自闭症与肠道菌群，神经炎症的视角

谷禾健康

自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种神经发育障碍，其特征是社交沟通和行为障碍，经常伴有兴趣或活动受限和重复的模式。遗传和环境都与自闭症有关。

近年来，多种类型的研究都将肠道菌群与自闭症的病因联系起来。前面我们的文章有提到，肠道微生物群影响宿主健康的许多方面，包括免疫系统控制、肠道激素调节和神经传递。它会改变摄入的药物及其代谢、毒素清除以及多种影响宿主的物质的产生。肠道菌群可以通过“肠-脑轴”的相互关系直接或间接地影响大脑。

近期研究表明，肠道微生物群可以通过中间细胞因子和代谢物诱发神经炎症。炎症偏差是肠道微生物群影响自闭症患者肠脑轴的潜在病因候选者。

神经炎症因素会导致肠道屏障完整性丧失、小胶质细胞激活和神经递质失调，从而导致自闭症。它强调了神经炎症中间体与自闭症患者肠道微生物群改变相关的潜在作用。具体而言，脑源性神经营养因子、钙卫蛋白、S100B、RANTES、嗜酸细胞趋化因子等细胞因子以及一些代谢物和微小RNA已被视为病因生物标志物。

了解肠道和大脑之间的相互作用，微生物群和神经炎症生物标志物的变化，是理解自闭症谱系障碍的病因、诊断、预后和治疗的基础背景。目前，自闭症谱系障碍的诊断是基于临床症状的，这可能会导致延误。基于与肠道微生物群相关的神经炎症过程的生物标志物可能是一种更客观精确可行的自闭症谱系障碍检测方法。

本文我们来详细了解一下神经炎症生物标志物在自闭症谱系障碍的发病机制和潜在诊断试验中的作用，还概述了益生菌及其他营养干预措施用作自闭症儿童的治疗策略及孕妇的饮食建议。

深入了解自闭症的复杂病理机制，结合生物标志物监测、肠道菌群管理和营养干预，或将为受影响的个体及其家庭提供更有针对性的支持和干预措施。

01
肠道菌群、炎症和自闭症

近 20 年前，有人提出了肠道菌群与自闭症之间的潜在关联。尽管自闭症的确切病因尚不完全清楚，但现有文献表明，自闭症患者存在肠道菌群失调和神经炎症。

自闭症的肠道菌群

总体而言，自闭症人群表现出菌群失调的迹象，与健康对照组相比，下列菌群和许多其他微生物的丰度有所不同：

拟杆菌门 / 厚壁菌门

普雷沃氏菌

梭菌属

乳杆菌属

双歧杆菌属

粪杆菌属

链球菌属

肠杆菌科

疣微菌属

梭杆菌门

大肠杆菌

肠球菌属

阿克曼菌属

考拉杆菌属

肠道菌群失调的识别与炎症途径

最近也有研究指出，自闭症儿童的肠道菌群失调和炎症可通过宿主粪便 DNA 特异性甲基化来识别。患有菌群失调的自闭症患者的炎症和免疫途径显著丰富，包括IL-2、IL-6 和 IL-12 的产生以及 Toll 样受体 (TLR3) 信号通路的激活。

多项研究一致证实了早期的发现，即菌群失调在各种神经退行性和神经精神疾病中会引起神经炎症。

自闭症儿童微生物组改变的潜在影响

doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177

菌群失调：免疫信号通路中断与自闭症严重程度

NLRP3炎症小体、1型干扰素和NF-κB信号通路等免疫信号通路的中断是菌群失调可能导致的后果之一。Th17/Tregs比例发生改变，巨噬细胞极化、TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6 失衡也是可能的。

另一方面，炎症和免疫失调已被证明与自闭症的发展和/或严重程度有关。先前对自闭症病例的研究表明，TNF-α、干扰素-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-17、IL-10 等炎症标志物的水平升高。

• 一项研究报告，与无炎症或无T细胞活化免疫特征的自闭症儿童相比，具有先天促炎反应或T细胞活化受损的自闭症儿童表现出更严重的行为问题。

神经炎症生物标志物与微生物交替和自闭症行为的关联研究

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

关于自闭症患者肠道微生物组成和代谢物与炎症，这三个因素之间的确切关系需要进一步研究。总体而言，肠道菌群似乎通过炎症在自闭症中发挥关键作用。

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S100B

一些研究已将蛋白质和肽类生物标志物作为自闭症早期诊断的研究对象。S100 钙结合蛋白 β 亚基 (S100B) 在星形胶质细胞和其他神经外细胞（包括EGC）中表达。

注：EGC，enteric glial cells，肠神经胶质细胞，EGC是肠神经系统的重要组成部分。它调节肠道稳态、参与维持肠黏膜屏障功能，调控炎症反应，在消化及非消化系统疾病中发挥着重要作用。

S100B对神经元的影响取决于浓度

浓度在几纳摩尔剂量下可产生营养作用，在微摩尔水平下可产生毒性。

S100B 促进神经炎症

细胞外蛋白 S100B 与促炎细胞因子协同作用，在较高浓度下可作为细胞因子，从而显著促进神经炎症。

自闭症 S100B 显著升高

尽管存在争议，但多项研究发现与健康人相比，自闭症患者的 S100B 显著升高，支持该因素在 ASD 的病因和发展中可能发挥的作用。

外周 S100B 浓度升高的来源可能是受损的神经元或 EGC。

在最近的一项研究中，血浆 S100B 水平与粪便钙卫蛋白浓度（胃肠道炎症状态的客观标志物）之间的相关性表明，不仅脑星形胶质细胞，还有 EGC 也可能参与自闭症的病理生理学。

肠道微生物群与S100B的相互作用

有一种假说认为，自闭症患者肠道胶质细胞衍生的 S100B 表达的改变可能是由微生物群改变、肠道屏障破坏甚至致病菌引起的，这些因素共同诱发肠道炎症并将 EGC 转化为反应性 EGC。

另一项小鼠体内研究表明，肠道微生物群的多样性随着 S100B 水平或口服给药而增加。

厚壁菌门（包括乳杆菌）和拟杆菌门（包括Barnesiella和丁酸杆菌属）均受 S100B 水平的影响。然而，在一组自闭症儿童中观察到拟杆菌门水平较高，而厚壁菌门水平较低。可以考虑研究 S100B 作为自闭症诊断和治疗中的潜在生物标志物。

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BDNF

BDNF（脑源性神经营养因子） 是神经生长因子家族（神经营养因子）的蛋白质成员。BDNF 在突触前位点（调节神经递质释放）和突触后位点（增强离子通道功能）中都发挥着关键作用，因此它通常会影响神经可塑性，从而影响行为相关疾病。

BDNF与自闭症病理生理学的关联

多种神经系统疾病都存在 BDNF 水平异常，包括精神分裂症、抑郁症甚至自闭症。最近的研究显示，与对照组相比，自闭症患者的 BDNF 水平发生了改变，这表明 BDNF 可能在自闭症病理生理学中发挥作用。

与重度自闭症相比，轻度表型患者的 BDNF 水平相对较高，强调了该因子可能具有保护作用。自闭症患者脑内抗凋亡信号通路中 BDNF 的下调是自闭症病理生理的可能机制之一。

作为神经保护剂的 BDNF 表达减少可能是由炎症因子（包括 IL-1β 和 TNF）升高引起的；因此，它可能在神经炎症中起负调节作用。

肠道菌群与BDNF的相互影响

自闭症患者肠道菌群失调可能通过免疫失调和释放穿过血脑屏障的炎症因子（如 IL-1β）导致这种炎症状态。

• 动物研究表明，无菌小鼠皮质和海马中的 BDNF 较低。在这些无菌小鼠中添加益生菌也分别导致行为和 BDNF 水平部分和完全正常化。
• 还有研究表明，益生菌，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌的组合，可能有效提高抑郁症和神经系统疾病患者的 BDNF 水平并改善心理健康参数。
• 在自闭症动物模型中，通过粪便微生物群移植或双歧杆菌治疗，实现了粪便梭菌属的平衡和正常的 BDNF 表达。
• 在另一项大鼠模型研究中，乳杆菌补充剂可以提高 BDNF 水平并减轻行为异常。

还需要进一步研究了解自闭症患者肠道微生物改变的诱导和改变，是否可以通过 BDNF 水平进行监测和控制。

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RANTES和嗜酸细胞趋化因子

受激活、正常 T 细胞表达和分泌的调节，RANTES(CCL5)和嗜酸细胞趋化因子(CCL11)是由多种细胞释放的促炎趋化因子，包括血细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、神经元和神经胶质细胞。

• RANTES
• 嗜酸细胞趋化因子

详情展开如下：

RANTES

RANTES是一种重要的趋化因子，属于CC亚家族的β趋化因子。它由多种细胞类型表达和分泌，包括T细胞、单核细胞、NK细胞、上皮细胞和血小板等。

RANTES的主要功能是通过与其特异性受体结合来诱导白细胞向炎症部位迁移，从而在炎症反应中起关键作用。

这些受体包括CCR1、CCR3、CCR4和CCR5。RANTES不仅能够促进T细胞的活化和增殖，还能调节Th1/Th2细胞效应平衡。

嗜酸细胞趋化因子

嗜酸细胞趋化因子是一类属于CC趋化因子家族的小细胞因子，主要作用是选择性地募集嗜酸性粒细胞。

这些因子在多种组织中表达，并通过与特定受体结合来诱导嗜酸性粒细胞向特定位置迁移。主要包括CCL11、CCL24和CCL26。

不仅在过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎中发挥重要作用，还参与了其他炎症反应和肿瘤的发展。

RANTES和嗜酸细胞趋化因子在自闭症中的神经炎症作用

自闭症儿童的血浆中 RANTES和嗜酸细胞趋化因子水平明显较高。由于RANTES和嗜酸细胞趋化因子充当促炎介质，它们的升高意味着两者都在 自闭症中发挥神经炎症作用。

尽管Shen等人报告 RANTES 或嗜酸细胞趋化因子与自闭症的行为模式之间没有显著相关性，但Han 等人和 Hu 等人分别发现 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子与自闭症相关。此外，其他研究表明这两个因素的增加都与自闭症相关。

肠道菌群诱导RANTES介导的炎症

早期研究发现，NOD 样受体家族含有吡啶结构域的 6-肠道菌群轴以及随后的 IL-6 和 TNF 释放是肠道菌群失调与 RANTES 介导的免疫失调之间的可能联系。

关于基因编码的表达，已发现肠道菌群可以操纵嗜酸细胞活化趋化因子的表达水平。在这方面，接受抗生素治疗的小鼠的微生物组发生了改变，嗜酸细胞活化趋化因子升高，小胶质细胞结构不同。

• 关于小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，是抵御病原体和损伤的第一道防线。它们不断探测大脑环境，寻找感染、损伤或疾病的迹象。小胶质细胞对全身炎症信号特别敏感。TNF-α和IL-6等促炎细胞因子水平升高可激活小胶质细胞，使其从静息状态转变为活化状态。

激活的小胶质细胞可以吞噬细胞碎片、死细胞和病原体，并释放细胞因子和趋化因子来协调免疫反应。它们在中枢神经系统中发挥双重作用：促进炎症以抵御威胁，并在威胁过去后促进组织修复和炎症消退。慢性小胶质细胞活化与神经炎症有关。

粪菌移植与行为改善

此外，研究发现，小鼠的嗜酸细胞活化趋化因子水平在粪菌移植后发生了变化。关于肠道微生物群与自闭症的关系，在自闭症小鼠中，通过肠道微生物群移植，研究人员观察到焦虑样行为和重复性行为得到改善，而 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平得到改善。

这些结果表明，RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子在中枢神经系统突触传递和发育中起着重要作用，它们的水平与小鼠的微生物群结构有关。

特定菌群与趋化因子水平呈负相关

研究发现，梭菌科、丹毒丝菌科、普氏菌科、CandidatusArthromitus、变形杆菌属与 RANTES 和嗜酸细胞活化趋化因子的水平呈负相关。

通过益生菌改善

体内外用和口服益生菌治疗已报告与RANTES有关的菌株，包括副干酪乳杆菌SGL04、植物乳杆菌SGL07、发酵乳杆菌SGL10、短乳杆菌 SGL12裂解物以及鼠李糖乳杆菌GG有关。

同样，含有嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG和双歧杆菌的益生菌也改变了动物体内嗜酸细胞活化趋化因子基因的表达。

总的来说，这些研究的重要发现表明肠道菌群通过 RANTES和嗜酸细胞活化趋化因子的炎症因子在自闭症发病机制和严重程度中的潜在机制。

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粒细胞集落刺激因子

细胞因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 驱动髓系造血细胞生物学的许多方面，包括存活、增殖、分化和功能活动。它还通过树突状细胞和 T 细胞功能影响免疫系统。GM-CSF 可引发中枢神经系统慢性炎症，并作为神经元生长因子刺激神经元和神经胶质细胞分化。

GM-CSF在自闭症中的复杂作用

一些早期研究认为自闭症患者的 GM-CSF 水平较低，但随后的研究在自闭症患者大脑中发现 GM-CSF 水平较高。

研究发现，在同时出现胃肠道症状的自闭症儿童中，GM-CSF-IL-1α、TNF-α 和干扰素-α 的水平较高。自闭症中 GM-CSF 水平的变化可能表明炎症过程可能与发育和神经免疫障碍有关。

Takada 等人的共培养实验结果首次表明，GM-CSF 诱导的巨噬细胞可抑制自闭症个体神经元的树突状生长。这种现象是通过促炎细胞因子IL-1α和TNF-α的分泌介导的，并可能导致更严重的行为影响。

肠道菌群与GM-CSF的关联

有趣的是，GM-CSF 水平随着肠道菌群的变化而变化，且主要与 IL-17a有关，IL-17a 是一种与 自闭症患者行为症状严重程度相关的细胞因子。

不同种类的肠道细菌与 GM-CSF 有关，包括副拟杆菌、普氏菌、链球菌、梭菌、罗伊氏乳杆菌、卷曲乳杆菌、粪肠球菌、布劳特氏菌、丁酸单胞菌、罗斯氏菌、Anaerotruncus、Blautia。一项重要发现表明，肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸）可能会改变 GM-CSF 水平。

一项研究表明，使用含有长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌的益生菌可增加神经免疫因子 GM-CSF。

总之，肠道菌群改变导致 GM-CSF 神经炎症因子的变化，为了解自闭症患者发病机制提供了思路。

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高迁移率族蛋白-1

高迁移率族蛋白 1 (HMGB-1) 是 HMGB 蛋白家族中最丰富的成员之一，具有许多潜在作用。作为核蛋白，它在DNA调控活动中起关键作用。作为一种细胞外因子，它在免疫细胞对炎症作出反应时主动释放，也会被坏死或受损细胞被动释放。

HMGB-1的多功能性和在炎症中的作用

HMGB1 具有多种膜受体，称为病原体识别受体，其中 TLR4、TLR9 和晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 是主要受体。通过与这些受体的相互作用，HMGB1可促进细胞炎症。HMGB1 可以穿过血脑屏障，促进神经突生长和细胞迁移，或介导损伤后的神经炎症。

HMGB-1与自闭症严重程度的相关性

已知自闭症患者血浆中的HMGB-1水平会升高，并且与自闭症的严重程度呈正相关。

另一种有效的炎症分子——表皮生长因子受体与自闭症儿童的症状严重程度有关，而 HMGB1 水平与之相关。

肠道功能障碍与HMGB-1水平的联系

研究发现，自闭症患者的 HMGB1 水平较高与胃肠道功能障碍较高有关，这可能意味着肠道是发病机制的一部分。

类似的研究表明，粪便中的HMGB1水平与自闭症儿童的胃肠道体征严重程度相关，这与自闭症相关的菌群失调有关。伴有肠道炎症的微生物群失调可导致单核细胞的激活，上调 HMGB1 的排泄，从而形成促炎反馈回路。

扩展阅读：炎症回路和肠道微生物

HMGB-1与自闭症行为表现的关联

较高水平的 HMGB1 和 TLR4 也与小鼠的自闭症样行为有关，可能是通过激活 HMGB1/TLR4 信号级联实现的。

自闭症儿童血清中 TLR4 水平升高，并且与他们的多动评分呈正相关。这进一步强调了炎症因子在自闭症行为表现中的作用。

HMGB-1在神经炎症中的作用机制

HMGB1/RAGE/TLR4 轴的激活会导致白细胞浸润到神经细胞中，从而引起持续的中枢神经系统炎症。有研究表明，神经炎症与自闭症的发生密切相关，其机制是激活炎症小体系统。此外，HMGB1 可以与内源性分泌性 RAGE 结合，导致血浆 RAGE 水平下降。这可能通过干扰神经肽催产素从外周到大脑的运输，导致自闭症的病理生理。

益生菌和肠道菌群改变对自闭症患者 HMGB1 水平的影响可以强化这一想法，并可以进一步研究。HMGB1 可能通过神经炎症在自闭症发病机制中发挥关键作用，并可以指导治疗策略。然而，它是自闭症病理生理学中一个非常潜在的因素，尚未明确阐明，需要更多研究。

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骨桥蛋白

骨桥蛋白 (OPN) 是一种可溶性促炎细胞因子，在自身免疫性神经炎性疾病中发挥着明确的作用，同时也是控制骨组织生物矿化的非胶原骨基质的组成部分。

OPN的功能多样，根据其位置和环境，OPN 参与局部炎症、细胞粘附、免疫反应、趋化性和防止细胞凋亡。

OPN在免疫调节中的作用

Heilmann 等人认为 OPN 可以在急性炎症期间激活免疫系统、减少组织损伤并刺激粘膜修复，同时在慢性情况下促进 Th1 反应并增强炎症。

OPN与神经系统疾病的关系

OPN 与多发性硬化症和阿尔茨海默病等神经心理疾病的发病机制有关。CD11c + 细胞表达分泌性磷蛋白1 及其编码蛋白 OPN 与阿尔茨海默病的认知障碍和常见神经病变有关。

注：CD11c+ 是一种在多种免疫细胞上表达的分子，主要与树突状细胞（DCs）相关。CD11c+ 标记物在免疫系统中具有重要的生物学功能。例如，在炎症性关节炎模型中，CD11c+ 树突状细胞的存在与疾病的严重程度呈负相关。

OPN在自闭症研究中的发现

有研究发现血清中 OPN 水平升高与病情严重程度有关，表明 OPN 在神经炎症和大脑特异性自身抗体的产生中的作用。他们的发现可以支持 OPN 是自闭症机制中重要神经炎症因子的观点。

在代谢紊乱中，人们讨论了 OPN 与肠道微生物群之间可能存在的相互作用。然而，OPN 与肠道微生物群在神经系统疾病（尤其是自闭症患者）中的作用尚未得到研究，这可能是未来研究的一个潜在目标。

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钙卫蛋白

钙卫蛋白是一种与钙结合的蛋白质，主要存在于中性粒细胞中，中性粒细胞是一种白细胞，在炎症和细胞损伤时会增加。

粪便中的钙卫蛋白可以指示肠道炎症，并可作为生物标志物。

钙卫蛋白与自闭症

考虑到肠道炎症在自闭症发展中可能发挥的作用，许多研究已经研究了自闭症患者中钙卫蛋白水平的关联，但结果并不一致。

一些报告显示，自闭症患者及其亲属的钙卫蛋白水平可能高于对照组。

• 有趣的是，有研究发现自闭症个体的钙卫蛋白水平与自闭症诊断量表修订版（ADI-R）的所有领域都显著相关，也就是说钙卫蛋白水平与自闭症的严重程度、社交互动、沟通以及限制和重复行为等方面存在相关性。
• 同样，Iovene 等人报道了自闭症严重程度、钙卫蛋白水平和梭菌属丰度之间存在显著相关性。
• 相反，Azouz 等人发现钙卫蛋白与疾病严重程度无关，尽管他们揭示了钙卫蛋白与胃肠道症状之间存在中等相关性。
• Tomova 等人还揭示了Costridiacae细菌、胃肠道表现的严重程度和自闭症儿童的行为症状之间存在正相关性。

钙卫蛋白与炎症及自闭症的关联

钙卫蛋白水平也与巨噬细胞炎症蛋白 1β 的较高表达呈中等相关性，而巨噬细胞炎症蛋白 1β 与自闭症诊断观察计划的沟通分量表和总分相关，表明它可能在微生物-神经元串扰中发挥作用。不太可能的是，一些研究发现自闭症患者和对照组之间的钙卫蛋白水平没有统计学上显著差异，因此，有和没有胃肠道症状的自闭症患者的钙卫蛋白水平没有明显变化。

钙卫蛋白水平与肠道菌群的关系

Laghi 等人的研究表明，钙卫蛋白水平较高与肠道中普雷沃氏菌较多和阿克曼氏菌减少有关，表明这些细菌可能分别具有炎症或保护作用。

益生菌疗法对自闭症患者的影响

Santocchi 等人发现益生菌疗法（包括 多种链球菌、双歧杆菌、乳杆菌）对自闭症患者的适应功能有有利影响，但对有或无胃肠道症状的钙卫蛋白水平没有明显影响。这表明益生菌对自闭症患者的影响比减少肠道炎症更为复杂，钙卫蛋白作为可能的神经炎症介质的作用应得到进一步研究。

总体而言，钙卫蛋白研究的异质性可能是由于试验个体的多样性、所用方法的准确性以及对微生物群改变和钙卫蛋白的同时研究不足造成的。但我们仍然可理解宿主微生物群失调和炎症诱导的钙卫蛋白会触发导致自闭症方面的神经炎症机制。

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

02
肠道菌群代谢物与自闭症

在自闭症患者中，许多肠道微生物衍生的代谢物尤为突出，例如复合多糖或代谢氨基酸，它们可以作为神经递质。其中几种代谢物最近被讨论作为自闭症的早期诊断生物标志物。

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短链脂肪酸

特定菌群与短链脂肪酸的生产

肠道微生物通过一组重要的代谢物来调节宿主的生理机能，这些代谢物是短链脂肪酸，主要构成乙酸盐 (AA)、丁酸盐 (BTA) 、丙酸盐 (PPA)。

• 普氏菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属是乙酸盐（最常见的 SCFA）的主要生产者，在自闭症患者中乙酸盐的含量降低。
• 丁酸盐主要由厚壁菌门产生，更确切地说是由毛螺菌科和瘤胃球菌科产生。
• 丙酸盐由拟杆菌门（包括拟杆菌属和普氏菌）和厚壁菌门（包括罗斯氏菌、Blautia和粪球菌）合成。然而，除了拟杆菌属外，自闭症患者体内丙酸盐水平的升高还与梭菌属和脱硫弧菌种类的增加有关。此外，一项针对自闭症儿童的研究显示，双歧杆菌水平较低，而丙酸盐水平较高，这两种水平都会随着年龄的增长而减弱。

自闭症患者短链脂肪酸研究不一致

与某些研究不同，其他研究报告称自闭症患者的 乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平高于对照组。这些肠道菌群相关的短链脂肪酸在宿主的炎症反应中表现出相互冲突的促炎和抗炎作用，可能是由于结合受体和局部浓度的差异。一些动物研究表明，补充微生物代谢物乙酸盐和丁酸盐可以逆转社会行为表型。

相反，在大鼠脑室内注射丙酸盐会诱发自闭症样症状，包括反应性神经胶质增生。丙酸盐可通过调节自闭症中的 PTEN/AKT 通路导致神经胶质增生、神经回路紊乱和神经炎症反应。

短链脂肪酸在自闭症和肠道微生物群中的意义

doi.org/10.1016/j.bbr.2024.115177

由于关于自闭症患者短链脂肪酸水平的发现数据不一致且尚待研究，因此需要进一步研究来验证短链脂肪酸在自闭症病理生理学中的潜在作用。它们可能被视为自闭症患者神经炎症生物标志物和肠道微生物群改变的指标。

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脂质代谢产物

COX1 和 COX2

脂质是大脑的主要成分，脂质代谢物是大脑发育和体内平衡的调节分子。作为脂质介质的主要脂质代谢物是前列腺素 (PG) 和白三烯 (LT)，它们分别由花生四烯酸 (AA) 和其他不饱和脂肪酸在环氧合酶 (COX) 和脂氧合酶 (LOX) 的代谢下代谢。

已知 PGE2 信号在大脑形态形成中发挥作用，COX2/PEG2 信号受损与 MIA 模型中的自闭症发病机制有关。COX 通路涉及两种限速酶，COX-1 和 COX-2。

• COX-1 在所有细胞中均有表达；
• COX-2 由炎症介质诱导，主要在中枢神经系统、肾脏、胸腺、胃肠道中表达。

用于诱导 MIA 的内毒素和 MIA 模型中产生的炎症介质（IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN、AA）均可诱导 COX-2。此外，有证据表明 COX-2 介导 N-甲基-D 天冬氨酸 (NMDA) 神经毒性。

COX2 和 自闭症

先前的研究使用自闭症患者的外周血单核细胞作为小胶质细胞的替代品，观察到在先天免疫刺激下上述细胞因子的产生增加。这种增加发生在有微生物感染后行为症状和认知功能波动史的自闭症患者中。有趣的是，自闭症患者血浆中的 COX-2 和 PGE2 升高，同时 α-突触核蛋白水平降低。因此，阻断 COX-2 可能有助于减轻自闭症患者的神经炎症和随后的神经元损伤。另一方面，脑中 COX-2 的上调可能具有神经保护作用，部分调节脑血流。

关于 COX-2 抑制剂在 ASD 患者中的临床试验数据很少。只有一项随机、双盲、安慰剂对照试验研究了 COX-2 抑制剂塞来昔布对 ASD 患者行为症状的疗效。

该试验将塞来昔布作为利培酮的辅助治疗，持续 10 周；使用异常行为检查表 (ABC) 评估行为症状。发现ABC分量表的易怒、嗜睡和刻板行为有显著改善。

当使用塞来昔布控制病毒性流感等综合征引起的 自闭症行为症状恶化时，也经常观察到 COX2 抑制剂塞来昔布减轻行为症状。吡格列酮具有多种抗炎作用，包括抑制小胶质细胞上 COX-2 的表达。吡格列酮对创伤性脑损伤有有益作用。

综上所述，COX-2抑制剂可能对有COX2激活迹象的自闭症患者有益，尤其是在急性和/或亚急性期。

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色氨酸代谢产物

自闭症患者中犬尿氨酸代谢产物的变化

例如，自闭症的患者尿液中神经毒性色氨酸代谢物的浓度增加。有报道称，自闭症患者中犬尿氨酸代谢物的靶分子 NMDAR 亚基的多态性 ，以及其他色氨酸代谢物的水平改变。

据报道，大约三分之一的自闭症患者具有高循环 5-HT 水平，这主要反映了肠道产生并储存在血小板中的 5-HT。5-HT 水平的变化可能与肠道 5-HT 代谢的变化和/或肝脏和肺部 5-HT 清除率的变化有关。然而，高血清素血症和特征性 ASD 行为症状之间的关联尚未得到一致证实。

同样，抑制 5-羟色胺再摄取转运蛋白 (SERT) 作用的选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 对 自闭症患者并没有普遍有益的作用。这些发现表明，其中存在复杂的潜在机制。

有趣的是，对主要致病成分和生物内表型（包括血液中 5-羟色胺水平）的分析发现，与自闭症患者的免疫功能障碍有关。在同一研究人群中，免疫成分对表型变异的贡献最大；这些结果支持免疫激活对自闭症受试者血清素代谢的影响。

色氨酸影响大脑功能的 4 种不同途径

doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.10.018

色氨酸[A]、血清素[B] 、犬尿氨酸[C]、吲哚[D]。其中三种途径依赖于肠道微生物代谢，而另一种途径中，色氨酸通过体循环到达缝核，无需微生物修饰。

自闭症与血清素代谢物研究的总结

SERT多态性与自闭症

• 色氨酸通过SERT转运蛋白穿过细胞膜，SERT的调节影响神经系统和肠道的发育。
• SERT基因的功能获得（GOF）突变导致p38MAPK过度激活，增加5-HT的清除和受体敏感性，可能导致自闭症。
• 免疫反应中的炎症细胞因子可能通过激活IDO1和SERT影响色氨酸代谢，加剧自闭症症状。

米诺环素对色氨酸代谢的影响

• 米诺环素通过抑制IDO1减少神经毒性色氨酸代谢物，具有神经保护作用。
• 米诺环素在动物模型中显示出改善神经炎症和行为改变的潜力。
• 尽管米诺环素在某些神经精神疾病中显示出益处，但其对自闭症的治疗效果尚未一致证实，且长期使用可能增加自身免疫风险。

当色氨酸代谢物的复杂稳态受损时，米诺环素可能对特定情况有效，从而导致犬尿氨酸代谢物的毒性作用恶化。将米诺环素用作自闭症患者的治疗选择需要谨慎选择自闭症患者。

03
MicroRNA 和自闭症

miRNA 在神经系统中的作用

超过 60% 的人类基因受微小 RNA (miRNA) 控制，微小 RNA 是一种小型非编码 RNA，长度约为 18 到 24 个核苷酸，可作为表观遗传调控因子。miRNA 可改变大脑的可塑性和神经元的发育，其失调会导致多种神经系统疾病，包括自闭症。miRNA 已充分证实其可调控多种细胞和生理过程，包括造血、免疫反应、炎症。此外，miRNA 还受宿主-微生物群相互作用的影响，并在菌群失调和诱发炎症中发挥关键作用。

miR-146a 是自闭症中失调最严重的miRNA

一项深入研究发现，自闭症患者中存在过度表达的 miRNA，它们可能通过失调的炎症基因在神经发育受损中发挥作用。

此外，一些研究还发现，miRNA 通过与调节炎症小体表达的 3′-UTR 基因相互作用直接或间接激活炎症小体。具体而言，动物研究表明 miR-146a 的增加或减少可能是自闭症的潜在原因。

一项产后临床研究比较了自闭症和健康对照者的 miRNA，证实 miR-146a 是自闭症中失调最严重的 miRNA。

miR-146a 和 miR-155 在自闭症中的作用

另一项使用体外模型和死后人脑组织的研究也发现，早在儿童时期即可在自闭症患者脑中检测到 miR-146a 过表达。肠道菌群-宿主相互作用的变化可能诱导 miR-146a，从而促进神经炎症途径。值得注意的是，miR-146a 诱导的核因子 κB 增强了肠-脑轴的炎症信号通路。

研究表明，脆弱拟杆菌、鼠李糖乳杆菌 GG、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌和大肠杆菌Nissle 1917与 miR-146a 表达相关。

另一项研究表明，miR-146a 对某些炎症细胞因子表达至关重要，其在大脑中的缺失会导致 miR-155整体补偿性上调。蛋白质羰基化增强和半胱氨酸硫醇水平降低是氧化应激介质激增导致神经炎症通量升高的额外指标。

miR-146a和miR-155如何与慢性炎症相关？

多项研究已将 miR-146a 和 miR-155 与慢性炎症所指的各种病理状况联系起来。一种可能的解释是，肠道毒素（如 LPS）能够穿过血脑屏障并进入体循环，可能激活 NF-kB-miRNA-146a-miRNA-155 信号通路。该通路会将来自微生物组的致病信号传递到大脑，这可能会扰乱先天免疫反应并导致神经炎症。

肠道菌群失调也可能改变 miR-155

一项研究增加了证据表明，自闭症儿童的杏仁核、额叶皮质和小脑中的 miR-155 表达增加。miRNA-155 参与细菌脂多糖对 TLR 的激活、肿瘤坏死因子-α 和 IL-6 的激活以及对树突状细胞上细胞因子信号传导抑制因子 1 的调节。这些活动，加上微生物群失调的变化，可以使 miRNA-155 成为肠脑轴和自闭症神经炎症机制中的候选角色。

早期研究发现，发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GG、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、双歧杆菌和大肠杆菌 Nissle 1917 等益生菌可以改变 miR-155的水平。

miR-181在自闭症中的潜在影响

研究发现自闭症患者的 miR-181 上调，预计会影响自闭症相关的神经连接蛋白 1基因。神经炎症和免疫失调是与 miR-181 家族相关的众多生理过程中的两种。

另一方面，一些研究表明肠道菌群可以调节小鼠的 miR-181。还有研究显示，鼠李糖乳杆菌和德氏乳杆菌益生菌会影响炎症疾病中 miR-181a 的表达。此外，来自肠道菌群的代谢物可能影响不同状态下的 miR-181表达。总之，这些证据强化了 miR 介导肠道微生物群可能通过自闭症中的神经炎症过程发挥作用的论点。

生酮饮食对miRNA及自闭症的影响

一项小型介入性随访研究，分析七名儿童包括在生酮饮食之前和生酮饮食 4 个月之后收集的血液和粪便样本。经过 4 个月的随访发现，生酮饮食 导致促炎细胞因子（IL-12p70 和 IL-1b）和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的血浆水平下降。肠道微生物群的变化、肠道中丁酸激酶表达的增加以及血浆中 BDNF 相关 miRNA 水平的变化。这些队列研究结果表明，生酮饮食可能通过减少炎症、逆转肠道微生物群失调以及影响与大脑活动相关的 BDNF 通路对自闭症社交能力产生积极影响。

生酮饮食诱导的神经炎症变化的拟议间接途径

doi.org/10.3390/nu16101401

04
自闭症相关的干预研究

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益生菌

益生菌可以通过各种机制影响宿主的健康。据最近的研究，它们可以作为治疗工具，通过恢复肠道菌群的健康平衡、调节组织中的神经递质水平以及减少肠道炎症来治疗自闭症。

动物模型显示，益生菌显著改变了大鼠的社交和情感行为以及血液中 IL-6、IL-17a 和 IL-10 等细胞因子的水平。另一方面，只有少数试验从炎症调节和免疫系统调节方面评估了益生菌对自闭症的影响。

益生菌在炎症和自闭症管理中的作用试验

doi.org/10.1007/s10753-024-02061-y

有研究评估了婴儿双歧杆菌与牛初乳产品联合用于自闭症儿童的情况。一些患者出现胃肠道症状和异常行为的频率较低，可能是由于TNF-α和 IL-13 减少所致。

益生菌对自闭症儿童炎症标志物和症状的影响

有研究表明，粪便中TNF-α水平与自闭症严重程度之间存在很强的相关性，表明胃肠道炎症和通透性可能通过炎症途径参与自闭症。他们可以通过补充益生菌（包括乳酸杆菌、双歧杆菌和 链球菌）显著降低自闭症儿童粪便中的TNF-α水平。

在患有胃肠道问题的自闭症儿童亚组中，益生菌治疗组的一些胃肠道症状、适应性功能和感觉状况比安慰剂治疗组有较大改善。

益生菌混合物的应用

• 同样，将双歧杆菌和乳酸杆菌菌株与寡糖一起使用可以改善自闭症儿童的病情严重程度和胃肠道问题。
• 有研究发现Limosilactobacillus 也能改善自闭症的适应性症状。
• 植物乳杆菌和催产素的协同使用可通过降低 IL-1β 产生抗炎作用。
• 含有五种具有抗炎和高稳态肠道活性的长双歧杆菌菌株，Limosilactobacillus fermentum、植物乳杆菌、唾液乳杆菌的益生菌混合物，可显著改变肠道菌群的多样性。在自闭症儿童的粪便中发现了与这种益生菌配方一致的菌种，包括嗜热链球菌、长双歧杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌。

目前尚无针对自闭症核心缺陷的药物。因此，迫切需要为自闭症患者开发新的药理学方法。总体而言，这些发现表明益生菌可能是一种有前途的治疗方法，因为它们对自闭症症状有有益的影响。考虑到免疫系统功能障碍与行为异常之间存在关联，以及肠道微生物群可能通过炎症介质对 自闭症产生影响，建议在益生菌给药期间检查神经炎症变量，并确定改变这些变量的最有效配方。

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饮食

无麸质和无酪蛋白饮食

研究发现，单纯的无麸质饮食对自闭症儿童的症状、行为或智力能力没有显著影响。

当无麸质饮食结合其他干预措施（如维生素、矿物质、必需脂肪酸、肉碱、硫酸镁浴、消化酶和无酪蛋白、无大豆饮食）时，观察到在非言语智力能力和自闭症症状方面有显著改善。

改良的生酮无麸质饮食

一项研究评估了补充MCT的改良生酮无麸质饮食对自闭症症状的影响，为期3个月的干预导致自闭症核心特征显著改善。

低FODMAP饮食

一项实施低FODMAP饮食的研究在自闭症儿童中未发现行为问题的显著差异。

适合自闭症谱系障碍儿童的饮食模式

doi.org/10.1002/fft2.380

a）无麸质/无酪蛋白（GFCF）饮食可以使肠黏膜组织正常化，恢复肠上皮细胞对半胱氨酸的吸收，提高谷胱甘肽水平，增加甲基供体，防止甲基化抑制；

b）生酮饮食（KD）可以优化肠道菌群结构，降低厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌的丰度，调节组蛋白去乙酰化酶活性，增加脑神经元轴突的密度；

c、d）低发酵寡糖-双糖-单糖-多元醇（FODMAP）饮食可以通过激活toll样受体修复受损的结肠屏障，同时调节肠道菌群以恢复肠道稳态。

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其他营养干预

必需脂肪酸补充

多项研究调查了ω-3脂肪酸补充对自闭症症状、发展年龄和营养状况的影响。综合分析显示，ω-3脂肪酸补充显著改善了干预组的刻板行为、多动、社交沟通、非言语智力能力、发展和营养状况。

肉碱

肉碱补充在自闭症患者的一年营养计划中显示出改善非言语智力能力和症状的效果。

萝卜硫素

萝卜硫素是一种存在于十字花科蔬菜中的膳食异硫氰酸酯，是一种营养保健食品。几项研究探索了萝卜硫素在自闭症治疗中的潜力，报告显示在行为和生化标志物方面有所改善。

多项研究调查了维生素补充对自闭症患者症状严重程度和生活质量的影响。

维生素A

维生素A补充对自闭症症状有显著缓解作用，特别是通过增加血清中的维生素A水平来改善社交响应性。

维生素D

维生素D补充在减少多动、减轻易怒方面有效，并可能与ω-3联合使用时进一步改善自闭症症状。

矿物质

锌的补充被认为可以增强自闭症患者的认知-运动功能。

肌肽

肌肽补充对自闭症儿童的睡眠障碍有积极作用，但对自闭症症状的严重程度影响不大。

益生元

一项针对 30 名自闭症儿童的为期 6 周的研究表明，益生元干预显著减轻了胃肠道不适并改善了排便，但对睡眠或胃肠道症状没有显著影响。研究发现，韦荣球菌科和双歧杆菌减少，拟杆菌属和普拉梭菌增加。

一项为期 12 周的小规模试点研究针对 8 名患有 自闭症和胃肠道合并症的儿童，发现益生元补充剂可显著减少异常行为（嗜睡、多动、刻板行为和易怒）并改善胃肠道症状，这可能是由于肿瘤坏死因子α 和IL-13 的产生减少所致。

doi.org/10.1016/j.rasd.2024.102352

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针对有潜在风险的孕妇的饮食建议

近期研究表明，孕妇饮食中某些营养素含量高与患自闭症的风险增加有关。

在这些饮食因素中，孕妇饮食中水果和蔬菜上的农药残留可能是导致胎儿神经发育异常的重要暴露因素。

孕妇蛋白质营养不良和高咖啡因摄入量均与胎儿发育受限和后代患自闭症的风险增加有关。

每日盐的摄入量也可能是一个条件性危险因素。具体而言，盐摄入量增加对身体免疫系统和肠道微生物群有显著影响，导致肠道稳态失衡和炎症的发生，进一步通过菌-肠-脑轴导致神经发育异常。

母亲怀孕期间不良的饮食模式会增加后代患自闭症的风险。例如，高能量、高密度饮食和西式饮食均可导致自闭症发病率增加。

与这些不良饮食因素相反，怀孕期间摄入足够的维生素和 omega-3 多不饱和脂肪酸与后代自闭症发病率较低相关。

此外，增加孕妇膳食中的锌含量可以预防与自闭症相关的社交缺陷和焦虑症状。除了避免上述与孕期不良饮食有关的潜在风险因素外，患有糖尿病、肥胖或高血压等潜在风险的孕妇应特别注意每日膳食摄入量。

肥胖孕妇的饮食建议

基于人群的流行病学调查发现，母亲肥胖和怀孕期间体重大幅增加均与后代患自闭症的风险增加有关。

膳食纤维摄入不足会导致肠道中的短链脂肪酸水平异常。高膳食纤维干预和短链脂肪酸疗法可以缓解由此产生的后代的认知和社交功能障碍。高纤维饮食可能减少突触损伤和小胶质细胞缺陷，降低后代神经发育障碍风险。所有母亲无论胖瘦，都应在怀孕期间避免高脂肪饮食，以降低后代患精神疾病的风险。

动物研究表明，母鼠的高脂饮食选择性地促使雄性子代脑内免疫细胞过度消耗5-HT，从而导致神经系统异常。

孕期高脂、高糖饮食可能导致炎症介导的神经发育障碍，增加自闭症风险。肥胖女性在孕期应限制脂肪和糖摄入，增加膳食纤维摄入，以降低后代精神疾病风险。

糖尿病孕妇的饮食建议

众多研究发现母亲孕期患糖尿病与子代罹患自闭症风险增高显著相关。

短暂性高血糖可能引发持续性表观遗传改变和紧密连接蛋白表达抑制，伴随活性氧产生和超氧化物歧化酶(SOD)表达的抑制。动物研究显示，高血糖可诱导子代杏仁核中活性氧产生和SOD表达抑制，诱导自闭症样表型。

母亲糖尿病介导的氧化应激可能导致消化道功能障碍、肠道通透性增加、肠道微生物组成改变和神经元基因表达抑制，最终导致后代出现自闭症表型。母亲糖尿病可能抑制造血干细胞SOD表达、诱导炎性细胞因子，导致子代自闭症患者免疫功能紊乱。

妊娠期糖尿病女性应控制碳水化合物摄入，适量摄入具有抗糖尿病作用的食物，如洋葱和苦瓜。传统植物，如葱属、苦瓜属和荆芥属植物，含有抗糖尿病功效成分，可能有助于控制血糖。

维生素B6和维生素D的补充对降低后代罹患自闭症风险和改善糖尿病相关并发症有益。矿物质如锌和铬有助于保护糖尿病患者免于产生胰岛素抵抗。

妊娠高血压孕妇的饮食建议

妊娠期高血压与后代神经发育障碍和自闭症风险增加有关。

DASH饮食是一种有效的降低血压的饮食干预措施，通过增加粗粮、蔬菜、蛋白质、纤维素、钙和钾的摄入，并限制食盐摄入，可以显著降低血压。高质量的DASH饮食还与降低后代焦虑、行为缺陷和神经发育障碍的风险相关。

补钙和增加膳食钾的摄入也有助于预防妊娠高血压。此外，高血压的发病与肠道菌群有关，通过增加南美油藤的摄入量，可以缓解高血压。

类风湿性关节炎孕妇饮食建议

母亲类风湿性关节炎也与后代患自闭症的风险增加有关，可能通过炎症或免疫机制导致自闭症的发展。目前尚无特定的饮食模式来预防这种风险，但食用具有抗炎症或自身免疫反应的食物，如含有酚类和三萜类化合物的水果和蔬菜，可能是一种潜在的替代方案。

需要进一步研究来探索孕期饮食与菌群和炎症之间的联系，并开发有效的预防策略。

扩展阅读：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

05
结 语

鉴于自闭症病理生理的复杂性和不明确性，近年来人们对炎症机制和免疫失调的作用进行了研究。自闭症中的失调途径在病因上也可以追溯到肠道微生物群失调。

这些变化可能通过释放的代谢物、BDNF的神经信号通路和神经炎症生物标志物（包括 S100B、HMGB-1、OPN、miRNA、RANTES、嗜酸细胞趋化因子和 GM-CSF）与自闭症症状和严重程度有关。

本文强调了介质作为触发机制和桥梁作用，一方面是肠道微生物群失调引起的炎症，另一方面是自闭症中枢神经系统神经炎症过程。益生菌作为恢复自闭症微生物群的适用治疗选择，表明肠道微生物群的相关性和潜在的有益影响。

然而，考虑到微生物群改变类型、神经炎症介质的巧合、干预时间长度以及自闭症年龄和症状等个体差异，评估个体肠道菌群状况以及不同益生菌及其他配方的功效对于自闭症的干预至关重要。

随着对微生物群与自闭症关系的深入理解，一个多维度的临床视角逐渐显现。我们可以通过分析微生物群的变化、相关的代谢产物、神经炎症介质以及它们与自闭症患者中枢神经系统的相互作用，在临床上描绘出自闭症的发展轨迹，这些研究的整合可能有助于我们构建一个综合的框架，用于自闭症的早期识别、干预和长期管理。

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