让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

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这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

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粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

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益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

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综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

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无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▼
益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

►▷

菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

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简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

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合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

►▷

合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

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外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

你吃的食物正在悄悄让你抑郁，女性和年轻人最易受影响

谷禾健康

凌晨两点外卖订单又刷新了记录

刚下单的芝士炸鸡、烤串、肥宅快乐水…

这些号称“当代青年续命神器”的食物

在不知不觉中消耗着我们的情绪健康

越来越多人有这样的感觉

“吃饱” ≠ “快乐”

超加工食品，就是那些经过复杂工业加工的食物，主要由食物和添加剂制成的配方，几乎不含完整的天然食物，比如方便面、薯片、汉堡、冷冻披萨、各种包装零食等，与较差的身心健康结果相关。

一份涵盖15,262人的国际ALIMENTAL研究刚报道了一篇文章，发现女性/年轻人食用超加工食品后抑郁风险更高。

• 女性在各个年龄段都更容易受到不良饮食的负面影响
• 而 18-34 岁的年轻群体则是”重灾区”
• 健康饮食模式（富含水果、蔬菜、豆类、橄榄油等饮食模式）与较低抑郁症风险之间相关

本文我们为大家介绍一下这项涉及15,262名参与者的大规模国际ALIMENTAL研究的核心发现，系统阐述了不同饮食模式与重度抑郁症风险之间的量化关联，了解不同饮食习惯可能会如何影响他们的抑郁症风险。基于研究结果，本文还提供了具有循证医学依据的饮食调整策略，为通过营养干预预防和辅助治疗抑郁症提供了科学指导。

研究采用横断面设计，通过在线问卷收集数据，使用主成分分析识别饮食模式，并通过多变量分析评估其与抑郁症的关联。

ALIMENTAL研究是一项模断面在线国际调查，在2021年11月~2023年6月期间进行。

研究获得了法国、德国和加拿大伦理委员会的批准，通过社交媒体、心理健康协会和医疗机构招募参与者。

为了确保研究结果的可靠性，研究团队设置了严格的筛选标准，这样做的目的是避免这些因素对结果造成干扰，确保观察到的关联确实来自饮食本身。

采用 Benjamini-Hochberg 法校正多重检验，以优势比（OR）和 95% 置信区间（CI）评估膳食模式与抑郁的关联强度。

然后用统计学方法，比如运用主成分分析（PCA）提取 13 种膳食模式，把复杂的饮食数据简化成几种主流的饮食模式，再分析这些模式跟抑郁症的关系。

主成分分析结果

主成分分析简单说，就是把一大堆食物信息压缩成几个关键的饮食模式因子，他们最终识别出了13个因子。

其中最引人注目的两个是：

• 一个是健康饮食因子，代表了吃水果、蔬菜、坚果、全谷物这些食物；
• 另一个是超加工食品因子，代表了薯片、饼干、炸鸡、快餐这些加工过的食品。

其他的因子还包括了：

• 淀粉类食物、酒精和咖啡、鸡蛋、肉类、高血糖指数食物和加工脂肪、补充剂、奇亚籽和燕麦片、乳制品和果汁、罐头和冷冻食品、鱼类、含糖饮料、无咖啡因咖啡等。

每个因子代表一类具有相似营养特征或加工程度的食物组合。这些因子就像是给我们的饮食习惯贴标签，方便后续分析。

主要研究结果

1. 超加工食品增加抑郁风险，性别差异显著

核心发现：女性和年轻人最脆弱。

• 女性：在所有年龄段均显著增加抑郁风险，风险随着年龄增长而升高。
• 男性：仅18-34岁组超加工食品组的抑郁风险增加

换句话说就是：

• 不管是年轻还是年长，女性吃越多超加工食品，患抑郁症的风险都会越高。
• 不管男女，年轻人吃越多超加工食品，患抑郁症的风险就会越高。

这个发现并不孤立，实际上是证实了之前科学界在2021年和2022年，研究人员发表的两项荟萃分析：

• 超加工食品摄入量较高与抑郁症风险增加相关
• 含糖饮料摄入量较高与抑郁症风险增加相关

说完坏消息，再来说说好消息。

2.健康饮食可降低抑郁风险（仅女性有效）

• 遵循健康饮食模式，也就是多吃水果、蔬菜、坚果、全谷物这些，能显著降低年轻女性的抑郁症风险。
• 未在男性中观察到显著保护作用

健康饮食包括水果、坚果（杏仁或榛子）、绿色蔬菜（如四季豆、西兰花、芦笋）、橄榄油、菜籽油或大豆油、绿叶沙拉或苦苣、茶饮、全麦面包等。

3. 其他重要发现

除了超加工饮食和健康饮食之外，其他的饮食也值得关注，比如吃罐头食品、喝含糖饮料，似乎和女性抑郁症风险增加有关。

关于膳食补充剂和女性抑郁风险增加有关，这可能是因为，吃这些补充剂的人本身就可能已经有抑郁倾向，或者存在其他健康问题，所以才去补充。

不能排除这些食物的摄入与其他食物的排除呈负相关，这也可能有助于解释观察到的关联。

吃高血糖指数食物、乳制品等，反而和抑郁风险降低有关，这可能是因为这些食物提供了一些必要的营养素，比如说在营养不良或能量不足群体中（如老年/慢性病患者），高GI食物提供快速能量，短期改善情绪低落。

也可能是因为存在人与人之间本身存在代谢差异，某些体质对糖代谢更适应，这要根据个人肠道菌群结构来看，肠道菌群检测报告中也有相关指标，可以看出个体对于碳水、糖类的代谢能力。

混杂因素影响

该研究还发现，某些混杂因素在某些群体中与抑郁症风险降低相关，如更高的成就、营养知识、有在家居住的伴侣、在家居住的儿童；

而另一些混杂因素则与抑郁症风险增加相关，如当前每日吸烟、肥胖、失业、肤色等。

为什么超加工食品对女性的伤害更大？

科学家们提出了几种可能的解释：

◆ 女性的身体构造不同

女性和男性的激素水平、新陈代谢方式都不一样，女性的激素水平在月经周期、怀孕、更年期等不同生理阶段会发生显著变化。超加工食品通常高糖、高盐、高脂肪，可能干扰女性体内激素的正常平衡。

比如说，雌激素会放大乳化剂对肠道紧密连接蛋白ZO-1表达的抑制作用，增加肠道通透性，肠漏则进一步影响免疫系统功能，体内炎症因子水平上升更明显。

女性的身体脂肪分布与男性不同，通常更容易在腹部、臀部和大腿堆积脂肪。超加工食品的高热量和高脂肪含量，会加剧这种脂肪堆积，这可能与心血管疾病、糖尿病等慢性疾病相关。

◆ 男女吃的不一样

男性和女性可能偏爱不同类型的垃圾食品，吃的量也不同。比如女性可能更爱吃甜食和零食，男性可能更偏爱油炸或肉类食品。这些”口味偏好”的差异，可能导致对心理健康的影响也不同。

女性可能更容易受到情绪的影响，而出现情绪性进食行为。超加工食品往往具有浓郁的口感和香气，能够快速满足情绪上的需求，但长期来看，这种饮食习惯会导致营养不均衡和体重增加。

比如说，膳食乳化剂可能对肠-脑轴产生影响，并通过微生物群依赖机制诱导暴露者的心理/行为障碍。

乳化剂中羧甲基纤维素和聚山梨酯80过量食用会导致微生态失调，粘液降解细菌过度生长，以及IL-10或Toll样受体5进一步缺乏。

乳化剂可能还会增加肠上皮屏障中病原微生物的易位，引起肠道炎症。

乳化剂和相关微生物代谢对大脑的影响

Tan H,Nie S.FEMS Microbiol Rev.2021

比如说一些冰淇淋、奶昔、预包装蛋糕里面都含有乳化剂，而女生相对更爱吃这类超加工食品，因此可能带来更高的抑郁症风险。

可以详见谷禾之前写过的文章：

抑郁症与肠道微生物群有何关联

抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径

食品添加剂：健康还是危险？——从肠道微生物角度分析

◆ 对健康信息的处理方式不同

** 需要坦诚地说，这项研究的参与者中女性比男性多很多。这在抑郁症研究中很常见，可能是因为：女性本来就更关注健康话题，而且研究主要通过医疗机构和社交媒体传播，这些地方本身可能女性用户更多。不过研究者认为，这种”男女比例不均”不太可能影响他们观察到的性别差异。     

为什么年龄不同，超加工食品对抑郁的影响也不同？

◆ 各年龄段的吃法本来就不一样

想想看，爷爷奶奶那一代和现在的年轻人，饮食习惯都不一样。最近的科学调查发现了一个很有意思的现象：

越年轻、住在大城市、单身或离异的人，

越爱吃超加工食品。

这背后有很现实的原因：年轻人可能工作忙、不会或不愿意做饭，单身的人懒得准备精致丰盛的食物，大城市生活节奏快、外卖方便——这些都让方便面、冷冻食品、各种包装零食成了救命稻草。

◆ “从小就被喂坏了”

现在的年轻人可以说是垃圾食品的原住民——从幼儿园开始就接触各种包装饮料、膨化食品、快餐。这种从小培养的饮食习惯，可能让年轻男性比老年男性更容易受到超加工食品的情绪攻击。

就像抽烟一样，越早开始接触，成瘾性和伤害性往往越大。

这里有个更可怕的发现：超加工食品不只是让人心情不好，它还会引发一连串的健康问题——糖尿病、高血压、心脏病、肥胖等等。而这些慢性病本身就容易让人患抑郁症，形成一个”恶性循环“。

吃垃圾食品→身体发炎、代谢乱套→得慢病→心情更差→可能更依赖安慰性食物→恶性循环

具体来说：

◆ 影响菌群

高糖、高脂、防腐剂、缺乏纤维等超加工食品，不利于有益菌的生长，人工添加剂改变肠道环境的酸碱度，当坏细菌占上风时，它们会产生有毒物质（如脂多糖），破坏肠道屏障，让本来不该进入血液的东西跑进去，触发炎症反应。

抑郁症个体与健康对照组相比，微生物群变化如下：

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

◆ 肠-脑轴

迷走神经直接连接肠道和大脑；肠道菌群能产生血清素、多巴胺等代谢产物（我们90%的血清素其实是在肠道产生的）。

血清素，参与调节情绪、食欲、睡眠和其他身体功能，比如说：

• 一些特定菌如念珠菌、链球菌和埃希氏菌可以直接产生血清素，影响外周和大脑的血清素水平。
• 脆弱拟杆菌的定植会损害海马神经发生并消耗大脑中的血清素水平，从而加剧抑郁状态。

这些代谢产物通过血液循环或直接通过迷走神经传递到大脑，影响我们的情绪和行为。肠道炎症也会激活大脑中的炎症反应。

微生物群-肠-脑异常导致抑郁症

DOI: 10.1007/978-981-19-7376-5_10

◆ 其他微生物代谢产物

超加工食品通过双重途径加剧抑郁症风险：

• 短链脂肪酸途径：减少丁酸/丙酸（抗炎+神经保护）→增加异戊酸（神经毒性）→神经递质紊乱+炎症。
• 胆汁酸途径：抑制次级胆汁酸合成→肠屏障破坏+神经受体抑制→炎症扩散至中枢神经系统。

◆ 炎症反应

超加工食品会让身体产生慢性炎症，当大脑接收到来自肠道的炎症信号时，负责情绪调节的区域（如海马体、杏仁核）开始罢工，压力激素皮质醇飙升，可能带来焦虑、抑郁、注意力不集中等情况。

抑郁症患者的炎症标志物包括：血清 IL-6、IL-1β、C反应蛋白升高。

◆ 代谢紊乱

超加工食品中的高糖、高脂肪成分会导致血糖快速上升后迅速下降，这种波动会引起情绪的起伏。长期食用会干扰胰岛素敏感性，导致能量代谢紊乱，使人容易感到疲劳、注意力不集中。

◆ 心血管负担

超加工食品中的反式脂肪酸和高钠含量会增加心血管疾病风险，血管健康受损时，大脑供血也会受到影响，可能导致认知功能下降。

◆ 恶性循环启动

心情不好的人往往会更渴望高糖、高脂的”安慰性食物”（这是大脑的本能反应），更没有动力去准备健康食物，从而选择一些方便快捷的垃圾食品。

这种本能的自我安慰机制却可能成为抑郁发展的催化剂——当不健康的饮食选择形成恶性循环时，科学干预的价值就凸显出来。

这正是研究食物与抑郁关系的关键意义：揭示这些现象背后的生理机制，才能为精准的健康干预指明方向。

健康的饮食习惯会帮助摄入许多营养成分，可以减轻炎症。其中，蓝莓，姜黄素等存在的植物化学物质（例如多酚）具有很强的抗炎特性，可能有助于治疗多种精神疾病。

益生菌，单独乳酸菌或与双歧杆菌联合使用——可能会改善抑郁和焦虑。

益生元，每天 5 克的低聚半乳糖和 1 克或以下的二十碳五烯酸可以有效缓解抑郁症状。

Omega-3脂肪酸、多不饱和脂肪酸在鲑鱼等海洋食品中含量很高，具有抗炎特性，可以改善并延缓细胞因子诱发的抑郁症的发作。

维生素，例如抗坏血酸（维生素C）和α-生育酚（维生素E）具有直接清除自由基的特性。

营养素（例如硒，锌和半胱氨酸）是抗氧化剂系统（例如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶）的辅助因子。初步证据表明，补充抗氧化剂如n-乙酰半胱氨酸可以改善抑郁症状。

当心理健康成为

全社会关注的焦点时

答案或许就藏在

我们每一餐的选择里

主要参考文献：

Achour, Y.; Lucas, G.; Iceta, S.; Boucekine, M.; Rahmati, M.; Berk, M.; Akbaraly, T.; Aouizerate, B.; Capuron, L.; Marx, W.; et al. Dietary Patterns and Major Depression: Results from 15,262 Participants (International ALIMENTAL Study). Nutrients 2025, 17, 1583.

肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

谷禾健康

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性，从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解，而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用，缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素缺乏。

在过去，胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪及脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪，使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而，随着科学研究的深入，人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手，它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌和古细菌酶的作用进行结构调整，通过与特定的受体相互作用，如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)，参与调节多种生理过程，包括脂质和葡萄糖代谢、能量平衡、炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

Wahlström A,et al.Cell Metab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识，将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子，影响着包括胃肠道疾病和人体健康的多个方面。

在肠肝循环中，肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物，即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物与宿主之间交流的主要方式之一，同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是，微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸，如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)，成为众多宿主受体的首选配体，优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里，由于相对缺乏运动，以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食，导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加，进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险。

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中，我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能，我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病。

胆汁酸在人体的作用

胆汁酸是生理清洁剂，可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子和炎症因子。

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质，是人体胆汁的主要成分，具有多种重要作用，主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

1

促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收，通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒，增加其与消化酶的接触面积，提升脂肪消化效率。

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5)，参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡，对保持代谢健康发挥着关键作用。

2

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩，通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放，维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时，胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩，将胆汁排入小肠中，参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复，抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路，减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤，从而起到保护肝脏的作用。

3

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合，胆汁酸有助于将它们从体内排出，维持体内环境的稳定。

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶，参与药物的代谢过程，影响药物的清除速率和生物利用度。

4

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸，肝脏可以调节体内胆固醇的水平，有助于降低血清胆固醇，从而维持血脂平衡。

胆固醇结石形成的基础为胆固醇、胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调，进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇，进而预防胆固醇结石的形成。

5

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统，参与调节机体的免疫反应，有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用，能够抑制小肠中过度的细菌生长，保持肠道微生态的平衡。

胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用，详细内容可见谷禾之前的文章。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而，胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病，如胆石症、肝病和胆汁淤积性皮肤病等。

因此，维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来，我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

肠道微生物对胆汁酸代谢的影响

在人体复杂的生理系统中，肠道微生物群扮演着不可或缺的角色，尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分，不仅参与脂肪的消化和吸收，还与体内多种代谢途径紧密相关。

在这个过程中，肠道微生物群通过其多样化的酶系统，对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用，影响着胆汁酸的结构和功能。

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胆汁酸的基础代谢过程

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成，并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时，胆囊会收缩，把胆汁释放至十二指肠，在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束，这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收。

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上，是胆汁酸外排最重要的转运蛋白，负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天，数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠，在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合，释放出牛磺酸或甘氨酸和游离胆汁酸。

注：胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径；然而，厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成，在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关

Rimal B,et al.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时，它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中，与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分，细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR)，导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合，导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。

返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态。

• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠，大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中，胆汁酸的结构和功能因肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性，允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环，其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

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胆汁酸水平影响代谢健康

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联。

• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一，在肠道微生物组内广泛存在，涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌、双歧杆菌属和肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌，以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌，均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌的水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的，包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。

• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子，提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合；防止结合胆汁酸的去污剂特性，促进胃肠定植和持续存在；并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷，保护细菌免受宿主免疫攻击。

应注意，BSH在不同分类群中发挥不同作用，且在可能的情况下，对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下，小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低，并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低，导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏，从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失，并刺激胆固醇转化为胆汁酸，促使血清胆固醇降低。

一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明，BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导，而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。

BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖和脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异，靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因与人类慢性病之间的联系，提示需要进一步的功能表征。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发，对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。

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三级胆汁酸的微生物代谢

肠道微生物产物能调节胆汁酸在肝脏的结合，展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。

• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外，石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示，接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中，石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加，这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂，能刺激胰高血糖素样肽1的释放，具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶，能从三级胆汁酸移除硫酸盐，这一过程与Peptococcus, Clostridium, Pseudomonas和Fusobacterium有关。但是，参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化，这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证，细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别。

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异二级胆汁酸的形成

“异二级胆汁酸”（是一类特殊的胆汁酸，它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下，胆汁酸主要由肝脏合成，并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后，部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢。

“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中，通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构或代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别。

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

• 直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”，其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCA或alloLCA。

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中，3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者，3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

• 间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径，我们称之为“间接途径”，首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌，如C.scindens。在此情境下，表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡，通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置，产生异二级胆汁酸。

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确，这可能在不同个体之间存在差异。

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胆汁酸脱羟基化

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物，属于单羟基化胆汁酸，是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

• 石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物，石胆酸能产生活性氧和DNA加合物，通过抑制DNA修复酶，发挥肿瘤启动作用，促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示，LCA经过广泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物，在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体，能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物，促进其排泄，不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶联，释放LCA，形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示，存在一种微生物代谢路径能跳出此循环，产生不再定义为胆汁酸的产物。

• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径，但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物，对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示，人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid，肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢，而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响。梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸，显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制，及其胆汁酸底物范围。

★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确，但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度，预防胃肠道癌症的策略之一，类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR，比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下，肝细胞癌原位小鼠模型使用显示，FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用，显著抑制肿瘤生长。因此，确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。

拓展：胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中，胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先，胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此，胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是，BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸。

第二，胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中（Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。

第三，根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率，将这些物种种群分为两组（低活性与高活性），其差异相差很大，约为100倍。

第四，尽管种群数量很小，但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等，这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的。

第五，微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此，虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸，但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸，熊去氧胆酸(UDCA)是个例外，它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后，bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程，即胆汁酸充当电子受体，这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中，微生物需要处理还原当量，而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程，微生物在一定程度上完成了这一任务。然而，还可能有同等或更重要的潜在动机，包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生和增强与宿主之间的结构性信号交流来消除对关键营养素的微生物竞争，从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性。

▼
微生物结合胆汁酸和酯化胆汁酸

• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA)，微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中，肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用，将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应)，从而形成MCBA。

两项新研究表明，BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号，从而影响人体代谢。

• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

胃肠道细菌能够通过醇类、短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道，乳酸杆菌、真杆菌和拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯，其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略。

需要注意的是，粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示，总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物。

因此，在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时，考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前，方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产物，发现新的胆汁酸代谢酶，并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢。

▼
微生物对胆汁酸的转化对健康至关重要

历史上，初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸，而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今，次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物，这包括通过微生物氧化、差向异构化和脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径。

• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关

研究表明，过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症和胆固醇结石的形成有关。因此，识别出负责产生脱氧胆酸和石胆酸的肠道细菌，了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体，以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道，bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病和抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

与胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸）在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递、预防艰难梭菌定植、营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪、高复合碳水化合物和纤维的饮食，可以降低肠道胆汁酸水平，保持疏水性胆汁酸的益处，同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比，肝硬化患者的胆汁酸库显著减少，7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量减少，伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后，观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高和全身炎症减轻。

• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

粪便微生物群移植能恢复认知功能，改善炎症状况，与此同时，粪便中脱氧胆酸和石胆酸含量增加，伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加。

此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低，与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少，这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性。

人体肠道中胆汁酸的生物转化

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

重点：靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

编辑​

a.研究表明，选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后，蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合，以获得代谢网络，其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物。

▼
胆汁酸的氧化和差向异构化

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现，E.lenta、Blautia producta、Clostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌和瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸，这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换，由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸和胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如，7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2，影响糖皮质激素代谢。

研究还发现，破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化，如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化，产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道和胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史，是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响

长期以来，次级胆汁酸与慢性炎症相关的胃肠疾病有关，包括炎症性肠病和结肠直肠癌，大量文献提供了与多种作用机制一致的数据，包括直接细胞毒性、直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期和炎症信号通路增强的细胞增殖。

一般认为，这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性，导致宿主细胞的膜损伤，以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应。

“

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述，现在很清楚的是，通过多种酶促途径，肠道微生物群能够产生高度多样化的次级胆汁酸代谢组，由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准，很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力和肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识，就有可能确定一系列无害的方法，通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢，以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此，通过使用一种无菌小鼠，微生物工程和各种基于组学的方法，一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解，这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡；简要总结如下。

“

石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库，发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用。

具体来说，3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化，表现为IL-17a表达的减少，而异alloLCA则增强了Treg细胞的诱导，表现为FOXP3表达的增加。

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

进一步的研究表明，3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化，而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化，进而增加FOXP3的表达。

“

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明，多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用，这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸在调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中，还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性，从而增加Foxp3的诱导。

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达，这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据，并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞。

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化，激活了Foxp3基因的转录，并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇，该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱，发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少。

值得注意的是，在HMP2队列的代谢组学数据中，与对照组相比，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

小结

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化、树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用，这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之，异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态，异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性，平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的转录，而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化。

因此，多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡，有效地影响肠道的炎症状态。

结语

本文讲述了有关肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究进展，包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸和三级胆汁酸等特殊胆汁酸的产生方式和作用。

特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物与人类健康及疾病之间的联系，尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖、脂质和能量代谢中的作用，它们可能成为肠道微生物群与代谢疾病之间联系的基础，包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。

了解肠道微生物对胆汁酸的多重作用，所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展，通过调控胆汁酸库，以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

主要参考文献

Ridlon JM, Gaskins HR. Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 21.

Rimal B, Collins SL, Tanes CE, Rocha ER, Granda MA, Solanki S, Hoque NJ, Gentry EC, Koo I, Reilly ER, Hao F, Paudel D, Singh V, Yan T, Kim MS, Bittinger K, Zackular JP, Krausz KW, Desai D, Amin S, Coleman JP, Shah YM, Bisanz JE, Gonzalez FJ, Vanden Heuvel JP, Wu GD, Zemel BS, Dorrestein PC, Weinert EE, Patterson AD. Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids. Nature. 2024 Feb;626(8000):859-863.

Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis: (Trends in Microbiology, corrected proof). Trends Microbiol. 2023 Mar;31(3):322.

Garcia M, Thirouard L, Sedès L, Monrose M, Holota H, Caira F, Volle DH, Beaudoin C. Nuclear Receptor Metabolism of Bile Acids and Xenobiotics: A Coordinated Detoxification System with Impact on Health and Diseases. Int J Mol Sci. 2018 Nov 17;19(11):3630.

Pushpass RG, Alzoufairi S, Jackson KG, Lovegrove JA. Circulating bile acids as a link between the gut microbiota and cardiovascular health: impact of prebiotics, probiotics and polyphenol-rich foods. Nutr Res Rev. 2022 Dec;35(2):161-180.

Frisch K, Alstrup AKO. On the Evolution of Bile Salts and the Farnesoid X Receptor in Vertebrates. Physiol Biochem Zool. 2018 Mar/Apr;91(2):797-813.

Cai J, Sun L, Gonzalez FJ. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host Microbe. 2022 Mar 9;30(3):289-300.

构建心律之桥：揭秘肠道微生物与心律失常之间的联系

谷禾健康

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？

如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。

与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。

最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。

目录

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

-与心律失常相关的其他疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：

肠道微生物群：心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战

最新研究进展 | 肠道微生物群在冠心病中的作用

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

-正文-

01
了解心律失常

心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。

正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。

▼

心律失常的症状

心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。

随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。

▸ 心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:

•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

•肾:尿频、尿急、多尿等;

•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

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心律失常的分类

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。

Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023

▸ 根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：

•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；

•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；

•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；

•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；

•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。

▸ 根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：

•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

▸ 根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。

•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

发病率及高发人群

心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。

▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。

同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。

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心律失常的风险因素

•年龄

随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。

•遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。

•心脏疾病

一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。

•高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。

•代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。

•药物滥用

某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。

•胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。

02
心律失常患者的肠道微生物特征

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。

Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023

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房性心律失常患者的肠道微生物

房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。

宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

▷房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。

研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。

瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。

来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。

▷胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。

研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

▷丁酸弧菌等有益菌的减少

心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。

采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。

该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。

与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。

粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。

▼

室性心律失常患者的肠道微生物

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。

▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关

根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。

多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

▼

肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

1

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。

尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。

在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。

2

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。

在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。

在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。

注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

3

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。

4

胆汁酸

初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。

另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。

5

短链脂肪酸

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。

另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

小结

总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。

03
肠道微生物失调和心律失常的发生

近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

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结构改造

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。

丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。

氧化三甲胺

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。

研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。

总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。

此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

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电生理重塑

心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。

由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。

然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。

注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。

这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。

钾离子通道与持续性房颤相关

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。

钙离子通过多种机制影响心律失常

Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。

因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

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神经系统调节

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。

已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。

•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。

04
其他疾病与心律失常的关系

Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤

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胃肠道炎症性疾病

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。

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胃肠道恶性肿瘤

在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。

此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。

据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。

Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病

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肠系膜缺血

在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。

Part 3
与心律失常相关的其他疾病

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高血压

肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。

√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关

房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。

高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。

已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。

肠道微生物群也会影响血压

据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。

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动脉粥样硬化

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

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2型糖尿病和肥胖

肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。

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非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。

此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。

肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。

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阻塞性睡眠呼吸暂停综合症

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。

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新冠肺炎

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。

与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。

05
心律失常的治疗

心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。

1

饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

•脂肪摄入过多会导致心律失常

最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。

•地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。

地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。

2

补充益生菌、益生元

研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

编辑​

Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022

•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

•益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。

•益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。

此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。

3

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。

•肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。

•心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。

4

粪菌移植

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。

最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。

5

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。

另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。

注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

6

病因治疗和药物治疗

•病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。

•药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。

治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。

06
结语

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。

其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。

然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

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