回顾微生物学的发展——我们在哪里，我们要去哪里？

谷禾健康

写在前面

本文是谷禾健康微生物团队参考自英国大不列颠国家图书馆，美国微生物学会于 2003 年 在南卡罗来纳州查尔斯顿举办的一次微生物学座谈会，以及哈佛医学院微生物学系教授罗伯托·科尔特（Roberto Kolter）给Annual Review 期刊成立75 周撰写的微生物特刊等综合整理的，我们不是历史学家，更称不上微生物学专家，整理本文仅仅是向大家分享微生物学诞生和发展历程，以及全世界微生物学如何蓬勃发展、微生物相关技术给人类生命健康和生产生活等带来哪些影响和改变，我们相信未来微生物学的历史进程将会发生巨大的变化，因为从未见过像现在这样普遍的对微生物感兴趣。

我们应该思考随着技术的进步和人类对世界资源的压力越来越大，微生物科学正在发生怎样的变化？哪些主题值得探索，探索这些领域的障碍在哪里。

当我们站在基因组学、公众对生物恐怖主义、全球传染病爆发、前所未有的计算能力以及大规模生态灾难的可能性的交汇处，微生物学的最大机遇在哪里，什么是真正需要的，必须克服哪些障碍实现的机会？21世纪微生物学应该有哪些新方向？

总之，我们应该将此视为一个特殊的机会，致力于共同改善人们的生活和我们共同星球的健康。

前言

从当今科学飞速发展的角度来看，微生物学经历了漫长的发展。从安东尼·范·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）对小动物的描述，到法国化学键路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）创造的“微生物”一词已经过去了200多年。但是关于微生物学的累积知识和技术发展，大部分是在19世纪下半叶获得的，得益于多学科方法来研究地球上的各种微生物活动。

此时此刻，对于微生物学来说，是一个承上启下空前发展的阶段，尤其是2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流后，我们越来越意识到微生物是生物圈的基础。它们是所有生物的祖先，也是所有其他生命形式的支持系统。

矛盾的是，某些微生物对人类健康以及植物和动物的健康构成威胁。作为生物圈的基础和人类健康的主要决定因素，微生物在地球上的生命中扮演着主要的、根本的角色。因此，研究微生物对于研究所有生物至关重要，而微生物学对于研究和理解这个星球上的所有生命至关重要。

微生物学研究正在迅速变化。该领域受到影响公众对微生物认知的事件的影响，例如全球大流行的新冠病毒出现和持续变异、生物恐怖主义的威胁、以前有效的抗生素和治疗微生物疾病的疗法越来越失败，以及大规模污染食物的事件。微生物研究正在利用开辟新研究领域的技术进步，特别是在基因组学方面。

微生物有着迷人的生活方式，许多生活在自然环境中的微生物会根据它们所处的环境发挥有益或有害的功能。微生物学从未像今天这样令人很多人感兴趣。强大的新技术，包括新颖的成像技术、基因组学、蛋白质组学、纳米技术、快速 DNA 测序和海量计算能力，已经融合在一起，使科学家能够深入研究以往认为无法或难以实现的研究。因此，几乎每一天都会有一项关于微生物的研究发表表明微生物具有核心重要性。

微生物和微生物学

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什么是微生物和微生物学？

微生物是在自然栖息地中共同生活的微生物群落，这些生物只能用显微镜才能看到，这些生命形式被称为微生物或微生物组。微生物包括细菌、古生菌、病毒、真菌、原生动物、朊病毒和酵母菌以及微观藻类。

微生物学是对肉眼无法看到的所有生物体的研究。微生物学研究涵盖了这些微生物的所有方面，例如它们的行为、进化、生态学、生物化学和生理学，以及它们引起的疾病的病理学。正如接下来的章节中所讨论的，微生物学在不同的流中扮演着非常重要的角色。

为什么微生物很重要？

在人类的发展史上，每个人都着延长寿命，1850年出生的婴儿只能指望活35年，然而目前的人类普遍的平均寿命都可以超过75年了。

那么人类是如何推翻掌握我们生命计算尺的预言，很大程度依赖过去，现在，未来在实验室战斗的无畏科学家们，尤其是微生物学家，比如，安东尼·飞利浦·范·列文虎克（发明显微镜，并观察到 “动物”（小动物）的微生物（细菌和原生动物）的人）、路易斯·巴斯德（他创造了“发酵”一词，是“现代微生物学之父/细菌学之父”）、罗伯特·科赫（提出科赫法则，验证了疾病的细菌理论，现代微生物的奠基人）、亚历山大·弗莱明安东（青霉素的发现者）、中国科学家伍连德（中国科学防疫第一人，世界鼠疫专家）、汤飞凡（著名微生物学家、沙眼衣原体发现人）等，他们抢救孕妇，拯救婴儿，对抗瘟疫，研制疫苗，发现抗生素等，大大扩展了人类对生命和微生物的认知，对延长人类寿命做出重要的贡献。

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微生物和微生物学的核心作用

微生物影响着所有生命以及我们星球的物理和化学组成。从生命的起源开始，没有所有其他生物的生命是可能的，但没有微生物的生命是不可能的。

因此，科学家认为如果不考虑微生物的活动，就无法对生物学或地质学的任何分支进行深入研究。微生物是生物圈的主人，而我们存在的星球确实是微生物的星球。

微生物也是人类健康的决定因素，也是医疗和工业用途的关键材料的来源。因此，微生物学与生物化学、遗传学、进化或分子生物学一样，是生命研究的核心。

// 生命之树的根源

天体生物学中最大的问题之一是生命如何起源于地球。生命的基石和对生命至关重要的有机分子从原始地球开始就存在于地球上，在那里形成了生命的基本单位——细胞。这个过程是如何完成的，是天体生物学的主要研究领域之一。

微生物是现在地球上所有复杂多样的生物形式的祖先。植物和动物出现在微生物世界中，并与微生物保持着密切的联系和依赖。

作为生命之树的根，微生物是所有生命形成的原始模板，所有生命都与之密切相关。为了了解我们今天在生命之树的树枝顶端看到的生物的进化过程，有必要研究它们与祖先的关系以及这些祖先是什么样的。

通过研究当今生活的与第一批生命形式的特性相呼应的微生物，微生物学家试图了解创造我们全球生态系统的力量和过程。

此外，微生物是用于实验进化的卓越系统，因为它们为研究人员提供了快速的世代时间、遗传灵活性、无与伦比的实验规模和易于管理的研究系统。使用微生物的研究对所有物种的进化产生了开创性的见解。例如，对微生物相互关联性的研究首先揭示了地球上所有生命进化关联性的当前模型，即生命之树。

1970 年代发现了“生命的第三领域”。古生菌因其独特的生物学特性和大分子而被认为是非凡的研究对象。这一发现引发了许多关于生命起源和了解生物系统如何运作的潜力的问题，因为古细菌为研究提供了独特的资源，以揭示免疫系统的多样性和复杂性。

微生物学家开始拼凑生物系统如何从其组成部分工作，从而使科学家能够设计出执行定制功能的生物体。随着合成生物学领域的发展，现实世界的应用正在从思想领域和实验室范围内的研究转向产业化实践和产业。

最初，许多科学家的印象是深海通风口是生命起源的关键。在这里发现的化合物，可以在我们的海洋底部合成，尽管它是黑暗的，但有许多有机分子和微生物在那里发现了生命。这导致科学家们将他们的研究超越了我们的世界，对包括火星在内的行星进行了任务。鉴于我们知道微生物有能力在水中生存，他们一直在寻找确定“红色星球”过去是否有海洋。

// 维持地球上的生命

生命不仅始于微生物，地球上生命的持续存在完全依赖于不起眼的微生物。据估计，大约有5×10 ³¹（ 重达 50 万亿公吨）微生物细胞存在于这个星球上，它们对生物圈的重要性再怎么强调都不为过。

微生物负责循环生命中的关键元素，包括碳、氮、硫、氢和氧。通过在土壤中循环这些元素，微生物可以调节植物养分的可用性，从而控制土壤肥力并实现维持人类和动物生命的有效植物生长。

微生物在循环大气气体中也发挥着重要作用，包括造成“温室效应”的化合物，自相矛盾的是，它维持着我们星球上的生命，但通过全球变暖，对所有生物构成威胁。与绿色植物相比，微生物进行更多的光合作用。

事实证明，由于微生物可以吸收大型生物通常无法利用的营养物质和其他元素，因此微生物位于许多食物链的底部，在那里它们将以前惰性的无机材料转化到生物圈中。

微生物也是回收专家，它们降解生物废物并释放关键元素供其他生物使用。

目前，科学家才刚刚开始了解微生物如何适应环境，它们如何应对变化，以及它们如何与微生物群落的其他成员交流以执行维持生物圈的功能。了解这些现象将有助于我们更全面地了解我们的全球生态系统，并可能使科学家能够纠正人类对大大小小的生态系统的破坏。

// 对人类健康至关重要但危险

人类与微生物有着密切的关系。尽管它们对环境产生了很大的有益影响，但一小部分臭名昭著的细菌、真菌、寄生虫和病毒可能会导致疾病。

我们体内90%以上的细胞都是微生物；细菌和真菌遍布我们的皮肤、口腔、肠道和其他区域。微生物能够在我们的肠道中有效消化，合成必需的营养物质，并与身体器官保持良性甚至有益的关系。这些生物的存在会影响我们的身心健康。

微生物是如何引起疾病的？病原微生物和病毒具有各自的生态策略，该策略决定了它们攻击的位置以及它们对宿主的影响。

问题的根源之一是病原体在我们的免疫系统认为是“特权”的人体区域定殖。在进入这些地点或维持其菌落的过程中，微生物和病毒可能会对人体组织造成损害，产生疾病的迹象和症状。当免疫系统检测到微生物细胞或病毒时，疾病也可能开始。身体的免疫系统会对可能对身体本身造成伤害的外来生物进行攻击。在某些情况下，病原体在人体组织中造成的损害或对它们的免疫反应可以促进病原体向新宿主的传播。

因此，疾病的出现是一种新的致病微生物或病毒被识别或一种旧的微生物或病毒导致一种新的疾病——是当今的热门话题。从大肠杆菌O157 菌株到 SARS到COVID-19，每年都会发现新的疾病和新的病原体，这让公众感到恐惧。许多情况可能在疾病出现率的增加中起作用，包括各种宿主、环境和社会因素。

// 对工业和医学有用

工业和医学越来越依赖微生物来生产化学品、抗生素和酶，从而改善我们的世界并拯救生命。微生物正在被分子生物学工具驯化，以生产可生物降解的塑料和各种类型的新材料。

生物技术很快将成为各国工业基础的支柱，它以多种方式利用微生物和病毒，包括作物基因工程和基因治疗等不同应用。微生物学研究使这些成功的技术成为可能，而在工业和医学中使用微生物的未来进步依赖于今天进行有效的研究。

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为什么微生物学研究很重要？

如上所述，微生物在我们的生活中起着至关重要的作用。事实上，我们不能没有他们，但他们可以没有我们。它们涉及许多过程，并且存在于多种环境中，其中一些是极端的。

由于它们的多功能性，微生物可以在许多方面发挥作用：疾病的原因和控制、制造救命药物、制造生物燃料、清理污染以及生产/加工食品和饮料，影响气候和生态环境。

// 医学微生物学的重要性

医学微生物学主要研究对人类和动物都有益和有害的微生物。医学微生物学的分支包括病毒学、细菌学、寄生虫学和真菌学等。

医学微生物学具有的一些重要特征，这些重要性在于它有助于病原微生物的鉴定、分离、诊断和治疗，还可以产生有益的生物体，如酵母菌和一些抗生素。

微生物学家研究微生物，而支撑现代社会的一些最重要的发现来自著名微生物学家的研究，例如詹纳和他的天花疫苗、弗莱明和青霉素的发现、马歇尔以及确定幽门螺杆菌之间的联系幽门螺杆菌感染和胃溃疡，以及 zur Hausen，他确定了乳头状瘤病毒与宫颈癌之间的联系。

生物医学研究源自生命和物理科学的许多领域，包括生物学。生物学家使用微生物学来开发预防疾病的新方法。微生物学提供的信息可进一步用于制造针对不同疾病的疫苗和治疗方法。

随着新细菌和感染的识别和分类，医学微生物学家的工作也在不断发展。生物学家在研究免疫系统时会使用从微生物学中获得的知识。

科学家在确定维生素补充剂对人类的影响时研究维生素效率。如果没有微生物学，科学家将无法看到细胞的内部结构并了解细菌、病毒和原生生物如何发育、生长和感染其他细胞。

微生物学在医疗设备中发挥着重要作用，例如荧光融合，用于快速准确地检测组织样本中的病原体。它是一种进行免疫荧光研究的技术，可用于在复杂的生物系统中寻找特定细胞。

医学微生物学的最大例子是给糖尿病患者注射从动物身上获得的胰岛素。但是由于大量需求以及由于它不是人类衍生的兼容性问题，因此需要一些其他来源的人胰岛素。然后采用涉及大肠杆菌的rDNA(Recombinant DNA)技术生产大量甚至安全的人胰岛素。

外科、医疗技术和药理学领域的发展促进了以前无法治愈的各种恶性和非恶性疾病的治疗。这些进步导致预期寿命和生活质量的提高。然而，也有不利的一面，包括因手术和其他侵入性手术、免疫抑制药物治疗或免疫系统老化而特别容易感染的患者数量激增。这些患者可能会感染多种微生物，包括那些通常不具致病性的微生物。

人们也越来越认识到感染的异常临床表现和病原体在它们通常不相关的身体区域中的存在。分子技术能够检测不可培养或难以培养的微生物，有望快速检测新的和不寻常的微生物。并非所有分子系统都是针对所有病原体设计的，但未来可检测微生物的范围可能会增加。

实验室检查是临床医生处理侵袭性感染患者的重要工具。脓毒症的发病率在世界某些地区有所增加，迫切需要快速识别致病微生物。与传统的培养和鉴定技术相比，多项研究已经确定现代分子方法的总体敏感性和特异性更高。检测时间也令人印象深刻，快速分子方法为 0.2-6 小时，而传统方法为 24-48 小时。

// 人体微生物学的重要性

人类胃肠道是极其密集的微生物群落的家园。这些微生物采用独特的策略在这种主要厌氧的环境中捕获能量。在分解源自饮食和宿主的底物的过程中，肠道微生物群会产生范围广泛的代谢产物，这些产物会在肠道中积累到高水平。越来越多的研究表明，这些化学物质通过作用于胃肠道内的细胞或进入循环并在体内远端部位发挥作用，从而影响宿主生物学。

鉴于肠道微生物群的高度功能多样性和多样化饮食，人体内微生物群衍生分子的组成部分因个体而异。因此，肠道中的微生物和它们产生的代谢终产物代表了一个表型杠杆，我们可以控制它来开发个性化医疗的新疗法。

越来越多的微生物组功能研究揭示了代谢物对人类健康和疾病的具体影响。随着对这些分子知识的扩展和生物学机制的阐明，将会出现一组新的治疗靶点。我们设想精确的健康策略将需要测量一个人的微生物组并将这些数据与代谢组以及蛋白组等分析相结合。然后，这些数据将指导利用微生物组的相对可塑性来调节微生物代谢物和促进健康的策略。

研究人员正在研发和推进控制微生物的个性化的策略，包括：

（a）改变微生物代谢的底物可用性

（b）通过饮食调节物种组成

（c）靶向微生物或代谢物的药物

（d）开发设计益生菌

（e）组装微生物群落

（f）进行粪便微生物群移植

….

这些策略存在于分子特异性的连续统一体上，从针对单个微生物中的单个酶的药物治疗方法到替代微生物组大部分代谢活动的粪便移植。

找到有效的策略将取决于对微生物和宿主新陈代谢的精确了解，同时需要足够大的人群数据库。这些与宿主修饰的化合物特别相关，在动物模型中控制代谢物通量的化合物可能不会在人体中这样做，因为 I 期和 II 期代谢不同。

// 环境微生物学的重要性

环境微生物学是对环境中微生物群落的组成和生理学的研究。在这种情况下，环境是指覆盖地球的土壤、水、空气和沉积物，还可以包括居住在这些区域上的动植物。

环境微生物学还包括对存在于人工环境（如生物反应器）中的微生物的研究。在这一领域工作的科学家通常强调微生物与植物生命和动物生命的相互作用，以及污染和季节变化等所有环境因素。

以下是微生物学的一些环境用途。它用于油的降解。

众所周知，石油是有毒的，石油造成的污染是一个重大的生态问题。沿海地区和公海的石油泄漏难以控制且难以缓解，但大部分石油可以通过微生物群落的碳氢化合物降解活动消除，特别是碳氢化合物细菌 (HCB)。这些生物可以帮助修复海洋栖息地石油污染造成的生态破坏。HCB 在生物塑料和生物催化领域也具有潜在的生物技术应用。

其次，它用于芳香族化合物的降解。从环境中分离出来的不动杆菌菌株能够降解多种芳香族化合物，也用于废物生物处理的分析。

分子生物学和基因组学在环境微生物学中的应用导致在自然微生物群落中发现了巨大的复杂性。在一系列分子和生物信息学技术的支持下，对自然种群的多样性调查、社区指纹识别和功能询问已经变得很普遍。

// 微生物学在食品工业中的重要性

微生物学也有助于保证我们的食品安全。微生物学帮助我们识别食物中存在的微生物。更好地了解这些微生物，帮助生物学家找出防止食物腐败变质和确保食物安全的方法。科学家使用好细菌对抗病原菌来防止食物污染。以下是微生物学在食品和农业工业中的优点。

专门研究食品细菌的微生物学家可以与食品和药物管理局合作，帮助识别可能对人类健康构成风险的食品。他们还调查食物中毒的爆发，旨在找出其原因，以防止再次发生。

微生物学也为我们提供了干净的水。这些活细菌有助于通过污水处理保持水的清洁。细菌分解污水中的有机物，在水释放回环境之前帮助净化水。

微生物学家研究微生物在土壤中的重要作用。一些专注于植物病虫害，开发控制它们的方法，甚至使用微生物来控制害虫和杂草。其他人则研究导致农场动物疾病的微生物。此外，微生物学帮助农民优化硝酸盐水平并最大限度地提高产量。

它有助于找出天然农药。很少有像细菌和病毒这样的微生物被用来对抗攻击农作物的害虫。因此，它们被称为天然农药。它们对害虫或昆虫如此特殊，不会对植物或动物和人类造成任何伤害。

帮助使用天然肥料。很少有像藻类和细菌这样的微生物通过固氮和保持土壤容量的水分来提高土壤肥力。因此，它们还保持适合植物生长的土壤微生物学。轮作是农民采用的一种技术，通过利用豆科植物根部的微生物来提高土壤肥力。

农业微生物学有助于分解废物。微生物分解农业土壤中的合成农药残留和其他有毒物质，从而保护农场免受毒素积累。

食品工业中微生物学应用的一个例子是乳酸链球菌素。它是一种抗菌剂，用于奶酪、肉类和饮料，通过抑制有害细菌的生长来延长保质期。

// 微生物学在日常生活中的重要性

微生物学在我们的日常生活中使用并在其中发挥着重要作用。这里讨论了我们日常生活中使用的微生物学的一些主要特征。日常生活中应用的微生物学，在食品生产、生物降解、商业产品生产、生物技术和基因工程方面。

有各种各样的菜肴需要微生物。例如，为了制作凝乳和奶酪，就需要微生物。一种叫做乳酸杆菌的细菌将牛奶中的乳糖转化为乳酸，从而将牛奶转化为凝乳。此外，酵母可以用来制作面包，在制作酸奶的过程中，细菌很重要。

此外，维生素K只能由人体内的微生物合成。除此之外，细菌用于合成具有商业价值的产品，例如用于制造一次性尿布和塑料的羟基丁酸。也在乙醇中，这是一种生物燃料，它们还合成氨基酸，这是非常常见的膳食补充剂。

因此，微生物学旨在通过研究微生物的形态、新陈代谢、生理学、繁殖和遗传学来获得和扩展我们对微生物的基本理解。这就是微生物学在不同领域发挥重要作用的方式。

在接下来的几年里，我们将看到微生物学的各种其他用途，这对我们在各个方面都非常有益。

微生物学的诞生和发展史…

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诞生时代

▸微生物学一词是由法国化学家路易斯巴斯德 (Louis Pasteur, 1822-95) 提出的。

▸据说微生物学起源于 1850 年后生物科学的巨大扩展和发展。

▸Sedillot (1878) 首次使用微生物一词。

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发展时代

▸17 世纪的英国科学家罗伯特·胡克是第一个使用镜头观察他称之为“细胞”的最小组织单位的人。不久之后，荷兰业余生物学家安东·范·列文虎克用他自制的显微镜观察了他所谓的“动物”。

▸荷兰代尔夫特的安东尼·范·列文虎克 (1632-1723)是第一个在 1676 年观察并准确描述称为“动物”（小动物）的微生物（细菌和原生动物）的人。他建造了 250 多台小型强大的显微镜，可以放大大约 50-300 倍。

▸列文虎克是第一个使用他自己制造的显微镜对细菌和原生动物进行精确和正确描述的人。由于对微生物学的这一非凡贡献，安东尼·范·列文虎克被认为是“微生物学之父”。

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过渡时代

▸当已知微生物存在时，大多数科学家认为这种简单的生命形式肯定可以通过自发产生。也就是说，生命被认为是从泥泞、湖泊或任何营养充足的地方自发产生的。这个概念是如此引人注目，以至于它一直持续到 19 世纪后期。

▸Francesco Redi (1626-1697)：自发产生的古老信念首先受到意大利医生 Redi 的挑战，他对腐肉及其自发产生蛆的能力进行了一系列实验。

▸John Needham (1713-1781)：他可能是自发产生理论的最大支持者。他提出这种微生物是在他的羊肉汁中自发产生的。他像 Redi 那样用软木塞盖住烧瓶，甚至加热了一些烧瓶。微生物仍然出现在羊肉汤上。

▸拉扎罗·斯帕兰扎尼（Lazzaro Spallanzani，1729-1799）：他是一位试图反驳李约瑟实验的意大利博物学家。他将牛肉汤煮了更长的时间，从烧瓶中抽出空气，然后密封容器。在温育之后，他在这些烧瓶中没有观察到生长。他表明，只要在脖子上开一个小裂缝，加热的营养物质在暴露在空气中时仍然可以生长出微生物。因此，斯帕兰扎尼反驳了自发产生的学说。

▸Nicolas Appert遵循了 Spallanzani 的工作理念。他是一位法国酿酒师，他证明了汤和液体可以通过在厚厚的香槟瓶中广泛加热来保存。

▸Ignaz Semmelweis和John Snow是对疾病传播方式的认识日益增强的两个人。

▸两位德国学者Schulze (1815-1873)和Theodor Schwan (1810-1882)认为空气是微生物的来源，并试图通过将空气通过热玻璃管或强化学物质进入烧瓶中煮沸的输液来证明这一点。两种情况下的输液都没有微生物。

▸George Schroeder和Theodor Von Dusch (1854)率先提出使用棉塞塞住微生物培养管的想法。

▸达尔文（1859 年）在他的著作《物种起源》中表明，人体可以被视为易受自然法则影响的生物。他认为疾病可能是一种生物学现象，而不是任何魔法。

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黄金时代

▸微生物学的黄金时代始于路易斯巴斯德和罗伯特科赫的工作，他们拥有自己的研究所。更重要的是，全世界的科学界都接受了他们的工作，并愿意继续和扩展这项工作。在此期间，我们看到了微生物学作为生物学学科的真正开端。

▸法国化学家路易斯·巴斯德（ Louis Pasteur）在一组涉及鹅颈烧瓶的启发性实验中最终搁置了自发产生的概念。当他在直颈烧瓶中煮肉汤并将其暴露在空气中时，有机体就会生长。当他用他的鹅颈烧瓶做这个时，什么都没有。第二个烧瓶的 S 形截留空气中的灰尘颗粒，防止它们到达肉汤。通过证明他可以让空气进入烧瓶而不是空气中的颗粒，巴斯德证明了在肉汤中生长的是灰尘中的有机体。

▸因此，巴斯德在 1858 年终于解决了自发产生与生物发生的争论，并证明微生物不是从无生命的物质自发产生的，而是从其他微生物产生的。

▸他还发现水果和谷物发酵产生酒精是由微生物引起的，并确定细菌是发酵过程中葡萄酒变质的原因。巴斯德在 1862 年提出，在 62.8°C (145°F) 温度下温和加热 30 分钟而不是煮沸足以在不破坏产品味道的情况下破坏有害生物，该过程称为巴氏杀菌。巴氏杀菌法于 1892 年在商业基础上引入美国。他的工作导致了疾病细菌理论的发展。

▸路易斯巴斯德被誉为“现代微生物学之父/细菌学之父”。

▸John Tyndall (1820 – 1893)：一位英国物理学家，在 1877 年对自发产生进行了最后一击。他在一个无菌设计的盒子中进行了实验，以证明灰尘确实携带了细菌。他证明，如果不存在灰尘，无菌肉汤即使直接暴露在空气中，也可以无限期地保持没有微生物生长。他在干草的输液中发现了高度抗性的细菌结构，后来被称为内生孢子。需要长时间煮沸或间歇加热来杀死这些孢子，使输液完全灭菌，这一过程称为丁达尔化。

▸大约在巴斯德进行实验的同时，一位名叫罗伯特·科赫的医生正在努力寻找一些非常讨厌的动物疾病（首先是炭疽，然后是肺结核）的原因。他首次直接证明了细菌在引起疾病中的作用。他是一位德国医生，1876年首先分离出炭疽杆菌（Bacillus anthracis，引起炭疽病）。他完善了纯培养分离细菌的技术。他还在 1881 年通过使用明胶作为固化剂介绍了固体培养基的使用。1882年发现结核分枝杆菌. 他提出了科赫假设，该假设发表于 1884 年，是疾病细菌理论的基石，至今仍在用于证明传染病的病因（具体原因）。

科赫的四个假设是：

• 导致疾病的有机体可以在病人身上找到，但在健康人身上却没有。
• 该有机体可以在纯培养物中分离和生长。
• 当生物体被引入健康的动物体内时，它必须引起疾病。
• 必须从受感染的动物身上回收生物体，并证明与引入的生物体相同。

许多科学家的共同努力，最重要的是路易斯巴斯德和罗伯特科赫建立了疾病的细菌理论。看不见的微生物是疾病的原因的想法被称为细菌理论。

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医学和外科的发展

▸一旦科学家们知道微生物会导致疾病，医疗实践的显着改善只是时间问题。手术曾经和不做任何事情一样危险，但一旦引入无菌（无菌）技术，康复率就会显着提高。洗手和对感染患者进行隔离减少了疾病的传播，并使医院成为接受治疗的地方，而不是死亡的地方。

▸约瑟夫·李斯特勋爵 (1827-1912)：一位著名的英国外科医生，因其对预防和治疗伤口感染的抗菌治疗的显着贡献而闻名。Lister 得出结论，伤口感染也是由微生物引起的。

1867 年，他开发了一种消毒手术系统，旨在通过在手术敷料上使用苯酚来防止微生物进入伤口，有时还会喷洒在手术区域。

他还设计了一种方法，通过向空气中喷洒细小的石炭酸雾来破坏手术室中的微生物，从而产生消毒环境。因此，约瑟夫李斯特是第一个引入无菌技术，通过使用今天仍在使用的物理和化学试剂来控制微生物。由于这一显着的贡献，Joseph Lister 被称为防腐手术之父。

▸微生物的致病机理在很大程度上是环境微生物学的一部分。罗伯特·科赫的工作是世界观即将发生变化的主要驱动力。科赫证明细菌是重要传染病的病原体，这一观点的强大吸引力使微生物学的医学方面处于中心地位。知道细菌是传染病的病原体，长期以来一直是人类死亡的主要原因，意味着如果你能杀死负责的细菌，你就能治愈疾病。

▸到了20世纪初，微生物学主要集中在努力识别人类传染病背后的微生物。1918年流感大流行造成的可怕死亡人数只是加速了这些努力。由于直到20世纪30年代才发现流感病毒，在此之前，人们认为罪魁祸首是一种细菌，因此在大流行之后的几年里，许多致病细菌都得到了鉴定和深入研究。在这种情况下，关于微生物有益方面的研究基本上被搁置一旁。

▸在鉴定致病微生物的同时，许多微生物学家将注意力转向发现能够专门杀死这些微生物的化合物，这导致了20世纪人类医学史上最戏剧性的革命。

萨哈希罗·哈塔（Sahachiro Hata）和保罗·埃利希（Paul Ehrlich）的早期努力产生了第一种有机抗菌剂，即毒性较大的砷胂胺（Salvarsan），早在1910年就用于治疗梅毒。将染料用作抗菌灵丹妙药的长期努力导致了磺胺类药物的偶然发现，首先是磺胺嘧啶核苷（Prontosil），它在20世纪30年代进入临床使用。但毫无疑问，最有影响力的早期抗菌药物是青霉素。

从1928年亚历山大·弗莱明意外发现青霉素，到1942年霍华德·弗洛里、恩斯特·查恩、玛格丽特·詹宁斯等人在牛津大学的开创性工作，青霉素的纯化和有效注射使用，这种抗生素的开发仍然是人类最伟大的成就之一。

▸一种临床上有用的杀死其他微生物的微生物产品的发现对微生物学、医学和整个制药业的历史产生了持久的影响。为了发现更多的抗生素，出现了一场巨大而非常成功的热潮。

抗生素的临床成功导致其产量增加。这最初得益于20世纪40年代初的世界大战思维。由于青霉素被视为战争中的神奇药物，它的产量在很短的时间内急剧增加。1941年，全球的库存量只有几毫克，到1945年，每月生产近4000公斤。

由于与环境微生物学的分歧，医学微生物学很少关注生产和使用如此大量抗菌剂的生态后果。那些对根除病原菌的方法感兴趣的人和那些对微生物生态学感兴趣的人之间几乎没有什么合作和深入的交流对话。

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疫苗开发

▸疫苗接种是在细菌理论之前发现的，但直到巴斯德时代才被完全理解。在 18 世纪后期，挤奶女工从他们挤奶的奶牛身上感染了非致命的牛痘病，而这些女工在周期性地肆虐英格兰的致命天花爆发中幸免于难。医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）使用牛痘痂脓液为人们接种天花疫苗。

▸爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749-1823）是第一个预防天花的英国医生。观察到农村挤奶女工在挤奶时接触了牛痘（牛痘是一种与天花密切相关的病毒引起的较轻的疾病），随后对天花产生了免疫力，这让他印象深刻。1796年 5 月 14日，他证明给人们接种牛痘病灶的脓液可以预防天花。

▸Jenner 于 1798 年发表了他对 23 名成功接种者的研究结果。最终这个过程被称为疫苗接种，基于拉丁词“Vacca”，意思是奶牛。

▸Jenner 的实验意义是由巴斯德实现的，他接下来将这一原理应用于预防炭疽病，并且奏效了。他将减毒培养疫苗（Vacca = 牛）和该过程称为疫苗接种。

受到通过疫苗接种成功预防炭疽热的鼓舞，巴斯德通过研制一种针对恐水症或狂犬病（一种通过狗和其他动物叮咬传播给人类的疾病）的疫苗，朝着为人类服务的方向前进。

与詹纳的天花疫苗接种一样，狂犬病的预防治疗原则也充分发挥了作用，为现代免疫计划奠定了针对白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎和麻疹等许多可怕疾病的免疫计划的基础。

▸Elie Metchnikoff (1845-1916)于 1883 年提出了免疫吞噬理论。他发现一些血液中的白细胞、白细胞 (WBC) 通过吞噬引起疾病的细菌来预防疾病。这些细胞被称为吞噬细胞和吞噬过程。因此，人体血细胞也具有免疫力，称为细胞免疫。

7

化疗药物、抗毒素和抗生素的开发

▸两位著名的法国细菌学家Emile Roux (1853-1933)和Alexandre Yersin证明了在白喉生物肉汤培养物的滤液中产生了毒素。

Emil von Behring (1854 -1917) 和 Shibasaburo Kitasato (1852-1931) 都是 Robert Koch 的同事，在 1890 年发现了破伤风（锁颚）抗毒素。在宣布发现破伤风抗毒素仅大约一周后，1890 年，冯·贝林 (Von Behring) 就用白喉抗毒素对白喉进行免疫治疗提出了反驳。毒素-抗毒素关系的发现对免疫学的发展具有重要意义。

▸Paul Ehrlich (1854-1915)在 1904 年发现染料台盼红对导致非洲昏睡病的锥虫具有活性，可用于治疗。这种具有抗菌活性的染料被称为“魔术子弹”。随后在 1910 年，埃利希与日本医生畑坂弘合作，推出了药物 Salvarsan（砷苯）作为治疗由梅毒螺旋体引起的梅毒。Ehrlich 的工作为未来的许多发展奠定了重要基础，Salvarsen 的使用标志着化学疗法的开端，以及选择性抑制或杀死病原体而不对患者造成伤害的化学物质的使用。

▸1935 年，德国的Gerhard Domagk用多种合成染料进行了实验，并报告说 Prontosil 是一种用于给皮革染色的红色染料，它对小鼠体内的病原体、链球菌和葡萄球菌具有活性，尽管它在试管中对相同的传染原没有作用。同年，两位法国科学家 Jacques 和 Therese Trefonel 表明，化合物 Prontosil 在动物体内被分解为真正的活性因子磺胺（磺胺药物）。Domagk 因发现第一种磺胺类药物而于 1939 年获得诺贝尔奖。

▸抗生素是在 1920 年代完全偶然发现的，当时在培养皿（称为盘子）中放置的固体培养物比平时更长。就像任何食物来源一样，它会发霉，长出一块毛茸茸的真菌。与平板其余部分的细菌相比，真菌菌落周围区域的菌落尺寸较小，并且似乎生长不良。被发现负责这种抗菌作用的化合物被命名为青霉素。第一种抗生素青霉素后来被用于治疗患有各种细菌感染的人，并预防烧伤患者的细菌感染，以及许多其他应用。就这样，亚历山大·弗莱明爵士在 1929 年发现了第一个抗生素青霉素。

▸美国罗格斯大学的瓦克斯曼在 1944年发现了另一种抗生素链霉素，它是由两种放线菌（灰色链霉菌）产生的。瓦克斯曼于 1952 年因发现用于治疗结核病的链霉素获得了诺贝尔奖，这是一种由结核分枝杆菌引起的细菌性疾病由 Robert Koch 于 1882 年发现。

▸到 1950 年，又鉴定出其他三种产生抗生素的微生物，例如Paul R. Burkholder 博士于 1947 年从委内瑞拉链霉菌中提取的氯霉素（氯霉素），以及BM 博士从金黄色葡萄球菌中提取的金霉素1948 年的挖掘机；Finlay、Hobby 和合作者于 1950 年从S. rimosus中提取土霉素。

▸1910 年罗伯特·科赫 (Robert Koch) 去世和第一次世界大战的到来标志着微生物学研究发生了巨大转变。巴斯德研究所关闭，德国实验室转而生产用于治疗战争感染的血液成分。许多人称之为微生物学的黄金时代就此结束。

8

20世纪：分子生物学时代

▸到 1900 年底，微生物学发展到青春期，并已成为更具包容性的生物学领域的一个分支。

晚年，微生物被作为研究各种生命过程的理想工具而被广泛采用，由此诞生了一个独立的微生物学学科——分子生物学。

微生物的相对简单性、它们的短寿命和遗传同质性为了解活生物体的生理、生化和遗传复杂性提供了一个真实的模拟模型。

分子生物学领域在理解遗传密码、如何调节 DNA 以及如何将 RNA 翻译成蛋白质方面取得了长足的进步。在此之前，研究主要集中在植物和动物细胞上，它们比细菌细胞复杂得多。当研究人员转而研究细菌中的这些过程时，基因和酶的许多秘密开始显露出来。

▸快速浏览一下从 1947 年到 1976 年分子生物学取得的进展，绝对会让人惊叹不已。科学从对基因性质的不确定状态转变为对复制、转录、翻译的分子基础以及如何调节这些过程的基础知识的相当完整的理解。大多数进展是细菌遗传学（Delbrück 和噬菌体小组的遗产）和生物化学（以 Avery 的纯化和表征方法为例）结合在一起的结果，生物物理学也做出了重要贡献。这一切的中心是大肠杆菌及其噬菌体。

很容易想象单看 DNA 结构就能揭示 DNA 复制和蛋白质合成的机制。但这种结构无疑提供了使用所有可用工具解决这些问题所需的所有动力。在不到十年的时间里，复制和蛋白质合成的一般机制被研究出来。

▸在提出 DNA 结构后不久，了解 DNA 中包含的信息如何被处理以产生蛋白质成为一个关键问题。1954 年，宇宙学家 George Gamow 提出了一种过程，即蛋白质合成通过钥匙锁机制在 DNA 表面发生，其中每个氨基酸都将作为一把钥匙，专门插入可能的 20 个孔或锁中的一个。

▸大部分关于 DNA 如何通过 RNA 聚合酶转录成 mRNA 以及 mRNA 如何在核糖体中翻译成蛋白质以及破译遗传密码的基础知识都发表于 1961 年，这是分子生物学非凡的一年。

▸核糖体于 1955 年被发现并被描述为真核细胞中蛋白质合成的场所。1958年报道了tRNA的存在。但到 1960 年底，几乎没有更多细节被公布。然后，在短暂的推进中，所有的拼图都慢慢凑齐了。基于对噬菌体突变体的遗传分析，Crick 与 Leslie Barnett、Sydney Brenner 和 Richard Watts-Tobin (23) 表明遗传密码是三联密码，三联密码不重叠，密码不包含逗号，每个基因序列都是从特定的起点读取的。

▸ 在基因活动调控这一主题上取得的进展使 1961 年发表的所有其他成就加冕。虽然研究了许多系统，但毫无疑问，在该主题上最有影响力的工作来自弗朗索瓦·雅各布和雅克·莫诺。通过应用遗传分析来研究大肠杆菌中β-半乳糖苷酶活性的诱导，他们开辟了一个关于基因如何关闭和开启的全新世界。

特别是，到 1961 年，他们发表了具有里程碑意义的论文，展示了他们积累的关于乳糖利用基因如何在大肠杆菌中受到调节的遗传证据。其中，他们提出了他们的操纵子模型，其中多个编码酶的基因由作用于操纵基因的阻遏基因调节。事实证明，他们的想法对分子生物学家如何进行基因调控研究产生了持久而极强的影响。

9

归为统一，21世纪微生物学

在 20 世纪的最后 20 年里，毫无疑问，研究宿主-病原体与模型系统和纯培养物相互作用的非常成功的方法使他们中的许多人专注于他们正在进行的研究。1999 年发表了使用非培养方法描述人类肠道微生物群高度多样性的最早报告之一。也许是因为它的资深作者 Joel Doré 曾接受过环境微生物学家的培训，这项开创性的工作几年来相对不为人所知。

在 Torsvik 描述土壤中的高细菌多样性 15 年后，Paul Eckburg、David Relman 及其同事在 2005 年发表了一篇广泛阅读的论文，描述了人类肠道中的高微生物多样性。这项工作让许多人大开眼界，它引发了人类微生物群研究的爆炸式增长。很快，几个实验室要么在纯培养中研究模型微生物，要么在动物模型中使用它们，转而使用独立于培养的方法研究人类微生物群的不同方面。这种转变恰逢测序方法的显着改进和计算能力的提高。

这个话题引起了科学家和公众的极大兴趣，因此美国国立卫生研究院于 2007 年启动了耗资 1.7 亿美元、为期 10 年的人类微生物组计划。尽管对因果关系有大量的夸张和广泛的不恰当解释，但将特定的微生物群落组成与功能联系起来有很多精彩的工作，这项新工作还包含生态学。

人类希望发展能够减轻与人类疾病相关的痛苦的医学实践，推动了继续进行基因研究的努力。世界各地的研究人员越来越多地以联盟和其他协作小组的形式聚集在一起，以完成生物学的重大成就。这些努力的第一个重大成功是人类基因组的测序，这是通过人类基因组计划(HGP) 完成的。

这种对理解人类与其相关微生物群落之间相互作用的兴趣的增加对整个微生物学产生了深远的，当然也是非常积极的影响。生态学家、进化生物学家、化学家、物理学家、计算生物学家和其他人已经进入该领域，因为他们的专业知识变得至关重要。现在，人们对微生物及其代谢途径的广泛多样性的研究重新引起了人们的关注，因为人们认识到所有生态系统都在其最基本的水平上存在微生物。生态和进化原理现在指导着微生物的研究。无论是研究人类肠道还是南极洲的冰冻湖泊，都是环境微生物学。

10

过去十年，微生物学发生了怎样的变化

在过去的 15 年里，这一统一的新微生物学出现了许多令人兴奋的新进展，因此不可能在此一一介绍。最近的历史仍在形成中，而且是最难评估的。

公众现在比历史上任何时候都更加了解微生物和病毒。不幸的是，这种公众意识通常伴随着焦虑和恐惧。过去十年的事件和媒体报道这些事件的基调助长了公众的恐惧，并产生了微生物世界风险增加的看法。这种“微生物恐惧症”导致消毒剂、抗菌肥皂和其他声称可以阻止疾病的产品的普及。

与传染病相关的话题对微生物学家来说当然不是什么新鲜事，但过去十年的发现和进步揭示了该领域的新视野，为提高人类生活质量提供了令人兴奋的机会。预测疾病出现的能力是一个特别关键的话题。对引发病原体出现的环境因素、驱动疾病迁移的因素以及疾病频率的季节性模式的研究可能会揭示影响新旧疾病如何在人群中出现和持续存在的因素。这些观察结果将使我们能够为新的和现有的病原体设计更好的治疗策略。

最近发现将人类疾病越来越多的与细菌或病毒原因联系起来，突出了其他具有神秘病因的慢性疾病也可能由微生物介导的可能性。候选药物包括炎症性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、结节病、系统性红斑狼疮和冠状动脉疾病。对这些疾病和其他疾病原因的研究将更加了解这些疾病及其诊断、预防和治疗。

生物恐怖主义以及炭疽或其他传染性微生物可能被用作对付无辜平民、农作物或牲畜的武器的明显可能性已经吓坏了全球人民。COVID-19、SARS、西尼罗河病等新型传染病的出现明显增加，也将微生物带入了公众视野。

最近，用于对抗某些传染病（包括艾滋病和肺结核）的常规健康疗法由于这些病原体的不断进化而失败，这加剧了公众对科学家和医生保护公众免受熟悉疾病侵害的能力的怀疑。一些曾经被认为是由遗传易感性或偶然性等因素引起的慢性疾病已被证明是由细菌或病毒引起的。而在很多国家，大规模食品污染事件呈上升趋势。

由于公众对生物战、传染病和食源性疾病的担忧，过去十年微生物学的进步经常被忽视。然而，过去十年的进步是不可否认的。药物研究现在严重依赖微生物和微生物学来进行药物发现和生产。2019年，美国科学家团队捕捉到细菌“间谍”：研究人员发现了一种有助于耐药细菌感知抗生素的蛋白质。肠道微生物作为隐藏的骑士：肠道微生物群被证明可以保护宿主免受轮状病毒感染。

使用微生物进行工业过程的绿色化学是解决化学相关行业安全性和可持续性问题的一种日益有效的策略。生物技术也依赖微生物技术和微生物基因来进行改良，以改善作物、牲畜品种和合成原料。

在农业中，微生物和微生物产品现在用于益生菌疗法、抗生素和害虫防治措施。

食品微生物学的进步提高了我们在超市和餐馆购买的食品的安全性，无疑每天都在挽救生命。

在危险废物处理场，微生物已经开始消化有毒化学物质——将它们代谢成无害物质，从而防止进一步污染土壤和水。

生物恐怖主义和疾病令人恐惧，但应牢记微生物学的进步和应用微生物正在解决看似棘手的人类问题。

未来研究微生物学如何变化

在过去十年中，不仅公众对微生物学的看法发生了变化，微生物学研究的实践也发生了变化。过去十年的微生物学是充满活力和令人兴奋的，新的发现建立在过去非凡的工作之上。

1

更多的综合，更少的简化

微生物学曾经几乎只关注在人工条件下孤立生长的单个微生物，试图从实验室记录的微小观察中推断出对疾病或环境的理解。然而，今天，许多科学正在从还原论方法转向综合领域——将微生物、其环境以及其他生物体在许多尺度上的影响的测量和观察编织在一起，以创建一个综合图景的微生物活动。曾经不熟悉的细胞由相互作用的蛋白质网络组成的概念现在已经渗透到科学界。现在更加重视系统级研究，其中微生物在其栖息地被视为一系列相互关联的隔间、过程、和反馈。

将合成或系统镜头放在微生物学上可能具有很高的指导意义，并且与严格的还原论相比具有几个优点。希望在未来，综合方法将使微生物学家能够预测微生物结果，使他们能够查明人类健康或给定生态系统扰动的后果。

2

更加重视进化和生态

在过去的十年里，微生物学家越来越认识到生态和进化的重要性。实验生态学和进化论的研究提供了不仅适用于微生物的原理的证据，也可能适用于更大的生物体。生态思维已占主导地位，微生物学不再是过去的试管科学。一个例子是认识到微生物引起疾病的方式实际上是一个生态问题，需要了解微生物及其环境——疾病的宿主。

微生物学研究的调查方式也发生了变化。以前，由于技术限制或缺乏与微生物学相关的领域（如土壤科学、地质学或医学）的专业知识，许多调查潜力领域都被关闭了。在这些情况下，研究中的问题经常被重新定义以适应手头的技术和主要研究者的学术经验。今天，这些探究路线通常通过应用过去十年的技术进步进行正面探索，更重要的是，通常通过合作从其他学科招募专业知识和资源。

3

技术进步

技术进步改变了微生物学研究的格局，使长期存在的关于微生物的问题终于可以研究。在过去十年的重大进步中，最主要的是使基因组学成为可能的技术的发展，包括增强的计算能力、更快速的 DNA 测序和其他实验室技术。

基因组学利用基因组的全部或部分，即细胞的完整遗传体，来回答有关生物体的问题。尽管基因组学已经影响了大部分生命科学，并让人们对所有生命形式的功能和过程有了新的认识，但其最重要的影响还是对微生物学的影响，这一发展为微生物的生态学和进化开辟了新的认识。其他大规模研究，例如蛋白质组学或转录组学（基因表达的模式），也对微生物学研究的实践产生了很大影响。

信息技术的进步增加了所有领域研究人员之间的互动，使微生物学与其他学科之间的共同点得以持续对话。纳米技术和相关方法应该允许研究人员用单细胞进行实验，回答关于微生物生理学的长期问题。

最后，核磁共振成像 (NMR)、ESR 等高端成像技术允许对微生物细胞结构和微生物群落结构进行详细分析。信息技术的进步增加了所有领域研究人员之间的互动，使微生物学与其他学科之间的共同点得以持续对话。

纳米技术和相关方法应该允许研究人员用单细胞进行实验，回答关于微生物生理学的长期问题。最后，核磁共振成像 (NMR)、ESR 等高端成像技术允许对微生物细胞结构和微生物群落结构进行详细分析。

随着分子微生物学的出现，用于定义疾病微生物病因的传统方法（如科赫假设）已被发现不足，因为它们经常导致“假阴性”结论。研究人员一直在努力制定强有力的标准来识别超出科赫假设的微生物因果关系，并利用技术进步来识别因果关系，即使是无法在实验室培养的微生物也是如此。

满足未来需求和挑战的培训

本科阶段的培训

在本科阶段，微生物学教育有两个不同的方面：培养未来的微生物学家和培养其他领域的生物学家。关于培养未来的微生物学家，需要努力修改教科书，以反映关于微生物全球重要性的新知识，并克服可能仍然困扰一些微生物学课程的对记忆的强调。

很明显，所有生命科学家都应该接受微生物学培训，作为其核心课程的一部分。微生物生理学、进化、生物化学和遗传学等主题都应纳入生命科学本科生的课程。

幸运的是，有很多机会将适当的微生物学课程引入其他学科的课程。例如，几乎所有生物学学生都需要的有机化学课程将从微生物学和绿色化学的例子中受益，以证明从简单的前体合成复杂的化合物。即使是生命科学以外领域的学生也会从微生物学课程中受益，可能会在非专业的生物学探索课程中作为“微生物和你”部分进行介绍。

在许多大学中，微生物学被严格视为专业领域，而不是核心学科。鉴于微生物科学的根本意义，应该认识到拥有大量微生物科学教师的重要性。这样的教师不一定要设在微生物学系。地质学、化学、临床医学、工程学甚至历史学系都非常需要微生物学家的任命。这些教师可以跨越传统的部门障碍，在许多领域进行互动，有效地教育和培训下一代科学家。

提高微生物素养

回顾事实：微生物是最早的生命形式，它们是人类健康的重要决定因素，它们执行确保清洁饮用水和肥沃土壤的过程。它们是基因和生化最多样化的生命形式，也是地球上进化最快的生物。

微生物控制着世界营养物质和生命必需物质的环境循环。在每一个裂缝和每一个表面，从地壳深处，再到地球上每一种昆虫的肠道，微生物都在那里。

它们是所有生物系统的关键组成部分。鉴于这些事实，很明显微生物学家必须努力教育公众和政策制定者。然而，公共素养从事微生物学工作的人所经历的兴奋与公众的意识水平之间存在着严重的鸿沟。

然而，有证据表明，在艾滋病毒-艾滋病、西尼罗河病和 SARS 等重大公共卫生问题上对公共扫盲的支持水平提高会影响大学生对专业和研究项目的选择。换句话说，提高公共素养可能有助于引导学生进入最需要他们精力的领域。

此外，公众舆论可以通过提高对微生物学中未解决问题的认识来引导，从而影响领导者将资源投入到需要的领域。因此，旨在解决微生物学重大问题的培训计划应包括培养公众和政府意识的外展计划。

对公众进行微生物学教育的最佳方式是什么？迫切需要向公众宣传微生物学成功和紧迫的公共卫生问题的机制。

沟通问题

在向公众传达有关微生物学的信息时，首先要确定目标受众和适合传达给每个受众的信息类型是至关重要的。微生物外展的潜在目标受众包括一长串，包括商界领袖、各级学生和教师、公职人员、卫生专业人员（可能对微生物学不够熟悉）、农民、餐馆工作人员、联邦决策者机构等。

为了实现最有效的外展计划，教育公众的过程应该有明确的目标。具体的外展计划应该考虑到可以在指定时间段内实施的具体教育目标。这种方法将允许进行有针对性的评估，以确定外展计划在向公众传播微生物学方面是否有效。例如，一个项目的目标可能是在五到十年内对公众进行特定微生物学主题的教育，并且可以使用调查或其他指标来衡量目标受众的知识水平。

沟通的途径

向非科学家传达科学信息的最佳方式是什么？有许多途径可供外展。

例如，可以发起一项运动，向使用公共交通工具的人展示科学信息：公共汽车、火车、出租车或机场。

基于微生物主题的流行书籍的出版也将吸引大量读者。科学博物馆是教育年轻人的有力渠道，互动微生物展品可以以一种引人入胜的方式激发许多未来科学家的思想。也可以使用大众媒体。

以系统的方式研究目前用于向公众传播的与微生物学相关的材料的质量可能是有益的。目前缺乏公共知识可能是由于可用信息质量差，而不是可用性低。

改善向公众提供的知识需要让传播专业人士参与并通知他们。微生物组织应优先接触传播专业人士，并应帮助培训科学作家。

与决策者沟通

关于推进本报告中概述的目标，“决策者”一词包括联邦机构，例如国家科学基金会、卫生研究院、环境保护署、能源部、疾病控制和预防中心、农业部。其他包括地方教育委员会、国土安全部、食品和药物管理局、私人基金会等。

荧光显微镜、热循环仪、qPCR 机器、杂交炉、自动化专家系统、专用试剂——这些是现代微生物实验室更昂贵的要求。

在一些地区，新技术的吸收速度一直很慢。对于资源匮乏的地区，这些障碍似乎无法克服，因为必须为升级实验室基础设施和员工培训以及购买主要设备分配大量资金。同时，采购所需的设备、试剂供应和售后服务也很困难。

用于确认临床诊断、进行传染病监测和指导公共卫生保健政策的实验室拨款相对较少。获得良好实验室检测的机会有限导致对临床算法的依赖，但如果没有实验室确认，误诊可能很常见，导致治疗不充分、死亡率增加和缺乏对传染病真实流行率的了解。

受微生物科学进步影响但本身不是微生物学家的知情人士可能是微生物学的最佳倡导者之一。例子包括生物技术公司及其客户的代表、依赖训练有素的微生物学家技能的商业创始人、使用微生物修复财产的社区成员以及微生物疗法的受益者，包括细菌衍生的抗生素和其他药物。

建议

由于微生物对生命至关重要，并且在生物学研究中必须考虑到它们的活动，所有生物学家都必须具有扎实的微生物科学背景。微生物学课程应纳入生命和地球科学所有学生的核心课程。

在年轻学生中建立对微生物的了解，最终将提高公众对微生物对个人和地球日常健康重要性的认识。修改小学、初中和高中的学校科学课程，以包括微生物学课程和实验室练习。

通过与疾病相关的问题、生物技术、生物恐怖主义和食品安全，微生物和微生物学对公众产生了深远的影响。为了提高个人管理健康和对微生物科学做出明智判断的能力，与微生物学相关的专业协会应支持培养公共微生物素养的项目。

主要参考文献：

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Microbiology in the 21st Century: Where Are We and Where Are We Going? This report is based on a colloquium sponsored by the American Academy of Microbiology held September 5–7, 2003, in Charleston, South Carolina. Washington (DC): American Society for Microbiology; 2004. PMID: 32809308.

Microbiology in the 21st Century: Where Are We and Where Are We Going?

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Washington (DC): American Society for Microbiology; 2004.

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谷禾|宏基因组测序报告解读

谷禾健康

宏基因组测序可以使我们深度全面地了解微生物群的构成，对于缺乏深度研究和高质量参考基因组的样本，宏基因组获得的较为完整的基因组不仅可以丰富参考基因组数据库，同时可以提供更加准确的物种分类。

关于宏基因组的介绍可见我们之前的文章：

在宏基因组分析过程中，可能遇到的问题，及问题相关解决思路如下：

更多关于宏基因组科研服务详询：

商务经理：13336028502（微信同号）

益生菌补充、个体化、定植指南

谷禾健康

最近关于“益生菌”的风很大，我们越来越容易从各种渠道听到关于补充益生菌的科普，但依然一知半解。

我们每个人都需要补充益生菌吗？

不同益生菌有什么不同，如何选择？

为什么有的人补充有效，有的人无效？

益生菌真的能定植吗？与什么因素有关？

…..

本文我们来逐一解答这些问题。

01
每个人都需要补充益生菌吗？

对于这个问题而言，我们要明确的是，补充益生菌的目的是为了通过改善菌群，从而达到更健康的状态。补充益生菌是改善菌群的一种方式。

并不是每个人都需要补充益生菌，也并不是每个人都适合补充益生菌，所以首先第一步是判断：

是否真的需要补充益生菌？

目前已有研究的，与菌群相关的疾病包括：

消化系统（腹泻、腹胀、便秘等）；

神经系统（自闭症、精神障碍等）；

免疫系统（哮喘等）；

代谢系统（肥胖、糖尿病等）；

心血管疾病（高血压、中风等）；

癌症（胰腺癌、结肠癌等）；

…

本号里有各类与菌群相关疾病的研究进展。

假如你本身非常健康，同时也一直遵循着健康的饮食和生活方式，那就不需要补充。

假如在你身上出现的症状和菌群完全没有关联，补充益生菌可能起不到太大的效果。

如果症状与菌群有关，或者正经历慢性压力、营养不良、药物、环境变动、衰老、疾病、旅行、肠道菌群紊乱等情况，可以通过补充益生菌的方式来改善菌群从而缓解症状。

然而，不同益生菌有不同的功效，并不是可以随意补充，究竟该如何选择？

下一章节我们来详细了解。

02
如何选择益生菌？

目前市面上的益生菌种类五花八门，要从这么多益生菌中选择适合自己的能发挥作用的，并不是一件容易的事儿，我们可以尝试从以下几个方面来了解益生菌。

尽量选择有效且经过测试的益生菌

最可靠的益生菌是那些经过双盲测试的益生菌。如果不进行双盲试验，益生菌测试可能会有偏差这些信息应该清楚地印在包装上。要检查包装确认益生菌厂家是否告知检测结果。

使用标准化流程的可追溯性确保了消费者安全和产品注册，尽可能选择严格规范的公司生产的益生菌。

对于无活菌标识、无菌株号、无任何文献数据支持的类型，则需谨慎。

根据症状选择适合自身的益生菌

益生菌每个属内都有很多种和菌株，益生菌的作用因这些种和菌株而不同。哪怕同属于乳酸杆菌，菌株不同效果也不同，比如：

嗜酸乳杆菌有助于血压、胆固醇、过敏和消化；鼠李糖乳杆菌可以帮助降低血糖、免疫功能和胆固醇；瑞士乳杆菌可以降低血压、改善睡眠质量和骨骼健康。

这里提供一些常见的益生菌及目前已知的功能作为参考。

<来源：谷禾健康数据库>

03
补充益生菌需要注意什么？

什么时候服用益生菌？

研究表明最好空腹服用，通常是在早上。服用益生菌的是为了让它到达大肠，因为这是菌群存活率最高的地方。当有食物时，胃酸分泌较多，益生菌可能会被胃酸杀死，因此最好空腹服用。

一天中，最佳时间是早上空腹时，其余的话饭前或睡前也可以，饭后服用效果较差。

益生菌补充是否安全？

绝大多数人开始服用益生菌是安全的。在开始服用前几天，可能会出现胃部不适、胀气、腹泻或腹胀等症状。这些症状通常会在身体习惯后消失。

服用益生菌可能出现的副作用

如果是小肠细菌过度生长等疾病患者，则需要注意，可能会出现腹胀、便秘等消化疾病问题。

此外，它也可能会跟某些药物相互作用，如果长期服用药物，或有严重感染和近期做过手术的人群，使用益生菌前请遵医嘱。

如有牛奶过敏或乳糖不耐症、怀孕或哺乳等情况，请咨询医生是否适合服用。

益生菌的封装及存储

在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。

微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。微胶囊化可以提高其在不利环境条件下的存活率，确保一定数量的益生菌进入人体并且在肠道中释放，提高益生菌的使用价值。

益生菌的种类不同，存储方式可能也有所不一，

益生菌产品的储藏方式一般可以分为常温，冷藏和冷冻三种，市场上的很多益生菌产品都需要冷藏。请检查包装去了解如何储存。对于干性益生菌补充剂，一般来说需要在干燥、黑暗的地方存储（潮湿条件会导致代谢发酵或降解）。

关于这部分详见《益生菌的靶向递送：研究和商业化前景》

注意使用期限

跟其他食品一样，益生菌也要看生产日期或到期日期。随着时间的推移，CFU 的数量可能会下降。因此最好检查包装上的日期。

根据自身状况判断益生菌的效果

如果已经使用某种益生菌补充剂几周甚至几个月了，但没有发现消化系统健康状况有所改善，那么是时候尝试换一种新的益生菌了。

与药物不同，更换益生菌补充剂不会产生重大副作用。

此外，可以利用好肠道菌群检测这个工具。可以从两个方面入手：

• 一个是辅助判别。在服用益生菌前后均进行肠道菌群检测，通过菌群变化情况判断益生菌服用效果；
• 一个是辅助干预。可以进行肠道菌群检测查看体内菌群比例，如发现某些菌群过高，可选择相应的益生菌来抑制致病菌的大量增殖。具体如下图：

益生菌抑制其他菌群生长

<来源：谷禾健康数据库>

注：以上红色代表双歧杆菌，蓝色代表乳杆菌，绿色则为其他菌群，箭头指向代表抑制的菌群。

益生菌和抗生素可以同时服用吗？

我们知道，抗生素可以在杀死致病菌的同时，也会误伤体内的有益菌，破坏原有的菌群平衡状态。那能不能在抗生素使用的时候，补充一些益生菌使其恢复平衡？

目前针对益生菌和抗生素同时服用的研究，支持和不支持的都有。

√ 支持益生菌和抗生素同时服用的研究：效果显著

对给予益生菌的23项研究(3938名参与者)进行调查，22个试验报告了抗生素相关腹泻的发生率，结果显示，与活性、安慰剂或无治疗对照组相比，益生菌组显著受益(益生菌组8%，对照组19%)。

研究副作用的16项试验(n = 2455)中，没有一项记录了可归因于益生菌的任何严重副反应。作者认为益生菌对预防抗生素相关性腹泻具有保护作用。相对危险度为0.46 (95% CI为0.35 ~ 0.61)，NNT为10。

作者认为鼠李糖乳杆菌或布氏酵母菌Saccharomyces boulardii 形成单位为每天50 – 400亿个是最合适的选择。

建议在进行进一步研究之前，应避免在有不良事件风险的儿童人群中使用益生菌。

× 反对益生菌和抗生素同时服用的研究：菌群恢复难

研究人员发现在服用抗生素4周后，接受11株益生菌治疗的人的肠道微生物群需要更长的时间才能恢复正常。这是在益生菌有效地在肠道定植的情况下。问题是新的细菌和酵母菌株的存在使肠道微生物群在整个6个月的研究期间无法恢复正常。

而那些没有服用益生菌的人的肠道菌群在停用抗生素三周后恢复正常。作者得出的结论是，这项研究只是检测了一种益生菌，不同的益生菌可能对服用不同抗生素的患者有帮助。不过他们也认为，在服用抗生素之后再服用益生菌可能是没有益处的。

还需要更多的研究来确定是否有其他方法来探索益生菌和抗生素的共存关系，如益生菌封装技术增强效果、自体粪菌移植等各种方式。

研究发现，封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素；胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。这可能为益生菌和抗生素共同使用带来利好。

研究表明，自体粪便移植（在使用抗生素之前收集粪便样本并冷冻，在抗生素治疗后移植），8天内肠道菌群就恢复正常。未进行粪便移植的那一组的肠道菌群花了21天时间才恢复。

04
有什么方式可以增强益生菌效果？

除了直接服用益生菌这种方式之外，有些食物中也富含益生菌，如：

• 乳制品：酸奶、牛奶、开菲尔等
• 发酵食品：泡菜、酸菜、味噌汤、豆豉等

还有其他方式也可以获取益生菌或者协助益生菌生长。

补充益生元，协助有益菌生长

益生元是一种可溶于水的可溶性纤维，可以作为益生菌的“食物”。

益生元可以通过小肠到达大肠和结肠，然后有益细菌会把它消化或发酵，形成乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等代谢物。

最广泛认可的益生元包括低聚果糖 (FOS)、菊粉和低聚半乳糖 (GOS) 等。

此外还包括抗性淀粉、果胶寡糖 (POS)、多酚等。

菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖低聚糖等益生元表现出双歧化和产丁酸作用。产丁酸菌正需要这些益生元，例如直肠真杆菌、普拉氏粪杆菌和罗氏菌属。

有机酸的产生还可以形成对病原体的防御并增加矿物质的吸收。通过益生元和有益菌繁殖结合将导致较低的管腔 pH 值，阻止病原体在肠粘膜中的粘附和生长，并增加盲肠和结肠对矿物质，特别是钙和镁的吸收。

★ 哪些食物中含有益生元？

蒲公英嫩叶

蒲公英绿叶植物是菊粉和其他纤维的重要来源，每100克含有4克纤维。

蒲公英绿色植物也因其抗炎、抗氧化、降低胆固醇的功效而闻名，同时也有助于减轻便秘。

菊芋

每 100 克菊芋含有约 2 克膳食纤维，其中 3/4 由菊粉组成。它们还富含硫胺素和钾，可支持神经系统并促进适当的肌肉功能

青香蕉或青香蕉粉

未成熟的（绿色）香蕉富含抗性淀粉，绕过小肠的消化（可消化的淀粉转化为葡萄糖）并携带到结肠，被有益细菌发酵成代谢物。

香蕉中的纤维已被证明可以增加健康的肠道细菌并减少腹胀。

大麦和燕麦

大麦和燕麦由 3-8% 的 β-葡聚糖组成，这是一种益生元纤维，可促进肠道中有益细菌的生长。

还发现大麦和燕麦中的 β-葡聚糖可以降低 LDL 胆固醇（坏胆固醇）和血糖水平

大麦富含硒 – 支持甲状腺功能，抗氧化益处与预防多种癌症有关。

由于其酚酸含量，燕麦还提供抗氧化和抗炎保护。

魔芋根

魔芋根，也称为葡甘露聚糖，原产于亚洲部分地区，用于中药以及烹饪中作为增稠剂。它因其减肥益处和帮助降低低密度脂蛋白胆固醇而得到普遍认可。

除魔芋外，一项研究发现有助于减少粉刺并改善患者的整体皮肤健康。它还被发现有助于减少过敏。

菊苣根

菊苣根与蒲公英来自同一个家族，新鲜菊苣根由高达 70% 的菊粉组成，研究发现它有助于改善血糖控制，尤其是对糖尿病患者而言，并且还被发现有助于减轻体重。

菊苣根可以整个煮熟后与食物一起食用，也可以作为热饮冲泡，或者作为补充剂。

牛蒡根

通常作为茶饮用，具有广泛的益处，包括治疗癌症、糖尿病和炎症。其他好处包括帮助降低血糖水平和治疗糖尿病治疗和预防感染。

牛蒡可以作为茶服用，也可以作为补充剂的粉末服用。

亚麻籽

亚麻籽具有多种相关的健康益处。除了高纤维含量外，亚麻籽还富含蛋白质、omega-3 脂肪酸，以及一些维生素和矿物质的丰富来源。

一汤匙亚麻籽含有 3 克纤维，占每日推荐摄入量的 10%。亚麻籽有助于促进肠道中有益细菌菌株的生长，有助于降低血糖水平和治疗糖尿病、治疗和预防感染。

雪莲果根

雪莲果根的外观与甘薯相似，富含果糖（FOS），使其具有甜味。

豆薯根

豆薯根是一种可食用的根茎类蔬菜，原产于墨西哥，通常被称为墨西哥萝卜，由大约 5% 的膳食纤维组成。

海藻

海藻含有大量的生物活性化合物，如多糖和酚类物质，长期以来因其对健康的益处以及作为益生元的价值而得到认可。

海藻中发现的许多化合物对小肠的消化有抵抗力，但会刺激有益肠道细菌的生长及其发酵成短链脂肪酸。

土豆

土豆（以及土豆泥、薯条和炸薯条等土豆产品），一听就觉得是容易长胖的食物。确实，煮沸或油炸时，很容易在小肠中消化成葡萄糖。

然而，当土豆煮熟然后完全冷却至室温时，或者更好的是放在冰箱里，就会形成抗性淀粉。抗性淀粉属于膳食纤维的一种，抗性淀粉不被消化，进入结肠，作为菌群的营养源，菌群通过发酵，将碳水化合物代谢后生成丁酸等短链脂肪酸，促进肠道健康。

苹果

苹果含有丰富的纤维、维生素C、抗氧化剂和钾，具有显着的健康益处。它含有果胶，一种可溶性纤维，具有益生元作用并促进健康的肠道菌群。果胶会增加丁酸盐（短链脂肪酸），可以滋养有益的肠道细菌并减少有害细菌的数量。

其他协助益生菌的方式

▸ 适当锻炼

干预研究支持锻炼对肠道微生物群的有益影响。纵向研究表明，经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响，但是不同类型的运动训练方案（例如，阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等）对肠道微生物群的影响存在差异。其他如训练状态，共享训练环境，自愿性，健康或疾病状况，年龄，性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。

关于运动锻炼对菌群的影响，详见：运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动

▸ 足够睡眠

某些菌群会在睡觉时会大量繁殖，这些菌群在白天不会很好地繁殖。

如果你缩短睡眠时间，这些菌群可能会受到影响，没有机会增殖，从而影响肠道菌群的整体平衡。保持足够的睡眠对于健康的身体、肠道极为重要。

需要多少睡眠时间取决于年龄，并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。

新生儿（0到3个月）：睡眠14到17个小时

婴儿（4至11个月）：睡眠12至15小时

幼儿（1至2岁）：睡眠11至14小时

学龄前儿童（3至5岁）：睡眠10至13小时

学龄儿童（6至13岁）：睡眠9至11小时

青少年（14至17岁）：睡眠8至10小时

年轻人（18至25岁）：睡眠7至9小时

成人（26至64岁）：睡眠7至9小时

老年人（65岁或以上）：睡眠7至8小时

当然以上只是参考，并不是所有人必须达到的标准，少数人的需要的睡眠时间本来就不多，且没有睡眠困扰或不适症状，则无需参考以上标准。

关于睡眠与肠道菌群详见：

肠道菌群与睡眠：双向调节

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

05
补充的益生菌真的能定植吗？

有人说，益生菌在体内不能定植，很快就会被排出体外了…… 益生菌究竟能不能定植？

可以定植，但不容易。

首先，我们来看口服的益生菌在体内经历了什么？

▸口腔——唾液对益生菌的影响微乎其微

益生菌首先会接触到口腔中的唾液。唾液是一种透明且微酸性的黏液性外分泌物，由保护牙齿和黏膜表面的免疫和非免疫成分组成。

对多种乳酸杆菌、小球菌和双歧杆菌菌株进行的体外研究表明，与对照组相比，接触唾液时细胞计数没有显著损失。

▸胃——胃酸对大多数细菌都是极其致命的

通过食道后，益生菌到达胃部，转运需要5分钟到2小时，长时间暴露在酸性胃液中，对益生菌来说是一个巨大的挑战。

尤其是对不耐酸的细菌，会导致细菌细胞质pH降低。

氢离子(H+)的涌入导致糖酵解酶活性下降，进而影响F1F0 – ATP酶质子泵。低pH条件下F1F0 – ATP酶质子泵活性的降低，因此益生菌存活难。

胃中存在的其他不利条件：

包括离子强度、酶活性(胃蛋白酶)和机械搅拌对益生菌的生存能力有影响。例如，长双歧杆菌和短双歧杆菌的活细胞在模拟胃液中1小时内消失。

▸小肠——胆汁酸和消化酶影响益生菌生存

益生菌通过幽门到达小肠，那里有大量胰液和胆汁。在肠液的中和作用下，小肠内的pH约为6.0-7.0，比胃液温和得多。

然而，胆汁酸和消化酶(包括脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)也可以影响益生菌的生存能力，通过细胞膜破坏和DNA损伤等方式。

体外研究表明，在模拟肠液中唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius Li01、Pediococcus pentosaceus Li05 的生存能力降低。

为了增强益生菌对胃液和胆汁的耐受性，可以将益生菌包裹在一层保护性外壳上，也就是前面说的微胶囊。近年来，微囊化技术在提高存活率和保证足够数量的活菌到达结肠方面取得了很大进展。

经历以上重重考验，益生菌的定植之路看起来并不容易。

而以上这些只是其中一部分原因。

等益生菌到了结肠之后，有更多的考验等着它。

共生菌的定植抗性，给益生菌的定植带来不利影响

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

由于定植抗性，大多数益生菌在口服后和消耗停止后不久随粪便排出结肠。

那么，什么是定植抗性？

通俗地说，在人类的菌群中，一个新的物种想要入侵并定居下来，也就是定植。但是本身存在的菌群会用各种方式，拒绝新的物种一起生活，就是所谓的“定植抗性”。

对于病原体而言，常驻微生物群的这种定植抗性，可以使其更难生长和繁殖，从而预防疾病的发生。

举个例子：

鼻腔微生物群的存在，可以保护人体免受呼吸道金黄色葡萄球菌感染，金黄色葡萄球菌想要入侵得过鼻腔微生物群这一关…

换句话说，益生菌如果想要定植，必须与宿主菌群竞争养分和粘附部位，争到了资源，活下来，才能繁衍后代。

具体的争抢资源的方式是什么？

包括以下各种方式：改变资源可用性、占领生态位、捕食、竞争等。

我们大致分成两种机制：直接和间接。

直接机制（与其他菌群竞争）

指严格通过与肠道菌群相关的因素，来限制外源微生物定植，独立于与宿主的任何相互作用。

这就涉及到菌群之间的相互作用。

一般这样的相互作用分为两种情况：

互利共生和竞争关系。

以拟杆菌为例。

▸ 互利共生（定植成功）：

不同的拟杆菌种之间存在广泛的互利共生作用，也就说，拟杆菌群在肠道中团结友爱，稳定存在。

比如说，一些拟杆菌能够分解某种多糖，并释放出小分子物质，从而促进不能利用该多糖的拟杆菌生长。更有甚者，这种交互共生关系有时是以过量消耗某一种拟杆菌能量的前提下实现的。

延伸到其他菌群，可能会出现的情况：

里应外合：

准备入侵的菌与本地菌群偶然相互作用，促进定植；

抱团取暖：

两个非本地菌群之间的良好相互作用，可以使定植更加成功。

▸ 竞争关系（一争高下）：

非病原菌与细菌竞争肠道上皮细胞刷状缘的结合位点，阻止病原菌的黏附、侵袭；

细菌竞争性利用营养素，消耗掉维持各自种群的生长原料。

间接机制 （与宿主相互作用）

有些菌群不直接和新来的菌群产生竞争，而是可以通过改变环境（改变pH值，胆汁酸浓度等）或释放抑制因子（如，代谢产物、细菌素等），从而决定另一个物种是否能成功定植。

结合肽聚糖抑制其他菌生长：

例如，拟杆菌的结构分子及代谢产物，能通过激活一系列的免疫细胞而参与宿主肠道免疫。

拟杆菌还能够更大量地刺激肠上皮细胞分泌RegIIIγ，它能够强力结合大部分革兰氏阳性菌表面的肽聚糖，抑制脂磷壁酸的合成从而抑制细菌的生长。

环境的改变如何影响其他菌群？

更高的营养浓度会导致微生物之间更多的负面相互作用

Ratzke C, et al., Nat Ecol Evol. 2020

在较高的营养浓度下，细菌会更强烈地改变环境pH值。

在较高的营养浓度下，细菌会产生更具生长抑制性的环境。

参考上图c，直接（紫色）或补充资源（绿色）后使用不同细菌的废培养基重新培养细菌。每个相互作用对的相对增长显示为散点图。

高营养浓度会减少相互作用对之间的共存。

低营养成分包括0.1%酵母抽提物和0.1%大豆酮。高营养的培养基与添加1%葡萄糖和0.8%尿素的培养基相同。所有28种共培养结果均显示为一个群体图。

微生物获得的营养浓度越高，它们生长的越多，它们代谢的底物就越多，因此它们可以改变环境的能力越强。

再看常见的益生菌，例如，乳酸杆菌和双歧杆菌：

乳酸杆菌和双歧杆菌在碳水化合物发酵过程中产生乙酸盐和乳酸，有机酸可以通过交叉喂养相互作用被其他细菌转化为丁酸盐。这些产生的有机酸降低了腔内的 pH 值，抑制了病原体的生长并增加了矿物质的吸收。

注：丁酸盐和其他短链脂肪酸对肠道健康至关重要，但也可能进入体循环并直接影响新陈代谢或外周组织的功能。短链脂肪酸在脂肪组织、骨骼肌中发挥重要作用和肝脏底物代谢和功能，有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。

以上，我们了解菌群之间相互作用机制。

可见菌群的定植并不容易，它们要面临的，可能是同伴的帮助，也可能是其他菌群的竞争或杀戮，又或者是受到环境的考验。

在经历此番折腾后，益生菌如果能顺利定植，它会在哪里，如何定植？

06
肠道粘膜的益生菌定植

胃肠道的成功定植，是益生菌能够发挥足够的作用，是赋予健康益处的关键。粘膜粘附是益生菌定植的重要步骤。

在本小节中，我们将讨论肠道粘液层的组成和与益生菌粘附相关的特定蛋白质。

▸ 肠道粘液为定植的细菌提供了巨大的生态生长优势

什么是肠粘膜和粘液层？

肠粘膜由上皮层、固有层和肌层组成。小肠绒毛由上皮细胞和伸入肠腔的固有层组成，覆盖在黏膜表面，负责肠内营养物质的吸收。

上皮细胞由吸收细胞、杯状细胞和内分泌细胞组成。杯状细胞分散在吸收细胞之间，分泌覆盖整个小肠腔的粘液，由碳水化合物、脂类、盐、蛋白质、细菌和细胞碎片组成。

粘液厚度约为 30 ~ 300 μm；从肠道到直肠的厚度都在增加。主要的蛋白质是粘蛋白，它聚合形成一个连续的凝胶基质，为粘膜层提供结构基础，保护肠道免受病原体、酶、毒素、脱水和磨损。

同时，肠道粘液中含有维生素、矿物质等外源性营养物质，为定植于肠道粘液中的细菌提供了巨大的生态生长优势。可以说，粘液是益生菌和病原体的绝佳生态位。

▸ 粘附的两个阶段

细菌粘附粘膜的过程包括可逆阶段和稳定阶段。

可逆阶段（初相识）

最初，益生菌通过非特异性的物理接触(包括空间和疏水识别)与粘膜结合，建立可逆的、弱的物理结合。

稳定阶段（如胶似漆）

随后，随着粘附素(通常是固定在细胞表面的蛋白)和互补受体之间的特异性相互作用，益生菌与粘液或肠上皮细胞(IECs)建立了稳定的结合，从而成功定植胃肠道。

益生菌可以编码大量的细胞表面因子，这些因子参与粘液蛋白或上皮细胞的粘附。

除蛋白质外，益生菌中还存在非蛋白分子，如磷壁酸和胞外多糖，它们可以与宿主细胞相互作用，影响粘附。

从目前的研究可以推断，没有固定的分子可以适用于所有菌株的益生菌。

许多粘附素似乎是种或株依赖性的。这些与粘附相关的益生菌表面分子和粘附相关的机制将在下面详细讨论(下表)。

表 益生菌中的粘附相关分子

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

粘液层的组成和与益生菌表面蛋白的结合

doi.org/10.3389/fcimb.2021.609722

杯状细胞分散在吸收细胞之间，吸收细胞可以分泌覆盖整个小肠的粘液。粘液主要由富含半胱氨酸的粘蛋白组成。粘液蛋白之间广泛的二硫键形成黏液特有的粘弹性。

益生菌表面的特异蛋白在益生菌粘附粘液中起着重要作用。例如，粘液结合蛋白可以通过与粘液蛋白的糖基修饰相互作用而与粘液层结合。

一旦粘附在肠道，益生菌通过将碳水化合物、蛋白质和其他次要化合物转化为能杀死病原菌的重要物质，如有机酸、酶、过氧化氢、细菌素和低分子量肽，可以产生细胞外抗菌成分。

以上是益生菌的定植给人体带来益处，当然这也不一定会发生在每个人身上。

07
益生菌在什么环境更容易定植？

益生菌定植的效果因人而异。

看一项有趣的研究，志愿者被分为两组，“允许型”和“抵抗型”。在允许组的人的肠道粘膜中益生菌菌株显著增加，而在抵抗组的人的肠道中没有检测到益生菌。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041

同样是补充益生菌，有些人身上可以看到非常明显的效果，而有些人的效果则不明显，这是为什么呢？

菌群都具有高度个体特异性，也就是人和人之间的菌群相差较大。

常驻微生物群对人类健康很重要，因为它们占据了可能被病原微生物占据的生态位。

就婴儿而言，影响初始菌群定植的因素包括：胎龄（足月or早产）、分娩方式（自然分娩or剖腹产）、喂养方式（母乳or配方奶）、药物使用（抗菌药物）、生长环境（城市or农村）等。

就成年人而言，年龄、饮食、生活方式、疾病状况、药物使用、环境等多因素都会影响肠道菌群多样性，这在前面的文章《菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？》已经详细阐述。

这些所有叠加后会形成一个具有高度特异性的个体菌群，构成的整体菌群环境会影响到其他新的菌群的定植。

那么，益生菌在什么样的菌群中更容易定植？

再来看一项研究，为了评估定植抗性，该研究建立了一种电子入侵分析方法，在该方法中，稳定的菌群受到不同种群规模的入侵者的挑战。

doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008643（下同）

根据入侵者和常驻菌群的命运对结果进行分类。

有四种可能的结果：

• “抵抗”（入侵者灭绝，所有常住物种保持）
• “增强”（入侵者维持，所有常住物种保持）
• “破坏”（入侵者灭绝，一些常住物种也灭绝）
• “位移”（入侵者维持，一些常住物种灭绝）

增加入侵者的数量不会增加入侵者定植的概率。

类比到益生菌，高剂量的益生菌可能并不会因此带来明显的定植效果。

基础增长率较高的入侵者更有可能取代常驻菌群，这可能是竞争潜力的主要指标。

如果常驻菌群创造的化学环境有利于入侵者，入侵者会更成功。

这就说明，常驻菌群本身的结构特征也比较重要。益生菌带来的健康益处可能不仅是由单独补充的益生菌菌株引起的，而是与常驻肠道微生物群相互作用的结果。

研究人员在宏基因组和宏转录组学研究中表明，在 12 名健康老年人中食用鼠李糖乳杆菌GG益生菌菌株改变了常驻菌群的活性，而不会影响肠道微生物群组成本身。

益生菌虽然没有在菌群构成上带来改变，但是菌群的表达特征发生较大变化。尤其是益生菌服用后会大大促进双歧杆菌和主要丁酸产生菌：Roseburia和Eubacterium的鞭毛、运动，趋化性和粘附相关基因的表达。表明其能促进这些关键菌主动渗透进入肠粘膜的能力，提高宿主对于丁酸盐的利用度。

那么对于部分人群，益生菌不能有效定植，是否意味着益生菌无效？

08
益生菌的其他作用方式

有时候，益生菌并不是完全依靠在肠道的定植来产生影响。就算不能定植，它也有其他很多种方式来发挥优势。

益生菌：有助于维持宿主体内的动态平衡和防治疾病

Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020

(1)通过产生抗菌物质和与病原体竞争结合上皮细胞来阻断致病细菌的作用

(2)通过增加屏障功能、粘液生成、存活和细胞保护反应来促进肠上皮细胞的稳态

(3)通过增加先天免疫，如IgA和防御素的产生，上调抗炎细胞因子的产生，抑制促炎细胞因子的产生，确定必要和过度防御免疫之间的平衡

(4)通过产生神经递质和迷走神经调节肠脑轴

益生菌衍生因子：有助于增强肠道屏障功能和刺激抗炎免疫反应

益生菌源因子对宿主反应的调控。一些益生菌衍生因子，包括产物和代谢物，对宿主发挥促进健康的作用。

益生菌的这些功能因子有助于增强肠道屏障功能，刺激抗炎免疫反应，从而改善肠道炎症紊乱。

Yan F, Polk DB. Front Immunol. 2020

益生菌混合物：减少成人肠道致病性或耐药性肠杆菌定植

益生菌补充剂可以减少肠道中潜在的耐药性或致病性肠杆菌，但有时候不能完全根除。

“如果益生菌单打独斗的力量不够，是不是可以寻求其他外援？”

比如多联益生菌，或者益生菌-益生元联合使用等方式。

多联益生菌减少肠杆菌：

为了根除潜在的肠杆菌，益生菌混合物（Bactiol duo ®：S. boulardii、L. acidophilus NCFM、L. paracasei Lpc-37、B. lactis Bl-04、B. lactis Bi-07 )的临床试验表明 ，在阿莫西林-克拉维酸治疗后，产 AmpC肠杆菌的定植会暂时增加，而在益生菌干预后会下降。

嗜酸乳杆菌CL1285、干酪乳杆菌LBC80R 和鼠李糖乳杆菌CLR2 (Bio-K+ ® )的混合物在预防成人抗生素相关性腹泻和初级预防艰难梭菌感染方面也表现出显着效果。

益生菌-益生元联合使用减少肠杆菌：

60名健康绝经前日本女性连续摄入发酵豆奶（含异黄酮）和干酪乳杆菌Shirota，能够降低肠道杆菌的粪便水平，并提高异黄酮的生物利用度。

当然以上只是小规模研究，还需进一步研究。

在人类中，一些临床干预可能会促进肠杆菌的肠道携带。益生菌可能有助于根除肠道携带的致病性或耐药性肠杆菌。

doi:10.3390/antibiotics10091086

综上，益生菌不能定植并不能说就是无效的，它有各种方式来影响人体健康。

“

广谱益生菌无论是否定植，在一定程度上都可以为我们的健康带来益处。当然每个人的菌群特征各不相同，结合肠道菌群检测结果，根据自身菌群特征，选择适合自己的益生菌，可以更加快速有效地帮助建立或恢复健康的菌群。

在服用益生菌的同时，如果能注意上述合理的饮食、健康的生活方式等，相当于开启了外挂，对于快速恢复菌群具有重要意义。主要参考文献：

Yan F, Polk DB. Probiotics and Probiotic-Derived Functional Factors-Mechanistic Insights Into Applications for Intestinal Homeostasis. Front Immunol. 2020;11:1428. Published 2020 Jul 3. doi:10.3389/fimmu.2020.01428

Hung, Yuan-Pin et al. “The Potential of Probiotics to Eradicate Gut Carriage of Pathogenic or Antimicrobial-Resistant Enterobacterales.” Antibiotics (Basel, Switzerland) vol. 10,9 1086. 8 Sep. 2021, doi:10.3390/antibiotics10091086

Wieërs G, Belkhir L, Enaud R, et al. How Probiotics Affect the Microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2020;9:454. Published 2020 Jan 15. doi:10.3389/fcimb.2019.00454

Pickard, Joseph M et al. “Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease.” Immunological reviews vol. 279,1 (2017): 70-89. doi:10.1111/imr.12567

Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, Kotler E, Zur M, Regev-Lehavi D, Brik RB, Federici S, Cohen Y, Linevsky R, Rothschild D, Moor AE, Ben-Moshe S, Harmelin A, Itzkovitz S, Maharshak N, Shibolet O, Shapiro H, Pevsner-Fischer M, Sharon I, Halpern Z, Segal E, Elinav E. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell. 2018 Sep 6;174(6):1388-1405.e21. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.041. PMID: 30193112.

Han S, Lu Y, Xie J, Fei Y, Zheng G, Wang Z, Liu J, Lv L, Ling Z, Berglund B, Yao M, Li L. Probiotic Gastrointestinal Transit and Colonization After Oral Administration: A Long Journey. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Mar 10;11:609722. doi: 10.3389/fcimb.2021.609722. PMID: 33791234; PMCID: PMC8006270.

de Melo Pereira GV, de Oliveira Coelho B, Magalhães Júnior AI, Thomaz-Soccol V, Soccol CR. How to select a probiotic? A review and update of methods and criteria. Biotechnol Adv. 2018 Dec;36(8):2060-2076. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.09.003. Epub 2018 Sep 26. PMID: 30266342.

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菌群多样性是如何形成的，与健康的关系，如何改善？

谷禾健康

菌群多样性

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关于菌群多样性，小伙伴们常会问到：

菌群多样性是如何形成的？

菌群多样性越高越好吗？

它与健康的关系如何？

该怎么去改善呢？

……

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本期推文就为大家统一解答这类问题。

本文要点

1. 多样性很重要，维持菌群稳定和有效抵御致病菌入侵。
2. 过多过少都不好，过低不稳定，过高通常有病原菌或非共生菌。
3. 除了遗传、地理位置外，饮食和运动、生活方式还有药物影响多样性。
4. 如何提高？吃足量的多种纤维，富含多酚的果蔬，适量的坚果和发酵食物。益生菌和益生元补充也有利于多样性提高。还有就是多接触大自然，尤其是婴幼儿时期有助于儿童菌群多样性的建立。

在了解前面问题之前。我们首先要明确，菌群多样性是什么？

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快速了解菌群多样性

首先，我们知道肠道微生物群代表了一个不断变化的生态系统。

为了便于理解，我们可以把肠道菌群比作一块草地，健康的肠道菌群包含多种菌群，它们之间相对平衡，就好比一块生长完好的草地，生长各种类型的草，整体和谐 ↓↓

一旦遇到疾病，药物等干扰之后，一些菌群被杀死，也就是说少了很多种类型的草，这块“草地”会逐渐变秃，甚至部分沦为荒漠 ↓↓

之后如果不加任何看管，没有很好得到恢复的话，部分菌群可能会野蛮生长，破坏了原有的平衡 ↓↓

以上，我们可以看到关于多样性的几个特点。

一个是种类：

成年人群中肠道菌群的种类参考范围在100~2000种，种类数量越多多样性越高。类比图1那样。

一个是均匀性：

即各个菌种的含量丰度较为均一，如果出现单一菌种占据绝大部分的情况，类比以上图3，那么多样性也不理想。

多样性的评估一般通过一个叫做香农-维纳多样性指数的指标来进行评估，计算公式为：

H=－∑（Pi）（log2Pi）

其中Pi为每个菌的占比例，值越大代表物种种类越多，均匀性也更好相应的多样性也越高。正常人群中香浓指数在2~9之间，一般大于3以上表明具有一定多样性。

肠道菌群多样性表现在：

微生态系统的稳定性，以及面对外界致病菌等入侵的抵御能力。

02
菌群多样性是怎么形成的？

这要追溯到生命早期。

在胎儿发育和婴儿期，菌群多样性通常很低。

由于在生命的早期阶段，肠道含有氧气，此时肠道内的微生物大多是耐氧的。

随着不断发育，这些菌群开始逐渐被厌氧菌取代。肠道菌群的这种进化是迅速的。

• 出生后第一周

研究表明，婴儿在出生后第一周，肠道内发现的病毒序列有56%，在第二周后就不存在了。

• 三个月

这种多样性在生命的前3个月继续迅速扩大，其中约95%的微生物随着时间的推移而保存下来。

• 一岁

婴儿的微生物群组成具有特征丰富的Akkermansia muciniphila、拟杆菌属、韦荣氏菌属、球状梭菌属和肉毒梭菌属等。肠道微生物多样性延迟与过敏、哮喘和营养不良有关。

• 2.5岁

肠道菌群变得稳定，微生物群落多样性随着年龄的增长而增加，直到它成为一个稳定的成年微生物群，主要由三个细菌门组成：

厚壁菌门

（Lachnospiraceae和ruminococaceae）

拟杆菌门

（拟杆菌科、Prevotellaceae和Rikenellaceae）

放线菌门

（双歧杆菌科和Coriobacteriaceae）

从出生到2.5岁的微生物群发育期可能非常关键，婴儿早期肠道微生物群的破坏可能会严重影响人类健康。

• 三岁

大约三岁时，儿童肠道微生物群的组成和多样性与成人最为相似。

在个体的整个生命过程中，它继续以更稳定、更慢的速度进化。

• 7-12岁

研究还发现，青春期之前儿童，肠道微生物群富含可能参与持续发育功能的菌群，如叶酸和维生素B12的合成方面也很丰富。

• 11-18岁

青少年微生物群，梭状芽胞杆菌属、双歧杆菌属的丰度显著高于成人。

• 成年人

健康成人肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，也包括较小比例的Verrucomicrobia、放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria)。

• 老年人（> 65岁）

一般来说，老年微生物群的特点是微生物多样性下降，机会性病原体增多，双歧杆菌和拟杆菌显著减少，兼性厌氧菌、梭杆菌门、梭状芽胞杆菌和真细菌Eubacteria增加，产生短链脂肪酸菌群减少。衰老显著影响老年人微生物群的组成和功能。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低？

不是，长寿老人的肠道菌群多样性水平高。

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组，来自中国四川都江堰市的长寿老人，包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化，这与传统观点相矛盾。

Kong F, et al., Gut Microbes, 2018

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加，例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现，他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。

Kong F, et al., Gut Microbes, 2018

出现一致的结果：长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高 。

庆幸的是，谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据：

编号：083*****97 ，98岁（谷禾肠道菌群数据库）

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高，与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

那么，菌群多样性是不是仅随年龄的变化而变化呢？

不是的，我们会发现同一年龄层人群的多样性还是有差别的。也就是说除了年龄这个因素之外，肠道菌群变化与某些其他因素也存在关联。

下一章节我们逐一展开了解一下其他相关因素。

03
菌群多样性由哪些因素决定？

前一章节，我们发现年龄会影响菌群多样性变化，其他也可能是由遗传、饮食习惯、生活方式、生理变化、地理位置、药物等因素共同决定的。

▼ 遗传（双胞胎菌群特征相似）

研究发现，分开生活多年的同卵双胞胎在微生物特征上表现出高度的相似性，而生活在相同环境和饮食习惯相似的配偶则没有。

厚壁菌门、放线菌门、Tenericutes、Euryarchaeota的遗传性更强，而拟杆菌门的遗传性很低。

以上这些发现有力地证明，遗传因素在塑造肠道微生物群方面提供了强大的力量。

其他也有研究证实了猪、人和小鼠之间的遗传分类群和候选基因的功能类别的高度相似性，这表明宿主基因对哺乳动物肠道微生物群的影响机制相似。

▼ 地理位置（一方水土养一方人）

肠道菌群中每一个门的比例随着地理位置的变化而变化。这些可能是受到各种不同生活方式有关的大气、基因、饮食或其他因素影响。

在非洲农村布吉纳法索村的儿童（高纤维饮食，脂肪和动物蛋白含量低），马拉维和委内瑞拉的儿童和成人中富含普雷沃特菌，他们吃的主要是玉米、木薯和其他植物源性多糖。

研究表明，普氏杆菌与碳水化合物和单糖有关（在农业社会普遍存在）。

在西方国家，拟杆菌门与厚壁菌门的比例更高。

拟杆菌与长期饮食中，富含动物蛋白、几种氨基酸和饱和脂肪有关（在美国和欧洲普遍存在）；

西方国家，肠道菌群多样性的普遍减少，引发了人们的思考，更广泛人群中重要共生菌该如何维持？全球饮食趋势是否会导致有益菌群永久消失？

在发展中国家保持个体菌群（特别是在农业文化中），可能有助于保存人类微生物群中潜在的重要组成部分。

此外，特殊环境，如医院的ICU病房、更衣室等消毒严格的地方，也可能导致环境菌群多样性下降。

▼ 饮食 （调节菌群怎么离得开吃？）

都知道饮食对肠道微生物群的调节起着至关重要的作用，这其中可能起到有益的作用，也可能是有害的。

• 婴儿

为什么要把婴儿单独拎出来讲呢？因为对他们来说，人生重要事儿就是吃吃睡睡，那么吃就占了很重要的一块。饮食可以说是塑造肠道菌群的关键驱动力。

婴儿早期，肠道微生物群富含与母乳中低聚糖消化有关的基因，后来，随着其他辅食的引入，富含与多糖和维生素代谢相关的基因。

母乳喂养的婴儿表现出放线菌的过度生长以及厚壁菌和变形菌的抑制。母乳中含有可被这些细菌有效代谢的低聚糖，导致短链脂肪酸增加，从而使免疫系统增加免疫球蛋白G的表达。

配方奶粉喂养的婴儿表现出梭菌、链球菌、拟杆菌和肠杆菌的增加。婴儿期后，肠道微生物群继续发展，饮食成为组织肠道微生物群结构、形状和多样性的主要关键。

• 成年人

日常强调的水果和蔬菜，在决定α多样性方面发挥了最重要的作用。研究发现α多样性或微生物丰富度与长期水果和蔬菜摄入呈正相关（p<0.05）。

膳食纤维的摄入对于保持肠道粘膜屏障功能的完整性至关重要。高纤维饮食可以改善2型糖尿病患者的血糖控制和促进更健康的代谢状况。

素食与健康、肠道菌群多样性的变化以及厚壁菌和拟杆菌的优势有关。

高蛋白质和高脂肪的饮食与大量耐胆汁的菌群有关，如拟杆菌、嗜胆汁菌和厚壁菌，以及对厚壁菌的抑制。不过需要注意的是，这种饮食习惯，可能会导致免疫力降低、感染易感性增加和代谢性疾病的发展。因此，减肥人士也需谨慎。

具体如何选择可见后面章节。

▼ 季节 （果蔬也有属于它们的生长季节）

食物供应的季节性变化的影响菌群多样性。

首先，初步研究将坦桑尼亚的哈扎狩猎采集人与城市化人进行了比较，结果与意大利城市居民相比，哈扎人的饮食富含复杂的多糖，并表现出更高水平的微生物多样性，表现为拟杆菌的比例较高。

后续宏基因组分析显示碳水化合物活性酶的富集，这与觅食、富含多糖的饮食一致。肠道微生物组保留的代谢复杂碳水化合物和蛋白质的功能潜力，可能是由于食物供应的季节性变化。

哈扎人肠道菌群在组成上，经历了与湿季和旱季同时发生的季节性循环，其中 Prevotellaceae 、 Spirochaetaceae 是 2 个最具季节性变化的菌群。Prevotellaceae 的比例在雨季下降，这与宏基因组中存在的碳水化合物活性酶显着减少有关，特别是植物碳水化合物。

另一项研究针对北达科他州的社区哈特派人群，他们的夏季饮食富含高纤维的新鲜水果和蔬菜。与冬季相比，北达科他州的夏季肠道微生物群与拟杆菌门的丰度显着增加相关，而放线菌和厚壁菌门的丰度相应减少。

当然，在城市化人群中并没有这种现象。

总的来说，研究城市化程度、地理位置和特定食物供应的全球饮食模式，有助于在宏观层面上形成全球肠道微生物群的巨大异质性。

▼ 生活方式 （除了吃还有什么能改变菌群？动！）

——运动锻炼

在人类研究中，运动增加了肠道菌群的多样性，与蛋白质摄入量和肌酸激酶水平呈正相关。

与非运动员相比，运动员的拟杆菌水平较低，厚壁菌数量较多。

对运动产生反应的细菌种类包括乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌，而其他种类则有所减少，如变形杆菌、Turicibacter、Rikenellaceae.

此外，在运动的反应中，产短链脂肪酸菌（尤其产丁酸菌），如梭菌Clostridiales、罗斯氏菌Roseburia、毛螺菌科Lachnospiraceae、Erysipelotrichaceae增加，并在调节运动对宿主肠道菌群的影响中发挥重要作用。

运动增强丰富菌群的机制是什么？

涉及内部和外部因素。

【内】对耐力训练的内在适应，如血流量减少、组织缺氧和转运增加，会导致胃肠道的变化。

【外】运动型个体暴露于他们的环境生物圈中，遵循整体健康的生活方式，促进更丰富的微生物群。

与对照组相比，运动员表现出较低的炎症和改善的代谢标志物，并且运动与较低的慢性炎症导致的发病率降低有关。

有研究人员提出，运动可以作为一种治疗支持，可用于治疗与失调相关的疾病，如肥胖和其他一些胃肠道疾病。

关于运动详见：《运动如何影响肠道微生物群，如何正确运动》

《肠道微生物组如何影响运动能力，所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗？》

——吸烟

在戒烟的健康个体的粪便微生物群中也观察到显著的变化，包括厚壁菌门和放线菌门相对丰度的增加，拟杆菌门和变形菌门的减少。

研究证实，吸烟者和非吸烟者的口腔菌群存在显著差异。特别是在吸烟者的口腔中，卟啉单胞菌和奈瑟菌的繁殖增加，Gemella减少。

▼ 药物

抗生素的使用是一把双刃剑：它摧毁致病菌的同时，可能也伤害了有益菌，导致肠道微生物群失调，多样性大幅下降，并且需要一段时间才能恢复。

广谱抗生素导致厚壁菌门和拟杆菌门之间的不平衡。在治疗过程中，菌群整体多样性降低，这些细菌的丰度也降低。

微生物组组成的改变取决于抗生素类别、剂量、暴露时间、药理作用和目标细菌等。例如，连续两年服用克林霉素会导致肠道微生物群发生变化，而拟杆菌种类不会恢复。

在幽门螺杆菌治疗中使用克拉霉素会导致放线菌数量减少，而环丙沙星会导致治疗半年后仍未恢复的瘤胃球菌数量减少。

研究表明，氨苄青霉素、万古霉素、甲硝唑和新霉素具有长期的负面影响，可引起肠道菌群多样性的不可逆变化，从而增加宿主疾病的风险。

关于抗生素对菌群的影响详见：

《抗生素对微生物组及对人体健康的影响》

《细菌感染和抗生素使用》

《细菌的天敌抗生素，如何用好这把救命的双刃剑？》

其他药物也会降低菌群多样性，如治疗胃溃疡和反酸的质子泵类药物也会导致菌群多样性降低。

以上是常见的菌群多样性的决定因素，那么菌群多样性是如何对身体产生影响的？下一章节我们探讨这部分内容。

04
菌群多样性与健康的关系？

微生物组的多样性和平衡在人类健康中发挥着重要作用。

▼ 消化系统疾病

以IBD为例。

在 IBD 患者中，肠道菌群的多样性减少，这主要是由于厚壁菌门的多样性减少。在厚壁菌中，梭菌减少，尤其是普拉梭菌，普拉梭菌是产丁酸盐的菌群之一。这些菌群少了，产出来的丁酸盐就少，丁酸有什么用呢？

它能对肠道防御机制具有多阶段调节作用，包括通过促进肠上皮中的紧密连接蛋白保护肠粘膜屏障，支持先天性和适应性免疫反应，刺激成熟的结肠细胞，抑制未分化的恶性细胞和干细胞，通过降低环氧合酶-2（COX-2）水平抑制氧化应激，并通过诱导过氧化氢酶，改善过氧化氢（H2O2）的解毒作用。

丁酸也能刺激芳香烃受体（AhR）、GPR41和GPR109A受体，并抑制不同细胞类型的HDAC，从而稳定肠道屏障功能并减少炎症过程。

丁酸少了，肠道屏障可能受损，炎症反应增加，就会出现IBD等肠道疾病。

在克罗恩病（CD）、肠易激综合征（IBS）等消化系统疾病中，无论是否伴有腹泻和结直肠癌，都会持续观察到多样性降低。

乳糜泻患者的十二指肠相关微生物群多样性也不太理想。

艰难梭菌结肠炎复发的危险因素之一就是多样性降低。

扩展阅读：

《深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食》

《炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用》

▼ 神经系统疾病

目前越来越多的研究表明，在抑郁症、帕金森病 、阿尔茨海默病等神经系统疾病中，肠道菌群多样性减少。

抑郁症、帕金森病和AD患者肠道菌群的变化

MU Xin et al., Chinese Pharmacological Bulletin 2019

扩展阅读：《肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用》

《最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用》

《深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系》

▼ 癌症

以乳腺癌为例。

乳腺癌患者多样性减少。一项基于人群的病例对照试验研究中，调查了绝经后妇女的粪便微生物群与乳腺癌之间的关系。发现与对照组患者相比，病例患者的微生物群组成显着改变（β-多样性，P = 0.006）和较低的α-多样性（P = 0.004）。

肠道菌群失调可诱发慢性炎症，因此有可能影响乳腺癌的发展。

扩展阅读：《肠道微生物群与五种癌症的相互作用：致癌 -> 治疗 -> 预后》

《结直肠癌防治新策略——微生物群》

《“隐藏高手” 胰腺癌的新出路——微生物》

《肺癌最新研究进展，与肠肺微生物息息相关》

《深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌》

▼ 代谢类疾病

肥胖

一般来说，肥胖个体的微生物多样性低于瘦的个体。饮食干预可以改善微生物的丰富度和相关的临床表型，例如改善代谢和炎症状态。

扩展阅读：《体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）》

糖尿病

1 型糖尿病患者的肠道微生物群，高水平的拟杆菌，大量产生乳酸和丁酸的细菌以及细菌功能多样性降低。

2型糖尿病前期，菌群多样性就已经存在下降趋势。

扩展阅读：《2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用》

▼ 儿童发育

对来自孟加拉国的营养不良儿童和营养良好的健康儿童的肠道微生物群进行了横向比较研究，结果发现，营养不良儿童微生物群的多样性显著降低。

扩展阅读：《生命早期营养不良和微生物群影响大脑发育和行为》

《真实案例 | 儿童发育迟缓肠道菌群检测的应用》

《发育迟缓/营养不良不容忽视，问题很有可能在肠道》

▼ 心脑血管疾病

高血压个体的肠道微生物多样性减少，厚壁菌门/拟杆菌门比率增加。

扩展阅读：《认识肠道微生物及其与高血压的关系》

《饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用》

▼ 免疫系统疾病

以过敏为例。

在出生第一年甚至更早的时候，饮食多样性可能对预防过敏产生积极影响。早期接触多种食物抗原可能会促进免疫耐受的发展。

扩展阅读：《婴幼儿过敏有望改善，与肠道菌群密切相关》

《生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防》

《微生物群对三大过敏性疾病发展的影响》

▼ 睡眠

人类肠道微生物群可以通过脑-肠道微生物群轴影响健康。

一项研究使用活动描记术量化睡眠测量，并结合肠道菌群采样，以确定肠道菌群与各种睡眠生理测量之间的相关性。测量了免疫系统生物标记物，并进行了神经行为评估，因为这些变量可能会改变睡眠和肠道菌群组成之间的关系。

总微生物组多样性与睡眠效率、总睡眠时间的增加呈正相关，睡眠越好，肠道菌群多样性越丰富，与睡眠开始后的觉醒呈负相关。

总微生物组多样性与IL-6之间存在正相关。微生物组分分析显示，拟杆菌和厚壁菌门内的丰富性与睡眠效率、IL-6浓度和抽象思维呈正相关。研究人员也发现了几个分类群（Lachnospiraceae, Corynebacterium, Blautia）与睡眠指标呈负相关。

肠道菌群多样性高有助于减轻压力，改善睡眠。

扩展阅读：

《肠道菌群与睡眠：双向调节》

《深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系》

以上是菌群多样性与疾病的关联，了解这些我们可以有针对性地去改善菌群多样性。

05
菌群多样性越高越健康吗？

我们在实际检测中会发现有这样一种情况：

多样性指标虽然很高，但是整体看起来健康总分并不理想。甚至还有很多慢性疾病风险，这是为什么呢？

这种情况可能是核心菌群丰度不够，核心菌群在代谢、免疫等方面都发挥重要作用，一旦核心菌群丰度下降，则可能造成外源物质侵入。感染、旅行等可能会出现这种情况。

如果发现肠道菌群检测报告中多样性很低，该如何判别具体情况，这要看以下几种情况：

• 近期是否在使用抗生素？ 使用抗生素可能会造成菌群多样性大幅下降。
• 是否存在致病菌较多的情况？ 部分致病菌大量增殖的情况下，占据了其他有益菌共生菌的生存空间，菌群结构趋向单一，多样性下降。
• 近期饮食结构是否单一？ 如果大量吃面（几乎没什么配菜），或者存在挑食、偏食情况，只吃喜欢的食物等情况，可能会造成部分菌群因得不到营养饿死，菌群多样性下降。

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总的来说，在一定范围内，更高的多样性通常代表饮食更加丰富多样，同时也意味着更健康的身体状况。

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一个健康、有弹性的肠道微生物群依赖于高丰富性和生物多样性，也就是说，当你的肠道菌群多样性相对较高时，会更强大、更稳定。

就好比你拥有一支队伍，有很多不同类型的、不同专长的人可供你使用时，整体的能力就会很强大。

前面我们已经知道，菌群多样性的各种决定因素，例如，饮食、年龄、遗传、环境等。

多样性低不代表一定有疾病，但是更容易受到饮食，环境或疾病的影响，包括更易发生水土不服或更容易因饮食不洁导致腹泻等。菌群多样性低可能是肠道菌群不健康不稳定的一种表现形式。

当然，也不能过度追求菌群多样性高。

06
如何实现最佳的菌群多样性？

随着对饮食-微生物组-健康轴的理解逐渐加深，最近创造了个词叫“食品药学”，即“食品作为药物”的概念逐渐得到推广，基于个体微生物组特征的“食物疗法”的个性化得到越来越多的关注。

饮食干预引起的改变可能在几周甚至几天就会发生。对调节肠道菌群而言，饮食调节是一个非常重要且纯天然的方式。那到底该吃什么？如何吃？

我们可以从食物种类，饮食结构，饮食质量等多个角度去优化日常饮食，从而调节菌群。

✔ 食物种类：

吃足量的不同类型的纤维

膳食纤维是饮食中的重要组成部分，分为不溶性（抗发酵）或可溶性（可被肠道微生物群代谢），例如益生元纤维菊粉，在结肠中它被肠道微生物群发酵成短链脂肪酸：乙酸盐、丁酸盐、和丙酸盐。

食用膳食纤维时，各种菌群可以利用这些膳食纤维作为基质，扩大其种群，从而增加微生物组的总体多样性。

许多住在结肠和盲肠内的厌氧细菌，依赖于复杂碳水化合物的代谢来产生短链脂肪酸，短链脂肪酸是肠粘膜的重要能量来源，在宿主代谢、免疫功能和细胞增殖中发挥关键作用。

丁酸盐是肠道中一种丰富的短链脂肪酸，在结肠癌中起着复杂的作用，如最近的两项临床前研究所示，丁酸盐似乎是浓度和环境依赖性的。丁酸盐可以抑制肿瘤的发生，因为丁酸盐受体Grp109a缺乏的小鼠增加了炎症刺激或APC突变促进的肿瘤发生，并且通过Grp109a的信号传导抑制了这些刺激诱导的肿瘤发生。

▸ 富含膳食纤维的食物在哪里？

膳食纤维可以在各种水果、蔬菜、坚果、种子、豆类和谷类中找到。

吃洗过的生水果和蔬菜，这些水果和蔬菜含有环境微生物（如果难以消化生蔬菜，可以榨汁），包括益生元，以促进多样化的微生物群，不要只吃某一种蔬菜或水果。

▸ 足量的膳食纤维该吃多少？

推荐的纤维摄入量（充足摄入 克/天）

▸ 具体哪些水果蔬菜中的富含膳食纤维？

各类水果蔬菜中每标准份量膳食纤维的含量及热量

数据来源：U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service. FoodData Central

吃富含多酚的果蔬

同时，水果蔬菜里面一般富含多酚，多酚可以塑造肠道细菌的组成。

Vemana Gowd, et al.,Trends in Food Science & Technology, 2019

白藜芦醇

食用白藜芦醇可减轻结肠炎小鼠模型中的炎症状态并恢复微生物群多样性。

新的证据表明，红酒中的白藜芦醇能通过支持短链脂肪酸的产生来预防阿尔茨海默病 (AD)，短链脂肪酸会干扰有毒的 β-淀粉样蛋白聚集体形成。在AD背景下，白藜芦醇的消耗与较高比例的有益菌有关，例如 F. prausnitzii、Akkermansia 物种和具有脑抗炎特性的产丁酸盐细菌。

姜黄素

姜黄素能够部分逆转多样性的变化 肠道微生物群，增加 F/B 比并降低 Anaerotruncus 和 Helicobacter 属的丰度。

已证明，姜黄素治疗降低了在癌症患者中发现的与癌症相关的菌群丰度（例如普氏菌属、冠状杆菌属和瘤胃球菌属）。

富含多酚的食物包括：

此外，饮食中添加全麦大麦、糙米或这两种的混合物会增加菌群多样性。

适量吃发酵食品（含有活的菌）

发酵食品是益生菌的另一个重要来源。

2021 年 7 月的《细胞》杂志上，健康成年人被分为两组，21人食用水果、全谷物、豆类、蔬菜、坚果和种子等高纤维食品，18人食用发酵食品。

在试验前的三周、指定饮食后的10周内，以及研究结束后的四周内，当参与者想吃什么就吃什么时，从受试者身上收集粪便样本。还采集了血液样本以测量炎症和免疫功能。

结果发现食用发酵食品的人，除了增加肠道微生物群的多样性外，同时对四种免疫细胞的激活程度较低，包括IL-6在内的几种炎症蛋白水平也降低。

然而，在大多数情况下，发酵食品对我们肠道微生物群的改变是暂时的，因此，持续摄入发酵食品更有利于对于维持高水平的有益菌。

▸ 发酵食物有哪些？

• 酒精饮料，如黄酒、果酒、啤酒等；
• 乳制品，如酸奶、干酪等；
• 豆制品，如豆腐乳、豆豉、纳豆等；
• 发酵蔬菜，如泡菜、酸菜等；
• 调味品，如醋、黄酱、酱油

适量吃坚果类

坚果（尤其是核桃）对健康有益，食用坚果可以降低血脂水平。核桃如何改变菌群？

在一项随机对照试验（交叉设计）中，96名健康参与者接受了为期8周的富含核桃的饮食，然后改用无坚果饮食。第二组98名参与者按相反顺序遵循饮食模式，收集粪便样本做16S rRNA测序分析。

在α多样性方面没有发现差异，但在β多样性方面，观察到核桃和对照组的明显聚集，也就是说，他们的菌群发生明显变化。

与对照饮食相比，核桃饮食仅解释了观察到的差异的5%左右。在核桃组，与对照组相比，瘤胃球菌Ruminococcaceae和双歧杆菌的丰度显著增加，同时梭状芽孢杆菌属簇XIVa物种的数量减少。

因此，摄入核桃可能会促进肠道微生物群向潜在的益生菌和产短链脂肪酸菌群的组成转变。核桃含有丰富的多酚和n-3 脂肪酸，这两种脂肪酸都具有益生元特性。

以上是各类食物对菌群多样性的影响。那么这些食物如何搭配在一起可以对菌群产生更好的影响？

这就涉及到日常饮食结构。

地中海饮食—— 相对健康的饮食结构

以现代地中海饮食金字塔为代表的高品质饮食，包括大量食用水果和蔬菜、豆类、坚果和全麦，适量橄榄油、鱼、家禽和酒，尽可能少吃红肉、糖果和加工肉类等食品。

坚持地中海饮食与降低疾病风险和改变微生物多样性有关。

地中海饮食评分与拟杆菌、普氏杆菌丰度较高呈正相关，与双歧杆菌/大肠杆菌的比例、粪便丙酸盐和丁酸盐浓度较高呈正相关。

地中海饮食中存在的典型食物成分与肠道微生物群中特定菌株的存在相关。

例如，全谷物与双歧杆菌、粪杆菌、 Tenericutes、Dorea的存在有关。橄榄油和红酒的食用量与Faecalibacterium的存在有关，蔬菜的食用量与Rikenellaceae, Dorea, Alistipes Ruminococcus存在有关，豆类与Coprococcus的存在有关。同一作者还观察到饮食中的多酚含量（通常在地中海饮食中较高）与特定梭菌（XIVa）和粪杆菌簇的存在之间存在相关性，这些梭菌簇能够合成丁酸，可能具有抗炎作用（如Akkermansia，也更多地与地中海饮食相关）。

doi: 10.3390/nu13010007

地中海饮食它没有指定份量大小或具体数量。由每个人根据自身情况设定每餐吃多少，大致比例参考以上金字塔。

目前认为的健康的饮食结构越来越偏向于，强调植物性食物和少吃红肉的饮食。

在地中海饮食结构中，我们可以看到，这类饮食结构的特点是：水果、蔬菜、高纤维食物类占比较多。

大多数研究表明，以植物为基础的饮食可以促进微生物的多样性。与杂食动物相比，纯素食者和素食者菌群具有显着更高的 α 多样性，也就是丰富度。

健康的植物性食物会影响肠道微生物的多样性和组成，包括产丁酸菌的富集，例如：

Roseburia hominis

Agathobaculum butyriciproducens

普氏粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii

厌氧菌Anaerostipes hadrus

一些研究表明，高纤维饮食可以降低体重增加的风险。高纤维饮食随后有助于形成高度多样的微生物群。

高纤维饮食的摄入会降低饮食的能量密度，从而导致体内的短链脂肪酸促进体内更高水平的糖异生。这会导致肠促胰岛素的形成，从而使人更快、更长时间地拥有饱腹感。

地中海饮食与肠道菌群生长之间的相关性

doi: 10.3390/nu13010007

此外，我们看到，地中海饮食结构中红肉类，加工肉类等是需要少吃，那么脂肪是否足够？能不能满足人体需求？

不必担心，地中海饮食中含有大量植物脂肪，这些脂肪来自橄榄油（主要是特级初榨橄榄油）和坚果，它们属于高脂肪能量密集型。

★ 地中海饮食中含有优质脂肪

榛子、 杏仁、夏威夷果、开心果、腰果等，都是单不饱和脂肪酸的重要来源。此外，核桃、碧根果和夏威夷果还富含植物性ω-3脂肪酸。核桃中的ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例极好。

研究表明这些脂肪源与健康代谢状况直接相关，对改善大脑健康、消减炎症、降低各种原因的死亡风险和预防心脏病等有明显的作用，主要归因于它们的特定脂肪成分和生物活性分子含量。

ω-3脂肪酸，在肠道微生物群中的作用，可以调节炎症反应，改善结肠炎时的上皮屏障。

注：炎症反应是几种慢性非传染性退行性疾病的基础，如动脉粥样硬化、癌症、神经退行性疾病、慢性肾功能衰竭、糖尿病、男性肥胖、继发性性腺功能减退等。

地中海饮食中，除了坚果之外，鱼类、海鲜等食物都富含ω-3脂肪酸。显然优质的脂肪更有利于健康。

除了以上脂肪之外，地中海饮食中强调，“鱼和海鲜、鸡蛋、家禽类和高脂奶制品的摄入量每周几次；红肉每月只吃几次”，那么，蛋白质的量是否足够满足人体需求？

我们来看看地中海饮食中，蛋白质对菌群的影响。需要考虑多方面，比如蛋白质的数量、质量、加工方式和来源。

★ 高蛋白饮食可能不利于健康，地中海饮食中蛋白比例更合适

研究表明，与正常蛋白质饮食（20% 蛋白质，56% 碳水化合物）相比，喂给 Wistar 大鼠的高蛋白饮食（45% 蛋白质，30% 碳水化合物）对结肠微生物群有不利影响。

在高蛋白饮食中，链球菌、大肠杆菌/志贺菌和肠球菌分别增加了5.36倍、54.9倍和31.3倍，其丰度与与疾病发病相关的基因和代谢物（包括代谢物尸体）呈正相关，它来源于赖氨酸的脱羧作用，大量使用已被证明会引起氧化应激和DNA损伤。

有益菌在高蛋白饮食中大量减少，包括丁酸生产菌F.prausnitzii（减少3.5倍）、瘤胃球菌（减少8.04倍）和Akkermansia（在高蛋白饮食组中未检测到）。

慢性肾病下，长期低蛋白饮食更有利于改善健康。

研究表明，六个月的低蛋白饮食（0.6 g/kg/天）可以降低非透析慢性肾病患者的血清尿毒症毒素水平，包括对甲酚硫酸盐。低蛋白饮食也与肾功能改善、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低有关。

★ 植物来源的蛋白比动物来源蛋白可能更有利于菌群和健康

在喂食大豆、猪肉、牛肉、鸡肉、鱼类和酪蛋白（后者作为对照）的大鼠中进行了为期14天的喂食试验，结果显示，到第2天，尤其是红肉（猪肉和牛肉）和白肉（鱼和鸡肉）之间的变化。主成分分析显示，在第7天和第14天有不同的微生物群，因此大豆蛋白组与肉类和对照组分开，也就说菌群特征显著变化。

在另一项类似的研究中，与喂食白肉、红肉或酪蛋白的大鼠相比，大豆蛋白与大鼠粪便短链脂肪酸增加有关。大豆组中拟杆菌和普氏杆菌的相对丰度也较高，它们是丙酸盐和其他短链脂肪酸的主要生产者。

另外研究发现，与接受牛奶分离蛋白的仓鼠相比，大豆喂养的仓鼠的血脂显著降低，至少部分原因是大豆蛋白引起的肠道微生物群变化。在高脂饮食制度下，大豆分离蛋白减少了高脂饮食诱导的小鼠体重增加和脂肪组织质量积累，并减轻了肝脏脂肪变性，而乳蛋白没有观察到这种情况。

荞麦蛋白抑制大肠杆菌的生长，促进乳酸杆菌、肠球菌和双歧杆菌的生长，后者与血脂密切相关。荞麦喂养的小鼠粪便中总胆汁酸和短链脂肪酸的排泄量显著增加。

绿豆蛋白在降低高脂饮食诱导的小鼠体重增加方面也优于酪蛋白。绿豆蛋白导致GLP-1分泌增加，盲肠和粪便胆汁酸池增加，次级和初级胆汁酸比率显著升高；在无菌小鼠中被消除的效应。就肠道微生物群而言，食用绿豆作为高脂肪饮食的一部分，导致了瘤胃菌科的扩张，并导致拟杆菌门分类群的增加和厚壁菌门丰度的减少。

乳清蛋白提取物和豌豆蛋白已被证明可以增加多样性、双歧杆菌和乳酸杆菌，其中，乳清蛋白提取物减少拟杆菌和梭菌。

以上这些研究清楚地表明，植物源性蛋白质在促进有益微生物群方面优于动物源性蛋白质，对宿主代谢具有积极影响。

蛋白质的加工（包括热加工）及其对蛋白质功能的影响（包括微生物组的调节）尚不完全清楚，需要进一步研究。

因此，在我们的饮食干预中，不能认为高蛋白饮食一定是健康的，还取决于其来源、加工方式等方面，对待“高蛋白饮食”需谨慎，尤其是在长期或反复饮食实践中。

我们可以看到，地中海饮食结构中，来源于动物蛋白只占金字塔上部（比例较小），无论是对慢病患者或者普通人群，都是一种更为安全、稳妥、健康的选择。

以上是地中海饮食结构对菌群多样性及健康的影响。那么知道吃什么，如何搭配之后，还需要注重什么？

✔ 饮食质量

同样是植物性饮食，有些高温下高油高盐等烹饪方式也会影响其营养。

多吃轻加工的植物性饮食

为了防止破坏大量维生素、矿物质和纤维，加工烹饪的时候应尽量简化。天然食物的本味，对味蕾和身体是一种滋养。

尽可能选择新鲜食材

在有条件的情况下，可以尽可能选用本地的、应季的新鲜蔬果作为食材。

尽可能避免各种添加剂、加工食物

高度加工的食物，富含脂肪、精制糖、盐等，与肠道微生物多样性降低有关，对宿主健康产生负面影响。

此外，各类添加剂比如，羧甲基纤维素 (CMC) 和聚山梨醇酯 80 (P80) 这两种乳化剂会降低肠道的微生物多样性并显着改变微生物群组成。

关于食品添加剂对菌群影响详见：《你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化》

特殊人群需注意的饮食

• 乳糖不耐受人群

服用含有益生元的食物，乳糖不耐症的症状减轻。

低聚半乳糖是益生元，通过刺激肠道中的有益细菌对人体有益。对于乳糖不耐症患者，当低聚半乳糖诱导的微生物群变化增加了双歧杆菌、粪杆菌、乳酸杆菌、Roseburia等乳糖发酵物种的丰度时，它们会起到有益作用。

一项研究观察到，通过向参与者喂食高纯度低聚半乳糖（>95%），乳糖不耐受相关症状得到改善。在有反应的受试者中，观察到微生物组的组成发生了显著变化，但是，双歧杆菌、乳酸杆菌和粪杆菌，所有乳糖发酵菌均出现增加，50%的原本腹痛的受试者报告在使用低聚半乳糖治疗结束时没有腹痛。在将乳制品重新引入饮食后，喂低聚半乳糖的受试者在治疗后，乳糖耐受性的可能性也增加了六倍。

总的来说，以上这些研究强调了饮食对肠道菌群及其对人体的深远影响，具体取决于摄入的食物种类、饮食结构、饮食质量等。除了饮食之外，其他方式也能对菌群产生影响，具体如下：

选择益生菌、益生元等干预措施

益生菌

益生菌通过多种机制发挥作用，对肠道菌群的多样性产生积极影响，并改变人体的免疫反应，与改善多种慢性疾病密切相关。

研究发现，益生菌会抑制肠杆菌科（志贺氏菌和埃希氏菌）的生长，同时促进厚壁菌门的大量增殖，尤其是厌氧菌属。益生菌具有帮助从抗生素治疗中恢复个体菌群的显著能力。

益生菌可以直接作用于肠黏膜层和下层上皮，影响肠屏障功能和黏膜免疫；也可以通过调节常驻微生物种群结构或酶活性对宿主产生间接影响。

益生元

益生元本质上是一种肠道菌群的肥料，可以滋养有益菌群。例如，菊粉等益生元支持双歧杆菌的平衡。

益生元通过多种方式与潜在病原体、免疫系统的直接相互作用，调节肠道环境，从而有利于人体健康。

关于益生菌、益生元这部分内容由于在前面的文章中多次提到，此处就不详述了，详见：

《如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍》

《益生菌的靶向递送：研究和商业化前景》

《益生菌的简单入门指南》

补充维生素、微量元素

补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言，拟杆菌/厚壁菌的比例增加，益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化，表明补充后肠型发生了变化。

详见：《维生素D与肠道菌群的互作》

缺铁可能导致微生物群组成的显著重组，微生物多样性降低。

详见：《人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长》

多接触大自然

如果从婴儿时期开始，住在农村或者养宠物，可能对儿童菌群多样性的建立比较有益。

另外，多去户外活动，亲近大自然。

一项研究对城市环境生物多样性进行人为干预试验，以检测其对儿童共生菌群和免疫调节的影响。在为期28天的生物多样性干预期间，对标准城市托儿所和自然托儿所的儿童进行对比分析，研究儿童皮肤和肠道微生物群以及血液免疫标记物的变化。

干预使环境和皮肤Gammaproteobacteria群落多样化，这反过来又与血浆TGF-β1水平和调节性T细胞比例的增加有关。

该研究发现，生物多样性干预增强了免疫调节途径，降低城市社会中免疫介导疾病的风险。

这可能为未来的预防方法提供了很大的参考价值。

写在最后
跟任何生态系统一样，我们的肠道菌群处于一种微妙的平衡。在不断变化的环境中，我们永远不知道自己会遇到什么新的威胁。
肠道菌群多样性高，能使整体菌群更有能力去抵抗外界的干扰，例如压力，抗生素药物等。
当然，对于“菌群多样性”这个指标，我们也应该理性看待，多样性出现异常高，如果是各类致病菌大量定植，核心菌群难以生存，那么也不利于健康…
肠道菌群检测报告可以帮助我们从更多角度去看待肠道菌群的整体状况，利用机器学习等最新技术，发现潜在的疾病风险，反映不同营养物质摄入比例，应该多吃什么、尽量少吃什么…
每个人对于要达到健康这个目的，可能有不同的路径，饮食需求不能一概而论，“个性化饮食建议”可以成为我们的健康指向标。我们可以利用好它，结合自身健康状态，有针对性地做出饮食或其他干预措施，从而达到更接近理想的健康状态。

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