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谷禾健康
肠道屏障是将宿主与外界隔离的主要防御，具有多项关键生理功能，包括营养消化、吸收以及防止潜在有害的膳食抗原和致病微生物的侵害。然而，饮食、药物、昼夜节律紊乱、年龄、肠道微生物群、微生物代谢物和遗传易感性等多种因素都可能破坏肠道屏障。这种破坏可能导致细菌易位，进而引发肠肝和全身性炎症。
目前，肠道屏障受损已被认为与多种疾病的发病机制有关，包括炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）、肠易激综合征和结直肠癌等肠道疾病。此外，肝病（如代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精性肝病和原发性硬化性胆管炎）和全身性代谢疾病（如糖尿病和肥胖）也与肠道屏障受损有关。
然而，目前大多数临床数据仅显示相关性，尚无法明确肠道屏障损伤是这些疾病的原因还是结果。目前，全世界药监督管理局尚未批准专门用于修复肠道屏障损伤的药物。现有疗法主要侧重于疾病的预防和管理，并严重依赖免疫抑制剂来控制炎症。
不幸的是，持续的屏障损伤和延迟愈合会降低这些治疗的疗效，并可能导致治疗耐受甚至复发。因此，开发直接靶向肠道上皮屏障的治疗策略至关重要。
本文介绍肠道屏障的基本功能，生理结构和功能、影响其完整性的内外因素，重点介绍一些潜在的治疗策略，旨在恢复屏障完整性，改善和优化疾病管理。
肠道是一个独特的器官，在食物消化、营养吸收、动态的宿主与环境互动以及维持身体稳态方面发挥着关键作用。
为了保护宿主免受外部威胁，例如长期暴露于膳食抗原和病原微生物，肠道上皮细胞（IECs）形成了多种类型的屏障，包括机械屏障、富含共生微生物的粘液层，以及由免疫细胞及其活性物质组成的免疫屏障（下图）。
机械屏障：由紧密连接（TJs）形成的紧密排列的IECs层构成，确保肠道的结构完整性，调节肠道通透性，并控制水和大分子的运输。
粘液层：由杯状细胞分泌的粘蛋白组成，为共生细菌提供栖息地和营养。其独特的结构特征限制了病原体的渗透，进一步增强了TJs的物理隔离功能。
干细胞微环境：位于肠腺隐窝底部，由隐窝驻留肠道干细胞（ISCs）、间充质细胞、免疫细胞以及肠道分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）组成。这个微环境具有高度增殖性，因此负责组织更新和肠道屏障修复。它还介导抗原吞噬并释放抗菌肽（AMPs），通过清除潜在病原体来维持内部稳态。
这些元素共同构建了物理和生化屏障，保护宿主并调节内部和外部环境之间的交流。这种复杂的平衡对于胃肠系统的正常运作和维持身体整体平衡至关重要。
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粘液层组成与免疫监测
粘液层的物理与生化屏障
粘液层是胃肠道的第一道防线，主要由90%-95%的水、1%-2%的脂质和1%-5%的粘蛋白组成。粘蛋白通过糖基转移酶高度糖基化，含有50%-80%的碳水化合物（w/w）。
粘蛋白聚糖多样而复杂的结构，为粘液相关细菌（如 R.torques、A.muciniphila、B.bifidum和R.gnavus）提供了理想的定植位点和营养来源。
动态防御：细菌即是住客，也是建筑师
MUC2是胃肠道中表达的主要粘蛋白。在细菌暴露后，杯状细胞通过meprin β介导的裂解机制分泌MUC2，形成保护性粘蛋白层。该结构允许共生微生物在外粘液层定植，并利用其多糖降解酶从粘蛋白O-聚糖中获取营养能量。这种宿主与微生物的相互作用，有助于调节近端结肠微生物群的结构和转录。
别让细菌吃肠壁：低纤维饮食的代价
研究表明，低纤维饮食会促进微生物群降解宿主粘蛋白，导致粘液层变薄，从而削弱屏障功能。Muc2缺陷小鼠表现出结肠组织学损伤增加、细菌易位至肝脏增多以及肠道紧密连接蛋白显著减少。此外，粘蛋白O-糖基化紊乱导致的粘液屏障完整性和功能受损与代谢疾病的发病机制有关。
粘液层的水龙头：谁在掌控肠道保护液的释放？
最近的研究发现，Gasdermin D (GSDMD) 是一种参与细胞凋亡的成孔效应蛋白，它通过scinderin介导的F-肌动蛋白解聚，促进钙依赖性胞吐作用，从而调节杯状细胞的粘蛋白分泌。GSDMD缺陷会破坏粘液屏障，使病原体粘附到上皮细胞，导致肠道疾病的发生。
严防细菌偷渡：一套保护肝脏的精密免疫系统
粘液层凭借其独特的粘弹性，能够有效滞留并扩散来自潘氏细胞和杯状细胞的抗菌物质及免疫细胞因子，形成化学屏障。
-抗菌肽 (AMPs) 与IgA的协同作用
潘氏细胞产生隐匿防御素、抗菌素和溶菌酶等AMPs。这些AMPs大量存在于肠道上皮表面，能够直接清除有害微生物。在新生非肥胖糖尿病小鼠模型中，生态失调导致的结肠AMPs缺乏会导致1型糖尿病中的胰腺自身免疫。
AMPs与微生物特异性免疫球蛋白IgA协调作用，在维持屏障稳定性和抑制炎症中发挥关键作用。
-IL-17和IL-22的调控
它们的调节受T辅助17（Th17）细胞和III型固有淋巴细胞（ILC3）产生的IL-17和IL-22的影响。
ILC3依赖于树突状细胞（DC）相关的Mincle信号通路，该通路与酪氨酸激酶偶联的C型凝集素受体有关。在Mincle缺失或酪氨酸激酶受损的情况下，肠道再生胰岛衍生III-γ（RegIIIγ）和IgA的合成会减少，从而导致肠道微生物群移位，进而引发肝脏炎症和脂质代谢失调。
这些发现表明粘液层完整性在维持肠肝稳态中的关键作用。
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上皮连接：构筑肠壁防线的灰浆与砖块
微绒毛：不仅仅是吸收养分的地毯
功能：肠道上皮细胞顶端的微绒毛密集排列成刷状缘。它们既是营养吸收的高效界面（扩大表面积），又是阻止细菌附着的第一道物理防线。
脆弱性：在克罗恩病中，这些绒毛会变短、基因表达混乱。
破坏机制：就像拆除帐篷的支柱一样，肠出血性大肠杆菌的毒力因子通过CDK1-Formin信号轴，攻击支撑微绒毛的骨架蛋白（ACT-5），导致微绒毛坍塌消失，引发严重腹泻、出血性结肠炎等。
紧密连接（TJs）：细胞间的拉链
在微绒毛下方，紧密连接（TJs）像拉链一样把相邻细胞的细胞膜紧紧锁死。
核心作用：这种吻合结构封堵了细胞间的空隙，相当于门控功能——只允许特定的物质通过，严防细菌和有害大分子渗透。
关键零件：谁在控制拉链的松紧？
病菌如何撬开防御？
紧密连接的稳定性高度依赖于细胞骨架的支撑，这成为了病原体的攻击目标：
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动态防御机制：从干细胞再生到免疫感知
隐窝深处的生命源泉：肠道干细胞 (ISCs)
肠道屏障之所以能抵御消化道内持续的磨损与危害，归功于其惊人的自我更新能力。
核心机制： 位于肠道隐窝底部的肠道干细胞是这一过程的“总工程师”。它们通过持续增殖，不断分化补充受损的肠道上皮细胞(IECs)，维持着组织的修复与动态平衡。
谁在调控修复？信号通路、压力与衰老
ISCs 的功能受到微环境信号的精密调控，同时也易受外部因素干扰：
-修复的加速器
当肠道受损时，IL-1R1 信号 和 Wnt 激动剂 RSPO3 会协同作用，强力促进 ISCs 的修复功能，加速伤口愈合。
-心理压力：让干细胞电量耗尽
心理压力不仅仅是情绪问题，它能产生实实在在的生理毒性。
心理压力会导致 ISCs 内部的 线粒体能量代谢 受损，进而干扰细胞分化。这种微观层面的能量危机削弱了宏观的肠道屏障，这科学地解释了为何精神疾病患者常伴有肠道问题。
-衰老的阻滞剂
随着年龄增长，ISCs 的数量和活性会下降，导致屏障完整性受损及菌群失衡。
关键原因：维持 ISCs 活性的关键信号——Wnt 信号通路随衰老而减弱，导致干细胞枯竭。
簇状细胞：不仅是免疫哨兵
簇状细胞是肠道屏障中一种重要的分泌型肠上皮细胞，与潘氏细胞和杯状细胞共同发挥作用。它们通过分泌IL-25来抵御病原体感染，激活2型免疫并清除病原体。簇状细胞还能感知病原体代谢物，并通过G蛋白偶联信号通路产生PGD2，从而刺激杯状细胞分泌粘液并促进自身增殖，进一步增强抗菌防御。此外，在肠道损伤时，簇状细胞可以充当储备肠道干细胞，协助屏障修复。
肠道屏障的健康受多种因素影响，包括遗传、饮食（如西式饮食）、药物（抗生素等）、疾病、生活习惯（昼夜节律）、心理状态（压力）和生理过程（衰老）。这些因素共同作用，可导致肠道微生物失衡，进而引发全身性代谢紊乱。这些代谢紊乱又会加剧炎症反应，进一步损害肠道屏障，形成一个恶性循环，持续破坏肠道健康。
下表总结了影响肠道和肝脏疾病的因素及机制与肠道屏障功能障碍相关的研究
1
遗传易感性
基因组关联研究（GWAS）的进展显著提升了疾病易感基因的识别和相关生物学通路的理解，这对临床转化具有重要价值。这些研究分析基因组中的遗传变异，以探索基因型和表型之间的关系。
免疫刹车失灵：IL-10 信号通路的遗传缺陷
尽管基因突变与肠道屏障功能障碍之间的直接联系有限，但GWAS已识别出许多与IBD（炎症性肠病）发展相关的基因座。例如，IL10基因突变是首批被发现能诱发IBD的突变之一。IL10基因敲除小鼠会自发发展结肠炎并增加肠道微生物易位。IL10受体（IL10R）的突变（由IL10RA和IL10RB基因编码的IL10R1和IL10R2蛋白组成）已与早发性小肠结肠炎相关联。这些突变损害了IL10诱导的信号传导，这可能增加TNF-α和其他促炎细胞因子的分泌，从而加剧炎症并削弱肠道耐受性。
离子转运障碍：SLC26A3 与物理屏障的松动
GWAS还显示SLC26A3基因（编码DRA蛋白，一种肠道氯离子转运蛋白）的显著下调。该基因在人类基因组中有害IBD变异中排名在前1%。SLC26A3表达的降低显著增加结肠旁细胞通透性，降低紧密连接（TJ）和黏附连接（AJ）蛋白的表达，从而增加对IBD的易感性。
黏液防线的溃败：ST6GALNAC1 与糖基化异常
糖蛋白组学分析揭示，先天性IBD（炎症性肠病）患者可能携带ST6GALNAC1（ST6）基因突变，该基因编码一种对维持黏液屏障稳态至关重要的唾液酸转移酶。该基因的突变会导致肠道黏膜层厚度减少，并破坏其保护功能。阐明这些调控机制对于理解先天性IBD的发病机制至关重要。此外，屏障功能还受到遗传易感性和环境因素相互作用的影响。DNA甲基转移酶编码基因DNMT3A的突变与IBD风险增加相关，已被证明能减少杯状细胞数量，缩短黏附连接（AJ）复合体，并增加肠道通透性。这些改变增加了对结肠炎的易感性，并阻碍了上皮再生和修复过程。
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胆汁酸
胆汁酸（BAs）不仅是消化和脂质吸收的关键，还扮演着调节全身代谢和免疫的激素角色。它们通过激活FXR和TGR5等受体发挥作用。
修复的动力（次级胆汁酸）
最近研究发现，胆汁酸在维持肠道上皮屏障方面至关重要，能刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）的自我更新，从而促进肠道修复。
修复的阻力（过量初级胆汁酸）
然而，过量的初级胆汁酸（如胆酸）会通过抑制脂肪酸氧化来减缓ISC的增殖，进而影响屏障修复。另一方面，TGR5在肠道代谢稳态中作用显著，其被次级胆汁酸（脱氧胆酸）激活后，会促进ISCs中YAP1和SRC等因子的转录，从而有效驱动肠道上皮的再生。
孕烷X受体 (PXR)：抗炎与修复的化学感应器
孕烷X受体（PXR）是调节肠道上皮屏障稳态的关键核受体，它通过调控外源性物质代谢和先天免疫发挥作用。
溃疡性结肠炎患者中PXR及其靶基因的下调表明，PXR功能受损可能导致肠道损伤后屏障修复缺陷。PXR缺陷会加剧肠道上皮功能障碍，并增加对肠道损伤的易感性。
PXR的激活（例如通过石胆酸LCA）通过抑制NF-κB通路和炎症因子释放，以及维持紧密连接的完整性来发挥保护作用。
维生素 D 受体 (VDR)：从抗菌防御到防癌屏障
胆汁酸也是维生素D受体（VDR）的内源性配体，对肠道稳态具有保护作用。VDR通过调节上皮分化和增强紧密连接表达来维护肠道屏障完整性，并支持潘氏细胞的抗菌功能。然而，在炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）中，VDR的保护机制受损，其信号通路的失调与CRC的加速进展和不良预后密切相关。VDR激活不仅直接抑制肿瘤细胞增殖，还能通过增强黏膜屏障完整性来限制肿瘤进展，从而抑制CRC。
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肠道微生物群及衍生代谢物
肠道微生物群通常与宿主共生，并被肠道上皮屏障限制在黏液层外。但有些微生物能突破屏障，损害胃肠道健康。抗生素虽看似能保护肠道，但实际上可能削弱屏障功能，增加新发炎症性肠病（IBD）的风险，这已在大量的研究中得到证实。与此相反，良好的肠道微生物结构对肠道屏障修复有积极作用。研究发现，肠道微生物群能通过激活巨噬细胞信号促进结肠上皮前体细胞生长，从而帮助修复受损的肠道上皮屏障。
色氨酸代谢物：PXR 与 AhR
肠道微生物群通过产生多种代谢物（如次级胆汁酸和色氨酸衍生物）来维护肠道屏障的完整性和整体健康。在IBD患者中，色氨酸水平显著降低，其代谢改变对疾病进程和预后有重要影响。
路径一：芳烃受体 (AhR) 的激活
色氨酸衍生物中的吲哚类物质是芳烃受体（AhR）的天然配体，AhR的激活能调节免疫细胞（如Tregs和Th17）及其细胞因子（特别是IL-22）的产生，从而促进肠道屏障的保护、修复和稳态。
路径二：孕烷 X 受体 (PXR) 的增强
除了AhR途径，这些代谢物还能通过孕烷X受体（PXR）增强屏障。例如，吲哚-3-丙酸（IPA）作为内源性PXR激动剂，通过TLR4信号通路减轻肠道通透性和炎症。PXR激活通过稳定紧密连接蛋白ZO-1、抑制MLCK表达和JNK1/2磷酸化来保护肠道屏障。
综上所述，色氨酸衍生的吲哚代谢物通过同时激活PXR和AhR信号通路，对肠道上皮发挥双重保护作用。
反面：犬尿氨酸 (Kyn) 途径
色氨酸代谢的犬尿氨酸（Kyn）途径与IBD进展密切相关，其限速酶IDO在炎症下促进Kyn途径，IDO的抑制或缺陷可减轻肠道炎症并增强屏障功能。
短链脂肪酸：能源与信号的结合
短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、乙酸和丙酸，是肠道微生物分解膳食纤维等产生的关键代谢物，对肠道屏障功能至关重要。它们通过激活G蛋白偶联受体（如GPR43或FFAR2）来增强肠道屏障，并保护免疫细胞免受损伤，从而有助于预防结直肠癌（CRC）。
丁酸抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs）以调节基因转录，并通过调控紧密连接处的蛋白来促进屏障修复。GPCR信号和HDAC共同抑制维护上皮屏障完整性。此外，SCFAs还能刺激杯状细胞分泌黏蛋白，进而促进黏蛋白降解菌生长，通过消耗黏蛋白促进肠道干细胞分化，确保肠道上皮的再生能力。
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昼夜节律
昼夜节律，常被称为生物钟，是代谢稳态的内部控制系统，旨在同步诸如光暗周期等周期性环境信号。该系统通过转录、转录后和翻译后修饰，在特定时间协调基因表达，以实现最佳代谢适应。
“什么时候吃”可能比“吃什么”更重要
多项研究表明，昼夜节律紊乱与代谢疾病之间存在密切关联。具体而言，不规律的进食时间会增加小肠暴露于膳食抗原和微生物刺激的风险，从而加重肠上皮细胞（IECs）主要组织相容性复合体II（MHC II）的负担。这种紊乱会削弱肠道微生态的调节功能，并减少IL-10的分泌。
神经免疫回路的失调：VIP 与 ILC3 的博弈
昼夜节律还会影响肠道中的神经免疫回路，这些回路受进食行为激活，并在饮食不规律时可能导致病理变化。食物摄入会触发肠道神经元分泌血管活性肠肽（VIP），该肽会上调与脂质吸收和转运相关的蛋白质。同时，VIP会降低IECs中的AMP水平，并减少ILC3产生的IL22。这种饮食节律的紊乱有助于病原体的肠道定植，尤其是在神经免疫回路的屏障功能受损时。
微生物振荡器：细菌也有生物钟
肠道微生物群自身也表现出丰度和功能的昼夜波动，被称为微生物振荡器，它们通过微生物代谢物或自身抗原影响宿主昼夜节律。肠道微生物群与宿主生物钟之间的这种相互作用显著影响屏障完整性和先天免疫反应。例如，短链脂肪酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）活性，有助于调节小肠的昼夜节律相移。
肠道中的分节丝状细菌（SFB）驱动着与宿主节律同步的节律性ILC3回路振荡，从而通过时间依赖性地表达抗菌肽（AMPs）来介导感染抵抗力的昼夜变化。
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饮食
高脂与快餐：胆汁酸的黑化与致癌风险
高脂肪和高糖、高加工饮食，与现代社会代谢疾病患病率的增加密切相关。饮食成分通过改变肠道微生物群以及主动参与宿主生理过程的次级代谢产物的产生，显著影响肠道微环境。
研究表明，现代快餐和西方饮食引起的肠道微生物群变化会提高脱氧胆酸（DCA）水平，这通过激活肠道FXR和I型干扰素（IFN）信号通路损害潘氏细胞。
动物研究进一步揭示，高脂肪饮食（HFD）在不同的结肠癌模型中，包括偶氮甲烷（AOM）-葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导模型以及Apc突变诱导的自发模型，都会加剧肠道屏障损伤。HFD受损的肠道屏障允许更多病原体和衍生代谢物穿透上皮，从而加速结直肠癌（CRC）的发展。
糖衣炮弹：果糖与高血糖的双重打击
除了高脂肪摄入，过量的膳食果糖摄入也会损害上皮屏障。果糖水平升高会增加循环内毒素，从而激活巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4），引发全身性炎症反应。同时，葡萄糖代谢既对代谢综合征具有治疗潜力，也是肠道屏障功能的关键协调者。
在瘦素缺乏（ob/ob）和瘦素受体（LepR）缺乏（db/db）的2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，高血糖通过诱导肠上皮细胞（IECs）中葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）依赖性转录重编程来破坏肠道屏障，这随后损害了紧密连接（TJ）和黏着连接（AJ）结构的完整性。
富含果糖的食物
6
药物
抗生素：精准打击与地毯式搜捕
抗菌素的使用对肠道微生物群落的丰度和结构有着深远的影响，进而影响肠道屏障的完整性。
例如，利福昔明-α (Rifaximin-α)常用来治疗小肠细菌过度生长：这种抗生素可以减少破坏粘膜的细菌，增加肠道内TNF-α和IL-17的水平，从而增强对病原体的抵抗力。它还能通过增加回肠中的乳杆菌水平来改善应激引起的肠道屏障功能障碍。
广谱抗生素会降低肠道微生物多样性，导致免疫失调，并增加感染的易感性。在健康成年小鼠中，广谱抗生素治疗会导致菌群失调，肠道上皮紧密连接（TJ）的完整性受损，表现为ZO-1表达减少和NLRP3炎症小体激活。
非抗生素药物：阿司匹林的隐形副作用
非抗生素药物也可能损害肠道屏障，例如阿司匹林，广泛用作消炎镇痛药，但会引起胃肠道损伤。
它会激活肠道FXR信号，并减少戈氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)的数量。
戈氏副拟杆菌产生7-酮-LCA，这种物质能抑制肠道干细胞（ISC）的干性，从而减缓肠道屏障的修复。
化疗药物：再生能力的丧失
化疗药物：化疗是导致肠道屏障损伤的另一个主要原因。例如，5-氟尿嘧啶会加速黏膜细胞的死亡，而非再生。因此，超过40%的化疗患者会出现胃肠道损伤，表现为腹泻、便秘和消化不良等症状。
免疫检查点抑制剂：免疫激活的附带损伤
免疫检查点抑制剂（ICIs）：靶向PD-1的ICIs彻底改变了抗肿瘤治疗。尽管这些抗体通过阻断PD-1通路来重建正常的免疫反应，但它们经常引起胃肠道毒性。
PD-1信号被发现对调节结肠淋巴组织诱导（LTi）细胞（ILC3的一个特定亚群，对维持免疫稳态至关重要）至关重要。
PD-1信号的缺失会导致LTi细胞中脂肪酸氧化过度激活，并反馈抑制LTi细胞的激活和IL-22的产生。这种失衡导致生态失调、肠道屏障损伤，并增加肠炎的易感性。
功能性测试：探针分子与 LMR 比值
乳果糖/甘露醇比值 (LMR) 是评估肠道通透性的重要生物标志物。
注：乳果糖（大分子）的尿液排泄量反映“肠漏”程度和上皮损伤。甘露醇（小分子）主要通过跨细胞途径吸收，代表非特异性上皮转运。
通过口服探针分子后检测尿液排泄来评估肠道通透性，这是最常用和直接的方法。
常用的探针分子包括不易代谢、吸收差的糖类（如甘露醇、鼠李糖、三氯蔗糖、乳果糖）或低分子量聚乙二醇（PEG）和乙二胺四乙酸（EDTA）。
为了避免饮食干扰，这些探针常使用同位素标记。
乳果糖-甘露醇测试 (LMT) 是临床广泛使用的评估方法。
在动物模型中，常用FITC标记的葡聚糖或铬-51标记的EDTA (51Cr-EDTA) 吸收到体循环的量来评估肠道屏障完整性。
其他方法：生物标志物的间接分析和多组学分析平台也是新兴的评估手段。
生物标志物：血液与粪便的线索
血清蛋白质组学和基因筛查技术：用于早期检测屏障功能障碍，并支持对其潜在原因的机制研究。
这些间接方法通过检测血液、粪便或分子水平上的特定物质，提供肠道屏障健康状况的重要信息。
组织病理学：屏障损伤的可视证据
内窥镜活检标本的组织病理学评估可以详细检查上皮绒毛形态和评估肠道屏障完整性。可以使用黏蛋白特异性阿尔辛蓝/过碘酸-希夫 (AB/PAS) 染色来评估黏液层，使用电子显微镜进行超微结构分析，以及使用免疫荧光技术精确定位和量化紧密连接 (TJ) 蛋白的表达，从而系统地分析黏膜成分的结构改变。
这些方法共同为评估肠道屏障完整性提供了全面的视角。
肠道上皮屏障的失调对多种肠道和肝脏疾病的发展和进展具有重要意义。肠道上皮的紧密连接功能障碍增加了通透性，促进细菌及其致病因子穿越屏障进入全身循环及其他组织。这种入侵会引发全身性炎症，破坏代谢稳态，而代谢稳态是肠道和肝脏疾病发生和进展的关键事件。虽然尚不确定肠道屏障的损伤是主要驱动因素还是偶然的病理特征，但越来越多的证据表明，肠道屏障的完整性在这些疾病的病因中起着关键作用。
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炎症性肠病与结直肠癌
IBD 的病理核心：炎症因子的破坏机制
炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 的特征是慢性胃肠道炎症。上皮屏障功能障碍是导致 IBD 发生和发展的关键因素。
临床研究表明，UC 和 CD 患者的肠道紧密连接 (TJ) 结构发生改变，导致肠道通透性增加。此外，黏膜免疫激活会引起TNF-α、IL-13、IL-17等细胞因子的产生。
屏障损伤是“因”而非“果”
进一步研究表明，由于 TJ 功能障碍和细胞骨架变化，细胞旁通透性增加可能在疾病发生前就已出现，例如 CD 患者亲属中早期肠屏障异常以及肠易激综合征 (IBS) 的较高患病率。同样，大规模队列研究已经发现 CD 诊断前三年内的屏障障碍标志物。这些发现支持屏障功能障碍是疾病进展的主要原因，而不是次要效应。
致癌风险：暴露于诱变环境
上皮屏障缺陷会使肠道内壁暴露于诱变化合物或长期炎症刺激，这可能通过氧化应激等机制启动并促进结直肠肿瘤的发生。在早期和晚期结直肠癌中，各种屏障相关蛋白的表达显著降低，这促进了微生物移位，引发炎症，并进一步加速肿瘤生长。然而，结直肠癌发生发展过程中上皮屏障成分异常表达的确切机制仍不清楚。
关键分子机制：GOLM1 与 NDRG2
事实上，实验模型表明，上皮屏障受损的小鼠更容易患结肠炎和炎症驱动的肿瘤。例如：
-GOLM1 缺失（细胞分化紊乱）
高尔基体膜蛋白 1 (GOLM1) 的缺失会过度激活 Notch 通路，从而破坏肠道稳态，改变肠上皮细胞 (IEC) 的分化和分泌细胞谱，并减少杯状细胞的数量，所有这些都会增加肠道通透性和促肿瘤炎症。机械屏障在预防结直肠癌发展中也至关重要。
-NDRG2（肿瘤抑制基因）
肿瘤抑制基因 N-myc 下游调节基因 2 (NDRG2) 已被证明可以增强 E3 连接酶 FBXO11 和 E-钙粘蛋白抑制剂 Snail 之间的相互作用，促进 Snail 泛素化。E-钙粘蛋白的这种稳定作用增强了黏附连接，从而限制了结肠炎相关肿瘤的发展。
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慢性肝病
慢性肝病，包括 MASLD、ALD 和 PSC，常伴有肠道屏障受损和肠肝轴的失调。胃肠道物质，如营养素、分泌因子和微生物代谢物， 通过门静脉进入肝脏，并被代谢用于全身利用。这一过程使肝脏对病原体相关分子模式（PAMPs）极为敏感，成为肠道物质的主要靶点。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病
代谢功能障碍相关脂肪性肝病 (MASLD, Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)：以前被称为NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）。它是一种与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，通常与肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常有关。主要特征是肝脏中脂肪过度积聚，但与大量饮酒无关。
MASLD中，内毒素血症常见，提示肠屏障与肝炎症相关。DSS诱导小鼠肠屏障损伤加剧肝损伤。Il-10敲除鼠中，西方饮食+DSS处理降低BA水平，抑制肝脏FXR信号，加重MASLD。
肠道菌群失调是MASH早期驱动因素，宏基因组研究表明MASLD患者肝病发作前已存在肠道菌群失调。MASH患者粪外囊泡可能通过nmMLCK机制降低TJ表达，加剧肠屏障功能障碍。恢复肠屏障可逆转结肠炎引起的肝脂代谢失衡，特别是通过调节次级BA-TGR5/mTOR/氧化磷酸化通路。
酒精性肝病
酒精性肝病 (ALD, Alcoholic Liver Disease)：是由于长期过度饮酒引起的肝脏损伤。 它可以表现为脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化等不同阶段。
酒精暴露破坏上皮连接，诱导肠屏障分解。ALDH2缺乏加剧酒精引起的肠道TJ/AJ蛋白降解，肠道ALDH2可能是酒精诱导的肠-肝轴损伤靶点。慢性酒精摄入减少肠道cDCs，导致AMP产量下降，保护性A. muciniphila丰度下降，AJs破坏，最终通过IL-12-IFNγ信号通路引起肝损伤。
原发性硬化性胆管炎 (PSC)
原发性硬化性胆管炎 (PSC, Primary Sclerosing Cholangitis)：是一种慢性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内外胆管的炎症和瘢痕形成。 最终可能导致胆管狭窄、肝硬化和肝功能衰竭。
PSC常与溃疡性结肠炎共病。PSC患者肠道微生物群与健康个体不同。门静脉中存在微生物提示肠屏障破坏，可能导致细菌易位。肺炎克雷伯菌等致病菌可通过接触依赖性细胞凋亡诱导上皮孔形成，加剧炎症和肝胆损伤。BDL诱导胆汁肝病小鼠模型中，肠道屏障破坏独立于菌群失调发生。敲除CHOP可缓解BDL小鼠肠屏障损伤、ISC干性丧失以及肝脏炎症和纤维化。
肠道屏障受损可刺激PSC中的保护性负反馈回路，LPS激活NF-κB通路抑制肝细胞BA代谢，减缓胆汁性肝病进展。抗生素或泛半胱天冬酶抑制剂能减弱菌群失调诱导的内毒素易位或NLRP3炎症小体激活，有望治疗PSC。
免疫靶向疗法，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制剂，已被证明在控制多种肠道疾病（如炎症性肠病）炎症方面有效。然而，这些治疗并不能直接解决肠道屏障的根本损伤。不幸的是，长期使用这些药物甚至可能增加感染、耐药性和疾病复发的风险，以及恶性肿瘤和死亡等严重不良反应。
确实，虽然减少炎症至关重要，但促进上皮屏障的愈合和恢复对于肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）的长期缓解至关重要。目前，没有临床批准的疗法专门针对肠道屏障的修复和维护。鉴于屏障功能障碍与肠道和肝脏疾病发病机制的密切联系，及时修复和恢复上皮屏障是一种有前景的治疗策略。与其仅关注症状管理，提升上皮愈合和健康完整性的治疗方法，可以减缓肠道和肝脏疾病的进展。
通过加强屏障，这类疗法还可能减少细菌易位、炎症以及肝损伤的加重。
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紧密连接蛋白调节
靶向 MLCK：紧密连接稳态的核心调控
肠道屏障的维持在很大程度上依赖于多种 TJ 蛋白。肌球蛋白轻链激酶（MLCK）被视为开发炎症性肠病障碍疗法的有力候选目标，其在调节 TJs 及其分解中发挥核心作用，通过调节紧密连接（TJs）及其分解来保护屏障功能免受免疫诱导损伤。
对 MLCK 的缺失或抑制可以有效保护屏障功能免受免疫诱导损伤，但这些干预无法预防晚期结肠炎，后者涉及细胞凋亡和黏膜损伤，这些过程与 MLCK 介导的 TJ 分解无关。这些发现反映了 MLCK 抑制剂的治疗局限性。目前的 MLCK 抑制剂对上皮和平滑肌的催化域缺乏特异性，因此可能出现毒性副作用。
新机制发现：TCPTP 的双重保护
紧密连接 (TJ) 通过调节闭合蛋白 (occludin) 和封闭蛋白 (claudin) 来维持肠道完整性，而闭合蛋白和封闭蛋白是两种关键蛋白。
一项研究发现，上皮细胞中的蛋白酪氨酸磷酸酶 (TCPTP) 通过以下两种方式保护肠道屏障：
后者可以防止闭合蛋白 (occludin) 错位并降低上皮细胞的通透性。
目前尚无专门针对 TJ 蛋白的药物进入临床试验阶段，因此，需要在此领域进行深入研究和开发。
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肠道微生物群的生态调控
益生菌疗法：从天然菌株到工程改造
益生菌已被发现通过多种机制调节屏障功能。例如，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）激活Wnt/β-catenin信号通路，诱导Paneth细胞分化和AMP（抗菌肽）分泌，同时刺激Lgr5+肠道干细胞（ISCs）增殖以促进上皮修复。
此外，罗氏菌属（Roseburia）的鞭毛蛋白与Toll样受体5（TLR5）结合，可以上调occludin和MUC2，从而改善肠道屏障完整性，并增加IL-22和REG3γ水平，进一步调节肠道生态。
嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌，Akkermansia muciniphila）也通过调节ISC程序来支持肠道上皮的修复、增殖、分化和稳定。因此，靶向肠道微生物失调成为恢复受损屏障功能的一种有前景的治疗策略。
最新的进展包括使用生物纳米材料包裹过表达人工酶的基因工程益生菌，这是一种用于黏膜修复和炎症治疗的新方法。长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）经过修饰以表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶，表现出增强的肠道定植能力、强大的抗炎活性，促进肠道屏障重塑，并调节微生物平衡。这些进展有望减少传统抗炎药物的不良反应。
胆汁酸信号：FXR 激动剂的多重获益
胆汁酸在宿主与肠道菌群的交流以及肠道菌群的构成调节中起着关键作用。胆汁酸合成失调与多种疾病的发生密切相关。激活法尼酯X受体（FXR）能有效缓解胆汁酸过量带来的危害，它通过抑制胆固醇代谢、促进肝细胞将胆汁酸转运出去，从而减少胆汁淤积性肝损伤。
研究显示，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）能够：
此外，OCA治疗还能通过稳定内皮细胞内的β-连环蛋白来防止肠道血管屏障受损。
色氨酸代谢：AHR 通路与 IDO 的平衡
-AHR：屏障完整性的总开关
AHR（芳香烃受体）是一种色氨酸代谢物的受体，对维持肠道屏障的完整性至关重要。研究发现，Ahr−/−小鼠（即缺乏AHR的小鼠）的上皮屏障功能明显丧失，表现为肠道机械屏障受损以及细胞无法正常分化。缺乏AHR配体的小鼠也会出现类似的症状。
进一步研究表明，来自食物的AHR配体可以通过促进细胞内的锌离子（Zn2+）信号传导，从而提高紧密连接（TJ）蛋白的表达，有效预防损害肠道屏障功能的疾病。
-AHR 激动剂的治疗潜力：以尿石素 A 为例
其他AHR激动剂，例如微生物代谢产物尿石素A（UroA），也显示出保护肠道屏障功能的潜力。UroA具有抗炎作用，并且可以通过激活AhR–NrF2依赖性通路来上调TJ蛋白的表达，从而促进肠道屏障的修复。
这些研究表明，激活肠道AHR通路对于治疗酒精性肝病（ALD）具有重要意义，因为ALD与TJ屏障的丧失密切相关。因此，AHR可能成为修复肠道屏障的一个有价值的治疗靶点，尤其是在与肠道屏障功能障碍相关的慢性疾病中。
-IDO 抑制剂：代谢平衡与潜在毒性
正向：抑制 IDO -> 阻断色氨酸向犬尿氨酸转化 -> 迫使色氨酸转化为吲哚
抑制IDO（一种将色氨酸转化为犬尿氨酸的酶）可能有助于治疗肠道屏障功能障碍。IDO抑制剂通过促进色氨酸转化为吲哚，增加AHR配体的生成，从而改善肠道完整性。
虽然IDO抑制剂在癌症治疗中显示出潜力，但它们在治疗肠道屏障损伤方面的应用仍需更多研究。Indoximod是一种IDO抑制剂，已被证明能有效维持细胞间的紧密连接，并显著减轻DSS诱导的结肠损伤。
反向：过度抑制 IDO -> 减少犬尿酸生成 -> GPR35 失去激活 -> 削弱屏障保护
需要注意的是，IDO抑制也可能导致不良的肠道毒性反应。完全阻断犬尿氨酸通路可能会适得其反，损害上皮屏障的完整性。
研究表明，化疗药物引起的肠道损伤会激活色氨酸-犬尿氨酸-犬尿酸通路，增加肠道内犬尿酸的生成。犬尿酸随后激活GPR35，从而增强肠道完整性。这意味着，过度抑制犬尿氨酸通路可能会降低犬尿酸水平，削弱GPR35介导的保护作用，并可能延缓屏障修复。
综上所述，色氨酸代谢在肠道健康中扮演着复杂的角色。因此，在开发治疗肠道屏障功能障碍的新方法时，需要进行更深入的研究。
临床挑战：个体化差异
虽然大量研究表明直接调节肠道微生物群可以改善肠道屏障功能并缓解肠肝疾病，但基于微生物的疗法在临床应用上仍然受到限制。
肠道微生物群产生的有益代谢物，如吲哚-3-乳酸（ILA），其增强肠道屏障的特性取决于宿主特异性的微生物群调节。临床疗效主要取决于患者的初始肠道微生物群组成，这会影响微生物的定植情况。
此外，宿主的遗传变异也是治疗结果的关键因素。例如，携带CARD9风险基因的炎症性肠病（IBD）患者，其膳食色氨酸向芳香烃受体（AHR）激活代谢物的微生物转化能力受损。这些发现解释了微生物靶向疗法中个体差异显著的分子机制。
益生菌作为疾病状态下耗尽的共生微生物，需要稳定的宿主微环境才能定植和发挥作用。如果事先不恢复受损的肠道生态系统，微生物干预疗法往往无法建立持久的微生物平衡或实现有意义的临床结果。因此，未来的治疗策略应采用结合微生物调节和微环境恢复的双靶点方法。
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肠道干细胞再生
Lgr5+ 肠道干细胞 (ISCs)：修复的原动力
肠上皮细胞的更新、修复和再生在很大程度上依赖于位于隐窝底部的Lgr5+肠道干细胞（ISCs）。
Lgr5作为ISCs的特异性标记，编码一种受体，该受体能够响应Wnt等信号，从而触发ISCs重编程为上皮细胞谱系。ISC的活性受到细胞外信号和旁分泌信号的精密调控，以维持肠道稳态，并在损伤发生时启动适应性分化，从而保障肠道的基本生理功能。
调控胆汁酸水平，恢复干细胞活力
胆汁酸在介导肠肝轴通讯中扮演着关键角色，并整合了调控ISC功能的饮食和代谢信号。近期研究提示，通过减少病理条件下肠道内过量的胆汁酸累积，或可为治疗炎症性肠病（IBD）相关的肠道损伤提供新的干预策略。
例如，FXR激动剂治疗通过抑制肝脏中CYP8B1的表达，进而降低肠肝胆汁酸水平，从而减轻胆汁酸对Lgr5+ ISCs的相关毒性。上述发现提示，基于跨器官代谢调节靶向ISCs有望成为治疗IBD的新型目标。
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免疫调节
传统抗炎疗法的局限性
传统的抗炎疗法，包括皮质类固醇、5-氨基水杨酸制剂以及新型TNF-α单克隆抗体，一直是炎症性肠病（IBD）和其他免疫介导疾病的标准治疗方法。
虽然这些疗法能有效减轻炎症并缓解症状，但它们在实现长期愈合方面往往力有不逮，尤其是在肠道屏障方面。许多患者随着时间推移出现疗效丧失和疾病复发。例如，尽管抗IL-6抗体疗法在临床试验中对中度至重度克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）有效，但在一些患者中仍持续发生脓肿和肠穿孔等严重不良反应。
这些疗法通常未能解决根本的上皮功能障碍问题，而这正是维持慢性肠道炎症的关键因素。
新兴策略：直接靶向屏障修复
为了解决这些局限性，人们对靶向更直接参与上皮屏障修复的免疫通路越来越感兴趣。IL-10是一种有效的抗炎和组织再生细胞因子，最近开发的IL-10制剂旨在通过靶向黏膜屏障来增强治疗效果。
另一个有前景的靶点是IL-22，其受体IL-22R在上皮细胞上表达，这使得IL-22和IL-22R成为旨在恢复上皮完整性和增强黏膜愈合疗法的潜在候选者。
IL-22通过刺激AMPs（抗菌肽）和粘蛋白的产生以及ISC（肠道干细胞）的再生，在维持肠道稳态中发挥关键作用。因此，IL-22被认为是屏障修复的潜在治疗方法。
IL-22 激动剂的临床与代谢获益
IL-22融合蛋白激动剂Efmarodocokin alfa (UTTR1147A) 目前正在研究中，用于活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的治疗（NCT02749630）。
临床试验表明，UTTR1147A在UC患者和健康个体中都能激活IL-22R信号通路，并改善UC相关的菌群失调。
此外，肠道中IL-22信号的特异性激活可以在代谢紊乱模型中以微生物依赖的方式增强肝脏和全身葡萄糖和脂质代谢稳态。此外，IL-22还对MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）、ALD（酒精性肝病）和饮食诱导的肥胖表现出积极作用。
当外源性给药时，IL-22通过其在肠上皮细胞（IECs）而非肝细胞上的受体发挥治疗作用，然后激活STAT3并抑制WNT–β-catenin信号传导以减少吸收性肠上皮细胞的数量。
然而，IL-22在肠道屏障维持中的作用仍存在争议，人们担心可能产生致病性的免疫调节作用，例如在结肠组织中介导CXCR2+中性粒细胞的趋化作用，以及增加对IL-23单克隆抗体Ustekinumab的抵抗力。这些观察结果表明，IL-22靶向疗法可能并非总能达到预期的疗效，需要进一步研究以更好地了解IL-22激活的全部影响和潜在副作用。
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肠道屏障功能增强相关的临床试验进展
前面介绍了目前针对肠道屏障完整性的多种创新疗法，包括药物、微生物疗法、吸附剂、饮食干预和工程益生菌，并同时也探讨了这些疗法在临床验证中的进展和未来面临的挑战。
其实核心要点如下：
创新疗法：多项创新疗法正在进行临床验证，以靶向肠道屏障完整性。
小分子创新 / 微生物疗法
ISM5411：一种新型肠道限制性选择性脯氨酰羟化酶结构域（PHD）抑制剂，通过AI平台开发，已完成I期临床试验。其在肠黏膜修复和免疫调节方面具有双重机制，在IBD模型中显示出显著疗效。
利福昔明-α (Rifaximin-α)：通过上调粪便中的TNF-α和IL-17E来调节肠道微环境，增强抗菌防御，有效促进肠道屏屏障修复。
ZED1227：在乳糜泻中，作为转谷氨酰胺酶2抑制剂，显著改善十二指肠黏膜结构，减少上皮内淋巴细胞浸润，通过抑制免疫原性谷蛋白肽中谷氨酰胺残基的脱酰胺化来防止T细胞活化和黏膜损伤。
粪便菌群移植（FMT）：健康供体FMT在恢复糖尿病远端对称性多发性神经病变（DSPN）患者肠道屏障功能和减轻全身炎症方面显示出治疗潜力。
工程益生菌：在恢复肠道屏障完整性和维持黏膜稳态方面具有显著治疗潜力，目前研究重点是结合其屏障增强和免疫调节作用，但仍在临床前阶段。
吸附剂：非吸收性、肠道限制性工程化碳珠吸附剂Yaq-001通过改善肠道屏障功能障碍和减少全身内毒素负荷，在肝硬化中显示出临床疗效。
饮食干预
临床研究证实，膳食干预在多种胃肠道疾病中有效。
谷氨酰胺补充剂：显著恢复肠道通透性并缓解感染后肠易激综合征的腹泻 (NCT01414244)。
在肠易激综合征-腹泻、代谢紊乱和轻中度克罗恩病中均显示出益处。
未来挑战
尽管这些进展显示了靶向屏障修复策略的广阔前景，但仍需要在人体试验中全面评估长期安全性和有效性，以推进临床应用。
肠道屏障功能障碍是多种胃肠和肠外疾病（如IBD、MASLD）的关键因素。传统免疫抑制疗法虽能改善症状，但无法根治屏障问题，且副作用明显。新型疗法应结合屏障修复策略，如干细胞再生、微生物疗法、胆汁酸调节、TJ调节剂等。
肠道屏障功能障碍与疾病互为因果，受遗传、环境等因素影响。屏障破坏可引发炎症和多器官功能障碍，导致MASH、IBD、CRC等。同时，疾病微环境反过来又损害屏障，形成恶性循环。
免疫抑制疗法可能抑制黏膜愈合，加剧微生物失衡。需深入研究肠道细胞间通讯，以确定有效治疗靶点。
独立于免疫抑制的屏障防御和修复是治疗肝肠疾病的重要目标。个性化治疗策略可能更有效。增强肠道屏障完整性在MASLD预防和逆转中潜力巨大。未来人体研究至关重要。
恢复肠道屏障是治疗肝肠疾病的重要机遇。新生物技术、再生医学和微生物组研究有望重塑胃肠道治疗格局。
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谷禾健康
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通和行为障碍，经常伴有兴趣或活动受限和重复的模式。遗传和环境都与自闭症有关。
近年来，多种类型的研究都将肠道菌群与自闭症的病因联系起来。前面我们的文章有提到，肠道微生物群影响宿主健康的许多方面，包括免疫系统控制、肠道激素调节和神经传递。它会改变摄入的药物及其代谢、毒素清除以及多种影响宿主的物质的产生。肠道菌群可以通过“肠-脑轴”的相互关系直接或间接地影响大脑。
近期研究表明，肠道微生物群可以通过中间细胞因子和代谢物诱发神经炎症。炎症偏差是肠道微生物群影响自闭症患者肠脑轴的潜在病因候选者。
神经炎症因素会导致肠道屏障完整性丧失、小胶质细胞激活和神经递质失调，从而导致自闭症。它强调了神经炎症中间体与自闭症患者肠道微生物群改变相关的潜在作用。具体而言，脑源性神经营养因子、钙卫蛋白、S100B、RANTES、嗜酸细胞趋化因子等细胞因子以及一些代谢物和微小RNA已被视为病因生物标志物。
了解肠道和大脑之间的相互作用，微生物群和神经炎症生物标志物的变化，是理解自闭症谱系障碍的病因、诊断、预后和治疗的基础背景。目前，自闭症谱系障碍的诊断是基于临床症状的，这可能会导致延误。基于与肠道微生物群相关的神经炎症过程的生物标志物可能是一种更客观精确可行的自闭症谱系障碍检测方法。
本文我们来详细了解一下神经炎症生物标志物在自闭症谱系障碍的发病机制和潜在诊断试验中的作用，还概述了益生菌及其他营养干预措施用作自闭症儿童的治疗策略及孕妇的饮食建议。
深入了解自闭症的复杂病理机制，结合生物标志物监测、肠道菌群管理和营养干预，或将为受影响的个体及其家庭提供更有针对性的支持和干预措施。
近 20 年前，有人提出了肠道菌群与自闭症之间的潜在关联。尽管自闭症的确切病因尚不完全清楚，但现有文献表明，自闭症患者存在肠道菌群失调和神经炎症。
自闭症的肠道菌群
总体而言，自闭症人群表现出菌群失调的迹象，与健康对照组相比，下列菌群和许多其他微生物的丰度有所不同：
拟杆菌门 / 厚壁菌门
普雷沃氏菌
梭菌属
乳杆菌属
双歧杆菌属
粪杆菌属
链球菌属
肠杆菌科
疣微菌属
梭杆菌门
大肠杆菌
肠球菌属
阿克曼菌属
考拉杆菌属
肠道菌群失调的识别与炎症途径
最近也有研究指出，自闭症儿童的肠道菌群失调和炎症可通过宿主粪便 DNA 特异性甲基化来识别。患有菌群失调的自闭症患者的炎症和免疫途径显著丰富，包括IL-2、IL-6 和 IL-12 的产生以及 Toll 样受体 (TLR3) 信号通路的激活。
多项研究一致证实了早期的发现，即菌群失调在各种神经退行性和神经精神疾病中会引起神经炎症。
自闭症儿童微生物组改变的潜在影响
doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177
菌群失调：免疫信号通路中断与自闭症严重程度
NLRP3炎症小体、1型干扰素和NF-κB信号通路等免疫信号通路的中断是菌群失调可能导致的后果之一。Th17/Tregs比例发生改变，巨噬细胞极化、TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6 失衡也是可能的。
另一方面，炎症和免疫失调已被证明与自闭症的发展和/或严重程度有关。先前对自闭症病例的研究表明，TNF-α、干扰素-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-10 等炎症标志物的水平升高。
神经炎症生物标志物与微生物交替和自闭症行为的关联研究
doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y
关于自闭症患者肠道微生物组成和代谢物与炎症，这三个因素之间的确切关系需要进一步研究。总体而言，肠道菌群似乎通过炎症在自闭症中发挥关键作用。
一些研究已将蛋白质和肽类生物标志物作为自闭症早期诊断的研究对象。S100 钙结合蛋白 β 亚基 (S100B) 在星形胶质细胞和其他神经外细胞（包括EGC）中表达。
注：EGC，enteric glial cells，肠神经胶质细胞，EGC是肠神经系统的重要组成部分。它调节肠道稳态、参与维持肠黏膜屏障功能，调控炎症反应，在消化及非消化系统疾病中发挥着重要作用。
S100B对神经元的影响取决于浓度
浓度在几纳摩尔剂量下可产生营养作用，在微摩尔水平下可产生毒性。
S100B 促进神经炎症
细胞外蛋白 S100B 与促炎细胞因子协同作用，在较高浓度下可作为细胞因子，从而显著促进神经炎症。
自闭症 S100B 显著升高
尽管存在争议，但多项研究发现与健康人相比，自闭症患者的 S100B 显著升高，支持该因素在 ASD 的病因和发展中可能发挥的作用。
外周 S100B 浓度升高的来源可能是受损的神经元或 EGC。
在最近的一项研究中，血浆 S100B 水平与粪便钙卫蛋白浓度（胃肠道炎症状态的客观标志物）之间的相关性表明，不仅脑星形胶质细胞，还有 EGC 也可能参与自闭症的病理生理学。
肠道微生物群与S100B的相互作用
有一种假说认为，自闭症患者肠道胶质细胞衍生的 S100B 表达的改变可能是由微生物群改变、肠道屏障破坏甚至致病菌引起的，这些因素共同诱发肠道炎症并将 EGC 转化为反应性 EGC。
另一项小鼠体内研究表明，肠道微生物群的多样性随着 S100B 水平或口服给药而增加。
厚壁菌门（包括乳杆菌）和拟杆菌门（包括Barnesiella和丁酸杆菌属）均受 S100B 水平的影响。然而，在一组自闭症儿童中观察到拟杆菌门水平较高，而厚壁菌门水平较低。可以考虑研究 S100B 作为自闭症诊断和治疗中的潜在生物标志物。
BDNF（脑源性神经营养因子） 是神经生长因子家族（神经营养因子）的蛋白质成员。BDNF 在突触前位点（调节神经递质释放）和突触后位点（增强离子通道功能）中都发挥着关键作用，因此它通常会影响神经可塑性，从而影响行为相关疾病。
BDNF与自闭症病理生理学的关联
多种神经系统疾病都存在 BDNF 水平异常，包括精神分裂症、抑郁症甚至自闭症。最近的研究显示，与对照组相比，自闭症患者的 BDNF 水平发生了改变，这表明 BDNF 可能在自闭症病理生理学中发挥作用。
与重度自闭症相比，轻度表型患者的 BDNF 水平相对较高，强调了该因子可能具有保护作用。自闭症患者脑内抗凋亡信号通路中 BDNF 的下调是自闭症病理生理的可能机制之一。
作为神经保护剂的 BDNF 表达减少可能是由炎症因子（包括 IL-1β 和 TNF）升高引起的；因此，它可能在神经炎症中起负调节作用。
肠道菌群与BDNF的相互影响
自闭症患者肠道菌群失调可能通过免疫失调和释放穿过血脑屏障的炎症因子（如 IL-1β）导致这种炎症状态。
还需要进一步研究了解自闭症患者肠道微生物改变的诱导和改变，是否可以通过 BDNF 水平进行监测和控制。
受激活、正常 T 细胞表达和分泌的调节，RANTES(CCL5)和嗜酸细胞趋化因子(CCL11)是由多种细胞释放的促炎趋化因子，包括血细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、神经元和神经胶质细胞。
详情展开如下：
RANTES
RANTES是一种重要的趋化因子，属于CC亚家族的β趋化因子。它由多种细胞类型表达和分泌，包括T细胞、单核细胞、NK细胞、上皮细胞和血小板等。
RANTES的主要功能是通过与其特异性受体结合来诱导白细胞向炎症部位迁移，从而在炎症反应中起关键作用。
这些受体包括CCR1、CCR3、CCR4和CCR5。RANTES不仅能够促进T细胞的活化和增殖，还能调节Th1/Th2细胞效应平衡。
嗜酸细胞趋化因子
嗜酸细胞趋化因子是一类属于CC趋化因子家族的小细胞因子，主要作用是选择性地募集嗜酸性粒细胞。
这些因子在多种组织中表达，并通过与特定受体结合来诱导嗜酸性粒细胞向特定位置迁移。主要包括CCL11、CCL24和CCL26。
不仅在过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎中发挥重要作用，还参与了其他炎症反应和肿瘤的发展。
RANTES和嗜酸细胞趋化因子在自闭症中的神经炎症作用
自闭症儿童的血浆中 RANTES和嗜酸细胞趋化因子水平明显较高。由于RANTES和嗜酸细胞趋化因子充当促炎介质，它们的升高意味着两者都在 自闭症中发挥神经炎症作用。
尽管Shen等人报告 RANTES 或嗜酸细胞趋化因子与自闭症的行为模式之间没有显著相关性，但Han 等人和 Hu 等人分别发现 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子与自闭症相关。此外，其他研究表明这两个因素的增加都与自闭症相关。
肠道菌群诱导RANTES介导的炎症
早期研究发现，NOD 样受体家族含有吡啶结构域的 6-肠道菌群轴以及随后的 IL-6 和 TNF 释放是肠道菌群失调与 RANTES 介导的免疫失调之间的可能联系。
关于基因编码的表达，已发现肠道菌群可以操纵嗜酸细胞活化趋化因子的表达水平。在这方面，接受抗生素治疗的小鼠的微生物组发生了改变，嗜酸细胞活化趋化因子升高，小胶质细胞结构不同。
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，是抵御病原体和损伤的第一道防线。它们不断探测大脑环境，寻找感染、损伤或疾病的迹象。小胶质细胞对全身炎症信号特别敏感。TNF-α和IL-6等促炎细胞因子水平升高可激活小胶质细胞，使其从静息状态转变为活化状态。
激活的小胶质细胞可以吞噬细胞碎片、死细胞和病原体，并释放细胞因子和趋化因子来协调免疫反应。它们在中枢神经系统中发挥双重作用：促进炎症以抵御威胁，并在威胁过去后促进组织修复和炎症消退。慢性小胶质细胞活化与神经炎症有关。
粪菌移植与行为改善
此外，研究发现，小鼠的嗜酸细胞活化趋化因子水平在粪菌移植后发生了变化。关于肠道微生物群与自闭症的关系，在自闭症小鼠中，通过肠道微生物群移植，研究人员观察到焦虑样行为和重复性行为得到改善，而 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平得到改善。
这些结果表明，RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子在中枢神经系统突触传递和发育中起着重要作用，它们的水平与小鼠的微生物群结构有关。
特定菌群与趋化因子水平呈负相关
研究发现，梭菌科、丹毒丝菌科、普氏菌科、CandidatusArthromitus、变形杆菌属与 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平呈负相关。
通过益生菌改善
体内外用和口服益生菌治疗已报告与RANTES有关的菌株，包括副干酪乳杆菌SGL04、植物乳杆菌SGL07、发酵乳杆菌SGL10、短乳杆菌 SGL12裂解物以及鼠李糖乳杆菌GG有关。
同样，含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG和双歧杆菌的益生菌也改变了动物体内嗜酸细胞活化趋化因子基因的表达。
总的来说，这些研究的重要发现表明肠道菌群通过 RANTES和嗜酸细胞活化趋化因子的炎症因子在自闭症发病机制和严重程度中的潜在机制。
细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 驱动髓系造血细胞生物学的许多方面，包括存活、增殖、分化和功能活动。它还通过树突状细胞和 T 细胞功能影响免疫系统。GM-CSF 可引发中枢神经系统慢性炎症，并作为神经元生长因子刺激神经元和神经胶质细胞分化。
GM-CSF在自闭症中的复杂作用
一些早期研究认为自闭症患者的 GM-CSF 水平较低，但随后的研究在自闭症患者大脑中发现 GM-CSF 水平较高。
研究发现，在同时出现胃肠道症状的自闭症儿童中，GM-CSF-IL-1α、TNF-α 和干扰素-α 的水平较高。自闭症中 GM-CSF 水平的变化可能表明炎症过程可能与发育和神经免疫障碍有关。
Takada 等人的共培养实验结果首次表明，GM-CSF 诱导的巨噬细胞可抑制自闭症个体神经元的树突状生长。这种现象是通过促炎细胞因子IL-1α和TNF-α的分泌介导的，并可能导致更严重的行为影响。
肠道菌群与GM-CSF的关联
有趣的是，GM-CSF 水平随着肠道菌群的变化而变化，且主要与 IL-17a有关，IL-17a 是一种与 自闭症患者行为症状严重程度相关的细胞因子。
不同种类的肠道细菌与 GM-CSF 有关，包括副拟杆菌、普氏菌、链球菌、梭菌、罗伊氏乳杆菌、卷曲乳杆菌、粪肠球菌、布劳特氏菌、丁酸单胞菌、罗斯氏菌、Anaerotruncus、Blautia。一项重要发现表明，肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸）可能会改变 GM-CSF 水平。
一项研究表明，使用含有长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的益生菌可增加神经免疫因子 GM-CSF。
总之，肠道菌群改变导致 GM-CSF 神经炎症因子的变化，为了解自闭症患者发病机制提供了思路。
高迁移率族蛋白 1 (HMGB-1) 是 HMGB 蛋白家族中最丰富的成员之一，具有许多潜在作用。作为核蛋白，它在DNA调控活动中起关键作用。作为一种细胞外因子，它在免疫细胞对炎症作出反应时主动释放，也会被坏死或受损细胞被动释放。
HMGB-1的多功能性和在炎症中的作用
HMGB1 具有多种膜受体，称为病原体识别受体，其中 TLR4、TLR9 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是主要受体。通过与这些受体的相互作用，HMGB1可促进细胞炎症。HMGB1 可以穿过血脑屏障，促进神经突生长和细胞迁移，或介导损伤后的神经炎症。
HMGB-1与自闭症严重程度的相关性
已知自闭症患者血浆中的HMGB-1水平会升高，并且与自闭症的严重程度呈正相关。
另一种有效的炎症分子——表皮生长因子受体与自闭症儿童的症状严重程度有关，而 HMGB1 水平与之相关。
肠道功能障碍与HMGB-1水平的联系
研究发现，自闭症患者的 HMGB1 水平较高与胃肠道功能障碍较高有关，这可能意味着肠道是发病机制的一部分。
类似的研究表明，粪便中的HMGB1水平与自闭症儿童的胃肠道体征严重程度相关，这与自闭症相关的菌群失调有关。伴有肠道炎症的微生物群失调可导致单核细胞的激活，上调 HMGB1 的排泄，从而形成促炎反馈回路。
扩展阅读：炎症回路和肠道微生物
HMGB-1与自闭症行为表现的关联
较高水平的 HMGB1 和 TLR4 也与小鼠的自闭症样行为有关，可能是通过激活 HMGB1/TLR4 信号级联实现的。
自闭症儿童血清中 TLR4 水平升高，并且与他们的多动评分呈正相关。这进一步强调了炎症因子在自闭症行为表现中的作用。
HMGB-1在神经炎症中的作用机制
HMGB1/RAGE/TLR4 轴的激活会导致白细胞浸润到神经细胞中，从而引起持续的中枢神经系统炎症。有研究表明，神经炎症与自闭症的发生密切相关，其机制是激活炎症小体系统。此外，HMGB1 可以与内源性分泌性 RAGE 结合，导致血浆 RAGE 水平下降。这可能通过干扰神经肽催产素从外周到大脑的运输，导致自闭症的病理生理。
益生菌和肠道菌群改变对自闭症患者 HMGB1 水平的影响可以强化这一想法，并可以进一步研究。HMGB1 可能通过神经炎症在自闭症发病机制中发挥关键作用，并可以指导治疗策略。然而，它是自闭症病理生理学中一个非常潜在的因素，尚未明确阐明，需要更多研究。
骨桥蛋白 (OPN) 是一种可溶性促炎细胞因子，在自身免疫性神经炎性疾病中发挥着明确的作用，同时也是控制骨组织生物矿化的非胶原骨基质的组成部分。
OPN的功能多样，根据其位置和环境，OPN 参与局部炎症、细胞粘附、免疫反应、趋化性和防止细胞凋亡。
OPN在免疫调节中的作用
Heilmann 等人认为 OPN 可以在急性炎症期间激活免疫系统、减少组织损伤并刺激粘膜修复，同时在慢性情况下促进 Th1 反应并增强炎症。
OPN与神经系统疾病的关系
OPN 与多发性硬化症和阿尔茨海默病等神经心理疾病的发病机制有关。CD11c + 细胞表达分泌性磷蛋白1 及其编码蛋白 OPN 与阿尔茨海默病的认知障碍和常见神经病变有关。
注：CD11c+ 是一种在多种免疫细胞上表达的分子，主要与树突状细胞（DCs）相关。CD11c+ 标记物在免疫系统中具有重要的生物学功能。例如，在炎症性关节炎模型中，CD11c+ 树突状细胞的存在与疾病的严重程度呈负相关。
OPN在自闭症研究中的发现
有研究发现血清中 OPN 水平升高与病情严重程度有关，表明 OPN 在神经炎症和大脑特异性自身抗体的产生中的作用。他们的发现可以支持 OPN 是自闭症机制中重要神经炎症因子的观点。
在代谢紊乱中，人们讨论了 OPN 与肠道微生物群之间可能存在的相互作用。然而，OPN 与肠道微生物群在神经系统疾病（尤其是自闭症患者）中的作用尚未得到研究，这可能是未来研究的一个潜在目标。
钙卫蛋白是一种与钙结合的蛋白质，主要存在于中性粒细胞中，中性粒细胞是一种白细胞，在炎症和细胞损伤时会增加。
粪便中的钙卫蛋白可以指示肠道炎症，并可作为生物标志物。
钙卫蛋白与自闭症
考虑到肠道炎症在自闭症发展中可能发挥的作用，许多研究已经研究了自闭症患者中钙卫蛋白水平的关联，但结果并不一致。
一些报告显示，自闭症患者及其亲属的钙卫蛋白水平可能高于对照组。
钙卫蛋白与炎症及自闭症的关联
钙卫蛋白水平也与巨噬细胞炎症蛋白 1β 的较高表达呈中等相关性，而巨噬细胞炎症蛋白 1β 与自闭症诊断观察计划的沟通分量表和总分相关，表明它可能在微生物-神经元串扰中发挥作用。不太可能的是，一些研究发现自闭症患者和对照组之间的钙卫蛋白水平没有统计学上显著差异，因此，有和没有胃肠道症状的自闭症患者的钙卫蛋白水平没有明显变化。
钙卫蛋白水平与肠道菌群的关系
Laghi 等人的研究表明，钙卫蛋白水平较高与肠道中普雷沃氏菌较多和阿克曼氏菌减少有关，表明这些细菌可能分别具有炎症或保护作用。
益生菌疗法对自闭症患者的影响
Santocchi 等人发现益生菌疗法（包括 多种链球菌、双歧杆菌、乳杆菌）对自闭症患者的适应功能有有利影响，但对有或无胃肠道症状的钙卫蛋白水平没有明显影响。这表明益生菌对自闭症患者的影响比减少肠道炎症更为复杂，钙卫蛋白作为可能的神经炎症介质的作用应得到进一步研究。
总体而言，钙卫蛋白研究的异质性可能是由于试验个体的多样性、所用方法的准确性以及对微生物群改变和钙卫蛋白的同时研究不足造成的。但我们仍然可理解宿主微生物群失调和炎症诱导的钙卫蛋白会触发导致自闭症方面的神经炎症机制。
doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y
在自闭症患者中，许多肠道微生物衍生的代谢物尤为突出，例如复合多糖或代谢氨基酸，它们可以作为神经递质。其中几种代谢物最近被讨论作为自闭症的早期诊断生物标志物。
特定菌群与短链脂肪酸的生产
肠道微生物通过一组重要的代谢物来调节宿主的生理机能，这些代谢物是短链脂肪酸，主要构成乙酸盐 (AA)、丁酸盐 (BTA) 、丙酸盐 (PPA)。
自闭症患者短链脂肪酸研究不一致
与某些研究不同，其他研究报告称自闭症患者的 乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平高于对照组。这些肠道菌群相关的短链脂肪酸在宿主的炎症反应中表现出相互冲突的促炎和抗炎作用，可能是由于结合受体和局部浓度的差异。一些动物研究表明，补充微生物代谢物乙酸盐和丁酸盐可以逆转社会行为表型。
相反，在大鼠脑室内注射丙酸盐会诱发自闭症样症状，包括反应性神经胶质增生。丙酸盐可通过调节自闭症中的 PTEN/AKT 通路导致神经胶质增生、神经回路紊乱和神经炎症反应。
短链脂肪酸在自闭症和肠道微生物群中的意义
doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177
由于关于自闭症患者短链脂肪酸水平的发现数据不一致且尚待研究，因此需要进一步研究来验证短链脂肪酸在自闭症病理生理学中的潜在作用。它们可能被视为自闭症患者神经炎症生物标志物和肠道微生物群改变的指标。
COX1 和 COX2
脂质是大脑的主要成分，脂质代谢物是大脑发育和体内平衡的调节分子。作为脂质介质的主要脂质代谢物是前列腺素 (PG) 和白三烯 (LT)，它们分别由花生四烯酸 (AA) 和其他不饱和脂肪酸在环氧合酶 (COX) 和脂氧合酶 (LOX) 的代谢下代谢。
已知 PGE2 信号在大脑形态形成中发挥作用，COX2/PEG2 信号受损与 MIA 模型中的自闭症发病机制有关。COX 通路涉及两种限速酶，COX-1 和 COX-2。
用于诱导 MIA 的内毒素和 MIA 模型中产生的炎症介质（IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN、AA）均可诱导 COX-2。此外，有证据表明 COX-2 介导 N-甲基-D 天冬氨酸 (NMDA) 神经毒性。
COX2 和 自闭症
先前的研究使用自闭症患者的外周血单核细胞作为小胶质细胞的替代品，观察到在先天免疫刺激下上述细胞因子的产生增加。这种增加发生在有微生物感染后行为症状和认知功能波动史的自闭症患者中。有趣的是，自闭症患者血浆中的 COX-2 和 PGE2 升高，同时 α-突触核蛋白水平降低。因此，阻断 COX-2 可能有助于减轻自闭症患者的神经炎症和随后的神经元损伤。另一方面，脑中 COX-2 的上调可能具有神经保护作用，部分调节脑血流。
关于 COX-2 抑制剂在 ASD 患者中的临床试验数据很少。只有一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究了 COX-2 抑制剂塞来昔布对 ASD 患者行为症状的疗效。
该试验将塞来昔布作为利培酮的辅助治疗，持续 10 周；使用异常行为检查表 (ABC) 评估行为症状。发现ABC分量表的易怒、嗜睡和刻板行为有显著改善。
当使用塞来昔布控制病毒性流感等综合征引起的 自闭症行为症状恶化时，也经常观察到 COX2 抑制剂塞来昔布减轻行为症状。吡格列酮具有多种抗炎作用，包括抑制小胶质细胞上 COX-2 的表达。吡格列酮对创伤性脑损伤有有益作用。
综上所述，COX-2抑制剂可能对有COX2激活迹象的自闭症患者有益，尤其是在急性和/或亚急性期。
自闭症患者中犬尿氨酸代谢产物的变化
例如，自闭症的患者尿液中神经毒性色氨酸代谢物的浓度增加。有报道称，自闭症患者中犬尿氨酸代谢物的靶分子 NMDAR 亚基的多态性 ，以及其他色氨酸代谢物的水平改变。
据报道，大约三分之一的自闭症患者具有高循环 5-HT 水平，这主要反映了肠道产生并储存在血小板中的 5-HT。5-HT 水平的变化可能与肠道 5-HT 代谢的变化和/或肝脏和肺部 5-HT 清除率的变化有关。然而，高血清素血症和特征性 ASD 行为症状之间的关联尚未得到一致证实。
同样，抑制 5-羟色胺再摄取转运蛋白 (SERT) 作用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 对 自闭症患者并没有普遍有益的作用。这些发现表明，其中存在复杂的潜在机制。
有趣的是，对主要致病成分和生物内表型（包括血液中 5-羟色胺水平）的分析发现，与自闭症患者的免疫功能障碍有关。在同一研究人群中，免疫成分对表型变异的贡献最大；这些结果支持免疫激活对自闭症受试者血清素代谢的影响。
色氨酸影响大脑功能的 4 种不同途径
doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.10.018
色氨酸[A]、血清素[B] 、犬尿氨酸[C]、吲哚[D]。其中三种途径依赖于肠道微生物代谢，而另一种途径中，色氨酸通过体循环到达缝核，无需微生物修饰。
自闭症与血清素代谢物研究的总结
SERT多态性与自闭症
米诺环素对色氨酸代谢的影响
当色氨酸代谢物的复杂稳态受损时，米诺环素可能对特定情况有效，从而导致犬尿氨酸代谢物的毒性作用恶化。将米诺环素用作自闭症患者的治疗选择需要谨慎选择自闭症患者。
miRNA 在神经系统中的作用
超过 60% 的人类基因受微小 RNA (miRNA) 控制，微小 RNA 是一种小型非编码 RNA，长度约为 18 到 24 个核苷酸，可作为表观遗传调控因子。miRNA 可改变大脑的可塑性和神经元的发育，其失调会导致多种神经系统疾病，包括自闭症。miRNA 已充分证实其可调控多种细胞和生理过程，包括造血、免疫反应、炎症。此外，miRNA 还受宿主-微生物群相互作用的影响，并在菌群失调和诱发炎症中发挥关键作用。
miR-146a 是自闭症中失调最严重的miRNA
一项深入研究发现，自闭症患者中存在过度表达的 miRNA，它们可能通过失调的炎症基因在神经发育受损中发挥作用。
此外，一些研究还发现，miRNA 通过与调节炎症小体表达的 3′-UTR 基因相互作用直接或间接激活炎症小体。具体而言，动物研究表明 miR-146a 的增加或减少可能是自闭症的潜在原因。
一项产后临床研究比较了自闭症和健康对照者的 miRNA，证实 miR-146a 是自闭症中失调最严重的 miRNA。
miR-146a 和 miR-155 在自闭症中的作用
另一项使用体外模型和死后人脑组织的研究也发现，早在儿童时期即可在自闭症患者脑中检测到 miR-146a 过表达。肠道菌群-宿主相互作用的变化可能诱导 miR-146a，从而促进神经炎症途径。值得注意的是，miR-146a 诱导的核因子 κB 增强了肠-脑轴的炎症信号通路。
研究表明，脆弱拟杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌和大肠杆菌Nissle 1917与 miR-146a 表达相关。
另一项研究表明，miR-146a 对某些炎症细胞因子表达至关重要，其在大脑中的缺失会导致 miR-155整体补偿性上调。蛋白质羰基化增强和半胱氨酸硫醇水平降低是氧化应激介质激增导致神经炎症通量升高的额外指标。
miR-146a和miR-155如何与慢性炎症相关？
多项研究已将 miR-146a 和 miR-155 与慢性炎症所指的各种病理状况联系起来。一种可能的解释是，肠道毒素（如 LPS）能够穿过血脑屏障并进入体循环，可能激活 NF-kB-miRNA-146a-miRNA-155 信号通路。该通路会将来自微生物组的致病信号传递到大脑，这可能会扰乱先天免疫反应并导致神经炎症。
肠道菌群失调也可能改变 miR-155
一项研究增加了证据表明，自闭症儿童的杏仁核、额叶皮质和小脑中的 miR-155 表达增加。miRNA-155 参与细菌脂多糖对 TLR 的激活、肿瘤坏死因子-α 和 IL-6 的激活以及对树突状细胞上细胞因子信号传导抑制因子 1 的调节。这些活动，加上微生物群失调的变化，可以使 miRNA-155 成为肠脑轴和自闭症神经炎症机制中的候选角色。
早期研究发现，发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、双歧杆菌和大肠杆菌 Nissle 1917 等益生菌可以改变 miR-155的水平。
miR-181在自闭症中的潜在影响
研究发现自闭症患者的 miR-181 上调，预计会影响自闭症相关的神经连接蛋白 1基因。神经炎症和免疫失调是与 miR-181 家族相关的众多生理过程中的两种。
另一方面，一些研究表明肠道菌群可以调节小鼠的 miR-181。还有研究显示，鼠李糖乳杆菌和德氏乳杆菌益生菌会影响炎症疾病中 miR-181a 的表达。此外，来自肠道菌群的代谢物可能影响不同状态下的 miR-181表达。总之，这些证据强化了 miR 介导肠道微生物群可能通过自闭症中的神经炎症过程发挥作用的论点。
生酮饮食对miRNA及自闭症的影响
一项小型介入性随访研究，分析七名儿童包括在生酮饮食之前和生酮饮食 4 个月之后收集的血液和粪便样本。经过 4 个月的随访发现，生酮饮食 导致促炎细胞因子（IL-12p70 和 IL-1b）和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的血浆水平下降。肠道微生物群的变化、肠道中丁酸激酶表达的增加以及血浆中 BDNF 相关 miRNA 水平的变化。这些队列研究结果表明，生酮饮食可能通过减少炎症、逆转肠道微生物群失调以及影响与大脑活动相关的 BDNF 通路对自闭症社交能力产生积极影响。
生酮饮食诱导的神经炎症变化的拟议间接途径
doi.org/10.3390/nu16101401
益生菌可以通过各种机制影响宿主的健康。据最近的研究，它们可以作为治疗工具，通过恢复肠道菌群的健康平衡、调节组织中的神经递质水平以及减少肠道炎症来治疗自闭症。
动物模型显示，益生菌显著改变了大鼠的社交和情感行为以及血液中 IL-6、IL-17a 和 IL-10 等细胞因子的水平。另一方面，只有少数试验从炎症调节和免疫系统调节方面评估了益生菌对自闭症的影响。
益生菌在炎症和自闭症管理中的作用试验
doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y
有研究评估了婴儿双歧杆菌与牛初乳产品联合用于自闭症儿童的情况。一些患者出现胃肠道症状和异常行为的频率较低，可能是由于TNF-α和 IL-13 减少所致。
益生菌对自闭症儿童炎症标志物和症状的影响
有研究表明，粪便中TNF-α水平与自闭症严重程度之间存在很强的相关性，表明胃肠道炎症和通透性可能通过炎症途径参与自闭症。他们可以通过补充益生菌（包括乳酸杆菌、双歧杆菌和 链球菌）显著降低自闭症儿童粪便中的TNF-α水平。
在患有胃肠道问题的自闭症儿童亚组中，益生菌治疗组的一些胃肠道症状、适应性功能和感觉状况比安慰剂治疗组有较大改善。
益生菌混合物的应用
目前尚无针对自闭症核心缺陷的药物。因此，迫切需要为自闭症患者开发新的药理学方法。总体而言，这些发现表明益生菌可能是一种有前途的治疗方法，因为它们对自闭症症状有有益的影响。考虑到免疫系统功能障碍与行为异常之间存在关联，以及肠道微生物群可能通过炎症介质对 自闭症产生影响，建议在益生菌给药期间检查神经炎症变量，并确定改变这些变量的最有效配方。
无麸质和无酪蛋白饮食
研究发现，单纯的无麸质饮食对自闭症儿童的症状、行为或智力能力没有显著影响。
当无麸质饮食结合其他干预措施（如维生素、矿物质、必需脂肪酸、肉碱、硫酸镁浴、消化酶和无酪蛋白、无大豆饮食）时，观察到在非言语智力能力和自闭症症状方面有显著改善。
改良的生酮无麸质饮食
一项研究评估了补充MCT的改良生酮无麸质饮食对自闭症症状的影响，为期3个月的干预导致自闭症核心特征显著改善。
低FODMAP饮食
一项实施低FODMAP饮食的研究在自闭症儿童中未发现行为问题的显著差异。
适合自闭症谱系障碍儿童的饮食模式
doi.org/10.1002/fft2.380
a）无麸质/无酪蛋白（GFCF）饮食可以使肠黏膜组织正常化，恢复肠上皮细胞对半胱氨酸的吸收，提高谷胱甘肽水平，增加甲基供体，防止甲基化抑制；
b）生酮饮食（KD）可以优化肠道菌群结构，降低厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌的丰度，调节组蛋白去乙酰化酶活性，增加脑神经元轴突的密度；
c、d）低发酵寡糖-双糖-单糖-多元醇（FODMAP）饮食可以通过激活toll样受体修复受损的结肠屏障，同时调节肠道菌群以恢复肠道稳态。
必需脂肪酸补充
多项研究调查了ω-3脂肪酸补充对自闭症症状、发展年龄和营养状况的影响。综合分析显示，ω-3脂肪酸补充显著改善了干预组的刻板行为、多动、社交沟通、非言语智力能力、发展和营养状况。
肉碱
肉碱补充在自闭症患者的一年营养计划中显示出改善非言语智力能力和症状的效果。
萝卜硫素
萝卜硫素是一种存在于十字花科蔬菜中的膳食异硫氰酸酯，是一种营养保健食品。几项研究探索了萝卜硫素在自闭症治疗中的潜力，报告显示在行为和生化标志物方面有所改善。
多项研究调查了维生素补充对自闭症患者症状严重程度和生活质量的影响。
维生素A
维生素A补充对自闭症症状有显著缓解作用，特别是通过增加血清中的维生素A水平来改善社交响应性。
维生素D
维生素D补充在减少多动、减轻易怒方面有效，并可能与ω-3联合使用时进一步改善自闭症症状。
矿物质
锌的补充被认为可以增强自闭症患者的认知-运动功能。
肌肽
肌肽补充对自闭症儿童的睡眠障碍有积极作用，但对自闭症症状的严重程度影响不大。
益生元
一项针对 30 名自闭症儿童的为期 6 周的研究表明，益生元干预显著减轻了胃肠道不适并改善了排便，但对睡眠或胃肠道症状没有显著影响。研究发现，韦荣球菌科和双歧杆菌减少，拟杆菌属和普拉梭菌增加。
一项为期 12 周的小规模试点研究针对 8 名患有 自闭症和胃肠道合并症的儿童，发现益生元补充剂可显著减少异常行为（嗜睡、多动、刻板行为和易怒）并改善胃肠道症状，这可能是由于肿瘤坏死因子α 和IL-13 的产生减少所致。
doi.org/10.1016/j.rasd.2024.102352
近期研究表明，孕妇饮食中某些营养素含量高与患自闭症的风险增加有关。
在这些饮食因素中，孕妇饮食中水果和蔬菜上的农药残留可能是导致胎儿神经发育异常的重要暴露因素。
孕妇蛋白质营养不良和高咖啡因摄入量均与胎儿发育受限和后代患自闭症的风险增加有关。
每日盐的摄入量也可能是一个条件性危险因素。具体而言，盐摄入量增加对身体免疫系统和肠道微生物群有显著影响，导致肠道稳态失衡和炎症的发生，进一步通过菌-肠-脑轴导致神经发育异常。
母亲怀孕期间不良的饮食模式会增加后代患自闭症的风险。例如，高能量、高密度饮食和西式饮食均可导致自闭症发病率增加。
与这些不良饮食因素相反，怀孕期间摄入足够的维生素和 omega-3 多不饱和脂肪酸与后代自闭症发病率较低相关。
此外，增加孕妇膳食中的锌含量可以预防与自闭症相关的社交缺陷和焦虑症状。除了避免上述与孕期不良饮食有关的潜在风险因素外，患有糖尿病、肥胖或高血压等潜在风险的孕妇应特别注意每日膳食摄入量。
肥胖孕妇的饮食建议
基于人群的流行病学调查发现，母亲肥胖和怀孕期间体重大幅增加均与后代患自闭症的风险增加有关。
膳食纤维摄入不足会导致肠道中的短链脂肪酸水平异常。高膳食纤维干预和短链脂肪酸疗法可以缓解由此产生的后代的认知和社交功能障碍。高纤维饮食可能减少突触损伤和小胶质细胞缺陷，降低后代神经发育障碍风险。所有母亲无论胖瘦，都应在怀孕期间避免高脂肪饮食，以降低后代患精神疾病的风险。
动物研究表明，母鼠的高脂饮食选择性地促使雄性子代脑内免疫细胞过度消耗5-HT，从而导致神经系统异常。
孕期高脂、高糖饮食可能导致炎症介导的神经发育障碍，增加自闭症风险。肥胖女性在孕期应限制脂肪和糖摄入，增加膳食纤维摄入，以降低后代精神疾病风险。
糖尿病孕妇的饮食建议
众多研究发现母亲孕期患糖尿病与子代罹患自闭症风险增高显著相关。
短暂性高血糖可能引发持续性表观遗传改变和紧密连接蛋白表达抑制，伴随活性氧产生和超氧化物歧化酶(SOD)表达的抑制。动物研究显示，高血糖可诱导子代杏仁核中活性氧产生和SOD表达抑制，诱导自闭症样表型。
母亲糖尿病介导的氧化应激可能导致消化道功能障碍、肠道通透性增加、肠道微生物组成改变和神经元基因表达抑制，最终导致后代出现自闭症表型。母亲糖尿病可能抑制造血干细胞SOD表达、诱导炎性细胞因子，导致子代自闭症患者免疫功能紊乱。
妊娠期糖尿病女性应控制碳水化合物摄入，适量摄入具有抗糖尿病作用的食物，如洋葱和苦瓜。传统植物，如葱属、苦瓜属和荆芥属植物，含有抗糖尿病功效成分，可能有助于控制血糖。
维生素B6和维生素D的补充对降低后代罹患自闭症风险和改善糖尿病相关并发症有益。矿物质如锌和铬有助于保护糖尿病患者免于产生胰岛素抵抗。
妊娠高血压孕妇的饮食建议
妊娠期高血压与后代神经发育障碍和自闭症风险增加有关。
DASH饮食是一种有效的降低血压的饮食干预措施，通过增加粗粮、蔬菜、蛋白质、纤维素、钙和钾的摄入，并限制食盐摄入，可以显著降低血压。高质量的DASH饮食还与降低后代焦虑、行为缺陷和神经发育障碍的风险相关。
补钙和增加膳食钾的摄入也有助于预防妊娠高血压。此外，高血压的发病与肠道菌群有关，通过增加南美油藤的摄入量，可以缓解高血压。
类风湿性关节炎孕妇饮食建议
母亲类风湿性关节炎也与后代患自闭症的风险增加有关，可能通过炎症或免疫机制导致自闭症的发展。目前尚无特定的饮食模式来预防这种风险，但食用具有抗炎症或自身免疫反应的食物，如含有酚类和三萜类化合物的水果和蔬菜，可能是一种潜在的替代方案。
需要进一步研究来探索孕期饮食与菌群和炎症之间的联系，并开发有效的预防策略。
扩展阅读：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食
鉴于自闭症病理生理的复杂性和不明确性，近年来人们对炎症机制和免疫失调的作用进行了研究。自闭症中的失调途径在病因上也可以追溯到肠道微生物群失调。
这些变化可能通过释放的代谢物、BDNF的神经信号通路和神经炎症生物标志物（包括 S100B、HMGB-1、OPN、miRNA、RANTES、嗜酸细胞趋化因子和 GM-CSF）与自闭症症状和严重程度有关。
本文强调了介质作为触发机制和桥梁作用，一方面是肠道微生物群失调引起的炎症，另一方面是自闭症中枢神经系统神经炎症过程。益生菌作为恢复自闭症微生物群的适用治疗选择，表明肠道微生物群的相关性和潜在的有益影响。
然而，考虑到微生物群改变类型、神经炎症介质的巧合、干预时间长度以及自闭症年龄和症状等个体差异，评估个体肠道菌群状况以及不同益生菌及其他配方的功效对于自闭症的干预至关重要。
随着对微生物群与自闭症关系的深入理解，一个多维度的临床视角逐渐显现。我们可以通过分析微生物群的变化、相关的代谢产物、神经炎症介质以及它们与自闭症患者中枢神经系统的相互作用，在临床上描绘出自闭症的发展轨迹，这些研究的整合可能有助于我们构建一个综合的框架，用于自闭症的早期识别、干预和长期管理。
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Jyonouchi H. Autism spectrum disorder and a possible role of anti-inflammatory treatments: experience in the pediatric allergy/immunology clinic. Front Psychiatry. 2024 Jun 24;15:1333717.
谷禾健康
随着高通量多组学技术的快速创新推动，微生物群，尤其是肠道菌群失调已被明确与许多人类疾病有关，包括 2 型糖尿病和炎症性肠病。
多组学数据的综合分析，包括宏基因组学和代谢组学以及宿主指标的检测和细菌物种的分类，已经确定了许多与疾病相关的细菌和细菌产物。然而，深入了解微生物影响肠道健康的机制需要从关联拓展到因果关系。
目前对肠道微生物群对疾病因果关系的贡献的理解仍然有限，这主要是由于微生物群落结构的异质性、疾病进化的个体差异以及对将微生物群衍生信号整合到宿主信号通路中的机制的不完全理解。
最近，德国慕尼黑工业大学从事肠道菌群和营养研究的Haller 教授团队在《Nature reviews gastroenterology & hepatology》 (自然评论胃肠病学和肝病学)发表评论文章，系统讨论了目前已知的炎症和代谢紊乱相关微生物组的特征和认知，并讨论提高对其作用机制理解的困难所在。
在这里我们将文章整理与大家分享。
关键信息
1、肠道菌群组成的改变和细菌衍生代谢物经宿主加工后的变化与 IBD 和 T2DM 相关，并提供了共同的潜在致病机制。
2、益生菌与 IBD 或 T2DM 之间的因果关系已通过无菌小鼠实验和综合多组学研究明确。
3、对于疾病特异性生物标志物发现的挑战，包括确定观察到的变化的因果关系，了解它们在疾病机制中的功能以及肠道微生物群的地理和种族差异。
4、特定细菌菌株、其编码基因和代谢副产物的大数据细化、测试和验证对于识别疾病生物标志物是必要的。
文章内容
人体消化道含有一系列复杂的微生物，包括细菌、古细菌、病毒和真菌。由于消化道及其微生物组被认为位于免疫和代谢过程的交叉点，本文重点关注炎症性肠病 (IBD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 作为微生物群相关疾病的范例。
IBD 和 T2DM 都被认为是多因素疾病，随着工业化的进展其发病率在全球范围内呈上升趋势。病因涉及遗传易感性、环境诱因和城市生活方式相关因素的复杂相互作用。
在这种共同的背景下，代谢疾病（如 T2DM）的另外特征是肝脏、脂肪组织、肌肉、胰腺和肠道的慢性亚临床炎症，而炎症性胃肠道疾病，如克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC） ，也与炎症驱动的代谢改变有关。
环境触发因素的重要性（肠道菌群）
全基因组关联研究已经确定了大量的遗传变异与 T2DM (143 位点) 或 IBD (>240 位点)的易感性增加相关。然而，这些变异共同解释了这些疾病的一小部分遗传性：T2DM < 10 %，UC < 15 % 和 CD < 50 % 。这种情况表明环境触发因素的重要性，特别是肠道微生物组，作为这些疾病病因的主要贡献者。对大型人群研究和 IBD 或 T2DM 患者队列的多项分析已经确定了与特定疾病表型、复发风险和治疗反应相关的微生物组特征。
IBD 和 T2DM 都与特征性微生物改变有关，特别是随着有益微生物的减少和病原菌的增加而降低群落多样性。尽管它们的病理学不同，IBD 和 T2DM 有几个共同的机制特征。T2DM 的代谢特征伴随着慢性低度炎症和肠道屏障的破坏，IBD 患者的复发性炎症发作与细胞和全身水平的代谢改变共同发生。
这些复杂疾病的治疗仍然具有挑战性，但粪便微生物群移植(FMT) 的对照试验已显示出对T2DM和IBD的临床疗效，包括UC以及较轻的 CD。
FMT对炎症、免疫和代谢疾病有效果但存在差异
FMT 的临床试验还提供了肠道菌群与其他炎症、免疫或代谢疾病之间存在因果关系的证据。例如，FMT 在治疗大约 90% 的艰难梭菌（以前的艰难梭菌）感染患者方面非常有效并已被评估为治疗肥胖和移植物抗宿主病。
在四项随机临床试验中，FMT 在 28% 的 UC 患者中诱导了临床缓解。但很少有临床试验检查过 FMT 在 CD 患者中的疗效，而且结果相当不同。
在一项对 174 名接受 FMT 治疗的 CD 患者进行的研究中，20% 的患者获得了临床缓解，总体而言，43% 的患者获得了临床缓解。
一项单独的随机对照试验发现 FMT 对 CD 患者的临床缓解率没有影响，但供体微生物群的植入增加与维持缓解有关。相反（尽管大量研究表明，特定的菌群失调或特定的微生物群谱与代谢紊乱有关），FMT 对代谢性疾病患者有益的证据尚不明确。具有里程碑意义的研究表明，从较瘦、健康的捐赠者那里接受 FMT 的代谢综合征患者的代谢改善以及肠道微生物组的有益变化。然而，这些影响是不一致和短暂的，这可以通过供体微生物群的有限移植或基线时供体粪便微生物多样性的变化来解释。
有趣的是，口服 FMT 后补充低发酵性纤维可改善肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性、增加微生物多样性，并延长供体微生物定植。这些数据强调了微生物调节疗法在逆转代谢功能障碍中的价值。
与这些发现一致，来自代谢受损的肥胖供体的 FMT 会暂时恶化代谢综合征受体的胰岛素敏感性，而胃旁路术后健康供体的 FMT 会导致代谢综合征受体的胰岛素敏感性略有增加。
几项大型队列研究（表 1、表2）通过分析 IBD 患者的肠腔和黏膜微生物群落，研究了肠道微生物群的改变。
总体而言，活跃期IBD 与某些菌群的数量过多有关，如：
肠杆菌科Enterobacteriaceae
梭杆菌属Fusobacterium
咽峡炎链球菌Streptococcus anginosus
肠球菌Enterococcus
巨球菌Megasphaera
弯曲杆菌Campylobacter
Gammaproteobacteria
Deltaproteobacteria
相反，IBD 与有益菌群的缺失有关，例如：
Faecalibacterium prausnitzii
Christensenellaceae
Collinsella
Roseburia
Ruminococcus
其他产丁酸盐的细菌
在我们检测的炎症性肠病的菌群报告中也发现，炎症性肠病风险高的人群中，炎症水平很高，肠杆菌科Enterobacteriaceae，梭杆菌属Ruminococcus gnavus偏高，而Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia丰度普遍降低或者缺乏。
< 选自：谷禾肠道菌群健康检测报告 >
菌群代谢功能
粪便样本的宏基因组学为 IBD 中发生的功能失调和代谢途径的扰动提供了更全面的观点。这些研究表明，参与含硫氨基酸合成、核黄素代谢、谷胱甘肽转运蛋白、氧化应激和营养转运的代谢途径均被上调。
一项能够将微生物群落分解到物种内单个菌株水平的研究显示，与健康对照相比，IBD 或肠易激综合征 (IBS) 患者粪便样本中致病菌的菌株多样性增加，而有益微生物的菌株多样性降低。深入分析表明，219个类群（包括152种）与CD相关，102个类群（包括93种）与UC相关。
CD的主要特征是属于毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群减少和属于肠杆菌科的分类群增加，而对于UC观察到属于拟杆菌科的分类群减少和属于毛螺菌科的分类群增加。与这种异质性一致，在不同的 IBD 研究中仅存在少数物种的共同变化，这表明尽管疾病表型和病程相似，但在 CD 患者群体中仍存在个体间差异。
IBD和肠道菌群的因果关系探究
肠道微生物群在 IBD 中的致病作用的首批临床证据之一源于实验表明，从 CD 患者的小肠发炎段转移粪便流可改善疾病症状。粪便流的恢复和新末端回肠术后暴露于肠腔内容物会诱发炎症，这表明肠道微生物群会引发 CD的术后复发。此外，抗生素治疗对活动性 CD 患者亚群的疗效强调了肠道细菌和 IBD 之间的因果关系。
急性和慢性肠道炎症小鼠模型的机制研究为微生物失调与 IBD 之间因果关系的提供了进一步证据。例如，将IBD 患者的菌群移植到无菌受体小鼠，会将IBD 表型转移到无菌小鼠中。而具有 IBD 遗传易感性的小鼠在无菌条件下不会发生自发性炎症。
免疫响应
IBD 发病的遗传易感小鼠的失调菌群，能够将这种疾病症状转移到无菌受体小鼠。将 IBD 微生物群转移到无菌的野生型小鼠体内会导致肠道 T 细胞反应失衡，肠道 T 辅助 17 (TH17) 细胞和 TH2 细胞数量增加，RORγt +数量减少。同样，肠道微生物群的人类共生细菌脆弱拟杆菌对无菌小鼠的定植诱导CD4 + T 细胞转化为产生IL-10的FOXP3 + T reg细胞，这表明微生物群驱动的存在IBD 的发病机制。
在 T2DM 中也发现了几种细菌类群的丰度变化很大。
例如，据报道，2型糖尿病患者中下列菌相对丰度增加：
大肠杆菌E. coli、
韦荣氏菌属Veillonella、
布劳氏菌属Blautia、
厌氧菌属Anaerostipes、
乳杆菌属Lactobacillus、
粪杆菌属Faecalibacterium、
梭状芽胞杆菌属Clostridiales（等）
相反，下列菌丰度降低：
拟杆菌属Bacteroides
双歧杆菌属Bifidobacterium、
副拟杆菌属Parabacteroides、
颤螺菌属Oscillospira
可降解粘蛋白的阿克曼菌Akkermansia muciniphila
2019 年发表的一项宏基因组和宏蛋白质组学研究分析了来自 254 名中国个体的粪便样本中的肠道微生物群组成和功能，其中包括 77 名未接受治疗的 T2DM 患者、80 名糖尿病前期患者和 97 名葡萄糖耐量正常的对照个体。与代谢健康的对照组相比，T2DM 患者和前驱糖尿病患者的梭菌目Clostridiales细菌丰度较低，而埃氏巨球形菌Megasphaera elsdenii的丰度较高。
菌群代谢功能
在 T2DM 患者和糖尿病前期患者的微生物组中观察到功能差异。与对照个体相比，糖尿病前期个体的肠道微生物群显示出与糖磷酸转移酶系统、细菌分泌系统和氨基酸的 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白有关的途径富集。这些发现表明，在糖尿病前期患者转变为 T2DM 之前，可以检测到肠道微生物组的疾病特异性变化。
环境因素影响
细菌种类和代谢基因簇谱的差异已被用于确定一组具有正常葡萄糖耐量或 T2DM 的个体的糖尿病状态。然而，包括地理位置、种族、健康状况和用药史在内的混杂因素导致在识别与 T2DM 相关的微生物变化方面不同研究存在不一致。
因果关系研究
几项研究提供了肠道微生物群特定成员与 T2DM 发病机制之间因果关系的证据。例如，A. muciniphila属于在人类和小鼠研究中显示对代谢紊乱具有保护作用的分类群。有趣的是，补充益生元使A. muciniphila的丰度正常化并改善了人类的代谢健康。同样，对喂食高脂肪饮食的小鼠施用A. muciniphila可逆转其增加的脂肪量、代谢性内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
此外，产生丁酸盐的细菌Anaerobutyricum soehngenii（以前称为Eubacterium hallii菌株 L2-7）显示出丰度增加，这与来自瘦供体的FMT受体的外周胰岛素敏感性改善相关。
对T2DM 患者A. soehngenii菌水平进行管理，在治疗 4 周后改善了外周胰岛素敏感性，这些益处伴随着微生物群组成的改变和胆汁酸代谢的变化。
奇怪的是，特定的细菌分类群在 IBD 和 T2DM 中表现出相似的变化，这表明免疫介导和代谢疾病的共同特征导致微生物群的相似适应。
下列菌丰度下降：
梭状芽孢杆菌属 Clostridium spp.
粪杆菌属 Faecalibacterium
瘤胃球菌属 Ruminococcus
阿克曼氏菌属 Akkermansia
柯林斯氏菌属 Collinsella
罗斯氏菌属 Roseburia
下列菌丰度增加：
肠杆菌科 Enterobacteriaceae
大肠杆菌 E. coli
具核梭杆菌 Fusobacterium nucleatum spp.
这为定义疾病特异性标志物提出了挑战（下图）
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
例如，一项针对 2,045 名 IBD 患者的研究的作者确定了 8 个分类群的特征，包括克里斯滕森菌科Christensenellaceae和梭杆菌属Fusobacterium的未知成员，它们可以区分 CD 患者和健康个体。
然而，Christensenellaceae 的丰度增加与低 BMI 和体重减轻有关，这是一种在 IBD 患者中经常观察到的分解代谢状况。同样，梭杆菌的富集被认为是转移性结直肠癌患者预后不良的标志。鉴于 IBD 患者患结直肠癌的风险增加，这一提议的微生物组特征可能是一种附带现象，与潜在的疾病机制没有因果关系。
对来自 132 名个体的微生物组、代谢组和转录组数据集的综合网络分析确定了连接关键细菌分类群（即F. prausnitzii 、未分类的Subdoligranulum、Alistipes、大肠杆菌、Roseburia）的某些代谢物（短链脂肪酸、辛酰肉碱和几种脂质）。有趣的是，有和没有 IBD 的研究参与者之间的差异在粪便代谢组中，比在粪便宏基因组、粪便宏转录组或粪便蛋白质组中更明显。
在综合个人组学分析研究 (iPOP) 中，血浆代谢物与来自 106 名个体的纵向样本中的胰岛素抵抗密切相关，这表明宿主代谢组和肠道微生物组之间的相互作用在胰岛素抵抗个体中受到干扰。
许多研究调查了微生物改变作为疾病生物标志物的效用，特别是在 CD 或 UC 患者中。最初试图定义可以作为疾病活动指标的单一细菌分类群。
例如，F. prausnitzii （一种产生丁酸盐的厚壁菌）在 CD患者中被耗尽。CD 患者回肠黏膜活检样本中这种细菌丰度的降低与回肠切除术后内镜下复发风险的增加密切相关。相反，粘附的侵袭性大肠杆菌丰度增加与回肠 CD相关。
然而，由于大多数细菌物种由许多个体菌株组成，这些菌株可以表现出相当大的基因组和蛋白质组变异，因此菌株多样性具有重要的功能，特别是在确定致病性方面。
例如，R. gnavus和大肠杆菌的亚种都与 IBD 的严重程度增加有关。此外， R. gnavus的一个特定亚种表明，来自 IBD 患者的粪便样本中丰度增加含有菌株特异性基因（与改善的细菌定植有关）。这些基因涉及诸如氧化应激反应、细菌粘附、铁获取和宿主粘液利用等功能。同样，不同的脆弱拟杆菌菌株表现出功能差异，导致 IBD 相关小鼠模型中 IgA 诱导水平不同。这些遗传上不同的脆弱拟杆菌菌株在接种到受体小鼠时也表现出不同的致结肠和免疫调节作用。在一项旨在定义用于监测 IBD 患者疾病活动的关键菌群失调的研究中，使用定量 PCR 计算了F. prausnitzii和大肠杆菌的绝对丰度比（也称为 F-E 指数）。F-E 指数的使用提高了 UC 和 IBS 患者与 CD 患者的区分，并有助于区分结直肠癌与其他肠道疾病。然而， F-E 指数无法区分 IBD亚型，这表明单一分类群指标在分类疾病亚型方面的效用有限。
大规模生物标志物分析
基于微生物特征的判别模型
几项研究已经使用机器学习算法来验证横截面和纵向患者队列中复杂的微生物组特征。
例如，2017 年发表的一项研究使用 16S rRNA 微生物群来分析来自大量 IBD 患者和没有 IBD 的对照个体的粪便样本。研究人员使用序列聚类算法根据八种细菌类群的丰度来识别 CD 特异性微生物特征。
此外，另一组研究表明，基线肠道微生物组组成的特征可以预测 IBD 患者在治疗开始后14周对抗整合素治疗的反应。由深度神经网络生成的微生物组特征的受试者工作特征曲线 (AUC) 下面积为 0.87，而基于临床协变量的模型的 AUC 为 0.62。研究小组还评估了微生物组特征作为 IBD 和 T2DM 生物标志物的效用。
在一项研究中，检查了 29 名接受过自体造血干细胞移植的 CD 患者的独特队列中的疾病活动性和对治疗的反应。来自人类供体和人源化小鼠的微生物组和代谢组风险概况的整合将疾病结果的预测模型的性能从 AUC 0.79 提高到 0.96，并确定了与硫代谢相关的疾病相关细菌和代谢物网络。
这些发现听起来很有前景，但重要的是要承认微生物组风险概况是基于来自前瞻性队列研究中的人群或患者组的预测模型，因此比起对于个人的预测结果，对于相似患者组（人群或队列）可能更准确。重要的是记住，预测的风险可能不会直接转化为个体患者，这可能是由于在异质环境中风险概况的普遍性有限。
不忽略混杂变量
另一项研究调查了以德国人群为基础的 1,976 人队列中的代谢健康和肠道微生物群的昼夜节律性。粪便微生物群分析确定了 13 个微生物分类群的风险特征，这些分类群显示 T2DM 患者的昼夜节律性受到破坏。基于这种心律失常风险特征的预测模型成功识别出有患 T2DM 风险的个体，当模型中包含 BMI 时，AUC 为 0.78。
这些例子为微生物组特征在用于诊断和治疗目的的生物标志物发现中的作用提供了证据。然而要注意，生态失调指数不是独立的测量值，需要整合到额外的宿主衍生数据和临床数据中。这些指标的标准化和验证需要大规模究研，包括对潜在生物标志物的纵向评估，并考虑可能的混杂变量，例如饮食、年龄、种族、病史和最后的排便时间，所有这些因素都会影响微生物组的改变。
在寻找疾病生物标志物时，代谢物作为疾病活动的最接近指标，并且与作为疾病机制基础和调节疾病机制的调节信号密切相关。事实上，代谢组和微生物组都随着饮食、环境、衰老和整体健康状况等内源性和外源性因素而波动。
许多研究报告了 IBD或 T2DM患者的肠道代谢物谱的显着变化。
例如，已在 IBD 患者的粪便代谢组中发现中链脂肪酸（如戊酸和己酸水平降低）和 B 族维生素水平降低。相反，据报道，成人和儿童 IBD 患者的粪便和血清中氨基酸、胺和肉碱的含量分别增加。
一项具有里程碑意义的研究结果表明，代谢物分析可以区分 IBD 患者和健康个体。该报告之后有许多其他人一致表明 IBD 患者的代谢物表型与健康个体的不同。有趣的是，代谢物分析还可以区分不同形式的 IBD，例如 CD 和 UC，并且可以进一步将 CD 患者分类为患有回肠或结肠炎症。同样，T2DM 患者的代谢物分析表明代谢途径的活性发生了改变。
在多份报告中，支链和芳香族氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的血清水平与胰岛素抵抗、肥胖和发生 T2DM的风险相关。
T2DM 患者的代谢物分析还揭示了特定细菌代谢物水平与疾病发作之间的强关联。
例如，色氨酸代谢途径包括几个候选代谢物生物标志物，这些生物标志物由于与人类和小鼠研究中炎症和代谢疾病的发展相关而引起了研究关注。色氨酸是一种从饮食中获得的必需氨基酸，主要在小肠中吸收，尽管一小部分在结肠中分解代谢为吲哚代谢物。
一项纵向队列研究证实，在 213 名中国个体（包括 51 名继续发展为 2 型糖尿病和 162 名保持代谢健康的个体）中，高基线空腹血清色氨酸浓度与患 T2DM 的风险增加有关。此外，色氨酸水平作为生物标志物的预测能力与五种现有氨基酸在区分患有和未患 T2DM 的个体方面的预测能力相当 。
值得注意的是，先前的报告表明，几种氨基酸的血清水平可以以不同的准确性识别来自不同人群的 T2DM 患者。例如，苯丙氨酸和缬氨酸在美国人群中表现最好，而酪氨酸在南亚人群中最准确。这些发现指出了识别区域特异性生物标志物在实现最佳诊断准确性方面的重要性。
有价值的生物标志物必须为从临床信息中获得的分类能力提供额外的分类能力。因此，粪便生物标志物是粘膜疾病诊断标志物的明显来源，因为粪便流与肠粘膜直接接触。
钙卫蛋白
粪便钙卫蛋白是一种可在粪便中检测到的粒细胞衍生的细胞溶质蛋白，由于炎症严重程度与粪便钙卫蛋白水平之间的相关性强，它是最广泛使用的用于炎症性疾病的粪便生物标志物。
两份报告证实了粪便钙卫蛋白水平检测内窥镜炎症的能力，报告的敏感性为70-100% ，特异性为44-100%。这些值的广泛范围可以通过每项研究中应用的截止阈值的变化来解释。
然而，粪便钙卫蛋白水平升高并不是 IBD 特有的，而是反映了肠道炎症状况，这也与其他肠道和代谢疾病（包括 IBS、胃肠道恶性肿瘤、肥胖和 T2DM）有关。
例如，对来自 1,792 个人的粪便样本中肠道微生物群的鸟枪宏基因组分析能够区分 IBD 和 IBS，与单独的粪便钙卫蛋白水平 (AUC) 相比，机器学习算法显着提高了这些预测模型的准确性 (AUC 0.91>0.80)。
重要的是，具有最高预测准确度 (AUC 0.93) 的模型包括粪便钙卫蛋白水平以及前 20 个选定分类群的宏基因组分析。这些结果表明，临床和微生物生物标志物的整合提高了诊断的准确性。这种综合方法已被用于预测 IBD 患者对治疗的反应。
在这项研究中，基线临床数据（包括血清学、内窥镜和临床生物标志物）不足以预测缓解（AUC 0.62），而添加分类学和代谢谱将诊断能力分别提高到 AUC 0.72 和 AUC 0.74。
此外，仅粪便钙卫蛋白水平就能够区分储袋炎患者和无储袋炎患者 (AUC 0.63)。相比之下，微生物组物种模型（有或没有粪便钙卫蛋白水平作为额外的预测因子）实现了 0.78 的 AUC，证实微生物分析在识别储袋炎方面具有优于仅粪便钙卫蛋白水平的诊断性能。
用于诊断 T2DM 的葡萄糖代谢受损的血清学生物标志物包括空腹血糖水平、75g口服葡萄糖激发后 2 小时血糖水平（口服葡萄糖耐量试验）和糖化血红蛋白水平。
一项使用来自两个瑞典队列136数据的研究确定了预测 T2DM 进展的血清学和微生物组生物标志物的组合。
在这项研究中，多变量分析表明胰岛素抵抗程度与微生物组变异之间存在很强的相关性。
有趣的是，使用基于微生物组的机器学习模型来区分验证队列中胰岛素抵抗程度最低和最高的个体的 AUC 为 0.78，这表明肠道微生物群是 T2DM 进展的重要调节因子。
事实上，尽管已经为 T2DM 提出了广泛的诊断生物标志物，但它们中的大多数未能捕捉到这种疾病的复杂性或掌握微生物和代谢的变化。在这方面，已将代谢物生物标志物与已确定的临床风险因素结合使用，以显着改善疾病分类。
微生物特征
了解单个细菌类群（病原菌）和/或复杂微生物群落（生态失调）变化的功能作用和特异性对于解决IBD或T2DM中微生物-宿主相互作用的发病机制至关重要。在这种情况下，肠道微生物组的功能改变可能代表宿主适应的结果。
Metwaly et al.,Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022.
肠道微生物群与多种疾病之间存在因果关系，已在小鼠实验中得到证实。无菌小鼠模型可以选择性地用单一细菌菌株、最小细菌聚生体或来自人类粪便或其他供体材料的定义复杂的肠道微生物生态系统进行定植，以研究它们对宿主表型的影响。在 IBD 中，无菌小鼠模型的单菌株定植有多种共生细菌，包括大肠杆菌、粪肠球菌、普通拟杆菌和Bilophila wadsworthia使我们能够了解疾病引发或保护的一些潜在机制。已有的研究工作表明，肠道菌群是驱动结肠炎小鼠模型炎症所必需的，而这些细菌与 CD患者的复发风险相关。肠道微生物群移植到无菌小鼠体内导致了几种疾病状态，从而揭示了与炎症有关的共享功能代谢途径。同样，以前的工作表明葡萄糖耐量和胰岛素抵抗受肠道微生物组组成的影响，已通过一系列 FMT 研究得到证实。
在过去的二十年里，人类和小鼠研究的证据揭示了肠道微生物组在炎症和代谢疾病（如 IBD 和 T2DM）的发病机制中的基本作用。肠道微生物生态系统结构和功能的变化（失调），与这些疾病患者的疾病活动、复发风险或对治疗的反应有关。然而，大多数这些疾病的复杂性和多因素发病机制，以及人类研究中存在多种混杂因素，依然对微生物组特征在诊断、预测预后和治疗决策中的临床应用提出重大挑战。
当前的微生物组研究不仅仅局限于描述微生物群落结构和疾病关联，还在了解肠道菌群在复杂慢性病发病机制中的致病作用方面取得进展。预计这些努力将增强微生物组建模，并推进可用于临床环境的基于菌群特征和/或疾病风险的模型开发。
参考文献：
Metwaly A, Reitmeier S, Haller D. Microbiome risk profiles as biomarkers for inflammatory and metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Feb 21. doi: 10.1038/s41575-022-00581-2. Epub ahead of print. PMID: 35190727.
谷禾健康
克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病，会引起消化道炎症和损害。
该疾病属于称为炎症性肠病（IBD）的一组病症，是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病，其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积。
据Meta分析估计 ，中国克罗恩患病率为每10万人2.29例，发病率为每10万人0.848例，在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前，在临床上，克罗恩病无法治愈，需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展，减少并发症，提高患者生活质量。
克罗恩氏病无法治愈，但有许多治疗方法可帮助治疗其症状，包括症状缓解和黏膜愈合。但是，很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求。
克罗恩病有几种不同类型，按受影响的消化道面积分类。
结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式，它影响小肠（回肠）和大肠（结肠）的末端。
回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。
克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎，这种疾病仅影响结肠。
胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端（十二指肠）。
空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠（空肠）上半部分的炎症。
没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。
不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响，疾病的进展程度以及治疗的效果如何。
大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠（结肠）都会发炎，这通常会引起腹泻，腹痛或绞痛。
其他常见的消化系统症状包括直肠出血，恶心或食欲不振，急需排便和便秘。
克罗恩氏病还可能导致体重减轻，疲劳和消化系统以外的症状，例如关节痛，眼睛发红或发痒，以及皮肤发红或起伏不定。
定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统，但有些可能发生在身体的其他部位。
一种常见的消化系统并发症是肠梗阻，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，会发生肠梗阻。
其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂，感染袋，营养不良，甚至结肠癌。
患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高，包括脂肪肝疾病，肝炎和原发性硬化性胆管炎（PSC），这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。
不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症，例如口腔，关节，皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。
克罗恩氏病是肠易激症的一种形式，这是一个总括性术语，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎，其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡。
同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症（IBS）混淆。这两种情况听起来相似，甚至有一些相同的症状，但有很大的不同。
截止目前，克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为，肠道上皮细胞，IgA以及肠道菌群为代表的 三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现，致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显，其炎症性肠病（包括克罗恩病）的表现更加强烈，说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏，肠道内环境的稳态发生改变。
诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史，体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症（IBS），乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。
在体格检查期间，医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀，肿胀以及疼痛或触痛的斑点。
诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查，其中包括：血液检查，粪便检查，结肠镜检查，上消化道（胃肠道）内窥镜检查，无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT（计算机断层扫描）扫描等影像学检查。
粘膜愈合是治疗克罗恩病的主要目标，但有些病人无法进行整个小肠的内窥镜评估。目前越来越多的科学研究表明克罗恩病与肠道菌群密切相关，且肠道菌群或可用于预测克罗恩病患者的小肠粘膜愈合。
接下来我们分享一下谷禾肠健康道菌群检测在克罗恩病患者预测和治疗用药康复评估方面的案例：
男，46岁 ， 2020年确诊为克罗恩病
2003年怀疑克罗恩，未确诊，经治疗后得到改善，后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好，吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院，肠镜检查发现回盲瓣溃疡，病理检查确诊为克罗恩病，阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。
治疗前肠道菌群检测评估
治疗前肠道菌群健康总体状况：
总体健康评分：23分（总分100分），其中菌群，慢病和营养状况份值菌比较低
治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调，菌种数量少，只检测124种，远低于这个年龄段人群的菌种数量（造成菌种数量少原因可能是饮食单一，用药或者长期的疾病状态），有益菌不足，有害菌过多，致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。
多项病原菌超标，如：
大肠埃希氏菌Escherichia coli、血链球菌Streptococcus sanguinis和痢疾志贺氏菌Shigella dysenteriae超标。
接下来，我们逐一来看这些超标菌的作用。
1. 大肠埃希氏菌
革兰氏阴性菌，于 1885 年首次被发现。
大肠杆菌是条件致病菌，在一定条件下可以引起多种疾病，如腹泻，肠炎，尿路感染，呼吸道感染、菌血症和其他临床感染（如新生儿脑膜炎）。
致病机制
克罗恩病中，粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用（下图）。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。
Mirsepasi-Lauridsen HC,et al., Clin Microbiol Rev.2019
溃疡性结肠炎中，弥散粘附性大肠杆菌感染（下图）。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子（DAF），癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6（通过Afa / Dr CEA粘附素）来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。
Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019
2. 血链球菌
属革兰氏阳性，无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样，血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生，从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌，广泛分布在口腔中，主要是牙齿表面，口腔粘膜的表面和人唾液。
致病机制
血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的，葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明，血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争，变形链球菌是最常见的致龋物种。
Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018
16S rRNA测序结果表明，血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比，健康人的血链球菌的丰度显著增加。
然而，体外研究表明，血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用。
这里提示我们“病从口入，牙好身体好”，并不是空话，多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。
3.痢疾志贺氏菌
革兰氏阴性细菌，兼性厌氧，不运动。
痢疾志贺氏菌产生志贺毒素，引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括：
腹泻（有时带血），发热，肚子痛，粪便稀少，含有粘液，脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。
炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险，炎症性肠炎分值为0.83
治疗方式
阿达木单抗治疗，同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌，调整饮食结构和生活习惯。
|修美乐（阿达木单抗注射液）是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子（TNFi）单克隆抗体。
治疗6个月后肠道菌群检测评估
健康总体评估和肠道年龄：
治疗后肠道菌群总体情况：
治疗后病原菌检测：
治疗6个月后患者无再次出血情况，感觉良好，肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡，有益菌虽仍偏少，但较治疗前增加，有害菌数量较治疗前减少，原来超标的病原降低或者消失。
包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降，炎症性肠炎分值仅为0.38。
其中炎症相关指标显示（治疗后）：炎症指标，白介素6，钙卫蛋白和高敏C反应蛋白均恢复正常。
炎症相关指标前后对比
治疗前：
治疗后：
可以看到明显改善。
我们再看，这些炎症指标发挥什么作用。
白介素6
白介素6 ( IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员，是一种功能广泛的多效性细胞因子，炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成。如在发生感染、内外伤、外科手术、应激反应、脑死亡、肿瘤产生以及其他情况的急性炎症反应过程中会快速产生。IL-6参与许多疾病的发生和发展，其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关，它的变化比高敏C反应蛋白更早。
IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生，在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环，检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。
钙卫蛋白
钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白，广泛分布于人体细胞、组织和体液中。
钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白，随着钙的出现而出现，在粪便中不易被酶降解，从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标。
目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度，肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。
此外，粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果，但内镜是一种侵入性检查，频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物。
但是注意对于腹泻患者而言，粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻（例如，二甲双胍，质子泵抑制剂引起的腹泻）、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。
高敏C反应蛋白
阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果，其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究，评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。
有效性结果证实：与阿达木单抗80/40 mg治疗方案相比，存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80 mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答，而且客观疾病指标（hs-CRP和粪便钙卫蛋白）的改善更快。
1. 克罗恩病的早期征兆是什么？
虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病，但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血，恶心，食欲不振，急需使用洗手间和便秘。
体重减轻，疲劳，关节痛，眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。
2. 哪些饮食变化帮助控制克罗恩病？
没有克罗恩氏病的单一饮食。但是，您可能要避免的常见诱因包括全谷类，坚果和种子，未加工的水果和蔬菜，辛辣食物，高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。
在爆发期间，当症状最严重时，坚持温和，流食类的食物可能会有所帮助。
3. 如果不治疗，会发生什么？
克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞，当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时，就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂，感染袋，营养不良和结肠癌。
Tips
不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同，治疗结果差异可能也很大，但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。
肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作，将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合，科学和精准的推进肠道微生态临床应用。
相关阅读：
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修美乐®用于治疗中至重度成人克罗恩病的关键临床研
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