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谷禾健康
你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？
如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。
长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。
与此同时，新冠肺炎的爆发也引起了人们对心律失常的关注。心律失常的治疗和预防，对于维持心脏健康和预防并发症的发生具有重要意义。
已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。
本文我们讨论了肠道微生物及其代谢物如何通过多种机制影响心律失常。目前公认的心律失常机制，包括结构重塑、电生理重塑、神经系统调节异常以及其他与心律失常相关的疾病。
最后介绍了与肠道微生物群相关的潜在的治疗策略，包括使用益生菌和益生元、粪便微生物移植和免疫调节剂等。
目录
1.了解心律失常
-心律失常的症状
-心律失常的分类
-发病率及高发人群
-心律失常的风险因素
2.心律失常患者的肠道微生物特征
-房性心律失常患者的肠道微生物
-室性心律失常患者的肠道微生物
-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响
3.肠道微生物失调和心律失常的发生
-结构改造
-电生理重塑
-神经系统调节
4.其他疾病与心律失常的关系
-胃肠道疾病易诱发心律失常
-房颤患者易得胃肠道疾病
-与心律失常相关的其他疾病
5.心律失常的治疗
-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维
-补充益生菌、益生元
-药物与肠道微生物的相互作用
-粪菌移植
-免疫调节剂
-病因治疗和药物治疗
6.总结
以下是谷禾写过关于心血管疾病系列的文章，点击可查看：
-正文-
心律失常(cardiac arrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。
正常心律起源于窦房结，频率60次～100次/分（成人），比较规律。窦房结冲动经正常房室传导系统顺序激动心房和心室，传导时间恒定（成人0.12～1.21秒）。
然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。
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心律失常的症状轻重不一，取决于发病的类型以及持续的时间，以及原发病的严重程度。
随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。
▸ 心律失常可能伴随的症状
心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:
•脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;
•胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;
•肾:尿频、尿急、多尿等;
•肺:胸闷、气促、呼吸困难等。
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临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。
Frampton J,et al.Yale J Biol Med.2023
▸ 根据发病部位区分
按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：
•窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；
•房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；
•交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；
•室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；
•束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。
注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。
▸ 根据发病机制区分
按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：
•冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。
•冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。
▸ 根据心律快慢区分
临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。
•常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。
•常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼
心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。
其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。
▸ 老年人和心血管疾病患者易发生心律失常
老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。
随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。
同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。
其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。
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•年龄
随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。
•遗传
某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。
•心脏疾病
一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。
•高血压
长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。
•代谢紊乱
糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。
•药物滥用
某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。
•胸部手术
尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。
此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。
健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。
几十年来，研究人员一直致力于探索心律失常的病因、机制和治疗方法。同时，不断更新的证据表明，肠道菌群不仅与人体健康和体内平衡维持密切相关，而且与包括心律失常在内的多种疾病的发生和发展密切相关。
Rashid S,et al.Ann Noninvasive Electrocardiol.2023
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房颤，作为心律失常的一种重要类型。肠道微生物组与房颤的关系已得到初步认识，肠道微生物组及其代谢产物在心房结构重塑和电重塑方面与房颤的发生密切相关。
宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。
最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。
▷房颤患者体内有害细菌过度生长
使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。
研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。
较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。
瘤胃球菌具有与炎症性肠病发展相关的促炎特性；链球菌在患有高血压、慢性心力衰竭和急性心血管事件的人群中也被证明是升高的。
来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。
▷胆汁酸、油酸含量显著下降
对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。
研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。
▷丁酸弧菌等有益菌的减少
心房颤动是一种进行性疾病。根据发作持续时间可分为阵发性房颤和持续性房颤。
采用宏基因组学和代谢组学相结合的分析方法来研究房颤持续时间与肠道微生物群之间的关系。
该研究包括20名健康个体、20名持续性房颤患者、12名房颤持续时间小于12个月和8名房颤持续时间大于12个月的患者。
与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。
粪弧菌属（Vibrio faecalis spp.）随时间呈上升趋势，粪弧菌可以极大地促进慢性精神分裂症患者发生冠心病。
心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
这些证据表明，有益菌的减少或致病菌的增加以及代谢物的改变可能与心房颤动密切相关，甚至可能在心脏结构重塑中发挥关键作用。
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室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。
▷新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度
研究发现胎儿左心室生长与出生时肠道微生物群的组成有关，其中新生儿左心室后壁的厚度与肠道微生物群多样性较低有关，以及抗重塑作用相关的细菌（乳杆菌等）的耗竭和与炎症功能相关的细菌的富集（肠杆菌类等）。
肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。
肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。
▷婴儿早期室性心律失常与肠道微生物相关
根据研究，室性快速心律失常与50%至75%的心源性猝死直接相关。最近发现，与健康对照婴儿相比，在婴儿猝死综合症婴儿的肠道中发现了更高比例的艰难梭菌、Cl. innocuum和多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）。
多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。
致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。
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肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。
肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。
肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
1
氧化三甲胺
氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。
氧化三甲胺过高影响房颤的发生
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κB p65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。
此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。
尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。
氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素
此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。
在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。
在对三个前瞻性队列进行的汇总分析中，血浆和膳食中胆碱的摄入量与后期房颤风险呈正相关。
2
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常
在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。
在临床环境中，高浓度硫酸吲哚酚(≥0.65 μg/mL)可预测房颤复发风险3.7倍。相反，房颤的导管消融与硫酸吲哚酚血清浓度降低相关，这表明房颤本身可能会增加硫酸吲哚酚的产生。
在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。
注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。
3
脂多糖
脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。
脂多糖增加了心房促炎因子浓度
在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。
脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。
L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。
脂多糖水平过高增加心血管疾病风险
尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。
脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。
4
胆汁酸
初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。
牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。
鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。
另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。
5
短链脂肪酸
结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。
短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。
短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高
短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。
丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。
另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。
心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
小结
总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。
近年来，越来越多的相关研究证明，肠道微生物紊乱与缺血性心肌病、心力衰竭、甚至心律失常有关。
下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。
肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制
Fan H,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023
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心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。
这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。
最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。
短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管
免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。
对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+ Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。
丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。
短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。
其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响
肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。
氧化三甲胺
氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。
硫酸吲哚酚
硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。
心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常
心肌肥厚和心肌纤维化是心律失常的重要原因。肠道微生物可以产生琥珀酸、乳酸、乙酰辅酶A，并进一步代谢成短链脂肪酸。其中一些与心肌肥大和心肌纤维化密切相关。
研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。
亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38 MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。
总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。
心肌细胞凋亡
鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能有助于结构重塑。鹅去氧胆酸与左心房低电压区呈正相关，可能促进心房肌细胞凋亡。
此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。
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心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000 次成功且协调的收缩。
由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。
通过钠离子通道影响心肌电活动
众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。
肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。
研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。
然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。
注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。
这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。
钾离子通道与持续性房颤相关
钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。
目前，越来越多的研究证实，激活的内向整流钾电流被认为是持续性房颤中的背景内向整流器，因此有助于缩短动作电位持续时间并稳定高频电转子的形成，从而导致持续性房颤。
钙离子通过多种机制影响心律失常
Ca2+是一种普遍存在的第二信使，调节多种生物过程，包括激素产生、肌肉收缩、突触传递、增殖和死亡。越来越多的证据表明房颤和其他心脏疾病，与Ca2+相关。
因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。
脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。
这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。
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人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。
心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。
注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。
自主神经系统
心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。
大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。
•通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常
在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活 p65 核因子-κB 信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。
已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。
研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。
同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。
迷走神经系统
调节心律受到迷走神经的负面影响。迷走神经放电增强钾通道电流，减少动作电位持续时间并稳定折叠转子。
•肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律
微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。
根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。
Part 1
胃肠道疾病易诱发房颤
√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险
炎症似乎在心律失常的发病机制中发挥着重要作用。C反应蛋白 (CRP) 升高与心房颤动相关，持续性心房颤动的平均C反应蛋白水平高于阵发性心房颤动中观察到的水平，表明炎症状态可能会促进心房颤动的持续存在。
C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。
在纵向研究中，较高的C反应蛋白会相应增加心房颤动风险。最后，在没有心血管合并症的情况下，严重败血症和急性全身炎症反应与新发心房颤动相关。
√炎症性肠病患者心房传导发生了改变
在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。
在两项针对炎症性肠病患者的小型研究中，与参考对象相比，经胸超声心动图测量的心房机电传导时间延长。
丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。
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在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。
√结直肠癌患者发生房颤的风险更高
在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。
丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高 [比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。
√胃肠道手术后房颤风险增加
胃肠癌手术治疗后房颤的发生率很高，并且与手术结果不佳相关，包括肺部并发症、败血症、住院时间延长。
此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。
据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46% 。
Part 2
房颤患者易得胃肠道疾病
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在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。
√房颤患者易发生肠系膜缺血
特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。
在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为⩾2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。
Part 3
与心律失常相关的其他疾病
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肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。
√房颤、室性心律失常的发生率与高血压呈正相关
房颤、室性心律失常和猝死的发生率与以心脏重构为表现的高血压病程呈正相关。高血压患者心律失常发生的机制和表现通过心脏环境的宏观和微观变化影响心律失常的发展，导致电学和结构的改变。
高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。
已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。
肠道微生物群也会影响血压
据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。
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动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。
√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常
急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与 心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。
肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯氏菌属（Klebsiella spp.）和产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburia gutis和粪杆菌的丰度则下降。
肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。
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肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。
√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因
同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。
细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。
心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。
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非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。
√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性
非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。
此外，心包脂肪体积或厚度与房颤的患病率和严重程度相关，大多数报告显示非酒精性脂肪肝病与心外膜脂肪体积或厚度呈正相关。
√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常
肠-肝轴是肠道微生物群与肝脏之间的联系。肠道菌群功能障碍可能导致病原体相关分子模式的产生、粘膜屏障通透性增加导致肝脏炎症以及肝病的发生和进展，并且发现与健康人相比，肝病患者的微生物群多样性较低。
肠道及肝脏问题以多种方式显著影响心律失常。总之，非酒精性脂肪肝与心律失常密切相关，但现有证据并不完善，需要我们继续研究。
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阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。
√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。
睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。
现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcus gnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。
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前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度 COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。
√新冠肺炎是心律失常的危险因素
研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。
与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。
循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。
综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。
心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。
在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。
1
饮食调整: 多吃有益的脂质和膳食纤维
一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。
•脂肪摄入过多会导致心律失常
最近的一项研究表明，房颤患者倾向于从动物脂肪中获取更多能量。至于肠道微生物群与脂肪摄入量之间的相关性，拟杆菌门与房颤患者的脂肪摄入量（特别是动物脂肪）呈弱负相关，而厚壁菌门则呈现相反的相关性。
•地中海饮食有助于降低心律不齐风险
代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。
地中海饮食可以有益地影响肠道微生物群和相关代谢。以蔬菜为主的饮食人群具有更好的微生物代谢组。一项针对房颤患者的研究表明，地中海饮食可以降低氧化应激，从而降低房颤风险。
2
补充益生菌、益生元
研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。
编辑
Gawałko M,et al.Cardiovasc Res.2022
•服用益生菌缓解了动脉粥样硬化
几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilus ATCC 4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。
•益生菌促进了残留药物的降解
益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。
研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。
•益生元可以减少心肌损伤
益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。
一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。
此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。
3
药物与肠道微生物的相互作用
大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。
•肠道微生物增强了心血管药物的利用度
此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。
•心血管药物对肠道微生物存在显著影响
同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。
4
粪菌移植
粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。
•粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病
从健康受试者到患有菌群失调相关疾病的受试者的菌群移植可以减轻甚至治愈这种疾病。在一项研究中，将血压正常大鼠的盲肠内容物移植到自发性高血压大鼠体内可降低血压，而对自发性高血压大鼠进行粪菌移植后，血压正常的大鼠会出现高血压。
最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。
接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。
5
免疫调节剂
组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。
•组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生
组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。
另一项在房颤兔身上进行的研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以降低钙稳态诱导的房颤和肺静脉心律失常的发生，房颤持续时间缩短。
注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。
6
病因治疗和药物治疗
•病因治疗
病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。
•药物治疗
药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。
治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。
多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。
其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。
然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。
但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。
主要参考文献
Fan H, Liu X, Ren Z, Fei X, Luo J, Yang X, Xue Y, Zhang F, Liang B. Gut microbiota and cardiac arrhythmia. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Apr 25;13:1147687.
Gawałko M, Agbaedeng TA, Saljic A, Müller DN, Wilck N, Schnabel R, Penders J, Rienstra M, van Gelder I, Jespersen T, Schotten U, Crijns HJGM, Kalman JM, Sanders P, Nattel S, Dobrev D, Linz D. Gut microbiota, dysbiosis and atrial fibrillation. Arrhythmogenic mechanisms and potential clinical implications. Cardiovasc Res. 2022 Aug 24;118(11):2415-2427.
Frampton J, Ortengren AR, Zeitler EP. Arrhythmias After Acute Myocardial Infarction. Yale J Biol Med. 2023 Mar 31;96(1):83-94.
Li W, Li C, Ren C, Zhou S, Cheng H, Chen Y, Han X, Zhong Y, Zhou L, Xie D, Liu H, Xie J. Bidirectional effects of oral anticoagulants on gut microbiota in patients with atrial fibrillation. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 24;13:1038472.
Zuo K, Yin X, Li K, Zhang J, Wang P, Jiao J, Liu Z, Liu X, Liu J, Li J, Yang X. Different Types of Atrial Fibrillation Share Patterns of Gut Microbiota Dysbiosis. mSphere. 2020 Mar 18;5(2):e00071-20.
Li N, Durgan DJ, Wehrens XHT. Gut microbiota: a key regulator of ageing-associated atrial fibrillation? Cardiovasc Res. 2022 Feb 21;118(3):657-659.
Long MT, Ko D, Arnold LM, Trinquart L, Sherer JA, Keppel SS, Benjamin EJ, Helm RH. Gastrointestinal and liver diseases and atrial fibrillation: a review of the literature. Therap Adv Gastroenterol. 2019 Apr 2;12:1756284819832237.
谷禾健康
神经免疫，菌群，心血管疾病
最新的《中国心血管病健康和疾病报告2019》数据显示，中国居民心血管病现患人数已达3.30亿，拐点尚未到来，且7-17岁儿童青少年高血压患病率呈现上升趋势。
心血管疾病（CVD）仍然是全世界发达国家死亡和残疾的主要原因。此外，广泛存在的心血管危险因素，如代谢综合征、糖尿病、肥胖和性类固醇激素代谢紊乱，有效预防策略已成功减少急性心血管事件和死亡的影响。
大脑和其他器官系统之间的双向通信对于大脑健康和生物体的整体健康至关重要。曾经被认为具有免疫特权的大脑现在被认为是一个高度免疫特化的器官，拥有自己的大脑驻留免疫细胞。这些细胞形成神经元回路和淋巴系统，这些系统调节免疫细胞的复杂流出，以及从脑脊髓空间与循环的其余部分交换的液体。
而共生微生物群是个体间异质性的重要来源，可以通过调节宿主免疫来影响人类健康。人们越来越认识到 CVD 的许多潜在原因，包括免疫和肠道菌群失调可能是 CVD 的致病因素，提出了对新的免疫调节治疗策略的需求。
本文总结了免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展，并探索菌群-神经免疫通讯是否为 CVD 的潜在治疗靶点。
本文缩略词：
CVD: 心血管疾病 (cardiovascular disease )
心血管疾病，又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管），可以细分为急性和慢性，一般指心脑血管疾病。
ANS: 自主神经系统 (autonomic nervous system)
自主神经系统是脊椎动物的末梢神经系统，由躯体神经分化、发展，形成机能上独立的神经系统，是外周传出神经系统的一部分，能调节内脏和血管平滑肌、心肌和腺体的活动，又称植物性神经系统、不随意神经系统，故名自主神经系统（参考自：百度百科）。
SFO: 穹窿下器神经元 (Neurons of the subfornical organ )
穹窿下器官，室周器官，位于第三脑室前背侧壁、海马连合腹侧穹窿柱分歧处、适平室间孑L平面。
OVLT: 下丘脑终板血管区(Organum vasculosum laminae terminalis)
终板就是第三脑室前缘的隔膜。下丘脑终板血管区，内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区，该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。
PVN: 下丘脑室旁核 (paraventricular nucleus)
下丘脑室旁核 位于第三脑室下丘脑部的上端两侧，呈长楔形轮廓，是下丘脑前区最显著的核团之一，与神经内分泌活动和植物性功能等有关的复合体结构，参与体内电解质与体液平衡，心血管活动调节及其它多项生理功能的调控。
NTS: 孤束核 (nucleus tractus solitarius)
孤束核为延髓内重要内脏感觉性核团,为一般内脏感觉和味觉传导通路上的第一级中继站。随着神经解剖学和神经生理学研究方法的不断发展,人们对孤束核的认识日趋深入,近年来HRP和ARG技术有关孤束核的大量的研究证实了孤束核不但与低级中枢(脊髓、脑干)具有传入、传出神经联系,而且与高位中枢(前脑、小脑)也具有复杂的往返联系。
DMV:迷走神经运动背核 (dorsal nucleus of vagus nerve)
迷走神经背核是2014年经全国科学技术名词审定委员会审定发布的人体解剖学名词。位于延髓室底灰质内，迷走神经三角深面的神经核。属一般内脏运动核，支配颈部、胸部所有内脏器官和腹腔大部分内脏器官的平滑肌、心肌的活动和腺体的分泌。
神经和免疫系统通常通过特定的大脑区域、传入和传出周围神经以及神经激素通路进行交流（下图）。
大脑和周围器官之间的通讯途径
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
大脑通过不同的途径与周围器官和组织相连。特定的大脑区域，统称为脑室周围器官，与周围形成自然的大脑界面，内衬有渗漏的血脑屏障。神经网络从脑室器官延伸到周围神经系统，并建立重要的神经解剖学连接。
穹窿下器官 (SFO) 和终板血管器官 (OVLT) 的神经元密集表达 1 型血管紧张素 II 受体和渗透压感受器，并为下丘脑的室旁核 (PVN) 提供神经支配。反过来，PVN 与延髓腹外侧 (RVLM) 的交感神经元相连，RVLM 具有调节外周交感神经活动的重要功能。
PVN 的其他神经元连接到孤束核 (NTS) 和迷走神经背运动核 (DMV) 的复合体，它们负责通过迷走神经传递的外周胆碱能神经支配。
所有主要的外周器官通常都有交感神经支配（包括心脏、脉管系统、肾脏和颈动脉体）和副交感神经支配（包括心脏、颈动脉体、肝脏、胃和肠）。
交感神经支配是免疫器官（以浅蓝色显示）和内脏组织的神经控制的主要途径。大脑、心血管系统和免疫器官之间的进一步整合轴是由神经内分泌系统通过下丘脑-垂体-肾上腺轴形成的。
循环物质，如细菌源性肽、宿主源性细胞因子和组织代谢物，向特定的大脑区域发出信号，这些区域的特点是存在渗漏的血脑屏障。
脑室周围器官由穹窿下器官(SFO)、终板血管器(OVLT)和末梢区组成，是监测周围组织并在神经免疫过程中发挥关键功能的大脑区域。同时，脑室周围器官在心血管疾病中起着至关重要的作用。
穹窿下器官富含血管紧张素II受体1型，它是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键介质。
OVLT的神经元同时表达血管紧张素II受体1型和渗透压感受器，它们对感知细胞外钠/盐负荷浓度至关重要。
它们共同传递有关血容量、血压和细胞外液渗透压的外围信息。
有趣的是，从穹窿下器和OVLT投射到下丘脑室旁核（PVN）的神经元也被描述过，脑室旁核也接受后脑的投射，这表明它具有整合功能。虽然它们位于脑室周围器官之外，但孤束核（NTS）和迷走神经背侧运动核（DMV；心血管功能最有效的调节器之一）接收来自末梢区的输入。
大脑通过在脑室旁核和脊髓中间外侧细胞柱之间建立直接投射，或通过延髓头端腹外侧间接连接，来控制周围交感神经反射反应。外周的稳态扰动由延髓头端腹外侧感觉到，并通过蓝斑的去甲肾上腺素能神经元以反射反应传递。
作为补充，神经元表达细胞因子受体，这有助于神经免疫串扰和脑与身体的相互作用。
当细胞因子在各种生理和病理生理环境中的外周组织中分泌时，神经元活动就会改变。虽然神经元细胞因子受体的生理功能仍在研究中，但细胞因子在脑发育、外周组织损伤和动物行为方面的作用已被证明。这些观察表明存在由细胞因子介导的脑-体双向轴。
接下来进一步的讨论这些信号是如何在心血管疾病中启动、传播和转移到大脑的。
投射到中枢神经系统之外的神经被称为外周神经系统，它双向连接大脑和外周器官和组织。
外周神经系统分为两个部分：
躯体神经系统和自主神经系统（ANS）
躯体神经系统与中枢神经系统交换感觉和运动信息，而ANS调节非自愿功能，并在神经免疫和心血管相互作用中起决定作用。
ANS由传入和传出神经元组成，将大脑与周围内脏器官和组织连接起来。历史上，ANS被定义为平行的交感和副交感臂，分别负责所谓的“逃跑或战斗”和“休息和消化”反应。
ANS作为大脑与外周沟通的关键途径的概念不断发展，有证据表明，ANS也发挥了神经免疫调停者的作用。生理和心血管反应的改变都受到ANS的深度影响，ANS的失衡是许多心血管疾病的典型特征。
我们对ANS如何调节心血管功能的理解有了实质性的进步，这得益于实验方法的发展，使直接分析神经系统活动成为可能。
实验性和临床性的显微神经学被用来测量指向心血管系统的节后交感神经传出的电活动。例如，骨骼肌血管的显微神经造影术成为评估人类区域交感神经活动的金标准方法。
应用于动物实验的类似程序有助于确定ANS调节心血管功能的解剖路线和分子机制。在过去5年中，已经制定了直接评估调节免疫系统的ANS臂的实验方案，从而能够定义神经免疫机制如何促进心血管疾病的发病和进展。
神经系统和免疫系统之间的进一步相互作用是通过神经内分泌系统进行的，主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴进行调节。下丘脑-垂体-肾上腺轴通常对心理压力敏感，是免疫反应和心血管功能的有效调节剂。
神经元顺行和逆行追踪技术已被用于通过周围神经系统的传入和传出臂绘制大脑和免疫器官之间的连接（下图）。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
a |初级淋巴器官神经支配。胸腺主要由去甲肾上腺素能纤维支配。虽然不存在直接的胆碱能神经支配，但交感神经与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴之间的相互作用已被证实。相反，骨髓神经支配更为复杂，包括交感神经系统（SNS）、副交感神经系统（PNS）和与大脑建立双向通讯的感觉纤维。骨髓的造血和免疫功能受到这种神经网络的严格调节。
b |次级淋巴器官包括脾脏和淋巴结，由去甲肾上腺素能纤维密集支配，其起源于大脑，已通过神经调节研究确定。淋巴结也有一个明显的感觉神经网络，可以严密监测外周免疫状态。
c |三级淋巴器官是为了应对非淋巴器官的病理挑战而形成的，具有独特的组织特异性组织。控制第三淋巴器官神经支配的神经纤维仅在少数解剖部位被发现。
d |粘膜相关淋巴组织在粘膜组织（如支气管或肠道）中形成，以响应稳态的扰动，并由神经网络严格控制，包括SNS、PNS和肽能感觉纤维。
神经元追踪确定外周器官神经支配路线
神经元连接性的研究需要对轴突进行双向追踪，包括从神经元细胞体到轴突终末的顺行追踪，以及从终末到胞体的逆行追踪。神经解剖学追踪是一种通过追踪神经元在突触前或突触后水平的连接来识别神经元的常用方法。神经解剖学追踪技术在确定包括免疫器官在内的外周器官的神经支配途径方面变得特别有用。
原始追踪研究的基础是将氟金注射到免疫器官中，使研究人员能够逆行识别节前神经元，或注射生物素化葡聚糖胺以顺行识别神经元连接。几十年来，这些单独使用或联合使用的示踪剂使研究人员能够研究连接大脑和周围器官的神经回路。
随后的技术进步利用伪狂犬病病毒（一种高度传染性的神经营养性α疱疹病毒，Pseudorabies virus，PRV）的能力来定义中枢神经系统中的多突触回路。病毒的逆行扩散只发生在突触相连的神经元链中。在将伪狂犬病病毒注射到感兴趣的器官或组织后，更高阶的神经系统结构在稍后的时间点被标记。通过这种方式，可以定义神经元连接的精确路径，从外周器官开始，追溯到大脑。此外，伪狂犬病病毒在神经元细胞体中复制的过程具有自我放大的能力，这使得在受感染动物的大脑中识别二级、三级甚至四级神经元成为可能。
初级免疫器官包括胸腺和骨髓，它们参与淋巴细胞的产生和初始选择。胸腺在新生儿和青春期前发育阶段活跃，逐渐退化，只有残留的淋巴细胞生成持续到成年期。骨髓包含在骨腔中，从未成熟的造血祖细胞开始产生红细胞和免疫细胞。
胸腺神经支配和神经元调节
不同类型的细胞参与胸腺器官发生，这需要神经嵴细胞的协调相互作用。基于旧追踪技术的初步研究显示，交感神经纤维错综复杂，主要释放去甲肾上腺素，并在胸腺中形成血管周围神经网络。使用经典单突触逆行和顺行示踪剂的类似方法并没有识别胸腺的副交感神经支配。
后续的研究使用伪狂犬病病毒（PRV）的逆行跨神经元多突触追踪，来确定负责交感神经流出到胸腺的中枢神经系统区域。PRV感染的神经元分布在脊髓、延髓、脑桥、下丘脑室旁核、去甲肾上腺素能细胞A5组、延髓头端腹外侧核和中缝尾侧核。
值得注意的是，PRV感染的动物在DMV中没有PRV阳性细胞核，这与之前的观察结果一致，之前的观察排除了支配该区域胸腺的迷走神经纤维的存在。
虽然连接胸腺和大脑的硬连线路径的证明来自动物研究，追踪技术是可行的，但报告显示人类存在类似的胸腺神经支配模式，为这些发现提供了转化相关性。
神经样纤维和垂体激素通过人胸腺的免疫组织进行化学鉴定。胸腺糖皮质激素通过调节儿茶酚胺释放和肾上腺素受体表达，对胸腺细胞的存活和分化以及交感神经系统功能都很重要。相反，接受肾上腺切除术的动物胸腺去甲肾上腺素水平显著降低。
典型的感觉神经肽，如P物质和降钙素基因相关肽（CGRP），已在胸腺中被发现，但没有明确的报告表明，这些神经肽可以为大脑提供感觉通路，这意味着交感神经支配可能是调节胸腺免疫功能的唯一神经通路。
骨髓神经支配和神经元调节
骨髓神经支配沿着主动脉传导，并通过血管丛穿透骨髓。实质以神经纤维树枝状排列为特征，末端靠近造血细胞和淋巴细胞。大多数纤维支配骨髓血管系统，但其他一些神经末梢支配实质性和血窦元素以调节造血和细胞迁移。
酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成的限速酶，存在于大动脉周围的所有神经中，并延伸至骨髓实质。除了主要的去甲肾上腺素能神经支配外，还确定了神经肽Y的免疫反应性，从而表明骨髓的去甲肾上腺素能神经支配和肽能神经支配是混合的。
在很久以前发表的研究中也检测到对 P 物质和 CGRP 呈阳性的神经纤维，但感觉神经元的功能直到最近才被发现。CGRP感觉纤维与去甲肾上腺素能神经一起延伸到骨髓，在那里它们与酪氨酸羟化酶神经元合作，控制造血干细胞的动员。这些发现表明大脑通过硬连接的交感神经和感觉连接控制骨髓的免疫和稳态功能。
随后的研究还发现了支配骨骼和骨髓的副交感神经纤维。尽管在造血生态位附近检测到合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶的免疫反应性，但仅在骨中发现了明显的功能性副交感神经支配，其中胆碱乙酰转移酶调节骨重塑。
后来的研究表明，骨髓神经支配与昼夜节律密切相关。骨髓中去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜振荡，进而调节与控制白细胞和造血干细胞的保留和排出过程相关的基因表达。尽管这种构成过程在生理上是相关的，但神经介导的白细胞和造血干细胞转运的节律过程在疾病背景下可能特别重要。
未来的研究将有必要澄清清晨急性心血管事件的高发病率是否与神经调节白细胞和造血干细胞运输的影响有关。
次级淋巴器官包括淋巴结、脾脏和与粘膜相关的淋巴组织，通常由交感神经和感觉神经支配。
淋巴结神经支配和神经调节
淋巴结的结构包括血管系统和淋巴管，它们穿透髓质实质，在 T 细胞区域中被复杂的去甲肾上腺素能纤维网络缠绕。相比之下，富含B细胞的生发中心缺乏神经支配。
在稳定状态下，去甲肾上腺素的释放依赖于昼夜节律的激活，进而通过β2-肾上腺素受体信号调节淋巴细胞的生理日常再循环。
通过使用各种技术，从整体免疫标记到逆行神经元追踪、单细胞基因组学和光遗传学，研究人员发现了支配淋巴结的独特感觉神经元阵列。将腺相关病毒注射到淋巴结后，四种类型的神经元被追溯到背根神经节。对这些不同的神经元群体进行的单细胞RNA测序确定了肽能伤害感受器的密集表达，形成了与大脑的双向通讯途径，并持续监测周围免疫环境。
脾神经支配和神经调节
脾脏是最大的次级淋巴器官，监测血液传播的物质和抗原。脾脏主要由去甲肾上腺素能脾神经支配，通常通过神经信号调节免疫功能。
脾神经从腹腔神经节分支，从脾门进入脾脏，沿着脾动脉外侧走行。去甲肾上腺素能神经分布穿过边缘区，伸入白髓，在白髓中，T细胞、B细胞和树突状细胞附近可以发现神经末梢。相反，红髓的神经支配似乎稀疏而分散。通过组织学和追踪的方法，在脾脏中没有发现直接的胆碱能神经支配。
白髓，位于脾脏内部，包含着一种特殊的白细胞，这些细胞聚集在血管周围，当血液流过脾脏的时候，白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒，以此方式过滤人体血液，防止机体被病菌感染。
红髓，动物体内最大的淋巴器官。位于左上腹胃的背面，胃与膈之间，呈内侧向内凹陷的扁椭圆形或条索状等。
一项使用完整全组织3D成像的研究提供了有关脾脏神经支配的额外信息。实质内交感神经支配的结构被揭示为圆锥状结构，这在其他免疫器官中是不存在的，这表明独特的神经调节功能发生在脾脏中。
在脾脏中发现了具有独特特征的神经胶质细胞，这又增加了复杂性。自主神经支配通常包含非髓鞘神经胶质细胞。虽然神经胶质细胞在由周围神经系统支配的内脏器官中的特定功能尚未得到充分研究，但它们在免疫器官中的存在可能在神经细胞和免疫细胞之间起着中介作用，这需要进一步研究。
使用逆行示踪剂和后来的跨神经元多突触PRV追踪的研究明确证明，脾脏神经支配完全是去甲肾上腺素能的，起源于腹腔神经节。
通过对脾脏注射PRV后较长时间点的分析，确定了脑干、桥脑和下丘脑的运动前脑核团。随后，光遗传学领域出现了一种追踪神经元回路的完全创新工具，它在功能上映射直接投射到腹腔神经节的DMV胆碱能神经元。
当DMV神经元被光激活时，会诱发脾神经放电，从而直接证明腹腔迷走神经和脾神经之间的解剖联系。
粘膜相关淋巴组织神经支配
身体内的粘膜，如呼吸道和胃肠道的粘膜，有分散的粘膜淋巴组织区域，这些区域共同构成了最广泛的淋巴组织，这些区域统称为粘膜相关淋巴组织，保护机体免受各种挑战。
虽然传统的次级淋巴器官是在胚胎发生过程中发育起来的，但淋巴滤泡，如支气管相关淋巴组织或肠道相关淋巴组织，在出生后会因炎症或感染而聚集。尽管如此，这些异位淋巴组织与传统淋巴组织在结构上有许多相似之处。
粘膜相关淋巴组织的一个典型特征是广泛的神经支配。早期研究描述了支气管相关淋巴组织和肠道相关淋巴组织的交感神经和肽能神经支配，这些淋巴组织含有大量神经肽，如P物质、血管活性肠肽和生长抑素。通常情况下，神经纤维沿着小血管排列，然后在与淋巴细胞接触的粘膜组织的实质中分支，在含有T细胞的区域，神经占优势。
随后的研究通过专门检测和解码各种有害外周刺激的伤害感受器，确定了粘膜相关淋巴组织神经支配的感觉通路。
支配肠道相关淋巴组织的伤害感受器感知胃肠道的扰动，并建立具有保护功能的神经反射。虽然肠道相关淋巴组织的感觉神经支配在抵御微生物方面的作用越来越明显，但对心血管疾病中肠道神经系统的影响仍不清楚。
支气管相关淋巴组织的神经支配作用研究较少，但交感神经、胆碱能神经和感觉神经纤维已被确定。
三级淋巴样器官是指在成年期由淋巴样新生在随机、典型的非淋巴样和非粘膜部位形成的淋巴样组织，以应对慢性炎症。这些组织在自身免疫性疾病、微生物感染、慢性同种异体移植排斥反应、癌症甚至动脉粥样硬化中都被观察到。
在几种转基因小鼠模型中诱导第三淋巴器官，可以表征炎症细胞因子和淋巴趋化因子的模式，这些细胞因子和趋化因子是其发育和调节所必需的。
虽然已经描述了三级淋巴器官的形态、细胞和血管成分，与第二淋巴器官（如B细胞和T细胞室的独特组织、含有滤泡树突状细胞的B细胞滤泡和生发中心）有相当大的相似性，他们在疾病进展中的参与是有争议的，并且仍然是研究的主题。
例如，在微生物感染期间，三级淋巴样器官会在局部保留病原体，从而阻碍它们进入生物体的其他部位。相反，自身免疫性疾病的进展可能因同时存在三级淋巴器官而加剧。通过选择性地去神经支配肠道交感神经或胆碱能神经，迷走神经在三级淋巴器官形成中的重要作用已在实验性结肠炎中得到证实。目前还尚不清楚ANS是否有助于其他器官中第三淋巴器官的发育、组织和功能。
神经免疫相互作用是对挑战体内平衡的应激源做出快速反应的基本适应机制。这一概念首次出现时，脾脏神经支配在细菌内毒素血症（对身体最危险的疾病之一）期间被观察到具有保护功能。
去甲肾上腺素能纤维和淋巴细胞之间的直接神经免疫相互作用被描述，同时确定在脾脏中引起去甲肾上腺素能放电的神经回路，该回路在抑制脂多糖诱导的细胞因子负荷和对抗感染性休克方面有效。
神经免疫相互作用已被确定为心血管危险因素和心血管疾病病理生理学的潜在机制。
神经免疫相互作用促进心血管危险因素的发生及进展
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
大脑中的环室器官被心血管系统的挑战激活。通过一系列中枢和周围神经系统的解剖连接，大脑在免疫器官中建立神经反射来控制和调节免疫功能。心血管危险因素，如高血压、代谢紊乱和动脉粥样硬化，是常见的神经免疫机制改变的基础。心血管疾病，例如心肌缺血、压力过载心肌病、心力衰竭、肾脏疾病和神经血管功能障碍，其特征在于受影响的心血管组织中局部和免疫器官中的神经免疫改变。ARC，弓状核；DMV，迷走神经背运动核；MnPO，正中视前核；NTS，孤束核；OVLT, 终板的血管器官；PVN，下丘脑室旁核；SFO，穹窿下器官。
高血压
与高血压相关的炎症和免疫反应最早出现在20世纪70年代。然而，这些过程大多被认为是高血压导致靶器官损害的结果。
免疫系统在高血压中的机制作用的第一个证据，来自缺乏 T 细胞和 B 细胞且典型的高血压刺激不会增加血压的Rag1 -/-小鼠的研究。通过过继转移重建Rag1 -/-小鼠中的 B 细胞或 T 细胞池，这项研究表明，血管紧张素II或脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）仅在小鼠具有成熟 T 细胞时才会诱发高血压。
随后大量研究调查了特定的T细胞亚群是否对高血压的发展至关重要，发现血管紧张素II给药不会增加Cd8 -/-小鼠的血压，但会增加Cd4 -/-小鼠的血压。免疫系统在血压升高中所起作用的细胞和分子机制仍有待研究。
与血压稳态有关的基本生理变量，如血管张力和肾脏钠排泄，依赖于严格的神经控制。因此，神经调节系统、免疫器官和心血管功能之间建立的关系值得研究。
重要的研究揭示了大脑和免疫系统之间的联系可能对高血压至关重要。首先，在动物模型中，脑室内注射血管紧张素II可通过交感神经系统诱导外周细胞因子的释放。此外，选择性的脑室周围器官损伤阻碍了小鼠对血管紧张素II的典型血压升高反应。
有趣的是，脑室周围器官受损的小鼠无法激发T细胞并促进T细胞在血管系统中的浸润，这表明高血压患者的神经系统和免疫系统之间存在关系。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
高血压患者免疫系统的直接神经控制随后被证实。利用小鼠脾神经的显微神经学检查，血管紧张素II和DOCA盐均能增加神经放电，促进脾脏中去甲肾上腺素的释放。选择性脾脏去神经可防止血压升高以应对任何一种高血压刺激，脾切除术也重现了这一效应。
逆行追踪法，加上在测量脾神经放电时进行的选择性去神经手术，阐明了腹腔迷走神经输出是由高血压刺激激活的节前神经元。
在分子水平上，脾脏中的去甲肾上腺素释放是促进胎盘生长因子激活所必需的，胎盘生长因子是一种血管内皮生长因子家族的血管生成生长因子，也具有对血压升高至关重要的免疫调节功能。
高血压患者的神经免疫另一个相互作用的水平被称为双向脑-骨髓轴，即骨髓中交感神经流出增加先于全身炎症。
有关高血压患者肠道失调的证据正在迅速积累，来自小肠的激活免疫细胞已被证明与血压升高和大脑靶器官损伤有关。目前还不清楚是否存在相反的途径，即神经信号控制与高血压发病和进展相关的肠道和免疫机制。
动脉粥样硬化
脂质在动脉壁的积聚是动脉粥样硬化的一个典型特征，并伴随着免疫细胞的进行性浸润，导致斑块的形成。这一过程以慢性低度炎症为特征，逐渐增加动脉粥样硬化斑块的大小并导致动脉阻塞。
尽管有很多工作研究了导致斑块形成和决定斑块稳定性的机制，但神经免疫通讯的潜在作用才刚刚开始研究。
动脉粥样硬化斑块没有神经支配，但在斑块形成和进展过程中调节免疫反应的神经线索已被确定。Netrin 1首先被确定为指导轴突生长锥的神经信号，在人和小鼠动脉粥样硬化动脉的巨噬细胞中也发现了Netrin 1，它通过趋化因子驱动的迁移过程抑制巨噬细胞的排出。
巨噬细胞中的Ntn1缺失阻碍了小鼠的动脉粥样硬化过程，促进巨噬细胞从斑块中流出。
另一种蛋白质通常存在于神经元中，与胆碱能途径有关，可调节高胆固醇血症Ldlr–/–小鼠的动脉粥样硬化过程。在骨髓来源的细胞中，编码α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的Chrna7被切除会恶化小鼠动脉粥样硬化的进展。值得注意的是，人类动脉粥样硬化病变的特征是存在α7-nAChR+免疫细胞，表明该受体的通用相关性。
对受动脉粥样硬化影响的动脉周围三级淋巴器官的鉴定表明，神经机制可能与这些淋巴聚集相互作用，以控制和/或调节动脉粥样硬化疾病的进展。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
代谢紊乱和肥胖
代谢综合征通常指可能单独或合并发生的一系列疾病，总体上增加了CVD的风险。除了血压升高，通常还包括高血糖和肥胖。
已知ANS失衡和免疫系统激活是代谢综合征的特征。在小鼠中发现了自身免疫性糖尿病的神经免疫机制。由CD8+T细胞介导的对胰腺β细胞的攻击诱导，糖尿病的发病取决于完整的胰腺神经支配的存在。
事实上，6-羟基多巴胺的化学消融或去甲肾上腺素能胰腺纤维的手术去神经支配阻碍了这些小鼠糖尿病的发病。在分子水平上，这种效应是由α1-肾上腺素能受体信号诱导的，因为使用哌唑嗪而不是普萘洛尔可以重现胰腺去神经支配的保护作用。
神经信号还可以控制与高脂饮食诱发的肥胖相关的糖尿病。患有肥胖症的小鼠和人类的脂肪组织被免疫细胞密集浸润，这些细胞导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。
值得注意的是，脂肪组织中存在神经免疫指导线索netrin 1，这表明netrin 1可能调节巨噬细胞向脂肪组织的动员。此外，选择性缺失小鼠造血细胞中的Ntn1可有效促进巨噬细胞从脂肪组织中排出，减少炎症，并改善胰岛素敏感性。
这些发现确定了靶组织中的神经免疫相互作用，但免疫器官的神经控制也参与了疾病相关炎症状态的系统调节。例如，由脾交感神经驱动的神经通路已被确定为糖尿病的关键。通过手术或使用6-羟基多巴胺实现的选择性脾脏去神经支配，阻碍了糖尿病小鼠的过度脾脏骨髓生成。
一种连接大脑和脂肪组织的新型神经免疫途径已经被描述。在小鼠的脂肪间充质细胞附近发现了交感神经，交感神经控制着一个特定免疫细胞亚群的活动：2型固有淋巴细胞。
反过来，2型固有淋巴细胞通过释放神经营养因子来调节脂肪组织的稳态和肥胖。重要的是，通过在小鼠身上使用逆行追踪技术，结合外科手术和化学遗传学操作，定义了一个新的神经回路，通过交感主动脉-肾回路将脂肪组织中的2型固有淋巴细胞连接到高阶脑区，如室旁核。未来的研究应该调查这种新发现的神经免疫回路是否与肥胖和胰岛素抵抗的心血管并发症有关。
生活方式相关的危险因素
众所周知，生活方式相关的风险因素对CVD的发病率有着深远的影响，同时也对免疫系统构成挑战。此外，心理或身体上的应激状态与ANS的紊乱有关。对生活方式相关风险因素对心血管系统有害影响的潜在相关神经免疫相互作用的研究可以揭示创新的治疗机会。
正如在人类身上经常观察到的那样，慢性应激状态会增加小鼠的血压。值得注意的是，Rag1–/–小鼠对应激诱导的高血压具有抵抗力，并能减轻靶器官损伤。
除了血压升高，慢性应激还会增加动脉粥样硬化和心肌梗死的易感性。经过反复和各种应激性挑战的小鼠显示出造血干细胞增殖增加，导致产生高水平的促进疾病的炎性白细胞。这种效应是由骨髓交感神经纤维释放的去甲肾上腺素增加介导的，而去甲肾上腺素又反过来调节造血干细胞增殖、中性粒细胞和炎性单核细胞的排出。
睡眠障碍对心血管健康构成了重大挑战。小鼠正常睡眠节律的改变会增加动脉粥样硬化，与过度造血和促炎性单核细胞积聚有关。
在分子水平上，研究发现，睡眠碎片化可下调小鼠130的下视黄醇水平。下视黄醇是一种下丘脑神经激素，在控制睡眠、觉醒和觉醒方面具有重要功能。鉴于下视黄醇通过减少巨噬细胞集落刺激因子1的产生来限制骨髓生成，睡眠不良引起的下视黄醇水平降低与白细胞增多有关。
流行病学数据显示，健康的生活方式，如定期的体育活动，可以降低患CVD的风险。尽管许多观察分析都支持这种关联，但很少有机制研究调查这种有益关系的根本原因。有趣的是，习惯性自愿性跑步会降低小鼠的造血活动。在动脉粥样硬化小鼠中，运动抑制了慢性白细胞增多，但不影响紧急造血。通过降低脂肪-瘦素水平，这种效应促进造血生态位静止，改善心血管炎症和预后。
心肌缺血、心肌病和心力衰竭
ANS通过控制血管张力和各种心肌细胞特性，如收缩力、传导和频率，调节心脏功能。交感神经流出增加是慢性心力衰竭不良后果的最强预测因子之一。此外，非心肌细胞，尤其是常驻和非常驻免疫细胞，在应对各种挑战的心脏重塑中起着至关重要的作用。神经、免疫和心脏机制之间的相互作用值得研究。
急性缺血性心脏损伤通过增加骨髓中的交感神经信号与脾髓样细胞的生成增加有关。从脾脏部署的一部分单核细胞积聚在缺血心肌中，并参与心脏重塑。心-脾轴也被发现参与慢性心肌缺血的长期免疫反应，这总体上有助于不良的心脏重塑。脾脏的神经控制是否与这些表型有关仍有待阐明。
慢性高血压和肾功能衰竭会对心肌造成压力或容量过载，如果没有得到充分补偿，最终会导致心力衰竭。
在舒张功能不全的小鼠中，由于单核细胞募集和骨髓和脾脏造血增加，心脏巨噬细胞的数量增加。当巨噬细胞进入心肌时，会产生促纤维化细胞因子IL-10，进而促进胶原沉积和心肌僵硬，进一步加重舒张功能损害。
然而，其他巨噬细胞群体可以通过依赖于多器官相互作用的机制，促进慢性压力超负荷的适应性重塑。受到横向主动脉收缩以诱导心脏压力超负荷的小鼠增加了肾交感神经流出，由此去甲肾上腺素刺激粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌，并对心脏巨噬细胞产生旁分泌作用。这项研究表明，心肌对慢性压力超负荷的适应取决于肾脏和心脏的神经和免疫反应之间的整合。
随后的研究阐明，心肌在稳定状态下含有大量不同的免疫细胞，对挑战的反应取决于常驻和招募的免疫细胞群体之间的整合。
鉴于ANS通过从颈上神经节、星状神经节和胸上神经节分支的纤维直接支配心肌，可以想象，参与心脏重塑的免疫反应的神经调节可能发生在心脏局部。
值得注意的是，尽管颈上神经节的去神经支配对心肌缺血引起的急性心脏重构没有影响，但从长远来看，这一过程减少了炎症浸润，减轻了心力衰竭。
肾脏疾病
肾钠处理、肾素分泌和肾血管张力受ANS的严格调节。肾传入和传出神经支配构成了最广为人知和研究最广泛的心血管反射系统之一。此外，炎症和免疫浸润通常伴随肾脏疾病。
急性肾损伤或慢性肾脏疾病均可导致肾功能衰竭，总的来说会增加心血管疾病的风险。促炎症环境和ANS平衡改变是肾病的特征，但神经系统和免疫系统之间的相互作用才刚刚开始澄清。
已经证实神经免疫调节在急性缺血再灌注反应中对肾损伤的重要作用。当用能引起胆碱能炎症反射的胆碱能激动剂进行预处理时，患有双侧肾缺血-再灌注或细菌内毒素血症的啮齿类动物对肾损伤的敏感性较低，这意味着神经反射调节由不同原因引起的肾损伤引起的炎症过程。
鉴于在类似的肾缺血再灌注损伤小鼠模型中，通过超声激活胆碱能炎症反射通过抑制炎症减轻了结构和功能损伤，该发现具有转化相关性。
2021发表的一项研究确定在小鼠急性肾损伤期间连接肾脏、大脑和脾脏的神经通路。通过光遗传学，迷走神经的传出或传入纤维被选择性地刺激，表明两者都对肾脏损伤有保护作用。通过激活传入的顺行感觉纤维，可以描绘出从肾脏追溯到延髓头端腹外侧的神经回路，以补充迷走神经-脾反射。
肾脏也是高血压损害的主要目标，这是心血管疾病不良后果的一个强有力的独立风险因素。浸润肾脏的活化免疫细胞和ANS失衡是高血压性慢性肾病的特征。
在动物模型中，肾脏去神经支配可有效对抗过度的肾交感神经流出和血压升高，并抑制T细胞聚集和由此引起的炎症反应、肾纤维化和蛋白尿。
在分析传入和传出肾神经支配的差异贡献时，在DOCA盐大鼠中，传入特异性肾去神经支配降低动脉血压和交感神经活动的程度与总（传入+传出）肾去神经支配的程度相同，但对血管紧张素II诱导的高血压没有影响。
有趣的是，在随后的一项研究中，同样的研究人员对已建立高血压和肾炎症的DOCA盐大鼠进行了传入特异性或全肾去神经支配。在这些动物中，虽然传入特异性和全肾去神经支配在降低血压方面仍然轻微有效，但两种治疗均未显着改变已确立的肾脏炎症。
总之，这些研究表明，肾神经（传入神经和传出神经）和炎症在高血压和肾脏炎症的发病机制中存在密切联系，但是，在确定高血压后，去肾神经支配不是抑制炎症过程的有效治疗，是通过其他机制维持的。
内脏器官炎症由ANS调节的观察可以追溯到之前研究肾传入和传出神经支配的作用。
一项初步研究表明，肾脏去神经支配可有效预防大鼠实验性肾小球肾炎，从而减少蛋白尿、系膜血管溶解、肾小球胶原沉积和转化生长因子-β的表达。这些数据表明，来自肾脏神经输入的信号分子可能在各种疾病环境下引发肾脏炎症和纤维化，进一步导致终末器官肾损伤。
Carnevale D. Nat Rev Cardiol. 2022
神经血管功能障碍和痴呆
大脑由于没有能量储备，一直依赖于通过循环提供的营养，必须根据动态区域激活来适应其需求。因此，大脑对循环系统的改变特别敏感。
多种细胞类型构成脑实质和血管周围组织，包括免疫细胞。正如在其他器官和组织中观察到的那样，大脑中含有常驻免疫细胞（主要是小胶质细胞和血管周围巨噬细胞），当挑战干扰血脑屏障通透性时，这些细胞可以与招募的免疫细胞相互作用。
心血管风险因素会影响血脑屏障的完整性，改变脑血管内稳态，增加患痴呆症的风险。在小鼠和人类中，高血压会导致进行性脑血管损伤，并伴有典型的认知障碍症状。
免疫系统在高血压发病中的作用已得到明确证明，但免疫细胞如何参与高血压诱导的脑损伤才刚刚开始研究。
血管紧张素II诱导的高血压小鼠脑血管周围巨噬细胞的耗竭抵消了血管氧化应激和神经血管损伤，表明免疫的关键作用。
相反，在小鼠中，募集的免疫细胞会导致由血管危险因素（例如过度盐摄入）引起的脑损伤。脑血流、内皮功能和认知能力的损害取决于T淋巴细胞产生的IL-17，而IL-17是通过摄入肠道中的盐激活的。随后的一项研究还阐明了辅助性T淋巴细胞17对大脑有害影响的机制，表明肠道免疫轴对神经的调节非常关键。
外周神经系统的解剖结构和组织结构对轴突亚群的选择性和精确治疗提出了挑战，轴突亚群在特定器官中发挥独特的调节功能。因此，研究人员试图开发出越来越复杂的电极，以刺激更靠近目标组织的较小神经。这种方法有助于获得有关生理学和疾病中免疫神经调节的病理生理学基础的信息。
值得注意的是，靶向脾神经并直接测量其活性的技术的发展，使我们能够确定该免疫器官是神经系统和心血管系统之间串扰的中枢介质。相反，选择性去神经提供了有关该通路在CVD发病和进展中的相关性的机制信息。
研究表明，ANS调节免疫功能的功能障碍是心血管风险和CVD进展的重要组成部分。免疫器官自主神经外流的靶向调节是将这些发现转化为患者治疗的一种可能性。
值得注意的是，神经免疫通讯的机制研究被认为与一系列临床条件有关，如克罗恩病、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征，所有这些都涉及免疫和炎症过程的失调。在临床前模型以及随后的炎症和自身免疫性疾病的人类临床试验中进行了探索，以非侵入性方式针对神经免疫机制的可能性也可能成为CVD的一种可能性。
对心血管疾病中调节免疫反应的神经通路的分子和电生理成分的临床前和临床研究为创新疗法提供了理论基础。能够对涉及心血管疾病的神经免疫反射进行精细调节的工具将有助于设计针对组织靶向免疫调节作用的策略，而不会增加感染风险或导致其他不良反应的普遍免疫抑制。根据特定疾病的特定背景和炎症环境，可以通过设计对腹腔迷走神经传出神经的生物电子刺激的选择性模式来微调脾脏的迷走交感神经激活。迄今为止，只有临床前工具已被开发并证明可有效调节免疫细胞从脾脏排出的过程。相反，通过手术切除腹腔神经节或热消融脾动脉周围的交感神经纤维，可以减弱脾交感神经流出的过度激活。
到目前为止，迷走神经刺激的研究主要集中在使用颈部植入装置，这些装置会触发传出和传入神经通路的混合，并产生潜在的不良影响。因此，尽管在自身免疫性疾病的临床试验中取得了有希望的结果，但迷走神经刺激方案具有引起脱靶刺激的局限性。
为了克服这一缺点，已经实施了改进的实验性迷走神经刺激方案，以选择性地刺激腹腔传出迷走神经并诱发脾神经流出。有趣的是，一系列研究提供了交感神经介导的脾神经控制的证据。特别是，通过腹腔神经节与脾神经相连的内脏神经已被证明可调节脾介导的炎症反应。具体作用是整合的还是单独作用的，取决于具体的病理生理学背景。
对腹腔迷走神经刺激后的脾脏免疫细胞的分析显示，特定的生物电子调节模式促进选择性T细胞亚型的排出，这表明可能会发展出靶向免疫调节。
使用活体和离体制剂对小鼠、大鼠、猪和人脾神经进行神经解剖学和功能比较，表明将临床前发现转化为临床相关工具的可行性。然而，尽管这种方法需要在实验模型中进行进一步研究，以揭示CVD中神经免疫通讯的病理生理学基础，但临床应用可能会受到该过程侵入性的限制。
肠道微生物群决定下丘脑-垂体系统的激活水平。特别是，肠道微生物群是心血管疾病发病机制中神经免疫介质的重要来源。
心肌缺血、心肌病和心力衰竭
与 CVD 相关的压力通过激活 ANS 的交感神经分裂来影响整个生物体，包括胃肠道。在 ANS 的影响下，肠道内微生物群的血液供应减少，从而降低了消化腺的活动，胃肠道的肠道蠕动减慢。上述机制决定了由于 CVD 相关应激导致的肠上皮细胞的进一步紊乱。
CVD相关应激期间肠道上皮损伤的机制
Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021
肠壁由肾上腺素能交感神经纤维支配，在刺激期间增加水和钠的吸收，伴随着肠道通透性的增加。同时，在大肠迷走神经的影响下，肠上皮杯状细胞产生的粘液减少。
值得注意的是，一方面，粘液为肠道上皮细胞提供保护，使其免受共生体及其代谢产物的影响，另一方面，粘液阻止免疫细胞的过早激活。因此，粘液层的减少和肠壁通透性的增加可导致肠道细菌的紊乱和肠上皮细胞的空间分离。
在Wistar大鼠中显示，出生后早期有限的筑巢压力会导致高皮质类固醇激素血症，增加肠道通透性，减少粪便微生物多样性，导致肠道微生物群组成失衡。肠道血供减少不仅是由于ANS交感分裂的影响，也是由于CVD的致病影响。
几项研究表明，肠道供血衰竭伴随着多种类型的CVD：心肌梗死、严重动脉粥样硬化、慢性心力衰竭、糖尿病和肥胖。因此，CVD期间肠道内的血供衰竭是由多种机制同时决定的。
肠血供减少伴有组织缺氧，而肠粘膜对缺氧最为敏感。
肠粘膜是一种支持粘液层以及微生物群与上皮下组织空间分离的解剖结构。在缺氧期间，有氧和无氧分解代谢循环中的葡萄糖转化会在中间阶段损害能量的生物合成。这导致活性氧（ROS）的释放。
由于活化免疫细胞的积累和 ROS 的产生，再灌注会增加缺血性损伤的破坏性影响。活性氧对蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸具有高反应性，导致肠上皮完整性受损。至于肠道菌群与缺血性肠道损伤之间的关系，在大鼠模型中显示，肠道缺血-再灌注损伤导致肠道菌群发生显著变化，大肠杆菌和口腔普氏杆菌数量增加，随后在愈合阶段乳酸杆菌数量增加。
同时，在急性心肌梗死大鼠模型中证明，肠道微生物群的改变会导致肠道炎症和细胞凋亡的发展，也就是说，肠道缺血不仅会导致肠道微生物群失衡，反之亦然，肠道微生物群的变化会导致肠道损伤。
除粘液层外，肠上皮层在提供肠屏障功能方面也起着重要作用。肠上皮层由与紧密连接蛋白连接的上皮细胞组成，特别是紧密连接蛋白、封闭蛋白、钙粘蛋白和粘附分子。
紧密连接蛋白作为肠-脑轴结构中肠屏障的重要元素。研究表明，脑肠肽ghrelin可以减轻动物模型脑出血后激活紧密连接蛋白 zonula occludens-1 和 claudin-5 的肠道屏障功能障碍。
一些研究通过改变紧密连接蛋白证明了肠道微生物组变化与肠道屏障损伤的关系。例如，植物乳杆菌增强上皮屏障刺激基因的表达，这些基因参与紧密连接zonula occludens-1、zonula occludens-2 和 occludin 的信号通路。
在小鼠模型的另一项研究中也证明了相同的效果，其中用乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的混合物治疗增加了紧密连接 zonula occludens-1 和紧密蛋白的表达。紧密连接完整性的改变可导致与代谢宿主状态受损相关的细菌或细菌代谢物的流入增加，表现为心脏代谢疾病。
肠上皮和粘液屏障位于肠道环境、肠道细菌和免疫系统之间。
众所周知，肠上皮层包括不同类型的细胞：
肠细胞
杯状细胞
肠内分泌细胞
潘氏细胞
簇状细胞
M细胞
以及多种专业免疫细胞，如
淋巴细胞
树突状细胞
巨噬细胞
均位于肠粘膜表面附近
上皮内淋巴细胞是第一个对致病因素做出反应的免疫细胞，它侵入上皮并传播树突以检测肠腔抗原。
其他细胞位于有组织的淋巴结构中，如派尔斑和隐斑，或分散在固有层内。
与巨噬细胞和树突状细胞等专业免疫细胞类似，肠上皮细胞表达先天免疫受体，如模式识别受体，包括 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合蛋白，含有寡聚化结构域 (NOD)。
潘氏细胞合成抗菌分子受 TLR4/MyD88 和 NOD2 信号传递的调节，这些信号传递受肠道微生物的控制。
TLR 通过激活促炎信号通路以响应微生物抗原，在先天免疫系统中发挥着重要作用。
肠道免疫细胞通过细胞因子或直接的细胞连接支持肠道黏膜的屏障功能。因此，由 Th17 细胞或 3 型先天性淋巴细胞 (ILC3) 产生的 IL-17 和 IL-22 会增加肠上皮细胞分泌的 AMP 和 Reg3 家族蛋白 。
此外，上皮内淋巴细胞产生的 IL-6 可增强肠上皮细胞增殖并促进损伤后黏膜的修复。然而，其他促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IFN-γ，通过抑制 β-连环蛋白/T 细胞因子 (TCF) 信号传递来抑制上皮细胞增殖 。
肠上皮细胞还通过分泌细胞因子和趋化因子来调节宿主免疫反应。
在用革兰氏阴性细菌大肠杆菌和变形杆菌的鞭毛蛋白刺激肠内皮期间，TLR5 / MyD88 信号促进 IL-8 的产生，IL-8 将中性粒细胞募集到固有层中。
前面CVD中提到的胆囊收缩素、胰高血糖素样肽 (GLP) 和血清素由肠道内分泌细胞分泌，影响肠道免疫系统的活动。
胆囊收缩素通过 CD4+ 细胞和 B 细胞调节细胞因子的分化和产生。值得注意的是，交感神经系统调节的消化腺活性的降低间接影响免疫细胞的活性。
有趣的是，微生物群对上皮肠屏障的影响不仅取决于免疫成分，还取决于其他影响。特别是，由肠道微生物群合成的短链脂肪酸被用作上皮细胞的能量来源，并间接增强上皮屏障。微生物代谢产物吲哚通过激活孕烷-X 受体具有防御屏障作用，并增加胰高血糖素样肽-1 的分泌。
无法保存肠上皮的复杂解剖和功能特征会降低上皮屏障的抗菌、免疫调节和再生能力。粘膜的破坏导致共生细菌及其代谢物从肠腔转移到上皮下组织，导致促炎细胞因子的分泌。反过来，这会导致器官功能障碍，并伴有肠粘膜炎症。
现在越来越多的证据表明，肠道细菌的代谢物在炎症过程中通过被破坏的肠道屏障进入循环。
微生物组介导疾病的三个因素：
首先，肠道细菌的代谢物是慢性免疫反应的永久激活剂，会在肠道以及整个生物体中引起持续性炎症。
其次，先天免疫系统成熟期肠道微生态失调导致免疫耐受性受损，随后表现为自身免疫和自身炎症性疾病。
第三，微生物组可以影响控制肠道远处组织特异性免疫的免疫因素。
考虑到肠道微生物群在神经免疫网络形成中的作用。脑源性神经营养因子 (BDNF) 是一种应激蛋白，是神经营养因子家族的成员，可增加大脑中神经元对功能障碍的抵抗力，并提供神经系统的可塑性。
BDNF 控制了广泛的过程，包括微生物群-肠-脑轴参与心脏代谢疾病的发病机制。研究表明，BDNF 信号可能介导间歇性禁食对血糖调节和心血管功能的影响 。此外，研究表明，用高剂量益生菌治疗可以调节斑马鱼的行为，导致一些大脑相关基因的表达发生显着变化，例如 BDNF。因此，BDNF 可能代表了微生物-肠-脑轴的分子机制。
神经免疫轴：微生物群-肠-脑-CVD
肠道粘液膜的缺氧损伤、微生物群转移到上皮下组织、肠上皮屏障功能的破坏、肠道细菌代谢产物和炎症细胞因子的合成使肠道成为最大的内毒素源。炎症介质通过全身血液和淋巴循环到达神经系统中心。
血脑屏障
血脑屏障 (BBB) 在妊娠期间形成，充当大脑和血液循环系统之间的选择性过滤器。肠道微生物群和微生物代谢物在血脑屏障形成中的重要性已在不可知菌小鼠身上得到证实。在没有肠道微生物的情况下，与正常动物的血脑屏障相比，小鼠的血脑屏障变得具有渗透性。
研究发现，大脑的淋巴系统流入脑脊液，进入蛛网膜下腔，并进一步进入颈深淋巴结。脂质的溶解度、蛋白质的三级结构、浓度、分子质量和化合物的电荷决定了介质从外周血供应和淋巴系统到大脑的通道。
外周血中的细胞因子主要是亲水性的，可以调节神经系统的免疫功能。研究还表明，静脉注射吲哚（类似于色氨酸的细菌代谢产物）可以克服BBB。
LPS（脂多糖）的神经炎症效应通过外周组织中的TLR激活发挥作用，通过血脑屏障阳性的促炎细胞因子在神经系统中引起继发效应。
血脑屏障和淋巴血管系统被认为是信号进入大脑的入口。例如，循环免疫细胞和炎症介质（包括宿主和细菌的激素和神经递质）以及迷走神经刺激代表了有助于直接或间接微生物信号从肠道传输到大脑的机制 。
炎性细胞因子也是激活中枢神经系统的一个重要因素，作为对各种刺激的反应，包括在肠道病理过程中激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的促炎性细胞因子。
肠易激综合征患者的皮质醇和促炎细胞因子白细胞介素IL-6和IL-8显著升高。IL-1α细胞因子在中枢神经系统水平上刺激机体的整个葡萄糖代谢；IL-6、IL-1、TNF-α和IFN细胞因子相互独立地刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。
除了炎性细胞因子外，炎症期间环氧合酶系统合成的前列腺素也参与HPA轴的激活。多项研究发现炎性细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）在HPA轴激活中的作用。任何炎性细胞因子的注射都会刺激HPA轴，并导致循环皮质酮水平升高。值得注意的是，在LPS穿透后，任何细胞因子的阻断都不会阻断HPA轴的激活，也就是说，如果肠上皮屏障功能停止，LPS进入血液，那么细胞因子激活HPA轴的复制效应就会实现。那么接下来就是神经免疫性疾病和靶器官损伤了。
因此，所有炎症介质都会促进HPA轴的激活，而阻断任何一种细胞因子都不能减少HPA轴的刺激，因为它们之间存在重复效应。
因此，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活是大脑介导的对疾病的基本反应之一。HPA 轴被认为是神经内分泌系统的基础，它在心理和生理压力（包括感染）的影响下调节机体的稳态，促进对压力的充分反应。
所考虑的机制在慢性应激中非常重要。由于情绪唤醒的阈值不足以在CVD期间形成压力，因此神经系统中形成全值压力反应，随后通过肠内炎症介质持续激活HPA，激活ANS的交感分裂。
值得注意的是，机体的整个复杂病理变化是通过急性应激途径发展起来的，而情绪成分（情绪刺激）与慢性应激阈值相对应或完全缺失。这个问题需要进一步研究。因此，综述的机制对神经系统中心（包括ANS中心）有激活作用，ANS中心反过来又支配内脏器官，包括微生物群居住的肠道。
结合有关肠道微生物群的机制及其与神经系统通过肠-脑轴发育紊乱的关系，可以初步得出结论，在CVD期间，来自肠道的介质通过血流和淋巴进入大脑，并激活下丘脑核团。然后，只要下丘脑是ANS的节段上整体中心，ANS的交感神经分裂就会被激活。
因此，来自肠道的介质到达ANS的节段上中心，并激活交感和副交感分裂的工作，从而关闭肠道微生物群参与CVD发病机制的病理循环。许多发表的研究报告表明，微生物群介导的炎症介质的增加会加重CVD的病程和预后。
研究还发现，恢复CVD患者的肠道菌群可以改善疾病的预后。使用增加阿克曼菌属、双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌和普氏杆菌的细菌数量的复合治疗制剂可改善CVD的病程。
众所周知，双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌对肠壁具有局部抗炎作用。肠上皮屏障功能的恢复是因为肠壁炎症的减少，这意味着炎症介质在体循环中的水平降低，因此它们对神经系统的激活作用降低。
尤其是，高血压与肠道微生物群紊乱和肠脑轴失调有关。在高血压大鼠模型中证明，长期开菲尔治疗可降低IL-6和TNF-α蛋白密度，并消除在下丘脑室旁核和延髓头端腹外侧区观察到的小胶质细胞激活，保护心脏调节核免受肠道介导炎症的影响，从而提供开菲尔的降压作用。在小鼠缺血性中风或脑缺血模型中进行的一些研究表明，缺血性中风脑损伤通过增加促炎反应和细胞因子、趋化因子和免疫细胞浸润大脑结构，促进肠道失调的发展，这与不良预后有关。
CVD患者肠道菌群与神经系统的相互作用
Suslov, Andrey V,, et al. J Clin Med. 2021
肠道微生物群参与了 CVD 的发病机制并决定了 HPA 轴的炎症激活。
一些研究调查了微生物组靶向制剂可改善 CVD 病程，减少动脉粥样硬化的进展和主要 CVD 并发症的风险 。
在这里，我们可以假设基于微生物组治疗的有益心脏保护机制是由于其对微生物组-肠道-脑轴的影响。
通过阻断左前冠状动脉诱发心肌梗死的大鼠中显示，与安慰剂组相比，使用基于瑞士乳杆菌和长双歧杆菌组合的益生菌可降低与心肌梗死相关的不同脑区的凋亡倾向。
另一项针对小鼠的研究表明，在实验性中风后，抗生素调节肠道微生物群可降低缺血脑内的LPS水平和神经炎症。一项针对冠心病患者的研究发现，益生菌鼠李糖乳杆菌与益生元菊糖复合物对抑郁、焦虑和炎症生物标志物具有有益作用。
建议所有成年人每周至少进行150-300分钟的中等强度或75-150分钟的高强度有氧运动，或两者的同等组合。当然要视身体状况而定，如果自身基础不太好，在能力和条件允许的情况下尽可能保持一些低强度活动。
减少久坐时间，适当进行轻度体力活动是有益的。
饮食对人类健康的多个方面都有重大影响，不健康的饮食模式（例如高脂肪的西式饮食）与动脉粥样硬化、代谢综合征和肥胖症等一系列慢性疾病的风险增加有关。免疫系统正在成为这种关系的关键中介，通过食物诱导调节与慢性炎症相关的促炎/抗炎因子以及增加/减少各种病理结果的风险。
支持这一观点的大型流行病学研究表明，以高摄入饱和脂肪和低纤维为特征的饮食模式与促炎生物标志物水平升高有关，例如 C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 IL- 6。相反，摄入大量水果和蔬菜和/或经常食用鱼类的饮食模式与较高的脂联素血清浓度相关，脂联素具有抗炎特性。
这些观察性研究得到了干预试验的进一步支持，干预试验表明饮食可能会影响血清炎症生物标志物谱。例如，高胆固醇食物的饮食干预增加了对胰岛素敏感的参与者的 CRP 和血清淀粉样蛋白 A 浓度。
Yu E, et al.,J Am Coll Cardiol. 2018
健康的饮食可以降低心血管疾病和其他慢性疾病的风险。从更多荤食（以动物为基础的）饮食模式转变为素食（以植物为基础的）饮食模式，可能会减少心血管疾病。
建议饮食中多吃水果、蔬菜、坚果等；少量食用低脂乳制品和海鲜；而且尽可能少摄入加工肉类、含糖饮料、精制谷物、盐等。
戒烟可迅速降低心血管疾病风险，是预防动脉粥样硬化性心血管疾病最具成本效益的策略。
建议限制饮酒或戒酒，每周最多饮酒100g。
通过改变生活方式来达到和保持健康体重，对这些指标可产生有利影响（如血压、血脂、血糖等），并降低CVD风险。
当饮食和体力活动改变以及其他常规的非侵入性干预措施效果不佳时，应考虑对高危人群行减重手术；也可以考虑使用具有心血管保护作用的抗肥胖药物。
新指南提出心理压力与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关，需要加强对心理障碍患者的关注和支持，对其进行生活方式和药物干预，方式包括呼吸练习、冥想、写日记、适当锻炼、与大自然接触、与他人建立联系等，尽可能改善压力症状和生活质量，可改善心血管疾病。
通过对血压，血糖，血脂等指标的日常监测来了解健康状况，也可以通过肠道菌群健康检测等方式来了解慢病风险，阻断这类慢病的进程，预防控制代谢紊乱，从根本上预防心血管疾病的发生。
本文主要基于研究阐述免疫、炎症的神经调节以及肠道菌群如何参与 CVD 的发病和进展。
在CVD的初始阶段，肠道微生物群在其发病机制中的作用是次要的，这意味着细菌的定性和定量变化不像在随后的阶段那么重要。
然而，后来，当肠道微生物群决定了下丘脑-垂体-肾上腺轴的炎症激活水平时，肠道微生物群的变化对CVD的发展具有重要意义。
在CVD进展过程中，肠道细菌与肠壁的病理过程密切相关，成为CVD发病机制中的关键因素之一。在这方面，试图确定与CVD进展过程最相关的肠道细菌，可能是开发CVD诊断、预防和治疗新相关方法的重要一步。
此外，注意通过饮食衍生的微生物代谢物、炎症反应转变、校准神经免疫从而影响CVD干预和治疗反应。
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具体基于肠道菌群的饮食调节，以及CVD 进展中的饮食-微生物群串扰的机制，菌群代谢产物的作用等详见本次推文的第二篇：
《 饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用 》主要参考文献：
Carnevale D. Neuroimmune axis of cardiovascular control: mechanisms and therapeutic implications. Nat Rev Cardiol. 2022 Mar 17. doi: 10.1038/s41569-022-00678-w. Epub ahead of print. PMID: 35301456.
Yu E, Malik VS, Hu FB. Cardiovascular Disease Prevention by Diet Modification: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018;72(8):914-926. doi:10.1016/j.jacc.2018.02.085
Suslov, Andrey V et al. “The Neuroimmune Role of Intestinal Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease.” Journal of clinical medicine vol. 10,9 1995. 6 May. 2021, doi:10.3390/jcm10091995
Thaiss CA, Zmora N, Levy M, Elinav E. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):65-74. doi: 10.1038/nature18847. PMID: 27383981.
Huh JR, Veiga-Fernandes H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat Rev Immunol. 2020 Apr;20(4):217-228. doi: 10.1038/s41577-019-0247-z. Epub 2019 Dec 17. PMID: 31848462.
Frank L J Visseren, François Mach, Bryan Williams,et al., ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC), European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337
谷禾健康
肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口，不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧，微生物能够附着并定植于该空间，而在宿主一侧，胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。
从解剖学上讲，肠道由不同的部分组成。十二指肠，空肠和回肠代表小肠（SI），它比由结肠和直肠组成的大肠（LI）占据更多的物理空间。与人类相比，啮齿动物的盲肠增大，盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中，盲肠充当了共生微生物的大贮藏库，这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。 盲肠在小鼠中的作用很重要，因为它是短链脂肪酸（SCFA）产生的主要途径，去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 。在人类中，该部位微生物的体积远小于小鼠，但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。
值得注意的是，共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的，例如，成年小肠中的微生物丰度低（<105个微生物/ mL），在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化，营养吸收和运动过程，但大肠具有三个主要功能：吸收水和电解质，产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原，生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应，而且还显示出扩散到全身的远端器官，表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。
微生物无处不在。 他们自我组织，在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统，迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能，例如启动免疫系统和生产必需的维生素，以及从食物中获取能量。 肠道微生物群（定义为人类体内的微生物分类群）现在被认为是内分泌器官，可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物，从而触发局部微环境或远端的靶器官系统（如心脏，肾脏，脉管系统）的反应和大脑。
肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障，可以与毒素结合。此外，粘液是细菌的营养来源，因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila（AKK菌） 和Citrobacter rodentium （柠檬酸杆菌）能够降解粘蛋白，而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下，紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵，而某些刺激物（如炎症性疾病或西餐）可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。
随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展，人们逐渐破译生活方式，饮食，药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定，并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素，肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化。
在过去的几十年中，实验和临床研究表明，先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压，靶器官损害和心血管疾病（CVD）的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17（Th17；产生IL-17）和1型辅助细胞（产生IFN-γ）促进高血压和心血管靶器官损伤，而调节性T细胞（Tregs）通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管，心脏和肾脏的损害。
此外，γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压，并提示其在菌群失调与血压（BP）之间的相互作用中发挥作用。
细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如，分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis（青春双歧杆菌）可诱导Th17细胞，而Lactobacillus murinus（鼠乳杆菌）及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。
图 肠道微生物与宿主免疫相互作用
在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明，表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷，微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响， 根据管腔内物质含量的变化，宿主免疫系统同样具有区域特异性。
这里显示的是免疫细胞，这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。
高血压的发病机制涉及多种因素，包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明，肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库，代表着环境和宿主的交汇点。因此，生活方式因素的形成和调节的微生物组，影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗，能导致短链脂肪酸的产生，并有助于抗炎免疫细胞的扩张，从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压。
图 血压与肠道菌群的关系
摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。
在过去的十年中，许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明，肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者，α多样性降低，肥胖，高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性，包括克雷伯菌，副细菌，脱硫弧菌和普氏菌，尽管并非所有研究都能确定这种模式。
来自HELIUS队列研究（城市环境中的健康生活）的研究表明，克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外，与高血压小鼠相比，从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群，以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。
此外，还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调，与正常血压WKY（Wistar-Kyoto）对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。
肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如，在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。 值得注意的是，未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加（包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 ）。此外，已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平（抑制微生物色氨酸代谢）抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压。
已显示，Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus（乳杆菌）治疗不仅可以改善心血管疾病，还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明，如果以足够高的剂量使用至少8周，含乳酸杆菌的益生菌是有效的。
在人类中，肠道中的核心微生物群落是稳定的，并且仅在响应诸如肠道感染，整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化，从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性，而且还可能在时空环境中做出反应。
目前，我们对特定饮食变化影响炎症，自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会，以促进更好地预测对营养刺激的反应。
新兴的研究表明，饮食因素（高盐或高纤维）和生活方式干预（盐分限制或热量限制）会影响微生物群落的结构和功能，这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐，并导致细菌多样性下降，某些食物喂养细菌的过度生长，以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此，菌群产生的代谢产物发生了转移，从而促进了炎症，最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。
从历史上看，餐食通常是新鲜烹制的，但如今，人们更经常食用通常含盐量更高的加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险，通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪，糖，盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法，以实现最佳营养，平衡和降低盐摄入量，尽管合规性是一个重大挑战。
SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一，它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸，丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称，如非淀粉多糖，抗性淀粉，菊粉，果胶，β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ，Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居，并具有消化纤维以生产SCFA的酶。
大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收，而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多，而门静脉SCFAs较高，其次是肝脏血液，外周血最少，这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生，脂肪生成的前体，以及蛋白质合成，而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢，并且是胆固醇合成的底物。
SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41（G蛋白偶联受体41），Gpr43（ 小鼠中的G蛋白偶联受体43），Gpr109a（G蛋白偶联受体109 A），Olfr558（嗅觉受体558）和Olfr78（嗅觉受体78），也称为FFARs（游离脂肪酸受体）。FFARs存在于各种组织中，包括血管和肾脏，并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。
Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节，尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是，Gpr41敲除小鼠为高血压，有趣的是，醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液，但由于其降压作用而被大量废弃，这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。
纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成。
关于血压，纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明，与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比，食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低，Firmicutes与Bacteroidetes（F/B）比率高。自该研究以来，高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标，虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。
同样，实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加，这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。
各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应，这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病，而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐，丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害。
此外，GF小鼠的粪菌移植表明，与抗性淀粉相比，饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压，而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。
德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中，丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应，血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的，而是随着时间的推移而发生，提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。
关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明，SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp，Rothia或Roseburia spp. 与较低的血压相关。
在一项小型干预试验中，生物素丁酸酯（600 mg / d），益生素菊粉（10 g / d）以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中，将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响，甚至在调整混杂因素（包括使用药物）后，丰度也使收缩压降低4.1 mmHg。
相反，血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致，但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是，粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量，而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的。
自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点，表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外，AT1（血管紧张素II型1型）受体阻滞剂坎地沙坦（一种经常用于治疗高血压的药物） 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平，改善肠道完整性并降低血压。
坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之，在HELIUS队列中，基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。
纤维来源的SCFAs不仅影响血压，而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如，用醋酸盐，丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少，氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中，T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率，这伴随着临床症状的改善。
高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是，多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs，同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外，补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎（一种关节慢性炎症性疾病）的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量，并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。
从机制上讲，SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如，发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。
SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反，丁酸盐或丙酸盐通过HDAC（组蛋白脱乙酰基酶）抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外，丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子，增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。
SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如，丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。
最近，研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌，由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3（信号转导子和转录激活子3）和mTOR（雷帕霉素的机械靶标），从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。
此外，SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外，丙酸（而非乙酸）通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是，Clostridia（梭菌）是共生微生物的主要类别，它介导了诱导性结肠Tregs，这与Clostridium butyricum（酪酸梭状芽胞杆菌）诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的。
越来越多的证据表明，禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而，仍然缺乏关于人类的可靠数据。
一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致Lachnospiraceae和Ruminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明，斋月禁食影响了健康受试者的微生物组，丰富了一些SCFA生产者。
在一项临床研究中，35名代谢综合征患者接受了5天的禁食，然后进行了3周的DASH饮食，也被译为「得舒饮食」，字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。
对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压，需要抗高血压药物和干预后3个月的体重，并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示，空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。
此外，禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化（F.prausnitzii，拟杆菌和厚壁菌的富集；放线菌的消耗）。值得注意的是，丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同，而且在基线时的丙酸合成能力不同。
将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据，预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列（Mesnage数据集）证实，队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%，进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调，上述研究建立了微生物组和血压之间的关联，以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。
禁食是热量限制的一种极端形式，在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理，还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养，微生物群和微生物产物，免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。
宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究，以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用，可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而，在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。
差 异
01 胃肠生理学和形态学有许多方面，这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子，以及小鼠结肠粘液层的薄度。
02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的，这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。
03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性，但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。
04 已知在每个微生物进化枝内，成员物种之间共享功能特性的程度例如，厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致，当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时，这再次提出了一个问题。
05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性，实验室小鼠在这方面与人类不同。
06 小鼠和人体免疫组成和建立不同，人类免疫系统的强劲发展，需要接触各种真菌，病毒，微生物等，而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟，只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。
07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响，这可以通过使用单一住房策略来避免，尽管这会诱发小鼠的应激反应，增加一个额外的混杂因素。
许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战，应该加以考虑。
一，存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上，这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实，该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟，只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到，这可能与免疫微生物组轴有关，例如，与小鼠（10%–25%）相比，外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍（50%–70%）。此外，CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠，这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。
二，尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理，可能与临床试验结果的一致性更高，对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。
因此，在未来动物研究中，整个领域的程序标准化，例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养，用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外，采样时间，地点也尽量一致。
值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外，从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位，许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。
然而，粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法，特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的，特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性，但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。
总之，尽管在解释微生物组数据时需要谨慎，但是，高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展，针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。
相关阅读：
参考文献：
Schluter J, Peled JU, Taylor BP, Markey KA, Smith M, Taur Y, Niehus R, Staffas A, Dai A, Fontana E, et al.. The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans.Nature. 2020; 588:303–307.
Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, Mifsud B, Pazoki R, Gao H, Ntritsos G, Dimou N, Cabrera CP, Karaman I, et al.; Million Veteran Program. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits.Nat Genet. 2018; 50:1412–1425.
Ellen G. Avery. CirculationResearch. The Gut Microbiome in Hypertension, Volume: 128, Issue: 7, Pages:934-950
Tierney BT, Yang Z, Luber JM, Beaudin M, Wibowo MC, Baek C, Mehlenbacher E, Patel CJ, Kostic AD. The landscape of genetic content in the gut and oral human microbiome.Cell Host Microbe. 2019; 26:283–295
Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, Prifti E, Vieira-Silva S, Gudmundsdottir V, Pedersen HK, et al.; MetaHIT Consortium. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota.Nature. 2015; 528:262–266.
Verger EO, Armstrong P, Nielsen T, Chakaroun R, Aron-Wisnewsky J, Gøbel RJ, Schütz T, Delaere F, Gausseres N, Clément K, et al.; MetaCardis Consortium. Dietary assessment in the metacardis study: development and relative validity of an online food frequency questionnaire.J Acad Nutr Diet. 2017; 117:878–888.
谷禾健康
冠心病患者的肠道微生物群存在差异，这已成为共识。 研究表明，肠道微生物群与肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压有关，这些都是冠心病的危险因素。肠道微生物群通过其代谢产物参与介导胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应等基本代谢过程，可诱导动脉粥样硬化和冠心病的发生。 干扰肠道微生物群的组成，补充益生菌和粪便捐赠是潜在预防和治疗冠心病的热门研究领域。
研究表明，肠道菌群与肥胖，糖尿病，血脂异常和高血压有关，它们是冠心病的危险因素。
肠道菌群与肥胖
2004年，Bäckhed等人首先报道了肠道微生物群与肥胖有关，因为他们发现肠道微生物群可以调节实验小鼠的脂肪储存。在人和小鼠中都发现了与肥胖相关的相似的肠道菌群。在肥胖的小鼠和肥胖的人类肠道微生物群中，厚壁菌/拟杆菌比例更高。 他们的结果表明，肥胖患者的微生物组从饮食中获取能量的能力更强。 这一发现进一步证实了肠道菌群与肥胖之间的关系。
目前的研究表明，肠道菌群可能导致肥胖（图1）。 肠道微生物群会发酵宿主无法消化的物质，将其转化为小分子，例如短链脂肪酸（SCFA），并为宿主提供能量。 肠道菌群抑制禁食诱导的脂肪细胞因子（FIAF）的表达，增加脂蛋白脂肪酶的表达，并促进脂肪细胞中甘油三酸酯的储存（乙酰辅酶A羧化酶[ACC]和脂肪酸合成酶[FAS]是关键的调节剂），因此诱发肥胖。肠道菌群还调节内源性大麻素（CB）系统。
CB调节肠的通透性以及肠粘膜中紧密连接蛋白的定植和分布，从而导致肠通透性增强，脂多糖和炎症反应增加，从而导致肥胖。
图1 肠道微生物群对肥胖的影响
肠道菌群和糖尿病
糖尿病是冠心病的主要危险因素。糖尿病患者的冠心病发病率为55％，是非糖尿病患者的几倍。糖尿病的发病机制与环境因素和宿主遗传有关。 作为重要的环境因素，肠道菌群与糖尿病密切相关。 在人类粪便微生物群的研究中，这些有益细菌与改善胰岛素敏感性和改善糖尿病有关。增加糖尿病风险的细菌是有害的。
对我国345例糖尿病患者肠道微生物DNA的基因组学分析显示，中度菌群失调是2型糖尿病患者正常菌群平衡受到干扰的状态。 为了对2型糖尿病患者的肠道微生物含量进行分析，开展了一个全基因组关联研究（MGWAS），并根据shotgun法对来自345位中国人的肠道微生物DNA进行了两阶段的MGWAS分析。 此外，共生丁酸产生菌数量减少，而条件致病菌的数量增加。
对145名欧洲糖尿病女性的肠道菌群进行的研究也得出了相似的结果：产生丁酸的梭状芽孢杆菌数量减少，而乳酸杆菌属和链球菌属增加。
普氏菌（Prevotella copri）和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)是支链氨基酸合成与胰岛素抵抗之间联系的驱动因素。 胰岛素抵抗者的血清代谢组的特征是支链氨基酸（BCAAs）含量升高，已证明Prevotella copri可以诱导胰岛素抵抗，加重葡萄糖耐量和增加小鼠BCAA的循环水平。普通拟杆菌可以引起胰岛素抵抗并增加循环支链氨基酸水平，从而介导糖尿病。 许多研究表明，肠道菌群通过影响胰岛素抵抗和胰岛素分泌失调来促进糖尿病（图2）。
图2 肠道微生物群对糖尿病的影响
肠道菌群与2型糖尿病之间的重要联系是Toll样受体（TLR）。 肠道菌群的变化通过调节TLR4参与胰岛素抵抗诱导的肥胖。 来自肠道菌群的脂多糖（LPS）通过肠道吸收进入血液循环，这一过程称为代谢性内毒素血症。TLR4缺失对胰岛素抵抗的保护作用与其对代谢性内毒素血症信号转导的抑制有关 。LPS可以促进胰岛B细胞的凋亡并减少胰岛素分泌。
肠道菌群失衡会导致短链脂肪酸（SCFA）失调，这在调节肠道菌群，维持体液平衡，为肠上皮提供能量，抑制炎症因子形成以及促进肠黏膜修复方面起着重要的作用。增加的SCFA可以诱导TLR4信使RNA表达显着增加，并增强NF-κB与白介素（IL）-6结合。
SCFA与G蛋白偶联受体41/43结合也可影响抗炎和脑肠肽激素分泌功能，导致胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍，并导致胰岛素样生长因子-1（GLP-1）分泌障碍（例如GLP-1可降低血糖和胰岛细胞凋亡）。
此外，肠道菌群的结构和体内稳态的变化会改变胆汁酸的转化，从而导致异常的TGR5和法尼醇X受体（FXR）信号通路。 这种变化会导致代谢紊乱，最终导致糖尿病。
肠道菌群和血脂异常
血脂异常与冠心病密切相关。饮食，肥胖，激素，基因和其他因素会导致血脂异常。
肠道菌群的生理和代谢活动对于调节和维持人类平衡的脂质代谢至关重要。厚壁菌和拟杆菌属是影响血脂改变的主要细菌菌群。 肠道菌群的脂质代谢产物（例如胆碱，三甲胺氧化物[TMAO]和甜菜碱）会促进动脉粥样硬化并增加患心血管疾病的风险。肠道菌群会影响血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的转化。
三种机制很可能导致血脂异常。
首先，肠道菌群产生胆汁盐羟化酶，将结合的胆汁酸转化为二级游离胆汁酸。二级游离胆汁酸可通过G蛋白偶联受体调节肝脏和脂质的代谢，肠道菌群紊乱可导致胆汁酸分泌异常，从而引起血脂异常。
其次，肠道菌群将胆碱和肉碱从宿主转化为三甲胺（TMA），而TMA在肝脏中转化为TMAO。 TMAO可通过影响胆固醇的运输和代谢以及胆汁酸水平而引起血脂异常和动脉粥样硬化斑块。
第三，SCFAs可以抑制肝脏脂肪合成酶的活性，调节血液和肝脏中胆固醇的分布，从而在降低血清3-酰基甘油和胆固醇水平方面发挥作用。
细菌异常会导致SCFA分泌不足和血脂异常。 益生菌可以降低血清胆固醇并增加高密度脂蛋白含量，这表明正常的肠道菌群间接地参与了血脂水平的降低。
肠道菌群与高血压的关系
高血压是导致心血管疾病的关键因素。 本研究表明，除了公认的高血压病因（例如交感神经系统过度活跃，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化以及水和钠潴留），肠道菌群也与高血压密切相关（图3）。
图3 肠道微生物群对高血压的影响
对原发性高血压大鼠粪便细菌的分析表明，细菌数量和多样性明显降低。厚壁菌和拟杆菌的比例增加，SCFA产量降低。
SCFA可通过与嗅觉受体78（OLFR78），G蛋白偶联受体41（GPR41）和G蛋白偶联受体43（GPR43）结合来调节血压。
SCFA在维持肠上皮屏障功能中发挥作用。它们可以减少炎症反应，直接影响免疫细胞，减少交感神经活动，从而改善高血压。 此外，一项研究还报道了肠道菌群可以影响血管活性激素（如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素）的形成，从而在调节血压中发挥作用。
最近的一项临床研究对高血压患者的粪便菌群进行了分析，并发现了类似的结果。普雷沃氏菌和克雷伯氏菌的比例显著增加。将健康对照组和高血压组的肠道菌群移植到GF小鼠体内。用高血压患者粪便细菌移植治疗的小鼠血压显著升高。这表明肠道微生物群与宿主的血压有关，并进一步证实不平衡的肠道微生物群是高血压的重要致病因素。
肠道微生物群参与调节基本代谢过程，如胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应，通过其代谢物，可导致动脉粥样硬化和冠心病的发展。
冠心病患者肠道菌群的变化
在2012年，Karlssion等人使用全基因组测序来确定肠道菌群变化与动脉粥样硬化性心脏病之间的可能联系。与健康人群相比，Collinsella菌的数量增加，而 Rothia 和 Eubacterium 菌数量减少。 使用宏基因组技术进行的进一步功能分析表明，冠心病患者肠道菌群中编码肽聚糖合成的基因增加，而编码八氢番茄红素去饱和酶的基因（与血清中β-胡萝卜素减少相关）减少。
2016年，Emoto等人使用末端限制性片段长度多态性（T-RFLP）和16S rRNA来研究冠心病患者和健康志愿者之间肠道菌群的差异。结果表明，在冠心病患者中，成熟的乳杆菌数量显着增加，而拟杆菌（双歧杆菌和普氏杆菌）显着下降。此外，厚壁菌/拟杆菌的比例明显增加。 该研究还发现，不使用抗生素的冠心病患者肠道菌群中乳酸菌的比例显着增加，而拟杆菌的比例显着下降。
2017年，这些作者在两项临床试验中再次验证了这些结果。首次将肠道菌群结构的变化直接鉴定为冠心病的诊断标记。
TMAO在冠心病中的作用
肠道菌群产生的代谢性TMAO是心血管疾病的关键机制（图4）。 食物中的胆碱（例如，磷脂酰胆碱，胆碱，L-肉碱和其他三甲胺[TMA]）通过肠道微生物酶复合物来产生TMA。 然后TMA进入门静脉循环，并被宿主的肝酶进一步代谢，从而产生TMAO。
图4 TMAO对冠心病的影响
当前的研究表明，血浆TMAO水平与冠心病风险高度相关。临床研究还表明，TMAO增加了患心血管疾病的风险，并增加了急性心肌梗塞，心源性休克和死亡的发生率。
一项为期3年的研究（涉及4007名参与者）进行了选择性冠状动脉造影术。 结果表明，空腹血浆TMAO水平在独立于传统心血管危险因素的心脏事件预测中发挥作用。 这项研究表明，最高四分位数患者中，TMAO水平较高的患者恶性心脏事件的发生率比最低四分位数患者高2.5倍。 而且，TMAO的风险比显着高于低密度脂蛋白的风险比。校正传统的危险因素和肾功能后，TMAO水平仍是恶性心血管事件的独立预测因子。
Cyp7al是胆汁酸合成中的主要酶。Cyp7al的表达上调可以帮助扩大胆汁酸库，增加胆固醇的运输，并最终减少动脉粥样斑块的形成。TMAO可以降低Cyp7al的表达，抑制胆固醇的运输，引起胆固醇在细胞中的积累，并导致形成泡沫细胞。
TMAO还可以诱导血小板反应过度，因此成为动脉粥样硬化的危险因素。 TMAO与血小板之间的相互作用可能通过改变血小板依赖性钙信号传导而促进血小板高反应性并增强体内血栓形成。据报道血小板高反应性是心血管事件的危险因素。
最近的证据表明，TMAO可以在数分钟内迅速向细胞发送信号。 在内皮或平滑肌细胞中，TMAO可以迅速诱导丝裂原活化的蛋白激酶和NF-κB活化，并引起下游粘附分子的上调。 TMAO水平升高还与SMAD 3 蛋白的磷酸化增加有关。 SMAD 3是转化生长因子β（TGF-beta）途径中的关键信号。 在动物模型中，TMAO促进血管炎症并诱导主动脉内皮细胞活化和粘附蛋白上调。这些作用都是急性冠状动脉综合征的关键机制。
肠道菌群通过尿酸对冠心病的作用
血清尿酸水平可能是冠心病的独立危险因素。 尿酸在体内具有氧化特性。 血尿酸水平升高会导致血尿酸增加氧自由基，氧化应激，血管内皮功能障碍，炎症反应以及动脉粥样硬化的发展。
肠道菌群通过调节尿酸代谢来影响氧化应激过程。 大肠杆菌含量越高，尿酸分解越多。 冠心病患者血清尿酸水平升高与肠道菌群功能障碍有关。高尿酸血症也是动脉粥样硬化的危险因素。血清尿酸水平升高会增加氧自由基的产生，引起氧化应激，并引起内皮功能障碍。UA水平与循环类胡萝卜素成负相关。
与年龄，性别，总能量，蛋白质和维生素摄入量无关，循环尿酸水平与总类胡萝卜素（尤其是α-胡萝卜素，番茄红素，叶黄素，玉米黄质和硒）呈负相关。 类胡萝卜素作为抗氧化剂，具有抗心绞痛的作用。一项研究分析了动脉粥样硬化患者和正常对照组的肠道菌群结构，发现动脉粥样硬化患者的肠道菌群富含编码肽聚糖生物合成的基因，而正常对照组的肠道菌群富含类胡萝卜素编码基因。肠道微生物疾病会导致含有合成类胡萝卜素基因的细菌减少，从而降低血液中的类胡萝卜素水平并削弱抗氧化作用，从而促进动脉粥样硬化的发展。
肠道菌群失衡与冠心病的发病机制有关。 这是一种有效的靶向疗法，但缺乏与冠心病和心肌梗塞患者干预相关的数据。 Lam等人使用抗生素抑制肠道菌群，并观察这些变化对急性心肌梗死（AMI）小鼠预后的影响。 研究结果表明肠道菌群变化与心肌梗死之间存在联系，并证明益生菌补充剂可以减少心肌梗死率。 Gan等研究了给予益生菌以减轻心肌梗塞后心肌肥大的小鼠。作者确定，干扰肠道菌群结构并改善急性心肌梗死的预后可能成为AMI的新疗法。
在当前的临床实践中，益生元和益生菌是调节肠道菌群失衡的主要治疗工具。 为了确定益生菌是否可以改变心肌梗塞后患者的预后，研究人员建立了大鼠心肌梗死模型，并在大鼠饮用水中随机给予GR-1或安慰剂和益生菌。 16S rRNA用于对大鼠盲肠微生物组成进行测序，两组之间无明显差异。 但是，心钠素的基因表达有所不同。接受GR-1的动物的左心室肥厚较轻，血液动力学参数更好。 停止使用益生菌后的四个星期，两组仍然存在差异，这表明在治疗结束后GR-1的作用仍然存在。
益生菌可以用作预防冠心病和改善心肌梗死患者预后的潜在疗法。 益生元作为发酵底物，可以增强有益肠道菌群的活性，并有效改善血糖控制和血浆脂质分布。此外，益生元还可以改善肠道通透性，减少代谢性内毒素血症，减轻炎症，缓解糖尿病患者对葡萄糖不耐的症状。
研究人员认为，粪便捐赠是一种治疗由于微生物引起的肠外疾病的新疗法。研究表明，健康人向代谢综合征男性患者捐赠粪便样本后，在6周后就会增加胰岛素敏感性和丁酸水平。 但是，该研究并未证实改善肠道菌群结构是否可以预防冠状动脉粥样硬化或降低AMI发生率。 需要大样本的前瞻性队列研究来进一步探讨肠道菌群与冠心病之间是否存在因果关系。
最近，研究人员发现DMB可以抑制TMA的产生。 抑制TMA的产生可降低小鼠的TMAO水平和动脉粥样硬化斑块形成，且无不良反应。 此外，在一些天然安全食品中也富含DMB，例如醋，红酒，初榨橄榄油和葡萄籽。因此，可以通过食用DMB胆碱来调节潜在的动脉粥样硬化来防止TMA产生。
本文介绍了肠道菌群与冠心病之间的关系，以及目前对这种关系的研究。 已经达成共识，冠心病患者的肠道菌群存在差异。 无菌小鼠模型和菌群基因组学技术的出现可以帮助确定肠道菌群与冠心病之间的关系，并将肠道菌群研究的准确性提高到菌株水平。
展望未来，早期发现和抑制冠心病发展，并进行干预调节是预防冠心病发展的关键目标。
【参考文献】
Liu Huagang,Zhuang Junli,Tang Peng et al. The Role of the Gut Microbiota in Coronary Heart Disease.[J] .Curr Atheroscler Rep, 2020, 22: 77.
Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121-41.
CM O, K R. Heartbeat: the gut microbiota and heart failure. Heart. 2016;102(11):811 TMAO increases the risk of cardiovascular disease
Richards EM, et al. The gut, its microbiome, and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2017;19(4):36
Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T, Jensen BAH, et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature. 2016;535(7612):376–81