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谷禾健康
在过去几十年中，人类的饮食行为发生了巨大的变化。传统的早餐-午餐-晚餐模式已被频繁的小吃、夜间大餐和不吃早餐所取代。这种不规律的饮食模式可能对心血管代谢疾病风险产生不利影响，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、2型糖尿病等。
间歇性禁食已被越来越多的人认为是一种有前途的治疗心血管代谢疾病（CMD）的方法。一些神经科学家认为，我们的身体已经进化到能够不吃东西几个小时，甚至几天。
进食时机和频率可以一定程度上改善生活方式和心血管代谢，防止2型糖尿病和心血管疾病的发生。
间歇性禁食（IF），包括周期性禁食和限时饮食（TRF）等开始越来越流行。
本文讨论肠道微生物组的组成和功能改变，对代谢、高血压、2型糖尿病、肥胖症及其长期微血管和大血管并发症发展的风险之间潜在联系的新证据，同时也包括间歇性禁食的安全性，将间歇性禁食融入日常生活的建议等。
本文关键词
间歇性禁食在进食和禁食之间循环，通常是只能在特定时间进食，比如通过每周12小时至几天的限制进食。它关注的不是吃什么，而是在什么时间段内可以吃。
在食物缺乏的时间内，人体新陈代谢通过产生和利用脂肪酸衍生的酮，以及通过自噬增加细胞水平的营养循环，将脂肪从储存转换到动员。
注：脂肪动员是指储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂酸（FFA）及甘油并释放入血液，被其他组织氧化利用的过程。
目前已有许多研究表明，间歇性禁食在减轻体重、改善葡萄糖稳态和血脂以及抗炎作用等方面都带来益处。
间歇性禁食包括以下几种常见的方式：
隔日禁食(ADF)
在某一天规律进食和第二天不进食之间进行交替。
周期性禁食（5:2天）
5:2天的进食也称为周期性禁食，其特征是一周两天极度限制或完全禁食，而一周其他五天可以不受限制地进食。
模拟禁食的饮食(FMD)
定期禁食的一种变体，特点是连续几天低热量摄入周期，然后每一到四个月或每隔一周进行一次正常的饮食循环。
限时饮食(TRF)
不那么极端的饮食，将每天的食物摄入量限制在4-12小时内，例如，分别在12:12小时或16:8小时（禁食：进食），包括斋月期间的禁食。
此图概述了一周中每一天的隔日禁食、5:2 饮食和限时进食 (TRE)（此处显示 8 小时 TRE）期间的食物摄入时间。食物摄入时间用苹果图标表示。
临床上对间歇性禁食的研究结果不一致：
几项临床研究表明，间歇性禁食可延长预期寿命并提供广泛的益处，包括减轻肥胖、高血压、2型糖尿病和心血管疾病。
然而，其他研究发现，特定时间的饮食在改善心血管和代谢结果方面并不优于控制能量的饮食。
因此，禁食和进食期间代谢转换的机制值得进一步研究。
最近，间歇性禁食已被证明会影响肠道菌群，几乎涉及宿主生理学的所有方面，这表明间歇性禁食生理影响的全新机制。
人类研究中，关于禁食对肠道菌群的影响
Angoorani P, et al.,Nutr Metab (Lond). 2021
本小节重点介绍一些关于肠道微生物组在间歇性禁食中作用的显著发现，肠道微生物组反过来影响心血管疾病相关的代谢表现，如肥胖、高血糖、高血压等。
我们知道，体重增加是由于过多的能量摄入加上较低的能量消耗，这通常是由体内脂肪的积累造成的。脂肪积累会对心血管系统造成严重的威胁。
关于肥胖与菌群的关系详见我们之前的文章：
体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）
对人体随机对照试验的Meta分析表明，每周定期禁食2-3天的间歇性能量限制可改善超重和肥胖使体重减轻，降低体脂。这些改善的重要贡献可归因于肠道微生物群对脂质代谢和能量平衡的影响。
其中一种机制涉及脂肪组织，这是一种对营养刺激敏感并在间歇性禁食期间经历动态重塑的异质器官。
在哺乳动物中发现了两种不同形式的脂肪组织：
▸ 肠道菌群在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用
喂食高脂肪食物并接受隔日禁食方案的肥胖小鼠在WAT中表现出白色脂肪积累增加，同时伴有体重减轻和肠道微生物组组成改变。
值得注意的是，向接受隔日禁食的肥胖小鼠补充抗生素消除了隔日禁食的有益代谢作用，并且将 隔日禁食小鼠的粪便移植到抗生素治疗的肥胖小鼠的粪便改善了代谢健康，表明肠道微生物组在隔日禁食介导的代谢改善中具有因果作用。
间歇性禁食介导的肠道微生物群调节宿主能量代谢的积极作用
Rong B, et al.,Anim Nutr. 2021
(1) 间歇性禁食通过改善肠道菌群，促进WAT米色脂肪组织
(2) 在不摄入营养期间，肠道微生物群参与增加肝酮的产生
(3) 间歇性禁食优化的微生物群还负责保护宿主肠道屏障
▸ 隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸
将盲肠代谢组学与Shotgun宏基因组学相结合，发现隔日禁食会导致肠道微生物群的组成发生变化，从而导致产生乳酸和乙酸的细菌（如罗伊氏乳杆菌）发生变化，进而导致血清乳酸和乙酸的积累。
关于罗伊氏乳杆菌详见：认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
隔日禁食还通过促进米色脂肪生成来增加能量消耗，并改善体重增加和其他代谢紊乱。
在另一项研究中，仅在喂食正常饲料的小鼠中，乳酸杆菌水平在隔日禁食喂养的小鼠身上重复升高，而Allobaculum属则只在隔日禁食和高脂肪饲料的小鼠中富集。Allobaculum属是一种活性的葡萄糖代谢产物，能产生丁酸盐和乳酸盐。
这些结果表明，隔日禁食诱导多种肠道细菌产生乙酸和乳酸。然而，还需要更多的研究来确定乳酸和短链脂肪酸对WAT褐变以及对宿主产热和能量消耗的影响。
肠道微生物群的变化除了影响脂肪细胞产热之外，也可能影响适时进食过程中的脂质摄取。
控制宿主昼夜脂质吸收可能通过以下几种机制发生：
▸核因子白细胞介素-3 (NFIL3)的调节
核因子白细胞介素-3是一种受昼夜节律控制的转录因子，调节参与肠上皮细胞中脂质的摄取、加工和储存的基因的节律性表达。
NFIL3中的节律振荡由肠道微生物组通过激活先天免疫细胞反应驱动。
▸组蛋白脱乙酰酶3(HDAC3)的调节
刺激HDAC3的节律性表达和向染色质招募导致肠上皮组蛋白乙酰化的同步昼夜振荡，这反过来调节营养转运蛋白的基因表达，从而影响营养物质摄取和脂质吸收。
总的来说，肠道微生物群通过调节控制脂质和营养摄入的基因，以及通过产生影响脂肪组织的微生物代谢物来影响能量代谢。
间歇性禁食导致肠道微生物组分和功能的改变，这反过来可能影响心血管代谢健康
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
肠道微生物群驱动的WAT褐变和脂质吸收有助于体重管理。微生物通过GLP-1分泌和β细胞再生对血糖控制的影响。
微生物衍生的次级胆汁酸激活TGR-5以控制血压。
对啮齿动物和猴子的研究表明，间歇性禁食对血糖控制具有持续的有益作用。
肠道微生物组分与血糖水平相关，并适应日常生活中的禁食和再喂养期，包括昼夜饮食模式和限时饮食（例如，作为宗教禁食的一部分）。
在小鼠中，乳酸杆菌属在禁食期间高度富集，而Akkermansia muciniphila在喂养期间高度富集。除了昼夜变化外，A. muciniphila在接受限时饮食的人和小鼠体内都显著扩增。
▸A. muciniphila的增加如何在血糖控制中发挥作用？
这些成分的变化很有趣，因为A. muciniphila 与啮齿动物和人类的血糖水平呈负相关。
此外，A. muciniphila的增加与GLP-1的分泌增强有关，GLP-1是一种促胰岛素激素，由肠内分泌L细胞分泌，对膳食作出反应，并在全身血糖控制中发挥关键作用。
▸ 微生物群的昼夜变化 & GLP-1的昼夜分泌
GLP-1的分泌遵循昼夜节律，在活动期葡萄糖负荷后，餐后GLP-1水平较高，而在静息期，GLP-1水平较低，此外还受L细胞时钟机制的调节。
在喂食西方饮食的肥胖小鼠和缺乏微生物组的小鼠中，GLP-1的波动性分泌减弱。这项研究表明，通过将食用正常食物的常规小鼠的粪便微生物群转移到肥胖小鼠中，可以恢复无菌小鼠GLP-1的昼夜节律。
间歇性禁食、肠道微生物群和昼夜节律之间的多向关系
Daas MC, et al.,Benef Microbes. 2021
这些结果表明，微生物群的昼夜变化可能在GLP-1的昼夜分泌及其对葡萄糖稳态的后续影响中起着核心作用。至于机制，最近的研究已经确定了由A. muciniphila产生的几个假定的生物分子，它们可以触发肠L细胞分泌GLP-1。其中，丙酸盐和蛋白P9和Amuc-1100可刺激L细胞分泌GLP-1。
▸ 间歇性禁食改善血糖调节和2型糖尿病
给予肥胖和高血糖小鼠或缺乏瘦素受体的糖尿病db/db小鼠间歇性禁食或模拟禁食的饮食(FMD)，可分别改善血糖控制和2型糖尿病。
模拟禁食的饮食有益于葡萄糖稳态的一个主要潜在机制包括神经生长素3（Ngn3）的激活，Ngn3是产生胰岛素的β细胞发育所必需的转录因子。β细胞的再生发生在暴露于间歇性模拟禁食的饮食后，并表明其遵循肠道微生物群的重组，这与db/db小鼠的血糖水平相关。
根据粪便微生物群的16S rRNA测序，
模拟禁食的饮食增加了下列菌的丰度：
模拟禁食的饮食降低了下列菌的丰度：
这与低血糖水平相关。
在此背景下，发现在模拟禁食饮食中具有较高丰度的Blautia，在糖尿病大鼠经2型糖尿病药物治疗后相对增加。
总之，营养时间对肠道微生物群、GLP-1分泌以及β细胞增殖的影响可能有助于改善血糖控制和胰岛素敏感性，从而为基于饮食和微生物群的2型糖尿病治疗潜力提供理论基础。与间歇性禁食对啮齿动物β细胞再生的影响一致，人类随机临床试验表明，与每日热量限制的匹配组相比，定期禁食（5:2饮食）对空腹胰岛素的影响更为显著。
有几个迹象表明，间歇性禁食和进餐时间可能有助于改善小鼠和人类的高血压。
不过间歇性禁食的有效性仍有争议，但DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）提供了一种可以降低高血压的低钠饮食。
最近的一项研究表明，在高血压代谢综合征患者中，五天禁食后进行改良DASH饮食可以降低收缩压。
▸ 五天禁食通过改变肠道菌群影响血压
这种禁食还改变了肠道微生物群，包括一些与短链脂肪酸产生相关的菌群和基因。
使用对基线微生物组数据的机器学习分析来预测持续的收缩压反应，确定以下菌群为控制高血压的潜在贡献菌：
在大鼠中，五周的隔日禁食治疗可显著降低易患高血压卒中动物的血压。这种表型变化伴随着微生物组结构的改变，包括下列菌升高：
Shi H, et al.,Circ Res. 2021
▸ 隔日禁食饮食的调节血压机制
从机理上讲，隔日禁食饮食与微生物向产生次级胆汁酸的细菌转移有关，包括共轭和非共轭的二级胆汁酸（如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸[TUDCA]、LCA、甘鹅脱氧胆酸等），以及胆汁酸受体TGR5的激活。
此外，用胆酸或TGR5激动剂治疗这些高血压大鼠可降低血压，从而超过隔日禁食的需要。
从隔日禁食喂养的大鼠到无菌大鼠的粪菌移植可防止收缩压升高，表明肠道微生物群在降低血压方面的因果作用。
进一步的研究需要确定对次级胆汁酸产生反应的靶组织和细胞类型，以及这些胆汁酸诱导的导致血压下降的细胞途径。此外，还需要更多的试验来确定不同的间歇性禁食在降低各种心血管代谢紊乱患者血压方面的疗效和可持续性。
心血管代谢疾病是一种进行性疾病，具有长期和毁灭性的后果。
2型糖尿病患者的常见表现是微血管并发症，包括视网膜病和肾病以及心血管疾病。作为营养疗法的一部分，间歇性禁食已经成为治疗2型糖尿病几种长期并发症的潜在干预措施，包括视网膜病、认知能力下降、心力衰竭和肾病。
Karina R,et al.Rev Art Jou of Dia.2022
糖尿病性视网膜病变是2型糖尿病的一种并发症，它会影响视网膜的血管，并可能导致未经治疗的个体失明。
幸运的是，通过早期检测和及时治疗可以控制血糖水平和血压，可以降低糖尿病性视网膜病变导致的失明风险。
▸ 糖尿病性视网膜病变的菌群变化
以下三者之间的肠道微生物群存在显著差异：
比如说，研究人员Das等人发现，糖尿病视网膜病变患者中菌群变化：
在这项观察性研究之后，其他研究人员提出了肠道微生物组作为糖尿病视网膜病变鉴别生物标志物的潜在用途，并发现以下细菌是区分2型糖尿病患者和糖尿病视网膜病变患者的主要生物标志物：
这可能有助于视网膜病变的诊断。
其中，巴氏杆菌科在患有视网膜病的2型糖尿病患者中特别减少，这种细菌的减少可以作为该疾病的预测生物标志物。
▸ 隔日禁食干预后，糖尿病小鼠的菌群变化
研究人员使用糖尿病小鼠（db/db）比较了隔日禁食喂养的小鼠与随意喂养的小鼠糖尿病视网膜病变的经典标志物，发现隔日禁食方案阻止了无细胞视网膜毛细血管数量的增加，并减少了炎性细胞对视网膜的浸润。
隔日禁食的糖尿病小鼠具有厚壁菌门显著扩张的特征，更具体地说，在属的水平上，下列菌群丰度增加：
下列菌群减少：
随着肠道微生物组组成的变化， 作者观察到，与非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠表现出昼夜微生物模式的差异，这种差异也在对隔日禁食的反应中发生了改变。
▸ 隔日禁食引起的代谢变化，有助于改善及诊断视网膜病变
值得注意的是，隔日禁食仅在糖尿病小鼠中增强了初级至次级胆汁酸的代谢，如TUDCA。
TUDCA的受体TGR5在视网膜神经节细胞中表达，这表明TUDCA的微生物生产可能会潜在地影响视网膜。
给糖尿病小鼠补充TGR5的强效激动剂导致糖尿病视网膜病变减少，其特征是视网膜炎症减少和无细胞毛细血管减少。
因此，隔日禁食可能导致次级胆汁酸的肠道细菌生产发生改变，激活视网膜TGR5，防止视网膜变性。
综上所述，这些结果表明，如果隔日禁食等干预措施可能导致肠道微生物群和代谢物的独特改变，这可能有助于视网膜病的诊断，并可能潜在地改善糖尿病视网膜病变。
▸ 2型糖尿病 → 认知障碍
2型糖尿病可引起明显的中枢神经系统并发症，包括结构改变或脑萎缩、脑微血管损伤、神经炎症以及最终导致认知缺陷的脑电生理特性改变。
随着时间的推移，这些认知和大脑结构的改变可能会导致认知能力的加速下降，并增加老年痴呆症等与年龄相关的神经退行性变的风险。
多项因素会导致糖尿病认知障碍，包括大脑胰岛素抵抗和葡萄糖摄取降低以及神经递质代谢紊乱。在动物模型中，各种类型的间歇性禁食有益于大脑健康，延缓神经退行性疾病的发展。
▸ 肠道菌群在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用
在隔日禁食治疗糖尿病db/db小鼠期间，肠道微生物组与认知功能之间存在联系。
糖尿病小鼠表现出认知能力下降，但28天的隔日禁食方案改善了焦虑行为、运动活动和突触结构，同时保护了海马中的胰岛素信号和线粒体生物生成。
隔日禁食干预小鼠组脑功能的改善伴随着下列菌群增加：
下列菌群减少：
抗生素治疗后，隔日禁食对糖尿病小鼠认知功能的保护作用被部分消除。学者发现隔日禁食组的初级和次级胆汁酸生物合成途径丰富。
▸ 菌群代谢物在调节隔日禁食诱导的认知功能中发挥作用
此外，db/db隔日禁食小鼠组的粪便和血浆中几种微生物相关代谢物的水平升高，其中包括短链脂肪酸、TUDCA（也可预防视网膜病变的次生胆汁酸）、吲哚-3-丙酸（IPA）和血清素。
补充这些代谢物可改善db/db小鼠的认知功能和胰岛素敏感性。
总的来说，隔日禁食诱导的肠道细菌种类和代谢物可能有助于减轻糖尿病诱导的认知障碍，并表明即使在没有隔日禁食的情况下，细菌代谢物也可能调节大脑功能的特征。
胰岛素抵抗的小鼠模型表明，如TRF和FMD等饮食方式可以改善高血压、血脂异常、高血糖和高胰岛素血症，所有这些都是心血管健康的一般指标。
▸心力衰竭与肠道菌群联系的证据
多项研究表明，心力衰竭患者肠道微生物群的组成发生了改变。对Dahl盐敏感大鼠进行的一项研究表明，补充益生菌植物乳杆菌可降低其对心力衰竭的易感性，并可在心肌梗死后更好地恢复。
已经提出了几种机制来解释肠道微生物组与心力衰竭之间的潜在联系，包括微生物组诱导的炎症调节、肠道通透性以及与细菌过度生长和细菌生物膜形成的关联。
▸肠道菌群影响心血管健康的机制：增加短链脂肪酸产生菌，为心脏提供能量
在几项研究中，在心力衰竭患者中也检测到几种病原菌的扩增。一项研究揭示了间歇性禁食对心脏的益处，提出肠道微生物群可以产生短链脂肪酸，在禁食期间为心脏提供充足的能量。
与常规小鼠相比，无菌小鼠的肝脏酮体生成量减少。根据这项研究，禁食与更高丰度的拟杆菌有关，这些拟杆菌可能负责产生短链脂肪酸，尤其是乙酸盐，可用于肝脏生酮，从而为心脏提供能量来源。
▸肠道菌群影响心血管健康的机制：TMAO降低
一项开创性研究表明，肠道微生物代谢膳食胆碱和左旋肉碱产生TMA，TMA被宿主肝脏转化为 TMAO.
研究发现，TMA-TMAO通路与动脉粥样硬化、血小板过度活跃和血栓形成有关，并用于预测心血管疾病风险的增加。
禁食影响肝脏代谢，与TMAO降低有关。此前有研究表明，维持低水平的TMAO可能对预防2型糖尿病相关的心肌病特别有帮助。
最近，在白天和夜间的db/db小鼠中发现TMAO水平升高，这与各种肠道细菌的昼夜振荡消失有关。作者建议，可以通过限制活跃期的摄食来恢复失去的细菌的昼夜振荡。
根据啮齿类动物的研究结果，间歇性禁食是否能够利用肠道微生物群，调节氧化三甲胺水平，并导致2型糖尿病患者心血管预后的有效改善，仍有待确定。
糖尿病可能导致肾功能障碍或肾病。在糖尿病患者中，血糖控制不良和高血压可导致肾小球滤过、蛋白尿、肾病性蛋白尿，并发展为终末期肾脏疾病。
多项研究表明，糖尿病肾病患者的肠道细菌丰度发生改变，总体上较低的细菌多样性与疾病进展相关。
在啮齿类动物中，糖尿病肾病与菌群及其代谢物(如苯基硫酸盐)的改变有关，并与肾素-血管紧张素系统的激活相关。
已有多项观察性研究测试了斋月禁食对糖尿病肾病严重程度的影响，但没有一项研究显示肾功能有显著变化。这些报告不是随机对照研究，样本量小，并且包含使用不同药物或透析治疗的患者。
目前，间歇性禁食对肾功能和糖尿病肾病的疗效以及肠道菌群在这一过程中的作用尚未阐明。
间歇性禁食除了前面章节提到的，通过脂质代谢来调节能量平衡从而减轻肥胖之外，还可以改善食欲调节，促进减肥。
▸ 三项短期研究评估：间歇性禁食增加饱腹感
在为期8周的ADF试验中，从基线检查到治疗后，主观饥饿感保持不变，饱腹感水平增加。这些饱腹感的增加与肽YY（PYY）的增加平行，肽YY是一种有效的饱腹激素。然而在任何时间点，饱腹感和PYY的变化与体重减轻或静息代谢率无关。
其他研究也有类似的发现。12周ADF后，肥胖受试者的饥饿感未受影响，饱腹感显著增加。饱腹感增加与体重减轻之间没有显著关系。
研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对体重减轻后食欲的影响(比基线降低5%)。饥饿感在两组中都有类似的下降，但饱足指数保持不变。
▸ 一项长期研究评估：间歇性禁食对食欲调节没有长期有益影响
Kroeger等人进行的一项为期12个月的试验表明，ADF期间体重下降不理想和饮食依从性差与食欲没有任何有益变化有关。
总之，对ADF的短期研究表明，主观食欲有所改善（最常见的是饱腹感增加），而对ADF的长期研究表明，在食欲调节方面没有长期的益处。这方面还需要更多的研究。
目前似乎还没有任何人体试验检测ADF或5:2饮食对睡眠的影响，但有几项研究测试了限时进食对睡眠的影响。
▸三个限时进食试验：限时进食期间睡眠质量无变化
研究一：经过8周的4小时或6小时限时进食后，睡眠质量没有改变。
研究二：观察到8小时限时进食治疗12周后对睡眠质量没有影响。
研究三：10周10小时限时进食后，睡眠质量没有变化。
虽然这一初步证据表明，限时进食不会影响睡眠质量，但应该注意的是，这些研究的参与者基本上都是良好的睡眠者。因此，通过干预，他们的睡眠质量没有进一步改善，这并不奇怪。
▸限时进食不会影响睡眠时间
限时进食是否会改变睡眠时间也已得到评估。
前面的研究指出，4小时或6小时限时进食的睡眠时间没有变化。同样，8小时和9小时限时进食的睡眠时间保持不变。
然而，大多数参与者的平均睡眠时间为每晚约7小时，这符合国家睡眠基金会规定的最低7小时。这些受试者已经有足够的睡眠时间，这可以解释为什么限时进食不会影响睡眠时间。
▸限时进食可能改善睡眠
研究还评估了限时进食对失眠严重程度的影响。
研究人员推测，睡前禁食2-3小时可能会改善睡眠。更具体地说，睡前不吃脂肪和酸性食物可以减少胃酸反流和夜间胃灼热，这可能有助于降低失眠率。
在6小时限时进食研究中，受试者在基线检查时表现出阈下失眠症，到8周试验结束时，没有出现具有临床意义的失眠症。
相比之下，对于基线检查时无临床意义失眠的受试者，4小时和8小时限时进食对失眠严重程度没有影响。
综上所述，这些发现表明，对于已经显示出健康睡眠习惯的受试者来说，使用限时进食进行轻度减肥不会影响睡眠质量或睡眠时间。相比之下，限时进食可能有助于减轻受这种情况困扰的人的失眠严重程度。需要更多的研究来证实这些初步发现。
间歇性禁食虽然带来以上种种益处，但其安全性一直受到质疑。有些人对胃肠道问题、能量水平紊乱、饮食失调症状和激素紊乱的发生率增加表示担忧。这些饮食是否会对饮食质量产生负面影响也是一个问题。
人体试验的结果表明，禁食通常不会产生任何长期的胃肠道不良反应，例如便秘、腹泻、恶心、口干或口臭。不过早期的 6 小时限时进食导致了一些轻微的呕吐和腹泻病例。
最近的几项试验证明了，间歇性禁食也不会导致易怒、疲劳或头晕的程度增加。因此，迄今为止的研究结果表明，间歇性禁食几乎不会产生胃肠道问题或能量水平紊乱。
禁食因可能增加饮食失调风险而受到质疑。
来自 ADF 和限时进食研究的最新数据表明，这类饮食不会增加抑郁、暴饮暴食、通便行为或对肥胖的恐惧的发生率。
事实上，一项研究表明，ADF 可能对身体形象感知产生很小的有益影响。ADF 的这些发现与每日卡路里限制的发现相当。
在减少能量摄入的长期影响综合评估 (CALERIE) 试验中，将能量限制 25% 不会增加饮食失调症状，也没有其他有害的心理影响。
因此，间歇性禁食，也和卡路里限制一样，不会增加饮食失调症状，并且对身体形象感知具有良性或有益的影响。
然而，应该指出的是，这些研究排除了有饮食失调史的参与者。对于诊断为饮食失调的人来说，间歇性禁食是否安全仍然未知。
▸甲状腺激素
在健康人群和亚临床甲状腺功能减退人群中，研究了禁食期间甲状腺激素水平的变化。
招募年轻男性运动员参加8小时限时进食与阻力训练相结合的试验。8周后，血浆总三碘甲状腺原氨酸（T3）略有下降，但促甲状腺激素（TSH）无明显变化。在这些受试者中未观察到体重变化。游离甲状腺素（fT4）的变化没有报道，因此很难确定限时进食是否破坏这些甲状腺功能正常受试者的T3:fT4比率。
其他研究人员比较了ADF和每日卡路里限制对肥胖和亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺水平的影响。24周后，ADF和卡路里限制（8%）同样降低体重，循环fT4、T3和TSH保持不变。这些试点数据表明，在间歇性禁食期间，瘦人的T3水平可能会略有降低，但这些影响不会发生在肥胖和亚临床甲状腺功能减退的人身上。
▸ 生殖激素
在 5:2 禁食 24 周后，绝经前妇女的睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮硫酸盐、性激素结合球蛋白或催乳素没有变化。
相比之下，在 8 小时限时进食 8 周后，年轻男性的游离和总睾酮浓度降低。合成代谢激素睾酮的减少并没有导致身体成分的任何有害变化或肌肉力量的损害。
由于缺乏这方面的数据，因此很难就禁食对生殖健康的影响得出结论。此外，这些变化如何影响生育能力仍然未知，因为没有研究测试过这些饮食对男性和女性怀孕能力的影响。
据推测，在限时进食期间限制进食时间窗口期会导致高能量食物的消耗增加和补偿性地多喝（即，增加无糖苏打水和咖啡因的摄入）。
研究人员评估了4小时和6小时限时进食期间饮食质量的变化。
▸ 纤维摄入量偏少
8周后，4小时和6小时限时进食组的糖、饱和脂肪、胆固醇和钠摄入量与对照组相比没有显著差异。然而，限时进食受试者纤维摄入量远远低于(∼10-15克/天）在基线检查和治疗后的推荐量[25-38克/天]。ADF和5:2饮食试验中也经常报告纤维摄入不足。
▸ 饮料、酒等摄入量没有变化
至于饮料摄入，8周后，4小时限时进食、6小时限时进食和对照组的饮食苏打水、含咖啡因饮料（即咖啡、茶和能量饮料）和酒精的摄入没有差异。
作为这些发现的补充，一项为期一年的ADF试验报告称，饮料摄入量没有变化。
这些初步发现表明，间歇性禁食不会对饮食质量或饮料摄入产生不利影响。然而，应在间歇禁食期间向受试者提供膳食咨询以增加纤维摄入量，以确保肠道健康。
▸ 间歇性禁食并不代表胡吃海喝
重要的是，个人应注意间歇禁食期间的饮食质量。诚然，这些方案要求个人更多地关注用餐时间，而不是所摄入的营养素类型。虽然如此，临床医生应该向患者明确指出，进食窗口时间并不能让患者完全不考虑健康影响，彻底放纵自己乱吃。
为了使这些方案成为改善健康的可持续解决方案，应鼓励间歇性禁食的人食用水果、蔬菜和全谷物含量高、加工食品含量低的饮食。
本章节总结了一些关于如何开始禁食方案，以及如何将这些方法融入日常生活的实用建议。同时，就哪些人不应该使用间歇性禁食来控制体重提供建议。
对于大多数人来说，大约需要1-2周才能完全适应这种新的饮食模式。
据报道，在初期可能会出现头晕，头痛和便秘，但这些不良反应通常在禁食第二周后消退。
头痛通常是由于水分摄入不足导致脱水，当食物受到限制时可能会发生脱水。增加饮水量（每天增加1.5升）可能有助于个人在禁食期间缓解头痛。
与普遍的看法相反，禁食时锻炼确实是可能的。已经进行了几项将禁食与运动相结合的人体试验。
这些研究中的受试者可以在12-36小时的禁食期内进行中等强度到高强度的耐力或阻力训练。
有趣的是，在研究中，受试者在快节奏的日子里感觉到能量的增强，这对那些希望锻炼的人来说是有利的。
然而ADF期间，建议个人在运动后食用禁食日餐。一些人在运动后会出现能量摄入的代偿性增加。因此，把饭留到运动后吃，可能有助于个人保持在禁食日卡路里目标的范围内。
虽然对于间歇性禁食期间摄入的食物类型没有具体的建议，但始终建议强调多吃水果、蔬菜和全谷类食物。
这些食物可以帮助禁食参与者增加纤维摄入量，从而有助于缓解禁食期间偶尔出现的便秘。
避免超加工食品也很重要。与富含能量相匹配的未加工食品的饮食相比，富含加工食品的饮食会导致自由摄入的能量增加和体重增加。
间歇性禁食期间允许饮酒。然而不建议在ADF和5:2禁食模式中的禁食日饮酒。
禁食日的能量摄入非常有限(∼500千卡），因此建议将这些卡路里花在能提供营养的健康食品上，而不是酒精上，因为酒精会消耗营养。
无论是在禁食期间还是在进食窗口，都允许喝含咖啡因的饮料。越来越多的证据表明，与基线相比，个体在禁食期间的含咖啡因饮料消费模式没有显著改变。
不过，将咖啡因的摄入限制在上午和下午可能是值得的，这样它就不会干扰一个人晚上的入睡能力。
除以上人群之外，一般都可以安全地进行间歇性禁食，这可能是一种生活方式的改变。
如果尝试间歇性禁食后持续发现，异常焦虑、头痛、恶心或其他症状，不要勉强继续，说明暂时还不适合这种方式，可暂停。
间歇性禁食导致肠道菌群结构改变，以及细菌产生特定的代谢物发生变化，如次级胆汁酸和酮体，可能会潜在地影响正常宿主生理，及心血管代谢异常的临床结果。这些发现可以作为治疗干预的潜在基础。
当相同的膳食在不同的时间提供时，餐后对食物的反应因人而异。由于肠道微生物群参与了个人对食物的反应，因此有理由假设个人对间歇性禁食的反应也与肠道微生物群有关。这也是将间歇性禁食方案转化为临床实践的一个挑战。
需要更多控制良好的、前瞻性的、纵向的临床研究，来确定不同饮食带来的微生物变化，以便进一步转化为临床实践。同时包括肠道菌群健康检测在内的对个体肠道微生物组的进一步了解，或将为最终的临床实践带来益处。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献：
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谷禾健康
骨骼
骨骼是人体重要的器官，起着支持，运动，代谢，保护和造血等多种功能，与我们的健康和寿命息息相关。
据估计，中国低矮症患病率高达3.77%，90%以上的矮小症患儿都存在自卑、抑郁等不同的心理障碍，因此儿童骨骼的健康生长发育备受家长的关注。
与此同时，随着社会老龄化，骨质疏松症 (OP)、骨关节炎 (OA) 和类风湿性关节炎(RA) 等骨骼疾病是对人类健康的主要威胁之一。这些疾病最给患者带来常见的症状是疼痛、身体机能下降、严重残疾和死亡率增加。
大多数矮小症或骨骼疾病的预防和治疗包括：
治疗方法不断发展，确实缓解了原发性疼痛并改善了骨骼发育，但仍有相当一部分患者获益甚微或没有获益，甚至出现不良反应。
近年来，一些横断面的临床研究以及系统评价和荟萃分析均发现肠道菌群改变与调节骨量、骨力学功能、骨髓生成，骨骼发育、骨代谢、骨质疏松、骨骼炎症、骨折风险以及骨癌的许多因素有关（如肠道代谢物、免疫功能、肠上皮屏障功能、肠-脑-骨骼轴、营养吸收代谢、内分泌以及激素等）。
同时许多研究还表明，针对肠道菌群的干预方式，包括抗生素、益生菌、益生元以及其他的维生素 D、钙、植物雌激素和功能饮食可以改善骨稳态以及代谢问题，在骨骼发育中发挥优化补充作用。这些治疗或干预对于快速生长时期尤为关键，例如青春期，此时骨量获取量很大，以及骨质流失期间，例如老龄。
肠道菌群从出生开始随着年龄发育，成熟，老化而不断变化的，同时还会受到许多因素的影响，比如饮食、抗生素、疾病、感染等，所以要正确的反映肠道菌群和骨骼的健康发育关联或因果关系需要足够大的样本量和纵向数据的积累（这是谷禾一直致力关注和研发的方向之一），从全局开发一个描述能量营养代谢调节、肠道作用及其与人类骨组织关系的模型，可以帮助有效调节骨骼发育和疾病中的骨代谢，同时助力不同人群的骨骼干预和治疗。
骨骼：人或动物体内或体表坚硬组织，具有运动（使身体运动）、保护（保护内部器官）、支持（构成身体骨架）、代谢（内分泌调节，体内激素）、造血（骨髓参与制造红血球和白血球）和贮存（贮存钙和磷等矿物质）功能。
骨是由骨质、骨膜、骨髓构成。
骨质：由骨组织构成，分骨密质和骨松质，骨密质在骨的表面,骨松质在骨的里面。
骨膜：覆盖在骨的表面，主要由纤维结缔组织构成，包括血管、神经、淋巴管对骨有再生和营养作用。
骨髓：在髓腔和骨松质间隙中，分为红骨髓和黄骨髓。黄骨髓没有造血能力，红骨髓有造血能力。
▲ “软硬兼施” ——骨的化学成分（有机质、矿物质）
它们共同构成一个支架，使骨骼能够承受一定程度的机械压力而不容易断裂。
▲ 破骨细胞与成骨细胞在骨骼重塑中发挥重要作用
骨骼是由成骨细胞的非造血细胞形成的，它们来源于骨髓中的基质细胞。成骨细胞产生胶原蛋白，形成钙和磷沉积的支架，从而形成新骨。
另一方面，破骨细胞的骨细胞行使骨吸收的功能，它们来源于骨髓内的造血干细胞。破骨细胞粘附并分泌氢离子到骨骼表面，从而溶解并释放骨骼中的矿物质沉积。
▲ 骨的生长发育代谢——“骨构建”、“骨重建”
骨组织的生长，发育，代谢和衰老表现为骨量的增加或减少，而在组织学上则以骨构建和骨重建两种方式进行，表现为骨组织细胞的分化，增值，凋亡和转型。
骨构建：是指骨表面的组织间隙单方向运动，引起骨几何形态、大小和骨量的改变。骨构建对改变骨的形状及内外直径十分重要。人体骨构建经历胎儿、儿童、少年阶段，直到骨成熟为止，大约18-20岁。
童年和青春期骨微环境中的细胞活动有利于净骨增加，其中骨量的最大增加发生在青春期。儿童时期的骨骼发育问题对成年期的骨量产生不可挽回的影响，导致身材矮小、骨质疏松、骨折和其他老年问题。
骨重建：骨骼成熟后“骨构建”停止，不再参加成年后骨代谢活动，然而成年后，骨在一生中仍在不断进行更新和改造，这就是骨重建。
骨重建是一种循环：已形成的骨被消除，而新形成的骨又在这一部位生成。这种循环始终贯穿在骨骼新陈代谢。
儿童、青少年骨构建和骨重建同时存在；
成人只进行骨重建。
骨构建时，骨形成大于骨吸收，二者非偶联；
骨重建时，骨形成与骨吸收偶联。骨代谢标志物是反映成骨细胞或破骨细胞功能的标志物。
因此，在骨重建过程中，成骨细胞和破骨细胞之间的持续相互作用对维持骨骼稳态至关重要。当骨骼稳态得不到维持时，就会发生骨质减少或骨质疏松等衰弱性骨骼疾病。这主要是由于破骨细胞活性被过度激活或者成骨细胞活性受到抑制，使得骨骼降解比新骨骼形成要多（关于骨质疏松在后面章节也会详细介绍）。
熟悉我们文章的都知道，肠道菌群可以塑造宿主生理过程的许多方面，包括代谢功能、营养吸收、免疫反应和激素分泌等。
肠道细菌产生的分子既有益又有害，会影响肠道内分泌细胞、肠神经系统、肠道通透性和免疫系统。
在稳态时，肠道菌群提供具有上皮和免疫平衡的定植抗性，保护宿主免受细菌、病毒和可能的其他类型病原体的入侵。
一旦这种稳态破坏（可能是由病原体、抗生素治疗和饮食引起的），则可能引起炎症、组织破坏和生态失调，导致疾病发展。
在数百万年的共同进化中，微生物群和宿主免疫系统形成了一种相互依赖的关系，免疫系统的先天性和适应性依赖于微生物伙伴来实现逐步的成熟和稳定，而免疫系统稳定也包括肠道微生物生态系统的稳定。
微生物群组成的变化（通常称为生态失调）与许多疾病状态有关，其中许多是由宿主免疫和炎症反应的改变介导的。骨髓细胞能够感知微生物衍生产物，在宿主防御中发挥重要作用，它们是肿瘤微环境的主要组成部分，因此在宿主/共生体对话中发挥关键作用。
初识：肠道菌群与骨骼健康
由于骨稳态受肠道屏障、代谢途径、钙磷等营养吸收、免疫系统和激素环境的影响，因此，肠道微生物群就可以通过这些途径影响骨代谢平衡。
肠道菌群产生的代谢产物——短链脂肪酸，通过直接抑制骨吸收、刺激钙吸收和免疫调节作用来调节骨稳态。
益生菌作为确保骨骼健康的关键成分之一，正在迅速获得认可。大多数研究表明，使用益生菌（如乳酸杆菌属）调节肠道微生物群，可增加骨量，促进骨形成。
▸ 肠道菌群参与骨骼发育的证据
20年前，几项临床研究指出，肠道中细菌过度增殖与骨矿物质密度（BMD）降低之间存在关联。小肠细菌过度生长综合征患者的 BMD 值低，骨软化，其中一些患者具有高水平的促炎细胞因子TNF-α和IL-1，以及破骨细胞活化增加。
小肠细菌过度生长综合征的另一个特征是由于肠道细菌消耗营养而导致营养缺乏。肠道对钙、磷酸盐和维生素D的吸收不足导致了该综合征的骨骼表现。因此，这些研究不能提供肠道微生物与骨表型之间直接联系的证据。
仅十年后，通过对无菌小鼠的研究，获得了肠道菌群参与骨组织发育的令人信服的证据。
▸ 如果没有肠道菌群会带来什么影响（无菌/SPF小鼠试验）？
基于无菌/SPF小鼠试验，鉴于肠道菌群对新陈代谢的影响，出生时没有肠道菌群会导致许多生理和代谢改变：
肠道微生物组和骨骼之间的联系
doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.02.008
骨髓细胞生成受到转录因子和外在信号的严格调节，以确保在稳态期间维持体内平衡，并提供快速的细胞输出以满足病理条件（如感染、炎症和癌症）增加的需求。后者通常被称为“需求适应”或“紧急”造血。
▸ 骨髓生成失调—>炎症
除了细胞因子、趋化因子和骨髓生成生长因子受体外，小鼠和人类造血干细胞及源祖细胞都表达模式识别受体，例如 TLR，并且可以通过病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，简称PAMP） 的结合直接感知病原体。因此，骨髓生成失调可能代表炎症和应激反应的初始步骤，而不是一种代偿机制 。
注：PAMP，是病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的，但可为许多相关微生物所共享，结构恒定且进化保守的分子结构。固有免疫识别的PAMP，往往是病原体赖以生存，因而变化较少的主要部分，如病毒的双链RNA和细菌的脂多糖，对此，病原体很难产生突变而逃脱固有免疫的作用。
▸ 微生物调节—> 早期造血发育相关
先前的一项研究表明，在稳态条件下，MyD88（一种通过 TLR 信号识别 PAMP 的关键衔接分子）缺乏也会导致脾脏中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量减少，以及骨髓中的髓系隔室减少，主要是由于粒细胞减少。
由共生微生物或可能的内源性配体诱导的 MyD88 依赖性 TLR 信号传导，可影响早期造血发育和终末骨髓分化潜能（下图）。
稳态骨髓生成和中性粒细胞稳态的微生物群调节
doi.org/10.1189/jlb.3RI0516-222R
造血干细胞及源祖细胞和骨髓祖细胞表达模式识别受体，使它们能够直接感知细菌衍生的产物。共生信号调节骨髓生成，主要是通过影响粒巨噬祖细胞频率和分化潜能。
▸ 肠道微生物群及其代谢物调节骨髓中的中性粒细胞
肠道微生物群至少部分地通过局部诱导 IL-17 产生和增加血浆 G-CSF 水平来促进粒细胞生成。肠道共生微生物群的缺失导致粒巨噬祖细胞的数量和分化潜能减少，从而导致骨髓和外周组织中的中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量减少。
细菌代谢物，如短链脂肪酸，通过增加常见树突状细胞前体的数量来调节树突细胞分化。共生微生物还通过 Nod1 受体直接识别微生物衍生的肽聚糖来调节骨髓中的中性粒细胞功能。循环中性粒细胞老化是由微生物群衍生信号通过 TLR/MyD88 信号驱动的，缺乏共生体导致 CXCR4 数量减少hi /L-Selectin循环中的低龄中性粒细胞。
几条证据表明，造血区室直接参与了对感染的反应，并且不同的感染刺激形成了对抗特定病原体所需的适当的骨髓生成反应。因此，相同的细胞可能感知来自远处肠道微生物群的信号是合理的。
LPS（脂多糖）的全身给药可诱导造血干细胞及源祖细胞动员和归巢到脾脏，以及骨髓中造血干细胞的增殖和增强的自我更新能力，这表明共生衍生产物可以到达骨髓和调节骨髓生成。
丰富的肠道微生物群的会导致非炎症条件下骨髓中粒细胞、单核细胞和粒巨噬祖细胞的数量持续增加。然而，在小鼠恢复无菌状态后，这种效应又恢复了，这表明稳态骨髓生成受到当前微生物群暴露水平的动态调节。
在后一项研究中，无菌小鼠与完整菌群或仅与大肠杆菌的关联足以纠正在无菌小鼠中观察到的缺陷，指出革兰氏阴性菌在调节骨髓生成中的作用。
骨髓生成和粒细胞稳态的微生物群依赖性变化会影响宿主对炎症和感染性损伤的反应。
研究发现中性粒细胞和骨髓细胞前体的骨髓池减少，血液中粒细胞的周转减少；然而，他们没有观察到骨髓生成的稳态动力学差异。这意味着微生物群在定植后不久就控制了骨髓细胞池的初始大小。减少的初始骨髓生成池导致可用于抵抗入侵病原体的细胞数量减少，全身给药后细菌清除延迟就证明了这一点。与此一致，组织驻留和 骨髓衍生的吞噬细胞的稳态数量减少使 GF（无菌）和 Abx 处理的小鼠易受急性全身性单核细胞增生李斯特菌（Lysteria monocytogenes）感染，而它们在继发感染后产生适应性免疫的能力不受影响甚至增强，表明早期先天而非适应性反应的缺陷 。
微生物群组成改变对宿主生理的诸多影响之一是增加患过敏性疾病的风险。
最近的两项研究表明，这至少部分是通过稳态造血功能的改变来介导的。使用屋尘螨提取物诱导的过敏性气道炎症模型表明，短链脂肪酸增强了骨髓中的树突细胞前体造血功能并改变了肺树突状细胞功能，使其诱导 Th2 细胞效应功能的能力受损。短链脂肪酸的保护作用是通过结合 GPR41 而不是 GPR43 介导的，其特点是炎症反应的快速消退。
短链脂肪酸也被证明可以调节人类单核细胞衍生的树突状细胞，它们的作用程度因个体短链脂肪酸而异。
在炎症性关节炎和抑制卵清蛋白(OVA)诱导的气道炎症的小鼠模型中，短链脂肪酸也是防止炎症反应加剧和及时解决炎症所必需的。另一项研究表明，微生物群衍生的信号通过限制骨髓中嗜碱性粒细胞前体的增殖来调节嗜碱性粒细胞造血，从而影响 Th2 细胞依赖性过敏性炎症。
由于缺乏共生体而改变的骨髓生成在某些情况下可能是有益的。例如，循环中性粒细胞衰老是由微生物群衍生的信号以细胞内在的、TLR/MyD88 依赖的方式驱动的。在没有共生微生物的情况下，减少循环中过度活化的老化中性粒细胞的数量可改善内毒素驱动的脓毒性休克和镰状细胞病小鼠模型中炎症引起的组织损伤。
也有人提出，从肠道吸收的循环细菌衍生产物量的波动可能影响炎症单核细胞从骨髓的迁移。骨髓间充质干细胞和祖细胞检测到低水平的循环内毒素（即 LPS）导致它们表达 MCP1 并将炎症单核细胞释放到血流中。因此，这提供了另一种机制，通过该机制，共生微生物可以微调系统性先天免疫基调，增强抗菌防御，但并非没有潜在的有害后果，例如恶化非感染性炎症状况。
微生物群似乎对造血产生影响，主要在骨髓中的粒巨噬祖细胞水平和髓外造血部位，影响单核细胞和粒细胞后代，中性粒细胞稳态有明显缺陷。另一方面，淋巴细胞室似乎不受影响。然而宿主-微生物串扰是如何发生的仍不清楚。
大量证据表明，循环微生物群衍生产物或细菌代谢物可能到达骨髓或髓外部位，在那里它们可以被造血干细胞及源祖细胞和的骨髓祖细胞直接感知或者循环的造血干细胞在重新进入骨髓之前可能会在外围遇到细菌或其产物。
除粒细胞生成外，新生儿中性粒细胞稳态还取决于肠道共生体的存在。Abx（抗生素处理或清扫） 处理的小鼠的微生物群减少和改变与循环和骨髓中性粒细胞数量减少以及骨髓中的粒巨噬祖细胞降低有关。
微生物群衍生成分，例如通过 TLR4/MyD88 信号传导的 LPS，主要由肠道中的第 3 组先天淋巴细胞诱导 IL-17 产生，并增加 G-CSF 的血浆水平，导致粒细胞增多。新生儿肠道黏膜定植还增强了 B 细胞辅助中性粒细胞向脾边缘区的募集和重编程，在那里它们引发了针对高度保守的微生物 T 细胞非依赖性抗原的类别转换和抗体产生。
有充分的证据表明，骨量在出生后会增加，并在青春期达到峰值，并且受生活方式因素以及年龄等的影响。
整个生命过程中骨矿物质密度和肠道微生物群多样性的轨迹
一生中骨量的轨迹在许多方面与一生中肠道菌群多样性的变化相似，其中最大的变化发生在婴儿期和青春期。
骨量是骨折风险随年龄增长而增加的重要决定因素。随着年龄的增长，肠道微生物群表现出增强的多样性和降低的稳定性，但研究结果与微生物群是否促进骨骼生长或吸收存在矛盾。
根据一项针对小鼠的新研究，肠道微生物群的存在会增加胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 的循环水平并支持骨骼生长。通过饮食调整的肠道微生物群可调节 IL-1 β（白细胞介素 1β）的产生，并防止易患自身炎症性骨髓炎的 Pstpip2cmo 小鼠自发发展为骨髓炎。
最近的研究表明，与常规饲养小鼠相比，无菌小鼠缺乏肠道菌群会导致骨量增加。结果发现，与常规饲养小鼠相比，无菌小鼠股骨远端的骨小梁体积/组织体积（BV/TV）增加了 39%，海绵状小梁骨和致密皮质骨均受到影响。此外，无菌小鼠的皮质骨面积也增加。
▸这种骨量增加与什么有关？
无菌小鼠的骨和骨髓培养物中 OCL 数量减少，骨髓 CD4 + T 细胞和 OCL 前体细胞 (CD11b + /Gr1 -）。相比之下，无菌小鼠的骨形成率没有显着改变，这表明无菌小鼠的骨量增加主要是由于破骨细胞生成受抑制导致骨吸收减少所致。
由于无菌小鼠骨中溶骨细胞因子 IL-6 和 TNFα 的 mRNA 水平也降低，因此可以表明破骨细胞生成减少是由免疫介导的机制引起的。
重要的是，在无菌环境中出生的小鼠在 3 周龄时在常规环境中饲养的肠道菌群定植导致骨小梁和皮质骨量以及 CD4 + T 细胞和 OCL 前体细胞的频率正常化。
有人提出，无菌小鼠的骨量增加是由于血液和次级淋巴组织中再循环的 CD4 +细胞减少，导致骨髓中 CD4 + T 细胞的频率降低。骨量增加与骨中炎性细胞因子表达减少和破骨细胞生成减少有关。
不能排除其他机制也可能导致无菌小鼠的高骨量表型。然而，骨量增加不太可能是由钙代谢改变引起的，因为无菌小鼠的血清钙和调节钙稳态的激素是正常的。
据报道，肠源性循环血清素抑制骨形成并减少骨量。事实上，无菌小鼠的血清 5-羟色胺水平降低了，然而，无菌小鼠在常规环境中饲养的小鼠的肠道微生物定植，导致骨量正常化，并没有显着影响血清 5-羟色胺水平，表明高骨量在无菌小鼠中可能不是血清血清素水平改变的直接影响。
到目前为止，肠道微生物影响骨量的最可能机制涉及改变全身和骨髓免疫状态，这反过来又调节破骨细胞生成（下图）。
肠道微生物群调节骨量
编辑
最近使用无菌小鼠的研究表明肠道微生物是骨量的调节剂，肠道微生物对骨量的抑制作用主要是通过对免疫系统的影响来介导的，而免疫系统反过来又调节破骨细胞生成。然而不能完全排除其他机制，如改变钙代谢和调节肠道衍生的血清素也有作用。饮食是影响肠道菌群成分的环境因素。
骨代谢通过骨形成和骨吸收来平衡。
当骨形成占优势时，以骨形成和合成代谢为特征，反之则以再吸收和分解代谢为特征。
骨矿物质密度 (BMD) 在临床实践中被广泛用作骨质疏松症和骨折风险的间接指标。据了解，宿主代谢途径、免疫系统和激素环境可以影响这种骨代谢平衡，肠道微生物群也可以影响这些途径。
除了生理状况外，炎症性或代谢性骨病，如代谢性骨关节炎、骨质疏松症、自身炎症性骨髓炎，也与肠道微生物改变有关。
小鼠的骨骼生物力学特性受损也是由免疫缺陷或生长过程中长期抗生素干预导致的肠道微生物群改变引起的。
▸ 肠道菌群如何影响骨骼发育/疾病？
与传统饲养的小鼠相比，出生时缺乏肠道微生物的雌性小鼠在小梁骨和皮质骨中的骨矿物质密度值更高。这些高骨矿物质密度值反映了破骨细胞前体和成熟破骨细胞数量的减少，这转化为骨吸收减少，骨骼形成不变。
骨吸收减少的其他因素包括 CD4 + T 细胞频率的降低以及骨髓中 TNF-α 和 IL-6 的表达水平的降低。
来自常规饲养小鼠的肠道菌群定植无菌小鼠可纠正骨矿物质密度和免疫参数值，证实在骨骼生长过程中，肠道菌群控制破骨细胞分化。在参与免疫系统识别细菌的受体中，核苷酸结合寡聚结构域蛋白 NOD1 和 NOD2 结合细菌肽聚糖并激活 NFκB 通路。在NOD1和NOD2敲除小鼠中，肠道微生物的变化对骨矿物质密度或 TNF-α 和RANKL表达没有影响，这表明 NOD1 和 NOD2 在肠道菌群对骨骼的影响中起关键作用。
然而，肠道微生物对骨骼发育的影响比普通人看来要复杂得多。2016 年报道的一项对无菌幼年雄性 Balb/c 小鼠的研究产生了相互矛盾的结果，与常规饲养的对照组相比，大多数主要生长参数延迟，股骨较短。
两项研究结果之间的差异可能归因于小鼠的遗传背景、性别或年龄的差异。
肠道菌群从正常小鼠中定植无菌小鼠后，骨吸收和骨形成均增加。然而，骨吸收增强是短暂的，4 周后消退。因此，肠道菌群对骨组织具有急性分解代谢作用。
从长远来看，骨形成占主导地位，导致骨骼生长和骨量校正增加，这表明肠道菌群对骨组织具有长期的合成代谢作用 。这种合成代谢作用与胰岛素生长因子(IGF)-1的产生增加相吻合。
在无菌小鼠和给予抗生素的小鼠中，血清和骨髓中的 IGF-1 水平较低。它们在肠道重新定殖或摄入后增加富含短链脂肪酸的饮食是肠道细菌分解多糖时产生的。鉴于 IGF-1 在骨骼发育中的主要作用，控制 IGF-1 的产生是可以解释肠道菌群对骨骼生长的影响的机制之一。
▸ 肠道菌群对骨骼形态学特性的影响取决于年龄/营养
来自不同年龄或营养状况的供体的未成熟肠道微生物群定植的无菌小鼠表现出不同的股骨表型。
通过断奶后暴露于低剂量青霉素或通过在怀孕期间将青霉素引入其母亲，肠道微生物群紊乱的成年后代显示出骨矿物质含量和骨矿物质密度改变。
▸ 性别的影响
雄性和雌性 C57Bl/6J 小鼠在出生时就开始使用低剂量青霉素治疗诱导显着的肠道菌群改变，表现出不同的表型。
与未经治疗的动物相比，雌性而非雄性具有更高的成年 BMD 值。此外，长期来看，雄性小鼠肠道再定殖后的 BMD 增加比雌性小鼠更显着。有趣的是，雄性和雌性小鼠在青春期前的肠道菌群相似，但在成年期有所不同，这些差异有助于增加对某些疾病的易感性，例如雌性I 型糖尿病。肠道菌群中的性别相关差异也已在人类中得到报道。因此，肠道菌群和性激素之间的相互作用会影响菌群的组成和宿主组织（包括骨骼）对肠道菌群的反应。
1) 短链脂肪酸 (SCFA)
肠道菌群对膳食纤维或复合碳水化合物的主要发酵产物是短链脂肪酸。短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）肠上皮细胞的主要能量来源，在肠粘膜中具有抗炎作用。短链脂肪酸可以进入血液，参与各种生物合成途径，从而改变破骨细胞和成骨细胞的活性。
▸ 短链脂肪酸维持稳态，增加骨量，刺激骨骼合成代谢，抗炎免疫调节，有助骨营养吸收
研究发现补充短链脂肪酸可以增加肝脏和脂肪胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)（一种已知可调节骨骼形成的生长因子），导致血清 IGF-1 水平升高，从而间接调节对骨骼的合成代谢刺激。
短链脂肪酸包括丙酸盐和丁酸盐诱导破骨细胞的代谢重组，并减少破骨细胞基因如 TRAF6 和 NFATc1，从而抑制破骨细胞分化和骨吸收。
短链脂肪酸通过激活 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 或通过组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制骨吸收来抑制破骨细胞形成的直接影响，可能会短暂性促进破骨细胞骨吸收。
一项基于三种独立实验方法对去卵巢 (ovx) 雌性小鼠进行测试的研究表明，短链脂肪酸对骨稳态有益，并且可以增加骨量。
此外，短链脂肪酸具有抗炎免疫调节特性，与抑制破骨细胞活性直接相关。用短链脂肪酸（丙酸盐和丁酸盐）治疗小鼠可显着增加骨量并防止绝经后和炎症引起的骨丢失。
与此同时，短链脂肪酸会降低肠腔的 pH 值并改善钙和其他矿物质的吸收，对骨营养吸收有帮助。
肠道菌群衍生的短链脂肪酸对骨稳态的机制显示如下图：
肠道微生物群通过代谢物介导的屏障完整性和免疫系统对骨代谢的影响
编辑
doi: 10.1016/j.bone.2020.115317
短链脂肪酸具有通过 Wnt10 作用影响 Tregs 发育和促进骨代谢的能力。短链脂肪酸的产生可能是微生物群增加血清IGF – 1水平从而导致骨生长和体内平衡的机制。肠道微生物群诱导肠道屏障完整性的增加。肠道微生物成分的改变导致代谢紊乱。肠黏膜屏障功能障碍可能导致血清脂多糖（LPS）水平升高，进而增加膜通透性，导致代谢性内毒素血症。Th17 细胞对于雌激素缺乏的骨质流失至关重要，它会产生 IL-17 细胞因子。消除IL-17或使用抗IL17 抗体可预防雌激素缺乏导致的骨质流失。
GE：肠道上皮细胞，Treg 细胞：T 调节细胞，Th1：T helper-1，Th17：T helper-17 细胞，IGF-1：胰岛素样生长因子。
2) 胆汁酸
胆汁酸是在肝脏中产生的小的代谢分子。它们被分泌到小肠参与膳食脂质的吸收。新出现的证据表明，肠道微生物组在胆汁酸代谢中起着重要作用。
在肠道中，初级胆汁酸通过厌氧菌生物转化为次级胆汁酸（主要是脱氧胆酸和脱氧胆酸）。在肠肝再循环期间，胆汁酸在全身循环中扩散，并可以到达身体的每个器官，包括骨骼。
越来越多的证据表明，胆汁酸通过成骨细胞和破骨细胞上的各种信号传导调节骨骼稳态。尤其是，在体外，胆汁酸（鹅去氧胆酸）或 FXR 激动剂（Fexaramine）激活 FXR 信号通过上调 Runx2 和增强细胞外信号调节激酶（ERK）和 β-连环蛋白信号显着增强成骨细胞矿化。
注：
在细菌转化次级胆汁酸后，它充当肠细胞膜结合 G 蛋白偶联受体 (TGR5) 的激动剂，并增加胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 的产生，这导致甲状腺细胞通过旁分泌作用分泌降钙素，从而抑制骨吸收。
GLP-1还可以刺激成骨细胞的增殖和分化。单羟基化二级石胆酸 (LCA) 是一种由肠道细菌 7-脱羟基产生的衍生胆汁酸，可作为维生素 D 受体 (VDR) 配体并影响骨代谢。LCA 的过度沉积会损害成骨细胞线粒体活性并降低细胞活力。此外，LCA 降低了成骨细胞中维生素 D 的作用，并与骨钙素和 RANKL 基因表达降低有关。
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doi: 10.3389/fcimb.2021.579323
3) 血清素
血清素是一种微生物代谢物被证明会影响宿主生理。肠道微生物群可以通过影响外周和中枢血清素合成和调节血清素前体色氨酸代谢来影响骨代谢。有证据表明外周血清素对小鼠的骨形成具有抑制作用。但是，中枢血清素促进小鼠的骨形成。
据报道，肠道菌群在神经系统中对合成激素和神经递质如血清素（5-羟色胺，5-HT）具有重要作用。而血清素信号传导在骨发育和生长的调节中很重要。
2010有研究提出循环中产生的血清素对骨代谢有负面作用。相比之下，当它作为一种神经递质从大脑中产生时，它会促进骨骼发育。
最近的研究报告称，肠道微生物群在调节血液中血清素水平方面发挥作用。链球菌、棒状杆菌和大肠杆菌等细菌已被证明在动物培养条件下产生血清素。
此外，在无菌小鼠中观察到血清素水平降低和骨小梁体积/组织体积增加。另一项研究表明，无菌小鼠的 5-HT 水平确实降低了，并且肠道微生物群的移植可以恢复血清和结肠中的血清素水平。
某些产芽孢微生物可以调节肠道血清素，进而通过 Htr1b/PKA/CREB/cyclins 信号传导调节成骨细胞增殖和骨形成。对肠道菌群衍生的血清素对骨代谢的作用的详细了解描述于下图：
肠道微生物群通过血清素的双相作用对骨稳态的影响
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10.1016/j.bone.2020.115317
(A)某些微生物群，例如产芽孢微生物，可调节肠道、血清和粪便中的血清素水平。这种释放的血清素与成骨细胞膜的 htr1b 受体结合，并通过 Htr1b/PKA/CREB/cyclins 信号传导调节其增殖。
(B)另一组细菌种类（乳球菌、粘螺菌、乳杆菌和双歧杆菌）可以正向调节外周/血管瘦素水平，进而通过脑血清素作用调节骨稳态。htr1b：5-羟色胺受体 1B，PKA：蛋白激酶 A，CREB：cAMP 反应元件结合蛋白。
众所周知，脂肪细胞特异性激素瘦素可调节许多生理过程，包括骨骼发育、能量稳态等。
2013 年的一项研究揭示，乳球菌、粘螺菌、乳杆菌和双歧杆菌等微生物群正向调节全身瘦素水平。这种释放的瘦素产生与在脑干神经元中表达的瘦素受体 (ObRb) 结合，从而导致脑血清素水平的释放减少，并可能影响骨稳态。
4) 叶酸
一项基于绝经后妇女的研究表明，血清叶酸低于健康对照组。绝经后妇女的红细胞叶酸含量与骨矿物质密度和骨密度呈正相关。叶酸可以减少氧化应激，防止DNA损伤和细胞凋亡，从而直接调节骨细胞。
当叶酸摄入量低时，叶酸水平降低也与亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 基因突变有关，这与同型半胱氨酸代谢改变、低骨矿物质密度和骨折发生率增加有关。最高的叶酸水平与最高的同型半胱氨酸水平有关，据报道，这会干扰新形成的胶原蛋白的交联，从而干扰骨强度和骨矿化。
许多肠道微生物（如嗜热链球菌、双歧杆菌和粪肠球菌）可以合成叶酸或参与叶酸代谢，这也可以解释肠道微生物组在骨骼健康中的作用。
5) 多胺
据报道，ovx（卵巢切除术）大鼠中适量的多胺可以保护胫骨的小梁结构。基于三种独立实验方法（多胺缺乏饮食 (PDD)、PDD 加抗生素、PDD 加多胺补充剂）对雄性大鼠进行的一项研究表明，PDD 导致小肠和结肠粘膜显着发育不全。
多胺被血清素氧化酶如多胺氧化酶和精胺氧化酶代谢以产生包括过氧化氢在内的活性氧(ROS)和包括丙烯醛在内的细胞毒性醛。ROS 和醛类都调节破骨细胞在细胞活力、分化和成熟中的功能。天然多胺（如亚精胺和精胺）可以阻止 RANKL 诱导的破骨细胞分化，这与抑制破骨细胞中核因子-κB（NF-κB）的磷酸化和转录活性有关，而不是影响成骨细胞。
一些特定的共生细菌，如大肠杆菌、假单胞菌、拟杆菌属、梭状芽胞杆菌和厌氧球菌可能通过多胺的合成间接参与骨代谢。
6) 钙吸收
肠道菌群可影响骨骼发育所需的钙和维生素 D 等营养物质的吸收。钙是骨骼健康的主要矿物质，维生素 D 可促进其吸收。
钙通过主动跨细胞途径或被动细胞扩散被肠道细胞吸收，具体取决于细胞中钙的含量，并以钙的形式沉积骨骼和牙齿中的羟基磷灰石 (Ca10[PO4]6[OH]2)。
缺乏钙或维生素 D都会导致严重的骨骼异常。临床研究表明，膳食钙摄入量高（47.4 毫摩尔/天，而推荐的 22.5 毫摩尔/天）表明青春期女孩的骨吸收减少。除了这些发现之外，该研究表明，仅低钙饮食就足以增强大鼠模型中骨小梁形成的骨吸收和受损情况。
据报道，肠道微生物群将膳食益生元发酵为短链脂肪酸会导致更高的钙吸收。对青少年的研究发现，食用不同的益生元饮食，例如低聚半乳糖 (GOS) 和可溶性玉米纤维 (SCF)，两者都可以发酵成短链脂肪酸，导致钙吸收增加。这种增加的钙吸收与粪便中测量的副杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属、酪球菌属、颤杆菌属和Dialister物种的相对丰度有关。
此外，一项临床试验报告称，绝经后妇女摄入短链脂肪酸对骨钙潴留有积极反应，并观察到骨特异性碱性磷酸酶活性显着增加。
在另一项研究中，实验大鼠模型中的低聚半乳糖喂养导致股骨远端和胫骨近端的钙吸收增加和骨小梁体积骨密度 (vBMD) 增加，从而提高了骨强度。与生长中的大鼠模型中的寡糖相比，益生元菊粉还提高了钙吸收以及皮质和松质骨密度。
此外，在 Caco-2 细胞培养模型中，一种特定的益生菌唾液乳杆菌刺激肠细胞吸收钙，益生菌对骨量功能具有有益作用。
7) 肠道屏障
肠上皮屏障是由不同类型的肠道上皮细胞组成。几种紧密连接蛋白封闭细胞旁通路并在上皮细胞中发挥门和栅栏功能。
在这一层之下，存在一层薄薄的结缔组织，称为固有层，它提供了微生物组和免疫系统之间的健康交流。此外，黏膜层是一种化学屏障，在上皮中提供第一层防御，由一层粘液形成，限制微生物组与上皮细胞之间的直接接触。粘液层的缺失导致肠道炎症和各种代谢免疫疾病的发作。
肠道微生物群组成的改变会导致肠道通透性和肠道屏障破坏。肠黏膜屏障功能障碍可能导致血清脂多糖 (LPS) 水平升高，从而导致代谢性内毒素血症。早期研究表明，LPS 可促进体内股骨的骨质流失和体外破骨细胞的存活。LPS 显着降低了小鼠模型中的骨小梁体积、腰椎骨矿物质密度和椎体数量。
特别是，缺乏性类固醇会提高血清内毒素水平并降低紧密连接蛋白（如密合蛋白 和 JAM3）的转录水平，这些蛋白已被证明可调节肠道屏障的完整性。
同时，性类固醇缺乏会增加细菌易位并诱导局部和全身免疫反应，导致破骨细胞因子的产生增加并导致与年龄相关的骨质流失。
此外，肠道上皮细胞表达雌激素受体，雌激素受体信号激活 MAPK 信号通路，从而间接影响骨骼健康。
最近的研究表明，免疫系统和骨代谢之间存在密切的相互作用，这一术语称为“骨免疫学”，它代表了免疫细胞或免疫相关因素在调节骨骼发育中的作用。此外，肠道微生物是免疫系统功能和成熟所必需的，它也影响宿主健康。
2012首次发现了微生物群与骨骼发育之间的关系。该研究还证实，无菌小鼠的免疫状态改变（促炎细胞因子减少、CD4+ T 细胞减少和骨髓中破骨细胞/前体细胞减少）可能是导致骨量形成高于 CONV-R 小鼠的原因。
其他研究表明，肠道分节丝状菌（Segmented filamentousbacteria）能够增加 IFN-γ 和 IL-17 的产生，它们在体内骨形成中起重要作用，并在卵巢切除术 (OVX) 后挽救小鼠的骨质疏松症。这些研究表明，肠道微生物群通过改变宿主免疫状态来调节骨代谢。
T 淋巴细胞可以通过表达促炎和抗炎细胞因子以及 NF-κB 配体 (RANKL) 和骨保护素 (OPG) 的受体激活剂来调节破骨细胞和成骨细胞的平衡。
破骨细胞分化通过促破骨细胞因子调节，包括 RANKL、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-1 和 IL-17，而成骨细胞分化通过成骨细胞因子调节，包括 IFN-γ、 OPG、IL-10、IL-6 和 IL-4。
Th17 细胞是 CD4+T 细胞的一个子集，可产生对先天免疫很重要的 IL-17 和 IL-22，这些诱导肠上皮细胞产生抗病原体的抗菌肽。
在无菌小鼠中移植分节丝状菌后，Th17 细胞的数量增加并维持上皮细胞的抗菌作用。CD4 + FOXP3 + Treg 细胞与全身免疫相关并且在肠黏膜中稳定。此外，许多研究表明肠道菌群与 Treg 细胞之间存在密切关系。
动物模型中，涉及骨骼健康的肠道微生物介导的免疫机制
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doi.org/10.1016/j.foodres.2021.110331
梭状芽胞杆菌属物种定殖在无菌小鼠中导致结肠 Tregs 的积累增加。此外，CD4+CD25+Foxp3+Treg 细胞能够通过细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 介导的途径抑制破骨细胞的成熟/分化。
克劳氏芽孢杆菌通过增加 OVX （卵巢摘除）小鼠模型中的 Treg 细胞来促进骨形成。益生菌嗜酸乳杆菌通过调节 Treg-Th17 细胞平衡来抑制 OVX 小鼠的骨质流失。此外，该报告还显示，微生物群确实影响 B 细胞发育，它产生骨保护素（一种破骨细胞抑制剂，用于有效的骨吸收）。
注：Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。
Wnt信号在早期胚胎发育、器官发生和组织形态发生中起重要作用。已知肠道细菌如具核梭杆菌和脆弱拟杆菌可激活 Wnt/β-连环蛋白信号传导。而β-连环蛋白的丢失与骨形成减少有关。鼠李糖乳杆菌 GG (LGG) 治疗通过 Treg 细胞介导的 CD8+T 细胞 Wnt10b 产生调节来调节骨合成代谢。
为了使免疫系统充分发挥作用，人体必须能够区分宿主环境中通常存在的分子和不存在的外来微生物。由于肠道微生物群是从环境中获得的，它们可能会在肠道局部部位或全身全身引发免疫反应。因此，某些物种的存在可能导致许多细胞因子的增加，包括许多与骨代谢相关的细胞因子（如上所述）以及TNF-α。
无菌小鼠的促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-6 的表达降低。肿瘤坏死因子-α已知可刺激核因子 κB 配体信号通路的受体激活剂，这可能促进骨丢失，并抑制间充质干细胞分化为成骨细胞，抑制骨形成。
然而，骨质流失与 TNF-α 和 IL-6 水平升高还是降低有关还没有一致的结论，需要更多的人体研究来证实肠道微生物群可以通过各种免疫因子影响骨代谢。
由于影响皮质醇、肠道激素和神经递质的合成，肠道微生物群被认为是一个虚拟的“内分泌器官”，并且对骨骼健康有特定的影响。
宿主激素不仅塑造了宿主微生物组的结构和功能，还可以改变宿主激素（如儿茶酚胺、雌激素、睾酮、甲状腺和生长激素）的产生和调节，改变激素的表达谱。缺乏这些激素会导致骨质流失增加并影响骨骼形成。
一方面，肠道菌群通过皮质醇通路的紊乱影响骨骼，因为皮质醇和外源性糖皮质激素不仅可以减少钙的吸收，还可以促进成骨细胞的凋亡并抑制成骨细胞的增殖。同时，过量的糖皮质激素可以减少成骨细胞和破骨细胞的数量，延长破骨细胞的寿命，促进成骨细胞的凋亡。
另一方面，性激素的变化成为人类骨质流失的重要刺激因素。缺乏性激素会导致肠道微生物群减少，从而增加破骨细胞和成骨细胞的活性并导致净骨质流失。
性激素缺乏以 TNF 和 RANKL 依赖的方式导致肠道通透性和破骨细胞骨吸收。
性类固醇缺乏会提高小鼠模型中的肠道通透性和破骨细胞形成细胞因子 TNF、RANKL 和 IL-17 的水平，同时保护无菌小鼠免于骨质流失。用益生菌LGG补充本地微生物群可防止性类固醇引起的骨质流失。
其他研究表明，当雌激素缺乏或卵巢切除小鼠接受嗜酸乳杆菌治疗时，骨吸收标志物水平降低，骨形成得到改善。
此外，益生菌罗伊氏乳杆菌的施用可防止雌激素缺乏 (OVX) 和 1 型糖尿病小鼠模型的骨质流失。
1) 胃肠激素
它们包含调节食物摄入的激素，例如肽 YY 和生长素释放肽，以及肠促胰岛素胃抑制肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽 (GLP) 。
这些肽的作用与营养状况变化过程中涉及的脂肪因子（如瘦素和脂联素）相互作用；胰腺激素（胰岛素、胰淀素和胰高血糖素）；以及控制饥饿和饱腹感的复杂脑肽网络，例如神经肽 Y、黑皮质素（proopiomelanocortin，POMC）、黑素细胞刺激素 (αMSH)、刺鼠相关肽、食欲素和神经递质（例如，多巴胺、去甲肾上腺素和血清素) 。
在药理学策略和减肥手术中，胃肠激素已被确定为糖尿病和肥胖症的治疗靶点。
通过直接或间接机制参与骨代谢的肠道肽的相互作用
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Lafage Proust MH. Joint Bone Spine. 2017
浅灰色类型的肽增加食欲，而黑色类型的肽增加饱腹感和/或饥饿感或胃排空缓慢。
2) 生长素释放肽
生长激素释放肽（Ghrelin） 主要由胃底的泌酸细胞产生。它与在胃、心脏、肺、胰腺、肠道、肾脏、性腺、脂肪组织、下丘脑和骨骼中表达的生长激素促分泌素受体 (GHSR) 结合。胃空腹时，Ghrelin 会增加食欲，而且它的血清水平会在饭前达到峰值。当胃填满时，肽YY、胆囊收缩素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）被释放出来，抑制生长素释放肽的分泌。
在早期研究中，外源性生长素释放肽通过影响生长激素 (GH) 释放和激活 GH-IGF-1 轴来增加生长和骨量。培养的成骨细胞表达 GHSR1a 和 ghrelin 的转录本，这两种蛋白质都存在于骨表面。
当以不引起体重增加的剂量给予正常或缺乏生长激素的大鼠外源性生长素释放肽时，骨矿物质密度 (BMD) 会增加。在体外，生长素释放肽抑制破骨细胞生成并增强成骨细胞增殖和分化，这些影响的大小在模型之间有所不同。
这些数据支持生长素释放肽对骨骼的直接影响，与生长素无关。在最近一项针对大鼠的研究中，将生长素释放肽注入脑室通过一种独立于食欲和体重增加的效应来增加骨量。
但是对血清 ghrelin 水平与骨量相关性的流行病学研究得出了不一致的结果。在肥胖儿童和健康对照组的比较中，血清酰基-生长素释放肽与健康对照组的全身骨量呈负相关，而血清去酰基-生长素释放肽与肥胖组的全身骨量呈正相关。
在胃切除术后患者或健康对照者中，4 小时静脉注射生长素释放肽没有引起骨转换标志物的显着变化。相比之下，在 60 至 81 岁的健康成年人中，与安慰剂相比，口服 ghrelin 模拟物治疗 1 年导致 BMD 略有增加。因此，生长素释放肽对骨骼产生复杂的影响，这是由于中枢和外周效应，并且可能取决于性别和营养状况。
3) 肽酪氨酸-酪氨酸（肽YY）
肽 YY (PYY) 的前体由回肠末端、结肠和乙状结肠中的 L 细胞产生。酶二肽酶 4 (DPP4) 的切割释放活性循环形式 PYY3-36。PYY 产量在用餐期间增加。PYY 抑制食欲，从而限制膳食的大小和摄入的卡路里量。
在大脑中，PYY 通过与 Y2 受体结合来抑制神经肽 Y 的作用。厌食症患者的血清 PYY 水平升高。在体外，PYY 激活表达 Y1 受体的成骨细胞中的信号通路。
PYY 缺陷小鼠在 14 周龄前表现出与野生型小鼠相似的体重和生长。在一项研究中，与野生型同窝仔鼠相比，PYY -/-小鼠的全身骨矿物质密度较低，骨小梁量显着减少。然而，据报道，由于成骨细胞刺激作用，PYY 缺乏会增加雄性和雌性小鼠的骨量。PYY 过度表达的女性骨骼更小，骨量更低，骨形成减少，骨吸收增加。
4) 胃泌素抑制肽
胃泌素抑制肽（GIP ）由十二指肠和小肠中的 K 细胞响应进食而释放，并刺激胰腺释放胰岛素和胰高血糖素。GIP 受体 (GIPR) 在内分泌胰腺、肠道、大脑、免疫系统、心血管系统、肺、肾脏、甲状腺和脂肪组织中表达。在骨骼中，GIPR 存在于成骨细胞谱系以及破骨细胞中。
在体外，GIP 增强成骨细胞增殖和分化，调节胶原成熟，并抑制破骨细胞活性。
两种可用的 GIPR 敲除小鼠模型具有相反的骨骼和脂肪组织表型。在一个模型中，GIPR -/-与野生型对照相比，小鼠在 1 个月大时骨骼生长和 BMD 发生变化，小梁骨量减少，在 5 个月大时，血清骨钙素水平降低，但似乎可以防止与年龄相关的骨丢失。在另一个模型中，GIPR -/-小鼠体重较轻，骨小梁体积较大，骨形成标志物增加，骨吸收标志物减少。
另一方面，皮质骨的厚度和性能有所下降。与野生型小鼠相比，GIP 过度表达的小鼠骨小梁和血清骨钙素增加，脱氧吡啶啉减少，组织形态学参数没有变化。在大鼠中，外源性 GIP 治疗减少了因卵巢切除术引起的骨质流失。
在人类中，一项针对健康志愿者的研究表明，GIP 输注可降低骨吸收标志物，并且这种作用与血清葡萄糖水平的作用相互作用。
5) 胰高血糖素样肽 (GLP) 1 和 2
肠道中的 L 细胞响应进食迅速产生 GLP-1 和 GLP-2。两种肽都通过胰高血糖素原的切割释放，然后被 DPP4 迅速灭活。
成骨细胞谱系的未成熟细胞是否表达 GLP-1 受体存在争议。GLP-1 对健康小鼠的骨骼没有影响。在患有糖尿病的啮齿动物和老年卵巢切除大鼠中，GLP-1或 GLP-1 受体激动剂 exendin-4 ( 39 个氨基酸组成的多肽) 对骨骼有合成代谢作用。缺乏 GLP-1 受体的小鼠表现出皮质和骨小梁骨质减少，破骨细胞再吸收增加。
相反，在人类中，GLP-1 给药既不影响体外破骨细胞生成，也不影响体内血清 CTX 水平。在小鼠中，口服骨钙素可增加肠道释放 GLP-1。与 GLP-1 和 GLP-2 或 DPP4 抑制剂相比，靶向这些肽的口服抗糖尿病药物是半衰期更长的模拟物。
对使用这些抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者进行的一项荟萃分析显示，对骨折没有保护作用。破骨细胞表达 GLP-2 的受体，抑制骨吸收。在患有骨质减少的绝经后妇女中，睡前皮下注射 GLP-2 可降低早晨血清 CTX 水平，4 个月后，股骨颈 BMD 增加 1.1%。
主要胃肠激素的一些生理和骨骼效应
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doi.org/10.1016/j.jbspin.2016.12.015
肠-脑轴是指整合肠道和大脑之间的神经、激素和免疫信号的连接网络。通信系统是双向的。来自大脑的信号通过自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴影响与胃肠道稳态相关的过程，例如蠕动和转运、粘蛋白产生、免疫功能和肠道通透性、肠道微生物丰度和基因表达模式。
相反，肠道微生物群通过数百种代谢物被肠道中的特殊细胞感知，包括肠内分泌细胞 (EEC)、肠嗜铬细胞 (ECC) 以及初级或次级传入神经末梢。这些细胞对细菌代谢物的感知导致向大脑发出神经信号，并与基于肠道的免疫细胞相互作用，导致局部和全身免疫激活，或者循环代谢物通过血脑屏障进入中枢神经系统并直接影响神经活动。
基于作为多向交互通信”高速公路”的肠-脑轴，这些信号过程影响多个器官（肠道和非肠道器官，如肝脏、大脑和骨骼）。
近年来，血清素 [5-羟色胺 (5-HT)] 是一种重要且被广泛研究的神经递质，已被证明可通过肠道微生物群调节骨代谢。5-HT 是骨骼健康的关键调节剂，根据其合成位点有两种类型：脑源性血清素 (BDS) 和肠源性血清素 (GDS)。有趣的是，这两种类型的 5-HT 具有不同的功能。肠源性 5-HT 对骨形成有负面影响，而脑源性 5-HT 则相反。
十二指肠的肠嗜铬细胞负责 GDS 合成，其部分受肠道微生物群的调节。成骨细胞和破骨细胞都合成 5-HT，表达血清素受体，并调节 5-HT 的摄取。
在大鼠中，5-HT 水平升高会导致骨质流失。另一项研究表明，肠道微生物群不仅诱导 T 细胞和细胞因子调节骨代谢，而且通过促进 5-HT 生物合成的限速酶、色氨酸羟化酶-1 的减少和血清素的增加来调节肠源性血清素 的水平转运蛋白。
然而，具有正常肠道微生物群的无菌小鼠（GF小鼠）在骨量正常化后仅引起5-HT水平的微小变化。不可忽视的是，肠道微生物组通过肠-脑轴中的 5-HT 调节骨量。因此，微生物、大脑和骨骼（肠-脑-骨轴）之间已建立的联系支持了一种治疗骨骼疾病的新方法的可行性。
正如我们所讨论的，肠道微生物群对于维持骨量是必不可少的，其变化与骨量和微结构的变化有关。
骨强度定义为骨响应机械需求的能力，最终由骨分布、微结构、成分和数量决定。
骨骼或骨骼在体内的主要功能是抵抗机械力，因此骨骼机械强度的损害受到临床骨病的挑战，也可能导致脆性骨折。
骨矿物质密度 (BMD) 通常可以解释骨强度，也是研究骨和肠道相互作用的首选表型。
2017一项研究表明，肠道菌群的变化不仅会改变骨量，还会损害骨骼的力学性能。
在这项研究中，他们使用两种不同的小鼠模型检查了骨强度，例如 toll 样受体 5 缺陷小鼠 [TLR5KO]）和 WT (C57Bl/6) 小鼠，它们接受了选定的抗生素（氨苄青霉素和新霉素）以杀灭微生物群。
有趣的是，数据表明处理的小鼠的股骨弯曲强度低于未处理的 WT 小鼠。然而，在 WT 和 TLR5KO 小鼠之间观察到全骨弯曲强度存在微小差异。在另一项研究中，证明益生菌菌株瑞士乳杆菌给药可改善骨强度。
肠道微生物组可在很大程度上影响营养吸收和热量吸收，从而直接和间接影响骨代谢。发酵成短链脂肪酸的益生元纤维可以降低 pH 环境和矿物质的络合，例如磷酸钙的形成。因此，更多的钙会被吸收以支持骨骼的生长或保留。
慢性营养不良会影响肠道微生物组的结构和多样性，并与青春期骨骼生长受损有关。
据报道，来自健康和营养不良儿童的微生物群被移植到年轻的无菌小鼠中。结果表明，与对照组相比，健康儿童肠道菌群定植的小鼠体重增加。矛盾的是，与来自健康儿童的微生物群定植的小鼠相比，向营养不良供体的微生物群中添加瘤胃球菌和共生梭菌会增加受体小鼠的股骨皮质骨体积和 BMD。
小鼠缺乏营养的饮食会削弱骨骼生长并导致骨骼长度下降。补充乳酸菌可改善小鼠的骨骼生长。
肠道菌群与膳食磷吸收代谢的关系
饮食是调节或支持消化系统和其他器官功能的重要环境因素，同时也在胃肠道中塑造健康的微生物生态系统。
在膳食成分中，磷 (P) 是一种必需营养素，有助于微生物和宿主的新陈代谢，例如骨骼发育、细胞信号传导、能量代谢、膜蛋白合成，还可以提供抵抗肠道病原体的屏障。
新出现的证据表明，磷可以作为多磷酸盐储存在细菌细胞中，并用作能量和代谢过程。磷作为细菌合成纤溶酶的辅酶，这对于肠道中的膳食纤维降解至关重要。
通过饮食供应磷对肠道短链脂肪酸的产生至关重要。此外，他们证明，由于绵羊反刍动物胃肠道中纤维素的发酵减少，磷缺乏会导致短链脂肪酸合成减少。
膳食磷酸钙 (CaPi) 对肠道菌群平衡有积极作用（通过增加回肠和粪便嗜酸乳杆菌的数量），并在大鼠模型中证实可以防止肠炎沙门氏菌感染。
最近的一项调查中，报告称饲喂富含 CaP 的日粮促进了猪胃部细菌生长和乳酸杆菌的增殖。一般来说，乳酸杆菌能产生非常有效的杀菌素和有机酸，它们可以抑制大肠杆菌等潜在病原体的生长。因此，CaP 介导的胃肠道中乳酸杆菌的增加可能对促进肠道微生物的共生和肠道屏障功能至关重要。然而，尚无直接证据表明肠道微生物群与磷代谢在小鼠和人类骨骼发育中的关系。因此，未来的研究有必要研究膳食磷代谢对肠道菌群共生、肠道屏障完整性的作用，以促进骨质疏松症患者更好的骨量形成。
骨骼肌功能由中枢神经功能通过神经肌肉传递调节。它表现出显着的可塑性，可以对运动和营养等多种环境刺激做出反应。
骨骼肌是参与葡萄糖稳态和脂肪酸氧化的重要器官之一。骨骼肌功能障碍与少肌症、肌肉萎缩有关，因此会导致代谢紊乱。
已经确定肠道菌群与糖尿病、癌症、肥胖症和骨质疏松症等几种病理生理状况的发生有关。然而，目前尚不清楚肠道菌群如何影响骨骼肌功能。
2019的一项工作表明，肠道细菌对于宿主的最佳骨骼肌功能是必不可少的。在研究中，他们发现小鼠在施用广谱抗生素后，肌肉耐力受到严重影响。此外，小鼠的肠道菌群耗竭严重影响了葡萄糖代谢。
缺乏肠道菌群的无菌 (GF) 小鼠的骨骼肌与具有菌群支持的无病原体 (PF) 小鼠的骨骼肌进行比较，表明肠道微生物群是骨骼肌质量和功能所必需的。
肠道细菌对于维持骨骼肌质量至关重要。在研究中，他们发现无菌小鼠骨骼肌出现萎缩，IGF-1表达降低，骨骼肌生长和线粒体功能相关基因也出现下降。
与 PF 小鼠相比，无菌小鼠还表现出血清胆碱减少和氨基酸精神改变。将肠道菌群从 PF 小鼠移植到 无菌小鼠中增加了骨骼肌质量并改善了氧化代谢能力。总之，从这些研究中可以推断出的一个含义是，维持健康的肠道微生物群对肌肉的健康很重要。
肠道菌群在骨骼肌质量和功能中的作用：
肠道微生物群影响小鼠的骨骼肌质量和功能
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doi: 10.1016/j.bone.2020.115317
我们已经了解，肠道微生物群可间接影响成骨细胞和破骨细胞，从而影响骨形成和吸收之间的平衡。肠道微生物可以通过改变骨免疫状态或影响生长因子来调节骨代谢，还可以改变皮质醇、血清素和性激素的代谢，从而影响骨量。
与骨病相关的人类肠道微生物群变化
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doi.org/10.1016/j.foodres.2021.110331
骨质疏松症，一种由遗传和环境因素引起的脆弱骨骼疾病。骨质疏松症引起的骨折是一个主要的健康问题，并给医疗保健系统带来巨大的经济负担，并且骨折与老年人的死亡率和发病率显着相关。
▸ 骨质疏松症的特征
是由于骨骼数量和/或质量的减少而导致骨骼脆性增加。骨强度不能在体内直接测量，但骨矿物质密度与骨强度高度相关，临床上常用来预测骨折风险。
▸ 骨质疏松症的风险：遗传因素
骨质疏松症的风险取决于骨骼生长和发育过程中获得的骨量，直到 20-30 岁达到骨量峰值，以及随后的年龄依赖性骨丢失率。双胞胎和家庭研究表明，50% 到 85% 的峰值骨量差异是由基因决定的，并且与年龄相关的骨质流失也有可遗传的成分。
此外，这种疾病可能是多种复杂因素的结果，包括营养、激素、性别、遗传和生活方式。
▸ 骨质疏松症的风险：雌激素减少
最知名的骨代谢调节剂是雌激素、钙、维生素 D、PTH 和炎症因子。尽管有一系列有效的化合物可以降低骨折风险，但高危人群的治疗率仍然很低。
骨质疏松在绝经后妇女中最常见。雌激素水平下降会刺激过度的破骨细胞形成和骨吸收，从而导致快速骨丢失。
▸ 雌激素减少与肠道菌群失调相关
肠道菌群失调，例如肠道菌群多样性降低，可能导致循环雌激素减少，因为肠道菌群通过分泌 β-葡萄糖醛酸酶来调节雌激素，β-葡萄糖醛酸酶是一种将雌激素分解为活性形式的酶。这些结果可以在卵巢切除术 (OVX) 小鼠中得到验证，这是一种绝经后骨质疏松症模型。
▸ 益生菌调节减轻骨质流失
OVX 通过肠道 TNF+ 的微生物依赖性运输诱导骨质流失由于 IL-17a、TNF 和 RANKL 水平升高，T 细胞和 Th17 细胞。然而，基于不同物种（主要包括乳酸杆菌）的益生菌治疗可防止 OVX 引起的骨质流失。
Lactobacillus paracasei和Lactobacillus plantarum通过降低破骨细胞因子（TNF-α 和 IL-1β）的表达和增加 OPG 的表达来增加骨质疏松小鼠的骨体积/组织体积、骨小梁数量、骨小梁厚度和皮质骨丢失。
此外，长双歧杆菌还会增加骨质流失 OVX 大鼠的骨量密度 。
补充罗伊氏乳杆菌可有效治疗因糖皮质激素诱导或抗生素后诱导的肠道微生物失调和屏障功能障碍导致的骨质疏松小鼠小梁骨丢失。
在一项研究表明，在健康的绝经后日本女性中，与安慰剂治疗的对照组相比，益生菌枯草芽孢杆菌C-3102治疗组的总髋骨矿物质密度在 6 个月内有所增加。
关于益生菌的调节机制在本文后面章节还会阐述。
▸ 性类固醇消耗→ 促炎→ 骨质疏松
性类固醇消耗会增加促炎和促破骨细胞因子的产生，从而导致骨质疏松。性类固醇缺乏通过增加肠道通透性、允许细菌易位和增加进入上皮粘膜的细菌抗原数量来增加肠道炎症。
注：性类固醇（Sex steroid，亦称为性甾体）是指一类与脊椎动物雄激素或雌激素受体相互作用的甾体激素。
▸ 肠道菌群参与免疫调节机制，影响骨骼健康
与常规饲养 (CONV-R) 小鼠相比，无菌小鼠受到保护免受骨质疏松和性类固醇剥夺诱导的骨转换增加，因为 TNF、RANKL 和 IL-17 没有增加。同时，每个骨表面的破骨细胞数量减少。骨髓中 CD4 + T 细胞和 CD11b + /Gr1 -破骨细胞前体细胞的频率降低，而骨形成不受影响。与这一发现一致，在性成熟后定植常规微生物群的无菌小鼠在定植后 1 个月具有较低的骨小梁质量和显着较高的骨吸收标志物 CTX-I 。
肠道微生物群依赖性扩增骨髓 Th17 细胞和产生 TNF-α 的 T 细胞，这增加了它们产生促炎和促破骨细胞因子，如 TNF-α、IL-17 和 RANKL，并减少 RANKL 拮抗剂 OPG 的分泌，可能是骨质疏松发展中潜在的免疫调节机制。
RANKL 诱导破骨细胞形成，TNF 增强 RANKL 活性并诱导 Th17 细胞的扩增，IL-17 减少骨形成。
新产生的破骨细胞激活产生 TNF-α 的 CD4 + T 细胞并诱导 Treg 细胞的产生。Th17 细胞是一种 CD4 + T 细胞的破骨细胞群，由它们产生 IL-17 以及分泌 RANKL 和 TNF 的能力定义，而 Treg 细胞（从天然 CD4 + T 细胞通过CD4 +中转录因子基因FOXP3的内在表观遗传上调T 细胞）抑制免疫反应，从而诱导和维持宿主的免疫耐受，并通过各种机制减少慢性炎症，包括产生免疫抑制细胞因子 IL-10 和 TGF-β。
如上所述，Th17细胞和Treg细胞之间的关系是复杂的；它可以抑制或促进骨骼健康。然而，肠道细菌可能会控制这种平衡。
骨质疏松症中肠道微生物群耗竭的证据
几项研究发现，通过抗生素治疗消耗肠道微生物群会影响小鼠生命早期的生长。抗生素通过骨免疫反应诱导青春期后骨骼发育过程中肠道微生物群的消耗，从而改变肠道细菌组成和骨骼形态。此外，肠道微生物群的消耗可导致由主要组织相容性复合物的 II 类抗原的呈递受到抑制而导致的失调介导的高免疫状态。
肠道微生物群是否会导致硬脂酰辅酶去饱和酶小鼠的骨质流失，发现肠道微生物群的消耗显着改善了骨量的减少。这是通过增加成骨细胞和成骨细胞相关基因表达以及炎症导致肠道屏障受损而发生的。
低剂量青霉素诱导青春期前小鼠肠道微生物群的消耗，导致代谢物改变和肠道免疫异常。治疗剂量脉冲抗生素治疗诱导的肠道微生物群耗竭可加速体重和骨骼生长。
通过注射亚治疗抗生素创建了狗的肥胖模型，发现肠道微生物群的消耗可以将碳水化合物代谢转变为短链脂肪酸代谢，为代谢稳态提供证据。肠道微生物群的消耗对女性弯曲强度的影响较小，B 和 T 细胞群也被消耗，这表明免疫细胞群的改变与骨组织材料特性之间存在关联。抗生素对微生物群的影响通常受性别、年龄和抗生素药物剂量的影响 。
无菌 (GF) 动物是研究肠道微生物群耗竭的另一种方法，它们还可用于检查特定微生物对骨质疏松症和骨关节炎的影响。研究无菌小鼠以评估与年龄相关的免疫和炎症系统，发现肠道微生物群的消耗导致无菌小鼠的牙槽骨丢失。
用 SPF 定植无菌小鼠会增加骨形成，从而提供 IGF-1 来模拟骨骼骨的发育。发现炎症反应是由于缺乏调节肠道微生物群的类固醇引起的，导致小梁骨丢失。结果表明，肠道腔内微生物群增加了肠道通透性并触发了炎症通路。
使用 Nod1-/- 或 Nod2-/- 小鼠和无菌小鼠来减少骨量。不同微生物群落对不同小鼠的影响以及无菌小鼠粪便移植的成功率。这一结果表明，骨量、骨参数、破骨细胞前体和 T 细胞群没有显着变化。与常规大鼠相比，无菌小鼠增加了骨量并减少了每块骨表面的破骨细胞数量。这表明破骨细胞介导的骨免疫状态和骨吸收机制发生了变化。此外，肠道微生物群通过转录因子（例如 Gata 结合蛋白 3 增强成骨细胞和破骨细胞的活性来防止过度矿化）。
骨关节炎是最常见的关节炎类型，是一种具有低度炎症的退行性疾病，是全球关节疼痛和残疾的主要原因，尤其是在老年人中。
骨关节炎的病理变化影响所有关节组织，导致软骨和骨骼退化、骨形成异常（骨赘）和滑膜炎症（滑膜炎）。
先前的研究表明，肥胖和代谢综合征是众所周知的骨关节炎危险因素，因为关节负荷过重和低度全身炎症，而肠道微生物群与其发病机制有关。
一般来说，肠道微生物群通过各种机制减轻会增加肥胖，这将对改变骨关节炎的风险产生影响。因此，一些设计巧妙的动物研究表明，长期高脂饮食或高蔗糖饮食的小鼠容易发生肥胖介导的膝关节关节炎。然而，通过干酪乳杆菌或益生元低聚果糖的干预降低了这种风险和症状。
最近的其他研究表明，骨关节炎患者梭杆菌、粪杆菌和瘤胃球菌的丰度发生了变化可能加剧了关节炎的发生。
研究表明，血清和滑液中高水平的脂多糖 (LPS) 与膝关节 OA 严重程度、巨噬细胞相关炎症和 OA 病理恶化有关。
一项针对成人的大规模人群研究证实，链球菌种属的丰富与膝关节局部炎症导致的膝关节疼痛增加有关。值得注意的是，在膝关节炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照临床试验也表明，益生菌干酪乳杆菌Shirota 和嗜热链球菌(TCI633) 对改善膝关节关节炎有积极作用。
类风湿关节炎是一种由免疫系统介导的全身性慢性炎症性疾病，会导致进行性关节破坏并损害生活质量。
迄今为止，许多研究都集中在类风湿关节炎上以研究微生物群在自身免疫中的作用。在动物和人类研究中，已在类风湿关节炎中观察到“特定”的肠道微生物群结构。在类风湿关节炎病例中，普氏菌和乳杆菌属物种已被证明在物种水平上更为丰富。因此，普氏菌丰度的增加和胃肠道微生物群的不平衡可能是类风湿关节炎 发生或进展的潜在来源。
然而，普氏菌的作用机制诱导的类风湿关节炎仍然未知。含有乳酸杆菌属的益生菌（主要是干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌）被报道可以用作缓解剂或食品补充剂来控制类风湿关节炎和维持整体健康。
骨关节炎中肠道微生物群耗竭的证据
多项研究指出由抗生素治疗的肠道微生物群可以缓解骨关节炎的进展 。肠道微生物群的消耗还可以通过减少炎症状态和降低 Wnt 信号调节蛋白的表达来减缓骨关节炎的结果 。
与肥胖相关的类风湿关节炎也会受到肠道微生物群耗竭的影响。这可能是由较低水平的脂多糖引起的。脂质代谢物在破坏肠道菌群方面也发挥着重要作用。血清和滑液脂肪营养不良也是骨关节炎发展的重要预测因子。
骨关节炎中肠道菌群耗竭的可能机制包括慢性炎症因子、脂质代谢物和先天免疫。由于 LPS 水平升高与肥胖和代谢综合征有关，而肥胖和代谢综合征与骨关节炎的风险密切相关，因此很容易假设至少一种微生物群落与骨关节炎、炎症、低水平和代谢内毒性有关有关的。
巨噬细胞活化和关节损伤。脂多糖 (LPS) 和 LPS 结合蛋白 (LBP) 的增加与膝关节骨赘的严重程度和滑膜中巨噬细胞活化的频率有关。由于肠道菌群和骨关节炎之间存在这一因素，迫切需要开发有效的疾病缓解疗法来缓解症状和减缓骨关节炎的进展。此外，粪便微生物群移植 (FMT) 在类风湿关节炎管理中具有广阔的应用前景。
痛风是一种与晶体相关的关节疾病，是由于单钠尿酸盐 (MSU) 沉积所致。奇怪的是，痛风患者粪便中的肠道菌群与 2 型糖尿病更相似，产生的丁酸盐水平均较低。
具体参见：全面认识痛风：症状、风险因素、发病机理及管理
近几年的科学进步极大地促进了对肠道微生物群与多种癌症类型的发生、进展和预后之间潜在关联的理解。
骨癌，尤其是骨肉瘤，通常发生在儿童和青少年身上。尽管临床治疗（包括手术技术、化学疗法和放射疗法）在过去的几十年中取得了很大的进步，但目前或正在复发的转移性疾病患者的结果仍然很差，导致死亡率很高。因此，骨癌治疗仍然是世界范围内的一项重大挑战。
长期以来，人们就知道慢性炎症与癌症发展有关 。先天免疫细胞能够通过细胞质中的模式识别受体检测组织中的感染或损伤 。当检测到损伤时，先天免疫细胞会进入受损的癌前组织并诱导炎症反应；这导致血管生成、组织重塑以及细胞因子和趋化因子的存在，为肿瘤发生创造了理想的环境。
虽然几乎没有证据支持肠道微生物群影响胃肠道癌症转移的观点，但在调节实体瘤从肠道转移的机制逐渐发现证据。
骨是实体瘤最常见的转移部位之一。
在骨关节炎和骨质疏松症中发现的破骨细胞活性增强可能有助于骨转移，为肿瘤细胞浸润骨微环境创造空间。结果表明，关节炎小鼠的乳腺癌细胞骨转移发生率高于非关节炎小鼠。
此外，虽然骨质疏松症不被认为是骨转移的危险因素，但发现未经治疗的骨质疏松症的乳腺癌患者的骨转移加速。总之，这些发现表明肠道微生物群可能在骨转移的发展和适合骨转移性疾病的环境中发挥关键作用。
破骨细胞生成也可能受到肠道微生物群的影响。如前所述，循环中的 LPS （脂多糖）刺激单核细胞和巨噬细胞的破骨细胞分化，并促进产生的破骨细胞的成熟和存活。高水平的全身循环 LPS 还诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子 TNF-α，已知通过与 TNF-α肿瘤坏死因子受体 1 (TNFR-1)结合来控制破骨细胞活性。
除了循环 LPS，肠道微生物群还可以通过胆汁酸代谢调节破骨细胞生成。胆汁酸介导的破骨细胞生成主要由石胆酸(LCA) 促进，这是一种通过鹅去氧胆酸的 7α-脱羟基转化的次级胆汁酸，这一过程受到位于肠道细菌细胞壁上的细菌水解酶的严重影响。一旦转化，LCA 作为维生素 D 受体的配体。传统上，与维生素 D 结合的维生素 D受体以其在钙吸收中的作用而闻名，而高水平的维生素 D 与骨矿物质密度呈正相关。然而，当 LCA 与成骨细胞上的维生素 D 受体结合时，它会抑制骨形成。
破骨细胞生成被证明对于为骨转移性肿瘤细胞的生长创造空间至关重要，但成骨细胞在骨转移性进展中也起着至关重要的作用。位于骨内膜的成骨细胞支持造血干细胞的自我更新、多能性、归巢和迁移。
此外，骨转移性乳腺癌细胞首先通过细胞 – 细胞粘附连接定植成骨细胞生态位。此后，成骨细胞生态位中的这些 DTC 在被重新激活形成完整的骨转移之前可以保持休眠状态数年。这些发现表明，成骨细胞对于癌症定植的早期发生及其在骨内的存活至关重要。
肠道微生物群也可以参与骨转移癌细胞的早期定植，因为它们还通过激活成骨细胞来诱导骨形成。如上所述，肠道微生物群能够分解宿主无法通过厌氧发酵自行消化的营养物质 ，而短链脂肪酸通常是这种生化反应的产物。已知这些肠道微生物群诱导的短链脂肪酸可以上调骨骼形成。
短链脂肪酸通过刺激肠上皮细胞产生胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 来增强骨形成，IGF-1 是一种已知可增强骨骼形成的生长因子，来自肠上皮细胞。
肠道微生物群影响骨形成的另一个机制是通过调节性激素雄激素。众所周知，雄激素可促进正常和癌变前列腺细胞的生长，而雄激素剥夺疗法 (ADT) 通常是前列腺癌的一线治疗方法。
分析评估雄激素剥夺疗法 (ADT) 和/或雄激素受体抑制剂对前列腺癌患者的疗效研究，结果表明非转移性去势抵抗性前列腺癌患者在这些治疗后表现出骨脆性增加和骨矿物质密度降低抗雄激素治疗。
未来的其他实体肿瘤干预和治疗中要考虑肠道菌群的监测，防止对骨骼健康的影响，此外更多的研究值得探索骨肿瘤和肠道微生物群，为骨癌相关疾病提供可行的预防和治疗。
肠道和骨组织通过由肠道微生物群调节的复杂网络相互作用，恢复肠道菌群对治疗骨骼相关疾病具有积极作用。肠道微生物群的调节可以通过饮食、生活方式来实现，也可以通过益生菌、益生元、合生元、抗生素、粪菌移植等各种干预来实现。
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doi: 10.3390/cells11040743
包括乳酸杆菌（如嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、干酪乳杆菌、乳杆菌 GG、唾液乳杆菌）、双歧杆菌（长双歧杆菌）和枯草芽孢杆菌等在内的单一益生菌，以及乳酸杆菌的混合物，都可以减少动物模型的肠道和骨骼的炎症，提高肠道通透性，防止骨质流失。
在一项包括 417 名患有急性桡骨远端骨折的老年患者的双盲安慰剂对照临床试验中，干酪乳杆菌Shirota 加速了功能恢复，第 4 个月接受益生菌的患者的治疗结果与第 6 个月接受安慰剂的患者的治疗结果相当，表明益生菌可以加速骨折愈合过程。
多项研究表明，益生菌（即罗伊氏乳杆菌、副干酪乳杆菌和瑞士乳杆菌）可防止卵巢切除术诱导的绝经后小鼠模型中的骨质流失。
五项随机安慰剂对照试验评估了益生菌对健康绝经后妇女骨代谢的影响。不同数量的各种菌株使用 6 或 12 个月。在 3 项试验中观察到骨吸收标志物有所降低，其中 4 项试验对 BMD 有益。
益生菌还被建议作为局部骨质流失（如牙周炎和牙槽侵蚀）的辅助治疗。不同的乳酸菌菌株已被证明可以减少破骨细胞的数量，防止牙槽侵蚀和牙齿移动。
益生菌是维持骨稳态的有效途径；然而，不同物种和不同宿主的肠道菌群组成不同，可能会影响药效。因此，考虑菌株，利用肠道菌群检测，结合宿主的特异性，可以保证益生菌的最佳功效。
益生菌对骨骼影响的研究
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Behera J, et al., Bone. 2020；& de Sire A, et al., Cells. 2022
益生菌干预的几种机制如下：
1 通过免疫功能调节骨骼健康
益生菌可以通过调节RANKL、CD4T细胞和促炎细胞因子，间接调节破骨细胞的功能和分化，也可以通过Wnt10b、IGF-1和OPG的变化间接调节成骨细胞的功能和分化。
2 通过肠道屏障功能调节骨骼健康
益生菌可以通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌等有益细菌，促进肠道菌群趋向健康稳态，防止局部肠道炎症和渗透性，从而有益于骨骼健康。
3 通过代谢产物调节骨骼健康
益生菌可以增加短链脂肪酸等代谢物，这些代谢物可以加强钙的吸收，并在肠道和骨骼中部分发出信号。
益生菌对不同人群的影响
益生元是一种不易消化的食物成分，通过改变肠道微生物群的组成和活性来有益于宿主的健康。
益生元主要包括多种难消化的低聚糖，其中最常见的是低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）、低聚木糖（XOS）、菊粉和乳果糖。益生元也天然存在于蔬菜、水果和其他高纤维食物中。
低聚半乳糖 (GOS) 对肠道菌群组成和骨量的影响已在生长中的大鼠和人类中进行了评估。在大鼠中，补充 GOS 改变了肠道菌群组成，增加了双歧杆菌的相对比例，并增加了骨量。
低聚果糖FOS 在双歧杆菌的生长刺激方面显示出与GOSs相似的效果，与丁酸盐的结肠浓度增加相关，与丙酸盐一起调节肠道菌群，特别是其对骨代谢的作用。
在动物模型中，FOS摄入与骨强度增加、矿化和骨吸收减少相关。在人类中，补充FOS（3.6克/天，持续12个月）并补充钙可降低绝经后妇女的血清骨转换标记物水平。
在最近的一项研究表明益生元治疗增强了青春期生长过程中的骨矿化。该研究中使用的益生元是短链和长链菊粉型果聚糖的混合物，作为每日食品补充剂给予 1 年，与对照组相比，BMD 增加了 47%。作者提出，这种对 BMD 的影响主要是由于钙吸收的改善。
抗性淀粉属于膳食纤维的一种，未经消化就到达结肠，因为小肠无法改变其组成。这些纤维被结肠中的微生物群用作底物，它们的发酵产生短链脂肪酸；还促进大豆异黄酮的产生，并增加双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌的比例。这些淀粉可减少去卵巢小鼠的骨质流失，减轻炎症，并干扰 RANKL/OPG 通路。
低聚木糖XOS是由2-7个木糖分子组成的益生元，在乳酸杆菌上培养双歧杆菌；在小鼠中，它们通过上调十二指肠内TRPV6（瞬时受体电位香草醛受体6）和Na+/Ca2+交换器的表达来增加钙摄取，并增加BMD；它们还能减少高脂饮食胰岛素抵抗小鼠的骨质流失，并减少炎症标志物。
口服补充乳果糖（每6周20克/千克）可抑制破骨细胞的生成，减少骨吸收，防止小鼠卵巢切除引起的骨质流失，同时增加男性和绝经后女性的钙和镁吸收。
可溶性玉米纤维（SCF）粘度低，耐加工和制造技术（如高温和可变pH值），可溶性玉米纤维中存在的α-键在上消化道不可消化，因此允许微生物在下肠道发酵。
研究表明，每天摄入8-21克可溶性玉米纤维会增加粪便中双歧杆菌的比例，并且摄入高达65克/天的可溶性玉米纤维比低剂量的菊糖更能耐受。对动物和人类的研究表明，这种纤维与改善大鼠的钙吸收和骨强度有关，与青少年男孩和女孩的钙吸收有关，与改善绝经后妇女的钙潴留有关。
补充益生元对骨骼的影响和对肠道菌群的调节
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de Sire A, et al.,Cells. 2022
益生元影响骨骼的机制主要体现在两个方面：
维生素D对促进肠道钙磷吸收和骨代谢有巨大影响。
饮食中的维生素 D 必须代谢成活性形式，以调节肠道钙吸收、肾钙重吸收和骨重塑。25-羟基维生素 D3(25(OH)D3 ) 是维生素 D 的主要循环形式，也是维生素 D 状态的重要生物标志物。在低钙负荷条件下，25(OH)D3成为肠道钙吸收的重要决定因素。
肠道微生物组调节维生素D代谢和功能
无菌(GF)小鼠的维生素D代谢有缺陷(1,25 -双羟基维生素D水平低;低钙血症)，而带有微生物群的小鼠定植显示，1,25 -双羟基维生素D和钙的水平恢复。
维生素D的作用是通过内分泌和免疫系统发挥的
一项临床试验表明，口服补充罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242的益生菌，可提高循环25-羟基维生素D的平均水平。最近发现维生素D受体(VDR)在胃肠道高表达，提示维生素D的作用是通过内分泌和免疫系统发挥作用的。
维生素D激活VDR，并在维持肠上皮屏障功能和肠道微生物群优生方面发挥作用。
VDR基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，肠道菌群失调，拟杆菌门和变形菌门的丰度增加，粪便中厚壁菌门和脱铁杆菌门（Deferribacteres）的丰度减少，这种疾病更容易在VDR基因敲除小鼠中诱发结肠炎，而补充维生素D后，炎症得到控制，厚壁菌和脱铁杆菌的比例得到恢复。
维生素D缺乏诱导肠道炎症，增加骨质疏松风险
其他研究表明，维生素D缺乏通过降低上皮表面和免疫细胞的E-cadherin表达，以及在小鼠模型中减少耐受性树突状细胞，从而诱导肠道炎症。这种变化（宿主炎症加剧）可能使病原体在竞争战胜共生细菌，导致免疫反应的上调或下调。
这一发现与人体研究中的观察结果一致，研究表明，肠道微生物群组成和炎症标志物的差异与维生素D摄入量或维生素D水平一致。
此外，多项流行病学研究表明，血清维生素D水平低的人患多种不良健康后果的风险增加，包括骨质疏松、癌症、自身免疫性疾病和心血管疾病。因此，补充维生素D可以恢复更健康的肠道微生物群，减轻炎症，确保日常生活中摄入足够的维生素很重要。
★ 钙
钙是骨骼的主要成分并提供骨骼强度。加膳食钙摄入量可以在短时间内提高骨矿物质密度。钙摄入量是总体骨量的重要预测指标。
膳食钙通过主动和被动运输被小肠吸收。小肠是钙离子被细胞转运到血液中的重要反应部位。
细胞内外钙离子浓度的调节机制
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Xu, Y. J. (2016). Iron Metabolism and Osteoporosis. ISBN：9787567218970
肾脏主要负责钙和磷的代谢，是骨代谢的基础。当血液中的钙离子通过肾脏时，大部分通过肾小管的钙离子被重新吸收回血液中，在那里它们积累形成骨细胞。
摄入钙对骨骼健康的潜在有益影响可能与肠道微生物群和完整性的改变有关
已证明，在动物模型中补充钙或高钙饮食可增加潜在有益细菌的数量（如乳杆菌、瘤胃球菌科和阿克曼菌），增加短链脂肪酸的产生，维持肠道完整性，防止内毒素血症，并调节紧密连接蛋白。
如何通过菌群调节钙水平，从而有益骨骼健康？
——益生菌
益生菌补充剂（乳酸杆菌菌株）有利于小鼠的钙转运和摄取。
绝经后女性，补充瑞士乳杆菌发酵乳增加了血清钙水平，降低了血清甲状旁腺激素 (PTH) 水平。钙和 PTH 的变化表明对骨骼健康有益。
——益生元
在对雄性 Sprague Dawley 大鼠进行的一项实验中，低聚半乳糖 (GOS) 促进钙和镁的吸收，骨密度增加。在生长的 Sprague Dawley 大鼠中，钙和镁的吸收随着 GOS 的补充而以剂量反应的方式增加。这些对矿物质利用的益处与降低盲肠 pH 值、增加盲肠壁和内容物重量以及增加双歧杆菌比例有关。
另一项研究发现，绝经后妇女 20 g GOS 治疗组，钙吸收高于对照组。
益生菌和益生元提高钙的生物利用度
★ 其他微量元素（铁、锌、硒）
补充微量元素对骨骼的影响和对肠道菌群的调节
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de Sire A, et al.,Cells. 2022
植物雌激素是一类来源于植物的生物活性化合物，具有多种雌激素和抗雌激素作用。
植物雌激素（异黄酮和木脂素）主要由小肠吸收和代谢，通常在大豆营养中以糖苷形式摄入。许多植物雌激素具有糖苷键，可被肠道微生物群水解（如乳酸杆菌属和双歧杆菌属）。
同时，植物雌激素可以促进骨保护素/RANKL比率，以及成骨样细胞（MC3T3-E1）的矿化。
据报道，在ovx小鼠模型中施用植物雌激素可抑制破骨细胞，改善BMD、骨钙素和骨桥蛋白水平。此外，喂食植物雌激素染料木素的非肥胖糖尿病小鼠，其肠道微生物β多样性显著不同，这与免疫稳态有关。
★ 抗生素
抗生素被认为是肠道微生物群的深层调节剂，抗生素治疗通过调节肠道菌群，可以影响骨量。
抗生素的作用受性别和年龄的影响
研究人员分析了断奶和出生时给予低剂量青霉素(LDP)的小鼠的肠道微生物组和骨组织形态学。正如所料，与没有LDP的小鼠相比，在出生后的多个时间点，LDP雌性小鼠体内的乳酸杆菌和分段丝状菌（SFB）的水平要低得多。LDP雌性小鼠的骨密度显著增加。有趣的是，雄性小鼠的骨密度变化没有显著差异。
断奶时开始使用低剂量抗生素会导致生命早期的全身生长速度加快
同样，研究人员建立了一个肥胖模型，在该模型中，幼鼠在断奶时服用四种不同配方的低剂量抗生素（青霉素、万古霉素、青霉素加万古霉素和金霉素）。所有低剂量抗生素均在三周内不同程度地增加了骨密度，但七周后骨密度无显著差异。
16S测序结果表明，低剂量抗生素处理后，小鼠的厚壁菌科和Lachnospiraceae的比例显著增加。
通过对肠道、肝脏和脂肪组织的深入研究，可以清楚地看出，抗生素活性主要影响下游肝脏的微生物群，后者通过短链脂肪酸、血脂和胆固醇的代谢影响骨骼发育。
四环素治疗可预防卵巢切除术引起的骨质流失，适度减少骨吸收并显着刺激骨形成。
由于治疗持续时间、性别、遗传菌株、年龄和使用的抗生素的差异，研究之间的直接比较很复杂，需要更多研究。
★ 其他药物
目前可用的骨质疏松症治疗包括抑制破骨细胞活性的抗吸收剂、刺激成骨细胞的成骨化合物和同时抑制骨吸收和增强骨累积的双重作用药物。
在骨内稳态中，Wnt/β-连环蛋白和OPG/RANKL/RANK信号通路分别在骨合成代谢和分解代谢中起着关键作用。抗再吸收治疗包括双膦酸盐和狄诺塞麦，一种抗RANKL抗体。
甲状旁腺素类似物(氨基酸1-34)可刺激骨合成代谢过程。
罗莫单抗是一种抑制硬化蛋白的新型抗体，干扰了硬化蛋白/Wnt信号通路，可能对骨骼具有合成代谢和抑制骨吸收的作用。
在同样的途径中，卷曲相关蛋白(FRPs)被认为是新的治疗靶点，基于miRNA的靶向FRPs的治疗方法正在开发中，以预防和治疗骨质疏松。
针对骨质疏松的干预治疗及建议
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doi: 10.3390/ijms22179452
在骨骼疾病的背景下，年轻至老年大鼠的粪菌移植，通过恢复门和科水平的肠道失调，在骨体积、骨小梁体积分数、骨小梁数量和骨小梁厚度方面改善了老年性骨质疏松症。
肠道菌群是营养物质进入人体的主要生物屏障，其异常扰动会导致骨骼退化。肠道菌群的组成和功能可以通过膳食营养迅速改变；反过来，膳食营养的吸收、利用和代谢也会受到改变的肠道菌群的影响。
有益于骨骼的饮食模式，强调接近地中海饮食模式：
水果、蔬菜、全谷物、鱼和家禽、坚果、豆类和低脂乳制品，但不包括饮料、油炸食品、加工肉类等，已被证明可改善 BMD 并降低骨折风险。
★ 乳制品（发酵乳制品）增骨量，降低骨折风险
膳食蛋白质的摄入，尤其是乳制品中的蛋白质，与骨骼大小、骨量和强度有关。这些产品中包含的一些肽溶解钙并促进其被肠道吸收。
此外，发酵乳制品中富含的芳香氨基酸刺激肝脏IGF-1的生成，这种生长因子调节骨骼生长。
最近的一项研究表明，在一组健康的绝经后妇女中，食用发酵乳制品可能会减缓非负重骨骼部位与年龄相关的皮质骨丢失，这与总能量、钙或蛋白质摄入无关。
此外，摄入发酵乳制品与老年人的骨量增加和骨折风险降低有关，部分原因是乳果糖衍生产品中的乳果糖含量与益生菌一起降低甲状旁腺激素（PTH）的血清水平，促进骨吸收，从而降低骨吸收标记物。
开菲尔
在乳制品中，开菲尔是一种复杂的发酵产品，由包裹在蛋白质和多糖基质中的乳酸菌和酵母菌通过牛奶的共生发酵产生。
在切除卵巢小鼠中补充开菲尔8周，可增加骨密度，增加骨小梁的数量和厚度，增加骨体积，提高力学性能和断裂韧性。
在同一项研究中，还显示了对肠道微生物群的影响，与假手术组相比，Alloprevotella, Anaerostipes, Parasutterella, Romboutsia, Ruminococcus, Streptococcus的粪便丰度更高。
细菌可能会水解肠道中的蛋白质，这一过程可以通过饮食来改变。
研究补充蛋白质、多肽和氨基酸对骨骼的影响和对肠道菌群的调节
编辑
de Sire A, et al.,Cells. 2022
★ 尽可能避免高脂饮食
高脂饮食（HFD）被定义为含有占总能量摄入量 30% 以上的脂质的饮食。高脂饮食与骨代谢具有复杂的相关性。传统上，高脂饮食被认为是一种骨骼保护剂，因为它会导致体重增加，而高体重是骨骼健康的保护因素。
然而，最近的研究发现，膳食脂肪摄入过多会破坏骨骼重塑，加速骨骼老化，是骨质疏松症独立可控的危险因素。
高脂肪对骨骼结构和骨骼健康有着至关重要的影响，肠道菌群失衡和肠道屏障恶化、炎症、氧化应激、脂肪因子变化和骨髓脂肪组织（BMFT）积聚是潜在的机制。大多数研究表明，高脂饮食会降低骨密度和骨微结构。
高脂饮食对肠道菌群的不利影响是介导骨稳态的关键因素。高脂饮食引起肠道炎症并破坏肠黏膜屏障，随后肠道微生物转移到循环系统并影响骨代谢。
高脂饮食下，肠道微生物群对骨骼的影响
肠道微生物群失衡可减少高脂饮食引起的短链脂肪酸产生和Akkermansia muciniphila的丰度。两者的减少可导致肠道炎症，并增加肠道屏障的通透性。
高脂饮食会产生大量的变形菌；脂多糖在其膜表面可引起肠道炎症。高脂饮食还可以促进长链脂肪酸、次级胆汁酸和肠源性5-HT的产生。所有这些变化最终导致骨质流失。然而，n3多不饱和脂肪酸可以减轻高脂饮食对骨骼的影响。
高脂饮食引起的骨质疏松症是老年人中发现的一种严重疾病，但可以通过预防措施在很大程度上加以控制。传统的有氧运动，如步行、跑步和负重训练，可以逆转过量摄入高脂饮食对小鼠骨骼健康的不利影响。
★ 抗炎饮食
发表在《骨与矿物质研究杂志》上的研究表明，富含抗炎食物的饮食方式的女性比同龄人的骨质流失少。
关于抗炎饮食详见：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食
★ 饮酒习惯
饮酒需要分情况讨论。
对于适度饮酒的人来说，饮酒与较高的 BMD、较低的骨折风险和增加的骨转换标志物有关。
而长期和/或大量饮酒与 BMD 降低和骨折风险增加有关。最近的一项系统评价表明，长期饮酒者（即每天饮酒超过 2 杯）患骨质疏松症的风险是普通饮酒者的 1.63 倍。
酗酒及其对骨骼健康影响的4个主要机制如下：
营养不良是低骨密度的一个不可或缺的风险因素，长期酗酒与营养不良有关。在一项相关的动物研究中，大量饮酒抑制了食物摄入和体重增加。
在酗酒的情况下，许多研究表明酒精对骨细胞有直接影响，也有些研究表明酒精可以影响成骨细胞的活性。
急性饮酒可导致暂时性甲状旁腺功能减退，与暂时性低钙血症、高钙尿和高镁尿有关。它还可以损害生长激素分泌的5-羟色胺能刺激调节和对胰岛素诱导的低血糖的生长激素反应，这在骨骼获得和重塑中起着至关重要的作用。
慢性饮酒可以通过增加成骨细胞中NADPH氧化酶（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶氧化酶）的表达来加速活性氧的生成，这与骨吸收有关。
★ 戒烟
吸烟会降低循环雌激素水平，这可以从血液中促卵泡激素和促黄体激素的浓度升高看出。
吸烟还可能增加骨吸收，导致血钙水平升高、血清甲状旁腺激素水平下降以及尿中羟脯氨酸和吡啶啉排泄增加。
吸烟（包括吸电子烟）的化学成分会干扰综合治疗方案中其他治疗措施。电子烟液体可能具有细胞毒性，带来负面影响，当然还需要更多相关研究。
建议所有希望保持骨骼健康的朋友尽可能戒烟。
运动对骨骼和肠道都有好处。体育锻炼对肠道菌群多样性具有积极影响，体育锻炼可以成为儿童和青少年骨形成以及老年人骨代谢的强大刺激因素。
★ 锻炼对不同年龄组带来不同益处
人的骨矿物质密度 (BMD) 在生命的前 30 年逐渐增加，之后开始下降。
▸ 青少年：增加骨量和骨强度
先前对儿童和青少年的研究表明，体育锻炼与更高的 BMD 和更好的骨骼微结构显着相关。进行中度或剧烈的体育活动与骨量的增加更大有关。
负重运动，如体操和足球，与更好的骨骼几何结构相关，而非负重运动，如游泳，则没有这种影响。
一项调查上半身运动（抛球）长期益处的横断面研究表明，在整个生命周期中，骨骼大小的益处占一半，骨骼强度的益处占三分之一。
在其他研究中，九年的日常学校锻炼与更大的肌肉骨骼增益、骨折风险的显著降低以及生命后期更长的体力活动时间有关。
▸成年人
与非活动对照组相比，年龄在35-45岁之间的绝经前女性，进行了为期18个月的高强度运动方案，包括跳跃和跨步训练，股骨颈（承重部位）的BMD逐渐增加。
▸老年人：减轻与年龄相关的骨质流失和骨质疏松
在 50 岁及以上的女性中，用身体活动代替 30 分钟的久坐时间可使 BMD 增加约 3 mg/cm2，并将脊柱骨质疏松症的风险降低约 12%.
★ 如何选择运动？
▸负重有氧训练
负重运动是指骨骼和肌肉对抗重力影响的任何活动。大多数有氧运动都属于这类。这些类型的运动直接作用于腿部、臀部和下脊柱的骨骼，以减缓矿物质流失，同时还提供心血管益处。结合其中一种或几种形式的活动可以帮助支撑骨骼，预防骨骼疾病。
▸ 力量训练
身体有七个主要的肌肉群：腿、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂。为了获得最佳效果，应该在每次训练中只锻炼两到三处，中间要有一天的休息。给身体一个治愈和修复的机会，可以防止受伤或紧张，并提高锻炼的效果。
▸ 稳定性和平衡训练
预防跌倒对骨质疏松症患者尤为重要。稳定性和平衡练习可帮助肌肉协同工作，从而更加稳定且不太可能跌倒。单腿站立等简单的运动或太极等，可以提高稳定性和平衡性。
以下第一组中列出的练习是保持骨骼强壮的最佳方法。如果患有骨质疏松症、容易跌倒或身体虚弱，请从第2组或第3组中选择更安全的选项。
编辑Bone Basics-Exercise for Your Bone Health
★ 怎么能确定运动方式是否有益？
✓ 正确的姿势
首先，当你练习走路时，要保持正确的身体姿势。步行是一种好方法，前提拥有强壮的核心（腹部和背部肌肉）。
当然除了步行之外，其他的运动，姿势也需要尽可能标准，才能达到事半功倍的效果。
✓ 多关注自己的身体状态
其次，需要学会倾听你的身体。平时不运动的人，一下子锻炼过多会导致受伤，锻炼计划可能也会因此中断。所以要有对自己身体状况有个较为清晰的认知，增加运动量不要过度是能坚持锻炼和避免受伤的关键。
无论进行哪种锻炼，记得从适合自己的水平开始锻炼，循序渐进。
✓ 适当寻求专业帮助
如果不知道自己走路或运动姿势是否正确，或者知道姿势不正确却不如何调整，也可以寻求专业帮助，相关机构或健身房可能提供更专业的建议。
针对骨质疏松训练：
在开始锻炼计划之前，可以进行骨密度测量、体能评估。
肠道与骨骼的相互作用也越来越受到骨生物学领域的关注，肠道菌群可以通过调节宿主代谢、内分泌、免疫状态以及营养吸收等多个方面在骨骼形成发育和骨代谢中发挥重要的作用。
随着高通量测序技术的不断发展，生物信息工具的不断改进，肠道菌群检测技术在用于评估肠道菌群成分作为低骨量和骨折风险的生物标志物和辅助干预治疗方面，会越来越展示其潜力价值。
结合饮食、生活方式、益生菌、益生元、抗生素等干预手段，改善骨骼健康问题将变得越来越可行，以肠道菌群为靶点可能是骨骼发育的调节剂，也可能成为骨质流失或骨质疏松患者的潜在替代治疗途径。注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
痛风(Gout)是最常见的自身炎症性疾病之一，其特征是血清尿酸（SUA）水平升高，从而导致尿酸盐在关节内和关节周围沉积，是最常见的炎症性关节炎之一。
据统计，我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势，患者人数已达1.77亿，总体患病率高达11.3%，基于线上用户调研显示，18-35岁的高尿酸血症及痛风患者占比近60%.
——数据来源：2021年《中国高尿酸血症及痛风趋势白皮书》
痛风已经成为我国仅次于糖尿尿病的第二大代谢类疾病。
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
痛风的合并症例如心血管疾病、感染、中风、心律失常和糖尿病缺血性心脏病 、糖尿病，是老年痛风患者住院的主要原因。
尿酸浓度升高的三种主要机制：内源性过度生产、外源性（食物-衍生）摄入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是肾脏和肠道。痛风的迅猛增长与人们饮食习惯的改变以及环境因素如肠道菌群失衡有关。
痛风病人肠道菌群失衡的主要表现为条件致病菌的增加和促使抗炎症因子产生细菌的减少两个方面。
尿酸合成主要是通过黄嘌呤氧化酶，促使这个酶的活力增加的最大因素就是炎症，当肠道菌群失调有害菌增加，产生的内毒素通过肠道屏障进入血液或肾脏，导致炎性反应不断激活，促进了黄嘌呤氧化酶的活性，结果就是尿酸的过度生产。
此外，肠道中的一些细菌还能够分泌尿酸转运蛋白。例如，乳酸菌属和假单胞菌属的细菌能够合成与尿酸分解代谢有关的一些酶。
肠道菌群是人类进化过程中长期积累下来的特定模式，当过量摄入肉类、海鲜和动物内脏以及酒精导致体内尿酸代谢和积累异常，造成肠道菌群失衡，诱发炎症和免疫反应，引发痛风。与此同时，痛风中尿酸的异常排泄可能会改变肠道微生物组，进而又促进痛风的发展。
在过去的十年中，对于痛风发病机制、风险因素、诊断方法和治疗管理方面的研究取得了重大进展。本文将基于最新研究进展综合讨论痛风的现状，发病率，风险因素，发病机理，与肠道菌群的关联，如何诊断，治疗管理及预防措施。
痛风是一种炎症性，疼痛形式的全身性关节炎。痛风是由单钠尿酸盐晶体在关节和非关节结构中沉积引起的常见病症。
痛风患者可不仅是老年人，任何人都可能患痛风。
滑液偏振光显微镜显示负双折射尿酸单钠晶体
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
当患有痛风时，尿酸盐晶体会在的关节中积聚多年，而大多数人却不知道它们的存在。《白皮书》数据显示，近70%的线上患者是通过身体出现不适后去医院就诊，27%是通过体检的方式确诊为高尿酸血症或痛风。
当关节中有大量晶体时，其中一些会从软骨溢出到关节中两块骨头之间的空间中。 微小、坚硬、锋利的晶体可以摩擦关节的柔软内层，称为滑膜，引起大量疼痛肿胀和炎症。当这种情况发生时，就是我们常听到的痛风发作。
如果痛风不治疗，发作会越来越频繁，并可能扩散到新的关节。攻击通常会影响大脚趾底部的关节，并且通常在凌晨开始。
有尿酸盐晶体的关节横截面
痛风表现为严重疼痛的关节炎（痛风发作）的间歇性发作，这是由对沉积的尿酸单钠晶体的先天免疫反应引起的。
▸特点：疼痛，肿胀，灼烧，跳动等
一个或多个关节突然剧烈疼痛、肿胀、发红和压痛，可发生在关节或关节周围组织（例如，滑囊、肌腱和肌腱）。疼痛包括刺痛、啃咬、灼烧或跳动。受影响的一个或多个关节变得肿胀、触痛、温暖和发红。随着时间的推移，可能导致骨骼和软组织损伤以及关节畸形。
痛风最常见的是影响大脚趾，但其他关节也可能受到影响，包括：
脚上的其他关节、脚踝、膝盖、肘部、手腕 、手指、肾脏。
痛风发作通常是单关节的，多关节发作相对比较严重，通常发生在疾病控制不佳的患者或住院期间。多关节发作可伴有明显的全身症状，包括发热、寒战，甚至谵妄。
▸痛风发作一般持续多久？
疼痛可能在开始后的前 4 -12 小时内最为严重。在最剧烈的疼痛消退后，一些关节不适可能会持续几天到几周。后面的攻击可能会持续更长时间，并影响更多的关节。
▸疼痛发作突如其来
痛风的体征和症状几乎总是突然发生，首次发作通常发生在夜间。
特定事件也可能导致痛风发作，比如：饮食过量、饮酒、创伤、某些药物或手术。可持续数天或数周，随后的发作很常见，通常在 1 年内。
随着痛风的进展，关节可能无法正常活动。
▸如果不治疗会怎么样？
在没有治疗的情况下，痛风发作通常会在 7-14 天内自限性。消退后，有一段无痛无症状期（临界痛风），直到再次发作痛风。
有些患者只有一次痛风发作，之后没有任何进一步的症状，甚至未经治疗。然而，不要抱着侥幸心理，大多数患者有反复发作。痛风发作的复发难以预测，但复发发作的可能性与高尿酸血症的严重程度有关。
反复发作的痛风会导致痛风性关节炎，这是一种恶化的关节炎。
随着时间的推移，一些患有持续性高尿酸血症的人还会出现痛风石、慢性痛风性关节炎（由尿酸单钠晶体引起的持续性关节炎症）和结构性关节损伤。
痛风石性痛风和慢性痛风性关节炎通常是长期疾病，血清尿酸盐没有得到控制的表现。
如果痛风没有得到控制，往往会更频繁地发生，长期高尿酸水平和痛风会导致其他健康问题， 出现更严重的情况，例如：
• 肾结石
尿酸盐结晶可能会聚集在痛风患者的尿道中，导致肾结石。药物可以帮助降低肾结石的风险。
• 动脉变窄
这可能导致中风、心脏病发作或其他心脏问题的风险增加。
• 骨关节炎
骨关节炎通常发生在，尿酸盐结晶和硬质痛风石引起关节损伤时。
• 心脑血管疾病
已有证据表明痛风会增加血管疾病的风险。在英国痛风患者在痛风诊断前后的十年中被诊断患有外周血管疾病的风险增加 50% 以上，女性的风险更大。
美国、中国台湾地区和英国的队列研究发现，痛风与发生房颤的风险增加有关，可能是由于高尿酸血症和慢性炎症。在一项分析美国医疗保健索赔数据的研究中，痛风患者和老年组的房颤风险较高。
• 癌症
某些癌症的风险增加，尤其是前列腺癌。
在中国台湾地区和英国进行的基于人群的队列研究表明，痛风与勃起功能障碍的风险增加有关（中国台湾地区为 21%，英国为31%）。
•心理健康问题
痛风患者患抑郁和焦虑的概率明显高于一般人。
一项针对痛风患者心理健康的调查研究表明，在1805名接受治疗的痛风患者中，焦虑和抑郁的患病率分别为10%和12.6%。
• 甲状腺功能低下
一项基于人群的横断面研究，包括115名痛风患者、439名高尿酸血症患者和2254名无痛风和高尿酸血症的个体，结果表明，女性痛风患者甲状腺功能减退的风险显著增加（OR=2.44，95%可信区间1.15-5.17，p=0.02）.
• 糖尿病
一项研究跟踪了英国35,000 多名痛风患者，发现与没有痛风的人相比，患有痛风的女性患糖尿病的可能性要高出 71%，对于男性来说，风险增加了 22%。
由于痛风是全球最常见的炎症性关节炎，因此了解痛风患病率的趋势对于充分促进医疗保健资源规划非常重要。
关于痛风患病率和发病率的报告因研究人群和采用的方法而有很大差异，但患病率从 <1% 到 6.8% 不等。
在西方国家，男性发病率为 3-6%，女性为 1-2%。在一些国家，患病率可能增加高达10%。
80 岁以上的男性和女性的患病率分别上升 10% 和 6%。
痛风在男性中比在女性中更普遍，它发生在男性身上比女性多 2-6 倍。10%-20% 的成年人患有高尿酸血症。而且，糟糕的是，目前痛风发病率正在年轻化。
在绝经后时期，女性痛风的患病率趋于上升，但从未达到与男性相同的水平。在男性中，痛风患病率从 35 岁开始上升。
肉类（器官肉）的嘌呤含量很高，酒精会抑制肾脏对尿酸的排泄。
痛风的患病率也取决于种族。据报道，黑人痛风的患病率（5.0%）高于白人（4.0%）。最近在社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 的一项研究中，即使在调整了混杂因素后，黑人患痛风的风险也高出 1.5 倍。
我们国家沿海地区和经济发达的地区痛风患病率更高。
我们知道，高尿酸血症是痛风发生的最重要危险因素，血清尿酸与痛风发病风险之间存在浓度依赖性关系。
如果体内的尿酸水平较高，更有可能患上痛风。与尿酸水平增高相关的因素包括：
我们吃的食物可以在痛风症状的发展中发挥重要作用。在很大程度上归因于食物中的嘌呤，嘌呤被身体分解并转化为废物尿酸。在正常情况下，它会被肾脏从血液中过滤出来，并通过尿液排出体外。
如果尿酸的形成速度超过其从体内排出的速度，它将开始积聚，最终形成导致攻击的晶体。
高嘌呤食物有哪些？
中度嘌呤食物包括：
嘌呤含量相对较高的食物表详见本文末附录。
除上述高嘌呤食物之外，饮用高糖饮料也与痛风相关。
具体的饮食建议可见本文08痛风治疗管理和预防章节。
季节性对痛风发作或加重的影响颇具争议。来自北半球国家的两项研究表明，夏季痛风的发病率最高，然而，来自美国的一项研究显示出不同的结果，急性痛风性关节炎住院人数在秋季达到高峰。
一项使用系统评价和荟萃分析的生态研究得出了不同的结论，即急性痛风性关节炎最常发生在春季，发作频率从 3 月开始增加，并在 7 月达到峰值。
一项基于痛风互联网搜索的研究发现，痛风的季节性变化主要表现为春末/夏初的高峰和秋末/冬初的低谷。
气象因素在痛风加重及发病机制中的作用
Wu ZD, et al. Environ Res. 2022
极端的温度和湿度可能导致肾脏和肠道尿酸的排泄减少，以及皮肤尿酸的生成减少。长期紫外线照射也可能导致皮肤产生尿酸。
气象因素引起的持续高尿酸血症可导致MSU晶体沉积。MSU晶体以两种方式参与痛风的发病机制。
此外，气象因素可加重痛风症状。痛风的常见临床症状是手、脚和膝盖等关节部位的疼痛和肿胀。
为避免极端气候条件，减少不良暴露时间，痛风患者的治疗和预后应处于相对舒适的小气候中。
空气污染物以气体、固体或液体的形式存在，都可以被吸入体内，造成一系列的身体/组织损伤。短期或长期暴露于主要由有害气体、颗粒物(PM) 或重金属组成的空气污染物可能会增加血清尿酸水平，增加痛风的风险，或加重痛风的临床症状。
空气污染和痛风关系的流行病学研究
Wu ZD, et al. Environ Res. 2022
空气污染物引起的持续性高尿酸血症可导致 MSU 结晶沉积。MSU晶体长期存在可形成痛风石，这是痛风的常见临床症状。
痛风的风险随着年龄的增长而增加，因此在老年人群中更为常见。
痛风更常见于男性，女性的尿酸水平相对较低。然而，绝经后女性的尿酸水平接近男性。
男性也更有可能更早地患上痛风，通常在 30-50 岁之间，而女性通常在更年期后出现体征和症状。
如果其他家庭成员（尤其直系亲属）患有痛风，那么更有可能患上这种疾病。即使肾脏完全健康，但有时遗传的基因使肾脏更可能无法正常排出尿酸盐。这是原发性痛风最常见的原因。
肥胖是痛风的重要危险因素，是痛风患病率和发病率上升的主要原因。
在 2018 年的一项荟萃分析中，肥胖（BMI ≥ 30 kg/m 2）与患痛风的风险增加 2 倍以上相关。
在一项随机试验中，较高的 BMI 而不是腰臀比与痛风有因果关系，独立于其他危险因素。
在非随机瑞典肥胖受试者干预研究中，经过长达 26 年的随访，减肥手术后痛风的发病率降低了 40%。
痛风、高尿酸血症和合并症之间的关系很复杂，有些疾病患者患高尿酸血症和/或痛风的风险更高，而另一些疾病则由痛风引起。
最近的研究证实了早期对传统心血管危险因素（如高血压和高脂血症）、心血管疾病和慢性肾病的观察。
一项来自英国临床实践研究数据链 (CPRD) 数据的大型研究，调查了首次诊断痛风前后合并症发生之间的时间关系。这项研究证实了高血压、高脂血症和肾脏疾病是痛风的危险因素，以及公认的痛风与随后的心血管疾病和肾脏疾病的关联。
一项队列研究的荟萃分析证实，高血压和利尿剂治疗易患痛风。
来自英国、美国和加拿大的队列研究也证实了痛风和慢性肾病之间的双向关联，慢性肾病易患痛风，进而增加慢性肾病进展的风险。
在瑞典西部卫生保健区登记处，在首次诊断痛风时出现的大多数合并症在女性中比男性更普遍。
一些用于控制高血压的药物，包括噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和 β 受体阻滞剂，也可以增加尿酸水平。
其他可能引发痛风的药物或维生素还包括：
痛风与阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 之间的关联也已得到证实。缺氧会增强核苷酸周转，增加代谢为尿酸的嘌呤的产生，从而导致高尿酸血症。
两项使用英国初级保健数据的队列研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停是痛风的独立危险因素。
在对合并症、BMI 和饮酒量进行调整后1 年随访期间，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者发生痛风的风险比没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者高 50%。阻塞性睡眠呼吸暂停患者诊断后 1-2 年痛风风险最高。
Kelley-Seegmiller 综合征或 Lesch-Nyhan 综合征，这是两种罕见的情况，身体可能缺乏调节尿酸盐水平的酶，或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶异常。
近期经历手术或创伤，有时会引发痛风发作。在某些人中，接种疫苗会引发痛风发作。
肠道菌群失调，有害菌繁殖（下面详解）。
肠道菌群通过下列方式影响痛风：
痛风一个多因素代谢疾病，主要是由尿酸异常升高和尿酸单钠 (MSU) 结晶引起的。
痛风是如何与肠道菌群产生关联的？
在健康人中，从体内排出尿酸有两种途径：
肾脏负责排出 70% 的尿酸；
另外30%则由肠道负责排出。
人类不产生尿酸酶（一种负责降解尿酸的酶）。然而，每天产生的三分之一的膳食和内源性尿酸，可以由部分肠道细菌来降解。
在这过程中，由肠道菌群分泌的尿酸转运蛋白将尿酸从血液中运输至肠腔，经乳杆菌属和假单胞菌属等分解或由肠腔直接排出体外。
多项研究结果表明，在痛风患者中可以检测到肠道微生物群失调，尤其是机会病原菌增加。
▸综合许多已有的小规模研究结果
痛风患者的α多样性减少，下列菌群丰度增加：
下列菌群丰度下降：
与拟杆菌肠型相比，普氏菌属肠型的个体血清中的尿酸水平更高。拟杆菌属具有 5-羟基尿酸水解酶 (K07127)，一种能够将尿酸转化为尿囊素的酶。
此外，痛风患者的肠道微生物功能，尿酸排泄和嘌呤代谢的代谢物也发生改变。
▸一项大型的宏基因组分析结果
研究人员收集了来自 102 名痛风患者和 86 名健康个体的 307 份粪便样本。作者旨在确定中国痛风患者肠道微生物组的功能特征，及其与尿酸血清水平等临床参数的关系。
结果发现：
在研究中，克雷伯氏菌属与尿酸盐降解基因的相关性最高，作者认为属于肠杆菌科的细菌，如克雷伯氏菌属，可能有助于肠道微生物组中的尿酸分解代谢，它们的丰度降低可能会降低肠道微生物组的功能，因此有助于增加尿酸水平。
痛风相关微生物基因功能与尿酸盐降解有关
Chu Y, et al. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021
肠道菌群的失调与尿酸降解失调和全身炎症有关，这可能作为痛风的非侵入性诊断标志物。
以上我们了解到，肠道菌群与尿酸降解过程，维持人体内尿酸的稳定性。
肠道细菌能够使用嘌呤作为碳和氮的来源。嘌呤与尿酸有直接的关系，嘌呤是产生尿酸的主要物质。
肠道微生物群与氨基酸和核苷酸碱基代谢密切相关，因此也与尿酸产生密切相关。核苷酸含有嘌呤或嘧啶碱基（含氮碱基）。
两种类型的碱基都直接或间接地衍生自氨基酸。同样，鸟嘌呤和腺嘌呤嘌呤环可以从甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氢叶酸 (THF) 衍生物从头合成。
肠道细菌进行的嘌呤分解代谢的最终产物是草酸和甘氨酸，通过 (S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代谢的最终产物 (乙醛酸) 之间的转氨作用产生尿酸和甘氨酸。
甘氨酸是谷胱甘肽、血红素、肌酸和核酸生物合成所需的一种不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤环中 C-4、C-5 和 N-7 原子的形成。
细菌可能利用甘氨酸裂解系统 (GSC) 将甘氨酸分解代谢为氨、CO2和甲基 (-CH2-) 以形成 5,10-亚甲基四氢叶酸。总体而言，GSC，也称为甘氨酸合酶，本质上是可逆的，厌氧菌可以在人体远端肠道提供的厌氧条件下显着触发甘氨酸的合成。
嘌呤环结构及其构象来源
Méndez-Salazar EO, et al, Rheumatol Int. 2022
大量的临床研究表明炎症会改变肠道微生物及其代谢产物，而受影响的肠道以及肠道微生物又会激发免疫响应和代谢活动，从而导致慢性炎症，最终形成慢性疾病，包括痛风。
痛风作为一种早期诱导的免疫应答反应，目前发现 MSU 晶体是诱发以及加重炎症反应发生的重要介质，其能引起白细胞趋化并分泌出大量炎性物质，从而造成痛风急性发作。
在调控机体对 MSU 晶体诱发的炎症反应过程中，肠道菌群结构改变引起乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐等短链脂肪酸，脂多糖（LPS）含量变化，因此肠道菌群在这过程中起着重要作用。
痛风性关节炎的发病机制
10.13422/j.cnki.syfjx.20221036
注：图中①部分包含肠道菌群、免疫、细胞凋亡、氧化应激方面在痛风性关节炎中的作用机制；图②部分为痛风与骨代谢之间的相关性
▸肠道菌群失衡->丁酸盐减少->促炎发生
研究发现丁酸盐调控 G 蛋白偶联受体及相关炎症信号通路的表达活性以减少促炎细胞因子的分泌，如果肠道菌群失衡导致丁酸盐减少时将明显促进炎症反应的发生。
▸变形菌影响肠道通透性，促使痛风发作
其他研究人员也在实验中证实了，在变形菌门的作用下，痛风大鼠的肠上皮及肾脏内皮的通透性会明显增加，并出现肠道营养较差的情况，并进一步加剧 LPS 转运至血液循环中，最终促使痛风的急性发作。
综上，在痛风患者中：
痛风是人类最常见的代谢紊乱之一，由对尿酸单钠 (MSU) 晶体沉积的炎症反应引起，该晶体在尿酸盐浓度增加的情况下形成。
痛风的发病机制是尿酸单钠晶体通过激活组织中的巨噬细胞，促进中性粒细胞向组织或器官的聚集，引发强烈的炎症反应。
单钠尿酸盐晶体激活 NOD-、LRR- 、NLRP3 炎性体，并释放 IL-1β，在痛风发作的起始中起主要作用。
高尿酸血症是痛风发展的重要步骤，但高尿酸血症不是痛风发作的唯一危险因素。
导致高尿酸血症的三种主要机制：
高尿酸血症的发病机制
Ragab G, et al.,J Adv Res. 2017
高尿酸血症和痛风的进展可以发生在四个病理生理阶段：
尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的最终产物。导致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤饮食或其他饮食因素（如酒精和果糖摄入）会增加血清尿酸和痛风发作的风险。
高尿酸血症向痛风的进展
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
导致高细胞更新的疾病，例如银屑病和骨髓增生性疾病，也会由于尿酸盐的过量产生而导致血清尿酸盐浓度增加。
尽管几乎每个痛风患者都存在高尿酸血症，但这不足以发展为临床明显的疾病，因为很多高尿酸血症患者没有症状并且不会发展为痛风。
即使在患有严重高尿酸血症（高于或等于 0·60 mmol/L；10 mg/dL）的人群中，在 15 年内也只有不到一半的人会患上痛风。
高尿酸血症患者尿酸单钠晶体沉积被认为是进展为临床明显痛风的下一个检查点；大约 25% 的高尿酸血症患者有尿酸单钠晶体沉积，可以通过专门的成像方法检测到，特别是在第一跖趾关节。
尿酸盐浓度是形成尿酸单钠晶体的最重要因素，但低温、生理 pH 值在 7-10 之间、钠离子浓度高以及滑膜和软骨成分也会促进尿酸单钠结晶。
从高尿酸血症到痛风临床表现的检查点
Dalbeth N, et al. Gout. Lancet. 2016
结晶单钠尿酸盐是一种损伤相关分子，可以刺激先天免疫通路。单钠尿酸盐晶体对巨噬细胞和单核细胞中 NLRP3 炎性体的激活与痛风发作的发生特别相关。
NLRP3 炎性体依赖于双信号启动系统
它避免了会损害宿主的不受调节的激活。第一个信号导致通过 TLR4 和 TLR2 刺激 NF-κB，并合成 pro-IL-1β 和炎性体成分。
尿酸单钠晶体作为第二个激活信号，引起炎性体的组装和 caspase-1 的激活，caspase-1 将 pro-IL-1β 蛋白水解成成熟的 IL-1β。
然后，IL-1β 与 IL-1β 受体相互作用，触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联，导致中性粒细胞和其他细胞募集到晶体沉积部位。
因为 NLRP3 炎性体的启动需要两步启动过程，单单尿酸盐晶体的沉积并不一定会导致炎症，这解释了尿酸单钠晶体如何存在于关节中而没有临床明显的炎症。
刺激第一个信号的因素，例如游离脂肪酸（由摄入大量膳食或酒精引起）、肠道微生物群和其他微生物成分，可以在尿酸单钠晶体沉积的情况下诱导急性炎症反应。
AMPK (PRKAA2) 是一种具有抗炎活性的代谢生物传感器，可抑制这些激活途径。
中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质和机制，使它们能够驱动局部急性免疫反应。然而，它们也可以通过将它们的 DNA 喷射到细胞外基质中来迅速关闭这些炎症过程，这被称为中性粒细胞细胞外陷阱的部署。在高中性粒细胞密度下，聚集的中性粒细胞胞外陷阱捕获并降解促炎介质。
这种反应与其他抗炎因子如 IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β 和 IL-37 一起有助于缓解痛风发作，尽管该部位仍存在单钠晶体的炎症。
晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石代表对尿酸单钠晶体的慢性异物肉芽肿性炎症反应，由三个主要区域组成：
先天性和适应性免疫系统的细胞都存在于痛风石中，包括多核巨细胞。
晚期痛风的一个常见特征是结构性关节损伤，伴有骨侵蚀和局部软骨损伤。痛风石通常存在于痛风的结构损伤部位，在痛风石 – 骨界面处有许多骨吸收破骨细胞。
此外，尿酸单钠晶体直接降低成骨细胞的活力和功能，并间接促进骨细胞功能的转变，有利于骨吸收和炎症。
诊断痛风通常很简单，特别是如果你有典型的痛风症状就比较容易看出，例如，脚趾疼痛。 但有时也难诊断。医生需要了解症状，并且可能需要进行一些检查。
验血
用于测量尿酸水平的血液测试，有助于支持痛风的诊断。
血液测试中的高尿酸盐水平可能表明患有痛风。但这需要与症状一起考虑，可能有高水平的尿酸盐，但没有任何症状。
扫描
超声波和 CT 扫描可以很好地发现关节损伤、关节中的晶体和痛风的早期迹象。
X光一般用于检测因长期痛风而造成的骨关节损伤。
成像
成像技术还可以帮助区分痛风与骨和关节感染：例如，MRI 上存在高度骨水肿高度提示痛风患者的骨髓炎。
滑液测试
这是确认诊断和排除其他原因的好方法。
滑液是在一些关节的囊内制成的。它有助于滋养和润滑关节。通过将针插入一个关节，然后在显微镜下检查液体中的尿酸盐晶体。如果有痛风石，医生可以从其中一个中取样。
炎症
严重痛风发作和感染均可报告发热和白细胞增多。
重要的是，痛风和感染可以共存。
应进行滑液或其他受累组织取样以进行细胞计数和革兰氏阳性菌染色和培养，以完全排除感染。
与其他疾病的区分
此外，注意痛风和银屑病关节炎的临床表现有多种相似之处。银屑病和银屑病关节炎患者代谢综合征和高尿酸血症的患病率很高。
与痛风类似，银屑病关节炎表现为单关节炎或少关节炎。脚趾疼痛不适在银屑病关节炎中很常见，有时很难与痛风区分开来。这两种情况的共存也有据可查。
晚期多关节痛风可以模仿类风湿病的对称性小关节多关节炎。此外，类风湿结节可能与皮下痛风石混淆或难以区分。单钠尿酸盐晶体沉积在受骨关节炎影响的关节中更常见。
治疗痛风有两个主要部分，包括：
抗炎和降尿酸是痛风治疗的两个主要策略。
抗炎主要用于急性治疗，其目标是直接抑制炎症。基于这种策略的治疗包括使用：
降尿酸的主要方法有 3 种（第二种策略）：
痛风发作的管理策略
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
▸ 非甾体抗炎药（NSAIDs）
痛风发作通常用非甾体抗炎药片治疗，它可以帮助缓解疼痛并减轻一些炎症。萘普生、双氯芬酸和依托考昔是可以服用的三种非甾体抗炎药。
如果已开具非甾体抗炎药来治疗，则应在发现有发作迹象后立即开始服用。医生可能会让你常备药，可以在发作的第一时间开始服用。
不过，非甾体抗炎药并不适合所有人，如果有任何其他情况，请先咨询医生。它们还可以与其他药物相互作用，因此请确保在开始使用任何新药物之前先咨询医生。
非甾体抗炎药通常不会长期服用，因为它们会导致消化系统出现问题。为了降低发生这种情况的风险并保护胃，医生可能还会开出质子泵抑制剂。
▸ 秋水仙碱
秋水仙碱不是止痛药，但可以非常有效地减少尿酸盐结晶引起的炎症。
一旦感觉到马上要发作了，应立即服用秋水仙碱片剂，否则可能效果不佳。医生可能会建议在家中常备。
秋水仙碱可以与其他几种药物相互作用，包括用于治疗高胆固醇的他汀类药物。应尽可能遵医嘱。
如果患有慢性肾脏疾病，应该避免服用秋水仙碱。
秋水仙碱片可引起腹泻或胃痛。
▸ 类固醇
类固醇对痛风的急性发作非常有用，通常作为短期片剂服用，持续几天。
但也可以注射到受痛风影响的肌肉或关节中。如果痛风仅影响一个关节，这可能特别有用。
治疗高尿酸血症和痛风发作的常用药物
doi: 10.3390/biom11020280
▸ 益生菌
目前关于这方面的研究仍然有限，益生菌可能对部分人的痛风有一些积极影响，但并不一定对所有人都有效。
——益生菌帮助减轻体内炎症
2016 年，在中国人群中进行了一项病例对照研究，发现益生菌菌株长双歧杆菌的口服给药可以降低实验性痛风小鼠模型中的炎症反应，表明它可以用作痛风患者的辅助治疗。
——益生菌帮助降低痛风发作的严重程度和频率
在一项研究中，与未服用益生菌补充剂的参与者相比，服用益生菌补充剂 8 周的参与者痛风症状明显减轻。
另一项研究发现，服用益生菌补充剂 12 周的参与者患痛风的风险明显低于未服用补充剂的参与者。
还是需要更多的研究来证实这些发现。
▸ 益生元
——菊苣提取物
一种优质的益生元，其能下调高尿酸血症大鼠体内嘌呤代谢酶的活性，并降低小肠浓度型核苷转运体（CNT2）mRNA 的表达水平，发挥抑制肠道嘌呤吸收的作用。
此外研究还发现菊苣提取物能增加高尿酸血症大鼠 FUA 含量，促进肠道尿酸排泄，降低 DAO、D-乳酸、LPS 水平，改善其肠道组织形态的病理改变，降低 DEFB1 异常升高，促进 sIgA 分泌，改善肠道上皮细胞的通透性，从而抑制粪肠球菌等致病菌属的生成，促使双歧杆菌的增多，最终发挥维持肠道屏障功能、调节肠道菌群稳态，以加快体内血尿酸排泄的作用。
——白藜芦醇
白藜芦醇是毛叶藜芦中的一种多酚化合物，可充当植物益生元。白藜芦醇可通过触发 Nrf2/HO-1信号传导通路以提升机体 NQO1、SOD 以及 Nrf2 的表达水平，并抑制 ROS以及 MDA 蛋白的活性，以此发挥调控氧化物质的作用，缓解痛风炎症中的氧化应激反应。
▸ 中药调节
大量中药被证实具有抑制痛风初期炎性发作的功效，其有效避免了炎性因子的过度分泌及炎性细胞聚集，在改善症状及减缓炎症的发展中发挥着重要作用。
中医药对痛风性关节炎的防治机制
10.13422/j.cnki.syfjx.20221036
黄连素是黄连中的异喹啉生物碱，目前发现它可通过抑制 NLRP3/TLRs信号通路以干预痛风小鼠体内 MyD88、TLR7 及 NF-κB p65 等蛋白的表达，并最终达到下调 TNF-α、IL-6 等炎症因子水平的作用，从而缓解关节炎症的进展。
虎杖醇提物 、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛风动物模型体内 NLRP3/ASC/Caspase-1 的表达水平，并减少 NLRP3 的活性以阻断 TNF-α 、 IL-6 等的分泌，改善关节症状。
桑黄乙醇提取物能够显著降低高尿酸血症大鼠体内的血尿酸水平，其作用机制可能与桑黄乙醇提取物通过下调 ADA及 XOD的表达水平及增加肠道 Lactobacillus菌属数量有关。
桑抹茶通过促使拟杆菌、乳杆菌等肠道优势菌群的增生，发挥抑制血清 LPS浓度及 XOD活性的作用以降低高尿酸血症动物模型体内的血尿酸水平。
▸ 非药物措施
保持发作的部位凉爽，用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷冻豌豆可以特别有效地减轻一些疼痛和肿胀。
让该部位得到充分休息。
前面主要讲的是通过抗炎（缓解炎症）的方式，对痛风发作进行干预，接下来主要从降尿酸的策略出发，来预防痛风发作。
有一些药物可以降低尿酸盐水平，防止新晶体形成并溶解关节中的晶体。降尿酸疗法通常在痛风发作完全消失后开始。
降尿酸疗法没有单一的固定剂量，不同的人需要不同的剂量才能达到正确的血尿酸水平。
药物可能需要几个月或几年的时间才能完全清除体内的尿酸盐结晶。 降尿酸疗法不会立即阻止痛风的发作。
在开始的前六个月内，有可能会遭受更频繁发作。如果发生这种情况，请不要停止降尿酸疗法，因为这实际上表明药物正在发挥作用。随着药物开始溶解晶体，晶体变小，更有可能进入关节腔，引发攻击。
医生可能会建议在开始降尿酸疗法的前六个月服用低剂量的秋水仙碱或 NSAID，以预防发作。
降尿酸疗法通常是终生治疗，需要每年检查一次，监测尿酸水平。如果症状没有得到控制，需要咨询医生，也可能需要服用更高的剂量。
尽量不要任意服用剂量，尤其是在开始治疗的第一年或第二年。这可能会导致尿酸水平上下波动，从而引发攻击。
别嘌醇是最常用的降尿酸疗法。对于大多数痛风患者来说，这是一种非常有效的治疗方法，它可以减少身体产生的尿酸量。
从低剂量的别嘌醇开始，可以逐渐增加，逐渐增加剂量的好处是温和，它不太可能引发攻击。
别嘌醇会通过肾脏分解并从体内排出，因此对于肾脏有问题的人群，它可能不适合。
非布司他是一种较新的药物，它可以减少体内产生的尿酸盐量，其作用方式与别嘌醇相同。
它的作用方式与别嘌醇相似，但它不会被肾脏分解，而是被肝脏分解。对于前面提到肾脏有问题的人群，或者不能服用足够高剂量的别嘌醇的人群，非布司他很有用。
当第一次开始治疗时，非布司他比别嘌醇更容易引发痛风发作。因此，作为预防措施，可能会建议在服用非布司他的前六个月服用低剂量的非甾体抗炎药或秋水仙碱。
包括磺吡酮、苯溴马隆和丙磺舒，通过肾脏排出比正常更多的尿酸盐起作用。
只有在别嘌醇和非布司他不起作用或不适合的情况下，医生才会开具处方。
如果有肾结石或肾脏有严重问题，不太能服用这些药物。这是因为排尿酸药物会促使肾脏过滤更多的尿酸盐。这样做还会增加患肾结石的风险。
在极少数情况下，如果尝试了几种降尿酸疗法，没有一种有效，则可以将尿酸排泄药与其他降尿酸疗法一起使用，例如别嘌醇或非布司他。
长期痛风管理的原则
（药物因地区而异，视供应情况和批准情况而定）
Dalbeth N, et al., Lancet. 2021
痛风影响日常生活的许多方面，包括工作和休闲活动，痛风的发生和发展一般是饮食、遗传、环境等多种因素共同作用的结果。幸运的是，遗传因素并不是决定因素。
近日，发表在BMC上的一项基于人群的大型纵向研究发现，健康的生活方式（包括不/适度饮酒，不吸烟，定期进行体育锻炼和健康饮食），可能抵消遗传因素对痛风事件的风险影响。该研究强调了保持健康的生活方式对于预防有遗传倾向的人痛风的重要性。
生活方式和遗传易感性共同影响痛风的多重调整风险比 (HRs) 和 95% 置信区间 (CI)：Cox 回归模型的结果
Zhang Y, et al., BMC Med. 2022
★ 健康饮食
避免可能引发痛风发作的食物，包括嘌呤含量高的食物（如富含红肉、内脏和海鲜的饮食），并限制酒精摄入量（尤其是啤酒和烈性酒）。
食物嘌呤含量表详见附录。
痛风饮食的一般原则遵循典型的健康饮食建议：
包括浆果类（蓝莓，草莓等），瓜类（西瓜，蜜瓜等），十字花科类（西蓝花，花菜等），绿叶蔬菜（生菜，羽衣甘蓝等），其他还包括朝鲜蓟，樱桃，扁豆，西芹，甜菜根，南瓜，黄瓜，大蒜，洋葱，葡萄柚，百香果，橙子，彩椒等，需要足够量。
通过饮用水或柠檬水保持充足的水分。
减少红肉（猪肉、牛肉、羊肉等）、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉汤类，其他也包括烧菜的油（玉米油，大豆油，芥花油等）也应少放。
避免鱼油、海鲜（如凤尾鱼、贝类、沙丁鱼和金枪鱼），动物内脏等摄入。
酒精和痛风反复发作的风险增加有关，尤其是啤酒，要限制摄入。
★ 锻炼身体
专家建议成年人每周至少进行 150 分钟的适度体育活动。
推荐的适度、低影响的活动包括步行、游泳或骑自行车。定期进行体育锻炼还可以降低患心脏病、中风和糖尿病等其他慢性疾病的风险。
参加有效的体育锻炼计划。对于担心体力活动可能使关节炎恶化或不确定如何安全运动的人来说，参加体力活动计划，适当学习相关知识和课程，可以帮助减轻与关节炎相关的疼痛和残疾，并改善情绪和运动能力。
★ 减肥
减少卡路里的数量和减轻体重，即使没有限制嘌呤的饮食，也会降低尿酸水平并减少痛风发作的次数。
超重会增加患痛风的风险。对于超重或肥胖的人来说，减肥可以减轻关节的压力，尤其是髋关节和膝关节等负重关节。达到或保持健康的体重可以缓解疼痛、改善功能并减缓关节炎的进展。
★ 保护关节
关节损伤会导致或加重关节炎。选择对关节轻松的活动，如步行、骑自行车和游泳。这些低冲击力的活动受伤风险低，不会扭曲或对关节施加太大压力。
总的来说，遵循痛风饮食，定期锻炼，超重人群需适当减肥，同时不要忽略肠道菌群的管理，可以帮助改善痛风及整体健康状况，提高生活质量。
附录：
食物嘌呤含量表
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
关于谷氨酸
谷氨酸是一种多功能氨基酸，它处于多种代谢途径的十字路口，不仅参与消化系统和免疫系统，还与大脑健康密切相关。
谷氨酸是大脑中最丰富的游离氨基酸，也是大脑主要的兴奋性神经递质。它可以帮助我们说话、处理信息、思考、运动、学习新事物、存储新知识和集中注意力学习等。
学习和记忆是脑的高级功能，是一个相当复杂的生理过程，其神经生物学基础是突触可塑性。突触的传递是谷氨酸及其受体实现的。
谷氨酸也是γ-氨基丁酸（GABA）的前体，γ-氨基丁酸是脑内普遍存在的抑制性神经递质，这二者之间的平衡对于我们大脑健康非常重要（下次我们专门讲）。
很早以前人们就已经知道，谷氨酸广泛存在于人体各组织和食物以及母乳，这凸显了谷氨酸对人类成长中脑和躯体发育的重要性；但直至20世纪80年代，谷氨酸在中枢神经系统（CNS）和大脑内的作用才得到认识。在过去的30年中，越来越多的研究进展已揭示了谷氨酸及其受体在神经退行性疾病疾病（阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、癫痫、帕金森等）以及肠道疾病如克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)的病因中起核心作用。
根据区域的不同，每公斤脑组织含有 5-15 mmol 谷氨酸，比其他任何氨基酸都多。因此，谷氨酸应该在正确的时间、正确的位置以正确的浓度存在。
细胞应该对谷氨酸有正确的敏感性，并且有足够的能量来承受正常的刺激，并且应该以适当的速率从正确的位置去除谷氨酸。谷氨酸过多和谷氨酸过少都是有害的。
海马中靠近血管的突触周围的谷氨酸转运蛋白分布示意图
Zhou Y and Danbolt NC. J Neural Transm. 2014
四个谷氨酸能神经末梢 ( T ) 显示在树突棘 ( S ) 上形成突触。指示星形胶质细胞分支 ( G )。请注意星形胶质细胞的 EAAT2（红点）和 EAAT1（蓝点）的密度非常高。
随着工业水平的发展和人类口味的发展，越来越多的谷氨酸衍生物添加到许多食物中，以赋予“鲜味”味道。鲜味感知分布在人类口腔和胃肠道中的多个受体系统，这些系统激活大脑中涉及不同功能的多个区域，从食物识别到与特定食物相关的情感价值的形成，进而影响食欲和情感等。
加工食品是游离谷氨酸的最大来源。因此目前谷氨酸过量带来的神经毒性不容忽视。一些研究将味精以及谷氨酸衍生添加剂与体重增加、麻木/刺痛、虚弱、高血压、哮喘发作、胃肠道问题、代谢综合征和敏感人群的短期副作用联系起来。
现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。
在我们的检测实践中，也发现在精神科病人或存在精神症状的人群中，谷氨酸指标异常。
这些表明谷氨酸以及肠道菌群的异常与大脑健康问题存在关联，它们之间的因果及其发病机制还需更大和更精细的研究和临床探索，但是至少我们可以看到谷氨酸及其与肠道菌群和精神健康方面不可忽视的关联。
本文主要讨论谷氨酸是什么，对人体的健康益处和影响，通过食物或生活方式如何改善谷氨酸缺乏或中毒症，以及共同探讨通过传统药理学方法以及使用产生神经活性分子的益生菌作为治疗神经胃肠道和/ 或精神疾病以及相关的中枢神经系统疾病，如焦虑和抑郁。
谷氨酸(Glutamic acid), 化学构成为2-氨基-5羟基戊酸，作为一种非必需氨基酸，但却是人体最丰富的氨基酸，广泛存在与大脑和肌肉中，是谷氨酰胺，脯氨酸以及精氨酸的前体。
谷氨酸也被定义为功能性氨基酸，意味着其可以调节关键代谢途径以改善动物和人类的健康、生长、发育和繁殖。这个将我们的视野扩展到营养必需或非必需氨基酸的营养范式之外。
在哺乳动物的中枢神经系统中，由于与特定受体的相互作用，谷氨酸充当重要的兴奋性神经递质。此外，谷氨酸还在细胞能量产生和蛋白质合成，免疫功能中发挥重要作用 。
化学信使：谷氨酸将信息从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。
脑细胞的能量来源：当细胞的主要能量来源葡萄糖储备低时，可以使用谷氨酸。
学习和记忆的调节：谷氨酸有助于随着时间的推移增强或减弱神经元之间的信号，以塑造学习和记忆。
疼痛传递器：较高水平的谷氨酸与增加的疼痛感有关。
睡眠和清醒介质：大鼠模型研究表明，当我们清醒或快速眼动 (REM) 睡眠期间，谷氨酸水平最高。丘脑是个例外，在非快速眼动睡眠期间谷氨酸水平最高。
谷氨酸是所谓的兴奋性神经递质。它的作用很像兴奋剂，就像咖啡一样。太多会导致问题，但太少也不好。
如果谷氨酸太少，我们无法对进入大脑的刺激做出快速反应，无法很好地记住事物，难以集中注意力，学习会更加困难。
过多的谷氨酸会导致兴奋性毒性，从而破坏神经元。由于谷氨酸是神经元的兴奋剂，过多会导致神经元过度激活并死亡。
如果高水平不受控制，这种神经递质会过度刺激细胞，一直到它们采取剧烈行动自杀以保护周围的细胞。
我们体内的细胞一直在死亡，其中大部分是可以被替换的。然而，谷氨酸导致自杀的神经元，大脑无法制造新的来代替，因此保持它们的健康和安全很重要。
谷氨酸作为兴奋性毒素的作用，与多种神经退行性疾病有关，例如多发性硬化症、 阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS 或 Lou Gherig 病）。谷氨酸失调也被认为是纤维肌痛和慢性疲劳综合征的原因之一。
两种形式的谷氨酸，结合的和游离的，是显着不同的。
谷氨酸的结合形式存在于完整的蛋白质来源中。结合谷氨酸是天然存在于未加工食品中的氨基酸形式，尤其是蛋白质含量高的食品。它与其他氨基酸结合，当你吃它时，它通常被缓慢消化和吸收，并能够精确调节你摄入的量。这种形式的谷氨酸很少有任何敏感性。因为多余的量可以简单地通过废物排出，以防止毒性。
在蛋白质中，谷氨酸提供负电荷，这可能对稳定蛋白质结构很重要。例如，涉及谷氨酰残基的离子对于稳定转录因子 GCN4 的亮氨酸拉链结构很重要。带电荷的残基，例如谷氨酸，经常出现在球状蛋白质的外表面。表面上极性残基的重要性，很容易通过血红蛋白 (HbS) β 链 6 位上的谷氨酸 → 缬氨酸突变的破坏性影响来证明，从而在具有这种突变的杂合子和镰状细胞中产生镰状细胞性状纯合子个体的疾病。
脱氧血红蛋白在 EF 连接处有一个疏水口袋（phe B85，leu B88）。表面上允许谷氨酸，因为它在能量上不利于它与疏水袋相互作用，因此脱氧 HbA 保持可溶性。然而，在 HbS 中取代它的缬氨酰残基从表面突出并很容易嵌入疏水袋中，导致 HbS 分子粘在一起，导致长而僵硬的纤维扭曲红细胞。
谷氨酸不仅在合成蛋白质时掺入蛋白质中，而且可以在合成后作为翻译后修饰以聚谷氨酰尾的形式添加。例如，微管蛋白的多谷氨酰化被认为会影响其与其他蛋白质的相互作用，例如微管相关蛋白 (MAP) 和分子马达。
在蛋白质中，谷氨酸与阳离子的结合相当弱，但它对钙的亲和力可以通过维生素 K 依赖性 (VKD) 羧化作用大大增加，这种羧化作用在翻译后将 γ-羧化谷氨酰残基 (gla) 引入蛋白质中。
所有 VKD 蛋白都含有一个同源氨基酸序列，该序列将蛋白靶向羧化酶。羧化发生在“gla 结构域”内的多个谷氨酸残基上。VKD 蛋白包括许多参与止血的蛋白：凝血酶原和因子 VII、IX 和 X。其他 VKD 蛋白参与骨形态发生（骨 gla 蛋白和基质 gla 蛋白）。
VKD 羧化酶功能的抑制对于基于香豆素的抗凝治疗至关重要，因为 4-OH 香豆素类似物会抑制维生素 K 环氧化物还原酶 (VKOR)，该酶将维生素 K 环氧化物重新转化为还原的维生素 K.
这些研究清楚地说明了谷氨酸残基在蛋白质中所起的关键作用之一，包括它们的翻译后修饰。
另一方面，游离谷氨酸是吸收更快的修饰形式。谷氨酸敏感性在游离形式中更为常见。游离谷氨酸不与其他氨基酸结合，更快地被吸收到您的系统中。这种快速吸收率会导致血液中谷氨酸水平的峰值。
一些天然食物来源含有游离谷氨酸，但最成问题的来源之一是加工和包装食品。谷氨酸钠 (MSG) 形式的谷氨酸在这些产品中用作防腐剂和增味剂。这种形式存在于一些完整/未加工的食品中，但在许多超加工和包装食品中更为常见。
多年来，味精一直被用来给食物调味，尤其是汤、薯条和某些类型的亚洲食物。一些吃很多这些食物的人在进食后会出现症状。
谷氨酸被归类为非必需氨基酸，这意味着它可以在体内以足够的数量合成。事实上，它必须在体内合成。这是对各种动物肠道进行仔细平衡研究的结果，结果表明膳食谷氨酸几乎在肠道内定量代谢，主要是通过肠细胞。
这首先由 Windmueller 和 Spaeth 在1975 -1980年间使用灌注的大鼠肠道以及在大鼠体内进行了展示。随后，对仔猪、早产儿和成年人的研究表明，膳食谷氨酸被肠道广泛代谢。
1993年后，Matthews 和Battezzati 等在人群中做了临床实验，表明大部分的肠内谷氨酸可以通过代谢排出。事实上，膳食谷氨酸是一种重要的代谢燃料，其中大部分被完全氧化为 CO2。对仔猪的详细研究表明，只有小部分的肠内谷氨酸出现在门静脉血中。
在肠内喂养的早产人类婴儿中，大约 74% 的谷氨酸在第一次通过肠道时被去除。肠道谷氨酸代谢的后果之一是血浆谷氨酸水平不受膳食谷氨酸的特别影响。事实上，健康人循环中的谷氨酸盐严格维持在相当低的浓度。
谷氨酸的肠道代谢有一个非常重要的后果：身体的大部分谷氨酸需要内源性合成。谷氨酸可以以两种不同的方式合成。
天然富含谷氨酸的食物通常（但不总是）富含蛋白质，包括：
肉、家禽、奶酪、蛋、蘑菇、酱油、番茄、葡萄、鱼露、西兰花、豌豆、核桃、骨汤…
谷氨酸和谷氨酰胺的区别
谷氨酸很容易与谷氨酰胺混淆，谷氨酰胺是体内富含的另一种重要氨基酸。
两者的化学结构略有不同；谷氨酰胺具有氨 (-NH3) 基团，而不是羟基 (-OH) 基团。
谷氨酰胺
是一种非必需氨基酸（蛋白质的组成部分）。它存在于植物和动物蛋白中。一般在肌肉中大量制造，它是体内最丰富的氨基酸。谷氨酰胺有助于肠道功能、大脑功能、免疫系统、氨基酸产生和压力。
压力和某些药物会消耗它，肌肉萎缩是常见的结果。在身体需要氮的地方（例如，在伤口修复中），其中三分之一来自谷氨酰胺。
谷氨酰胺有助于“治愈”肠道。它可以修复肠壁中受损的细胞，也是肠道内免疫球蛋白产生和免疫系统的重要氨基酸来源。
谷氨酸
谷氨酸也是一种非必需氨基酸。它可以通过多种方式进入人体，例如，以蛋白质或味精、谷氨酸钠的形式。它可以完整或以结合形式提供。
但在体内，它也可以作为多种化合物的分解产物——比如来自谷氨酰胺，也来自叶酸和葡萄糖。谷氨酸广泛存在于肌肉中所有的蛋白质储存中。
谷氨酸对大脑和神经功能也是必不可少的。它是神经中的主要传递器。具有更多谷氨酸受体的人往往具有更高的智商。然而，大脑通过血脑屏障摄取的谷氨酸非常低。绝大多数谷氨酸是谷氨酰胺转化的结果，因为神经元不能从大脑内的葡萄糖中产生谷氨酸。
谷氨酰胺是谷氨酸的来源，它是由谷氨酰胺酶产生的。
谷氨酰胺-谷氨酸循环
星形胶质细胞摄取的谷氨酸可通过三羧酸循环代谢，用于蛋白质合成或转化为谷氨酰胺。谷氨酸向谷氨酰胺的转化由谷氨酰胺合成酶(GLUL) 以 ATP 依赖性方式催化。但是由于谷氨酰胺转运蛋白迄今尚未在脑组织的末端中得到阳性鉴定。因此谷氨酰胺-谷氨酸循环已经研究和争论了很多年，至今没有明确答案。
1) 支持大脑功能
谷氨酸是脑功能正常的重要神经递质
大脑和脊髓（中枢神经系统）中几乎所有的兴奋性神经元都是谷氨酸能神经元。作为主要的兴奋性神经递质，它向大脑和全身发送信号。它有助于认知功能、记忆、学习和其他大脑功能 。
人脑的质子-MRS 研究显示谷氨酸浓度非常高（10-12 mM），但这平均了不同亚细胞区室中非常不同的谷氨酸浓度，从脑脊液中的约 1 μM 到分泌颗粒中 100 mM。
谷氨酸通过两种主要类型的受体在中枢神经系统中发挥作用：
每种受体有许多亚型。对大脑中谷氨酸信号传导的详细说明不在这详细展开，只要了解其在突触可塑性中的作用，这是其在学习和记忆等认知功能中的作用的基础。
有限的研究将大脑谷氨酸水平低与神经和精神疾病联系起来。例如，在一项研究中，精神分裂症成人的谷氨酸水平低于健康成人。
代谢型谷氨酸受体5型（mGluR5）含量低表明癫痫患者大脑发育不良。
在小鼠中，低谷氨酸释放已被用于模拟自闭症谱系障碍。
在大鼠中，亮氨酸会增加谷氨酸进入大脑，这有助于在脑损伤后恢复大脑功能 。
2） 血脑屏障和谷氨酸
血脑屏障位于血液和大脑间质液之间。它是在哺乳动物中受脑细胞影响后由内皮细胞形成的。另一个屏障位于分泌脑脊液 (CSF) 的脉络丛上皮中。
这些屏障很重要，从生理学的角度来看，维持大脑稳态，从药理学的角度来看，可以防止药物进入脑组织。
神经系统通过屏障将自身与血液隔离。谷氨酸是一种非必需氨基酸，不能穿过血脑屏障，必须在脑细胞内局部由谷氨酰胺和其他前体产生 。
然而，如果血脑屏障“渗漏”（由于血脑屏障损伤或功能障碍导致通透性增加），血液中的谷氨酸可能会进入大脑，这会使身体增加炎症。
更高水平的炎症也会导致血脑屏障发生渗漏。这放松了对进入大脑的内容的控制。在这种情况下，反应性代谢物可以进入大脑。
如果你已经对谷氨酸敏感，并且还在吃富含游离谷氨酸的食物，这些情况可能会使症状加重。
3) GABA 的前体（与GABA保持平衡）
身体使用谷氨酸来产生神经递质 GABA（γ-氨基丁酸），这是一种在学习和肌肉收缩中起重要作用的抑制性神经递质。
在大脑中，GABA 作用于下丘脑，帮助调节睡眠、温度、HPA 轴和自主神经系统。下丘脑的主要作用是使身体保持体内平衡，而没有 GABA 则无法做到这一点。
GABA—谷氨酸：
“相互作用，相辅相成，适量才和谐”
正如谷氨酸是一种兴奋性神经递质一样，GABA（γ-氨基丁酸）是一种抑制性神经递质。它的目的是让大脑和神经系统慢下来。这两种神经递质在大脑中平衡工作。
GABA 和谷氨酸之间复杂而相互关联，这有助于保持身体平衡，任何一种过量都会导致严重的疾病状况。GABA 和谷氨酸有助于保持交感神经和副交感神经系统之间的平衡。如果没有这两种神经递质，我们会不断地发现自己受到这些系统中的一个或另一个的刺激。我们要么对外部刺激反应过度，要么反应不足。
“一个太少，另一个就会负重前行”
如果 GABA太少，就会过分强调谷氨酸的作用，从而在肾上腺疲劳、慢性疲劳、惊恐发作和化学敏感性的发展中发挥重要作用。体内的 GABA 过少可能会导致所谓的“超负荷现象”，即由于谷氨酸含量高而对神经元产生过多的刺激。由于过多的刺激，这最终导致神经元死亡。
据报道，代谢型 Glu 和 GABA B受体，以及细菌周质氨基酸结合蛋白，可能是从一个共同祖先进化而来的 。
Mazzoli R and Pessione E. Front Microbiol. 2016
谷氨酸能/GABA能神经网络的表示，包括兴奋性（谷氨酸能）锥体神经元（红色）、抑制性（GABA能）神经元（蓝色）和相关连接。左侧的抑制神经元集成到反馈 (FB) 电路中，而右侧的抑制神经元集成到前馈 (FF) 环路中。针对锥体细胞体细胞或树突的抑制性突触被浅蓝色染色包围，这表明背景 GABA 浓度有助于整体抑制。
4) 在免疫中发挥作用
谷氨酸受体存在于免疫细胞（T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上，这表明谷氨酸在先天免疫系统和适应性免疫系统中均发挥作用。
谷氨酸还参与肺、肾、肝、心脏、胃、骨骼和免疫系统组织的功能。
科学家们正在研究谷氨酸对调节性 T 细胞(Treg)、B 细胞和炎症性神经退行性疾病的影响。
一项研究得出结论，谷氨酸对正常以及癌症和自身免疫病理性 T 细胞具有有效作用。这意味着它可能能够增强对抗癌症和感染的有益 T 细胞功能 。
根据至少一项针对多发性硬化症小鼠模型的研究，这些受体还具有抑制自身免疫发展和保护中枢神经系统免受炎症影响的潜力。
不过，大多数情况下，科学家发现谷氨酸对免疫系统有益还是有害，都取决于体内的浓度。
谷氨酸诱导的神经元细胞损伤的关键机制之一是小胶质细胞释放谷氨酸。小胶质细胞本质上是大脑和神经系统的常驻免疫细胞。了解神经系统和免疫系统之间的联系至关重要。小胶质细胞释放谷氨酸是一个关键环节。
一旦谷氨酸的游离池增加，谷氨酸受体，如 NMDA 就会被过度刺激。然后，这会导致大量钙离子流入细胞，导致神经元细胞损伤和细胞死亡。
许多因素可以作为小胶质细胞激活的诱导剂。汞毒性已显示可迅速诱导小胶质细胞活化，并且汞毒性已显示可改变小鼠大脑中谷氨酸的转运和摄取。有毒金属镉也显示出强大的诱导小胶质细胞活化的能力。
基本上任何类型的“非自身”分子都能够引发大脑和神经元组织中的小胶质细胞活化。这包括各种病原体和抗原、病毒、疫苗、佐剂以及任何穿过血脑屏障的外源物质。
5）支持肠道
我们从食物中获得的谷氨酸为肠道细胞提供能量，并有助于激活消化系统。
在胃肠道上皮细胞的顶膜中发现了多种介导谷氨酸吸收的转运蛋白，主要存在于小肠中，但也存在于胃中，而氨基酸从管腔到门户的转运很少或没有血液出现在结肠中。它是营养物质吸收和代谢的主要能量来源。
谷氨酸是肠细胞的主要营养素之一。对不同动物模型（包括早产儿和成人）的几项研究一致认为，存在于 GI 腔中的大多数谷氨酸被氧化为 CO2，或者其次被肠粘膜转化为其他氨基酸。
只有一小部分（5% 到 17%，取决于研究）摄入的 谷氨酸被转运到门静脉循环，但这通常不会在很大程度上影响血浆中的谷氨酸浓度。此外，血浆谷氨酸浓度增加（摄入谷氨酸后）并不一定会影响脑组织中的谷氨酸浓度，因为人们普遍认为谷氨酸不能通过血脑屏障。
发现啮齿动物的脑组织需要血浆谷氨酸浓度增加 20 倍（或更多）。膳食摄入（或肠道微生物群的谷氨酸生物合成）后血浆中达到如此高的谷氨酸浓度似乎不太可能。
谷氨酸还可以通过帮助产生抗氧化剂谷胱甘肽来保护肠壁。
一项动物研究发现，补充 L-谷氨酸有助于改善仔猪的肠道完整性，这有利于营养物质的消化和吸收。
谷氨酸还可以预防由于幽门螺杆菌 和长期使用阿司匹林等非甾体抗炎药（非甾体抗炎药）引起的胃肠道损伤。
α-gustducin，一种味觉特异性 G 蛋白，在胃和肠中的作用导致人们认识到味觉细胞存在于肠道中。现在很清楚，胃和小肠中都存在类似味觉的谷氨酸受体和细胞。在胃中发现了离子型和代谢型谷氨酸受体很明显，谷氨酸是唯一能刺激传入胃迷走神经的氨基酸。
谷氨酸的胃内输注刺激特定的前脑区域，包括边缘系统和下丘脑。它还刺激胃收缩活动。谷氨酸与 IMP 一起刺激大鼠十二指肠中的碳酸氢盐分泌，这可能是中和胃蛋白消化过程中产生的胃酸的保护作用。
Cryan， Dinan，2012
肠道中 Luminal Glu/GABA（饮食或肠道微生物群来源）影响神经系统的潜在途径。5-羟色胺，血清素；EC肠嗜铬细胞；EEC，肠内分泌细胞；GI，胃肠道；网；内在初级传入神经元
此外，包括普通拟杆菌和空肠弯曲杆菌在内的肠道微生物群会影响谷氨酸代谢，并减少谷氨酸代谢物 2-酮基谷氨酸。同时，具有谷氨酸消旋酶的肠道细菌，包括谷氨酸棒杆菌Corynebacterium glutamicum、乳发酵短杆菌 Brevibacterium lactofermentum和Brevibacterium avium，可以将 L-谷氨酸转化为 D-谷氨酸。由肠道细菌代谢的 D-谷氨酸可能会影响痴呆患者的谷氨酸 NMDAR 和认知功能。
6） 支持肌肉功能
谷氨酸可能在肌肉功能中发挥重要作用。
在运动过程中，谷氨酸在提供能量和支持谷胱甘肽生产方面起着核心作用。
然而，在动物模型中，谷氨酸可能会延缓缺乏维生素 D 的动物的肌肉萎缩症。进一步的研究应该探索谷氨酸、肌肉功能和肌肉萎缩疾病之间的联系。
7）对骨骼很重要
谷氨酸也适用于骨骼和肌肉，用于神经和非神经信号。神经递质对骨骼的健康很重要，并且可能在多种骨骼疾病的潜在治疗中发挥作用。
8）谷氨酸与味觉
鲜味，特别是谷氨酸，被认为可以调节对富含蛋白质的食物的食欲反应。因此，它们在评估食物的营养价值方面发挥着重要作用。
谷氨酸通过激活鲜味受体发挥关键的信号传导作用。这些味觉受体的激活还需要作为共配体的 5′-核糖核苷酸，例如单磷酸肌苷 (IMP) 或单磷酸鸟苷。
对于完全表达鲜味所需的受体多样性仍然存在一些不确定性。当然，涉及 G 蛋白偶联受体 T1R1 和 T1R3 的异二聚体。此外，最近利用 T1R3 敲除小鼠的研究表明，这些动物继续区分鲜味和其他促味剂，这表明其他受体的作用。特别是，两种代谢型谷氨酸受体 mGluR1 和 mGluR4 可能很重要。
一个促成因素是食用加工食品，由改良的游离形式谷氨酸制成的。例如，谷氨酸用于制造味精（或谷氨酸钠），这是一种合成化学物质，会添加到许多食品中，增加咸味和吸引力。
但要注意的是，有些时候这些高水平可能不是由于饮食中的谷氨酸，而是身体的其他缺陷或功能障碍。
过量水平可能是由压力或对谷氨酸脱羧酶 (GAD) 的自身免疫反应引起的，谷氨酸脱羧酶 (GAD) 旨在将谷氨酸转化为其镇静伴侣 GABA。
谷氨酸是大脑中必不可少的（也是主要的兴奋性）神经递质。然而，谷氨酸在某些情况下会变得有毒——这一过程称为谷氨酸兴奋性毒性 (GE)：如果大脑中有过量的谷氨酸或谷氨酸受体被过度刺激。GE在神经退行性变中起关键作用。
兴奋性氨基酸过度激活谷氨酸受体会导致许多负面影响，即细胞钙稳态受损、自由基的产生、线粒体通透性转变的激活和继发性 GE。
GE 还与抑郁症、焦虑症、自闭症、多动症、慢性疼痛、中风和脑肿瘤以及许多其他疾病有关。
过多的谷氨酸可能在多发性硬化症 (MS)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、癫痫和 ALS（肌萎缩性侧索硬化症或 Lou Gehrig 病）中起作用。
在亨廷顿舞蹈病中，谷氨酸受体的敏感性是主要特征。已经发现，降低谷氨酸的活性可以产生治疗作用。
ALS 被认为是由谷氨酸诱导的兴奋性毒性引起的，利鲁唑等药物试图控制谷氨酸水平。
涉及谷氨酸的通路功能障碍也可能导致多发性硬化症和阿尔茨海默病的发展。
研究人员正在研究专注于改善谷氨酸途径以治疗退行性脑病的药物和疗法。
谷氨酸过多（或过少）也与抑郁症和精神分裂症等心理健康障碍有关。
大量研究发现，在患有重度抑郁症的人中经常发现高水平的谷氨酸或过度活跃的谷氨酸受体。
还有一个普遍的假设是，过量（或不足）的谷氨酸活性可能导致精神分裂症症状。当然也可能没有那么简单，该领域的相互矛盾的研究表明，症状可能是由神经递质异常（包括谷氨酸）以及可能的基因突变和其他发育问题共同引起的。
谷氨酸在痛觉和传递中也起着举足轻重的作用。
这意味着，可以通过靶向谷氨酸受体和降低谷氨酸的影响来缓解慢性疼痛。
高浓度的谷氨酸盐和偏头痛之间也有密切的联系。一项研究发现，偏头痛患者的血浆谷氨酸水平显着升高。另一项研究得出结论，GABA 能药物（那些改变 GABA 作用的药物）可能有助于治疗偏头痛。
同时，阻断谷氨酸受体的药物也可能有效治疗偏头痛。
有一些证据表明，随着时间的推移，高水平的谷氨酸会导致 1 型和2 型糖尿病的发生。一项研究发现，谷氨酸水平对两种类型的糖尿病中 β 细胞的损失都有直接和间接的影响。
如果对谷氨酸敏感并怀疑自己的谷氨酸含量很高，最实际的方法是消除添加的游离谷氨酸的来源。尤其经过改良以改善口味的加工食品和包装食品，限制味精，酱油等摄入量。选择完整的、未经加工的食物，这是让你的水平恢复到正常、健康范围内的最佳方法。
总体而言，最好限制或避免使用富含谷氨酸的食物包括：酱油、硬奶酪、腌肉、谷物（尤其是含有麸质的）、骨汤，土豆片、快餐、方便面、沙拉酱等
除了监测提供这种氨基酸的食物的摄入量外，增加抗炎食物的摄入量也是有益的，因为这些食物可能在一定程度上有助于抵消过量谷氨酸的影响。
一些抗炎食物有：
关于抗炎饮食可详见之前的这篇文章：
深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食
PPAR -γ激活剂可能是对抗 GE（谷氨酸兴奋性毒性）的最佳方法之一。
PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）是对身体具有深远影响的特定蛋白质。它们属于所谓的核受体超家族（该类的其他成员包括维生素 A 和 D、雌激素甲状腺和糖皮质激素受体）。
许多食物和草药具有降低谷氨酸兴奋性毒性的能力。它们有多种作用机制，起作用的一个关键原因是 PPAR- γ激活剂。对文献的回顾发现，以下许多天然草药具有激活 PPAR 的潜力（括号中的是 PPAR -γ – 活化成分）：
注意在多发性硬化或其他自身免疫性疾病的情况下，应谨慎使用或干脆避免使用过度刺激免疫系统的补充剂，如紫锥花、黄芪、人参甚至绿茶。
维生素 B6 有助于减少谷氨酸过量，因为参与将谷氨酸转化为 GABA。维生素 B6 缺乏可能是谷氨酸过量积累并且不能正确转化为 GABA 的一个原因。B6 缺乏症不会单独发生，通常与 B12 和叶酸一起发生。
维生素 B2（核黄素）本身具有神经保护作用，可以通过几种不同的方式抵消谷氨酸过量：
核黄素依赖性酶在吡哆醇活化、色氨酸-犬尿氨酸途径和同型半胱氨酸代谢中具有重要作用。
还发现维生素 B12（甲基钴胺素）对 GE 具有保护作用（可能通过 SAM 介导的甲基化改变膜特性起作用）。
维生素 B9（叶酸）补充剂：仅限低剂量。谷氨酸在结构上与叶酸相似，它可能会竞争神经元上的结合位点并可能导致问题。
维生素 D – 单独使用或与处方药联合使用
辅酶Q10 – 改善谷氨酸兴奋性毒性、线粒体功能和氧化应激
镁是健康神经信号传输所必需的矿物质。分子和动物研究表明，健康的镁水平可以防止神经元过度兴奋引起的细胞死亡。
从理论上讲，意味着增加镁含量可能有助于预防与细胞死亡有关的疾病，包括：
一项针对 60 名患有纤维肌痛的女性的小型研究发现，每天服用 300 毫克柠檬酸镁超过 8 周，可以降低压痛点的数量和报告的疼痛强度水平。然而，还需要进行更大规模的研究。
除了服用镁补充剂外，还可以尝试食用更多富含镁的食物，包括：
谷氨酸是大脑里需求量比较大的一种酸性氨基酸，主要是参与脑内蛋白质或者是脂肪酸等的合成和代谢，过低可能影响人的精神状态，也可能诱发神经衰弱。
谷氨酸在情绪障碍中的作用：
正在研究的一种此类情绪障碍是重度抑郁症(MDD)，其症状包括空间记忆受损和快感缺失（无法感受到快乐）。研究人员发现，阻止大鼠吸收谷氨酸会导致类似抑郁的效果，这可能反映了快感缺失。
谷氨酸在慢性疲劳综合征中的作用：
关于谷氨酸失调是否在慢性疲劳综合征中起作用的研究存在分歧，这种情况还涉及感觉超负荷、焦虑和运动/平衡问题。
也有一些证据表明慢性疲劳综合征可能涉及与谷氨酸失调相关的基因。
有谷氨酸补充剂或增加谷氨酸的处方。如果想尝试提高谷氨酸水平，可能需要考虑在饮食或生活方式中加入其前体，前体是身体制造其他物质所需的物质。
提高谷氨酸水平/途径可能是一项非常复杂的任务。促进线粒体健康、减少氧化应激和炎症、平衡谷氨酸与大脑中其他神经递质以及改善糖和脂肪代谢的补充剂、疗法和生活方式的改变都是有益的。
运动
运动实际上可以帮助你的身体产生更多的谷氨酸。研究人员研究了近 40 名健康人类志愿者的谷氨酸和 GABA 水平。他们在三个持续 8 到 20 分钟的剧烈运动之前和之后立即测量了两个不同大脑区域的这些神经递质水平。
锻炼的参与者的谷氨酸或 GABA 水平增加。即使在停止运动后效果仍然存在，这表明谷氨酸水平会随着运动而发生更持久的变化。
在服用任何膳食补充剂之前，请先咨询医生。如果患有其他疾病，包括慢性病或怀孕，这一点尤其重要。
有助于提高谷氨酸水平的补充剂包括：
5-HTP：身体将 5-HTP 转化为血清素，血清素可以增强 GABA 活性，这可能会影响谷氨酸的活性。谷氨酸是 GABA 的前体。
一些前体包括：
GABA：理论上，由于 GABA 镇静和谷氨酸刺激，两者是对应的，一种不平衡会影响另一种。然而，研究尚未证实 GABA 是否可以纠正谷氨酸的失衡。
谷氨酰胺：身体将谷氨酰胺转化为谷氨酸。谷氨酰胺可以作为补充剂使用，也可以在肉类、鱼类、鸡蛋、奶制品、小麦和一些蔬菜中找到。
牛磺酸：对啮齿动物的研究表明，这种氨基酸可以改变谷氨酸的水平。牛磺酸的天然来源是肉类和海鲜。它也可作为补充剂使用，并存在于一些能量饮料中。
茶氨酸：这种谷氨酸前体可以通过阻断受体降低大脑中的谷氨酸活性，同时提高 GABA 水平。天然存在于茶中，也可作为补充剂使用。
不建议大多数人使用谷氨酸补充剂，一般人都可以从饮食中能获得足够的谷氨酸，而且人体会自己制造一些。
如上所述，经过改良以改善口味的加工食品是游离谷氨酸的最大来源。
天然高谷氨酸食物包括：
发酵、陈化、腌制、压力烹制的食品。其中包括：
陈年奶酪、慢煮肉类和家禽、蛋、酱油、大豆蛋白、鱼露，某些蔬菜，如蘑菇、成熟的西红柿、西兰花和豌豆、核桃、大麦麦芽。
多运动，保持足够睡眠。
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主要参考文献
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谷禾健康
现代化疗，放射疗法在摧毁癌细胞的同时，对健康细胞也造成了伤害，引发相关毒性，反应例如便秘，腹泻，疲劳，恶心，呕吐等。
癌症患者的营养状况可能是癌症治疗相关毒性的核心决定因素，也是癌症症状的指标。
一些临床前研究和初步临床试验表明，饮食干预可能会减轻某些癌症治疗相关的症状和毒性。可能机制包括影响炎症、氧化应激、肌肉质量、心脏健康和调节肠道菌群。
本篇涵盖了三大块内容，包括：
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
地中海饮食模式，其特点是大量摄入水果、蔬菜、豆类、橄榄、全谷物、不饱和脂肪、坚果和鱼类；适度饮酒；减少红肉和加工肉类以及高脂肪乳制品的摄入，对减少炎症，改善心血管健康，抗肥胖，改善血脂以及对肠道菌群和免疫调节有积极作用。
↓↓ 降低心源性猝死
在一项大型前瞻性研究中，调查了激素替代疗法、钙和维生素D或饮食调整对健康绝经后妇女的影响，发现地中海饮食模式与降低心源性猝死的风险有关。
↓↓ 缓解癌症相关的疲劳
一项随机对照试验中，23名前列腺癌男性患者接受了至少3个月的雄激素剥夺治疗，被随机分成两组，一组接受12周常规治疗，另一组接受地中海饮食并同时接受六次个性化营养咨询，与常规治疗相比，坚持地中海饮食与缓解癌症相关的疲劳以及提高总体生活质量有关。
↓↓ 减轻妇科肿瘤患者症状
一项对22名接受铂类化疗的妇科肿瘤患者的观察研究表明，坚持地中海饮食的患者胃肠道毒性较小，恶心、胃痛、腹胀和干扰日常活动的频率和严重程度差异有统计学意义。
周期性禁食即在给定的时间内部分或完全不吃除水以外的食物和饮料。在动物模型和人类患者中，周期性禁食与降低癌症治疗中的毒性密切相关。
↓↓ 延缓肿瘤进展
例如，在一项临床前研究中证明，禁食条件增加了对化疗药物的敏感性，并延缓了肿瘤的进展。还有人发现，在荷尔蒙受体阳性乳腺癌的小鼠模型中，周期性禁食或类似禁食的饮食(FMD)可增强激素治疗的活性(如他莫昔芬和氟维司群)，并通过降低循环中胰岛素、瘦素和IGF1的水平以及抑制AKT-mTOR信号传导来促进长期的肿瘤消退。
↓↓ 提升生活质量
在一项针对131名HER2阴性的II/III期乳腺癌患者的II期临床研究证实了4天FMD的潜在益处。在新辅助化疗前3天和新辅助化疗当天，接受了植物性、低氨基酸替代饮食（包括肉汤、汤、液体、维生素片和茶）的患者报告称，与对照组(常规饮食)相比，总体幸福感有所提高，情绪、身体、认知和社会功能都有所改善。
↓↓ 减少化疗相关毒性
在一项对照交叉初步研究中，调查了30名接受化疗的妇科癌症患者，结果表明，短期禁食的改良形式减少了化疗相关的毒性，包括口腔炎、头痛、虚弱和总体毒性。
据报道，FMD是安全可行的，可以减少脂肪量，降低循环中胰岛素生长因子1、胰岛素和瘦素的水平。禁食强烈影响新陈代谢和细胞途径，导致循环中类胰岛素一号生长因子(IGF-1)和葡萄糖水平下降。这些变化反过来影响几个癌基因，包括RAS和AKT信号通路，导致细胞生长和增殖的下调。
禁食和FMD(低卡路里、低蛋白质和低糖的饮食)可能与减少化疗副作用有关，即当营养素缺乏时，正常细胞，而不是肿瘤细胞，可以切换到抑制生长和增殖途径的保护模式，这一过程被称为差异应激抵抗。
↓↓ 增强免疫
此外，禁食和/或FMD已被证明可以增强免疫系统，减少炎症，减缓小鼠的骨密度损失，并减少HER2阴性的II期乳腺癌患者化疗引起的淋巴细胞DNA损伤。
生酮饮食的特点通常是碳水化合物消耗量低，占每日总热量摄入量的5%-10%，但其他产生能量的大量营养素，即脂肪和蛋白质的含量却不同。生酮比用来定义饮食的生酮能力，定义为脂肪克数与碳水化合物和蛋白质克数之和的比值。
在癌症中研究最多的生酮饮食包括经典生酮饮食(CKD)，其特征是生酮比为4：1或3：1，每日87%-90%的热量来自脂肪)和中链甘油三酯生酮饮食[MCTKD，其中30%-60%的总热量来自中链脂肪酸，如己酸(C6)、辛酸(C8)、葵酸(C10)和月桂酸(C12)]。
↓↓ 血糖，体重更可控，生活质量高
在接受放化疗和辅助化疗的胶质母细胞瘤患者中，那些生酮饮食患者的血糖水平低于那些标准饮食的患者。有人研究发现，在接受放疗的非转移性乳腺癌患者中，以天然食物为基础的生酮饮食与未指定标准饮食相比，体重和脂肪减少得更多，生活质量水平更高。
↓↓ 降低癌症治疗相关毒性
生酮饮食降低癌症治疗相关毒性的机制可以用瓦氏效应（Warburg effect）来解释，在瓦氏效应中，癌细胞利用糖酵解而不是氧化磷酸化，能预防由活性氧引起的氧化损伤。
生酮饮食（通常是高脂肪低葡萄糖），可以利用这种代谢差异，要么让癌细胞挨饿，要么迫使它们转而利用氧化磷酸化。与正常细胞相比，癌细胞中氧化应激的增加可以使它们对化疗和放射更加敏感，从而减少治疗所需的剂量，降低与治疗相关的毒性。
↓↓ 注意高脂肪生酮饮食的副作用
有限的依据支持在临床实践中使用生酮饮食，而且，根据总含量和相对常量营养素组成，不同类型的生酮饮食可能对治疗相关的毒副作用产生不同的影响。例如，长期食用高脂肪生酮饮食可能会增加心血管或脑血管疾病的风险，特别是与特定的抗癌药物联合使用时。高脂生酮饮食还可能增加严重脂肪性肝炎的风险，促进肝纤维化的进展。此外，研究表明，高脂肪生酮饮食增加了酮体乙酰乙酯的循环水平，并促进了异种移植小鼠中表达BRAF-V600E致癌基因的人类黑色素瘤细胞的肿瘤生长潜力。
因此，根据目前对营养的理解，接受癌症治疗的患者的饮食应该包括所有的常量营养素，以降低营养不良的风险。
膳食纤维与多种肿瘤类型的胃肠道毒性和症状的预防有关。在一项随机对照试验中，在放疗期间服用高剂量膳食纤维(18克/天)的盆腔癌患者报告称辐射引起的胃肠道毒性发生率较低，证明了膳食纤维在预防放射治疗相关毒性方面存在潜在影响。
膳食纤维还可以促进健康的肠道菌群，从而降低毒性并增强治疗效果，例如纤维与促进免疫的普拉梭菌和短链脂肪酸丁酸盐的有关。有人发现在黑色素瘤患者中，膳食纤维会影响肠道菌群，并与免疫检查点阻断反应的增强有关。
Spencer CN, et al.,Science. 2021
tips
对于腹膜癌、肠癌进展或原发性胃肠癌的患者来说，可能需要低膳食纤维饮食，以降低肠梗阻的风险。
增加水果和蔬菜的摄入量与改善胃癌幸存者的身体和认知功能、减少疲劳和食欲不振有关。
水果和蔬菜含有过多的植物化学物质，并且已经检查了几种植物化学物质的影响，并在下表中进行了总结。
Alan J. Kim et al.,Cancer Treatment Reviews, 2022
例如，葡萄产品的抗氧化和抗炎作用归因于它们的植物化学物质，即芪类、花青素和原花青素，包括白藜芦醇。
其他几种水果，包括黑醋栗、李子、石榴和苹果，已经被证明具有抗癌和细胞毒性作用，这归因于植物化学物质，特别是多酚和黄酮类物质的抗氧化和抗炎作用。
tips
对于肠梗阻风险较高的患者，应避免过量摄入水果和蔬菜相关的膳食纤维。
据报道，在70多种植物中发现的一种植物化学物质白藜芦醇可以增加结直肠癌细胞系对化疗药物的敏感性，包括阿霉素、索拉非尼、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、丝裂霉素、奥沙利铂和姜黄素。
关于白藜芦醇在该文有详细介绍：
注意：高剂量(每天>2.5克)会引起轻微的毒性(包括腹泻、胃肠道症状和前额头痛)，即使在健康的人身上也是如此。
其他多酚也可能具有抗炎和抗氧化作用。
▸槲皮素是浆果中一种常见黄酮醇，它通过作用于炎症介质，包括白细胞介素6、白细胞介素8、干扰素γ、诱导型一氧化氮合酶、环氧合酶2和肿瘤坏死因子α来诱导抗炎作用，并在对促凋亡刺激敏感的癌细胞系中提供促凋亡作用。
▸非瑟素是一种存在于草莓、苹果和柿子中的类黄酮类化合物，在结构上与槲皮素相似，具有类似的抗炎和抗癌活性。
▸番茄红素是番茄和红色水果（包括木瓜和西瓜）中的一种植物化学物质，具有高抗氧化活性，并通过减少氧化应激以及染色体和膜的异常来减轻致癌损害。此外，番茄红素具有神经保护作用，并被认为可以通过减少氧化应激和神经炎症来预防神经毒性。
喝茶，尤其是绿茶，与抗癌作用、减轻药物引起的毒性以及对化疗药物的敏感性有关。
↓↓ 抑制继发性肿瘤
茶中存在的儿茶素在促进健康的作用中起着重要作用。表没食子儿茶素没食子酸酯在体外和体内乳腺癌模型中显示了抗氧化和抗炎活性(尤其是在他莫昔芬诱导的氧化应激情况下)，能够抑制头颈部或盆腔癌症患者的放射性皮炎，并抑制继发性肿瘤的继发发展。
↓↓ 防止辐射带来的不良反应
据报道，表没食子儿茶素没食子酸酯还可用于预防暴露于γ辐射或以顺铂为基础的治疗后的唾液腺细胞功能障碍，防止辐射引起的不良血液学变化(如贫血、血小板减少)，以及预防博莱霉素引起的肺纤维化。
↓↓ 减少药物引起的毒性
此外，表没食子儿茶素没食子酸酯可减少伊立替康治疗期间的胃肠紊乱、顺铂引起的肾毒性和耳毒性，以及阿霉素和柔红霉素治疗引起的心脏毒性。
在药物致敏方面，绿茶显示了许多与化疗的协同作用，其中一些包括与4-羟基他莫昔芬联合使用可以提高细胞毒性水平，通过降低大B细胞淋巴瘤(Bcl-xL)基因(编码抗凋亡蛋白)的表达使得MCF7细胞对5-氟尿嘧啶增敏，以及4只接种T1的Balb/c小鼠对紫杉醇的敏感性。这种致敏作用通过降低所需化学治疗药物的剂量有效地降低了药物引起的毒性的严重程度。
乳制品/奶制品与癌症治疗之间的关系一直存在争议。尽管据报道在Balb/c小鼠中，乳制品/乳脂可以增强紫杉醇治疗的有效性，并减少与该制剂相关的毒性，例如，器官损伤、腓肠肌丧失、附睾脂肪组织减少、红细胞和白细胞损失以及空肠形态、绒毛长度和肠 γ-谷氨酰转肽酶活性的破坏。
tips
有研究表明，在被诊断患有早期浸润性乳腺癌的女性中，高脂牛奶与乳腺癌、全因和非乳腺癌死亡率的增加有关，以及与绝经前妇女乳腺癌进展的风险增加有关。
鱼油富含omega-3脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的作用已被广泛研究。
↓↓ 减少化疗引起的毒性
一项随机临床试验表明，在宫颈癌患者(n=40)中，补充鱼油可以减少化疗引起的毒性，如厌食、恶心、口干和味觉障碍。一项对88例癌症患者补充精氨酸、谷氨酸和鱼油的研究表明，补充精氨酸、谷氨酸和鱼油可显著减少3-4级血液毒性，并提高两年总生存率。
↓↓ 增强抗肿瘤作用
一些体外和体内研究表明，与单纯化疗相比，化疗期间给予EPA和DHA可以增强抗肿瘤作用，减少化疗对正常组织的毒性，抑制全身炎症，改善癌症患者的营养状况。同样，在紫杉醇和顺铂/卡铂治疗期间，在等卡路里饮食中添加EPA与非小细胞肺癌患者的疲劳减轻、食欲改善和化疗引起的神经病变减少有关。
↓↓ omega-3脂肪酸减少化疗毒性
omega-3脂肪酸还可以减少癌症相关的恶病质，增加免疫调节作用，从而增强结直肠癌和食道癌患者的化疗与放疗，减少食道癌患者化疗引起的毒性（如口腔炎，3/4级腹泻，以及天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平的升高）。
已经提出了多种机制来解释omega-3脂肪酸在降低癌症治疗相关毒性方面的作用。其中一种假设是细胞膜的组成，这表明不饱和脂肪酸掺入癌细胞膜中，导致细胞膜组成模式与正常细胞不同。考虑到细胞膜是细胞内信号传导和基因表达调控的中心，癌细胞和正常细胞之间细胞膜上脂肪酸分布的不同可能导致信号通路的不同激活(例如，PKC激活和NF-KB 通路)。
尽管omega-3脂肪酸在临床试验中显示出了益处，但在临床前模型中，omega-3脂肪酸十六碳-4，7，10，13-四烯酸已证明可以抑制铂化合物的肿瘤导向细胞毒性，这可能会对患者造成潜在的伤害。
因此，在建议临床食用鱼油之前，有必要进一步研究普通鱼油成分与纯化的EPA/DHA对特定化疗药物的细胞毒性的影响。
姜黄是一种开花植物，可从中提取姜黄素。它们与预防和治疗化疗和放疗相关的不良事件有关。姜黄/姜黄素对癌症的有益作用归因于它们的抗氧化和抗炎特性，以及它们在抑制细胞增殖和肿瘤干细胞发展方面的作用，以及它们对肠道菌群和免疫系统的积极作用。
↓↓ 姜黄油降低化疗4级毒性发生率
姜黄油具有保肝作用，并缓解刀豆蛋白A诱导的氧化应激和炎症，从而减少人类患者的多种症状和毒性。同样，与其他草本物质：发酵大豆提取物、绿茶提取物、樟芝菌丝体、螺旋藻和葡萄籽提取物相结合，可显著降低接受亚叶酸钙/5-氟尿嘧啶化疗患者的4级毒性发生率。
↓↓ 姜黄/姜黄素减轻粘膜炎严重程度
一项评估的结论是，局部应用姜黄和姜黄素可以控制接受化疗和/或放疗的癌症患者的口腔粘膜炎，而接受姜黄/姜黄素治疗的患者报告称疼痛较轻，红斑强度较低，溃疡区域较少。一项评估32名接受放射治疗的头颈部癌症患者的临床试验也得出结论，口服纳米胶束姜黄素显著减轻了放疗引起的粘膜炎的严重程度。
↓↓ 姜黄/姜黄素有助于控制癌症相关的疼痛
一项针对绝经后乳腺癌患者的多中心临床试验(n=45)显示，联合应用羟基酪醇(一种在橄榄油中发现的具有强大抗氧化作用的酚类植物化学物质)、omega-3脂肪酸和姜黄素可以减轻患者报告的疼痛，并降低炎症生物标志物的水平。
↓↓ 姜黄与常见化疗药物的协同 / 拮抗作用
姜黄素在I期临床试验中协同增强化疗药物FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)和达沙替尼对经FOLFOX处理的HCT116和HT-29细胞有抗增殖作用。
尽管这些结果提示了有希望的进一步研究领域，但对人乳腺癌细胞株(即MCF-7、MDA-MB-231和BT-474)的体外实验表明，姜黄素与以伊立替康或环磷酰胺为基础的化疗之间存在拮抗作用，饮食补充姜黄素可能会抑制基于化疗的肿瘤消退。这些发现表明，需要更多的研究来确定乳腺癌患者是否应该在化疗期间避免补充姜黄素。
谷氨酰胺是巨噬细胞、淋巴细胞和肠细胞的主要燃料来源，具有多种有益作用，包括改善免疫系统、减少炎症和分解应激状态。
↓↓ 化疗配合谷氨酰胺补充，降低血液学毒性发生率
一项针对接受同步放化疗的癌症患者的随机研究表明，除了常规饮食外，还接受精氨酸、谷氨酰胺和鱼油营养补充剂的患者与未接受补充剂的患者相比，发生3级或4级血液学毒性的发生率较低。
↓↓ 补硒改善免疫系统
据报道，补硒在脂质过氧化方面具有抗氧化作用，刺激自然杀伤细胞的细胞毒活性，减少肿瘤内血管生成，并在体外改善免疫系统。硒与重金属的解毒作用有关。这些影响的产生可能是因为硒是硒蛋白和酶的重要组成部分，这些硒蛋白和酶有助于抗氧化防御、减少炎症、甲状腺激素产生、DNA合成。
一项对关于硒和放射治疗的文章进行了评估，得出的结论是，每天服用300-500微克的硒，持续10天到6个月，可以减少放疗的副作用，包括腹泻、唾液腺损伤和辐射伤口，不会产生不良影响。
tips
高剂量的硒(>400微克/天)会产生严重的副作用，像指甲变脆、脱发、胃肠功能障碍、皮疹、神经紊乱等。
维生素补充剂在减少癌症和癌症治疗相关症状和毒性方面的功效研究显示出相互矛盾的结果。
例如，尽管许多研究表明维生素C补充剂具有潜在的抗癌作用和降低毒性作用，但对接受化疗的癌症患者的维生素C进行的系统审查发现，没有明确的证据表明服用维生素C补充剂可以减少毒性或改善治疗的抗癌效果。
同样，尽管维生素D补充剂已被证明可以预防癌症治疗引起的骨质流失，并恢复许多早期乳腺癌患者经历的维生素D不足，但在各种研究中报告的维生素D的抗肿瘤效果仍然很差。
tips
由于维生素补充剂在癌症治疗期间的效果尚不清楚，强烈建议患者遵守饮食建议，通过水果和蔬菜等天然食物摄入维生素，而不是依赖膳食补充剂。
一个健康人体胃肠道中的各种复杂的微生物群已显示出显著的生理益处，如增强肠道功能和消化能力、抵御病原体和调节免疫力。
虽然“健康”肠道菌群的定义并不明确，但数据表明，具有高度功能冗余度的多样化和稳定的微生物群是健康状态的关键标志。
肠道菌群对癌症患者的治疗反应有显著影响。例如，白血病或淋巴瘤患者在造血干细胞移植后具有高水平的粘液真杆菌，其复发或肿瘤进展的可能性较低。
↓↓ 肠道菌群失调影响抗PD-L1治疗效果
人类、动物和体外研究表明，肠道菌群的免疫调节影响靶向免疫治疗的疗效，如细胞毒性T淋巴细胞相关4(CTLA-4)阻断和抗PD-L1治疗。与这些发现一致的是，一部分接受抗PD-L1治疗和广谱抗生素治疗的上皮性肿瘤患者经历了失败治疗，其原因可能是导致了微生物群的失调。
进一步支持这些发现的是，从应答者和无应答者患者向有免疫活性小鼠的粪便转移导致小鼠对抗PD-L1抗体产生了与相应粪便移植供体相同的反应，从而证明了肠道菌群对抗PD-L1治疗的效果。
↓↓ 肠道菌群调节化疗的疗效和毒性
化疗药物环磷酰胺和阿霉素能诱导革兰氏阳性菌(约氏乳杆菌、鼠乳杆菌和海氏肠球菌)转移到小鼠的次级淋巴器官中。一旦转移到淋巴器官，微生物就会刺激17型和1型T辅助细胞反应的积累，从而增强免疫反应。
临床前和临床证据都表明，抗生素会降低化疗的疗效。例如，长期使用抗生素已被证明会降低环磷酰胺治疗荷瘤小鼠P815肥大细胞瘤的疗效，支持了肠道细菌易位的重要性。
一项对C57BL/6(B6)和129SvEv(129)小鼠化疗所致周围神经病变的临床前研究表明，肠道细菌在确定紫杉醇诱导的疼痛敏感性中起主导作用；在对紫杉醇诱导的疼痛敏感和抵抗的小鼠之间，观察到肠道微生物群组成的显著差异。
↓↓ 肠道菌群与胃肠道不良反应的发生率有关
一项对接受放化疗的宫颈癌患者进行的临床研究(n=35)得出结论，肠道微生物多样性与胃肠道毒性的发生率呈负相关。
同样，一项针对儿童急性淋巴细胞性白血病患者(n=51)的临床研究确定，化疗期间肠道微生物群的变化与胃肠道不良反应的发生率有关，如全身炎症和肠道粘膜炎。Toll样受体(TLRs)和肠道微生物之间的免疫调节相互作用可能调节结肠的炎症和愈合，防止甲氨蝶呤化疗的毒性。
↓↓ 肠道菌群从根本上与粘膜炎的发病机制相关
粘膜炎是一种常见的胃肠道毒性，会导致腹泻、疼痛、体重减轻和剂量限制。例如，伊立替康是一种已知会引起严重腹泻的化疗剂。这种毒性的一种机制可能是某些细菌β-葡萄糖醛酸酶的作用，这些酶已被证明通过将伊立替康的活性代谢物SN-38释放到肠腔中来诱导腹泻。
与这一假设一致，通过喹诺酮类抗生素环丙沙星抑制此类酶可抑制伊立替康治疗小鼠的腹泻，从而证明肠道微生物群的调节可以降低伊立替康的毒性。
↓↓ 肠道菌群影响癌症治疗相关的心理神经症状
一项系统评价评估了肠道微生物群与化疗之间关系的研究，得出的结论是，肠道微生物群可能会影响癌症治疗相关的心理神经症状，例如疲劳、焦虑、抑郁和睡眠障碍。
因此，相对健康的肠道微生物群可以改善癌症患者的健康，通过增强治疗效果和减少免疫疗法和化学疗法的副作用以及通过免疫调节等方式。
饮食影响肠道微生物种类的组成和多样性。膳食纤维的高摄入量有利于膳食纤维消化细菌的增加。作用机制是消化膳食纤维的细菌产生丁酸等短链脂肪酸，滋养肠道上皮细胞，从而加强肠道黏膜屏障，增强黏膜和全身免疫。
↓↓ 食品补充剂调节微生物群驱动的化学治疗毒性
由于肠道屏障和微生物群稳态的潜在损害，化疗通常与肠道菌群的改变有关。因此，预防和治疗与化疗相关的肠道菌群改变可能有助于预防与化疗相关的胃肠道毒性。
▸从鱿鱼墨汁中提取的多糖在小鼠给药环磷酰胺后可富集双歧杆菌，并减少拟杆菌，从而改善肠道微生物群功能障碍。
▸人参化合物可以增强化疗药物5-氟尿嘧啶对结直肠癌细胞系的作用，特别是当这些化合物被肠道微生物群菌群代谢时。
▸鞣花酸，一种常见于草莓、葡萄和黑莓等蔬菜和水果中的多酚，被肠道菌群代谢释放尿石素，这对人类结肠癌具有抗增殖作用。
↓↓ 益生元和益生菌在癌症治疗中发挥作用
益生元（促进有益肠道微生物生长的难消化的食物成分，例如香蕉、芦笋和朝鲜蓟）和益生菌（引入体内以发挥有益作用的微生物，例如酸奶、克非尔、酸菜、豆豉，和泡菜）与肠道菌群的组成密切相关，这些物质在癌症治疗过程中的作用很关键。
许多动物和人类研究表明，益生元、益生菌在预防化疗期间的粘膜炎方面具有强大的作用。
对于接受同步放化疗的鼻咽癌患者，益生菌与放射治疗相结合，可以通过改变肠道菌群，显着增强宿主免疫力，缓解放化疗相关的口腔黏膜炎。
VSL #3（包括Streptococcus thermophiles, Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, Lactobacillus paracasei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. acidophilus, L. plantarum），在伊立替康治疗期间，减少大鼠腹泻和体重减轻。
L. casei, L. rhamnosus, B. bifidum 通过抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1b和白细胞介素-6 mRNA的表达减少化疗诱导的小鼠腹泻。
鼠李糖乳杆菌GG补充可减少人类大肠癌患者在5-氟尿嘧啶化疗期间的严重腹泻和腹部不适。
在接受化疗的儿童中使用养乐多的短双歧杆菌菌株可预防发烧并减少静脉注射抗生素的频率。
膳食补充益生元低聚果糖和菊粉可放大药物对小鼠的作用（5-氟尿嘧啶、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷），从而证明了益生元与化疗之间的协同作用。
编辑
大量临床前数据以及有限的临床证据表明，饮食因素可能在预防和/或治疗癌症以及癌症治疗相关的症状和毒性方面发挥作用，寻求特定饮食干预措施的数据仍在不断涌现。
人们对肠道菌群的性质和对癌症治疗的影响也越来越感兴趣。期待更大样本量的随机对照试验，进一步研究饮食干预措施。
最好的饮食是患者愿意并且能够坚持的饮食，因此在将这些策略引入临床时可能需要一定程度的个性化。
如果能开发出，通过调节肠道菌群来改善治疗效果的药物，其潜力是巨大的。
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谷禾健康
如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望》更多的是借助心血管疾病(CVD)，来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联，那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展，以及饮食和微生物群的串扰机制，基于上述理论，从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响。
越来越多的研究表明，肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”，在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。
在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中，饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分，可能与 CVD 易感性有关。
本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念，及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制，包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物，包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后，列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施，作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。
在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前，首先我们来了解一下，饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响？
主要可概括为三个方面：
(1) 快速/短期效应
对在植物性（高纤维）之间切换的人类受试者和以动物为基础的（高脂肪）饮食的研究表明：
所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化，厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加，在动物性饮食中耐胆汁微生物Alistipes和Bilophila增加。然而，即使经过 10 天的干预，短期饮食改变对肠型也没有影响。
(2) 长期影响
尽管微生物群落迅速调节，但长期的饮食干预不仅与成分改变有关，还与生理变化有关。
例如，用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门（变形杆菌门）的丰度增加，这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反，人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化，这表明长期干预是必要的。此外，肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。
(3) 特定饮食引起的特定微生物变化
例如，膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。
有趣的是，不仅是微生物组成，还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如，富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)（红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物）比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高，肠型普氏菌比例较高，并且与 CVD 风险增加有关。
人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
在健康状态下，适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线，它由多种生理成分支持，包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。
然而，心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍，伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加。
那么CVD过程中，引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么？
其中一个假设是，长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障，从而增强 LPS 易位和全身炎症，导致心血管疾病风险增加。
有鉴于此，富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关，而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%。
在大型队列研究中，长期（6 个月）食用 HFD 会导致微生物菌群失调，其中革兰氏阴性菌（如Alistipes和Bacteroides）的比例增加，同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时，已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子（例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β）的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK（肌球蛋白轻链激酶）信号通路，重组紧密连接蛋白，包括occludin、ZO-1（Zonula occludens-1）并导致肠漏。
当肠道屏障被破坏时，LPS或病原体可能转移到循环中，引起内毒素血症，从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位，内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4（Toll 样受体 4）相互作用来触发内皮细胞的损伤，并增强 ROS（活性氧）的产生，从而降低内皮细胞 NO（一氧化氮）的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。
这一假设已在动物模型中得到证实，其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重，变形菌（革兰氏阴性促炎细菌）和全身 LPS 水平显着增加。
此外，西方饮食促进炎症细胞因子（如 TNF-α 和 IL-1β）的上调，增加肠道通透性，同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白（如 occludin）。
然而，在人类队列中仍然缺乏数据来解释，由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。
除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外，肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。
越来越多的动物和人类研究表明，肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关，如血脂异常或高脂血症，它们是 CVD 发展的主要危险因素。
肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇
例如，GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ，而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比，血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。
此外，从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。
这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇，这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。
胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点，最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢和胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平。
此外，最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点，并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体，粪便胆固醇水平显著降低，血清总胆固醇显著降低。
然而，在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果，尽管血浆总胆固醇（TC）上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素。
有趣的是，肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的致动脉粥样硬化作用。
具体而言，与传统小鼠相比，HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异，但与喂食的无菌小鼠相比，富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平（TC≈1.6 mg/dlx103）约两倍配合食物（TC≈0.8 mg/dlx103）。
相比之下，HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍（TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调，梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加，乳酸杆菌科的丰度降低。然而，最近的研究表明，在晚期主动脉粥样硬化方面，无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。
总之，不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围，以便进行更好的调查。
TMAO，是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。
★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO（三甲胺-N-氧化物）
这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物，十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中，主要由特定的肠道微生物酶代谢，产生高水平的三甲胺（TMA）。
具体而言，含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收，并在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO，主要是FMO3）氧化，生成TMO。
在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株，包括：
此外，TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。
虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定，但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而，最近的一项研究发现，两种细菌菌株Emergencia timonensis和Ihubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。
有趣的是，最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB（γ-丁基甜菜碱，肉碱的前体）→ TMA→ TMAO途径。然而，与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。
★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用
最初的研究表明，高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高，巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强（图1）。
相反，在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中，TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除或抑制 （C57BL/6株）。有趣的是，ApoE−/− 研究发现，当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时，小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。
类似地，在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性，并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。
因此，微生物群对于TMAO的产生是必要的，TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展：
1）泡沫细胞形成
微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白（HSP）HSP70或HSP60的表达，这可能触发巨噬细胞中清道夫受体（例如SR-A1）和CD36的激活，以刺激氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取和泡沫细胞的形成。
2）炎症
TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路，诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达，包括IL-6、环氧合酶2（COX-2）和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。
循环TMAO的增加与促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。
3） 脂质代谢
TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT)，导致动脉胆固醇沉积，加速动脉粥样硬化病变。
4） 血小板高反应性和血栓形成
饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物，包括凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）和胶原，并诱导细胞内钙的释放，导致血小板高反应性。
然而，一些研究显示了相反的结果，表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的，但确切的原因仍有待进一步发现。
最近证明，TMA（而非TMAO）降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时，平均动脉血压显著升高，表明TMA对CVD有有害影响。
进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制，还需要进行更多的体内和体外研究。
图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究
大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。
最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列，发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关，包括外周动脉疾病（PAD）、冠状动脉疾病和心肌梗死史。
在临床结果研究中，大量参与者表明，循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中，血浆TMAO的临界值超过6μM，以预测全因死亡率的风险，最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出，CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM。
此外，已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。
同样，一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者，发现血浆TMAO水平升高与炎症标志物C反应蛋白（CRP）升高之间存在非线性关联。然而，并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如，无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而，中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调，但血浆TMAO水平降低。
相比之下，在一组35-55岁的参与者（n=817）中，在10年的随访中，TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。
有趣的是，最近的一项研究发现，TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关，并与早期慢性肾病（CKD）受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。
然而，仍需对人类队列进行进一步研究，以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。
胆汁酸（BAs）是羟基化和饱和类固醇，有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子。
在人类肝细胞中，初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）由胆固醇通过催化酶合成，如胆固醇7a羟化酶（CYP7A1）、甾醇27羟化酶（CYP27A1）、氧化甾醇7a羟化酶（CYP7B1），其表达受肠道微生物群的调节。
然后，初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶（BSH）解结合，该酶由几种共生肠道细菌表达，包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌。
除了去结合，肠道微生物如梭菌和真杆菌也是7-脱氢酶的来源，以生成次级胆汁酸，包括来自CDCA的石胆酸（LCA）和来自CA的脱氧胆酸（DCA）。
此外，胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶（HSDHs）催化的，这种酶已在各种细菌中发现，包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。
一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液，胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢，有助于CVD的发展。
最重要的胆汁酸受体之一是FXR，它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。
有趣的是，在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地，ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加，主动脉斑块形成增强。相比之下，对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是，FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。
另一个重要的胆汁酸受体是TGR5，通过继发性胆汁酸激活该受体，可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成。
PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体，由次级胆汁酸（如LCA）激活。
与其他受体相比，PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平，从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠，而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠，通过减少巨噬细胞的脂质摄取和CD36表达减轻了主动脉病变区域。
尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的，但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。
例如，研究发现，人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低，慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外，较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关。
总之，肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展，而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子，仍需进一步研究。
短链脂肪酸是膳食纤维（主要是多糖）发酵的主要微生物产物，主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。
肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言，许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用（图1）。
其中一项研究发现，高纤维饮食和补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚，这与改善肠道失调和增加拟杆菌的数量有关。
类似地，丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤，而产丁酸盐的细菌（如Roseburia intestinalis）可减少主动脉粥样硬化病变面积。
研究发现，Olfr78和GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言，丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断，在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而，抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠（而非野生型小鼠）血压升高，GPR41升高，与野生型小鼠相比，小鼠也有收缩性高血压。
此外，最近的一项研究表明，乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活，从而提高NO的生物利用度，从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用，还需要进行进一步的研究。
★ 人类研究
在人类中，大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现，增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。
在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。
相比之下，最近的一项干预研究报告称，高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说，高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高，这与LDL胆固醇和血压的上调有关；较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而，它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明，需要进一步澄清。
芳香族氨基酸（AAA）是含有芳香环的氨基酸，包括苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）。
芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质，如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是，研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。
最近，几项研究发现，苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与主要心脏不良事件（如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病）之间存在密切关系。
具体来说，膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸，随后在肝脏中转化为PAG。PAG进一步激活G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体，以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。
同样，来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯（IS）和来自Tyr的对甲酚硫酸酯（PCS）也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。
这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响。
然而，一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。
健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展（图 2），包括地中海饮食（Med-diet）、阻止高血压的饮食方法（DASH）和间歇性禁食（IF）等喂养模式。
图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★ 饮食类型
多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。
然而直到最近，才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。
具体来说，地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物（如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus ）显着改变整体肠道微生物组。
特别是，在没有普氏菌的情况下，地中海饮食对 CVD 危险因素（包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态）显示出强大的保护作用。
尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素，仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。
★ 喂养模式
间歇性禁食（IF）是一种重要的饮食喂养模式，是一种周期性能量限制的做法，可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险。
具体而言，自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后，肠道微生物群β多样性发生显著变化，这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。
此外，在8周内对患有IF的人群进行临床干预，显著改善了血管舒张参数，减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症，并降低了血浆LPS。有趣的是，短期禁食5天也可以降低血压和体重，调节微生物群，包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。
★水果和蔬菜中的多酚
多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物，尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收，并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。
越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。
白藜芦醇（在葡萄、苹果和浆果等水果中发现）已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化，而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。
口服槲皮素（在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现）可以抑制体重增加，改善动脉粥样硬化病变的程度，降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平，减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度，同时增加微生物多样性。
在人类受试者中，富含多酚的饮食干预发现，饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae，这些与心脏代谢危险因素（如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇）的改善有关 。
总的来说，水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施，它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。
关于多酚详见这篇文章：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
★膳食纤维
膳食纤维是不易消化的碳水化合物，包括水溶性或不溶性形式，通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。
膳食纤维不能被小肠吸收，“喂养”健康的肠道微生物群，导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。
如前所述，短链脂肪酸激活特异性受体，从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。
最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性，增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症。
全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平，提高胰岛素敏感性，这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样，人类食用全谷物产品时，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低，双歧杆菌含量较高。
关于膳食纤维详见这篇文章：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
益生元是植物源性或不易消化的食物成分，可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。
大多数益生元是膳食纤维，而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖，如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖，它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。
许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响，以改善CVD状况（图2）：
1）降低血脂
补充益生元纤维（例如菊粉）可以降低血浆胆固醇水平，并减少肝脏中的TAG积累；
2）减少内毒素血症和炎症
益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量，与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关；
3）降低血压
补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。
益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品，如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜，都含有益生菌菌株。
作为益生元，益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展（图2）：
1） 改善血管内皮功能
服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样，发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。
2） 降低血糖和氧化活性
益生菌酸奶的干预显著降低血糖，提高总抗氧化状态。
3） 降低胆固醇
补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。
4） 减轻内毒素血症和炎症
通过恢复肠道屏障功能，通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症，口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外，补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401可降低炎症标志物水平，如TNF-α、IL-6、IL-8，这与降低CVD风险有关。
更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章：
如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法（图2）。
小檗碱（BBR），一种生物活性异喹啉生物碱，广泛存在于各种中草药中并从中提取，已被证明具有许多有益的作用。
最近发现，高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢，还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平，这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。
Roseburia菌 详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生，从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。
红曲米（RYR）可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关，同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度。
RYR干预还能改善肠道屏障功能，并通过TLR信号通路减轻炎症。
灵芝是一种药用蘑菇，通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌（包括梭菌和真杆菌），来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。
肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一，膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分，从而增加CVD风险。
然而，更多的研究数据表明，肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括：
1） 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放，促进动脉粥样硬化的进展；
2） 调节胆汁酸代谢，可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成；
3） 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS，加速动脉粥样硬化形成；
4） 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸，这对CVD的进展起到了一些有益的作用。
这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持，例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群，从而预防改善CVD。当然也包括：来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献：
Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028
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谷禾健康
中风是一种常见的脑血管疾病，是一个重大的健康问题，每年影响全球超过 1500 万人。大约 70% 的中风是由脑缺血引起的，称为缺血性中风。它通常是由阻塞大脑血管的血凝块引起的。
缺血性中风一般有以下症状：
中风后，高达 50% 的患者会出现胃肠道并发症，包括便秘、吞咽困难、胃肠道出血和大便失禁等问题，胃肠道并发症会影响患者治疗效果不佳。
多项研究证实，中风患者存在肠道菌群失调。
肠道菌群可以调节疾病和健康之间的平衡，因为它们有可能产生各种代谢物（如，短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、氨基酸和氧化三甲胺）。这些代谢物可能参与调节宿主的生理功能。其中氧化三甲胺增强血小板反应性和血栓形成可能性，这可能是缺血性中风的潜在致病因素。
我们之前的文章也有关于这方面的详细介绍：
肠道菌群 —— 中风的关键参与者
然而之前的研究较少说明，短链脂肪酸对缺血性中风有保护作用。短链脂肪酸是肠道微生物发酵膳食纤维的最终产物，它的存在加深了微生物与宿主之间的联系。
根据最近的研究，通过移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群，缺血性中风的恢复得到了有效改善。短链脂肪酸可能作为肠道菌群和大脑之间的媒介，参与调节缺血性中风的预后。
Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022
本文主要介绍关于缺血性中风和肠道菌群之间关系的研究，概述了短链脂肪酸作为它们之间桥梁的作用及其潜在机制，讨论了短链脂肪酸介导的治疗措施，如饮食、膳食补充剂(益生菌和益生元)、粪菌移植和药物治疗缺血性脑损伤的有益效果。
随着临床证据的不断增加，肠道菌群可能是中风的一个关键易感因素。
↓↓↓ 发现中风与肠道菌群关联的研究：
最早的一项横断面研究报告说，与健康、无症状的对照组相比，中风患者的条件致病菌更多。这种生态失调与中风的严重程度有关。
分析粪便中的有机酸浓度发现，中风患者的乙酸浓度显着降低，而戊酸浓度显着升高。然而，中风患者的总有机酸浓度降低。
这些研究表明：
中风会影响肠道微生物的多样性，并导致微生物代谢物发生相应的变化。
有了这个线索后，研究人员开始进一步探索中风、肠道菌群和短链脂肪酸之间的相关性。
↓↓↓ 进一步研究表明：中风患者的产短链脂肪酸菌及短链脂肪酸水平都较低
在大脑中动脉闭塞期间，小鼠的短链脂肪酸水平较低，尤其是丁酸盐。
研究人员认为，急性缺血性中风患者肠道菌群失调的特征是：产短链脂肪酸菌的低丰度和粪便短链脂肪酸的低水平，尤其是那些中风较严重的患者，短链脂肪酸水平与严重程度之间可能存在负相关，也就说，短链脂肪酸水平越低，中风严重程度越高。
↓↓↓ 然而事情没有这么简单。出现矛盾的是：
一项临床研究发现，在缺血性中风中，随着个体产生短链脂肪酸的增加，肠道菌群的调节异常。但由于没有相应地测量短链脂肪酸水平，因此无法确定这种失调是否会导致粪便短链脂肪酸水平发生实质性变化。
此外，肠杆菌科（条件致病菌）的扩张也是中风患者肠道菌群失调的主要表现之一，但肠杆菌科也能产生乙酸盐。
因此，中风患者短链脂肪酸低，可能不仅仅是由产短链脂肪酸菌的减少引起的，可能部分原因是不同菌群的协同效应。
除了疾病本身的进展，合并其他疾病（例如高血压、糖尿病）、年龄、饮食、吸烟和其他危险因素可能会加剧对缺血性脑损伤的病理生理反应，包括神经炎症。因此，肠道菌群对中风易感性和恢复的贡献是一个不断增长的研究领域。例如，高血压 、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化，所有已知的中风危险因素都与肠道菌群密切相关。
↓↓ 肠道菌群与中风风险关联的研究：高风险人群条件致病菌多，产丁酸盐菌少
一项横断面研究评估了肠道菌群与中风风险之间的关联，发现中风高风险人群肠道中条件致病菌（例如肠杆菌科和韦荣氏菌科）的比例显着高于低风险人群。此外，产丁酸盐细菌的消耗和粪便丁酸盐水平低是中风风险增加的潜在因素。
▸ 中风后认知障碍：梭杆菌↑ 肠杆菌科↑
中风后认知障碍（PSCI）是中风后遗症之一。已有研究表明，PSCI患者肠道内梭杆菌含量增加，同时粪便中短链脂肪酸缺乏。研究人员进一步构建了基于肠道菌群和短链脂肪酸的PSCI风险预测模型，该模型能够准确预测中风发作3个月或更长时间后的PSCI。
另一项研究发现，与中风后非认知障碍组相比，PSCI组的肠杆菌科细菌增多。这些革兰氏阴性病原体可能会促进神经系统的炎症变化。此外，患有其他中风后共病精神障碍（如抑郁症和情感障碍）的患者的肠道菌群也可能发生相应的变化。
▸ 中风后吞咽困难：管饲易引发胃肠道不良反应
大约65%的中风患者表现出吞咽困难。为了降低中风后吞咽困难导致吸入性肺炎和营养不良的风险，经常使用管饲代替口服食物。
然而，最近的一项研究表明，当吞咽改善，恢复最初的口服摄入量时，中风患者的肠道菌群发生了变化。这可能是因为与肠内营养相比，口服食物的膳食纤维含量更高。
此外，与早期口服食物的患者相比，长期管饲患者接受治疗的时间更长，感染风险更高。长期肠内营养管理可能会产生许多胃肠道不良反应（例如腹泻、便秘、胃食管反流）。
▸ 为什么中风患者表现出对感染的易感性增加（肺炎和尿路感染等）？
——肠道通透性增加、细菌易位
在中风后感染的患者中检测到的大多数微生物是通常存在于肠道中的常见共生细菌，这可能与中风后肠道通透性增加以及共生细菌的易位和传播有关。值得一提的是，肠道菌群组分的改变可能会增加菌血症并改变宿主的免疫反应。
——产丁酸菌减少
此外，在一项前瞻性病例对照研究中，在中风患者住院24小时内，产丁酸的细菌很少，这可能会增加中风后感染的风险。
尽管肠道菌群和短链脂肪酸可能对大多数中风后并发症有显著影响，但迄今为止尚未对其潜在机制和治疗应用进行研究。
▸ 肠道菌群失调具体通过什么与中风产生关联？
随着临床证据的增加，中风引起的肠道菌群失调已逐渐被解开。然而，这种微生物失调可能是由肠道菌群-肠-脑轴中持续积累的“自上而下”信号引起的，而不是突然发作。
中风中的自下而上和自上而下的信号
Battaglini D, et al., Front Neurol. 2020
脑缺血会导致自主神经系统或 HPA 轴的紊乱，增加肠道通透性并改变肠道微环境。例如，条件致病菌积累，内毒素水平增加，产生短链脂肪酸的细菌耗尽，短链脂肪酸水平下降。反过来，这种改变会加剧中风或脑损伤并影响患者预后。
Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022
一般来说，微生物产生的短链脂肪酸可能与肠道菌群-肠-脑轴一起参与中风的病理生理学，短链脂肪酸影响中风的潜在机制将在后面章节讨论。
在缺血再灌注损伤和永久性缺血的情况下，神经炎症是中风进一步进展的关键因素。
炎症过程始于血管内。当缺氧发生时，活性氧（ROS）产生过多，从而激活补体、血小板和内皮细胞。内皮细胞中的氧化应激（ROS）会降低NO的生物利用度，从而间接影响血小板活性。
在脑缺血期间，未刺激的T细胞可能通过IFN-γ和ROS促进组织损伤。γδT细胞被小胶质细胞和巨噬细胞释放的IL-23激活，产生细胞毒性细胞因子IL-17，参与急性缺血性脑损伤。
然而，小胶质细胞和巨噬细胞也能促进Treg的成熟，分泌抗炎因子IL-10，抑制Th1和Th2反应，介导神经保护作用。
在健康条件下，调节性T细胞（Treg）和效应性T细胞处于动态平衡状态。而在缺血性中风中，这种平衡受到干扰。
中风后诱导的炎症反应可增加血脑屏障的通透性和脑水肿，扩大脑梗死面积，进一步加重缺血性脑损伤。
因此，研究人员继续测试免疫调节策略在中风患者中的治疗潜力。
肠道微生物群可能参与了中风的免疫调节。最近对啮齿类动物的两项研究表明，中风后的微生物群失调会导致效应T细胞（γδT细胞）从肠道迁移到大脑外的脑膜，从而加剧缺血性脑损伤。
中风后恢复健康的微生物成分和应用抗生素诱导微生物失调都可以减轻神经炎症，减少缺血性脑损伤。这一过程与Treg细胞的启动密切相关。
总体而言，肠道菌群可以调节宿主免疫系统，从而改善缺血性脑损伤。
对肠道菌群介导的免疫机制的研究仍处于起步阶段。然而，在这一复杂现象的背后，存在着通过生产短链脂肪酸的可能性。
在了解短链脂肪酸在中风中发挥作用之前，我们先来看下，短链脂肪酸是如何参与宿主免疫系统发挥作用。
短链脂肪酸是一种潜在的免疫调节因子，与各种免疫细胞相互作用，介导全身炎症反应。短链脂肪酸也影响小胶质细胞的结构和功能完整性，并激活与神经炎症相关的小胶质细胞。
丁酸盐：研究最多的是丁酸盐，具有抗炎作用。
丙酸盐：会引起炎症，但丙酸盐的这些数据可能仍有一定争议，组织特异性可能是一种解释。
乙酸盐：可以通过抑制炎症信号通路来减轻炎症反应。
短链脂肪酸在免疫和炎症中的作用
Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022
在肠道上皮细胞中，短链脂肪酸可通过被动扩散和转运进入肠道组织。转运蛋白包括MCT1、MCT4、SMCT1和SMCT2。此外，短链脂肪酸还能激活肠上皮细胞中的G蛋白偶联受体(GPRs)，引起一系列下游反应。短链脂肪酸可以调节许多免疫细胞的活动，参与宿主免疫系统的调节。
短链脂肪酸调节炎症的机制
Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022
在巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞中，短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体激活MAPK通路，抑制β – arrestin2/NF-κ b通路，抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的合成，促进钙离子(Ca2+)进入细胞核，从而调节与炎症和免疫相关的基因表达。此外，短链脂肪酸可通过被动扩散进入细胞，抑制线粒体/AMPK/mTOR通路，抑制组蛋白去乙酰化，通过促进MKP表达抑制MAPK通路。
↓↓↓ 粪菌移植研究：是什么改善中风小鼠脑损伤并提高存活率？
一项关于小鼠粪菌移植的研究发现，通过灌胃改变年轻中风小鼠（2-3个月）的微生物群，使其与老年小鼠（18-20个月）的微生物群相似，会增加死亡率和全身炎症反应。
相比之下，用年轻小鼠的肠道菌群对老年小鼠进行定植可以改善脑损伤并提高存活率。
老年小鼠的粪便短链脂肪酸水平和拟杆菌与厚壁菌的比率（B:F）显著低于年轻小鼠。
↓↓↓ 进一步研究：短链脂肪酸对缺血性中风具有保护作用
研究人员将富含短链脂肪酸的粪便微生物群移植到中风小鼠体内，可以减少神经功能缺损，消除脑水肿，减少梗死体积。有趣的是，通过直接灌胃补充丁酸盐也可获得类似的有益效果。因此，短链脂肪酸可能是影响中风恢复的关键代谢物。
↓↓↓ 进一步研究：微生物源性短链脂肪酸影响中风的潜在机制是什么？
Sadler等人提供了第一个证据，他们通过向中风小鼠的饮用水中添加短链脂肪酸来增加其循环短链脂肪酸浓度。
这种方法可以改善运动功能并调节中风后突触可塑性，但不会影响原发性脑梗死体积。
更重要的是，在没有淋巴细胞的情况下，即使补充了短链脂肪酸，小胶质细胞的数量和形态也没有显著改变。这表明淋巴细胞可能介导短链脂肪酸对小胶质细胞的调节作用。
另外的研究人员在中风小鼠中更直接地移植了四种产生短链脂肪酸的细菌和菊糖（一种增加产生短链脂肪酸的益生元）。研究发现，短链脂肪酸可增强肠道完整性，扩张肠道和大脑中的调节细胞（Treg），并减少中风后IL-17+γδT细胞在大脑中的浸润。
尽管小胶质细胞缺乏短链脂肪酸受体，但在小胶质细胞中发现了单羧酸转运蛋白的表达。这可能是一种小胶质细胞调节机制，不涉及短链脂肪酸受体，这需要在未来进一步验证。
★ 短链脂肪酸参与T细胞的极化和迁移
现有证据表明，T细胞可以通过分泌促炎和抗炎细胞因子来调节M1（促炎）和M2（抗炎）小胶质细胞的平衡。
此外，短链脂肪酸还促进了T细胞在生理条件下分化为效应T细胞，主要是通过增加Treg的数量和功能。有趣的是，在无菌小鼠中进行了中风后菌群再定植，这显著地诱导了Th1和Th17的极化。
另一方面，抗生素治疗导致Treg扩增和Th17细胞减少。因此，有理由怀疑短链脂肪酸参与了由肠道菌群失调诱导的T细胞极化过程。
Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022
总之，短链脂肪酸可以诱导T细胞极化，从而影响免疫系统，从而改善缺血性脑损伤。此外，尽管没有直接证据，但短链脂肪酸可能参与T细胞向大脑的迁移。
★ 短链脂肪酸激活GPCR
GPCR与细胞周围的化学物质结合，包括气体、光敏化合物、激素、趋化因子和神经递质，并激活一系列细胞内信号通路，最终发挥不同的生理作用。
注：G蛋白偶联受体（GPCR）是一类由七个α螺旋组成的膜蛋白受体。
未知配体的两个GPCR（GPR41和GPR43）因与短链脂肪酸结合而改名为游离脂肪酸受体（分别为FFAR3和FFAR2）。
FFAR2更有可能结合较短的脂肪链（如乙酸盐），FFAR3优先结合较长的脂肪链，包括丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐。此外，G蛋白偶联受体109A也可被丁酸和β-d-羟基丁酸激活。
短链脂肪酸通过激活肠上皮细胞上的GPR41和GPR43，导致快速丝裂原激活蛋白激酶信号、趋化因子和细胞因子。但到目前为止，只有少数研究探索了短链脂肪酸激活GPCR对中风有益作用的机制。
目前的一项研究表明，与乙酸盐和丙酸盐相比，经鼻给予低剂量丁酸钠（7.5 mg/kg）可显著减少大脑中动脉阻塞后的梗死体积，改善神经功能。
这可能与丁酸钠通过GPR41/Gβγ激活PI3K/Akt并减轻大脑中动脉阻塞后神经细胞死亡的机制密切相关。值得一提的是，丁酸盐和乙酸盐可以通过抑制氧化应激增加NO的生物利用度。有趣的是，丁酸盐的这种保护作用似乎取决于GPR41/43的激活，而乙酸盐的这种作用似乎独立于GPCR。
★ 短链脂肪酸抑制HDAC活性
组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是一类修饰和调节染色体结构和基因表达的蛋白酶。在细胞核中，组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡，并由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。
研究表明，细胞内短链脂肪酸可以抑制HDAC活性，并且丁酸盐相对于其他短链脂肪酸具有较强的HDAC抑制作用。相比之下，乙酸盐几乎没有抑制作用。
大多数证明短链脂肪酸介导的HDAC抑制对中风影响的证据来自丁酸钠（SB）的动物研究。例如，在永久性缺血的大鼠模型中，皮下注射丁酸钠（300 mg/kg）可减少梗死体积，抑制小胶质细胞激活，并改善大鼠的运动、感觉和反射能力。
此外，研究人员发现SB在体外改变小胶质细胞中组蛋白3-赖氨酸9-乙酰化（H3K9ac，一种由HDAC调节的组蛋白修饰）的基因启动子。已经在小鼠中证实，SB可以通过表观遗传调节减少小胶质细胞介导的神经炎症，H3K9ac水平的上调可能是观察到的效应的一个重要原因。
令人惊讶的是，丁酸钠对脑缺血的改善作用在不同种类的大鼠和不同的给药方式下没有发生质的改变。除了减轻成人中风模型中的脑损伤，SB在新生儿缺氧-缺血中也具有潜在的神经保护作用。
除了小胶质细胞激活的表观遗传调节外，短链脂肪酸还具有与抑制HDAC活性相关的其他神经保护和神经营养作用。
例如，它们通过抑制诱导Treg细胞产生的HDAC，独立于游离脂肪酸受体调节mTOR-S6K通路。短链脂肪酸还上调神经递质和神经营养因子，如神经生长因子（NGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。
总之，短链脂肪酸目前可能通过影响T细胞极化、与FFAR相互作用以及抑制HDAC活性来影响中风预后。
然而，目前还没有研究探索短链脂肪酸在人类中的这些作用机制。在进一步探索短链脂肪酸影响中风的其他机制（免疫途径、内分泌途径和其他体液途径）的同时，研究短链脂肪酸作为调节剂在应用膳食短链脂肪酸补充剂、益生菌/益生元、FMT（恢复肠道微生物组成）的人类中风患者中的有效性和安全性将是未来研究的关键。
不同的饮食习惯可能会对肠道菌群产生不同的影响。例如，长期摄入西方饮食（高脂肪、高糖、低纤维）可能会减少肠道菌群多样性。饮食中富含复合碳水化合物的人的肠道菌群种类增加。生产短链脂肪酸所需的底物（膳食纤维）主要来源于饮食。
现在有大量证据表明，增加膳食纤维摄入可以降低心血管疾病（包括中风）的风险，这种有益的效果可能与循环短链脂肪酸水平的增加有关。
换句话说，增加膳食纤维的摄入可能是预防中风的有效方法之一。适当减少钠摄入量通常会对心血管系统产生有益影响，例如降低血压。此外，循环短链脂肪酸水平的增加可能维持心血管健康。
益生菌和益生元对宿主健康的益处已得到广泛研究和明确界定。益生菌中乳酸杆菌、丁酸梭菌Clostridium butyricum、地衣芽孢杆菌对中风的有益作用已在啮齿动物模型中得到证实。
最近一项针对肥胖女性的研究显示，在摄入益生菌混合物（菊粉和低聚果糖的混合物）长达三个月后，产丁酸菌显著富集。有趣的是，功能型大麦可以增加丁酸产生菌的数量，并增加肠道中的丁酸水平。
乳果糖（由果糖和半乳糖组成）是一种常见的益生元，在结肠中被肠道菌群转化为低分子量有机酸，并通过保持水分软化大便，常用于治疗中风后便秘。尽管乳果糖不是一种典型的益生元，但体外研究发现，它可以剂量依赖性地增加肠道中短链脂肪酸的水平（每天5克乳果糖，持续5天，可以产生完全的益生元效应）。
一项研究发现，乳果糖（20 g/kg）干预6周后，小鼠的肠道和血清短链脂肪酸水平发生改变。有趣的是，最近的一项研究发现，补充乳果糖可改善中风的功能预后，并降低中风后的炎症反应。
为了更好地利用益生菌和益生元之间的协同作用，创建了产品“合生元”，它是活性微生物（益生菌）和基质（益生元）的混合物。
一项实验研究发现菊糖和产短链脂肪酸菌之间有协同作用；与单独使用菊糖或单独使用产短链脂肪酸的菌相比，使用产短链脂肪酸菌和菊糖可改善中风后小鼠的神经功能缺损评分和行为结果。
此外，近年来的证据表明，益生菌对人体的影响不一定与活性微生物直接相关，而是活性微生物的代谢产物或细菌成分（后生物）至关重要-短链脂肪酸，一种被肠道菌群分解的植物多糖产品。
FMT可能是未来改善中风的潜在选择。然而，现有证据仍然很少，通过动物研究观察到的比较结果：移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群可以改善中风后的脑损伤。
为了更好地阐明FMT在缺血性中风中的作用，有必要进一步扩大对小鼠FMT的研究，以探索有利于脑损伤恢复的肠道微生物群组成，并评估其安全性。在阐明FMT的潜在益处后，开始将其转化为人体试验。
除了可以影响肠道菌群和短链脂肪酸的抗生素，中风患者常用的药物阿托伐他汀可以逆转微生物组成，增加粪便丁酸水平，并增强中风患者的肠道屏障功能。这表明肠道微生物群和短链脂肪酸可能参与阿托伐他汀的抗炎作用。然而，其他常用于治疗中风的药物（如抗血小板和抗高血压药物）是否也发挥类似作用仍有待研究。
白藜芦醇是一种潜在的HDAC抑制剂，可增加产短链脂肪酸菌的数量。此外，白藜芦醇和丙戊酸钠（一种结构类似于丁酸盐的短链脂肪酸）的联合使用，减轻了缺血性中风的脑损伤。
关于白藜芦醇，详见：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
总的来说，药物会引起肠道菌群的改变。这种改变对中风的发展是有益的还是有害的，对中风的预后是重要的还是无关紧要的，都需要根据药物的类型进行进一步的探索和发现。
本文讨论了有关短链脂肪酸作为肠道菌群和缺血性中风之间桥梁，是如何影响中风的，通过机制的阐明，发现它们可以通过调节饮食、饮食补充、FMT等干预措施，调节缺血性中风的预后。
虽然短链脂肪酸和缺血性中风之间的联系在动物研究中逐渐得到巩固，但人类研究并没有同步进行。需要进一步扩大研究，以探索特定肠道菌群或短链脂肪酸的长期益处，并随后扩大转化为人体试验。
短链脂肪酸作为缺血性中风的潜在调节剂，为缺血性中风的菌群靶向治疗开辟了新的可能性。
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谷禾健康
前面的文章中，我们已经了解到，在肝病的发生发展中肠道菌群的变化，详见：
深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌
到目前为止，大多数研究都集中在细菌多样性及其代谢物与靶癌细胞表型的关联上，而没有考虑环境的微调。实际上生态系统中，个体在环境中与其他个体相互作用、相互影响和限制。
在肿瘤微环境中，特定的微生物会影响其他细胞（微生物或宿主细胞）并受其影响。
微生物群及其代谢物影响肠-肝轴的组织细胞。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌可以影响肿瘤微环境，包括通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录以及促进或抑制肿瘤进展。
同时，微生物群也受饮食、环境等因素影响，在环境扰动后会适应，从而影响宿主-微生物的相互作用。
本文主要阐述了微生物群在肝脏稳态中的作用，肠道菌群及其代谢物直接和间接地调节肝脏基因表达，导致肠-肝轴失衡，从而促使肝病的发生发展，甚至致癌，并对肿瘤微环境产生影响。
我们的健康和生存能力取决于共生微生物（微生物群）的存在，它们主要存在于上皮细胞界面上，在下消化道中特别丰富。
菌群维持肠道稳态
肠道微生物群中的平衡生态有助于食物加工和吸收，调节宿主新陈代谢，并通过防止病原体和病原菌的扩张或通过调节宿主免疫力和维持肠道上皮的完整性来防止感染。
肠道-肝脏-胰腺轴
在物理上，肝脏和胰腺通过胆管和胰管与肠道相通，而门静脉将肠道菌群产物输送到肝脏。因此，肠道菌群与肝脏和胰腺之间的串扰（肠道-肝脏-胰腺轴）可以将信号整合为一个相互关联的系统。
宿主与微生物群之间复杂而高度协调的相互作用代表了一个自然生态系统。共生相互作用，如互利共生、共栖、捕食、寄生和竞争，是微生物、微生物-宿主和宿主-宿主细胞之间相互作用的基础。
因此，肠-肝轴中的细胞处于稳态平衡，环境扰动会改变这种平衡，从而调节局部和全身的转录反应，并影响健康和疾病，例如癌症。
图1 微生物与宿主的相互作用调节体内平衡和疾病
关于微生物群在致癌中的作用的研究，最初集中在上皮屏障界面的肿瘤上，如胃癌和结肠癌，但胰腺导管腺癌 (PDAC) 为口腔和肠道微生物群以及癌症相关微生物群的作用提供了很多证据。
微生物群对致癌作用的影响，及细菌调节肿瘤微环境的一些机制如下：
胰腺癌研究解决了肠道菌群失调、瘤内细菌和癌症之间的联系
人类胰腺癌前体病变显示被产生 IL-17 的Th17 细胞浸润，加速了癌症的发生和进展。
几项研究表明，胰腺导管腺癌与口腔微生物组的组成、口腔病原体（如牙龈卟啉单胞菌Porphyromonas gingivalis、伴放线聚合杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans）的丰度增加或口腔微生物抗体的存在有关。胰腺癌中出现了较低的α多样性，产生LPS的细菌增加，产丁酸盐菌减少。
基于与胰腺导管腺癌相关的口腔和肠道微生物群落的概况，已经提出了将胰腺导管腺癌患者与健康个体区分开来的无创诊断模型。
此外，胰腺导管腺癌研究已经确定，胰腺含有与组织相关的细菌和真菌，这些细菌和真菌在胰腺癌中比在正常胰腺组织中的含量更高。胰腺导管腺癌中的细菌主要存在于免疫细胞和癌细胞内。
在分析的每种肿瘤类型中，肿瘤内细菌的组成是不同的，可用于预测肿瘤与正常组织和肿瘤类型。
尽管在大约三分之二的胰腺导管腺癌中观察到细菌，并且数量高于大多数其他肿瘤类型，但与人类细胞相比，它们在肿瘤中的绝对数量仅为约 1/40 – 1/400。
与其他肿瘤相比，胰腺导管腺癌中的肿瘤相关细菌 Gammaproteobacteria较多，尤其是肠杆菌Enterobacterales，与胃癌和结肠癌不同的是，它们的梭杆菌fusobacteria较少。
胰腺导管腺癌相关微生物群的组成与十二指肠微生物群相似，这一事实表明细菌可能是通过胆胰管逆行迁移。
肿瘤相关微生物通过各种机制参与胰腺癌的发生或对治疗产生抵抗
例如，表达胞苷脱氨酶长同工型的细菌（如 Gammaproteobacteria）将吉西他滨代谢成无活性形式，导致胰腺导管腺癌出现耐药性。
瘤内细菌可能通过诱导 MDSCs 和抑制 M1 巨噬细胞分化和 CD4 +和 CD8 + T 细胞活化来重新编程肿瘤微环境；通过抗生素治疗进行的细菌消融可重新编程胰腺肿瘤免疫微环境，防止癌变并使免疫检查点抑制治疗产生反应。
然而，肿瘤内细菌也可能是有益的，并且 胰腺导管腺癌的长期幸存者在肿瘤相关微生物群中表现出更高的微生物 α 多样性和独特的特征（假黄单胞菌属Pseudoxanthomonas、链霉菌属Streptomyces、糖多孢菌属Saccharopolyspora），这可能诱导有效的免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫。
最近有多项综述回顾了微生物调节在胰腺导管腺癌中的作用。这些研究支持胰腺导管腺癌患者的肿瘤外和肿瘤内微生物群与发育和临床进展的易感性之间的直接联系。
作为一个相互关联的系统，肠-肝轴中的微生物-宿主串扰有望成为肝癌发生的一个重要因素，就像在胰腺导管腺癌中一样。
细菌通过微生物-宿主和宿主-宿主相互作用参与致癌作用
幽门螺杆菌，已被正式确定为胃癌的明确人类致癌物。然而，新出现的证据表明，细菌，无论是存在于上皮屏障界面上还是存在于肿瘤中，都与局部或远处组织的癌变和肿瘤进展有关。
细菌在肿瘤微环境中产生选择性压力以促进肿瘤发生，部分原因是引发 ROS 的产生，影响对 pH 变化的反应，竞争有限的营养物质，增加 DNA 损伤和诱变，调节癌基因途径，影响化学疗法的代谢药物，或调节免疫。
携带产生大肠杆菌素的聚酮化合物-非核糖体肽合酶操纵子 (pks) 的大肠杆菌菌株在结直肠癌中诱导了明显的突变特征，这为细菌在基因组突变中的作用提供了证据。
微生物群对致癌基因诱导的肿瘤进展的影响得到以下观察结果的支持：
突变的p53仅在远端结肠中致癌，因为存在微生物产生的没食子酸，通过破坏 WNT 通路阻止突变的 p53 作为肿瘤抑制因子。相反，肿瘤会对局部组织细胞施加的竞争压力可能会影响肿瘤微环境、周围组织和肠道中的细菌。
宿主-宿主相邻细胞之间的肿瘤微环境竞争动态是生态系统模型的基础，在结肠和肝脏中均发现有致癌作用，并且可以为细菌调节肿瘤微环境提供底物。
恶性干细胞分泌促进邻近干细胞分化为含有促癌突变的克隆的因子。微生物群的改变可能代表另一个触发因素，结合宿主细胞串扰中涉及的其他多个信号，不仅影响癌症前体靶细胞，而且通过调整局部组织环境影响所有细胞。
此外，肿瘤相关细菌大多存在于癌细胞和免疫细胞的细胞内，可能影响癌细胞的信号传导，并在抗原呈递细胞表面以 MHC 限制性肽的形式呈递，从而刺激宿主免疫。
尽管在改进低生物量正常和肿瘤组织样本中稀有细菌的鉴定和分析技术方面取得了很大进展，但这些结果仍需谨慎解读。不过，这支持肿瘤微环境选择居住的微生物群并反过来受微生物群影响的新概念。
此外，肝脏和胰腺之间的生理联系提出了一个问题，即：最近在胰腺导管腺癌中建立的模型是否可以应用于肝细胞癌 (HCC)？
在此阐述了微生物群在维持肠-肝轴稳态中的作用，并关注环境扰动如何直接（通过诱导微生物相对丰度/多样性的变化）或间接（通过微生物代谢物的作用）触发与肝癌发生相关的基因反应。
微生物群的组成是在婴儿早期建立的，并在成年后保持相对稳定。然而，由于生活方式、饮食、疾病、感染和抗生素的使用，细菌种类的相对丰度可能会迅速改变。
微生物群与宿主之间的串扰对健康和疾病产生关键影响
微生物群通过其扩张/收缩、占据不同的解剖生态位以及遗传物质的突变和交换来适应环境变化并调节宿主反应。
微生物群在宿主从出生开始的先天性和适应性免疫系统发育中发挥着重要作用，免疫系统也塑造了宿主-微生物的相互作用。这个过程依赖于肠道黏膜表面的分隔、微生物群感应和信号传递以及免疫细胞启动，以产生特定的反应并维持体内平衡。
结合起来，上皮屏障、其微生物群落和局部免疫系统不仅可以耐受环境中的共生细菌，还可以使免疫系统对条件致病菌或微生物产物做出反应。
当这些防御机制失败时，例如由于肠道通透性增加（肠道渗漏）或生态失调（与疾病相关或与疾病有因果关系的微生物群组成的变化），就会出现细菌代谢物的涌入或先前被分隔，并且有害微生物可能通过肠道血管屏障（GVB）并通过门静脉循环延伸到肝脏。
微生物群在肝脏稳态中的关键作用
在肝脏中，环境扰动会触发肝脏免疫反应，这种反应依赖于常驻免疫细胞以及来自肠道微生物群的循环抗原和内毒素。由与肠道相关淋巴组织 (GALT) 相关的免疫监视形成，证实了微生物群作为一个相互关联的系统在肝脏稳态中的关键作用。
为什么肠道屏障的紊乱会改变肝脏的微环境？
小肠细菌过度生长（SIBO）也与肠漏和细菌流入肝脏有关。
细菌产物或微生物易位的增加会刺激与慢性肝病相关的促炎反应。相反，肝脏通过胆道在肠道中释放胆汁酸和其他生物活性介质，这些介质可能会被肠道微生物群进行生物转化，然后被吸收并释放到体循环中。
生理组织稳态的改变可能导致癌症等疾病。此外，通过将饮食模式与微生物组对免疫和代谢状态的影响和癌症治疗反应联系起来，这种关系揭示了微生物群和肝脏之间的联系，这是由局部环境扰动引发的一系列相互关联的反应。
总的来说，肠-肝轴生态系统可以触发局部和远处的反应，并勾勒出肠道微生物群与肝脏之间的直接和间接相互作用（图 2）。
图2 肠肝轴的双向关系调节体内平衡
（A） 粘液从物理上将微生物群与上皮衬里分离，而抗菌肽使内部粘液几乎无菌。（B） 因此，微生物群与宿主之间的相互作用主要是间接的，并由代谢产物介导，这些代谢产物可能穿过粘液和上皮屏障，到达固有层中的免疫细胞和基质细胞，或通过淋巴和血管系统到达肝脏和体循环。（C） 免疫细胞通过产生生长因子和细胞因子来巡逻上皮细胞，并加强上皮和粘液屏障。这些产物对微生物产生选择性压力。（D） 树突状细胞感知环境并诱导T细胞和B细胞反应，从而产生IgA抗体，这些抗体转移到管腔，并通过调节微生物组成和多样性来促进粘膜免疫保护。代谢产物通过（E）肠血管屏障通过门静脉流入肝脏。（F） 在肝窦中，免疫细胞扫描异物。（G） 反过来，肝脏通过释放胆汁酸和其他生物活性介质进入胆道与小肠沟通；这些代谢物可被回肠和大肠末端丰富的微生物群生物转化，部分通过门静脉再循环到肝脏，从而可能影响局部和全身功能。
健康的肠道屏障对一些微生物代谢产物是可渗透的，但大多数完整的微生物却不能通过。
然而，饮食和其他环境因素的影响会迅速丰富或消耗特定的营养物质和细菌。这种效应会对微生物代谢物的产生和胆汁酸的转化产生影响，这有可能塑造局部微环境并与包括癌症在内的慢性肝病的发展相关。
例如，酒精会导致肠漏。与 SIBO 一起，它允许内毒素进入循环，导致肝脏疾病。SIBO 是肠道微生物菌群失调的一种表现，其特征是 α 多样性降低，在某些情况下，β 多样性增加，这可能导致全身性炎症。
增加的细菌易位会促进肝硬化进展（肝细胞癌的前体），包括：导致纤维化，通过增加肝细胞与微生物和细菌代谢物的接触，或通过在肝脏中创造转移前的小生境，改变环境以利于转移细胞的募集和增殖，从而促进肝硬化进展。
最后，在某些慢性肝病中，活细菌的易位可能导致 GALT 的免疫麻痹，表明微生物平衡的变化直接影响局部环境的机制。
下文将阐述肠道细菌如何通过扩散到肝脏、影响环境或改变其他细胞中的串扰直接影响肝癌发生。
饮食改变肠道微生物组，对免疫和新陈代谢状况、癌症风险和对癌症治疗的反应产生影响。因此，摄入食物的来源和类型在调节肠道微生物组中起着关键作用，并对宿主-微生物相互作用产生影响。
人类肠道中主要有三种类型（肠型）（拟杆菌属Bacteroides、普氏菌属Prevotella和瘤胃球菌属Ruminococcus）。
在工业化和非工业化人群中观察到的蛋白质和动物脂肪（拟杆菌属Bacteroides）与碳水化合物或植物性食物（普氏菌属Prevotella）的摄入比例不同。工业化与天然富含纤维食品的减少有关。
膳食纤维是饮食中的重要组成部分，分为不溶性（抗发酵）或可溶性（可被肠道微生物群代谢），例如益生元纤维菊粉，在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸：乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。
菊粉 是果糖聚合物的异质混合物。果糖摄入转化为乙酸盐，并通过微生物群衍生的乙酸盐经门静脉到达肝脏触发从头脂肪生成。在肠道中，菊粉对成年人微生物组组成的影响：
下列菌增加：
双歧杆菌Bifidobacterium
厌氧菌Anaerostipes
粪杆菌Faecalibacterium
乳杆菌属Lactobacillus
下列菌减少：
拟杆菌属Bacteroides
普氏菌Prevotella、密螺旋体Treponema、琥珀弧菌属Succinivibrio的丰度增加主要与蔬菜的纤维和碳水化合物发酵相关的饮食有关。
高纤维饮食增加了微生物组编码的聚糖降解碳水化合物活性酶，而不影响群落多样性。相比之下，高发酵食品饮食增加了微生物组的多样性并减少炎症。
从机制上讲，缺乏纤维的饮食可以使结肠粘液降解细菌增多，增强柠檬酸杆菌粘液层翻转和相关的结肠炎。这表明饮食模式可能影响肠-肝轴的多种机制。
健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成，包括产丁酸菌的富集，例如：
Roseburia hominis
Agathobaculum butyriciproducens
普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii
厌氧菌Anaerostipes hadrus
丁酸盐是一种短链脂肪酸，通过肠道内膳食纤维的微生物发酵产生。丁酸盐有助于黏膜稳态和肠道内壁的完整性，从而提供肠细胞的大部分能量需求，并通过与几种 G 蛋白偶联受体结合并作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂发挥抗炎作用。在小鼠模型中，增加的膳食纤维以微生物群和丁酸盐依赖的方式防止结直肠肿瘤发生。
总的来说，这些研究强调了饮食对微生物群落的深远影响及其对宿主的影响，具体取决于摄入的食物来源。
先前的研究表明，地中海饮食与拟杆菌门Bacteroidetes和某些有益梭菌群Clostridium的富集以及变形杆菌门Proteobacteria和芽孢杆菌门Bacillota的减少有关，可以减少肝脏脂肪，被推荐用于预防非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。
调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径
长期食用可发酵的富含纤维的食物（如可溶性纤维菊粉或富含菊粉的高脂肪饮食）容易导致生态失调的小鼠出现炎症、胆汁淤积和肝细胞癌。总细菌负荷增加，多样性减少，变形杆菌和纤维发酵细菌（如梭菌属）的特定增加。消除这些产生丁酸盐的细菌成功地预防了富含菊粉的肝细胞癌，这表明调节与饮食相关的微生物组是预防肝癌的潜在途径。
由于肠道微生物群失调，高胆固醇/高脂肪饮食依次导致小鼠阶段进展为脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化，最终导致 NAFLD-肝细胞癌。
在每个阶段都富集了不同的微生物群组成，因为在肝细胞癌患者中：
Mucispirillum、Desulfovibrio、Anaerotruncus和 Desulfovibrionaceae依次增加，
而Bifidobacterium、Bacteroides被耗尽。
综合这些发现，饮食模式会通过富集与健康或疾病相关的特定细菌来影响肠道微生物组，从而对肝脏产生潜在影响。
许多微生物群代谢物是肝癌发展的危险因素。考虑到环境塑造和选择特定的微生物群，推测某些物种可能获得哪些竞争优势以及特定微生物群的富集如何影响肝癌的进展。
相似或不同的微生物群组成是否可能参与肝细胞癌和胆管癌 (CCA) 的发展？现在下结论还为时过早，在这部分讨论这两种类型的肝癌。
肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间菌群不同
最近有报道称，病毒和非病毒病因的肝细胞癌中的 16S rRNA 基因测序确定了肝脏中肿瘤和非肿瘤区域之间不同的微生物组成，其中拟杆菌门Bacteroidetes、厚壁菌门Firmicutes、变形杆菌门Proteobacteria的物种占肿瘤相关菌群的主导地位。相关微生物群Ruminococcus gnavus被确定为感染肝炎病毒的 肝细胞癌患者的特征分类群。
肝硬化、肝细胞癌患者的肿瘤微生物群显示出更高丰度的嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia，这与肝星状细胞 (HSC) 中的衰老相关分泌表型 (SASP) 相关，证实了菌群失调与肝细胞调节之间的关联。
NAFLD肝硬化中，伴或不伴肝细胞癌的患者菌群不同
肝细胞癌患者的拟杆菌属Bacteroides和瘤胃球菌科Ruminococcaceae丰度增加，双歧杆菌Bifidobacterium丰度降低，这与粪便钙卫蛋白水平升高和全身炎症相关。同样，与肝硬化患者相比，早期肝细胞癌患者的肠道菌群中产生脂多糖 (LPS) 的菌群增加，而产生丁酸盐的菌群减少。
这些数据表明，在患有 NAFLD 和肝硬化的肝细胞癌患者中，肠道菌群组成与全身炎症相关，并可能促进肝癌的发生。
乙肝病毒感染进展的肝细胞癌的菌群特点
从乙型肝炎病毒 (HBV) 感染进展的肝细胞癌患者显示出丰富的抗炎细菌（例如，普氏菌Prevotella、乳酸杆菌Lactobacillus、双歧杆菌Bifidobacterium、粪杆菌Faecalibacterium）和减少的促炎细菌（例如，大肠杆菌-志贺氏菌Escherichia-Shigella、肠球菌Enterococcus），肠道微生物群可能与调节宿主免疫生物学途径的 HBV 感染有关的成分。
这些研究强调了在肝细胞癌中观察到的微生物多样性，这代表了已知风险因素与肝细胞癌发展之间的相关性。
作为饮食和其他环境因素影响微生物组的相互关联的系统，有必要在多个评估部位（肿瘤和非肿瘤）和组织中表征局部微生物群的组成和多样性，与单细胞分析相关并可能相关与环境因素。此外，突出特定细菌物种富集的潜在因果关系的功能分析是超越相关性的关键步骤。
胆管相关的微生物群
一些细菌科，如Dietziaceae、Pseudomonadaceae、Oxalobacteraceae主导了胆管相关微生物群，表明独特的微生物群落存在于这一解剖学定位中。
肝外胆管癌患者有大量肠球菌Enterococcus、链球菌Streptococcus、拟杆菌属Bacteroides、克雷伯氏菌属Klebsiella、锥体杆菌属Pyramidobacter。
此外，与胆总管结石患者相比，胆管癌患者的胆汁样本富含肠杆菌属Enterobacter、假单胞菌属Pseudomonas、窄食单胞菌属Stenotrophomonas。
最后，与肝细胞癌或肝硬化患者和健康个体相比，肝内胆管癌患者肠道菌群中的4个细菌属增加：
乳酸杆菌Lactobacillus、放线菌Actinomyces、消化链球菌Peptostreptococcus、异体卡多菌Alloscardovia。
肠道微生物群特征可以来区分胆管癌和胆石症
在胆管癌中富集的菌群：拟杆菌属Bacteroides、Muribaculaceae_unclassified、Muribaculum、Alistipes属的物种。
而不同的微生物物种在胆石症组中富集，这表明在从良性肝胆疾病到恶性肝胆疾病的演变过程中微生物关联发生了变化。
总的来说，这些过程可能解释了肠道细菌易位直接导致建立有利于肝癌发展和进展的发炎肝脏环境之间的联系。然而，很难根据与微生物相对丰度的相关性来唯一地假设因果关系，微生物相对丰度由于多种环境因素而迅速改变。
因此，全面的跨界网络分析比较肝细胞癌和胆管癌，并将局部肠道和组织微生物群的组成和多样性以及环境因素对代谢、免疫和转录改变的影响联系起来，对于剖析微生物群在肝癌的发生及其作用机制调节中的因果作用至关重要。
“
强调了微生物群变化对肝脏环境的间接影响（可能通过环境中其他细胞或微生物代谢物的串扰）及其与肝癌发生和进展的关系。
为了了解特定微生物群在肝肿瘤中的潜在影响，有必要将潜在机制以及微生物与其他细胞之间的串扰联系起来。
小鼠中肝细胞癌发展的演变
从这个意义上说，最近的一项研究描述了Mdr2 缺陷小鼠中肝细胞癌发展的时间演变，这些小鼠缺乏从肝脏将磷脂分泌到胆汁中的能力，从而经历胆汁淤积和肝细胞癌发展。
在这些代表炎症诱导肝细胞癌的有用模型的小鼠中，肠道菌群失调诱导肠道屏障功能障碍，先于 LPS 介导的肝脏转录改变，从而导致肝细胞癌发展。
此外，肝内炎症基因谱从肝损伤早期的促炎表型转变为肝细胞癌的免疫抑制表型。这种变化与通过微生物组功能从碳水化合物向氨基酸代谢的转变来重新调整能源利用有关。
菌群改变通过代谢和炎症影响肿瘤发生
微生物群的改变通过影响肝脏碳水化合物和脂质代谢调节炎症，从而导致 NAFLD 及其进展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。代谢和炎症的调节可能同样影响肝脏肿瘤发生。
肠道微生物组受饮食和其他环境因素的影响，微生物与营养物质的竞争是调节新陈代谢和免疫反应的关键步骤。例如，通过微生物群介导的膳食纤维发酵产生 SCFA 与胆汁淤积型肝细胞癌相关。
有人认为，细菌产物的易位可能会刺激炎症并释放 GALT 中的活性氧 (ROS)，从而影响机械和分泌屏障以及局部微生物群。
这些研究强调需要继续进行系统和全球研究，将肠-肝轴中微生物物种的多样性和丰度作为一个生态系统进行表征，同时也需要开始剖析这些表型背后的机制。
最近有人提出，母亲在怀孕期间摄入丁酸盐和谷氨酰胺会影响新生小鼠的粪便微生物群和代谢物，这与拟杆菌和梭状芽胞杆菌的粪便特征有关。
此外，这些新生小鼠对肝脏免疫激活有抵抗力，导致胆管炎症和损伤。
从机制上讲，细菌代谢物在宿主细胞中触发基因反应的影响可能取决于环境中的转录改变。
对急性肝衰竭动物模型中不同的转录特征进行了检查，表明肠道微生物群和 Toll 样受体 (TLR) 信号激活肝星状细胞、枯否细胞和肝窦内皮细胞 (LSEC) 中的 MYC 依赖性转录程序，导致 Ly6C 阳性炎性单核细胞浸润和肝功能衰竭。
图3 微生物代谢产物和多样性是肝癌进展的触发因素
(A)一些细菌可能会穿透粘液屏障或参与其降解，在某些情况下导致上皮屏障的破坏或破坏，从而允许(B)微生物和微生物代谢物和免疫细胞之间的直接接触，诱导促炎细胞因子的产生和全身传播。粘液/上皮屏障的破坏也可能促进(C)细菌转移到肝脏(D)，这为癌细胞的播散创造了一个有利的生态位。因此，先前划分的细菌和微生物产物的涌入影响了局部肝细胞的基因表达。例如：(E)肝细胞可能表达CXCR1并诱导CRCX2+多形核髓系衍生抑制细胞(PMN-MDSCs)的积累，创造免疫抑制环境促进胆管癌(CCA);(F)激活的肝星状细胞在肝细胞癌(HCC)和癌症转移中发挥多种功能，可能通过CXCL12-CXCR4相互作用破坏肝脏中自然杀伤细胞(NK)的功能，改变NK细胞介导的免疫，促进乳腺向肝脏转移;而(G)其他的肝脏免疫细胞可能通过脂多糖(LPS) – toll样受体4 (TLR4)或脱氧胆酸(DCA) -TLR2调节而被激活，并诱导促进肝细胞癌发生的炎症反应。相比之下，(H)被肠道菌群修饰后的肝脏产生的胆汁酸可能会激活肝脏自然杀伤T细胞(NKTs)在肝脏中的趋化因子依赖性积累，从而控制肿瘤的生长。
LPS调节影响肝细胞癌
循环水平的LPS通过TLR4 激活并诱导肝星状细胞分泌生长因子、调节肝脏慢性炎症状态和抑制细胞凋亡，这些过程与肝细胞癌促进有关。门静脉区域 LPS-TLR4 相互作用下游的转录调节因子 YAP1 的激活调节肝细胞的干性。
因为肝细胞周转的位点定位在激活基础稳态和再生的分子途径中很重要。推测 LPS 也可以通过调节局部微环境重编程来调节这些机制以影响肝细胞癌。
肠道微生物群调节肝细胞的基因表达程序，促进肝细胞癌和胆管癌
在胆管癌中，增加的肠道通透性诱导微生物 LPS 易位进入肝脏，通过 TLR4 依赖性机制诱导肝细胞中 CXCL1 的表达。这种表达反过来导致 CCR2 +多形核髓源性抑制细胞 (MDSCs) 的积累。
肝硬化肝细胞癌患者的瘤内S. maltophilia丰度更高。 通过激活 TLR4/NF-κB/NLRP3 通路诱导衰老肝星状细胞中衰老相关分泌表型SASP因子和促炎因子的表达，从而促进肝纤维化，随之而来的肝纤维化加重并发展为肝细胞癌。
肝星状细胞增殖是肝纤维化发展的关键事件。最后，胆汁酸通过激活表皮生长因子受体诱导肝星状细胞增殖。
饮食会迅速改变人体肠道微生物组。饮食衍生的微生物代谢物对甲酚硫酸盐、4-乙基苯基硫酸盐和 4-甲基儿茶酚会影响肝细胞癌亚型。
人类肠道微生物组编码的代谢途径通过众多生物活性分子不断与宿主基因产物相互作用。例如，营养过剩会增加 IL-17A，进而诱导白色脂肪组织中的中性粒细胞浸润和 NASH 诱导的肝细胞癌。
IL-17A 是一种促肿瘤细胞因子，通过调节Kupffer细胞和骨髓源性单核细胞的炎症反应和脂肪变性肝细胞的胆固醇合成，调节酒精诱导的肝脂肪变性、炎症、纤维化和肝细胞癌的进展。
地高辛，一种类视黄醇孤儿受体 γ t (RORγt) 拮抗剂，降低了 IL-17A 水平并稳定了体重。表明其在代谢紊乱中的关键作用。
此外，TNF和IL-17A 与骨髓来源细胞中NLRP3 炎性体激活诱导的肝脏炎症和纤维化的发展有关。
总的来说，这些研究表明饮食代谢物、细胞因子和肝癌疾病之间存在机制联系。
初级胆汁酸在肝细胞中合成，释放到十二指肠，大部分在小肠中重新吸收。一小部分初级胆汁酸逃逸到结肠，肠道共生细菌将其转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸对新陈代谢和宿主先天免疫反应具有多种重要功能。
饮食和微生物胆汁酸代谢物均可调节 RORγt 阳性调节性 T 细胞(Treg) ，有助于维持宿主免疫稳态和改善肠道炎症。此外，胆汁酸代谢物可以通过调节 Th17 和 Treg 细胞的平衡来控制宿主免疫反应。
胆汁酸可以在高脂肪饮食中发挥积极作用
膳食胆固醇诱导肠道细菌代谢物改变，包括增加牛磺胆酸和减少 3-吲哚丙酸，从而在小鼠中驱动 NAFLD-肝细胞癌。因此，胆固醇抑制疗法和肠道菌群操作可能是预防 NAFLD-肝细胞癌的有效策略。
石胆酸 (LCA) 衍生物直接影响 CD4+ T 细胞（3-oxoLCA 和 isoalloLCA）
3-oxoLCA 通过直接结合转录因子 RORγt 抑制 Th17 细胞分化，而 isoalloLCA 增强 Treg 细胞分化，证实肠道微生物群可能控制宿主免疫反应。
对于肝内胆管癌，观察到甘熊去氧胆酸和牛磺脱氧胆酸血浆：粪便比率增加，血浆牛磺胆酸和 IL-4 呈正相关，表明肠道微生物群、代谢物、细胞因子和胆汁酸之间存在相互关系。
肥胖诱导的菌群失调促进肝癌发生
最近的一项综合组学研究揭示了一种胆汁酸代谢物升高、胆固醇代谢失调和与 BMI 增加相关的独特炎症反应的胆管癌亚型，这表明肥胖诱导的肠道微生物群失调促进肝癌发生的模型。
从机制上讲，胆汁酸/致癌轴涉及胆汁酸受体，例如法尼醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联胆汁酸受体 1，它们可能代表癌症的重要治疗靶点。胆汁酸如脱氧胆酸 (DCA) 被证明可阻断 FXR 的功能及其抑制肠癌干细胞增殖的能力，从而影响肠-肝轴稳态。
此外，胆汁酸传感器 FXR 或 G 蛋白偶联受体 TGR5 的激活通过抑制 NF-κB 依赖性信号通路和 NLRP3 依赖性炎症小体活性来抑制炎症信号传导。因此，饮食-肝脏-胆汁酸-微生物群的串扰在胃肠道炎症以及结直肠癌和肝癌的发生中起重要作用，可用于预防癌症的发生或进展。
菌群利用胆汁酸作为信使影响抗肿瘤免疫
肠道微生物组可以利用胆汁酸作为信使，来控制趋化因子依赖性肝脏自然杀伤 T 细胞 (NKT) 的积累，从而影响肝脏中的抗肿瘤免疫。这一过程是由共生肠道细菌的改变、初级和次级胆汁酸的平衡以及 LSEC 中的 CXCL16 表达介导的，LSEC 是最早暴露于肝脏中肠道衍生代谢物的细胞之一。
相反，NKTs 通过与肝细胞的相互作用与 CD8 T 细胞合作，促进 NASH 和 NASH相关的肝细胞癌。
NK 细胞和肝星状细胞之间的相互作用——癌症休眠和转移的主要开关
基质反应阻碍了 NK 细胞和干扰素 γ 介导的肿瘤细胞休眠的维持，并通过组织损伤和活化的肝星状细胞分泌 CXCL12 的过程诱导肝转移，CXCL12 通过 CXCR4 保留和使 NK 细胞静止，抑制免疫监视和促进转移性生长。
某些与肥胖相关的细菌具有增加次级胆汁酸脱氧胆酸的能力
脱氧胆酸的增加会导致肝星状细胞中的 DNA 损伤，从而诱导衰老相关分泌表型，导致炎症和肿瘤促进因子以及 COX2 诱导的免疫抑制性 PGE2 在肝脏中的产生，从而促进肝细胞癌的发展。
肥胖还与微生物群改变有关，导致 TLR2 激动剂脂磷壁酸 (LTA)这一革兰氏阳性菌的主要细胞壁成分的积累增加。脱氧胆酸增加肝星状细胞上 TLR2 的表达，并与 LTA 协同诱导衰老相关分泌表型因子和 COX2，后者通过 PGE2 诱导免疫抑制，并在化学致癌物暴露后促进肥胖相关的肝细胞癌。
总之，这些研究支持了一个模型，即平衡状态的改变会对环境中的连接细胞产生影响，证实微生物组及其代谢物是肠道和肝脏基因反应的关键影响因素，对肝癌发生具有影响。
本文主要介绍了影响肝细胞癌的微生物群的复杂相互作用，强调了微生物群多样性或肠-肝轴中微生物代谢物的改变触发局部细胞中的基因反应。
与肝细胞癌相比，微生物群和PDAC对患者预后的相关性已得到更彻底的研究，并已明确开始确定特定机制，通过这些机制，微生物群可以局部或系统地影响肿瘤微环境，以及肿瘤进展和对治疗的反应。因此，胰腺导管腺癌研究中使用的一些策略可以应用于肝细胞癌研究。
可以看到，目前的研究分析环境中局部细胞内微生物群介导的直接和间接变化，研究视角已逐渐从靶细胞转向微环境/生态系统。肠道微生物群以及肿瘤本身的细菌通过调节癌症、基质和炎症/免疫细胞中的基因转录程序以及促进或抑制肿瘤进展来影响肿瘤微环境。
癌症干细胞和免疫细胞之间的串扰在癌症进展中起着重要作用，那么癌症干细胞是否容易被微生物/代谢物的改变触发？这也是值得关注的问题。由于物理和生理上的联系，评估微生物群对癌症干细胞分化的影响以及作为一个综合系统对肠-肝轴生态系统的影响也非常重要。
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谷禾健康
铁 （Iron）作为人体不可或缺的元素之一，在氧气运输，新陈代谢和免疫防御中起着基本作用。铁元素的良好调控是人体健康的保障，过多过少都会对人体产生不利影响。铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关：铁缺乏会导致宿主发育迟缓，免疫低下，而铁过载更易引发炎性反应和代谢问题, 还可能与癌症的发生发展密切相关。
在人类中，小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所，大约每天吸收2-3mg铁，但是在一些病理条件下，小肠并不能完全将食物中的铁吸收，而相当一部分铁进入结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用，并影响肠道菌群的“生态系统”，从而进一步调节宿主的健康和代谢。
自法国国家农业研究院与法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员首次发现肠道菌群如何影响肠道内铁元素的转运与储备成果后，多项研究表明，铁失衡会导致肠道菌群的改变，进而改变微生物多样性，增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。
谷禾在多年的肠道菌群研究和检测实践中，也发现饮食中的铁水平是导致肠道菌群改变的重要因素。我们基于机器学习算法，建立了预测模型，可以预测评估膳食摄入和铁的菌群代谢的总体水平，这有助于避免缺铁和铁过量引起的肠道菌群失调及其可能导致的宿主健康损害和疾病风险。
铁和微生物组之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁是人类必需的营养素，在环境中含量非常丰富，并参与了许多生物过程，如氢气的产生、呼吸和DNA 生物合成。它还在宿主细胞内的许多代谢途径中起到辅助因子的作用。
在人类中，由于没有排泄铁的途径，小肠上皮细胞对铁的吸收是一个非常严格的调节过程。
吸收效率取决于饮食中铁的潜在可用性，并受生理铁需求的调节，包括体内铁储存，铁调素在控制吸收中起核心作用。
膳食铁大致分为两种类型，非血红素铁和血红素铁。两种形式的膳食铁都有单独的肠细胞吸收途径：
这里主要关注的是非血红素铁（口服铁通常以非血红素铁的形式给予）。
肠上皮细胞对非血红素铁的吸收
日常生活中，缺铁的常见症状包括：
一般我们常见的缺铁，主要是以下几个原因：
这很好理解。我们的身体不能制造铁，需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量，就会出现缺铁。
快速生长会增加铁需求，因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外，进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。
出血和失血会增加铁的流失，包括：月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药（布洛芬、萘普生、双氯芬酸）会增加肠道出血的可能性。
需要注意的是，缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移，这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。
在慢性炎症性疾病中也会出现缺铁，例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。这被称为慢性病性贫血。
因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要，所以当发生感染或炎症时，身体会试图通过锁定铁来抑制病原体或恶性细胞的生长。
受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子，从而导致贫血的发展。
消化系统的疾病会降低铁的吸收，包括：
乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等，此外，减肥手术也会减少营养吸收，包括铁。
铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物，包括：植酸盐（全谷物、豆类）、多酚（茶、咖啡、葡萄酒）、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。还有一个很重要的我们可能会忽略的环节，就是菌群。
细胞铁浓度是感染性的关键决定因素之一。肠道病原体在宿主细胞中的存活可能部分取决于宿主铁的状态。铁也可以促进肠道病原体的复制和毒力，例如沙门氏菌属、志贺氏菌属和弯曲杆菌属。
利用铁载体获取铁的一些细菌还包括如：
大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。
这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收，同时诱发肠道炎症，改变肠腔环境，影响菌群构成，进一步导致缺铁加剧。
大多数细菌都依赖于铁的存在来进行呼吸和各种代谢过程。在细菌内部，铁在生长和增殖中起着至关重要的作用，例如，某些细菌蛋白质和酶的正常功能需要铁。此外，铁还可以调节某些毒力因子的表达。
铁浓度的波动会产生病理影响，对肠道微生物群组成产生负面影响。铁的波动有两种情况，过多或者缺乏，接下来我们逐一来看铁过量和缺乏会对菌群造成什么影响。
宿主铁稳态的改变可能会影响肠道的管腔铁含量，从而影响肠道菌群的组成。在无菌小鼠中，铁转运蛋白表达减少两倍，细胞铁含量较低，在移植肠道细菌定植后，上皮细胞利于铁的能力增加，细胞内铁含量增加。
铁过量
肠道中富含铁的环境有利于变形菌。对儿童的研究表明，过量的铁会导致炎症和病原菌的生长。这些病原菌可能会诱发炎症性肠病或结直肠癌。铁的强化增加了粪便钙卫蛋白的水平，显示了肠道的炎症。
患有铁过载综合征（包括血色素沉着症和难治性贫血）的人更容易受到细菌感染，包括：
耶尔森菌属Yersinia
单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes
创伤弧菌Vibrio vulnificus
膳食铁过量摄入可影响大鼠正常的生长发育，并引起小肠粘膜炎性损伤。过量铁摄入可引起大鼠肠道菌群失调，肠道菌群丰度有所降低，其中乳酸杆菌、双歧杆菌降低，血清中肿瘤坏死因子和内毒素水平升高可能与肠道菌群紊乱有关。
铁缺乏
当铁水平下降时，也会对肠道微生物群组成产生影响，诱发肠道感染。缺铁会抑制细菌细胞繁殖过程，从而损害细菌生长。
在啮齿类动物模型中，缺铁导致微生物群组成的显著重组，微生物多样性降低。
在铁含量非常低的条件下（0.9 mg Fe/L），Roseburia，肠杆菌减少，丁酸盐水平也降低，而Lactobacillus增加。此外，低铁条件下生长的Roseburia gutis优先产生乳酸而不是丁酸盐。
图 铁和炎症之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁补充
铁的补充和强化对人体肠道细菌组成有不同的影响。
接受低剂量（0-10 mg Fe/天）或高剂量（大于60 mg Fe/天）铁补充剂的孕妇在肠道菌群任何分类水平上均没有显著差异。
接受含铁微量营养素粉（12.5 mg/天）的肯尼亚婴儿的病原体丰度增加。在健康、非贫血的瑞典婴儿中，食用高铁配方奶粉（6.6 mg Fe/天）45天不会增加病原菌的生长；然而，双歧杆菌的相对丰度降低。
但是，值得注意的是在同一项研究中，与服用高铁配方奶粉的婴儿相比，服用铁滴剂（6.6 mg Fe/天）的婴儿的乳酸菌种类相对丰度较低。尽管剂量相当，但这项研究表明，给药形式（即配方奶粉与滴剂）对肠道微生物组成的影响存在差异。
此外，由于铁滴剂会导致乳酸杆菌的减少，乳酸杆菌是重要的共生细菌，因此铁滴剂可能会增加感染的易感性。
在疟疾流行地区补充铁被证明会增加严重不良事件的发生率，包括因疟疾和其他感染而住院。疟疾感染恶化的潜在机制被认为是过量铁抑制铁转运蛋白（ferroportin，防止红细胞中铁过量，防止感染）。
口服铁补充剂和强化对 4-59 个月儿童腹泻发病率的影响。在19项研究中发现，12项研究中铁不会影响腹泻发病率，在其余的研究中，四项记录的腹泻发病率显着增加，三项记录在特定亚群中的增加。
为什么有些研究表明补铁导致腹泻增加？
有两个主要假设可以解释有时观察到的效果。
首先，铁可以在肠道内产生活性氧，从而导致肠道损伤，并导致炎症性腹泻。这一假设得到了体外实验的支持，在体外实验中，铁暴露后，肠上皮细胞失去了完整性。
其次，铁可以改变肠道细菌的组成，创造一个更具炎症性的环境。
口服铁剂后结肠腔内的微生物和代谢变化
Yilmaz B, Li H. Pharmaceuticals (Basel). 2018
口服铁对肠道微生物组成的改变有直接影响。
（A）它可以导致有益微生物群的减少和致病菌的扩张，
（B）也可以为肠道病原体的扩张提供机会。
（C）此外，蛋白质发酵的增加和碳水化合物代谢的减少也会影响宿主的代谢。
（D）重要的是，铁可以在肠道中诱导活性氧（ROS）的产生，从而导致氧化应激，从而导致肠上皮损伤。
· 反过来，宿主的肠道免疫系统会对炎症、肠道损伤和可能的感染做出反应。
对于缺铁个体的补铁，可以改善肠道微生物的组成，降低致病菌的数量。但是在一些研究中，缺铁性贫血的个体口服补铁常会伴随胃肠道症状和肠道感染等副作用。在非洲的研究中，接受了铁强化剂饼干的儿童，铁补充并未改善机体贫血状况，反而增加了肠道致病菌肠杆菌数量，减少了乳酸菌和双歧杆菌数量，这些现象的发生可能与宿主的肠道高炎症水平密切相关，受到肠道内铁含量和微生物的影响。
当人体存在低肠道病原体负担时，补充铁剂对于肠道优势菌群或肠道炎症没有明显的影响；当人体不存在肠道病原负担的时候，补充铁剂可恢复肠道菌群，显著增加粪便中抗炎短链脂肪酸浓度并且降低肠道炎症，改善肠道微环境。
铁与病原菌
在哺乳动物中，大多数铁在血红素的卟啉结构中被螯合。由于病原菌生长需要铁，有的病原菌如霍乱包含的基因使霍乱弧菌能够从血红素中获取铁。霍乱毒素通过堵塞末端的毛细血管增加管腔血红素的生物利用度，导致宿主铁利用降低。
图 铁和代谢功能之间联系
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
此外，霍乱弧菌产生一种称为弧菌素的铁载体。与肠杆菌素等其他儿茶酚酸酯铁载体不同，这种独特的协同作用有助于逃避宿主免疫系统。霍乱毒素还会增加管腔内的长链脂肪酸和L-乳酸代谢产物，从而导致编码TCA循环含铁硫簇酶的霍乱弧菌基因上调。
因此，霍乱和霍乱毒素的产生在肠道中创造了一个缺铁代谢生态位，通过获得宿主来源的血红素和脂肪酸，选择性地促进霍乱弧菌的生长。
空肠弯曲菌也能捕获宿主铁并在宿主内引起感染。空肠弯曲菌感染是通过食用生的或未煮熟的家禽、海鲜、肉类和未经处理的饮用水发生的，当空肠弯曲菌通过胃时，它必须首先在极端酸性环境中存活。铁的存在增强了它在酸胁迫环境中的生存能力，因此它含有与铁介导的酸保护有关的基因，包括鞭毛生物发生基因、细胞膜生物发生基因、热休克蛋白（GroEL、GroES），这些基因有助于它的生存。
膳食铁可抑制肠道病原体柠檬酸杆菌的生长，并促使选择无症状的柠檬酸杆菌菌株；这些反应与胰岛素抵抗和抑制病原体毒力的葡萄糖水平升高有关。
除了促进胰岛素抵抗外，膳食铁还增加了肠道葡萄糖水平，这是抑制病原体毒力的关键肠道环境变化，并推动了无症状柠檬酸杆菌菌株的选择。然而，相比之下，其他研究表明，铁可用性的降低是有益的，因为它可以减少潜在致病性肠道细菌的生长。
铁对促、健康的 SCFAs 产生的影响
细菌代谢对我们的肠道健康很重要。短链脂肪酸是结肠中的主要代谢物，对肠道健康非常有益，并且是肠细胞和更远距离组织的能量来源。
铁与短链脂肪酸
两项研究首次描述了铁和短链脂肪酸产生之间的联系。
具体来说，体内大鼠管腔缺铁期间丁酸盐和丙酸盐水平较低，并通过补铁恢复。尽管不能排除饮食干预会改变肠道对短链脂肪酸的摄取，但这些结果表明，补铁可以通过增加短链脂肪酸的产生对肠道健康产生有益的影响。
然而，相比之下，高铁条件下似乎没有太大刺激体外短链脂肪酸的产生，而在极低铁条件下丁酸盐和丙酸盐的产生最明显受到损害。这种产量下降伴随着产生短链脂肪酸的菌Roseburia spp./ E. rectale和Clostridium Cluster IV 成员的减少。
体外发酵研究表明，补充铁会略微增加丙酸盐水平，但总短链脂肪酸水平没有显着变化。
与补充铁饮食的大鼠相比，缺铁饮食大鼠的盲肠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低。他们还表明，与对照组饮食（并且没有首先耗尽铁）的大鼠相比，补充铁饮食的大鼠的丙酸盐和丁酸盐水平更高。因此可以假设，缺铁饮食（与缺铁相结合）可能对肠道健康无益，因为在这些条件下，腔内短链脂肪酸水平会降低。相反，铁补充剂可能会增加促进健康的肠腔短链脂肪酸水平。
值得注意的是，短链脂肪酸可能会影响肠道病原体的毒力。丁酸盐的减少也可能会降低肠内 AMP 导管素的表达，从而削弱宿主的防御能力。
铁与支链氨基酸(BCFA)
与碳水化合物发酵相比，肠道细菌的蛋白质发酵会产生有毒或潜在有毒的代谢物，例如氨、H2S、BCFA（例如异丁酸和异戊酸）、吲哚和酚类化合物。
在体外，低铁条件下 BCFAs 的产生减少，也就是说：铁增加了成人粪便微生物群的 BCFA 的产生以及有毒氨的产生。
值得注意的是，BCFAs 和氨被认为是蛋白质发酵的指标。研究表明铁会刺激蛋白质发酵，这可能会导致更腐败、潜在有毒或致癌的环境。相比之下，在体外发酵研究中发现乳酸（主要来自碳水化合物）水平会随着铁的反应而降低。
虽然在多项体外研究中显示了源自蛋白质发酵的产品毒性的证据，但体内毒性是有限的，最近的一项试验不支持蛋白质发酵在人体肠道毒性中的作用。
另一方面，蛋白质发酵通常与病原菌的生长有关。因此，有必要在体内研究铁对蛋白质发酵和毒性的影响。
重要的是要认识到微生物代谢物的影响不仅限于肠道，因为它们被吸收，并且可能对远处部位和全身宿主代谢产生影响。目前我们还不知道这如何影响人类健康和疾病，但研究暗示铁诱导的肠道微生物活性变化也可能具有全身性影响。
在稳态条件下，肠道内的微生物必须相互竞争，并与宿主竞争可用铁。因此，细菌发展了不同的吸收系统，如铁运输系统和铁载体（铁螯合分子），以便在铁有限的环境中更有利地竞争。
前面我们知道，铁对于细菌的生长繁殖至关重要，但过量的铁也会产生毒性，因此，细菌对铁离子的摄取必须受到精确严格的调控。
细菌已经进化出了铁源的摄取系统。
细菌获取铁的机制
细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe3+。铁载体是一种Fe3+特异性的螯合剂，对Fe3+具有超强的络合力。
铁载体能够与宿主体内的转铁蛋白、乳铁蛋白等铁结合蛋白竞争Fe3+，从而形成可溶性的Fe3+-铁载体复合体，这种复合体可以特异性地与细菌细胞外膜上的铁载体受体蛋白(OMRs)相结合，最终被转运至细胞周质中，转运过程通过TonB系统提供能量。
细胞周质中的Fe3+-铁载体复合体与周质结合蛋白(PBPs)相结合，形成Fe3+-铁载体-PBPs复合物。最后Fe3+-铁载体-PBPs复合物由ABC转运蛋白介导，通过内膜进入胞浆。进入细胞后，Fe3+-铁载体-PBPs复合物中的Fe3+被铁还原酶还原为Fe2+，Fe2+与铁载体的亲和力低，从而被释放。
除了分泌高亲和力的铁载体竞争Fe3+外，一些细菌还进化出直接利用转铁蛋白或乳铁蛋白中Fe3+的机制。
大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统。
细菌外膜上的血红素受体可以直接与血红素或血红蛋白结合，并将血红素或血红蛋白转运至周质，通过ABC转运蛋白转运至胞质降解或利用，整个过程由TonB系统提供能量。
金黄色葡萄球菌铁依赖性表面决定系统(Isd)可从血红蛋白中获取Fe2+。
除直接的血红素转运系统外，还存在间接的血红素转运系统。如革兰氏阴性菌中存在的Hemophore蛋白介导的血红素转运系统。
除此之外，细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶，将Fe3+还原成更容易溶解的Fe2+形式，并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe2+。其中Feo转运系统最为重要，大约80%的革兰氏阴性菌都存在Feo转运系统。
调节铁稳态
铁储存蛋白通过以可溶且无毒的形式储存细胞内游离铁来降低其浓度。在铁缺乏时，例如当存在于哺乳动物宿主细胞内或血液中时，铁可以从这些细菌储存中释放出来。
例如，大肠杆菌可以通过FieF输出铁，而且已经描述了一种用于伤寒杆菌的柠檬酸铁外排转运体(IceT)；这些铁外流系统的目的是防止细胞内高水平的游离铁造成的压力。此外，血红素输出机制(HrtAB或同源蛋白)已被证明可以缓解某些细菌中血红素的铁胁迫。
最后，双歧杆菌科能够将铁结合到其表面，从而减少周围环境中自由基的形成，并可能在结肠腔中起到铁螯合的作用，以防止病原菌吸收铁。
铁的形态、可用性和结肠腔中的铁之争
Kortman GA, et al., FEMS Microbiol Rev. 2014
胃肠道中的铁形态可能对肠道微生物群获取铁起着重要作用。
低pH值有利于铁和亚铁的溶解性，不一定需要配体（L）来溶解。
当小肠内的pH值升高时，主要是三价铁的溶解度降低，并与食物成分和宿主排泄物形成更多的络合物。
在结肠内，由于微生物群产生乳酸和短链脂肪酸等，pH值略有下降。图中结肠部分的微生物群以橙色表示（有益的）常驻物种和致病物种。
铁调素（Hepcidin）是一种由肝脏产生的肽激素，是全身铁稳态的主要调节剂。铁调素结合并降解铁转运蛋白，从而影响铁被巨噬细胞回收、被肠上皮细胞吸收以及被肝细胞储存的过程。
当体内缺铁时，铁调素浓度较低，从而有利于铁的吸收和从储存部位输送到血浆；
但当体内铁含量充足时，较高的铁调素浓度会降低铁的吸收，并损害铁的释放。
体内“铁稳态”
Anderson GJ, et al., Am J Clin Nutr. 2017
铁在饮食中以血红素和非血红素形式存在。非血红素铁通过DMT1穿过肠上皮细胞的根尖膜，通过FPN1穿过基底外侧膜后进入血液循环。铁与血浆TF结合，分布到全身组织。
菌群会通过代谢物信号传导途径调控系统铁稳态平衡。美国密西根大学研究人员在《Cell-Metabolism》上发表的研究证明了，细菌具有铁依赖性机制，可以抑制宿主铁的运输和储存。肠道菌群产生的代谢物能抑制肠道铁吸收主要转录因子低氧诱导因子 2α (HIF-2α)，并增加铁存储蛋白铁蛋白 (Ferritin)，从而抑制宿主的铁吸收。
两种菌群代谢物——1,3-二氨基丙烷 (DAP) 和 Reuterin，通过抑制异二聚化作用作为 HIF-2α 抑制剂，可以有效缓解全身铁超负荷。
与铁摄取相关的抗菌治疗
针对细菌生存繁殖对铁稳态的严重依赖，可将病原菌的铁获取系统作为抗菌治疗的靶点，开发针对病原菌铁稳态的化合物治疗细菌感染，同时可基于该系统研发疫苗。
大鼠和家兔服用抗生素后，铁的吸收也减少了。然而，小鼠研究发现，抗生素治疗后，铁的吸收增加了。这些发现表明，抗生素的使用可能改善铁缺乏症患者的铁吸收。
铁是饮食变化、微生物组改变和代谢功能障碍之间串扰的关键节点。
代谢综合征指的是一组异常，包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病，这些疾病共同增加了心血管疾病的风险，包括心力衰竭(HF)和非酒精性脂肪性肝病。
通过血清中非转铁蛋白结合铁的存在、高铁蛋白血症、肝铁超载与胰岛素抵抗的相关性，明确了代谢综合征患者中轻度铁过量的患病率。
铁过量与胰岛素抵抗的结合通常被称为代谢异常铁过量综合征，15%-30%的代谢综合征患者会出现这种情况。因此，目前铁过量与代谢当量的关系已被充分认识，但导致代谢功能障碍的机制尚不完全清楚。
降低代谢疾病中铁的效果
在铁储量较高的MetS患者中，男性对心脏和肝脏疾病的易感性较高。
通过静脉切开或使用螯合剂等降低铁含量的干预措施，在某些情况下可以提高胰岛素敏感性，延缓2型糖尿病（T2DM）和心力衰竭的发病，但并不总是成功的。
在长期病态肥胖后，缺铁是一种常见现象，同样也可导致2型糖尿病和心力衰竭。因此，之前的研究表明铁和葡萄糖稳态或心肌病之间存在双向关系，表明最佳铁水平的平衡至关重要。
可能铁在代谢综合征发病机制及其并发症中的作用仍未得到充分重视，而微生物群的修饰是铁代谢影响的一种重要且相对未被探索的中介物。特别是，肠道内饮食中的铁水平改变了微生物群的组成。预计随后会影响微生物组的代谢组谱功能，包括短链脂肪酸和支链氨基酸。这种改变的后果将是宿主的外周胰岛素抵抗和代谢功能障碍。
炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道的慢性炎症。炎症与溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 中的肠道溃疡有关。IBD 也可能出现出血和吸收不良，三分之一的患者会出现缺铁性贫血。
一项IBD小鼠模型的研究发现，铁含量的改变显着影响 DSS 在小鼠中诱导的结肠炎的严重程度，铁含量的过多或过少都会加剧结肠炎的严重程度。
DSS治疗的高铁饮食小鼠的体重减轻程度不如低铁饮食小鼠，但粪便钙卫蛋白测定的肠道炎症更严重。这些喂食高铁饮食的小鼠经历了变形菌的增加，同时厚壁菌和拟杆菌的减少。
膳食铁水平与结肠炎症的 DSS 治疗和粪便钙卫蛋白水平之间似乎存在协同作用。
摄入两倍于标准水平铁（400 ppm）的饮食会导致微生物组的关键变化，这意味着观察到的这些变化不仅仅是由炎症的严重程度驱动的，还有管腔游离铁也会导致导致IBD中经常观察到的异源状态发展的复杂因素相互作用。
还需要更多了解的是，管腔铁如何影响IBD。此外，还需要研究管腔铁的增加对肠道微生物群的生理影响，以及这可能如何影响菌群多样性。未来也需要更多人体干预研究，进一步确定不同剂量的治疗性口服铁对人体肠道微生物群的复杂影响，尤其是代谢后果。
研究表明，缺铁和铁过量都与结直肠癌的发病机制有关，这表明必须谨慎平衡最佳铁摄入量。
在 965 名 50-75 岁的人群研究中，发现铁摄入量与结直肠息肉之间存在 U 型关系，铁摄入量高（>27.3 毫克/天）或低量（<11.6 毫克/天）的人更容易患上结直肠息肉，这是结直肠癌的前兆病变。
缺铁
由于铁在维持免疫功能中至关重要，铁的可用性不足可能会通过削弱对肿瘤变化的免疫监测，并潜在地改变肿瘤免疫微环境而增强致癌性。来自临床研究的数据表明，在结直肠癌患者中，缺铁与较差的预后和较低的治疗反应相关。
铁过量
大多数强有力的研究证实，膳食铁和铁储存过量都会增加结直肠癌的风险。
五项前瞻性人类队列研究，包括566607名个体和4734例结肠癌患者的数据，表明高血红素铁摄入量与结肠癌风险增加有关（虽然有一个队列没有发现任何关联）。
在防御方面，长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是肠道保护性共生菌。它们形成了一道保护屏障，防止病原菌定植，并产生丁酸盐，作为一种抗癌剂。双歧杆菌科可通过将铁结合到其表面来影响自由基的形成，并促进结肠上皮的日常更新，而乳酸杆菌菌株可降低胆汁酸的诱变效应。
大多数致病菌都具有增强的铁获取机制，因此往往比保护性细菌更容易获得游离铁。也就是说，铁可以促进致病菌和肠道共生菌之间比例的变化，增加肠道中的特定代谢物和炎症。
研究显示，拟杆菌/普氏杆菌、梭状芽孢杆菌、牛链球菌和粪肠球菌可产生遗传毒性代谢物，如硫化氢和次生胆盐，这可能会促进炎症和致癌。
基于抗生素的肠道致病菌清除降低了结肠癌的发病率，并改变了小鼠的肠道微生物群。这些发现得到了人体研究的支持。
可见，针对肠道微生物群的饮食干预有望治疗结直肠癌，但这些方法仍需要进一步研究。
过量的铁对身体会带来不良影响，因此如果体内铁过量则需要采取相应措施。
多酚-铁：结合牢固，防止铁被吸收
饮食中通常含有单宁和儿茶酚等多酚，它们大量存在于茶和咖啡中。这些化合物可以非常牢固地结合铁，从而防止宿主吸收铁，但也防止细菌吸收铁。
然而，在铁缺乏的环境中，致病菌可以产生和/或占用含铁细胞可能受益于铁多酚提取机制，很可能通过清除铁绑定到多酚。
目前尚不清楚这种机制是否在肠腔中发挥重要作用，但可能与此有关，因为肠环境中可能同时存在多酚和铁载体。
此外，某些细菌，如甘蓝链球菌或卢格敦葡萄球菌，可以降解多酚鞣酸盐，并通过这种方式暂时将铁从这种有效的铁粘合剂中释放出来。
可以通过在用餐后一小时内饮用以下饮料来减少铁的吸收：
植酸盐-铁：结合物通过菌群降解，释放铁
另一种具有强铁结合活性的化合物是植酸盐，在食用谷物和豆类为主的饮食后，其肠道可利用性很高。
与单宁酸类似，某些肠道微生物(如大肠菌和双歧杆菌科)可以降解植酸盐，这可能是一种特殊的释放铁的方式，铁可能被降解生物体或其他细菌物种利用。因此，与植酸盐结合的铁可能是结肠肠道微生物群的相关铁源。
然而，应该注意的是，铁与植酸盐的复合物到达结肠时大多是不溶性的，因此不易被降解。然而，之前在常规大鼠的结肠中发现了只能通过微生物作用产生的植酸盐降解产物，但在无菌大鼠中却没有发现。这些发现表明微生物降解的植酸发生在结肠。
在每餐 2-10mg 植酸盐的极低浓度下，植酸盐会降低铁的吸收。
大豆蛋白（存在于豆腐、组织化植物蛋白和一些加工肉制品中）可以减少铁的吸收，因为它含有植酸盐。
钙
钙对骨骼很重要，但它也可能抑制铁的吸收。为了更好地吸收铁，避免在吃富含铁的食物的同时服用钙补充剂。
牛奶和鸡蛋中的蛋白质
虽然动物肉中的蛋白质会增加铁的吸收，但牛奶和鸡蛋中的蛋白质（卵清蛋白除外）在与低铁食物一起食用时会减少铁的吸收。
锌
过量摄入锌（由于过度使用锌补充剂）也会损害铁的吸收。
考虑到缺铁对人体健康影响重大，因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。
最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。
富含铁的食物
前面我们知道，膳食铁有两种形式：血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度，膳食因素对其吸收的影响最小，而非血红素铁的吸收要低得多，并受到其他食物类型的强烈影响。
大多数对年轻女性的研究发现铁状态（铁蛋白和铁）与肉类和其他血红素铁的消耗量之间存在正相关关系。
增加富含铁的食物的摄入量，以补充铁储备，确保饮食健康均衡。
其中常见的富含铁元素的食物包括：
红肉、家禽（包括肝脏类）、鱼、豆类、扁豆、豆腐、豆豉、坚果、种子等
非血红素形式的铁含量高的植物性食物（但也可能含有高含量的阻止铁吸收的物质）包括：
● 豆类，包括鹰嘴豆、豆类、豌豆和小扁豆
● 种子，包括芝麻和南瓜子
● 绿叶蔬菜，包括西兰花和羽衣甘蓝
以上是富含铁元素的食物，同时其他富含维生素的食物也能辅助铁的吸收，例如，维生素A，维生素C.
维生素C：促进铁的吸收
如果膳食中含有大量维生素C，那么蔬菜膳食的吸收量可能会增加六倍。维生素C和柠檬酸以剂量依赖的方式促进铁的吸收，部分是通过充当弱螯合剂来帮助溶解小肠中的铁。
一项研究发现，维生素 C 的摄入量与女性的铁含量呈正相关。
在存在抑制铁吸收的物质（包括植酸盐、多酚、钙和蛋白质）的情况下，维生素 C 还有助于铁的吸收。
如果同时服用，维生素 C可将植物性食物中的非血红素铁的吸收提高 2 至 3 倍。因此，为了提高铁的摄入量，可以将富含铁的植物性食物与富含维生素 C 的食物结合起来。
水果或蔬菜中都会包含维生素 C，包括：
● 柑橘类水果
● 奇异果
● 草莓
● 番茄
● 辣椒
● 西兰花
● 卷心菜
● 菠菜
维生素A：克服植酸盐的影响促进铁的吸收
维生素 A直接影响铁转运和红细胞生成。
全谷物和豆类中的植酸盐会降低铁的吸收，但如果加入富含维生素A和β-胡萝卜素的食物可以增加铁的吸收，并可以克服植酸盐的影响。
维生素A（视黄醇）有助于治疗缺铁性贫血，并能改善儿童和孕妇的铁状况。
常见的富含维生素A和β-胡萝卜素的食物：
● 胡萝卜
● 红薯
● 鱼
● 哈密瓜
● 甜椒
● 南瓜
● 葡萄柚
益生菌
大多数益生菌产生乳酸，这可能会降低 pH 值，从而增加铁的溶解度，帮助其吸收。
例如，植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。
发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌，具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物，通过DMT1转运体将Fe3+还原为Fe2+来增加肠细胞对铁的吸收。
与益生菌菌株给药相关的铁吸收
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
益生元
益生元是功能性食品成分，可刺激肠道中有益细菌的生长和定植，最终改善身体健康。肠道微生物群定植在肠道生理学中起着重要作用。
几项研究将益生元和/或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来，主要是通过将 Fe 3+转化为 Fe 2+（由于它们的铁还原活性），并促进肠细胞对铁的吸收。
例如，在肯尼亚儿童中进行的一项补铁试验报告称，在服用益生元期间铁吸收更高半乳糖寡糖 (GOS)底物。
不同类型铁缺乏症的益生元和合生元摄入量及其对机体铁水平的影响
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
* CIDCA——食品冷冻技术研发中心
** EDTA——乙二胺四乙酸
补充剂
不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁（+2）和铁（+3）的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收，因此亚铁形态更具生物利用度。
常用的口服亚铁补充剂包括：
● 柠檬酸亚铁
● 硫酸亚铁
● 葡萄糖酸亚铁
● 铁琥珀酸亚铁
● 氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)
● 血红素铁
虽然最常研究的铁补充剂是硫酸亚铁，但食品强化和补充剂研究表明，氨基酸螯合形式的铁（如甘氨酸）更好或同样好地被吸收。
例如，在一项针对孕妇的研究中，25mg甘氨酸亚铁能够将铁水平提高到与50mg硫酸亚铁相同的水平。
较新配方的铁补充剂可能比亚铁盐更容易耐受，胃肠道副作用更少，如：
然而，在提高产品螯合率、安全性，降低产品成本等方面有待进一步研究。
铁注射需要医疗监督。当口服铁补充剂不能耐受时，可以注射，这通常适用于患有腹腔疾病和炎症性肠病的患者。在手术或输血后血红蛋白必须迅速增加的情况下，也建议使用。注射铁剂比口服疗法更昂贵，而且不能在怀孕的前三个月用。
建议注射羧麦芽糖铁和异麦芽糖铁，因为它们能够以更大剂量给药，且安全性好。
另外，特殊人群对铁的需求量不同：
健身人群补铁
运动会加快铁在机体中的代谢，长期的运动使组织内储存铁的含量明显下降，是红细胞的更新速度加快，运动还导致机体对铁的吸收率降低，这些都增加了健身人群对铁的需要量。
我国对健身人群每日膳食的推荐的摄入量为：男性20毫克／天，女性25毫克／天。
妊娠期补铁
孕妇对铁的需求量比一般人群更高，每天 27 毫克。
妊娠期间，受母体铁状态调节的铁调素血清浓度极低。由于铁调素是肠道铁吸收的负调节剂，低水平表明对铁的需求高。
妊娠早期和中期缺铁与孕产妇发病率增加和不良妊娠结局风险增加有关，包括低出生体重、早产或宫内生长受限。
大多数产前维生素都含有足够的铁来弥补这种增加，但由于对血液产生的需求增加，缺铁性贫血在怀孕期间很常见。因此需要合理补铁。
具体补铁方式可参考上面列出的形式。
铁对于维持宿主肠道菌群稳态和肠道微生物的生长定植有重要作用。一些菌群，尤其是致病菌的生存，必须依靠铁的存在，因此形成了多种摄取铁的机制，并且参与调节宿主的肠道铁吸收。同时，铁与宿主的肠道微生物和微生物代谢产物共同作用，可对肠道乃至整体健康产生影响。
在补铁的同时，需要防止补铁带来的代谢紊乱和炎症损伤，也就是说铁的补充要在允许的条件下适度补充。那么怎么知道是否在合理范围内？目前对铁的监测以血液检测较常见，但血液检测波动较大。
此外，既已发现了铁与肠道菌群相关性，肠道菌群检测也是一个可行方向。谷禾肠道菌群健康检测报告中包含铁的水平，这是基于菌群代谢计算得到的，与血液检测有所不同，肠道菌群检测反映的是一段时间（2周左右）的长期状态。
未来需要更多的研究来证明铁、宿主与肠道菌群的相互作用机制，以及其与肠道炎症疾病等多种慢性疾病发生发展之间的因果关系，为铁补充的个性化策略提供更多支持。
各类人群的铁需求量
►►►
铁补充的副作用及相关禁忌
► 可能出现的副作用
► 禁忌症
铁补充剂不应用于以下人群：
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主要参考文献：
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谷禾健康
说起抗生素，可能会觉得有些抽象，那如果说阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉素等等这些日常生活经常使用的药物，会不会有一些熟悉的感觉。当我们发现身体有一些小炎症(如头痛发热、喉咙痒疼、咳嗽)的时候，首先会想到要使用这类药物(抗生素) 进行消炎。
在现实生活中，抗生素被许多人当作是包治百病的妙药，一遇到头痛发热或喉痒咳嗽，首先想到的就是使用抗生素，而对滥用抗生素产生耐药性的危害却知之甚少。
世界卫生组织在1996年时就向全世界发出了警告，因为人们对抗生素的滥用，产生了一些严重的后果。其中之一就是导致了细菌的耐药性增强，其结果直接提高了人类对感染类疾病的治疗的难度，增加治疗所需的成本，甚至患病人群的死亡率剧增。
在人类和其他哺乳动物中，所有暴露于环境的表面都是无数古细菌、细菌、病毒和真核微生物的家园，这些定殖微生物被称为微生物群。
微生物群的定植为我们抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通过启动免疫防御、通过代谢将病原体排除在其首选的生态位中以及通过直接的抗微生物拮抗作用来防止感染。微生物群的破坏，尤其是抗生素的破坏，是细菌病原体定植的主要风险因素。
研究表明，常见的革兰氏阴性菌感染包括由克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌以及革兰阳性菌感染如艰难梭菌感染，最初的定植与治疗复发均与抗生素的使用和被破坏的肠道菌群有关。
例如，肺炎克雷伯菌是属于肠杆菌科的革兰氏阴性变形菌。它是包括人类在内的几种哺乳动物的胃肠道和上呼吸道共生的，估计人类携带率约为 3-8%。在住院患者中，胃肠道定植的发生率可能会显着升高（高达 38%）。在一部分宿主中，肺炎克雷伯菌会引起呼吸道、泌尿道、伤口和血流感染 。
胃肠道定植是肺炎克雷伯菌的关键步骤发病机制。住院时间和抗生素的使用会增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院时间可能会增加患者通过医护人员和污染物接触细菌的可能性。抗生素的使用导致微生物群失调，为肺炎克雷伯菌提供了有利条件。抗生素耐药性的发展也放大了肺炎克雷伯菌的感染几率。
此外，革兰氏阳性菌感染中艰难梭菌感染可能是最广为人知且临床上最常见的感染。艰难梭菌感染的主要危险因素之一是之前的抗生素治疗 。感染的初始治疗通常依赖抗生素甲硝唑和万古霉素；然而，高达 35% 的患者会出现感染复发，并且与免疫抑制和进一步的抗生素治疗有关 。 此外，临床研究认为氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素也是使患者对艰难梭菌易感的主要抗生素。
本文主要探讨抗生素究竟对人体肠道菌群有哪些影响，以及对人体健康的主要影响。
抗生素
抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属) 或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。简单来说就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。
自人们发现抗生素的使用大大的降低了传染病导致的死亡率后，抗生素就开始被广泛的应用于疾病的治疗中，并在全球范围内彻底改变了传染病的治疗方法。在20世纪更是一度被称为 “预期寿命延长” 的一大促成因素。
抗生素的本质作用其实就是把感染我们的微生物消灭，清除掉病原体，控制住疾病的发展，最终得以将病症治疗康复。但因为人类、兽医学以及畜牧业中过度使用、误用等情况的发生，导致了当前出现了抗生素耐药性的危机。
抗生素的种类很多，目前国内在医学和兽医日常应用的抗生素不少于几十种。不同的抗生素对病菌的作用原理不尽相同：
1. 有的抗生素是干扰细菌的细胞壁的合成，使细菌因缺乏完整的细胞壁，抵挡不了水份的侵入，发生膨胀、破裂而死亡。
2. 有的抗生素是使细菌的细胞膜发生损伤，细菌因内部物质流失而死亡。
3. 有的抗生素能阻碍细菌的蛋白质合成，使细菌的繁殖终止。
4. 有的抗生素是通过改变细菌内部的代谢，影响它的脱氧核糖核酸的合成，使细菌（还有肿瘤细胞）不能重新复制新的细胞物质而死亡。
在日常生活以及医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物，种类是相当多的，大概可以分成十余种大类。在临床上常见的更是有百余种之多。
在此简单的对其抗菌谱、化学结构、用途等方面进行分类。
◾ 按抗菌的范围(抗菌谱)，分为：
◆ 广谱抗生素
指的是抗菌谱比较宽的药物，简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物；
如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等
◆ 窄谱抗生素
是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。
如. 青霉素G
◾ 按照化学结构，分为：
◆ 喹诺酮类抗生素
◆ β-内酰胺类抗生素
◆ 大环内酯类抗生素
◆ 氨基糖苷类抗生素
……
◾ 按照用途，分为：
◆ 抗细菌抗生素
◆ 抗真菌抗生素
◆ 抗肿瘤抗生素
◆ 抗病毒抗生素
◆ 畜用抗生素
◆ 农用抗生素
◆ 其他微生物药物(如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类，有收缩子宫的作用) 等。
列举常用的各类抗生素及其作用、对应的病症等：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
肠道微生物群的组成
肠道微生物群对于宿主的健康起着重要的作用 —— 可以防止病原体的定植，调节肠道免疫，提供必需的营养物质、生物活性代谢物、参与能量稳态等。
肠道微生物群是由细菌、古细菌、微真核生物和病毒组成，且根据迄今为止的多项研究可以得出，平衡且稳定的微生物群组成和丰富的菌群多样性对于机体功能等至关重要。健康成人的肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。人们普遍认为，肠道微生物群是在婴儿出生时就获得的，其母体是婴儿肠道微生物群最重要的来源，此后在肠道免疫力的发展中发挥着重要作用。婴儿肠道中菌群的多样性减少、微生物群组出现不平衡与肠道疾病和晚年易患的某些疾病有关。而健康婴儿肠道微生物群的建立以及其后续的持续发展是一个长久的过程，并受诸多因素的影响发生变化。
微生物群的变化随多种因素的影响而改变。其中对于婴儿来说，大部分的肠道菌群受其母体的影响最为严重，主要是与分娩方式、胎龄以及产后喂养习惯等方面有关；对于抗生素的使用同样是影响肠道菌群的一大常见因素。
◾ 分娩方式是影响婴儿肠道菌群的首要因素之一。通过对比发现，阴道分娩婴儿的微生物群明显更加的多样化，与其母亲的阴道微生物群相似度更高；而剖宫产出生的婴儿则因为被缺乏了部分相应的生产过程以及母体的接触，因此具有肠道微生物群仅与其母亲的皮肤和医院环境所类似。其中，
在剖宫产出生的婴儿中 ——
丰度增加的包含：
丙酸杆菌(Propionibacterium)
棒状杆菌(Corynebacterium)
葡萄球菌(Staphylococcus)
艰难梭菌(C.difficile)
链球菌(Streptococcus)
丰度降低的包含：
双歧杆菌(Bifidobacteria)
拟杆菌(Bacteroides)
在阴道分娩的婴儿中发现了 ——
乳酸杆菌(Lactobacillus)
普雷沃氏菌(Prevotella)
斯奈斯菌属(Sneathia spp.)
◾ 胎龄也是改变肠道菌群的因素。早产儿明显比足月新生儿的肠道菌群多样低，其中 ——
变形菌(Proteobacteria)的丰度较高；
专性厌氧菌（如. 双歧杆Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)、Atopobium的水平较低。
◾ 喂养习惯是影响婴儿肠道菌群的另一个关键因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用来产生双歧杆菌(Bifidobacteria)。与配方奶喂养的婴儿相比：
母乳喂养的婴儿 ——
双歧杆菌的水平更高，且在断奶后的比例仍然很高；
检测出的菌群包含：
拟杆菌(Bacteroides)
链球菌(Streptococcus)
乳酸杆菌(Lactobacillus)
……
配方奶喂养的婴儿 ——
丰度较高的菌包含：
大肠杆菌(Escherichia coli)
艰难梭菌(C. difficile)
脆弱拟杆菌群(Bacteroides fragilis group)
乳酸杆菌(Lactobacilli)
以下，为各种抗生素对人体肠道微生物群影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
怀孕期间的阴道微生物群发生了特定的变化。有研究报道，与未怀孕女性的阴道微生物群相比，怀孕期间的阴道微生物群的变化重点表现在高细菌负荷、高乳酸菌丰度、低丰富度和菌群多样性的降低等。在整个怀孕期，表示机体健康的特有特征包括了细菌的负荷增加以及肠道微生物群组成发生的明显变化。在妊娠的前三个月至妊娠晚期，随着生理的变化，会出现诸如变形菌和放线菌总含量的明显增加以及其丰富度下降的现象。
抗生素所引起微生物组成的变化会对宿主的健康产生直接或间接的负面影响。
其中包括 ——
微生物多样性下降
微生物群功能属性发生变化
抗生素抗性菌株的形成和选择
这些变化会使宿主更容易感染艰难梭菌等病原体。
以下，是过度使用和滥用抗生素可能对宿主健康产生负面影响：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾ 母体&婴儿常使用的抗生素及原因 ——
◆ 怀孕期间 最常用的一些抗生素包含：
β-内酰胺类抗生素
磺胺类
甲氧苄啶
大环内酯类
林可酰胺
链霉素
其他规定的抗生素类
◆ 分娩期间 经常给母体服用抗生素，目的：
防止 B 群链球菌的传播
减少并预防子宫内膜感染的风险
以及预防伤口感染的产生
◆ 婴儿 最常用的抗生素包括：
阿莫西林
苄青霉素
头孢菌素
庆大霉素
万古霉素
克林霉素
阿奇霉素
……
这些抗生素适用于呼吸道和耳部的感染、支气管炎、咽炎和高温。
对于孕妇和幼儿来说要尤其注意，上肠道微生物群可能会因受到短期或低剂量抗生素的干扰，而对健康造成了长期深远的严重影响。希望人们可以警戒，不过度滥用抗生素。
◾ 广谱抗生素对肠道微生物群有害影响 ——
广谱抗生素会降低肠道微生物群的多样性，以杀死相关病原体，并根除有益微生物，其结果对宿主是有害的。
在西方国家，高达 35% 的女性在怀孕和分娩期间都会接触抗生素，并经常使用预防性抗生素来预防和治疗感染。女性在怀孕期间抗生素的使用就占了接触药物总量的 80%左右。
◾免疫性疾病
接触过产时抗生素预防(IAP) 的婴儿肠道菌群的多样性会发生改变。如果在儿童早期或发育阶段所接触到的微生物群种类较少或不足，则可能导致免疫相关疾病的产生。为此，世界卫生组织曾提出建议表示尽量不要在分娩后预防性的使用抗生素。
◆ 对于新生儿尤其是早产儿来说
由于其健康状况以及感染的高度敏感性和免疫力较低，导致经常性的要接受抗生素的相关治疗。
经常接触抗生素，会导致 ——
微生物群发生改变
增加患感染性疾病的可能性
常见如. 哮喘和过敏性致敏、NEC 和侵袭性真菌感染。
若延长使用抗生素进行治疗，则可能会 ——
增加发生迟发性败血症(主要由 B 组链球菌引起)
坏死性小肠结肠炎(NEC)
机体性死亡率增加的风险
◆ 在婴儿期使用抗生素，也会产生类似的影响。在哺乳期间，母体所使用抗生素会影响乳汁微生物群的变化，这又将会影响到婴儿肠道菌群的组成。抗生素等一些外在因素会对母体微生物群的多样性进行改变，从而直接或间接地影响到婴儿肠道微生物群的多样性、免疫力的增减以及疾病的发生。过早期的使用抗生素增加了儿童期患哮喘过敏、特应性皮炎和 IBD 等疾病的风险。
◆ 围产期(怀孕28 周到产后一周) 和围产期抗生素的使用会影响肠道菌群的定植以及婴儿的耐药性。
为了了解妊娠期间抗生素给药对后代的潜在影响，科学家们在白细胞介素 10(IL-10) 缺乏的结肠炎小鼠模型 (Miyoshi) 中研究了，在围产期给药头孢哌酮对母体及其后代微生物群随着给药时间的改变所带来的影响。暴露于头孢哌酮的后代在成年后显现出发生改变的肠道微生物群落，并且对自发性和化学性诱发的结肠炎的易感性增加。且用抗生素改变的微生物群落接种无菌怀孕小鼠后，观察到，改变的微生物群落被传播给缺乏 IL-10 的后代，此变化会导致结肠炎的显着增加。另一项研究表明，怀孕期间服用抗生素会导致出生前阴道微生物的组成发生变化；这可能会影响婴儿出生时所会接触的微生物组成。据报道，孕期母体抗生素摄入与微生物组成的改变有关，具体的改变趋势取决于抗生素类型。
对于抗生素会增加婴儿患哮喘和过敏的风险度、免疫学的改变和后代糖尿病的发生几率以及发育和认知功能的障碍等的相应结论，现阶段还存在争议和不确定性。
◾ 免疫发育
婴儿期，免疫系统就进行了对抗病原体的练习，而此时正是微生物定植的重要时期。这种共同生长发育的过程体系导致了对微生物定植的任何干扰都会影响免疫系统的成熟稳定。
通过对无菌小鼠的研究证实，如果肠道中没有微生物群则会影响肠道环境的生理结构和免疫特性，这些变化主要包括了粘液厚度和成分的改变、胃动力的降低、肠细胞和免疫细胞的非正常发育和功能缺失以及免疫系统发育不当。实验显示，抗生素治疗会减少结肠粘液层的厚度，从而增加小鼠(8-10 周龄) 病原体入侵和肠道炎症的风险。
另一项针对小鼠的研究报告称，抗生素诱导的微生物群改变将 TH1/TH2 平衡转变为 TH2 的主导免疫——伴随着淋巴细胞数量的减少，将导致特应性的发生。
在新生大鼠的相关治疗中观察到，微生物组成和基因成熟谱的改变，例如编码MHC 1b类和II类蛋白质和潘氏细胞产物(如防御素) 的基因下调，这可能会影响粘膜屏障的发育。一项研究表明，肠道菌群产生的某些分子与免疫系统的成熟发育有关。相关研究还发现了，用产生细菌多糖的脆弱拟杆菌来定殖无菌小鼠，可以纠正其T细胞的缺陷、改善 T(H)1/T(H)2 失衡同时促进淋巴器官的发育；然而在不产生多糖的突变体脆弱拟杆菌中并没有观察到该现象。
肠上皮细胞分泌抗菌肽受微环境中微生物群的调节。用常规或人类微生物群或特定益生菌物种或 LPS 定植的无菌小鼠表现出增加的抗微生物肽(如 REGIII-γ) 的产生，增强了先天免疫反应。一项针对小鼠的研究表明，产前抗生素不仅改变了新生小鼠的微生物群定植模式，而且还对影响其免疫反应的病毒感染的 CD8+ T 淋巴细胞的活性产生了负面影响。此外，还观察到，在更加严格的卫生环境下的新生小鼠更容易受到感染。另一种细菌多样性低的小鼠模型在抗生素治疗后有类似的结果产生，同时发现了 CD4+ T 淋巴细胞产生的细胞因子减少以及干扰素-γ 的产生减少。在一项涉及流感患者的研究中发现，感染滴度低并接受抗生素治疗的受试者的免疫反应较低，并会伴有微生物群的丢失以及免疫球蛋白(Ig) G1、IgA 和抗感染的次级胆汁酸水平的降低。这些研究证明了微生物群与宿主免疫反应之间的复杂关系，以及抗生素对其相互作用的影响，部分影响需要进一步相关研究证明。可能还会影响到使用抗生素疫苗治疗的有效性。
◾ 先天性异常
妊娠期间抗生素使用与新生儿和先天性异常之间存在关联。研究报告称，在怀孕期间接受大环内酯类药物治疗的母亲所生的婴儿患脑性麻痹、癫痫、心脏和生殖器畸形的风险增加，在孕早期服用这些药物的有害影响更大。
在少数病例中发现，在孕早期使用阿莫西林与婴儿的唇裂和腭裂的形成有关联，其有利证实了怀孕期间使用抗生素的不利影响。
妊娠前三个月使用磺胺类药物和呋喃妥因与小眼症、左心发育不全综合征、房间隔缺损和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有关连；孕期使用甲氧苄啶-磺胺类药物与心血管畸形的高风险相关；可能是由于在子宫内器官发生和早期发育阶段对新生儿产生了影响。
虽然相关的病例还不能总结出确切的关系，但是对于妊娠期间抗生素的使用应该重新进行评估。
◾ 肥 胖
由于肠道微生物群在饮食代谢中的作用，肥胖与早期菌群的定植有着广泛的关联。早期使用抗生素对体重指数的增加、超重以及引起中心性肥胖症有潜在的关联。对此现象在男性中的影响大于女性，所以此类影响可能是具有性别特异性的。
在一项针对 96 人的研究中（其中抗生素组和对照组各 48 人），研究人员发现使用万古霉素和庆大霉素治疗的患者在感染性心内膜炎发作后的体重显着且持续增加。
在对动物的进一步研究后得出，如果早期使用低剂量或亚治疗浓度的抗生素会扰乱微生物组成，影响参与免疫和碳水化合物代谢基因的表达，并可能会破坏代谢的稳态，使宿主在后期更容易出现肥胖的症状。
婴儿期以及儿童期使用抗生素可能会与微生物组成以及代谢功能的改变、晚年的肥胖有关。
在功能水平上，无论是静态的还是灭活的抗生素，不同的类型都会对肠道微生物群产生不同的影响。抗生素可以影响原微生物群并导致耐药菌株的生长，这些菌株在使用治疗后可以持续保留数年。
◾对个体微生物影响
◆ 某种抑菌药物导致了革兰氏阴性菌增多，其影响了 ——
脂多糖(LPS)合成的基因数量的增加
杀菌药物与革兰氏阳性菌的增加有关
其现象还伴有内生孢子形成的基因过度表达
◆ 母体使用了产时抗生素是会影响到婴儿口腔微生物群，其中母体使用了抗生素治疗的婴儿中 —— 放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门更为丰富。氨苄青霉素在母体用于产时预防性药物对抗 B 组链球菌，其结果同样降低了婴儿双歧杆菌的水平含量。
◆ 产前暴露于抗生素的婴儿中拟杆菌和双歧杆菌有所降低，并且发现改变的微生物群类似于同期新生儿重症监护室中的耐药菌。许多相关的影响与产后服用抗生素观察到的结果相似。
◆ 接触 IAP 的婴儿特别是新生儿出生后的最初几周内 ——
放线菌、拟杆菌的比例较低
口腔变形杆菌属水平较高
双歧杆菌的水平较低
◆ 出生后3个月，使用抗生素的婴儿 ——
含量较低的菌属包含：
拟杆菌属
副杆菌属
高等肠球菌属
梭菌属
丰度较高的菌属包含：
而肠杆菌科
◆ 在早产儿中观察到——
双歧杆菌丰度下降
拟杆菌丰度下降
肠球菌丰度增加
早产儿短期和长期接触抗生素都会对其肠道菌群有所改变，包括细菌种群的多样性减少、肠道中物种丰富度降低、抗生素抗性基因增多等方面。
◾相关疾病的微生物
由于微生物群在宿主代谢和生理学中所起到的作用，大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假设微生物失衡) 可能会与肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的关联性。
通过微生物群的组成和饮食习惯等可控因素来控制来调控多因素条件，从而尽可能的防止疾病发生。
◆ 研究抗生素使用与肥胖之间的关联发现——
厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加（不确定性）
短链脂肪酸(SCFA) 含量更高
◆ 重复性的使用广谱抗生素与糖尿病之间存在着联系。在易患糖尿病的动物中，部分原因是特异性抗原负荷的降低或耐受性 APC 的生长。微生物组成的变化与Ⅱ型糖尿病之间的关联更为明显，Ⅱ型糖尿病患者中产生丁酸盐的细菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新诊断为糖尿病的受试者得出，在糖尿病前期阶段肠道微生物组成受到调节，这可以作为糖尿病的一个状态发展标志。
抗生素所引起的微生物的定植变化与Ⅰ型糖尿病之间同样存在着关联性。对自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠，给予单独的广谱抗生素或与万古霉素的组合使用会发现——
大肠杆菌的种类增加
乳酸杆菌的种类增加
梭菌目减少
其微生物群发生了显着的变化
回肠和结肠固有层中IL-17 细胞产生大量减少
这会影响到宿主的防御机制。此外，葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的代谢变化，也与糖尿病的患病有关。
◆ 抗生素导致抗生素相关性腹泻(AAD) ，克林霉素可导致微生物群发生改变，从而促进艰难梭菌等潜在病原体的定植，进而导致腹泻和结肠炎的发生。抗生素治疗导致 ——
α和β多样性下降
导致水平下降的包含：
血清素
色氨酸水解酶
次级胆汁酸
进一步影响肠道的蠕动和代谢问题。NEC 和 AAD 还与生命早期延长或预防性抗生素摄取有关。
◆ 许多抗生素通常用于牙科手术。这些抗生素可以增加口服耐药菌株的数量，还可以增加最低抑菌浓度，以及消除非致病菌株——这些菌株会导致全身感染和炎症。
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
◾代谢物
通过影响微生物群落的组成，抗生素还会改变微生物群的功能，从而改变产生的代谢物。
◆ 肠道微生物群负责产生许多必需代谢物，包括 SCFA 和氨基酸，所产生的丁酸盐和丙酸盐具有抗炎作用，促进调节性 T 细胞的产生和分化，在能量代谢中发挥作用。抗生素的摄取会导致微生物群中的蛋白质表达、能量代谢发生变化。
抗生素治疗后，分析代谢的变化——
氨基酸代谢相关代谢产物浓度较高；
氨基酸浓度降低；
丁酸盐和丙酸盐水平降低；
SCFA产量下降；
脂肪酸氧化分解代谢；
氨基酸生物合成发生下降；
影响激素的合成途径(各类细胞因子的基因表达上调)；
在微生物群的恢复中，抗生素治疗改变了细菌代谢产物，其中包括——
SCFAs、氨基酸水平的降低；
以及胆汁酸和寡糖等前体增加；
提高胰岛素敏感性；
改变了全身葡萄糖代谢；
肝脏和回肠中参与葡萄糖和胆汁酸代谢的基因表达；
可能会导致屏障功能受损,其作为溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染的致病因素。
◆ 抗生素对宿主代谢具有性别依赖性，已研究发现万古霉素和环丙沙星-甲硝唑治疗仅导致雌性小鼠厚壁菌门和 SCFAs 显着减少；两种抗生素暴露都显着降低了雌性小鼠结肠内容物中丙氨酸、支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）和芳香族氨基酸的水平，但雄性小鼠中没有发现。
◾异生素的积累
肠道微生物群可以影响宿主的异生物质半衰期、到达靶受体的程度，以及宿主代谢异生物质的能力。
◆ 异生素(包括抗生素、重金属和环境化学品) 对肠道微生物组成的影响是周期性的，因微生物群是外源生物转化所必需的，所以异生素在到达其靶器官部位之前的代谢很大程度上取决于微生物群。
◆ 通过体内和体外研究都表明了，肠道微生物群参与了异生物质的生物转化，其中缺乏肠道微生物群会影响许多肝酶基因的表达。缺乏代谢特定化合物所必需的微生物会导致其在宿主中的累积，从而导致产生毒性。
对 SPF 和无菌小鼠使用环丙沙星后，显示 —— 肝脏 Cyp3a11 表达降低，这与肠道微生物群的改变有关。由于抗生素给药后产生 LCA 的细菌减少从而导致较的低石胆酸 (LCA) 水平，这可能是Cyp3a11 表达减少的原因。对人类的类似影响可导致多种 CYP3A4(Cyp3a11 的人体类似物) 依赖性药物的清除及减少。
◆ 使用抗生素对肠道微生物组成的改变，会产生的影响 ——
肝脏脂质积累水平增加
甘油三酯(TG) 水平升高
唾液酸和琥珀酸盐的水平增加
对沙门氏菌和艰难梭菌的易感性增加
导致某些仅由细菌产生的代谢物或维生素缺乏
导致铜 (Cu) 代谢发生变化
由于铜在一些功能中所发挥的作用，这可能会对免疫和肠道屏障产生影响。
◾细菌的相关影响
抗生素可以改变几个主要功能基因的转录，其中主要包括 —— 编码转运蛋白的基因；参与碳水化合物代谢的基因和蛋白质合成。
◆ 交叉喂养是肠道微生物群的一个重要特征,常见如 利用低聚果糖和淀粉产生乳酸和乙酸；而产生丁酸盐的厌氧菌不能利用低聚果糖和淀粉，而是依赖乳酸和乙酸作为生长底物。在许多细菌群中，通过交叉喂养间接促进了产丁酸盐物种的增殖和扩张。对此进行的相关研究发现万古霉素是一种革兰氏阳性靶向抗生素，可减少肠道中革兰氏阴性细菌的丰度，这可能是由于其细菌中的相互依赖性所导致的。相互依赖可能会因使用抗生素而受到干扰，从而导致某些代谢物/化合物的积累增加或缺乏。
◆ 细菌使用模式识别受体 (PRR) 通过产生胆汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信号与其宿主相互作用，这些信号分子既可以作为其他细胞的能量来源，也可以通过 G 蛋白偶联受体和核受体家族、游离脂肪酸受体调节或调节免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞）的功能。
抗生素的使用导致这些细菌的减少，从而减少了 PRR，产生如 TLR 信号传导和先天防御的下游调节。对其研究发现，抗生素介导的丁酸盐产生细菌减少会导致通过细胞内的丁酸盐传感器的过氧化物酶体增殖物其激活受体 γ 的上皮信号传导减少。
同样，由于产生 IL-22 的淋巴样细胞的迁移中断，共生微生物群的抗生素破坏，增加了其肺炎的易感性；这种效应可以通过在出生时将共生微生物群转移给小鼠来逆转。共生菌还在防止结肠损伤和维持肠道稳态方面具有重要作用，共生体通过 TLR 诱导保护因子的释放，然而这些因子在缺乏共生细菌的抗生素治疗的小鼠中没有得到释放；因此，由于微生物群落组成的变化，抗生素可以影响复杂的宿主-微生物相互作用。
◾ 抗生素抗性基因
肠道已被确定为抗生素耐药性的中心，人体也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的储存库。在肠道中，细菌可以通过移动遗传元件将基因水平垂直传递给其他相关或不相关的细菌。
◆ 抗生素抗性基因存在于环境中，包括海洋和淡水体、土壤、冰川、食物链以及内部人类；除细菌外，病毒也是抗生素抗性基因的携带者。有些ARG的传播是历史遗留性的，例如在一些未受污染/未受污染的环境中；但其中大部分是因为人类广泛使用抗生素所传播的，除了用于治疗人类感染外，抗生素还被广泛用作动物体重增加的生长促进剂以及治疗和控制感染的使用，甚至应用于水产养殖。
其中一些抗生素与治疗人类感染的抗生素相同或结构相似，例如红霉素、庆大霉素、恩诺沙星、新霉素、链霉素。农业和水产养殖中抗生素抗性细菌的发展是一个严重的问题，因为这些细菌可以通过食物链进入人体，促进交叉耐药性，并降低传染性细菌对抗生素治疗的敏感性。
◆ 有研究发现来自偏远地区的人类中存在抗生素抗性基因，然而这些人对抗生素的接触使用非常有限；其中 —— 四环素、氨苄青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、链霉素和氯霉素等抗生素的高水平获得性耐药。
进而研究发现，尽管没有使用过抗生素，但健康的人体内也有抗生素抗性基因——对从未接触过抗生素的健康婴儿和儿童进行的研究表明，存在对 β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、磺胺类药物或多种药物产生耐药性的基因。
该研究发现其肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和大肠杆菌/志贺氏菌属是 ARGs 的主要携带者。
以下，列举出可用于 ARGs 转移的各种可移动遗传元件：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
抗生素可对宿主组织产生直接毒性作用，如 ——
线粒体损伤
抑制核糖体基因表达
哺乳动物细胞中的氧化组织损伤
该结论现今依旧存在一些争议。抗生素有时会使原本要治疗的病情变得恶化。许多 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用会增加毒素的产生，例如 —— 从肠出血性大肠杆菌中释放的志贺毒素，使宿主更容易患溶血性尿毒症综合征。
抗生素还有可能直接影响宿主的代谢，无需微生物作为介质，同时会使目标病原体对抗生素的敏感性降低；宿主代谢物的这些变化大多发生在感染部位，其中包括高水平的 AMP，这会降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素对免疫细胞呼吸活动的抑制作用，这可能会导致免疫功能的损伤。
以下，列举出可单独使用或在某些情况下与抗生素治疗联合使用的各种抗生素替代品：
Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022
因为抗生素的使用会导致微生物组成发生变化，很可能会对宿主产生有害的影响。为减少其影响，使用一些方法在使用抗生素后或与抗生素一起进行调节使用，得以更快地恢复其微生物群。
抗生素的使用其主要问题之一就是对于细菌耐药性的产生。目前正在研究诸如噬菌体(噬菌体) 疗法和细菌素等替代物作为抗生素的替代品或抗生素的补充疗法，以克服耐药性问题。
◆ 噬菌体疗法在1900年代初首次被提出和使用，但由于抗生素的引入，噬菌体疗法在西方医学中逐渐被摒弃，但在国外有部分国家仍旧使用着。随着抗生素耐药性危机的日益严重，需要对噬菌体疗法进行重新审视。
如今已经证明噬菌体疗法可以成功地治疗呼吸道铜绿假单胞菌的感染。随着使用特异性噬菌体疗法，逐步实现了对多重耐药鲍曼不动杆菌患者的感染进行了清除和成功治疗；以及对细菌性前列腺炎、败血症和急性肾损伤患者的病原体实现了临床症状的减轻以及根除。
对96名患者的伤口和溃疡的实验中有 67 名在噬菌体治疗后愈合，其愈合与病原体的减少有关；还在使用工程化噬菌体治疗耐药性脓肿分枝杆菌中显示了囊性纤维化患者的临床改善。对其进行深入研究后，发现使用噬菌体溶解蛋白作为抗菌化合物的方法，可以使噬菌体成为抗生素的强大抗菌竞争者。
◆ 细菌素 —— 另一类潜在的抗生素替代品，是由细菌产生的核糖体产生的抗菌肽，由于特定的免疫机制，细菌本身对杀伤肽免疫。迄今为止，细菌素在食品工业中主要用作食品安全剂和防腐剂；在动物研究中，细菌素作为抗菌剂已逐渐展示出期望的结果。
在小鼠模型的研究中，成功使用绿脓杆菌治疗铜绿假单胞菌肺部感染，其疗效并高无任何副作用；在给予产乳链菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于减少肠道内耐万古霉素的肠球菌定植。
细菌素已成功应用于治疗和预防牛乳腺炎，且其疗效与抗生素相当。此外，对由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中，已经证明了乳酸链球菌肽可有效的对其进行治疗。
◆ 单克隆抗体作为替代品或与抗生素结合使用，也可以解决抗生素耐药性的问题。单克隆抗体绕过了毒性、耐药性发展和免疫系统早期清除的并发症，这在抗生素的情况下是可见的。使用单克隆抗体治疗细菌感染是近几年兴起的，在此之前，单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病或病毒感染。
在兔子身上进行实验研究表明，使用单克隆抗体bezlotoxumab对抗炭疽保护性抗原是成功的。奥比妥昔单抗的使用提高了接受致死剂量的炭疽芽孢杆菌孢子兔子的存活率；在一项 2655 名参与者的临床试验中，使用bezlotoxumab(抗艰难梭菌毒素的单克隆抗体) 治疗艰难梭菌感染可降低感染的复发率。进一步研究发现，从患者的 B 细胞中产生了一种单克隆抗体，用于对抗小鼠结核分枝杆菌的感染。
单克隆抗体比生产抗生素虽然成本更高，但有很许多好处 —— 相比较细菌素、噬菌体及其内溶素、单克隆抗体的主要优点之一是可以具有高度的靶标特异性，因此对微生物群的附带损害最小。对于这方面的研究，更多的是将用于改变医学上的使用。
◆ 益生菌被广泛的应用于此方面，如今已被证明其可以增加有益微生物的丰度，稳定微生物群落，从而减轻抗生素的影响。
益生菌是通过促进抗菌肽的产生、从而产生细菌素，通过争夺肠道黏膜上的营养物质和受体来抑制非共生菌的生长、增强肠道屏障功能和调节免疫力来发挥作用的，但使用益生菌可能不能够让肠道微生物群完全恢复如初。
◆ FMT更有利于恢复肠道中的微生物平衡。FMT已被广泛用于医疗性的重平衡艰难梭菌感染患者的微生物群，恢复其微生物群和代谢活性。
FMT还可以在抗生素治疗前利用患者自身的供体粪便，称为自体FMT。由于如疗效、成本和适用性等多种因素，使选择FMT成为了一个极具发展性的选择，但具体的使用还需要详细的研究来进行优化，并对其进一步进行肠道疾病以外的其他应用可能性的研发。
人体还可以通过合理的饮食调节和健康的作息安排来控制自身的微生物群，从长远来看，自身的调控会保持机体持续的健康，且对预防炎症疾病起到很好的作用。
以上对于肠道菌群在宿主代谢和免疫功能(如免疫发育、定植抗性、细胞信号传导) 中的重要性；抗生素在单个细菌细胞水平上的影响，其使用和滥用会导致耐药性的发生以及抗生素治疗的替代方法进行了说明。
在先进的组学技术的帮助下，宿主和微生物群之间复杂的相互作用现在变得清晰起来。抗生素会破坏微生物平衡，从而破坏细菌群落内相互关系，以及影响其与宿主之间的关联，并因此产生的耐药菌使临床治疗变得困难。
由于宿主和微生物群之间的这种复杂联系，目前对抗生素需要遵循严谨的使用规范，而；另一方面，对抗生素替代品的研究以及应用是重点，要同时满足限制替代品所附带的损害。研究出可以维持和改善宿主健康并在使用时尽量减少抗生素影响的治疗方法。
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