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自闭症与肠道菌群,神经炎症的视角

谷禾健康

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍,其特征是社交沟通和行为障碍,经常伴有兴趣或活动受限重复的模式。遗传和环境都与自闭症有关。

近年来,多种类型的研究都将肠道菌群与自闭症的病因联系起来。前面我们的文章有提到,肠道微生物群影响宿主健康的许多方面,包括免疫系统控制、肠道激素调节和神经传递。它会改变摄入的药物及其代谢、毒素清除以及多种影响宿主的物质的产生。肠道菌群可以通过“肠-脑轴”的相互关系直接或间接地影响大脑

近期研究表明,肠道微生物群可以通过中间细胞因子代谢物诱发神经炎症炎症偏差肠道微生物群影响自闭症患者肠脑轴的潜在病因候选者。

神经炎症因素会导致肠道屏障完整性丧失、小胶质细胞激活和神经递质失调,从而导致自闭症。它强调了神经炎症中间体与自闭症患者肠道微生物群改变相关的潜在作用。具体而言,脑源性神经营养因子、钙卫蛋白、S100B、RANTES、嗜酸细胞趋化因等细胞因子以及一些代谢物微小RNA已被视为病因生物标志物。

了解肠道和大脑之间的相互作用,微生物群和神经炎症生物标志物的变化,是理解自闭症谱系障碍的病因、诊断、预后和治疗的基础背景。目前,自闭症谱系障碍的诊断是基于临床症状的,这可能会导致延误。基于与肠道微生物群相关的神经炎症过程的生物标志物可能是一种更客观精确可行的自闭症谱系障碍检测方法。

本文我们来详细了解一下神经炎症生物标志物在自闭症谱系障碍的发病机制和潜在诊断试验中的作用,还概述了益生菌及其他营养干预措施用作自闭症儿童治疗策略孕妇的饮食建议

深入了解自闭症的复杂病理机制,结合生物标志物监测、肠道菌群管理和营养干预,或将为受影响的个体及其家庭提供更有针对性的支持和干预措施

01
肠道菌群、炎症和自闭症

近 20 年前,有人提出了肠道菌群与自闭症之间的潜在关联。尽管自闭症的确切病因尚不完全清楚,但现有文献表明,自闭症患者存在肠道菌群失调和神经炎症。

自闭症的肠道菌群

总体而言,自闭症人群表现出菌群失调的迹象,与健康对照组相比,下列菌群和许多其他微生物的丰度有所不同

拟杆菌门 / 厚壁菌门

普雷沃氏菌

梭菌属

乳杆菌属

双歧杆菌属

粪杆菌属

链球菌属

肠杆菌科

疣微菌属

梭杆菌门

大肠杆菌

肠球菌属

阿克曼菌属

考拉杆菌属

肠道菌群失调的识别与炎症途径

最近也有研究指出,自闭症儿童的肠道菌群失调炎症可通过宿主粪便 DNA 特异性甲基化来识别。患有菌群失调的自闭症患者的炎症和免疫途径显著丰富,包括IL-2、IL-6 和 IL-12 的产生以及 Toll 样受体 (TLR3) 信号通路的激活。

多项研究一致证实了早期的发现,即菌群失调在各种神经退行性和神经精神疾病中会引起神经炎症

自闭症儿童微生物组改变的潜在影响

doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177

菌群失调:免疫信号通路中断与自闭症严重程度

NLRP3炎症小体1型干扰素NF-κB信号通路等免疫信号通路的中断是菌群失调可能导致的后果之一。Th17/Tregs比例发生改变,巨噬细胞极化、TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6 失衡也是可能的。

另一方面,炎症和免疫失调已被证明与自闭症的发展和/或严重程度有关。先前对自闭症病例的研究表明,TNF-α、干扰素-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-10 等炎症标志物的水平升高

  • 一项研究报告,与无炎症或无T细胞活化免疫特征的自闭症儿童相比,具有先天促炎反应或T细胞活化受损的自闭症儿童表现出更严重的行为问题。

神经炎症生物标志物与微生物交替和自闭症行为的关联研究

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

关于自闭症患者肠道微生物组成代谢物炎症,这三个因素之间的确切关系需要进一步研究。总体而言,肠道菌群似乎通过炎症在自闭症中发挥关键作用


S100B

一些研究已将蛋白质肽类生物标志物作为自闭症早期诊断的研究对象。S100 钙结合蛋白 β 亚基 (S100B) 在星形胶质细胞和其他神经外细胞(包括EGC)中表达。

注:EGC,enteric glial cells,肠神经胶质细胞,EGC是肠神经系统的重要组成部分。它调节肠道稳态、参与维持肠黏膜屏障功能,调控炎症反应,在消化及非消化系统疾病中发挥着重要作用。

S100B对神经元的影响取决于浓度

浓度在几纳摩尔剂量下可产生营养作用,在微摩尔水平下可产生毒性

S100B 促进神经炎症

细胞外蛋白 S100B 与促炎细胞因子协同作用,在较高浓度下可作为细胞因子,从而显著促进神经炎症。

自闭症 S100B 显著升高

尽管存在争议,但多项研究发现与健康人相比,自闭症患者的 S100B 显著升高,支持该因素在 ASD 的病因和发展中可能发挥的作用。

外周 S100B 浓度升高的来源可能是受损的神经元或 EGC

在最近的一项研究中,血浆 S100B 水平粪便钙卫蛋白浓度(胃肠道炎症状态的客观标志物)之间的相关性表明,不仅脑星形胶质细胞,还有 EGC 也可能参与自闭症的病理生理学。

肠道微生物群与S100B的相互作用

有一种假说认为,自闭症患者肠道胶质细胞衍生的 S100B 表达的改变可能是由微生物群改变肠道屏障破坏甚至致病菌引起的,这些因素共同诱发肠道炎症并将 EGC 转化为反应性 EGC。

另一项小鼠体内研究表明,肠道微生物群的多样性随着 S100B 水平或口服给药而增加

厚壁菌门(包括乳杆菌)和拟杆菌门(包括Barnesiella和丁酸杆菌属)均受 S100B 水平的影响。然而,在一组自闭症儿童中观察到拟杆菌门水平较高,而厚壁菌门水平较低。可以考虑研究 S100B 作为自闭症诊断和治疗中的潜在生物标志物


BDNF

BDNF(脑源性神经营养因子) 是神经生长因子家族(神经营养因子)的蛋白质成员。BDNF 在突触前位点(调节神经递质释放)和突触后位点(增强离子通道功能)中都发挥着关键作用,因此它通常会影响神经可塑性,从而影响行为相关疾病

BDNF与自闭症病理生理学的关联

多种神经系统疾病都存在 BDNF 水平异常,包括精神分裂症、抑郁症甚至自闭症。最近的研究显示,与对照组相比,自闭症患者的 BDNF 水平发生了改变,这表明 BDNF 可能在自闭症病理生理学中发挥作用

与重度自闭症相比,轻度表型患者的 BDNF 水平相对较高,强调了该因子可能具有保护作用。自闭症患者脑内抗凋亡信号通路中 BDNF 的下调是自闭症病理生理的可能机制之一

作为神经保护剂的 BDNF 表达减少可能是由炎症因子(包括 IL-1β 和 TNF)升高引起的;因此,它可能在神经炎症中起负调节作用。

肠道菌群与BDNF的相互影响

自闭症患者肠道菌群失调可能通过免疫失调和释放穿过血脑屏障的炎症因子(如 IL-1β)导致这种炎症状态。

  • 动物研究表明,无菌小鼠皮质和海马中的 BDNF 较低。在这些无菌小鼠中添加益生菌也分别导致行为和 BDNF 水平部分和完全正常化。
  • 还有研究表明,益生菌,特别是乳酸杆菌和双歧杆菌的组合,可能有效提高抑郁症和神经系统疾病患者的 BDNF 水平并改善心理健康参数。
  • 在自闭症动物模型中,通过粪便微生物群移植或双歧杆菌治疗,实现了粪便梭菌属的平衡和正常的 BDNF 表达。
  • 在另一项大鼠模型研究中,乳杆菌补充剂可以提高 BDNF 水平并减轻行为异常。

还需要进一步研究了解自闭症患者肠道微生物改变的诱导和改变,是否可以通过 BDNF 水平进行监测和控制。


RANTES和嗜酸细胞趋化因子

受激活、正常 T 细胞表达和分泌的调节,RANTES(CCL5)和嗜酸细胞趋化因子(CCL11)是由多种细胞释放的促炎趋化因子,包括血细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、神经元和神经胶质细胞。

  • RANTES
  • 嗜酸细胞趋化因子

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RANTES

RANTES是一种重要的趋化因子,属于CC亚家族的β趋化因子。它由多种细胞类型表达和分泌,包括T细胞、单核细胞、NK细胞、上皮细胞和血小板等。

RANTES的主要功能是通过与其特异性受体结合来诱导白细胞向炎症部位迁移,从而在炎症反应中起关键作用

这些受体包括CCR1、CCR3、CCR4和CCR5。RANTES不仅能够促进T细胞的活化增殖,还能调节Th1/Th2细胞效应平衡

嗜酸细胞趋化因子

嗜酸细胞趋化因子是一类属于CC趋化因子家族的小细胞因子,主要作用是选择性地募集嗜酸性粒细胞

这些因子在多种组织中表达,并通过与特定受体结合来诱导嗜酸性粒细胞向特定位置迁移。主要包括CCL11、CCL24和CCL26

不仅在过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎中发挥重要作用,还参与了其他炎症反应和肿瘤的发展。

RANTES和嗜酸细胞趋化因子在自闭症中的神经炎症作用

自闭症儿童的血浆中 RANTES和嗜酸细胞趋化因子水平明显较高。由于RANTES和嗜酸细胞趋化因子充当促炎介质,它们的升高意味着两者都在 自闭症中发挥神经炎症作用。

尽管Shen等人报告 RANTES 或嗜酸细胞趋化因子与自闭症的行为模式之间没有显著相关性,但Han 等人和 Hu 等人分别发现 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子自闭症相关。此外,其他研究表明这两个因素的增加都与自闭症相关。

肠道菌群诱导RANTES介导的炎症

早期研究发现,NOD 样受体家族含有吡啶结构域的 6-肠道菌群轴以及随后的 IL-6 和 TNF 释放是肠道菌群失调与 RANTES 介导的免疫失调之间的可能联系。

关于基因编码的表达,已发现肠道菌群可以操纵嗜酸细胞活化趋化因子的表达水平。在这方面,接受抗生素治疗的小鼠的微生物组发生了改变,嗜酸细胞活化趋化因子升高小胶质细胞结构不同。

  • 关于小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞,是抵御病原体和损伤的第一道防线。它们不断探测大脑环境,寻找感染、损伤或疾病的迹象。小胶质细胞对全身炎症信号特别敏感。TNF-α和IL-6等促炎细胞因子水平升高可激活小胶质细胞,使其从静息状态转变为活化状态。

激活的小胶质细胞可以吞噬细胞碎片、死细胞和病原体,并释放细胞因子和趋化因子来协调免疫反应。它们在中枢神经系统中发挥双重作用促进炎症以抵御威胁,并在威胁过去后促进组织修复和炎症消退。慢性小胶质细胞活化与神经炎症有关。

粪菌移植与行为改善

此外,研究发现,小鼠的嗜酸细胞活化趋化因子水平在粪菌移植后发生了变化。关于肠道微生物群与自闭症的关系,在自闭症小鼠中,通过肠道微生物群移植,研究人员观察到焦虑样行为和重复性行为得到改善,而 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平得到改善。

这些结果表明,RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子在中枢神经系统突触传递和发育中起着重要作用,它们的水平与小鼠的微生物群结构有关。

特定菌群与趋化因子水平呈负相关

研究发现,梭菌科、丹毒丝菌科、普氏菌科、CandidatusArthromitus、变形杆菌属与 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平呈负相关

通过益生菌改善

体内外用和口服益生菌治疗已报告与RANTES有关的菌株,包括副干酪乳杆菌SGL04、植物乳杆菌SGL07、发酵乳杆菌SGL10、短乳杆菌 SGL12裂解物以及鼠李糖乳杆菌GG有关。

同样,含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG和双歧杆菌的益生菌也改变了动物体内嗜酸细胞活化趋化因子基因的表达。

总的来说,这些研究的重要发现表明肠道菌群通过 RANTES和嗜酸细胞活化趋化因子的炎症因子在自闭症发病机制和严重程度中的潜在机制。


粒细胞集落刺激因子

细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 驱动髓系造血细胞生物学的许多方面,包括存活、增殖、分化功能活动。它还通过树突状细胞和 T 细胞功能影响免疫系统。GM-CSF 可引发中枢神经系统慢性炎症,并作为神经元生长因子刺激神经元和神经胶质细胞分化

GM-CSF在自闭症中的复杂作用

一些早期研究认为自闭症患者的 GM-CSF 水平较低,但随后的研究在自闭症患者大脑中发现 GM-CSF 水平较高

研究发现,在同时出现胃肠道症状的自闭症儿童中,GM-CSF-IL-1α、TNF-α 和干扰素-α 的水平较高。自闭症中 GM-CSF 水平的变化可能表明炎症过程可能与发育神经免疫障有关。

Takada 等人的共培养实验结果首次表明,GM-CSF 诱导的巨噬细胞可抑制自闭症个体神经元的树突状生长。这种现象是通过促炎细胞因子IL-1α和TNF-α的分泌介导的,并可能导致更严重的行为影响。

肠道菌群与GM-CSF的关联

有趣的是,GM-CSF 水平随着肠道菌群的变化而变化,且主要与 IL-17a有关,IL-17a 是一种与 自闭症患者行为症状严重程度相关的细胞因子。

不同种类的肠道细菌与 GM-CSF 有关,包括副拟杆菌、普氏菌、链球菌、梭菌、罗伊氏乳杆菌、卷曲乳杆菌、粪肠球菌、布劳特氏菌、丁酸单胞菌、罗斯氏菌、Anaerotruncus、Blautia。一项重要发现表明,肠道菌群代谢物(如短链脂肪酸)可能会改变 GM-CSF 水平。

一项研究表明,使用含有长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的益生菌增加神经免疫因子 GM-CSF。

总之,肠道菌群改变导致 GM-CSF 神经炎症因子的变化,为了解自闭症患者发病机制提供了思路。


高迁移率族蛋白-1

高迁移率族蛋白 1 (HMGB-1) 是 HMGB 蛋白家族中最丰富的成员之一,具有许多潜在作用。作为核蛋白,它在DNA调控活动中起关键作用。作为一种细胞外因子,它在免疫细胞对炎症作出反应时主动释放,也会被坏死或受损细胞被动释放

HMGB-1的多功能性和在炎症中的作用

HMGB1 具有多种膜受体,称为病原体识别受体,其中 TLR4、TLR9 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是主要受体。通过与这些受体的相互作用,HMGB1可促进细胞炎症。HMGB1 可以穿过血脑屏障,促进神经突生长和细胞迁移,或介导损伤后的神经炎症

HMGB-1与自闭症严重程度的相关性

已知自闭症患者血浆中的HMGB-1水平升高,并且与自闭症的严重程度呈正相关

另一种有效的炎症分子——表皮生长因子受体与自闭症儿童的症状严重程度有关,而 HMGB1 水平与之相关。

肠道功能障碍与HMGB-1水平的联系

研究发现,自闭症患者的 HMGB1 水平较高胃肠道功能障碍较高有关,这可能意味着肠道是发病机制的一部分。

类似的研究表明,粪便中的HMGB1水平与自闭症儿童的胃肠道体征严重程度相关,这与自闭症相关的菌群失调有关。伴有肠道炎症的微生物群失调可导致单核细胞的激活上调 HMGB1 的排泄,从而形成促炎反馈回路

扩展阅读:炎症回路和肠道微生物

HMGB-1与自闭症行为表现的关联

较高水平的 HMGB1 和 TLR4 也与小鼠的自闭症样行为有关,可能是通过激活 HMGB1/TLR4 信号级联实现的。

自闭症儿童血清中 TLR4 水平升高,并且与他们的多动评分正相关。这进一步强调了炎症因子在自闭症行为表现中的作用。

HMGB-1在神经炎症中的作用机制

HMGB1/RAGE/TLR4 轴的激活会导致白细胞浸润到神经细胞中,从而引起持续的中枢神经系统炎症。有研究表明,神经炎症与自闭症的发生密切相关,其机制是激活炎症小体系统。此外,HMGB1 可以内源性分泌性 RAGE 结合,导致血浆 RAGE 水平下降。这可能通过干扰神经肽催产素从外周到大脑的运输,导致自闭症的病理生理。

益生菌和肠道菌群改变对自闭症患者 HMGB1 水平的影响可以强化这一想法,并可以进一步研究。HMGB1 可能通过神经炎症在自闭症发病机制中发挥关键作用,并可以指导治疗策略。然而,它是自闭症病理生理学中一个非常潜在的因素,尚未明确阐明,需要更多研究。


骨桥蛋白

骨桥蛋白 (OPN) 是一种可溶性促炎细胞因子,在自身免疫性神经炎性疾病中发挥着明确的作用,同时也是控制骨组织生物矿化的非胶原骨基质的组成部分。

OPN的功能多样,根据其位置和环境,OPN 参与局部炎症、细胞粘附、免疫反应、趋化性和防止细胞凋亡。

OPN在免疫调节中的作用

Heilmann 等人认为 OPN 可以在急性炎症期间激活免疫系统、减少组织损伤并刺激粘膜修复,同时在慢性情况下促进 Th1 反应并增强炎症

OPN与神经系统疾病的关系

OPN 与多发性硬化症阿尔茨海默病等神经心理疾病的发病机制有关。CD11c + 细胞表达分泌性磷蛋白1 及其编码蛋白 OPN 与阿尔茨海默病的认知障碍常见神经病变有关。

注:CD11c+ 是一种在多种免疫细胞上表达的分子,主要与树突状细胞(DCs)相关。CD11c+ 标记物在免疫系统中具有重要的生物学功能。例如,在炎症性关节炎模型中,CD11c+ 树突状细胞的存在与疾病的严重程度呈负相关。

OPN在自闭症研究中的发现

有研究发现血清中 OPN 水平升高病情严重程度有关,表明 OPN 在神经炎症大脑特异性自身抗体的产生中的作用。他们的发现可以支持 OPN 是自闭症机制中重要神经炎症因子的观点。

在代谢紊乱中,人们讨论了 OPN 与肠道微生物群之间可能存在的相互作用。然而,OPN 与肠道微生物群在神经系统疾病(尤其是自闭症患者)中的作用尚未得到研究,这可能是未来研究的一个潜在目标。


钙卫蛋白

钙卫蛋白是一种与钙结合的蛋白质,主要存在于中性粒细胞中,中性粒细胞是一种白细胞,在炎症细胞损伤时会增加

粪便中的钙卫蛋白可以指示肠道炎症,并可作为生物标志物

钙卫蛋白与自闭症

考虑到肠道炎症在自闭症发展中可能发挥的作用,许多研究已经研究了自闭症患者中钙卫蛋白水平的关联,但结果并不一致

一些报告显示,自闭症患者及其亲属的钙卫蛋白水平可能高于对照组

  • 有趣的是,有研究发现自闭症个体的钙卫蛋白水平与自闭症诊断量表修订版(ADI-R)的所有领域都显著相关,也就是说钙卫蛋白水平与自闭症的严重程度、社交互动、沟通以及限制和重复行为等方面存在相关性。
  • 同样,Iovene 等人报道了自闭症严重程度、钙卫蛋白水平和梭菌属丰度之间存在显著相关性。
  • 相反,Azouz 等人发现钙卫蛋白与疾病严重程度无关,尽管他们揭示了钙卫蛋白与胃肠道症状之间存在中等相关性。
  • Tomova 等人还揭示了Costridiacae细菌、胃肠道表现的严重程度和自闭症儿童的行为症状之间存在正相关性。

钙卫蛋白与炎症及自闭症的关联

钙卫蛋白水平也与巨噬细胞炎症蛋白 1β 的较高表达呈中等相关性,而巨噬细胞炎症蛋白 1β 与自闭症诊断观察计划的沟通分量表和总分相关,表明它可能在微生物-神经元串扰中发挥作用。不太可能的是,一些研究发现自闭症患者和对照组之间的钙卫蛋白水平没有统计学上显著差异,因此,有和没有胃肠道症状的自闭症患者的钙卫蛋白水平没有明显变化。

钙卫蛋白水平与肠道菌群的关系

Laghi 等人的研究表明,钙卫蛋白水平较高与肠道中普雷沃氏菌较多阿克曼氏菌减少有关,表明这些细菌可能分别具有炎症保护作用。

益生菌疗法对自闭症患者的影响

Santocchi 等人发现益生菌疗法(包括 多种链球菌、双歧杆菌、乳杆菌)对自闭症患者的适应功能有有利影响,但对有或无胃肠道症状的钙卫蛋白水平没有明显影响。这表明益生菌对自闭症患者的影响比减少肠道炎症更为复杂,钙卫蛋白作为可能的神经炎症介质的作用应得到进一步研究。

总体而言,钙卫蛋白研究的异质性可能是由于试验个体的多样性、所用方法的准确性以及对微生物群改变和钙卫蛋白的同时研究不足造成的。但我们仍然可理解宿主微生物群失调和炎症诱导的钙卫蛋白会触发导致自闭症方面的神经炎症机制

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

02
肠道菌群代谢物与自闭症

在自闭症患者中,许多肠道微生物衍生的代谢物尤为突出,例如复合多糖或代谢氨基酸,它们可以作为神经递质。其中几种代谢物最近被讨论作为自闭症的早期诊断生物标志物


短链脂肪酸

特定菌群与短链脂肪酸的生产

肠道微生物通过一组重要的代谢物来调节宿主的生理机能,这些代谢物是短链脂肪酸,主要构成乙酸盐 (AA)、丁酸盐 (BTA) 、丙酸盐 (PPA)。

  • 普氏菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属是乙酸盐(最常见的 SCFA)的主要生产者,在自闭症患者中乙酸盐的含量降低。
  • 丁酸盐主要由厚壁菌门产生,更确切地说是由毛螺菌科和瘤胃球菌科产生。
  • 丙酸盐由拟杆菌门(包括拟杆菌属和普氏菌)和厚壁菌门(包括罗斯氏菌、Blautia和粪球菌)合成。然而,除了拟杆菌属外,自闭症患者体内丙酸盐水平的升高还与梭菌属和脱硫弧菌种类的增加有关。此外,一项针对自闭症儿童的研究显示,双歧杆菌水平较低,而丙酸盐水平较高,这两种水平都会随着年龄的增长而减弱。

自闭症患者短链脂肪酸研究不一致

与某些研究不同,其他研究报告称自闭症患者的 乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平高于对照组。这些肠道菌群相关的短链脂肪酸在宿主的炎症反应中表现出相互冲突促炎和抗炎作用,可能是由于结合受体局部浓度的差异。一些动物研究表明,补充微生物代谢物乙酸盐和丁酸盐可以逆转社会行为表型

相反,在大鼠脑室内注射丙酸盐诱发自闭症样症状,包括反应性神经胶质增生。丙酸盐可通过调节自闭症中的 PTEN/AKT 通路导致神经胶质增生、神经回路紊乱和神经炎症反应。

短链脂肪酸在自闭症和肠道微生物群中的意义

doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177

由于关于自闭症患者短链脂肪酸水平的发现数据不一致且尚待研究,因此需要进一步研究来验证短链脂肪酸在自闭症病理生理学中的潜在作用。它们可能被视为自闭症患者神经炎症生物标志物和肠道微生物群改变的指标。


脂质代谢产物

COX1 和 COX2

脂质大脑的主要成分,脂质代谢物是大脑发育和体内平衡的调节分子。作为脂质介质的主要脂质代谢物是前列腺素 (PG) 和白三烯 (LT),它们分别由花生四烯酸 (AA) 和其他不饱和脂肪酸在环氧合酶 (COX) 和脂氧合酶 (LOX) 的代谢下代谢。

已知 PGE2 信号在大脑形态形成中发挥作用,COX2/PEG2 信号受损与 MIA 模型中的自闭症发病机制有关。COX 通路涉及两种限速酶,COX-1 和 COX-2

  • COX-1 在所有细胞中均有表达;
  • COX-2 由炎症介质诱导,主要在中枢神经系统、肾脏、胸腺、胃肠道中表达。

用于诱导 MIA 的内毒素和 MIA 模型中产生的炎症介质(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN、AA)均可诱导 COX-2。此外,有证据表明 COX-2 介导 N-甲基-D 天冬氨酸 (NMDA) 神经毒性。

COX2 和 自闭症

先前的研究使用自闭症患者的外周血单核细胞作为小胶质细胞的替代品,观察到在先天免疫刺激下上述细胞因子的产生增加。这种增加发生在有微生物感染后行为症状和认知功能波动史的自闭症患者中。有趣的是,自闭症患者血浆中的 COX-2 和 PGE2 升高,同时 α-突触核蛋白水平降低。因此,阻断 COX-2 可能有助于减轻自闭症患者的神经炎症和随后的神经元损伤。另一方面,脑中 COX-2 的上调可能具有神经保护作用,部分调节脑血流。

关于 COX-2 抑制剂在 ASD 患者中的临床试验数据很少。只有一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究了 COX-2 抑制剂塞来昔布对 ASD 患者行为症状的疗效。

该试验将塞来昔布作为利培酮的辅助治疗,持续 10 周;使用异常行为检查表 (ABC) 评估行为症状。发现ABC分量表的易怒、嗜睡和刻板行为有显著改善

当使用塞来昔布控制病毒性流感等综合征引起的 自闭症行为症状恶化时,也经常观察到 COX2 抑制剂塞来昔布减轻行为症状吡格列酮具有多种抗炎作用,包括抑制小胶质细胞上 COX-2 的表达。吡格列酮对创伤性脑损伤有有益作用。

综上所述,COX-2抑制剂可能对有COX2激活迹象的自闭症患者有益,尤其是在急性和/或亚急性期。


色氨酸代谢产物

自闭症患者中犬尿氨酸代谢产物的变化

例如,自闭症的患者尿液中神经毒性色氨酸代谢物的浓度增加。有报道称,自闭症患者中犬尿氨酸代谢物的靶分子 NMDAR 亚基的多态性 ,以及其他色氨酸代谢物的水平改变。

据报道,大约三分之一的自闭症患者具有高循环 5-HT 水平,这主要反映了肠道产生储存在血小板中的 5-HT。5-HT 水平的变化可能与肠道 5-HT 代谢的变化和/或肝脏和肺部 5-HT 清除率的变化有关。然而,高血清素血症和特征性 ASD 行为症状之间的关联尚未得到一致证实。

同样,抑制 5-羟色胺再摄取转运蛋白 (SERT) 作用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 对 自闭症患者并没有普遍有益的作用。这些发现表明,其中存在复杂的潜在机制

有趣的是,对主要致病成分和生物内表型(包括血液中 5-羟色胺水平)的分析发现,与自闭症患者的免疫功能障碍有关。在同一研究人群中,免疫成分对表型变异的贡献最大;这些结果支持免疫激活对自闭症受试者血清素代谢的影响。

色氨酸影响大脑功能的 4 种不同途径

doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.10.018

色氨酸[A]、血清素[B] 、犬尿氨酸[C]、吲哚[D]。其中三种途径依赖于肠道微生物代谢,而另一种途径中,色氨酸通过体循环到达缝核,无需微生物修饰。

自闭症与血清素代谢物研究的总结

SERT多态性与自闭症

  • 色氨酸通过SERT转运蛋白穿过细胞膜,SERT的调节影响神经系统和肠道的发育。
  • SERT基因的功能获得(GOF)突变导致p38MAPK过度激活,增加5-HT的清除和受体敏感性,可能导致自闭症。
  • 免疫反应中的炎症细胞因子可能通过激活IDO1和SERT影响色氨酸代谢,加剧自闭症症状。

米诺环素对色氨酸代谢的影响

  • 米诺环素通过抑制IDO1减少神经毒性色氨酸代谢物,具有神经保护作用。
  • 米诺环素在动物模型中显示出改善神经炎症和行为改变的潜力。
  • 尽管米诺环素在某些神经精神疾病中显示出益处,但其对自闭症的治疗效果尚未一致证实,且长期使用可能增加自身免疫风险。

当色氨酸代谢物的复杂稳态受损时,米诺环素可能对特定情况有效,从而导致犬尿氨酸代谢物的毒性作用恶化。将米诺环素用作自闭症患者的治疗选择需要谨慎选择自闭症患者。

03
MicroRNA 和自闭症

miRNA 在神经系统中的作用

超过 60% 的人类基因受微小 RNA (miRNA) 控制,微小 RNA 是一种小型非编码 RNA,长度约为 18 到 24 个核苷酸,可作为表观遗传调控因子。miRNA 可改变大脑的可塑性和神经元的发育,其失调会导致多种神经系统疾病,包括自闭症。miRNA 已充分证实其可调控多种细胞和生理过程,包括造血、免疫反应、炎症。此外,miRNA 还受宿主-微生物群相互作用的影响,并在菌群失调诱发炎症中发挥关键作用。

miR-146a 是自闭症中失调最严重的miRNA

一项深入研究发现,自闭症患者中存在过度表达的 miRNA,它们可能通过失调的炎症基因在神经发育受损中发挥作用。

此外,一些研究还发现,miRNA 通过与调节炎症小体表达的 3′-UTR 基因相互作用直接或间接激活炎症小体。具体而言,动物研究表明 miR-146a 的增加或减少可能是自闭症的潜在原因

一项产后临床研究比较了自闭症和健康对照者的 miRNA,证实 miR-146a 是自闭症中失调最严重的 miRNA

miR-146a 和 miR-155 在自闭症中的作用

另一项使用体外模型和死后人脑组织的研究也发现,早在儿童时期即可在自闭症患者脑中检测到 miR-146a 过表达肠道菌群-宿主相互作用的变化可能诱导 miR-146a,从而促进神经炎症途径。值得注意的是,miR-146a 诱导的核因子 κB 增强肠-脑轴炎症信号通路。

研究表明,脆弱拟杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌大肠杆菌Nissle 1917与 miR-146a 表达相关。

另一项研究表明,miR-146a 对某些炎症细胞因子表达至关重要,其在大脑中的缺失会导致 miR-155整体补偿性上调。蛋白质羰基化增强和半胱氨酸硫醇水平降低氧化应激介质激增导致神经炎症通量升高的额外指标。

miR-146a和miR-155如何与慢性炎症相关?

多项研究已将 miR-146a 和 miR-155 与慢性炎症所指的各种病理状况联系起来。一种可能的解释是,肠道毒素(如 LPS)能够穿过血脑屏障并进入体循环,可能激活 NF-kB-miRNA-146a-miRNA-155 信号通路。该通路会将来自微生物组的致病信号传递到大脑,这可能会扰乱先天免疫反应并导致神经炎症

肠道菌群失调也可能改变 miR-155

一项研究增加了证据表明,自闭症儿童的杏仁核、额叶皮质和小脑中的 miR-155 表达增加。miRNA-155 参与细菌脂多糖对 TLR 的激活、肿瘤坏死因子-α 和 IL-6 的激活以及对树突状细胞上细胞因子信号传导抑制因子 1 的调节。这些活动,加上微生物群失调的变化,可以使 miRNA-155 成为肠脑轴和自闭症神经炎症机制中的候选角色

早期研究发现,发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、双歧杆菌和大肠杆菌 Nissle 1917 等益生菌可以改变 miR-155的水平。

miR-181在自闭症中的潜在影响

研究发现自闭症患者的 miR-181 上调,预计会影响自闭症相关的神经连接蛋白 1基因。神经炎症免疫失调是与 miR-181 家族相关的众多生理过程中的两种。

另一方面,一些研究表明肠道菌群可以调节小鼠的 miR-181。还有研究显示,鼠李糖乳杆菌德氏乳杆菌益生菌会影响炎症疾病中 miR-181a 的表达。此外,来自肠道菌群的代谢物可能影响不同状态下的 miR-181表达。总之,这些证据强化了 miR 介导肠道微生物群可能通过自闭症中的神经炎症过程发挥作用的论点。

生酮饮食对miRNA及自闭症的影响

一项小型介入性随访研究,分析七名儿童包括在生酮饮食之前和生酮饮食 4 个月之后收集的血液和粪便样本。经过 4 个月的随访发现,生酮饮食 导致促炎细胞因子(IL-12p70 和 IL-1b)和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的血浆水平下降。肠道微生物群的变化、肠道中丁酸激酶表达的增加以及血浆中 BDNF 相关 miRNA 水平的变化。这些队列研究结果表明,生酮饮食可能通过减少炎症、逆转肠道微生物群失调以及影响与大脑活动相关的 BDNF 通路对自闭症社交能力产生极影响。

生酮饮食诱导的神经炎症变化的拟议间接途径

doi.org/10.3390/nu16101401

04
自闭症相关的干预研究


益生菌

益生菌可以通过各种机制影响宿主的健康。据最近的研究,它们可以作为治疗工具,通过恢复肠道菌群的健康平衡、调节组织中的神经递质水平以及减少肠道炎症来治疗自闭症。

动物模型显示,益生菌显著改变了大鼠的社交和情感行为以及血液中 IL-6、IL-17a 和 IL-10 等细胞因子的水平。另一方面,只有少数试验从炎症调节和免疫系统调节方面评估了益生菌对自闭症的影响。

益生菌在炎症和自闭症管理中的作用试验

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

有研究评估了婴儿双歧杆菌牛初乳产品联合用于自闭症儿童的情况。一些患者出现胃肠道症状异常行为的频率较低,可能是由于TNF-α和 IL-13 减少所致。

益生菌对自闭症儿童炎症标志物和症状的影响

有研究表明,粪便中TNF-α水平自闭症严重程度之间存在很强的相关性,表明胃肠道炎症和通透性可能通过炎症途径参与自闭症。他们可以通过补充益生菌(包括乳酸杆菌、双歧杆菌和 链球菌显著降低自闭症儿童粪便中的TNF-α水平。

在患有胃肠道问题的自闭症儿童亚组中,益生菌治疗组的一些胃肠道症状、适应性功能和感觉状况比安慰剂治疗组有较大改善

益生菌混合物的应用

  • 同样,将双歧杆菌和乳酸杆菌菌株与寡糖一起使用可以改善自闭症儿童的病情严重程度和胃肠道问题。
  • 有研究发现Limosilactobacillus 也能改善自闭症的适应性症状。
  • 植物乳杆菌和催产素的协同使用可通过降低 IL-1β 产生抗炎作用。
  • 含有五种具有抗炎和高稳态肠道活性的长双歧杆菌菌株,Limosilactobacillus fermentum、植物乳杆菌、唾液乳杆菌的益生菌混合物,可显著改变肠道菌群的多样性。在自闭症儿童的粪便中发现了与这种益生菌配方一致的菌种,包括嗜热链球菌、长双歧杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌。

目前尚无针对自闭症核心缺陷的药物。因此,迫切需要为自闭症患者开发新的药理学方法。总体而言,这些发现表明益生菌可能是一种有前途的治疗方法,因为它们对自闭症症状有有益的影响。考虑到免疫系统功能障碍与行为异常之间存在关联,以及肠道微生物群可能通过炎症介质对 自闭症产生影响,建议在益生菌给药期间检查神经炎症变量,并确定改变这些变量的最有效配方


饮食

无麸质和无酪蛋白饮食

研究发现,单纯的无麸质饮食对自闭症儿童的症状、行为或智力能力没有显著影响。

无麸质饮食结合其他干预措施(如维生素、矿物质、必需脂肪酸、肉碱、硫酸镁浴、消化酶和无酪蛋白、无大豆饮食)时,观察到在非言语智力能力和自闭症症状方面有显著改善

改良的生酮无麸质饮食

一项研究评估了补充MCT的改良生酮无麸质饮食对自闭症症状的影响,为期3个月的干预导致自闭症核心特征显著改善

低FODMAP饮食

一项实施低FODMAP饮食的研究在自闭症儿童中未发现行为问题的显著差异。

适合自闭症谱系障碍儿童的饮食模式

doi.org/10.1002/fft2.380

a)无麸质/无酪蛋白(GFCF)饮食可以使肠黏膜组织正常化恢复肠上皮细胞对半胱氨酸的吸收提高谷胱甘肽水平,增加甲基供体,防止甲基化抑制;

b)生酮饮食(KD)可以优化肠道菌群结构,降低厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌的丰度,调节组蛋白去乙酰化酶活性,增加脑神经元轴突的密度;

c、d)低发酵寡糖-双糖-单糖-多元醇(FODMAP)饮食可以通过激活toll样受体修复受损的结肠屏障,同时调节肠道菌群以恢复肠道稳态。


其他营养干预

必需脂肪酸补充

多项研究调查了ω-3脂肪酸补充对自闭症症状、发展年龄和营养状况的影响。综合分析显示,ω-3脂肪酸补充显著改善了干预组的刻板行为、多动、社交沟通、非言语智力能力、发展和营养状况

肉碱

肉碱补充在自闭症患者的一年营养计划中显示出改善非言语智力能力和症状的效果。

萝卜硫素

萝卜硫素是一种存在于十字花科蔬菜中的膳食异硫氰酸酯,是一种营养保健食品。几项研究探索了萝卜硫素在自闭症治疗中的潜力,报告显示在行为和生化标志物方面有所改善

多项研究调查了维生素补充对自闭症患者症状严重程度和生活质量的影响。

维生素A

维生素A补充对自闭症症状有显著缓解作用,特别是通过增加血清中的维生素A水平来改善社交响应性

维生素D

维生素D补充在减少多动、减轻易怒方面有效,并可能与ω-3联合使用时进一步改善自闭症症状。

矿物质

的补充被认为可以增强自闭症患者的认知-运动功能。

肌肽

肌肽补充对自闭症儿童的睡眠障碍有积极作用,但对自闭症症状的严重程度影响不大。

益生元

一项针对 30 名自闭症儿童的为期 6 周的研究表明,益生元干预显著减轻了胃肠道不适改善排便,但对睡眠或胃肠道症状没有显著影响。研究发现,韦荣球菌科和双歧杆菌减少,拟杆菌属和普拉梭菌增加

一项为期 12 周的小规模试点研究针对 8 名患有 自闭症和胃肠道合并症的儿童,发现益生元补充剂可显著减少异常行为(嗜睡、多动、刻板行为和易怒)并改善胃肠道症状,这可能是由于肿瘤坏死因子α 和IL-13 的产生减少所致。

doi.org/10.1016/j.rasd.2024.102352


针对有潜在风险的孕妇的饮食建议

近期研究表明,孕妇饮食中某些营养素含量高与患自闭症的风险增加有关。

在这些饮食因素中,孕妇饮食中水果和蔬菜上的农药残留可能是导致胎儿神经发育异常的重要暴露因素。

孕妇蛋白质营养不良高咖啡因摄入量均与胎儿发育受限和后代患自闭症的风险增加有关。

每日盐的摄入量也可能是一个条件性危险因素。具体而言,盐摄入量增加对身体免疫系统和肠道微生物群有显著影响,导致肠道稳态失衡和炎症的发生,进一步通过菌-肠-脑轴导致神经发育异常。

母亲怀孕期间不良的饮食模式会增加后代患自闭症的风险。例如,高能量、高密度饮食和西式饮食均可导致自闭症发病率增加

与这些不良饮食因素相反,怀孕期间摄入足够的维生素和 omega-3 多不饱和脂肪酸与后代自闭症发病率较低相关

此外,增加孕妇膳食中的锌含量可以预防与自闭症相关的社交缺陷和焦虑症状。除了避免上述与孕期不良饮食有关的潜在风险因素外,患有糖尿病、肥胖或高血压等潜在风险的孕妇应特别注意每日膳食摄入量。

肥胖孕妇的饮食建议

基于人群的流行病学调查发现,母亲肥胖和怀孕期间体重大幅增加均与后代患自闭症的风险增加有关。

膳食纤维摄入不足会导致肠道中的短链脂肪酸水平异常高膳食纤维干预短链脂肪酸疗法可以缓解由此产生的后代的认知和社交功能障碍。高纤维饮食可能减少突触损伤小胶质细胞缺陷降低后代神经发育障碍风险。所有母亲无论胖瘦,都应在怀孕期间避免高脂肪饮食,以降低后代患精神疾病的风险。

动物研究表明,母鼠的高脂饮食选择性地促使雄性子代脑内免疫细胞过度消耗5-HT,从而导致神经系统异常。

孕期高脂、高糖饮食可能导致炎症介导的神经发育障碍,增加自闭症风险。肥胖女性在孕期应限制脂肪和糖摄入,增加膳食纤维摄入,以降低后代精神疾病风险。

糖尿病孕妇的饮食建议

众多研究发现母亲孕期患糖尿病与子代罹患自闭症风险增高显著相关

短暂性高血糖可能引发持续性表观遗传改变和紧密连接蛋白表达抑制伴随活性氧产生和超氧化物歧化酶(SOD)表达的抑制。动物研究显示,高血糖可诱导子代杏仁核中活性氧产生和SOD表达抑制诱导自闭症样表型

母亲糖尿病介导的氧化应激可能导致消化道功能障碍、肠道通透性增加肠道微生物组成改变和神经元基因表达抑制,最终导致后代出现自闭症表型。母亲糖尿病可能抑制造血干细胞SOD表达、诱导炎性细胞因子,导致子代自闭症患者免疫功能紊乱

妊娠期糖尿病女性应控制碳水化合物摄入,适量摄入具有抗糖尿病作用的食物,如洋葱苦瓜。传统植物,如葱属、苦瓜属荆芥属植物,含有抗糖尿病功效成分,可能有助于控制血糖

维生素B6维生素D的补充对降低后代罹患自闭症风险和改善糖尿病相关并发症有益。矿物质如锌和铬有助于保护糖尿病患者免于产生胰岛素抵抗。

妊娠高血压孕妇的饮食建议

妊娠期高血压与后代神经发育障碍和自闭症风险增加有关。

DASH饮食是一种有效的降低血压的饮食干预措施,通过增加粗粮、蔬菜、蛋白质、纤维素、钙和钾的摄入,并限制食盐摄入,可以显著降低血压。高质量的DASH饮食还与降低后代焦虑、行为缺陷和神经发育障碍的风险相关。

补钙增加膳食钾的摄入有助于预防妊娠高血压。此外,高血压的发病与肠道菌群有关,通过增加南美油藤的摄入量,可以缓解高血压

类风湿性关节炎孕妇饮食建议

母亲类风湿性关节炎也与后代患自闭症的风险增加有关,可能通过炎症或免疫机制导致自闭症的发展。目前尚无特定的饮食模式来预防这种风险,但食用具有抗炎症或自身免疫反应的食物,如含有酚类三萜类化合物的水果和蔬菜,可能是一种潜在的替代方案。

需要进一步研究来探索孕期饮食与菌群和炎症之间的联系,并开发有效的预防策略。

扩展阅读:深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

05
结 语

鉴于自闭症病理生理的复杂性不明确性,近年来人们对炎症机制免疫失调的作用进行了研究。自闭症中的失调途径在病因上也可以追溯到肠道微生物群失调

这些变化可能通过释放的代谢物BDNF的神经信号通路和神经炎症生物标志物(包括 S100B、HMGB-1、OPN、miRNA、RANTES、嗜酸细胞趋化因子和 GM-CSF)与自闭症症状和严重程度有关。

本文强调了介质作为触发机制和桥梁作用,一方面是肠道微生物群失调引起的炎症,另一方面是自闭症中枢神经系统神经炎症过程益生菌作为恢复自闭症微生物群的适用治疗选择,表明肠道微生物群的相关性和潜在的有益影响。

然而,考虑到微生物群改变类型、神经炎症介质的巧合、干预时间长度以及自闭症年龄和症状等个体差异,评估个体肠道菌群状况以及不同益生菌及其他配方的功效对于自闭症的干预至关重要。

随着对微生物群与自闭症关系的深入理解,一个多维度的临床视角逐渐显现。我们可以通过分析微生物群的变化、相关的代谢产物神经炎症介质以及它们与自闭症患者中枢神经系统的相互作用,在临床上描绘出自闭症的发展轨迹,这些研究的整合可能有助于我们构建一个综合的框架,用于自闭症的早期识别、干预和长期管理

主要参考文献

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Allan NP, Yamamoto BY, Kunihiro BP, Nunokawa CKL, Rubas NC, Wells RK, Umeda L, Phankitnirundorn K, Torres A, Peres R, Takahashi E, Maunakea AK. Ketogenic Diet Induced Shifts in the Gut Microbiome Associate with Changes to Inflammatory Cytokines and Brain-Related miRNAs in Children with Autism Spectrum Disorder. Nutrients. 2024 May 7;16(10):1401.

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自闭症早期风险判别和干预新路径

谷禾健康

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病,其特征是社交互动和沟通的质量障碍、兴趣受限以及重复和刻板行为

环境因素在自闭症中发挥重要作用,多项研究以及谷禾队列研究文章表明肠道微生物对于自闭症的发生和发展以及存在明显的菌群和代谢物的生物标志物。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

尽管环境因素在自闭症中发挥重要作用,但几乎没有确凿的证据将饮食与疾病的发生和进展联系起来。然而,最近关于饮食如何塑造肠道-大脑轴的研究可能会为环境对疾病机制的影响提供新的见解,并提出至少通过饮食改善某些自闭症谱系障碍症状的可能性。

此外,在谷禾检测实践过程中,也发现部分自闭症儿童的消化功能,以及饮食营养存在问题,主要集中表现为挑食,消化不良等。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

本文参考以往相关研究性文章,详细讨论饮食和肠道微生物群-肠-脑轴如何影响自闭症,主要概述肠道微生物群对分子代谢(各类氨基酸、γ-氨基丁酸、不饱和脂肪酸、短链脂肪酸、胆固醇、丁酸盐、乙酸盐、N-乙酰天冬氨酸、多酚等)和与自闭症发病和进展相关的酶(二糖酶、己糖转运蛋白和单羧酸转运蛋白等)。还回顾了饮食模式、益生菌和肠道微生物群在大脑发育中的作用及与自闭症的关联,这些都为自闭症的干预策略提供了重要的理论支持。

01
自闭症及其概述

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病,一般在 3 岁之前发病,其特征是社交互动和沟通的质量障碍、兴趣受限以及重复和刻板行为

直到几十年前,自闭症谱系障碍还被认为相当罕见,但自 20 世纪 80 年代以来,全世界自闭症谱系障碍快速增加,这给自闭症谱系障碍患者的家庭和整个社会带来了重大的后果。


自闭症的评估

目前在临床上自闭症谱系障碍的诊断仍然是根据行为来定义的,通过详细的发展史、父母对孩子日常行为的描述以及对孩子的社交互动方式以及沟通和智力功能的直接评估


自闭症的症状

一个重要问题让人对自闭症表型发病机制的理解变得更加复杂,简而言之,自闭症谱系障碍的发病和表现远非同质:

  • 15-30% 的自闭症谱系障碍儿童表现出一段发展停滞期,甚至明显丧失技能,最常见的是语言能力。

此外,除了核心症状之外,这些儿童通常还表现出一系列其他相关特征,例如:

  • 感觉运动异常、肌张力差和运动缺陷和异常的认知特征。
  • 合并症也很常见,包括注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和焦虑,以及睡眠问题,胃肠道疾病和饮食问题。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.


自闭症的风险因素

饮 食

人体必需氨基酸必须由食物供给,喂养可能代表环境因素和神经生物学因素之间的桥梁,因此可能在导致疾病表型的途径中发挥作用。从临床经验和文献中都知道,自闭症儿童往往与喂养和饮食态度有特殊的关系。

部分自闭症儿童可能有进食困难胃肠道症状,对食物的味道和颜色非常挑剔。因此,自闭症儿童必需氨基酸 (赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、组氨酸) 减少,可能部分是由于食物摄入不足饮食习惯不良所致。

非常有限的饮食可能会使任何儿童面临营养缺乏和发育不良的风险,包括大脑发育。

遗 传

强有力的证据支持遗传因素对自闭症和相关疾病的疾病风险有影响。

  • 男孩自闭症患病率是女孩的四倍,头围经常出现异常。
  • 大约 50% 的自闭症患者的智商处于智力障碍范围内,并且自闭症通常与其他疾病有关,例如癫痫和癫痫样脑电图 (EEG) 异常或遗传综合征。
  • 双胞胎研究和分子遗传学研究发现,自闭症谱系障碍由许多具有共同症状和表现的不同综合征组成,遗传易感性可能源自多种基因型决定因素。

然而,与自闭症风险有关的许多不同基因编码参与各种生理过程的各种不同蛋白质,包括大脑发育和功能、神经递质受体或转运蛋白、细胞粘附/屏障功能蛋白、免疫相关蛋白、参与胆固醇代谢或运输的蛋白质,以及影响线粒体功能的蛋白质

近期,发表在《Cell》的一项研究对一个出生队列进行了 20多年的跟踪,详细的早期纵向问卷记录了感染和抗生素事件、压力、产前因素、家族史等饮食,在随访的 16,440 名瑞典儿童中,1,197 名患上神经发育障碍。下面一些有关自闭症风险的研究数据出自该文章:

家族病史

  • 父母有哮喘、乳糜泻或1型糖尿病家族史的孩子患神经发育障碍的风险较高 (OR = 1.28–1.46)。父亲哮喘与自闭症(OR = 1.71,[1.2–2.42,95% CI]) 以及 多动症(OR = 1.56,[1.20–2.02,95% CI]) 风险的关联最为密切。
  • 家族性自身免疫性疾病在患有神经发育障碍的个体中更为普遍,尤其是自闭症,在很大程度上由免疫介导的 HLA 基因驱动。

环 境

并非所有携带这些特定突变的个体都会患自闭症谱系障碍。最近的一项同卵双胞胎研究强调,环境因素可能解释了他们患自闭症谱系障碍相对风险的 55%,环境因素为自闭症谱系障碍型症状的出现提供了选择性压力,这些症状从各种不同的症状中出现。各种易诱发的遗传异常,结合起来会引起明显的疾病。

重大生活事件

  • 出生至 5 岁期间的严重生活事件(如分居/离婚、家庭成员去世、重病/事故或失业)使未来患神经发育障碍的可能性增加 1.98 倍(1.6–2.44,95% CI),影响了 32.8% 的儿童,而对照组儿童这一比例为 19.8%。
  • 智力障碍组与早产有很大关系,发生早产的比例为15.2%,而对照组为4.2%(OR=4.13[2.51–6.77,95%CI])
  • 患有言语障碍或智力障碍的儿童通过剖腹产分娩的可能性高1.93~2.02倍。

化学物质暴露

  • 母亲在怀孕期间吸烟会累积增加患神经发育障碍的风险(OR = 3.0 [2.33–3.87, 95% CI]),以及单独增加患自闭症的风险(OR = 3.72 [1.92–7.21, 95% CI])和多动症的风险(OR = 3.31 [2.52–4.34, 95% CI]),尤其是每天吸烟十支或更多。
  • 母亲在怀孕期间使用止痛药会增加多动症的风险(OR = 1.41 [1.23–1.62, 95% CI])和自闭症的风险(OR = 1.46 [1.19–1.78, 95% CI])。
  • 母亲吸烟量超过 15 支/天的儿童患多动症(OR = 4.88 [3.23–7.36]),父亲吸烟量超过 15 支/天的儿童患自闭症(OR = 3.47 [2.01–6.01])。

早期感染和抗生素

儿童早期(出生至 5 岁)感染与自闭症风险增加显著相关,最显著的是第一年内中耳炎反复湿疹

  • 经历频繁中耳炎发作(1至2.5岁三次或三次以上)的儿童后来被诊断为智力残疾、自闭症谱系障碍或多动症的可能性分别高2.13倍(1.1–4.13,95%置信区间)、1.74倍(1.21–2.51,95%置信度)和1.75倍(1.33–2.30,95%可信区间)。
  • 从2.5岁到5岁,增加扑热息痛退烧药(6次或更多次)会增加自闭症风险(or=1.82[1.16–2.88,95%CI])。在此期间使用青霉素会使多动症的风险增加1.54倍,自闭症的风险增加1.76倍。

微生物组

胃肠道症状长期以来表明,肠道和大脑之间存在着紧密联系,即”肠-脑轴”。

——胃肠道问题

未来患有神经发育障碍的儿童中,早期胃肠道问题明显,情绪问题程度较轻。

  • 在胃肠道问题中,未来智力障碍患者的21.3%出现腹痛、腹胀或胀气、便秘等症状(OR=2.4,95%置信区间[1.2-4.9],p=0.013)。
  • 在5岁时,与对照组(8.0%-8.9%)相比,“胃痛”和“腹痛”在未来的神经发育障碍中更为普遍(13.5%-24.6%),在未来的自闭症-多动症共病中尤为突出(OR=3.39-3.45,p<0.0001)。

——肠道菌群

肠道细菌可能在自闭症病理生理学中发挥一定作用。事实上,各种研究表明肠道微生物群在自闭症中发生了改变, 尽管文献中对于参与其中可能发挥作用的细菌几乎没有达成一致。

肠道细菌及其代谢产物不仅影响肠道功能和饱腹感,还可能与情绪、认知、行为、抑郁以及大脑发育等方面有关。

饮食在塑造哺乳动物代谢通量(包括神经化学物质的通量)以及塑造肠道微生物群及其活动方面具有重要作用。

例如,纤维和益生元尤其支持有益的糖分解肠道微生物群,其特征是双歧杆菌和乳酸菌的相对丰度增加以及短链脂肪酸 (SCFA) 的产生。来自水果、谷物和蔬菜等全植物食品的多酚也会影响肠道微生物群组成、免疫功能,充当抗氧化剂,防止大脑炎症并改善血脑屏障 (BBB) 功能。

Kieran M. Tuohy, et al.,Diet and the Gut Microbiota,2015,225-245

接下来我们着重就微生物组这方面,详细探讨肠道微生物群如何在自闭症的发展中起作用,以及相关的最新研究进展。

02
肠道微生物群和自闭症

肠-脑轴作为外部环境与人类大脑之间的沟通通路,在体内有重要的“内部”通道——人类肠道微生物群。许多营养物质和摄入的化学物质必须经过这些通道,转化为生物可利用和活跃的中间产物,然后通过肝门静脉吸收并在全身分布。

许多对脑重要的化学物质也由肠道微生物群在肠道中产生,包括色氨酸多巴胺、血清素、GABA、β-羟基丁酸、胆碱、牛磺酸、乙酸盐、琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A、肌酐、甜菜碱、谷氨酸、谷氨酰胺、对甲酚、反式吲哚丙烯酸甘氨、脂肪酸和马尿酸。

一些其他化学物质可能由细(例如在消化和发酵过程中)调节,或者是细菌成分,如革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分脂多糖(LPS),它可剂量依赖性地减少人类肠道细胞对血清素的吸收,并在外周和大脑引发炎症,影响大脑功能。

神经递质:GABA、血清素

最近有研究表明,神经递质GABA在自闭症谱系障碍神经元发育中可能起作用,尤其是考虑到它在婴儿期从神经递质兴奋剂到抑制剂的转变。

另一种神经递质,血清素(5-羟色胺,5-HT),也被怀疑在自闭症中起作用。自闭症患者的血液中,血清素和 GABA 水平均发生了变化。有趣的是,这两种神经递质都是由氨基酸代谢产生的,分别是色氨酸和谷氨酸

肠道代谢物是否直接影响大脑的神经发育?

取决于它们是否能够穿过血脑屏障(BBB)。

比如说,肠道细菌可以产生GABA,这个 GABA 可能会影响到肠道神经系统的工作,或者改变血液中 GABA 的含量。但是,在正常健康的情况下,肠道产生的 GABA 是不能直接穿过”血脑屏障”进入大脑的。

反之,乙酸盐作为肠道微生物群发酵碳水化合物的主要终产物和哺乳动物细胞胆固醇生物合成的底物,可以迅速通过血脑屏障

然而,血脑屏障可能会因化或炎症压力等原因受到损伤,与胃肠道屏障类似出现“”,允许不需要的化学物质进入大脑。在自闭症患者中血脑屏障受到损伤

为什么说肠道菌群可用于区分自闭症与非自闭症?

研究表明,肠道微生物群在影响自闭症谱系障碍(ASD)代谢产物谱和生理参数的过程中起着重要作用。

首先,自闭症患者的肠道微生物群与健康对照组或非自闭症的兄弟姐妹显著差异,显示出异常的肠道微生物组成和活动是自闭症的一个特征

研究报告显示,自闭症群体与非自闭症对照组之间在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的组成上存在差异。


生命早期自闭症儿童的肠道菌群

前面提到的发表在《Cell》大队列的自闭症儿童研究,在 11.9 ± 2.9 个月时采集了 1,748 名婴儿的粪便样本,将所有可用的对照与未来的神经发育障碍进行比较,然后匹配风险因素和微生物组多样性混杂因素。

doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035

在未来的神经发育障碍中,下列菌群丰度较高

  • Carnobacteriaceae
  • ASV-86 Enterobacter sp.
  • Clostridia
  • Veillonella

在我们的GUT队列里,也发现自闭症儿童这个菌的Veillonella显著富集。

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

注:Veillonella是一种革兰氏阴性的厌氧球菌,正常情况下通常存在于人体口腔和胃肠道中。该菌以其乳酸发酵能力而闻名,能代谢乳酸产生丙酸、CO2和H2。

下列菌群始终较少富集

  • Akkermansia muciniphila
  • Phascolarctobacterium faecium
  • Roseburia hominis
  • Coprococcus eutactus
  • Coprococcus comes
  • Bacteroides ovatus
  • Bifidobacterium breve
  • Alistipes putredinis

这些菌属具有抗炎、维护肠道屏障、产生短链脂肪酸等有益作用,其减少可能导致肠道功能紊乱免疫失调

Akkermansia muciniphila在后来被诊断患有自闭症自闭症-多动症合并的婴儿中不存在,并且与儿童早期的胃肠道和情绪症状呈负相关

Akkermansia muciniphila促进粘蛋白产生叶酸,丙酸和乙酸;以增强肠细胞单层完整性和强化受损的肠道屏障而闻名;并具有免疫调节特性。

doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.035

特定菌群:

与对照组(21.7%)相比,两种Klebsiella michiganensis菌株(HCXXMCOL0180 和 HCXXMCOL0513)在自闭症儿童中更普遍(43.6%),携带这两种菌株的婴儿日后患自闭症的风险更高

携带这两种菌株的对照组婴儿抗生素使用频率更高(27.1%),提示抗生素暴露可能促进了这些菌株的定植

性别和诊断年龄影响:

菌群自闭症男童的肠道菌群组成可能因诊断年龄不同而异,如晚期诊断Akkermansia muciniphila丰度增加相关,而这种模式在女童中并不明显,女童中一些Bacteroides菌株丰度升高

早期诊断男童,Enterobacteriaceae科一些菌属如Enterobacter、 Klebsiella丰度升高

这提示自闭症的肠道菌群变化可能具有性别特异性,且随年龄和病程进展而动态变化。

代谢物异常与菌群相关:

粪便代谢组学分析显示,自闭症儿童的某些代谢物如酪氨酸、色氨酸(儿茶酚胺、血清素前体)、精氨酸、赖氨酸等氨基酸亚油酸等脂肪酸以及维生素B6等水平异常

注:关于氨基酸,脂肪酸等详细介绍与自闭症的关联详见后面章节。

精氨酸水平与Roseburia、Coprococcus、Akkermansia丰度呈正相关,提示菌群失调可能影响宿主氨基酸代谢。

色氨酸代谢产物:吲哚-3-乙酸盐(AhR激动剂)在自闭症组中升高,且与RuminococcaceaeLachnospiraceae科菌属丰度正相关

其他的一些与自闭症相关菌群的研究结果:

多样性降低

一些菌群减少,包括:

  • Deinococci
  • Holophagae
  • Prevotella_copri_CAG_164
  • Bacteroides_thetaiotaomicron
  • Azospirillum_sp_CAG_260

一些菌群增多,包括:

  • 肠球菌
  • Sillimonas
  • Eggerthella
  • Veillonellaceae
  • Rumminococcaceae
  • Subdoligranulum

下列菌群可作为3-6岁有胃肠道症状儿童自闭症的可靠生物标志物:

  • Bifidobacterium
  • Blautia
  • Eubacterium hallii
  • Subdoligranulum
  • Coprococcus
  • Ruminococcus
  • Veillonella

菌群代谢产物LPS→慢性炎症→血脑屏障损伤

研究表明,细菌脂多糖(LPS)会引发慢性低度系统性炎症或“代谢性内毒素血症”,在动物模型中,这被证明会损害包括血脑屏障(BBB)在内的屏障功能。实际上,出生期暴露于LPS引发的系统性炎症的小鼠表现出永久性的血脑屏障损伤渗透性增加,且在青少年和成年期表现出行为改变。对自闭症患者而言,血脑屏障功能的永久性损害将只会加剧肠道微生物及异常代谢产物输出所带来的病理后果。

母亲妊娠期:LPS诱导的系统性炎症如何影响孩子神经发育,增加自闭症风险?

妊娠期由LPS诱导的系统性炎症可以改变后代的神经发育和脑功能。自闭症中的这种先天性或细胞介导的炎症反应,可能会因获得性免疫系统中明显的自身免疫成分而加剧。由系统性炎症或母体自身免疫疾病触发的自身抗体在妊娠期间产生,现在被怀疑在胎儿异常神经发育和受损的血脑屏障发展中起作用,并影响婴儿期的大脑功能,包括增加自闭症的风险

肠道菌群失调诱导产生自身抗体,影响神经系统发育

在自闭症患者中,对叶酸、血清素和GABA受体的自身抗体水平,以及一些重要的免疫相关酶如转谷氨酰胺酶2的抗体水平也有所升高。尽管自身抗体生成的分子触发机制尚不完全了解,但有一个可能性是,对关键代谢物如神经递质受体的自身抗体可能是在血液中异常代谢物浓度、早期生活中的不当免疫教育或由肠道细菌模拟引导下由免疫系统产生的。

这样的“代谢组-炎症组”调控网络也在其他自身免疫性疾病中出现,包括1型糖尿病和炎症性肠病(IBD),并且似乎与肠道微生物群密切相关。


氨基酸代谢

氨基酸代谢在神经传递相关代谢物的生物合成中扮演着重要角色,长期以来被怀疑在自闭症谱系障碍中发挥作用。

血液分析氨基酸变化

  • 一项研究从2014 年至 2018 年共招募了110 名中国南方地区自闭症儿童和 55 名健康儿童。与对照组相比,自闭症儿童的谷氨酸、γ-氨基-n-丁酸、谷氨酰胺、肌氨酸、δ-氨基乙酰丙酸、甘氨酸和瓜氨酸显著升高。相反,他们血浆中的乙醇胺、苯丙氨酸、色氨酸、同型半胱氨酸、焦谷氨酸、羟脯氨酸、鸟氨酸、组氨酸、赖氨酸和谷胱甘肽水平明显降低。
  • 有研究比较了自闭症或阿斯伯格综合症儿童及其父母,发现患者及其家庭成员的血浆中谷氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、丙氨酸和赖氨酸的浓度高于正常(与年龄匹配的健康对照组),而谷氨酰胺的浓度则较低。

Glu:Gln比率升高

有许多研究报告称,自闭症患者的血液中谷氨酸与谷氨酰胺(Glu:Gln)的比率升高。

谷氨酸转化为谷氨酰胺是大脑中处理氨废物的主要方式,这对于避免氨中毒和在突触中谷氨酸的过度积累以减少兴奋性毒性非常关键。因此,血液中Glu:Gln比率的升高可能表明自闭症患者大脑中的氨解毒和谷氨酸循环发自闭症生了变化,这会影响行为

注:低纤维高蛋白饮食可能会使这种氨中毒恶化,因为这样的饮食会导致肠道中的蛋白水解微生物群发酵氨基酸,从而增加系统性氨贡献。饮食中氨基酸的微生物分解会影响哺乳动物体内氨基酸的可用性和循环,也可能产生生物活性化合物,如短链脂肪酸、支链脂肪酸和生物胺

蛋氨酸

一项包括87项研究的自闭症氧化应激生物标志物的汇总荟萃分析发现,参与甲基化循环和硫酸盐转移途径的几种代谢物异常。

蛋氨酸在硫酸盐转移途径中利用半胱氨酸合成,该途径连接蛋氨酸和谷胱甘肽的生物合成,蛋氨酸显著降低(p < 0.001),异常甲基化会增加自闭症谱系症状的风险 。

瓜氨酸

有研究发现,自闭症儿童的瓜氨酸水平与刻板行为(ADOS-2 上的 RRB 评分)之间存在正相关,且具有统计学意义。瓜氨酸和氨的累积暴露是经典瓜氨酸血症(精氨琥珀酸合成酶缺乏症)患者认知功能较差的最可靠标志。

尿液代谢物分析氨基酸变化

  • 使用基于质谱的策略,对48名自闭症儿童和53名年龄匹配的对照组的尿液代谢物进行分析,发现自闭症样本中有82种代谢物发生了变化,氨基酸(包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、组氨酸、谷氨基酸)、有机酸和胆汁衍生物牛磺酸及肌肽在自闭症尿液中的水平较低。他们还观察到了肠道微生物群代谢物和氧化应激标志物的变化。

色氨酸

色氨酸因与自闭症症状相关而闻名,它是血清素 (5-HT) 的前体,血清素是一种抑制性单胺类神经递质,一些研究报告色氨酸水平升高,而另一些研究报告色氨酸水平降低 。

关于色氨酸,详见我们之前的文章:

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

苏氨酸

有研究发现,自闭症组男孩的苏氨酸含量明显高于对照组男孩。5 岁以下自闭症儿童的尿液苏氨酸含量高于 5 岁以上儿童。苏氨酸属于天冬氨酸家族,是一种蛋白质氨基酸,其分解产生乙酰胆碱酯酶 A 和甘氨酸,促进各种生理过程和整体身体稳态 ,它也可以通过影响色氨酸进入大脑,间接影响5-羟色胺的合成。

脯氨酸

有研究发现,5 岁以下自闭症儿童的脯氨酸含量明显低于 5 岁以上儿童。

与 22q11.2 染色体缺失的 CMPT158 基因型相关的脯氨酸水平异常升高,会影响自闭症谱系症状的严重程度,尤其是影响面部情绪识别、行为和认知。

β-丙氨酸

β-丙氨酸,在肉类中常见的氨基酸,会抑制肠道细胞(如Caco-2细胞)对GABA的吸收β-丙氨酸也可以在肠道内由白色念珠菌产生的丙酸和氨反应形成,尽管这些化合物也由肠道内的许多其他微生物产生。

HPHPA

有研究报告了一种稀有代谢物3-(3-羟基苯基)-3-羟基丙酸(HPHPA)的出现。HPHPA梭菌属细菌特有的代谢产物,会耗尽大脑中的儿茶酚胺导致自闭症症状。

HPHPA在患有艰难梭菌感染的个体中也有发现,并且在急性精神病发作的精神分裂症患者中甚至达到非常高的水平。

以上这些研究是基于血浆、尿液氨基酸变化,血液和尿液中的氨基酸(AA)水平受许多因素影响,包括从食物中吸收的氨基酸、氨基酸和蛋白质的降解、宿主蛋白质的分泌和在粪便中的排泄。这些氨基酸相对比例的改变也可能对它们参与的代谢途径的产物产生连锁反应,包括不同神经递质的生产或相对比例。

肠道菌群代谢分析氨基酸变化

大多数氨基酸来自饮食或由体内合成,但肠道微生物群也会影响饮食氨基酸的回收以及氨基酸的生产或分解。

目前,我们对参与氨基酸生物利用度和肠道微生物群体生物转化的微生物种类或代谢过程知之甚少,对于其对神经功能的可能影响了解更少,也不清楚不同食物和食物成分如何相互作用以调节肠道微生物群对氨基酸的摄取或代谢。

有早期体外研究显示,人类肠道微生物群对氨基酸的发酵受到低pH值和可发酵纤维/碳水化合物(抗性淀粉)存在的抑制。然而,目前不知道这种过程在体内如何转化,或在自闭症等疾病状态或抗生素治疗下如何变化。

谷禾肠道菌群健康检测数据库中有这样的案例,一起来看一下:

一名5岁自闭症男孩,检测结果,自闭症为中等风险,符合实际情况。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

这是谷禾利用几十万例的临床和人群样本数据(其中4895例自闭症患者),结合机器学习方法,使用肠道菌群数据进行疾病状态和风险的预测,并给出了的风险值。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

从该患者肠道菌群检测报告可以看到,蛋白质,脂肪水平都相对偏低

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

我们再来看肠道菌群检测报告中的氨基酸水平,部分氨基酸严重缺乏,例如组氨酸

其他氨基酸如酪氨酸、谷氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸也都相对偏低

酪氨酸是一种与认知功能相关的儿茶酚胺前体。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

组氨酸通过清除氧自由基发挥抗氧化作用,从而参与缓解氧化应激。组氨酸是肌肽的前体肌肽是一种含有 β 丙氨酸和组氨酸的二肽,在人脑中起到缓冲剂抗氧化剂的作用。肌肽可以调节与智力障碍相关的各种生物途径。

组氨酸是组胺的前体,而组胺是一种重要的神经递质和神经调节因子。关于组胺,详见之前的文章:

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

有小鼠研究显示,组氨酸缺乏的小鼠表现出一些类似自闭症的行为,如社交互动减少刻板重复行为增多等。其他也有多项研究表明,组氨酸血症与自闭症和语言发育迟缓之间存在关联。

谷氨酸,可以调节记忆和学习等认知功能,而这些功能在自闭症患者中通常会受损,关于谷氨酸,详见谷禾之前的文章:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

甘氨酸是一种具有抗炎、细胞保护和免疫调节特性的抑制性神经递质,甘氨酸以多种方式与线粒体代谢相关。

其他,赖氨酸,蛋氨酸,亮氨酸都属于人体必须氨基酸,是人体不能自行合成或以适合人体需要的速率合成的氨基酸,必须通过食物摄入来获取。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

亮氨酸,属于支链氨基酸,支链氨基酸生物合成与自闭症症状甲基化潜力和细胞内 GSH 比率相关。支链氨基酸具有多种生理作用,包括调节葡萄糖和脂肪酸代谢以及调节重要的分子途径和促进蛋白质合成,它们通过琥珀酰辅酶 A 进入 CAC 与线粒体功能相连。大多数自闭症患者都会有线粒体功能障碍。

赖氨酸,是一种生酮氨基酸,通过合成谷氨酸作为其分解的副产物,参与肠道菌群-肠-脑轴。

经过几个月的干预,再次检测肠道菌群,该患者的自闭症风险有所下降症状也有相应好转

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>


脂类代谢与大脑

未来患有自闭症的新生儿中关键脂质减少,如亚油酸、α-亚麻酸、胆汁酸、甘油三酯

这些必需脂肪酸、它们的衍生物、相对比例和个体分子种类在许多哺乳动物的生理过程中起关键作用,包括磷脂生成、膜流动性和大脑发育。

亚油酸和α-亚麻酸

亚油酸α-亚麻酸是哺乳动物不能自行合成的必需脂肪酸(EFA),必须通过饮食摄取。

注:亚油酸LA,C18:2n-6,n-6脂肪酸的前体

α-亚麻酸: ALA,C18:3n-3,n-3脂肪酸的前体

它们对大脑具有抗炎作用,并调节自噬、神经传递和神经发生。它们通过抑制神经递质(例如GABA)的释放来调节内源性大麻素系统,从而影响突触功能和可塑性。

ARA、DHA、EPA

与其他身体组织相比,大脑亚油酸α-亚麻酸的浓度较低,而其衍生物,特别是ARA(花生四烯酸)和DHA(即二十二碳六烯酸)的浓度较高

在妊娠晚期,胎儿大脑快速积累多不饱和脂肪酸,特别是DHA

  • DHA在大脑中具有重要的结构作用,参与细胞信号传导和细胞增殖。
  • ARA参与信号传导和细胞生长。
  • EPA(二十碳五烯酸),另一种α-亚麻酸的衍生物,在大脑功能中发挥重要作用。

亚油酸和α-亚麻酸的衍生物可以进一步被宿主磷脂酶修饰,转化为主要来自ARA的二十碳烷类,如前列腺素、白三烯和血栓素。这些二十碳烷是促炎分子,作为局部激素来激活免疫细胞、启动血小板聚集和引发分娩。

相反,DHA和EPA可以进一步转化为抗炎的消退素(resolvins)和保护素(protectins)。

胆汁酸

关于胆汁酸,UDCA,熊去氧胆酸,一种天然存在的次级胆汁酸,在代谢性疾病、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病和神经病理学等疾病中显示出治疗前景。研究发现,UDCA在未来自闭症患者中较低

ARA加DHA改善自闭症

一项双盲、安慰剂对照随机试验发现膳食补充ARA加DHA(ARA占优势)显著改善了自闭症患者(n=13)在异常行为检查表-社区量表测量的社交退缩和社交回应量表测量的沟通情况。虽然样本量较小,但这个研究证明了通过饮食调节大脑脂肪酸谱可能带来的好处,这种脂肪酸调节在动物研究中也可以通过益生菌达到。

n-3和n-6脂肪酸

一些小规模的n-3和n-6脂肪酸的膳食干预研究显示,自闭症患者的症状有所缓解,虽然并非所有研究都显示有改善。

自闭症患者可能与母乳喂养较少有关

自闭症和精神分裂症患者较少接受母乳喂养,而健康对照组则较多,这表明富含ARA、EPA和DHA的人类母乳对婴儿大脑发育的最佳饮食份额的重要性。相反,早期断奶与自闭症风险增加相关。这些观察结果不仅强调了早期产后饮食对大脑发育和自闭症风险的重要性,还暗示了肠脑轴和肠道微生物群在这一发育过程中的可能早期作用

补充益生菌,改变脂肪酸

一些肠道微生物,最著名的是某些乳酸菌属双歧杆菌属的菌种,具备进行脂肪酸生物氢化所需的酶,从而增加脂肪酸的不饱和度

研究表明,饮食补充α-亚麻酸(ALA)会改变小鼠肝脏、脂肪组织和大脑中的脂肪酸谱,并且在联合补充α-亚麻酸与益生菌Bifidobacterium breve NCIMB 702258时,脂肪酸谱会进一步改变。

注:B. breve NCIMB 702258是高效生产共轭亚油酸(CLA)的菌。

相比于对照组喂养或单独补充α-亚麻酸的情况,食用n-3脂肪酸加益生菌的动物其大脑中的DHA水平升高,而ARA水平下降

同一组作者随后表明,单独使用B. breve NCIMB 702258菌株,相比于另一种共轭亚油酸(CLA)产生的B. breve菌株和对照组,小鼠的大脑中DHA和ARA的水平也有所上升,证实了益生菌调节大脑脂肪酸谱的能力,并显示这种活动具有明显的菌株特异性

LA和ALA不够,其他饱和脂肪酸来凑

尽管亚油酸(LA)和α-亚麻酸(ALA)是磷脂形成所必需的必需脂肪酸,但当饮食中这些脂肪酸含量偏低时,其他脂肪如饱和脂肪酸有时可作为替代品,从而对最终磷脂的结构和可能的功能产生影响。

磷脂代谢异常脂肪酸缺乏或血脂异常已牵涉到多种神经和大脑发育或退行性疾病,包括精神分裂症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、广泛性发育障碍、发育性协调障碍、癫痫、双相情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、尼曼-皮克病、亨廷顿舞蹈病、中风。

胆固醇代谢和磷脂代谢异常在自闭症中起作用

自闭症患者血液中磷脂酶A2水平较高,细胞膜中的ARA和DHA水平较低,并且可能具有更高的n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比例

与健康对照组相比,自闭症儿童(n=16)的红细胞脂质谱被修改,表现为较低的胆固醇水平和细胞膜中单唾液四己糖神经节苷脂(GM1)的比例较高。研究人员认为这可能反映了更普遍的胆固醇合成缺陷,在大脑中,结合GM1表达的变化,可能会促成自闭症的病理生理机制。

BDNF对突触传递和神经元胆固醇合成的影响

  • 脑源性神经营养因子(BDNF)通过增强神经递质的释放来促进长期增强作用和兴奋性突触传递。
  • BDNF在神经元中特异性增加脂筏胆固醇含量,促进突触囊泡发育。

自闭症与BDNF和益生菌的关联

  • 自闭症患者中BDNF水平降低,负责BDNF生产的基因多态性,导致具有不同蛋白水解活性的蛋白异构体的产生。
  • 益生菌补充与自闭症动物模型行为改善及海马体和杏仁核BDNF变化有关。

然而,并非所有益生菌研究都显示BDNF与实验动物观察到的脑功能改善有关。

益生菌、益生元与改善脑功能

  • 自闭症患者的饮食特点是膳食纤维减少,这可能减少结肠乙酸盐对循环系统中乙酸盐浓度的贡献,而乙酸盐是脑中新生脂质生成的关键底物。
  • 这些观察结果表明一种可能性,即通过益生菌上调BDNF,与益生元在结肠中增强乙酸盐产生相结合,可影响脑中新生脂质生成,增加神经元脂筏形成和促进突触囊泡形成,从而改善包括自闭症、抑郁症在内的神经发育障碍儿童的脑功能。

然而,需要在人类受试者和相关实验模型中进行基础研究,以验证这些假设的有效性并在机制上将肠道细菌与这些病情联系起来。


短链脂肪酸与大脑

大脑占人体质量约2%,但却占胆固醇约20%血脑屏障(BBB)对脂蛋白是不可通透的,这意味着大脑所需的胆固醇是内源性形成的

其中星形胶质细胞神经元分别是胆固醇的净生产者使用者,体现了胆固醇生物合成机制的独特分区化。

神经元——胆固醇的使用者

神经元需要大量的胆固醇来维持其广泛的膜表面积并提供突触前囊泡的形成。它们还有稍微不同的酶途径,将鲨烯转化为胆固醇。出生后的胆固醇主要由星形胶质细胞提供,并优先来源于乙酸盐

注:鲨烯(C30H50)是一种多不饱和烃类,也称为角鲨烯或三十碳六烯。 它是一种在人体胆固醇合成等代谢过程中产生的萜类化合物。鲨烯在自然界中广泛存在,尤其是在鲨鱼肝油中含量较高,同时也是橄榄油、米糠油等少数几种植物油中的成分。具有良好的生物活性,在食品、化妆品、保健品等领域广泛应用。

星形胶质细胞——胆固醇的净生产者

星形胶质细胞是包裹神经细胞的细胞,负责供应细胞外钾、谷氨酸、能量和抗氧化剂,并调节大脑中的活性依赖性血流,并可能影响突触活动。

  • 婴儿出生后的早期阶段对大脑胆固醇的形成尤为重要,因为那时胆固醇的合成率增加;
  • 成年后,胆固醇的生物合成降至婴儿期高峰的十分之一。

星形胶质细胞在大脑胆固醇运输中的关键作用

  • 星形胶质细胞产生载脂蛋白,包括ApoE,负责在大脑中运输胆固醇。
  • ApoE缺乏导致的神经系统缺陷

ApoE缺乏的啮齿动物模型,表现出各种行为和神经系统症状,并在感觉系统中也有缺陷,这些缺陷与随年龄增长而丧失的突触和树突,突触膜胆固醇分布的改变有关。

CYP46,在维持大脑胆固醇稳态中的作用

  • CYP46是一种产生24S-羟胆固醇(24S-HC)的酶,在神经元胆固醇更新中的作用,是通过排泄24S-羟胆固醇进入血液并最终通过胆汁排出体外。
  • 24S-羟胆固醇浓度通过肝X受体与星形胶质细胞交流来控制大脑中的胆固醇稳态。这些可能影响血脑屏障处高密度脂蛋白的合成和重塑。

短链脂肪酸——乙酸,对神经发育的作用

出生后乙酸在神经发育中重要,母乳喂养乙酸多

  • 与成年期相比,AceCS1在出生后时期的表达最高,这暗示了乙酸在出生后神经发育、细胞分化和髓鞘形成中的作用。
  • 母乳喂养期间,乙酸相对于其他短链脂肪酸的比例在新生儿中达到最高,尤其与配方奶喂养婴儿相比。

AceCS1的表达及其功能

  • AceCS1主要在大脑细胞核中表达,而不仅仅是细胞质中,它在为组蛋白乙酰转移酶提供乙酸,在基因表达的表观遗传调控方面发挥作用。
  • AceCS1还存在于大脑基底前部神经元的细胞质,皮层和海马神经元表面,一些脑干神经元和神经节细胞的细胞体中,许多脑干纤维通路中的轴突中
  • 这可能表明它在这些细胞中的脂肪酸/胆固醇合成或其他细胞质乙酰辅酶A利用反应中的作用。

乙酸是胆固醇的组成成分

  • 胆固醇的组成成分包括乙酸、乙酰辅酶A和乙酰乙酰辅酶A。这些代谢物在体内有许多来源,包括三羧酸循环(TCA),但也包括微生物衍生的乙酸。

乙酸的代谢去向

  • 乙酸是结肠中碳水化合物发酵的主要终产物
  • 通过细胞质中的乙酰辅酶A合成酶1(AceCS1)转化为乙酰辅酶A。
  • 乙酸还被线粒体吸收,通过AceCS2转化为乙酰辅酶A,进入TCA循环进行呼吸,尤其是在生酮或禁食状态下

乙酸作为特殊代谢产物的重要性

  • 当血浆乙酸水平低时,肝脏和肠道都会释放乙酸进入循环系统,这表明乙酸在整个系统中,可能包括大脑中具有特殊作用。
  • 乙酸可能被视为一种特殊的代谢产物,是能量生产和储存的关键,其水平受到葡萄糖供应的严格控制

NAA——乙酸的主要来源之一

N-乙酰天冬氨酸(NAA)在大脑中的作用

  • NAA在大脑中存在高浓度,是大脑中乙酸的主要来源之一,可能作为乙酸储存分子
  • NAA参与脂合成、蛋白质乙酰化,以及组蛋白乙酰化和基因表达调控
  • NAA在神经元细胞质和线粒体中由天冬氨酸N-乙酰转移酶形成,推测在乙酰辅酶A过剩时生成

自闭症儿童大脑中NAA浓度降低

  • 一项荟萃分析显示,与健康儿童相比,自闭症儿童在所有被检查的大脑区域中(除小脑外)的NAA浓度显著降低,这提示自闭症的脑代谢改变可能与结肠发酵有关。
  • 然而,结肠来源的乙酸对血浆水平或大脑提供的乙酸的定量贡献仍缺乏研究。

短链脂肪酸——丙酸,对大脑的负面影响

  • 丙酸在高浓度引入大脑时,会引起神经炎症、发育迟缓和认知障碍。
  • 虽然丙酸可通过GPR41和GPR-43激活细胞信号过程和基因表达,调节免疫功能,但也可抑制胆固醇合成关键酶注:羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶或脂肪酸合成酶(FAS),这两者是哺乳动物胆固醇生物合成中的关键酶。
  • 脑室内丙酸灌注会影响脂肪酸代谢,导致动物模型中酰基肉碱和其他线粒体代谢物的变化,这些变化与自闭症儿童中的代谢物谱相似。

饮食如何影响大脑中短链脂肪酸的可用性?

  • 目前对饮食如何影响SCFA在大脑中的可用性或利用知之甚少。
  • 在肠道中,饱和脂肪、蛋白质和可发酵纤维/益生元的相对比例影响肠道微生物产生的SCFA的数量和比例,特别是进入外周血液的乙酸量
  • 高纤维饮食可能显著增加循环乙酸浓度,这对大脑中的胆固醇合成和/或呼吸产生连锁影响。对自闭症儿童尤其重要,因为他们可能存在更多的氧化应激和代谢问题。
  • 胆固醇代谢的改变也是自闭症的一个特征,这可能与饮食影响下的SCFA,特别是乙酸水平变化有关。


饮食、肠道菌群与肠道转运蛋白及酶表达

自闭症中二糖酶和己糖转运蛋白减少

研究发现,在自闭症儿童中二糖酶己糖转运蛋白的表达显著减少,这些变化与肠道微生物群组成的变化相关。这些变化与厚壁菌门相对丰度较高拟杆菌门较少,以及β-变形菌门升高有关。

注:至少是三种常见肠道二糖酶之一:蔗糖酶-异麦芽糖酶(SI)、麦芽糖酶-异麦芽糖酶(MGAM)、乳糖酶(LCT)

己糖转运蛋白:SGLT1、GLUT2

肠道二糖酶和糖转运蛋白的表达受到多种因素的调控,包括饮食、肠道微生物以及肠神经系统等。

  • 【饮食】 动物研究表明,与高淀粉饮食相比,喂食高脂肪饮食的动物碳水化合物消化酶和糖转运蛋白的表达减少。
  • 【肠神经系统】 葡萄糖传感器GLP-2通过激活存在于肠神经细胞而非内皮细胞上的GLP-2受体调节SGLT1的表达,这表明碳水化合物降解酶和糖转运蛋白的表达,还通过肠神经系统调节。
  • 【肠道菌群及其代谢产物丁酸】 肠道细菌本身或者通过其对碳水化合物发酵产生的丁酸的活性,能够调节转录因子CDX2,从而积极控制肠道二糖酶和糖转运蛋白的表达。

丁酸:结肠健康的关键能量源与吸收机制

考虑到丁酸是结肠细胞的首选能量来源、黏膜更新和分化的介质,以及其生产率在早期肠道微生物群继发发育过程中发生变化,丁酸在肠黏膜成熟中的作用可能非常重要

丁酸吸收机制:MCT1负责运输,GPR109A助攻

  • 丁酸摄取主要依赖于MCT(单羧酸转运蛋白),其中MCT1是肠道中丁酸的主要转运蛋白。丁酸可诱导MCT1表达,并通过GPR109A受体快速呈现MCT1,使肠黏膜高效吸收肠道菌群产生的丁酸。

在了解了丁酸在肠黏膜中的重要性及其吸收机制之后,我们再探讨不同饮食和环境因素对MCT1表达的影响及其对丁酸和其他短链脂肪酸吸收的调节作用。

饮食影响短链脂肪酸(丁酸)吸收的机制

高纤维饮食和益生元→MCT1表达和短链脂肪酸吸收↑

  • 高纤维饮食和益生元(包括菊粉、果胶和β-葡聚糖)补充可增加肠壁上MCT1的表达,提高短链脂肪酸的摄取和进入血液循环的能力。
  • 果胶还可以上调大鼠肾上腺中的MCT1,暗示着与胆固醇代谢、乙酸盐底物可利用性及肾上腺激素生成有关的体内平衡过程。

高脂肪饮食→抑制短链脂肪酸在结肠中的吸收

  • 吃了高脂肪的食物后,肠道里会产生一种叫做鹅脱氧胆酸的物质,它会跟肠道里的短链脂肪酸竞争,导致肠道对短链脂肪酸的吸收受到抑制,从而对我们的代谢健康产生不利影响。

肠道炎症和氧化应激→MCT1表达↓→丁酸吸收↓

以上我们知道,MCT1表达异常会影响丁酸吸收,不仅如此,MCT1表达异常还可能与肥胖相关的神经系统疾病有关。

饮食诱导和遗传性肥胖动物中,MCT1-4 表达都增加,特别是在神经元和神经元胞体中,说明这种变化可能不全是饮食因素,也可能是由于肥胖引起的激素变化间接导致的。

前面我们知道,MCT与短链脂肪酸转运相关,那么MCT表达异常,短链脂肪酸也异常,可能会影响大脑的能量代谢,如果这些变化发生在生命早期,可能会影响神经系统的发育过程,并与个体成年后的肥胖易感性相关。

注:从母乳到固体食物的饮食结构转换可能会影响生理发育、代谢途径和营养转运蛋白(如MCT)的表达,从而对大脑功能产生重要影响。

谷禾发表在 GUT上的队列也表明,随着断奶或引入辅食,自闭症儿童的肠道菌群发育轨迹逐渐偏离健康儿童。如下:

doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115.

不良饮食,尤其是在断奶后采用现代西式饮食,实际上可能通过将营养素转运蛋白关闭,重定向营养流向,从而下调了必需营养素(如氨基酸、脂肪和SCFA)的肠道流动

03
通过肠道菌群干预改善自闭症


饮食、肠道微生物和大脑发育

对比现代西式饮食古老传统的饮食,有助于重新定义营养不良的范式。营养不良不再仅限于某些必需营养素的缺乏,还包括营养过剩异常的营养素比例和结构。

人类“超级有机体”中,这种改变的营养环境的代谢后果,最明显地体现在肠道微生物群与宿主能量代谢和大脑功能的相互作用中。

生命早期:母乳喂养

前面我们了解到,早期断奶与自闭症风险增加相关。很多自闭症患者较少接受母乳喂养,这表明母乳中含有ARA、EPA和DHA,是婴儿大脑发育的最佳饮食

随着年龄增长:其他饮食

  • 生酮饮食可能具有神经保护作用,一组 7 名 7 至 19 岁的患有自闭症的儿童在采用生酮饮食后,行为症状有所改善。粪便样本中的丁酸激酶DNA 和 RNA 水平升高,表明微生物组的变化显著影响了患者消化道中的丁酸激酶水平。 Roseburia可提高丁酸激酶DNA 并减少炎症。

多酚及其代谢物

现有的研究确认了流行病学数据,表明多酚及其代谢物可能有助于促进大脑健康。提出的作用机制包括抗氧化活动、改善血管功能和脑部血流、直接增强神经元信号传递、缓冲钙离子、增强神经保护性应激蛋白和减少应激信号。

线粒体功能障碍在自闭症谱系障碍、神经退行性疾病和一般脑老化的发病机制中得到了关注。线粒体常被认为是氧化应激的启动者和目标,植物多酚代谢物可能具有保护作用。

体外研究在生理相关剂量下测试了选定多酚代谢物对高级糖化终产物形成的抑制能力以及对人类神经元细胞中轻度氧化应激的对抗能力。例如:

  • 由鞣花酸代谢生成的尿石素A和B在1微摩尔/升浓度下显著减少了蛋白质糖化。
  • 在使用PC12细胞的实验中,已证明原儿茶酸(一种花青素的微生物代谢物)能够减少线粒体功能障碍。
  • 在大鼠胃内给药葡萄多酚提取物中的原花青素后,报告了大脑中存在没食子酸。尽管没食子酸和一些进一步甲基化的代谢物仅存在于微量,但它们确实存在于大脑中。

药用植物的多酚提取物

少数研究探讨了来自药用植物的多酚提取物对自闭症动物模型的影响,发现:

  • 高剂量的绿茶提取物(300 mg/kg)能够减少氧化损伤,并在经过丙戊酸(400 mg/kg)出生后挑战后改善大脑组织病理评分和动物行为。
  • 使用印度草药Bacopa monniera的类似效果也得到了观察。
  • 韩国红参能依赖剂量改善经过丙戊酸处理的动物的社交互动。

注:尚需确定这些高剂量植物提取物的抗氧化活性仅与减轻丙戊酸引起的氧化损伤相关,还是在氧化损伤可能只是一个影响因素的神经病理情况下更具广泛相关性。

——黄酮类化合物

肠道菌群对黄酮类化合物的吸收转化

估计有95%的膳食植物多酚在上肠道内无法消化和吸收,并最终到达结肠中的肠道微生物群。一些黄酮类糖苷进入结肠,被肠道菌群分解为更简单的代谢物,比如:

  • 肠道微生物可以将儿茶素代谢为戊内酯,其中一些戊内酯转化为酚酸,可被机体吸收利用;
  • 黄芩苷、大豆皂苷和葛根素分别在肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶和C-葡萄糖苷酶的作用下转化为苷元;
  • 槲皮素被肠道菌群(乳酸杆菌和双歧杆菌)转化,产生可被人体吸收利用的小分子化合物。

黄酮类化合物对肠道菌群的调节

  • 花青素是常见的类黄酮,研究人员在研究中发现,喂食30 mg/kg富含花青素的蓝莓提取物的自闭症小鼠肠道乳酸杆菌数量增加,梭状芽孢杆菌数量减少
  • 柑橘类水果中含有的橙皮苷和柚皮素可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量,并减少肠球菌的数量
  • 木犀草素是一种重要的黄酮类化合物,在大鼠补充时显著富集了超过10%的肠道细菌物种。这种富集增加了ZO-1的丰度,并降低了肠道通透性

膳食类黄酮调节肠道菌群改善自闭症

doi.org/10.1016/j.foodres.2024.114404

黄酮类化合物抗自闭症作用的实验研究

doi.org/10.1016/j.foodres.2024.114404

肥胖和不良饮食与抑郁症和自闭症谱系障碍发病率增加有关。同样,母亲的不良饮食(特别是高脂肪饮食),健康状况(特别是肥胖/代谢综合症),会影响胎儿和新生儿的大脑发育过程,从而增加焦虑、抑郁、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症等神经系统疾病的风险。


益生菌、益生元调节肠道菌群,增强大脑功能

神经内分泌系统,特别是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,代表了肠道环境和中枢神经系统(CNS)之间的主要通信通道。

在动物模型中,使用各种益生菌微生物干预,既包括乳酸杆菌也包括双歧杆菌,已显示能够减轻标准动物应激挑战下的类似焦虑行为。

婴儿双歧杆菌

  • 持续14天喂养婴儿双歧杆菌的大鼠,与对照动物相比,系统性炎性细胞因子显著减少,同时前额皮质中的色氨酸(5-羟色胺和犬尿喹啉酸的前体)和5-羟基吲哚乙酸(主要的5-羟色胺代谢物)以及杏仁皮层中的3,4-二羟基苯乙酸(主要的多巴胺代谢物)浓度升高。这种益生菌菌株可以对抗由于强迫游泳应激测试(减少游泳行为、增加静止时间、降低大脑中的去甲肾上腺素、升高系统性IL-6和杏仁核促肾上腺素释放激素mRNA)所引发的应激效应。

L. helveticus R0052 和 B. longum R0175

  • 在小鼠中持续两周每天喂养益生菌混合物(L. helveticus R0052 和 B. longum R0175),观察到减少的类似焦虑行为(防御性掩埋测试),而同样的益生菌混合物在人类中也减轻了通过Hopkins症状检查表(HSCL-90)测量的心理压力。

L. rhamnosus JB-1

  • 益生菌L. rhamnosus JB-1减少了应激诱导的皮质酮和焦虑及抑郁相关行为,同时诱导大脑不同区域的GABA受体表达变化。在喂食益生菌的动物中,与对照动物相比,前扣带皮质和边缘皮质区域的GABAB1b受体上调,海马、杏仁核和蓝斑中的GABAB1b受体下调。同样,前额皮质和杏仁核中的GABAAα2表达减少,而海马中表达增加。

脆弱拟杆菌NCTC 9343

  • 用人类共生菌脆弱拟杆菌NCTC 9343 治疗断奶的母体免疫激活 (MIA) 小鼠,可通过使结肠紧密连接蛋白正常化和消退 IL-6 介导的炎症来恢复肠道屏障功能。补充脆弱拟杆菌可减少小鼠旷场测试中的焦虑样行为,改善前脉冲抑制测试中的感觉运动门控,降低刻板行为,并改善小鼠交流。然而,脆弱拟杆菌没有改善衡量社交行为测试。
  • 作者还报告说,尽管使用B. thetaiotaomicron也获得了类似的结果,但另一种哺乳动物共生微生物粪肠球菌(Enterococcus faecalis)对母体免疫激活 (MIA) 模型小鼠后代的焦虑样和重复行为没有影响,这表明在自闭症模型中,肠-脑轴的有益调节并不是与细菌攻击相关的普遍活动,而仅限于某些细菌或细菌群体。

注:脆弱拟杆菌是一个比较复杂的菌种,里面既有潜在的益生菌株,也有致病的病原菌株,具体可以查看我们以前文章:

正确认识肠道内脆弱拟杆菌——其在健康的阴暗面和光明面

益生元

最近的研究表明,饮食中补充益生元发酵纤维,可以选择性地刺激对人体有益的肠道细菌,如双歧杆菌,从而对大脑产生重要变化。

实验动物在摄入果寡糖(FOS)或半乳寡糖(GOS)后,海马中的BDNF和N-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDARs)亚基NR1的表达增加,并且GOS似乎通过诱导肠道激素PYY来介导这一过程。FOS和GOS都能够上调肠道微生物群中短链脂肪酸的产生,特别是乙酸和丁酸,同时增加肠道双歧杆菌的相对丰度。


补 充 剂

L-肌肽

  • 一项单人饮食研究发现,在31名自闭症儿童中,每天服用800毫克L-肌肽持续8周,与安慰剂治疗相比,在行为测量(Gilliam自闭症评分量表,总分,行为,社交和沟通分量表以及接受性单词图片词汇测试)方面有改善。然而,这些研究仅在小人群中进行,并且某些使用的行为测量的有效性可能仅限于自闭症中的某些情况。

胆固醇或DHA

从模拟人类婴儿营养的猪仔研究中,发现婴儿配方奶粉中的胆固醇补充会改变大脑中的氨基酸谱降低谷氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、β-丙氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和γ-氨基丁酸的浓度,同时增加甘氨酸和赖氨酸的浓度。

二十二碳六烯酸(DHA)也有类似的效果,但会降低牛磺酸水平,对异亮氨酸和赖氨酸没有影响。胆固醇或DHA膳食补充剂也会影响猪仔肝脏、肌肉和血浆中的氨基酸水平。DHA还会减少肌肉和大脑中的肌肽和氨的含量。

这些观察结果确实对食物选择或家庭饮食对营养可用性和代谢的影响有重要启示,进而影响早期儿童的大脑发育和功能,当然还需在人类队列中进一步研究其潜在机制。


其 他 干 预

药物

对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗,可显著改善神经行为和胃肠道症状。

粪菌移植

一项开放标签研究对18名自闭症儿童进行了粪菌移植(每日口服8周),结果表明移植后其胃肠道症状自闭症核心症状评分均有所改善

移植后8周,受试者的肠道菌群多样性增加,厚壁菌门丰度下降,拟杆菌门和变形菌门丰度上升

随访2年后,受试者的部分症状改善仍然维持。这提示通过重建肠道菌群可能成为干预自闭症的新策略。

关于粪菌移植,仍需更多深入研究。

04
结 语

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育疾病,一般在 3 岁之前发病,目前的发病率在全世界逐渐升高,与多种因素有关,其中饮食会影响和塑造肠道微生物群,孕期和幼儿期似乎是一个关键时期,尤其从哺乳/配方奶→断奶→成人“家庭”饮食的过渡过程中饮食环境暴露影响较大。

人类微生物组对宿主代谢过程和膳食化合物加工的核心贡献,许多营养物质和摄入的化学物质必须经过肠道及肠道微生物,转化为生物可利用和活跃的中间产物,然后通过肝门静脉被吸收并在全身分布。

研究表明,大部分自闭症患者的肠道菌群异常,这可能与饮食习惯、抗生素使用等因素有关。同时,自闭症患者某些氨基酸水平也存在异常。

饮食作为塑造肠道微生物群的重要因素,可能在自闭症的发病中扮演重要角色。优化孕期和幼儿期的饮食结构,如母乳喂养、合理添加辅食、避免过多加工食品和添加剂等,有助于维持肠道菌群平衡,从而有助于大脑健康。

针对自闭症患者的饮食干预,如补充益生元、益生菌,调整膳食纤维和蛋白质比例等,可能对改善部分症状有一定帮助。但由于自闭症的高度异质性,饮食干预的效果可能因人而异,还需要更多的结合个体化健康信息及相应症状进行个性化指导和干预

此外,幼儿早期尤其6-12个月能够更早判别出自闭症风险,对于神经发育的改善和行为的扭转非常重要,希望临床上与相关机构能够合作共同推进自闭症的研究和个性化干预。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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肠道重要菌属——Dorea菌,减肥过敏要重视它?

谷禾健康

认识 Dorea菌

Dorea菌属于厚壁菌门毛螺菌科广泛存在于人体肠道内,谷禾数据显示该菌在人群的检出率超89%。该菌最早也是从人体粪便中分离出来。

Dorea” 目前没有一个确定的译名,Dorea是以法国微生物学家 Joel Doré 的名字命名,以表彰他对肠道微生物学的诸多贡献。

该菌是一类革兰氏阳性厌氧菌,主要存在于人类和动物的肠道中,可以利用多种底物进行发酵代谢,包括葡萄糖、果糖、乳糖和芳香族化合物等。

它可能通过诱导Treg并抑制Th17细胞的分化和功能,从而调节肠道免疫反应,维持肠道黏膜屏障的完整性和稳定性。

编辑​

图源:microbiomology

Dorea在肠道微生态系统中的丰度和分布受到多种因素的影响,如年龄、饮食、生活方式、疾病等。在不同年龄段、不同饮食类型和不同疾病状态下存在差异,这可能与其在肠道内的营养代谢、免疫调节和菌群相互作用等方面的作用有关。

多发性硬化症、炎症性肠病患者,甚至结直肠癌、自闭症谱系障碍以及肥胖人群中的Dorea高丰度富集,被认为具有促炎作用。

多数研究证实Dorea与体重指数 (BMI)、腰围和舒张压呈正相关。基线肠道内富含高丰度的Dorea的人群,在减重方面更困难

然而Dorea菌在抑郁患者和患有食物过敏人群中减少,研究还表明Dorea菌可以预防或治疗过敏性鼻炎

相较于其他的肠道重要菌属,关于Dorea 的研究资料相对有限,本文将根据该菌相关的研究结果以及检测实践数据来综合分享该菌的相关信息和健康特性及其干预措施。

简 介

该菌是不形成孢子、革兰氏染色阳性、不运动、专性厌氧的菌。葡萄糖代谢的主要终产物是乙醇、甲酸盐、乙酸盐、H和 CO2不产生丁酸盐。DNA G+C 含量 (mol%):40–45.6 (Tm)。

该属的代表菌种是Dorea formicigenerans,是肠道中主要的产气菌,能够利用碳水化合物,这也是一些肠病部分肥胖患者会伴随腹胀气的原因之一。另外还有Dorea longicatena也比较常见。

该菌属包括目前已经鉴定的常见种包括以下:

  • Dorea acetigenes
  • Dorea ammoniilytica
  • Dorea amylophila
  • Dorea formicigenerans
  • Dorea hominis
  • Dorea longicatena
  • Dorea phocaeensis

Dorea菌与肠道微生态系统中的其他菌群之间也存在着复杂的相互作用。一些研究表明,Dorea菌与BacteroidesFaecalibacterium等菌群之间存在着协同关系,可以相互促进代谢产物的生成和利用,从而维持肠道微生态系统的平衡和稳定性

此外,青春双歧杆菌长双歧杆菌可以降低或抑制Dorea的丰度。

该菌作为肠道重要菌属,其与其它肠道菌群互作如下,仅供参考:

<来源:谷禾健康数据库>

健 康 特 性

▲ Dorea增多相关

➩ 非酒精性脂肪型肝炎

患有脂肪变性或非酒精性脂肪型肝炎(NASH)的儿童伴随着更高丰度的DoreaRuminococcus 菌属。


线粒体功能障碍,连同氧化应激和肠道菌群改变据信能够促进非酒精性脂肪型肝炎的进展。

证据表明非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)会破坏肠-肝轴,将野生型和甲基化控制的J蛋白敲除(MCJ-KO)小鼠喂食6周的高脂饮食 (CDA-HFD),小鼠的Dorea属及Oscillospira属较WT小鼠高;研究结果阐明了MCJ-KO的特定菌群谱,表现为DoreaOscillopira菌属的粪便相对丰度增加,以及AllboaculumRuminococcus菌属的减少。

这些菌通过增强短链脂肪酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)代谢和sirtuin(长寿蛋白)的活性,增加了无菌小鼠的脂肪酸氧化来发挥肝脏保护作用。值得注意的是,该研究强调Dorea菌属及其相关代谢产物是这种菌群依赖性保护表型的主要调节剂

研究者进一步利用公共数据库进行分析:通过一组肝硬化患者的数据,将患者根据体重指数(BMI)分为肥胖(BMI≥30;n=71)和非肥胖(BMI<30;n=121),有趣的是,在非肥胖受试者的子集中,粪便Dorea的丰度显著降低(p=0.026),而在肥胖患者中未观察到显著差异(p=0.636)。

这些发现可能表明瘦型非酒精性脂肪型肝炎患者的肠道菌群组成发生了特定变化,特征表现为Dorea菌属的减少

➩ 超重和肥胖

肠道菌群被认为在超重和肥胖的发展中发挥重要作用,但能量限制(特别是长期)对超重和肥胖成年人肠道微生物群的影响。发表于Genome Medicine的一项研究发现,基线时Dorea菌属丰度较高可能与随后难以减掉体重有关。

宏基因组研究也表明,BlautiaDoreaMediterraneibacter属的增加可能促成宿主肥胖

Dorea formicigenans 和 Dorea longicatena 在超重/肥胖人群中的丰度更高

基线Dorea的丰富随后的体重减轻适度的预测作用

Dorea丰度与肥胖呈正相关,在糖尿病前期患者中发现其丰度增加Dorea丰度的变化与粪中戊酸水平的变化呈负相关。Dorea高丰度可以降低产短链脂肪酸菌的丰度,导致粪便中包括戊酸在内的短链脂肪酸水平降低

➩ 2型糖尿病

2型糖尿病患者肠道菌群中产丁酸菌减少,而潜在致病菌增多。糖尿病前期患者肠道菌群也有相应的变化:梭菌属和黏蛋白降解菌AKKermansia显著减少。此外,Dorea菌属、瘤胃球菌属和链球菌属增多

➩ 肠易激综合征

肠易激综合征受试者中,与健康对照组相比,观察到肠道微生物群,肠杆菌科、瘤胃球菌、梭菌、Dorea物种增加

➩ 肿瘤息肉

肠道微生态系统组成变化与大肠肿瘤密切相关:与无腺瘤性息肉患者相比,腺瘤性息肉患者肠道微生态中拟杆菌比例相对降低,而变形菌比例相对较高,Dorea菌属及志贺菌属比例升高

➩ 结直肠癌

结直肠癌患者中DoreaPorphyromonas增加同时CatenibacteriumPrevotella减少的细菌属被证明产生了最准确的预测效果。Dorea在结直肠癌患者的粪便样本中比在健康对照者的粪便样本中更丰富Dorea菌具有粘附癌细胞的能力,这可能赋予Dorea在癌性结直肠环境中的竞争优势Dorea菌的机会主义能力带来潜在致癌作用。

➩ 牛皮癣

牛皮癣患者肠道菌群中的Ruminoccocus gnavus, Dorea formicigenerans, Collinsella aerofaciens丰度显著增加

➩ 自闭症

与健康对照组相比,自闭症孤独症谱系障碍儿童中毛螺菌科的数量有所增加毛螺菌科由大约几十个异质属组成。

众所周知,毛螺菌科成员中的许多属甚至可以主宰肠道微生物群,包括DoreaBlautia、LachnospiraCoprococcusRoseburiaRuminococcus。毛螺菌科成员具有广泛的代谢功能,包括合成短链脂肪酸(包括丁酸盐)、粘蛋白降解以及糖和芳香族氨基酸代谢。他们的生态失调与许多其他慢性疾病有关,例如炎症性肠病、肾脏疾病、肝脏疾病和神经行为疾病等。

▼ Dorea减少相关

➩ 过敏性鼻炎

过敏性鼻炎 (Allergic rhinitis,AR)是特应性个体接触环境中变应原后,通过IgE介导的多种细胞因子及炎性介质参与的鼻腔黏膜慢性非感染性炎症。发现过敏性鼻炎患儿的粪便Dorea菌、Dialister菌和组氨酸水平显著降低,而其差异代谢物与差异菌群无明显关联。

进一步研究发现DoreaRalstonia与淋巴细胞模式(Th2/Treg 比率)密切相关。有趣的是,DoreaRalstonia与淋巴细胞模式呈负相关:Th2/Treg 比率与Dorea呈负相关, 但与Ralstonia呈正相关。

在儿童早期,Dorea菌与屋尘螨特异性 IgE 水平呈负相关,并且似乎对过敏性鼻炎更具特异性。由于Dorea属与过敏的持续关联,因此Dorea菌丰度的改变可能通过改变对屋尘螨的过敏性致敏作用的发展,来预防或治疗过敏性鼻炎。

➩ 食物过敏

厚壁菌门的Dorea属与婴儿期的食物致敏和食物过敏呈负相关

研究表明提出婴儿双歧杆菌Bifidobacterium Infantis)可能通过增加Dorea和减少Ralstonia减轻 Tm 引起的过敏反应。Dorea可能有助于诱导 Treg 并抑制 Tm 诱导的过敏反应。

注:Tm 是指过敏原(allergen)或致敏物质(sensitizing agent)。

另外一项为期 3 年的后续研究表明,Dorea在后来发生食物致敏或食物过敏的婴儿的肠道微生物群中减少,因此表明Dorea可以防止食物致敏和食物过敏。

➩ 与肠道内肠道辅酶NAD正相关

Dorea相对丰度与肠道NAD总水平呈正相关。肠道NAD指的是肠道内的辅酶NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)分子。NAD是一种重要的辅酶,在细胞中发挥着多种重要的生物学功能,包括能量代谢、DNA修复、信号转导等等。肠道内的NAD含量和代谢状态对肠道黏膜屏障的维护、肠道免疫和菌群平衡等方面都有着重要的影响。最近的研究表明,肠道NAD水平的改变可能与多种肠道相关疾病的发生和发展有关。

➩ 心力衰竭

此外,个别研究发现直肠真杆菌和Dorea longicatena在心力衰竭患者肠道微生物群中的含量低于健康受试者。

➩ 抑郁、睡眠

重度抑郁症是一种常见的精神疾病。研究结果显示属水平上,Dorea菌与抑郁和睡眠质量同时相关。压力诱导 Dorea, Coprococcus等菌群显著变化。

Dorea在抑郁症患者中减少,患有睡眠障碍的重度抑郁症患者的Dorea formicgenerans减少。

干 预 调 节

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Dorea减少干预

在属水平上,摄入 3 g/d HMW β-葡聚糖会增加拟杆菌,但会减少 Dorea (P < 0.1)。

大麦干预具有更高丰度的 AkkermansiaBlautia 和 Bilophila,同时减少 Parabacteroides和 Dorea

属于厚壁菌门的 Dialister、 Dorea 、Pseudobutyrivibrio 和 Veillonella 在使用L-谷氨酰胺后显着减少。

补充维生素D,肠道内Dorea相对丰度降低。

补充硫酸铁(口服)导致 Dorea菌物种的丰度降低。

低聚半乳糖 (GOS) 补充显示Dorea减少。

补充益生元(低聚果糖FOS 和菊粉混合物)显示 Dorea 丰度较低。

Bifidobacterium longum 增加Dorea菌。

喂食鼠李糖乳杆菌hsryfm 1301或其发酵乳28天后,大鼠的肠道微生物群和血脂得到改善。血脂与瘤胃球菌、Dorea、Enterococcus正相关(P<0.05)。

刺梨(RRT)的果实可食用,被认为是具有降脂作用的药用果实。12 周刺梨降低 DoreaCoprobacillus 丰度,并促进双歧杆菌和Roseburia 丰度,来逆转高脂饮食诱导的肠道生态失调

芒果 ( Mangifera indica L.) 果皮是工业加工获取果汁和浓缩物的副产品,富含多酚和膳食纤维。将预先消化的芒果皮提交给人类结肠的动态体外模型。Dorea属在芒果果皮发酵中的含量为 6.69%。

抗生素(阿莫西林、四环素和甲硝唑)治疗 2 周后,Dorea formicgeneransEubacterium rectale的丰度下降。

白藜芦醇有效降低了AkkermansiaDoreaSutterella和Bilophila菌属的丰度 。

高蛋白饮食后,Dorea会随着 BMI 的降低而降低。

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Dorea增加干预

Dorea菌属可以利用多种底物进行发酵代谢,包括葡萄糖、果糖、乳糖和芳香族化合物等。因此,调节饮食结构可以影响Dorea菌属的生长和代谢。

摄入动物性饮食五天后,肠球菌科、肠球菌属和 Dorea属的细菌在蠕虫感染中表现出丰度增加的趋势。

高纤维、低脂肪的饮食有利于增加Dorea菌属的丰度和多样性。

富含可发酵碳水化合物的饮食支持相对丰富的双歧杆菌、普雷沃氏菌属、瘤胃球菌属、Dorea 、 Roseburia 等。

果胶是一种水果蔬菜中发现的复杂的膳食纤维和益生元。果胶摄入增加LachnospiraDoreaClostridium,其中Lachnospira的增幅最大。

中等强度的运动干预持续 3 个月后,亚阈值抑郁症的年轻青少年的肠道菌群发生变化,在属水平上增加Coprococcus、Blautia、Dorea、Tyzzerella 、Tyzzerella nexilis 的相对丰度。

注:中等强度的运动,包括每天跑步 30 分钟,每周 4 天。

结 语

当谈到Dorea菌时,虽然仍有许多未知的领域,但我们已经取得了一些重要的研究进展。Dorea菌在肠道微生物组中扮演着重要的角色,与人类健康密切相关。它们能够帮助维持肠道菌群的平衡,支持营养物质的吸收和消化,并且可能对肥胖、炎症性肠病、自身免疫疾病等疾病的发生和发展起到重要作用。

然而,关于Dorea菌的研究仍然处于起步阶段。我们需要研究更多的样本、更多的群体,并使用更多的技术手段来深入了解这些菌属的作用机制。相信随着微生物组研究的不断深入,我们将能够更好地理解Dorea菌和其他肠道菌属对人类健康的影响,并开发更加个性化的干预管理方案。

主要参考文献:

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Tangestani H, Boroujeni HK, Djafarian K, Emamat H, Shab-Bidar S. Vitamin D and The Gut Microbiota: a Narrative Literature Review. Clin Nutr Res. 2021 Jul 20;10(3):181-191.

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肠道核心菌属——巨单胞菌属(Megamonas)

谷禾健康

巨单胞菌属(Megamonas

巨单胞菌属Megamonas),厚壁菌门,梭状芽孢杆菌目的革兰氏阴性菌,发酵各种碳水化合物,终产物是乙酸、丙酸和乳酸。分离于人、动物和家禽的肠道。

巨单胞菌作为肠道核心种,可能是亚洲人种的特征。与炎症性肠病、结直肠癌、强制性脊柱炎(AS)、自闭症谱系障碍(ASD)、肥胖等疾病密切相关。

认识巨单胞菌属

巨单胞菌属Megamonas革兰氏阴性,专性厌氧嗜中温,亲糖,不产芽孢,杆状,不产芽孢,不运动。分离于人、动物和家禽的肠道。

doi.org/10.1099/ijs.0.65456-0

基于比较16S rRNA基因测序的系统发育分析表明,该菌种与“氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)” 的菌种聚为一类,故有研究者认为巨单胞菌属应归入厚壁菌门( Firmicutes )、巨单胞菌属的谱系中。

化能有机营养,发酵各种碳水化合物,终产物是乙酸、丙酸和乳酸。

属内成员有三个种:

Megamonas hypermegas(趋巨巨单胞菌)

Megamonas funiformis(单形巨单胞菌)

Megamonas rupellensis

此属的模式种为趋巨巨单胞菌 ( Megamonas hypermegale )。

目前该类型菌株M. funiformis JCM 14723M. funiformis菌株1CBH44的完整基因组已被报道,从健康日本男性的人类粪便中分离出来。

Megamonas rupellensis sp. nov,一种从鸭子的盲肠中分离出来的厌氧菌。

巨单胞菌属增加相关

结直肠癌

宏基因组和代谢组学揭示早期结直肠癌患者的肠道微生物群特征,对616名参与者进行了粪便宏基因组和代谢组学研究。在代谢组学研究中,他们发现:

在19.2%的患者(616名中的118名)中,巨单胞菌属(Megamonas)数量非常丰富。但在以往欧美受试者的肠道微生物群研究中,巨单胞菌没有被报道为优势属,只在中国个体的研究中发现,这表明该属可能是亚洲人群的特征;但在另外一篇研究中表明,炎症性肠病患者巨单胞菌属度显著降低。

Yachida S, et al., Nat Med. 2019

Megamonas funiformis 可以作为区分胆囊切除术后病人与普通人的生物指标。其丰度与胆囊切除术后结直肠癌的发展有关。

没有癌前期病变或结直肠癌的胆囊切除术后病人比起有癌前期病变或结直肠癌的胆囊切除术后病人其Megamonas. funiformis丰度更高。

此外,研究发现巨单胞菌属(Megamonas)相对丰度与结直肠息肉发病风险增大呈负相关。

Ren, X et al., Frontiers in oncology. 2020

强制性脊柱炎(AS)

研究共纳入207名研究对象(包括103名AS患者和104名健康对照),结果显示巨单胞菌属Megamonas)和链球菌属Streptococcus)是强直性脊柱炎组中相对丰度增幅最大的2个属,通过聚类分析发现,巨单胞菌属的相对丰度在 AS、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、RA 及银屑病等病种组间的欧氏距离较近,而与Ⅱ型糖尿病及腺瘤较远。

蒋光明,安徽医科大学,2021

自闭症谱系障碍(ASD)

肠道微生物群的改变可能会影响自闭症谱系障碍(ASD),患者中可能出现胃肠道(GI)生态失调。研究发现在自闭症儿童粪便中Megamonas丰度显著高于健康儿童。同时在矮身材儿童组Megamonas丰度显著高于健康组,表明维持一定丰度在巨单胞菌属在儿童神经和体格生长发育方面的重要作用。

Zou R, et al., Autism Res. 2020

注意缺陷/多动障碍 (ADHD)

注意缺陷/多动障碍(ADHD)是一种神经发育障碍,其特征在于持续存在注意力不集中、多动和冲动的症状,导致个体生活两个或更多区域的功能(ADHD)组在属水平上显示出较高水平的Dialister和Megamonas以及较低的Anaerotaenia 和 Gracilibacter 丰度。

Richarte V, et al., Transl Psychiatry. 2021

注意缺陷多动障碍患者巨单胞菌丰度提高。同时作者还指出巨单胞菌可作为区分多动症患者与正常人的指标之一。

肥胖

研究发现在肥胖和对照受试者之间微生物群的显着差异。肥胖组的Prevotella巨型单胞菌(Megamonas、梭杆菌属和Blautia显著增加。

Chiu, C.M., et al., BioMed research international, 2014

另外一项研究表明体重降低或营养不良与巨单胞菌丰度减少有关联。巨单胞菌的丰度与体重减轻率呈负相关,Megamonas的丰度与肥胖犬减重的速度呈负相关

急性缺血性脑卒中(AIS)

急性脑卒中(AIS)是一类脑部血液供应障碍引起局部组织缺血缺氧性坏死、相应神经功能出现缺损的不可逆性损害的临床综合征。同健康组比较,AIS组患者肠道中巨单胞菌属相对丰度上调,大肠杆菌属相对丰度下调。

通过将健康组和AIS患者肠道中巨单胞菌属和大肠杆菌属相对丰度进行分析,发现二者相对丰度及比值对潜在AIS具有一定诊断效能,可作为潜在的AIS诊断指标。

抑郁

部分研究报道巨单胞菌属的丰度在抑郁症患者中增加。脑卒中后抑郁患者巨单胞菌属水平上均显著高于对照组。巨单胞菌属与精神分裂症阳性和阴性症状量表(PANSS)总分呈正相关

但也有个别文献检测到其丰度在抑郁症患者中下降。实际变化需要进一步研究。

其他

在最近的一项研究中,根据16S rRNA测序结果,发现Megamonas、放线杆菌属、DoreaRuminococcus男性血清睾酮浓度呈正相关。

在另一项关于肠道微生物群性别差异的研究中,发现MegamonasPrevotella、梭杆菌属和Megasphaera在男性中比在女性中更丰富。前列腺特异性抗原(PSA)水平高(G3)组的Megamonas丰度低于中等PSA水平(G2)组;此外,观察到PSA水平与先前报道的其他属之间没有关联。暗示Megamonas雄激素代谢中具有潜在积极作用。

Kim HN, et al., J Pers Med. 2021

巨单胞菌属减少相关(证据不充分)

虚弱

虚弱是一种常见的老年综合征,主要根据症状进行诊断和分期。以确定这种综合征的微生物生物标志物收集了94名社区居住的老年人的血清和粪便样本,采用16SrRNA扩增子测序法测定粪便微生物群的粪便组成。

与对照组相比,来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平:

AkkermansiaParabacteroides, Klebsiella

而共生属较低水平菌群如下:

MegamonasFaecalibacteriumPrevotellaRoseburiaBlautia

推测其中Megamonas减少与老年人虚弱症状有关。

Xu Y, et al., Front Cell Infect Microbiol. 2021

炎症性肠病,白塞病,肝病等

IBD患者肠道中巨单胞菌属相对丰度显著降低。

与 正常个体相比,白塞病患者肠道中巨单胞菌物种的相对丰度显着降低。这可能与白塞病患者代谢物改变导致的 T 细胞畸变有关。

代偿期肝硬化患者巨单胞菌丰度下降。

老年血液透析(HD)患者巨单胞菌属减少。

血肌酐升高和血液透析可能影响肠道菌群的生存环境心力衰竭组与对照组相比,巨单胞菌属丰度降低。

干预调节

▾ 该菌丰度较少相关:

动物脂肪摄入过多,肠道中产生短链脂肪酸(SCFAs) 的细菌(如BlautiaMegamonas)的丰度显着降低

一项针对3500名加拿大儿童进行了从出生前直至青春期的持续追踪,其主要目标是为了发现过敏、哮喘、肥胖症及其它慢性疾病的根本原因。他们发现无论婴儿采用何种喂养方式(母乳喂养或配方奶喂养),直接补充维生素D滴剂的婴儿体内巨单胞菌属丰度都较低

▴ 该菌丰度增加相关:

在体外发酵条件下,含牛肉蛋白和鸡肉蛋白组巨单胞菌属(Megamonas相对丰度显著增加,有益菌相对丰度增加。

饮食中豆类消费的高频率与Megamonas属呈正相关,但是目前该证据样本量太小,还需要进一步研究。

抗性淀粉(RS)在小肠中不能被酶解,大部分在结肠被肠道微生物发酵。研究显示玉米,马铃薯可以增加巨单胞菌属丰度。

岩藻糖基硫酸软骨素(fCS)是从海参中提取的一种独特的天然硫酸软骨素类似物,fCS-Sc显著增加Megamonas(1.26倍)。

燕麦阿拉伯木聚糖 (AX) 刺激了鸭肠巨单胞菌和双歧杆菌的生长物种,其中巨单胞菌表现出最大的刺激。

在日粮中添加桑叶粉后,鸡肠道中的拟杆菌属、普氏菌和巨单胞菌属的相对丰度增加

结 语

作为亚洲人肠道重要的菌属——巨单胞菌属,关于其与疾病的研究还处于开始阶段。部分数据能说明其与炎症性肠病、结直肠癌、强制性脊柱炎(AS)、肥胖、神经系统的相关性。但具体的因果关系与分子机制仍待研究,可能的研究方向有巨单胞菌的代谢产物短链脂肪酸在机体中的作用以及其与免疫反应互作反应。p.s. 本文感谢提供部分资料的各位同学。

主要参考文献:

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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

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Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

肠道核心菌属——萨特氏菌(Sutterella)

谷禾健康

Sutterella——萨特氏菌

Sutterella是一种革兰氏阴性杆细菌,主要从肠道和胃肠道感染中分离出来的。其属的成员已从横膈膜下方的人类感染中分离出来。

来源:spectrumnews

01
了解Sutterella

Sutterella(萨特氏菌)是变形菌门最丰富的菌之一,是一种厌氧或微需氧的、耐胆汁、解糖 、非运动不形成孢子和球杆菌形的短杆状革兰氏阴性球杆菌

Sutterella菌的体型极小,约0.4 到 2 微米,只能在培养基上形成小型菌落。当收集的细菌聚集成一团时,呈现为红色的特征。

肠道Sutterella中主要分为两大类,分别为华德萨特菌(Sutterella wadsworthensis)和粪链球菌(Sutterella stercoricanis)。

其中Sutterella wadsworthensis 菌是一种不溶性、硝酸盐阳性、脲酶阴性的有机体,需要甲酸盐、富马酸盐或氢作为生长添加剂,并可在琼脂培养基中培养。

扫描电子显微镜图像(S. wadsworthensis)

Mukhopadhya I, et al., PLoS One. 2011

Sutterella通常与人类疾病有关,例如自闭症、唐氏综合症和炎症性肠病 (IBD),但这些细菌对健康的影响仍不清楚。

Sutterella 属的成员是肠道重要的共生菌,在健康成人十二指肠中含量丰富,朝向结肠的梯度逐渐减小。在人类胃肠道中具有轻度促炎能力,并且对与微生物群失调和变形菌增加相关的上皮稳态破坏没有显著贡献。

02
相关疾病

母体传播,IgA缺乏

——Sutterella可以将肠道疾病从母亲传给后代

一项发表在《自然》杂志上报告说,该研究发现,母鼠可以通过一种名为 Sutterella的肠道细菌,将肠道疾病的易感性传递给她的后代,例如炎症性肠病。

长期以来,科学家们一直推测,母亲可以通过分娩过程,然后通过母乳喂养和接吻将有益细菌传递给她的后代。这些无数的细菌迅速传播并覆盖婴儿的皮肤、口腔和消化道。

到目前为止,大多数医生都认为 IgA 缺乏症(见于慢性腹泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病)主要是遗传性的,这意味着这种缺乏症是通过基因遗传的。这一新发现是首次鉴定出后代可以遗传的特定特征——是一种称为免疫球蛋白 A 或 IgA 的血液蛋白缺乏,它是肠道疾病的根源——由特定的可以从母亲传给后代的细菌基因引起。

研究发现成年小鼠通过粪便将 Sutterella 细菌传播给彼此,而母鼠在出生后不久将 Sutterella 细菌直接传播给它们的后代,从而传递了这种低 IgA 的特征。Sutterella 抑制 IgA 的分泌。但是注意Sutterella 可能只是改变人类疾病易感性的众多细菌之一。

炎症

——Sutterella具有抑制降解IgA的能力

Sutterella会过分泌IgA蛋白酶,降解IgA,从而降低肠粘膜中IgA的浓度损害肠道抗菌免疫反应功能。但有实验指出Sutterella并不会引起大量的炎症反应,但是因为这项研究并没有确切以及多项的实验进行证明,所以并不能得出决定性的结论。

粪菌移植研究中发现,Sutterella的丰度和UC(溃疡性结肠炎)缓解程度呈负相关;并且,在临床队列的研究中发现,Sutterella丰度和炎症细胞因子(IL-12, IL-13,IFN-γ)水平呈负相关

同样的,在一组体外实验中Sutterella能黏附于肠上皮细胞,促进IL-8的分泌,有轻微促炎作用,但不破坏单层上皮细胞完整性。

炎症性肠病 (IBD) 发生在遗传易感个体中,这是由于未知的环境触发因素所致,可能是迄今为止未知的细菌病原体。

儿科炎症性肠病或乳糜泻患者与健康对照组之间 Sutterella 丰度未检测到显著差异。

另一项研究中表明,炎症性肠病成人结肠活检中 Sutterella wadsworthensis 的丰度与对照组没有差异, Sutterella parvirubra 比其他两种 Sutterella 粘附性更好

S. wadsworthensis 最初更频繁地从 IBD 受试者中分离出来,因此进行了这项综合研究以阐明其在 IBD 中的作用。利用这些样本,开发了一种新设计的 PCR,以研究这种细菌在成人溃疡性结肠炎患者中的流行情况。

发现83.8% 的成年溃疡性结肠炎患者检测到Sutterella wadsworthensis,对照组为86.1% (p= 0.64). Sutterella 16S rRNA 基因序列也在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的肠活检和粪便样本中得到鉴定。但因缺乏相关流行病学以及致病潜力的证明,所以对其是否存在人类感染以及炎症部位的物种代表原因还有待研究

腹泻

——Sutterella对于腹泻具有正相关影响

在一项对健康仔猪进行的实验中,采用16srRNA基因测序和宏基因组等技术测序粪便菌群得到其在属水平中,断奶前腹泻仔猪粪便菌群Prevotella、Sutterella和Anaerovibrio相对丰度都具有显著的增加

在对关于抗生素性腹泻(Antibiotic-associated diarrheaAAD)的相关实验中,30只七周龄SPF级雄性大鼠的粪便样本进行高通量测序发现,中药制剂在缓解抗生素性腹泻的同时,也显著改变了肠道菌群结构组成。其中,Sutterella属的相对丰度与SLBZS的给药呈负相关,与AAD病情的发展呈正相关,表明Sutterella属对于AAD的发生发展可能有重要作用。

而在属水平上,Sutterella属和Bacteroides属可能与AAD的发生发展关系密切。

粪菌移植FMT治疗效果

研究发现Sutterella可能在FMT治疗反应中起重要作用。在FMT治疗前后收集的患者粪便和结肠样本中,与未获得缓解的患者相比,FMT后未达到缓解患者体内的Fusobacterium gonidiaformansSutterella wadsworthensis和大肠杆菌种类增多,血红素和脂多糖生物合成水平增加。

一系列微生物类群与缓解不足有关,包括梭杆菌属(Fusobacterium)、萨特氏菌(Sutterella)、嗜血杆菌、大肠杆菌、嗜双歧杆菌等。

Sutterella、Eshcerichia和血红素生物合成可能允许为溃疡性结肠炎的FMT治疗精心选择合适的供体和患者,并告知如何修改FMT治疗或更明确的(如窄谱)治疗微生物操作,以提高其治疗效果。

自闭症

研究人员发现,被诊断患有自闭症和胃肠道紊乱的儿童中,超过一半的肠道活检组织中存在 Sutterella,而通常发育中的胃肠道紊乱儿童的活检组织中没有 Sutterella

胃肠道症状,如便秘、腹泻、腹痛和腹胀,在自闭症儿童中很常见。但目前尚不清楚胃肠道不适是自闭症的核心特征还是挑食或其他疾病症状的结果。

研究人员已从阑尾炎等感染和克罗恩病(一种导致胃肠道炎症的自身免疫性疾病)患者中分离出Sutterella。然而,目前尚不清楚这些细菌是感染的原因还是后果,也不知道它们是否总是存在于健康个体中。

目前尚不清楚儿童的胃肠道症状是否是由Sutterella引起的,但这种细菌可能会取代有益的共生细菌,从而导致症状。

11名孤独症儿童和1名对照儿童也携带与Sutterella交叉反应的抗体,Sutterella是感染和炎症的迹象。根据PCR分析,其中三名儿童对Sutterella不呈阳性,这表明总共有15名儿童可能携带该细菌。

肥胖

Sutterella是 LPS 的重要来源之一,可影响肠道通透性,导致血浆中 LPS 浓度增加(内毒素血症),与肥胖受试者典型的慢性低度炎症有关。大部分研究表示体重和脂肪量增加以及空腹胰岛素与拟杆菌、梭状芽孢杆菌、Sutterella 和肠杆菌科呈负相关

运动健身锻炼可以有助于减肥,一项研究证实高效有氧健身锻炼与Sutterella丰度增加和物种多样性呈正相关

其他

● 由21号染色体三体所引发的神经发育遗传病——唐氏综合症,其患者的异常行为评分与大量的Sutterella显著相关

● 通过对Roux-en-Y胃转流术(RYGB)SG后二型糖尿病(T2D)的特定肠道微生物群的研究发现,其Sutterella可能对RYGBT2D患者的糖代谢产生有益的影响。

Sutterella对于人体健康的影响并不仅限于以上病症,大多可归类为胃肠道类紊乱以及神经系统性疾病。

03
关于调节Sutterella

岩藻多糖

岩藻多糖具有降低Sutterella丰度的作用。

岩藻多糖是一种从褐藻中获取的复杂硫酸多糖,被认为是一种蛋白益生元。它可以改变肠道菌群,减缓环磷酰胺诱导的肠道粘膜损伤,减少宿主中的抗原负载和炎症反应。并且,岩藻多糖对减少Sutterella 的丰度,以及提高Prevotella的丰度具有显著的效果

一项健康成年人多酚干预研究显示Sutterella增加。

低聚半乳糖

低聚半乳糖和低聚果糖的组合可以改善抑郁的症状。

补充低聚半乳糖(GOS)以及低聚果糖(FOS)的混合补充物,可以改善啮齿动物的焦虑以及抑郁的行为。

一项研究指出给狗服用益生元后检测出更多的Sutterella。

由于现今对Sutterella 相关的临床性实验以及具有说服力的研究数据不足,无法支持证明其作用完全性。Sutterella 决定性作用以及对人体的确定性影响还有待研究。

维生素D

与所有营养素一样,维生素适量会帮助身体健康。但是高剂量的维生素会导致小鼠发生严重的结肠炎,Sutterella 增加,表明高剂量维生素D导致向促炎症微生物群的转变。此外,高剂量维生素D小鼠的血清维生素D水平显著下降,并伴有结肠炎,这可能是由于维生素D代谢产物因摄入过量维生素D引起的肠道炎症所致。

提高维生素D还应该多晒太阳和补充维生素D的丰富的食物,如鱼油等。

此外,Sutterella显示对甲硝唑的耐药性。

主要参考文献:

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Williams BL, Hornig M, Parekh T, Lipkin WI. Application of novel PCR-based methods for detection, quantitation, and phylogenetic characterization of Sutterella species in intestinal biopsy samples from children with autism and gastrointestinal disturbances. mBio. 2012 Jan 10;3(1):e00261-11

Xue M, Ji X, Liang H, et al. The effect of fucoidan on intestinal flora and intestinal barrier function in rats with breast cancer[J]. Food & Function, 2018, 9(2).

Sutterella Species, IgA-degrading Bacteria in Ulcerative Colitis,

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Hiippala K, Kainulainen V, Kalliomäki M, Arkkila P, Satokari R. Mucosal Prevalence and Interactions with the Epithelium Indicate Commensalism of Sutterella spp. Front Microbiol. 2016 Oct 26;7:1706.

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Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, and Rubin RA. 2011. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism—comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 11:22.

Greetham HL et al. 2004. Sutterella stercoricanis sp. nov., isolated from canine faeces. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 54:1581–1584.

关于《CELL》最新研究:饮食,自闭症与肠道菌群的疑惑与讨论

谷禾健康

本文原创:谷禾健康

自闭症谱系障碍是一种神经发育疾病,其特征是社交和沟通困难限制性和重复性行为以及异常的感觉反应

自闭症的具体发病机制尚不能明确,但目前为止许多研究表明,自闭症与肠道微生物组之间存在很大关联性。

最新,Yap等人发表于Cell的一篇题为“Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations”的论文就自闭症与肠道菌群的关联给出了他们的研究成果。

其核心结论是:

肠道菌群与自闭症之间没有直接联系。自闭症儿童与正常儿童的肠道菌群差异是由于自闭症症状导致患儿的饮食多样性下降,饮食类型狭窄,从而导致肠道菌群多样性减少,进而引发便秘和消化道症状。

经过对论文的详细阅读,我们认为该结论的适用范围和可靠性需要进一步商榷。

我们来看看其研究设计情况。

关于肠道菌群这方面的研究,很关键的一个点是研究的样本数量。

01 样本数量有限,统计效力存疑

首先,这项研究涵盖了共247名儿童(2-17岁),其中自闭症患者99名,51名患者的兄弟姐妹,97名非自闭症儿童,样本来自澳大利亚自闭症生物银行Australian Autism Biobank (AAB)。

我们观察到样本人群相对于宏基因组来说样本数量还可以,但是99例自闭症患者样本还是让整个研究的统计效力及研究的适用范围有很大限制

02自闭症和队列样本年龄分布与自闭症发生年龄段不一致

自闭症属于神经发育疾病,虽然其病因复杂,但是疾病的发生阶段绝大部分在出生到3岁左右,主要影响了儿童早期的神经系统发育,导致出现神经发育滞后、刻板行为和社交障碍

类似的疾病还有注意力缺陷ADHD以及多动症等。越早期的干预其愈后和改善就越明显,因为早期神经系统发育是阶段性的,错过了发育阶段,很难在后期通过行为学等方面获得明显改善。

进一步查看研究样本的年龄分布我们发现,该研究的样本年龄均值在8.7岁

虽然范围在2-17岁,但是和自闭症发病阶段3岁以下的各组样本分别是7例、7例和8例,2岁以下的样本仅有1例。

也就是说,研究涉及的自闭症患者虽然仍然有着自闭症的诊断和行为表现,但是绝大部分样本均不是处于神经发育的最核心阶段,而且大部分样本应该是经历过多年的包括行为干预或其他治疗。

因为自闭症与早期行为发育相关,大部分确诊儿童可能其行为表现和社交能力直到成年可能仍然没有完全恢复或达到正常水平,可能在多年后即便其引发自闭症的病因(主要是环境或生理因素)已经消失,但症状或诊断仍然没有变化,这就意味着这些样本可能不能反映真实的自闭症发生时的神经发育和菌群状况,因而也不能说明菌群在自闭症的发病和发展过程中并无联系。

更重要的是肠道菌群的组成变化尤其是生命早期与年龄和发育阶段密切相关,3岁之前的肠道菌群基本上每个月龄都存在变化,3岁之后的肠道菌群会趋向于接近成年人的菌群构成,并逐渐成熟。

还需要注意的是,在6个月左右,由于固体辅食的引入,婴幼儿的饮食结构会发生重要变化,相对应的肠道菌群也会发生重要的转变,从乳制品代谢为主的韦荣氏菌、双歧杆菌、大肠杆菌为主逐渐进入以碳水化合物和蛋白质代谢为主的拟杆菌或普雷沃氏菌属等成年人常见核心菌群为主的菌群构成。这一变化阶段恰恰是自闭症对应早期神经发育的最重要阶段,而该研究基本没有这个阶段的样本。

研究中也明确提及肠道菌群构成年龄存在较强的相关性,在分析中是将年龄和性别作为协变量进行控制,但我们认为这种统计方式不足以解决儿童肠道菌群在不同年龄阶段的变化差异,需要进一步对不同年龄阶段或年龄的儿童进行单独分组分析,但是这样该研究的样本数量就严重不足以获得足够的统计效力。

03 配对家庭样本分析存在疑问

研究中包含有来自同一家庭的非自闭症兄弟姐妹,作为对照能较好的控制包括饮食、生活方式及居住环境等变量,因此很自然我们希望看到针对成对家庭兄弟姐妹的比较分析。

在论文的补充材料方法部分有描述了使用成对样本进行比较的内容,一个102个样本,形成51对样本。对于这样的成对样本分析,比较简单的方式是直接进行成对T检验。

然而,论文中并没有这么做,比较奇怪的将family ID作为随机变量从而控制成对样本的差异检验。但是家庭ID本身除了家庭之外并没有类似年龄或分层等信息量,作为随机变量加入后并不能有效实现成对分析的效果。

另外根据论文的结论,饮食结构单一引起了菌群的变化,进而诱发肠道问题,那么在成对家庭成员样本之间,自闭症儿童相较于同家庭的兄弟姐妹在相同饮食习惯和环境下是否饮食结构明显单一呢

我们期待看到自闭症儿童的饮食多样性要显著低于其兄弟姐妹,且基本集中于低多样性的区间。

论文补充材料部分的下面这张图显示,同家庭兄弟姐妹之间的饮食多样性是显著相关的。

那么对应的菌群多样性呢?下面的图显示,基本没有相关性

由于论文没有进行成对样本的检验,因此我们尝试下载数据进行单独分析,很遗憾,论文中提供的数据仅包括100例样本的数据,表型和分组等信息只有50例样本的,无法进行单独分析

针对论文结论的自闭症儿童的饮食类型狭窄的问题,我们认为在早期婴幼儿期饮食构成本身就是相对单一的,而且非自闭症儿童中也存在相当一部分饮食结构单一的,单以饮食结构问题来解释自闭症儿童的菌群差异还不具有足够的说服力

04 菌群数据的过滤筛选对结果的影响

另外我们注意到,该研究将菌种和后续的基因及代谢途径分为常见和罕见两组,其中种部分中位数大于0的作为常见的,一共96个,其他的有607个种作为罕见

另外在后续对功能基因的分析时也是将分析集中于前面发现的Romboutsia timonensis菌种相关的基因。

当然这是受限于样本数量的因素,聚焦于普遍的高丰度的菌属和基因,但是也有很大可能丢失了可能的联系。

综上,文章否定的是菌群与自闭症之间的直接关联,与之相关文章识别到了自闭症与健康儿童间的差异菌(Romboutsia timonensis,经过年龄、性别、饮食偏好调整之后),以及菌群与重复刻板行为存在显著相关(Fig. 4H)。

在这样的事实前面,文章依然要强行否认自闭症与菌群的关系,作者的行为很让人费解。

众说纷纭

对此,网友们也各抒己见,就该文发表了一些见解:

他们的研究甚至没有试图确定:微生物群是否在自闭症谱系障碍中起驱动作用

他们自己的研究需要收费,这让事情更糟糕。人们必须付费去看他们的研究…

我们认为,以下系列问题仍有待回答

1. 他们的自闭症儿童都属于主要集中在轻度或者边缘程度,这个样本选择是否能代表自闭症的全部群体还存疑;

2. 如果将饮食归因于挑食等问题,那么在临床实践中我们也经常看到正常孩子也有挑食。研究者如果要说明菌群和挑食等行为有关而不是自闭有关,那么应该要设置一组挑食的健康对照儿童,才能彻底屏蔽这个因素的可能影响;因为作者明确表示饮食和自闭症有关,而不认为菌群和自闭症有关;

3. 这些样本的分布是否有跨地区特点?如果有,那么区域也会带来极大的差异,如菌群、饮食习惯等等,如何规避这个的影响?

《cell》原文:doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.015

肠道菌群如何影响大脑(自闭症、抑郁症等)

维生素D与肠道菌群的互作

谷禾健康

感觉疲惫?沮丧?容易出汗?经常感冒?免疫力下降?骨痛?脱发?…

这些都可能与维生素D缺乏有关。

维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明,全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。

一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示:

注:VD水平缺乏(低于20ng/ml);VD水平不足(低于30ng/ml)

首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。

维生素D

· 维生素D是脂溶性维生素

· 参与钙和磷的吸收,骨骼健康以及肌肉的生长和发育(生理过程)

· 刺激肌肉细胞的增殖和分化(影响肌肉系统)

· 其充足的供应可预防呼吸道感染,间接参与具有抗生素特性的化合物的生产(免疫系统)

· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用(皮肤)

01

维生素D缺乏原因

为什么会有这么多人出现维生素D缺乏?

1. 饮食摄入和/或吸收减少

某些吸收不良综合症,如腹腔疾病,短肠综合症,胃搭桥,炎性肠病,慢性胰腺功能不全和囊性纤维化,可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。

2. 减少阳光照射

大约50%-90%的维生素D通过阳光通过皮肤吸收,其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏,每天需要20分钟的阳光照射,皮肤暴露在40%以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。

3.内源性合成减少

患有慢性肝病(例如肝硬化)的个体可能具有缺陷的25-羟化作用,导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进,肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。

4.肝分解代谢增加

某些yao物会诱导肝p450酶,从而激活维生素D的降解。

5.维生素D 抵抗

在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。

02

维生素D缺乏症状

维生素D缺乏症的大多数患者无症状

轻度的慢性维生素D缺乏症,也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进,特别是在老年人群中,可能导致骨质疏松,跌倒和骨折的风险。

长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状,包括骨痛,关节痛,肌痛,疲劳,肌肉抽搐(束缚)和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。

儿童中可能产生的症状:烦躁,嗜睡,发育迟缓,骨骼变化或骨折等。

其他一些症状可能会被忽视,其实也与维生素D缺乏有关,例如:

感到疲惫,免疫力下降,反复感染,容易出汗,脱发,伤口愈合慢,头晕,心脏问题,超重或肥胖,情绪低落,认知功能障碍等。

03

维生素D缺乏评估标准

25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定,可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量,这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。 

临床上,血清25(OH)D水平标准如下:

足够: 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L

安全上限: 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L

有毒: 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L

 毒 副 作 用 

高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。

急性中毒可导致急性高钙血症,可引起混乱,厌食,呕吐,多尿,多饮和肌肉无力。

慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。

04

维生素D缺乏与疾病

维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关,如结肠癌,乳腺癌,卵巢癌,肾癌,胰腺癌,精神分裂症,阿尔茨海默,多发性硬化,骨软化症,佝偻病,骨质疏松,糖尿病等。

 4.1 呼吸道疾病  

一些研究表明,维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。

一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明,补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染(ARI)的风险

来自三项随机对照试验的Meta分析研究中,发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。

 4.2 新 冠 肺 炎   

与呼吸道疾病相关的,例如COVID-19。

最近的一项研究表明,血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性

研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比,在40岁以上的患者中,维生素D含量适当的患者发生不良后果(包括失去知觉,缺氧和死亡)的可能性降低51.5%。

在疫情期间,我们可能常听到这样的词:“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏增强细胞因子风暴的过程

注:细胞因子是蛋白质,是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎抗炎作用,并发挥重要作用,有助于预防感染和疾病。但是,在某些情况下,细胞因子也会引起组织损伤。

细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤,并增强疾病的进展和严重程度。

细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要原因,也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如,已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子,尤其是IL-1和IL-6。

维生素D缺乏与免疫功能降低有关,并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。

需要特别注意,单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过,缺乏维生素D可能会损害免疫功能,从而增加感染风险和对疾病的敏感性。

 4.3 自 闭 症   

自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常,自闭症人群中维生素D的缺乏较常见,而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育,因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。

采用随机双盲对照临床试验(RCT)设计,纳入109名自闭症儿童(85名男孩和24名女孩;年龄为3-10岁)。将自闭症患儿随机分组,分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现,自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3,且临床疗效较好。

这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验,但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。

 4.4 癌 症   

对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验(RCT)进行的荟萃分析发现,每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症,乳腺癌和结直肠癌的风险。

一项RCT显示,钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。

05

维生素D、肠道菌群与疾病

近几年来的人群研究还发现,机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。

 生命早期生长发育与维生素D有关 

我们知道,婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速,所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一,维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。

有研究显示,婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡,导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。

婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示,维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力,进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。

婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段,特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡,对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。

在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中,研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。

正常成年人补充维生素D 后,普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。

上述资料表明从婴儿期到成人期,维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。

  维生素D减少与肥胖有关  

有研究显示,饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态,使菌群数量明显增加,可能与肥胖的发生均有一定关系,但仍需进一步研究证实。

维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收,使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解,增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时,体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低,导致肥胖发生。

国内学者发现,超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平,且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性

维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系,特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。

该研究发现,观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。

  活性维生素D代谢产物 

多项研究表明,肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢,而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成,防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样,口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡,降低血糖水平,并改善脂肪肝症状。

最近Nature Communications上发表的一项横断面研究,对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现,8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关,而更高的1,25(OH)2D水平更健康的肠道菌群(更多的丁酸盐产生菌)相关。同时,1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性

这些结果提供了强有力的证据,表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。

无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D,发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物(包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物)可能会为临床提供潜在的干预目标。

  自闭症儿童维生素D水平较低现象  

大量研究证实,自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群,并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。

动物实验研究表明,发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常,如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L,GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。

维生素D——神经保护剂

而维生素 D的存在,可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤促进NGF表达,延缓神经元细胞死亡。因此,维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。

自闭症儿童肠道患病率更高

自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱,胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示,自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%,而全院患者患病率为0.54%;自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%,而全院患者患病率为4.5%,表明自闭症肠道患病率更高

Wang L 等研究发现,在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多,且普通拟杆菌属含量丰富,自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。

还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现,其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常,口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。

维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱

维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能,可抑制Th17 细胞,并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。

维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱,进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。

这些研究提示,自闭症存在肠道微生物生态失衡,肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向

  VD与肠道菌群相互影响,从而影响肠道疾病  

结直肠癌

2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人,研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高,维生素D 摄入量明显减少,两组人群的粪便微生物群组成也存在差异,推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响,从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。

克罗恩病

维生素D 缺乏与克罗恩病(Crohn’s disease,CD)的发病有关,研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成,参与者口服维生素D3,从第1 天至第3天每天服用20000 IU,然后每隔一天服用一次,共4 周,CD 患者口服一周后,Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加

炎症性肠病

1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成,从而对小鼠有保护作用。

在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变,补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量,调节肠道菌群的组成,增加双歧杆菌,拟杆菌降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。

肠炎

此外,益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体(VDR)缺陷小鼠中没有显示出保护作用,而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤

VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达,肠道通透性增加,肠道内环境紊乱,维生素D参与ß-防御素-2的表达,通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用,改善肠道环境以及影响肠道炎症,并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状,改善肠道粘膜和肠道菌群。此外,推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。

以上,我们看到在各种肠道疾病的条件下,补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中,补充维生素D对肠道菌群是否有益?

近日,一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。

该研究主要是解决两个问题。

1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响

补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言,拟杆菌/厚壁菌的比例增加,益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化,表明补充后肠型发生了变化。

2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。

注:无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。

已有研究表明,Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性,也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中,无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明,这种细菌可能与补充维生素D的反应有关

因此,研究人员有这样一个设想,维生素D的补充促进有益菌生长,以维持免疫微生物的体内平衡。当然,需要开展更大队列的实验研究,以充分代表有反应者/无反应者,来证实该研究的发现。

06

富含维生素D的食物

 6.1 鱼 类 

鲑鱼

鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼,也是维生素D的重要来源。

根据USDA食物成分数据库显示,一份3.5盎司(100克)大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。

一些研究发现野生鲑鱼的含量更高,每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。

鲱鱼

鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU,如果不是新鲜的鱼,腌鲱鱼也是维生素D的良好来源,每100克提供112 IU。

其他鱼类包括沙丁鱼,大比目鱼和鲭鱼等,都是维生素D的良好来源。

金枪鱼罐头

每包100克可含多达268 IU的维生素D,然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞(甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素)。可以选择淡金枪鱼(通常比白金枪鱼更好),每周不超过170克,可以防止甲基汞过多。

鱼肝油

鱼肝油每匙(4.9毫升)含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A,omega-3脂肪酸等,但是不要服用过量。

 6.2 蛋 黄 

不吃鱼的人应该知道,海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源,也是一种营养丰富的食品。

鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中,而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。

蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时,在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。

从饲养的鸡中选择鸡蛋,或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋,可以满足日常需求。

 6.3 蘑 菇 

蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类,蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是,蘑菇产生维生素D2,而动物产生维生素D3。

某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说,只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。

 6.4 强化食品 

注:强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂,以提高其营养价值。

牛奶

有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶(237毫升)通常含有115-130 IU。

豆浆

通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯(237毫升)通常含有107-117 IU的维生素D。

橙汁

一杯(237毫升)强化橙汁,包括高达100 IU的维生素D,当作早餐开启一天的活力。

燕麦片

半杯(78克)可提供维生素D量为54–136 IU。

注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。

最后,要提醒大家的是,“过犹不及”。维生素D虽然好,但不能补充过量。一旦维生素D过量,就会对身体带来伤害。

大剂量的维生素D服用一开始没有症状,但过几个月或几年就开始显现了,严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。

每天摄入1000-4000IU(25-100微克)的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。


附 录 : 特殊人群维生素D补充剂量

维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D,随后使用每日400IU的维持剂量。

肠道吸收不良肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU(成人)治疗,每日10000-25000IU(儿童)。

甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D

——参考自:《DK家庭用药指南》

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自闭症,抑郁症等与维生素缺乏

谷禾健康

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不仅如此,还和微量元素、维生素缺乏有关。

1.  微 量 元 素 篇  

锌      

锌是帮助调节许多生物过程(包括我们的情绪)的核心营养素之一。锌的饮食来源多种多样,尤其是在红肉,家禽和鱼类中。当人的锌水平低时,可能会出现焦虑,抑郁,失眠和情绪失调等状况。

Petrilli 等人研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。

对于缺锌的患者,补锌已被证明有助于改善抑郁症状,是 “自然的抗抑郁药”。

一项研究表明,与仅接受SSRI治疗的患者相比,补充锌和SSRI可以更有效地改善重度抑郁症。对实验动物进行锌的长期治疗具有与抗抑郁药相同的作用。

注:SSRI是一类新型的抗抑郁药

当然,在评估锌水平和补充需求时,还需要考虑许多其他因素(例如炎症,其他微量元素的吸收等)。

碘      

碘缺乏,特别是在早年间缺乏,会阻碍身体和大脑的发育。碘是甲状腺激素必不可少的组成部分,这对大脑的发育和维持至关重要。碘缺乏症困扰着非常多人,但实际上因碘缺乏引起的智力障碍是可预防的。

大多数植物性食品的碘含量都非常低。素食主义者通常相对容易缺碘。

铁      

大脑非常需要铁。铁是产生神经递质(血清素,多巴胺和去甲肾上腺素),脑能量生成,海马功能(记忆),细胞信号传导和婴儿大脑发育所必需的。

许多植物性食物中的铁含量低于动物性食物,且更难吸收。素食者血液中铁的含量与杂食者差不多,但是他们体内的总铁存储量(储备量)较低。

2. 维 生 素 篇  

 维 生 素 B   

维生素B在调节我们的心理健康方面也起着重要作用。

“B族维生素” 是指有助于人体细胞正常运作的八种必需营养素。B族维生素们既可以一起协同工作,又可以发挥各自的独特功能。

B维生素的八种类型包括:

B1,B2,B3,B5,B6,B7,B9,B12

某些与心理健康有关的疾病也可能与维生素B缺乏症并存。例如,早期研究表明,自闭症儿童的B6偏低,补充B6后,有些儿童表现出明显的改善,并且是第一次开始说话。

维生素B1,B3,B6 

已成功用于治疗许多患有焦虑症和其他心理疾病的患者。在小鼠研究中,实际上发现VB3与苯二氮卓类和巴比妥类具有共同的特性。

维生素B12

有抑郁症患者存在B12缺乏症,而B12缺乏症的人比非缺乏症的人更容易患严重抑郁症。B12缺乏的其他症状可包括疲劳,嗜睡,躁狂等。

素食主义者饮食中几乎不含维生素B12,长期严重缺乏B12会致命。素食主义者可以服用补品或食用强化酵母(未经强化的天然酵母不包含维生素B12)。

维生素B12缺乏很普遍。一些研究发现,多达86%的成年人(无论选择哪种饮食)都缺乏。研究人员报告说,其价值范围很广,总的来说,素食主义者的B12含量往往较低。

B类维生素包括B2,B6,B9,B12也已被证明有助于治疗精神分裂症的症状。

维 生 素 D   

维生素D——“阳光”维生素,对我们的心理健康也至关重要。大约50-90%的维生素D是由阳光照射产生的,其余的来自饮食。

维生素D缺乏症的人数众多,一些专家认为维生素D缺乏症是“全球健康问题”。

目前还不清楚维生素D与精神障碍之间的确切关系,但发现存在维生素D缺乏症风险的人群患抑郁症的风险增加,而维生素D含量较低可能会导致或加剧抑郁症状。

神经退行性疾病,肥胖,糖尿病,高血压,纤维肌痛,慢性疲劳综合症和骨质疏松症也与维生素D缺乏症有关。

关于神经退行性疾病与菌群详见文章  最新研究进展 | 行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子

维生素D3

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。在大脑的生长和发育中很重要,调节大脑中的钙水平,帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用,并支持海马体(大脑记忆中心)的健康。

大多数研究发现,纯素食者的血液中维生素D3含量较低,并且在冬季,素食者更有可能出现维生素D3不足。

维 生 素 K   

维生素K1在许多植物性食品中都丰富,但是维生素K2同样重要,而且常常被忽略。

维生素K2有多种形式,但我们需要的基本形式称为MK-4。在大脑中,需要MK-4来构建鞘脂的关键细胞膜成分,以及维持脑细胞的整体健康和功能。

维生素K2的MK-4形式仅存在于动物性食品中。


那么,是不是这些微量营养素补充越多越好呢?

国际自闭症研究会议上,约翰·霍普金斯大学研究人员提出:怀孕期间叶酸和维生素B12含量过高的女性,孩子患自闭症风险较高。

我们看看研究人员是如何得出这样的结论:

 样本量及来源

研究人员分析了1391名母亲及其子女的数据。在孩子出生时招募志愿者,然后追踪长达15年。

 检测指标及相关调查

在分娩的头几天检查母亲的血液中叶酸和维生素B12的水平。所有母亲均在怀孕期间进行了有关产前维生素和其他补充剂使用情况的调查。

 发 现

在1391名儿童中有107名被诊断出患有自闭症谱系障碍,但这种自闭症的风险并不是在所有母婴中平均分布的。

· 每周服用三至五次产前复合维生素的母亲,孩子患自闭症的可能性较小。

·在头三个月服用这些补充剂的母亲生自闭症孩子的可能性要低67%

·在中晚期服用,其孩子自闭症可能性要低62%

·在妊娠中期服用,孩子患病的可能性要低57%

至此,服用产前维生素听起来很不错吧,问题来了:

在1391名母亲中,有95名母亲的VB12血液水平被世界卫生组织认为过高。在这些母亲中,有15个孩子被诊断出患有自闭症谱系障碍,这一风险是其他母亲的倍。

同样,140名母亲的血液中叶酸水平“过高”,其中16名儿童患有自闭症谱系障碍。

而这其中有21位母亲两种维生素都“过量”。

更夸张的是,这21位母亲,有10个孩子被诊断出患有自闭症。换句话说,维生素水平过高的人中有将近一半有自闭症儿童

当然,此研究也存在缺陷。

缺点之一是血样是在孩子出生后立即采集的,而不是在怀孕期间采集的。

此外也有猜测,是否因为她们知道正在接受研究而服用较大剂量的维生素?这些不得而知。

综上,如果您或者您家人现在正在孕育新的生命,需要考虑维生素服用的剂量以及评估相应风险。

换句话说,可以服用,但不宜过量。

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主要参考文献:

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