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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
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谷禾健康
结直肠癌（CRC）与肠道菌群之间的关系已有较充分的研究证据，但不同地区、不同人群以及不同研究设计所获得的具体菌群特征往往存在差异。相同细菌在不同队列中，也可能呈现出不同程度的疾病相关性。因此，单纯依赖某一个菌种的出现或丰度变化，往往难以形成稳定、可重复、具有广泛适用性的疾病标志物。
这也意味着，菌群检测真正需要解决的，并不是简单判断“某一种菌增加了还是减少了”，而是要从高度个体化、易受地域、饮食、生活方式及短期生理状态影响的菌群数据中，识别出跨人群、可重复、具有生物学解释力的稳定信号。换言之，疾病相关菌群更可能表现为一种由多个菌种、功能基因、代谢通路及菌群互作共同构成的整体状态。
近日，一篇发表于《Gut Microbes》的研究提出了另一种解释：结直肠癌相关菌群可能并不是由一组固定的菌群物种定义的，而是由不同细菌共同形成某种趋同的功能状态。也就是说，虽然不同患者体内的具体菌种可能并不完全相同，但它们可能通过不同的菌种组合，共同实现相似的营养获取、环境适应、微生物竞争以及与宿主相互作用的功能。
这一发现与谷禾健康构建菌群检测分析模型的基础逻辑高度契合。谷禾并不将检测结果简单建立在单一菌种或单一丰度指标之上，而是依托海量肠道菌群数据，重建和训练菌群基础大模型，在菌种组成的基础上进一步识别菌群功能、代谢通路及其相互作用关系，并通过功能和健康轴提取与疾病状态相关的综合特征。这样，模型关注的就不再是某一个菌种在某一次采样中的短期波动，而是菌群整体是否形成了与特定疾病或健康状态相对应的功能模式。
该研究利用泛基因组和共关联基因簇（CAGs）框架，分析 13 种细菌、3711 个 CAG，并在来自日本、美国和欧洲的三个 CRC 宏基因组队列中评估其关联。结果显示，CRC 与健康相关的菌群特征并不能简单归结为某一类固定物种：谱系内较稳定的“专职型”特征与跨谱系分布的“兼职型”特征可以同时存在，而不同物种之间还出现了功能趋同与组合关联。
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这说明，疾病相关信号可能同时存在于多个层次：既包括菌种和菌株层面的变化，也包括基因簇、功能模块、代谢通路以及不同菌群成员之间的协同或拮抗关系。对于实际检测而言，从单一指标转向多维特征整合，能够减少对某一个菌种、某一个基因或某一次丰度变化的依赖，从而更接近复杂疾病真实的微生态基础。
谷禾健康模型正是基于这一思路，将海量样本中的物种组成、菌群丰度、功能基因、代谢能力、菌群互作及宿主相关健康特征进行系统整合，并通过模型训练识别不同疾病状态下反复出现的功能组合和代谢网络。由于疾病相关的生态改变可能由不同菌种通过趋同功能共同实现，因此，即使个体之间的具体菌群成员存在差异，模型仍有机会通过更高层级的功能信号识别其共同的疾病相关状态。这也是谷禾健康菌群检测模型能够兼顾准确性、稳定性与生物学解释力的重要基础。
物种组成和丰度是理解肠道菌群的重要基础，也是目前微生物组研究中最常用的信息维度之一。但对于结直肠癌(CRC) 这类复杂疾病，仅依赖单一物种的升高或降低，往往还不足以解释菌群与疾病之间复杂的生物学关系。
这篇研究进一步把分析尺度延伸到了泛基因组和功能基因层面。原因在于，同一物种内部不同菌株的基因组成并不完全一致，而系统发育距离较远的细菌，也可能因为趋同进化、基因获得与丢失，甚至水平基因转移，携带相似功能的基因。
对实际菌群检测而言，研究尺度越细并不意味着单一指标就越有解释力。复杂疾病往往涉及多种微生物、功能和生态关系，因此，如何基于足够大的参考数据库，从多个菌群特征中识别稳定的疾病相关模式，可能比单独追求某一个分类层级更重要。
基于泛基因组的CAG特征解析
泛基因组关注的不是某个物种的一株代表菌，而是这个物种所有已知菌株共同拥有的基因集合。研究重点分析了CAGs（共关联基因簇）。CAG由一组共同出现的蛋白编码基因构成，可以理解为比物种更精细的功能单元。
研究覆盖13种细菌，共分析3711个CAG，并利用来自日本、美国和欧洲的三个独立CRC宏基因组队列进行验证，总体包括379名CRC患者和347名健康对照。
从物种泛基因组到CRC相关gene bin的识别
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值得注意的是，三个队列在具体 gene bin 层面的一致性并不高。作者认为，这可能与测序平台、测序深度、来源人群以及生物学异质性等差异有关。因此，这项研究关注的重点并不是某一个具体 gene bin 能否在不同人群中反复出现，而是不同细菌是否会在更高层面的功能上表现出趋同。
这一点对于菌群检测模型具有重要启发。现实检测中，样本采集、测序深度、个体饮食、药物使用及肠道短期状态，都可能导致部分菌种或基因簇的检测结果发生变化。如果模型过度依赖某一个具体菌种、某一个基因簇或某一个丰度阈值，就可能在不同时间、不同人群或不同检测条件下产生较大偏差。
谷禾健康模型通过海量菌群数据训练，不仅学习单个菌种或基因簇与疾病之间的关系，更重要的是提取多个菌种之间的共同功能、代谢网络和健康状态特征。当某一个菌种在样本中暂时减少，或者某一个功能由其他菌种补偿时，模型可以通过整体功能网络进行综合判断，而不是简单地将局部丰度变化等同于疾病风险变化。
-专职型（Specialists）
这位类基因主要集中在某一个特定菌株谱系中，谱系保守性较高，说明它们更可能长期伴随这一支菌株稳定存在。
-兼职型 （Side hustlers）
这类基因并不固定存在于某一个谱系，而是分散出现在不同菌株中，表现出较强的基因组可塑性。
为了描述这种差异，作者设计了一个单系性评分（monophyly score）。
评分越高，说明某个基因簇越集中在特定进化谱系中；
评分越低，则说明这个基因簇在系统发育树上的分布越分散。
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注：“专职型”和“兼职型”更像是描述谱系分布的两个端点，而不是把所有基因硬性分成两个互斥类别。
普拉梭菌是整篇文章里很有代表性的一个例子。
普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）通常被认为是健康相关菌，同时也是重要的产丁酸菌。但这篇研究发现，普拉梭菌内部同时存在健康相关和CRC相关的基因簇。
两者的谱系分布不同。
健康相关CAG具有更高的monophyly score，更符合稳定存在于特定谱系中的专职型特征；
CRC相关CAG则表现出更低的单系性，更接近分散在不同菌株中的兼职型。
这说明，同一种细菌内部可以同时存在不同的功能模块。
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注：这个结果并不意味着CRC相关基因普遍都是“兼职型”。在所有物种中，只有F. prausnitzii表现出明确差异，其他物种在多重校正后并没有出现同样的趋势。CRC相关和健康相关的基因特征中，都可能同时存在两种模式。不同的是这两类特征在不同菌种中的组合和比例。
当作者把不同细菌中的结直肠癌相关CAG一起分析时，出现了一个重要现象：功能趋同（functional convergence）。
虽然这些基因簇来自不同细菌、不同谱系，但其中反复出现了一些相似功能，尤其包括：
T4SS，IV型分泌系统
T4SS涉及细菌间或细菌与宿主之间的物质传递，也与移动遗传元件有关；
TonB依赖性受体
TonB相关系统参与铁等营养物质摄取；
RagB/SusD家族营养摄取蛋白
RagB/SusD则与复杂营养底物的利用有关。
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这些功能并不相同，但有一个共同点：都与细菌在复杂肠道环境中的生存和竞争能力有关。
作者进一步发现，共有14类蛋白家族反复出现在至少5个不同gene bins和多个细菌物种中。
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这提示，CRC相关肠道环境可能并不是选择某一种固定细菌，而是在选择某些适合这一生态位的功能能力。
这正是谷禾健康模型从菌种层面进一步提取功能和代谢网络的理论基础。模型通过海量菌群数据识别不同物种之间重复出现的功能信号，并将这些功能信号与疾病表型、代谢状态及健康轴进行关联。相比依赖单一菌种丰度的检测方式，功能层面的特征通常具有更强的跨个体解释能力，也更不容易受到某个菌种短期波动的影响。
因此，即使个体A和个体B的菌群组成并不完全相同，只要其菌群在营养摄取、铁竞争、代谢转化、宿主互作等方面呈现出相似的功能网络，谷禾健康模型就有可能识别出两者所处的相近疾病相关状态。这种“不同菌种、相似功能、共同预测”的逻辑，有助于提升模型在不同人群中的泛化能力。
Fusobacterium animalis的多重进化策略
Fusobacterium animalis很好地体现了这种复杂性。
研究发现，它的 CRC 相关 gene bins 横跨高、低不同的单系性评分；其中多个基因簇携带 T4SS 相关功能，但这些功能所在的基因簇具有不同的谱系来源。
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这意味着，即使在同一个物种内，与 CRC 相关的功能也可能同时依赖两种模式：
一部分长期保留在特定谱系中；
另一部分更加灵活，可能经历反复获得或丢失。
CRC 相关生态位对“功能能力”的选择，并不一定要求某一个固定菌株在所有个体中扩张。
如果一种菌群特征未来希望用于检测或长期追踪，一个现实问题是：它在同一个人身上是否足够稳定？作者利用纵向样本进一步评估了 pangenome bin 的时间稳定性。
总体上，同一个体不同时间点之间的 gene bin 丰度相关性高于不同个体之间；对大多数研究物种而言，即便经历肠道清洁这样的急性扰动，bin 层面的结构也没有出现大幅变化。这说明，部分菌株/基因层级信号具有一定的个体内持续性。
但稳定性也并非所有菌都一样。Escherichia coli和Fusobacterium animalis的个体内时间相关性相对较低，提示某些菌的基因组构成可能更容易波动。
“时间稳定”并不等于“已经具备诊断价值”：这些信号能否提高 CRC 识别能力，仍然需要在前瞻性人群中与物种水平模型进行直接比较。
同一个人的菌群会变化，但人与人之间的差异往往更大。因此，一个指标是否“异常”，不仅取决于某一次检测值，还与个人长期基线和参照人群有关。未来如果希望提高菌群信号的解释力，横向的人群参照和纵向的个人变化可能需要同时考虑。
作者进一步做了不同物种 gene bins 之间的两两组合分析，希望寻找“单独看不明显、组合后关联增强或减弱”的候选关系。
研究在Yachida队列中对不同物种的pangenome bins进行了两两组合分析，并在logistic回归模型中加入交互项。仅两两组合就拟合了980,001个模型，随后按照交互项的统计显著性排序，选取前200组进行探索性分析。
一旦从单菌、单基因进入组合分析，可比较的可能性会呈指数式增加。 这项研究仅考察gene bin的两两组合，就产生了接近98万个模型；如果继续加入更多菌种、功能、代谢物以及宿主因素，数据维度还会进一步扩大。因此，高维菌群研究困难的是如何从大量可能的组合中区分稳定信号、偶然共现和统计噪声。
1 协同关联，CRC风险增加
F. animalisbin 66与 Clostridium scindens bin 169
最突出的一组是 Fusobacterium animalis bin 66 与 Clostridium scindens bin 169。
在 Yachida 队列的逻辑回归模型中：
两者同时存在时，模型中的CRC概率约为0.91；而只出现其中一个bin时，CRC概率约为0.45。
注：这里的“0.91”是特定队列、特定统计模型中的条件概率，不能解释为“一个人携带这两个基因簇就有 91% 的患癌风险”。
基于已有生物学知识，作者提出假设：
C. scindens 可能通过改变胆汁酸环境，为携带特定功能基因的F. animalis 提供更加适合的生态位，两者进一步形成协同的CRC相关环境。
注：目前这一点仍然只是统计关联和机制假设。仍需要共培养、动物模型和代谢检测进一步验证。
这里还牵出了一条重要的菌群-胆汁酸-宿主共代谢轴。人体首先在肝脏合成初级胆汁酸，进入肠道后，再由部分肠道细菌进一步转化。C. scindens是一种具有较强胆汁酸7α-脱羟基化能力的细菌，可以将初级胆汁酸转化为包括脱氧胆酸（DCA）在内的次级胆汁酸。DCA与DNA损伤和结肠细胞凋亡抑制有关。
胆汁酸因此并不只是帮助脂肪消化的物质，它同时也是能够影响肠道上皮、代谢和信号通路的活性分子。已有研究还发现，饮食改变胆汁酸输入后，也可能进一步改变肠道微生物对胆汁酸的转化。 因此，这类跨物种组合值得关注的地方，不仅是两种菌同时出现，还有它们是否共同塑造了一个不同的代谢环境。
2 健康相关菌，也可能参与CRC组合
普拉梭菌bin 166 和 F. animalisbin 94
这二者同时存在时，CRC关联明显增强。尤其值得注意的是，普拉梭菌通常被视为健康相关菌，但普拉梭菌 bin 166本身属于低丰度、低单系性评分的“兼职型”基因簇。
这个结果再次说明，用“好菌/坏菌”的物种标签概括一个物种，可能会掩盖菌株和基因层面的差异。
3 协同 / 拮抗型基因组合
例如，Eggerthella bolteaebin 345与 Escherichia colibin 583同时存在时，与较低的CRC概率相关。
协同和拮抗的CRC/健康相关基因组箱
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另一方面，E. colibin 79与Ruminococcus torquesbin 59共同存在时，CRC关联又明显增强。
有意思的是，R. torquesbin 59的单系性评分为1.0，是非常典型的“专职型”；而与它协同的E. coli bin 79则属于另一种谱系分布模式。
这些结果提示，CRC相关菌群更像一个由多个功能模块共同组成的生态网络。
注：该研究目前仍属于探索性工作，提供一种“概念验证”式的方法框架，还不能直接等同于可用于临床诊断的新指标。研究只覆盖 13 种细菌，古菌、真菌和病毒并未纳入；作者强调，未来还需要扩大菌种和人群范围，并结合基因组共线性、质粒分析、机制实验及前瞻性队列进一步验证。
这项研究带来的一个重要变化，是将CRC相关菌群的观察尺度，进一步延伸到同一物种内部携带哪些基因、不同细菌是否共享相似功能，以及这些特征之间如何组合出现。
这项科研工作的价值，或许并不在于立即提供一套可直接用于CRC检测的新指标，而在于提出了一种值得进一步验证的研究思路：面对高度复杂且存在显著个体差异的肠道菌群，与其依赖某一个孤立的菌种或功能指标，不如基于大规模、长期积累的真实世界样本，系统识别跨人群、可重复、具有生物学意义的菌群功能模式。只有在足够丰富、多样且持续扩展的样本基础上，才能进一步验证这些功能信号的稳定性、泛化能力及其在疾病预测中的实际价值。
主要参考文献
Lee J, Minot S, Dey N. Pangenome analysis reveals both niche-specific “specialists” and microbial “side hustlers” in colorectal cancer microbiomes. Gut Microbes. 2026 Dec 31;18(1):2728331.
谷禾健康
普雷沃氏菌属（Prevotella）在肠道内占据着极其特殊而复杂的地位。作为拟杆菌门的重要基石成员，普雷沃氏菌广泛定植于人群的肠道、口腔及泌尿生殖道，并因其卓越的复杂植物性碳水化合物分解能力，被确立为非西方化传统高纤维饮食人群肠道微生态的核心代表（普雷沃氏菌型）。
普雷沃氏菌在医学界呈现出令人困惑的“功能悖论”与“双刃剑”效应：一方面，它被视为发酵膳食纤维、合成保护性短链脂肪酸并维护宿主代谢与黏膜稳态的基石有益菌；另一方面，多项临床与流行病学研究将其与牙周炎、细菌性阴道病、类风湿性关节炎、代谢综合征以及胃肠道恶性肿瘤的恶化直接关联。
这种“天使与恶魔”并存的矛盾现象，使普雷沃氏菌属成为微生物学界最引人入胜、也最具转化挑战的研究对象之一。
随着宏基因组学与高通量测序的普及，人们逐渐解开了其“属水平丰度”背后的复杂性。研究者发现，普雷沃氏菌属并不是一个功能完全一致的整体，不同物种、不同菌株之间在碳水化合物利用、黏液降解、代谢产物生成、宿主黏附以及免疫调控等方面存在显著差异。换言之，“普雷沃氏菌增多”本身并不能直接等同于健康，也不能简单地被视为疾病标志。
菌株、饮食、群落、位置
决定功能方向的第一层，饮食提供了什么底物
微生物的功能都需要底物。一个拥有复杂多糖发酵能力的菌株，生活在富含阿拉伯木聚糖、果聚糖和其他可发酵纤维的肠道里，与长期生活在低纤维、高脂肪、高动物蛋白环境中的同类，代谢状态并不相同。
欧美人群的多是高脂代谢菌株，东亚人群多为谷物纤维代谢菌株。
同样一套代谢机器，输入不同，输出自然不同
高纤维饮食提供大量植物多糖（长期摄入全谷物、豆类、根茎、蔬菜等食物），容易把整个生态系统的碳流推向发酵和短链脂肪酸网络。
西方化饮食则改变可利用底物结构（高脂、高动物蛋白、低纤维饮食），也改变胆汁酸、黏液层、氧化还原状态和菌群竞争关系。
注：其他因素比如肠道转运速度会影响细菌可利用底物和停留时间；黏膜通透性决定细菌是否容易接触免疫系统；胆汁酸组成改变不同菌的竞争优势；慢性炎症提高硝酸盐、ROS 等电子受体水平；抗生素会突然清空部分竞争者；质子泵抑制剂改变胃酸屏障…这些背后都是很具体的一整套适合某些菌株生存的宿主环境。
决定功能方向的第二层，“邻居”改变它发挥作用的方式
真实肠道里没有任何细菌独自生活。
普雷沃氏菌周围可能是具核梭杆菌，也可能是普拉梭菌；可能处在慢性炎症已经形成的菌群网络中，也可能生活在一个短链脂肪酸生产和交叉喂养高度活跃的稳定社区里。
谷禾凭借专利菌群注释方法，可以基于菌群结构来精细化推断区分近似菌种，实现普雷沃氏菌的细分分型。
它所在生态网络允许什么样的代谢关系存在
如果P. intermedia与Fusobacterium nucleatum同时富集，炎症信号、上皮屏障破坏和免疫抑制可能相互叠加。反过来，普雷沃氏菌产生的乙酸、琥珀酸等中间代谢物，也可以成为其他共生菌的底物，经交叉喂养继续转化为丁酸。
这时候，即使两份肠道菌群检测报告同时都显示“Prevotella丰度占比10%”，其生态含义就不同了。
编辑
决定功能方向的第三层，它住在哪里，决定它面对什么生态位
微生物拥有自己的基因组，但它表现出来的功能，是基因组与所在组织共同“计算”的结果。
P. intermedia在牙周袋里，与它出现在健康结肠腔内，并不是同一件事。
牙龈沟有血红素、炎症渗出、氧化还原改变和持续的组织损伤；
结肠则有厚厚的黏液层、极低氧环境、不同的碳源以及高度组织化的黏膜免疫系统。
食物底物、短链脂肪酸、琥珀酸等
它的核心竞争力，是处理别人吃不动的复杂碳水
普雷沃氏菌属最值得关注的基础生物学，是它对复杂碳水化合物的处理能力。
很多普雷沃氏菌属的基因组里存在成套的多糖利用位点（Polysaccharide Utilization Loci，PULs）。
简单说，一套 PUL 不是单独的一种酶，而是一整套从“识别-抓取-切割-运输-继续降解”串在一起的系统。
外膜上的 SusD 样蛋白负责识别特定多糖，邻近糖苷水解酶把大分子切成较短片段，SusC 类转运蛋白再把寡糖送进周质空间，后续脱支酶和水解酶继续拆解，最终送入中心碳代谢和发酵网络。
因此，高纤维饮食与普雷沃氏菌属丰度之间的关系，本质上是一场生态选择——谁最擅长利用每天源源不断进入肠道的底物，谁就更容易获得增长优势。
高纤维饮食之后，看这些底物最终被怎样利用
复杂多糖经普雷沃氏菌处理之后，可以进入琥珀酸途径，生成乙酸、丙酸等代谢产物；某些与保护性表型相关的菌株，如P. melaninogenica、P. rothiae，又与丁酸相关的代谢网络联系在一起。
这些代谢物随后被宿主上皮吸收，也可能被其他细菌继续利用。
这意味着，“普雷沃氏菌属丰度上升”只是生态变化的第一层。再往下一层，需要看它是否伴随丙酸、丁酸等功能产物增加；继续往下，还可以观察宿主屏障、免疫细胞和代谢表型是否随之改变。
这也是为什么，单纯说“吃纤维可以增加某一种菌”其实略显粗糙。更需要观察的是，碳最终流向哪里。
发酵能力相似，代谢输出可以完全不同
琥珀酸在这里尤其有意思。
它既可以是细菌代谢网络中的正常中间产物，也可以在特定失衡状态下大量积累。研究表明，过多琥珀酸进入上皮细胞后，可影响 HIF-1α 稳定性以及细胞应激状态，并进一步牵动内质网应激和炎症反应。
于是，一个原本属于“碳水发酵”的代谢节点，开始与上皮损伤和慢性炎症连接起来。
这就是微生物代谢研究里一个很重要的思维方式：同一种代谢物，在不同浓度、不同组织位置以及不同宿主状态下，可能产生完全不同的生物学效应。
短链脂肪酸如此，琥珀酸也是如此。
P. copri 的争议，还提示了另一条代谢分叉：支链氨基酸
在部分菌株中，与亮氨酸、异亮氨酸等支链氨基酸合成相关的基因更丰富；在特定饮食和宿主代谢背景下，这类代谢能力被认为可能参与胰岛素抵抗相关表型。
也就是说，讨论P. copri时，还需要看“它是哪一个株系、携带哪些代谢模块”。
从复杂多糖到短链脂肪酸，从琥珀酸到支链脂肪酸，普雷沃氏菌更像一个具有高度可塑性的代谢平台。
环境决定哪一套程序获得优势。
想了解更多细节的朋友可以滑动阅览：
普雷沃氏菌属于拟杆菌门、拟杆菌纲、拟杆菌目、普雷沃氏菌科，多为革兰氏阴性、无芽孢、无鞭毛的专性厌氧杆菌。
其外膜含 LPS；部分物种具有 IX 型分泌系统（T9SS），可将黏附蛋白、蛋白水解酶及其他底物转运至细胞表面，部分分子也可通过外膜囊泡（OMVs）进入周围环境。
不同物种和菌株基因组差异较大，部分菌株还携带 β-内酰胺、大环内酯、四环素相关抗性基因及可移动遗传元件。
对于理解炎症和菌株安全性，以上这些结构特征也很重要。
<向上滑动阅览>
前面这些菌株、饮食和群落差异，最终会落到宿主身上。
在高膳食纤维环境中，部分 Prevotella参与复杂碳水发酵，产生乙酸、丙酸、琥珀酸等代谢物，并通过交叉喂养支持其他产丁酸菌，从而提高整个群落的短链脂肪酸输出。增加的丁酸等短链脂肪酸，有利于维持肠屏障和免疫稳态。
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另一方向上，某些促炎相关Prevotella 菌株可以通过 LPS 和其他微生物组分激活TLR4/NF-κB、TLR2-Th17-IL-17 等炎症通路；琥珀酸等代谢变化还可能增加上皮应激和屏障损伤。持续的炎症与屏障破坏相互强化，局部环境便逐渐从短暂免疫反应转向慢性炎症。
编辑
doi.org/10.3389/fonc.2026.1855577
当这种促炎状态长期存在，它又会怎样进入肿瘤生态？
从单向作用到生态反馈
肿瘤组织自己就是一个特殊生态位。
这里有缺氧、有坏死、有异常血管、有代谢重编程，还有大量功能失调的免疫细胞。这样的环境可以反过来筛选适合在其中生存的细菌。
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某些细菌促进炎症和组织损伤，组织变化又为这些细菌提供新的生态位；细菌继续改变局部代谢与免疫状态，肿瘤细胞也在不断重塑自己的周围环境。
因此，在肿瘤组织里发现普雷沃氏菌属，既可能记录肿瘤生态环境已经发生改变，也可能意味着其中某些菌株参与维持这种环境。
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doi.org/10.3389/fonc.2026.1855577
它经常和具核梭杆菌一起出现
结直肠癌微生物学里，具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)已经被研究多年。
它拥有FadA、Fap2等黏附和免疫调节相关分子，可以影响 E-cadherin/Wnt-β-catenin 通路、NK/T 细胞功能以及髓系抑制细胞募集。
有意思的是，一些肿瘤样本中 P. intermedia、P. nigrescens 等口源性普雷沃氏菌会和具核梭杆菌共同富集。
两者一旦进入同一个病灶，作用可能发生叠加
具核梭杆菌提供强黏附和免疫逃逸能力
普雷沃氏菌则可能增强蛋白水解、炎症和屏障破坏；
NF-κB、NLRP3、Wnt/β-catenin、STAT3 等信号网络因此彼此衔接。
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doi.org/10.3389/fonc.2026.1855577
这类“微生物协同致癌”证据在体外实验、动物研究以及部分人群观察中都已出现，但人体层面的完整因果链仍需要纵向和干预研究继续验证。
这其实比寻找“某一种癌菌”更接近肿瘤真实生态：
肿瘤里值得研究的单位，很可能不是一种菌，而是一组协同工作的微生物网络。
口-肠轴与异位定植
每天都有大量口腔细菌随唾液进入消化道。大多数时候，它们难以在稳定的下消化道生态系统里建立长期优势。
但牙周炎、胃肠屏障损伤、局部炎症、药物和菌群失衡会改变这一门槛。
编辑
doi.org/10.3389/fonc.2026.1855577
P. intermedia、P. nigrescens等口源菌就可能通过吞咽进入消化道，也可能在牙龈屏障破损时进入循环。对于已经具有坏死、缺氧和黏膜结构破坏的肿瘤组织，这些菌获得了定植机会（此前没机会定植）。
微生物影响肿瘤，还深入到表观遗传层面
慢性炎症不仅改变细胞因子浓度，也会影响宿主细胞的转录和表观遗传程序。在普雷沃氏菌相关研究中：
一条路线涉及 DNA 甲基化
长期 IL-6、IL-1β 等炎症信号可影响 DNMT 等 DNA 甲基转移酶，从而改变包括 CDKN2A/p16 在内的抑癌相关基因表达。
另一条更前沿的路线涉及 m6A RNA 修饰
已有研究把普雷沃氏菌相关炎症环境与METTL3 上调联系起来；METTL3 介导的 m6A 修饰可以改变 c-Myc、STAT3 等转录本稳定性，也与 PD-L1 mRNA 稳定性及免疫逃逸相关。
它出现在癌变过程的哪一步？
结直肠癌研究里，P. intermedia 是目前相对受关注的物种之一。
2022 年的一项研究在结直肠腺癌组织中发现P. intermedia富集，并观察到它与具核梭杆菌共同存在时，对癌细胞迁移和侵袭表现出叠加效应。随后还有研究在控制肠道转运时间、粪便钙卫蛋白和 BMI 等混杂因素后，继续观察到P. intermedia与结直肠癌的相关性。
这类证据开始连接组织定位、菌群协同和功能实验。可人体癌变往往跨越十几年甚至几十年。研究者最终需要解决的是时间顺序：菌群改变是在腺瘤之前就出现，还是在肿瘤改变局部环境之后才显著富集？它参与的是癌变启动、进展、免疫逃逸，还是治疗耐药？
这也是为什么纵向队列尤其关键。
胃癌、口腔癌、食管癌，呈现出不同的组合
胃癌中，肿瘤来源的P. intermedia 与疾病进展之间已有研究联系，其中包括 PLIN3 等宿主通路。
口腔鳞状细胞癌的证据更贴近其原生生态位。患者-对照研究发现P. intermedia检出差异，实验研究则观察到其可促进肿瘤细胞增殖、侵袭和炎症因子释放；较新的研究还把肿瘤内P. intermedia与 ISG15、M2 型巨噬细胞极化和免疫抑制微环境连接起来。
食管鳞癌研究中，P. nigrescens 感染与 Ki67、p-STAT3 等增殖信号升高有关。
Prevotella 并不只生活在肠道。口腔、阴道等黏膜部位都可以发现这个菌属，而不同部位提供的营养、氧化还原状态、邻近菌群和免疫环境并不相同。
为什么某些普雷沃氏菌在牙周袋这样的环境里容易扩增？
口腔是普雷沃氏菌属最重要的生态位之一。特别是P. intermedia、P. nigrescens 等产黑色素厌氧菌，与牙周疾病长期联系在一起。
牙龈炎症时，组织出血增加，血红素和铁资源大量进入牙周袋；与此同时，局部氧化还原环境下降，更适合厌氧菌生长。
吸烟为什么也会和口腔 Prevotella 联系起来？
吸烟并不是单纯把某种细菌吸进嘴里。它改变的是局部氧化还原状态、免疫反应、唾液环境和黏膜状态，因此可以重新排列口腔微生物竞争关系。
吸烟者口腔中P. melaninogenica、P. pallens 等物种可发生富集；如果同时存在口腔卫生差、吞咽功能异常等情况，口腔厌氧菌还可能进入下呼吸道。
这里再次说明：生活方式和微生物之间的关系，往往通过改变生态位实现。
P. intermedia的血红素利用和乳铁蛋白相关铁获取能力，这些特征让它在炎症牙周袋中的竞争力明显提高。
牙周炎改变环境 → 环境选择Prevotella → Prevotella 加重局部炎症和组织破坏 → 新的营养和生态位继续释放
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阴道：群落结构决定它能不能扩张
阴道微生态提供了另一个很典型的例子。
健康状态下，乳杆菌通常占据优势，并通过维持较低 pH等方式限制其他微生物扩张。
当乳杆菌减少、乳酸下降、pH 上升，这种稳定结构被打破后，Prevotella bivia等厌氧菌获得新的生态空间。
随后又会出现微生物之间的代谢互利。例如 P. bivia 与 Gardnerella vaginalis可以通过代谢物交换促进彼此生长，帮助致病性生物膜形成。
注：这和肠道里的 普雷沃氏菌和具核梭杆菌协同并不是同一个机制，却在生态学上讲的是同一件事：环境先改变竞争规则，随后微生物之间的合作进一步稳定新的失衡状态。
从黏膜到关节：影响还可以延伸到远端
环境依赖性还有一个更复杂的层面：微生物生活在黏膜，但它引起的免疫变化未必停留在原来的位置。
类风湿关节炎是其中较受关注的例子。
部分研究发现，P. copri与类风湿关节炎人群中的菌群变化存在关联，而 Prevotella相关的 TLR、Th17 和 IL-17 等免疫通路，也被用于解释黏膜微生物变化与远端炎症之间可能存在的连接。
在特定类风湿关节炎模型和宿主背景下，高纤维饮食与 P. copri甚至可能协同加重炎症。
注：营养学进入微生态时代以后，一个越来越清楚的方向，就是从“这种食物平均有什么作用”，走向：这种底物，在这个人的这套菌群里，会被谁利用，最后生成什么？
神经、过敏、IBS 、多发性硬化研究
部分儿童队列中，自闭症谱系障碍与较低 Prevotella丰度出现相关；
一些婴幼儿研究观察到P. copri定植与食物过敏风险存在关系；
多发性硬化动物研究中，Prevotella histicola 显示出增加 Treg、降低 Th17 相关炎症的潜力。
腹泻型肠易激综合征和部分慢性黏膜炎症研究又发现某些Prevotella富集。
这也说明，这个菌属的生物学意义高度依赖宿主免疫状态、组织生态位和具体菌株。
微生态研究早期，人们很自然地希望找到，哪些菌有益，哪些菌有害；少了就补，多了就杀。这很容易理解，也很方便传播。
普雷沃氏菌，也许正使我们放弃“好菌坏菌”的那套思路。
它可以出现在高纤维、短链脂肪酸丰富的肠道生态中；也可以参与 Th17 型慢性炎症。
它可以通过代谢物帮助维护屏障和 Treg 稳态；某些菌株又可以借助 LPS、T9SS、OMVs 和其他机制推动组织损伤。
它可以是人体长期共生生态系统的一部分，也可以在牙周炎、肠道失衡或肿瘤形成的新生态位中获得完全不同的功能位置。
谷禾凭借积累的海量肠道菌群样本，深度提取菌群构成结构中隐含的信息，从不同的健康轴洞察普雷沃氏菌的健康影响。基于健康轴和菌群结构，我们将全面量化普雷沃氏菌的个性化干预策略，让菌群调整更精准。
相关阅读：
肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康
主要参考文献
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谷禾健康
《血糖，微生物，胰岛素》
2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。
根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。
然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？
多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。
甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。
本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。
要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究
肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络
然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：
所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。
因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：
这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。
谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。
未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。
通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。
肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系
肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。
▸当肠道屏障出现漏洞
然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。
▸炎症的触发机制
—警报响起
泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。
—信号传导
TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。
—促炎因子
被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。
值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。
▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶
这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。
▸免疫系统与菌群的双向互动
免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。
关键免疫细胞：Th17细胞
这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。
➦ 菌群 → 免疫系统
证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。
证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。
➦ 免疫系统 → 菌群
证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。
菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。
这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。
短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物
短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。
它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。
▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？
▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖
多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。
▸ 人体研究，效果不一致
例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。
▸ 口服补充为何会失效？
口服补充SCFA是不符合生理规律的。
在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。
口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。
有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。
这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。
▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？
库存 ≠ 产量
一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？
合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。
▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴
短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。
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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。
菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号
肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。
关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。
★ 胆 汁 酸
▸ 初级胆汁酸
出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。
初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。
主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。
▸ 次级胆汁酸
一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：
这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR
次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：
—— TGR5受体 （明确益处）
激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。
明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。
—— FXR受体 （更具争议）
FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。
在肝脏中（作用清晰）：
激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。
在肠道中（作用矛盾）：
一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。
而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。
这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。
★ 其他代谢产物
这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。
既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。
二甲双胍
二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。
研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：
更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。
这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。
GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：
▸肠道菌群对GLP-1的双重影响
促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。
限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。
注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。
因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。
▸动物与人体研究中的差异
关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。
动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。
🧍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。
▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一
大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。
目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。
▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV
近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：
部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。
临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。
干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。
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这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。
减重手术
两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。
起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。
▸ 肠道菌群的核心作用与证据
——菌群持久且独立的变化
研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。
证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。
——因果关系的探索 (动物、人类)
动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。
人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。
这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。
▸ 菌群发挥作用的关键途径
近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：
——胆汁酸信号通路
垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。
手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。
在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。
——短链脂肪酸信号通路
减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。
这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。
减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。
总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。
肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。
以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。
FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。
▸ 动物研究中，FMT显著成效
糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。
运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。
肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。
动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。
▸ 🧍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂
关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。
短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。
长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。
▸ 为什么在人类身上效果不佳？
▸ 未来的改进方向
为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：
优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。
联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。
近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。
个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。
谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。
多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。
在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。
AKK菌｜Akkermansia muciniphila
Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。
肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。
AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益
大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。
有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。
更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。
Akk菌如何发挥作用？
Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。
Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。
作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。
最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。
最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。
作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。
研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。
原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。
🧍♀️人体临床证据
Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。
安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。
有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：
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综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。
产丁酸菌
产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。
★ Faecalibacterium prausnitzii
F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。
为什么它如此重要？（关联性证据）
研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。
这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。
它如何发挥作用？
在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。
一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。
研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。
给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。
虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。
★ Anaerobutyricum soehngenii
这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。
动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。
🧍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。
►▷
无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。
产乳酸菌
产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。
明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。
动物研究，效果显著
在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：
在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：
乳杆菌属
双歧杆菌属
核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌
产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：
1
分泌“胆盐水解酶” (BSH)
许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。
2
分解胆汁酸
胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。
3
抑制肠道FXR活性
“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。
4
解放GLP-1
关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。
双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。
🧍♀️ 人体临床研究，好坏参半
与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：
☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。
☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。
☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。
☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。
鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。
然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。
2型糖尿病的治疗策略
doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728
益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”
简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：
基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。
菊粉型果聚糖（ITFs）
菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。
它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程
核心作用：精准“施肥”，优化菌群
机制一：放大GLP-1信号，控制血糖
这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。
证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。
铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。
菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。
机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障
GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。
研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。
机制三：调节内源性大麻素系统
这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。
🧍♀️ 人体临床证据
虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：
►▷
菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。
其他膳食纤维
首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。
膳食纤维主要分为两大类：
🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：
然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。
几种可溶性纤维的表现：
🧪 β-葡聚糖—— 全能选手
来源： 主要存在于燕麦和大麦中。
一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。
⁎ 作用机制
无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。
🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工
抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。
来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。
⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：
🧍♀️ 人体证据
在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。
一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。
🍎 果胶 —— 机制独特
来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。
⁎ 作用机制（与其他不同）：
►▷
简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。
合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。
这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。
鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。
🧬 合生元的常见组合
双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维
这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。
并未实现“1+1 > 2”的突破
动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。
为什么这个看似完美的策略效果不理想？
研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。
这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。
改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：
►▷
合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。
外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。
前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。
虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。
多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）
多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。
多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：
这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。
💊白藜芦醇（Resveratrol）
白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。
来源： 葡萄皮、红酒、花生等。
它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。
那它是如何起作用的？
答案指向了肠道。
口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。
口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。
最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。
🧍♀️ 人体临床研究
尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。
💊 黄酮类化合物（Flavonoids）
除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。
来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。
动物实验研究
在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：
蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。
蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。
苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。
这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。
🧍♀️ 人体及体外研究证据
尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：
红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。
可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。
综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：
这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。
小 檗 碱
来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。
小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。
小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群
小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。
——肠道菌群：加工
肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。
例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。
——肠道菌群：效应放大器
动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。
临床研究与争议
动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。
人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。
这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。
►▷
小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。
尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。
这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。
益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。
益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。
既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？
比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。
在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。
简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。
深入理解并善用
每个人的独有菌群信息
将是我们开启
代谢疾病精准治疗
新时代大门的钥匙
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献
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Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.
Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.
Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.
Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.
Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).
Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.
谷禾健康
近来，Bilophila wadsworthia在谷禾肠道菌群检测实践以及多项肠道研究中检出率及其相对丰度持续升高，我们不禁思考，这是否与人群中一些相同的生活习惯有关，并且是否可能带来一些不良的健康影响呢？
沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)是一种革兰氏阴性、专性厌氧的耐胆汁杆菌。它存在于人类胃肠道中，其重要特征是产硫化氢（H₂S）：过量H₂S可干扰上皮线粒体代谢、破坏紧密连接和黏液层稳态，诱发或加重炎症，并引发腹胀、腹痛与排便模式改变。这一过程可能与代谢异常和肠黏膜炎症相互促进，与肠道炎症、炎症性肠病及肠易激综合征等相关。
从定植与扩增的诱因来看，饮食与宿主环境是关键驱动：西方饮食尤其是高饱和脂肪/乳脂饮食会提升牛磺酸结合胆汁酸（如 TCA）的比例与可及性，为B.wadsworthia提供充足“燃料”；动物性饮食占比高、纤维摄入不足则削弱产丁酸菌与丁酸水平，降低对B.wadsworthia的代谢性制衡；抗生素或质子泵抑制剂的使用、胆汁酸吸收与信号（FXR/TGR5）紊乱、肠腔更还原的环境以及黏膜屏障受损与轻度炎症，都会叠加提高其定植与增长的概率。
值得庆幸的是，针对B.wadsworthia过度增殖已有一些可操作的干预方向：
•调整饮食脂肪“质与量”，减少饱和脂肪/乳脂与牛磺酸摄入（例如海鲜尤其贝类，动物内脏等）；
•增加可发酵膳食纤维（如菊粉、抗性淀粉）以提升丁酸生态、降低肠腔 pH 并重建竞争格局；
•审慎使用可能影响胆汁酸与菌群的药物；
•通过生活方式与微生态支持手段降低H2S负荷、改善屏障功能。
本文将从基础特征、致病机制到饮食与干预策略，系统解析Bilophila wadsworthia与人体健康的关联。
沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)是一种革兰氏阴性、专性厌氧的耐胆汁杆菌，属于变形菌门->脱硫弧菌目->脱硫弧菌科->嗜胆菌属，于1988年从阑尾炎患者的腹膜液和组织标本中分离出来后首次被描述。
它存在于人类胃肠道中，被认为是共生肠道菌群的一部分，但越来越被认为是腹腔内、泌尿生殖系统和软组织感染中潜在的机会性病原体。并且其胆汁耐受性和将硫化合物进行还原，从而产生硫化氢（H₂S）的能力增强了其致病性，当其丰度过高时，可能与与炎症性肠病、肠易激综合征和结直肠癌等疾病有关。
1
基础信息
命名由来：Bilophila源自拉丁文 “bilis”（胆汁）和“philus”（喜爱），意为“喜胆汁的微生物”。wadsworthia是为了纪念美国Wadsworth厌氧菌实验室。
模式菌株：WAL 7959；其他菌株编号如 ATCC 49260、CCUG 32349、DSM 11045 (RZATAU)。
DNA G+C 含量：约 59.2 mol%。
形态：小到中等大小的杆状菌，通常为 0.7–1.1 μm × 1.0–2.0 μm。
染色特性：革兰氏阴性，但染色可能不典型。
编辑
Gan F,et al.BMC Infect Dis.2025
来自患者血培养的 Bilophila wadsworthia 革兰氏染色。细菌被染色为革兰氏阴性杆菌，如深色箭头所示。
运动性：非运动性
芽孢：不形成芽孢
细胞壁：典型的革兰氏阴性菌结构，含内毒素，但其活性低于大肠杆菌等常见致病革兰阴性菌。
超微结构：通过电镜可见典型的内膜和外膜结构，无鞭毛结构。
2
生长条件与代谢能力
氧气需求：严格厌氧
最适生长温度：35–37°C（人体体温范围）
菌落形态（在BBE琼脂上）：初期为小、透明至半透明、中心黑色的菌落；培养 3 天后，可变为黑色、不透明、低凸或脐状，常伴硫化氢（H₂S）沉淀（黑色 FeS）。
呼吸类型：严格厌氧呼吸
主要代谢途径：能利用肽类作为碳源和能源，产生 乙酸为主要终产物，以及少量琥珀酸。
小鼠和人类实验表明以动物脂肪和乳源性饱和脂肪为基础的饮食可以增加Bilophila wadsworthia。
电子供体/受体：能以甲酸作为电子供体，进行硫还原反应，将含硫氨基酸或牛磺酸还原为硫化氢（H₂S）和乙酸；
不还原硫酸盐，但能还原亚硫酸盐、硫代硫酸盐，并产生H₂S。
人类肠道细菌B.wadsworthia的代谢
doi: 10.1073/pnas.1815661116.
★ 关键生化特征：
•异硫醚裂解酶：介导肠道中 H₂S 的生成，属于甘氨酰自由基酶家族；
•具有很强的过氧化氢酶活性：尤其对15%H₂O₂；
•约 75–90% 菌株产脲酶；
•不发酵糖；凝胶酶阴性、淀粉与七叶苷水解阴性、卵磷脂酶/脂肪酶阴性、吲哚阴性。
•对20%胆汁耐受并被刺激；对香豆素类耐受。
3
耐药性与敏感性
✔普遍敏感的抗生素：
甲硝唑：几乎所有菌株均敏感；
✔可能耐药的抗生素：
•克林霉素
•亚胺培南
•氨苄西林/舒巴坦
•头孢西丁（cefoxitin，32 μg/mL）
注：超过85%的菌株产生 β-内酰胺酶，导致对青霉素类和头孢菌素类天然抵抗。
4
人群中的存在情况
✔主要分离来源：
•人类及动物（如狗）的消化道（胃肠道）、泌尿生殖道和口腔（尤其是牙周袋）；
•感染性病灶：如脓肿、化脓性感染；
✔在人体中的分布：
•一般在健康人群粪便中占比较低，但是如果一段时间高饱和脂肪/乳脂或大量牛磺酸摄入（例如大量海鲜尤其贝类，动物内脏等）其丰度会增加；
•但在某些病理状态下（特别是穿孔性或坏疽性阑尾炎）是第三常见的厌氧菌分离株；
•可从血液、脑脓肿、肝脓肿、肺脓肿、盆腔感染、口腔感染、皮肤软组织感染等多种临床标本中分离出，通常为混合感染的一部分。
✔与饮食的关系
•高动物性脂肪/蛋白饮食（富含饱和脂肪与胆汁酸）可显著促进肠道中 B.wadsworthia的增殖；
该菌被认为是 “西方饮食相关菌”，与炎症性肠病等现代慢性疾病发展存在潜在关联。
5
在健康与疾病中的作用
✔健康状态下的角色
•在健康人群中通常为非优势菌，数量比较低甚至检测不到；
•可能作为肠道正常厌氧菌群的一部分，参与含硫氨基酸代谢与胆汁酸相关底物的降解；
•如果丰度高，则产生的过量 H₂S（硫化氢）可能影响肠道上皮细胞功能与黏膜稳态。
✔在疾病中的潜在作用
（1）感染性疾病
•腹腔感染：阑尾炎（尤以坏疽/穿孔型）、腹膜炎、肝脓肿、脾脓肿；
•软组织与皮肤：Fournier 坏疽（坏死性筋膜炎）、伤口感染；
•口腔与头颈部：牙周感染、颌面部脓肿、中耳炎；
•妇科：盆腔炎、Bartholin 囊肿感染；
•血流感染：菌血症；
•骨与关节：骨髓炎；
•肺部：肺脓肿、脓胸。
（2）与炎症及免疫反应的关联
•产生大量 H₂S：低浓度为信号分子，高浓度具细胞毒性与促炎作用。
•可抑制线粒体功能、破坏 DNA、诱导氧化应激并损伤肠上皮屏障。
•可能参与炎症性肠病（IBD）、溃疡性结肠炎和克罗恩病的发病机制。
•内毒素（LPS）虽活性较弱，仍可激活宿主免疫并促进局部炎症。
•与肠道菌群失调密切相关，尤其在高脂高胆汁饮食、肥胖和代谢综合征背景下易增殖。
（3）与胆汁酸及饮食的交互作用
•该菌依赖胆汁环境生长，是典型的胆汁耐受与利用菌；
牛磺酸代谢是其重要特征，与胆盐循环和肠道硫代谢密切相关；
高动物脂肪摄入 → 刺激胆汁分泌 → 增加胆盐水解 → 提供牛磺酸等底物 → 促进Bilophila wadsworthia增殖；这种机制可能是现代饮食相关慢性炎症疾病的潜在“菌-食-炎”轴之一。
6
与人体及其他菌群的相互作用
✔与宿主互作：
•通过代谢胆汁酸相关物质（如牛磺酸）、产生 H₂S，影响肠道生理与免疫平衡；
•可能通过破坏肠道屏障，促进内毒素入血与系统性炎症；
✔与其他微生物互作：
•常与其他厌氧菌（如 Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium）共生，形成复杂的感染微生物群落；
•在肠道中可能与益生菌（如产丁酸菌）竞争营养或生态位，加重菌群失调；
•与硫酸盐还原菌（如 Desulfovibrio）有代谢相似性，但不完全相同，可能在硫循环中占据不同生态位。
增强：
•Bacteroidales
•Bacteroides
•Odoribacter
•Peptococcaceae
抑制：
•Bifidobacterium
•Coriobacteriales
•Adlercreutzia
•Collinsella
•Porphyromonas
•Prevotella
•Clostridium
•Clostridiales incertae sedis
•Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
•Blautia
•Coprococcus
•Dorea
•Lachnospiraceae
•Ruminococcaceae
•Ruminococcus
•Dialister
•Campylobacteraceae
•Erysipelotrichaceae
沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)属于正常肠道菌群的可检出成员；但在特定饮食/环境下可由“共栖”转为“条件致病菌”。包括以下几种情况：
①感染性疾病
Bilophila wadsworthia在腹腔感染中（如穿孔/坏疽性阑尾炎、腹腔脓肿与肝脓肿）被检出，通常与其他厌氧或兼性致病菌共同存在，呈现典型的混合感染特征；此外，虽不常见，但亦有零星菌血症病例被报道。
②促进炎症
研究从一名患者粪便中分离Bilophila wadsworthia, 并经连续7天口服灌胃于SPF小鼠，观察到显著的体重与多部位脂肪量下降、肝脾肿大，以及血清炎症标志物SAA与IL-6升高；且16S rRNA测序显示整体肠道微生物群α/β多样性与OTU组成未发生显著改变。
上述结果表明，在不显著扰动整体肠道微生态的情况下，高负荷Bilophila wadsworthia可诱发系统性低度炎症，具有潜在致病性，并可能参与肥胖、糖尿病等慢性炎症相关代谢疾病的发生与进展。
③增加代谢障碍风险
该研究揭示高脂饮食(HFD)与Bilophila wadsworthia协同，加剧宿主的代谢失衡：其通过提升肠黏膜与全身炎症、破坏肠屏障、扰乱胆汁酸与短链脂肪酸（特别是丁酸盐）代谢，最终导致更差的血糖稳态与肝脂肪变性；多组学（宿主转录组与微生物群转录组）分析指向脂多糖生物合成上调与丁酸代谢通路下调是关键机制。
B.wadsworthia与高脂饮食协同引发代谢障碍
doi: 10.1038/s41467-018-05249-7.
④还可能影响认知功能
还有动物研究发现，沃氏嗜胆菌（Bilophila wadsworthia）会损害海马体，导致认知能力下降。
▸ B.wadsworthia过高意味着什么？
那么，当Bilophila wadsworthia水平升高时可能意味着几件重要的事情，也可能指向一系列值得关注的变化或信号：
1.潜在的肠道菌群失调：高于正常水平的B.wadsworthia可能表明肠道微生物组失衡。
2.炎症风险增加：B.wadsworthia会产生硫化氢，过量会导致肠道炎症，并与炎症性肠病和肠易激综合征等疾病有关。
3.饮食不均衡：水平升高可能与饱和脂肪含量高的饮食和富含牛磺酸的食物（如肉类和奶制品）有关，因为这些会刺激B.wadsworthia的生长。
4.代谢问题：研究表明，较高水平的B.wadsworthia已被证明会加剧代谢功能障碍，特别是与高脂肪饮食相结合时。这可能导致炎症增加、肠道屏障功能障碍和血糖调节问题。
5.潜在的健康风险：虽然健康个体中存在B.wadsworthia，但过度生长与各种健康问题有关，包括与结直肠癌的潜在联系。
6.胆汁酸代谢：由于B.wadsworthia在富含胆汁的环境中茁壮成长，因此水平升高可能表明胆汁酸代谢或产生发生变化。
值得注意的是，虽然水平升高可能会引起关注，但B.wadsworthia本身的存在并不一定有害。它是许多人正常肠道菌群的一部分。关键是平衡——太多可能会导致问题。
▸ B.wadsworthia产生硫化氢的机制及影响
✔产生机制
人肠道中的Bilophila wadsworthia厌氧利用牛磺酸产生硫化氢（H2S）的完整脱磺代谢途径，并鉴定出关键的甘氨酰自由基酶“异乙酸磺酸亚硫酸裂解酶”（IslA）：
该途径先由已知的牛磺酸：丙酮酸氨基转移酶（Tpa）将牛磺酸转为磺乙醛，再由新发现的 NADH 依赖性还原酶（SarD）还原为异乙酸磺酸（isethionate），随后 IslA 催化新型自由基介导的 C–S 键断裂，生成亚硫酸盐与乙醛；乙醛被 AdhE 氧化为乙酰辅酶 A，而亚硫酸盐经异化亚硫酸盐还原酶（Dsr）还原为 H2S。
✔对人体健康的潜在影响
H2S在生理低剂量具信号分子功能，但在局部高浓度时可抑制线粒体细胞色素氧化酶、损伤上皮细胞，导致：
•肠黏膜屏障受损，肠通透性上升（“漏肠”）；
•黏膜免疫激活与促炎介质上调；
•系统性低度炎症风险增加。
并且在高脂饮食背景下，B.wadsworthia扩增与H2S负荷上升与代谢失衡相关，可能导致：
•空腹血糖上升/胰岛素抵抗；
•肝脂肪堆积与胆汁酸谱失衡；
•微生物短链脂肪酸（尤其丁酸）减少，进一步削弱屏障修复与免疫稳态。
▸ B.wadsworthia对炎症的影响
研究发现，B.wadsworthia丰度过高具有促炎倾向：与黏膜TH1型免疫应答、全身低度炎症和结肠炎风险上升有关，尤其在遗传易感或屏障受损宿主中更显著。具体机制如下：
✔系统性炎症
短期高负荷B.wadsworthia会导致：体重和脂肪量显著下降、肝脾肿大、血清SAA与IL‑6升高；但结肠形态与局部炎症基因（Il6、Tnfα、Tlr4）未见显著变化，提示以全身性低度炎症为主，而非急性局部结肠炎。
✔结肠炎与TH1免疫
在IL‑10−/−或DSS处理等易感条件下，富乳脂饮食（MF）特异性促发B.wadsworthia“爆发式”增殖，并诱导TH1偏向（IFNγ↑、IL‑12p40↑），显著提高结肠炎发生率与严重度。
机制关键在于MF促进肝胆汁酸牛磺酸结合，为B.wadsworthia提供含硫电子受体与优势生态位。
▸ B.wadsworthia与消化系统的关联
✔炎症性肠病与结肠炎
在屏障受损情况下，B.wadsworthia扩增与结肠炎显著相关；人群研究亦提示产硫菌与炎症性肠病联系增强。
✔腹胀与功能性症状
过量H2S会抑制肠上皮细胞的能量代谢并破坏黏膜完整性，继而使屏障功能下降、通透性升高，诱发与气体积聚导致的腹胀和炎症相关的不适感与敏感症状；在动物研究中，Bilophila wadsworthia的扩增与全身性低度炎症及消化功能紊乱相伴出现，提示其代谢负荷上升与宿主应答有关。临床观察亦显示，B.wadsworthia常在腹腔感染与阑尾炎标本中被检出，其数量增加时产生的H2S负担随之上升，进一步加剧局部刺激与屏障受损。
总体而言，当B.wadsworthia过度增殖时，可能通过H2S增加而诱发一系列胃肠症状，包括腹胀、腹痛以及排便习惯的异常，加重患者的消化不适与炎症相关表现。
✔结直肠癌风险信号
部分研究提示，结直肠癌患者的结肠菌群中B.wadsworthia的相对丰度约为健康对照的近两倍，这一差异在多项独立样本中均有报告，具有一定一致性与指向性；同时，H2S所表现出的遗传毒性与对上皮屏障的损伤特征，为建立从菌群变化到黏膜损害再到肿瘤风险上升的致病链条提供了合理假说依据，但当前证据仍以相关性为主，尚缺乏明确的因果性验证与机制层面的决定性证明。
✔代谢并发症“肠–肝–代谢轴”
在高脂饮食背景下，B.wadsworthia的扩增与多种代谢异常呈相关，包括空腹血糖升高、胰岛素抵抗的加重、肝脏脂肪变性形成、胆汁酸组成与比例的紊乱，以及短链脂肪酸尤其是丁酸水平的下降等；并且，即使在采取抑炎措施的条件下，仍可观察到部分不良代谢表型持续存在，这一现象提示除炎症通路之外还存在直接的代谢层面影响，可能独立驱动或维持这些代谢失衡的发生与发展。
那么究竟有哪些因素会导致导致Bilophila wadsworthia丰度过高呢？接下来我们将从饮食、微生态以及宿主相关多方面入手，系统梳理并逐一说明，一起来详细了解其中的关键影响因素。
1
饮食与营养相关因素
✔高脂/高饱和脂饮食（尤其海鲜贝类，乳脂，动物内脏）
高饱和脂肪促进肝肠轴中牛磺酸结合胆汁酸（如 TCA）增加，提供Bilophila wadsworthia所需的含硫电子受体与生态位优势。富乳脂饮食可引发B.wadsworthia“爆发式”扩增，并与黏膜 TH1 型应答、炎症表型与代谢异常相关。
✔动物性饮食与低纤维饮食
动物性膳食可在短期内提高胆汁酸排入与肠腔 pH、氧化还原条件的改变，从而利于耐胆汁、硫代代谢菌扩张。
低发酵性纤维摄入减少丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）与抑菌代谢物，使B.wadsworthia生态位竞争压力下降。
✔牛磺酸相关底物增加
加工肉类、能量饮料及部分补剂中牛磺酸摄入升高，或间接增加牛磺酸可利用性。
胆汁酸的牛磺酸结合比例上升（受饮食与宿主代谢影响）直接增加B.wadsworthia可利用的硫源。
2
胆汁酸代谢与宿主生理
✔胆汁酸流量与结肠通达性增加
胆汁酸吸收障碍、肠道转运异常或小肠结肠反流样改变，增加结肠胆汁酸负荷，利于耐胆汁菌群（含B.wadsworthia）。
✔胆汁酸信号通路扰动（FXR/TGR5）
FXR 被抑或信号异常时，宿主对胆汁酸合成/回收的精细调控受损，可能提升肠腔可发酵硫源。
✔肝胆疾病或代谢综合征
相关病理状态常伴胆汁酸谱紊乱（结合/去结合比例、次级胆汁酸↑），为B.wadsworthia提供适宜生态位。
3
免疫状态不佳
✔黏膜屏障受损或免疫调节缺陷
如 IL‑10 信号不足、屏障破坏等条件下，B.wadsworthia更易扩增并触发炎症正反馈。
✔炎症微环境的双向作用
低度炎症可改变黏液层、胆汁酸转运与上皮代谢，反过来提高B.wadsworthia的定植与利用底物效率。
✔胃肠动力与分泌改变
蠕动减缓或分泌节律异常，延长底物滞留并改变胆汁酸在远端肠段的浓度与形态，有利于B.wadsworthia聚集。
4
药物与医疗相关因素
✔质子泵抑制剂（PPI）与抗生素暴露
质子泵抑制剂（PPI）可改变胃酸屏障与肠道菌群，增加胆汁酸通达与上游底物流向结肠的机会；广谱抗生素则削弱竞争菌群，为B.wadsworthia腾挪生态位。
✔胆汁酸代谢相关药物或补充剂
某些降脂药、胆汁酸结合树脂或促进胆汁分泌药物，可能通过改变胆汁酸谱与流量间接影响B.wadsworthia（取决于具体药物对结合比例与肠腔到达量的影响）。
✔营养补充剂中的牛磺酸摄入
高剂量牛磺酸补充，理论上可提高可利用硫源，尤其在高脂饮食并存时，叠加风险更大。
当Bilophila wadsworthia丰度过高时有哪些具体且可行的干预措施呢？
▸ 饮食结构干预：减少“供料”，恢复生态位竞争
✔偏向植物性、高纤维的膳食模式
目标：提升可发酵纤维与短链脂肪酸（特别是丁酸）生态，抑制Bilophila wadsworthia。
做法：每日纳入全谷物、豆类、根茎类与绿叶蔬菜；逐步增加，以避免胀气不适。
✔限制高饱和脂肪和动物肉类及富含牛磺酸饮食
依据：高脂饮食与过量乳脂可促胆汁分泌与牛磺酸结合胆汁酸上升，为B.wadsworthia提供底物。
做法：适度下调饱和脂来源（黄油、奶油、全脂乳），以橄榄油、坚果、亚麻籽，芝麻中的不饱和脂肪为主，控制总脂能比至中等水平。
✔避免不必要的牛磺酸补充
依据：B.wadsworthia可利用牛磺酸作为电子受体生成 H2S。
做法：避免能量饮料与高剂量牛磺酸补剂的额外输入。
▸ 益生元与益生菌：“以友抑敌”，重塑代谢
✔益生元（优先证据：菊粉/菊粉型果聚糖）
人体随机双盲交叉试验证据：每日约12g菊粉可显著提升Bifidobacterium、Anaerostipes（产丁酸属），并显著下降Bilophila。
使用建议：从低剂量起步（如3–5g/d），1–2 周递增至目标剂量，监测胀气耐受。
✔益生菌：抑制B.wadsworthia过度扩张
鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 (Lr) 的每日口服管饲导致粪便B.wadsworthia丰度显著降低。同样，鼠李糖乳杆菌CNCM I-3690 能够进一步减少盲肠和小肠中的B.wadsworthia扩张。除了通过阻止其在体内扩张来抑制与B.wadsworthia相关的代谢功能障碍外，它还通过其调节胰岛素水平的固有能力来改善代谢功能。
临床可及替代策略：选择有助于提升双歧或产丁酸生态的复合益生菌；关注个人耐受与症状反馈。
▸ 胆汁酸相关策略：减少远端结肠“胆汁酸泛滥”
饮食先行：优先通过“脂肪质量与剂量管理+高纤”降低胆汁酸通达与牛磺酸结合比例的上行驱动。
✔避免促胆汁酸通达远端结肠的行为与药理因素
例如不必要的长期高剂量脂肪冲击式饮食；与医师评估某些药物对胆汁酸谱与流量的影响。
注：个别药物（如胆汁酸结合树脂）对肠道胆汁酸生态影响复杂，应用需由医生根据适应症与并发症风险综合判断。
▸ 微生态与生活管理
✔提升产丁酸菌生态
路径：可发酵纤维（菊粉、抗性淀粉、部分半乳寡糖）+ 多酚类食物（莓果、绿茶、可可等）+ 充足睡眠与规律运动。
目标：通过丁酸盐以强化上皮代谢与屏障功能，降低B.wadsworthia优势。
✔减少含硫发酵压力与蛋白质过量腐败
在干预期控制过量红肉/加工肉类，避免过量富含含硫氨基酸的“单一高蛋白”模式与吃法。
✔缓解低度炎症与氧化应激
富含抗氧化的全食物饮食、压力管理、保证睡眠；必要时与医生讨论是否需要针对性抗炎策略（如有基础疾病）。
主要参考文献
Sayavedra L, Yasir M, Goldson A, Brion A, Le Gall G, Moreno-Gonzalez M, Altera A, Paxhia MD, Warren M, Savva GM, Turner AK, Beraza N, Narbad A. Bacterial microcompartments and energy metabolism drive gut colonization by Bilophila wadsworthia. Nat Commun. 2025 May 30;16(1):5049.
Natividad JM, Lamas B, Pham HP, Michel ML, Rainteau D, Bridonneau C, da Costa G, van Hylckama Vlieg J, Sovran B, Chamignon C, Planchais J, Richard ML, Langella P, Veiga P, Sokol H. Bilophila wadsworthia aggravates high fat diet induced metabolic dysfunctions in mice. Nat Commun. 2018 Jul 18;9(1):2802.
Peck SC, Denger K, Burrichter A, Irwin SM, Balskus EP, Schleheck D. A glycyl radical enzyme enables hydrogen sulfide production by the human intestinal bacterium Bilophila wadsworthia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 19;116(8):3171-3176.
Han S, Krothapalli TR, Zafar SJ, Gautham S. A rare case of Bilophila wadsworthia bacteremia presenting as multiple hepatic abscesses: A case report and literature review. IDCases. 2025 Aug 11;41:e02342.
Feng Z, Long W, Hao B, Ding D, Ma X, Zhao L, Pang X. A human stool-derived Bilophila wadsworthia strain caused systemic inflammation in specific-pathogen-free mice. Gut Pathog. 2017 Oct 26;9:59.
Devkota S, Wang Y, Musch MW, Leone V, Fehlner-Peach H, Nadimpalli A, Antonopoulos DA, Jabri B, Chang EB. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10-/- mice. Nature. 2012 Jul 5;487(7405):104-8.
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Summanen P, Wexler HM, Finegold SM. Antimicrobial susceptibility testing of Bilophila wadsworthia by using triphenyltetrazolium chloride to facilitate endpoint determination. Antimicrob Agents Chemother. 1992 Aug;36(8):1658-64.
谷禾健康
凌晨两点外卖订单又刷新了记录
刚下单的芝士炸鸡、烤串、肥宅快乐水…
这些号称“当代青年续命神器”的食物
在不知不觉中消耗着我们的情绪健康
越来越多人有这样的感觉
“吃饱” ≠ “快乐”
超加工食品，就是那些经过复杂工业加工的食物，主要由食物和添加剂制成的配方，几乎不含完整的天然食物，比如方便面、薯片、汉堡、冷冻披萨、各种包装零食等，与较差的身心健康结果相关。
一份涵盖15,262人的国际ALIMENTAL研究刚报道了一篇文章，发现女性/年轻人食用超加工食品后抑郁风险更高。
本文我们为大家介绍一下这项涉及15,262名参与者的大规模国际ALIMENTAL研究的核心发现，系统阐述了不同饮食模式与重度抑郁症风险之间的量化关联，了解不同饮食习惯可能会如何影响他们的抑郁症风险。基于研究结果，本文还提供了具有循证医学依据的饮食调整策略，为通过营养干预预防和辅助治疗抑郁症提供了科学指导。
研究采用横断面设计，通过在线问卷收集数据，使用主成分分析识别饮食模式，并通过多变量分析评估其与抑郁症的关联。
ALIMENTAL研究是一项模断面在线国际调查，在2021年11月~2023年6月期间进行。
研究获得了法国、德国和加拿大伦理委员会的批准，通过社交媒体、心理健康协会和医疗机构招募参与者。
为了确保研究结果的可靠性，研究团队设置了严格的筛选标准，这样做的目的是避免这些因素对结果造成干扰，确保观察到的关联确实来自饮食本身。
采用 Benjamini-Hochberg 法校正多重检验，以优势比（OR）和 95% 置信区间（CI）评估膳食模式与抑郁的关联强度。
然后用统计学方法，比如运用主成分分析（PCA）提取 13 种膳食模式，把复杂的饮食数据简化成几种主流的饮食模式，再分析这些模式跟抑郁症的关系。
主成分分析简单说，就是把一大堆食物信息压缩成几个关键的饮食模式因子，他们最终识别出了13个因子。
其中最引人注目的两个是：
其他的因子还包括了：
每个因子代表一类具有相似营养特征或加工程度的食物组合。这些因子就像是给我们的饮食习惯贴标签，方便后续分析。
1. 超加工食品增加抑郁风险，性别差异显著
核心发现：女性和年轻人最脆弱。
换句话说就是：
这个发现并不孤立，实际上是证实了之前科学界在2021年和2022年，研究人员发表的两项荟萃分析：
说完坏消息，再来说说好消息。
2.健康饮食可降低抑郁风险（仅女性有效）
健康饮食包括水果、坚果（杏仁或榛子）、绿色蔬菜（如四季豆、西兰花、芦笋）、橄榄油、菜籽油或大豆油、绿叶沙拉或苦苣、茶饮、全麦面包等。
3. 其他重要发现
除了超加工饮食和健康饮食之外，其他的饮食也值得关注，比如吃罐头食品、喝含糖饮料，似乎和女性抑郁症风险增加有关。
关于膳食补充剂和女性抑郁风险增加有关，这可能是因为，吃这些补充剂的人本身就可能已经有抑郁倾向，或者存在其他健康问题，所以才去补充。
不能排除这些食物的摄入与其他食物的排除呈负相关，这也可能有助于解释观察到的关联。
吃高血糖指数食物、乳制品等，反而和抑郁风险降低有关，这可能是因为这些食物提供了一些必要的营养素，比如说在营养不良或能量不足群体中（如老年/慢性病患者），高GI食物提供快速能量，短期改善情绪低落。
也可能是因为存在人与人之间本身存在代谢差异，某些体质对糖代谢更适应，这要根据个人肠道菌群结构来看，肠道菌群检测报告中也有相关指标，可以看出个体对于碳水、糖类的代谢能力。
混杂因素影响
该研究还发现，某些混杂因素在某些群体中与抑郁症风险降低相关，如更高的成就、营养知识、有在家居住的伴侣、在家居住的儿童；
而另一些混杂因素则与抑郁症风险增加相关，如当前每日吸烟、肥胖、失业、肤色等。
科学家们提出了几种可能的解释：
◆ 女性的身体构造不同
女性和男性的激素水平、新陈代谢方式都不一样，女性的激素水平在月经周期、怀孕、更年期等不同生理阶段会发生显著变化。超加工食品通常高糖、高盐、高脂肪，可能干扰女性体内激素的正常平衡。
比如说，雌激素会放大乳化剂对肠道紧密连接蛋白ZO-1表达的抑制作用，增加肠道通透性，肠漏则进一步影响免疫系统功能，体内炎症因子水平上升更明显。
女性的身体脂肪分布与男性不同，通常更容易在腹部、臀部和大腿堆积脂肪。超加工食品的高热量和高脂肪含量，会加剧这种脂肪堆积，这可能与心血管疾病、糖尿病等慢性疾病相关。
◆ 男女吃的不一样
男性和女性可能偏爱不同类型的垃圾食品，吃的量也不同。比如女性可能更爱吃甜食和零食，男性可能更偏爱油炸或肉类食品。这些”口味偏好”的差异，可能导致对心理健康的影响也不同。
女性可能更容易受到情绪的影响，而出现情绪性进食行为。超加工食品往往具有浓郁的口感和香气，能够快速满足情绪上的需求，但长期来看，这种饮食习惯会导致营养不均衡和体重增加。
比如说，膳食乳化剂可能对肠-脑轴产生影响，并通过微生物群依赖机制诱导暴露者的心理/行为障碍。
乳化剂中羧甲基纤维素和聚山梨酯80过量食用会导致微生态失调，粘液降解细菌过度生长，以及IL-10或Toll样受体5进一步缺乏。
乳化剂可能还会增加肠上皮屏障中病原微生物的易位，引起肠道炎症。
乳化剂和相关微生物代谢对大脑的影响
Tan H,Nie S.FEMS Microbiol Rev.2021
比如说一些冰淇淋、奶昔、预包装蛋糕里面都含有乳化剂，而女生相对更爱吃这类超加工食品，因此可能带来更高的抑郁症风险。
可以详见谷禾之前写过的文章：
抑郁症与肠道微生物群有何关联
抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径
食品添加剂：健康还是危险？——从肠道微生物角度分析
◆ 对健康信息的处理方式不同
** 需要坦诚地说，这项研究的参与者中女性比男性多很多。这在抑郁症研究中很常见，可能是因为：女性本来就更关注健康话题，而且研究主要通过医疗机构和社交媒体传播，这些地方本身可能女性用户更多。不过研究者认为，这种”男女比例不均”不太可能影响他们观察到的性别差异。
◆ 各年龄段的吃法本来就不一样
想想看，爷爷奶奶那一代和现在的年轻人，饮食习惯都不一样。最近的科学调查发现了一个很有意思的现象：
越年轻、住在大城市、单身或离异的人，
越爱吃超加工食品。
这背后有很现实的原因：年轻人可能工作忙、不会或不愿意做饭，单身的人懒得准备精致丰盛的食物，大城市生活节奏快、外卖方便——这些都让方便面、冷冻食品、各种包装零食成了救命稻草。
◆ “从小就被喂坏了”
现在的年轻人可以说是垃圾食品的原住民——从幼儿园开始就接触各种包装饮料、膨化食品、快餐。这种从小培养的饮食习惯，可能让年轻男性比老年男性更容易受到超加工食品的情绪攻击。
就像抽烟一样，越早开始接触，成瘾性和伤害性往往越大。
这里有个更可怕的发现：超加工食品不只是让人心情不好，它还会引发一连串的健康问题——糖尿病、高血压、心脏病、肥胖等等。而这些慢性病本身就容易让人患抑郁症，形成一个”恶性循环“。
吃垃圾食品→身体发炎、代谢乱套→得慢病→心情更差→可能更依赖安慰性食物→恶性循环
具体来说：
◆ 影响菌群
高糖、高脂、防腐剂、缺乏纤维等超加工食品，不利于有益菌的生长，人工添加剂改变肠道环境的酸碱度，当坏细菌占上风时，它们会产生有毒物质（如脂多糖），破坏肠道屏障，让本来不该进入血液的东西跑进去，触发炎症反应。
抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化如下：
Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023
◆ 肠-脑轴
迷走神经直接连接肠道和大脑；肠道菌群能产生血清素、多巴胺等代谢产物（我们90%的血清素其实是在肠道产生的）。
血清素，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能，比如说：
这些代谢产物通过血液循环或直接通过迷走神经传递到大脑，影响我们的情绪和行为。肠道炎症也会激活大脑中的炎症反应。
微生物群-肠-脑异常导致抑郁症
DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10
◆ 其他微生物代谢产物
超加工食品通过双重途径加剧抑郁症风险：
◆ 炎症反应
超加工食品会让身体产生慢性炎症，当大脑接收到来自肠道的炎症信号时，负责情绪调节的区域（如海马体、杏仁核）开始罢工，压力激素皮质醇飙升，可能带来焦虑、抑郁、注意力不集中等情况。
抑郁症患者的炎症标志物包括：血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。
◆ 代谢紊乱
超加工食品中的高糖、高脂肪成分会导致血糖快速上升后迅速下降，这种波动会引起情绪的起伏。长期食用会干扰胰岛素敏感性，导致能量代谢紊乱，使人容易感到疲劳、注意力不集中。
◆ 心血管负担
超加工食品中的反式脂肪酸和高钠含量会增加心血管疾病风险，血管健康受损时，大脑供血也会受到影响，可能导致认知功能下降。
◆ 恶性循环启动
心情不好的人往往会更渴望高糖、高脂的”安慰性食物”（这是大脑的本能反应），更没有动力去准备健康食物，从而选择一些方便快捷的垃圾食品。
这种本能的自我安慰机制却可能成为抑郁发展的催化剂——当不健康的饮食选择形成恶性循环时，科学干预的价值就凸显出来。
这正是研究食物与抑郁关系的关键意义：揭示这些现象背后的生理机制，才能为精准的健康干预指明方向。
健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分，可以减轻炎症。其中，蓝莓，姜黄素等存在的植物化学物质（例如多酚）具有很强的抗炎特性，可能有助于治疗多种精神疾病。
益生菌，单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑。
益生元，每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。
Omega-3脂肪酸、多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高，具有抗炎特性，可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。
维生素，例如抗坏血酸（维生素C）和α-生育酚（维生素E）具有直接清除自由基的特性。
营养素（例如硒，锌和半胱氨酸）是抗氧化剂系统（例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）的辅助因子。初步证据表明，补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。
当心理健康成为
全社会关注的焦点时
答案或许就藏在
我们每一餐的选择里
主要参考文献：
Achour, Y.; Lucas, G.; Iceta, S.; Boucekine, M.; Rahmati, M.; Berk, M.; Akbaraly, T.; Aouizerate, B.; Capuron, L.; Marx, W.; et al. Dietary Patterns and Major Depression: Results from 15,262 Participants (International ALIMENTAL Study). Nutrients 2025, 17, 1583.
谷禾健康
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，是艰难梭菌感染(CDI)的病原体。该菌于1935年首次分离得到，1977年报道了第一例确诊的CDI病例。从那时起，CDI的发病率逐年上升，艰难梭菌感染现在是全世界医院腹泻的最常见原因。
艰难梭菌在我国健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而腹泻患者的检出率高达15%-40%。但为什么一些人群肠道中存在艰难梭菌，却没有出现任何症状？而另一些则会出现腹泻、腹痛，甚至发展为假膜性结肠炎？
这是因为艰难梭菌可分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状，其感染的表现主要受多种毒力因子影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。并且健康的肠道微生物组对艰难梭菌感染具有保护作用。平衡的微生物和宿主因子可抑制艰难梭菌的发芽和生长，同时微生物群与宿主免疫系统的相互作用调节免疫反应，刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，维持菌群平衡，通过营养竞争、生态竞争和生态位排斥等机制抵抗艰难梭菌的定植和感染。
例如一些有益菌通过产生短链脂肪酸降低管腔pH值（不利于艰难梭菌），并刺激粘蛋白和抗菌肽的生成以增强防御屏障。丁酸盐还能稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)、增强紧密连接，保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素损害。
艰难梭菌的孢子和生长依赖特定胆汁酸，肠道共生细菌通过调节胆汁酸代谢产物，抑制其萌发和定植。例如，Clostridium scindens可催化胆汁酸7α-脱羟基化，生成次级胆汁酸，从而增强对艰难梭菌感染的抵抗力。
当肠道微生物组的平衡状态受到干扰或破坏时，艰难梭菌感染(CDI)的易感性会显著增加。例如由于使用抗生素，年龄增长、其他胃肠道疾病，营养状态不佳、肥胖、癌症化疗这些因素都会增加艰难梭菌感染的风险。
由于艰难梭菌的危害由毒力因子决定，检测产毒菌株或基因显得尤为重要。目前，一些检测方法只能识别艰难梭菌菌株，无法区分是否为产毒菌株，可能导致误诊或过度治疗。为提高诊断准确性，近年来开发了多种技术，包括检测毒素基因的分子诊断技术和直接检测毒素蛋白的免疫学方法。16S测序仅能分辨到物种层面，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。这些技术能够较快速、准确地识别产毒菌株，帮助临床医生制定更有效的治疗方案，减少不必要的抗生素使用及相关并发症。
艰难梭菌感染的治疗和预防也是人们所关心的，其治疗方法包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）以及微生物群（保护或恢复）的方法，在暴发性病例或非手术治疗失败时，还可选择结肠切除术或其他微创手术。通过疫苗和益生菌预防艰难梭菌感染的研究逐渐显示出一定的临床效果。
希望通过本文的内容，能够帮助人们更加全面和清晰地了解艰难梭菌的相关知识，同时提高对其危害的认识，从而采取更加科学和有针对性的措施来预防和应对艰难梭菌感染。
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，近年来，由于抗生素的滥用导致肠道菌群失调，艰难梭菌感染(CDI)的发病率在中国和全球范围内不断上升，显示出这一公共卫生问题的严重性。
2022年，中国艰难梭菌感染治疗市场规模达34.14亿元，全球艰难梭菌感染治疗市场规模达到78.74亿元，预计全球艰难梭菌感染治疗市场规模将在2028年达到147.95亿元。
艰难梭菌的感染率不断上升，很多人可能想知道自己体内是否存在这种细菌，以及是否艰难梭菌存在于人体就会致病及造成危害？随着谷禾的视角一起往下看。
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毒力因子影响艰难梭菌的致病性
首先要强调的一点是，艰难梭菌感染的临床表现受到多种毒力因子的影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。艰难梭菌分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状。
产毒艰难梭菌主要产生毒素A（肠毒素）和毒素B（细胞毒素），少部分仅产生毒素B。高毒力菌株（如027型）除了产生这两种毒素外，还产生二元毒素。
据国外综合医院统计，A(+)B(+)占艰难梭菌的57%，A(-)B(+)占34%，A(-)B(-)占9%。毒素Ａ阳性，毒素Ｂ阴性的菌株尚未被发现，毒素Ｂ可以单独导致艰难梭菌致病。
◮ 艰难梭菌的毒力因子
毒素A：主要作用于肠道，导致肠道上皮细胞的损伤和炎症反应。它通过结合肠道细胞表面的受体，诱导细胞内信号转导，导致细胞凋亡和肠道通透性增加，从而引发腹泻。
毒素B：具有更强的细胞毒性，能够直接破坏细胞骨架，导致细胞死亡，破坏紧密连接并丧失肠道屏障功能。它在致病过程中，尤其是在高毒力菌株中，起着关键作用。
二元毒素：一种ADP-核糖基转移酶，导致肌动蛋白细胞骨架解聚（导致屏障功能丧失和紧密连接破坏）和微管突起（导致艰难梭菌粘附增加）。
致病性基因和毒素作用方式
Buddle JE,et al.Virulence.2023
◮ 毒素诱导引发的免疫反应导致各种症状
这些毒素在致病性位点（PaLoc）内编码，能够与肠上皮细胞的受体结合并被内化。在细胞内，它们使小的Rho蛋白葡萄糖化，导致紧密连接破裂、上皮完整性降低，并增加细菌对宿主上皮的粘附。
毒素诱导的肠道屏障损伤会引发免疫反应，其特征是分泌促炎细胞因子和趋化因子，导致中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞和先天性淋巴细胞的募集和激活；以及花生四烯酸代谢物的分泌、P物质和活性氧中间体的生产。这些细胞因子和免疫细胞的作用会引发艰难梭菌感染的临床症状。例如，肥大细胞脱颗粒刺激组胺释放，增加肠道屏障的通透性，导致大量液体流失到管腔中，从而引发严重的腹泻、痉挛、脱水和伪膜性肠炎等症状。
艰难梭菌的各种毒力因子
Buddle JE,et al.Virulence.2023
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产毒艰难梭菌及我国的流行情况
目前已鉴定出几十种艰难梭菌菌株，其相对比例在过去几年中迅速变化，且毒力和感染能力可能存在差异。我们这里简单介绍几种高毒性艰难梭菌菌株以及我国的主要流行情况。
◮ 毒力较高的艰难梭菌
⑴027菌株
027菌株是近年来备受关注的高毒力菌株，部分027菌株在体外能够产生更多毒素，并且更容易与人类肠道上皮细胞结合，通常与严重腹泻和高死亡率相关。该菌株在北美和欧洲的医院中广泛传播，成为医院获得性腹泻的主要原因。
⑵017菌株
这种菌株在1990年代首次被识别，主要在亚洲地区流行。017菌株通常被认为是毒素A阴性、毒素B阳性的菌株。由于毒素A检测通常用于识别粪便样本中的艰难梭菌，因此可能会遗漏这种菌株。
⑶078菌株
078介导的艰难梭菌感染患者更常见于靠近农场的地区，078菌株是食用动物中最常见的类型，在牛和猪中都有发现，人可能通过食用动物导致感染。078菌株的毒力特征与027菌株相似，所有027和078菌株似乎都具有完整的肌动蛋白特异性ADP核糖基化毒素。
⑷其他菌株
除了027、017和078菌株，还有其他核糖型的艰难梭菌菌株，如001、106和053等。然而每种核糖型的相对比例在过去几年中迅速变化。核糖型001的比例从25.1%下降到7.8%，核糖型106的比例从26.2%下降到20.2%，且106几乎只在英国发现。
◮ 我国的艰难梭菌流行情况
一项荟萃分析统计了我国大陆部分省份的艰难梭菌感染发病率及主要流行和耐药的艰难梭菌。
艰难梭菌在健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而国内腹泻患者的检出率为15%-40%（共分析了15,313个样本）。在中国大陆，ST-37(017)和ST-3是最普遍的菌株；幸运的是，ST-1(027)和ST-11(078)等高毒力菌株迄今很少出现。
并且不同省份的阳性率存在差异显著：
湖北：23%
河北：19%
安徽：19%
四川：17%
宁夏：4%
河南：3%
doi: 10.1038/srep37865.
中国临床艰难梭菌的分子特征
Wu Y,et al.Anaerobe.2022
中国大陆的流行艰难梭菌株并非高毒力类型，这可能是近年来没有艰难梭菌感染爆发的原因。此外，关于毒素A阴性和毒素B阳性菌株的报道逐渐增加，许多研究也发现了这一现象。在亚洲，毒素A阴性和毒素B阳性菌株的数量明显高于欧美国家。
◮ 我国的艰难梭菌耐药情况
我国的艰难梭菌对环丙沙星、克林霉素和红霉素的耐药率高于其他地区；然而，报道的艰难梭菌分离株均未对甲硝唑、万古霉素、替加环素或哌拉西林/他唑巴坦耐药。
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非产毒艰难梭菌
◮ 菌株特性不同，不会致病
非产毒性艰难梭菌(NTCD)是指那些不产生致病毒素的艰难梭菌菌株。这些菌株能够在肠道中定殖，并且通常从无症状个体中分离出来。
非产毒性艰难梭菌菌株表现出与产毒性菌株不同的表型特征，如更高的甲硝唑耐药性和更高的孢子形成效率。
◮ 非产毒菌株定植可能具有保护作用
非产毒性艰难梭菌能够在肠道中定殖而不引起症状，并有研究发现其可能有助于降低由产毒性艰难梭菌引起的感染风险。研究表明，NTCD的定殖可以通过竞争性抑制机制，防止产毒性菌株的定殖和毒素产生。
临床应用与研究：在临床试验中，NTCD-M3等菌株已被用于预防艰难梭菌感染，通过诱导肠道和系统性免疫反应，从而减少产毒性艰难梭菌的附着和感染。
了解艰难梭菌感染的发病机制对于制定有效的疾病治疗和预防措施至关重要。让我们一起来看下人体是如何感染艰难梭菌以及感染后会出现的症状。
◮ 艰难梭菌主要通过孢子传播感染
艰难梭菌(C.difficile)作为一种专性厌氧菌，通常无法在大气中存活，那么它是如何传播到人体的呢？这是通过形成孢子来实现的，这些孢子即使在恶劣的环境条件下也能存活。除了提供对氧的抵抗力外，孢子还对紫外线、干燥、热、许多消毒剂和抗生素具有抵抗力。
注：艰难梭菌孢子已在各种环境来源中检测到，包括家畜、水源和土壤。
艰难梭菌感染的发病机制
doi.org/10.1172/JCI72336.
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感染过程
◮ 孢子生长必须依赖特定的胆汁酸
通过粪口途径摄入艰难梭菌孢子后，孢子需要发芽并生长为定植于胃肠道的营养细胞。然而，摄入孢子并不总是会导致定植，因为胃肠道环境必须适宜这一过程的发生。
体外研究表明，发芽和生长成营养形式取决于特定初级胆汁酸（如牛磺胆酸）的存在。相反，其他胆汁酸，如鹅去氧胆酸，可能会抑制艰难梭菌孢子的发芽。
胃肠道内的微生物在胆汁酸代谢中起关键作用，微生物群落的调节会影响代谢物的可用性。来自抗生素处理小鼠的盲肠提取物含有高水平的胆盐并促进孢子萌发，而来自未处理小鼠的盲肠提取物则没有。我们推测：抗生素的使用改变了肠道微生物群的代谢，导致胆汁酸种类更易促进艰难梭菌孢子的生长。
◮ 定植后毒素介导炎症和疾病
一旦定植，艰难梭菌会引发毒素介导的炎症和疾病。它产生两种主要毒素，即艰难梭菌毒素A和B（TcdA和TcdB），这些毒素在营养生长的静止期产生，主要导致粘膜上皮损伤和炎症反应。
另一种毒素，艰难梭菌二元毒素(CDT)，会破坏肌动蛋白细胞骨架，研究表明其存在可能增加菌株的毒力。
由于孢子暴露和艰难梭菌定植不一定导致临床疾病，胃肠道微生物群和宿主在艰难梭菌的疾病发展中可能发挥重要作用。
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艰难梭菌感染后的临床症状
产毒艰难梭菌菌株感染的临床表现通常从无症状携带到轻度或中度腹泻，或是暴发性，有时是致命的。症状在定植后不久开始，中位发病时间为2至3天。
◮ 常见的症状
腹泻：这是艰难梭菌感染最常见的症状，通常表现为水样腹泻，频率可达每天多次。腹泻可能伴有粘液或脓性分泌物。
腹痛和腹部不适：患者常感到腹部绞痛或不适，疼痛可能是间歇性的，且通常与腹泻发作相关。
发热：部分患者可能出现低热，体温通常在37.5°C至38.5°C之间。
恶心和食欲减退：患者可能会感到恶心，伴随食欲减退，进而导致体重下降。
脱水：由于频繁腹泻，患者可能出现脱水症状，如口干、尿量减少、皮肤弹性下降等。
腹胀：部分患者可能会感到腹部胀气或腹部膨胀。
◮ 严重并发症
在一些情况下，艰难梭菌感染可能导致更严重的并发症，包括：
伪膜性结肠炎：表现为严重的腹痛、腹泻和发热，肠道内形成伪膜。
肠穿孔：极少数情况下，感染可能导致肠道穿孔，表现为剧烈腹痛和急性腹膜炎。
中毒性巨结肠：具有全身中毒症状及全结肠或节段性结肠扩张的临床表现。是一种危及生命的并发症，表现为腹痛、腹胀、腹泻和全身症状加重，可能需要手术干预。
◮ 肠外表现
艰难梭菌感染不仅会导致肠道相关的症状，还可能引发一些肠道之外的表现，包括脱水、电解质紊乱、低白蛋白血症、低血压、肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、关节炎、菌血症、败血症甚至死亡。
感染的核心是肠道菌群平衡被破坏
艰难梭菌感染发病机制的核心是微生物群的破坏。健康的肠道微生物群对于防止病原体定植（称为定植抗性）至关重要 。
未被破坏的微生物群能够抵抗病原体的定植，健康平衡的微生物和宿主因子均可抑制艰难梭菌的发芽和生长。同时微生物群和宿主免疫系统之间的串扰导致调节免疫反应。此外，微生物群可以刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，从而维持微生物群的组成。并且已经提出了多种机制来解释为什么微生物群被破坏会导致定植抗性丧失，包括营养竞争、生态竞争和生态位排斥。
而由于抗生素使用、药物、年龄变化、饮食或炎症等因素导致微生物群的破坏，可导致艰难梭菌感染的发展。由于结构或代谢环境的变化，菌群失调会导致定植抗性丧失。特定群落成员的损失可能会影响微生物和宿主产生的代谢物的水平，从而促进孢子萌发和艰难梭菌生长。菌群失调也可能通过免疫调节的丧失和促炎状态导致免疫反应失衡，这两者都会影响疾病的发展。营养型艰难梭菌产生的毒素可刺激炎性细胞因子、中性粒细胞和抗毒素抗体的生成。
微生物群对CDI期间病原体抗性和宿主的机制
doi.org/10.1172/JCI72336.
据研究文献报道，以下这些因素会增加获得CDI的风险。
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使用抗生素
◮ 使用过抗生素的人患病率更高
使用抗生素是艰难梭菌感染中最常见的诱发因素。一项大型回顾性研究分析了10154例艰难梭菌感染患者的数据，发现78%的患者在感染前3个月内使用过抗生素。
大多数抗生素都与艰难梭菌感染(CDI)发展相关，但最常见的药物包括青霉素、头孢菌素和氟喹诺酮类药物。在一项关于社区获得性CDI中抗生素使用情况的荟萃分析中，克林霉素发生社区获得性CDI的风险最高，然后依次是氟喹诺酮类药物、头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类和磺胺类/甲氧苄啶类。
◮ 使用抗生素导致肠道微生物平衡被破坏增加艰难梭菌感染的风险
抗生素的使用，尤其是广谱抗生素，会显著改变肠道微生物群的组成和多样性，导致微生物群失调。这种失调主要表现为有益菌群（如双歧杆菌、乳酸菌等）数量减少，抑制艰难梭菌的生长和毒素产生的能力减弱，导致更易感染艰难梭菌。
艰难梭菌感染的发病机制
Piccioni A,et al.Int J Mol Sci.2022
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高龄
◮ 高龄人群CDI的患病率和死亡率更高
正如多项研究所记录的那样，高龄是CDI的重要风险因素。65岁及以上的老人患病人数显著增加，人口发病率比其他年龄组高5倍以上。
并且还发现CDI的死亡率随着年龄的增长而显著升高。在2011年对美国CDI负担的最新研究中，发现65岁及以上的人大约占CDI病例总数的57%，但该年龄组的CDI死亡占CDI死亡总数的83%。
◮ 年龄增长免疫退化、微生物多样性下降
年龄增长会影响肠道微生物组结构。人类肠道微生物组在一生中经历显著变化，老年人群的微生物组多样性较低且不断变化。研究发现，老年人保护性物种（如双歧杆菌和部分厚壁菌门成员）减少，有害物种（如变形菌门）增加。这些变化与免疫系统退化（即免疫衰老）有关。
尽管年龄是CDI的独立危险因素，但其与抗生素使用增加、更频繁的医院就诊及疾病发展密切相关，这些因素共同提高了艰难梭菌的易感性。
新生儿与成人艰难梭菌感染的比较
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
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其他胃肠道疾病
患有其他胃肠道疾病的患者也可能更容易感染艰难梭菌。炎症性肠病(IBD)已被证实是CDI的危险因素，并与更严重的疾病结果相关。IBD患者肠道菌群呈现多样性降低，同时存在以变形菌门为主的多种潜在致病菌。然而，这些微生物群落如何影响艰难梭菌易感性的具体机制较为复杂。
◮ 肠道炎症性疾病会促进艰难梭菌感染
宿主免疫反应能调节微生物群，而IBD加重CDI病情表明炎症可促进CDI发展。抗菌肽脂质运载蛋白-2和钙卫蛋白等炎症产物限制肠道环境中营养物质可用性，可能为艰难梭菌创造有利条件。肠道菌群类型影响粘膜IgA库，复发性CDI患者结肠活检中IgA产生细胞减少。
还观察到各种微生物会影响T细胞的亚群，例如梭菌属诱导Treg物种和分段丝状细菌诱导Th17细胞分化。这些微生物种群的调节，例如抗生素后，可能会影响艰难梭菌的定植。
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其他风险因素
除此之外，还有一些因素也会增加艰难梭菌感染的风险。如：
医疗机构暴露：住院患者，特别是长期住院者，长期护理机构居住者容易艰难梭菌感染；
胃酸抑制剂使用：质子泵抑制剂(PPIs)和H2受体拮抗剂，降低胃酸可能导致艰难梭菌孢子存活率增加，长期使用与CDI风险增加相关。
手术和医疗操作：胃肠道手术、鼻胃管和胃肠营养管的使用、结肠镜检查会导致艰难梭菌感染风险升高；
营养状态不佳：低蛋白血症、营养不良的人群易感染艰难梭菌；
肥胖、癌症化疗也可能会增加艰难梭菌感染的风险。
肠道微生物群被破坏是艰难梭菌感染发病的关键机制。健康的肠道菌群对防止艰难梭菌定植和感染至关重要。那么，微生物群究竟如何在这一过程中发挥作用？那我们一起来看看。
艰难梭菌感染中的微生物群改变
正常的肠道菌群通过对艰难梭菌的定植抗性在预防 艰难梭菌感染中起着核心作用。这导致了一个问题，即是否存在一种微生物群紊乱模式，这种模式易导致艰难梭菌定植和感染。
◮ 菌群多样性降低，厚壁菌门增加
多项研究一致显示，与健康人群相比，艰难梭菌感染(CDI)患者的菌群复杂性和丰富度明显降低。这种多样性降低被认为是CDI发病和复发的关键因素。
厚壁菌门(Firmicutes)减少：CDI患者中厚壁菌门的丰度和多样性显著降低，尤其是瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)等保护性菌群。
拟杆菌门(Bacteroidetes)改变：CDI患者通常表现为拟杆菌门多样性降低，但有研究显示有症状患者中某些拟杆菌属(Bacteroides)可能增加。
变形菌门(Proteobacteria)增加：CDI患者体内变形菌门(特别是肠杆菌科)的比例明显增高。
◮ 产丁酸细菌减少，机会性病原体增加
接受多轮抗生素治疗的复发性CDI患者肠道微生物群组成遭受严重破坏。对比CDI患者、艰难梭菌阴性院内腹泻患者和健康对照受试者的远端肠道微生物群发现，艰难梭菌感染可能导致功能性菌群发生以下变化：
产丁酸盐细菌减少：包括罗氏菌属(Roseburia)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、假丁酸弧菌属等。
产乳酸细菌增加：特别是肠球菌属(Enterococcus)。
机会性病原体增加：研究发现，与健康者相比，白色念珠菌和光滑念珠菌在艰难梭菌阳性样本中更常见。
在艰难梭菌感染患者的肠道微生物群中，肠球菌、乳酸菌、大肠杆菌、肠杆菌、副拟杆菌、嗜粘蛋白阿克曼菌的相对丰度增加，以及粪杆菌、Roseburia、Blautia、Prevotella、链球菌的水平降低。
艰难梭菌感染相关的肠道微生物群失调
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
生化和免疫紊乱影响感染
肠道菌群失调还引发多种生化和免疫紊乱：如短链脂肪酸(SCFA)水平降低、初级胆汁酸增多、碳水化合物可利用性提高、免疫功能受抑及竞争微生物缺乏。这些变化共同促进艰难梭菌的定植、孢子萌发和生长繁殖。
◮ 丁酸盐有助于减轻艰难梭菌毒素的损害
短链脂肪酸可以通过降低管腔pH值（对艰难梭菌不利）并通过产生粘蛋白和抗菌肽来刺激防御屏障。丁酸盐还可以通过稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)和增加紧密连接来保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素的损害，抑制肠道炎症和细菌易位。
在小鼠的饮用水中添加丁酸盐，施用丁酸盐的前药、三丁酸甘油酯或富含菊粉的饮食（菊粉可以被肠道共生细菌发酵，产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）可使小鼠免受CDI的侵害。
◮ 胆汁酸会影响艰难梭菌的定植和生长
艰难梭菌孢子萌发由蛋白酶CspC和CspA感知胆汁盐和氨基酸复合物而调控。某些胆酸盐衍生物和甘氨酸可促进孢子萌发，而脱氧胆酸盐抑制艰难梭菌生长，鹅去氧胆酸盐则阻断牛磺胆酸盐介导的萌发过程。
共生肠道梭菌通过调节胆汁酸代谢产物，创造不利于艰难梭菌萌发和定植的环境。例如，Clostridium scindens能催化胆汁酸7α-脱羟基化，产生次级胆汁酸，增强对艰难梭菌感染的抵抗力。失去这类能将初级胆汁酸转化为具抗菌活性次级胆汁酸的微生物，将显著增加CDI风险。
◮ 艰难梭菌会刺激其他细菌产生吲哚造成不利肠道环境
最近的研究发现，CDI患者肠道腔中的吲哚水平增加（色氨酸代谢物参与微生物生长、毒力诱导、抗酸性、生物膜形成），艰难梭菌本身不能产生这种代谢物，但会刺激其他细菌产生吲哚，以阻止和抑制吲哚敏感菌株的生长和发展，包括保护性肠道微生物群代表， 从而确保有利于艰难梭菌生存的肠道环境。
微生物群介导艰难梭菌的定植和感染
一些人群中虽然有艰难梭菌定植，但并不会出现致病症状，这可能与肠道微生物群的保护作用相关。
◮ 婴儿艰难梭菌的定植率较高，但很少出现症状
由于婴儿肠道的不成熟和肠道微生物群的不稳定，其特别容易受到艰难梭菌定植的影响，但并不会出现症状和发展为疾病。
在<1个月大的婴儿中，艰难梭菌的平均定植率为 37%，范围在0到61%之间。在1到6个月大之间，定植率仍然很高，为30%，出生后第一年结束时下降到约10%。不同研究报告的12个月以下儿童的定植率从14%到71%不等，这个年龄组最常被艰难梭菌定植，并且他们没有症状。
无症状携带率在3岁左右下降至0-3%，接近成人水平。同时，出生至24个月间血清针对毒素A和B的IgG抗体浓度逐渐升高。3岁左右，儿童肠道微生物群趋于稳定并具备成人特征，这可能导致症状性CDI从该年龄开始增加。
注：新生儿微生物群以革兰氏阳性球菌、肠杆菌科或双歧杆菌科为主，逐渐过渡到以双歧杆菌科为主。双歧杆菌可通过上调肠道树突状细胞产生IL-10，解释了艰难梭菌定植婴儿无症状的原因。在剖宫产新生儿中，T细胞和CD4+辅助性T细胞水平降低，可能因未成熟的免疫系统无法激活炎症反应所致。
研究发现，配方奶喂养婴儿的艰难梭菌定植率高于母乳喂养婴儿，且母乳喂养婴儿的菌落计数明显更低，这可能与母乳中含有毒素A和B的抗体有关。
总之，新生儿艰难梭菌定植的高携带率可以用新生儿肠道的不成熟和肠道微生物群的存在来解释。然而，出生后的母乳喂养带有毒素抗体，加上艰难梭菌毒素受体的缺乏，可以帮助婴儿免受艰难梭菌毒素的有害影响。
◮ 肠道微生物多样性降低的人群和老年人更易受艰难梭菌影响
几项研究还比较了老年人群的肠道微生物样本，这些人群更容易受到艰难梭菌影响。
老年艰难梭菌感染患者的肠杆菌科、肠球菌属和乳酸杆菌的数量较高，而健康的老年人携带更多样化的拟杆菌属菌株。并且与任一老年人群相比，健康成年人也更有可能拥有更多的双歧杆菌和拟杆菌。最近使用16S rRNA 基因高通量测序的研究更深入地研究了艰难梭菌阳性人群的群落结构。观察到，与健康患者相比，活动性CDI患者的肠道微生物群多样性较低。
类似研究发现，与健康成人相比，CDI腹泻患者的肠道微生物群多样性显著降低，尤其是厚壁菌门的多样性较低。健康人群中以Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Bacteroidaceae为主导，而CDI和非CDI腹泻患者的微生物群落高度相似，表明腹泻或炎症可能与特定微生物群落相关。
在小鼠模型中进行了类似观察，与人类相似，抗生素降低了小鼠肠道微生物群多样性，使其更易患肠道疾病，包括CDI。研究发现，头孢哌酮、克林霉素或多种抗生素处理后，易感小鼠感染前以乳酸菌科和肠杆菌科为主，而对CDI具有保持抗性的动物以Lachnospiraceae为主。后续研究表明，被Lachnospiraceae定植的小鼠比被大肠杆菌定植的小鼠艰难梭菌定植减少且病情较轻。小鼠模型为识别CDI保护性成分提供了可测试的方法。
◮ 复发性CDI：微生物群恢复不完全
艰难梭菌感染(CDI)最常见的并发症是恢复不完全和反复感染。初次感染后复发率约为20-30%，3次感染后高达60%。研究发现，复发患者的微生物群多样性低于单次CDI患者，这表明可能可以根据感染期间存在的微生物群落预测复发。尽管一些研究在分析中包含了复发样本，但尚未确定复发性CDI患者特有的微生物特征。
另外有研究发现，复发性CDI患者体内初级胆汁酸浓度较高。粪菌移植后，次级胆汁酸浓度增加，接近健康供体水平，而这些酸在FMT前样本中未检测到。该结果与体外和小鼠研究一致，表明次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）可抑制艰难梭菌生长。尽管细菌群落决定代谢环境，但不同细菌群落可能通过相似功能实现相同代谢结果，仅靠群落结构可能不足以预测复发风险。
如何定义艰难梭菌感染病例？
只有产生毒素的产毒艰难梭菌菌株才具有致病性。根据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）指南，CDI定义为：（i）符合CDI的临床表现，且粪便中检测到毒素A或毒素B的艰难梭菌，且无其他腹泻原因；或（ii）伪膜性结肠炎（PMC）患者。
美国医疗保健流行病学学会和美国传染病学会的定义类似：CDI病例需具备症状（通常为腹泻），且粪便检测产毒艰难梭菌或其毒素阳性，或结肠镜或组织病理学显示PMC。
那我们该如何检测艰难梭菌感染（CDI）？艰难梭菌感染检测通常包括以下方法：
1
临床评估
•症状：难梭菌感染病的主要症状包括腹泻（每天3次或以上稀便，持续2天以上）、腹痛、发热、恶心和脱水等。严重病例可能出现伪膜性结肠炎（PMC）、中毒性巨结肠或感染性休克。
•病史：重点关注患者的抗生素使用史（尤其是第三代头孢菌素、氟喹诺酮类等）、住院史、免疫抑制状态以及质子泵抑制剂(PPI)的使用。
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实验室检测方法
◮ 细菌培养
用环丝氨酸头孢西丁果糖琼脂培养基（CCFA）等进行厌氧培养，需时72小时，灵敏度高且可获得菌株，但不能检测毒素不能区分非产毒株。
但分离菌株后，可以通过直接从菌落悬浮液或细菌生长的肉汤上清液中检测其体外毒素的产生来确定其致病潜力。
◮ 高通量测序
高通量测序可检测艰难梭菌菌株或毒力基因，16S测序仅能分辨到物种层面，可通过谷禾16S健康报告的解读，并结合自身有没有腹泻症状。然后进一步去判别是否存在产毒菌株。
与此同时，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。
◮ 谷氨酸脱氢酶测定
谷氨酸脱氢酶(GDH)是所有艰难梭菌菌株表达的代谢酶，可通过ELISA或免疫层析法检测。阳性结果仅表明存在艰难梭菌，无法判断其是否产毒。由于其高阴性预测值（NPV，80.0%-100%），GDH阴性结果通常可排除感染，常用于初筛。
◮ 毒素检测
细胞毒性测定被认为是检测艰难梭菌的游离毒素（主要是毒素 B）的参考方法。
酶联免疫吸附试验(EIA)：检测艰难梭菌毒素A或毒素B，快速但敏感性较低。
细胞毒素中和试验：检测毒素活性，敏感性和特异性较高，但耗时较长。
◮ 核酸扩增检测（NAATs）
实时PCR或环介导等温扩增法(LAMP) ：检测艰难梭菌毒素基因，耗时短，敏感性高，但可能检测到无症状定植者，且成本高。
3
综合算法
根据欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)指南，推荐使用两步或三步算法：
初筛：谷氨酸脱氢酶(GDH)抗原检测或核酸扩增试验(NAAT)。
确认：毒素检测（EIA或细胞毒素试验）。
4
其他辅助检查
血常规：轻、中度感染者外周血白细胞可正常，严重感染者白细胞升高。
降钙素原（PCT）：对诊断CDI意义不大，但PCT＞0.2 ng/ml时，提示CDI有重症化趋势。
腹部CT：对重症CDI患者有辅助诊断意义，即结肠壁增厚、结节状结肠袋增厚、水肿厚度>4 cm，特别是炎症部位在升结肠。
内镜检查：内镜检查可作为辅助诊断，典型征象包括黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片的灰绿色、黄褐色伪膜覆盖黏膜表面。部分患者表现可不典型，尤其炎症性肠病合并艰难梭菌感染时多无特征性病变。伪膜性改变可能表明感染了产毒艰难梭菌。
艰难梭菌感染(CDI)的治疗包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）、宿主反应（调节炎症）或微生物群（保护或恢复）的方法，以及在暴发性病例或非手术方法失败的情况下，结肠切除术或其他侵入性较小的手术。选择取决于疾病严重程度、病史和宿主因素。
1
针对细菌——抗生素
停用有问题的抗生素以恢复正常肠道菌群是治疗CDI的理想方法。但在感染负担高或需持续抗生素治疗其他感染时，通常需要使用针对艰难梭菌的抗菌药物。
然而，几乎所有抗生素，包括针对艰难梭菌的药物，都可能进一步破坏肠道微生物群，延迟耐药性菌群的恢复，并增加再次感染的风险。目前用于治疗CDI的主要抗菌药物包括：
•万古霉素：万古霉素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种CDI药物。最近的临床试验数据表明，万古霉素在治疗重症时优于甲硝唑。
•甲硝唑：与万古霉素的疗效相当，成本优势以及对万古霉素耐药肠球菌传播的担忧，甲硝唑成为CDI的推荐药物。但随着艰难梭菌流行菌株 BI/NAP1/027/III 的出现，甲硝唑治疗失败的报道越来越多。
•非达霉素：非达霉素也是获得FDA批准的其他治疗CDI药物。
•新型小分子抗菌剂：乳酸菌素3147是一种由乳酸乳球菌产生的双组分抗生素，它靶向细胞壁前体脂质II，抑制肽聚糖的生物合成，并在细胞膜上形成孔，实现细胞死亡。粪便发酵模型证明了乳酸素 3147 对一系列艰难梭菌分离株的强效细胞杀伤活性，在 30 分钟内完全消除艰难梭菌。
与传统药物相比，这种窄谱抗菌药物可能具有多种优势，包括减少对微生物组的影响、降低复发率、优于常规治疗以及改善药代动力学特征。然而，在保持非孢子形成厌氧菌和总革兰氏阴性厌氧菌完好无损的同时，这种抗菌剂对乳酸杆菌和双歧杆菌产生了负面影响。
2
针对毒素——阻断、中和毒素
CDI的发病机制以毒素介导为主，因此中和或阻断毒素是合理策略。但尽管抗毒素在动物模型中可改善疾病，但在人类中仅表现为减少复发性CDI。
•单克隆抗体：一项随机双盲安慰剂对照研究评估了针对艰难梭菌毒素A和B的两种中和单克隆抗体。在200名参与者中，治疗组的CDI复发率显著低于安慰剂组。然而，单克隆抗体未能缩短腹泻持续时间、降低严重程度或减少住院时间。住院、年龄较大、有严重潜在疾病或重症CDI的患者对治疗反应较差。
•Tolevamer：Tolevamer 是一种高分子量苯乙烯磺酸盐聚合物，可在体外中和艰难梭菌毒素。一项针对轻中度疾病的研究显示，6克剂量的Tolevamer与每日500毫克万古霉素疗效相当。
注：然而，Tolevamer的临床成功率低于甲硝唑和万古霉素。汇总分析显示，Tolevamer组的临床成功率为44.2%，显著低于甲硝唑组的72.7%和万古霉素组的81%。随着疾病严重程度增加，Tolevamer的疗效进一步下降。
•免疫球蛋白(IG)：在人体研究中，针对毒素A和B的血清IgG抗体与保护相关，静脉注射IG治疗复发性或重症CDI的效果尚无系统研究支持，仅有少量病例报告和系列报道提供个案证据。剂量、给药次数和间隔存在较大差异。静脉注射IG对临床效果的差异可能与人群中抗毒素抗体水平的不可预测性有关。
3
微生物疗法
肠道微生物群的扰动是艰难梭菌感染(CDI)发生的关键因素。一些抗生素治疗无症状感染会导致艰难梭菌持续脱落和复发风险增加。通过特定微生物群恢复受损的肠道微生物群，已成为打破CDI-抗生素-CDI循环的策略。
• 粪菌移植的治疗效果优于仅用抗生素
粪菌移植(FMT)或微生物群替代疗法的原理是通过正常供体的粪便恢复CDI患者受损的肠道微生物群。系统评价显示，CDI患者接受FMT的腹泻消退率约为77%-90%。
一项随机对照试验比较了粪菌移植(FMT)与两种对照方案。FMT组在口服万古霉素（500mg，每天4次）4-5天后接受移植，对照组则接受14天相同剂量的万古霉素治疗。结果显示，FMT组3个月症状消退率为81%，显著高于万古霉素组(31%)和万古霉素加灌肠组(23%)。
尽管FMT已使用数十年，但其对严重复杂CDI的疗效、免疫功能低下患者的安全性及不明供体粪便长期安全性仍存疑。据报道，28.5%的患者出现FMT相关不良事件，最常见为腹部不适和排便异常，具体取决于给药途径。
• 口服微生物组疗法—SER-109
SER-109是一种由活性厚壁菌门细菌孢子组成的口服微生物组疗法，用于降低艰难梭菌感染复发风险。其机制可能通过与艰难梭菌竞争必需营养物质或调节胆汁酸谱来重建定植抵抗力，或两者兼具。
进行了一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中艰难梭菌感染发作3次或以上（包括符合条件的急性发作）的患者在标准护理抗生素治疗后接受SER-109或安慰剂（每天4粒胶囊，持续3天）。
结果显示，在接受标准护理抗生素治疗后艰难梭菌感染症状消退的患者中，口服SER-109在降低复发感染风险方面优于安慰剂。
以微生物群为中心的治疗方法
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
4
手术干预
艰难梭菌感染(CDI)的手术治疗通常用于严重或复杂病例，尤其是当药物治疗（如抗生素或粪便微生物群移植）无效，或患者出现危及生命的并发症时。以下是艰难梭菌感染的主要手术治疗方法：
• 全结肠切除术
适应症：严重的中毒性结肠炎、肠穿孔或肠坏死；严重的腹腔感染（腹膜炎），药物治疗无效且病情迅速恶化。
优点：快速去除感染源，降低死亡风险。
缺点：创伤较大，术后恢复时间长，可能影响生活质量。
• 分段结肠切除术
适应症：感染局限于结肠的某一部分。
优点：保留更多的肠道功能。
缺点：感染可能扩散，手术效果不如全结肠切除术稳定。
• 回肠造口术联合结肠灌洗
适应症：不适合全结肠切除的高危患者（如老年人或伴有多种合并症）。
优点：创伤较小，适合高危患者。
缺点：疗效可能不如全结肠切除术。
• 腹腔引流术
适应症：腹腔内脓肿或局部感染。
优点：辅助治疗，减轻感染负担。
缺点：仅适用于局部并发症，不能根治感染。
5
噬菌体疗法
噬菌体疗法利用天然噬菌体感染并裂解病原菌，是应对抗菌药物耐药性危机的潜在治疗方法。与抗生素不同，噬菌体具有进化能力，可持续克服细菌的抗性机制，从而避免疗法过时。
• 噬菌体可以降低艰难梭菌的生长和毒素水平
一些噬菌体在治疗艰难梭菌感染中表现出潜力。例如，ФCD27在CDI分批发酵模型中可显著降低艰难梭菌的生长和毒素水平。一种噬菌体组合已在体外完全裂解艰难梭菌，并在小鼠模型中减轻疾病症状和细菌定植。该组合进一步优化为4种噬菌体，成功在发酵容器中彻底根除艰难梭菌，显示出作为治疗选择的可行性。
总体而言，特异性以及对抗细菌耐药性的能力表明噬菌体治疗作为艰难梭菌治疗剂的巨大前景。
6
通过疫苗预防艰难梭菌感染
随着艰难梭菌感染(CDI)的发病率、死亡率和医疗成本不断上升，预防疾病的免疫接种成为理想选择。人类研究表明，对艰难梭菌毒素的强体液反应可减少复发和无症状定植。目前，多种候选疫苗正在开发中，包括基于类毒素、重组毒素肽、DNA和表面蛋白抗原的疫苗，但大多处于临床前阶段。
• 疫苗有助于减少复发和无症状定植
已发现部分纯化的类毒素A和B疫苗在30名健康成人中具有安全性和免疫原性，≥90%的受试者对两种毒素产生血清抗体反应。在一项试点研究中，3名多次复发CDI患者在第0、7、28和56天接受类毒素肌肉注射，其中2人对毒素A和B的IgG水平显著升高，且3人均在疫苗接种后停用万古霉素，随访6个月无复发。
两项2期试验已完成，测试疫苗在高危中老年人和首发CDI患者中的效果。一项3期试验正在17个国家中进行，计划评估疫苗在多达15,000名参与者中预防首发CDI的效果。其他候选疫苗包括基因和化学修饰的全长TcdA和B及重组融合蛋白IC84，其1期研究已完成，但结果尚未公布。
7
通过益生菌预防艰难梭菌感染
• 益生菌有助于预防艰难梭菌定植及相关腹泻
多项小型研究及荟萃分析表明，益生菌的使用可能与预防艰难梭菌相关腹泻有关。益生菌通常通过抑制艰难梭菌定植、调节肠道微生物群和胆汁酸代谢、破坏细胞壁和细胞膜、下调炎症反应、改善肠道屏障功能以及缓解病原性结肠炎来预防和治疗CDI。
最常研究的益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌属。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究测试了含嗜酸乳杆菌和双歧杆菌（双歧双歧杆菌和乳双歧杆菌）的高剂量益生菌制剂对≥65岁接受抗生素治疗患者的疗效。1,493名受试者接受益生菌，1,488名接受安慰剂。分析显示，益生菌组发生抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染的数量少于安慰剂组。
• 益生菌发挥抗菌活性抑制艰难梭菌定植
短双歧杆菌（YH68）通过抑制生长、孢子形成、毒力发生及毒力基因表达，展现出抗艰难梭菌活性，并增强抗艰难梭菌抗生素的体外效果或预防体内临床表现。
克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌可分泌直接抑制艰难梭菌的可溶性化合物，而Clostridium scindens等产生次生胆汁酸的菌体可增强艰难梭菌的定植抗性。
此外，研究发现了一些可能有效的新型益生菌和制剂，如：
Bacteroides thetaiotaomicron，
E.thailandicus strain d5B，
B.amyloliquefaciens C-1，
B.longum JDM301，
Pediococcus pentosaceus LI05，
B.breve (YH68)
未来需要更大样本量的多中心双盲研究，以明确益生菌在CDI中的作用，同时考虑菌株和抗菌剂类型等因素。
艰难梭菌感染作为一种全球性公共卫生挑战，其发病率和医疗负担正不断攀升。通过本文的系统介绍，我们可以了解到，艰难梭菌感染的致病性主要取决于其产生的毒素，而非仅仅是菌株的存在。
健康的肠道微生物群在预防艰难梭菌感染中扮演着至关重要的角色，肠道微生物平衡的破坏是导致感染风险增加的关键因素。随着科学研究的深入，我们对艰难梭菌的检测、诊断、治疗和预防手段也在不断完善，从传统抗生素到粪菌移植、益生菌干预和疫苗开发等多元化策略均显示出积极成效。
了解艰难梭菌感染的本质和发病机制，对于临床医生制定合理治疗方案、减少不必要的抗生素使用以及患者接受适当预防措施至关重要。希望在未来研究的推动下，我们能够进一步降低艰难梭菌感染的发病率和复发率，减轻其对公共健康的威胁。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
副萨特氏菌属(Parasutterella)是一种革兰氏阴性，严格厌氧菌，在谷禾的人群肠道样本数据库中检出率为84.13%，说明这个菌在大部分人肠道存在，甚至长期定植共生。
Parasutterella属占据特定肠道生态位，影响宿主代谢：来自小鼠、大鼠和人的Parasutterella均不能降解糖，也无法还原硝酸盐或产生吲哚，但能合成琥珀酸盐，并且该菌可能参与人体胆汁酸稳态维持和胆固醇代谢。同时肠道内芳香族氨基酸、胆红素、嘌呤和胆汁酸衍生物等代谢物也受该菌的影响。
作为肠道共生菌成员之一，Parasutterella的相对丰度与不同的宿主健康结果有关，例如在肥胖、2型糖尿病、焦虑和抑郁、炎症性肠病患者中，Parasutterella的丰度增加；但是又有一些研究发现Parasutterella可以降低危重肺炎风险，并对肾上腺功能有一定的影响。副萨特氏菌属(Parasutterella)可能根据具体情况发挥二分作用。
在人体研究和动物试验中，发现Parasutterella对抗生素给药和其他饮食干预(如益生元和抗性淀粉补充剂)有反应。过量食用高脂、超加工食品，缺乏维生素A会导致Parasutterella丰度增加，而食用虫草素、小麦麸质、白藜芦醇、阿拉伯半乳聚糖、发酵豆乳等可以降低Parasutterella丰度。
副萨特氏菌属(Parasutterella)是β变形菌门下的一个属，与萨特氏菌属(Sutterella)相似但又有所不同。是一种革兰氏阴性，严格厌氧的球菌或球杆菌，不产生孢子，大小为0.5-0.8×1.0-1.5微米。
在37°C的GAM琼脂上培育72小时后，Parasutterella菌落呈完整、圆形、凸面、半透明，直径为0.5-0.7mm。
doi: 10.1038/s41396-019-0364-5.
物种与分布
Parasutterella属包含两种类型的菌株，Parasutterella excrementihominis YIT11859和Parasutterella secunda YIT12071，它们首先从人类粪便中分离出来。
Parasutterella excrementihominis是该菌属的模式物种。
Parasutterella属的成员也存在于其他物种中，包括小鼠、大鼠、狗、猪、鸡、火鸡和小牛。
生长与代谢
Parasutterella可在37°C厌氧环境下生长，这与人体肠道内的环境相似，并且在谷禾的检测报告中，Parasutterella有较高的检出率，说明Parasutterella是肠道菌群的共生成员。
来自小鼠、大鼠和人的Parasutterella均不能降解糖(肉汤培养物中未检测到葡萄糖、果糖或乳酸的变化)，并且未检测到短链脂肪酸作为代谢的最终产物，此外对硝酸盐还原、吲哚生成、过氧化氢酶、脲酶和氧化酶活性以及七叶苷和明胶水解呈阴性。
但该菌能合成琥珀酸盐，其的定植还可引起小鼠肠道内芳香族氨基酸、胆红素、嘌呤和胆汁酸衍生物等菌群代谢物的改变。
胆汁酸的变化伴随着回肠胆汁酸转运基因、肝脏胆汁酸合成基因表达的改变，证明该细菌可能参与胆汁酸稳态维持和胆固醇代谢。
注：Parasutterella的丰度在发酵过程中降低，与氨的产生呈正相关。天冬酰胺是GAM肉汤中Parasutterella代谢最迅速和首选的氨基酸。
基因组信息
Parasutterella的完整基因组大小为2.8 Mb，G+C含量为44.1mol%。预测包含2648个独特基因，缺乏转运和代谢外源糖的基因。
具有编码L-天冬酰胺酶、天冬氨酸氨裂解酶和天冬氨酸脱氢酶的基因，表明天冬酰胺是其最快速和首选的氨基酸代谢物。
doi: 10.1038/s41396-019-0364-5.
此外，在Parasutterella mc1的基因组中没有鉴定出毒素毒力因子相关基因，这表明Parasutterella可能是肠道菌群的共生成员。但最近有许多研究和谷禾的检测报告中发现Parasutterella的丰度异常与一些疾病存在关联，让我们一起继续深入了解。
作为肠道微生物群中的一员，研究发现Parasutterella与炎症性肠病、肥胖、2型糖尿病、自闭症和肾结石等健康结果相关。
肥胖和2型糖尿病患者中增多 ↑↑
研究纳入了1544名受试者，分析肠道菌群组成，发现Parasutterella丰度与BMI以及2型糖尿病呈正相关，与膳食中碳水化合物摄入量呈正相关，但与肥胖中微生物组α/β多样性减少和低度炎症无关。
高丰度的Parasutterella与人体脂肪酸合成途径的激活有关，减肥干预试验中Parasutterella的丰度显著降低，Parasutterella增加或是影响体重增加的一个机制。
在代谢组学检测的126种血清代谢物中，L-半胱氨酸在Parasutterella丰度高的受试者中显著降低，因为Parasutterella是已知的高L-半胱氨酸消费者。
综上所述，Parasutterella在人类2型糖尿病和肥胖症中起一定作用，其中与L-半胱氨酸的联系可能与2型糖尿病的发展有关，并与肥胖症发展过程中富含碳水化合物的饮食导致体重增加的脂肪酸生物合成途径有关。
Henneke L,et al.Gut Microbes.2022
焦虑和抑郁人群中增加 ↑↑
与健康个体相比，社交焦虑症(SAD)患者体内的Parasutterella的丰度增加。
同时，16S rRNA分析发现，应激小鼠肠道中Bacteroides、Alistipes和Lactobacillus丰度降低，Parasutterella和Rikenellaceae_RC9_gut_group丰度升高。
KEGG通路分析表明，差异代谢物主要参与α-亚麻酸代谢、味觉传导、半乳糖代谢等下调通路。多种代谢物与Alistipes和Bacteroides呈正相关，而与Parasutterella呈负相关。
此外，Parasutterella的绝对丰度与身体不满意度呈正相关。
炎症性肠病患者中增加↑↑
在肠易激综合征(IBS)患者肠道菌群中，发现15个基因表达显著差异，Parasutterella的表达在筛选和验证实验中均显著不同，并与慢性肠道炎症相关，因此被认为与IBS的发生和发展有关。
Rnase4作为肠道抗菌蛋白在调节肠道微生物群和代谢物稳态中起关键作用，但在炎症性肠病(IBD)患者的肠道组织和粪便中观察到Rnase4水平降低，与Parasutterella的增加有关。
Parasutterella在小鼠体内定植虽然不会对整体微生物结构有明显影响，但会显著改变肠道代谢物，尤其是色氨酸代谢。
在肠上皮细胞和免疫细胞中表达的吲哚胺-2，3-双加氧酶1(IDO1)通过催化色氨酸转化为犬尿氨酸和其他下游代谢物，在肠道健康中发挥关键作用。这些代谢物具有免疫调节作用，并有助于维持肠道稳态，其产生失衡与IBD有关。
骨质疏松症患者中丰度改变
针对继发性骨质疏松症，研究发现酒精性骨质疏松大鼠厚壁菌门(Firmicutes)/拟杆菌门(Bacteroidetes)比例显著降低；高脂饮食诱导的骨质疏松小鼠肠道中双歧杆菌属(Bifidobacterium)、副萨特氏菌属(Parasutterella)和Odoribacter数量显著减少。
但最新的一项研究又发现了矛盾的结果，通过16S rDNA基因测序分析，发现骨质疏松症患者肠道微生物在属水平上的组成和结构明显不同。其中，uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae，Allobaculum和Parasutterella丰度显著升高，Akkermansia显著降低，这可能对骨质疏松症(OP)的进展有显著影响。
其他疾病中的丰度变化
// 便秘患者中丰度增加
Parasutterella丰度与便秘大鼠中的炎症呈正相关。便秘是帕金森病患者常见的非运动症状，并在诊断为帕金森病的患者肠道内表现出升高的丰度，并与神经炎症和运动功能密切相关。
// 急性心肌缺血患者中丰度增加
与正常对照组相比，急性心肌缺血(AMI)患者中Parabacteroides、Butyricimonas、Odoribacter、Escherichia和Parasutterella的相对丰度显著增加。
// 酒精性肝病患者中丰度降低
研究也发现，酒精暴露导致小鼠肠道菌群结构显著改变，表现为Firmicutes丰度增加，Parasutterella丰度减少。这表明肠道菌群在酒精性肝病(ALD)的进程中起关键作用。
// 肾结石患者中丰度降低
肾结石患者中显著降低的菌群有：霍氏真杆菌、多尔氏菌属、啮齿杆菌、厌氧棒菌属、Ruminiclostridium_5、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、Fusicatenibacter、罕见小球菌属(Subdoligranulum)、戴阿利斯特菌属、Parasutterella、嗜胆菌属。
并且肾结石患者肠道中的Parasutterella菌属与血钠浓度呈负相关。
尽管Parasutterella丰度变化可能与某些疾病进展相关，但作为肠道共生菌，它也可能具有一些有益作用，如下所示。
可能降低危重肺炎风险 ↓↓
一项研究探讨了肠道菌群对危重肺炎的影响，分析了大规模肠道微生物群数据(n=18340)和危重肺炎基因组数据(病例n=2758和对照n=428607)。
结果显示，疣微菌科(Verrucomicrobiaceae)、嗜黏蛋白阿克曼菌属(Akkermansia)、Lachnospiraceae FCS020group、Parasutterella属、Prevotella7属和蓝细菌门与重症肺炎风险降低相关，而肠杆菌科、瘤胃球菌属UCG003和一些其他肠杆菌目则与风险增加相关。
影响肾上腺功能
研究表明Parasutterella与肾上腺球状带和束状带的功能之间存在因果关系，这会影响醛固酮和皮质醇水平。
Parasutterella生物学特性的研究发现，它显著调节胆汁酸和胆固醇。胆固醇是类固醇激素合成的主要底物，类固醇激素对肾上腺皮质激素的合成至关重要。胆汁酸还促进肠道对膳食胆固醇的吸收，肝脏中胆固醇的合成与胆汁酸的肠肝循环密切相关。
因此，Parasutterella对胆汁酸和胆固醇代谢的调节作用可能是影响肾上腺皮质激素(醛固酮和皮质醇)水平的重要途径。
对甲状腺疾病的保护作用
此外，还有研究发现Parasutterella对毒性单甲状腺结节(TSTN)的甲状腺毒症具有保护作用。
除了疾病外，其他生理状态或因素也会影响Parasutterella的丰度，我们在此列出了一些调节措施。
◮ 女婴中Parasutterella丰度更高
男婴肠道中的2种菌属——另枝菌属(Alistipes)和Anaeroglobus的平均相对丰度更高；而副萨特氏菌属(Parasutterella)、优杆菌属(Eubacterium)、Peptoniphilus和Anaerosporobacter在女婴肠道中的平均相对丰度更高。
◮ 孕妇肠道中Parasutterella增加
研究发现，在早孕期(孕10~15周)，正常健康孕妇的肠道菌群拥有较高的α多样性，门水平主要由拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门组成，拟杆菌门为主要优势菌门；属水平上，主要由较多Parasutterella、Parabacteroides、Megasphaera、Dialister和Ruminococcaceae UCG 002/003/005组成。
◮ 缺乏维生素A会导致Parasutterela增加
维生素A缺乏使毛螺菌属_NK4A136组、颤杆菌的数量减少；然而，Parasutterela呈上升趋势。
◮ 高脂、超加工食品导致Parasutterella增加
与对照组相比，超加工食品组中Parasutterella的丰度更高，而Bacteroidetes和Rosebunia的丰度较低。
此外，与对照组相比，高脂高胆固醇饮食组小鼠Escherichia_shigella、Parasutterella和Allobaculum属相对丰度增加。这可能也是肥胖和2型糖尿病人群中Parasutterella较多的一个原因。
◮ 食用抗性马铃薯淀粉Parasutterella丰度增加
在食用抗性马铃薯淀粉(RPS) 的个体的肠道微生物组中，副萨特氏菌属(Parasutterella)的丰度趋于增加，并且副萨特氏菌的增加与服用RPS而不是安慰剂的参与者的低密度脂蛋白(LDL)水平降低相关。
将低密度脂蛋白(LDL)水平下降的RPS消费个体与没有降低的个体分开，发现低密度脂蛋白应答者在基线和服用RPS 12周后的Parashutterella水平明显较高。
▷ 黄莲解毒汤减少Parasutterella
传统中草药制剂黄莲解毒汤剂(HLJD)临床用于治疗腹泻和结肠炎。2和4g/kg剂量的HLJD通过抑制与集落刺激因子1受体(Csf1r)/Src通路相关的结肠组织中巨噬细胞活性受损来抑制炎症，从而缓解慢性结肠炎。
此外，黄莲解毒配方可以通过减少拟杆菌属、Odoribacter、Clostridium_sensu_stricto_1 和 Parasutterella 的丰度来改变肠道微生物群概况。
▷ 虫草素调节Parasutterella，改善肠道炎症
源自真菌的虫草素(CRD)具有抗炎和抗氧化特性，显示出对抗肥胖的潜力。CRD干预减轻了高脂饮食诱导的肠道炎症，改善了血糖水平，减少了脂肪堆积。
此外，冬虫夏草虫草素补充剂被证明能够通过调节关键代谢物的水平来调节内源性代谢紊乱，包括 DL-2-氨基辛酸、肌醇和6-脱氧法戈明。
虫草素影响了 Parasutterella、Alloprevotella、Prevotellaceae_NK3B31_group、Alistipes、unclassified_Clostridia_vadinBB60_group和 unclassified_Muribaculaceae等重要微生物群的丰度，最终导致内源性代谢的调节和肠道菌群紊乱的改善。
▷ 小麦麸油降低Parasutterella，改善脂肪堆积
麦麸是小麦的副产品，它含有膳食纤维、B族维生素、矿物质、酚类化合物和其他被认为对健康有益的植物化学物质。研究表明，麦麸对预防肥胖、心血管疾病、胃肠道疾病和一些癌症有积极作用
该研究发现小麦麸油(WBO)减少了体重增加、脂肪和脂质积累，并改善了肝脏脂肪变性和炎症。WBO处理增加了Romboutsia和 Allobaculum 的相对丰度，降低了Candidatus_Saccharimonas、Alloprevotella, Rikenellaceae_RC9_gut_group, Alistipes, Parabacteroides、Helicobacter、Colidextribacter 和 Parasutterella 的相对丰度。
▷ 世神丸调节肠道菌群，缓解肾阳虚腹泻
世神丸(SSP)是一种中药处方，通过调节肠道菌群、下调胆碱-三甲胺裂解酶(CutC)活性以及降低TMAO和炎症因子水平，显著缓解肾阳虚综合征腹泻症状。
相关性分析显示，CutC活性与粪杆菌属和Chryseobacterium呈正相关，与Prevotellaceae UCG-001、Rikenella、Acinetobacter、Parasutterella和Lacticaseibacillus呈显著负相关。
TNF-α 水平与Lacticaseibacillus、Prevotellaceae UCG-001、Parasutterella和Candidatus Saccharimonas呈显著负相关。
IL-6水平与Rikenella、Acinetobacter、Prevotellaceae UCG-001、Lacticaseibacillus和 Parasutterella呈显著负相关，并且与Faecalibaculum和Chryseobacterium呈显著正相关。
此外，还存在一些可以降低Parasutterella丰度的措施：
白藜芦醇
白藜芦醇(RSV)处理高脂饮食喂养的小鼠后，Parabacteroides 的丰度增加，而Parasutterella的丰度降低。
阿拉伯半乳聚糖
作为L-半胱氨酸的高消耗者，副萨特氏菌(Parasutterella)的定植可显著增加牛磺酸和N-乙酰蛋氨酸的水平。
而阿拉伯半乳聚糖(LBP-3)治疗显著降低了副萨特氏菌(Parasutterella)的相对丰度，从而降低了半胱氨酸、牛磺酸和炎性细胞因子(如TNF-α和IL-1β)的水平，从而有助于减轻溃疡性结肠炎(UC)的症状。
低FODMAP黑麦面包
一项随机临床试验比较低FODMAP黑麦面包与普通黑麦面包对肠易激综合征患者肠道菌群的影响，结果显示食用低FODMAP黑麦面包减少了拟杆菌、Flavonifractor、Holdemania、Parasutterella和克雷伯菌的丰度，并显示出双歧杆菌增加的趋势。
发酵豆乳
摄入发酵豆乳(FSM)可使Parasutterella、Turisibater和Bacteroide的相对丰度分别降低75%、62%和50%，而有益菌Akkermansiaceae、Lachnospiraceae、Alloprevotella和Dubosella的相对丰度分别增加28%、50%、80%和63%。
在动物实验中，经阿斯巴甜处理后，厚壁菌门和柔嫩梭菌属(Clostridiumleptum)的丰度较高，肠球菌和副萨特氏菌(Parasutterella)的丰度较低。
富含氢气的水(HRW)被发现减少了某些可能的致病性肠道微生物(Frisingicoccus和Parasutterella)。
主要参考文献
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谷禾健康
这篇文章总结了关于肠道微生物群(GM)在糖尿病中的作用的研究现状与结论，内容来自《Diabetes》、《Diabetes Care》和《Diabetologia》最近举办的一次国际专家论坛，该论坛在2023年的欧洲糖尿病研究协会年会上举行。论坛参与者包括在肠道微生物组和代谢领域的领军研究人员，其中既有临床医生，也有基础科学家。
讨论主要分为四个主题：流行病学、生理学和病理生理学、技术和方法以及临床应用。他们得出的结论如下：
肠道微生物群参与2型糖尿病的病理生理过程。微生物产生的代谢物与疾病有正面和负面的关联，而且最近通过人类的孟德尔随机化研究，发现了肠道微生物功能（如丁酸盐生产基因）与葡萄糖代谢之间的机制联系。
肠道微生物群的高度个体化特性是研究的一大障碍。需要大型队列和深度测序的方法来稳健地评估关联性和因果关系。
由于单次采样对于捕捉糖尿病个体内肠道微生物群的动态变化有些困难，建议未来需要要对个体多次重复测量的研究，就是要增加纵向队列的研究。
未来还需要大量研究来确定这些不断扩展的知识如何应用于糖尿病的诊断和治疗。新技术和改进的计算工具将对实现这一目标很重要。
研究小组承认，对肠道菌群在代谢疾病中的作用的理解存在许多差距，这并非糖尿病领域所独有，而是反映了更广泛的需求。开展更多控制良好的前瞻性和回顾性人体研究，并在机制上跟进模型系统研究，改进计算工具，将有利用将目前的微生物组数据应用于未来糖尿病的诊疗。
Perspectives
1)
肠道菌群与糖尿病之间的流行病学关联
肠道微生物群是人体最大且最复杂的微生物群落，它连接着我们的外部和内部环境。对肥胖症和心血管代谢疾病(包括2型糖尿病)中肠道微生物群进行流行病学研究的动机源于啮齿动物研究，这些研究证明了肠道微生物群、脂肪性和葡萄糖耐受性之间的联系。
在人类研究中，流行病学研究观察到肥胖症患者的微生物多样性降低，但通过对小型队列进行16S rRNA基因测序或全基因组宏基因组学分析的荟萃分析，并未发现普遍适用的与肥胖相关的肠道微生物特征(换句话说，微生物与疾病的研究需要大队列和大数据库)。
然而，一项对以色列和美国34057名个体进行深度测序全基因组宏基因组学的大规模肠道微生物研究显示，肠道微生物与表型之间存在一致的关联，并且基于微生物组数据训练的机器学习模型对体重指数(BMI)和糖化血红蛋白(HbA1c)的预测准确性可以在不同队列间复制。
通过对训练队列进行子采样，发现随着队列规模的增加，预测准确性也随之提高，约7500-10000个体的样本量可以获得可重复的结果(目前谷禾糖尿病模型使用了9989个样本队列)。这一发现强调了在人类肠道微生物横断面研究中使用大型队列（包含数百名个体）和深度测序组学的必要性，以充分代表人群中的个体异质性以及地区和人口统计学变异。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
胃肠道(GI)沿线的微生态和生理差异反映了各种环境因素的变化，这些变化依赖于物理、营养和生物学的宿主因素。这些因素导致肠道不同区域的细菌及其生理功能的适应和差异，通过可能影响葡萄糖代谢和糖尿病风险的多向交互产生效果。
以下是影响不同区域微生物数量和组成的主要因素：
pH值：从胃(pH1.0–4.4)到小肠(pH 5.5–7.0)，然后更为渐进地到达结肠，在那里由于复杂碳水化合物(纤维)的微生物发酵，pH值可能再次下降(pH5.5)。在粪便中pH值再次升高(可达pH7.8)。
肠道蠕动：在小肠中，肠道通过时间较短，肠蠕动更为强烈，而在大肠中则不然。
肠道上皮细胞：小肠的泛素细胞分泌抗菌肽(AMPs)，充当天生防御屏障以减少细菌定植；而M细胞从肠腔中捕获细菌。
氧气浓度：从小肠到大肠，氧气水平逐渐降低。
膳食营养：主要在小肠中由宿主酶消化和快速吸收蛋白质、脂肪和简单碳水化合物，因此限制了细菌对这些营养物质的获取；而部分未消化的膳食残留(例如复杂碳水化合物和部分水解的蛋白质/氨基酸)则积聚在大肠，为细菌提供营养。
宿主糖基：它是由杯状细胞产生的粘液层的一部分，在大肠中远比小肠厚，也是肠道细菌的营养来源，支持其生长。
胆汁酸：分泌至小肠，抑制和有利于某些参与其代谢和再循环的特定细菌的生长。
以上所有生物和非生物因素影响生态条件，使得细菌群体可以在向肠道最远端部分移动时更加密集（从十二指肠的每克102–104个细菌到回肠的107–109个，以及结肠的1011–1012个），并导致细菌组成的差异，其中兼性厌氧菌优先在小肠定殖，而严格厌氧菌在大肠内的微生物中占主导地位，包括丁酸盐生产者。
因此，为了在种族/民族、生活方式和其他人口特征差异之外识别疾病特异性的微生物特征，重要的是在大型人群中进行研究，并将来自不同研究的健康个体/对照参与者作为参考；这些方法已被证明可以提高疾病预测准确性。
2)
肠道微生物代谢与葡萄糖稳态的关联
多项观察性研究报告了肠道微生物群与2型糖尿病之间的关联。在全球流行病学研究中发现，2型糖尿病和糖耐量受损/空腹血糖异常患者的肠道微生物组成发生了一致的改变，这些改变在代谢综合征中也存在，主要特征是微生物多样性降低和产生短链脂肪酸(SCFA)丁酸盐的细菌丰度减少。一些研究还观察到机会性病原体的增加。
最近，粘液降解菌Ruminococcus gnavus被确定为代谢综合征多个特征的预测因子，包括低度炎症、腰围增大、血清甘油三酯升高、糖化血红蛋白升高和高密度脂蛋白胆固醇降低。然而，正如对不同疾病（包括胃肠道和代谢性疾病）肠道菌群改变的荟萃分析所指出的，这些特征中的几个并非疾病特异性，可能代表了一般的肠道菌群的失调。
与葡萄糖代谢和2型糖尿病相关的肠道微生物代谢物和信号分子，肠道微生物群的结构蛋白和分泌蛋白参与调节免疫反应和炎症，正如F. prausnitzii（普拉梭菌）分泌的蛋白质（微生物抗炎分子[MAM]），它能够抑制核因子-κB（NF-κB）通路。另一个例子是A. muciniphila（AKK菌）的外膜蛋白Amuc_1100，它能改善肠道屏障并降低炎症。
①短链脂肪酸
肠道菌群生成短链脂肪酸（SCFAs），SCFAs调节几个过程，包括肠道蠕动和pH值、肠道屏障免疫反应以及通过影响糖异生、胰岛素敏感性和胰岛素分泌的途径来调节系统代谢。
此外，SCFAs调节免疫细胞功能，增强肠道屏障，并刺激肠神经的信号传导。其中丁酸盐还为结肠细胞提供主要能量，并通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）增加结肠细胞的β-氧化（β-ox）。
然而，人类研究显示，2型糖尿病患者粪便或血液中不同SCFAs的水平存在广泛变异，这可能是由于方法学局限性造成的。支持SCFAs在调节葡萄糖代谢中作用的最强有力证据来自动物研究和最近一项使用孟德尔随机化统计方法的人类研究(参见下文)。
②胆汁酸
胆汁酸是两性分子，可介导膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收。这些分子也被认为是调节脂质、葡萄糖和能量代谢的主要参与者。因此，在2型糖尿病和其他肥胖相关疾病中发现了胆汁酸池的改变，并被认为可能是2型糖尿病病理生理学的潜在贡献因素。
12α-羟基化胆汁酸水平的增加和6α-羟基化胆汁酸水平的降低与胰岛素抵抗有关，并在2型糖尿病患者中出现。胃旁路手术后观察到6α-羟基化胆汁酸水平增加，可预测2型糖尿病的缓解。
干预研究也调查了胆汁酸在人类代谢中的潜在重要性。在减肥手术后，系统性胆汁酸水平升高以及肠道信号激发GLP-1释放的现象得到了验证，尤其是餐后增加被认为特别重要。
然而，在一些进行过胆囊切除术的个体中发现胆汁酸反应过度，并与GLP-1和胰岛素反应的进一步增强相关联。在2型糖尿病患者中，已证明二甲双胍通过减少脆弱拟杆菌的丰度来改善葡萄糖代谢，这与肠道中甘牛胆酸水平的增加和法尼醇X受体（FXR）的抑制有关。
然而，对肠道微生物群与胆汁酸之间直接相互作用及其与2型糖尿病及相关疾病的发展和治疗的关联的理解仍然有限，还需要更多的人体研究来探索。
③色氨酸代谢物
肠道菌群色氨酸代谢物，如吲哚丙酸(IPA)和吲哚丙烯酸(IA)，通过孕烷X受体(PXR)改善肠道屏障，并通过肠道免疫细胞上的芳香烃受体（AHR）进行信号传导，增加白介素-22（IL-22）的产生，从而调节免疫和代谢反应。
④其他代谢物
在血液中，IPA和IA还提供抗氧化和抗炎功能。研究还表明，3-吲哚丙酸（色氨酸的代谢产物）的循环水平升高与胰岛素分泌和敏感性改善以及2型糖尿病风险降低相关。
咪唑丙酸和支链氨基酸(BCAAs)通过激活雷帕霉素复合体1(mTORC1)的机制型靶标来损害胰岛素信号传导。
肠道菌群还产生乙醇，与脂肪肝病和胰岛素抵抗有关。
肠道微生物群产生的氨基酸代谢物也与2型糖尿病相关（前两个图）。研究表明，3-吲哚丙酸（色氨酸的代谢产物）的循环水平升高与胰岛素分泌和敏感性改善以及2型糖尿病风险降低相关。
此外，在存在胰岛素抵抗和2型糖尿病的个体中，血浆组氨酸代谢的细菌产物——咪唑丙酸水平增加。来自肠道菌群对芳香氨基酸代谢的这些代谢物和其他一些代谢物也与欧洲和美国独立队列中的心血管事件风险和死亡率有关。
肠道菌群还产生乙醇，与脂肪肝病和胰岛素抵抗有关。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
3)
肠道菌群或其代谢产物和降糖药物治疗的关系
支持肠道微生物群在2型糖尿病中作用的证据已通过观察性和干预性研究得到加强。这些研究表明，二甲双胍使用者的肠道菌群中多种细菌物种的相对丰度发生了变化。
二甲双胍使用者肠道菌群发生显著变化
在多个涉及接受二甲双胍治疗个体的队列研究中，发现大肠杆菌(Escherichia coli)的相对丰度升高，而Intestinibacter bartlettii的丰度降低。
此外，最近一项大规模宏基因组研究发现，接受二甲双胍治疗的个体中Escherichia marmotae增加，而Romboutsia timonensis减少。
随机试验和对未使用药物的个体的研究为这些肠道菌群差异在2型糖尿病中的因果效应提供了支持。这些研究表明，肠道菌群组成的变化转化为丙酸盐和丁酸盐产生的增加以及胆汁酸池的调节，这可能介导了二甲双胍降血糖效应的一部分。
然而，肠道菌群也可能是约30%服用二甲双胍的个体经历短暂或持续肠道不适的原因（例如，通过一些大肠杆菌属种增加气体产生）。
Byndloss M, et al.Diabetes Care.2024
肠道微生物代谢物参与二甲双胍的作用机制
肠道微生物代谢物参与二甲双胍的作用机制，包括通过胆汁酸受体FXR和TGR5进行胆汁酸信号传导，以及生产短链脂肪酸，这些都调节了内分泌细胞(K细胞和L细胞)中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胃抑制多肽(GIP)和肽YY(PYY)等促胰岛素分泌激素的释放。
其他与二甲双胍作用相关的肠道菌群依赖机制包括通过钠-葡萄糖共转运蛋白1(SGLT1)改善葡萄糖感知和提高肠道屏障功能(例如，恢复紧密连接和增加产粘蛋白的杯状细胞)。
然而，肠道菌群通过表达二肽基肽酶-4(DPP-4)同工酶，可能降低GLP-1活性并影响降糖药物的疗效。
其他降糖药物与肠道微生物群的关联
关于其他口服降糖药物，研究表明二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂对肠道微生物群和微生物代谢物有影响，但钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、噻唑烷二酮类和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的影响较不明确。
迄今为止，大多数涉及SGLT2抑制剂的研究都是在小鼠模型中进行的，少数现有的人体研究结果存在矛盾，无法清楚地区分SGLT2抑制剂的效果与之前或同时使用二甲双胍治疗或同期生活方式改变的影响。
GLP-1受体激动剂可能通过激活上皮内淋巴细胞GLP-1受体产生抗炎作用，进而可能有助于调节肠道微生物群。尽管需要更多研究，但现有证据表明肠道菌群可能介导一些降糖治疗的益处，某些益生菌或益生元可能通过影响肠道微生物或其功能进一步改善这些药物的降糖效果。
需要进一步的干预和转化研究来确定药物诱导的肠道菌群变化是否在介导健康效应中起因果作用，并揭示潜在机制。
重要的是，肠道菌群还可能影响降糖药物的效果，例如通过表达人类DPP-4的同源物，这可能降低GLP-1的活性并影响葡萄糖代谢（下图）。由于细菌DPP-4同源物似乎对一些靶向人类DPP-4的药物具有耐药性，因此可能需要抑制细菌同工酶来改善当前药物的代谢反应。
4)
孟德尔随机化在阐明因果关系中的作用
肠道微生物群能够通过多种方式影响和与宿主健康互动，因果关系的方向通常是双向的甚至是多向的。肠道微生物群特征在不同层次（如群落、物种、途径、基因和代谢物）能影响宿主表型（例如改变肥胖的风险），同时，表型的发展（如肥胖）又可以反过来改变肠道微生物群。
孟德尔随机化（MR）是一种统计方法，利用与暴露相关的人类遗传变异体来区分疾病结果的因果效应、混杂、反向因果关系或其他因素导致的关联。为了应用MR研究肠道微生物与2型糖尿病的联系，所研究的肠道微生物特征需要受到一个或多个强烈的人类遗传变异体的影响，以便在工具变量分析中用作工具。
尽管已经有若干全基因组关联研究针对不同的肠道菌群特征（如肠道细菌分类群的相对丰度和人类粪便微生物代谢物）进行，但研究其在2型糖尿病中的因果作用的大型MR研究仍然有限，且尚未在重复研究中得到证实。
部分鉴定出与粪便短链脂肪酸（SCFA）水平相关的人类遗传变异体，并报告了肠道菌群丁酸盐生成潜力（即负责肠道丁酸盐生成的基因）与口服葡萄糖耐量测试中胰岛素反应改善之间的潜在因果联系。这些作者还发现异常的粪便丙酸水平与2型糖尿病风险增加之间存在因果关系。
另一项MR研究报告称，2型糖尿病和肾脏疾病提高了血浆中肠道菌群依赖的代谢物三甲胺氧化物（TMAO）的水平，并提出此前观察到的较高TMAO水平与心血管疾病风险升高的证据可能是由于混杂或反向因果关系，而非因果效应。
另一项近期研究则表明某些细菌属与2型糖尿病之间可能存在因果联系。考虑到MR（如多效性和与弱工具变量相关的问题）及肠道菌群研究（如方法学差异、个体间异质性和个体内可变性）的局限性，需要进行大型高质量研究，以评估使用MR的宿主遗传变异体模拟特定肠道菌群特征（无论是特定细菌物种、属还是代谢产物）的能力，以理解与2型糖尿病发病机制的因果关系。
Relationship
▸ 膳食纤维摄入量较少可能导致2型糖尿病
膳食纤维摄入量减少与2型糖尿病风险增加有关；因此，新的糖尿病管理饮食建议鼓励多食用加工程度低的植物性食物，如全谷物、蔬菜、全水果、豆类、坚果和种子。
饮食是肠道生态系统的驱动因素，微生物可及碳水化合物促进菌群多样性和短链脂肪酸生成，从而减少炎症并支持肠道屏障的维持。
就肠道菌群和葡萄糖代谢而言，增加纤维摄入量与不同菌种水平的增加有关，例如Prevotella copri（现已更名为Segatella copri）。研究还表明，纤维对 HbA 1c的有益作用可能是由特定的基线肠道菌群组成和纤维促进的短链脂肪酸产生菌的多样性介导的。
▸ 肠道微生物的特定成分会影响其宿主反应
然而，即使在控制良好的饮食干预中也会观察到不同的影响，而且鉴于肠道菌群的个体间差异很大，对肠道菌群的饮食反应是高度个性化的。
精准营养或“个性化”营养是一个不断发展的领域，它基于识别可用于设计饮食干预措施的个体特定反应预测特征。利用关于肠道菌群成分的个人数据以及血液生物标志物和饮食习惯等其他信息，机器学习方法已被用于预测标准化膳食后的血糖反应，其准确度高于其他预测方法。
这些研究表明，肠道微生物的特定成分会影响其宿主的特定反应（即在不同细菌存在的情况下，对饮食的反应不同）。因此，肠道菌群至少在一定程度上决定了人类代谢的异质性。肠道菌群可改变且代谢活性高，为更精确的生活方式干预和新疗法提供了可能性。
知识差距、挑战和机遇
目前已有数个大型的高质量参考基因组目录 ，它们为人类研究中肠道微生物的分类和功能表征提供了极大的便利。然而，这些数据库并非没有局限性。
对于流行病学分析而言，肠道菌群数据充满了挑战，包括个体间和个体内巨大的变异性、高维性(即观察到的肠道菌群特征的数量可能大于样本和受试者的数量)和稀疏性(即肠道菌群特征，如物种，仅在部分样本中检测到)。
在种群水平上，肠道菌群由数千个相互作用的物种组成，每个物种在不同宿主之间以及在同一宿主内随时间推移都具有遗传多样性；然而，常见的分析往往忽略了这种非独立性、微生物之间复杂的加性与相互作用效应，以及肠道菌群的可修改性和波动性。然而，最近的一些分析表明，不同细菌物种的个体内变异和对宿主生理的适应模式不同。
其他挑战与肠道微生物群可能影响和响应的大量表型和环境因素有关。大规模群体研究的重要性在人体遗传学中已被无可置疑地证明；大多数多基因性状已知受许多具有小效应的遗传变异影响，但这些变异可以汇总成具有临床重要性的强大多基因风险评分。
类似地，大规模宏基因组研究结果表明，单一的细菌物种可能与人类表型存在低效应大小的关联，或以低丰度存在。因此，需要大样本量以获得足够的统计能力和涵盖个体间变异性，以获得可复制的结果和高预测准确性。
为了更好地理解肠道菌群变异和动态对2型糖尿病的长期影响，前瞻性研究至关重要。在目前发表的少数前瞻性研究中，肠道菌群特征与中国地区多样人群中发生的2型糖尿病事件和西班牙一项临床试验的子集相关，这些研究均使用16S rRNA基因测序。
在一个拥有18年随访的大规模芬兰基于人群的队列研究中，肠道菌群特征也与2型糖尿病有关，使用的是浅层宏基因组测序。然而，在这些研究中，发生病例的数量有限，分析的分辨率也有限。
例如，Faecalibacterium prausnitzii是下一代益生菌最有希望的候选者之一，但也有其他有希望的候选者，如Akkermansia muciniphila和P. copri。关于F. prausnitzii，已在人体肠道中发现了几种潜在亚种，它们具有利用复杂多糖的不同功能潜力 。
与此观察一致，大型宏基因组学研究也发现了几种F. prausnitzii 亚种，但仅其中一部分亚种与 BMI 呈负相关。就P. copri 而言，已发现其与宿主代谢表型（如内脏脂肪和葡萄糖反应）呈正相关和负相关。
这些不一致的发现可以部分地用种内和种间多样性来解释。例如，这些差异可能将同一物种内的菌株定义为共生菌或致病菌，如脆弱拟杆菌和艰难梭菌的情况，这取决于该菌株是否编码毒力因子。
Perspectives
在进化过程中，哺乳动物必须适应充满微生物、病毒和真菌的世界。在无菌的宫内环境中，哺乳动物在出生期间和出生后立即暴露于潜在的有害微生物中。进化创造了实质性的屏障，包括胃肠道运输过程、免疫球蛋白A (IgA) 、粘液、上皮层、内皮屏障、淋巴结和肝脏，所有这些屏障阻止微生物易位进入体内，但为微生物生态系统创造了最佳储存库。上消化道中的微生物数量较少。同时，大肠内微生物密度和丰富度较高，从小肠到大肠，pH值和有氧/厌氧条件发生生理变化，大肠内为厌氧条件。
1)
微生物的基本功能
肠道微生物除了对哺乳动物造成潜在的有害威胁外，还为哺乳动物提供必需功能，包括训练免疫系统、保护其免受病原体的侵害(即抗定植)、代谢功能、营养物质供应(如维生素)、肠道蠕动和外来生物的解毒。
同时，微生物和宿主在小肠中竞争营养物质，微生物产生的常量营养素副产物被提供给宿主。
营养物质(即纤维)和哺乳动物代谢物（如葡萄糖醛酸苷、粘液多糖和胆汁酸）通过微生物代谢进行发酵或转化。微生物代谢以及微生物细胞的死亡和周转形成了外周血中微生物代谢物池，其中约30%的外周血代谢物与肠道菌群及其代谢物有关。
这些微生物代谢物被G蛋白偶联受体(GPCR) 或芳烃受体(AHR)等受体识别，或被哺乳动物酶(如 TMAO)进一步加工，通过表观遗传修饰调节哺乳动物基因表达，对代谢健康产生影响。
2)
不可消化纤维及其代谢物的作用
不可消化的碳水化合物是大肠中特定细菌的能量来源，这些细菌含有宿主所缺乏的酶，这些酶可以代谢这些纤维并促进SCFA的产生。大量研究表明，外源性短链脂肪酸(尤其是丙酸和丁酸)对糖尿病样表型的啮齿动物模型有益。然而，1型和2型糖尿病临床试验的证据尚不明确。
在结肠中，短链脂肪酸(SCFA)通过与GPCR和游离脂肪酸受体2和3结合激活肠内分泌细胞(EEC)，诱导肠道肽(主要是GLP-1和肽YY)的释放。为了支持这一发现，啮齿动物和人类补充益生元可以改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗，并且与肠道肽水平升高有关 。
在一项研究中，高纤维饮食改善了2型糖尿病患者的葡萄糖耐量，这种效果与粪便丁酸水平和循环GLP-1水平升高有关。GLP-1通过增加胰岛素分泌、促进胰岛素敏感性和减少肝葡萄糖生成来调节葡萄糖稳态。
此外，短链脂肪酸(SCFA)对于维持整体肠道健康和肠道屏障至关重要，因为丁酸是结肠细胞的主要燃料来源。相反，丁酸减少会促使结肠细胞进行无氧糖酵解，从而增加上皮氧合，破坏结肠的厌氧环境。
3)
肠道菌群在肠道屏障功能中的作用
肠道微生物在肠道屏障功能中起着至关重要的作用。肠道屏障受损会导致肠漏，从而引发低度全身性炎症，这是肥胖和糖尿病的特征。尽管这些机制主要在实验模型中进行研究，但导致全身性炎症的一个潜在机制是来自革兰氏阴性细菌细胞包膜的脂多糖(LPS)内毒素增加，也称为代谢性内毒血症。
肠道菌群失调会导致促炎反应，影响葡萄糖稳态
脂多糖(LPS)可以作用于全身特定的病原体相关分子模式 (PAMP) — Toll 样受体 4 (TLR4) — 从而引发促炎免疫反应，从而对葡萄糖稳态产生负面影响。一系列研究表明A. muciniphila通过作用于 TLR4 和肠道屏障，在介导肠道微生物改变对全身炎症的一些影响方面发挥潜在作用；
然而，关于其在代谢疾病中介导葡萄糖代谢作用的证据较少 。然而，还需要更多的研究来确定TLR4以外的 PAMPs 对代谢物的感知是否与调节宿主-微生物串扰和人类肠道屏障完整性有关。
与此同时，在肥胖个体的肠道中观察到促炎性巨噬细胞的积聚、CD8αβ T 细胞浸润和 IgA+ 免疫细胞减少 ，导致胰岛素抵抗。肠道菌群调节策略可以减轻高热量饮食对肠道免疫的不利影响。例如，减少促炎性巨噬细胞的比例并增加 3 型先天淋巴细胞和调节性 T 细胞与改善葡萄糖代谢有关。
尽管如此，了解驱动肠道微生物与免疫相互作用的精确分子机制及其在人类中的应用也需要未来进行广泛的研究。
Progress
在微生物组领域，将现象学与实际生物学区分开来需要工具和方法来识别机制，以解析微生物组是否是代谢疾病的驱动因素或提供治疗机会。在这里，我们讨论了推动该领域发展的最有希望的技术发展。
模型系统
在比较研究肠道微生物与代谢疾病之间关系的模型系统时，必须同时考虑传统模型(例如无菌和无菌小鼠)和新兴技术（例如器官芯片和非鼠类GF模型，如斑马鱼和猪）。
无菌模型有利于研究肠道菌群与特定疾病的关联
无菌动物已被广泛用于研究人类肠道微生物在肥胖和糖尿病中的作用。这些动物出生时没有任何微生物群，可以在没有微生物组的情况下对干预措施进行研究。因此，我们可以深入了解微生物组是否对给定的生物过程必不可少。
通过将整个肠道菌群（通过供体粪便）或特定的分离菌株定植到无菌小鼠体内，建立无菌疾病模型。研究表明，将肥胖和2型糖尿病患者粪便中的微生物接种到无菌动物体内后，无菌动物成功复制了疾病表型，这为肠道菌群与代谢疾病的关联提供了证据。
此外，从患有病态肥胖和糖尿病的人的肠道中分离出一种过度生长的产生内毒素的细菌阴沟肠杆菌B29，它在无菌 C57BL/6J 小鼠中诱发了肥胖、脂肪肝和胰岛素抵抗，而这些小鼠对高脂饮食引起的代谢缺陷具有抵抗力。敲除B29菌株中产生内毒素的基因或C57BL /6J小鼠中的Tlr4基因可预防代谢缺陷，强调了特定肠道细菌和宿主反应在代谢疾病的发生和发展中的因果关系。
然而，某些关于肠道微生物小鼠的概念一直流传，而这些概念只是研究一种基因型的结果。例如，GF C57BL/6J 小鼠对饮食诱导的肥胖具有抗性，而 GF Swiss Webster 小鼠则不能；因此，由于大多数 GF 小鼠研究都使用 C57BL/6J 小鼠，因此 GF 小鼠通常必须比传统小鼠吃得更多才能维持体重，这已成为事实。这些模型对高脂饮食的不同反应凸显了遗传背景在研究结果中的重要性。
其他GF模型（如猪和斑马鱼）的存在补充了 GF 小鼠的使用。在开发与人类微生物群相关的无菌模型时，GF 猪和仔猪比小鼠能提供更多与人类相关的见解，尽管饲养它们所需的空间对于许多机构而言过于宽裕，或限制了研究只能使用少数动物。另一方面，无菌斑马鱼已被证明可用于研究肠道微生物和不同宿主细胞发育阶段 。
鱼体的透明度、在不同细菌存在下荧光标记和成像不同细胞类型的能力，以及饲养和繁殖斑马鱼的便利性，都有利于研究特定问题。这些模型不能完全复制人类生理学，但它们允许在严格控制的条件下进行纵向和侵入性采样，这在探究机制问题时非常重要。
器官芯片利于研究人体组织内的相互作用
器官芯片（如肠道芯片）提供了更多与人类相关的系统，因为它们可以直接从人体组织或血液来源的诱导性多能干细胞中获得，这些干细胞保留了宿主的遗传特征，因此，它们使我们可以在受控环境中研究复杂的人体组织和细胞相互作用。
最近的研究已经证明了在半厌氧环境中将微生物群接种到肠道芯片中的能力，目前许多研究小组正在测试在这些芯片上接种日益复杂的群落的效率。虽然肠道芯片模型缺少一些关键的细胞类型，如免疫细胞，但重大进展包括能够连接不同的器官芯片，如肠道芯片和神经元芯片，以模拟肠脑相互作用。利用器官芯片研究微生物组的创造性方法将继续涌现，并可能填补重要的空白，补充动物模型。
了解细菌基因和功能
对细菌全基因组进行测序和组装的能力是一种非常强大的方法，可用于识别菌株的谱系和相关性，以及识别可能与人类健康或疾病相关的特定细菌表型所涉及的假定途径。如果我们思考已从基因改造小鼠研究中阐明的人类疾病机制，就不难想象在细菌中进行同样研究可以获得的大量信息。敲除和操纵细菌基因的能力并不是什么新鲜事。
近80年的细菌遗传学研究已经阐明了病原体如何在肠道上皮中定植并分泌毒素从而导致霍乱等疾病，它们如何相互共享信息以适应不同的环境，以及营养选择如何驱动它们在宿主中的组成。大肠杆菌可以被认为是 C57BL/6 小鼠的细菌版本；其基因定义明确且易于改造，而且它已经成为在特定环境下测试改造效果的主力。然而，共生肠道细菌的多样性远不止大肠杆菌；因此，研究人员正在积极寻求对肠道j基因的更深入了解，例如使用拟杆菌和梭菌作为代表性生物 ，因为大量人类和小鼠研究已经证明了这些生物在健康和疾病中的重要作用。
人工智能等先进计算工具通过预测蛋白质的三维结构，为细菌基因组中未注释部分提供了新的见解，AlphaFold2 等技术极大地推进了这一任务。通过分析这些结构，研究人员可以根据它们的形状和结合位点推断出可能的功能。这些潜在作用可以通过生化和微生物学研究中的实验验证来证实。这些知识，特别是关于蛋白质如何影响代谢途径的知识，对于将微生物活动与糖尿病等健康状况联系起来至关重要，有助于深入了解疾病机制和潜在的治疗靶点。
无参考数据分析
目前，微生物组测序分析中依赖数据库的方法最关键的问题是它们在检测新型或研究不足的微生物方面存在局限性。当使用基于已充分表征的细菌的参考基因组的数据库分析微生物群落样本时，不匹配的序列会被忽略或错误分类。
这一过程导致对微生物生态系统的看法出现偏差，可能会遗漏在健康和疾病（包括糖尿病）中发挥重要作用的关键成分。因此，推进微生物组研究需要开发和使用能够发现和表征这些代表性不足的微生物实体的方法。
从宏基因组测序数据中从头组装基因组是微生物组研究中一种强大的方法，该方法涉及直接从测序读取构建基因组，而不依赖于参考数据库。
该方法使用先进的计算算法将样本中的 DNA 片段拼凑在一起，从而可以识别来自各种生物体的遗传物质，包括那些以前未测序或编目的生物体。通过组装这些基因组，研究人员可以发现新物种并揭示新的基因功能，从而大大扩展我们对微生物多样性及其在包括人体在内的各种环境中的潜在作用的理解。
对于16S测序来说，由于其经济和丰富的样本积累，对于构建疾病的大数据库来说存在很大的优势，虽然16S分辨率没有宏基因组高，但是通过方法和技术的弥补，可以大大提供16S的预测精准度。
例如谷禾健康结合宏基因组数据和已有的菌群构成数据，通过算法可以大大提高扩增子数据的物种分辨率。此外病毒、真菌、寄生虫和部分16S难区分的病原菌目前通过增加靶向引物进行tNGS的方式来实现，大大拓展了二代测序微生物多样性检测领域的涵盖范围。
这种方法在揭示微生物生命的全部范围方面特别有用，包括可能在健康和疾病中发挥关键作用的物种或基因。
了解小肠微生物群
小肠是营养吸收、肠肝循环和承受肠道激素刺激的主要部位；因此，深入了解人体这一部位的微生物功能至关重要。然而，我们对人类微生物组的大部分了解都基于粪便样本和结肠微生物群，因为即使使用现代内窥镜检查方法，获取小肠微生物群也很困难。
最近的进展使用了创新方法，例如可摄入的胶囊，它可以对整个胃肠道中的肠道物质进行取样。由于每个胶囊都由肠道中不同的 pH 值触发，因此这种方法可以提供肠道群落的微生物图谱。这些工具正在进一步完善和商业开发，以用于诊断和研究。但需要注意的是，样本采集到胶囊内后，微生物有可能继续生长，因此不能准确地代表原生微生物群落。
此外，这些胶囊和其他胶囊都是为空腹状态下的取样而开发的，因此对餐后反应的研究仍然有限，尽管这些反应对于全面了解微生物对葡萄糖代谢调节的贡献可能很重要。解决这些问题对于确保使用此类设备进行微生物组研究的可靠性和准确性至关重要。
同工酶和小分子筛选
微生物组研究中，同工酶和小分子筛选对于识别可以作为治疗目标的特定细菌产物至关重要。微生物同工酶是具有不同分子结构但催化与宿主酶相同反应的酶。筛选这些产物可以揭示微生物代谢的变化，这些变化可能会影响健康并可能干扰药物治疗，例如细菌 DPP-4 同工酶的情况。
小分子筛选专注于识别微生物产生的生物活性化合物 。这些化合物可对宿主的病理生理学产生显著影响。通过识别特定的同工酶和小分子，研究人员可以针对它们进行降解或增强，从而为糖尿病等疾病提供潜在的治疗策略。
Treatment
如上所述，目前尚未发现针对1型或2型糖尿病的诊断性和广义的粪便微生物群分类学特征。因此，未来的研究应转向在大规模前瞻性人群中进行菌种和菌株水平的研究，并在可能的情况下，重点研究胃肠道肠道微生物的功能分析，特别关注稳定同位素前体，以研究不同胃肠道区域重要微生物代谢物的生成和底物通量。
1
高纤维饮食和基于短链脂肪酸的治疗
关于基于肠道菌群的糖尿病疗法，高纤维饮食已被证明可有效控制1型和2型糖尿病患者的血糖水平并降低胰岛素抵抗。尽管膳食纤维通过肠道菌群直接起作用的方式仍有待证实，但这些试验强调了将肠道菌群调节策略纳入糖尿病干预试验的潜在重要性，特别是对于生产有益代谢物（如 SCFA）而言。
但是，如上所述，口服短链脂肪酸(丁酸盐)补充剂的干预试验并未显示在1型或2型糖尿病患者的血糖控制或其他糖尿病调节标志物上 ，可能是因为给药部位与内源性产生不同。对于其他短链脂肪酸，包括丙酸盐和乙酸盐，数据太少，无法得出关于对代谢调节的可能影响的任何结论。
2
传统益生菌和新一代益生菌
用于糖尿病的益生菌疗法可分为传统益生菌，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，它们历来被用于发酵食品或补充剂中以促进健康，以及下一代益生菌，它们是最近被鉴定为人类肠道菌群成员的新菌种菌株。这些菌株与健康有关，但在疾病环境中存在会减少。
传统益生菌
关于传统益生菌，一项关于益生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌和唾液链球菌菌株)的开放标签试验发现，益生菌对1型糖尿病患者的兄弟姐妹的1型糖尿病易感性和进展有益。
针对新发1型糖尿病的前瞻性随机对照试验 (RCT) 正在进行中(NCT03961854、NCT03961347、NCT04769037 和 NCT05767450)，一项规模较小的试验显示，其对长期 1 型糖尿病仅有中等效果。
在2型糖尿病中，最近的一项荟萃分析描述了这些益生菌菌株在代谢控制和降低胰岛素抵抗方面具有一定功效。
新一代益生菌
关于下一代益生菌，在人体中产生的数据较少。例如，尽管特定菌株（例如Akkermansia）与健康的代谢表型相关，但使用A. muciniphila的 RCT 干预并未发现强烈的代谢影响。
这一发现可能是由于这些测试菌株与代谢综合征缺乏因果关系、通过胃后活力降低、剂量不足或引入人体肠道时缺乏定值。
由于小肠对1型和2型糖尿病的病理生理学都很重要，因此需要进一步分析1型和2型糖尿病患者的小肠微生物群，并研究确定的下一代益生菌菌株组合作为糖尿病的可能干预措施。然而，这种努力应该考虑细菌菌株的植入条件、对其他细菌成员的生态或功能依赖性、以及功能上的潜在冗余。
3
供体粪菌移植
在完成针对特定菌株组合的研究之前，供体粪菌移植(FMT)可能有助于了解调节肠道菌群的效果以及这种调节对糖尿病病理生理和潜在可逆性的影响。
最近发表了一项研究，探新鲜粪菌移植在维持残余β细胞功能和抑制新发1型糖尿病患者自身免疫方面的功效。其他针对 2 型糖尿病和胰岛素抵抗的研究显示，FMT 对胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病有适度影响 ，而一项研究表明对这些参数没有影响。
此外，微囊供体 FMT 和纤维补充的联合干预显示出对葡萄糖代谢有益的影响，这表明干预设计不仅需要合成菌株联合体，还需要饮食支持（例如纤维来滋养菌株）。最后，评估生活方式干预后自体 FMT 是否有助于防止体重反弹的研究发现，饮食引起的低丰度细菌变化可能是维持减肥效果的原因，这可以指导更精准的干预措施，减少伦理负担，降低传播疾病的风险。
总体而言，与针对性菌株或代谢物的干预措施相比，供体 FMT 是一种更为分散的方法。此外，现有数据集中的粪便物质给药方式（胶囊与新鲜 FMT）、肠道 pH 值（例如由于抗酸药）和结肠转运时间存在差异，并且施用的粪便微生物群的数量似乎也会影响供体细菌菌株的植入。
关于糖尿病和基于肠道菌群的疗法的试验结果，使用随时间动态测量葡萄糖代谢(例如混合餐测试或连续血糖监测)可以更好地了解在 FMT 和施用确定的菌株组合期间肠道微生物、饮食和葡萄糖稳态之间的相互作用。
对小肠微生物组的研究仍不足，但对肠道微生物的新认识越来越多地将其与人类糖尿病联系起来。对人类 FMT 的干预研究已经能够从因果关系中分离出关联，并且确实显示出一些临床益处，虽然平均而言相对较小的治疗效果和伦理问题阻碍了这种治疗方法在糖尿病临床护理中的广泛实际应用。
因此，还需要在多民族队列中对肠道菌群和糖尿病之间的前瞻性关联进行更多研究。与此同时，还应探索合成的肠道菌群衍生的细菌菌株或群落和工程系统在糖尿病中靶向肠道输送已识别代谢物的治疗潜力。
Perspectives
在过去二十年中，肠道微生物的改变与糖尿病患者的异常葡萄糖代谢和脂肪变性有关。流行病学研究中的较大样本量现已开始显示肠道菌群与肥胖或2型糖尿病相关的人类代谢特征之间的相关性的大小和可能的一致性；然而，对于1型糖尿病，情况就不那么明朗了。
未来的研究应更严格地考虑糖尿病药物与种族和饮食摄入之间的相互作用。此外，近年来，人们对肠道菌群的功能有了更多的了解，而不仅仅是其成分，这些信息与之前关于特定代谢物(包括短链脂肪酸、支链氨基酸和胆汁酸)与肥胖和糖尿病之间联系的报告非常吻合。
关于肠道菌群成分，只有少数研究探讨了噬菌体和真菌的作用以及这些菌落与细菌菌株在糖尿病中的相互作用。显然，未来的研究还需要关注小肠微生物群的功能，以及开发足够的生物信息学流程和正确组装基因组。
我们还必须考虑到，迄今为止的大多数数据都是在小鼠研究中产生的，由于小鼠和人类在饮食、遗传和寿命方面存在巨大差异，其与人类糖尿病的相关性需要进一步证实。尽管如此，在人类糖尿病环境中对单一菌株和粪菌移植的人体干预研究表明，存在一系列临床代谢效应（与药物更一致的效果相比），但没有严重的副作用。
总之，经过近二十年的研究，我们仍然必须期待未来的努力，以阐明肠道微生物研究对人类糖尿病的临床诊断和治疗适用性。
主要参考文献
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谷禾健康
消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。
在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。
然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。
Wahlström A,et al.Cell Metab.2016
这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。
在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。
值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。
微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。
胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。
胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。
胆汁酸的结构与功能
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
1
促进脂质消化吸收、调节代谢
胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。
胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。
2
调节胆汁分泌、保护肝脏
胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。
胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。
3
排泄毒素、参与药物代谢
胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。
胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。
4
调节胆固醇水平、预防胆结石
胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。
胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。
5
免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长
胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。
胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。
胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用，详细内容可见谷禾之前的文章。
胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。
因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。
在人体复杂的生理系统中，肠道微生物群扮演着不可或缺的角色，尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分，不仅参与脂肪的消化和吸收，还与体内多种代谢途径紧密相关。
在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。
初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。
胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。
每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。
注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。
胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关
Rimal B,et al.Nature.2024
当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。
• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定
作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。
返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态。
• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能
肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。
• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶
胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。
哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。
• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号
结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子，提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合；防止结合胆汁酸的去污剂特性，促进胃肠定植和持续存在；并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷，保护细菌免受宿主免疫攻击。
应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。
• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康
相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。
一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明，BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导，而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。
BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖和脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异，靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因与人类慢性病之间的联系，提示需要进一步的功能表征。
针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。
肠道微生物产物能调节胆汁酸在肝脏的结合，展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。
• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果
二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。
肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus, Clostridium, Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。
肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。
“异二级胆汁酸”（是一类特殊的胆汁酸，它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下，胆汁酸主要由肝脏合成，并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后，部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢。
“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中，通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构或代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别。
研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。
• 直接途径通过酶催化转变
我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。
在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。
• 间接途径还需要细菌参与反应
第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。
直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。
石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。
• 石胆酸是一种潜在的致癌物
作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。
DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。
• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质
已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。
• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式
虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。
研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。
研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。
★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略
5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。
一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR，比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下，肝细胞癌原位小鼠模型使用显示，FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用，显著抑制肿瘤生长。因此，确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。
拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面
在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。
第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。
第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。
第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。
第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。
最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。
• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸
下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。
这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。
两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。
• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性
胃肠道细菌能够通过醇类、短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道，乳酸杆菌、真杆菌和拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯，其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。
有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。
需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。
因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。
历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。
• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关
研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。
据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。
• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病
与胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸）在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递、预防艰难梭菌定植、营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。
与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。
• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平
粪便微生物群移植能恢复认知功能，改善炎症状况，与此同时，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量增加，伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加。
此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低，与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少，这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性。
人体肠道中胆汁酸的生物转化
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用
作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法
编辑
a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。
b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。
c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。
d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。
e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。
胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautia producta、Clostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。
这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。
•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要
含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。
研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。
次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。
长期以来，次级胆汁酸与慢性炎症相关的胃肠疾病有关，包括炎症性肠病和结肠直肠癌，大量文献提供了与多种作用机制一致的数据，包括直接细胞毒性、直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期和炎症信号通路增强的细胞增殖。
一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。
“
通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式
如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。
正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。
尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。
“
石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用
研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。
具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。
FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。
进一步的研究表明，3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化，而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化，进而增加FOXP3的表达。
“
其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用
之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。
研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。
异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。
次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。
通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。
值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。
次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节
Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024
小结
数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。
简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。
因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。
本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。
特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物与人类健康及疾病之间的联系，尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖、脂质和能量代谢中的作用，它们可能成为肠道微生物群与代谢疾病之间联系的基础，包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。
了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。
主要参考文献
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