Author Archive 谷禾健康

肥胖与代谢综合征,膳食纤维干预的相关进展

谷禾健康

肥胖代谢综合征在全球范围内日益流行,是21世纪人类健康面临的重大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)全球数据估计,目前全球约13%(即近65亿)成年人口受肥胖症影响

肥胖代谢综合征对健康的危害包括增加患心血管疾病糖尿病高血压的风险,影响身体的免疫系统和内分泌系统,还可能导致肝脏疾病等

更令人担忧的是,模型预测到2030年,约五分之一的成年人将患有肥胖症,这些数字突显了寻求新疗法的迫切需要,这些新疗法将独特地利用肥胖和代谢综合征背后的复杂途径来促进体重减轻以及代谢和免疫系统的调节

“肥胖”是指身体过度脂肪堆积超过正常范围的体重。通常是由于摄入热量过多消耗热量不足导致的。同时肥胖患者还伴有慢性低度炎症,以及肠内分泌和神经激素的失调

体重通过激素神经代谢途径之间复杂的相互作用进行调节,并受到许多环境因素的影响。能量摄入支出之间的不平衡可能是由于多种因素造成的,包括饮食行为的改变异常的饱腹感或饥饿感以及低能量支出

目前主要有两种新兴的治疗方式:通过肠道微生物群膳食纤维肠道微生物群通过涉及粘膜和全身免疫、激素和神经系统的多种机制,深刻影响能量稳态的各个方面。

膳食纤维新陈代谢肥胖的益处也已通过机制研究和临床试验得到证明,在本文,我们讨论了不同纤维的理化特性纤维和肠道微生物群如何相互作用以调节体重稳态的最新发现,以及与使用膳食纤维作为补充策略

了解膳食纤维沿胃肠道的生理效应,包括肠道微生物群的作用,将支持开发利用微生物群和临床特征来预测个体对纤维补充反应的精准医学方法,用于调节免疫、代谢和体重稳态。随着临床前和临床研究继续探索膳食纤维能够促进哪些与健康相关的微生物群和代谢物,对这种纤维-微生物群的相互作用将为开发基于纤维的精准营养提供框架,以实现更优化、个性化的肥胖和代谢综合征相关治疗。

01
关于肥胖你需要知道的

为了更好地预防和改善肥胖,我们需要先了解关于肥胖的一些知识


肥胖的病理生理学

✦ 肥胖患者肠内分泌和神经激素会失调

肥胖不仅仅是体重过高,其实是一种复杂的慢性进行性疾病,其特征是体内脂肪堆积过多以及肠内分泌神经激素信号通路失调,从而增加食欲能量储存

✦ 肥胖还伴有慢性低度炎症

肥胖也被描述为一种慢性低度全身炎症,循环促炎细胞因子水平升高,对中枢神经系统(CNS)以及参与能量和代谢稳态的所有器官产生负面影响

肥胖个体下丘脑尺寸的增加被认为是由于下丘脑炎症所致,这将加剧能量稳态失调。内脏脂肪组织和胃肠道失调似乎是全身炎症的主要原因。来自肥胖动物模型的大量证据支持肠道微生物群衍生的脂多糖数量增加通过增强细胞旁运动或通过乳糜微粒运输的跨细胞途径进入体循环的作用,从而启动许多炎症途径,进一步导致体重增加

尽管来自人类研究的证据不如来自动物模型的结果清楚地表明肠道来源的脂多糖肥胖之间的关联,但人体中的一些研究结果已将全身性脂多糖增加肥胖联系起来,特别是与肥胖相关的代谢疾病风险

此外,一些人类研究的结果表明,高水平的餐后内毒素血先于2型糖尿病的发生,这表明存在潜在的致病作用。


能量稳态的控制

在正常生理条件下,能量稳态通过调节饮食行为能量储存肠内分泌神经激素信号通路受到严格控制。除了胰腺产生胰岛素胰高血糖素之外,胃肠道和脂肪组织也会产生主要整合在下丘脑内的信号,以调节食物摄入能量消耗

✦ 肠内分泌激素有促食欲和抑制食欲两种作用

肠内分泌激素,由整个胃肠道中专门的肠内分泌细胞(EEC)响应营养和其他信号而释放。这些激素在胃肠道和远处器官中发挥局部作用,协调能量稳态的维持,包括饥饿、饱腹感肠道屏障完整性肠道转运、血糖控制整体能量平衡

肠内分泌激素的功能可根据其促食欲(刺激食欲)和厌食(抑制食欲)特性大致分类。胆囊收缩素(CCK)、肽 YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胃泌酸调节素是主要由小肠EEC产生并在餐后释放以诱导饱腹感减少食物的摄入

从胃中释放的生长激素释放和从结肠中的EEC释放的胰岛素样因子5(INSL5)充当促食欲信号瘦素脂联素从脂肪组织中释放,也有助于调节饮食行为和能量稳态。

主要肠道激素及其对能量稳态的影响

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 进食速度和食物适口性也会影响能量摄入

然而,肠道源性食欲激素的水平并不一定与能量摄入相关;此外,一些研究表明,人类对急性饮食的激素反应并未表现出对常量营养素摄入量长期差异的实质性适应。这些发现表明,其他因素,例如食物能量密度食物摄入速度以及食物的适口性,可能会增加人类的能量摄入

✦ 中枢神经系统调节饥饿、饱腹感和能量储存

中枢神经系统是多种肠道源性激素的重要作用部位,也是通过整合涉及自主下丘脑回路、皮质执行回路和皮质边缘奖励通路的大脑网络来调节饥饿饱腹感能量储存的中枢调节器。

下丘脑的弓状核内有两个独立且相对的神经元群:促食欲NPY-AgRP神经元促厌食POMC-CART神经元

NPY-AgRP神经元被能量不足和信号(如生长激素释放肽)激活,以刺激食物摄入,并被胃肠道中营养物质的存在饱足信号(如CCK和PYY)抑制。相比之下,瘦素等信号激活POMC-CART神经元会抑制进食,并由于释放与大脑黑皮质素受体结合的α-黑素细胞刺激激素而改变葡萄糖代谢

✦ 肥胖患者的能量信号受损导致易暴饮暴食

有证据表明,肥胖成人中营养信号的受损导致暴饮暴食和肥胖。在一项针对健康体重个体和肥胖个体的单盲、随机、对照交叉研究中,结果显示,肥胖个体在大脑对摄入营养素的反应中表现出整体和营养特异性受损。因此肠道和脂肪源性激素以及中枢神经系统共同是能量稳态治疗操纵的基本目标。

过去二十年的研究表明,肥胖代谢特征的特征是人类血清胆囊收缩素、胰岛淀粉样多肽胃饥饿素INSL5和胰岛素水平升高,同时瘦素GLP1和PYY水平降低

重要的是,这些血浆激素水平被发现随着减肥手术后肥胖的解决而恢复正常,从而强调了它们作为关键治疗靶点的作用。


基于药物的疗法

✦ 激素药物的疗法会受到胃肠道耐受性的影响

针对肥胖的内源性神经分泌机制的药物是治疗肥胖代谢综合征最有效的长期药物疗法。GLP1激动剂(索马鲁肽、利拉鲁肽和西他列汀)已被证明对持续减肥改善心脏代谢功能具有良好功效。

使用作用于GIP、GLP1或胰高血糖素受体的双重和三重激素受体激动剂的临床试验已显示出在减肥和改善代谢参数方面的卓越功效。

然而,这些基于肠降血糖素的疗法的使用目前受到高成本、有限的医疗保健覆盖范围和胃肠道耐受性问题的限制。此外,人们还担心这些药物对肠道功能的长期影响

✦ 基于饮食的疗法将是未来的趋势

由于这些限制,人们越来越有兴趣开发替代性肠促胰岛素靶向疗法,特别是基于饮食的方法,通过使肠促胰岛素激素(如GLP1和GIP)水平正常化治疗肥胖预防肥胖相关代谢功能障碍的发生。

02
膳食纤维和代谢健康

在动物模型和人类中进行的大量研究表明膳食纤维摄入宿主代谢和减肥有好处,因此增加膳食纤维摄入量作为一种基于饮食的肥胖疗法已引起广泛关注。

膳食纤维是碳水化合物的一种聚合物,主要存在于植物食物中,可抵抗哺乳动物基因组中编码的酶的消化;它们到达近端结肠,在其中经历肠道微生物群不同速率和程度的糖分解发酵

✦ 目前大部分人群膳食纤维摄入不足

膳食纤维的生理益处多种多样,取决于其理化特性摄入量,膳食纤维的推荐膳食摄入量为每1000kcal 14克(成年女性每天25克,成年男性每天38克)。然而,目前大部分人群通常每天摄入的纤维少于15克,即推荐量的一半左右。

✦ 肠道微生物在纤维代谢促进健康中起重要作用

几项大型前瞻性研究已经证明了纤维消耗代谢健康之间的关联,目前的工作强调了肠道微生物群在将膳食纤维摄入有益效果联系起来。

越来越多的证据表明,肠道微生物群通过涉及免疫、激素神经系统影响的多种机制,深刻影响能量稳态的各个方面,并且肠道菌群失调或肠道微生物类群的异常组成可能会导致能量代谢紊乱并对脂肪组织、肌肉和肝脏造成影响

肠道微生物群发酵纤维会释放出多种代谢物,包括短链脂肪酸酚类吲哚化合物支链脂肪酸、乳酸、琥珀酸和各种气体(氢气、二氧化碳、甲烷、一氧化氮和含硫化合物)。

肠道微生物产生代谢物的途径和前体对饮食摄入具有高度适应性;因此,通过特定的饮食干预措施(例如膳食纤维)来针对微生物代谢改善代谢功能障碍肥胖的关键因素。


短链脂肪酸

短链脂肪酸是通过微生物可接触的膳食纤维发酵产生的主要代谢物,人体肠腔中主要短链脂肪酸的相对比约为乙酸盐(60):丙酸盐(20):丁酸盐(20)

短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体相互作用并抑制组蛋白脱乙酰化来介导多种局部和外周效应,从而导致基因表达的表观遗传调节变化

丁酸盐在结肠中被结肠细胞用作能量来源,而丙酸盐和乙酸盐通过门静脉吸收到肝脏,其中丙酸盐主要用作糖异生脂肪生成的底物;相反,乙酸盐以更高的量进入体循环。

✦ 短链脂肪酸影响激素分泌从而改善葡萄糖代谢

除了纤维对胃排空抑制消化的影响已得到充分证明外,增加饮食中的纤维含量可能会通过产生短链脂肪酸帮助减肥葡萄糖代谢

大量体外和小鼠研究表明,短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(也称为FFAR3和FFAR2)直接刺激肠道肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

体内研究表明,急性直肠输注醋酸盐短链脂肪酸混合物增加PYY和GLP1的全身水平。此外,一项人体研究表明,与单独使用菊粉相比,在20名健康成年人中,急性口服菊粉丙酸盐增加全身PYY和GLP1的水平,并减少食物摄入量,这表明丙酸盐水平增加在调节血糖新陈代谢方面发挥着作用。

✦ 短链脂肪酸影响神经系统抑制食欲和能量摄入

短链脂肪酸还可以直接与肠神经系统相互作用,从而允许肠道来源的短链脂肪酸向大脑直接发出信号。小鼠研究表明,短链脂肪酸给药可通过中枢神经系统相关机制抑制食欲和能量摄入

此外,体外和小鼠研究表明,短链脂肪酸可以通过多种机制增强血脑屏障,包括减少氧化和促炎途径以及增加紧密连接蛋白。

在小鼠研究中,乙酸盐和丁酸盐已被证明可以穿过血脑屏障并刺激迷走神经下丘脑,从而调节食物摄入量饱腹感。使用功能性磁共振成像的人体研究表明,结肠丙酸盐输送减少了与食物渴望相关的大脑区域的活动,并减少了食物摄入量

需要注意的是,尽管在人脑和脑脊液中发现了可测量浓度的短链脂肪酸,但人脑对循环短链脂肪酸的摄取似乎有限,这表明一些记录在案的循环短链脂肪酸对大脑活动的影响可能是这是由于短链脂肪酸诱导的与免疫和内分泌系统的相互作用,而不是大脑内的直接相互作用。

短链脂肪酸对能量稳态的作用机制

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 短链脂肪酸影响脂肪的分解和积累

在培养的小鼠和人类脂肪细胞中,乙酸盐丙酸盐已被证明能够以G蛋白偶联受体依赖性方式促进脂肪分解抑制脂肪生成,从而可能减少非脂肪组织和脂肪组织中的全身脂质循环和脂肪积累,同时还提高胰岛素敏感性

在人类研究中,短链脂肪酸的直肠给药已证明可以促进全身脂肪分解,并且在体外培养的人类脂肪细胞中,短链脂肪酸也已被证明可以刺激瘦素分泌。短链脂肪酸还可以减少人类外植体脂肪组织的促炎细胞因子分泌,因此可能有助于减少与肥胖相关的全身低度炎症

注意:仍然存在一些不确定性

然而,尽管大量工作支持短链脂肪酸调节体重增加宿主代谢方面具有潜在的有益作用,但该领域关于短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在很大的不确定性,因为许多影响主要体现在小鼠模型无法在人类研究中复制。

事实上,据报道短链脂肪酸水平升高和降低都与肥胖有关。然而,大多数人类研究测量粪便样本中的 短链脂肪酸,这反映了生产、吸收和利用的净结果,并不一定反映可能更相关的全身水平。

为了支持这一观点,对160名BMI在19.2 kg/m2至41kg/m2且葡萄糖代谢正常或受损的参与者进行的横断面研究中证明,全身短链脂肪酸水平空腹甘油呈负相关。三酰甘油和游离脂肪酸,与空腹GLP1呈正相关,而粪便水平与这些参数均无关联。此外还发现循环醋酸盐胰岛素敏感性之间呈负相关,而丙酸盐与胰岛素敏感性呈正相关

总体而言,研究短链脂肪酸宿主代谢的生理影响的可用人体体内数据仍然有限。由于纤维肠道微生物群人体新陈代谢之间相互作用的复杂性,目前尚不清楚增加纤维摄入量的有益影响是由于微生物代谢和某些代谢物(例如短链脂肪酸)的产生或其他有据可查的影响而产生的纤维的变化,包括运输时间营养吸收或粪便膨胀和结合的改变。


乳酸和琥珀酸

除了短链脂肪酸之外,肠道微生物群还在膳食纤维发酵过程中产生乳酸琥珀酸,然而,这些代谢物通常被认为是微生物生产短链脂肪酸的中间体。

✦ 肥胖和代谢综合征患者乳酸和琥珀酸含量增加

乳酸和琥珀酸以低浓度存在于血液和组织中,与没有肥胖的人相比,在肥胖和代谢综合征患者中检测到的水平有所增加。乳酸是宿主衍生的葡萄糖代谢产物,当糖酵解通量超过线粒体氧化时,血液中的乳酸会增加

✦ 乳酸可能作为活性信号分子减少促炎反应

因此,乳酸可以被认为是葡萄糖代谢受损的生物标志物。此外,体外和小鼠研究表明,乳酸可以作为活性信号分子,调节脂肪细胞功能和代谢,并通过GPR81依赖性和非GPR81依赖性来减少脂肪组织和免疫细胞功能中的促炎症反应

由于这些有益的发现,有人建议通过增加纤维摄入量和由此产生的乳酸产量来靶向GPR81可能代表肥胖和代谢紊乱的新治疗靶点

✦ 琥珀酸作为代谢稳态的一种信号分子

尽管琥珀酸传统上被认为是三羧酸循环的代谢物,但目前的研究已证明琥珀酸可作为参与应激组织损伤的代谢信号

肠腔中琥珀酸含量较低,但对小鼠的研究发现,细胞外琥珀酸的浓度随着纤维摄入量的增加而增加。琥珀酸可以通过与几种不同细胞类型(包括脂肪细胞和免疫细胞)上的琥珀酸受体1(SUCNR1;也称为GPR91)结合而充当信号分子

在人类中,横断面研究报告称,血浆琥珀酸水平肥胖葡萄糖代谢损伤之间存在负相关。据报道,琥珀酸还可以充当生热激活剂和褐变剂,并且对脂肪分解具有影响

一项使用脂肪细胞特异性Sucnr1敲除小鼠和从肥胖人群中分离出的人类脂肪细胞的研究发现,通过与SUCNR1相互作用调节脂肪细胞中的生物钟和瘦素表达,琥珀酸诱导的代谢效应具有新功能。

✦ 琥珀酸可能有助于解释代谢与炎症之间的联系

还有强有力的证据表明琥珀酸-SUCNR1信号传导可以充当代谢应激炎症之间的联系。

利用人类原代巨噬细胞证明,细胞外琥珀酸可以诱导巨噬细胞产生抗炎作用。有趣的是,肥胖全身琥珀酸水平高有关,但脂肪组织驻留巨噬细胞中琥珀酸受体的表达减少,这可能有助于解释为什么肥胖患者往往无法控制炎症

在小鼠模型中,研究表明,肠道微生物群响应补充低聚果糖 的饮食而产生的琥珀酸增加,通过充当肠道糖异生的底物并随后减少肝脏葡萄糖的产生改善血糖控制能量代谢

随着越来越多的研究检查琥珀酸诱导的生理效应,它可能有助于阐明细胞外琥珀酸的作用及其在调节宿主代谢中的局部和全身作用模式以及如何最好地针对这些途径。


肠道气体

✦ 微生物发酵膳食纤维产生的气体会导致一些胃肠道症状

膳食纤维经微生物发酵还会进一步产生H2、CO2和CH4等气体。然而,纤维发酵过程中气体产量的增加可能会引起不良症状,并且是个体不耐受高水平纤维的主要原因之一。

因此,还需要进行更多研究来增加肠道气体对宿主生理和代谢影响的了解,使用纤维和大量营养素的饮食控制来减轻患有与产气相关的胃肠道疾病的患者症状

03
膳食纤维对胃肠道的生理作用

了解膳食纤维在胃肠道中的生理效应机制,包括其与肠道微生物群的作用,将有助于开发基于膳食纤维的补充策略,以调节免疫代谢和体重稳态


膳食纤维的异同

所有膳食纤维的共同特征是它们的低聚或多聚碳水化合物结构可抵抗小肠的消化,并且如果分离和合成,则对人类健康显示出生理益处。然而,纤维之间的化学和物理结构以及理化特性存在巨大的异质性

常见分离和合成的商业膳食纤维

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 膳食纤维的差异会影响其对人体的作用

具有较长、无支链的线性碳水化合物结构(如纤维素)通常不溶于水性溶剂,阻碍了人类肠道微生物群对其进行发酵,使较少的微生物能够接触到这种结构。

相比之下,具有混合连接或支链的低聚合物和聚合物通常可溶于水,更容易被肠道微生物接近。因此,随着聚合度的增加,可溶性纤维倾向于将水和其他化合物截留在聚合物内和聚合物之间,从而以浓度依赖性方式增加粘度分子量也会影响微生物的发酵和短链脂肪酸生产速率;然而,分子量与发酵之间的关系取决于纤维结构,且不一定是线性的。

尽管纤维通常根据物理化学性质(例如溶解度、粘度、结合能力或发酵性)进行分类,但这种分类并不能反映离散纤维结构所表现出的全部性质

例如,来自高粱或稻米等草类的阿拉伯木聚糖低聚物或简单结构的聚合物很容易发酵,而复杂结构的阿拉伯木聚糖要么在整个结肠中缓慢发酵,要么很难被人类肠道微生物群作用

因此,了解纤维的结构和理化特性,尤其是分离或合成后的纤维,对于更精确地应用纤维来治疗肥胖至关重要


近端胃肠道的生理反应

膳食纤维的理化特性影响它们在胃肠道中的作用,从而决定它们对炎症代谢能量稳态的影响。

✦ 粘性纤维和较大纤维会增加饱腹感并减少摄入

从口腔开始,粘性纤维大纤维颗粒(如谷类麸皮)可以通过获得更坚硬和耐嚼的食物基质来延长咀嚼和口腔感官暴露,从而改变内分泌相对饱腹感的反应并减少能量摄入

当食品应用中热量密集的糖和脂肪减少时,菊粉、低聚果糖和微纤丝纤维等纤维也可以保持感官特性(如甜味和口感)。天然食品中的纤维基质进一步充当唾液淀粉酶等消化酶的屏障。咀嚼过程中这些三维植物细胞壁结构的维持影响细胞内成分(如淀粉)沿胃肠道的生物利用度

增加食糜粘度的纤维,例如较高分子量的混合连接或支化聚合物和微纤丝纤维,可促进胃扩张延迟胃排空。小肠腔内增加的食糜粘度通过限制营养物质向粘膜扩散和内源性消化酶的活性进一步延迟营养物质吸收,这通过触发回肠破裂进一步减慢近端胃肠传输

✦ 纤维结构影响脂质的吸收和利用率

除了粘度之外,某些纤维结构还可以结合或捕获化合物,例如常量营养素微量营养素酚类胆汁酸,从而延迟或阻止小肠吸收。胆汁酸与膳食纤维的结合会干扰胆汁酸的肠肝循环并阻碍胶束形成,从而减少脂质的吸收和利用率

此外,增加纤维结合胆汁酸向大肠的输送可能会导致微生物胆汁盐水解酶和 7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。对人类和小鼠的研究以及使用分离的人类胰岛和哺乳动物培养细胞的体外实验表明,这些次级胆汁酸通过多种膜和核受体(包括G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和法尼醇X受体,导致饱腹感增加、肝糖原合成、肝脏、棕色脂肪和肌肉组织中的胰岛素分泌和能量消耗

一项针对肥胖和2型糖尿病患者(n=23)的研究证明,将结合胆汁酸输送到回结肠区域可降低餐后血糖空腹胰岛素水平,并增加GLP1分泌,这支持了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。

✦ 膳食纤维会影响小肠对营养的反应

尽管了解甚少,但膳食纤维可能会进一步改变驻留的小肠微生物群,在大鼠模型中显示这种相互作用会影响小肠营养感应,特别是低聚果糖诱导的脂质感应,从而促进肠内分泌细胞(EEC)释放GLP1以增加饱腹感

在培养细胞、动物模型和人类中进行的大量工作也表明微生物代谢物胃肠道味觉受体表达和活性的改变有关,从而导致味觉偏好食物摄入的改变。

最后,所有膳食纤维,无论是天然存在的、分离的还是合成的,都可以通过简单地用不可消化的碳水化合物代替一部分可消化的化合物来减少能量摄入,这与能够在不改变感官特性的情况下在食物中实现更高水平的较低粘性纤维相关。

总体而言,小肠的营养吸收率受到结构依赖性的影响,增加了纤维消耗的阻碍。这有助于促进饱腹感减弱餐后血糖、血脂和炎症反应,而这些反应通常在肥胖症中失调


结肠和肠道微生物群

纤维摄入量的增加相当于未吸收的营养物质增加,这些营养物质到达近端结肠并可供人体肠道微生物群利用。

膳食纤维对胃肠道的生理影响

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 微生物对膳食纤维作用改善排便和减轻炎症

与小肠中的化合物结合的纤维进一步在结肠中被作用,使底物和其他生长因子接近利用它们的特定微生物。肠道微生物群对发酵缓慢或发酵不良的化学和物理结构,如大纤维颗粒、纤维素或车前草,通过刺激蠕动粘膜分泌抑制水的重吸收来提供其他胃肠道益处,这已被证明可以增加体积和软化人类粪便。

这些纤维通过抑制微生物发酵可能减少结肠转运时间,促进结合化合物的排泄并减轻全身炎症。尽管可发酵纤维还可以通过增加微生物生物量以及产生短链脂肪酸和气体来影响结肠转运时间,但纤维发酵的主要生理效应归因于假定有益微生物的结构特异性扩张以及随后结肠内短链脂肪酸其他代谢物的产生。

✦ 富含膳食纤维的饮食使肠道微生物群更丰富

纤维到达结肠时会引发微生物群落内复杂的交互作用,这些群落共同获取、降解和利用代谢产物,最终丰富了成员多样性

初级降解和次级发酵释放短链脂肪酸、气体和其他代谢产物,被代谢物利用者进一步转化,影响与结肠细胞的相互作用。

消耗可发酵纤维支持多种微生物群成员,解释了纤维结构多样的饮食与多样化微生物群的关联,这是健康肠道微生物组的特征

结肠中成员的富集和代谢产物的促进取决于纤维结构个体群落生态因素,如结肠微环境。研究表明,特定饮食可增加能量利用降低脂肪含量,并提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1),而食物摄入量无显著变化。

✦ 复杂结构的膳食纤维增加结肠远端的短链脂肪酸产量对代谢有利

尽管纤维发酵过程中微生物群落产生的副产物主要发生在结肠近端,但通过消耗具有结晶或复杂结构的纤维可以减慢发酵速率,从而减轻肠道气体的产生并将短链脂肪酸输出转移到远端

研究表明,增加短链脂肪酸远端产量可通过上调PYYGLP1肠内分泌激素,对人类的饱腹感血糖能量代谢产生有利影响

事实上,在肥胖男性中,远端结肠中施用的醋酸盐增加脂肪氧化和循环PYY;然而,当在近端结肠中施用醋酸盐时,没有看到效果。尽管向增加脂肪氧化和PYY产生的转变意味着有利的能量代谢,但仍需要进一步研究来确定是否可以通过增加远端结肠中纤维发酵和短链脂肪酸的产生来减少体重和肥胖

✦ 远端结肠可能是未来治疗肥胖的靶点

糖分解发酵向远端结肠的扩展和延伸进一步减少了膳食和粘膜蛋白质的发酵。蛋白水解发酵的抑制部分是由于肠道微生物对碳水化合物而非氨基酸的普遍偏好,以及乳酸和纤维发酵过程中结肠pH值降低抑制蛋白水解酶

人类蛋白水解发酵的减少可能会随后降低被认为有害和促炎的病原体(例如脱硫弧菌)和代谢物(例如氨或对甲酚)的水平。纤维和蛋白质发酵之间的平衡已在人类身上得到证实,因为增加抗性淀粉的剂量以及将饮食模式从高蛋白、低碳水化合物转变为体重维持饮食已被证明可以增加粪便中的短链脂肪酸并减少支链脂肪酸,支链氨基酸发酵产生的代谢物。

促进结肠中短链脂肪酸的产生可能会通过刺激粘液分泌上调紧密连接蛋白增加抗菌肽浓度调节结肠上皮增殖增强胃肠道屏障完整性,共同减轻细菌脂多糖的易位和随之而来的代谢性内毒素血症。总之,这些结果支持将远端结肠作为控制肥胖的治疗靶点。


其他因素的影响

除了膳食纤维结构之外,还有一些生态因素会影响纤维发酵过程中促进健康相关的微生物和代谢物的产生。

✦ 结肠转运时间影响微生物群和宿主代谢

结肠转运时间被认为是影响肠道微生物群宿主代谢的关键因素,转运时间较慢与纤维发酵速率降低短链脂肪酸减少远端结肠pH值蛋白水解发酵增加以及肠道对粪便能量的回收减少。

体外实验进一步表明,结肠pH值的降低可通过选择对酸敏感的微生物(如拟杆菌)来塑造参与纤维结构发酵的独特微生物群落。由于参与结肠纤维发酵的大多数共生微生物是专性厌氧菌,因此如在炎症中观察到的那样,结肠微环境中氧浓度的增加,也通过支持耐氧微生物(例如大肠杆菌)的大量繁殖来形成特殊菌群成员

✦ 不同人群对补充膳食纤维会产生个性化反应

由于生态因素影响微生物对膳食纤维个体化反应,因此在实施基于可发酵纤维的治疗策略来预防和治疗肥胖代谢综合征时,需要从个人生态角度出发。

据报道,纤维引起的肠道微生物群变化仅限于少数主要反应类群,而其余成员和代谢副产物则发生更多个性化变化

例如,数十年的人类研究证实,低聚果糖低聚半乳糖等益生元寡糖可通过选择性促进经常用作益生菌的乳酸菌双歧杆菌来增加乳酸和乙酸,从而为人类带来健康益处

丁酸盐生产菌

体外研究还表明,厌氧丁酸菌真杆菌粪杆菌丁酸盐生产菌可以通过乳酸和乙酸的交叉喂养或通过利用抗结晶淀粉、木聚糖和菊粉等底物来富集。

丙酸盐生产菌

另外,丙酸盐生产者,如拟杆菌属副拟杆菌属葡萄杆菌属韦荣球菌属,可以通过交叉饲喂乳酸和琥珀酸盐或通过降解底物(如酯化抗性淀粉、果胶和木聚糖)来富集。

下一代益生菌

下一代益生菌有望改善患有肥胖和代谢综合征的成年人的代谢,其中包括Akkermansia muciniphilaAnaerobutyricum soehngenii ,这两种细菌已被证明可以通过补充纤维来丰富

小结

因此,可发酵膳食纤维可用于选择性地扩大肠道微生物群内与健康相关的类群。然而,仍需要进行更多研究来阐明与肥胖和代谢功能障碍有因果关系的其他共生微生物和代谢物,并可通过选择膳食纤维来靶向。


拓展:肠脑轴的调节

肠脑轴连接肠道中枢神经系统,促进双向通讯。这一过程牵涉到肠神经系统迷走神经、内源性大麻素系统以及神经免疫神经内分泌通路。

肠道代谢产物可直接调节神经系统活动,通过作用于肠神经元迷走神经交感神经末梢,或者经体循环传输至大脑。

★ 肠道微生物产生的多种神经递质会影响食欲

此外,肠道微生物还产生多种神经递质,如血清素、多巴胺、乙酰胆碱GABA(γ-氨基丁酸),这些物质通过迷走神经在肠神经系统或中枢神经系统内发挥作用。一项小鼠研究指出,细菌肽聚糖片段与大脑下丘脑神经元上的NOD2相互作用,调节食物消耗和体温,进而影响食欲

研究者还发现,从肥胖小鼠体内提取的微生物移植到瘦小鼠体内,可影响大脑奖励系统,与微生物代谢产物3-3′-羟苯基丙酸存在因果关系,影响多巴胺能和阿片类标记物,进而调节食欲行为和动机。进一步分析显示,嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia)、Muribaculum普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和副拟杆菌(Parabacteroides)的水平与3-3′-羟苯基丙酸血浆水平相关。

肥胖症中微生物群与肠道之间的相互作用

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

这些研究共同表明,肠道微生物群与宿主相互作用,通过不同的自主神经体细胞神经内分泌途径改变新陈代谢,并且肥胖患者的这些相互作用发生了实质性改变。实际上,每个途径都代表了可以通过饮食干预(例如增加纤维摄入量)进行调节的潜在途径。

扩展阅读:

体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)

04
治疗肥胖的精准医学方法

治疗肥胖症的精准医学方法是通过个性化的诊断治疗方案来帮助患者减肥改善健康状况。这种方法结合了先进的科学技术和专业知识,以确保每位患者都能得到最有效的治疗。

通过精准医学方法,医生可以根据患者的基因生活方肠道微生物群和其他因素制定个性化的治疗计划,从而更好地管理和治疗肥胖


根据微生物组进行个性化饮食治疗

对于减肥饮食干预的反应存在着高度的个体差异,这种差异可以归因于多种因素,包括遗传背景微生物群组成以及生活方式因素(如进餐时间、睡眠、锻炼和昼夜节律)。为了实现减肥效果,需要确定影响个体对饮食干预反应的关键因素,并制定个性化的营养策略

✦ 肠道微生物群是预测减肥效果的良好指标

研究表明,基线微生物宏基因组谱,尤其是与纤维降解相关的几个基因的存在,与随后的体重减轻密切相关。在一项为期6个月的减重研究中,研究人员发现,个体的肠道微生物群是预测体重减轻效果的一项重要指标。

特定的肠道细菌,如布劳特氏菌(Blautia wexlerae)和多氏拟杆菌(Bacteroides dorei),在含量丰富的个体往往能更好地预测体重减轻效果

此外,体重减轻活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)、马赛拟杆菌(Bacteroides Massiliensis)和芬氏拟杆菌(Bacteroides Finegoldii)相关。

✦ 具有高发酵肠道微生物水平时增加纤维摄入有利于减肥

这些微生物群,如阿克曼氏菌普雷沃氏菌,由于其处理植物来源复杂纤维的能力,与富含纤维的饮食密切相关。相比之下,食用低纤维饮食的个体通常具有更高水平的拟杆菌;而食用高纤维饮食的人群普雷沃氏菌更丰富。在人类减肥试验中,与普雷沃氏菌水平较高的个体相比,以拟杆菌为主的个体在摄入富含纤维的饮食时通常不太可能减肥或维持体重减轻效果

这些发现表明,高水平发酵代谢的肠道微生物群(如普雷沃氏菌)可能更有利于减肥,尤其是在增加纤维摄入量时。

最后,试验(n=1002)的数据显示,肠道微生物群组成是餐后脂质血糖反应,以及空腹心血管代谢标志物的良好预测因子。然而,必须指出的是,肠道微生物群组成仅解释了餐后甘油三酯、葡萄糖和C肽升高的5-7%变化,其他因素也在其中起作用。


基于表型的干预措施

将基于精准医学的方法应用于肥胖代谢紊乱的另一种方法是根据个体的潜在病理生理学和行为特征使用针对表型的干预措施

肥胖表型通常可分为四类:异常饱腹感异常餐后饱腹感情绪性进食异常静息能量消耗。针对每种表型进行了可行性试验,比如通过使高纤维饱腹感异常的个体饮食,可以关闭大脑饥饿中枢并实现最大的胃扩张。支持这一概念的是,与接受标准治疗的参与者相比,接受表型定制生活方式干预的参与者减重更多代谢和临床参数改善更显著

✦ 根据不同表型采取饮食会有更好的效果

在一项为期12周的饮食干预试验中,患有肌肉胰岛素抵抗肝脏胰岛素抵抗的人被随机分配到高单不饱和脂肪酸饮食低脂肪、高蛋白和高纤维饮食。具有肌肉胰岛素抵抗的个体(n =149)在食用低脂肪、高蛋白和高纤维饮食时代谢参数有更多改善,而具有肝脏胰岛素抵抗的个体食用高单不饱和饮食时,肝脏胰岛素抵抗(n=93)有更大的改善。

需要注意的是,另一种基于代谢表型的方法根据CORDIOPREV-DIAB试验显示出相互矛盾的结果。可能是由于研究人群的差异或饮食干预措施的组成差异造成的,说明了基于某些表型设计精准饮食干预措施的还存在一些挑战。

通过营养干预进行个性化葡萄糖优化研究旨在测试这种通过根据组织特异性胰岛素抵抗表型调节膳食营养素含量改善葡萄糖稳态参数和心脏代谢健康的方法。

尽管开发个性化营养干预措施存在相关的挑战,但这些原理验证研究总体上支持使用基于生物和表型因素开发个性化饮食干预措施的基本概念。

此外,了解肠道微生物及其基因途径如何与饮食成分相互作用可能有助于设计更有效的个性化疗法,并有可能提高饮食干预减肥的成功率


基于纤维的策略

膳食纤维结构和理化多样性为开发基于纤维的策略提供了潜力,还能从一定程度上改善肥胖和代谢综合征药物和手术疗法

富含纤维的天然食品,如全谷物蔬菜水果、豆类、坚果和种子,为以肥胖为中心的医学营养疗法提供了非淀粉多糖和抗性淀粉的混合来源,分离和合成的浓缩和均匀特征纤维为针对代谢综合征病理生理学的营养保健品开发提供了途径。

✦ 膳食纤维对于控制肥胖有重要作用

几种纯化的食品级膳食纤维已经作为食品成分或补充剂在市场上销售,其中许多可以被选定的微生物群落获取、降解和利用

一项包含22项随机对照试验、总共1428名参与者的系统回顾和荟萃分析表明,使用分离的可溶性膳食纤维补充剂(菊粉、低聚果糖、抗性玉米糊精、瓜尔豆胶、亚麻籽粘液、海藻酸盐粉、葡甘露聚糖和黄原胶)的个体至少12周后, 与对照干预措施相比 ,体重减轻代谢功能改善显著更高(可消化的碳水化合物),支持补充分离纤维在控制肥胖中的作用。

然而,体重的减少相对适度(平均差-1.25公斤),表明单独分离的可溶性纤维可能无法实现实质性的体重减轻。

!

补充膳食纤维需要和个体特征相匹配

使用基于膳食纤维的策略相关挑战在于需要什么剂量才能产生有益效果以及个人对这些剂量的反应如何

通常,小鼠和大鼠模型中使用的剂量转化为人类每日摄入量>100 g ,这可能会导致严重的副作用。事实上,一项对18名参与者进行的纵向、随机交叉研究表明,补充30克菊粉会增加促炎细胞因子(如IL-6和TGFβ)以及肝酶的水平

另一项结合使用人体组织样本、人体结肠活检离体培养和细胞培养模型的研究表明,饮食中的β-果聚糖可引发人体巨噬细胞和患有活动性肠道炎症的炎症性肠病患者的活检样本中的促炎症反应。研究人员推测,在缺乏发酵纤维(如β-果聚糖)所需的特定微生物类群(如罗氏菌属普氏粪杆菌)的个体中,这些未发酵的纤维可能会在胃肠道中诱发炎症反应

这些研究强调了基于将特定纤维混合物与宿主现有微生物功能特征相匹配个性化饮食疗法的必要性。


将纤维与健康相关微生物群结合

了解膳食纤维如何沿着胃肠道表现并与人体肠道微生物群相互作用后,可以根据纤维独特的理化特性对肠道微生物群的影响以及对饱腹感血糖血脂炎症反应的影响来合理选择纤维。

✦ 根据对肠道微生物群的影响等选择合适的纤维

一个商业化的例子是PolyGlycopleX,它是海藻酸钠、魔芋胶和黄原胶的混合物,协同相互作用形成高粘性和凝胶形成的多糖复合物,先前已证明可以促进饱腹感降低总胆固醇水平。

注:人们可以推测,将PolyGlycopleX与有利于丙酸产生的可发酵纤维混合物配对可能会增强临床反应,因为人类补充丙酸已被证明对饱腹感胆固醇代谢有良好的影响。

39名患有高心脏代谢疾病风险的成年人服用含有七种可发酵纤维的专有混合物,可以改善葡萄糖胆固醇代谢的替代标志物,并显著调节肠道微生物的组成和功能特征。

快速(菊粉)和缓慢(抗性淀粉)发酵纤维的混合物,旨在将乙酸盐的产生扩展到远端结肠,也被证明可以在健康个体的餐后促进能量消耗减弱血糖反应,但有趣的是,它并没有患有糖尿病前期的个体。

这些结果强调了微生物发酵能力的改变以及正常体重个体和肥胖或代谢功能障碍个体之间短链脂肪酸代谢的差异会影响对纤维补充剂的反应

✦ 纤维引起的微生物变化会影响代谢、信号传导

虽然纤维混合物是一种新兴方法,可以部分克服对纤维补充的个性化反应,但仍需要精心设计的临床前和临床研究来开发和确定此类纤维混合物单独以及与治疗肥胖症和代谢综合征的护理标准相结合的功效。

对14名成年人进行的受控饮食研究中使用特定的纤维组合,证明不同的纤维组合微生物功能基因表达和生长中引发了共同的和纤维特异性的反应。

例如,豌豆纤维和菊粉或豌豆纤维、菊粉、橙纤维和大麦麸的组合都促进了多种拟杆菌的生长,并增加阿拉伯低聚糖低聚木糖利用的途径。

此外,纤维诱导的特定微生物基因的变化可能与宿主葡萄糖代谢钙调神经磷酸酶AKT信号传导细胞凋亡、激肽释放酶-激肽蛋白酶和免疫过程的变化相关。

尽管体外研究进一步证明了离散纤维结构能够操纵肠道微生物组的潜力,但仍需要在人体中进行额外的随机对照试验来确认纤维补充剂的生理效应。


协同合生元或粪菌移植

膳食纤维健康相关细菌基因组之间的联系表明,活体微生物的施用,无论是益生菌、活体生物治疗药物还是粪菌移植,都可能与选择性发酵的膳食纤维相互作用。

与将益生菌和益生元结合在一起的互补合生元不同,这种精确配对是协同合生元开发的基础,其中精确开发底物以供共同施用的活微生物选择性利用,从而为宿主带来健康益处

✦ 膳食纤维协同合生元改善代谢和肥胖

一些早期的临床前和临床研究结果表明,协同合生元可能并不总是可预测地相互作用以促进健康。例如,根据三氯蔗糖与乳果糖的比率估计,在94名肥胖个体中补充益生元低聚半乳糖、益生菌青春双歧杆菌或协同合生元已被证明可以类似地增强肠道屏障完整性

然而,根据系统评价和荟萃分析的报告,合生元补充剂,或益生元(或多种益生元)和益生菌(或多种益生菌)的一般配对,已显示出减轻体重纠正肥胖代谢失调的希望。

一个例子是Pendulum Glucose Control,它是菊粉低聚果糖嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、拜氏梭菌丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌专有混合物,已被证明可以改善2型糖尿病患者的葡萄糖代谢,这些患者单独通过饮食和运动治疗。

✦ 膳食纤维的摄入与粪菌移植的效果会相互影响

整个粪便微生物群落的管理可能会进一步受益于精确膳食纤维的共同管理,这些纤维支持群落内与健康相关的成员调节防止微生物植入的环境限制。

在一项研究中,粪菌移植与不可获取的微晶纤维素 (n=17) 配对,但不是可发酵纤维混合物(n=17)(抗性麦芽糖糊精、IV型抗性淀粉和阿拉伯胶),改善了接受者中肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性

微晶纤维素是一种食品添加剂,也常用作药物包衣材料。它是一种水溶性纤维素衍生物,具有优异的增稠、乳化、稳定等功能。在食品工业中,微晶纤维素常用于调制冰淇淋奶油、果冻等产品;在药物制剂中,微晶纤维素常用作控释药物的包衣剂。

补充微晶纤维素有助于增加群落丰富度以及几种与健康相关的类群的植入或富集,例如AkkermansiaChristensenellaceaePhascolarctobacter,这可能是通过将结肠环境转向更有利的条件,例如减少肠道炎症

捐赠者在获得粪便之前的饮食会进一步影响粪菌移植的功效。例如,与遵循地中海减肥(n=16)或健康饮食指南(n=19)饮食后接受自体粪菌移植胶囊的个体相比,含有绿茶和较高膳食纤维的地中海饮食在粪菌移植后8个月可减弱体重增加

总体而言,将益生菌活生物治疗粪菌移植疗法与具有离散结构的新型纯化的膳食纤维相结合,将有助于开发创新的营养保健品和药物疗法,通过平衡失调的肠道微生物群来针对代谢综合征的病理生理学。

主要参考文献

Deehan EC, Mocanu V, Madsen KL. Effects of dietary fibre on metabolic health and obesity. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 7.

Lin D, Peters BA, Friedlander C, Freiman HJ, Goedert JJ, Sinha R, Miller G, Bernstein MA, Hayes RB, Ahn J. Association of dietary fibre intake and gut microbiota in adults. Br J Nutr. 2018 Nov;120(9):1014-1022.

Ricardo-Silgado ML, McRae A, Acosta A. Role of Enteroendocrine Hormones in Appetite and Glycemia. Obes Med. 2021 May;23:100332.

Crooks B, Stamataki NS, McLaughlin JT. Appetite, the enteroendocrine system, gastrointestinal disease and obesity. Proc Nutr Soc. 2021 Feb;80(1):50-58.

Brown SSG, Westwater ML, Seidlitz J, Ziauddeen H, Fletcher PC. Hypothalamic volume is associated with body mass index. Neuroimage Clin. 2023;39:103478.

She Y, Mangat R, Tsai S, Proctor SD, Richard C. Corrigendum: The interplay of obesity, dyslipidemia and immune dysfunction: a brief overview on pathophysiology, animal models, and nutritional modulation. Front Nutr. 2023 Oct 11;10:1304102.

Gill SK, Rossi M, Bajka B, Whelan K. Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb;18(2):101-116.

Mah E, Liska DJ, Goltz S, Chu Y. The effect of extracted and isolated fibers on appetite and energy intake: A comprehensive review of human intervention studies. Appetite. 2023 Jan 1;180:106340.

PICRUSt2在微生物功能预测分析中的应用解读

谷禾健康

微生物组学研究现已超越微生物群落组成分析得到更广泛的使用。大量的人类微生物组研究证据表明,肠道微生物组功能变化炎症和免疫反应的影响起到关键的影响作用

16S rRNA分析是微生物组研究作为最常用便捷且具有成本效益的测量技术,用于分析微生物组的菌落组成,但标记基因测序无法直接提供群落功能组成的信息。于是开发了生物信息学工具,利用16S rRNA基因数据来预测微生物组功能

其中,PICRUSt2已成为最流行的功能概况预测工具之一,可生成整个群落通路丰度。“功能”通常指的是基因家族,如KEGG同源基因和酶分类号,可以预测任意的特性。

PICRUSt1 具有一定的局限性

微生物群落标记基因测序的一个局限性在于它无法提供有关采样群落功能组成的信息。PICRUSt1于2013年开发,可根据标记基因测序图谱预测细菌群落的功能潜力

PICRUSt (Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States) 的原理基于已测细菌基因组的16S rRNA全长序列,推断它们的共同祖先的基因(同源基因)功能谱,对Greengenes数据库中其它未测物种的基因功能谱进行推断,构建古菌和细菌域全谱系的基因功能预测谱,最后,将测序得到的菌群组成“映射”到数据库中,对菌群代谢功能进行预测

PICRUSt1是为从16S标记序列预测功能而开发的,已被广泛使用,但有一定的局限性。标准PICRUSt1工作流程要求输入序列只能根据Greengenes数据库的兼容版本进行有参比对而生成的OTU表。PICRUSt1使用的细菌参考数据库自2013年以来未进行更新,并且缺少成千上万个最近添加的基因家族

PICRUSt2 具有更准确更全的数据库

2018年推出了全新版本的PICRUSt,即PICRUSt2(https://github.com/picrust/picrust2) ,该方法在PICRUSt1原始方法上有所改进

具体而言, PICRUSt2包含一个更新的,更大的基因家族和参考基因组数据库,可与任何可操作的分类单位(OTU)筛选或去噪算法互操作,并能够进行表型预测

基准测试表明,PICRUSt2比PICRUSt和其他竞争方法总体上更准确。PICRUSt2还允许添加自定义参考数据库

PICRUSt2 方法的优势

PICRUSt1流程将预测限制为Greengenes参考数据库中的OTU,因此排除了其他16S rRNA基因测序数据集中的许多公开序列。PICRUSt2无需再以GreenGene注释的OTU表为输入,可以直接读取OTU的代表序列自动完成物种注释,并进一步根据物种丰度组成预测群落功能

•用于预测的参考基因组数据库扩大了10倍以上

•允许输出MetaCyc 本体预测,可与普通宏基因组学的结果比较

•从Castor R包中添加隐藏状态预测算法

•通路丰度的推断现在依赖于MinPath,这使得这些预测更加严格

PICRUSt2 的工作流程

Picrust2集成了现有的开放源代码工具,以预测环境采样的16S rRNA基因序列的基因组。PICRUSt2中的系统发生放置基于三个工具的输出:HMMER、EPA-ng、GAPPA,以将研究序列(即OTU和ASV)放置到参考树中。

使用的方法更快的R包castor用于核心隐藏状态预测功能。然后生成元基因组图谱,可以通过贡献序列对其进行分层。最后,基于元基因组图谱预测途径的丰度

默认情况下,输出文件包括对酶分类(EC)编号,KEGG直系同源物(KO)MetaCyc途径丰度的预测。

谷禾报告中针对性的添加了碳水化合物活性酶数据库(CAZy)肠道代谢模块(GMM)肠脑模块(GBM)。GMM和GBM是从KEGG的KO映射出来的。

PICRUSt2 结果说明

EC_metagenome_out/ 细菌群落酶(EC)功能的丰度预测结果

ECpred_metagenome_unstrat_descr.tsv 为包含基因名称的丰度表,结构同上

KO_metagenome_out/ KO(KEGG Orthology)功能基因注释结果

KOpred_metagenome_unstrat_descr.tsv 为包含基因名称的丰度表,第一列是以KO ID名称代表特定的功能基因,第二列是功能基因的描述

丰度计算由16S rRNA拷贝数标准化后的OTU丰度表推断得到。

KEGGpathways_out/ KEGG代谢通路注释结果

上述预测得到的以KO ID为名称的KO功能,实则代表了特定的功能基因,将这些功能基因映射到具体的KEGG代谢途径(KEGG pathway)中,并统计各途径在各样本中的丰度,获得该表。

KEGGpath_abun_unstrat_descr.tsv为包含代谢通路的丰度表

pathways_out/ 代谢通路pathway添加注释,基于METACYC数据库的注释结果

METACYCpath_abun_unstrat_descr.tsv为包含代谢通路的丰度表

GMMmodelout/ 菌群代谢产物模块预测结果,modules.tsv为丰度表

GBMmodelout/ 菌群神经递质代谢产物模块预测结果,modules.tsv为丰度表

CAZYout/ 菌群碳水化合物代谢CAZy预测结果,pred_metagenome_unstrat.tsv为丰度表

COG_metagenome_out/ COG预测结果

COGpred_metagenome_unstrat_descr.tsv 为丰度表

PFAM_metagenome_out/ PFAM功能域模块预测结果

pred_metagenome_unstrat.tsv为丰度表

TIGRFAM_metagenome_out/ TIGRFAM功能域模块预测结果

pred_metagenome_unstrat.tsv为丰度表

out.tre 所有OTU代表序列构建的系统发育树文件

Intermediate/ 一些中间文件

数据库简介

KEGG,全称Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,是一个从分子水平信息,特别是基因组测序和其他高通量实验技术产生的大规模分子数据库,以了解细胞、有机体和生态系统等生物系统的高级功能和效用的数据库资源。

MetaCyc,全称Metabolic Pathways From all Domains of Life,一个庞大而全面的数据库,只包含非冗余且通过实验手段阐明过的代谢通路。里有参与初级和次级代谢的各种通路以及相关代谢物生物化学反应,酶和基因等信息,通过存储具有代表性的实验验证的代谢通路,来对所有生命的代谢过程进行分类。

CAZy, 全称为Carbohydrate-Active enZYmes Database,碳水化合物酶相关的专业数据库,内容包括能催化碳水化合物降解、修饰、以及生物合成的相关酶系家族。

其包含五个主要分类:糖苷水解酶(Glycoside Hydrolases, GHs)、糖基转移酶(GlycosylTransferases, GTs)、多糖裂解酶(Polysaccharide Lyases, PLs)、糖酯酶(Carbohydrate Esterases, CEs)和氧化还原酶(Auxiliary Activities, AAs)。

此外,还包含与碳水化合物结合结构域(Carbohydrate-Binding Modules, CBMs)。五大分类和一个结构域下,都分别建立了多个Family。

GHs:糖苷键的水解和/或重排

GTs:糖苷键的形成

PLs:糖苷键的非水解裂解

CEs:水解碳水化合物的酯类

AAs:与 CAZymes 协同作用的氧化还原酶

CBMs:与碳水化合物结合

★ METACYC与KEGG都可以用来微生物的代谢通路预测,那么两者有什么区别呢?

MetaCyc的代谢物信息相较于KEGG提供内容更多,除了基础的物质信息以外,还包括物质的化学性质(如:油水分配系数、拓扑极性表面积、标准吉布斯自由能等)。

KEGG在通路方面的检索方式比MetaCyc更简单一些,通过通路名称或一个代谢物即可检索到相关的通路,而MetaCyc除了通路名称外,还需要提供通路中包含的4个底物才能检索到对应的通路;另外,在通路的完整度上,KEGG中更加注重的是在所有物种中的通路汇总到一张图上,而MetaCyc更加注重的是不同物种中通路的差异化

KEGG的通路会覆盖的更全一些,而MetaCyc相对会少一些,但是MetaCyc可以补充部分KEGG通路上不全的部分,因此KEGG与MetaCyc可以相互补充,达到相得益彰的效果

// 提示

想要查询不同功能的细节,解释生物学现象等,可以从数据库官网上查询,例如:

  • KEGG数据库:
https://www.kegg.jp
  • MetaCyc数据库官网:
https://metacyc.org/
  • CAZY数据库:
http://www.cazy.org/
  • COG数据库:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/COG/

KEGG通路层级汇总:

Picrust2输出KEGG只有KO,KO层级通常有7、8千的功能条目。缺少PICRUSt1中分类合并为一级、二级、三级的3级通路,这里我们重新整理KEGG的层级数据并实现此功能,合并后仅剩500多个条目,方便比较和描述。

生成的分类层级文件

Picrust2/KEGG.PathwayL1.raw.txt

Picrust2/KEGG.PathwayL2.raw.txt

Picrust2/KEGG.Pathway.raw.txt

KEGG官网页面上给出了所有pathway的名字及其隶属关系,分成三个级别。

一级分类:共7个,分别是Metabolism(代谢)、Genetic Information Processing(遗传信息处理)、Environmental Information Processing(环境信息处理)、Cellular Processes(细胞过程)、Organismal Systems(有机系统)、Human Diseases(人类疾病)和Drug Development(药物开发)。

二级分类:在一级分类下面的分类,例如一级分类Cellular Processes下面包括5个二级分类:Transport and catabolism、Cell growth and death、Cellular community – eukaryotes、Cellular community – eukaryotes和Cell motility。

三级分类:二级分类下面的分类,例如二级分类Cell motility下面包括3个三级分类:Bacterial chemotaxis、Flagellar assembly和Regulation of actin cytoskeleton。

富集分析的结果一般都是三级分类,因此使用二级分类对三级分类进行汇总,可以快速找到相关的通路。例如Cell growth and death(细胞生长与死亡)相关通路。

根据3级层级分类通路数据,做KEGG分类层级图

预测信息可视化

得到的上述菌群功能丰度表之后,可以参考OTU丰度表做类似可视化分析。例如相对丰度构成图主成分分析PCA图功能差异图等。

营养调控微生物及代谢产物:对免疫和炎症的影响

谷禾健康

菌群.营养.炎症.免疫

营养在整个生命周期中对免疫和炎症以及最终的健康有深远影响。最新研究表明,饮食肠道微生物组成和代谢产物具有显著影响,从而对宿主免疫和炎症产生重要影响。

研究发现,我们日常饮食中的特定食物成分和代谢产物感染、慢性炎症和癌症过程中可能表现为促炎或抗炎,这突显了饮食与微生物代谢产物对免炎调节的重要影响。这将对精准营养和治疗干预方法产生重要影响。

小鼠研究表明,饮食-微生物轴免疫介导性疾病(包括炎症性肠病和过敏)产生影响,同时在感染、疫苗接种和癌症免疫治疗等情况下优化免疫功能。例如,人类中,膳食纤维摄入量增加黑色素瘤免疫检查点阻断治疗反应改善相关,而长期服用抗生素可能会损害微生物群,从而降低流感疫苗的效果。

这重新激发了科学界和公众的兴趣,健康饮食意味着什么,它到底如何通过微生物群影响健康免疫系统?

本文我们就来了解一下,饮食与微生物相互作用免疫应答调节的影响,以及对感染、慢性炎症、代谢健康抗肿瘤免疫背景下微生物代谢产物的机制作用的新见解。

膳食成分既有直接作用,又有依赖于微生物的影响本文侧重于后者。这也为我们提供了一个“精准营养”的新视角,根据遗传、饮食习惯、社会经济地位、微生物群等多种因素为个体或人群提供营养建议,可作为传染性、炎症性、代谢性疾病癌症整体治疗方法的一部分。

01
膳食与肠道微生物的互动

哺乳动物与驻留在屏障部位(包括肠道)的微生物群共同演化。宿主与微生物之间的相互作用塑造了多种生理过程,包括哺乳动物的免疫应答。屏障组织及其相关微生物群暴露于各种外部因素,包括膳食摄入、药物、感染和环境污染物,统称为“暴露组”。

人类饮食的历史变化

膳食是塑造我们进化、社会和文化的最具影响力的外部因素之一。值得注意的是,在过去一个世纪,人类饮食与历史上逐渐变化的膳食相比发生了急剧而显著的变化。

这些主要变化包括:

1)植物、蔬菜和复杂碳水化合物(包括未加工的全谷物)的减少

2)精制碳水化合物、植物脂肪、简单糖、盐和加工食品摄入量的增加

3)广泛使用人工甜味剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、稳定剂以及色素和防腐剂等化学物质。

这些变化在工业化国家更为明显,并且在与全球化增长相关的较不工业化国家中迅速发展。

饮食与肠道菌群、炎症的关联

一系列比较了世界各地人群的饮食和微生物群的人口研究表明,我们的饮食模式深刻影响肠道微生物群。例如,西方饮食改变了细菌组成并降低了微生物群的多样性或丰富度。相反,微生物群也可以改变饮食对宿主生理的影响。

人类研究表明,膳食纤维干预可以降低血液中炎症标志物;然而,在微生物多样性降低的个体中,它却会增加炎症。值得注意的是,过去100年中,炎症性疾病,包括炎症性肠病、过敏和糖尿病也一直在增加,研究揭示了与饮食和炎症相关的多样免疫调节途径。

动物来源的食物是许多营养素的高效(有时是唯一的)来源,包括铁、钙、锌、牛磺酸、肌酸、肉碱、维生素A、维生素B12、维生素D3和包括 EPA 和 DHA 在内的omega-3 脂肪酸,农业的工业化提高了这些食物的全球可获得性。

不同饮食结构影响肠道微生物组成

然而,基于动物的西方饮食会促进一种与植物为基础的饮食所促进的微生物组成不同的肠道微生物群。在小鼠和人类中,拟杆菌门Bacteroidota)和厚壁菌门Firmicutes)是两大微生物门,往往覆盖总微生物组的90%以上。

  • 在猎人-采集者(如坦桑尼亚的Hazda族群、中非雨林地区的Baka族人、西非布基纳法索农民等人)的肠道微生物群中,以降解纤维为主的拟杆菌门占主导地位。
  • 在布基纳法索首都生活的城市儿童或是与猎人-采集者Baka族人为邻但生活方式更类似西方的班图人中,厚壁菌门占主导地位。
  • 在拟杆菌门中,普雷沃氏菌属(Prevotella属)在全球的猎人-采集者和农业人口中占主导地位,而拟杆菌属在工业化西方人口中占主导地位。

传统植物为基础饮食:普雷沃氏菌属主导

西方动物为基础的高脂饮食:拟杆菌属主导

通过饮食干预或由于迁徙至西方风格国家而从植物为基础的饮食转变为动物为基础的饮食,会导致拟杆菌属取代普雷沃氏菌属成为主导。因此,普雷沃氏菌属和拟杆菌属被认为是传统植物为基础饮食高纤维和西方动物为基础饮食高脂肪的生物标志物。高脂肪、高糖饮食及与之相关的肥胖在小鼠和人类中已被证明会降低拟杆菌属的总体相对丰度并增加Bacillota的丰度。

肠道菌群及其代谢产物如何影响宿主免疫反应和生理过程

饮食中的组分可以直接调节小鼠的免疫系统,然而最近的研究表明,饮食引起的微生物群变化也深刻影响宿主的免疫反应。在屏障表面的免疫系统可以检测微生物群及其结构成分,这种直接的相互作用建立了一种免疫反应的耐受状态

然而,肠道微生物群产生成千上万种代谢产物,这些产物被吸收到我们的体内,并通过血液循环。许多这些代谢产物是由微生物群特异性产生的,而不是宿主产生的。它们属于不同的化学类别包括短链脂肪酸(SCFAs)、非结合和结合的胆酸、酚类化合物、吲哚、胺类、黄酮类和气态化合物。

迄今为止已经确定的许多代谢产物是通过微生物群对饮食组分的直接转化而生成的,这些微生物群表达了能够消化特定膳食物质的专门酶。例如,短链脂肪酸是由膳食纤维的微生物发酵产生的。因此,微生物群从我们的饮食中提取和产生必需营养素,包括宿主无法产生的维生素。微生物群产生的代谢产物也是通过微生物将宿主代谢产物转化而生成的。

例如,初级结合胆酸被微生物群转化为初级非结合胆酸,进一步转化为次级胆酸或额外的结合胆酸。这些代谢产物可以在宿主的整个身体中循环,作为细胞表面或胞核受体的配体,并调节多种生物过程,包括新陈代谢、认知、组织稳态和免疫反应。

饮食可以迅速改变微生物群的组成

已经证明,饮食变化,例如从植物为基础的饮食转向动物为基础的饮食,可以在暴露于新饮食后的第一天就改变人类微生物群的组成。小鼠研究表明,饮食变化也会影响微生物群的代谢活动,因此可能会改变微生物群产生的代谢产物的浓度。

虽然某些饮食成分,包括特定类型的膳食纤维,可以促进有益的扩张,但其他成分可能导致菌群失调,即微生物群组成异常或微生物群产生的代谢产物失调的状态。

对于饮食对一些微生物群依赖的免疫调节效应,微生物群物种、微生物组分和宿主受体尚未完全表征。未来,揭示这些元素对于开发基于饮食和微生物群的精准营养和个性化医学将至关重要。

02
饮食和微生物群在炎症性疾病中的抗炎作用

小鼠研究表明,在稳态条件下,黏膜免疫系统建立了对肠道微生物的耐受状态。参与这种耐受性反应的免疫细胞包括调节性T细胞(Treg细胞)和第3组固有淋巴细胞(ILC3s)等。然而,微生物群失调或异常免疫激活可能会破坏耐受性并引发慢性炎症病症。在这里以炎症性肠病为例来讨论。

饮食和微生物群在膳食纤维和炎症性疾病的背景下的作用是最受关注的。


膳食纤维 & 短链脂肪酸

膳食纤维是一种复杂的碳水化合物,哺乳动物无法消化,而是肠道微生物群发酵。微生物群利用膳食纤维作为营养源,并将其转化为包括乙酸、丙酸和丁酸在内的短链脂肪酸(SCFAs)。

短链脂肪酸激活几种G蛋白偶联受体,包括GPR41和GPR43,并抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。最近的研究表明,在各种炎症性疾病背景下,这些受体配体相互作用通过不同机制有助于抑制炎症

短链脂肪酸对免疫细胞的影响

2009年一项开创性研究表明,乙酸能够通过GPR43依赖的方式促进小鼠肠道损伤和炎症模型中炎症的缓解调节性T细胞在抑制炎症中起着关键作用,并且在维持免疫稳态和自身耐受性方面至关重要。Treg细胞对于控制自身免疫疾病和包括炎症性肠病在内的慢性炎症病症至关重要。

饮食对慢性炎症性疾病的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

2013年,微生物群研究取得了重要里程碑,发现短链脂肪酸通过激活GPR43和抑制HDACs促进小鼠Treg细胞的分化和扩张。此外,无菌小鼠或饲养低纤维饮食的特定无特定病原体(SPF)小鼠显示短链脂肪酸和结肠Treg细胞减少。

最后,研究表明短链脂肪酸对小鼠T细胞转移结肠炎模型具有保护作用。这些研究是早期揭示微生物代谢产物直接调节免疫细胞的一些报告之一。从那时起,已经证明短链脂肪酸在小鼠各种炎症性疾病模型中具有抗炎作用,包括哮喘、关节炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

值得注意的是,短链脂肪酸介导的抑制HDACs的作用不仅限于促进Treg细胞,因为乙酸和丙酸也可以在适当细胞因子的预处理下促进Th1或Th17细胞的产生。

短链脂肪酸调节肠道微生物群

罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)是一种与人体共生的细菌物种,在系统性红斑狼疮(SLE)小鼠模型中,可以通过促进外周树突状细胞的聚集和在肠道和脾脏中提高Ⅰ型干扰素基因表达,来加重疾病结果。

通过饮食中的抗性淀粉,可以逆转罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)加重SLE的效应。从机制上讲,抗性淀粉诱导的短链脂肪酸通过直接抑制罗伊氏乳杆菌的生长来改善疾病。

注:抗性淀粉,一种被认为是膳食纤维的淀粉形式,因为它逃避了消化并被微生物群发酵。

膳食纤维还发挥着独立于短链脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纤维可以保护肠壁的粘液层。如果小鼠缺乏膳食纤维,肠道微生物群就会利用宿主上皮细胞分泌的粘液糖蛋白,导致粘液层降解。这种保护性结肠粘液屏障的侵蚀,导致肠道病原体Citrobacter rodentium(啮齿类柠檬酸杆菌)进入上皮的机会增加,从而促进结肠炎

总的来说,这些研究突出了膳食纤维和短链脂肪酸通过多样化的免疫调节途径发挥抗炎作用

值得注意的是,除了膳食纤维外,发酵食品(包括泡菜、酸菜、乳酪、开菲尔等)也改变了肠道微生物组成和代谢产物,这与人体中炎症标志物的降低相关。这些食物可以作为益生菌,通过提供特定的微生物种群(例如乳杆菌属)以及作为益生元,促进其他微生物种群(例如梭菌和拟杆菌属),从而改善微生物多样性。然而,发酵食品和涉及的微生物种群和代谢产物的抗炎作用机制尚未完全理解,需要进一步研究。


膳食蛋白质 & 色氨酸代谢产物

膳食蛋白质,特别是富含色氨酸的食物,如鸡肉、牛奶,也可以影响具有抗炎特性的微生物代谢产物。色氨酸是一种必需氨基酸,存在于富含蛋白质的食物中,人体利用它来产生神经递质5-羟色胺,稳定情绪,褪黑素,调节睡眠的激素,以及维生素B3,作为辅酶。

然而,微生物群也将色氨酸代谢为色胺吲哚衍生物,包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。这些代谢产物可以作为芳香烃受体(AhR)的激动剂,AhR是一个转录因子,在许多哺乳动物细胞类型中调节关键基因表达。

微生物来源的色氨酸代谢产物吲哚、吲哚-3-磺酸盐、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛在小胶质细胞中的AhR信号传导改变了星形胶质细胞的免疫信号,并减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎的疾病严重程度。

值得注意的是,AhR还可以被各种植物来源、外源化合物和内源配体激活。通过芥蓝科蔬菜(例如西兰花和抱子甘蓝的代谢物)产生的一种代谢产物吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol)激活AhR已被证明促进ILC3s的扩增及其产生组织保护性IL-22有助于增强多种结肠炎实验模型中的组织保护作用

通过外源配体2,3,7,8-四氯二苯并二恶英(TCDD)激活AhR可以促进T调节细胞的扩增并抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎。相反,内源配体6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑(FICZ)抑制T调节细胞的发育并促进T辅助17细胞的分化,导致实验性自身免疫性脑脊髓炎加重。这些研究表明,AhR在免疫细胞中的功能通常是配体特异的

关于芳香烃受体(AhR)和色氨酸的详细代谢可以关注下谷禾以前发表的文章:

色氨酸代谢与肠内外健康稳态

03
饮食和肠道微生物的促炎效应


膳食脂肪

西方饮食逐渐缺乏膳食纤维,脂肪含量增加,添加盐和糖的浓度也增加,包括蔗糖和高果糖玉米糖浆。尽管西方饮食常常与动物脂肪摄入增加有关,但增加的脂肪含量主要来自全球范围内变得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂饮食导致微生物群失调与炎症关联

与高脂饮食或肥胖相关的微生物群组成变化已与小鼠和人类的炎症联系在一起论。高脂饮食会导致小鼠和人类肠道微生物群失调降低微生物多样性或“丰富度”。在小鼠中,这种微生物群失调已与肠道通透性增加相关联。这导致小鼠在四周内出现低级别肠道炎症。这种初始的炎症反应最终发展成涉及脂肪组织和肝脏炎症的全身性炎症状态,导致胰岛素抵抗。

Ccl2介导的炎症反应在代谢紊乱中的作用

肠道中增加上皮趋化因子Ccl2的表达引发了炎症反应,导致结肠粘膜下层的促炎性巨噬细胞的招募。随后CCL2的全身性升高导致促炎性巨噬细胞渗入脂肪组织,随后是其他炎症免疫细胞类型的积累,包括Th1细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和中性粒细胞。

敲除Ccl2或其受体(Ccr2)可以改善脂肪组织炎症、肝脂肪变性和葡萄糖耐量。在人类肥胖的情况下,胰岛素抵抗主要是由肌肉内炎症驱动的,其特征是肌肉和肌周脂肪组织内免疫细胞的大量浸润。在肥胖的人类中,炎症和胰岛素抵抗与微生物群丰富度降低有关。

此外,减重会降低各种炎症标志物的浓度,包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6和C-反应蛋白。综上所述,这些数据突出了微生物群在促进炎症和相关代谢紊乱方面在高脂饮食和肥胖背景下的影响。

膳食脂肪促进硫还原致病菌增殖,导致慢性肠道炎症

除了微生物群失调和相关的低级别肠道炎症外,已经显示膳食脂肪可以促进特定微生物物种的积累,这些微生物可以直接导致慢性肠道炎症。例如,高脂饮食会促进牛磺胆酸(TCA)的产生,TCA被释放到肠道中溶解脂肪。研究表明,TCA的高浓度增加了肠道中有机硫的可用性,导致硫还原致病菌(Bilophila wadsworthia)的大量增殖,从而促进Il10−/−小鼠的结肠炎。这些研究需要进一步调查,以更好地表征膳食脂肪相关微生物群与炎症性肠病之间的关联。

扩展阅读:

肠道重要菌属——嗜胆菌属 (Bilophila)喜欢脂肪、耐胆汁的促炎菌


添加的糖和盐

除了膳食脂肪外,添加的糖和盐也以微生物群依赖的方式促进肠道和其他器官的炎症

高浓度简单糖改变肠道菌群,加重炎症

高浓度的简单糖(如葡萄糖、蔗糖和果糖)改变小鼠的微生物群组成,并与粘蛋白降解致病菌的增加、粘液层侵蚀和肠道通透性增加相关。这导致结肠中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达增加,中性粒细胞浸润,并在多种实验性结肠炎模型中以微生物群依赖的方式加重疾病严重程度。

高量的食用食盐(氯化钠)也以微生物群依赖的方式加重化学诱导的结肠炎

高量的食用食盐还通过改变微生物群促进致病性Th17细胞的产生,并加重EAE中的炎症和疾病结果。此外,高量的食用食盐会减少人类和小鼠中的几种乳酸菌菌株。值得注意的是,补充乳酸菌菌株可以预防食盐诱导的EAE加重,表明乳酸菌在神经炎症中具有保护作用

膳食成分对感染免疫力的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

膳食纤维在结肠炎中的作用存在争议

尽管膳食纤维来源的短链脂肪酸(SCFAs)在多种结肠炎小鼠模型中减少肠道炎症,如前文所述,但使用各种高纤维饮食进行的类似研究报道了矛盾的结果。

例如,基于阿拉伯木聚糖的车前子、基于半乳糖的果胶和瓜尔胶具有抗炎或组织保护作用,而基于果糖的菊粉则加重炎症。已进行了多项临床试验来调节IBD患者的膳食纤维,尽管效果不一。此外,通常建议IBD患者避免富含纤维的饮食,因为膳食纤维可能加重疾病。然而,膳食纤维介导疾病恶化的机制尚不清楚。因此,在IBD背景下膳食纤维的作用仍存在争议。值得注意的是,最近的一项研究发现,低聚果糖,即菊粉纤维的结构单位,可以激活人类巨噬细胞产生与结肠炎相关的促炎细胞因子,包括IL-1β和IL-23。

此外,一项随机对照试验表明,给溃疡性结肠炎(UC)患者服用菊粉会增加结肠中的炎症细胞因子,包括IL-1β、IL-23和IL-5,并导致部分患者症状复发。在小鼠中,基于菊粉的高纤维饮食上调微生物群来源的胆酸代谢产物,促进IL-33的产生。这导致自然淋巴细胞群2(ILC2s)的激活和IL-5的产生,导致结肠中的嗜酸性粒细胞炎症。

菊粉纤维饮食还会触发肺部嗜酸性粒细胞增多,并加重小鼠过敏性气道炎症模型的疾病结果,而果胶纤维具有保护作用

这些研究强调了假设膳食纤维的作用与SCFAs相同是误导性的。

  • 首先,不同类型的膳食纤维可能提供不同数量和比例的SCFAs。
  • 此外,不同类型的纤维可能产生不同类别的代谢产物,这些代谢产物可能具有多样的生物效应和慢性炎症性疾病的临床结果,这些我们刚刚开始了解。

但是以上数据表明饮食-微生物群轴对免疫细胞稳态和炎症性疾病具有深远影响。

04
饮食、微生物群和免疫对抗感染

除了影响各种炎症性疾病外,饮食和微生物群也被证明能够塑造对抗各种感染的免疫反应。尽管膳食纤维大多能够保护免受感染,但膳食脂肪和糖分却可能促成病原体发病过程。

正如前面所讨论的,膳食纤维通过维持肠道屏障完整性来保护免受肠道感染的影响,因为膳食纤维不足会促使以粘蛋白为食的微生物群破坏小鼠肠道的保护性黏液层。

丁酸对肠道病原体的多种抗菌机制

来源于纤维的丁酸盐有助于体外维持结肠上皮细胞的紧密连接完整性。丁酸也可以通过HDAC3抑制促进单核细胞向巨噬细胞的分化。因此,丁酸增强了小鼠巨噬细胞对一系列肠道病原体(包括沙门氏菌伤寒沙门氏菌和粘附侵袭性肠毒素产生大肠埃希菌)的抗菌活性,这与增强的抗菌肽产生和吞噬能力有关。丁酸还降低了上皮细胞的氧化程度,从而限制了沙门氏菌的需氧生长。

丙酸,另一种SCFA,可以通过破坏细胞内pH稳态直接抑制伤寒沙门氏菌的生长。最后,对口服感染的小鼠进行丁酸补充可以促进细菌清除,并防止这些病原体的全身传播。

微生物群对抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和适应性抗病毒免疫中也发挥着至关重要的作用。涉及微生物群消耗或改变的小鼠研究表明,微生物群对包括诺如病毒、黄病毒和流感病毒在内的病毒感染的保护性免疫反应至关重要。

已经证明微生物群对于最佳激活不同抗病毒机制是必不可少的,包括干扰素反应、CD4+和CD8+ T细胞反应以及抗体产生。虽然膳食纤维和SCFA通过增强效应细胞CD8+ T细胞功能在抗病毒免疫中发挥着关键作用,但饮食和微生物群来源的代谢产物在许多微生物群调节的抗病毒免疫机制中的作用仍需要进一步研究。

膳食纤维在蠕虫感染免疫中的保护作用

膳食纤维还通过其他代谢产物在小鼠中提供对蠕虫感染的保护性免疫。富含菊粉的高纤维饮食促进了细菌去共轭胆酸,提高了体内各种未共轭胆酸的浓度,包括胆酸。这些微生物群来源的胆酸增加了肺上皮细胞和肠间质基质细胞产生IL-33,导致ILC2s的激活。

当小鼠感染蠕虫寄生虫巴西圆线虫(Nippostrongylus brasiliensis),这种寄生虫会感染肺部,然后迁移到肠道,与对照组饮食喂养的小鼠相比,富含菊粉的饮食增加肺部的杯状细胞和肠系膜淋巴结中的嗜酸性粒细胞。

这些由菊粉纤维诱导的2型免疫反应导致了肠道中蠕虫的加速排出,表明了膳食纤维在抵御寄生性蠕虫方面的益处。这些研究可能有助于增加全球对食物和补品的了解,特别是在那些细菌性肠道感染和蠕虫感染仍然地方性流行的地区

肠道微生物群对传染性疾病疫苗效果的调节

肠道微生物群及其相关代谢产物在小鼠对传染性疾病疫苗的有效性中也发挥着重要作用。例如,小鼠巨噬细胞通过检测肠道微生物群菌株产生的鞭毛蛋白,促进巨噬细胞内固有产生浆细胞生长因子,直接促进浆细胞产生抗体。

此外,B淋巴细胞可以利用来源于膳食纤维衍生的SCFA产生的乙酰辅酶A作为细胞代谢的燃料,从而支持抗体的产生

在人类中,许多研究将微生物群与对各种传染性疾病的疫苗反应联系起来。例如,已经证明抗生素介导的微生物群失调会损害那些预先抗体滴度较低的受试者对季节性流感的抗体反应,并且与抗生素治疗导致次生胆酸系统浓度降低有关。然而,各种饮食在微生物调节疫苗反应中的作用仍未得到充分探讨。

高脂饮食快速影响微生物群组成和免疫反应

正如前面讨论的那样,高脂饮食增加小鼠肠道微生物群中Bacillota的数量,并以微生物群依赖的方式促进肠道通透性和炎症。尽管高脂饮食诱导的小鼠肥胖需要数月的膳食干预,但微生物群组成的转变和相关的免疫反应变化是迅速的,可以在几天内检测到。相关研究表明,进行为期两周的高脂饮食干预足以加重小鼠对病原细菌感染的情况。例如,口服李斯特菌单胞菌感染的小鼠,高脂饮食组的盲肠、肠系膜淋巴结和脾脏中细菌负荷增加,比饲喂常规饮食组

在人类中,饮食引起的微生物群变化也会在饮食发生重大改变后立即开始。一个典型的饮食变化例子是从以植物为基础的饮食转变为以动物为基础的饮食,这在社交活动期间的宴会中经常发生,比如参加宴会。这些宴会饮食通常富含脂肪和糖分,而纤维含量较低。

饮食改变对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

Arifuzzaman M et al., Immunity. 2024 57(1):14-27.

短期宴会饮食通过影响微生物群和Th17细胞抑制小鼠肠道免疫

一项研究使用了一种高脂肪、富含糖分(双糖和寡糖)、富含胆固醇、低纤维的饮食,因此模拟了“宴会饮食”。

研究发现,短暂接触这种宴会饮食会改变小鼠的微生物群组成,并抑制对细菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回肠内容物中观察到了微生物群的快速和可逆性变化,宴会饮食3天后微生物群多样性减少,但在停止宴会饮食3天后迅速恢复到基线组成。

值得注意的是,这种为期3天的宴会饮食足以降低小肠Peyer氏板中Th17细胞的数量,降低回肠中Il17a、Il17f和Il22等3型细胞因 子的表达,这些细胞因子在维持肠道上皮屏障和抵御细菌病原体方面起着关键作用。

因此,这种饮食转变可能导致对沙门氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。与接受常规饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠相比,接受宴会饮食小鼠回肠内容物的无菌小鼠Il17a和Il17f的表达也减少,表明这种饮食介导的免疫抑制依赖于并可通过肠道微生物群传播

高脂饮食(其中≥90%的热量来自脂肪)也会降低小鼠肠道中的Th17细胞,这与酮体介导的双歧杆菌耗竭有关。

值得注意的是,在不添加任何脂肪的低纤维、高糖饮食中,小鼠Th17细胞和细胞因子的减少情况也相似,这表明免疫表型的变化不取决于膳食脂肪,而是取决于饮食的能量密度和缺乏纤维

宴会饮食降低SCFA,蔗糖促进Faecalibaculum rodentium 扩增,影响Th17细胞水平

宴会饮食会降低盲肠内容物中的乙酸和丁酸浓度,给予这两种短链脂肪酸(SCFA)的补充可以恢复Th17细胞数量并增强对沙门氏菌的保护。此外,另一项研究表明,向以普通饲料为基础的小鼠提供蔗糖饮水足以减少Th17细胞数量,这意味着小肠Th17细胞的减少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖会促使Faecalibaculum rodentium(该菌属于芽孢杆菌门下的Erysipelotrichaceae家族)的扩张。Faecalibaculum rodentium的扩增导致分段丝状细菌的替代,而后者已知能诱导和维持Th17细胞。

综合这些数据表明,虽然膳食纤维通过微生物群来源的短链脂肪酸和胆酸代谢产物对抗感染具有益处,但缺乏膳食纤维同时高量的脂肪和糖可能会削弱对各种肠道细菌病原体的肠道免疫力。

05
饮食和微生物群对抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的影响

过去的十年里,许多临床前和临床研究报告指出,微生物群的组成在免疫系统对肿瘤的控制中起着重要作用,并可以促进对治疗的反应

无菌小鼠或接受抗生素治疗的小鼠对化疗和免疫疗法表现出增强的抗药性。相比之下,口服具有益生菌Bacteroides fragilis有助于提高SPF小鼠对黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反应。


膳食纤维 & 菌群 & 抗肿瘤疗效

另外,缺乏膳食纤维的小鼠对黑色素瘤的抗PD1免疫检查点疗法没有反应,这与Ruminococcaceae减少有关。这些小鼠中膳食纤维的抗肿瘤效果与CD4+T细胞增加有关。

在黑色素瘤和上皮癌患者中,对抗PD-1疗法的反应者和非反应者之间微生物组成存在显著差异。治疗反应与肿瘤中CD4+和CD8+T细胞的浸润增加有关,这与肠道微生物多样性高的几种菌,包括Akkermansia muciniphila粪杆菌属(Faecalibacterium)毛螺菌科(Lachnospiraceae) 等有关。这些菌谷禾专门科普过,详见:

AKK菌——下一代有益菌

肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

肠道核心菌属——毛螺菌属(Lachnospira)

膳食纤维增强抗肿瘤效果,瘤胃球菌、粪杆菌属等与癌症免疫治疗反应有关

抗生素治疗可能降低上皮癌患者抗PD-1疗法的临床益处。黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂疗法的反应不佳与膳食纤维摄入不足(<20克/天)有关。

与无反应者相比,反应者的微生物群显示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和粪杆菌属Faecalibacterium)的富集。值得注意的是,发挥抗肿瘤作用的有益微生物群是可传播的。

与无反应患者的粪便微生物群移植 (FMT) 相比,来自有反应患者的无菌或抗生素治疗小鼠,对抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗黑色素瘤和肉瘤的反应更好

此外,来自应答患者的 FMT 可以促进免疫细胞(包括 CD8 + T 细胞)的数量和激活状态,并提高黑色素瘤患者抗 PD-1 治疗的临床获益

这些发现表明,膳食纤维通过维持微生物群分类群(包括瘤胃球菌科和粪杆菌属)来促进癌症免疫治疗,从而改善治疗结果。然而,需要进一步的研究来确定微生物菌株和相关代谢物在这些疗法的有效性中的具体作用。


菌群代谢产物 & 抗肿瘤疗效 & 饮食

吲哚-3-乙酸增强胰腺癌化疗效果

微生物群来源的代谢产物已被证明可以调节多种癌症小鼠模型的临床结果。从膳食色氨酸的微生物代谢中产生的吲哚-3-乙酸可以以中性粒细胞依赖的方式增强小鼠对胰腺癌的化疗效果。从理论上讲,中性粒细胞来源的髓过氧化物酶氧化吲哚-3-乙酸,氧化产物可以阻止癌细胞的增殖

除了上述关于饮食和微生物群在抗肿瘤疗法中的作用的研究外,还有几项研究强调了饮食和微生物群在肿瘤发生中的作用。

高脂饮食降低短链脂肪酸,促癌

高脂饮食会降低小鼠粪便中的短链脂肪酸浓度,并以微生物群依赖的方式促进易感基因小鼠肠道肿瘤的发展。通过丁酸的给药可以减轻高脂饮食介导的肿瘤进展,丁酸可以促进树突状细胞的招募

菊粉纤维可能促癌

尽管膳食纤维通常被认为对抗肿瘤疗法有益,但特定类型的纤维可能会以依赖环境的方式发挥促肿瘤作用。例如,菊粉纤维通过改变与升高的胆酸代谢物和肝内中性粒细胞炎症相关的微生物群,促进小鼠肝细胞癌的发展。

综合这些研究表明,通过膳食调节微生物群来源的代谢产物影响肿瘤发生和治疗结果,这可以用于精准营养学以预防和治疗癌症。

06
展 望

肠道微生物群与免疫系统之间的相互作用形成了两者的组成和功能,从而在周组织中维持稳态平衡

关键是,饮食可以维持或扰乱这种平衡,导致有益或有害的影响。饮食可以调节微生物组成和菌群失调,取决于微生物群的状态和膳食暴露的类型。

挑战

剖析特定菌株与识别微生物来源代谢产物

虽然膳食纤维的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分确立,但我们对其他膳食成分如何影响免疫系统的了解仍然有限。此外,剖析调节这些过程的特定微生物菌株和代谢产物是具有挑战性的。基于代谢组学的最新进展已经允许在各种宿主组织部位检测和定量低丰度代谢产物。

最近可用的公共数据库和生物信息学工具有助于在质谱数据中识别微生物来源的代谢产物。此外,基于CRISPR的细菌遗传学正在使得难以培养或操作的微生物菌株的操纵成为可能。

新兴工具和技术

研究免疫介导性疾病中微生物群和代谢产物

通常,一个蛋白质的合成由一个基因介导,而一种代谢产物的合成涉及多个代谢酶(因此,多个基因),这增加了微生物群介导的宿主代谢产物生产的复杂性。据统计,在非靶向代谢组学分析中,只有不到2%的光谱被注释;即98%的光谱与现有数据库中的化合物不匹配据推测,这些“暗物质”的相当一部分具有微生物起源

额外的计算工具,如CSI:FingerID,将有助于通过质谱观察到的这些光谱的注释。

在微生物群的基因操纵中,可以确认微生物菌株及其代谢途径在微生物驱动的表型中的作用。然而,以往,由于许多非模式菌株的遗传可操作性存在限制,这种策略是难以实现的。

基于CRISPR-Cas9的技术的最新发展已经允许针对非模式微生物进行遗传研究。这些遗传工具还可以有助于因果关系或干预研究以及未来基于代谢产物的治疗。外部提供的代谢产物的剂量和数量可能无法准确模拟微生物来源的剂量和数量。因此,一种精确地探究微生物群衍生分子在其产生环境中的方法是通过删除负责基因,从而“切断”各种共生微生物来源的代谢产物的产生。这些额外的遗传和生物信息学工具将有助于推动机制研究,并确定特定微生物菌株和微生物来源的代谢产物在调节各种免疫途径中的不可替代作用。

潜力

微生物群与个性化治疗性饮食

我们目前对营养调节炎症的了解仅限于个别营养素或食物类别。饮食模式和摄食行为也可以影响肠道微生物群和人体健康。我们通过神经元和化学感受味觉受体感知饮食方式,可以影响与饮食相关疾病的病理生理学。

然而,对微生物群在这些过程中的作用的理解仍然不完整。通过个性化治疗性饮食和营养干预的精准营养的当前愿景需要更深入的机制理解饮食-微生物群相互作用和摄食行为,并将其与年龄、性别和疾病相关参数相结合。

饮食-微生物群-代谢物三者之间关系的更好理解为在三个层面开发有针对性的治疗提供了潜力:

1)益生元,促进特定微生物群的饮食

2)益生菌,特定野生型或基因工程微生物群

3)后生元,特定微生物群衍生代谢产物或具有更好疗效的合成类似物。

结合我们对微生物代谢产物在基因、细胞、分子和化学生物学水平的了解,可以更好地理解它们在调节宿主炎症和免疫中的作用,并通过操纵饮食-微生物群轴促进健康。

主要参考文献:

Arifuzzaman M, Collins N, Guo CJ, Artis D. Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation. Immunity. 2024 Jan 9;57(1):14-27.

Akagbosu B, Tayyebi Z, Shibu G, et al. Novel antigen-presenting cell imparts Treg-dependent tolerance to gut microbiota[J]. Nature, 2022, 610(7933): 752-760.

Montrose D C, Nishiguchi R, Basu S, et al. Dietary fructose alters the composition, localization, and metabolism of gut microbiota in association with worsening colitis[J]. Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 2021, 11(2): 525-550.

Bisanz J E, Upadhyay V, Turnbaugh J A, et al. Meta-analysis reveals reproducible gut microbiome alterations in response to a high-fat diet[J]. Cell host & microbe, 2019, 26(2): 265-272. e4.

Alexander M, Turnbaugh P J. Deconstructing mechanisms of diet-microbiome-immune interactions[J]. Immunity, 2020, 53(2): 264-276.

肠道核心菌——副拟杆菌属(Parabacteroides),是否是改善代谢减轻炎症的黑马?

谷禾健康

副拟杆菌(Parabacteroides

副拟杆菌属Parabacteroides)是人类肠道微生物群的核心成员,在谷禾几十万例的人群肠道样本数据库中Parabacteroides检出率大于90%。而且不同的时期样本均有检出,表明该菌与人体不同阶段健康关系密切

与另枝菌属(Alistipes)一样,副拟杆菌属是一个相对较新的属,具有其他肠道共生细菌所没有的独特特征。研发发现他们在百岁老人肠道中富集

副拟杆菌属有助于消化我们无法以其他方式处理的高纤维饮食,并且在抗性淀粉饮食中丰度增加。这些细菌从我们的口腔开始,最终到达粪便,遍布我们的消化道,但在肠道中占主导地位。

该共生细菌已被证明可以调节宿主粘膜免疫系统、减轻炎症、参与碳代谢,具有比较多的多糖利用位点(PUL),这点和拟杆菌类似。这些PUL赋予副拟杆菌属广泛的碳水化合物利用能力,并可能通过协调复杂多糖的降解而发挥竞争优势;此外分泌乙酸盐、丙酸盐等短链脂肪酸

需要注意的是,副拟杆菌存在抗生素耐药性:一些副拟杆菌属物种,特别是那些生活在人类肠道中的副拟杆菌对克林霉素或莫西沙星产生耐药性。

许多因副拟杆菌富集而在海马体中差异上调的基因与脂肪代谢和运输有关。因此,副拟杆菌有可能赋予大脑一种适应能力,将能量代谢偏好从碳水化合物转向脂质衍生的酮。Parabacteroides distasonis有可能减少肠道对葡萄糖的摄取,增强血液中葡萄糖的清除,或改变一般营养物质的利用,修复肠道屏障改善代谢障碍

副拟杆菌属Parabacteroides)可能通过多种方式影响宿主健康:(1)调节免疫系统导致在自身免疫病种的二分作用;(2)参与炎症影响炎症肠病;(3)调节宿主代谢对抗肥胖,影响心脑血管(4)分泌代谢物,部分菌种可以抗幽门螺杆菌。其中Parabacteroides distasonisParabacteroides goldsteinii是研究最多的两个种。

例如,Parabacteroides distasonis可以通过阻断肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素17、白细胞介素12或干扰素γ的释放来控制先天性炎症反应,甚至对HT-29/SW480细胞或AOM诱导的肿瘤表现出抗肿瘤活性

Parabacteroides distasonisParabacteroides goldsteinii 已被证实能够缓解肥胖。通过灌胃Parabacteroides distasonis可以促进肠道中琥珀酸和次级胆汁酸的产生,这促进了肠道糖异生保护肠道通透性

此外,研究还发现在肥胖,炎症性肠病,非酒精性脂肪性肝炎以及代谢综合征患者中副拟杆菌属丰度下降;而在银屑病新生儿胆汁淤积病斑秃、高血压、多囊卵巢综合征的患者中丰度有所增加。然而其他实验数据显示出矛盾的结果,这表明副拟杆菌属Parabacteroides)可能根据具体情况发挥二分作用

Part1
副拟杆菌的基本知识

1

简介

副拟杆菌属Parabacteroides)是拟杆菌门,卟啉单胞菌科的革兰氏阴性专性厌氧、不形成孢子、不活动、呈杆状,中等大小的细菌,在有胆汁的培养基上生长。

2

分类和基因

副拟杆菌已经鉴定分离出20多个物种,其中13种是肠道常见细菌。但是目前大多数关于副拟杆菌的研究都集中在以下四个物种:

•Parabacteroides distasonis 模式物种

Parabacteroides goldsteinii (P. goldsteinii)

•Parabacteroides johnsonii(P. johnsonii)

•Parabacteroides merdae(P. merdae)

Parabacteroides distasonis是副拟杆菌属的模式代表菌种,下文我们也主要以这个菌种为代表介绍副拟杆菌与人体健康的相关知识。

Parabacteroides distasonis是一种革兰氏阴性厌氧细菌,通常定植于许多物种的胃肠道中。该菌株于20世纪30年代首次从临床标本中分离出来,名为Bacteroides distasonis,并于2006年被重新分类,归属于新的副拟杆菌属。

P.distasonis是该菌属中基因组最小的

在与人类肠道相关的Parabacteroides物种中,P.distasonis具有最小的基因组(<5Mb,而其他物种>6.5Mb)和环境感应及基因调控类别中基因组成的最小组合。P.distasonis的标准菌株ATCC 8503拥有4,811,369碱基对的基因组,3,867个蛋白编码基因,并与其他肠道Bacteroidetes共享1,416组同源蛋白编码基因。

P. distasonis拥有的与碳源降解相关的基因数量也最少;然而,P. distasonis在其蛋白质组中拥有两类碳水化合物处理酶P. distasonis能够为自身及肠道微生物群落中的其他成员提供脱乙酰化产品,其基因组中用于蛋白质降解的比例大于拟杆菌门其他成员。

已经从克罗恩病切除的肠道中发现了这种细菌,它们来自于肠壁的微空化(形成瘘管)损伤,这支持了它在炎症性肠病中可能具有促炎活性的潜力

以下是副拟杆菌属已鉴定的其他物种及来源

P. acidifaciens (人类粪便)

P. bouchesdurhonensis (人类肠道微生物群)

P. chartae (造纸厂废水)

P. chongii (腹膜炎患者的血液)

P. chinchillae (龙猫粪便)

P. distasonis (人体肠道)

P. faecis (人类粪便)

P. goldsteinii (人体肠道)

P. gordonii (人类血培养)

P. johnsonii (人体粪便)

P. massiliensis (人体粪便)

P. merdae (人体粪便)

P. pacaensis (人体肠道)

P. pekinense (人体粪便)

P. provencensis (人体肠道)

P. timonensis (人体粪便)

‘Candidatus Pa. faecavium’ (鸡粪)

‘Candidatus Pa. intestinavium’ (鸡粪)

‘Candidatus Pa. intestinigallinarum’ (鸡粪)

‘Candidatus Pa. intestinipullorum’ (鸡粪)

★ 副拟杆菌具有致病性和益生作用的双重潜力

近年来,副拟杆菌出现其致病性益生能力之间的双重潜力(尤其以模式菌种Parabacteroides distasonis为例),尽管我们目前对该细菌调节健康引起疾病的潜力了解并不理想且不完整。

在查阅了14项相关Parabacteroides distasonis研究中,5种菌株被假定为致病性,1种为益生菌菌株,而7种菌株既未被假定为益生菌也不是致病性菌株。在假定的五种致病菌株中,两种是从两名患有严重外科克罗恩病的患者的肠壁空洞微病变中分离出来的,一种与增强小鼠结肠炎有关,两种是人类临床分离株。

虽然这种细菌已被报道与炎症性肠病和其他疾病有关,但其具体机制尚不清楚。在肠外病变中发现P.distasonis事实并不一定表明P.distasonis是主要病原体,而是表明这种细菌从肠腔传播可能使P.distasonis成为机会性亲病原体,这是很多细菌的特性

3

代谢和生态

以副拟杆菌属典型物种Parabacteroides distasonis为例,一些报道证实P.distasonis拥有N-聚糖的代谢途径,并在体外粪便发酵中具有木葡聚糖降解能力。

P. distasonis的发酵可以产生甲烷

目前尚不清楚P.distasonis是否直接产生甲烷;然而,已知P.distasonis产生氢气、二氧化碳、甲酸、乙酸、羧酸和琥珀酸。其他微生物可能将二氧化碳和乙酸转化为甲烷。然后,产乙酸细菌可能会氧化这些酸,获得更多的乙酸以及氢气或甲酸。在现实复杂的肠道群落中,产甲烷菌可能会将乙酸转化为甲烷。

产甲烷细菌可能具有一定的致病作用

然而,有证据表明甲烷也可能起到致病作用。甲烷的产生已被证明与其他肠道疾病的发病机制有关,例如便秘型肠易激综合征(C-IBS)、憩室病结直肠癌。甲烷的产生可能会阻碍回肠蠕动,这解释了其诱发便秘的能力。但是需要注意对任何动物疾病模型或临床疾病的最终有益或致病作用还要取决于其他因素。此外,琥珀酸作为免疫细胞中的炎症信号,通过HIF-1α(缺氧诱导的转录因子)(琥珀酸的下游靶标)诱导 IL-1β

有报告称 Bifidobacterium longum subsp. longum ATCC 15707 从 P. distasonis ATCC 8503 中受益,特别是在富含乳糖的环境中。此外,研究揭示牛奶寡糖处理支持了 Bifidobacterium longum subsp. longum 和 P. distasonis 的生长,同时抑制了 Clostridium perfringens产气荚膜梭菌) 和 Escherichia coli 大肠杆菌)的生长。

另外,Parabacteroides goldsteinii 在葡萄糖代谢的主要最终产物中产生乙酸和少量的琥珀酸

Parabacteroides johnsonii 能够在含有20%胆汁的培养基上生长该菌可以将植物聚合物转化为简单糖,这些简单糖随后可以被宿主进一步吸收,对其宿主至关重要。

拓展:副拟杆菌属KEGG代谢途径

向上滑动阅览

2-氧代羧酸代谢

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

氨酰-tRNA生物合成

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

细菌分泌系统

碱基切除修复

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

半胱氨酸和蛋氨酸代谢

D-丙氨酸代谢D-谷氨酰胺和 D-谷氨酸代谢

脂肪酸代谢

叶酸生物合成

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

组氨酸代谢

甲烷代谢

泛酸和 CoA 生物合成

次级胆汁酸生物合成

硒化合物代谢

鞘脂代谢

淀粉和蔗糖代谢

链霉素生物合成

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

萜类骨架生物合成

硫胺素代谢

二元体系

酪氨酸代谢

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

万古霉素耐药性

维生素B6代谢

4

与其他菌互作

-Parabacteroides促进的菌:

(但是强弱目前还没有细化,仅供参考)

拟杆菌目(Bacteroidales)

拟杆菌属(Bacteroides)

消化球菌科(Peptococcaceae)

Odoribacter

-Parabacteroides抑制的菌:

(但是强弱目前还没有细化,仅供参考)

Bifidobacterium

Coriobacteriales

Adlercreutzia

Collinsella

Porphyromonas

Prevotella

Clostridium

Clostridiales incertae sedis

Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis

Blautia

Coprococcus

Dorea

Lachnospiraceae

Ruminococcaceae

Ruminococcus

Dialister

Campylobacteraceae

Erysipelotrichaceae

!

拟杆菌属与副拟杆菌属

根据系统发育分析,副拟杆菌与拟杆菌属物种由共同祖先分化,这一点通过对不同细菌物种的完整 16S rRNA 基因进行核苷酸测序证实。

拟杆菌属为了适应肠道的恶劣环境,它们配备了不同的机制,例如代谢许多饮食和宿主来源的多糖、使用细胞色素bd氧化酶的耐氧性以及细胞表面结构的大量表达

拟杆菌属包括许多重要的机会病原体,但作为平衡微生物群的重要成员,它们被认为具有维持健康的作用。这是因为它们能够产生抗炎分子,如多糖A、鞘脂和外膜囊泡,从而通过厚粘液层将上述分子转运至上皮,从而增强上皮屏障改善炎症

副拟杆菌属的脂多糖被认为具有免疫抑制作用

副拟杆菌属和拟杆菌属有点类似,都是含有脂多糖的革兰氏阴性细菌,脂多糖被认为是一种强效内毒素,可在宿主体内诱导强烈的促炎反应然而,拟杆菌脂多糖与肠杆菌科(包括大肠杆菌)毒性更强的脂多糖具有截然不同的特性

注:脂多糖结构中的脂质A部分决定其内毒性程度,影响配体对TLR4-MD2复合物的亲和力以及下游NF-kB通路的激活

根据质谱分析显示,拟杆菌属物种似乎具有低酰化、毒性较低的脂质A结构,质谱分析表明存在五酰化和四酰化脂质A形式,而大肠杆菌则拥有高度促炎性的六酰化脂质A域。研究表明拟杆菌属和副拟杆菌属分离株缺乏构建六酰化脂质A所需的LpxL和 LpxM基因,因此与大肠杆菌LPS的促炎形式相反拟杆菌属和副拟杆菌属LPS是免疫抑制

副拟杆菌属可以产生细菌素有助于抵抗细菌入侵

事实上,拟杆菌脂多糖已被证明可以通过减少促炎细胞因子(如TNF-a和IL-6)的产生来调节原代人外周血单核细胞(PBMC)对大肠杆菌脂多糖刺激的反应。此外,弱激动性拟杆菌脂多糖通过改善实验性结肠炎小鼠模型中的炎症免疫反应而被证明具有减轻炎症的特性 。

微生物产生的拮抗物质对于维持不同生态位中的常驻微生物群很重要。它们还用于防止外源细菌定植和入侵,从而防止传染病的发展。在一项研究中,通过表型测定确定了从人类肠道微生物群中分离出的产生细菌素的拟杆菌属和副拟杆菌属物种的存在。114株菌株中有63株(55.2%)产生拮抗物质

结果表明,拟杆菌属和副拟杆菌属物种产生的具有异拮抗作用同拮抗作用的物质。在脆弱拟杆菌(40.9%)、普通拟杆菌(50%)和均匀拟杆菌(14.2%)中观察到了同拮抗作用。具有异拮抗作用和同拮抗作用的细菌素的产生可能表明肠道微生物群能够防御外源微生物的入侵。在一项关于粪菌移植封装递送的研究中,拟杆菌属和副拟杆菌属是主要促进供体植入的物种之一,有可能成为维持类供体微生物群的关键物种。

Part2
副拟杆菌与健康的关系


在炎症性肠病中的二分作用

炎症性肠病(IBD)是一系列终身的慢性疾病,影响人类和动物的消化道,并以缓慢、渐进的方式发展。在人类中,IBD的典型形式是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎。克罗恩病会影响整个胃肠道,患者会有慢性的、使人衰弱的症状,包括腹痛、严重腹泻、含血便、体重减轻和疲劳。

总的来说,炎症性肠病对肠腔抗原有异常夸大的宿主免疫和炎症反应。因此,IBD是否由微生物群失衡触发,而研究发现这种组成可以通过类益生菌的增强抗炎细菌P. distasonis来纠正。

✦ 抗炎or促炎?

-抗炎的证据

在DSS(二硫化碳钠)诱导的结肠炎发作前,接种了P.distasonis全细胞裂解物的BALB/c小鼠,与对照组相比,炎症显著减少。几种P. distasonis菌株在体外和体内均显示出抗炎效果,并且能够在细胞培养模型中恢复上皮屏障,并在2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎小鼠模型中加强肠道屏障

此外,P. distasonis刺激调节性T细胞分化方面具有潜在作用。在另一项研究中,P. distasonis和几种Bacteroides物种被发现能够减轻大肠杆菌脂多糖诱导的HT-29细胞IL-8释放,并且缺乏合成六酰化、促炎症脂质A的基因,表现出抗炎属性。该研究表明,P. distasonis和其他测试的Bacteroides物种可以作为“下一代益生菌”使用。

-促炎的证据

已知肽聚糖识别蛋白(PGRPs)通过部分减少IFN-γ的诱导和NK细胞的迁移来控制肠道中的炎症。缺乏四种类型中任何一种PGRPs的小鼠,表现出DSS诱导的实验性结肠炎的严重程度显著增加,以及更多促炎肠道菌群

在PGRP缺陷的小鼠中,肠道中的P.distasonis水平始终升高,这表明通过PGRPs对P.distasonis的免疫控制可能存在缺失。

此外,用P.distasonis灌胃野生型小鼠增强了DSS诱导的结肠炎,并可能使小鼠更容易患炎症性肠病

另外一项研究发现,C11蛋白酶能够促进宿主免疫反应细菌致病性,特别是通过激活类似P.distasonis的细菌致病毒素。研究发现P.distasonis能够在小鼠模型中促进肠道炎症,降解粘膜屏障健康,从而可能促进炎症性肠病的发展。

此外,研究人员报告说,在患者远端肠道菌群失调中,蛋白水解活性和氨基酸升高之间存在相关性。发现P. distasonis能够影响胃肠道稳态相应的免疫活动,特别是以肠道半胱氨酸蛋白酶的形式。这些蛋白酶被假设要么固定在细菌细胞壁上;要么打包进外膜囊泡(OMVs)中,这些囊泡能够水解来自母细菌表面、其他细菌或宿主上皮细胞的底物或者两者都有。

如前所述,P. distasonis能够产生过氧化氢酶来发挥其对抗由炎症细胞产生的氢过氧化物介导的氧化应激的解毒作用。然而,怀疑这些氧化剂可能是克罗恩病的炎症触发因素。这是因为,包括P.distasonis在内的各种细菌产生的过氧化氢酶可以分解反应性氧物种,这可能会加剧炎症。

大胆的观点

关于P.distasonis与炎症性肠病相关潜在致病性的研究在人类中较少,但已发表的研究呈现了类似令人警觉的结果。P.distasonis及从克罗恩病患者小肠黏膜培养的其他九种厌氧细菌,增强了TH1和TH17细胞积累和肠道炎症

此外,最近在接受慢性炎症肠段切除手术的患者的深层肠壁组织中识别出P.distasonis,特别是受克罗恩病困扰的患者,支持了这一物种在克罗恩病中可能的病理作用。这与在自然倾向于类似克罗恩病的小肠炎的SAMP小鼠系肠道宏基因组中观察到的拟杆菌门的富集相一致。

综合这些相互矛盾的报告,我们认为P.distasonis肠道炎症中的作用需要明确阐明其在人类中的致病效应,以便开发临床相关的解决方案来解决这些效应。


在结直肠癌中的保护作用

迄今为止,P.distasonis只被证实对结直肠癌有益。多位研究者已经发现,粪便中P. distasonis的水平与肠道肿瘤的存在呈负相关

✦ P.distasonis具有抗肿瘤能力

P.distasonis膜部分负责抑制结肠癌细胞系中促炎细胞因子的产生。其他研究者的研究表明,P.distasonis具有抗炎和抗肿瘤属性,这是通过减少TLR4、MYD88和Akt的信号传导以及刺激凋亡来介导的。这些结果与在结直肠癌小鼠模型中观察到的P.distasonis微生物组水平降低一致。

✦ 在结直肠癌中潜在的抗炎作用

P.distasonis在结直肠癌中潜在的抗炎作用的证据,进一步得到了P. distasonis水平与肠道中IL-1β产生之间负相关的支持。将自发性结直肠腺癌患者与结肠中没有任何增生性病变的患者的粪便微生物组成进行比较,结果发现患有肿瘤的患者缺乏P.distasonis

这些研究综合表明,P.distasonis结直肠癌患者具有抗肿瘤和抗炎的潜力


对肥胖的改善作用

✦ P.distasonis与体重存在负相关

在肠道中P.distasonis和AKK菌的相对丰度较高能显著减少宿主的脂肪。与正常体重的儿童相比,患有肥胖和代谢综合征的儿童的肠道微生物组中P.distasonis的丰度降低

在代谢综合征(MetS)患者中,原本减少的P.distasonis在随后接受地中海饮食2年后部分恢复了。MetS患者的数据显示,腰围与P.distasonis的相对丰度之间存在负相关关系。采用富含抗氧化酚类化合物的食物的地中海饮食的患者,P.distasonis的丰度显著增加。这些结果表明,地中海饮食可能被用来纠正微生物失衡,特别是关于P.distasonis,进一步证明了P.distasonis可能参与缓解肥胖

✦ 减轻高脂血症、修复肠道屏障

最近,国内一篇研究揭示了P.distasonis通过产生次级胆汁酸和琥珀酸缓解了ob/ob和高脂饮食小鼠的肥胖、高血糖和肝脂肪变性

在这里,发现琥珀酸能够结合到果糖-1,6-二磷酸酶上,这是一种参与肠道糖异生(IGN)的限速酶,从而减少了ob/ob小鼠的高血糖。此外,用活的P.distasonis治疗激活FXR途径减少高脂血症,并因此修复了肠道屏障的完整性,凸显了P. distasonis肥胖肠道屏障完整性相关的额外疑似益处。

在一项研究中,使用缺乏胆碱的氨基酸定义饮食的小鼠模型中,P. goldsteinii丰度降低,这与在高脂饮食和酒精肝损伤的小鼠研究中的抗炎作用相关。

一项研究显示,P.goldsteinii急性酒精诱导的肝脏炎症小鼠中减少,而在使用大黄提取物治疗后,这种情况得到了扭转。

同时,在小鼠肝脏中,P.goldsteiniiTNF-α表达呈负相关。在另一项研究中,P. goldsteinii 与肥胖相关指标(空腹血糖、葡萄糖耐量试验的AUC、体重增加、血清甘油三酯和LBP)以及炎症因子(TNF-α和IL-1β)呈负相关,与血清HDL-C和IL-10在高脂饮食喂养的小鼠中呈正相关

从灵芝菌丝体和冬虫夏草中分离的高分子量多糖(分别为4300和>300 kDa)显示出类似的抗肥胖效果,并在高脂饮食喂养的小鼠中选择性增加P.goldsteinii的丰度。

相比之下,也有报告称P.goldsteinii在小鼠实验中增加,并与肥胖相关指标显著正相关。值得注意的是,为了验证P.goldsteinii在肥胖中的作用,通过口服给予高脂饮食喂养的小鼠活体P. goldsteinii ATCC BAA-1180显著减少了体重增加和与肥胖相关的代谢紊乱。这直接证明了P.goldsteinii在小鼠水平上的抗肥胖活性


在糖尿病中的二分作用

与炎症性肠病一样,P.distasonis根据研究结论对糖尿病有益也有害,这使得将其定义为有益共生菌还是致病菌变得复杂。

✦ P.distasonis在妊娠糖尿病患者富集

目前关于P.distasonis对糖尿病影响的研究非常有限。国内一篇研究对高脂饮食的小鼠中补充蜂胶提取物发现可以增加P. distasonis的丰度,该菌被认为是一种“抗肥胖和抗炎菌”,这与胰岛素抵抗的相关代谢参数一致。基于这些发现,P. distasonis可能在减少胰岛素抵抗预防糖尿病中发挥作用。

然而,一些证据显示P.distasonis可能参与糖尿病的发病机制。国外几项研究使用宏基因组学研究得出结论,P. distasonis在妊娠糖尿病(GDM)患者富集,可能作为GDM女性肠道微生物组的特征。这表明P. distasonis可能在某些类型的糖尿病发病机制中起作用。

未来值得进一步研究该菌糖尿病的关系。


在自身免疫性疾病的作用

✦ 促进多发性硬化症中的T细胞分化

多项研究表明P. distasonis可能在各种自身免疫性疾病中发挥作用。例如,在一项关于肠道细菌多发性硬化症(MS)中T细胞反应潜在功能关系的最新研究中,与健康对照组相比,人类多发性硬化症患者中P.distasonis的水平较低

研究显示P.distasonis促进T细胞向抗炎CD25+ T细胞的分化,相对于总的CD3+ CD4+ T细胞群体而言,这种分化的比例增加了。还发现了大量的CD25+ IL-10+ FoxP3- Tr1细胞,这些细胞与免疫调节表型密切相关。

有趣的是,这些结果得到了与C57BL/6J小鼠结肠固有层中CD4+ T细胞总群体中FoxP3+ T调节细胞比例增加的发现相印证。将多发性硬化症患者的肠道微生物组移植到无菌小鼠中,与接受健康人供体微生物组移植的小鼠相比,实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状严重程度增加

✦ 在强直性脊柱炎患者中丰度增加

在强直性脊柱炎(AS)患者的粪便样本中,P.distasonis的丰度显著增加,AS是一种影响脊柱和骶髂关节的慢性炎症性疾病。这表明P.distasonis可能在强直性脊柱炎中发挥作用。

体外实验显示,P. distasonis以及其他AS富集的物种,包括 Bacteroides coprophilusEubacterium siraeum, Acidaminococcus fermentans  Prevotella copri,通过这些物种的细菌肽(模仿II型胶原蛋白)增加了IFN-γ产生细胞的数量,可能作为“通过分子拟态触发自身免疫”的“触发物”。

✦ 在皮肤炎症的调节中发挥作用

在银屑病患者中,P.distasonis的存在显著减少。而用抗生素甲硝唑治疗的动物在其肠道中P. distasonis的丰度显著更高,并通过下调TH17免疫反应减轻了皮肤炎症的严重程度。这些发现表明肠道菌群可能在皮肤炎症(IISI)调节中发挥重要作用。

✦ P.distasonis有助于预测斑秃状态

值得注意的是,一项研究发现由T细胞介导的自身免疫性疾病——斑秃患者的肠道微生物组中P.distasonis丰度更高(LDA得分>2)。与Clostridiales vadin BB60组一起,P. distasonis能够在80%的患者中正确预测斑秃状态,表明P.distasonis可能参与斑秃的病理生理过程。然而,这些发现是否表明肠道中P. distasonis的丰度与斑秃之间存在因果关系,以及该细菌的存在是否作为疾病的生物标志物,仍需进一步阐明。


在心血管疾病中的矛盾角色

P.distasonis也被认为与心血管疾病(CVD)的发病机制有关。然而,与其对糖尿病的影响一样,关于P.distasonis对CVD影响的研究是有限的。

✦ 在心血管疾病中存在矛盾的结果

一项专注于探索肠道微生物群心血管疾病之间关系的研究,在患有心脏瓣膜钙化冠状动脉疾病的患者中发现P. distasonis和其他细菌物种可能是导致CVD的潜在病原体

相反,一项关于肠道微生物群在大鼠血管炎症中作用的研究发现P.distasonis可能具有潜在的抗炎作用,有助于对心血管疾病产生潜在的有益影响。在这里,P.distasonis的相对丰度与颈动脉血管成形术后的新生内膜增厚复合内膜+中膜面积成反比

✦ 副拟杆菌丰度与收缩压升高相关

一项基于人群的基因横向研究结果表明,膳食中总黄酮类化合物(特别是花青素和原花青素聚合物)的摄入量较高,与收缩压和脉压的降低有统计学意义相关。

而副拟杆菌丰度与显著升高的收缩压相关,而较高丰度的未分类瘤胃球菌科与较低的收缩压和脉压相关。收缩压和类黄酮食物之间高达15.2%的关联可以通过肠道微生物群来解释。具体来说,收缩压与膳食浆果摄入量之间的关联有7.9%可以由副拟杆菌解释,9.6%可以由未分类的瘤胃球菌科解释。

饮食中摄入大量黄酮类化合物(浆果、红酒、苹果/梨)与肠道微生物多样性增加副拟杆菌减少、未分类瘤胃球菌科增加、收缩压降低高达4毫米汞柱以及脉压降低有关。

然而P. distasonis在心血管疾病发病机制中的作用还不确定,仍是围绕这种细菌的另一个争议点。显然,需要进行更多的研究来确定P. distasonis心血管疾病之间的关系。


肠和非肠脓肿形成中已确定的病原体

✦ 与多个部位的脓肿形成相关

脓肿是许多感染性细菌显现和繁殖的主要热点。临床研究报告发现在脓肿中能培养出P.distasonis分离株。临床研究和病例报告显示P.distasonis可能在包括脾脏、肝脏和伤口等多种组织的脓肿形成起重要作用。

例如,一例40岁男性患者的脾脓肿病例,患者因发热、左侧腹痛、意识改变和呕吐入院。在患者接受抗微生物治疗并进行脾切除术后,发现从脾脓肿抽取的脓液中培养出了P.distasonis。这是记录在案的少数几例由P.distasonis引起的人类脾脓肿之一;尽管如此,这一发现令人警觉,并支持P.distasonis人类感染中具有致病作用可能与肠道移位有关。

此外,在啮齿动物模型中,CD4+ T细胞被证明在P.distasonis引起的腹腔内脓肿形成中发挥关键作用。

关于P.distasonis脓肿形成方面的病理机制仍在研究中。一项研究利用腹腔内感染了不同细菌病原体的大鼠,包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)以及屎肠球菌(Enterococcus faecium)和P.distasonis的组合,来检验P.distasonis感染形成脓肿腹腔内败血症方面的作用。


对其他疾病的作用

P. distasonis也可能对许多其他类型的疾病具有调节保护作用

✦ 可能与宫颈癌发展相关

例如,P. distasonis水平升高宫颈癌的进展呈正相关。然而,这项特定研究中的患者数量相当少,因此这些结果应谨慎解读。

✦ 具有抗癫痫作用

在近期的研究中描述了P.distasonisP.merdae可能的更多积极作用。这两种副拟杆菌属物种都被显示出能促进生酮饮食的有益抗癫痫效应。这些细菌物种的存在与抗癫痫保护强烈相关,可能通过增加海马区的谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)水平实现。

众所周知,GABA水平降低会加剧癫痫。此外,一项全基因组序列分析显示,与神经典型对照组相比,自闭症谱系障碍儿童中P. distasonis的丰度较低。这里,宏基因组分析揭示了与产生褪黑激素、丁酸和GABA相关的基因表达减少

✦ 降低毒力因子,抵抗病原菌入侵

幽门螺杆菌的两种毒力因子VacA 和CagA利用胆固醇进行细胞内化和随后的疾病发展。降低细胞胆固醇已被证明可以有效地阻止病原菌引起的疾病的进展

他汀类药物等降胆固醇药物已被用来抑制细菌感染。用P. goldsteinii MTS01 处理细胞可显著抑制VacA和CagA的作用,从而减少NF-κB的激活促炎细胞因子的产生。

这些结果表明P. goldsteinii MTS01 具有抗菌毒力因子效应肠道屏障维持功能

主要参考文献:

Gervason S, Meleine M, Lolignier S, Meynier M, Daugey V, Birer A, Aissouni Y, Berthon JY, Ardid D, Filaire E, Carvalho FA. Antihyperalgesic properties of gut microbiota: Parabacteroides distasonis as a new probiotic strategy to alleviate chronic abdominal pain. Pain. 2023 Sep 27.

Cui Y, Zhang L, Wang X, Yi Y, Shan Y, Liu B, Zhou Y, Lü X. Roles of intestinal Parabacteroides in human health and diseases. FEMS Microbiol Lett. 2022 Aug 29;369(1):fnac072.

Liu D, Zhang S, Li S, Zhang Q, Cai Y, Li P, Li H, Shen B, Liao Q, Hong Y, Xie Z. Indoleacrylic acid produced by Parabacteroides distasonis alleviates type 2 diabetes via activation of AhR to repair intestinal barrier. BMC Biol. 2023 Apr 18;21(1):90.

Wang K, Liao M, Zhou N, Bao L, Ma K, Zheng Z, Wang Y, Liu C, Wang W, Wang J, Liu SJ, Liu H. Parabacteroides distasonis Alleviates Obesity and Metabolic Dysfunctions via Production of Succinate and Secondary Bile Acids. Cell Rep. 2019 Jan 2;26(1):222-235.e5.

Qiao S, Liu C, Sun L, Wang T, Dai H, Wang K, Bao L, Li H, Wang W, Liu SJ, Liu H. Gut Parabacteroides merdae protects against cardiovascular damage by enhancing branched-chain amino acid catabolism. Nat Metab. 2022 Oct;4(10):1271-1286.

Lai CH, Lin TL, Huang MZ, Li SW, Wu HY, Chiu YF, Yang CY, Chiu CH, Lai HC. Gut Commensal Parabacteroides goldsteinii MTS01 Alters Gut Microbiota Composition and Reduces Cholesterol to Mitigate Helicobacter pylori-Induced Pathogenesis. Front Immunol. 2022 Jun 30;13:916848.

Gomez-Nguyen A, Basson AR, Dark-Fleury L, Hsu K, Osme A, Menghini P, Pizarro TT, Cominelli F. Parabacteroides distasonis induces depressive-like behavior in a mouse model of Crohn’s disease. Brain Behav Immun. 2021 Nov;98:245-250.

Ezeji JC, Sarikonda DK, Hopperton A, Erkkila HL, Cohen DE, Martinez SP, Cominelli F, Kuwahara T, Dichosa AEK, Good CE, Jacobs MR, Khoretonenko M, Veloo A, Rodriguez-Palacios A. Parabacteroides distasonis: intriguing aerotolerant gut anaerobe with emerging antimicrobial resistance and pathogenic and probiotic roles in human health. Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1922241.

Bank NC, Singh V, Rodriguez-Palacios A. Classification of Parabacteroides distasonis and other Bacteroidetes using O- antigen virulence gene: RfbA-Typing and hypothesis for pathogenic vs. probiotic strain differentiation. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):1997293.

肠道微生物群对胆汁酸代谢和信号传导影响的最新研究成果

谷禾健康

消化是人体获取能量和营养的过程。膳食脂质因其在水中的不溶特性,从而导致其难以被小肠中的消化酶有效地识别和分解,而胆汁酸在脂质消化吸收中发挥关键作用,缺少胆汁酸会导致脂肪吸收不良脂溶性维生素缺乏

在过去,胆汁酸主要被认为是帮助消化和吸收脂肪脂溶性维生素的消化剂。它们在消化过程中起到分解脂肪,使之能够在小肠中被水溶化和吸收的作用。

然而,随着科学研究的深入,人们对胆汁酸的理解发生了变化。胆汁酸被发现不仅仅是消化助手,它们还是强大的营养信号激素。胆汁酸通过真核生物、细菌古细菌酶的作用进行结构调整,通过与特定的受体相互作用,如法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5),参与调节多种生理过程,包括脂质和葡萄糖代谢能量平衡炎症反应以及细胞增殖和死亡等。

Wahlström A,et al.Cell Metab.2016

这些发现极大地扩展了我们对胆汁酸功能的认识,将其从单一的消化辅助因子转变为重要的内分泌调节因子,影响着包括胃肠道疾病人体健康的多个方面。

肠肝循环中,肠道微生物将来自宿主的初级胆汁酸转化为众多代谢物,即次级胆汁酸。胆汁酸的这种转化被认为是微生物宿主之间交流的主要方式之一,同时也是宿主感知、反应并影响其共生微生物组成的关键双向互动模式。

值得注意的是,微生物代谢生成的疏水性次级胆汁酸,如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA),成为众多宿主受体的首选配体,优于它们的原始初级胆汁酸。在过去几十年里,由于相对缺乏运动,以及偏好低纤维、高加工碳水化合物和饱和脂肪的饮食,导致胃肠道中胆汁量和胆汁酸库的疏水性增加,进而提高了人类患肝胆疾病和胃肠癌的风险

微生物通过它们的代谢产物以独特的方式与我们沟通。在本文中,我们重点介绍了肠道微生物对一些次级胆汁酸的代谢影响。这些反应可能改变胆汁酸池以及它们的结构和功能,我们还总结了关于次级胆汁酸衍生物如何影响宿主免疫功能的最新发现。并希望通过采取相应的措施来调节受微生物代谢的胆汁酸所影响的多种人类疾病

胆汁酸在人体的作用

胆汁酸是生理清洁剂,可促进肠道吸收和运输脂质、维生素等营养物质。胆汁酸也是激活核受体和细胞通路的信号分子炎症因子

胆汁酸作为肝脏合成的一种重要物质,是人体胆汁的主要成分,具有多种重要作用,主要包括以下几点。

胆汁酸的结构与功能

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

1

促进脂质消化吸收、调节代谢

胆汁酸促进脂肪与脂溶性维生素(如维生素A、D、E、K)的消化吸收,通过乳化作用将大块脂肪球分解为细小颗粒,增加其与消化酶的接触面积,提升脂肪消化效率

胆汁酸还激活多种核受体(例如FXR、TGR5),参与调控脂质和糖的代谢以及能量平衡,对保持代谢健康发挥着关键作用。

2

调节胆汁分泌、保护肝脏

胆汁酸参与调节胆囊的收缩,通过负反馈机制影响胆汁的储存和释放,维持体内胆汁酸水平平衡。当食物进入小肠时,胆汁酸的浓度变化会促使胆囊收缩,将胆汁排入小肠中,参与消化过程。

胆汁酸还能通过激活肝细胞核受体(FXR受体)促进肝细胞再生和修复抑制多种促炎和促氧化应激的信号通路,减少肝脏中的炎症反应和氧化损伤,从而起到保护肝脏的作用。

3

排泄毒素、参与药物代谢

胆汁酸是肝脏排泄胆红素(血红蛋白代谢产物)和其他代谢废物的重要途径。通过与这些物质结合,胆汁酸有助于将它们从体内排出,维持体内环境的稳定

胆汁酸还通过影响肝脏的药物代谢酶,参与药物的代谢过程,影响药物的清除速率生物利用度

4

调节胆固醇水平、预防胆结石

胆汁酸的合成是消耗胆固醇的主要途径之一。通过将胆固醇转化为胆汁酸,肝脏可以调节体内胆固醇的水平,有助于降低血清胆固醇,从而维持血脂平衡

胆固醇结石形成的基础为胆固醇胆汁酸以及卵磷脂等成分的比例失调,进而发生结晶、析出、结聚成石。而胆汁酸有助于减少胆固醇,进而预防胆固醇结石的形成。

5

免疫调节、抑制肠道中细菌的过度生长

胆汁酸通过影响肠道免疫系统,参与调节机体的免疫反应,有助于维持免疫系统的平衡。

胆汁酸具有一定的抗菌作用,能够抑制小肠中过度的细菌生长,保持肠道微生态的平衡

胆汁酸在一些疾病中也发挥着重要作用,详细内容可见谷禾之前的文章。

胆汁酸在人体中的这些作用说明了它对于维持正常的生理功能和健康状态的重要性。然而,胆汁酸的异常代谢或积累也可能导致或加剧某些疾病,如胆石症肝病胆汁淤积性皮肤病等。

因此,维持胆汁酸的正常代谢与平衡对于健康极为重要。接下来,我们将重点介绍最新研究所总结的肠道微生物群对胆汁酸代谢影响的内容。

肠道微生物对胆汁酸代谢的影响

在人体复杂的生理系统中,肠道微生物群扮演着不可或缺的角色,尤其是在胆汁酸的代谢过程中。胆汁酸作为重要的消化液成分,不仅参与脂肪的消化和吸收,还与体内多种代谢途径紧密相关。

在这个过程中,肠道微生物群通过其多样化的酶系统,对胆汁酸进行一系列复杂的生物转化作用,影响着胆汁酸的结构和功能


胆汁酸的基础代谢过程

初级胆汁酸由胆固醇在肝细胞中合成,并通过转运蛋白BSEP分泌到胆汁中。吃饭时,胆囊会收缩,把胆汁释放至十二指肠,在那里与磷脂、脂肪酸、胆固醇及脂溶性维生素形成混合胶束,这些胶束由两亲性的共轭胆汁酸包裹。使其在通过肠细胞顶侧和底外侧的高亲和力转运蛋白通过门静脉循环转运回肝脏之前能够被吸收

胆盐输出泵(BSEP)位于肝细胞胆小管面的细胞膜上,是胆汁酸外排最重要的转运蛋白,负责将胆盐从肝细胞输送到胆小管。

每天,数百毫克结合的胆汁酸脱离肠肝循环进入大肠,在大肠中被细菌胆盐水解酶(BSH)迅速解除结合,释放出牛磺酸甘氨酸游离胆汁酸

注:胃肠道中存在几种利用牛磺酸的途径;然而,厌氧菌对牛磺酸的微生物呼吸导致硫化氢的形成,在人体研究和动物模型中硫化氢的过量形成与结直肠癌有关。

胆汁酸的反应与细菌胆盐水解酶相关

Rimal B,et al.Nature.2024

当结合胆汁酸到达回肠末端时,它们通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(IBAT)转运到肠细胞中,与重组人脂肪酸结合蛋白6(FABP6)结合并通过肠细胞基底外侧表达的OSTα和OSTβ转运到门静脉循环中。

• 负反馈调节使胆汁酸水平保持稳定

作为胆汁酸合成负反馈功能的一部分,细胞内胆汁酸激活肠上皮细胞中的核法尼醇X受体(FXR),导致FGF15/19蛋白合成和分泌到门静脉循环中的上调。FGF15/19以依赖成纤维细胞生长因子受体FGFR4/β-Klortho受体的方式结合,导致肝脏胆汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制

返回肝脏的胆汁酸由牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)运输。肝细胞中FXR的激活抑制依赖于小异二聚体伴侣(SHP)和肝脏相关同源物1(lr h1)的CYP7A1表达。这个过程使胆汁酸水平保持在稳定状态

• 肠道微生物改变胆汁酸的结构和功能

肠干细胞中TGR5的激活促进肠细胞的再生。大约5%的胆汁酸(每天400-800毫克)从回肠运输中逃逸并进入大肠,大肠是胆固醇排出体外的主要途径。在大肠中,胆汁酸的结构和功能肠道微生物群而变化。这种多样化的一部分是增加大肠中胆汁酸的疏水性,允许结肠细胞被动吸收并进入门静脉循环,其中次级胆汁酸(主要是脱氧胆酸)积累到健康人体胆汁酸库的大约四分之一。

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024


胆汁酸水平影响代谢健康

宿主的初级胆汁酸通过肠道微生物代谢的首个证据是混合粪便细菌和微生物分离物对结合胆汁酸的解偶联

• 众多肠道细菌中都存在胆汁酸代谢酶

胆盐水解酶(BSH)是研究最广泛的微生物胆汁酸代谢酶之一,在肠道微生物组内广泛存在,涵盖多个门类的各种物种。包括乳杆菌双歧杆菌属肠球菌在内的革兰氏阳性共生细菌,以及在拟杆菌属等革兰氏阴性菌,均表现出BSH活性。

哺乳动物胃肠道中常见的古细菌也表达BSH。系统发育分析表明BSH基因从芽孢杆菌(Bacillota)向肠道产甲烷菌水平基因转移。BSH是病原体胃肠道定植所必需的,包括流产布鲁氏菌(Brucella abortis)和单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。

• 胆汁酸的检测可为胃肠道定植提供信号

结合胆汁酸的检测为胃肠道定植提供了重要的环境信号。BSH基因可能是一种定居因子,提供碳、氮、硫和能量来源的氨基酸组合;防止结合胆汁酸的去污剂特性,促进胃肠定植和持续存在;并增强细菌膜的抗张强度、流动性和电荷,保护细菌免受宿主免疫攻击

应注意,BSH在不同分类群中发挥不同作用,且在可能的情况下,对BSH基因的同源性应通过产生突变体来确定其在细菌生理和宿主生理中的具体功能。

• BSH酶活性影响胆汁酸水平进而影响宿主代谢健康

相比之下,小肠中的BSH活性产生的非结合胆汁酸极性较低,并且通过回肠钠-胆汁酸共转运蛋白(SLC10A2)的转运效率较低,导致粪便中胆汁酸排泄增加。这种增加的胆汁酸排泄促使胆固醇更多地转化为胆汁酸或通过胆固醇反向转运回肝脏,从而降低血清胆固醇。BSH活性通过减少胶束脂质和胆固醇的重吸收以及增加粪便中胆汁酸的损失,并刺激胆固醇转化为胆汁酸,促使血清胆固醇降低

一项针对2-7岁儿童的研究支持BSH与大环内酯类抗生素治疗引起的体重增加之间的负相关关系。最新的组学应用表明,BSH活性对宿主的生理影响可能主要通过肠道和肝脏中的细胞信号传导介导,而不仅仅是通过其洗涤剂作用和脂质吸收。

BSH活性影响宿主胃肠成熟并改变与昼夜节律、肝脏葡萄糖脂质稳态以及免疫功能相关的肝脏和肠道基因表达。由于BSH酶在氨基酸缀合物(如甘氨酸和牛磺酸)和甾醇核底物特异性方面的差异,靶向BSH酶的子集可能是实现特定临床结果所需的。大规模宏基因组调查揭示了BSH基因人类慢性病之间的联系,提示需要进一步的功能表征。

针对BSH酶的特异性抑制剂已被开发,对这些酶的不同亚群的药理学抑制的进一步改进可能对人类疾病和动物生产都有治疗作用。


三级胆汁酸的微生物代谢

肠道微生物产物调节胆汁酸在肝脏的结合,展现出潜在的治疗优势。”三级胆汁酸”一词用以指代由二级胆汁酸在肝脏代谢后形成的特殊胆汁酸。

• 一些“三级胆汁酸”具有抗糖尿病效果

二级胆汁酸石胆酸(LCA)的II期代谢可产生三级胆汁酸3-磺基石胆酸。此外,石胆酸的微生物转化及其在回肠的吸收也促进了肝脏中其他胆汁酸的硫酸化。2021年的研究显示,接受部分袖状胃切除手术的人和小鼠粪便中,石胆酸诱导了7-硫酸胆酸的增加,这种胆酸是肠道特异性TGR5激活剂,能刺激胰高血糖素样肽1的释放,具有抗糖尿病的效果。

肠道微生物通过表达芳基硫酸酯酶,能从三级胆汁酸移除硫酸盐,这一过程与PeptococcusClostridiumPseudomonasFusobacterium有关。但是,参与的微生物硫酸酯酶的具体身份还未确定。

肠道微生物群也可能在肠道内进行胆汁酸的硫酸化,这一机制过去被认为完全依赖宿主酶。如果这一假设得到验证,细菌对胆汁酸的硫酸化作用将淡化二级胆汁酸与三级胆汁酸之间的区别


异二级胆汁酸的形成

“异二级胆汁酸”(是一类特殊的胆汁酸,它们在化学结构上与常见的二级胆汁酸有所不同。在正常情况下,胆汁酸主要由肝脏合成,并以初级胆汁酸的形式分泌到小肠中。当初级胆汁酸进入肠道后,部分会被肠道微生物通过各种酶作用转化为二级胆汁酸。这一过程称为胆汁酸的微生物代谢

“异二级胆汁酸”是在这一微生物代谢过程中,通过非典型或不常见的代谢途径生成的二级胆汁酸。这意味着它们的化学结构代谢途径与通常所见的二级胆汁酸有所区别

研究已经发现了生成异二级胆汁酸的两种途径。

• 直接途径通过酶催化转变

我们将第一种途径称为“直接途径”,其中初级胆汁酸通过hylemon–bjӧrkhem途径转化为alloDCAalloLCA

在限速的7α-脱水步骤(由BaiE催化)后,形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中间体。在Hylemon–Björkhem途径中,3-氧代-4-DCA通过BaiCD(胆汁酸5β-还原酶)和BaiA(3α-羟基类固醇脱氢酶)的催化还原转化为脱氧胆酸。或者,3-氧代-4-DCA可经由BaiP或BaiJ(胆汁酸5α-还原酶)和BaiA的催化还原转化为alloDCA。

• 间接途径还需要细菌参与反应

第二种途径,我们称之为“间接途径”,首先依赖于能产生DCA或LCA的胆汁酸7-脱羟基细菌,如C.scindens。在此情境下,表达3α-HSDH、胆汁酸5β-还原酶和胆汁酸5α-还原酶的肠道微生物通过代谢调节DCA和alloDCA间的平衡,通过3-氧代-4-DCA中间体的环立体化学重置,产生异二级胆汁酸

直接与间接途径对异二级胆汁酸形成的贡献程度目前尚不明确,这可能在不同个体之间存在差异


胆汁酸脱羟基化

石胆酸(LCA)是由鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)经C7脱羟基反应后的微生物产物,属于单羟基化胆汁酸,是脊椎动物中最主要的胆汁酸之一。

• 石胆酸是一种潜在的致癌物

作为潜在的致癌物,石胆酸能产生活性氧DNA加合物,通过抑制DNA修复酶,发挥肿瘤启动作用,促进体外抗凋亡细胞增殖。研究CDCA或UDCA治疗胆结石期间的人类石胆酸代谢揭示,LCA经过广泛硫酸化,形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段与致癌化学物质结合形成的复合物,在科学实验中通常作为暴露的生物标注物。

• 微生物代谢可产生不属于胆汁酸的新型物质

已知LCA是VDR的强配体,能诱导磺基转移酶SULT2A1表达。LCA的硫酸化在II期代谢中形成亲水性衍生物,促进其排泄,不易被肠道吸收。肠道细菌通过表达芳基硫酸酯酶,使3-磺基LCA解偶联,释放LCA,形成宿主II期代谢与微生物解偶联的“来回”过程。有证据显示,存在一种微生物代谢路径能跳出此循环,产生不再定义为胆汁酸的产物。

• C3脱羟基是胆汁酸代谢的一种重要方式

虽然胆汁酸脱羟基研究主要聚焦于Hylemon–Björkhem途径,但也报道了包括C3脱羟基在内的其他胆汁酸脱羟反应。C3脱羟基将胆汁酸转变为5β-胆烷酸衍生物,对胆汁酸代谢谱构成特殊挑战。

研究显示,人类粪便悬浮液能将3-磺基LCA转化为异LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid,肠道微生物在其中可能起到了重要作用。加入万古霉素抑制了3-sulfoLCA的代谢,而选择性培养3-sulfoLCA 代谢的革兰氏阳性孢子形成细菌(如经加热和酒精处理的粪便)则不受影响梭菌纯培养物能从3-磺基LCA产生异LCA、Δ3-胆酸和5β-胆酸。

研究报告鹅去氧胆酸在人类粪便悬浮液中转化为7α-羟基-5β-胆甾烷-24酸,显示Hylemon–Björkhem途径产生LCA不需C3脱羟基先行。需要进一步研究以确定C3脱羟基及其机制,及其胆汁酸底物范围

★ 胆汁酸C3脱羟基可能是预防胃肠道癌症的策略

5β-胆烷酸的生理影响尚不明确,但胆汁酸C3脱羟基可能是降低胃肠道胆汁酸浓度预防胃肠道癌症的策略之一,类似于通过肠道细菌增强胆固醇转化为粪甾醇以降低血清胆固醇的方法。

一系列5β-胆烷酸衍生物被证明有效激活FXR比羟基化胆汁酸更为有效。肝胃肠疾病背景下,肝细胞癌原位小鼠模型使用显示,FXR激动剂与TGR5拮抗剂结合使用,显著抑制肿瘤生长。因此,确认宿主或微生物衍生的5β-胆烷酸衍生物的生理相关性应非常重要。

拓展:胆汁酸7α-脱羟基的几个关键方面

在该领域的研究中,胆汁酸7α-脱羟基化的几个关键方面已经显现出来。首先,胆汁酸C24酰胺(结合胆汁酸)不是底物。因此,胆汁酸水解是胆汁酸7α-脱羟基的先决条件。值得注意的是,BSH抑制剂确实被观察到能使宿主富含初级胆汁酸

第二,胆汁酸7α-脱羟基作用似乎只存在于相对较少的杆菌属物种中Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。

第三,根据胆酸转化为脱氧胆酸的相对速率,将这些物种种群分为两组(低活性与高活性),其差异相差很大,约为100倍

第四,尽管种群数量很小,但已确定的微生物群落的复杂性从少数到100个成员不等,这表明具有bai操纵子的生物体是脱氧胆酸和石胆酸形成所必需的

第五,微生物中的bai途径酶已经演化出对其宿主产生的内源性胆汁酸的识别能力。因此,虽然肠道微生物可以将βMCA转化为脱氧胆酸,但在无菌小鼠中定植的人类肠道微生物群却无法将胆汁酸转化为脱氧胆酸或鹅去氧胆酸转化为石胆酸,熊去氧胆酸(UDCA)是个例外,它可以通过7β-脱羟基转化为石胆酸(LCA)。

最后,bai途径是一个涉及净双电子还原的氧化还原过程,即胆汁酸充当电子受体,这一点对其演化至关重要。在结肠这样一个高度还原、厌氧的环境中,微生物需要处理还原当量,而通过还原不饱和胆汁酸的脱羟基过程,微生物在一定程度上完成了这一任务。然而,还可能有同等或更重要的潜在动机,包括但不限于通过增加有毒胆汁酸的产生增强与宿主之间的结构性信号交流消除对关键营养素的微生物竞争,从而提高胆汁酸生产者在肠道环境中的适应性


微生物结合胆汁酸和酯化胆汁酸

• 肠道菌群通过生物转化形成微生物结合胆汁酸

下一代测序技术的兴起和计算能力的增强共同推动了肠道微生物学的快速发展。非靶向代谢组学的显著进步为化学信息学家揭示新的微生物代谢产物铺平了道路。

这种化学信息学方法已成功鉴定了微生物结合胆汁酸(MCBA),微生物结合胆汁酸(MCBA)是一类由肠道微生物群通过生物转化作用产生的化合物。在这一过程中,肠道细菌(例如Enterocloster boltaea)通过特定的酶作用,将非传统的氨基酸或其他分子与胆汁酸发生结合(酰胺化反应),从而形成MCBA

两项新研究表明,BSH酶能够产生具有特定氨基酸序列和结合特异性的MCBA。MCBA主要在小肠产生,且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能够通过PXR和FXR发出信号,从而影响人体代谢

• 肠道菌群通过短链脂肪酸等酯化胆汁酸可能降低毒性

胃肠道细菌能够通过醇类短链脂肪酸和长链脂肪酸酯化胆汁酸。据报道,乳酸杆菌真杆菌拟杆菌相关的胆汁酸酯化过程依赖于乙醇的添加。细菌还能产生胆汁酸脂肪酸酯,其中长链脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短链脂肪酸(如乙酸盐)与异脱氧胆酸和异石胆酸的C3位点相连。

有研究描述了DCA(脱氧胆酸)分子的C24羧基与另一个DCA分子的3α-羟基通过低聚反应形成聚酯链。这些反应被认为是一种降低排泄物中疏水性次级胆汁酸以及有毒脂肪酸和醇浓度的解毒策略

需要注意的是,粪便样本中的胆汁酸酯测量相对较少。健康人粪便样本的比较分析显示,总胆汁酸(主要是异DCA和异LCA)的10%至30%形成了酯化物

因此,在设计粪便胆汁酸提取方案以解决特定临床和研究问题时,考虑细菌胆汁酸结合物的多样性和数量是至关重要的。目前,方法学的进步使得我们能够鉴定新的胆汁酸代谢产,发现新的胆汁酸代谢酶,并通过靶向微生物菌株和生化途径来改变胆汁酸代谢


微生物对胆汁酸的转化对健康至关重要

历史上,初级胆汁酸被定义为含有7α-羟基的胆汁酸,而去除7α-羟基的过程产生的胆汁酸则被定义为次级胆汁酸。如今,次级胆汁酸被认为是宿主初级胆汁酸经过微生物反应产生的产物,这包括通过微生物氧化差向异构化脱羟基等过程的产物。胆汁酸结构的多样性反映了胃肠道中分布广泛的细菌和古菌门中存在多种酶途径

• 过高疏水性次级胆汁酸与胃肠道癌症和结石相关

研究表明,过高的疏水性次级胆汁酸水平与胃肠道癌症胆固醇结石的形成有关。因此,识别出负责产生脱氧胆酸石胆酸的肠道细菌,了解这些转化过程中产生的胆汁酸中间体,以及鉴定催化这些生物转化的酶基因和每种反应的催化机制对于解释微生物组数据和设计预防或治疗疾病的胆汁酸代谢组干预措施至关重要。

据报道,bai操纵子在体内和体外都能催化胆酸转化为脱氧胆酸。人类粪便样本中bai基因的测量现在正成为炎症性肠病抗生素治疗中胆汁酸失调或胃肠道癌症中胆汁酸过量的标记。

• 胆汁酸的水平可以反映出一些疾病

胃肠道癌症密切相关的疏水性次级胆汁酸(如脱氧胆酸和石胆酸)在宿主免疫功能、血清素产生、细胞信号传递预防艰难梭菌定植营养吸收以及抵抗肠道病毒感染方面发挥着重要生理作用。

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

通过采用低动物蛋白和脂肪高复合碳水化合物和纤维的饮食,可以降低肠道胆汁酸水平,保持疏水性胆汁酸的益处,同时减少因粪便中胆汁酸水平升高和脱氧胆酸富集而带来的风险。

与同龄健康人相比,肝硬化患者的胆汁酸库显著减少,7α-脱羟基胆汁酸生成细菌的丰度降低,粪便中脱氧胆酸石胆酸含量减少,伴随有以毒性革兰氏阴性菌为特征的微生态失调。而肝硬化患者接受肝移植后,观察到胆汁酸分泌增加、粪便中次级胆汁酸含量上升、肠道微生物多样性提高全身炎症减轻

• 通过调节肠道菌群改善次级胆汁酸水平

粪便微生物群移植恢复认知功能改善炎症状况,与此同时,粪便中脱氧胆酸石胆酸含量增加,伴随着与次级胆汁酸形成相关的革兰氏阳性菌数量增加

此外观察到预后不佳的患者血清和粪便中次级胆汁酸水平显著降低,与次级胆汁酸生成相关的细菌基因数量减少,这些发现突显了维持疏水性次级胆汁酸和肝肠轴平衡的重要性

人体肠道中胆汁酸的生物转化

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

人类结肠中参与胆汁酸代谢的细菌类群

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

重点:靶向微生物群-胆汁酸相互作用

作为胃肠和代谢疾病的潜在治疗方法

编辑​

a.研究表明,选择细菌菌株依赖性噬菌体来去除在炎症性肠病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潜在的实用性。

b.合成生物学提供了合理设计共生菌或益生菌以调节活体胆汁酸代谢的潜力。

c.针对微生物组的特异性抑制剂的开发有望提供治疗潜力。胆汁盐水解酶(BSH)酶抑制剂的开发使人们能够探究改变胆汁酸代谢的影响。

d.使用化学胆汁酸探针的化学蛋白质组分析允许发现参与胆汁酸代谢的新型细菌酶。在胆汁酸探针与胆汁酸结合酶(BAZyme)共价结合后,蛋白质组学质谱法可以鉴定候选基因序列。

e.化学信息学将代谢组学与计算相结合,以获得代谢网络,其中一些节点代表揭示先前未知细菌代谢的新代谢产物


胆汁酸的氧化和差向异构化

胆汁酸羟基的氧化和差向异构化显著增加了胆汁酸代谢产物的多样性。早期研究发现,E.lentaBlautia productaClostridium absonum、产气荚膜梭菌、副腐败梭菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌瘤胃球菌等物种能够氧化和还原胆汁酸,这对于鉴定和表征编码这些酶的HSD基因至关重要。

这些过程涉及羟基在三个稳定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之间的转换,由特异性和立体特异性的吡啶核苷酸依赖性HSDH酶催化。

•胆汁酸的异构化对代谢和免疫至关重要

含氧胆汁酸胆汁酸差向异构体对生理具有重要影响。例如,7-OxoCDCA能够竞争性抑制肝脏11β-HSD2,影响糖皮质激素代谢

研究还发现,破坏11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)亚型的活性可增加饮食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方饮食中拟杆菌(Bacteroidaceae)的相对丰度。

次级含氧胆汁酸如3-oxoLCA能够抑制胃肠道中辅助T细胞17的发育。胆汁酸和其衍生物的差向异构化,如鹅去氧胆酸和胆酸的可逆氧化及差向异构化,产生了熊去氧胆酸。熊去氧胆酸因其在治疗胆道胃肠道疾病中的应用而具有悠久历史,是治疗原发性硬化胆管炎的一种疗法。

胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响

长期以来,次级胆汁酸慢性炎症相关的胃肠疾病有关,包括炎症性肠病结肠直肠癌,大量文献提供了与多种作用机制一致的数据,包括直接细胞毒性直接DNA损伤、与NF-κB活化相关的炎症、活性氧诱导导致的细胞氧化还原平衡扰动以及通过激活各种细胞周期炎症信号通路增强的细胞增殖。

一般认为,这些作用在不同程度上反映了次级胆汁酸的疏水性,导致宿主细胞的膜损伤,以及它们通过与细胞表面和核受体的相互作用激活许多细胞信号级联。还有大量报道称次级胆汁酸在离体和体外系统中发挥抗炎和免疫抑制反应

通过微生物和宿主细胞控制次级胆汁酸的代谢可能是防止局部炎症的一种方式

如前所述,现在很清楚的是,通过多种酶促途径,肠道微生物群能够产生高度多样化次级胆汁酸代谢组,由于分析技术不完善和缺乏次级胆汁酸含量较低的化学标准,很少对其衍生物进行测量。

正是这种多样的次级胆汁酸代谢组整体上可能有助于设定结肠中的炎症张力肿瘤细胞生长的调节。需要更多的工作和新的组织和细胞工程方法来更完整和准确地了解次级胆汁酸代谢组如何促进局部炎症和生长控制。有了这些新知识,就有可能确定一系列无害的方法,通过微生物和宿主细胞来控制次级胆汁酸的共代谢,以防止局部炎症或恢复正常生长控制。

尽管如此,通过使用一种无菌小鼠,微生物工程和各种基于组学的方法,一些以前被忽视的胆汁酸衍生物的贡献正在出现新的见解,这些衍生物似乎可以调节致病性TH17炎症和具有抗炎特性的Treg细胞之间的平衡;简要总结如下。

石胆酸的衍生物对T细胞具有关键调节作用

研究通过在TH17细胞或Treg细胞分化条件下的体外试验中筛选30种初级和次级胆汁酸代谢产物的文库,发现了两种LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——对小鼠原始CD4+T细胞分化具有关键调节作用

具体来说,3-oxoLCA能够抑制TH17细胞的分化,表现为IL-17a表达的减少,而异alloLCA则增强Treg细胞的诱导,表现为FOXP3表达的增加

FOXP3是一种调节性T细胞特异性转录因子,主要在调节性T细胞中表达,被认为是调节性T细胞的主要标志物之一。

进一步的研究表明,3-oxoLCA通过直接与关键转录因子视黄酸受体相关孤儿受体γt(RORγt)结合来抑制TH17细胞的分化,而异alloLCA则通过增强线粒体活性氧的产生来促进Treg细胞的分化,进而增加FOXP3的表达。

其他次级胆汁酸对TH17细胞和Treg细胞的调节作用

之前的研究已经表明,多种氧化甾醇能够与RORγt转录因子相互作用,这为3-oxoLCA通过直接与RORγt结合来抑制TH17细胞分化提供了先例。与此同时发布的其他研究进一步强调了次级胆汁酸调节TH17细胞和Treg细胞分化中的重要作用。

研究发现石胆酸(LCA)和3-oxoLCA通过与核受体VDR相互作用调节表达RORγ+的FOXP3+Treg细胞的证据。通过筛选在小鼠和人类中发现的主要去偶联胆汁酸在体外提高Foxp3诱导能力的研究中,还发现异DCA(脱氧胆酸)通过降低树突状细胞的免疫刺激特性,从而增加Foxp3的诱导

异DCA增强Treg细胞的生成依赖于树突状细胞中FXR的表达,这为异DCA与FXR在髓系细胞中相互作用的参与提供了证据,并可能有助于在小鼠肠道中诱导外周的Treg细胞

次级胆汁酸异等位LCA通过与核激素受体NR4A1相互作用增强Treg细胞的分化激活了Foxp3基因的转录,并在肠道拟杆菌门中鉴定了一个生物合成基因簇,该基因簇将3-oxoLCA转化为异等位。

通过分析HMP2 IBDMDB队列中132名参与者(包括克罗恩病溃疡性结肠炎患者及对照组)的粪便样本的代谢组学和宏基因组图谱,发现炎症性肠病患者中异alloLCA及其生物合成基因显著减少

值得注意的是,在HMP2队列的代谢组学数据中,与对照组相比,克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中异alloLCA的倍数变化是所有已鉴定胆汁酸中最大的。

次级胆汁酸衍生物对炎症和免疫细胞分化及功能的调节

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

小结

数据揭示了特定次级胆汁酸衍生物对巨噬细胞前体的分化树突状细胞的抗原呈递能力以及CD4+T细胞早期分化过程有着不同的作用,这对胃肠道炎症的调节产生影响。

简而言之,异石胆酸(isoLCA)和3-oxoLCA影响巨噬细胞的极化状态,异脱氧胆酸(isoDCA)通过诱导树突细胞中FOXP3的表达来减弱其免疫激活特性,平面型异石胆酸通过与核激素受体NR4A1相互作用促进调节性T细胞(Treg)的分化激活FOXP3基因的转录,而3-oxoLCA则抑制辅助性T细胞17的分化

因此,多项研究证明了次级胆汁酸衍生物通过调节TH17细胞和Treg细胞之间的平衡,有效地影响肠道的炎症状态

结语

本文讲述了有关肠道微生物群胆汁酸代谢信号传导影响的最新研究进展,包括胆汁酸的水解、氧化、差向异构化以及C3脱羟基作用等。还介绍了异二级胆汁酸三级胆汁酸特殊胆汁酸的产生方式和作用。

特别强调了这些微生物修饰的胆汁素代谢产物人类健康及疾病之间的联系,尤其是在免疫功能方面。考虑到胆汁酸在调节葡萄糖脂质能量代谢中的作用,它们可能成为肠道微生物群代谢疾病之间联系的基础,包括肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病。

了解肠道微生物胆汁酸的多重作用,所获得的知识将推动基于微生物组的新干预措施的发展,通过调控胆汁酸库,以预防和治疗胃肠道疾病甚至是更多人类疾病。

主要参考文献

Ridlon JM, Gaskins HR. Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 21.

Rimal B, Collins SL, Tanes CE, Rocha ER, Granda MA, Solanki S, Hoque NJ, Gentry EC, Koo I, Reilly ER, Hao F, Paudel D, Singh V, Yan T, Kim MS, Bittinger K, Zackular JP, Krausz KW, Desai D, Amin S, Coleman JP, Shah YM, Bisanz JE, Gonzalez FJ, Vanden Heuvel JP, Wu GD, Zemel BS, Dorrestein PC, Weinert EE, Patterson AD. Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids. Nature. 2024 Feb;626(8000):859-863.

Mancin L, Wu GD, Paoli A. Gut microbiota-bile acid-skeletal muscle axis: (Trends in Microbiology, corrected proof). Trends Microbiol. 2023 Mar;31(3):322.

Garcia M, Thirouard L, Sedès L, Monrose M, Holota H, Caira F, Volle DH, Beaudoin C. Nuclear Receptor Metabolism of Bile Acids and Xenobiotics: A Coordinated Detoxification System with Impact on Health and Diseases. Int J Mol Sci. 2018 Nov 17;19(11):3630.

Pushpass RG, Alzoufairi S, Jackson KG, Lovegrove JA. Circulating bile acids as a link between the gut microbiota and cardiovascular health: impact of prebiotics, probiotics and polyphenol-rich foods. Nutr Res Rev. 2022 Dec;35(2):161-180.

Frisch K, Alstrup AKO. On the Evolution of Bile Salts and the Farnesoid X Receptor in Vertebrates. Physiol Biochem Zool. 2018 Mar/Apr;91(2):797-813.

Cai J, Sun L, Gonzalez FJ. Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. Cell Host Microbe. 2022 Mar 9;30(3):289-300.

肠道微生物群衍生的短链脂肪酸调节胃肠道肿瘤免疫:一种新的治疗策略?

谷禾健康

癌症是重要的死亡原因之一,影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计,发现全球范围内癌症负担正在迅速增加

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖,其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化,主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤相关其他细胞、细胞外基质、非细胞成分和非癌性宿主细胞微生物群也是肿瘤微环境中的细胞成分之一,发挥着重要且不可替代的作用,因为微生物群落可以调节各种生物过程,包括细胞代谢、生理学和免疫反应等

谷禾以前的文章曾多次讲述,肠道菌群肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。肠道微生物群可以通过调节细菌的特定生物活性代谢物来影响肠道微环境。例如短链脂肪酸(SCFA)作为肠道细菌发酵产生的典型代谢物,在肠道稳态人体健康中发挥着关键作用。

短链脂肪酸可以调节能量代谢增强肠道屏障并发挥抗炎作用。短链脂肪酸作为免疫功能的关键调节剂,可以调节T细胞B细胞巨噬细胞其他免疫细胞。短链脂肪酸由于与G蛋白偶联受体(GPCRs)的结合或对组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制,可以影响免疫反应的信号转导途径,调节免疫相关炎症介质的释放,从而调节肿瘤免疫微环境

近年来,短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中,已证明丁酸盐可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。此外,独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤,全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中,我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸肿瘤微环境宿主免疫的影响;(2)短链脂肪酸癌症发生、发展和治疗方面的相互作用;(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后;(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法,包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

01
肠道微生物与肿瘤微环境

什么是肿瘤微环境?

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境,包括周围的血管免疫细胞细胞外基质细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息,还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应

肿瘤微环境的组成部分

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

▸ 前沿资料

最近,具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍他汀类药物,通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

 微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境,其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢,例如炎症基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明,肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫肠上皮,最终驱动或抑制肿瘤生长

研究报告称,肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活,使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外,肠道微生物群肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞的大量积累对癌症的进展和治疗效果有重要影响。

★ 肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

CD163是一种标志物,主要表达在巨噬细胞表面,尤其是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上。CD163阳性的TAM在肿瘤微环境中的高表达免疫抑制环境的形成有关,这种环境可以促进肿瘤的生长和扩散,并且与病人的不良临床结果相关。

当CD163+ TAM的消耗导致免疫抑制减少,意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞,可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性,从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向,即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应

简而言之,CD163阳性的表达通常与肿瘤微环境中的免疫抑制状态相关,通过靶向这些细胞,可以改善免疫系统对肿瘤的攻击能力,为癌症治疗提供新的策略。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

★ 非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖,同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体,在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调,例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中,间质与不同的透明质酸高度反应,导致间质液压力升高,从而导致血管塌陷化疗效果不佳

注:使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率增强治疗效果

此外,肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如,外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式,而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导,抑制结肠炎结肠癌症

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

Sun J,et al.ISME J.2023

★ 肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌胃癌肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如,之前的一项研究报告称,具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应增强肿瘤生长

此外,乳腺癌卵巢癌与微生物群中的特定生物特征有关,例如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的丰度,它与癌症的发生呈负相关

★ 肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

先前的研究发现,肠道微生物群代谢活动的产物显著影响与肥胖、血脂和能量稳态相关的宿主代谢途径。因此,揭示肠道微生物群的代谢物亚代谢物如何影响免疫细胞并重塑肿瘤微环境可以极大地促进肿瘤治疗的发展

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用,促进各种肿瘤抑制免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障肠道的完整性抑制炎症

肠道微生物代谢物,如短链脂肪酸肌苷,直接或间接与肿瘤微环境相互作用,重塑它,从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态调节肠道屏障功能

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

Sun J,et al.ISME J.2023

此外,一些脂肪酸胆酸炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)产生,控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此,增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长

相反,脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明,肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷,在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化

★ 影响免疫治疗的效果

此外,假长双歧杆菌(B.pseudolongum)通过与T细胞上的腺苷A2A受体相互作用,与免疫检查点治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-L1)的反应相关。

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点,该疗法涉及膜结合分子,这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此,癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而,在重新激活低效T细胞的同时,免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明,肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效,从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此,深入了解肠道微生物群、其代谢物宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境,有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言,肠道微生物群肿瘤微环境的影响很复杂,目前尚未完全了解。然而研究表明,在控制肠道微生物影响癌症治疗的有效性改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

02
短链脂肪酸在人体的作用

近年来,微生物微生物的代谢产物宿主的影响越来越受到人们的关注。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成,是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物,已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程,由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中,乙酸盐、丙酸盐丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

• 提供能量

当短链脂肪酸产生时,第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收:单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移,而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

• 调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外,短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官,然后通过两种主要机制调节生物反应

一方面,短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达,从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道,HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中

另一方面,短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合,主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A,发挥相应的信号级联效。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

He M,et al.J Transl Med.2024

• 其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢保护肠道完整性改善炎症反应等方面的作用,但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中:

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

• 影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞,T细胞浸润减少功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43,因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式,短链脂肪酸促进未成熟的CD4+ T细胞分化为不同的调节性T细胞效应T细胞,这取决于不同的极化条件,比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活,参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何,短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达,但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ (IFN-γ)的产生。

• 影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是,分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中 IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外,短链脂肪酸上调Blimp-1的表达,这与Th1细胞中IL-10的产生T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中,IL-17和IFN-γ的水平升高,而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高,而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低,特别需要注意的是:短链脂肪酸可以扭转这种情况

CD4+ T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达,同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时,丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+ T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+ T细胞亚群具有特定的转录因子,例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化 H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达,但在Th17极化条件下对初始CD4+ T 细胞没有反应。

• 短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

低丁酸盐浓度以TGF-β1依赖性方式促进CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化,而高丁酸盐浓度无论在什么条件和亚群中都会诱导T-bet表达和IFN-γ释放。这似乎打破了我们对短链脂肪酸对粘膜免疫影响的传统认识。更重要的是,暴露于高浓度的短链脂肪酸,尤其是丁酸盐,可以抑制肠粘膜中CD4+ T细胞和其他CD4+ T细胞亚群的增殖和活化。这与组蛋白乙酰化GPR43激活密切相关。

丁酸盐通过促进CD8+ T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子,其水平在肿瘤微环境中的CD8+ T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性,诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路,从而提高奥沙利铂的化疗效果

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155 调节剂在恶性肿瘤中过度表达,并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合,介导免疫逃逸

乙酸盐、丙酸盐

醋酸盐通过抑制PI3K/AKT通路抑制PVR/CD155水平,增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。活化的γδ T细胞是IL-17的主要内源性来源。丙酸盐还通过抑制HDAC来抑制人γδ T细胞中IL-17IL-22和其他细胞因子的分泌,从而防止癌症进展

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

03
短链脂肪酸与胃肠道肿瘤

密切相关的证据

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者短链脂肪酸产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低,本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症辅助治疗手段

胃癌

• 短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎,胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变

此外,丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATO III细胞的增殖和迁移,这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

• 影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度增强免疫力减轻炎症预防术后并发症

体内实验证明,醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡,随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1,两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂,卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂,丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATO III和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中,丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭,并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外,单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡,这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明,结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低,并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为

注:与单独治疗相比,这些化合物具有叠加效应。

1

乙酸盐

•常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡减少增殖,已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实,因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素

在结直肠癌患者中,短链脂肪酸减少,乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明,乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而,溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此,组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

•注意:在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而,在没有氧气的情况下,乙酸盐会增加癌细胞的增殖,这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活

同时,在葡萄糖缺乏的情况下,乙酸盐通过激活 ACSS2/HIF-2 信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此,乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变

此外,乙酸盐作为PI3K/AKT信号驱动的免疫检查点配体PVR/CD155的调节剂,可以增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能反应,促进IFN-γ的产生,有望成为促进肿瘤免疫的相关药物。基于上述讨论,免疫检查点抑制剂(ICIs)的功效可能受益于乙酸盐。

2

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低,并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长

•丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

短链脂肪酸调节免疫刺激抑制配体,并参与免疫细胞介导的杀伤。丙酸盐诱导的NKG2D配体MICA/B的上调既不依赖于HDACs的抑制,也不依赖于GPR41/GPR43受体的组合,而是依赖于线粒体活性,而丁酸盐则取决于其HDACs抑制剂活性。丙酸盐的这种作用与介导肿瘤抑制蛋白p21表达的PEPCK-M酶和mTORC2/PDK1/AKT通路密切相关。

•丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外,表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70 S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调,从而导致结直肠癌细胞选择性死亡

此外,丙酸盐诱导HECTD2上调,导致EHMT2降解,从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡

在丙酸盐介导的抗癌治疗中,表观遗传修饰是不可忽视的。然而,最新的孟德尔随机化分析发现,没有强有力的证据证明粪便中丙酸盐浓度与结直肠癌风险之间的相关性。可能有必要全面检测短链脂肪酸及其产生细菌。

3

丁酸盐

研究发现,丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖,但滋养正常结肠细胞的生长。

•丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比,丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用

一方面,丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8,上调抗炎因子IL-10;另一方面,丁酸可以通过促进CD8+ T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫

此外,丁酸盐通过促进上皮细胞增殖增加粘液层改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT 116细胞(人结肠癌细胞)中,丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中,致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感

•丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

结直肠癌中肠道微生物群的结构和稳定性发生显著改变,并与其进展密切相关。丁酸盐的施用改善了微生态紊乱,反映在病原体减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例减少以及益生菌丰度增加

与乙酸盐和丙酸盐相比,丁酸盐对结直肠癌细胞周期至关重要的调节网络具有更强的影响。丁酸调节癌症相关miRNA的表达,其中miR-139和miR-542是众所周知的代表。具体来说,它们作为丁酸盐的协作对象来调节细胞周期中的EIF4G2和BIRC5基因。

丁酸盐调节c-Myc/p21通路,诱导细胞周期停滞在G2期,其中包含27个凋亡相关基因。此外,丁酸盐在G1期触发细胞周期阻滞,需要复杂的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达,并似乎与p53表现出协同作用,最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时,丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在 G2/M 期。

•丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此,丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子,丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明,Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐,类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt 轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭,本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制,从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

•丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同,丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生,以减少从正常细胞到癌症的表型改变

此外,丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学代谢谱,发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化,丁酸阻断NRF2-ARE信号传导,从而增强其抗癌潜力

线粒体代谢和相关代谢物的变化参与了丁酸盐对表观遗传学的调节。丁酸激活三羧酸循环相关酶IDH1和PDH,从而下游产物α-KG水平升高。

作为一种信号分子,α-KG影响与细胞凋亡相关的MSH2和MLH1去甲基化。同时,α-KG减弱DNA和组蛋白H3K4me3的甲基化,导致结直肠癌中Wnt信号通路受到抑制。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制,从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞,丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外,铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式,丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤,它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素,乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

• 丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化,显著抑制人肝癌细胞(Hep G2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

HBx是乙型肝炎病毒(HBV)编码的致癌蛋白,可能通过多种方式导致肝细胞癌的加速发生和发展。随着HBx相关途径的下调,短链脂肪酸导致肿瘤抑制因子DAB2的表达增加,从而延缓肝细胞癌的进展

先前的研究表明,丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路,从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬

• 短链脂肪酸延缓了肝癌进展

通过粪便罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)移植进行干预的肝细胞癌小鼠似乎也可以延缓癌症进展。相关机制是罗伊氏乳杆菌代谢产生的乙酸盐通过抑制HDAC和诱导Sox乙酰化,抑制先天淋巴细胞的效应分子IL-17A的产生。

另外,PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用,在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用,部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

• 增强常规化疗药物的效果

此外,丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明,丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达,并增加顺铂诱导的caspase-3激活,从而介导肝癌细胞凋亡

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16s RNA表达降低,补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡抑制增殖。更重要的是,丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力,通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖,丁酸盐可以抵抗糖酵解,从而增强索拉非尼的功效

对于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者,无腹泻等不良反应的患者丁酸代谢相对丰富且活跃。最新研究表明,补充乙酸盐可以诱导人肝癌细胞中NAT2的水平,类似于葡萄糖和胰岛素,从而导致代谢相关基因的变化

不仅如此,丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

• 短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化,最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasdermin D 介导的细胞焦亡,改善肠道屏障破坏和内毒素血症,从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外,丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗 NAFLD 。

总而言之,短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展

胰腺癌

研究发现,与对照组相比,胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低,粪便微生物群的组成发生改变

• 短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标,无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用,都显示出强大的抗癌作用

研究表明,与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制相关,丁酸和戊酸上调IL-2、CD25和mTOR的产生,这些物质参与T细胞激活的调节。通过触发增强的效应分子,丁酸盐和戊酸盐还增加了细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

• 短链脂肪酸干扰胰腺癌的进展并减轻相关损伤

另一项研究表明,丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+ T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

短链脂肪酸的影响不仅限于肿瘤微环境,还延伸至肿瘤相关基因。丁酸盐处理后,在AsPC-1细胞(人转移胰腺腺癌细胞)中可以观察到通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性介导的p16INK4a、p14ARF和p15INK4b的上调

在BxPC-3(人原位胰腺癌细胞)和PANC-1(胰腺癌细胞)细胞系中,丁酸盐单独或与吉西他滨联合使用可抑制增殖并诱导细胞凋亡。特别是联合用药减轻了吉西他滨引起的胃肠粘膜、肝、肾损伤。由于HDAC的抑制作用,丁酸盐还调节肿瘤微环境相关成分。

拓展:基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊成像技术识别肿块后进行诊断,然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术,包括PET-CT、MRI和CT,可以有效地识别体内的宏观病变

基于微生物的癌症诊断

此外,研究已经证实,肠道微生物群动态可能有助于诊断和定位恶性肿瘤,例如根据胃肠道来源的解没食子链球菌菌血症。大多数基于微生物的癌症诊断侧重于对呼吸消化道内的肿瘤进行测序,包括结直肠癌胰腺癌肺癌

有人提出,不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群,应用基于血液的诊断,并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析,以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本,并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力

此后,更多的研究发现,粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用,作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤

此外,收集了41名肺癌患者和40名健康志愿者的粪便样本,并使用16S rRNA基因测序分析了肠道微生物群。他们发现, 肺癌患者中的放线菌属(Actinomyces)、韦荣球菌属(Veillonella)、巨球菌属(Megasphaera)、肠球菌属(Enterococcus)和梭菌属(Clostridioides)比健康个体更丰富。他们进一步证明肠道微生物及其相关代谢物是肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点

检查肠道微生物群的变化及其作为胰腺癌患者生物标志物的潜力。他们比较了患有癌前病变的胰腺癌患者、非酒精性脂肪肝患者和健康对照者的微生物群,发现了与胰腺癌相关的独特肠道微生物群特征

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在,瘤胃球菌科的缺乏,以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前,已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略,包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造,释放外源报告蛋白 ZsGreen

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

体内和体外实验均表明,这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略,但它面临着一些挑战,例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此,将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合,可以提供更准确、更有效的癌症诊断

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域,专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外,深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征,这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查早期检测工作的潜力,有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具,并最终改善患者的治疗结果

肠道微生物群作为潜在预后标志物

在预后方面,许多研究表明肠道微生物群可以作为癌症的潜在预后标志物。在一项结直肠癌患者预后模型的研究中,风险模型与结直肠癌患者的免疫状态肠道微生物群相关,并且微生物组分析显示,高风险患者中拟杆菌(Bacteroidetes)和放线菌(Actinobacteria)的相对丰度低于低风险患者。

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

研究发现肠道中高水平的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与结直肠癌患者术后预后不良相关具核梭杆菌作为结直肠癌患者预后标志物的作用已被多次证明。

例如,收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织,并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果,发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌

此外,研究证明特定的肠道微生物群与接受nabuliumab治疗的肝细胞癌患者的预后相关。具体而言,普雷沃氏菌/拟杆菌比率可用作纳武单抗治疗肝细胞癌的预后预测因子;该比率越高,疗效越好

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病,包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

04
靶向微生物-短链脂肪酸轴

治疗胃肠道肿瘤

微生物抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了,当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明,微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药,可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应

最近的研究发现,传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群,而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用,包括癌症复发耐药性对肠道菌群的附带损害

Feng P, et al.Front Microbiol.2024

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌,给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群,从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

Sun J,et al.ISME J.2023

• 改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障对抗胃肠道肿瘤

23项随机对照试验表明,补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量,并减少传统治疗的不良反应

• 增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcus salivarius),可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡促进短链脂肪酸的产生,并调节活化的B和T淋巴细胞。

丁酸梭菌(C.butyricum)依赖丁酸盐抑制胃肠道肿瘤的进展。C. butyricum调节Wnt/β-catenin的信号传导,减少高脂饮食诱导的结直肠癌,通过抑制NF-κB通路抑制结肠炎相关结肠癌,并增强免疫检查点抑制剂(ICIs)对肺癌的疗效

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙诱导结直肠癌细胞的内在凋亡

乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici UAMS)是一种高产丁酸细菌,它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburia intestinalis、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和Eubacterium callanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应,同时产生丁酸盐

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐丁酸盐的水平,导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞,以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103、罗伊氏乳杆菌DSM 17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖,而且改善了化疗反应

因此,补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸,进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成代谢功能,饮食可能是一种强大的调节剂。

• 摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

膳食纤维作为短链脂肪酸的前体。研究证实,摄入更多膳食纤维可以降低患包括结直肠癌在内的多种疾病的风险。膳食纤维摄入量与患结直肠腺瘤结直肠癌的几率之间存在统计学上显著且强烈的相关性

作为代表性的膳食纤维,果胶显著增加了肠道微生物群的多样性,特别是产生丁酸的细菌,并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润,从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

肥胖女性在一段时间内摄入富含菊粉和低聚果糖的混合物后,体内产生丁酸盐的细菌增多,还降低了餐后血糖水平。

• Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成,必须从食物中摄取,已被证明可以改善高脂血症冠心动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时,可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加

与此同时,乳杆菌等益生菌增加,具核梭杆菌减少。研究表明,一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌减少副作用

• 益生元的摄入与结直肠癌呈负相关

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

最近进行的一项病例对照研究,包括1953名经组织学证实的结直肠癌患者和4154名对照者,发现结直肠癌风险与饮食中半乳糖摄入量呈负相关

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外,粪菌移植也可能是加短链脂肪酸抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

• 粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中,来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌,而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌,但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内,可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成,并减轻腹泻肠粘膜炎症的严重程度。此外,粪菌移植通过增加微生物群多样性调节免疫功能增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式,通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌,为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

!

短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗免疫疗法的反应。临床研究发现,术前新辅助放化疗后,有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富

• 丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂,协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+ T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外,与结直肠癌中无反应患者相比,有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比,放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞,同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性,因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时,短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用,并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而,产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明,对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

结语

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常组织的损伤,已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群肿瘤生长发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群宿主免疫系统肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物,已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放,通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移诱导细胞凋亡。此外,短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果减少不良反应

未来,个性化医疗可能会结合基于微生物组的诊断和治疗策略。以肿瘤免疫为目标,补充微生物源性 短链脂肪酸已成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。可重点关注益生菌和粪便微生物移植以及合理的饮食提高短链脂肪酸水平,调节胃肠道微生态,激活有效的抗癌作用

主要参考文献

Feng P, Xue X, Bukhari I, Qiu C, Li Y, Zheng P, Mi Y. Gut microbiota and its therapeutic implications in tumor microenvironment interactions. Front Microbiol. 2024 Jan 23;15:1287077.

Dong Y, Zhang K, Wei J, Ding Y, Wang X, Hou H, Wu J, Liu T, Wang B, Cao H. Gut microbiota-derived short-chain fatty acids regulate gastrointestinal tumor immunity: a novel therapeutic strategy? Front Immunol. 2023 Apr 14;14:1158200.

Sun J, Chen F, Wu G. Potential effects of gut microbiota on host cancers: focus on immunity, DNA damage, cellular pathways, and anticancer therapy. ISME J. 2023 Oct;17(10):1535-1551.

He M, Wei W, Zhang Y, Xiang Z, Peng D, Kasimumali A, Rong S. Gut microbial metabolites SCFAs and chronic kidney disease. J Transl Med. 2024 Feb 18;22(1):172.

Hanus M, Parada-Venegas D, Landskron G, Wielandt AM, Hurtado C, Alvarez K, et al.. Immune system, microbiota, and microbial metabolites: The unresolved triad in colorectal cancer microenvironment. Front Immunol (2021) 12:612826.

Pansy K, Uhl B, Krstic J, Szmyra M, Fechter K, Santiso A, et al.. Immune regulatory processes of the tumor microenvironment under malignant conditions. Int J Mol Sci (2021) 22(24):13311.

Luu M, Riester Z, Baldrich A, Reichardt N, Yuille S, Busetti A, et al.. Microbial short-chain fatty acids modulate CD8(+) T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer. Nat Commun (2021) 12(1):4077.

Kurokawa H, Ito H, Matano D, Terasaki M, Matsui H. Acetic acid enhances the effect of photodynamic therapy in gastric cancer cells via the production of reactive oxygen species. J Clin Biochem Nutr (2022) 71(3):206–11.

Marques C, Oliveira CS, Alves S, Chaves SR, Coutinho OP, Corte-Real M, et al.. Acetate-induced apoptosis in colorectal carcinoma cells involves lysosomal membrane permeabilization and cathepsin d release. Cell Death Dis (2013) 4:e507.

探索大脑健康的宝藏:神经营养素、肠道菌群与我们的思维宇宙

谷禾健康

大脑健康,其实是我们每个人日常生活质量的关键所在。从决策记忆,从情绪管理社交互动,大脑在我们生活中扮演着不可或缺的角色。

近年来,科学研究逐渐揭示大脑健康、神经发生与神经营养素以及肠道菌群之间存在着密切的联系。

研究人员逐渐认识到,大脑在一生中不断通过形成新的神经连接来进行自我重组。大脑中新神经元的诞生被称为神经发生。现在科学认为,大脑在一生中不断自我重组并创造新的脑细胞。

神经生长因子 (NGF) 是一组称为神经营养因子的类蛋白质小分子之一,负责神经发生新神经元的发育以及成熟神经元的健康和维持。

根据动物研究结果,研究人员认为神经生长因子可能促进神经元和轴突的生长、维持和存活。它还被认为有助于修复髓鞘,髓鞘是轴突周围的绝缘涂层。

动物实验发现,随着大脑中神经生长因子产生的减少,动物形成新连接以及保留和访问记忆的能力就会受到损害。神经生长因子可能会挽救退化的神经并帮助恢复其功能,但缺乏人体数据。

神经营养素有的像是ω-3脂肪酸这样分子,给大脑细胞补充能量,让其更加强健;有的则像是维生素E和C这样的抗氧化剂,为大脑提供了一层无形的护盾,对抗那些想要损害大脑的自由基;还有的,比如B族维生素,它们确保大脑的能量供应,让我们的思维更加敏捷。

肠道菌群是肠道中的居民,它们与大脑通过“肠-脑轴”的紧密相连。肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能,包括通过调节免疫系统、产生神经递质以及影响神经发生。不健康的肠道菌群组成可能会导致炎症的增加,从而影响大脑健康,增加患有情绪障碍和神经退行性疾病的风险。“肠-脑轴”让我们的大脑和肠道可以互相传递信息,这导致吃进肚子里的食物,能影响我们的情绪和思维。

科学家们通过不断的研究,揭示了这些微生物如何帮助我们的大脑保持年轻和活力。例如,补充ω-3脂肪酸可以改善记忆力,抗氧化剂的摄入与减缓认知衰退有关。

本文我们来了解一下神经发生、神经营养素、神经营养因子及其与肠道菌群的关联等,通过了解这些关键的生物学概念及其相互作用,可以采取措施维持肠道微生物群的平衡,可以为大脑提供必要的支持,提高认知能力,有效减缓认知衰退,从而保持其长期的活力和健康。

神经 · 发生

神经发生,或称神经元发生,是指在成年大脑中新的神经元(神经细胞)的形成过程。

成年大脑定型了吗?

长期以来,科学家们曾认为成年人的大脑不再能够产生新的神经元,也就是说大脑的结构和功能一旦在儿童时期和青少年时期形成之后便定型不会有太大的变化

然而,近年来的研究发现,成年大脑确实能够通过神经发生产生新的神经元,尤其是在海马区和嗅球区等特定区域。这一发现不仅挑战了以往的认知,也为理解大脑的可塑性、学习记忆机制以及大脑疾病的治疗提供了新的视角。

神经发生对大脑健康的影响和意义是多方面的

首先,它是大脑适应环境变化、学习新知识和技能的基础。新的神经元能够形成新的神经网络,增强大脑的处理能力和记忆存储能力。例如,在学习和记忆过程中,海马区的神经发生是非常重要的。

其次,神经发生对情绪调节和应对压力也有重要作用。研究表明,抑郁症和焦虑症患者的海马区神经发生水平较低,而适当的运动和抗抑郁治疗可以促进神经发生,改善情绪

然而神经发生并非在所有情况下都是有益的

在某些脑部疾病,如癫痫,过度的神经发生可能导致异常的神经网络形成,引发病症的加剧。因此,如何在促进神经发生的同时,维持神经网络的稳定性和功能性,是当前研究的一个重要课题。

生活方式对神经发生也有显著影响

研究发现,规律的身体锻炼充足的睡眠、健康的饮食习惯、积极的社交活动、一些草药和补充剂例如褪黑激素、尿苷等都能够促进成年大脑的神经发生。相反,长期的压力、抑郁、睡眠不足以及不健康的生活方式则可能抑制神经发生。

总之,神经发生是大脑适应环境变化、学习和记忆、以及情绪调节的一个重要机制。了解和促进神经发生的过程,不仅对于提高个体的认知功能和情绪健康有重要意义,也为治疗各种神经系统疾病提供了新的策略和方法。随着科学研究的深入,相信在未来,通过调控神经发生,人类将能更好地维护大脑健康,提高生活质量。

1
神经营养素如何影响神经系统发育?

大脑可以看做是一座正在建设中的超级城市,而神经营养素就是那些建设这座城市所需的原材料和工人。这些营养素通过一系列精妙的机制,共同打造出一个健康、功能强大的大脑。

那这些机制是如何运作的呢?

“大脑城市”的基础工程:细胞外基质分子及受体

首先,有些像是建筑工地上的脚手架和信号旗,细胞外基质(ECM)分子及其受体(比如层粘连蛋白和纤连蛋白)为神经元提供结构支持和方向指示。它们确保神经元能够正确生长和相互连接,就像确保城市中的道路和桥梁精准对接一样。

“大脑成长”的营养奶粉:关键营养素

假如说这座城市还是个婴儿城市,那它在成长的早期阶段需要大量的“营养奶粉”,这里指的是蛋白质、能量、长链多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这些营养素保证了城市(也就是我们的大脑)的健康发育,为神经细胞的生长、分化提供能量和原料。

微量元素,比如铁、锌和碘,就像是城市中的微型工程队,它们在大脑发育中扮演着至关重要的角色。铁负责运输“氧气”,锌则负责“通信系统”的建设,保证城市运转顺畅。

“大脑城市”规划师与交通系统:神经营养因子与神经活动的调节

还有前面说到神经营养因子,如NGF和BDNF,它们就像是城市规划师和建筑师,指导神经元如何成长和相互连接,确保大脑城市的设计既清晰又实用

神经活动的调节作用就像城市中的交通系统,根据需要调整道路和信号灯,以保证信息流动的顺畅和效率,从而促进大脑的可塑性和学习能力。

脂质在这个比喻中,可以看作是提供能量和材料的重要来源,帮助城市中的建筑物更加坚固,同时保证城市的能源供应。

生命早期的营养对这座城市的未来有着长远的影响。正确的营养摄入不仅能促进城市的健康成长,还能避免未来出现结构和功能的问题,确保城市居民(即我们的神经细胞)能够快乐、健康地生活。

这些神经营养素和它们的作用机制共同努力确保了我们的大脑能够健康成长,展现出最佳的功能。

2
神经营养素如何影响认知功能?

试想一下,你的大脑始终处于工作的状态——调整呼吸和心跳、接收和处理信息、产生思想和调控运动等,即使你在睡觉时,它依然在24小时全天候工作。这就意味着你的大脑需要持续稳定的燃料供应,而这种“燃料”正是来源于你每天所吃的食物。

相比于其他身体部位,大脑消耗大量的能。虽然人的大脑仅仅占人体重量的2%,但它所消耗的能量可占总能量的20-25%。因此,从食物到大脑神经元的能量转移所涉及的机制可能是调控脑功能的基础,能量代谢紊乱直接影响大脑功能。

过去人们对食物的认知,还停留在为人体提供能量和提供构造身体的原料。现在越来越多的证据表明,某些营养素的摄入不足或过量都可直接影响神经健康,从而影响大脑的结构和功能,并最终影响认知和情绪

如果把大脑想象成一个超级复杂的宇宙神经营养素则是其中的超级英雄,守护着我们的认知功能——记忆、学习能力,乃至抵御神经退行性疾病的侵袭。但这并不简单,因为这些超级英雄的力量来源,也就是我们的饮食模式和营养素摄入量是可变的,有时候也可能成为我们的隐形敌人。

首先,看下反面角色。

高脂肪和高糖的饮食模式,就像是给大脑施加了一个沉重的负担,特别是在海马体这个与学习和记忆密切相关的区域,它们会导致突触功能障碍和神经可塑性的减退

但也有积极的力量。膳食脂质,比如磷脂和鞘脂,是认知功能的守护者,通过影响我们肠道的微生物组成,它们以一种隐秘的方式保护着我们的认知健康。

优质脂肪

起初,大家认为脂肪对心血管系统功能有影响;但最近的研究显示,有益的膳食脂肪更对大脑有直接的作用,包括:

  • 牛油果
  • 坚果、种子
  • 植物油(橄榄油)
  • 大豆

抗氧化维生素如β-胡萝卜素、α-生育酚以及叶酸,可以抵御认知功能的衰退

植物营养素

类胡萝卜素是食物中的色素,让水果和蔬菜呈现色彩,如黄色、红色和橙色等。

植物营养素家族中一些较有影响力的成员,叶黄素和玉米黄质,相比有益大脑的功效,它们支持眼睛健康的效果更熟为人知。这些营养素与正常健康的认知功能有关。

大脑也需要其它营养素。它们是帮助保护大脑免受氧化压力损伤的抗氧化成分,可以尝试以下食物:

胡萝卜、南瓜、菠菜、红薯、红甜椒、番茄、羽衣甘藍等。

而当谈论营养状况对认知能力的影响时,B族维生素、维生素D、E和omega-3脂肪酸的摄入量成了关键角色。它们是大脑宇宙中的正能量,但过量摄入又可能适得其反,成为负面力量,引发高血压和血糖控制不佳等问题。

图源:askthescientists

Omega-3脂肪酸促进大脑发育和维持大脑正常功能方面起着重要作用,其中DHA还是神经细胞膜的重要成分。人体无法自行合成Omega-3脂肪酸,因此这属于人体必需脂肪酸,这意味着这些重要脂肪酸的唯一来源是我们所摄入的食物。

Omega-3脂肪酸的主要来源是多脂鱼类,包括:

三文鱼、沙丁鱼、鲱鱼等。其中主要以DHA和 EPA的形式存在。

研究表明,多摄入DHA和EPA对认知功能具有保护作用;还可帮助改善患有轻度认知障碍人群的认知功能。

胆碱

胆碱在人体中具有多种重要功能。胆碱可与磷脂结合成磷脂酰胆碱,是大脑和神经元细胞膜的重要组成成分。同时,它也是神经递质——乙酰胆碱的前体分子,对神经信息传递起着重要作用,可控制人的运动、记忆和情绪等。

胆碱的缺乏还与某些肝脏疾病神经系统疾病的发生有关。

可以选择一些食物如:

  • 鸡蛋、肝脏(牛肝、鸡肝等)
  • 牛肉、猪肉、羊肉
  • 三文鱼、贝类

叶酸和维生素B12

叶酸(维生素B9)和维生素B12对于生命早期的神经发育至关重要,孕期如果缺乏这两种营养素,可能会导致胎儿神经管发育畸形

血液中同型半胱氨酸水平过高可增加认知功能减退和患痴呆症的风险,而叶酸和维生素B12可降低血液中同型半胱氨酸的水平,从而降低认知功能减退和患痴呆症的风险

缺乏叶酸可导致神经和认知问题

临床试验结果显示叶酸补充剂本身或与其它维生素(B6和B12)结合一起服用,可在衰老过程中有效维持健全的认知功能

可以选择以下这些食物:

  • 豆类、菠菜、西蓝花、芦笋
  • 牛肉、海鲜、鸡蛋(含有维生素B12)
  • 香蕉、马铃薯、坚果(含有维生素B6)

维生素C和维生素E

维生素C和维生素E 作为抗氧化营养素,可保护神经免受氧化损伤。此外,大脑神经元中需要保持一定水平的维生素C才能维持大脑的正常功能。因此,食用富含维生素C的食物可以帮助延缓因年龄增长而导致的认知功能退化。

一些维生素C含量较高的食物

注:单位“杯”是一个常见的非正式计量单位,美规和英规略有区别,大约是237毫升-250毫升左右,涉及到果蔬的份量时,一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。

维生素D

维生素D可影响神经元的生长、发育和存活的过程。研究表明,在老年人群体当中,体内维生素D水平低下可能增加认知功能退化和患老年痴呆症的风险。

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。调节大脑中的钙水平,帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用,并支持海马体(大脑记忆中心)的健康

大多数研究发现,纯素食者的血液中维生素D3含量较低,并且在冬季,素食者更有可能出现维生素D3不足。

类黄酮

类黄酮可以提高血管功能,从而影响神经细胞间的物质传递和信息交流,进而影响神经健康和大脑功能。食用富含类黄酮的食物或饮料可以帮助提高人体健康水平,以及帮助提高患有轻度认知障碍老年人的认知功能。

类黄酮的抗氧化作用已在实验中获得证实,但这些植物化合物(如可可、银杏、葡萄籽提取物)在人体内具有更多的综合作用,目前仍在持续进行研究中。

一些类黄酮在保持健康的大脑功能方面表现出不错的结果。

槲皮素是一种类黄酮,是银杏萃取物中的主要成分,它已在一些研究中被证明能维持记忆力和学习能力。

类黄酮来自多种色彩丰富的植物食物。可以尝试以下这些食物:

  • 莓果
  • 黑巧克力
  • 深色绿叶蔬菜
  • 葡萄
  • 李子
  • 西兰花

钙和镁

大脑能如此天衣无缝地运作依靠的是神经元之间相互连结和交流的能力。钙和镁这两种矿物质对维持通讯顺畅进行发挥重要的作用。

钙质有助于维持神经细胞正常发挥功能,并有助于控制神经递质的流量。镁对脉冲传输发挥作用。它还透过催化B族维生素转化为活性形式,而帮助大脑释放B族维生素的所有益处。

富含钙质的食物如:

  • 乳制品、豆类、橙子、卷心菜和羽衣甘蓝;

富含镁的食物如:

  • 坚果、全谷类、牛奶、肉类和绿叶蔬菜;

其它有益大脑的营养素

以下简要列举一些经研究对大脑健康有益的其它营养素:

α-硫辛酸

已获证实可维持记忆力和认知功能。它能够使其他抗氧化剂恢复到活性状态。富含的食物如:内脏(肾、心、肝)、土豆、菠菜、西兰花等。

咖啡因

不仅能帮助提神,摄入咖啡因还与大脑处理信息的能力之间存在联系有关。但注意适量,过多的咖啡因会让人过度兴奋或焦虑,一个健康的成年人每天的摄入量不应超过三到四百毫克

存在于大脑前部的一种必需矿物质。其运作机制仍需更多研究才能确定,但缺乏锌却与很多神经系统问题有关。当人的锌水平低时,可能会出现焦虑,抑郁,失眠和情绪失调等状况。

研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,唐氏综合症多动症的患者中也发现了锌缺乏

补锌有助于改善抑郁症状,是 “自然的抗抑郁药”。锌的饮食来源多种多样,尤其是在红肉,家禽和鱼类中。

姜黄素

一种强力抗氧化成分,可保护大脑免受脂质过氧化反应和一氧化氮类的影响。

新鲜姜黄可以适量切片或切碎后加入沙拉、汤或炒菜中。临床试验都表明姜黄素补充剂安全且耐受性良好的。

几种胃肠激素或胜肽

如瘦素、饥饿肽、胰高血糖素样肽-1(GLP1)和胰岛素等, 可支持健康的情绪反应和认知过程。

不要忘了炎症——认知功能的隐形敌人,通过抗炎和促炎作用影响着大脑。而姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚和多不饱和脂肪酸等超级食材,以及生活方式的选择,如热量限制和体育锻炼,都是强大的盟友,帮助保持认知功能。

地中海饮食、营养支持和热量控制饮食抵御了认知能力下降和神经退行性疾病的威胁。

3
神经营养素如何调节情绪?

如前所述大脑是一座忙碌的都市,神经营养素则是其中维持秩序的超级英雄,特别是在情绪调节这个复杂的领域。情绪调节就像城市交通系统,涉及多个区域,对我们的心理健康和行为至关重要。接下来我们再来探索一下大脑城市。

神经递质:大脑交通的信号灯

首先,神经递质犹如信号灯,这就像是在城市交通中错误地发出信号就会导致了交通堵塞甚至是严重的交通后果。所以神经递质抑郁的严重程度之间的关系,就像是使用了不良情绪调节策略的结果。

前额皮质:情绪调节的指挥中心

然后,来到前额皮质区域,这个区域就像是大脑都市的交通指挥中心,它不仅参与情绪调节,还和身体的内分泌和免疫系统功能相关。这意味着,改善情绪调节就像是优化了城市交通,对整个都市的健康都有益处。

饮食与遗传:大脑都市的燃料与基础设施

我们的饮食,就像是为大脑都市提供燃料。特定的营养素能够影响神经元功能和突触可塑性,进而影响情绪。这就像是选择了高质量的燃料,让整个城市运转得更加顺畅。

遗传因素在情绪调节中也扮演了角色,就像是大脑都市中的基础建设。特定的遗传变异,比如血清素转运蛋白的变异,会影响情绪特征和神经系统,这就像是决定了城市交通系统的设计和效率。

神经影像学:交通管理

神经影像学研究揭示了参与情绪调节的特定大脑区域,就像是确定了城市中的关键交通节点。而实时功能磁共振成像神经反馈的研究,能够实时调节这些交通节点的流量,对精神障碍的治疗具有潜在的益处。

压力和性别:突发事件和不同司机

压力和性别在情绪调节中的作用,就像是突发事件和不同司机的驾驶习惯对城市交通的影响。急性压力可能会损害我们分散情绪刺激的能力,而性别差异则决定了我们减少负面情绪的能力

总之,神经营养素通过对大脑功能和突触可塑性的影响,扮演着情绪调节中的超级英雄。无论是遗传因素还是饮食,都在这个复杂的城市交通系统中发挥着重要作用。而神经影像学的发现和实时神经反馈技术的进步,就像是为这座都市提供了新的管理工具。最后,不容忽视的是压力和性别差异,它们就像是影响交通流量的突发事件和不同司机的习惯。

4
哪些人适合补充维生素B改善脑健康?

在这个快节奏的世界里,大脑像是永不休息的工作狂,不断地处理信息、接收信息、做决策、回忆过去和规划未来。但是,就算是高效的机器,大脑也需要适当的燃料和维护来保持其最佳性能,特别是那些对脑健康至关重要的维生素B。

最新的研究发现让我们对维生素B和其他神经营养素在保持我们的思维敏捷和记忆力方面的作用有了更深的认识。比如说,一项研究发现,老年人补充omega-3脂肪酸可以让认知功能保持在较好的状态,甚至减缓认知衰退的脚步。另一项研究则揭示了维生素E补充剂与降低某些类型认知障碍风险的联系。

那么,具体来说,哪些人群最适合通过补充B族维生素来提升脑健康呢?

  • 对于没有认知障碍或者患有轻度认知障碍(MCI)的老年人来说,补充维生素B可能帮助他们延缓或维持认知能力的下降,维生素B补充剂在提升记忆力方面表现出了中等程度的益处。
  • 那些有心血管事件病史的患者,尤其是曾经经历过中风的人,通过补充B族维生素和omega-3脂肪酸,可能会减少心血管事件的发生,对他们的时间定向任务有益。
  • 一般的老年人群,特别是那些B族维生素水平不足的人,通过补充这些维生素可能会提高他们的认知能力,因为即使是营养状况的轻微差异也可能微妙地影响认知。

总的来说,补充维生素B似乎对记忆力有一定的益处,目前的证据还不足以推荐其用于改善认知功能、执行功能和注意力,或者用于稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能、行为和整体变化的下降。还需要更多精心设计的、大样本量的随机对照试验来明确维生素B补充剂在这些亚组中的预防效果和最佳剂量。

神经 · 营养因子

1
神经营养因子与脑健康

接下来再聊聊那些让我们的大脑保持活力和健康的小帮手——神经营养因子

神经营养因子:大脑城市的维护英雄

如果我们的大脑是一座充满活力的城市,那么神经营养因子就是那些维护城市基础设施、确保一切运转顺畅的英雄。

它们是一类特殊的蛋白质,对我们的神经系统来说,就像是超级食物一样,负责支持神经细胞的生存,促进受损神经细胞的修复,还有调节细胞之间的通信。简而言之,没有它们,我们的大脑就不能正常工作。

神经营养因子包括神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)

  • 神经生长因子是这个家族中的先锋,对感觉神经和交感神经至关重要。
  • 而BDNF,则是大脑中的常客,它负责保持神经元的生存,促进神经突触的形成,以及调节神经传递物质的释放。

促进生长与修复

这些超级英雄通过与神经细胞表面的特定受体结合,激活一系列信号传导途径,从而促进神经细胞的生长、分化,增强我们大脑的可塑性和修复能力

影响学习与记忆

神经营养因子在保护神经细胞、促进受损神经组织的修复,以及提高我们的学习和记忆能力方面发挥着显著作用。比如,BDNF的水平,就和我们的学习能力及记忆形成紧密相关。这也像是大脑的健身教练,帮助思维保持敏捷,记忆力强大。

与神经退行性和精神疾病相关

神经营养因子还参与了与神经退行性和精神疾病相关的病理生理学过程。它们的水平改变与阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、抑郁症和药物滥用等疾病有关。这些都表明,神经营养因子的平衡对我们的神经健康至关重要。

2
哪些因素会影响神经营养因子

生活方式

运动

运动无疑是提高 BDNF 水平的最佳方法之一。

  • 在久坐的男大学生中,高强度运动可以提高 BDNF 水平和记忆力。
  • 在雄性和雌性大鼠运动后几天内,神经细胞中 BDNF 水平的变化,并且甚至在运动后持续数周。
  • 在大鼠中,当 BDNF 水平增加时,低强度运动实际上比高强度运动更好。这与正常大鼠的证据一致,即低强度运动比高强度运动更能改善突触可塑性。

这些影响尚未在人类中进行研究。

睡觉

与睡眠健康的对照组相比,失眠患者的 BDNF 水平较低。根据一些未经证实的理论,压力是否会导致精神障碍取决于睡眠是否得到维持或受到干扰。在大鼠中,长期睡眠不足导致IL-1b和TNF增加,BDNF 减少

在抗抑郁治疗中,BDNF 升高可能是抗抑郁药物是否有效的预测指标,尽管这一指标并不完全可靠。BDNF 实际上并不与抑郁症的减少同时发生,因此,人们认为大部分预测效果可能基于睡眠。这意味着 BDNF 可能是人们睡眠质量的一个标志,需要大规模研究来证实这一理论。

减轻压力

慢性或急性应激和皮质醇会降低大鼠海马和前额皮质中的 BDNF

急性应激更显著降低 BDNF。

承受很大压力的人表现出较少的 BDNF。

晒太阳

对荷兰 2,851 人的分析发现,血液中的 BDNF 在春季和夏季增加,在秋季和冬季减少。BDNF 水平与一个人暴露在阳光下的小时数相关。

然而,维生素 D 补充剂可能无效。

人体试验中补充维生素D不会增加 BDNF

绝经后女性补充维生素 D 实际上会降低 BDNF。

认知刺激

动物高度刺激的早期社会环境会增加 BDNF

在小鼠中,探索行为的水平会诱发 BDNF,而在人类中,这相当于精神和身体刺激或新奇感。

当学习事物或挑战大脑时,大脑会增加 BDNF,因为它在学习和记忆中发挥着重要作用。

间歇性禁食

在小鼠中,隔日禁食(禁食日单餐摄入约 600 卡路里热量)可使 BDNF 的产生增加 50% 至 400%具体取决于大脑区域。禁食对人类 BDNF 的影响还需进一步研究。

保持昼夜节律

一些科学家推测,昼夜节律失调与 BDNF 水平低有关。例如,昼夜节律失调的脑外伤患者的 BDNF 产生量也较低。

饮食/食物

科学家正在研究以下饮食因素是否会增加或降低 BDNF 水平:

西方饮食

所谓的“标准西方饮食”(“SAD”)——即高糖和饱和脂肪的饮食,可能会减少 BDNF 的产生。

鱼油 / DHA

抗性淀粉,例如抗性淀粉– 转化为丁酸盐,导致 BDNF 增加。

其他

下列物质均显着增加雌性大鼠额叶皮质中的 BDNF :

  • 蜂蜜
  • FOS、GOS(益生元)
  • 蓝莓
  • 可可(类黄酮)
  • 大豆 –雌二醇和大豆植物雌激素

然而,没有临床证据支持上面列出的增加 BDNF 的方法。上述因素涉及动物和细胞研究,应进一步研究。

激素/神经递质

科学家发现动物体内以下激素与 BDNF 水平之间存在联系:

  • 黄体酮
  • 雌激素
  • 褪黑素
  • 促肾上腺皮质激素
  • 血清素
  • 脱氢表雄酮

缺乏人类数据。

没有研究表明增加这些激素会增加人类的 BDNF。

在没有看医生的情况下不要服用任何激素。在没有医疗监督的情况下服用激素可能非常危险。

补充剂

膳食补充剂尚未获得批准用于医疗用途。补充剂通常缺乏扎实的临床研究

一些研究表明,这些补充剂可能有助于增加 BDNF 并支持心理健康:

  • 丁酸盐
  • 槲皮素和山奈酚
  • 咖啡因
  • 姜黄素通过激活啮齿动物皮质神经元中的BDNF/ TrkB依赖性 MAPK 和 PI-3K 级联产生神经保护作用。
  • 烟酸
  • 镁(位于前额皮质、海马体)
  • 乳酸研究人员给人们注射乳酸后发现 BDNF 水平升高。
  • L-苏糖酸镁脑镁含量升高会增加 NMDA 受体 (NMDAR) 信号传导、BDNF 表达。
  • 肌苷
  • 植物乳杆菌
  • 绞股蓝
  • 没食子儿茶素没食子酸酯
  • 锂通过抑制 GSK-3 来提高 BDNF,这也能促进骨骼肌生长。
  • 橄榄叶
  • 茶氨酸增加 BDNF 并减弱皮质醇与DHEA的关系,对 AMPA、红藻氨酸和 NMDA 受体的亲和力也较低 。
  • 红景天
  • 白藜芦醇
  • 熟地
  • 人参口服预处理后,GRb1 显着抑制应激介导的 BDNF 水平下降,同时进一步增加应激介导的HSP70水平升高。
  • 黄芩甙
  • 假马齿苋在大鼠中,当动物暴露于慢性不可预测的压力时,假马齿苋会增加 BDNF。
  • 何首乌
  • β-丙氨酸
  • 龙眼
  • 植物神经酰胺
  • 2-脱氧葡萄糖

药物

尚未批准任何药物用于提高 BDNF 水平;以下研究是调查性的,不够有力,不足以被视为足够的使用证据。它仅供参考。

  • Semax(ACTH类似物)
  • 西酞普兰(Celexa,SSRI)
  • 噻奈普汀(三环)
  • Ladostigil(实验药物)
  • 一种可逆的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制剂,以及一种不可逆的单胺氧化酶B抑制剂。增强 GDNF 和 BDNF 的表达
  • 雷沙吉兰

一些非法药物也会增加 BDNF,但会以整体有害的方式影响大脑并造成严重伤害。

其中许多药物可能劫持大脑的奖励系统,导致成瘾。它们的使用还可能导致危及生命的情况,应不惜一切代价避免使用。

注意:未经医生建议不要随意服用任何药物。

神经 · 肠道

胃肠道(GI)对于营养物质的吸收,粘膜和全身免疫反应的诱导以及健康的肠道微生物群的维持是必不可少的。

你会发现肠道不只是消化的细胞,还有大量的神经元和免疫细胞,以及海量的肠道菌群。

想象一下,我们的肠道里住着数万亿的微生物,它们不仅帮助我们消化食物,还能影响我们的心情和大脑功能。

经研究发现,神经发育的主要过程与母体和新生儿肠道微生物的变化一致。

Sharon et al. Cell, 2016

1
微生物群与大脑结构或功能关联的证据

微生物群对大脑结构的影响

关于微生物群在人类大脑结构发育中的作用的研究仍然很少。

在成年人中,聚类分析确定了与不同白质和灰质特征相关的不同微生物群组成,包括右海马、左伏隔核、右枕前沟和小脑的区域体积差异。微生物群中的α多样性也与肥胖成人的下丘脑、尾状核和海马的微观结构有关,而特定的放线菌门的相对丰度与下丘脑、丘脑和杏仁核的微观结构变量相关。

在儿童中,只有一项研究检测了大脑结构和肠道微生物群,报告了1岁时α多样性2岁时左中央前回、左杏仁核和右角回体积之间的正相关。同样的研究还报告了基于微生物群聚类分析的特定区域脑容量差异

微生物群对早产儿大脑发育的潜在影响

在新生儿重症监护病房早产儿粪便微生物群移植研究中采用了一种更具实验性的方法。与高生长菌群的受试者相比,在NICU中生长不良的婴儿微生物群定植的无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮层髓鞘形成的标记方面表现出大脑发育延迟的迹象。来自低生长婴儿的微生物群也影响各种神经传递途径增加神经炎症,同时降低生长激素的循环水平

微生物群与大脑功能、神经发育的关联

去年两项研究都发表在儿童大脑功能或活动的微生物调节上。

  • 第一项研究,在1岁儿童中评估了各种大脑网络的功能连通性。肠道微生物群α多样性与杏仁核-丘脑、扣带回前皮质-右前岛叶和补充运动区-左顶叶三个独立网络的功能连通性相关。此外,后一组与2岁时的认知评估表现相关,可能为微生物群与认知表现之间的关联提供了部分机制。
  • 第二项研究是在5-11岁的儿童中进行的,这些儿童暴露在早期的逆境中(孤儿院的养育)。在这个队列中,某些菌群的水平与前额叶皮层对情绪面孔的激活相关。这些分类中的一些在有早期逆境史的儿童中不太常见,支持他们认为微生物群在早期创伤经历和神经发育和心理风险改变之间起着联系作用的观点。

相关动物研究

一项研究很好地拟合了动物早期应激模型中的观察结果。在母性分离后,一种已知会扰乱微生物群早期应激啮齿动物模型,大鼠幼犬表现出条件性恐惧反应的加速成熟。在压力期间益生菌补充足以逆转对这两种行为的影响前额叶皮层的激活。

在压力环境之外,在各种动物模型中,微生物调节大脑功能或活动的证据基础越来越强。例如,对无菌动物杏仁核的转录组分析揭示了差异基因表达、外显子使用和RNA编辑。

最近的一项关于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐惧的研究发现,内侧前额叶皮层的基因表达、神经元活动和树突棘重塑发生了显著变化。此外,有许多关于通过操纵微生物群而改变各种神经递质系统的报告,特别是关于5-羟色胺BDNF(脑源性神经营养因子)。这项工作与脑形态学的研究一起,强调了微生物群对大脑发育和健康的深远影响。

2
肠道菌群如何影响大脑功能和行为?

肠脑轴

我们的肠道和大脑之间有着一条看不见的纽带,这就是所谓的肠脑轴。这条线不仅仅是关于我们吃了什么,更是关于我们的情绪、认知能力乃至大脑的整体健康。

肠-脑轴综合示意图

Wang and Kasper. Brain, behavior, and immunity, 2014

目前,微生物-肠道-脑轴内存在许多已知的通信途径,包括迷走神经、HPA轴、脊髓、免疫系统和代谢产物的外周传输等。这些已在其他地方详细阐述。在这里就提供一个简短的和简单的概述,其中一些路径与一个具体的发展重点(见下图)。

肠-脑轴参与婴儿早期神经发育与感受

Cong et al., Advances in neonatal care: official journal of the National Association of Neonatal Nurses, 2015

此外,肠道菌群可以影响神经传递的产生和释放,比如血清素多巴胺以及GABA,此外还有激素,谷氨酸,小分子肽等,这些都是影响我们情绪和认知的关键物质。

其次,通过调节免疫系统的反应,肠道菌群还能影响大脑中的炎症反应,这对于预防神经退行性疾病非常重要。

肠道菌群的代谢产物,比如短链脂肪酸,对大脑健康至关重要,它们不仅能为大脑提供能量,还能调节血脑屏障的完整性和功能

由肠道微生物及其产物直接或间接驱动的基本发育过程

编辑​

Sharon et al. Cell, 2016

深入一点来说,肠道微生物群通过涉及芳香氨基酸和色氨酸代谢的途径,影响诸如血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子(BDNF)等神经递质水平。这就是为什么肠道菌群的失衡可能会导致神经递质途径紊乱,进而影响我们的大脑健康。

而且,特定的微生物酶能够直接产生神经递质,这说明了微生物群如何直接影响我们的生理和行为。肠道微生物群还能调节神经肽和神经递质受体的表达,影响体重调节和瘦素敏感性。

通过抗生素、益生菌或是粪菌移植等方式改变肠道微生物群组成,都会影响神经递质的调节,与一系列神经精神和神经系统疾病有关。

深入挖掘机制:微生物对神经发育的影响途径

微生物群-内脏-大脑轴由多个通道组成,允许微生物群和大脑之间双向交流。在发育过程中,一些关键的通路包括营养提取、免疫信号和屏障功能,以及沿脊髓、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的神经和激素信号

之前的文章有详细介绍微生物群与大脑之间的通讯途径。

Cryan JF, et al., Lancet Neurol. 2020

多种直接(如迷走神经)和间接(如短链脂肪酸、细胞因子和关键的膳食氨基酸,如色氨酸、酪氨酸和组氨酸)途径,通过肠道微生物群可以调节肠-脑轴。

扩展阅读:

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

代谢和养分利用率

也许解释微生物群对神经发育的调节作用的最简洁的假设是,微生物群是生长中的大脑必需营养和能量的关键来源。微生物群将原本不易消化的食物成分,转化为具有营养或生物价值的产物,营养本身是一种公认的认知结果调节器。

母乳喂养是一种影响微生物群成熟的饮食因素,长期以来一直被认为可以改善认知结果,尽管最近的数据表明,这种影响是由诸如母亲智力或教育水平等混杂变量造成的。

另一方面,特定营养素缺乏总体饮食质量低都与认知发展的长期负面影响有关,并且对易受伤害人群的营养干预可以改善儿童期的认知结果。有人认为,这些影响需要从发展中的微生物群的角度来考虑。

为了支持这一论点,最近对荷兰小学生进行的一项队列研究发现,学龄前饮食与代谢表型之间关系的强度取决于微生物群的组成

儿童营养不良延缓了微生物的成熟,从营养不良的儿童身上移植到啮齿动物或猪身上的粪便菌群表明,这种改变的菌群在与营养不良相关的发育迟缓和代谢问题中起着因果作用。在这两种动物模型中,通过补充唾液酸化的母乳低聚糖来解决这些微生物依赖性问题。这些化合物通常存在于母乳中,作为微生物群的益生元,在营养不良儿童的母亲母乳中含量较低。

最近的另一项“微生物导向补充食品”试验发现,与传统食品治疗相比,在动物模型和营养不良儿童中都有很好的效果

营养物的可利用性微生物群和代谢发展之间似乎存在着重要的相互作用,通过喂养微生物群,微生物群可以喂养发育中的身体和大脑。

屏障功能

在微生物群和大脑之间,有两大屏障:胃肠道屏障血脑屏障(BBB)。

这些屏障的通透性与微生物来源的代谢产物神经递质在微生物-肠-脑轴之间的传递特别相关;渗透性越强,传递的信号就越多。

这两个障碍有惊人的相似之处

  • 首先,两者主要功能是防止入侵病原体和毒素。
  • 第二,它们具有一些广泛的结构相似性,由一个细胞层组成,该细胞层与免疫细胞(尤其是肠屏障的T细胞、大脑的小胶质细胞)一起构成主要的物理屏障,这些细胞可以抵御病原体。
  • 第三,尽管这些结构边界以及在这些关键界面上分离内外环境的重要性,但这两个屏障都不是完全不可穿透的。两者对某些生物和化学元素都有选择性的渗透性。在健康状态下,这允许来自胃肠环境的营养物质或信号分子流入血液和/或在大脑和身体之间传递。然而,如果这些受到严密监管的系统崩溃,屏障通透性的增加会导致各种病理形式的脆弱性。
  • 第四,这两种屏障在出生后仍在继续发展,在早期的发育阶段被认为是最易受伤害的。
  • 最后,至少在动物模型中,胃肠道和血脑屏障都是由微生物群调节的。微生物群密切地调节胃肠道的发育,无菌动物在肠屏障中表现出深刻的结构和功能改变。这些变化包括紧密连接蛋白和mRNA(claudin-1和clauddin)的表达改变、微绒毛拉长和粘膜层丢失,所有这些都可能导致肠通透性的增加。微生物群也与血脑屏障的发展有关。无菌动物的血脑屏障通透性显著增加,从子宫开始一直持续到成年。无菌动物BBB完整性的丧失伴随着紧密连接蛋白(claudin和claudin-5)表达的减少。成年后,无菌动物的肠道和血脑屏障通透性都可以通过再电离恢复,表明屏障功能和肠道微生物群之间存在着终生的联系。

3
微生物或饮食干预调节对大脑健康的影响

饮食或益生菌干预有希望恢复?

饮食干预在减少压力或其他微生物群对整个生命周期学习和记忆结果的影响方面显示出了希望。

在成年啮齿动物中,益生菌补充被用于逆转压力、感染或抗生素治疗后的空间记忆缺陷,甚至在空间记忆、物体识别记忆和长期恐惧记忆方面为健康动物提供益处

在青春期,饮食中添加ω-3多不饱和脂肪酸维生素A可恢复慢性社会不稳定应激后盲肠微生物群的组成和新的物体识别障碍。

在发育早期,特定的益生菌菌株(鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌)拯救了暴露于早年母体分离应激的幼鼠条件恐惧行为的预期发育模式。压力大的婴儿表现出更持久的恐惧记忆,在恐惧消失后更容易复发,但这两种行为异常都可以通过益生菌治疗逆转

饮食-微生物群相互作用在阿尔茨海默改善中的作用

鉴于阿尔茨海默患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据,研究人员已经开始探索通过调节微生物群来改善阿尔茨海默。

我们知道肠道微生物群可以通过多种方法进行调控,包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食,但饮食是肠道微生物群的最重要调节方式

不饱和脂肪、水果和蔬菜以及全谷类为重点的饮食调节可以给阿尔茨海默相关的认知健康带来好处。例如,地中海饮食通过增加血浆类胡萝卜素和降低C-反应蛋白水平,与阿尔茨海默关键区域的脑萎缩减少相关,表明对阿尔茨海默病理学有积极影响。

此外,炎症也是阿尔茨海默的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸(一种n-3多不饱和脂肪酸)的鱼制品降低阿尔茨海默风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌,这种蛋白可以防止大脑炎症和衰老。

由于地中海饮食对阿尔茨海默的这些改善作用,一项人体试验研究了MD-DASH饮食干预对神经退行性延迟(MIND)的影响,该饮食是地中海饮食与DASH饮食(阻止高血压的饮食方法)的结合,富含水果,蔬菜,全谷类,低脂乳制品和瘦肉蛋白,实验表明MIND饮食比单独使用地中海饮食或DASH更为有效

除了某些饮食生活方式外,个别食物还可以带来抗阿尔茨海默病理学的益处。例如,在小鼠模型中:

  • 饮用红酒可防止Aβ肽生成并降低阿尔茨海默风险。
  • 富含类黄酮的食物,例如黑加仑子,葡萄,柑橘和绿茶,已显示出抑制Aβ沉积并防止tau蛋白过度磷酸化,同时改善了阿尔茨海默的其他生物标志物。

几项研究探讨了直接针对阿尔茨海默肠道细菌的补充剂的使用:

  • 一项随机双盲对照人体试验,研究了12周食用嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、双歧杆菌和发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)的益生菌组合的效果,对认知功能有显著的积极影响,但对氧化应激或炎症没有影响。
  • 一项小鼠实验研究了生物素丁酸钠对早期阿尔茨海默小鼠Aβ水平和行为症状的影响,发现补充丁酸钠12周后Aβ水平显着降低,行为反应增加。

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对阿尔茨海默的益处。

  • 一项人类研究观察到,阿尔茨海默患者食用开菲尔谷物发酵的牛奶(形成共生物质)90天后,精神能力得到改善,炎症和氧化应激减少。

综上所述,目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善阿尔茨海默是有希望的,但更多的研究是也非常需要。

4
脑肠轴如何通过免疫系统影响大脑?

我们的肠道和大脑里都住着一些非常勤劳的免疫细胞。它们调节着炎症反应和免疫稳态。这种调节过程对于防止炎症相关疾病至关重要。

想象我们的肠道是一个繁忙的社交场所各种微生物在这里聚会,它们通过免疫系统的路径与大脑沟通,影响着精神和神经发育。而饮食、压力和我们早期的生活经历则是这场社交活动的调味料,影响着微生物群的组成和它们的交流方式。

肠道微生物群和肠道屏障的微小变化,都能引起中枢神经系统内免疫调节的变化。这就像是在说,改变我们的饮食习惯有可能对治疗多发性硬化症等疾病有潜在的帮助。

而益生菌、益生元和健康饮食不仅能让我们的肠道微生物开心,还能通过一系列免疫、神经和代谢途径,帮助调节大脑的发育和行为。这就像是给大脑发送了一份特别的营养餐。

肠道微生物群的影响力非常强大,它们通过神经递质、神经肽、激素和细胞因子,成为大脑、肠道、免疫系统和自己之间沟通的信使。

肠-脑轴甚至能通过分泌信号和免疫系统的激活,改变大脑的功能,有时候还会导致精神疾病。而迷走神经在这个双向通讯过程中,就像是一个忙碌的信息传递员。

有趣的是,微生物群还能通过抑制免疫系统诱导炎症来影响脑肿瘤的发展和治疗结果。这让我们意识到,微生物群在精准肿瘤学中的作用可能远比我们想象的要大。

肠-脑轴内的相互作用,包括自主神经和中枢神经系统、应激系统和肠道免疫反应,都与炎症性肠病的发病机制有关。而大脑-肠道-微生物组通讯的干扰,可能会导致肠易激综合征、肥胖以及各种精神和神经系统疾病。

总之,肠-脑轴通过免疫系统调节大脑功能,免疫细胞、微生物代谢物和各种信号分子在肠道微生物群和大脑之间建立了一个复杂的通讯网络。饮食、压力和早期生活事件是塑造这种相互作用的关键因素,对于治疗精神、神经发育和神经退行性疾病,以及炎症和压力相关疾病的干预具有潜在的影响。

5
哪些具体的肠道菌会影响认知衰退?

长双歧杆菌,能够通过阻止肠道菌群失调、降低内毒素水平和调节大脑炎症途径来保护我们的认知功能。简而言之,长双歧杆菌是我们大脑的守护神。

但是,就像任何城市一样,总有一些不那么受欢迎的居民。研究发现,Megamonas、Serratia、Leptotrichia和梭菌科的增加与阿尔茨海默病的早期阶段有关。同时,一些好家伙,比如CF231、Victivallis和肠球菌的数量减少,这也不是个好消息。

阿尔茨海默病患者的肠道小城市里,双歧杆菌、鞘氨醇单胞菌、乳酸菌和Blautia的数量丰富,但鞘氨醇单胞菌的增多似乎与认知功能的下降有关。同时,恶臭杆菌、厌氧杆菌的减少也值得我们关注。

认知障碍的情况下,放线菌和变形菌的丰度较高,而拟杆菌门和厚壁菌门的比例较低。这意味着,肠道小城市的居民组成与我们的认知健康紧密相关。

轻度认知障碍似乎与瘤胃球菌属、丁酸单胞菌属和草酸杆菌属的减少有关,而黄硝杆菌属的增加可能预示着问题。

主观认知能力下降的个体显示出抗炎的粪杆菌属显着减少,这提示我们,肠道中的抗炎英雄可能在保护我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

6
哪些菌会导致抑郁?

科学研究已经锁定了一些特定的细菌属,它们似乎与重度抑郁症(MDD)有着密切联系。

研究人员发现,Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania、Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在,而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌Dialister)的存在减少。

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现,与对照组相比,抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌和乳酸菌减少

Dorea瘤胃球菌属阿克曼氏菌属显著减少副拟杆菌属Parabacteroides)、雷沃氏菌属和放线菌属Actinobacteria)的增加与抑郁个体相关。

Basiji K, et al., Metab Brain Dis. 2023

通过饮食调整,增加那些能让有益菌群欣欣向荣的食物,比如高纤维的蔬菜和水果,以及富含益生菌的酸奶和其他发酵食品。同时,减少抗生素的使用和压力水平,也能帮助我们维持肠道菌群的平衡。

我们不仅能够保持消化系统的健康,还能通过肠脑轴的联系,促进大脑健康,提升生活质量。

7
哪些菌与神经发育相关?

首先,有一些细菌属如拟杆菌属和双歧杆菌属,它们就像是小小的神经发育助推器,特别是在认知和语言发育方面。这些微生物帮助大脑发育,让你变得更聪明。

TuricibacterParabacteroides在那些精细运动技能不太灵光的小朋友的肠道中更常见。相反,双歧杆菌和乳酸杆菌则在那些精细运动技能较好的孩子们中占据主导地位。就仿佛这些微生物在背后默默地支持着孩子们的每一个小动作。

Gordonibacter pamelaeBlautia wexlerae似乎与更高的认知功能有关,而瘤胃球菌则在认知得分较低的儿童中更常见。这就像是肠道中的智力竞赛,不同的细菌支持着大脑的不同功能。

毛螺菌科的出现与最佳的头围生长有关,而头围生长是神经发育的一个重要标志

总的来说,特定的肠道细菌,如拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属等,对早期神经发育有着不可忽视的影响。它们与认知和运动技能的发展,以及大脑的整体生长密切相关。这些发现让我们意识到,婴儿期肠道微生物组的组成可能对我们的神经和心理健康产生长期影响。

结 语

本文主要简述了大脑发育(神经发育),强调了神经营养素以及脑源性神经营养因子(BDNF)对神经发育以及功能和修复等的重要性。这些神经营养素或神经营养因子需要我们日常膳食足量足质的补充或摄入。此外,这些营养素吸收,转化以及代谢等都离不开肠道及其微生物群,而且肠道微生物还会通过其他多种途径影响大脑的发育,认知以及衰老和疾病发生。

如果将大脑和肠道都看着是两座超级大城市,那么神经营养素或因子和肠道菌群就是其中的参与者、建造者、使用者和维修者。例如优质的膳食脂质,比如磷脂和鞘脂,是认知功能的守护者,而双歧杆菌尤其长双歧杆菌就是肠道的领路者和超级英雄。

作为人体两大超级系统(大脑-肠道),它们之间的交流和互动密不可分,保持着信息和资源的畅通。我们在日常生活中的饮食习惯和生活方式不仅影响着肠道微生物的构成和功能,也直接关系到大脑的健康和发育。要想让这两座超级大城市运转良好,需要关注神经营养素的摄入和肠道菌群的平衡,尽可能让身体和大脑保持最佳状态。

主要参考文献

Borrego-Ruiz A, Borrego JJ. An updated overview on the relationship between human gut microbiome dysbiosis and psychiatric and psychological disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023 Sep 8:110861.

Cryan JF, O’Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194.

Bear T, Dalziel J, Coad J, Roy N, Butts C, Gopal P. The Microbiome-Gut-Brain Axis and Resilience to Developing Anxiety or Depression under Stress. Microorganisms. 2021 Mar 31;9(4):723.

Bryan B. Yoo et al. (2018) The Enteric Network: Interactions between the Immune and Nervous Systems of the Gut. Immunity. 46(6): 910–926.

Shivani Ghaisas et al. (2016) Gut microbiome in health and disease: linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. Pharmacol Ther. 158: 52–62.

Cerovic M, Forloni G, Balducci C. Neuroinflammation and the Gut Microbiota: Possible Alternative Therapeutic Targets to Counteract Alzheimer’s Disease? Front Aging Neurosci. 2019 Oct 18;11:284.

Cryan JF, O’Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):179-194.

高脂肪或生酮饮食对肠道真的有害吗?

谷禾健康

一听到高脂饮食,很多人就会想到会增加患心脏其他慢性疾病的风险。然而,低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食却在各个方面越来越受欢迎,从减肥到自身免疫疾病等。

生酮饮食的支持者认为,通过减少碳水化合物的摄入,可以帮助控制血糖和胰岛素水平,从而降低患糖尿病和肥胖的风险。甚至有人选择生酮饮食是为了提高生产力、精力和思维清晰度

一些研究表明,生酮饮食可能会对肠道健康产生积极影响,如减少肠道炎症改善肠道通透性和促进有益菌群的生长。然而,也有研究认为生酮饮食会减少肠道菌群多样性,可能引发代谢紊乱等情况,这是为什么呢?

这些研究之间是否相互矛盾?

许多人对这种饮食方法可能对肠道及肠道微生物组健康产生的影响有担忧。

有一种普遍的观念认为,唯一能为有益肠道微生物提供营养的物质复合碳水化合物,如果我们没有膳食纤维,我们的肠道屏障也会受到影响。

但事实真的如此吗?

生酮饮食真的会给肠道带来很大危害吗?

生酮饮食对肠道菌群的影响是快速的吗?

生酮饮食中的高脂肪不会增加LPS吸收吗?

为什么说生酮饮食对一些疾病具有保护作用?

生酮饮食到底是促炎多还是抗炎多?

什么人群更适合生酮饮食呢?

……

在本文中,我们将深入探讨生酮饮食对肠道健康的影响,并对证据进行完整的讨论,包括目前知道什么和不知道什么,更全面地了解这种饮食方法,可以更好地选择适合自己的饮食方式。

肠道微生物群与我们一起进化

我们与肠道微生物的关系是数千代共同进化的产物。数百万年来,进化不仅作用于我们 23,000 个人类基因,还作用于我们体内和体表的近 400 万个基因(包括人类和微生物)。之所以成为今天的我们,是因为我们是与微生物一起进化的。

什么是代谢灵活性?

我们进化的环境需要定期适应不断变化的条件。我们的祖先并不能总是稳定地获得食物,当食物匮乏时,他们会偶尔禁食。因此,当食物充足时,我们的身体有能力燃烧和使用碳水化合物,而当食物或碳水化合物稀缺时,我们的身体有能力将膳食脂肪或储存的身体脂肪转化为酮以获取能量。这种根据饮食摄入量变化而改变新陈代谢的能力称为代谢灵活性

那么问题来了:为什么我们的身体具有代谢灵活性来应对食物供应的变化,而我们的肠道微生物群却没有同样的代谢灵活性

当淀粉类碳水化合物变得稀缺时,我们的祖先真的会产生“患病”的微生物组吗?

不一定。

我们可以考虑一下因纽特人等传统文化

  • 很少吃植物性食物的因纽特人真的有不健康的微生物群吗?
  • 或者说他们是否有专门适应他们饮食的微生物组?
  • 他们的肠道通透性和炎症是否因高脂肪饮食而严重?
  • 或者它们的肠道是否也具有某种形式的代谢灵活性,使它们能够主要依靠动物蛋白和脂肪生存?

因此,所谓“健康”微生物组,就是你个人健康时所拥有的微生物组,对你来说健康的东西可能对其他人来说并不健康。

打个比方,选择任意两个人,平均而言,他们只会分享大约三分之一的肠道微生物群。另外三分之二的肠道菌群将因遗传、地理位置、抗生素和药物使用史、出生方式、饮食以及其他未知的因素而存在显著差异。没有足够的信息来证明一个人的“三分之二”比另一个人的“三分之二”更好。

我们在肠道菌群检测的时候,并不能以单一的指标去武断地认为这个人就是不健康,而是要结合他自身其他指标来综合判断是否需要采取某些干预措施。

我们继续来看研究数据。

使用“高脂肪饮食”的动物研究具有误导性

很多项研究表明,给动物喂养“高脂肪饮食”会导致严重的肠道菌群失调、肠道通透性增加和全身炎症,表明高脂肪饮食可能对人类肠道微生物群不利

不过仔细观察会发现,大多数动物研究中使用的“高脂肪饮食”,更准确地说是富含精炼大豆油、猪油和精制糖且纤维含量极低的饮食

加州大学戴维斯分校教授 Craig Warden 博士称其为“相当于小鼠吃猪皮、排骨、可乐”。换句话说,经典的动物“高脂肪饮食”比任何精心设计的生酮饮食更能反映标准美国饮食换句话说,典型的动物“高脂肪饮食”其实更多地反映了标准西方饮食,而不是精心设计的生酮饮食

进化来说:人易适应高脂饮食,小鼠适应低脂

  • 人体新陈代谢很容易适应脂肪或碳水化合物含量较高的饮食;
  • 而小鼠原本的自然饮食是低脂肪高碳水化合物,所以小鼠在食用与它们进化来适应的饮食极不匹配的食物时,就可能会出现很多健康问题。

低碳饮食下,经过基因筛选的小鼠容易代谢紊乱

最常用于此类研究的小鼠品系 C57Bl/6 小鼠经过基因筛选,因其能够响应“高脂肪饮食”而增加体重和升高血糖。

  • 人类对低碳水化合物饮食的反应往往会表现出更大的体重减轻;
  • 但 C57Bl/6 小鼠对低碳水化合物饮食却有更大的体重增加和代谢紊乱。

Richard Feinman 等人写道:

“结果表明,肥胖的啮齿动物模型,在理解代谢机制如何以与人类效应不同的方式工作方面可能最有价值。”

因此,我们不能简单地将针对经过选择性育种、喂食高度精炼“高脂肪饮食”的小鼠的研究结果直接应用到具有健康意识的人类身上,这是对基础科学的严重误解。

那么,我们来看看人类研究。

生酮饮食快速且可重复地改变人类肠道菌群

2014 年在《自然》杂志上发表了一项研究,研究人员让健康的人类志愿者短期接受植物性饮食或动物性饮食。他们发现独特的肠道微生物群在短短三天内就出现了。

这是微生物组研究领域的一项开创性研究,自 2014 年以来已被引用超过 2700 次。其实这篇文章里面说的动物性饮食是生酮饮食

– 植物性饮食每天包含 300 克来自谷物、蔬菜、大米、扁豆和水果的碳水化合物;

– 动物性饮食每天包含的碳水化合物少于 3 克,其中 30% 的热量来自蛋白质,70% 的热量来自蛋白质来自鸡蛋、肉和奶酪的脂肪。这种常量营养素比例与生酮饮食一致。研究人员甚至通过尿酮测量证实受试者在动物性饮食的第二天就处于酮症状态

那么他们发现了什么?

动物性生酮饮食的参与者微生物α多样性没有变化。他们发现耐胆汁微生物相对丰度有所增加,如Bilophila、Alistipes、Bacteroides。已知代谢复杂膳食植物纤维的微生物的相对丰度减少,如Roseburia、Eubacterium rectale、 Ruminococcus bromii。

该文作者写道:

研究结果表明,人类肠道微生物组可以在草食性肉食性功能特征之间快速切换,这可能反映了人类进化过程中过去的选择压力。

我们的祖先动物食品可能是不稳定的,依赖于季节随机的觅食成功

现成的植物性食物提供了热量和营养的后备来源。微生物群落能够迅速、适当地改变其功能,以应对饮食变化,从而增强人类的饮食灵活性

换句话说,我们的肠道微生物群只是在适应当前不同食物来源的可用性,它不一定会因饮食中碳水化合物或脂肪的数量而变得或多或少具有致病性

注意:生酮饮食可能会加剧一些菌过度生长——稍后会详细介绍。

那么,更长期的研究呢?

生酮饮食引起的肠道微生物组变化可能对多发性硬化症具有保护作用

2017 年《微生物学前沿》杂志上发表的一项研究检查了生酮饮食对 25 名多发性硬化症患者粪便微生物群的长期影响。

多发性硬化症 (MS) 是一种影响神经系统的自身免疫性疾病,与肠道病变有关。事实上,一些研究人员怀疑肠道菌群失调肠道通透性可能先于自身免疫的发展。因此,如果生酮饮食可以显著改善多发性硬化症的症状,它可能不太会损害肠道,甚至可能改善肠道健康。

与健康个体相比,多发性硬化症患者在基线时的Roseburia、拟杆菌属和普拉梭菌属数量往往减少。然后他们进行了六个月的生酮饮食

作者写道:

生酮饮食的影响是双向的。短期内,细菌浓度和多样性进一步降低。他们在第 12 周开始恢,并在生酮饮食 23-24 周显著超过基线值

这表明,虽然短期饮食变化可以迅速改肠道微生物群的组成,但我们可能需要关注长期饮食变化,并在多个时间点收集样本,以确定生酮饮食干预的真正效果。

生酮饮食会增加肠道酮水平,减少双歧杆菌丰度,并减少肠道促炎 Th17 细胞

最近发表的一项研究证实,生酮饮食可以改变肠道微生物群的结构和功能。

该小组招募了 17 名超重和肥胖男性参与研究的第一部分。让他们吃基线控制饮食四个星期,然后再吃四个星期规定的生酮饮食。生酮饮食最显着的变化是,几种双歧杆菌物种丰度的显著减少

研究人员接下来对小鼠进行了控制喂养研究。相对于传统的高脂肪饮食,生酮小鼠饮食对肠道微生物组具有独特的影响,随着碳水化合物限制的增加,双歧杆菌的丰度减少。进一步的实验发现,生酮饮食或酮酯补充剂都会导致肠腔和结肠组织中β-羟基丁酸的增加

酮体直接抑制双歧杆菌的生长

有趣的是,这与小肠 Th17 细胞的减少有关。Th17 细胞是T辅助细胞的一个亚群,可产生促炎细胞因子 IL-17,作为适应性免疫反应的一部分。这些细胞在维持肠粘膜屏障方面发挥着重要作用,并有助于清除粘膜表面的病原体。然而,Th17 细胞也与自身免疫炎症性疾病有关,包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣。

为了完善这个发现,他们将在基线饮食或生酮饮食期间收集的人类捐赠者的粪便,移植到无菌小鼠体内,以确定 Th17 细胞的变化是否依赖于酮诱导的微生物群变化。接受酮类微生物群的小鼠肠道 Th17 细胞显著降低

doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027

有趣的是,与生酮饮食相比,基线饮食总体胆汁酸池没有变化

生酮饮食不会破坏肠道粘液层

之前的研究表明,喂食无纤维饮食的小鼠结肠粘液层有显著破坏。然而,在生酮饮食中却没有看到这一点

作者写道:

尽管缺乏可发酵碳水化合物,生酮饮食仍能保持强健的粘液层

这是一个关键发现。低碳水化合物者可以放心,如果处于酮症状态,肠道粘液层可能不会破坏。生酮饮食不仅维持了粘液宽度,还维持了肠道粘液主要成分 Muc2 的表达

我们现在已经在人类身上看到了大量关于生酮饮食引起肠道微生物组变化的证据,并且看到了生酮饮食如何影响小鼠的肠道微生物群和粘液层。

让我们看看其他一些设计良好的动物研究

肠道微生物组介导生酮饮食的抗癫痫作用

生酮饮食经常用于治疗对药物治疗无反应的癫痫症。虽然生酮饮食非常有效,但几十年来,生酮饮食到底如何给大脑活动带来好处仍然难以捉摸。

然而,Elaine Hsiao 团队于 2018 年 5 月在《细胞》杂志上发表的一项研究表明,生酮饮食对癫痫的有益作用是通过肠道微生物组介导的。换句话说,如果生酮饮食不能改变微生物群,它就不能有效预防癫痫发作。

这项研究是在小鼠癫痫模型中进行的。与之前的研究一样,他们能够证明给小鼠喂食生酮饮食可以保护它们免受癫痫发作

然而,他们进一步证明,用广谱抗生素治疗小鼠会消除对癫痫发作的保护作用。同样,在无菌培养箱中饲养且没有肠道微生物组的无菌小鼠,即使在食用生酮饮食时也无法预防癫痫发作。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

有趣的是,本研究中的生酮饮食降低了微生物多样性,但增加Akkermansia muciniphila(简称AKK菌)和副拟杆菌(Parabacteroides)丰度。

扩展阅读:

Nature | AKK菌——下一代有益菌

研究人员想知道这两种微生物是否负责癫痫发作保护,并尝试用阿克曼氏菌和副杆菌来治疗喂食正常高碳水化合物食物的小鼠。令人惊讶的是,这可以防止癫痫发作。

进一步的机制实验发现了一条细菌途径,该途径提高了大脑中抑制性神经递质GABA兴奋性神经递质谷氨酸的比例。GABA 可以镇静大脑的活动,因此这可以解释癫痫发作的减少,也可以解释为什么许多人发现生酮饮食有助于减少焦虑。

扩展阅读:

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

癫痫中的微生物群-肠-脑轴

Ding M,et al.Front Immunol.2021

基于相关的人类和动物实验数据,我们深入探讨生酮饮食引起的肠道生理学变化的一些机制。

生酮会减少丁酸盐产生吗?

你可能会问,如果没有任何可发酵碳水化合物,肠道如何生存?

我们知道肠道细菌代谢复杂的碳水化合物,产生短链脂肪酸(SCFA),如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。丁酸盐在肠道中具有重要的信号传导功能,并且是肠上皮细胞的首选燃料来源。已发表的研究表明,丁酸盐提供了结肠上皮细胞约 70% 的能量需求。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

我们需要定期供应丁酸盐来维持肠道屏障功能吗?

不。事实证明,还有其他几种分子可以执行丁酸盐的许多信号传导功能,并作为肠上皮细胞的燃料来源。事实上,这种“首选”燃料来源的想法可能偏离了对食用大量碳水化合物的人(和啮齿动物)的研究。换句话说,生酮饮食中丁酸盐的产生可能会减少,但其他分子可以代替它来帮助维持肠道屏障功能。

扩展阅读:

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

酮体和异丁酸可以替代丁酸

有三种分子可以替代丁酸:异丁酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸

异丁酸替代丁酸,刺激肠道受体

异丁酸是蛋白质发酵的代谢产物,其产生量通常低于丁酸。当丁酸较少时,异丁酸可以被肠上皮细胞从肠腔吸收并代谢为能量。前面提到的 2014 年研究发现,食用动物性生酮饮食的人类粪便异丁酸含量升高

此外,异丁酸可以刺激肠道中与丁酸相同的受体(GPR41、GPR43和GPR109a),从而刺激粘液分泌、抗菌肽释放和免疫调节。

异丁酸浓度不足,效力来补

虽然中等高蛋白饮食中产生的异丁酸水平可能低于高碳水化合物饮食中产生的丁酸水平,但异丁酸已被证明是GPR41(FFAR3)的更强效刺激剂,这是丁酸的主要受体之一。换句话说,异丁酸在浓度上的不足,但在效力上可能弥补了这一不足。

乙酰乙酸 和 β-羟基丁酸 (βHB)

是肝脏产生的两种主要酮体。与丁酸盐一样,βHB 也可以刺激 GPR109a减少肠道炎症。然而,最值得注意的是,βHB 和乙酰乙酸都是丁酸代谢途径中的中间体

换句话说,当丁酸盐被肠道上皮细胞吸收时,它实际上首先转化为βHB,然后转化为乙酰乙酸,然后进一步分解为能量。参考下图:

编辑​

已知肠道上皮细胞在基底外侧表面(最靠近血流的细胞一侧)表达单羧酸转运蛋白 MCT1 。MCT1 可以转运酮,并且特别在使用酮体获取能量的细胞中表达。几篇论文表明,肠道上皮细胞确实能够利用血管床中的酮体

酮可能有助于克服丁酸盐吸收受损的情况

酮体与丁酸盐在肠道健康中的角色

使用酮代替丁酸盐的能力可能看起来没有优势,但考虑到许多肠道发炎的人都存在粘膜损伤丁酸盐的吸收受损

那么这意味着什么呢?如果你有一个健康的微生物群和肠黏膜丁酸可能足以应对你肠道的所有需求,不需要酮体

但是,如果你:

  • 患有溃疡性结肠炎或其他粘膜损伤,丁酸盐吸收受损;
  • 肠道菌群失调,缺乏丁酸盐生产者;
  • 或限制性饮食,例如低 FODMAP 或 SCD,导致丁酸盐产量减少;

尝试治疗性营养生酮来支持肠道上皮细胞代谢,至少在治疗潜在的肠道病理和治愈肠道粘膜之前是这样。

生酮饮食在治疗肠道疾病中的应用

可惜,很少有研究是针对克罗恩病、溃疡性结肠炎或肠易激综合症的生酮饮食。

一份病例报告发现,旧石器时代的生酮饮食使一名患有严重克罗恩病的小男孩完全缓解

第二份病例报告发现,补充酮酯的低碳水化合物饮食显著减少克罗恩病患者的炎症提高生活质量

另一项针对 13 名腹泻型肠易激综合征 (IBS-D) 患者的研究发现,10 名患者在 4 周生酮饮食期间症状得到缓解

有趣的是,许多溃疡性结肠炎的患者发现生酮饮食可以缓解症状

目前极少有研究评估酮或生酮饮食对肠道屏障功能的影响,在这方面可进一步研究。

外源酮可能会增加肠道丁酸

鉴于生酮饮食相当严格,许多人开始使用酮酯或盐来实现酮症。其他人可能会在生酮饮食的基础上使用酮酯或盐来达到更深层次的酮症状态。

酮酯或酮盐对肠道微生物和丁酸盐水平的潜在影响

有趣的是,一些体外数据表明,至少在某些个体中,酮酯或酮盐可能会增加肠道丁酸盐水平。《科学报告》 2020 年发表的一项研究调查了体外发酵室中 12 种人类粪便微生物群样本的 β-羟基丁酸盐的动态。

编辑​

在 7 个样本(βHB 利用者)中,超过 54% 的 βHB在发酵 30 小时后被代谢,这与已知的丁酸盐生产者粪球菌属丰度的增加有关,而粪球菌属又与丁酸盐产量的增加相关。

在其他五个粪便样本(βHB 非利用者)中,只有不到 19% 的 BHB 被代谢,并且粪便丁酸盐没有变化。

作者推测:

微生物正在将 βHB 转化为丁酸盐

这一观点得到了 2018 年发表在《细胞代谢》杂志上的一项研究的支持,该研究发现啮齿动物的间歇性禁食,导致与酮体合成和降解相关的微生物途径丰富。

另一种可能的机制是通过激活 PPAR-γ 并维持肠道低氧状态,这反过来又会支持肠道中的产丁酸菌

酮体调节小肠干细胞的稳态

一项由麻省理工学院的一组研究人员在2019年末发表在《细胞》杂志上的研究发现:

酮体信号调节了肠干细胞的正常功能及其对伤害的响应能力

肠道上皮广泛折叠,上皮表面有峰(绒毛)和谷(隐窝)。肠道干细胞(ISC)位于每个隐窝的底部,负责每隔几天更新整个肠道上皮或修复损伤

肠道干细胞受到许多影响其发育的不同生长因子的严格控制。之前的研究表明,膳食营养素在决定肠道干细胞功能方面发挥着重要作用,但尚未有人研究酮体及其潜在作用。

Cheng C W et al., cell,2019

酮体生产酶HMGCS2对肠道健康的影响

研究小组首先发现,生成酮体的酶HMG-CoA合成酶2(HMGCS2)在小肠干细胞中富集。HMGCS2 存在于许多不同的组织中,已知可以限制酮的形成速率。

消除肠道中的Hmgcs2基因降低隐窝中的 β-羟基丁酸水平,并损害干细胞功能以及后肠道上皮的再生。给予外源性(补充)βHB 可挽救干细胞功能并部分恢复肠道再生。

生酮饮食对肠道干细胞和上皮再生的影响

他们接下来研究了生酮饮食的影响,发现它增加了 HMGCS2 表达、ISC 数量、功能和损伤后再生。相比之下,补充葡萄糖的饮食抑制了肠道干细胞的生酮作用,并使干细胞向杯状细胞和潘氏细胞倾斜分化

值得注意的是,一旦干细胞分化为成熟的上皮细胞并迁移出隐窝,它们就表达很少的 HMGCS2。这表明成熟的上皮细胞不具备通过经典生酮途径(通过两个乙酰辅酶A分子的缩合)产生大量酮的能力,尽管我们了解到它们确实有能力利用酮。

因此,如果我们在生酮饮食中看到成熟肠上皮细胞中存在高水平的酮,并且这些酮不是在成熟的上皮细胞中产生的,那么酮几乎肯定来自循环

沿着这些思路,作者写道:

因为外源性酮在体外和体内都能纠正 Hmgcs2 的缺失,肝脏或其他非肠道来源的酮体可能会替代或补充肠道干细胞生成的酮体,在生酮饮食介导的再生过程中,其中循环酮水平高度升高

但是高脂肪饮食不会增加 LPS 的吸收吗?

避免高脂肪饮食的另一个常见论点是,它们会增加肠道对脂多糖 (LPS) 的吸收。LPS 是一种存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的分子。如果它进入循环,可能会引起低度的全身炎症

要真正理解这一机制,我们需要了解一下:

脂肪是如何消化和吸收的?

当我们吃脂肪时,小肠中的特殊细胞会释放一种叫胆囊收缩素(CCK)的激素。胆囊收缩素刺激胆囊分泌胆汁进入小肠。在这里,胆汁酸包围脂肪分子,帮助它们变成水溶性的(就像洗洁精有助于乳化油一样)。

人体胆汁酸的肠肝循环

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

LPS的肠道吸收与运输

事实证明,LPS 对这些称为胶束的水溶性包裹具有很高的亲和力。胶束最终扩散到肠上皮,在那里它们的内容物(包括 LPS)被肠上皮细胞吸收。上皮细胞将脂质和脂多糖重新包装成乳糜微粒,然后乳糜微粒可以通过淋巴管(携带免疫系统淋巴的血管)输送到肝脏

关于高脂饮食增加LPS吸收的思考

当我们摄入更多的长链脂肪酸时,我们的身体就会产生更多的乳糜微粒,因此更多的脂多糖可以以这种方式搭便车。事实上,富含脂肪的膳食已被证明可以适度增加小鼠和人类的血清 LPS 水平

虽然这绝对是一个真实的现象并且值得考虑,但其实这个问题不大,原因如下:

LPS 吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

首先,一些研究表明,乳糜微粒运输 LPS 可能具有优势,因为它有利于肝脏清除 LPS,从而降低 LPS 的毒性。此外,乳糜微粒还具有灭活 LPS 的先天能力。总而言之,LPS 吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

乳糜微粒诱导的 LPS 吸收与肠漏相比——小巫见大巫

这一点尤其重要,因为全身接触 LPS 的主要方式不是通过脂肪吸收,而是通过肠漏。当肠道具有渗透性时,大量脂多糖会渗漏到粘膜下层和血液中,引起局部肠道免疫反应全身炎症

换句话说,与完全的肠道通透性相比,乳糜微粒诱导的 LPS 吸收可能只是杯水车薪。事实上,对于那些患有严重肠道渗透性的人来说,乳糜微粒诱导的 LPS 解毒甚至可以减少炎症,足以促进肠道上皮的愈合。

生酮饮食的受试者全身炎症减轻

反过来说,如果脂肪诱导的 LPS 吸收是一个问题,那些食用高脂肪生酮饮食的人会出现全身炎症增加?

实际上相反,接受生酮饮食的受试者几乎普遍出现全身炎症减轻的情况。

不必担心高脂肪饮食缺乏丁酸盐或增加 LPS 的吸收。在下一节中,我们将了解胆汁酸如何促进肠道健康。

胆汁酸对肠道健康至关重要

一些人还认为,高脂肪饮食可能对肠道微生物群肠道屏障有害,因为它会刺激胆汁酸分泌增加。一般来说,吃的脂肪越多,释放到小肠的胆汁就越多。

事实上,一些研究表明,肠道屏障持续暴露于高浓度胆汁酸会导致肠道通透性增加。然而,生理剂量的胆汁酸已被证明可以支持屏障功能,诱导杯状细胞分泌粘液,促进上皮细胞迁移,并增强肠道先天免疫防御

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

胆汁酸还具有抗菌特性,有助于调节肠道微生物群,尤其可以防止小肠菌群失调。多项研究还表明,胆汁酸可激活肠内分泌细胞释放血清素,从而有助于促进肠道蠕动

篇幅有限,每种类型的结合和解结合胆汁酸的来龙去脉就不详细阐述了,总的来说,没有足够的证据表明,生酮饮食中胆汁酸的生理增加对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。

那么肉食动物的饮食呢?

肉食动物饮食有时候被吹捧为治疗多种疾病的灵丹妙药。虽然全肉饮食作为短期治疗饮食可能是有益的,而且许多人的症状得到改善,但有关这种饮食方法的长期安全性的数据有限

理论上,假设你从鼻子到尾巴吃遍动物的所有部分,从动物性饮食中获取所有营养素是可能的。有趣的是,上面提到的研究中的短期动物性饮食维生素生物合成细菌基因表达的增加有关。作为低残渣饮食,肠道炎症的减少也可能在短期内改善营养状况。然而,我们对肉食动物饮食如何长期影响营养状况、激素、生育能力和甲状腺功能知之甚少。

此外,没有证据表明任何祖先只吃肉类或植物为生。即使是因纽特人和生活在极北纬度地区的其他人群,也会不遗余力地采集植物,或以其他方式提高他们的生育能力。

韦斯顿·普莱斯 (Weston A. Price) 在他的著作《营养与身体退化,原始与现代饮食及其影响的比较》中写道:

在北极圈附近驼鹿国家的印第安人中,六月份出生的孩子比例最高。

这是通过父母双方在雄性驼鹿从高山地区下来进入交配季节时,大量食用雄性驼鹿的甲状腺来实现的,此时喉咙下方携带甲状腺的大突起大大增大。

换句话说,这些文化有传统智慧,可以用其他动物的甲状腺进行自我用药,以弥补由于缺乏植物性食物而导致的生育能力下降。大多数现代“肉食动物”并没有这样做,许多人只吃肌肉

话虽如此,相信在大多数情况下,治疗性生酮饮食可能同样有效,并且需要完全食肉来缓解症状,这是潜在肠道感染的一个迹象。一旦解决了这个问题,理想的饮食可能包括某种形式的植物性食物。

硫化氢过度生长的个体:生酮饮食带来不利

看到这里,希望你已经感觉到生酮饮食对于肠道健康来说一般没有什么可担心的。但这里确实有一个潜在的警告要聊,那就是硫化氢过度生长的个体

硫化氢 (H2S) 是一种无色气体,通常在体内产生,在低浓度下可作为重要的信号分子

哺乳动物细胞硫化氢的生物合成

doi.org/10.3390/microorganisms3040866

然而,某些肠道细菌也会产生硫化氢,这些细菌的过度生长会导致硫化氢过量。H2S与腹泻、肠道过敏、IBS、IBD 和结直肠癌有关。

人类肠道中最常见的H2S产生者是Desulfovibrio、Bilophila wadsworthia和Fusobacter nucleatum。这些细菌往往在富含动物蛋白和脂肪的饮食大量繁殖

因此,如果有H2S过度生长,最好避免食用生酮饮食,解决了这个问题肠道重新平衡之后再尝试。

注:营养食品多酚浆果提取物)可将H2S氧化为有效的抗氧化多硫化物,从而引发细胞保护作用。该机制表明,多酚会自动氧化为相应的半醌类物质,然后与H2S反应生成巯基,最终形成多硫化物和硫代硫酸盐。

那H2S过度生长的人适合什么饮食呢?一般来说,高纤维以植物为主的地中海饮食实际上可能最适合。

扩展阅读:

肠道气体带来什么影响,饮食如何对其产生作用?

生酮饮食肠道健康的总结和实用技巧

总而言之, 没有明确的证据表明精心设计的高脂肪或生酮饮食对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。事实上,生酮饮食带来的肠道微生物群和肠道屏障的变化甚至可能是我们从生酮饮食中看到如此多益处的原因。

此外,我们并不真正知道健康的肠道微生物群是由什么构成的,而酮和异丁酸酯可以取代丁酸。一些病例报告表明,生酮饮食可以减少 IBS 和 IBD 患者的炎症改善生活质量。

这里强调的是,并不是说生酮饮食适合每个人本文的目的并不是建议每个有肠道问题的人都去生酮饮食。只是对生酮饮食与肠道健康相关的证据进行更完整的讨论,让大家有个正确全面的认识。

就肠道健康而言,生酮饮食也有正确和错误的方法。下面两种饮食为肠道带来的治疗效果不同:

  • 富含精炼种子油和加工肉类的生酮饮食
  • 健康脂肪、放牧肉类和大量非淀粉类蔬菜的生酮饮食

就此而言,以下是在食用高脂肪或生酮饮食时遵循肠道健康的一些建议:

1) 关注优质脂肪

牛油果、牛油果油、橄榄油、多脂鱼、椰子油、放牧酥油、黄油、牛脂等。尽量摄入单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和饱和脂肪的混合物。避免高度脂肪加工和精炼油,如菜籽油、玉米油和大豆油。

如果计划长期保持生酮饮食,建议在采用生酮饮食 1-2 个月后检查一下完整的心血管概况。一小部分人的低密度脂蛋白LDL数量会增加,可能需要调整脂肪摄入量或考虑改良生酮饮食,以确保他们不会增加心血管风险。

2)吃非淀粉类蔬菜

不一定需要丁酸盐并不意味着应该减少蔬菜的摄入量。尝试购买各种类型颜色的生蔬菜和熟蔬菜。

3)多吃浆果

浆果是一种很好的低碳水化合物来源,提供益生元纤维,有助于促进有益细菌的生长

4)喝咖啡,吃可可

多酚可促进有益细菌的生长,可以适量饮用咖啡和可可。具有严重肠漏或自身免疫性疾病的患者最初可能需要避免这些食物。

5)考虑营养密度,从头到尾吃

食用内脏、贝类、海鲜,并确保富含蛋氨酸的肌肉与富含甘氨酸的动物食品(如胶原蛋白和骨头汤)之间的平衡

6)亲自实践找到最佳方案

了解生酮是否适合自己的最佳方法是尝试几周,看看感觉如何。特别注意自身能量、皮肤、情绪、生产力、消化、排便等方面。

7)灵活选择生酮饮食

没有必要无限期地处于生酮饮食状态。通过保持 20-120 克的碳水化合物摄入量(取决于自身活动水平),可以轻松地进入和退出生酮状态。实际上,这可能有助于肠道和微生物组保持最高的代谢灵活性。

关于肠道菌群检测的小知识

全面的粪便测试是指除了标准粪便培养之外还可以提供有关肠道健康的更详细信息的任何测试。通常提供以下信息:

  • 有益细菌和整体细菌平衡
  • 肠道病原体,包括潜在致病细菌、酵母菌和寄生虫
  • 整体肠道健康,包括消化、吸收、免疫功能、炎症和短链脂肪酸等
  • 炎症性肠病、结直肠癌或其他更严重的肠道疾病的潜在迹象

肠道菌群检测使用更彻底的 DNA 测序来更细微地了解到菌属层面的肠道细菌的整体平衡。

谷禾肠道菌群检测还通过复杂的模型构建及大数据分析等方式解读人体健康状况,除了菌群详情之外,还包括疾病风险,营养构成,药物代谢等综合信息。

全面的粪便测试和肠道菌群检测都很有用,它们通常可以相互补充。

哪些人需要全面的粪便或肠道菌群检测?

如果感觉自己有以下症状或一些健康小问题,可能会需要肠道菌群检测:

消化问题、胃酸反流、胀气或腹胀、腹痛、便秘、腹泻、肠易激综合症、炎症性肠病、憩室炎、体重快速增加或减轻等。

患有肠道外其他症状的人也可以进行粪便和/或微生物组检测,例如:

食物不耐受、湿疹或荨麻疹、粉刺、情绪紊乱、抑郁或焦虑、疲劳、失眠、脑雾、关节疼痛、慢性鼻窦问题或过敏、哮喘、痛风等。

这些检测可以帮助自己了解肠道菌群的状况,为制定个性化的治疗方案提供重要参考。

主要参考文献

Singh SB, Lin HC. Hydrogen Sulfide in Physiology and Diseases of the Digestive Tract. Microorganisms. 2015 Nov 12;3(4):866-89.

Austin GL, Dalton CB, Hu Y, Morris CB, Hankins J, Weinland SR, Westman EC, Yancy WS Jr, Drossman DA. A very low-carbohydrate diet improves symptoms and quality of life in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun;7(6):706-708.e1.

Cignarella F, Cantoni C, Ghezzi L, Salter A, Dorsett Y, Chen L, Phillips D, Weinstock GM, Fontana L, Cross AH, Zhou Y, Piccio L. Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1222-1235.e6.

Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar Mde J, García-Magallanes N, Vibanco-Pérez N. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases. Int J Inflam. 2014;2014:651503.

Olson CA, Vuong HE, Yano JM, Liang QY, Nusbaum DJ, Hsiao EY. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell. 2018 Jun 14;173(7):1728-1741.e13.

David LA, Maurice CF, Carmody RN, Gootenberg DB, Button JE, Wolfe BE, Ling AV, Devlin AS, Varma Y, Fischbach MA, Biddinger SB, Dutton RJ, Turnbaugh PJ. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2014 Jan 23;505(7484):559-63.

Jiang W, Chen J, Gong L, Liu F, Zhao H, Yan Z, Li Y, Zhang J, Xiao M, Mu J. Microbiota-derived short-chain fatty acids may participate in post-stroke depression by regulating host’s lipid metabolism. J Psychiatr Res. 2023 May;161:426-434.

Clemens Z, Kelemen A, Fogarasi A, Tóth C. Childhood absence epilepsy successfully treated with the paleolithic ketogenic diet. Neurol Ther. 2013 Sep 21;2(1-2):71-6.

Sasaki K, Sasaki D, Hannya A, Tsubota J, Kondo A. In vitro human colonic microbiota utilises D-β-hydroxybutyrate to increase butyrogenesis. Sci Rep. 2020 May 22;10(1):8516. 

牛皮癣发作和复发的触发因素

谷禾健康

银屑病,又叫牛皮癣,会导致出现皮疹伴发痒的鳞状斑块,最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮。通常呈周期性发展,发作数周或数月,然后消退一段时间,长期的发作和复发会给患者带来很大的痛苦和困扰,严重影响到生活质量和日常工作。银屑病影响着全球超过 6000 万成人和儿童。

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病,涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用。免疫学和遗传学研究确认IL-17和IL-23是银屑病发病机制中的关键驱动因子。然而,由于银屑病的反复发作难治性质,目前还没有简单治愈方法。

在有遗传倾向的个体中,非遗传因素也是触发牛皮癣发病和复发所必需的,其中包括感染、皮肤和肠道微生物群失调、脂质代谢失调、性激素失调、精神疾病等,其他环境因素也可能诱发牛皮癣,例如皮肤创伤、不健康的生活方式和药物

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

大量研究发现,银屑病不再被认为是仅影响皮肤的疾病,而是被视为一种全身性炎症性疾病,这与多种共病相关,包括结肠直肠癌、代谢综合征、肥胖、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。微生物感染被认为是银屑病的重要病因,尤其是链球菌上呼吸道感染。

肠道和皮肤之间存在很强的双向联系,在肠道-皮肤轴中,皮肤炎症会影响肠道健康,而肠道微生物群也会影响皮肤健康,与健康对照相比,牛皮癣患者的肠道菌群失调,多样性降低,Firmicutes/Bacteroidetes(F/B)异常大肠杆菌水平往往更高,Lachnospira、Akkermansia muciniphila、Blautia、Faecalibacerium减少,这种变化与人类结肠微生物群中丁酸盐代谢和产丁酸菌相关。丁酸与调节多种炎症因子有关,包括脂多糖、TNF-α、IL-10、IL-1β等。

扩展阅读:

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

其他菌群变化也与银屑病患者中与炎症相关标志物的程度相关联,特别是IL-2受体,其与Phascolarctobacterium正相关,与Dialister呈负相关。PhascolarctobacteriumDialister的相对丰度可作为银屑病活动的预测指标。详见:

肠道核心菌属——考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)

肠道核心菌——戴阿利斯特杆菌属 (Dialister)

近日,来自华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科的研究人员,总结了牛皮癣发病和复发的触发因素,发表在《Cell Communication and Signaling》上。

本文结合牛皮癣与肠道菌群的关联,更新了有关这些因素如何引发该疾病的潜在机制的当前证据。了解这些触发因素如何在银屑病的发病和复发中发挥作用,可以深入了解银屑病的发病机制,并更好地进行临床治疗。

01
关于银屑病

银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病,具有多种皮肤表现和全身参与,可影响任何皮肤部位,发生于任何年龄任何地理区域

在牛皮癣患者中,免疫系统错误地攻击了健康的皮肤细胞,导致皮肤细胞生长过快,形成皮肤表面的鳞屑


症状

银屑病的常见体征和症状包括:

  • 斑片状皮疹,外观因人而异且差异很大,从星星点点的头皮屑样鳞屑到身体大部分部位的大面积皮疹皆有可能
  • 颜色各异的皮疹,棕色或黑色皮肤上呈紫色带灰色鳞片,白色皮肤上呈粉红色或红色带银色鳞片
  • 小鳞屑斑(常见于儿童)
  • 皮肤干燥、开裂,可能会出血
  • 瘙痒、灼热或酸痛
  • 周期性皮疹,持续数周或数月,然后消退

图源:WebMD


类型

根据银屑病临床表现的不同,通常分为以下类型:

  • 斑块型银屑病最常见的银屑病类型,约80%-90%,可导致皮肤干燥、瘙痒、出现覆有鳞屑的隆起斑块。斑块可多可少,通常出现在肘部、膝部、下背和头皮
  • 点状(滴状)或出血性银屑病其特点是在躯干、手臂或腿部出现小水滴状的鳞屑斑点。链球菌感染引起的喉咙痛后可能会出现点状牛皮癣
  • 脓疱型银屑病以无菌性脓疱为代表,脓疱型牛皮癣在斑块顶部有小的、充满脓液的肿块
  • 关节炎性银屑病以关节炎为主要表现
  • 伴有全身参与的红皮病型银屑病罕见的类型,表现为可导致脱皮的皮疹,可能覆盖全身,伴剧烈瘙痒或灼热感。分为短暂型(急性)或长期型(慢性)

其他还包括:

  • 反向银屑病主要涉及腹股沟、臀部和乳房的皮肤褶皱。导致光滑的发炎皮肤斑块,并随摩擦和出汗而加重。可能由真菌感染引发。
  • 指甲型银屑病导致皮肤变色、凹陷以及手指甲和脚趾甲的变化。银屑病甲可能松动并与甲床分离(甲剥离)。严重者可致指甲碎裂。
  • 皮脂癣这种类型通常出现在面部和头皮上,表现为带有油腻黄色鳞片的肿块和斑块。这是牛皮癣和脂溢性皮炎的交叉病。

牛皮癣和湿疹一样吗?

牛皮癣和湿疹是两种不同的皮肤病。这两种情况都会引起类似的症状,如皮肤变色、皮疹和瘙痒。

  • 牛皮癣斑块会导致厚皮肤区域被鳞屑覆盖。
  • 湿疹会引起皮肤干燥、凹凸不平的皮疹。湿疹通常还会比牛皮癣引起更强烈的瘙痒。

牛皮癣会传染吗?

牛皮癣不会传染。接触他人的牛皮癣皮疹不会感染牛皮癣。


发病率

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病,世界卫生组织最近的报告指出,牛皮癣的患病率正在上升,在发达国家从 1.5% 到 5% 不等。

据统计,中国的牛皮癣发病率在1.3%-2.4%之间,约有1000万-2000万的患者。男性的发病年龄在30-39岁和60-69岁,而女性的发病时间大约要早十年年轻人群体中发病率也有上升的趋势。


常见的诱发因素

许多银屑病患者可能持续数年毫无症状,直至某种环境因素诱发这种疾病。常见的银屑病诱发因素包括:

  • 感染,如链球菌性咽喉炎或皮肤感染
  • 气候,特别是寒冷、干燥的环境
  • 皮肤损伤,比如割伤或擦伤、虫咬或严重晒伤
  • 吸烟或接触二手烟
  • 酗酒
  • 某些药物,包括锂、高血压药和抗疟药
  • 快速停用口服或注射的皮质类固醇


常见的牛皮癣合并症

银屑病关节炎

一般来说,银屑病越严重,患银屑病关节炎的风险就越高。2015 年欧洲一项研究发现,十分之一的银屑病患者患有未确诊的银屑病关节炎。未确诊的银屑病关节炎患者的生活质量受到很大影响。

心血管疾病

研究表明牛皮癣与心血管疾病之间存在联系,慢性炎症可能是心血管疾病和中风风险增加的原因,因为随着时间的推移,炎症会对动脉造成损害。

代谢综合征

根据一项研究,患有牛皮癣的人患代谢综合征的风险,是其他没有牛皮癣的人的六倍

肥胖

研究表明,与一般人群中的其他人相比,牛皮癣患者更有可能肥胖

炎症性肠病

牛皮癣和炎症性肠病 之间存在联系。《JAMA Dermatology》杂志 2018 年的系统综述和荟萃分析结果表明,牛皮癣与炎症性肠病相关

抑郁症

抑郁症是银屑病的首要合并症。患有皮肤问题会导致抑郁。对于某些人来说,治疗牛皮癣可以帮助减轻抑郁症状并提高生活质量。

以上我们了解了关于银屑病的基本情况,接下来,我们从感染,微生物群失调,脂质代谢失调,心理压力和精神障碍,性激素失调,其他环境因素等方面来了解银屑病的相关触发机制。

02
感 染

多种微生物是银屑病的触发因素,见下表。

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


化脓性链球菌

化脓性链球菌引起的扁桃体感染,引发或加剧斑块状和滴状银屑病中的银屑病皮肤病变

研究人员通过遗传关联研究将链球菌咽喉感染银屑病联系起来,表明公认的银屑病风险等位基因HLA-C06:02是链球菌扁桃体炎的风险因素,而推断的银屑病风险单倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃体炎最强的风险因素

儿童银屑病与复发性扁桃体炎密切相关

一项临床队列研究还报道,年龄从10岁-11岁儿童银屑病复发性扁桃体炎密切相关。在银屑病患者的皮肤和扁桃体组织中发现了相同的T细胞克隆,提示在链球菌感染后的疾病中扁桃体内产生致病性T细胞。因此,建议将扁桃体切除术作为解决银屑病的干预措施,这可以减少循环T细胞的数量

但仍应进行长期随访,验证扁桃体切除术的适应症和长期益处。同时,没有确凿的证据表明抗链球菌干预措施的有效性。有趣的是,肛周链球菌感染也会引发喉结型银屑病,但它不如喉咙感染常见。

化脓性链球菌喉咙感染和银屑病之间发病联系

链球菌扁桃体炎可能通过以下多种机制来引发牛皮癣:

a) 化脓性链球菌(SP)的M蛋白模仿人类 K17

CD8 + T细胞识别银屑病患者中链球菌M蛋白和人角蛋白17(K17)共享的表位,K17可以成为CD8的自身抗原和靶点 + 以HLA-C*06:02限制性模式浸润银屑病皮肤病变的T细胞。

b) SP超抗原激活IL-12的释放,然后促进CD4+T 细胞中皮肤归巢CLA的表达

皮肤寻求性皮肤淋巴细胞相关T细胞(CLA + T细胞)与化脓性链球菌的相互作用,为理解银屑病的免疫发病机制提供了新的概念。通过刺激IL-12的产生途径,化脓性链球菌超抗原诱导T细胞上皮肤特异性归巢受体(CLA抗原)的表达,并促进CLA+ T细胞向皮肤的迁移。

此外,在携带HLA-C*06:02的银屑病患者中,如果他们患有化脓性链球菌引起的扁桃体炎,其CLA+ T细胞和表皮细胞的培养中观察到高Th17反应。化脓性链球菌能够在斑块型和滴状银屑病中诱导循环CLA+ T细胞产生IL-17,这进一步在CLA+ T细胞迁移到皮肤后诱导银屑病自身抗原(如ADAMTS样蛋白5和LL-37)的产生。在体外银屑病模型中,化脓性链球菌提取物诱导CLA+ T细胞产生IL-9,从而上调IL-17A的产生。

c) 化脓性链球菌肽聚糖 (PG) 的辅助作用

含有PG的巨噬细胞与PG特异性CD4+密切接触银屑病病变中的T细胞,然后是PG特异性CD4 + T细胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并产生IFN-γ。此外,PG固有识别的改变增强了T细胞对化脓性链球菌的反应,并诱导银屑病。

图2 感染和皮肤微生物失调可能诱发银屑病

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌在大约60%银屑病患者皮损和鼻孔中,而在5%至30%健康个体中定植。

从22名银屑病患者中的11名患者的喉咙中分离出金黄色葡萄球菌。

一项研究显示,与健康对照组相比,银屑病受试者对超级抗原毒素的炎症皮肤反应增加,银屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加

然而,在银屑病病变中没有发现表达特异性T细胞受体Vβ的T细胞的选择性扩增,这是超抗原刺激的标志。这种T细胞依赖性反应可能是由于角质细胞中HLA-DR的高表达,增强了皮肤对超级抗原的炎症反应

此外,银屑病的严重程度葡萄球菌肠毒素的产生显著相关


口腔共生菌

牙周炎患者患银屑病的风险较高

牙周炎期间,口腔微生物群可能影响银屑病的发展和恶化。一项涉及13项研究的荟萃分析显示,牙周炎患者患银屑病的风险对照组。

口腔微生物(尤其是咽支原体)在银屑病发展中的作用

一名患者最初患有滴状银屑病,后来发展为斑块型银屑病,其皮肤感染了咽支原体(Mycoplasma faucium),属于口腔软壁菌门,这种细菌出现在银屑病棘层角质形成细胞中,以及银屑病损害上层真皮的细胞外

与对照组(骨关节炎)相比,在银屑病关节炎(PsA)患者的血清和滑液中也发现了更多种类和更高浓度的口腔细菌(牙龈卟啉单胞菌Prevotella nigrescens)DNA。

牙龈病原体(尤其是牙龈卟啉单胞菌)在牙周炎与银屑病发病机制中的桥梁作用

牙龈卟啉单胞菌放线菌聚集杆菌Aggregatibacter actinomycetemcomitans)是与牙龈炎相关的病原体,可激活人CD14 + 单核细胞在体外增强Th17分化和IL-17产生。牙龈卟啉单胞菌蛋白酶可以通过降解其他关键细胞因子如IL-12,增强Th17系列反应,而髓样抗原呈递细胞(APCs)被触发产生与Th17相关的细胞因子IL-1β、IL-6、IL-23。然而,与健康受试者相比,牙周炎患者的牙龈组织中IL-17+细胞的频率增加,而在外周血中没有增加。


病毒

牛皮癣的皮肤炎症可以通过宿主的抗病毒免疫反应失调由病毒感染引发。

视黄酸诱导基因I (RIG-I)是病毒的主要细胞质传感器。通过激活RIG-I抗病毒信号传导,病毒感染可以在遗传易感个体中触发CD11c+树突细胞产生IL-23的表达,从而导致银屑病的发展。

HIV

与普通人群相比,人类免疫缺陷病毒(HIV)患者的银屑病标准化发病率更高。HIV可以直接作为超抗原或抗原呈递的共刺激因子触发银屑病,在HIV感染期间,活化的CD8 +T细胞产生更多的IFN-γ。神经肽物质P可以从HIV感染的免疫细胞中释放,然后调节炎症和免疫反应,刺激角质细胞的增殖。

HPV

人乳头瘤病毒(HPV)也与银屑病相关。一项针对66274名HPV感染患者的全国性人群队列研究显示,HPV感染后银屑病的患病率更高

SARS-CoV2

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV2)也被认为是银屑病恶化的原因。在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染患者的血浆中炎性细胞因子水平升高粒细胞集落刺激因子TNF-α的浓度疾病严重程度相关。

此外,一些接种新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介导的皮肤病,如牛皮癣,但皮肤反应通常轻微自限性的。

NLRP1炎症小体

NLRP1是已鉴定的炎症小体形成模式识别受体(PRRs)之一,先天免疫系统可以通过该受体检测病原体。在正链RNA病毒感染过程中产生的长双链RNA(dsRNA),例如Semliki Forest病毒,可以结合并激活人类角质形成细胞中的NLRP1炎症小体NLRP1炎症体在促进银屑病发病的过程中发挥作用,无论是通过增加对银屑病的易感性,还是通过促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失调释放

同样,NLRP1具有感知细菌病原体外毒素的能力,如铜绿假单胞菌分泌的外毒素A白喉棒状杆菌分泌的白喉毒素,并诱导细胞死亡IL-1β / IL-18分泌。

注:NLRP1,核苷酸结合域和富含亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白质1(NLRP1),一种在人体免疫系统中发挥作用的蛋白质。


其他病原体

银屑病皮肤中的多种真菌已被鉴定为通过遗传易感个体先天免疫系统激活银屑病。

白色念珠菌

来自白色念珠菌等微生物的超级抗原可能导致感染患者银屑病的恶化。接触白色念珠菌也可在银屑病皮肤中引发对IL-17的临床相关反应。银屑病CLA + T细胞/表皮细胞共培养物通过增加IL-9、IL-17A和IFN-γ的产生,对白色念珠菌提取物产生反应。

此外,皮肤白色念珠菌感染通过产生IL-17的CD4 + TRM诱导复发性银屑病。在小鼠模型中,CD4 + TRM在感染30天后成为IL-17的主要来源

除白色念珠菌外,马拉色菌可能与头皮银屑病的恶化有关。

幽门螺杆菌

与对照组相比,幽门螺杆菌感染在中度和重度银屑病患者中显著增加,但在轻度银屑病患者中没有增加。在幽门螺杆菌感染的银屑病患者中,银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分较高,银屑病相关细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的粘膜水平也较高。然而,2015年的一项发现表明,银屑病患者的幽门螺杆菌患病率没有比健康对照组增加。还需进一步研究。

03
皮肤和肠道微生物群失调


皮肤微生物群失调

目前,许多研究都致力于人类微生物组在银屑病发病机制中的作用,特别是皮肤肠道微生物组之间的关系,即“肠道-皮肤轴”。

银屑病患者厚壁菌门增加

几位研究人员推测,银屑病可能与宿主皮肤微生物群的失调密切相关(图2)。与非病变皮肤和对照组相比,银屑病病变皮肤的细菌载量更高,但细菌多样性更低厚壁菌门放线菌门分别是银屑病患者健康对照组中最常见的细菌门,病变皮肤中厚壁菌的增加放线菌的相应减少是显著的。然而,另一项研究报道了银屑病病变中放线菌门和厚壁菌门都增加。这种差异可能是由于采样方法、皮肤部位、药物和分析方法的多样性。

棒状杆菌丰度与银屑病严重程度相关

根据新的证据,与未受影响和健康的皮肤相比,银屑病病变的棒状杆菌Corynebacterium浓度更高Cutibacterium更低。棒状杆菌丰度与疾病严重程度相关,大多数种类的棒状杆菌在小鼠皮肤中诱导强烈的IL-23依赖性反应。在小鼠皮肤上涂抹假白喉棒状杆菌后,皮肤IL-1β蛋白水平升高,真皮中γδT17细胞增多

银屑病耳朵皮肤显示葡萄球菌过度表达

较低丰度的表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌可能促进金黄色葡萄球菌在银屑病中的定植,这可以刺激小鼠模型中的Th17极化并引发IL-17介导的皮肤炎症

为了解释银屑病的发病机制,提出了从屏障破坏微生物群紊乱,再到病变加重的循环来解释银屑病的发病机制。

具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的细菌载量和抗微生物肽(AMP)表达。在施用局部抗生素后,通过减少皮肤上的细菌负荷,以及减少IL-17和IL-22的产生,可以缓解小鼠的银屑病样表型。


肠道微生物群失调

除了皮肤微生物群的微生态失调外,紊乱的肠道微生物群也会影响银屑病的病理生理学(图3)。与健康对照组相比,银屑病患者的肠道微生物群在组成和功能潜力方面都发生了变化。银屑病患者的肠道微生物群特征显著紊乱,细菌多样性低厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比率升高,并与PASI评分正相关。除了厚壁菌门和拟杆菌门外,银屑病患者和健康对照组16种属水平上的类群也存在显著差异。

银屑病患者肠道微生物的相关研究

doi.org/10.3390/ijms25041984


肠 漏

肠道屏障完整性与银屑病严重程度呈正相关

肠道脂肪酸结合蛋白(FABP)是肠道屏障完整性的生物标志物,其水平与银屑病的严重程度正相关。肠道微生物群失调可能通过减少粘液层的厚度干扰肠道上皮细胞的增殖和代谢以及影响AMPs的产生来增加肠道通透性,也称为“肠漏”。

肠道微生物失调导致肠漏,促进细菌和抗原转移

肠道细菌可以通过DC通过上皮细胞之间的过程逃逸到血液中,而不影响紧密连接功能,或者通过覆盖在Peyer贴片上的微折叠细胞,将微生物产物呈递给APC。渗漏的肠道促进细菌移位,并允许外部抗原从肠腔进入血液和淋巴循环,从而驱动局部和全身免疫反应

银屑病患者中细菌DNA易位与全身炎症的增加

与其他患者和健康对照组相比,斑块型银屑病患者血液样本中细菌DNA易位增加,主要是由肠道细菌引起的,包括大肠杆菌、粪肠球菌和弗氏志贺菌。细菌DNA易位的患者也表现出更高水平的全身炎症反应

另一项研究还报道,在25%的斑块型银屑病患者的血液中观察到细菌DNA,与其他肠道类型的患者相比,肠型2(普雷沃氏菌占优势)的患者更容易发生细菌移位。这些微生物在被重新激活后可能会释放出高效的炎症因子,如脂多糖(LPS)和脂磷壁酸(LTA),这可能会导致宿主机体中的轻度和慢性炎症,银屑病患者会受此困扰。从肠道吸收的细菌内毒素(ET)和PGs也会加剧银屑病,银屑病的治疗已通过阻止其吸收或破坏内毒素来证明这一点。


微生物代谢产物

短链脂肪酸促进Treg分化,调节免疫活性

微生物群可以通过肠道中的微生物代谢产物来改变免疫活性。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道微生物组不可消化碳水化合物的主要发酵产物,主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。其中,丁酸盐增强Foxp3基因座启动子区的组蛋白H3乙酰化,表明其有可能影响Treg细胞的分化。

微生物群对T细胞分化的影响:叶酸与色氨酸代谢途径

叶酸来自肠道微生物群饮食,而饮食中的叶酸对维持Foxp3+Tregs有选择性作用。作为宿主色氨酸代谢途径之一,犬尿氨酸途径可以通过吲哚胺2,3双加氧酶将成熟的DC转化为耐受性DC,从而增强Tregs并抑制效应T细胞。这些结果可能表明,微生物群代谢产物通过触发肠道T细胞的分化,成为银屑病的非感染性风险因素。

固有淋巴细胞ILC3的调控:微生物代谢产物的双重作用

近年来,第3组固有淋巴细胞(ILC3)的功能受到了广泛关注。ILC3主要在肠道皮肤中发现,并通过产生IL-17A和IL-22在银屑病中发挥致病作用。

当身体感染某些细胞外病原体(如柠檬酸杆菌)时,ILC3产生IL-22和/或IL-17,用于对抗病原体的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代谢产物的调节,如短链脂肪酸。丁酸盐可由厚壁菌门产生,而乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生。

  • 在小鼠中,乙酸盐和丙酸盐与结肠ILC3上的短链脂肪酸受体FFAR2结合,激活AKT或ERK信号传导,并通过AKT和STAT3轴增加ILC3衍生的IL-22。
  • 然而,微生物群衍生的丁酸盐显示出相反的效果,并降低了Peyer贴片中ILC3的数量。

图3 肠道微生物失调和饮食可能会在银屑病中诱导轻度和慢性炎症

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

肠道通透性增加导致的“渗漏性肠病”可以诱导脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等强效炎症介质的释放,以及肠道细菌DNA进入血液

柠檬酸杆菌感染可以刺激ILC3s产生IL-22和IL-17A,从而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代谢产物短链脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影响。

乙酸和丙酸与结肠ILC3s上的FFAR2受体相互作用,激活AKT或ERK信号通路,并通过STAT3轴释放IL-22;

丁酸则降低ILC3s的数量,同时,丁酸增强Treg细胞的分化,叶酸有助于维持Treg细胞,中长链脂肪酸支持Th1和Th17细胞的分化。

高盐饮食导致渗透压改变激活P38/MAPK通路,进而上调下游靶点NFAT5和SGK1,这反过来驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达,导致Th17分化。上调的SGK1通过磷酸化Foxo1促进IL-23R的表达和稳定Th17分化。

益生菌的治疗已证明在改善银屑病方面具有潜在的益处,尽管尚未制定标准化的治疗方法。粪菌移植提供了另一种可能的治疗策略,因为它们通过允许健康粪便微生物组的“真生物”在受影响患者的肠道中重新定居来缓解自身免疫性疾病。未来更好地了解微生物群失调无疑将有助于缓解银屑病的治疗方法,我们在后面第八章也有具体的介绍。

04
脂质代谢失调

许多研究已经表明肥胖和血脂异常与银屑病的关系,肥胖是银屑病的一个重要风险因素。而且,肥胖会加重已有的银屑病,这种自身免疫性疾病与肥胖之间的可能联系依赖于脂肪组织。

一般来说,脂肪组织可能通过肥大脂肪细胞分泌大量激素和细胞因子(也称为脂肪因子),包括IL-6、TNF-α和瘦素,在脂质代谢失调的患者中充当免疫器官,这些因子调节炎症途径和免疫细胞的活动。各种银屑病RNA-seq数据集表明,脂质代谢途径银屑病的发病机制密切相关。

图4 将血脂异常与银屑病联系起来的潜在机制

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024

最近的研究表明,与肥胖相关参数无关的饮食成分,可能在银屑病的恶化中发挥关键作用。一项使用小鼠银屑病模型的研究提供了证据,证明饮食中的游离脂肪酸(FFAs),特别是饱和脂肪酸(SFAs),是银屑病皮炎的关键放大器

饱和脂肪酸:加重银屑病皮炎的可能潜在机制

循环中的饱和脂肪酸被转运到皮肤中,并诱导骨髓源性树突细胞产生各种促炎细胞因子,如IL-1β。这些促炎细胞因子随后促进角质形成细胞分泌趋化因子和炎性细胞因子,导致中性粒细胞和单核细胞募集到皮肤,并导致银屑病皮炎放大

饱和脂肪酸还可以通过激活TLR2和TLR4,调节单核细胞或巨噬细胞中的NALP3炎症小体和炎症小体介导的IL-1β分泌。饱和脂肪酸在银屑病皮炎恶化中的另一种机制是通过激活DC来促进Th1/Th17分化

体内游离脂肪酸的增加可能通过支持表皮中TRM细胞的存活而促使银屑病的复发。此外,膳食游离脂肪酸、中链和长链脂肪酸(MCFA和LCFA)的成分指导肠形Th细胞分化,这与上述丁酸盐诱导的Treg分化相反(图3)。

多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生的生物活性脂质介质

除饱和脂肪酸外,多不饱和脂肪酸(PUFA)和多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质(LMs)也可介导银屑病的炎症反应。

其中,生物活性LMs来源于两种多不饱和脂肪酸,亚油酸(LA,n-6 PUFA)和α-亚麻酸(ALA,n-3 PUFA),它们分别因其在银屑病中的促银屑病抗炎特性而闻名。

n-6

作为代表性的n-6 多不饱和脂肪酸衍生的LMs,LTB4有助于中性粒细胞趋化,PGE2有助于角质细胞增殖。

n-3

衍生自 n-3 多不饱和脂肪酸的专门的促分解脂质介质(SPMs),包括脂氧素(Lxs)、resolvins (Rvs)、保护蛋白(PD) 和Maresins (MaRs),在银屑病中具有抗炎免疫调节功能。

一个研究小组专注于基于液相色谱-串联质谱(LC–MS/MS)分析鉴定人类银屑病中的生物活性LMs和SPMs。根据他们的研究,衍生自n-6 多不饱和脂肪酸的生物活性LMs在银屑病皮肤中丰,同时resolving D1(RvD1)、resolving D5(RvD5)、保护蛋白D1(PD1)及其双加氧异构体10S,17S diHDHA(又名PDx),阿司匹林触发形式的脂氧素A4和脂氧素B4(AT-LXA4和AT-LXB4)可能是解决银屑病病理生理学中炎症反应的专门的促分解脂质介质。

脂质代谢铁死亡(Ferroptosis)密切相关,铁死亡促进银屑病角质形成细胞引发炎症,这涉及一系列连续事件,即活性氧(ROS)的积累导致脂质过氧化并进一步诱导铁死亡

PUFA促进银屑病角质形成细胞铁死亡和炎症的机制

在银屑病期间,脂质过氧化Th22/Th17通路在单细胞水平上呈正相关,证明了脂质过氧化的增强。

角质形成细胞对铁死亡也具有时间和浓度依赖性。在角质形成细胞的脂质代谢中,循环中积累的PUFA被催化为关键底物PUFA-CoA,最终酯化为PUFA-PLs,当存在生物活性铁时,PUFA-PL-OH可以过氧化为PUFA-PL-OH。随后,PLOOH可以通过产生脂质羟基自由基和脂质过氧自由基使细胞对铁死亡敏感。


MUFA-CoA和Fer-1通过抑制脂质过氧化抑制银屑病铁死亡

相反,来自饱和脂肪酸的单不饱和脂肪酸(MUFA)的产物MUFA-CoA可以通过抑制PUFA-PLs的过氧化来减少脂质过氧化的可用底物,从而抑制铁死亡

此外,各种研究表明,Ferrostatin-1(Fer-1)是一种有效的脂质过氧化抑制剂,可以抑制铁死亡阻断银屑病中的炎症反应

除了氧化应激外,脂质还可以启动内质网(ER)应激,这具有双向作用

  • 初始脂质诱导的ER应激可以起到细胞保护作用;
  • 长期游离脂肪酸诱导的ER胁迫可能会促进细胞死亡。

饱和游离脂肪酸通过诱导ROS和ER应激参与银屑病发病机制

在非脂肪细胞中,过量的饱和游离脂肪酸通过脂质代谢和信号通路诱导ROS和ER应激。随后的线粒体和ER功能障碍是导致终末细胞死亡的关键步骤。此外,长期的内质网应激可导致氧化应激,脂质诱导的ROS也可能间接触发内质网应激,尽管确切机制尚不清楚。

脂质抗原激活限制性T细胞促进银屑病炎症反应

脂质自身抗原在驱动血脂异常相关自身免疫性疾病中的作用也引起了关注。银屑病病变含有高水平的磷脂酶A2(PLA2),其参与新脂皮肤抗原的产生。在IFN-α的诱导下,细胞质PLA2组IVD(PLA2G4D)可以以外泌体的形式从银屑病肥大细胞中释放,并转移到邻近的表达CD1a的Langerhans细胞。然后,新脂质抗原被脂质特异性CD1a反应性T细胞识别,释放IL-22和IL-17A

自身脂质反应性T细胞在高脂血症与银屑病关联中的角色

除了CD1a限制性T细胞外,其他CD1分子(如CD1b和CD1c)限制性T淋巴细胞也对自身脂质产生反应并诱导细胞因子的产生。

在一项研究中,通过皮肤病变中积累的磷脂和胆固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反应性HJ1 T细胞。在患有高脂血症血清的小鼠中,CD1b+树突细胞增加了IL-6的产生,以及HJ1 T细胞分泌IL-17A,表明高脂血症和银屑病之间的潜在联系可能在于自身脂质反应性T细胞。

05
心理压力和其他精神障碍


心理压力

心理压力与银屑病的发病、严重程度和复发之间可能存在相关性

31-88%的患者报告压力是银屑病的诱因,在过去12个月内经历压力事件的受试者中,银屑病的发病率更高

另一项病例对照研究利用Holmes和Rahe的社会适应评定量表来评估压力生活事件,得出结论,压力在银屑病的发展中起着重要作用,特别是在复发和延长方面。

然而,一项荟萃分析报告称,没有令人信服的证据表明应激事件与银屑病之间存在这种关联。因此,未来应在基于人群的研究中前瞻性地审查这种关系,利用标准化的压力测量工具,并结合额外的生理和生化压力标志物。

心理压力激活HPA轴促进银屑病发病

压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴免疫途径外周神经系统在银屑病的病理生理学中发挥作用。(图5)

作为对心理压力的反应,下丘脑产生促肾上腺皮质素释放激素(CRH),进一步激活垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺皮质醇的分泌。CRH能够抑制角质细胞的凋亡,这是银屑病的典型现象。

另一方面,CRH通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)增强血管生成,并增加血管通透性促进银屑病斑块中炎症细胞的渗透肥大细胞(MC)也可以被CRH激活,然后释放细胞因子和趋化因子,包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8

此外,压力刺激皮肤外周神经末梢神经肽的释放,导致MC激活后神经源性炎症的发展。这些神经肽包括神经降压素(NT)、物质P(SP)、神经生长因子(NGF)和垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)。


其他精神疾病

重度抑郁、PTSD、焦虑

除压力外,重度抑郁障碍创伤后应激障碍患者患银屑病的风险显著高于对照组

甚至父母常见的精神障碍(焦虑和抑郁)与后代患银屑病风险之间的关系也已确定。

双相情感障碍

另一项研究报告称,一名患有双相情感障碍的女性随后发展为银屑病,并在每次躁狂发作期间银屑病病变加重

自闭症

根据自闭症谱系障碍患者银屑病炎症的临床升高,自闭症小鼠模型中高水平全身炎症,表明自闭症与银屑病活动之间存在联系。此外,先前的研究已经证实,严重精神障碍银屑病之间存在遗传重叠

06
性激素失调

越来越多的研究阐明了性激素对皮肤的多种生物和免疫调节作用。银屑病的自然病程似乎受到妊娠、月经和更年期的调节,从而暗示女性激素诱导的机制可能参与调节皮肤炎症。此外,研究表明,与女性相比,男性银屑病的患病率和严重程度更高,尤其是在雌激素充足的年龄,这表明不同性激素对银屑病的调节作用不同。

雌激素对银屑病具有保护作用

研究发现,雌激素通过下调中性粒细胞和巨噬细胞产生的IL-1β,这一过程通过雌激素受体α和β(ERα和ERβ)介导,具有潜在的抗银屑病作用

同样,一项体内研究表明,雌二醇通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能,在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病炎症中发挥保护作用。体外,17β-雌二醇阻断了10 kDa的IFN-γ/干扰素诱导蛋白(IP-10)的正反馈回路,支持银屑病中Th1介导的炎症

雌激素在银屑病中也可能具有促炎特性

一些孕妇的银屑病症状有所改善,而另一些孕妇的症状则有所恶化

一份病例报告表明,一名患者在接受三苯氧胺治疗(一种抗中风药物)后,银屑病症状得到缓解,但在围绝经期症状恶化。值得注意的是,与对照组相比,男性银屑病患者血清雌二醇水平显著升高,这表明雌激素可能参与银屑病的发展。

此外,一项使用咪喹莫特诱导的银屑病模型的体内研究也表明,雌激素通过Erα诱导IL-23,在银屑病中发挥促炎作用。

总之,这些证据支持雌激素在特定情境下对银屑病有双重影响,这导致了偶尔出现的相互矛盾的观察结果。

孕激素在银屑病中具有保护作用

临床观察证明银屑病通常在妊娠期间改善或消退,但在分娩后再次出现

一项病例对照研究确定了孕妇受影响体表面积的改善与雌二醇、雌三醇、雌激素与孕酮比例升高之间的相关性。一些研究人员已经证明,角质细胞通过在银屑病皮肤中表达孕酮受体(PR)而成为孕酮的靶标。此外,孕酮在妊娠期间诱导转录改变,这些改变富含与银屑病相关的基因STAT1和STAT3显著下调,其下游靶点,包括IL-12β、OSM和CXCL10,受到影响。

睾酮

一些研究强调雄性激素在牛皮癣中的作用。他们表明,严重的牛皮癣低血清睾酮水平有关。无论患者年龄(40 岁以上或以下)如何,总睾酮和游离睾酮与 PASI 之间均呈负相关

睾酮可以作为一种免疫抑制因子,下调树突状细胞的活性,干扰B细胞的分化,减少促炎细胞因子的释放。此外,在动物模型中,睾酮可以通过降低 IL-17 的水平来充当肝脏炎症的抑制剂,IL-17 是一种已知在银屑病发展中发挥关键作用的白细胞介素。

雄激素剥夺疗法(ADT)在晚期前列腺癌中作为加剧或缓解银屑病因素

一份病例报告显示一名前列腺癌患者ADT后银屑病加重。相反,一项调查发现ADT与银屑病风险降低之间存在相关性。另一项研究显示,无论年龄组如何,总睾酮或游离睾酮与PASI之间存在显著的负相关

催乳素:刺激角质形成细胞的增殖

催乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素,刺激角质形成细胞的增殖,充当血管生成的诱导剂,并促进 Th1 细胞浸润银屑病病变。

此外,催乳素在调节免疫反应方面具有复杂的作用。它可以作为体液和细胞免疫反应以及 Th1 和 Th17 反应的刺激剂

催乳素可以刺激角质形成细胞的增殖。最近的一项荟萃分析支持了激素在银屑病发病机制中发挥重要作用,该分析评估了循环催乳素水平与银屑病严重程度之间的关系。该荟萃分析包括 12 项研究,总共涉及 446 名银屑病患者和 401 名健康受试者。银屑病患者的循环催乳素水平显著较高,并且与疾病严重程度正相关

总之,目前探索性激素对银屑病影响的研究主要依赖于观察性研究,缺乏深入的机制探索。这些关于雌激素和雄激素的矛盾发现表明,需要更多高质量的证据来更好地理解性激素与银屑病发病机制之间的复杂联系。

07
其他环境触发因素

一些触发因素的潜在机制无法归类为感染因素、皮肤微生物群失调、肠道微生物群失调或脂质代谢失调,如下图。

图5 与银屑病发生相关的其他诱因

Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024


皮肤外伤或压力

科布内氏现象与银屑病:皮肤损伤诱发疾病

皮肤创伤或压力可引发银屑病,称为科布内氏现象(Koebner phenomenon,KP)。

注:科布内氏现象,也称同形反应,是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。

拔罐疗法与银屑病:传统治疗方法的争议

拔罐疗法作为一种传统的中医药,曾被用于治疗银屑病,但现在却存在争议,因为一些银屑病患者通过同形反应产生局部皮肤病变,而没有达到预期的治疗效果。

在银屑病患者中,拔罐治疗会导致拔罐部位出现同形反应,而Hijama(中东国家进行的一种湿拔罐)只会导致切口区域出现同形反应。

皮肤损伤激活角质细胞和免疫细胞参与银屑病发病

在皮肤损伤过程中,受损的角质细胞释放自身核酸,包括dsRNA、单链RNA(ssRNA)和DNA,并诱导LL-37的表达

LL-37能够通过TLR7或TLR9在浆细胞样树突状细胞(pDC)中识别ssRNA或DNA,这最终导致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通过DNA-LL-37复合物非依赖性机制或通过TLR3对dsRNA的识别诱导IFN-β的产生。对于前一种机制,LL-37增加TLR9的表达,从而促进TLR9配体的识别,如CpG或基因组DNA。浆细胞样树突状细胞的IFN-α和角质细胞的IFN-β促进常规树突状细胞的成熟。银屑病在创伤部位的复发归因于创伤部位TRM细胞的积聚和再激活

机械拉伸与皮肤损伤:银屑病病变潜在触发因素

一份病例报告描述了一名患寻常型银屑病的妇女在插入组织扩张器后发展出新的银屑病病变。机械拉伸被怀疑会触发角质细胞释放ATP(5’-三磷酸腺苷),并随后产生Th17极化细胞因子,如前IL-1β和IL-6。被释放的ATP也可以激活表皮兰氏细胞

在小鼠皮肤扩张模型中,观察到表皮过度增殖、皮肤屏障功能受损以及表皮角质细胞中银屑病相关细胞因子的上调。在人类角质细胞中,连续拉伸可以导致银屑病相关促炎细胞因子、抗微生物肽和趋化因子的产生

除了拉伸,角质细胞的抓伤损伤可以通过细胞因子或趋化因子CCL20触发科布内氏现象,在较小程度上,这种触发作用与抓痕线数有关,也与CXCL8有关。


生活方式

吸烟强度和持续时间与银屑病有关

与普通人群相比,银屑病患者中吸烟患病率更高,并揭示了吸烟开始和戒烟对银屑病的因果影响。吸烟强度持续时间可能对银屑病的发病率具有剂量依赖性影响。作为银屑病发展的一个独立风险因素吸烟对银屑病患者有许多负面影响,包括较高的PASI评分、指甲受累增加和心血管疾病的发展。

吸烟可能通过炎症、氧化和遗传机制引发银屑病

尼古丁通过释放炎性细胞因子刺激先天免疫细胞,如DC、巨噬细胞和角质细胞。此外,吸烟会引发自由基的形成,从而激活银屑病相关的蛋白质信号通路。

吸烟上调银屑病相关基因表达

在遗传学方面,吸烟上调银屑病相关基因的表达,包括HLA-C*06:02、HLA-DQA1*0201和CYP1A1。

烟草与银屑病:保护作用or风险因素?

最近的一项研究阐明了烟碱受体基因CHRNA5在银屑病的发展和发病机制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人类角质细胞的增殖和迁移。有趣的是,吸烟也会增加普通人群患银屑病的风险,但吸烟在银屑病患者中表现出保护作用,这被称为“吸烟悖论”。然而,最近的一项孟德尔随机化研究涵盖了105912名具有生活方式因素、生物化学和基因型数据完整信息的个体,该研究表明吸烟是银屑病的一个独立风险因素,但不是银屑病的因果风险因素。

睡眠障碍:促炎因子显著增加,影响表皮屏障,加剧银屑病

睡眠障碍通常是银屑病的危险因素之一。一个具有全国代表性的基于人群的数据集表明,当发生阻塞性睡眠呼吸暂停时,银屑病和精神分裂症的风险增加睡眠不足可能通过失眠的心理压力改变屏障稳态角质层完整性。研究人员发现,银屑病小鼠在睡眠不足后,促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和IL-12)显著增加,抗炎细胞因子(如IL-10)减少

睡眠不足也促进了银屑病皮肤中kallikrein-5和kallikrein-7的活性,从而影响表皮屏障,导致银屑病的发展。此外,皮质醇在失眠等一些睡眠障碍中会增加。皮质醇刺激皮肤MC,破坏皮肤屏障功能,并上调促炎细胞因子,从而进一步加剧银屑病

饮食因素在银屑病发病机制中的作用

73%的患者在坚持无麸质饮食三个月后出现临床改善,银屑病真皮中的Ki67淋巴细胞也减少了。

除麸质外,氯化钠(NaCl)摄入量的增加被认为对银屑病的发病机制有潜在影响(图3)。在高盐条件下,活化的p38/MAPK通路可以上调下游靶向活化T细胞核因子5(NFAT5)和血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)。靶基因的上调可以驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达,从而导致银屑病Th17细胞从初始CD4 + T细胞分化。SGK1对于通过Foxo1的磷酸化促进IL-23R表达和稳定Th17细胞分化至关重要。

银屑病与饮酒之间存在着复杂的多因素关系

银屑病患者的过度饮酒率高于普通人酗酒增加银屑病的严重程度降低治疗效果中重度银屑病患者的死亡风险也会增加酒精是一个主要因素。然而,一项调查报告称,饮酒与银屑病的发展没有显著联系,孟德尔随机化研究也没有发现饮酒与银屑病之间的因果关系。目前还没有足够的证据来确定饮酒是否与银屑病的发病和复发有关。


药物

许多药物都能引发银屑病,如锂、β受体阻滞剂、抗疟药、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀类药物、贝特类药物和抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或抗程序性死亡配体1(PD-L1)抗体。在罕见病例中,TNF抑制剂也可能自相矛盾地诱发银屑病。

银屑病是锂的最常见皮肤不良反应

锂诱发和加重银屑病的发病率范围从3.4%至45%不等

  • 锂通过诱导IL-2、TGF-α和IFN-γ的释放,刺激银屑病角质细胞与淋巴细胞之间的细胞通讯。
  • 锂抑制糖原合成酶kinase-3,这是一种丝氨酸苏氨酸激酶,有助于NFAT2的激活和人类角质细胞的增殖。
  • 锂抑制单磷酸酶,这是细胞内信号传导中肌醇循环的一个重要途径。锂则通过还原肌醇干扰细胞内钙通道,从而影响角质细胞的增殖分化。

β受体阻滞剂治疗引发的角质细胞过度增殖及T细胞活性变化

当用β受体阻滞剂治疗时,负责促进细胞分化和抑制增殖的细胞内信使CAMP在表皮显示减少,最终导致角质细胞过度增殖

此外,银屑病T细胞与对照组在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差异,蛋白酪氨酸激酶的诱导对包括淋巴细胞和角质细胞在内的细胞的激活和增殖至关重要。

抗PD-1/PD-L1诱导银屑病及潜在疗法

随着抗PD-1或PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤治疗中的应用迅速增长,抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病病例逐渐被报道。有研究者认为,PD-1的抑制通过加速表皮CD8 + 的浸润而促进皮肤炎症参与与角质细胞致病性串扰的T细胞。他们进一步证明了IL-6靶向疗法对抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病的潜在疗效。

其他药物也通过不同的机制与银屑病有关

  • 抗疟药物改变酶的活性,如调节转谷氨酰胺酶活性,这涉及表皮增殖过程。
  • IMQ,天然的TLR-7/8配体,可根据IL-23/IL-17轴快速触发或加重银屑病。
  • 非甾体类抗炎药通过环氧合酶途径抑制花生四烯酸的代谢,促进白三烯的积累,据推测白三烯会加剧银屑病。

银屑病也可以由生物制剂引发

这被认为是一种自相矛盾的反应。一项研究显示,216例疑似TNF抑制剂诱导或加重的银屑病报告病例,英夫利昔单抗治疗银屑病的发生率更高,在克罗恩病和类风湿关节炎治疗的第一年最为普遍。对TNF抑制剂诱导的银屑病患者的回顾性分析也得出了一致的结果,表明英夫利昔单抗是主要的触发因子,而克罗恩病和类风湿关节炎是最常见的原发性疾病。这种自相矛盾的反应可能与通过抑制易感个体TNF活性而诱导的免疫改变有关。其发病机制也与IL-23/Th17轴参与TNF抑制的设定有关。

其中一个悬而未决的重大谜团是,在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制剂停用后,银屑病病变往往在相同的区域复发。目前最流行的观点是,现有生物制剂主要用于抑制致病性免疫细胞的活性,而不是完全消除它们。

08
基于微生物的治疗方法


饮食

地中海饮食(MeD),因为它具有抗炎作用。重点是增加蔬菜、橄榄油和豆类等富含营养和抗氧化剂的食物的消费,同时限制肉类和奶制品的摄入

一项针对 3557 名银屑病患者的队列研究发现,与地中海饮食更一致的饮食模式与较低的银屑病严重程度相关。

一种方式是通过增加拟杆菌门细菌来降低F/B比例,从而帮助恢复短链脂肪酸的平衡,并促进丁酸盐的产生,这反过来又可以减轻肠道和全身炎症,对牛皮癣具有重要影响。

肠道中其他产丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌,地中海饮食通过增加这些细菌也促进了短链脂肪酸的产生。

doi.org/10.1177/24755303241226626

食用特级初榨橄榄油含有高含量的多酚,已在健康患者中显示出能减少IFNy和IL7R的基因表达,表明减少银屑病患者炎症的潜在途径。

间歇性禁食可能为难以遵循低热量饮食的患者提供另一种策略。尽管关于这种饮食的研究仅限于斋月禁食,这增加了几个混杂因素,但总的来说有益处。以减重为重点的饮食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的减少,随后降低脂肪因子水平减少银屑病进展所依赖的炎症

血清脂肪因子之一的脂联素PASI评分正相关,IL-22也是如此。肥胖加剧银屑病的机制因此可能是由于脂肪因子诱导Th-17相关细胞因子的增加。对于这些建议,应避免严重的饮食改变,以防止营养不良。低热量饮食和间歇性禁食可能推荐给有适当动机的患者

无麸质饮食意味着避免摄入小麦、大麦和黑麦中的这种蛋白质,这对患者有益。银屑病患者食用无麸质饮食 3 个月后发表了积极结果显著改善了PASI 评分。其他研究小组证实,一年的无麸质饮食可以改善抗麦胶蛋白肽 IgA 水平较高的群体的 PASI 评分

高脂饮食破坏IL-23和胆汁酸信号通路的稳态,促进皮肤的γδT细胞浸润并增强其产生IL-17A的能力来诱发银屑病样皮炎。也会通过改变粘液屏障和肠道微生物群来加剧银屑病皮肤炎症,从而导致全身 IL-17 反应增强,从而加剧银屑病。

极低热量生酮饮食(VLCKD)可以显著减少炎症,是缓解肥胖银屑病患者症状的有效手段,可能与微生物群-肠道-皮肤轴有关,但无论短期还是长期都有一定的副作用


补充剂

鱼油已被加入到许多银屑病患者用来缓解症状的补充剂中。2014 年,对几项有关在银屑病患者中补充鱼油的研究进行荟萃分析发现,虽然一些研究显示了中等结果,但其他研究尚未发现任何相关性。

最近,在一大群个体(超过 25,000 名男女登记受试者)中,在他们的饮食中补充了维生素 D(2000 IU/天)和/或 omega-3 脂肪酸(1000 毫克/天),并且该组随访 5 年,记录了银屑病 与其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果表明,在补充组中,包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病率降低了 22% 以上

姜黄素是一种抗炎的天然化合物,口服后会在胃肠道中积聚,并可能通过调节肠道微生物群的微生物多样性和组成来发挥其调节作用。一项人类随机安慰剂对照试验,补充组每天接受6000 mg姜黄提取物,并在治疗开始时和8周后进行微生物群分析。大多数梭菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、Cronobacter、肠杆菌属、肠球菌属、克雷伯菌属、拟副杆菌属和假单胞菌属在反应参与者中均匀增加

产生丁酸的细菌数量和粪便丁酸水平增加,对银屑病患者口服补充姜黄素12周进行评估,结果PASI评分显著降低IL-22血清水平降低

斑块型银屑病患者的局部光疗的同时口服姜黄素似乎可以诱导对治疗的更快、更渐进的治疗反应。考虑到这些炎症发病机制与银屑病受试者的发病机制相似,补充姜黄素可能代表了该病理管理的未来前景。

白藜芦醇是一种抗炎的非黄酮类多酚化合物。在小鼠实验中也发现了白藜芦醇对肠道菌群的有利效果。口服白藜芦醇能够增强肠道屏障功能,同时减少通透性和炎症。白藜芦醇治疗后肠道菌群拟杆菌属、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、ParabacteroidesAlloprevotella分类的丰度水平增加,白藜芦醇治疗恢复了小鼠的菌群失调。

此外,白藜芦醇的给药,8周内每公斤400毫克白藜芦醇,增加了高脂饮食喂养的大鼠中产丁酸菌BlautiaDorea。因此,白藜芦醇补充可能改善患者肠道微生物多样性。

槲皮素是一种植物黄酮醇,它可能存在于各种水果、蔬菜、叶子、种子和谷物中。以其抗炎、细胞保护和免疫抑制特性闻名。

最近的一项研究针对亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠,探讨了槲皮素补充(30、60和120 mg/kg)的效果,显示PASI评分显著降低银屑病斑块改善。此外,槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平,加强了抗炎效果。

此外,研究表明口服补充槲皮素,减少了亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠类银屑病样皮炎,显著降低了角质形成细胞的增殖和异常分化,以及炎症细胞的浸润。口服槲皮素后,观察到IL-23/Th17轴上的细胞因子表达降低和Th17细胞反应减少。

其他中草药如雷公藤等,也对银屑病患者有用,改善了他们的临床参数,可作为辅助治疗。


益生菌

回顾性分析显示,83.7% 的银屑病患者在接受唾液链球菌K-12治疗 24 周后,PASI 评分改善了 100%,并且随着治疗持续时间的延长,疗效持续改善

一项随机对照试验发现,持续口服婴儿双歧杆菌35624B.fantis)可显著改善银屑病的进展,并降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子TNF-α的表达,显示出免疫调节作用。人体微生物群的作用不仅限于粘膜免疫系统,还延伸到全身免疫系统。

在明确单一益生菌的作用机制后,益生菌的组合应用以及相应的标准和方法仍需探索。不同的饮食和环境,可能会导致肠道微生物群的差异。

一项为期12周的开放标签、单中心临床试验评估了益生菌[印度芽孢杆菌(HU36)、枯草杆菌(HU58)、凝结芽孢杆菌(SC208)、草绿芽孢杆菌(SL307)和克劳氏芽孢杆菌(SC109]和精确益生元(低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖)对接受局部治疗的银屑病患者的有效性。接受抗银屑病局部治疗和益生菌及益生元补充的患者,在疾病活动性的测量中表现更好,包括银屑病面积和严重性指数、皮肤病生活质量指数、炎症标志物和皮肤厚度。肠道菌群发生了有利的变化,转变为抗炎的特征。


益生元

喂食富含菊粉的高纤维饮食(HFD)降低了咪喹莫特诱导的皮炎的增厚总严重程度评分,并降低了表皮厚度、炎症浸润,包括Ly6G+中性粒细胞和表皮Ki67+增殖细胞。

富含菊粉的高纤维饮食增加了拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度,增加了血清和粪便中丙酸盐的浓度。膳食菊粉补充剂部分通过丙酸盐改善银屑病样皮炎,可能是一种很有前途的银屑病辅助治疗方法。

当然,何时使用益生菌、益生元以及针对不同个体的精准应用,还需结合肠道菌群检测进一步研究。


粪菌移植 FMT

FMT是纠正肠道菌群失调、重建肠道微生态平衡的方法。近年来,这种疗法已用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、帕金森病疾病等。

FMT治疗的效果取决于不同的疾病、移植的形式和数量给药途径以及所使用的供体。

在一项为期五周的干预性临床试验中,一名患有斑块型银屑病和IBS的受试者通过内窥镜和结肠镜接受了两次FMT。身体表面积、PASI评分、皮肤病学生活质量指数、肠道症状和血清TNF-α水平在干预后都有所改善,没有观察到不良反应。

然而,在周围性银屑病关节炎患者中,FMT在治疗活动性疾病方面并不那么有效。FMT可能在减轻银屑病患者的疾病严重程度方面带来一些益处,但需要更多的临床试验来证明这一点。

其他相关预防干预措施,皮肤护理等详见我们之前的文章:

牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

09
结 语

以上我们了解了银屑病发病和复发的危险因素和潜在病理机制。银屑病的发展是复杂的,可能是由多种触发因素引起的。这些触发事件可能在不同条件下独立发生,或者表现出累积或协同效应。因此,很难确切地将这种疾病归因于特定的诱因。

鉴于银屑病是由遗传基础上的环境风险因素引发的,疾病的预防和管理值得应有的重视。根据这些明确的触发因素,可以制定银屑病风险评估和疾病管理指南,有助于轻症或非典型病例的早期诊断和银屑病的精准管理。例如,感染史(不仅是化脓性链球菌感染,还包括这里列出的其他感染)、肥胖和高血脂水平、过度的心理压力、吸烟、睡眠障碍、高盐饮食、服用特定药物史都应被视为银屑病的风险因素。

从患者的角度来看,消除这些风险因素对于他们个人对疾病的管理至关重要。结合肠道菌群检测报告查看相关菌群超标或缺乏情况例如链球菌,AKK菌,产丁酸菌等,以及整体菌群平衡情况,对于疾病预警有着重要作用。通过及时调整生活方式、饮食习惯和适当药物治疗,可以有效地降低银屑病的发病风险提高患者的生活质量

从治疗角度来看,患者可能受益于早期治疗,包括但不限于结合菌群的抗生素治疗、标准化益生菌补充、抗高脂血症治疗等方式。了解触发因素在银屑病发病机制中的作用,与肠道菌群的关联,也将为开发针对银屑病发病和复发期间触发机制的新疗法提供线索。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Zhu Q, Wu K, Yang Q, et al. Advances in psoriasis and gut microorganisms with co-metabolites[J]. Frontiers in Microbiology, 2023, 14: 1192543.

Liu S, He M, Jiang J, et al. Triggers for the onset and recurrence of psoriasis: a review and update[J]. Cell Communication and Signaling, 2024, 22(1): 108.

Kranyak A, Haran K, Smith P, et al. The Mediterranean Diet as a Potential Solution to the Gut Microbiome Dysbiosis in Psoriasis Patients[J]. Journal of Psoriasis and Psoriatic Arthritis®, 2024: 24755303241226626.

Ryguła I, Pikiewicz W, Grabarek B O, et al. The Role of the Gut Microbiome and Microbial Dysbiosis in Common Skin Diseases[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(4): 1984.

Buhaș, M.C.; Candrea, R.; Gavrilaș, L.I.; Miere, D.; Tătaru, A.; Boca, A.; Cătinean, A. Transforming Psoriasis Care: Probiotics and Prebiotics as Novel Therapeutic Approaches. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11225.

Constantin, C.; Surcel, M.; Munteanu, A.; Neagu, M. Insights into Nutritional Strategies in Psoriasis. Nutrients 2023, 15, 3528.

Tampa, M.; Mitran, M.I.; Mitran, C.I.; Matei, C.; Georgescu, S.R. Psoriasis: What Is New in Markers of Disease Severity? Medicina 2024, 60, 337.

Zang C, Liu J, Mao M, Zhu W, Chen W, Wei B. Causal Associations Between Gut Microbiota and Psoriasis: A Mendelian Randomization Study. Dermatol Ther (Heidelb). 2023 Oct;13(10):2331-2343.

肠道微生物群是否能够使个体更容易或更不易受环境毒物的影响?

谷禾健康

随着社会的快速发展,环境污染物也逐渐增多(就像过年期间绚烂的烟花虽然让节日气氛更浓厚热闹,但在一定程度上也造成了污染)。这些污染物不仅对自然生态系统构成了威胁,也严重影响了人类的健康和生活质量

环境毒物是指能够损害环境质量并对人类和其他动物产生不利影响的化学物质。接触这些污染物的主要途径是通过呼吸道皮肤口腔摄入。当通过口腔摄入时,它们会遇到生活在人体内的一个特殊的群体——肠道微生物群

虽然污染物会破坏肠道微生物群平衡,但肠道微生物群在这些化合物的代谢和生物利用度中发挥着重要作用。在正常生理条件下,肠道微生物群用于代谢或排泄外源物质的策略包括还原和水解转化裂合酶和官能团转移反应以及酶介导的功能转化。同时,宿主进行主要基于结合、氧化和水解反应的代谢过程。

肠道微生物群中存在多种细菌酶,化学物质以及次生代谢物,因此微生物转化被认为是人类和其他哺乳动物污染物代谢机制的关键组成部分。

在污染物中,近年来重金属的污染特备值得关注,因为其毒性即使在非常低的浓度下也对人体有许多不利影响。下图列出了几种常见重金属对人器官的毒性以及被破坏的生理分子机制。

汞、铅、镉、砷的毒性

Balali-Mood M,et al.Front Pharmacol.2021

在本文中,将根据最新文献讨论污染物尤其重金属例如铅、砷、镉和汞宿主生物体及其肠道微生物群之间的双向相互作用,以及肠道微生物群如何改变宿主生物体对有毒物质的敏感性,另外讨论针对微生物群的干预措施在多大程度上可以减轻重金属中毒造成的不良影响

这些有可能是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。

肠道微生物群 · 宿主健康

★ 每个人都拥有独特的肠道微生物群

肠道微生物群落在出生时就开始获得,个体通过阴道分娩出生剖腹产出生呈现出不同的肠道微生物群成分

此外,怀孕期间的许多其他因素也会影响新生儿肠道微生物群的组成,包括母亲预防性使用抗生素压力饮食类型分娩地点出生后母乳喂养也是影响新生儿肠道微生物群组成的关键因素。

出生后,肠道微生物群会在个体2或3岁时成熟,此时儿童呈现出与成人在多样性和丰度方面相似的肠道微生物群组成。在整个产后发育过程中,许多其他因素可以改变这种已经确定的肠道微生物群成分,例如饮食药物尤其是抗生素的摄入、使用益生菌和益生元、接触异生素、体力活动、压力衰老睡眠剥夺以及粪菌移植等干预措施。

★ 肠道微生物与免疫紧密相关

根据研究推测,先天免疫系统适应性免疫系统在整个出生后生命中都随着宿主和肠道微生物群成分一起进化。胃肠道中微生物的最佳平衡被称为生态平衡;其特征是微生物、其次级代谢产物和宿主之间的平衡。然而,这种稳定性的变化称为生态失调,其特征是微生物多样性丧失、潜在有害细菌物种过度生长或对宿主有益的物种丧失

此外,生态失调状态通常伴随着肠上皮屏障功能渗透性的变化,从而改变个体的免疫反应炎症状态。这种反应是由肠上皮固有层中的免疫成分精心策划的,这些成分负责检测肠道中微生物成分的变化,从而激活局部免疫反应,最终导致炎症

★ 肠道微生物的代谢产物对宿主免疫和代谢健康也具有重要影响

反过来,宿主免疫系统的调节可能通过肠道微生物在宿主摄入的食物消化和发酵过程中产生的次级化合物发生。

次级化合物的一个例子是短链脂肪酸,它是肠道微生物和肠上皮细胞的能量来源,也是影响宿主生理免疫系统重要调节分子,被认为是具有抗炎特性的代谢产物。短链脂肪酸对肠上皮具有保护作用调节上皮紧密连接蛋白的表达,并抑制多形核细胞、淋巴细胞或吞噬细胞的炎症反应

类似地,次级胆汁酸,由肠道微生物代谢产生的化合物,具有保护和代谢作用,起到抗菌化合物的作用;它们还负责激活宿主中的免疫反应

健康的微生物群还会产生维生素等有机化合物,这些化合物主要作为生物体内重要反应的催化剂,如能量转换。当肠道微生物成分发生变化时,这些重要化合物的合成发生变化,宿主的代谢也发生变化

这些变化还与微生物群和周围组织之间通讯轴稳态的改变有关,例如大脑心脏肝脏肾脏,这些器官之前被研究发现受肠道微生物调节

因此,影响肠道微生物建立和发展的因素也可能对人体产生系统性影响。事实上,由肥胖癌症高血压糖尿病抑郁症以及克罗恩病帕金森病自身免疫性疾病心血管疾病等引起的宿主健康变化肠道微生物成分的变化以及对人类宿主免疫反应代谢特征的影响有关。

环境污染物 · 肠道微生物群

“外源物质”一词是指对生物体来说是外来的化合物,由人类活动产生,例如工业化学品药物、农用化学品、食品添加剂等。环境污染物则定义为进入环境、累积超出自然水平、降低环境质量并对各种生物体有毒的化合物

扩展阅读:

肠道菌群对药物毒性,重金属,污染物,膳食化合物的代谢和健康效应及应用前景

肠道微生物群:环境污染物毒性的主要参与者?

✦ 现代环境污染物越来越多,会对人体产生各种不利影响

现代生活方式伴随着农业、工业和自我护理过程中大量化学物质的使用,这些化合物由于使用和处置不当,可能导致水、土壤和空气的环境污染,这被认为是全球性的问题。

最常用和研究的环境污染物是农药、邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、金属和药物残留。

越来越多的证据表明,这些环境污染物会对免疫反应的正常功能以及内分泌生殖呼吸生理机能产生负面影响

✦ 肠道微生物可能改善摄入的环境污染物毒性

有趣的是,肠道微生物群一个非常重要的功能与其代谢宿主生物体摄入的物质的能力有关。肠道微生物群可以改变各种物质的活性、分布和半衰期,产生宿主生物体无法自行产生的次生代谢物

为了代谢和消除摄入的外源性物质,宿主生物体通常会进行化学结合、氧化和水解反应,而肠道微生物群则通过还原和水解转化、裂合酶反应和酶介导的官能团转移来修饰这些化合物。肠道微生物群可能导致宿主胃肠道中化合物的失活、激活或再激活,这突显了肠道微生物群在环境污染物代谢中的重要性

考虑到肠道微生物群环境污染物之间的相互作用是双向途径,一方面,污染物可以改变肠道微生物群的组成,从而改变其所执行的功能,另一方面,肠道微生物群具有以下能力:改变化合物的毒性,从而改变其对暴露个体的不良健康影响,本文主要讲述第二种作用,尽管研究仍然很少。

肠道微生物与环境污染物之间的双向关系

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

肠道微生物群 · 

铅是一种耐蚀的重有色金属,常用于制造油漆、电池和电缆,并存在于一般环境中。一旦进入人体,铅就会对大脑和各种外周器官(肝脏、肾脏和骨骼)产生负面影响,并会在这些器官中累积多年。因此,铅可以影响重要的生物过程,包括内分泌免疫炎症表观遗传反应

根据美国毒物管理委员会(ATSDR),即使铅剂量非常低(≤5µg/dL),也可以观察到对健康的不利影响

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦ 生态失调会加剧铅诱导的不良反应

影响人体和其他哺乳动物摄入铅的主要途径是摄入后胃肠道对铅的吸收和滞留,这取决于胃肠道内腔的微环境,特别是肠道微生物的特征。

动物暴露于不同剂量的铅(灌胃从20至1304毫克/公斤体重;饮用水中10微克/升至1.56克/升或100至 300ppm)以及治疗持续时间(从3天到28周)后,肠道微生物群的细菌特征发生变化

与正常饮食(ND)喂养的动物相比,高脂肪饮食(HFD)喂养的动物因可能导致生态失调而出现加剧的铅诱导的不良反应,如组织中铅积累增加(结肠、肝脏、肾和胫骨)和组织学损伤(脂肪和肝组织),以及肠道微生物群组成的改变和许多其他结果。

✦ 铅浓度较高导致肠上皮渗透性增加

在临床环境中,中国电子垃圾回收区的土壤、水、空气、灰尘和植物中的铅浓度较高,发现生活在该区域的儿童肠上皮屏障渗透性增加 。

此外,暴露于铅正常饮食动物的肠道微生物群成分中,如脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、罗氏菌属(Roseburia)和普雷沃氏菌(Prevotella)等细菌丰度增加,表明它们在调节铅毒性方面具有潜在相关性。

✦ 一些肠道细菌具有去除铅的能力对人体有益

最近,体外研究表明,99种乳酸菌菌株中至少有32种具有从培养基中去除铅(25ppm)的高能力。在这些微生物中,来自乳杆菌科(例如乳杆菌、魏斯氏菌和片球菌)或肉杆菌科(肉杆菌)的革兰氏阳性细菌被鉴定具有这种铅解毒的能力

此外,来自双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌也表现出较高的铅去除能力,表明它们在暴露于铅的个体的肠道微生物中的多样性和丰度对于管理这种金属的毒性作用极其重要。

一些生物过程可能受到这些与铅解毒机制相关的细菌的影响,而铅暴露本身以及因暴露而改变的肠道微生物也可能影响相同的生物过程。

✦ 含有益生菌的膳食可减轻铅摄入的不利影响

临床前研究还表明,含有益生菌的膳食配方可减轻铅摄入引起的不利影响。在这些研究中,益生菌由单一革兰氏阳性菌组成,如鼠李糖乳杆菌植物乳杆菌,或乳杆菌双歧杆菌的组合、乳杆菌、双歧杆菌和链球菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌或粪肠球菌,或与革兰氏阴性菌和Akkermansia muciniphilaFaecalibacter prausnitziiOscillibacter ruminantium,表明这些微生物在调节铅生物降解方面的潜在相关性。

大胆推测

这些结果提出了这样一个假设:口服某些类型的益生菌将有益于保护健康个体一生免受铅中毒的风险。其他类型的膳食补充剂,例如可溶性益生元低聚半乳糖、药用植物果实提取物溶液、源自蛹虫草的多糖以及高等植物中天然存在的绿原酸,也被建议用来减轻铅暴露对生物体的不利影响

膳食中添加益生元或益生菌刺激已知调节铅解毒机制的细菌生长可能是对这些弱势群体的有益干预措施。这将是一个具有成本效益且无副作用的解决方案,也有助于缓解重要的公共卫生问题。

!

不足之处

迄今为止关于铅暴露和肠道微生物群成分的大多数研究都与铅如何影响肠道微生物群有关,而不是与肠道微生物如何影响和支持铅代谢有关。

有几点值得注意:除了表观遗传效应外,受铅暴露本身影响的生物过程与金属解毒机制相关的细菌以及受铅暴露改变的细菌调节的生物过程相同。因此,氧化内分泌免疫炎症途径的损伤被认为在铅暴露个体中是重叠的,特别是在长期暴露中,这可能导致健康影响加剧,包括长期影响。

肠道微生物群 · 

砷(As)是一种剧毒类金属,天然存在于水、土壤和沉积物中。砷中毒的主要来源是受污染的水和食物,无论是来自采矿和农业等人类活动还是自然保护区。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR),砷的最低风险水平对于口服急性暴露(胃肠道结果)为0.005毫克/公斤/天, 对于口服慢性暴露(皮肤结果)为0.0003毫克/公斤/天。

✦砷暴露会导致人体肠道微生物组成改变、功能紊乱

一些研究了砷暴露对肠道微生物群成分的影响以及对个人可能产生的后果。这些研究主要使用亚砷酸钠或无机砷,剂量范围为0.05至750mg/kg体重(灌胃、食物或皮下注射)、0.05ppm至100ppm(饮用水或灌胃)或0.05至80mg /L(饮用水)。观察到肠道微生物群组成的改变和代谢组的变化等。

在砷处理的动物中还观察到以下结果:肠道微生物群组成改变肠道微生物群功能紊乱短链脂肪酸水平改变等。在肠道微生物群耗尽的动物中更为突出,这表明肠道微生物在保护宿主暴露于砷中的重要性

对动物进行腹腔注射砷治疗,证实肠道微生物群砷代谢中发挥着重要作用。还观察到,诱发生态失调的动物在接触100ppm的亚砷酸钠10周后,肝脏和肾脏功能损伤增加,肝脏和肾脏中砷的积累增加。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

✦肠道微生物的生物转化可以减轻砷的危害

一些肠道微生物能够利用甲基化去甲基化氧化、还原硫醇化反应来代谢和影响砷的生物转化

将石墨烯给予暴露于砷的小鼠,通过改变肠道微生物群组成,从而改变了砷代谢。石墨烯减轻了砷引起的肠上皮结构改变、肠道和肝脏的氧化损伤以及其他不良反应,这表明石墨烯可能是砷暴露时的补充目标。

此外,暴露于亚砷酸盐的Beclin1+/-小鼠也表现出结果的减轻,例如肠道微生物群成分改变、脑组织学改变(神经元细胞形状异常、细胞核萎缩和断裂)、焦虑样行为等,表明抑制自噬也可能是预防砷引起的肠道微生物群干扰的一种方法。

✦ 影响砷代谢和转化的细菌

上图显示了肠道微生物群中一些特定的细菌物种在砷暴露后发生变化,这些细菌与重要的生物途径有关,这些途径与负责砷解毒机制的细菌和砷暴露本身调节的途径相同。 AlistipesBilophilaClostridia是接触砷后发生变化的细菌,推测参与砷代谢和消除

因此,这些细菌可能是干预策略的目标物种,例如在与砷暴露有关的地区中进行益生菌补充乳酸杆菌双歧杆菌是在体外具有生物转化砷能力的细菌,这表明它们也可能作为益生菌使用。

值得注意的是,除了表观遗传学外,砷暴露后受影响的所有其他过程(即氧化平衡内分泌免疫调节以及炎症反应)也受到参与砷解毒机制的细菌以及砷暴露后改变的细菌的调节。这些生物过程可能在砷暴露后受到长期影响,并产生长期影响,正如已经讨论过的铅一样。

肠道微生物群 · 

镉(Cd)是一种毒性广泛的金属,导致人体生理发生许多变化。人类接触镉的主要来源是从受污染的土壤和水中摄入谷物和蔬菜。镉通过内分泌免疫系统调节、炎症、先天、适应性和粘膜免疫反应的调节、DNA修复机制的损伤、氧化应激、细胞凋亡的诱导和表观遗传学的变化来发挥其毒性。

根据ATSDR(2024),口服中等暴露(肌肉结果)的镉最低风险水平为0.0005毫克/公斤/天 ,口服慢性暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.0001毫克/公斤/天。

✦ 镉暴露会导致肠上皮损伤、代谢紊乱

据描述,肠道微生物在摄入镉后的代谢中起着关键作用。在啮齿类动物的研究中,镉暴露肠道微生物群成分的改变以及肠上皮屏障的损伤有关(通过Ocln、Cldn-1、Cldn-4、ZO-1的表达和 FITC-葡聚糖的血清水平的改变来证明),代谢谱(主要是氨基酸、多胺、长链脂肪酸、短链脂肪酸、核苷酸、糖、吲哚衍生物等)的紊乱和其他不良影响。

在这些研究中,氯化镉是所用镉的主要形式,剂量范围为0.25至85mg/kg(灌胃或腹腔注射),或150μg/L至100mg/L(饮用水),或50至100ppm(饮用水),暴露时间从5天到52周不等。

✦ 肠道微生物在镉代谢中发挥重要作用

暴露于镉的动物,与高脂肪饮食阿尔茨海默症的遗传风险因素——这两个因素都已知会改变肠道微生物成分,对镉暴露的反应加剧。不良反应包括肠道微生物成分的改变代谢途径的紊乱(通过改变KEGG直向同源物证明)以及肝脏和肾脏损伤。这些数据表明了健康微生物群在镉代谢方面的重要性

关于补充益生菌,革兰氏阳性菌如植物乳杆菌CCFM8610植物乳杆菌BGAN8P. pentosaceus GS4、P. distasonis和革兰氏阴性A.muciniphila MucT、B. cepacia被证明可以减轻镉暴露对生理的影响

细菌介导的镉消除具有菌株特异性

在一项225种细菌菌株混合物去除镉的体外研究中,细菌介导的镉去除被证明具有门、属和菌株特异性,其中革兰氏阳性菌为短双歧杆菌 FPL 19317L.sakei DMS 20017Carnobacters divergens V41Pediococcus Acidilacici DSM 19927Pediococcus claussenii DSM 14800表现出高镉 去除能力

众所周知,外部因素可以改变肠道微生物中的一些细菌,从而影响宿主生物体的镉代谢、解毒和排泄能力。已知一些特定的细菌菌株在接触镉后会发生变化,这些细菌也与镉解毒有关,参与许多生物过程,如下图所示。

迄今为止的研究认为Pediococcus pentosaceus GS4 、植物乳杆菌CCFM8610和鼠李糖乳杆菌-发酵灵芝——是作为未来减轻镉毒理学有前途的物种。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

除了细菌补充外,有证据表明还有其他方法可以减轻镉毒性,例如膳食补充低聚果糖绿原酸褪黑激素,可以间接促进肠道微生物群稳态

肠道微生物群 · 

汞(Hg)污染的主要来源是通过汞蒸气(污染物全球分布的主要途径)、通过受污染的土壤和水(使汞进入食物链)以及通过颜料等受汞污染的产品。

汞是毒性方面研究最多的金属之一,主要以无机汞(IHg)和甲基汞(MeHg)形式存在。有机汞在胃肠道中被吸收,然后分布到全身。

根据ATSDR(2024),口服急性暴露(肾脏结果)的IHg最低风险水平为2ug/kg/天,口服中间暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.01ug/kg/天,而MeHg的最低风险水平为0.1ug/kg/天口服慢性暴露(神经系统结果)。

✦ 汞影响人体的内分泌、免疫,扰乱代谢

许多研究已经报道汞影响生物体的重要途径,例如内分泌和免疫系统调节炎症氧化应激表观遗传学,还提出了通过肠道微生物进行甲基汞代谢的间接途径,该途径主要增强肠道屏障功能,即肠道通透性,以防止甲基汞的再摄取。

从啮齿动物研究中可以推断,汞暴露会改变肠道微生物群组成,并扰乱代谢途径(与核苷酸、碳水化合物、氨基酸和脂质的代谢、肠道免疫系统和神经系统等相关)、肠道(细胞坏死、肠上皮改变、炎症细胞等)、肝脏(主要是炎症细胞浸润)和脑(具有小尺寸深染和浓缩细胞核的锥体细胞)的组织学变化

✦ 通过改善肠道微生物有助于汞解毒

根据人类和动物研究,已知一些细菌种类在汞解毒中发挥重要作用。值得注意的是,外部因素可以改变肠道微生物中这些细菌的多样性和丰度,并且据报道这些细菌可以调节许多生物过程

此外研究发现,在喂食补充低聚果糖的饮食后接触汞的小鼠,粪便中的汞含量增加,组织中的汞含量降低,这表明汞排泄有所改善

研究还发现白藜芦醇治疗可以减轻汞引起的大鼠后果,例如肠道微生物成分的恢复神经发育障碍、肠道和大脑组织学改变以及汞积累。

而使用抗生素治疗后暴露的汞(已知会导致生态失调)会降低粪便中的汞含量,并增加血液中的汞含量,这强化了肠道微生物汞解毒机制和排泄中的重要作用。

Santiago MSA,et al.Toxicology.2024

合理建议

关于汞暴露后减轻不利影响的可能干预行动的研究很少。在这种情况下,可以假设螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)可能是针对接触汞的个体进行补充的目标细菌家族,这些细菌被发现受到汞暴露的影响,并且也参与汞解毒机制。并开始采取一些举措来减轻汞对弱势群体的毒性影响,比如生活在淘金区的人,应定期进行医学检查,以早期发现和治疗汞中毒。

在本文提出的四种金属中,汞是关于汞暴露后潜在的益生元、益生菌或其他补充剂的研究较少的金属。因此,需要更多的研究来确定与汞暴露有关的潜在补充目标。

总结

大多数研究都提到了金属可能对肠道微生物群造成的不利影响,然而肠道微生物细菌如何通过参与金属的代谢影响金属毒性的研究却较少。

由于肠道微生物群可以改变摄入化合物的活性和反应性,因此肠道微生物群成为减轻异生物质(例如环境污染物)毒性的可能策略的重要研究目标。肠道微生物环境污染物毒性调节之间关系的机制仍有待更好地阐明。

值得注意的是,除了肠道微生物生态失调之外,接触金属通常还与其他威胁有关,例如神经内分泌免疫和生殖损伤。除了已知的金属对这些目标系统的直接毒理学影响外,观察到的不利影响可能是由于直接和间接损害的重叠造成的,因为受影响的肠道微生物还可以通过以下方式调节这些目标系统的生理学:胃肠道和这些器官之间的通讯轴。这可能意味着暴露于重金属的个体生理方面会受到长期损害

一些受金属接触影响的细菌与负责金属代谢的细菌可能存在重叠,并且容易因金属暴露而发生改变。因此长期暴露于金属污染的个体可能会逐渐变得更加脆弱。此外,深入了解肠道微生物对有毒金属的影响可以被认为是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。需要进一步的研究来阐明可能涉及的新机制,以及可能的补充缓解策略,特别是在生活在污染地区的人群。

主要参考文献

Could the gut microbiota be capable of making individuals more or less susceptible to environmental toxicants?

Al Osman M, Yang F, Massey IY. Exposure routes and health effects of heavy metals on children. Biometals. 2019 Aug;32(4):563-573.

Balali-Mood M, Naseri K, Tahergorabi Z, Khazdair MR, Sadeghi M. Toxic Mechanisms of Five Heavy Metals: Mercury, Lead, Chromium, Cadmium, and Arsenic. Front Pharmacol. 2021 Apr 13;12:643972.

Dai Z, Liu J, Yao X, Wang A, Liu Y, Strappe P, Huang W, Zhou Z. Association of gut microbiota characteristics and metabolites reveals the regulation mechanisms under cadmium consumption circumstance. J Sci Food Agric. 2022 Nov;102(14):6737-6748.

Iljazovic A, Amend L, Galvez EJC, de Oliveira R, Strowig T. Modulation of inflammatory responses by gastrointestinal Prevotella spp. – From associations to functional studies. Int J Med Microbiol. 2021 Feb;311(2):151472.

Li D, Yang C, Xu X, Li S, Luo G, Zhang C, Wang Z, Sun D, Cheng J, Zhang Q. Low dosage fluorine ameliorates the bioaccumulation, hepatorenal dysfunction and oxidative stress, and gut microbiota perturbation of cadmium in rats. Environ Pollut. 2023 May 1;324:121375.

Ortigão R, Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Libânio D. Gastrointestinal Microbiome – What We Need to Know in Clinical Practice. GE Port J Gastroenterol. 2020 Aug;27(5):336-351.

客服