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谷禾健康
色氨酸（Tryptophan，简称 Try）是人体必需氨基酸，也是唯一含有吲哚结构的氨基酸，由食物尤其膳食蛋白质提供，是正常细胞稳态所必需的，是维持细胞生长和协调机体对环境和饮食线索的反应（其中色氨酸代谢物充当神经递质和信号分子）。
不同组织内的色氨酸代谢与许多生理功能有关：
在哺乳动物中，色氨酸是代谢物的生化前体，显著影响哺乳动物的生理机能，包括胃肠道功能、免疫力、新陈代谢和神经系统。色氨酸及其代谢物水平的失衡与广泛的人类病理学相关，包括抑郁症、精神分裂症、自身免疫、神经退化和癌症。同时它也是自身免疫、癌症、神经退行性或肠道疾病的一个非常有吸引力的治疗靶点。
本文将总结和讨论色氨酸及色氨酸代谢的生理和病理学作用，肠道中色氨酸代谢物的产生和调控、肠道菌群衍生的色氨酸代谢物在全身健康稳态中的作用、以及基于色氨酸代谢药物开发的巨大机遇和挑战。
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色氨酸是一种必需氨基酸，是体内许多重要分子的前体。
如果您读过我们很多文章，可能读到比较多是短链脂肪酸。短链脂肪酸(SCFA)，尤其是丁酸盐，通常会在肠道菌群失调和慢性疾病的状态下耗尽。
但短链脂肪酸只是肠道代谢物的一大类之一。其他两类——色氨酸代谢物和胆汁酸，在维持肠道健康方面发挥着同样重要的作用。所以我们也将逐步关注和分享它们。
● 什么是色氨酸？
色氨酸是一种氨基酸——我们体内蛋白质的众多组成部分之一。
色氨酸是一种必需的芳香族氨基酸，由连接到吲哚基团 3 位的 β 碳组成。在 20 种常见的经典氨基酸中，色氨酸的分子量最大。
虽然色氨酸是蛋白质和细胞中含量最少的氨基酸，但它是大量微生物的生物合成前体和宿主代谢物。
大多数游离色氨酸通过犬尿氨酸 (Kyn) 途径 (KP) 或血清素途径降解为具有生物活性的化合物。
色氨酸分解代谢途径
血清素途径产生血清素，可进一步转化为 N-乙酰血清素 (NAS) 和褪黑激素，后者对于昼夜节律调节和抗衰老至关重要。
肠道菌群对色氨酸的吸收很重要，限制和调节宿主细胞的使用。在此过程中生成吲哚衍生物，扩大了色氨酸分解代谢在不同组织器官中中的通讯作用。
色氨酸是体内许多其他化合物的重要前体，包括：
● 色氨酸 / 起源与生产
色氨酸是人体无法产生的必需氨基酸，必须通过饮食获取，主要来自动物或植物性蛋白质来源。
起源：酪蛋白分离
色氨酸是在 1900 年代初期从酪蛋白（一种在牛奶中发现的蛋白质）中分离出来后被发现的。几年后确定了它的分子结构。
释放：进入血液循环
小肠中膳食蛋白质的消化导致色氨酸的释放，色氨酸可以通过肠上皮细胞吸收并进入血液。色氨酸在血液中循环，主要与白蛋白结合，而在血液循环中只有 10-20% 的色氨酸是游离态。被吸收的色氨酸以其游离形式循环或与外周血流中的白蛋白结合。
据报道，健康献血者的总色氨酸平均血清水平为 73 ± 14.9 μmol/l 。
游离色氨酸的一个重要生理功能是对宿主蛋白质合成的贡献。
除了作为蛋白质合成的成分外，色氨酸还是生产多种重要生物活性物质的必需底物。例如，色氨酸是血清素合成（情绪相关）以及褪黑激素（睡眠相关）合成的底物。
全身和细胞色氨酸水平由食物摄入量、生物转化以及降解色氨酸的途径酶活性共同决定。
● 色氨酸的常见天然食物来源
乳制品、燕麦、香蕉、豆类、黑芝麻、李子干、金枪鱼、奶酪、面包、家禽、花生、黑巧克力、鱼肉、三文鱼、杏仁、南瓜和南瓜子等。
世界卫生组织将推荐的色氨酸摄入量设定为 4 毫克/千克/天，迄今为止，没有关于饮食中色氨酸过量的不良影响的报道。
注：含有色氨酸的食物对于制造激素血清素至关重要。但不应高估其影响。
一般来说，动物蛋白中的色氨酸含量往往高于植物蛋白。虽然色氨酸可以补充形式服用，但最好将其作为全食物中完整蛋白质的一部分。
● 为什么需要色氨酸？
色氨酸在体内的浓度是所有氨基酸中最低的，然而，色氨酸摄入量低与抑郁、焦虑、情绪低落、睡眠质量差、视觉认知能力下降以及学习和记忆受损有关。它还可能改变肠道微生物组并削弱肠道免疫力。
另一方面人们普遍认为色氨酸过量会导致困倦。比如在美国的感恩节食用大量火鸡，火鸡中的色氨酸含量很高，进食大餐会刺激胰岛素的产生，而胰岛素会清除血液中除色氨酸以外的所有氨基酸，会导致困倦。
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大量的数据表明色氨酸代谢的调节对环境条件很敏感，并且会影响生理和行为过程。
它因物种、细胞类型、诱导剂而异，并且可以通过组织之间的相互作用进行调节。
● 宿主色氨酸代谢
这里我们对色氨酸代谢先有个整体的认识：
色氨酸分解代谢主要两条通路：
▸犬尿氨酸通路占整体色氨酸降解的约95%
色氨酸 (TRP) 通过犬尿氨酸 (KYN) 通路 (KP) 的分解代谢，该通路占整体色氨酸降解的约 95%，形成主要最终产物 NAD+。
注：犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。
首先，色氨酸被转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸
该反应由三种限速酶之一催化：
注：这三种酶都是血红蛋白，并使用分子 O2作为共底物，这也使它们能够利用活性氧 (ROS) 并调节细胞内的氧化还原平衡。
IDO 和 TDO 酶在不同的组织中表达，暴露于不同的刺激物时被诱导，表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。
TDO 在基础条件下催化色氨酸分解，而在免疫调节中具有关键作用的 IDO-1 受到多种刺激物的诱导和调节，例如炎症信号 。
进一步的，N-甲酰基-犬尿氨酸形式酰胺酶将 N-甲酰基-L-犬尿氨酸水解为 L-犬尿氨酸
成为三种具有不同氧化应激和器官毒性特性的替代代谢物：
最终在3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)的催化下，进一步分解为喹啉酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）.
肝外色氨酸犬尿氨酸通路不提供所有必需的酶；因此，其中间代谢物及其特性在这些病症的发病机制和调节中变得至关重要（下图）。
注：在生理条件下，肝外通路仅占整体色氨酸降解的 5-10%.
编辑
B 族维生素作为辅因子起着至关重要作用
KP 对B族维生素浓度的变化很敏感。维生素 B6（5′-磷酸吡哆醛，PLP）的活性形式影响犬尿氨酸酶 (KYNU) 和犬尿氨酸氨基转移酶 (KAT)。
维生素B6缺乏后，会影响色氨酸代谢。
▸ 大约不到5%的色氨酸会转化为5-羟色胺
通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT)，也就是血清素。
doi.org/10.3389/fendo.2019.00158
以上是色氨酸代谢的两种主要途径。感染、压力和肠道菌群的变化都可以将色氨酸代谢从 5-HT的产生分流到犬尿氨酸途径，因此如抑郁症之类的病理变化，与人类的营养因素、压力和免疫功能有关。
简化的人类色氨酸的主要代谢途径
doi: 10.3390/metabo10050208.
● 色氨酸微生物代谢
肠道微生物将未吸收的 L-色氨酸 代谢成几个分子，如吲哚衍生物 [indole-3-aldehyde (IAld)、indole-3-acetic acid (IAA)、indole-3-propionic acid (IPA)、indole-3-acetaldehyde (IAAld)、吲哚-3-乳酸 (ILA) 和吲哚丙烯酸]，还有色胺和粪臭素。
最近表明，其中一些分子不仅由微生物群合成，而且还通过 L-氨基酸氧化酶 (IL-4I1) 的作用由肿瘤细胞合成，代谢 L -色氨酸 转化为吲哚-3-丙酮酸，随后转化为 IAA、IAld 和 ILA，从而以 AhR 依赖性方式逃避免疫系统、存活和肿瘤运动。
AhR 信号是免疫反应屏障位点的重要组成部分。它通过作用于上皮更新、屏障完整性和许多免疫细胞类型（如上皮内淋巴细胞、T 辅助 (Th)17 细胞、先天性淋巴样细胞、巨噬细胞树突状细胞和中。
肠道环境的细菌色氨酸代谢
由于不同的微生物拥有不同的催化酶，需要两种以上的细菌相互合作才能从色氨酸中产生一种代谢物。与动物内源性色氨酸代谢相对简单的背景不同，人类肠道环境在细菌色氨酸代谢方面相对复杂。
肠道菌群通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物，例如：
肠道中微生物群相关的色氨酸代谢
不同菌种可能存在相同代谢能力
比如：消化链球菌属的相同代谢功能可能是基于这些菌种拥有苯乳酸脱水酶基因簇，在下列菌群中也发现与它们产生IPA能力一致的同源基因簇：
不同菌种之间也存在一定代谢能力差异
比如：几种拟杆菌属和梭菌(Clostridium bartlettii)可以产生ILA和吲哚乙酸(IAA)，而双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.) 产生ILA 。
通过 5-HT、Kyn 和吲哚/AhR 途径的色氨酸代谢途径
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
吲哚也是一种种间信号分子，能够控制细菌生理学的各个方面，例如抗生素抗性、孢子形成和生物膜形成。
在不产生吲哚的细菌中，吲哚及其衍生物显着抑制群体感应并调节毒力因子。然而，这些复杂现象在肠道生态系统中的重要性尚未得到具体解决。
微生物代谢的作用在肠道 AhR 活性中占主导地位。事实上，无菌或失调小鼠的肠道内容物缺乏 AhR 激动剂。只有少数共生物种能够产生 AhR 配体，例如Peptostreptococcus russellii罗氏消化链球菌和乳杆菌属已被表征，许多可能仍有待发现。
● 肠道色氨酸代谢平衡
虽然大部分色氨酸被小肠吸收，但其中一些会继续进入大肠，在那里它可以被微生物和宿主细胞作用。从上一小节的阐述，我们可以看到色氨酸在肠道内的三个主要归宿：
1) 吲哚/AhR 通路
肠道细菌直接将色氨酸转化为吲哚和相关分子。就像锁和钥匙一样，其中一些吲哚分子与整个肠道和其他器官细胞表面的芳烃受体 (AhR)结合。这会引发广泛的反应，促进肠道稳态。该途径的活性取决于饮食和微生物群的组成。
2) 犬尿氨酸（KP）通路
一些色氨酸被肠道上皮细胞和免疫细胞吸收，在那里它被 IDO1 酶转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸可以进一步代谢为其他分子，例如具有神经毒性作用的喹啉酸。应激、炎症或感染会增加该通路的活性。
3) 血清素途径
色氨酸也被吸收到肠道肠内分泌细胞中，然后通过酶 TpH1转化为神经递质血清素。肠道中的血清素调节肠道运动、分泌和吸收，并在肠-脑信号传导中发挥作用。该通路的活性受禁食、饮食、肠道感染和某些微生物的影响。
当然，关键是平衡。在健康的肠道中，这三种途径是平衡的，从而产生最佳的肠道屏障功能、动力、免疫力和神经功能。
宿主生理学中肠道菌群控制下的综合色氨酸代谢
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
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在慢性疾病中，上述三种途径的平衡似乎出现了偏差，导致肠道功能受损和系统性影响。
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色氨酸及其代谢物水平的失衡与广泛的人类病理学相关，包括肠道疾病、抑郁症、精神分裂症、自身免疫、神经退化、癌症、心血管疾病、过敏、代谢综合征、肥胖、衰老等。
本章节我们对这些疾病中的色氨酸代谢先做个大致了解，后面章节会对各类疾病一一展开阐述。
由于许多 KP 代谢物具有神经活性，因此通常由炎症损伤引起的 KP 酶功能障碍可引发或促进中枢神经系统 (CNS) 疾病。
对于中枢神经系统疾病，人们越来越关注通过靶向特定 KP 酶来纠正 KP 代谢物变阻器的变化以实现净神经保护作用，以及色氨酸及其代谢物在调节肠道微生物组和大脑之间的相互作用中的作用。
肠道微生物组对膳食色氨酸吸收和代谢的影响也越来越受到关注，并且与中枢神经系统疾病以及肠易激综合征、胰腺炎和糖尿病具有潜在相关性。
降低维生素 B2 浓度会导致依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸的犬尿氨酸 3-单加氧酶 (KMO) 的活性降低。B 族维生素，包括核黄素 (RBF) 和吡哆醇 ，在预防中风和中风后恢复中发挥作用。据报道，异常 KP 与神经系统疾病、癌症、心血管疾病和中风有关。
色氨酸分解代谢——涉及的关键器官
doi.org/10.1038/s41573-019-0016-5
a | 摄入膳食蛋白质后，肠上皮细胞将L-色氨酸转运穿过顶膜进入间质和肠系膜循环。或者，肠道微生物群合成色氨酸并将其代谢为吲哚并将其释放到体循环中。
b | 然后色氨进入肝脏，其中大部分被氧化为乙酰乙酰辅酶 A 并用于合成 NAD+。沿着犬尿氨酸 (Kyn) 途径 (KP) 代谢色氨酸 的肝外器官，包括肾脏、脾脏和免疫细胞，对 Kyn 和 KP 代谢物的循环水平贡献最大。
c | 在促炎性刺激后由骨髓细胞释放的 KP 代谢物抑制 T 细胞反应。
d | 色氨酸、Kyn 和 3-羟基犬尿氨酸 (3HK) 被转运穿过血脑屏障并被星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元吸收。星形胶质细胞主要产生具有神经保护作用的犬尿酸 (KA)，而小胶质细胞产生具有神经毒性的 KP 代谢物，例如喹啉酸 (QA)。
大约 5% 的色氨酸被代谢为血清素 (5-HT)、5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)、褪黑激素 (MEL) 和色胺 (TA)。最近研究表明，5-HT除了在神经传递、血管收缩或血管舒张、止血控制和血小板功能中的作用外，还参与调节人体的能量平衡、食欲、肠道蠕动、免疫力、肝脏修复以及心血管和肺部生理学。
疾病中色氨酸代谢的扰动
doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003
使用免疫组织化学监测 KP 代谢物的抗体的最新发展使得能够确定组织中 KP 代谢物的积累。
这些工具表明，犬尿氨酸通路在 IDO1 阳性癌症中积累，兴奋性毒性代谢物喹啉酸在脑肿瘤和神经退行性疾病的神经元中积累，而黄嘌呤酸 (XA) 是谷氨酸能突触传递的调节剂，定位于躯体和健康大脑中神经元的树突。
色氨酸代谢物与一系列疾病的联系导致人们在治疗上调节 KP 方面付出了巨大努力，特别是通过抑制所涉及的关键酶，包括 IDO1、TDO 和 KMO。
在癌症中，IDO1 和 TDO 的异常激活导致抗肿瘤免疫抑制。近年来 IDO1 抑制剂在癌症免疫治疗中得到了深入研究。
临床试验中有多种化合物，通常与免疫检查点抑制剂等其他药物联合使用。人们普遍预计领先的 IDO1 抑制剂将接近监管批准，但最近的 III 期试验终止引发了对该方法可行性的质疑，并强调需要更深入地了解 KP。
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● 神经退行性疾病中的色氨酸代谢
色氨酸代谢与多种神经退行性疾病有关，包括亨廷顿病 (HD)、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化 (ALS) 和帕金森病 (PD)。
尽管病理生理触发因素各不相同，但所有这些疾病的共同点是容易聚集的蛋白质引起神经元退化，从而导致细胞应激和有害的先天免疫反应。
基于人群的研究表明，就这些病理学特征而言，衰老和神经退行性疾病之间存在相当大的重叠，个体间差异很大。
虽然遗传和环境对色氨酸代谢的影响尚不完全清楚，但据信色氨酸代谢会导致衰老和神经退行性变，并且所涉及的机制即使不完全相同。这一观察得到了小鼠研究的支持，其中 TDO 的缺失已被证明会导致海马体和脑室下区的神经发生增强，可能抵消神经变性。
尽管生物标志物研究表明色氨酸代谢在神经退行性疾病患者中的活性不同，目前尚不清楚这是原发性倾向的结果还是神经变性或附带的先天免疫激活的结果。流行病学研究表明，KP 的激活与痴呆症风险增加有关。
然而，很难与生理老化明确区分。KP 对感染性和炎症性损伤的敏感性明显损害了其作为神经变性标志物的稳健性。另一方面，炎症对 KP 的激活可能在多发性硬化症等疾病中的神经炎症和神经变性之间建立联系。
由色氨酸代谢介导的神经变性的潜在机制包括：
➤ 阿尔茨海默氏病
色氨酸代谢物、肠道微生物和相关的神经炎症变化对阿尔茨海默病的病理生理学有显着影响。
阿尔茨海默患者的肠道微生物分类有显着差异，厚壁菌门和放线菌门减少，拟杆菌门增加。CSF 生物标志物升高与某些属的丰度相关，尤其是拟杆菌属和Blautia。
一项研究中，发现阿尔茨海默患者的循环色氨酸显著减少，犬尿氨酸/色氨酸比率升高，这反过来又与认知能力较差和促炎细胞因子升高相关。
几项临床前研究表明，在阿尔茨海默动物模型中具有保护作用。色氨酸代谢产物以芳基烃受体依赖的方式调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。
此外，延缓阿尔茨海默进展的药物治疗的研究表明，肠道微生物和色氨酸代谢产物在阿尔茨海默的发展中可能发挥作用。
研究人员提供了犬尿氨酸代谢物在阿尔茨海默中的潜在毒性作用的间接证据，因为持续向小鼠腔内灌注犬尿氨酸会导致小鼠后代的学习和记忆缺陷。
吲哚途径代谢产物也可能介导阿尔茨海默病的发病。吲哚途径代谢物IPA在体外可抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性，并已被开发为治疗阿尔茨海默的神经保护剂。
➤ 帕金森病
帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其中α-突触核蛋白的聚集导致黑质神经毒性，导致多巴胺能神经传递不足。
大量数据表明肠道微生物组通过诱导炎性神经毒性参与帕金森发病机制。这些患者肠道拟杆菌属的丰度与运动症状严重程度和促炎性TNFα和IFNγ水平相关。尤其是疣微菌门(Verrucomicrobia)与循环中较高水平的IFNγ相关，说明了与IDO和色氨酸代谢产物的可能相互作用。
最近的研究还表明，帕金森病患者的色氨酸代谢紊乱，是潜在的治疗目标。帕金森患者血浆中3-HK显著升高，3-HANA降低。在这些患者中，犬尿酸显著降低，喹啉酸水平与疾病严重程度相关，表明色氨酸代谢产物在加重兴奋性毒性损伤中的潜在致病作用，尽管因果作用仍有待确定。
帕金森患者脑脊液和血浆中的犬尿氨酸/色氨酸比率升高，犬尿氨酸转氨酶活性降低。因此，犬尿酸合成类似物已成为治疗帕金森、亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经保护药物。
➤ 其他神经退行性疾病
已知 NMDA 受体过度激活和随之而来的神经元兴奋性毒性在几种神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。
——肌萎缩侧索硬化症
犬尿酸可能作为一种内源性神经保护剂发挥其拮抗 NMDA 受体过度激活的作用。临床数据表明了潜在的作用。晚期和延髓起病的肌萎缩侧索硬化症患者的 CSF 中 KA 水平显着升高。
——亨廷顿病
在亨廷顿病患者中，产生自由基的 3-HK 在早发性疾病中高度升高，同时纹状体和皮质喹啉酸也升高。然而，对于更晚期的疾病，这些浓度会降低。
虽然亨廷顿病患者的 CSF 中犬尿酸水平升高，对亨廷顿病大脑的尸检分析显示，与对照组相比，犬尿酸浓度降低，血清犬尿氨酸/色氨酸 比率升高。有趣的是，谷氨酰胺重复次数和疾病严重程度与循环色氨酸水平呈负相关。
亨廷顿病大鼠模型表明 3-HK 增强了神经兴奋性毒性，而自由基清除剂抑制了这种作用。
犬尿酸的合成类似物在原位产生神经保护和抗癫痫作用。鉴于IPA的抗氧化作用，研究人员还提出使用这种吲哚衍生物对亨廷顿病患者进行神经保护。
➤ 多发性硬化症
多发性硬化症是一种慢性、进行性和复发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。许多证据表明，这主要是由B和T细胞驱动的过程。最近，许多靶向B细胞和T细胞活化的药物被证明在预防复发方面具有临床疗效。
多发性硬化患者肠道菌群变化
多发性硬化患者粪便样本的微生物组分析显示，与对照组相比，多发性硬化患者中的Methanobrevibacter和Akkermansia增加，Butyricimonas 减少。
肠道微生物代谢产物参与多发性硬化发病
色氨酸代谢产物和I型IFN信号已显示在多发性硬化的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型中激活星形胶质细胞AHR，从而抑制中枢神经系统炎症。
评估这种疾病中的犬尿氨酸途径的研究取得了有趣的结果。复发患者犬尿酸水平升高，而尸检样本显示犬尿氨酸转氨酶活性降低。
此外，喹啉酸可能诱导少突胶质细胞凋亡，导致脱髓鞘损伤。在其他EAE模型中，数据显示了有毒的犬尿氨酸代谢产物的集中聚集。
在这些模型中，肠道微生物也会影响中枢免疫，因为继发于微生物变化的免疫过度激活会加剧炎症损伤。
● 神经精神疾病中的色氨酸代谢
KP 的不平衡导致具有特定神经活性特性的代谢物过多，被认为是导致多种神经精神疾病的原因。
➤ 焦虑和抑郁
色氨酸代谢产物，尤其是血清素，与焦虑和抑郁的发病机制密切相关。
促进中枢5-羟色胺可用性的药物，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、MAO抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）已经彻底改变了这些疾病的治疗。
重度抑郁症、自杀倾向与喹啉酸水平升高相关
例如，重度抑郁症与 KP 的 3-羟基犬尿氨酸 (3HK) 分支下的新陈代谢增加有因果关系，导致大脑神经毒性喹啉酸水平高于神经保护性 KA。
同样，与 KA 和吡啶甲酸相比，喹啉酸水平升高也与自杀倾向相关。社会心理压力、感染或细胞因子治疗引起的免疫激活会导致抑郁症状。
系统性 IDO1 激活与抑郁症中 3HK 分支的激活有关
小鼠中的 IDO1 抑制或敲除可减轻抑郁样行为，细胞因子诱导的抑郁症易感性与 IDO1 基因的多态性有关。因此，系统性 IDO1 激活被认为与抑郁症中 3HK 分支的激活有关，但目前尚不清楚为什么 KA 和喹啉酸在对 IDO1 诱导的反应中没有同样上调。
随着对不同疾病过程中肠道微生物组组成的理解的增加，很明显，肠道微生物可能在这些疾病的起源和临床表型中发挥关键作用。
无菌小鼠表现出比常规饲养小鼠更焦虑的行为，这种行为在宿主断奶后不易随着微生物的重新繁殖而逆转，这表明肠道微生物组可能支持心理发育的关键时期。
一些益生菌在动物模型和人类中显示出减少焦虑和抑郁的功效。
补充色氨酸减少焦虑？仍然存在争议
瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175等物种的益生菌分别降低了小鼠和人类的焦虑、增强了情绪幸福感和抑郁症状。
患有抑郁症患者粪便微生物移植的小鼠表现出更严重的焦虑，这与更高的循环犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比率有关。
有趣的是，已知慢性应激会增加循环色氨酸和皮质醇，由于糖皮质激素诱导的TDO表达增强，导致5-羟色胺代谢向犬尿氨酸及其代谢产物分流。
小鼠应激诱导的结果表明，外源性丁酸盐调节应激诱导的抑郁行为，降低海马血清素，增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）。
肠道微生物群被抗生素耗尽的小鼠表现出类似焦虑的行为，循环的犬尿氨酸升高。在喂食高脂肪饮食的肥胖大鼠中，花青素可以防止神经炎症，并且循环色氨酸降低，犬尿酸增加。
➤ 精神分裂症
色氨酸向血清素的转换可能在精神分裂症的发病机制中受损，因为某些TPH1多态性增加了对精神分裂症和自杀的易感性。
精神分裂症患者 KA 的水平升高，与认知缺陷相关
精神分裂症和精神病似乎是由 NMDA 受体拮抗剂 KA 的形成增加引起的。在精神分裂症患者的死后大脑和脑脊髓液中测量到 KA 水平升高。KA 水平升高与在精神分裂症中观察到的认知缺陷相关、而KA 形成减少与认知功能改善相关。
同样，特别是在发育中的大脑中的神经炎症与精神分裂症的认知缺陷特征有关。KMO中的单核苷酸多态性基因与精神分裂症和双相情感障碍相关，这表明 KP 3HK分支下的流量减少可能使 Kyn 转向 KA 形成，KA 的积累与这些疾病有关。
脑脊液中低5-HIAA水平与自杀和攻击行为相关
由于精神分裂症患者皮质犬尿酸水平升高，犬尿氨酸代谢产物也可能起到致病作用。动物模型研究表明，色氨酸抑制攻击性行为，可能与增加中枢血清素的可用性有关。
小胶质细胞突触修剪过度激活
Sekar及其同事发表了一项具有里程碑意义的全基因组关联研究，该研究确定了与精神分裂症发病机制有关的基因位点，这涉及补体C4介导的小胶质细胞突触修剪过度激活。
肠道失调与免疫失调联系起来
鉴于肠道微生物组在介导中枢免疫中的既定作用，以及病例对照研究在精神分裂症患者中的优势，研究人员试图将肠道失调与免疫失调联系起来，导致大脑发育关键时期突触修剪过度活跃。
流行病学研究也支持这样的假设，即全身感染诱导的母体免疫激活是后代患精神分裂症的独立危险因素。
最近的一项研究表明，产前免疫暴露导致额叶皮质C4活性上调。母体微生物组向后代的垂直转移也可能导致持续的免疫功能障碍，增加突触过度修剪的风险。
需要进一步的机制研究来了解肠道微生物、色氨酸代谢产物和宿主免疫在精神分裂症和其他神经发育障碍发病机制中的相互作用。
➤ 自闭症
根据循环色氨酸的临床研究和排泄的犬尿氨酸代谢产物的检查，自闭症谱系障碍患者可能缺乏色氨酸。
自闭症患者来源的淋巴母细胞的代谢组学分析显示，当色氨酸是唯一可用的能量来源时，NADH生成减少，表明这些患者的喹啉酸降解途径可能受损。
某些微生物物种可能参与了自闭症的发病机制
几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。
脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。
色氨酸代谢在肠道菌群-脑轴中的潜在作用
doi： 10.1093/advances/nmz127
通过各种方式（例如，抗生素和益生菌）对肠道微生物群组成和代谢的调控有助于在 5-羟色胺合成和色氨酸降解途径之间改变中枢色氨酸代谢，从而影响大脑功能和行为。
● 中枢神经系统疾病中靶向 KP 酶
尽管临床试验的重点（部分仍然是）补充或剥夺色氨酸或其代谢物以治疗神经精神疾病，但目前神经退行性和神经精神疾病药物开发的临床前工作主要集中在通过改变神经活性 KP 代谢物的变阻器抑制参与 喹啉酸或 KA 形成的酶。
从概念上讲，所有 KP 酶都代表潜在的治疗靶点，并且有几项研究调查了药理学抑制的影响。
例如，IDO1 抑制剂黄连碱已被证明可以减缓阿尔茨海默小鼠模型的认知障碍，尽管其对 IDO1 的特异性尚不清楚。
有趣的是，环氧合酶抑制通过抑制海马 TDO 表达，来防止类似阿尔茨海默模型中的行为下降。当使用 TDO 的药理学抑制剂时，观察到类似的神经保护作用。这些研究连同阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中 KP 激活的证据, 表明抑制色氨酸降解中限速的第一个酶促步骤是一种潜在可行的治疗方法，可以抵消由淀粉样蛋白形成蛋白的积累引起的神经毒性。
尽管 IDO1 和 TDO 的抑制剂阻止了 KP 代谢物的产生，但这不会直接影响 KA/喹啉酸 喹啉酸变阻器，但会阻止两者的产生。这种治疗方法是可行的，因为它可以防止色氨酸的消耗，这可以减少在临床前模型中观察到的蛋白质毒性。
KAT 在辅助因子 pyridoxal-5-phosphate (PLP) 的帮助下催化 Kyn 转化为 KA。KATII 是哺乳动物大脑中最普遍的 KAT，并且正在寻求作为精神分裂症和认知障碍疾病的药物靶点。由于最近显示 KATII 也能催化 3HK 105形成 XA ，因此之前归因于 KA 的基于抑制 KATII 的效应也可能涉及 XA。
▸ KATII 抑制剂
KATII 的可逆抑制剂已经开发出来，包括 Kyn 类似物 (S)-4-(ethylsulfonyl)benzoylalalanine ( S -ESBA) ，它被证明可以降低大鼠大脑中的 KA 水平。
高效和选择性脑渗透不可逆抑制剂 PF-04859989 也报道了相同的抑制模式。然而，这些化合物都没有进入临床研究，这可能是由于它们与 KAT 同工酶和所有其他 PLP 依赖性酶所需的 PLP 辅因子发生不可逆相互作用而引起的毒性。
将 KATII 抑制剂推进临床试验的主要挑战包括由脑 KA 水平降低引起的潜在毒性、获得足够的效力和选择性以及 KATII 抑制剂效力的种间差异的发生。
▸ KMO 抑制剂
为了抑制 KP 的 喹啉酸分支和增加拮抗 KA 水平，KMO 抑制剂正在积极开发中。有关 KMO 晶体结构的信息有助于生成特异性更高的 KMO 抑制剂。众所周知的 KMO 抑制剂 Ro 61-8048已用于大量临床前研究，证明其作用范围从改善神经变性到减少大麻素滥用。
另一种广泛使用的工具化合物，UPF-648, 是一种不含氨基的 Kyn 类似物，在构象上受到环丙基环的限制。这种化合物，以及高效的恶唑烷酮 GSK180（在胰腺炎的背景下研究），是所谓的 I 型 KMO 抑制剂，它模仿 Kyn 并刺激有害的过氧化氢产生。
在一项基于结构的药物化学合作研究中，开发并评估了一种新的芳基嘧啶先导化合物 CHDI-340246，用于治疗 HD。然而，这种选择性 KMO 抑制剂的长期治疗并未显着改变 HD 小鼠模型的行为表型或自然进展，尽管它恢复了电生理学改变。
结构研究最近破译了 I 型和 II 型KMO抑制剂112、121之间的区别。II 型 KMO 抑制剂 GSK065 和 GSK366 显示出比 I 型 KMO 抑制剂更好的类药特性，因为它们具有皮摩尔亲和力、增加的停留时间和不产生过氧化物。
GSK065以GSK3335065（NCT03245619）的名称进入治疗胰腺炎的I期临床试验。有趣的是，KMO 抑制剂的外周给药足以影响 CNS KP 。然而，KMO 抑制剂是否需要穿透血脑屏障才能发挥作用，这仍然是一个有争议的问题。
最后，抑制初始限速 KP 酶 IDO1 和 TDO，它们分别在炎症条件或慢性社会心理压力下诱导，在神经退行性疾病和精神疾病中也可能值得探索。由于这些酶的抑制剂目前正在开发用于癌症治疗，因此可以使用多种化合物在临床环境中测试这些方法。
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● 感染中的色氨酸代谢
几条证据最近揭示了色氨酸代谢作为宿主-病原体相互作用和塑造宿主微生物群中免疫反应的重要调节因子的关键作用。
通过特定的色氨酸代谢酶，色氨酸代谢在细菌、病毒、真菌和寄生虫感染部位增加。通常以低基础水平表达，在抗原呈递细胞 (APC)中观察到 IDO1 增加，例如树突细胞 (DC) 和巨噬细胞，以响应多种微生物刺激，包括 Toll 样受体 (TLR) 配体（例如，脂多糖 (LPS) , CpG 寡核苷酸和聚肌胞苷酸 。
炎症刺激物诱导IDO1，IDO1 会耗尽色氨酸
此外，据报道，I 型和 II 型干扰素 、肿瘤坏死因子 (TNF)、前列腺素 和膜结合分子 等炎症刺激物可在特定APC类型中诱导IDO1。
在传染病中，IDO1 活性具有多效性，是一把双刃剑。实际上，IDO1 会耗尽色氨酸以饿死和重新编程营养缺陷型入侵者，同时有助于对在急性感染期间未清除的微生物产生 Kyn 依赖性免疫抑制状态或那些已经能够重新激活色氨酸生物合成的。
因此，已经表明色氨酸营养缺陷型病原体对 CD4 + T 细胞激活的巨噬细胞高度敏感。 在特定的环境条件下，色氨酸的微生物营养缺陷型可能会消失。
特定条件微生物重新获得合成必须氨基酸的能力
某些微生物可以在特定的胁迫条件下重新获得合成这种必需氨基酸的能力。此外，天然能够合成色氨酸的微生物群菌株可以在特定感染期间扩大，从而在色氨酸缺乏的条件下提供额外的这种必需氨基酸供应。
最近的研究结果表明，结核分枝杆菌等特定病原体可以在压力条件下重新获得合成色氨酸的能力，从而抵消 IDO1 饥饿驱动的抗菌作用。
此外，衣原体在由局部色氨酸剥夺引起的应激条件下进入非复制的持久状态。同样，IDO1 依赖性持久性已被记录在其他细菌物种中，包括肺炎积瘤。
除了调节病原体负荷外，通过 IDO1 活性进行的色氨酸代谢对于抑制最终阻止病原体根除的免疫病理也至关重要。
在这方面，最近对肠道微生物群的研究发现：
色氨酸代谢与通过充当特定 AHR 配体的微生物或细菌毒力因子在粘膜屏障表达的 AHR 激活之间存在重要联系。
值得注意的是，AHR +由于产生色氨酸代谢物（即吲哚 3 醛）的乳酸杆菌的选择性扩增，即使在 IDO1 缺乏的情况下，也会诱导产生IL-22 的第 3 组先天淋巴样细胞 (ILC3s)能够激活 AHR，从而在真菌感染模型中诱导保护性耐受状态。
TDO 在感染过程中的潜在作用
用 LPS 攻击的小鼠肝脏中 TDO 表达增加，而 TDO 缺陷小鼠更容易受到内毒素攻击。因此，在对弓形虫和金黄色葡萄球菌感染进行的体外研究中，已经报道了 TDO 依赖性抗菌和免疫调节作用。此外，代谢组分析揭示了原发性登革热感染患者 TDO 激活的变化。
因此，在宿主细胞中的三种不同色氨酸分解代谢酶中，IDO1 的影响已在几种临床前感染模型中得到解决。具体而言，据报道，IDO1 在体内抑制某些细胞内寄生虫和细菌的复制，例如弓形虫、衣原体和杜氏利什曼原虫。另一方面，弱 IDO1 抑制剂 1-甲基- L – Trp (L-1-MT) 增强了沙眼衣原体抗生素清除的功效，尽管可能涉及额外的 IDO1 独立机制。
IDO1活性还可以在体外抑制特定病毒的复制
例如人巨细胞病毒 (CMV)、2 型单纯疱疹病毒和痘苗病毒。然而，体内情况可能有所不同，因为病毒感染可能会诱导 IDO1 和 KP 逃避宿主免疫反应。
由于它们具有诱导 Treg细胞的能力 ，因此 IDO1 消耗色氨酸并产生 Kyn 是抑制抗菌 TH17 和 TH1 驱动的炎症的重要手段。
因此，病原体可能会劫持 IDO1 的免疫抑制作用，并利用它们来促进自身的生命周期。在这方面，尿道致病性大肠杆菌(UPEC) 在泌尿道的上皮细胞中诱导 IDO1 ，并且色氨酸分解代谢的免疫反应减弱使得 UPEC 能够成功定植。
HIV-1 等病毒利用 IDO1 的免疫抑制活性建立 HIV 慢性感染
KP 活性的增加也与丙型肝炎病毒感染患者的进行性肝硬化有关。
同样，小鼠感染甲型流感/PR/8/34 (PR8) 会刺激肺部和肺引流纵隔淋巴结中 IDO1 活性的快速升高，导致发病率增加、恢复减慢和肺部效应 T 细胞反应降低，尽管在原发性甲型流感病毒感染期间，IDO1 诱导不会影响病毒清除。在其他情况下，例如在真菌感染中，IDO1 可用作建立共生或慢性感染的逃避机制。
● 在传染病中靶向 KP 酶
在选定的微生物物种中调节特定的色氨酸生物合成途径并靶向宿主细胞中的 IDO1-AHR-微生物群轴可能代表了抗生素开发或补充抗病毒疗法的新颖有吸引力的策略。有必要更全面地了解特定感染期间色氨酸分解代谢酶或下游酶的作用，以便了解旨在调节色氨酸分解代谢以根除病原体同时保持与微生物群平衡的疗法的效用。
基于以上总结的证据，可以假设特定的 IDO1 阻断剂可能会发现潜在的应用作为辅助疗法来提高抗病毒药物的疗效，但可能证明对真菌感染有害，其中色氨酸分解代谢主要通过 IDO1 作用于维持免疫稳态和保护性耐受。
然而，这种作用可能构成使用 IDO1 抑制剂作为抗肿瘤药物的潜在缺点（下面讲）。实际上，在使用 IDO1 通路调节剂 1-甲基-D -Trp (D-1-MT)对转移性实体瘤患者进行的 I 期试验中，感染是最常见的不良事件。
有趣的是，最近的一项研究表明，KYNU 的靶向抑制会影响铜绿假单胞菌基因表达和群体感应，这表明一种新的潜在抗毒策略。具体而言，与 Kyn 具有结构相似性的S-苯基-L-半胱氨酸亚砜可抑制对铜绿假单胞菌毒力至关重要的邻氨基苯甲酸盐的产生。
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● 自身免疫中的色氨酸代谢
自身免疫是未能发展出对自身的中枢（胸腺）耐受性和外周耐受性维持不足的结果。免疫区室中的色氨酸代谢主要由 IDO1 启动，它代表主要促炎刺激的靶基因。
在这方面，IDO1 介导的色氨酸降解可被视为调节过度活跃的免疫反应的关键反馈机制，这是自身免疫性疾病的标志。
IDO1 在发炎组织中转录激活抑制适应性免疫反应的作用已经从最初在胎盘中观察到的维持胎儿耐受性扩展到多种自身免疫性疾病。
尽管 IDO1 缺陷不会导致与 Treg细胞重要检查点缺陷相关的整体自身免疫表型，但它与更微妙的炎症表型相关。这种关联可能部分是由于与其他双加氧酶共享的酶功能冗余。越来越多的证据表明，人类自身免疫性疾病是由免疫和/或基质细胞未能上调 IDO1 以响应炎症刺激驱动的。
然而，与自身免疫相关的上调 IDO 的结构性缺陷的潜在原因尚未阐明。连锁分析将IDO1和IDO2基因的多态性分别与克罗恩病的严重程度和风险相关联。需要进一步的研究来确定上调组织中色氨酸代谢的本构或诱导缺陷是否会导致组织特异性自身免疫。
许多针对多发性硬化症、类风湿性关节炎、狼疮和自身免疫性糖尿病的自身免疫性疾病小鼠模型的研究已经证明色氨酸代谢在调节疾病活动中的相关性。
综上所述，这些研究表明 IDO1 在组织驻留的骨髓细胞中表达，并限制对自身抗原和炎症病理学的先天性和适应性免疫。
然而，自相矛盾的是，在自发性类风湿性关节炎的动物模型中，使用 D/L-1-MT 对 IDO1 的药理学抑制减轻了疾病的严重程度，这可能是自身反应性 B 细胞活化减少的结果。
这一发现说明了 IDO1 在自身免疫中的复杂免疫调节功能，这取决于细胞区室。例如，B 细胞中免疫抑制细胞因子 IL-10 的表达依赖于 IDO1，这表明 IDO1 不仅会触发免疫抑制机制，还会协调对炎症的复杂免疫调节反应。
重要的是，转录激活和蛋白质表达不一定转化为人类 B 细胞中描述的酶活性。 在这方面，需要更多的研究来阐明 IDO1 的非酶功能。
此外，需要谨慎看待使用 D-1-MT 得出关于 IDO1 功能的关键结论的研究，因为 D-1-MT 不会抑制 IDO1 并显示出相当大的脱靶效应，从而导致 p38 MAPK 通路的激活。
对自身免疫性疾病模型的研究表明，与 IDO1 相比，IDO2 充当自身免疫的促进者，特别是由于体液免疫反应的调节。由于致病性自身抗体和抗体分泌细胞的减少，IDO2 缺陷小鼠表现出关节炎症减少。尽管与人类疾病的相关性仍不清楚, 这些研究突出了双加氧酶对色氨酸代谢的复杂和高度分隔的调节。
尽管 IDO1 介导的免疫调节的主要作用被认为是由组织炎症的局部微环境中的活动驱动的，但在患有自身免疫性疾病的患者中观察到色氨酸代谢的全身激活。在干燥综合征患者中，血清中色氨酸的降解增加，并与循环 Treg细胞频率增加有关。
相比之下，在多发性硬化症中，血清中的 IDO1 活性与健康对照相比没有显着差异，但抗炎治疗降低了 IDO1 活性。由于全身性 IDO1 活性会受到大量非特异性和难以控制的刺激的影响，包括感染、压力和营养，尝试通过循环色氨酸代谢物监测组织特异性自身免疫将具有挑战性。然而，对血清中 KP 代谢组的更详细分析不仅揭示了 KP 在多发性硬化症患者中的激活，而且还将 KP 活性的程度与疾病严重程度相关联。因此，KP 活性可以作为能够指导多发性硬化症治疗的预测性生物标志物。
● 靶向自身免疫性疾病中的色氨酸代谢
在治疗上针对色氨酸代谢的努力主要集中在开发具有 Kyn 样特性的药物上。
曲尼司特
曲尼司特是一种具有 AHR 激动特性的 AA 衍生物，能够在多发性硬化症和类风湿性关节炎的临床前模型中诱导免疫耐受和改善疾病活动。然而，一项针对类风湿性关节炎患者的 II 期临床试验（NCT00882024）因肝毒性而终止。
拉喹莫德
拉喹莫德是一种喹啉甲酰胺，在开发治疗多发性硬化症时显示出与 KA 的结构相似性，它以 AHR 依赖性方式抑制多发性硬化症临床前模型中的自身反应性 T 细胞免疫和疾病活动。
在针对复发和进行性多发性硬化症患者的一系列 II/III 期临床试验中，拉喹莫德未达到预先指定的主要终点，包括减少复发率和残疾进展，因此被终止 (NCT01707992)。
AHR 配体改善自身免疫神经炎症
AHR 的特定内源性配体足够稳定，可以在临床前疾病模型中进行肠胃外给药。2-(1’H-indole-3′-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) 通过以 AHR 依赖性方式诱导致耐受性 DC，在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 模型中诱导 Treg细胞并改善自身免疫性神经炎症。
AHR 激活配体也可以与自身抗原偶联，从而导致 APC 的特异性靶向，然后耐受性抑制自身反应性 T 细胞反应，从而抑制系统性自身免疫。
从概念上讲，色氨酸代谢也可以通过全身给药色氨酸来增强，色氨酸在口服灌胃后会迅速代谢成 Kyn。尽管这种方法导致 TH17 免疫力的不同抑制，但这并不转化为实验性自身免疫性神经炎症的改善。
阻断IDO1降解，维持外周耐受性
认识到蛋白酶体降解是调节自身免疫中色氨酸代谢的免疫抑制活性的重要机制后，另一种治疗途径是阻断IDO1降解，从而维持外周耐受性。
硼替佐米是一种批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，可防止 IDO1 降解并以 IDO1 依赖性方式在临床前动物模型中改善自身免疫性糖尿病。
基于 IDO1 感受态细胞的疗法
尽管间充质干细胞的过继转移已被证明可以独立于IDO抑制自身免疫性神经炎症的临床疾病活动，但 IDO1 已被证明在其他自身免疫性体内疾病模型中与间充质干细胞的免疫抑制特性密切相关。
增强或诱导宿主 IDO 表达的另一种方法是通过局部基因治疗。例如，腺病毒将 IDO1 递送至移植器官可诱导免疫耐受并防止大鼠发生移植排斥反应。
IDO2 直到最近才成为潜在的治疗靶点
迄今为止，还没有对 IDO2 具有足够特异性的小分子。在自身免疫性关节炎的临床前模型中，一种通过内化靶向 IDO2 的抗体通过抑制自身反应性 T 细胞和 B 细胞减轻了疾病。
新开发的 IDO2 特异性测定系统和基于计算结构的研究可能有助于开发对 IDO1 没有交叉反应的 IDO2 抑制剂。
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● 肠 病
最近研究强调了肠道色氨酸代谢的改变与肠道微生物的潜在联系。发现 IBD 患者微生物群产生的 AhR 配体减少，这是受遗传因素的影响。与健康受试者相比, 肠道组织中 AhR 的表达降低。
IBD还与宿主和肠道细菌色氨酸代谢物的改变有关。IBD 患者的犬尿氨酸和 KA 血浆水平升高，血浆色氨酸浓度降低。
几种特定的肠道细菌色氨酸代谢物也参与 IBD 的病理生理学
在患有 IBD 的狗中，被认为在肠道中具有抗炎功能的细菌色氨酸代谢物（吲哚乙酸盐和吲哚丙酸盐）显着减少。在 IBD 患者中，粪便中 IAA（肠道抗炎功能）水平降低，表明细菌色氨酸代谢减少可能是 IBD 的病因。
此外，在 IBD 患者中，可利用 α-L-岩藻糖苷酶从肠粘蛋白中切割末端岩藻糖残基的细菌数量显着减少，这与来自色氨酸的吲哚丙烯酸和吲哚-3-丙酸产量减少有关。
IBD 患者的 IDO1 活性更高
据报道，IBD 患者外周血和结肠细胞中的 IDO1 活性增加。在 IBD 中，增加的促炎细胞因子，包括 IFN-γ、IL-1 和 IL-6，已被建议诱导色氨酸分解代谢途径以降低血浆色氨酸水平，并增加色氨酸分解代谢物水平。
此外，UC 患者血清中的 IPA 降低。在肠道局部观察到 IDO1 的过度激活和免疫系统过渡激活。与非活动性 IBD 患者相比，活动性 IBD 患者的 IDO1 活性更高，并且色氨酸和 C 反应蛋白血清水平呈负相关，这一假设得到了支持，C 反应蛋白是一种常用的生物标志物，对炎症反应增加。
IBD 中 5-HT 通路激活的状态存在争议。限速酶TpH1的表达增加在克罗恩病中已报道。
小鼠研究表明AhR 缺乏会增加实验性结肠炎的严重程度
这种结肠炎是由 T 细胞转移或通过施用葡聚糖硫酸钠 (DSS) 以化学方式驱动的。在这些模型中，AhR 缺陷部分通过改变白细胞介素 (IL)-22 的产生来驱动结肠炎，白细胞介素 (IL)-22 是一种对肠道稳态具有众所周知影响的细胞因子。
缺乏 caspase 募集域 9 (Card9)（一种 IBD 易感基因）的小鼠的肠道菌群失调无法将色氨酸催化成 AhR 配体，导致 IL-22 释放减少并最终导致Card9的易感性更高-/-小鼠对 DSS 诱导的结肠炎 。
在人类中也发现了一些功能相关性，因为 AhR 的药理学激活减少了促炎细胞因子干扰素 (IFN) γ 的产生，并增加了 IBD 患者固有层单核细胞中 IL-22 的产生。
此外，正如在患有 UC 的人类中观察到的那样，IPA 和吲哚在 DSS 诱导的结肠炎小鼠血清中减少，另外的证据表明口服 IPA 在该模型系统中具有保护特性。
KP 的改变也可能在机制上参与 IBD 发病机制
IDO1 -/-小鼠更易患结肠炎，表明 IDO1 是肠道炎症的负调节剂。与 IDO1 缺乏相关的病理损伤部分是由于促炎细胞因子的激活和结肠中 CD4+ Foxp3+ 调节性 T 细胞数量的减少。然而，所涉及的确切机制和代谢产物仍然未知。
众所周知，Kyn 是一种 AhR 激动剂，但在肝癌细胞系中引发报告基因 AhR 活性所需的浓度让人怀疑它在生理条件下作为 AhR 激活剂的相关性，可能涉及导致抗炎代谢物（如 Kna）缺乏的下游代谢途径的改变，但这仍有待证明。在 IBD 的背景下，来自失调微生物群的异常信号可能是 KP 的驱动因素。
5-HT 加重肠道炎症
化学诱导的结肠炎的严重程度在TpH1 −/−小鼠和用 5-HT 合成抑制剂对氯苯丙氨酸处理的小鼠中减弱，表明 5-HT 加重肠道炎症。此外，删除 SERT 会导致 5-HT 可用性增加，从而导致实验性结肠炎恶化。
这些促炎作用可能部分是由DC上 5-HT 7受体的激活驱动的。然而，新的线索表明 5-HT 还通过作用于 5-HT 4 发挥抗炎作用对肠上皮细胞屏障功能产生积极影响。
总之，这些数据表明在 IBD 中观察到的色氨酸代谢改变可能在疾病发病机制中发挥积极作用。就这些微生物产生 AhR 激动剂的能力受损而言，微生物群的参与是显而易见的，但也可能解释了在生理条件下微生物群的直接影响下发生的 IDO 和 TpH1 的局部激活加剧。
● 肠易激综合症
IBS 的病因在很大程度上是未知的，但可能与色氨酸代谢受损有关。IBS 患者血清中 Kyn 升高，外周 IDO1 活性与 IBS 严重程度呈正相关。
IBS 与通过 KP 增加的色氨酸代谢有关
犬尿氨酸：色氨酸比率与 IBS 症状严重程度呈正相关，IFN-γ 激活和随后的色氨酸 IDO1 氧化可能是 IBS 的致病机制。
此外，血清素能系统的功能障碍与 IBS 的病理生理学有关。与急性色氨酸耗竭治疗相比，IBS 患者通过急性色氨酸增加治疗进行的 5-羟色胺能调节导致更严重的胃肠道症状。
肠道运动的改变是 IBS 的关键特征之一，与 5-HT 代谢障碍有关
与健康对照组相比，IBS 患者的直肠活检组织中发现 TpH1 和 SERT 表达水平降低。
此外，5-HT 结肠内容物在便秘型和腹泻型 IBS 中分别减少和增加。5-HT 的多效性与其受体的多样性有关，这些受体能够触发特定器官的特定功能。
在胃肠道中表达最多的5-HT 3和 5-HT 4亚型将 5-HT 与内脏伤害感受和运动障碍联系起来。5-HT 的作用已经被开发为治疗靶点，使用 5-HT 3受体拮抗剂和 5-HT 4受体激动剂分别显示出对腹泻和便秘为主的 IBS 的一些疗效。
然而，受肠道微生物群调节的中枢血清素作用紊乱也可能参与 IBS 发病机制。肠道菌群对 5-HT 产生和肠道运动的影响已在小鼠身上得到证实，并表明 IBS 发病机制部分与微生物群对 5-HT 产生的功能失调控制有关。
● 与年龄有关的胃肠功能障碍
高龄增加了个体对胃肠道功能障碍的易感性，这归因于与年龄相关的神经元丢失。
5-HT4 激动剂刺激发育中的肠道中的神经突生长和网络形成，也已被证明可以防止神经元凋亡和炎症诱导的轴突变性和自噬。
此外，5-HT4 受体激动作用可促进成人肠道神经发生。相应地，其他方面健康的高龄个体表现出循环色氨酸减少，可能会限制血清素的可用性。
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● 衰 老
衰老与肠道微生物群的变化有关，这通常与胃肠道的生理变化有关，同时免疫系统功能下降可能导致感染、营养不良和其他功能缺陷的风险增加。
老年人菌群特征
老年人的肠道微生物群通常以细菌多样性降低、优势菌种改变、有益微生物减少和兼性厌氧菌增加为特征，所有这些都表明与衰老相关的微生物变化具有潜在的不利影响。微生物群组成的变化与老年人的免疫衰老和炎症有关。
色氨酸代谢受衰老影响
色氨酸在诱导免疫耐受和维持肠道菌群方面起着至关重要的作用。
对老年人和年轻人肠道核心微生物组直系同源基因的分析表明，丰度增加的年龄相关基因参与了色氨酸代谢途径 (ko00380)，这与在百岁老人血清中发现的与年龄相关的色氨酸浓度降低一致。研究表明，肠道微生物群对色氨酸消耗的潜在增加可能会影响宿主对色氨酸的生物利用度。
最近的一项研究报告了血清色氨酸水平降低与免疫激活增加之间的关系。还推测微生物群依赖性色氨酸减少会增强百岁老人的炎症。
食物传感信号通路调节寿命，与色氨酸关联
几种食物传感信号通路，包括胰岛素/胰岛素样生长因子 (IIS) 通路和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 通路，已被证明可以调节模式生物的寿命，并且已经提出了类似的关联对于KP途径。
在人类中，表示该通路活性的 Kyn:色氨酸 比率随着年龄的增长而增加。这种增加与 65 岁以上人群的虚弱有关，并预示着 90 多岁人群的死亡率。
KP 的活性与衰老之间存在因果关系
此外，对成人个体外周血中年龄相关基因表达变化的荟萃分析将 KYNU 酶（犬尿氨酸酶，色氨酸降解途径关键酶）鉴定为表达差异最大的基因之一。在对秀丽隐杆线虫的后续研究中，通过 RNA 干扰 (RNAi) 敲低 KYNU 比敲低任何其他差异表达基因所达到的寿命更长，这表明 KYNU 对衰老有重要贡献。
连同独立发现，线虫和黑腹果蝇中 TDO 活性的遗传减少, 导致 Trp:Kyn 比率显着增加，延长寿命，这些研究表明 KP 的活性与衰老之间存在因果关系。
Kyn/Trp 分流在炎症中的后果
色氨酸代谢向肝外 Kyn 产生的炎症相关分流，可能影响衰老过程中一系列器官中色氨酸代谢物的功能。
编辑
doi.org/10.3389/fimmu.2019.02565
与年龄相关的组织稳态下降会导致生理上的低度慢性炎症表型，称为炎症。我们假设色氨酸向Kyn途径代谢，以控制与年龄相关的炎症。色氨酸和Kyn代谢产物的相应紊乱可能与年龄相关疾病和寿命缩短有关。
色氨酸参与调节寿命机制
KP 调节衰老的机制尚不清楚。已经针对不同的无脊椎动物和脊椎动物模型描述了氨基酸（包括色氨酸）在调节寿命方面的作用。在大多数情况下，色氨酸可用性的降低或细胞摄取的阻断可延长寿命。然而，这种机制与 TDO 抑制（增加色氨酸）延长寿命的发现相悖，除非这与细胞摄取减少有关。
此外，用 Kyn 喂养果蝇会缩短寿命，这表明该通路下游的代谢物水平也可能参与寿命的调节。TDO 耗尽对秀丽隐杆线虫延长寿命的影响取决于 FOXO 转录因子 DAF-16，它是寿命调节通路的介质，例如驱动细胞防御通路表达的 IIS 通路，表明它具有保护细胞免受细胞侵害的作用伤害。
有趣的是，防止与年龄相关的蛋白质毒性（这也是由秀丽隐杆线虫中的 TDO 耗尽引起的）不依赖于 DAF-16，并且独立于 KP 63中的下游酶。这一观察结果表明，延长寿命的效果要么是这种保护的结果，要么是由一种独立的机制引起的。
由于 NAD +正在成为一种潜在的延长寿命分子，KP 的改变可能通过 NAD +产生延长寿命的效果。然而，无脊椎动物的寿命更长是 KP 活性降低的结果，而通过外部供应其他 NAD +前体来延长寿命则表明 KP 活性的增加也是有益的。
需要更多的研究来理解这些看似矛盾的发现。由于 IDO1 或 TDO 的敲除小鼠是可行的，这些模型对于进一步研究 KP 中的寿命调节机制和潜在治疗靶点可能很有价值。KP 调节的寿命延长效应可能源于一般健康益处，而不是疾病特异性效应。
● 代谢综合征和肥胖
在患有代谢综合征的人类患者中，据报道 IDO1 过度激活会导致血清 Kyn 水平升高以及 Kyn/Trp 比率与肥胖、代谢综合征、BMI 和血液甘油三酯之间的相关性。
肥胖患者IDO1 的局部激活
IDO1和 KP 下游酶（如犬尿氨酸酶 (KYNU)、犬尿氨酸氨基转移酶 (KAT) 和犬尿氨酸 3-单加氧酶 (KMO)）的基因表达增加已在肥胖患者的脂肪组织中观察到，表明 IDO1 的局部激活。
然而，循环 5-HT 水平在代谢综合征中降低，并且与 BMI 和体脂呈负相关。
色氨酸转化产物吲哚衍生物起作用
微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。
吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌 L 细胞产生胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，这是一种刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激 GLP-1 分泌的电压门控 K+ 通道，但受 ATP 合成抑制的长期影响控制，减少 GLP-1 分泌。
硫酸吲哚酚促炎和氧化作用，与心血管和肾病等相关
吲哚也在肝脏中被吸收并代谢为硫酸吲哚酚。在肾衰竭期间，这种代谢物会积累，其促炎和氧化作用与动脉粥样硬化、动脉硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并发症的发病机制有关，这些并发症在慢性肾衰竭患者中尤为突出。
硫酸吲哚酚在肾功能正常的受试者中的作用仍有待确定。KP 也与动脉粥样硬化有关。在小鼠模型中，IDO1 缺乏症通过 IL-10 产生失调减少了动脉粥样硬化病变的发展，这是一种通过施用 Kna 逆转的表型。在人类中，高 Kna 水平与不稳定的斑块表型相关。
低度慢性炎症可能有助于 IDO1 激活
KP 的过度激活也可能参与低度炎症情况下胰岛素抵抗的发生，例如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人体和实验数据表明，黄嘌呤酸和 KP 的其他产物对胰岛素的产生和释放以及对靶组织的影响具有有害影响。
大脑中产生的血清素会引起饱腹感，但在微生物群的直接影响下产生的肠道来源的 5-HT 不会穿过血脑屏障。然而，色氨酸和直接 5-HT 前体 5-HTP 确实可以穿过血脑屏障，从而间接调节中枢 5-HT 的产生和功能。
外周 5-HT 独立于任何中枢效应影响宿主代谢
肠道来源的 5-HT 能够诱导食欲减退和饱腹感，其水平在禁食期间增加并刺激脂肪组织中的脂肪分解和肝细胞中的糖异生，有利于血糖控制。随后，通过一种涉及产热棕色脂肪组织消耗更多能量的机制，给予高脂肪饮食的 TpH1 基因或化学消融小鼠可免于肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)。
然而，这些结果可能不适用于棕色脂肪组织含量低且随年龄增长而减少的成年人。此外，人类肥胖与外周 5-HT 减少有关，表明其在发病机制中的复杂作用。
已经使用小鼠模型研究了 AhR 在代谢综合征中的作用，但尚未得出明确的结论。这可能与 AhR 的多重作用有关，AhR 在参与代谢综合征发病机制的各种细胞类型（肠细胞、肝细胞和免疫细胞）中表达。
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● 癌症中的色氨酸代谢
多项证据表明色氨酸代谢在癌症中具有重要作用，通过抑制抗肿瘤免疫反应和增加癌细胞的恶性特性来促进肿瘤进展。
首先，色氨酸降解酶在多种癌症中表达
IDO1 在大约 58% 的人类肿瘤中表达，其表达与多种癌症的不良临床结果相关，包括黑色素瘤、妇科癌症、结肠癌和血液系统恶性肿瘤。
IDO1 表达要么作为一种反调节机制被诱导，以响应从肿瘤浸润性免疫细胞释放的细胞因子，要么它的表达通过肿瘤固有的致癌信号传导维持。
TDO 催化与 IDO1 相同的反应，在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中表达，并已被证明可促进肿瘤进展。
其次，各类癌症患者中全身色氨酸水平降低
已在成人 T 细胞白血病、结直肠癌 、妇科癌症、恶性黑色素瘤、肺癌和恶性神经胶质瘤患者中测量到全身色氨酸水平降低。在患有这些癌症的患者的血液中很少观察到 KP 代谢物浓度升高，这可能表明肿瘤微环境中 Kyn 和下游代谢物的局部变化受到更多限制。
第三，色氨酸降解在调节 Treg细胞和癌症中的免疫细胞浸润中发挥作用
FOXP3 + T reg细胞与宫颈癌引流淋巴结中表达 IDO1 的 DC 直接接触，IDO1 表达与转移性胰腺导管腺癌患者CD4 + CD25 + FOXP3 + T reg细胞增加有关，急性髓性白血病 (AML) 33和非霍奇金淋巴瘤。
此外，IDO1 表达与 CD3 + T 细胞、CD8的低肿瘤浸润相关+ T 细胞和 CD3 +和 CD8 + T 细胞以及 CD57 +自然杀伤细胞分别存在于结直肠癌、卵巢癌和子宫内膜癌患者中。
最近的一项研究表明，肿瘤再生细胞将 Kyn 转移到 CD8 + T 细胞，这反过来又以 AHR 依赖性方式上调程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)。总而言之，这些观察结果为色氨酸代谢在肿瘤细胞免疫逃逸中的作用提供了机制解释。
第四，色氨酸代谢物可以有效促进癌细胞的运动和转移
例如，体外研究表明，TDO 在胶质母细胞瘤或乳腺癌细胞中的表达可促进肿瘤细胞迁移和侵袭。类似地，IDO1 的过表达增强了肺癌细胞的运动性，而敲除则降低了运动性。
这种促迁移表型也反映在临床前模型中由色氨酸降解引起的转移形成促进。药理学 TDO 抑制减少了肺癌小鼠模型肺部肿瘤结节的数量。
植入小鼠体内的人肺癌细胞中的 IDO1 过表达增加了大脑、肝脏和骨骼中的转移形成，而 IDO1 缺乏减少了转移负担并提高了乳腺癌衍生肺转移小鼠模型的存活率。
此外，TDO-AHR 信号轴促进了对贴壁依赖性细胞从周围细胞外基质分离时发生的程序性细胞死亡的抵抗，这是转移的关键步骤。最后，肿瘤内 IDO1 表达已被证明与结直肠癌肝转移、肝细胞癌远处转移和子宫内膜癌淋巴结转移的频率相关。
第五，NAD+ 在癌症生物学中通过色氨酸 de novo 途径产生的作用
在小鼠中，色氨酸代谢受损导致肝脏中从头合成 NAD+ 受到抑制，从而通过 DNA 损伤促进肝肿瘤发生。
在人类神经胶质瘤中，从色氨酸重新产生的 NAD+ 赋予对放化疗诱导的氧化应激的抗性。有趣的是，胶质瘤细胞和小胶质细胞合作产生 NAD+。
此外，在人类癌细胞中，IDO1 与通过产生 NAD +改善 DNA 修复和介导对治疗的抗性有关，例如 PARP 抑制剂奥拉帕尼、γ-辐射和化疗剂顺铂。因此，抑制色氨安代谢也可能通过从头形成 NAD +来防止治疗耐药性；然而，根据 NAD +合成所必需的 KP 酶的表达，这种效应可能是组织特异性或细胞特异性的，因此需要进一步研究。
● 靶向癌症中的 IDO1 和 TDO
基于 IDO1 和 TDO 的肿瘤促进功能，已经研究了这些酶的小分子抑制剂用于癌症治疗。临床阶段 IDO1 抑制剂 epacadostat (INCB024360)、navoximod (NLG-919/GDC919)等化学结构已被公开。未公开结构的化合物KHK2455、LY3381916和MK-7162也作为IDO1抑制剂进入临床评估。
TDO 抑制剂（最初被开发为抗抑郁药以提高全身色氨酸水平，从而提高大脑血清素浓度）也正在探索用于癌症治疗，但尚未进入临床试验阶段。
此外，indoximod 正在临床试验中进行研究，但与 L-1-MT 237不同，它们不是 IDO1抑制剂及其作用机制，尽管它似乎与 IDO1 表达有关，但仍存在争议。
然而，IDO1 抑制的最大治疗潜力预计是它与其他疗法的联合使用，这一直是大多数 II 期和 III 期研究的重点。
● 与免疫检查点抑制剂联合
IDO1 抑制剂的临床评估最先进的是它们与针对免疫系统检查点的单克隆抗体的组合，例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4)、PD-1 或其配体 (PD-L1)，其中一些已被批准用于近年来治疗多种癌症的基础上部分患者出现前所未有的反应。
然而，由于相当大比例的患者无法从检查点抑制剂中获益，因此人们非常有兴趣确定缺乏治疗反应和治疗耐药性的分子基础，因为这些知识可能表明潜在的联合疗法可以改善反应。
有趣的是，在使用 PD-1 受体阻断剂 pembrolizumab 治疗期间，肉瘤患者的 Kyn:Trp 血浆比率增加，表明 IDO1 可能由免疫检查点封锁诱导。最有可能的是，这种 IDO1 的诱导，预计会抵消免疫检查点抑制的免疫刺激作用，是通过活化的 T 细胞产生的 IFNγ 介导的。
一项临床前研究表明，抑制 IDO1 会略微增强抗 CTLA4、抗 PD-1–PD-L1 和抗 GITR（糖皮质激素诱导的 TNFR 相关蛋白）疗法的疗效。
这些发现虽然不大，但引发了对 IDO1 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的广泛临床研究。在 epacadostat 与 pembrolizumab 联合治疗的 I/II 期单臂试验获得令人鼓舞的数据后，在无法切除或转移性黑色素瘤患者中进行了 III 期试验。
尽管 ECHO-301 试验的阴性结果明显代表了 IDO1 抑制剂在癌症免疫治疗中的开发受挫，但它也激励人们利用临床试验来更多地了解 IDO1 抑制剂在癌症中的作用机制，以开发更复杂的生物标志物用于患者选择和治疗监测，并利用该途径中的新靶点，例如 AhR。
● 与免疫检查点抑制剂联合
目前已经计划在验证试验中继续研究 IDO1 抑制剂在联合免疫疗法中的潜力，包括不同于与 PD-1 和 PD-L1 拮抗剂组合的策略。
几项测试 IDO1 抑制剂 epacadostat 与抗肿瘤疫苗联合应用的临床试验正在进行中，可能会显示阻断 IDO1 是否会提高抗肿瘤疫苗接种的功效。这背后的基本原理是干扰素信号对 IDO1 的上调涉及多种免疫相关途径。例如，TLR 的激活通过干扰素诱导 IDO1 表达。
抑制抗肿瘤免疫反应的其他几种途径也与驱动色氨酸降解酶的肿瘤表达有关，包括 AhR 信号、TGFβ 信号和信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。
因此可以设想两种情况：
• 如果这些途径的抑制剂非常有效并且同时完全消除了色氨酸降解酶的表达，那么它们可能会使 IDO1 或 TDO 抑制剂在这种情况下变得可有可无。
• 相反，如果这些药物不能完全减轻 IDO1 和/或 TDO 的表达，它们可能与色氨酸代谢抑制剂协同作用。相比之下，其他治疗方法可能会诱导 IDO1 作为一种不良影响，这表明这些疗法与 IDO1 抑制剂的组合可能是有益的。
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前面概述了色氨酸及其在肠道中的三种命运。在这里主要谈论吲哚/AhR 通路，将深入探讨 AhR 信号的好处、为什么大多数人都缺乏这种途径、增加肠道中 AhR 活性的潜在策略，以及 AhR 可能被过度刺激的一些例外情况。
● 什么是AhR？
芳烃受体 (AhR)是一种转录因子——一种调节基因表达的蛋白质。结合并激活受体的分子称为激动剂。
AhR 的激动剂（即激活剂）主要分为三类分子：
AhR 最初因其在对二恶英和其他芳基碳氢化合物等环境毒素作出反应中的作用而被发现。这些污染物是 AhR 的非常强的激活剂。它们的结合增加了有助于促进其解毒的酶的表达。
肠道细菌，包括各种梭菌属、拟杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属，可以直接将色氨酸转化为称为吲哚的化合物，其中许多结合并激活 AhR。
近年来，膳食化合物也被证明可以激活 AhR。Indole-3-carbinol (I3C) 是一种源自十字花科蔬菜分解的化合物，可以结合并激活 AhR。
虽然环境污染物对 AhR 的慢性激活可能对健康产生负面影响，但肠道代谢物和膳食化合物对 AhR 的瞬时激活具有许多积极的下游影响。
● 肠道 AhR 激活的诸多好处
规律的、短暂的 AhR 信号在肠道和整体健康中起着许多重要作用。
1) 维持肠道屏障功能
AhR 刺激肠道中的先天免疫细胞产生细胞因子 IL-22，这是一种促进粘液产生和抗菌肽分泌的信号分子。在称为隐窝的肠道屏障口袋中，AhR 还支持干细胞增殖，这对于正常的肠道更新和修复至关重要。
2) 调节肠道菌群的组成
缺乏 AhR 刺激会导致促炎性肠杆菌科的扩张和产丁酸梭菌的减少，这是肠道菌群失调的常见特征。
3) 维持肠道免疫细胞群并减少炎症
AhR 支持肠道上皮细胞内足够数量的淋巴细胞。它还在将调节性 T 细胞引导至肠道并支持其抑制炎症的能力方面发挥关键作用。
4) 调节肠神经系统和肠蠕动
AhR 已被证明在调节蠕动方面发挥作用，蠕动是沿着胃肠道移动食物的肌肉收缩。AhR 也可能与损伤后肠神经的再生有关。
5) 防止念珠菌和其他肠道感染
AhR 激活通过支持 IL-22 信号传导在维持对酵母白色念珠菌和细菌病原体的定植抗性方面发挥重要作用。
6) 支持肺部的免疫防御
肠道 AhR 在防止其他粘膜表面（如肺）感染方面也起着重要作用。2019 年的一项研究发现，抗生素治疗后提高肠道中的 AhR 活性可显着减少肺部致病菌数量。
7) 促进健康的皮肤屏障功能
肠道 AhR 对于维持皮肤屏障的完整性至关重要。2016 年的一项研究发现，从饮食中去除 AhR 配体会损害皮肤屏障功能，而重新添加 AhR 激活剂吲哚-3-甲醇可挽救屏障缺陷，即使在老年小鼠中也是如此。
8) 激活解毒途径
AhR 在许多物质的解毒中发挥作用，包括多环芳烃、霉菌毒素、重金属和雌激素，激活整个身体的 解毒途径。
9) 保护肝肾功能
来自肠道色氨酸代谢的 AhR 信号也被证明可以预防非酒精性脂肪肝、酒精性肝损伤和肾纤维化。
10) 支持神经系统健康
星形胶质细胞中通过 AhR 发出的膳食色氨酸代谢物信号已被证明可以限制中枢神经系统的炎症。肠道 AhR 活性还促进成人神经发生，即新神经元的形成。
AhR 信号减少：许多慢性病的一个特征
在多种慢性疾病中观察到肠道 AhR 活性降低，包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、肥胖、代谢综合征、高血压、动脉粥样硬化、抑郁症、炎症性皮肤病、乳糜泻和多发性硬化症等疾病。
● 是什么导致 AhR 信号减少？
影响因素很多，包括：
改变的肠道微生物群组成通常无法产生已知可激活 AhR 的化合物，包括色氨酸衍生的吲哚和短链脂肪酸丁酸盐。
色氨酸（细菌吲哚形成的底物）的摄入量减少和/或植物性食物中 AhR 激动剂的摄入量减少都会减少 AhR 激动剂的总量。人造甜味剂的消费也被证明会减少 AhR 信号。
压力、炎症和某些类型的感染可以将色氨酸代谢从 AhR 转移到其他途径（后面我们会持续分享）。
解决这些根本原因始终是恢复 AhR 活动的第一步。
● 增加 AhR 活性的其他策略
以下是已知会暂时增加 AhR 活性的其他干预措施的总结。但是需要注意 AhR 激动剂具有物种特异性和组织特异性作用。它们的效果还取决于浓度，在存在多种化合物的情况下，它们甚至可能相互竞争——因此虽然这里列出了很多可能性，但“厨房水槽”方法并不一定是理想的。
希望在接下来的几年里，我们将看到更多的人体临床试验，以阐明这些疗法中的哪些可能对以 AhR 缺陷为特征的疾病状态最有帮助。以下信息不能视为医疗建议。
▸Indole-3-carbinol (I3C)
这种化合物由球芽甘蓝、卷心菜、西兰花、花椰菜和芥菜等十字花科蔬菜中的葡糖甘蓝素分解产生，是一种有效的 AhR 激活剂。
在动物模型中，I3C 已被证明可以诱导调节性 T 细胞的形成、抑制 Th17、保护粘液层、增加丁酸盐的产生、上调 PPAR-γ 并防止结肠炎。还对其潜在的抗癌和抗氧化作用进行了研究。虽然 I3C 或其衍生物二吲哚基甲烷 (DIM) 以补充剂形式提供，但较高剂量可能存在风险且人体研究有限，因此最好以整个食物形式食用 I3C。
注意：为了最大限度地提高膳食 I3C 的生物利用度，食用酸菜等生发酵形式的十字花科蔬菜，或在烹饪后加入芥末籽粉（含有黑芥子酶）。
▸丁酸盐
一种短链脂肪酸，是人肠上皮细胞中 AhR 的直接激活剂。在健康的肠道中，丁酸盐是由膳食纤维的发酵产生的，在较小程度上是蛋白质的发酵。它也以补充形式提供。一定情况下对结肠需要更有针对性。
▸尿石素 A
这种化合物由石榴、覆盆子和黑莓中的鞣花单宁分解产生，已被证明可以通过 AhR 增强肠道屏障功能。然而，估计只有 30-40% 的人拥有可以进行这种转化的细菌。尿石素 A也可以作为补充剂服用，并且作为食品成分已获得 FDA 公认的安全状态。
▸阳光照射
2019 年的一项研究发现，在小鼠身上，仅 15 分钟的 UV-B 照射就会诱导 AhR 靶基因在血液和外周组织（包括肠道）中的表达。
▸婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）
该菌株在人乳低聚糖上生长后产生吲哚-3-乳酸，一种 AhR 的激活剂。它已在婴儿中得到充分研究，可用作婴儿益生菌。该菌株尚未在成人中进行研究。该配方确实含有大量的乳糖和残留量的大豆。
▸鼠李糖乳杆菌
某些乳杆菌菌株已被证明在色氨酸丰富时自然产生 AhR 激动剂。发现唯一已知可增加 AhR 活性且可商购的菌株是鼠李糖乳杆菌GG。
但是注意，不建议在使用抗生素期间或之后立即使用基于乳酸杆菌的益生菌，也不建议患有组胺不耐受/肥大细胞活化综合症的人服用。
▸Akkermansia muciniphila
至少在一项动物研究中，这种细菌或其外膜上的一种蛋白质增加了循环中的吲哚化合物并上调了 AhR 靶基因。
▸美沙拉嗪 (5-氨基水杨酸，5-ASA)
该药物是炎症性肠病 (IBD) 的一线治疗药物。这种药物上调 PPARgamma 和促细胞凋亡和抗增殖作用的能力。有趣的是，美沙拉嗪似乎也能激活 AhR。
▸咖啡
咖啡提取物，尤其是过滤较少的咖啡，如土耳其咖啡，已被证明可诱导肠上皮细胞中的 AhR 表达，并在啮齿动物模型中预防结肠炎。
▸萝卜硫素
虽然这种化合物的作用通常归因于 Nrf2 通路，但 AhR 似乎介导了它的许多保护作用。在喂食西方饮食的小鼠中，萝卜硫素增加了肠道中吲哚乙酸的产生，从而上调了 AhR 活性。
▸多酚
槲皮素、白藜芦醇和姜黄素都可以通过抑制控制 AhR 激动剂分解的 CYP1A1 酶来间接激活 AhR。其中，槲皮素在增强 AhR 信号传导方面最有效。
▸血清素
这种神经递质及其副产物 (5-HIAA) 也可以通过部分抑制 AhR 配体的清除来间接激活 AhR。这种效果取决于功能正常的血清素运输。
关于反馈调节而不是长期过度刺激 AhR 的重要性的说明：
这里不能忽略AhR 过度刺激的问题。虽然大多数慢性炎症性疾病都以 AhR 缺陷为特征，但在少数情况下，AhR 可能会过度激活，从而产生负面后果。这通常是由于污染物或霉菌暴露、严重病毒感染、或慢性肾病等引起的显着环境毒性。
这些条件的特点是持续的 AhR 激活，其对基因表达的影响与短暂的 AhR 激活截然不同。相反，由于某些解毒酶的上调，结合 AhR 的天然化合物在结合 AhR 时会被有效代谢。这种负反馈回路确保 AhR 信号是短暂的。
拥有足够的维生素，尤其B12 和叶酸可以防止慢性 AhR 过度刺激。尽管如此，在某些极端毒性或感染的情况下，短暂的 AhR 刺激是不提倡的。
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● 益 生 菌
益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。
益生菌促进血清素合成
一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。
另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌327，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。
益生菌与犬尿氨酸途径的调节密切相关
与血清5-羟色胺水平升高一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii） 无细胞上清液，也会导致血清中的犬尿氨酸水平降低，同时肠道IDO活性降低。口服约氏乳杆菌8周后，观察到人血清犬尿氨酸水平下降，色氨酸含量增加的明显趋势。
此前的一项研究还表明，大鼠服用益生菌婴儿双歧杆菌（ Bifidobacteria infantis）会导致色氨酸水平升高，血液循环中的犬尿氨酸与色氨酸比率降低。
这些研究表明，一些属于乳杆菌和双歧杆菌的益生菌物种可能通过抑制犬尿氨酸途径改变宿主色氨酸代谢。
益生菌将色氨酸降解为吲哚化合物
此外，据报道，一些属于乳杆菌的细菌能够将色氨酸降解为吲哚化合物，如IAld、ILA和IAA。
向结肠炎易感小鼠口服3种色氨酸代谢乳杆菌菌株可促进微生物色氨酸新陈代谢芳基烃受体（Ah）依赖性信号传导，从而影响外周色氨酸的有效性。
尽管操纵肠道微生物群影响色氨酸代谢途径的机制尚未完全了解，但以肠道微生物群为靶点可能是调节色氨酸新陈代谢的一种有前途的方法。
● 抗 生 素
口服抗生素能够重塑肠道微生物群的组成和代谢。口服广谱抗生素会导致肠道微生物群耗竭，降低结肠血清素水平，进而延缓小鼠结肠运动。
正如结肠中关键合酶TPH1的下调所证明的，这项研究指出了共生微生物群在调节肠道血清素合成中的可能作用。
据报道，抗生素的微生物操纵会影响犬尿氨酸途径，因为抗生素诱导的微生物群耗竭会导致小鼠和猪的循环色氨酸可用性增加，并降低沿犬尿氨素途径的代谢。
此外，一些研究表明，抗生素诱导的肠道微生物改变也有利于猪体内的微生物色氨酸降解途径。随着循环色氨酸水平的增加，口服抗生素降低了空肠中色氨酸的可用性，并降低了猪大肠中的微生物色氨酸脱羧活性。
此外，口服抗生素会增加猪大肠中吲哚和吲哚化合物的含量。
有趣的是，最近的一项研究表明，回肠末端输注专门针对大肠微生物群的广谱抗生素会导致血液循环中的色氨酸水平降低，并增强微生物色氨酸降解，从而增加大肠中的吲哚水平。与之前的研究结果相反，该研究的发现表明，肠道微生物群在响应抗生素操作而调节色氨酸代谢方面发挥了独特的作用。
● 饮 食
饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。
高脂肪饮食：抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，从而影响免疫调节
例如，最近的一项研究表明，高脂肪饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物IAA和色胺，这表明在高脂肪饮食下，微生物色氨酸降解途径可以减弱。
高脂肪饮食增加了Alistipes和Bacteroides的丰度，同时减少了 Faecalibacterium。高脂肪饮食增加了致病菌属Alistipes，同时减少了有益菌 Parabacteroides distasonis ，导致小鼠肠道屏障功能受损。
高脂饮食显著增加小鼠肠道的IDO活性，促进色氨酸分解代谢为犬尿氨酸。
在暴露于高脂饮食的情况下，肠道微环境受到影响，随后抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，特别是吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物被认为是 AhR 激动剂，在免疫调节中起着关键作用。
配方奶：影响新生猪色氨酸代谢
母乳不仅是早期营养的唯一来源，而且有助于宿主肠道微生物群的成熟。有趣的是，之前的一项研究发现，配方奶引起的肠道微生物群的改变使新生猪结肠中的色氨酸代谢从血清素转变为色胺。
碳水化合物：影响色氨酸代谢速率
微生物色氨酸代谢的速率可能会受到管腔内营养物质（如碳水化合物）可用性变化的影响。
正如先前的体外研究所证明的，从仔猪粪便中分离出的一株利用色氨酸的细菌使用色氨酸进行细菌蛋白质合成，以可消化碳水化合物（葡萄糖）为底物，而不可消化碳水化合物（低聚果糖）是吲哚产生的底物。
此外，通过添加不可消化的碳水化合物，如低聚果糖和抗性淀粉，增加碳水化合物的可用性，促进碳水化合物代谢，从而增加短链脂肪酸的产量，同时减少色氨酸降解和仔猪大肠中的吲哚化合物。
事实证明，通过盲肠淀粉输注增加大肠碳水化合物的可用性可以抑制微生物色氨酸降解，从而导致大肠和血清中色氨酸水平的增加。
这些研究表明，增加碳水化合物的可用性抑制了肠道中的微生物色氨酸降解，这将进一步影响循环色氨酸库。
相比之下，增加碳水化合物的可用性促进了肠道血清素的合成，这与增加胃肠道传输有关，正如先前在口服多糖的小鼠中进行的一项研究所报告的那样。微生物短链脂肪酸的产生增强可以参与这一过程，因为它们已经被证明可以刺激结肠EC中的血清素释放。
腔内色氨酸可用性是影响微生物色氨酸代谢的另一个直接因素
IDO激活或饮食限制导致的宿主色氨酸耗竭可减少微生物增殖，尤其是乳酸杆菌中的细菌，据报道，其中一些细菌是利用色氨酸的细菌。通过饮食喂养选择性地恢复色氨酸水平导致乳杆菌的扩张，这进一步导致微生物色氨酸代谢的增强，IAld增加。
鉴于色氨酸也会被宿主直接吸收，肠道微生物群、管腔色氨酸可用性和宿主色氨酸代谢之间的复杂串扰需要进一步研究。
富含麦麸的饮食在调节色氨酸代谢物的合成和生物转化中的作用
富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和 5-羟基-吲哚-3-乙酸。
麦麸增加了促进健康的细菌（例如，Akkermansia和Lactobacillus)，它们与色氨酸衍生的吲哚类代谢物显著相关。
富含麦麸的饮食可有效调节与免疫功能相关的微生物转化和色氨酸合成（即增加 AhR 和 IL-22 的结肠表达），同时改善葡萄糖和脂质稳态，以及增加肠道健康促进菌的丰度。
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色氨酸代谢调节炎症、肠道稳态和大脑功能等。色氨酸可用性和代谢的微生物调节对许多肠脑轴疾病具有重要意义，包括伴有精神疾病的胃肠道疾病，如IBS 、IBD，其他具有胃肠道功能障碍的中枢神经系统疾病，如自闭症等。
由于宿主色氨酸代谢直接或间接受肠道菌群调节，许多因素会影响肠道微生物群的组成和代谢，包括饮食、抗生素、益生菌等可以调节肠道微生物群，调节色氨酸的可用性，因此靶向肠道菌群干预是治疗肠脑轴疾病的有前途的方法。
色氨酸代谢可以作为与年龄相关的病理和寿命的调节剂。犬尿氨酸通路及其代谢产物可能成为预测衰老相关疾病的潜在风险标记物。
色氨酸主要经犬尿氨酸代谢，既促进肿瘤细胞固有的恶性特性，又限制肿瘤免疫，因此它是癌症免疫治疗的重要药物开发靶点。肿瘤中色氨酸代谢的改变常伴随色氨酸相关酶基因表达的异常，基于此，IDO抑制剂、TDO抑制剂及联合治疗被应用于大量的临床试验中。
随着这方面研究的不断深入，我们会持续关注和更新色氨酸代谢和全身健康稳态以及药物进展等。
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谷禾健康
我们知道，肠道微生物群对人类健康和福祉很重要，调节宿主代谢，塑造免疫系统并防止病原体定植。
通过粪便微生物群移植（FMT）恢复平衡多样的微生物群，已成为研究疾病发病机制中微生物群因果关系的潜在治疗策略和有前途的工具。
然而，FMT 带来了后勤方面的挑战和潜在的安全风险，如病原微生物的转移、不期望的表型（如肥胖）的潜在转移，或在生命后期发展疾病的风险增加。
因此，一种更可控、更个性化的培养有益微生物混合物可能是更好的选择。
这些有益微生物中的大多数将是宿主的内源性共生体，没有长期安全有益的使用历史，因此通常被称为下一代益生菌（NGP）或活生物治疗产品（LBP）。
植物乳杆菌菌株，其益生菌和功能特性及其促进健康的作用脱颖而出，可以很好地调节肠道菌群组成。
一项FMT研究发现共生产丁酸菌Anaerobutyricum spp.（以前称为Eubacterium hallii）与代谢综合征受试者胰岛素敏感性的提高有关。因此，着手进一步研究和开发这种潜在的有益微生物，并将重点放在Anaerobutyricum soehngenii L2-7等，因为它的特征最好。
在小鼠模型中使用Anaerobutyricum soehngenii 完成临床前试验后，在受控条件下生产菌株，并进行了几项临床研究，以评估其在人体中的安全性和有效性。
本文将以植物乳杆菌为例，介绍其益生菌特性；以A.soehingeii为例，介绍用于临床的的开发，为下一代益生菌的开发和测试提供了实践指导。
传统的益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。这些微生物使用历史悠久，被认为是安全的。
注：在美国具有公认安全（GRAS）状态，在欧盟具有合格安全推定（QPS）状态。
益生菌的使用可能代表一种调节肠道微生物群和改善人类疾病的治疗策略。
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相比之下，下一代益生菌（NGP）是一种没有长期安全有益使用历史的微生物，与传统益生菌一样，当以足够的量给药时，下一代益生菌对宿主健康有益。
2012年，美国食品和药物管理局引入了活生物治疗产品（LBP）一词，定义为“一种生物产品”，其：
（1）含有活生物体，如细菌；
（2）适用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症；
（3）不是疫苗。
LBP在《欧洲药典》（Ph.Eur.）中被定义为“含有活微生物（细菌或酵母）的供人类使用的医药产品”。然而，由于LBP除了微生物外还包括最终产品的配方，并且被定义为药物产品，因此不应系统地使用该术语来替代NGP。
NGP一词更为广泛，包括LBP中存在的微生物和目前正在研究的、尚未在最终产品中配制的微生物。此外，NGPs既可以用作传统益生菌等食品补充剂，也可以用作预防、治疗或治愈疾病的医药产品。最后，转基因微生物也可以被视为NGP，尽管最有可能作为LBP上市。
下图示意性地描述了各种定义。
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植物乳杆菌是乳杆菌中最重要的成员之一，由于其出色的益生菌特性（良好的 GI 耐受性、粘附性、抗氧化性和抗菌性），它通常被用作益生菌。
✔ 抵抗胃肠道疾病
将微生物视为益生菌的一个基本特征是能够在人类胃肠道的恶劣条件下存活。
植物乳杆菌MA2菌株和B23菌株表现出良好的耐受性，可以在低pH值（2.5-3）下存活。植物乳杆菌KU15149 具有胃和胆汁盐耐受性。
✔ 对肠粘膜和/或细胞外基质成分的粘附能力
粘附到上皮细胞的粘膜或粘附到肠道细胞外基质的成分是益生菌微生物的理想特征，因为它们将有利于益生菌在宿主中的定植和持久存在。
两种植物乳杆菌菌株DKL3 和 JGR2 分别显示出 82.8% 和 79.6% 的粘附程度。
植物乳杆菌菌株 KACC11451 和 Wikim0112 的肠上皮粘附率约为 60–62%.
✔ 抗氧化活性
一些益生菌已被证明具有抗氧化活性，可减少氧化反应造成的损害。
✔ 细菌素生产
细菌素可以在食物和宿主中发挥各种益处，因为它们可以分别延长保质期和防止不必要的定植。许多植物乳杆菌菌株已被证明能够产生细菌素，赋予这种微生物益生菌特性。
植物乳杆菌产生通常称为 plantaricin 的细菌素。
KLDS1.0391、ZJ5、TN635、B23 和 AA135 菌株分别是细菌素 Plantaricin MG、Plantaricin ZJ5、细菌素 ST28MS 和 ST26MS、细菌素 BacTN635、细菌素 Lac-B23 和 Plantaricin AA135 的生产者，它们具有对几种革兰氏阴性菌的抗菌作用。
✔ 抗菌活性
益生菌的特点是抑制病原微生物的生长、发育和定植。
在植物乳杆菌的发酵代谢过程中，它会产生多种抗菌化合物（除细菌素外），其中可能包括有机酸，例如乳酸、柠檬酸、异丁酸和乙酸、乙醇、双乙酰和 H2O2. 植物乳杆菌还可以产生具有天然抗真菌活性的胞外多糖。
✔ 本土肠道调节
构成肠道微生物组的不同物种的生态平衡，对于预防传染性和非传染性疾病以及阻止微生物群平衡的紊乱至关重要。益生菌具有调整肠道菌群组成和纠正免疫系统异常反应的能力，从而对宿主产生不同的有益作用。
植物乳杆菌ZJ316 在体外肠道模型中发挥了微生物群的调节作用，增加了Veillonella的生长，这可以提高人体呼吸系统和消化系统的免疫力。同时减少了 Blautia 的存在。
注：Blautia与肥胖儿童的肠道炎症有关。
此外，ZJ316 菌株减少了肠杆菌科，包括共生生物和原发性和机会性病原体。
注：这些病原体很容易在发炎的肠道中繁殖，从而导致微生物群失衡。
不同植物乳杆菌菌株对肠道菌群的影响
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更多关于植物乳杆菌的介绍详见：客观认识植物乳杆菌 (L. plantarum) 及其健康益处
随着全球肥胖流行病的恶化，代谢综合征的发病率急剧增加，比较容易患上心血管疾病和2型糖尿病。肠道微生物群的动态变化与代谢综合征的出现相关。
进一步研究肠道微生物群在代谢综合征中的因果作用 ↓↓↓
研究人员先前向患有代谢综合征的男性受试者输注了来自瘦健康供体的粪便微生物群。输注供体微生物群6周后，与自体FMT组相比，外周胰岛素敏感性随着丁酸产生菌的水平而增加。
在这些产生丁酸的细菌中，厌氧产丁酸菌在小肠中更为丰富，这表明其在通过丁酸产生调节胰岛素敏感性方面具有潜在作用。
由于胰岛素抵抗代谢综合征受试者的特点是产短链脂肪酸菌水平降低，口服丁酸盐可改善饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗和血脂异常。
因此研究人员得出结论，A.soehingenii可能是一种有前途的下一代益生菌，可改善胰岛素抵抗。
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1996年，从婴儿粪便中分离出的A.soehngenii菌株L2-7，以前被命名为E.hallii，是一种严格厌氧、革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性的Lachnospiracae科细菌。A.soehngenii菌是人类胃肠道核心菌群的一部分。与其他已知的丁酸盐生产物种（如Roseburia和Faecalibacterium spp.）不同，A.soehingenii有能力在乙酸盐存在下利用D-和L-乳酸盐。此外，基因组中含有胆汁酸钠共转运蛋白和胆碱水解酶基因，表明A.soehngenii 可以影响宿主胆汁酸代谢。
学习要点和方向
下一代益生菌的开发通常采用两种策略。
第一种方法是将特定菌株的存在与健康表型相关联，并探讨该菌株是否对疾病表型有因果影响。
迄今为止，已经使用测序技术确定了许多NGP候选株，以选择患病受试者中丰度耗尽的菌株或与FMT治疗成功相关的菌株。
第二种策略是采用具有良好特征的益生菌菌株，并对该菌株进行基因修饰，例如通过生物活性分子的生产和递送，从而赋予健康益处。
后一种方法将导致转基因生物（GMO）在世界各地受到特定法规的约束，如欧盟。
无论用于识别或生成NGP的策略如何，在体内研究任何健康益处之前，需要在体外充分表征候选菌株。
下图总结了除了菌株的基因分型和表型外，必须评估的最重要特征。
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此外，必须记录菌株的起源和随后的操纵或基因修饰。如果存在任何抗微生物耐药基因或毒力基因，则应评估人体微生物群向其他微生物传播的可能性，并采取措施减轻这种风险。
当下一代益生菌用于患有免疫抑制的上皮屏障损伤的患者时，应确定细菌易位的风险。彻底的菌株特征评估对于在健康或患病人群中使用NGP的潜在安全问题至关重要。
在对A.soehngenii进行体外测试后，研究人员转向动物模型，以评估该菌株对胰岛素敏感性的安全性和有效性。
首先，在厌氧条件下生产了一批临床前的A.soehngenii。
简而言之，培养物在厌氧条件下生长至指数阶段结束，通过厌氧离心浓缩，用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤，最后用10%甘油稀释至100μl的106、108和1010菌落形成单位（CFU）浓度。
通过16S rRNA测序和细胞形态学的显微评估来评估纯度。
通过最可能数（MPN）分析评估生存能力，并通过显微分析确认。样品直接储存在−80°C下，并在生产6个月内使用，在此期间生存能力稳定。
此外，其中一些样品在2年内进行了稳定性测试，以支持临床试验的产品开发。
接下来，研究人员在雄性糖尿病（db/db）小鼠中进行了一项剂量发现研究，以测试口服A.soehingeii对胰岛素敏感性和脂质代谢的安全性和有效性。
每天用A.soehingeii或安慰剂（10%甘油）治疗小鼠达4周，期间未观察到不良事件（正常生命体征）。在胰岛素耐受试验期间观察到胰岛素敏感性的显著改善，这在108CFU剂量下最强。这伴随着肝脏脂肪的减少和Fasn和Acc1基因的表达减少，两者都参与脂肪生成。
为了证实这些发现并进一步剖析A.soehingeii的治疗机制，Bäckhed教授的实验室对db/db小鼠进行了第二项研究。
用108 CFU的A.soehingeii或热灭活A.soehingeii处理小鼠4周。当体重保持不变时，在活跃的A.soehingeii治疗后观察到静息能量消耗增加。此外，与热灭活的A.soehingeii相比，活性A.Soehingeii增加了粪便丁酸水平，并改变了胆汁酸代谢。
这两项小鼠研究表明，用 A.soehingeii 进行治疗是安全的，并对代谢产生有益影响，这可能由丁酸盐的产生和胆汁酸代谢的变化介导。这些数据用于获得我们在人类中进行的临床研究的伦理批准。
最近，对A.soehingeii CH106（一种来自A.soehingeii 菌株L2-7T的四环素敏感衍生物）进行了毒理学安全性评估，表明以推荐剂量摄入是安全的。
根据欧洲食品安全局（EFSA）和美国食品和药物管理局（FDA）对新的不可吸收食品成分进行安全评估的要求，对A.soehingeii进行了遗传毒性和亚慢性毒性评估。细菌反向突变和体外哺乳动物细胞微核试验均未显示出遗传毒性作用。
此外，大鼠的90天亚慢性毒性没有发现与A.soehingeii 喂养相关的任何不良事件，即使在最高剂量（5×1011 CFU/kg体重/天）下，也没有发现超过人类建议每日摄入量100倍以上的不良事件。
这些研究结果支持口服A.soehingeii 作为食物补充剂是安全的。
学习要点和方向
在临床前开发期间，应提供足够的药理学和毒理学信息，以支持拟议的临床试验。
NGP的安全性和毒性研究具有挑战性↓↓
由于该产品通常不会到达全身循环，但其代谢产物或其活性可能直接或间接影响身体的生理功能，因此疗效和毒性不一定与剂量有关。
人体生理学和微生物群组成等其他因素可能会影响安全性和疗效。
由于大多数NGP与人类宿主（全生物概念）共同进化，很难将动物研究的结果转化为人类环境。
因此，强烈建议将体外、离体和体内模型结合起来，以建立适应预期人群风险的全球安全性概况。
通常根据经济合作与发展组织（OECD）的良好实验室规范（GLP）原则进行安全性和毒性研究。然而，由于需要创新的方法和模型（例如，人类胃肠道的人工模型），而这些方法和模型可能既无法验证，也无法在GLP水平上验证，因此这可能很困难。
对于食品成分和膳食补充剂，EFSA建议采用毒理学研究的分级方法。
该分级方法评估NGP的毒代动力学、遗传毒性、亚慢性和慢性毒性、致癌性和致畸性，平衡数据要求和风险。该方法也用于A.soehingeii CH106的毒理学安全性评估。如果NGP打算用作患病人群中的药物产品，则必须证明目标人群的安全性。
前面的图总结了必须解决的最重要的问题，例如治疗剂量和持续时间对毒性反应的影响，以及致畸、致癌和遗传毒性的可能性。
在能够口服 A. soehngenii 给人类之前，必须制造出适合临床试验的产品。
在独立伦理委员会批准时（2014年），A.soehngenii被视为益生菌，必须遵守荷兰“Warenwet”，这符合欧盟膳食补充剂法规。这意味着必须根据危害分析和关键控制点（HACCP）标准进行生产。可根据HACCP标准进行临床干预研究。
首先，为了大规模生产食品级产品，进一步优化了生长培养基。该组合物基于先前的经验：
（1）实验室化学物质转化为食品级来源
（2）仅使用无动物成分（无血红素或肉蛋白胨）
（3）复杂性降低（微量矿物质、维生素、碳源和有机酸的去除/减少）
（4）生物量产量进一步提高。原材料来源于经过审计的可靠供应商，以确保高质量。发酵前，在大型发酵罐系统中制备并消毒生长培养基，通过氮气（N2）冲洗使其完全厌氧。
发酵分四个连续步骤进行，如下图所示：
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首先，用精心准备的A.soehngenii 冷冻种子储备接种少量食品级培养基。动物研究中使用了相同的菌株，因此，该菌株具有良好的特性，是可行的、纯净的，没有任何细菌或病毒污染物。在37°C下发酵24小时后，使用培养物接种1 L培养基，再次发酵18小时。
然后，使用该二级种子培养物在小型发酵罐中接种30 L培养基。该发酵罐发酵17小时，作为大规模发酵的试车。
最后，用10L小发酵罐的接种物接种大发酵罐中的290L培养基。控制小型和大型发酵罐的温度、pH和氧气水平，并使用培养物的光密度（OD）确定发酵时间（14至18小时）。在大型发酵罐中发酵16小时后，A.soehngenii生长至OD约为10.
使用中空纤维膜（Koch膜系统；HF3043-25-43-PM500；HF3043-16-106-PM500）和PBS渗滤，浓缩并洗涤细胞。将发酵液冷却至10°C，泵送通过厌氧膜装置，并在3小时内浓缩至40–50 L。
在第二阶段进行渗滤以降低培养基成分和发酵产物的水平。使用超高温对洗涤缓冲液进行灭菌、脱气并直接添加到返回的细胞流中进入发酵罐。6小时后，将细胞浓缩约20倍至15升，99.8%的培养基化合物被丢弃成废物，最终浓缩物中只剩下2.9%的培养基组分。
最后，可将9L产品从系统中收获到10L的无菌N2冲洗容器中。
为临床研究生产了四个不同的批次，包括600个试管和一个安慰剂批次，其中PBS中含有浓度为106、108和1010 CFU/mL的10mL A.soehngenii，PBS+10%甘油，PBS中只有10%甘油。
对于每一批，用甘油和PBS制备7L瓶用于进一步稀释，将其高压灭菌、冷却并用N2冲洗。从9L收获的浓缩液中，向这些瓶中加入必要的体积以获得正确的浓度。在连续搅拌和N2冲洗下，将瓶子置于冰上。
首先用N2填充10mL管，然后用定量管泵填充10mL产品。立即关闭试管，贴上标签，并在灌装后10分钟内将其置于−30°C的冰箱中。所有填充均在消毒层流柜内进行。
在制造过程中，持续监测温度、pH值和氧气水平。此外，在过程中的每一步都测定了细胞计数和OD，以及是否存在任何污染物。由于厌氧菌很难在琼脂平板上定量计数，因此在厌氧条件下进行MPN分析以获得活细胞的数量，并用显微镜评估细胞形态。所有上述质量控制均针对符合人类消费标准的包装小瓶进行。
Anaerobutyricum soehingeii 中间体和最终产品规范
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随后，每6个月测试生产的小瓶的稳定性。生产完成后，这些小瓶的“保质期”为6个月，这是荷兰法律要求的食品。如果满足生存能力和纯度标准，有机会延长小瓶的有效期。
下表显示了在3年时间段内具有最高剂量 A. soehngenii 的小瓶的效力和纯度。
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学习要点和方向
▸ 工业规模生产是技术挑战
与实验室规模培养相比，以工业规模生产菌株对菌株和培养基的要求不同。因此，当一种菌株符合潜在NGP的条件时，应采取措施，看看该菌株是否可以在工业规模上培养。
培养NGPs所需的严格条件是技术挑战之一，例如需要特定的营养、缺氧、稳定的温度和合适的pH。此外，更长的保持时间、泵送的绝对压力、下游净化过程和储存可能会对细菌细胞的生存能力产生负面影响。
▸ 将菌株加入产品后需要有效策略，将其输送到作用部位
接下来，必须将菌株加入产品中，如胶囊、粉末或液体悬浮液。由于大多数NGP是严格的厌氧菌或兼性厌氧菌，因此应尽量减少接触氧气。为此，应降低容器中的氧气渗透性，并可添加抗氧化剂以降低氧化还原电位。
摄入产品后，NGP必须在胃肠道的恶劣环境中生存。肠溶胶囊和微胶囊是保护细菌并将其运送至其作用部位的有效策略。
▸ 有效期之前，足够量的递送剂量
最终，制造需要产生一种强健、稳定的产品，该产品将允许在有效期之前以足够数量的NGP递送有效剂量。
▸ 质量控制和质量保证计划需要到位
对于医药产品或LBP，需要按照良好生产规范（GMP）进行生产。对于食品和膳食补充剂，HACCP认证工厂的生产是标准。无论如何，质量控制和质量保证计划需要到位，以确保成分和最终产品的一致质量，并确保可靠的生产过程。
应从所用原材料、细胞库系统、细胞生长和收获、纯化和下游加工到过程中测试，应清楚记录菌株的制造过程。
▸ 彻底描述最终产品的制造
同样，必须彻底描述最终产品的制造，包括生产记录和配方、填充、标签和包装说明。对于菌株和产品制造，必须评估与同一房间或同一接触设备生产的其他产品交叉污染的风险。
▸ 必须描述菌株和产品的规格
包括采样程序和验证测试方法的说明。这些规范应描述身份、效力、纯度、污染、外观，如果适用，还应描述活细胞百分比、颗粒物、热原、pH和残留水分的附加测试。
▸ 必须生成稳定性数据
证明产品在计划的使用期限内，在效力和污染方面是稳定的。
对于冷冻产品，应评估多次冻融循环的影响，而对于冻干产品，应探讨重构后的保质期。
▸ 需要评估该产品对环境的影响
特别是当该菌株经过基因修饰、致病、生态上比野生型更适合或难以根除时。
为了验证人类环境中的小鼠数据，研究人员建立了一项单盲、I期/II期剂量递增试验，以确定Anaerobutyricum soehingeii 在肥胖、胰岛素抵抗受试者中的安全性和有效性。
在这项研究中，27名患有代谢综合征的肥胖高加索男性被纳入并分配接受soehngenii，剂量为107、109或1011个细胞/天，持续28天。
当受试者对其各自的治疗剂量进行盲测时，前9名受试者必须在剂量增加到更高浓度之前成功完成最低剂量的研究方案。
受试者在家中的−20°C温度下储存冷冻瓶，每天解冻一个10mL瓶，与100mL牛奶混合并口服。添加牛奶以增加胃中的pH值，从而在胃肠道通过期间保护活细胞。主要结果是安全性，此外，治疗4周后评估了对胰岛素敏感性和脂解的影响。
使用高达1011个细胞/天的A.soehngenii治疗耐受性良好，无任何严重不良事件。
当所有治疗组合并时，A.soehngenii 的粪便丰度与改善的外周胰岛素敏感性相关，并伴有胆汁酸分布的有益变化。
出乎意料的是，没有观察到粪便丁酸盐水平的增加，这可以通过短链脂肪酸的挥发性和化验的检测限来解释，这使得丁酸盐难以测量。
A.soehngenii 丰度的增加是短暂的，大多数在停止后2周消失。给药菌株的生存能力受到胃酸和氧气的负面影响。
然而，如接受最高剂量的受试者粪便中的最高复制信号所示，A.soehngenii部分能够在胃肠道中存活。通过包封和/或冷冻干燥更好地保护菌株免受酸性和含氧环境的影响，可以进一步提高生存能力（和治疗效果）。
为了进一步阐明A.soehngenii在人体中的作用模式，进行了一项随机安慰剂对照交叉试验，在该试验中，直接在十二指肠中施用该菌株，从而避免胃酸并减少氧气暴露。
由于小肠在葡萄糖增敏、调节胰岛素敏感性/分泌和葡萄糖稳态中起着核心作用，因此假设十二指肠直接输注A.soehngenii 可以进一步提高治疗效果。
同样，患有代谢综合征（N=12）的肥胖受试者被纳入并随机接受单次鼻十二指肠输注，输注最高剂量的A.soehngenii（1011个细胞）或安慰剂（PBS中的10%甘油）。6小时后，进行十二指肠活检和混合膳食试验。
此外，受试者监测了24小时血糖，并收集了一些粪便样本。经过4周的冲洗期后，受试者转为另一个治疗组，在第一次试验中，该治疗组被确定为足够长的时间来减轻压力。
再次，这项研究表明，A.soehngenii 的给药安全且耐受性良好。该菌株的治疗增加了促胰岛素激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）的餐后漂移，伴随着葡萄糖变异性的降低。
鉴于A.soehngenii 具有产生丁酸盐的能力，并且在A.soehngenii处理后，粪便中的丁酸盐水平趋于较高，GLP-1分泌增加可能是丁酸盐激活肠L细胞上的G蛋白偶联受体43（GPR43）的结果。
由于A.soehngenii表达胆汁酸钠共转运蛋白和胆汁酸水解酶，并且二级胆汁酸的血浆水平升高，GLP-1表达增加也可能是TGR5被二级胆汁酸类激活的结果。
注：TGR5是G蛋白偶联受体超家族成员，TGR5不仅是胆汁酸受体，也是多种选择性合成激动剂的受体，调节不同信号通路的衍生物。参与能量稳态、胆汁酸平衡及葡萄糖代谢。
此外，用A.soehingeii治疗导致十二指肠核法尼素X受体（FXR）及其靶基因OSTa的表达降低，这也可能是GLP-1可用性增加的原因。
最后，葡萄糖变异性的改善可以通过GLP-1和丁酸盐的胰岛素增敏作用来解释。
此外，A.soehingeii改变了73个基因的十二指肠转录，最显著的是诱导REG1B和REG1A的表达，后者编码生成胰岛衍生蛋白1A/B。
注：Reg1A和Reg1B在肠隐窝底部的Paneth细胞中强烈表达，在管腔中分泌，可能通过诱导祖细胞或L细胞增生局部发挥作用。
此外，发现REG1B的诱导与施用A.soehngenii后24小时GLP-1分泌增加和葡萄糖变异性降低相关。单剂量A.soehingeii 的治疗不会影响微生物群的组成或多样性，正如之前的研究中所见。
此外，粪便A.soehngenii的丰度没有随时间变化，排除了交叉时微生物群介导的遗留效应。
学习要点和方向
第一次临床研究的主要目的是确定安全性，并根据产品的耐受性确定适当的剂量范围和方案。这包括确定最小有效剂量或最佳有效剂量范围，如果可能，还包括最大安全剂量。
除给药外，重点应是获取安全数据，以识别常见的产品相关不良事件。这些早期临床研究通常在健康志愿者中进行，但纳入患者可能更合适，例如当NGP应纠正生物失调时。应考虑确保研究参与者安全的风险缓解措施，如连续入组、剂量递增和独立数据监测委员会的监测。
此外，监测易位、炎症和感染以及确定NGP的持久性及其在最终给药后的作用是有利的。
重要的是考虑影响微生物群功能或组成的其他混杂因素，如年龄、饮食、生活方式和环境因素。在这方面，采用安慰剂对照交叉设计的研究非常有用，因为它们可以限制这种外在和内在混杂因素的影响，从而允许更小的样本量。不用说，盲板非常重要，应仔细考虑冲洗期。
越来越多地，基线微生物群组成也被纳入筛选标准，例如寻找特定肠道类型中特定细菌群的存在或集群。这将导致更具可比性的研究组，并且当特定的菌群参与作用机制时，可以优化干预的效果。
根据粮农组织和世界卫生组织对益生菌的定义，益生菌可分为膳食补充剂和药物，但两者在监管上存在着巨大的差异。同样，含下一代益生菌的产品可以作为食品、膳食补充剂或药物进入市场，具体取决于预期用途。
在欧盟，食品由欧洲食品安全局监管，药品由欧洲药品管理局监管，而在美国，食品和药物管理局负责这两类产品。当预期用途与预防、缓解或治疗疾病有关时，该产品将被视为医疗产品或医疗器械。
与增强生理功能或降低疾病风险因素有关的口服摄入产品可被归类为功能性食品或食品补充剂。此外，具有纯美容功能的局部应用产品可被评定为化妆品。为了确保法规遵从性，在临床前研究和制造之前，必须决定缩进的用途和随后的法规分类。
在欧盟，“食品” 被定义为“任何物质或产品，无论是加工的、部分加工的还是未加工的，旨在或合理预期被人类摄入”。根据标签、展示和广告的一般要求和规定，对每一类进行了相应的管理。
当NGP被用作食品或膳食补充剂时，它们很可能被认为是一种新型食品。然而，如果NGP经过了基因改造，它将作为转基因食品受到监管。为了使NGP作为一种新型食品进入市场，它需要获得授权并列入欧盟名单。
最重要的条件之一是NGP不会对人类健康造成风险，这必须得到科学证据的支持。这包括一项综合风险评估，结合预期人类接触的生物和毒理学研究，评估对人类健康的潜在风险。此外，申请应包含NGP、制造工艺、产品成分、使用的分析方法、标签和预期用途条件的详细说明。
除安全性外，该产品不得促进食品链或环境中抗微生物耐药性的传播，需要对抗微生物耐药性进行表型和基因型评估。
即使“含有益生菌/益生元”的声明在欧盟也被视为健康声明。为了接受健康声明，需要对NGP进行适当的描述，并通过高质量的研究证明其对健康有益的影响和因果关系。
自2012年和2019年以来，FDA和EDQM明确了LBP的质量要求，其中LBP被描述为含有供人类使用的活微生物的医药产品。除这些质量要求外，目前没有具体的LBP法规。
然而，由于LBP含有活微生物，它们被视为生物医药产品，因此必须遵守立法和监管框架。如果没有特定的LBP子类别，开发商将不得不依赖其他子类别生物医药产品的监管概念。
其中一个概念是基于从临床前和临床研究中获得的质量、安全性和疗效数据进行彻底的风险效益分析。
临床前和临床研究设计的其他相关指南包括：
迄今为止，没有LBP进入欧盟市场，这部分是由于缺乏明确的监管框架。在缺乏明确指导方针的情况下，尽早与主管当局进行互动，以讨论不确定性和减少风险的重要性。
随着对我们肠道微生物群的了解越来越多，将发现和开发越来越多的潜在下一代益生菌。本文以A.soehingeii为例，介绍了将其开发为下一代益生菌的经验。
重要的是，这些新菌株具有良好的特性、高质量和安全性。对NGPs进行彻底的安全评估非常重要（虽然很复杂），特别是因为疗效和毒性不一定与剂量有关。
由于这个领域相对稚嫩，目前还没有具体的LBP监管，因此在开发的早期阶段与监管机构进行沟通有助于降低风险并澄清任何不确定性。这需要在开发初期对市场（食品或药品）的路线有明确的看法。
在FMT干预后，A.soehingeii 这种微生物被确定为潜在的有益微生物，在临床前的体外和体内研究以及人类研究中都显示出很有前景的结果。它在改善胰岛素敏感性、增加GLP-1分泌和降低葡萄糖变异性方面显示出良好的效果。
这些效应可能通过丁酸和次生胆汁酸的产生介导。通过更好地保护菌株免受酸性和含氧环境的影响，例如通过冷冻干燥和封装，可以潜在地提高生存能力，从而提高治疗效果。
主要参考文献：Wortelboer K, Koopen AM, Herrema H, de Vos WM, Nieuwdorp M, Kemper EM. From fecal microbiota transplantation toward next-generation beneficial microbes: The case of Anaerobutyricum soehngenii. Front Med (Lausanne). 2022 Dec 5;9:1077275.
Kumari M, Singh P, Nataraj BH, Kokkiligadda A, Naithani H, Azmal Ali S, Behare PV, Nagpal R. Fostering next-generation probiotics in human gut by targeted dietary modulation: An emerging perspective. Food Res Int. 2021 Dec;150(Pt A):110716.
Echegaray N, Yilmaz B, Sharma H, Kumar M, Pateiro M, Ozogul F, Lorenzo JM. A novel approach to Lactiplantibacillus plantarum: From probiotic properties to the omics insights. Microbiol Res. 2022 Dec 22;268:127289.
Garcia-Gonzalez N, Battista N, Prete R, Corsetti A. Health-Promoting Role of Lactiplantibacillus plantarum Isolated from Fermented Foods. Microorganisms. 2021 Feb 10;9(2):349.
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谷禾健康
戴阿利斯特杆菌属 （Dialister）
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Dialister（戴阿利斯特杆菌属）是小的、厌氧或微需氧的革兰氏阴性球状或杆状菌，因次也被翻译成小杆菌属。
Dialister菌是人体肠道菌群中的一种常见菌种。该菌属物种被发现出现在人体全身各个部位，包括骨骼和血液，但是主要从人体粪便，口腔以及上呼吸道，阴道等部位分离或发现，属于人体肠道核心菌。
肠道菌群中Dialister菌属在96.15%的人群中检出，但平均丰度属于核心菌属中较低的，平均人群丰度为0.9%左右。
其中60.58%的人群中检出的是Dialister invisus，其次是55.77%的人检出Dialister sp.000434475，15.33%的Dialister propionicifaciens和12.98%的Dialister succinatiphilus（根据谷禾肠道菌群人群队列数据库）。
Dialister菌已在有症状和无症状的个体中被鉴定，因此被认为在正常微生物组中发挥了一定作用。目前尚不清楚这是如何发生的，但可以推断该菌所在身体环境与其致病或有益属性相关。
当在肠道中检出“Dialister invisus”与疾病无关，但是当在尿液中发现时，可能与尿路感染有关；当在口腔中检出“Dialister invisus”，它通常与冠周炎、边缘和根尖周炎、龋齿、口臭和牙髓感染有关。特别是“Dialister pneumosintes”被认为是一种新的牙周病病原体。
该菌属菌株难以与微小的革兰氏阴性厌氧球菌区分开来，所以在临床上比较难鉴定，一般需要分子方法，例如 16S rRNA 或宏基因组来鉴定。
Dialister 属于厚壁菌门，韦荣氏球菌科，代谢碳水化合物，产生琥珀酸和乙酸，丙酸，丁酸，产生组胺，过氧化氢酶。与抑郁症，自闭症、情绪控制、口腔疾病、减肥、强直性脊柱炎疾病，不同组织部位的感染，肾病等相关。
酸奶、胡桃、芽孢杆菌补充、双歧杆菌补充、菊粉以及运动可增加肠道Dialister 属的丰度。
Dialister（戴阿利斯特杆菌属）是厚壁菌门革兰氏阴性、厌氧杆菌。大部分菌种不形成孢子、不运动。产生琥珀酸和乙酸，丙酸，丁酸，产生组胺，过氧化氢酶。
已鉴定物种：
其中，D. pneumosintes和D. micraerophilus最常从临D. pneumosintes很难在常规培养基中生长，基于 16s rRNA 的 PCR 测定已开发用于检测这种病原体。这种微生物已从牙周炎、牙龈炎、根管感染、龈下菌斑 、人咬伤伤口感染 、呼吸道、头颈部感染 和阴道感染中分离出来。已报告严重的感染性并发症，包括脑脓肿 和肝脓肿，疑似牙源性感染。
Dialister 物种在人类感染中的作用已经明确，尽管真正的临床意义仍然未知。D. pneumosintes已从肺、血液、脑和上颌窦中分离出来和D. micraerophilus菌株已从多微生物培养物中的几个临床样本中得到表征。
Dialister 物种被认为是口腔、鼻咽、肠道和阴道菌群的共生生物。细菌可以从这些位置传播到各个器官，并可能导致严重的疾病，例如菌血症。患者的感染源可能是阴道菌群，尤其是当她经历过数次前庭大腺炎发作并接受过多种抗菌药物治疗时。正如先前报道的那样，应注意这些疾病，以避免传播到血液中。
Dialister菌属下的许多种都可能导致感染。例如，Dialister pneumosintes是一种常见的致病菌，可以导致呼吸道感染、皮肤感染和肠道感染。Dialister invisus也是一种常见的致病菌，可以导致呼吸道感染、皮肤感染和肠道感染。
其他常见的致病菌包括：
这些菌都可以导致许多不同类型的感染，包括呼吸道感染、皮肤感染和肠道感染。
应该注意的是，Dialister菌属下的所有种都不是总是致病的。在某些情况下，这些菌是人体的自然共生菌，并不会导致感染。然而，在免疫功能下降或者某些其他情况下，这些菌可能会导致感染。因此，应该根据临床症状和诊断结果来判断Dialister菌是否是致病的。
由于难以识别病原体， Dialister物种的抗菌药物敏感性数据仍然相对稀缺。Dialister分离株对根据 CLSI 指南测试的所有抗菌药物敏感，而 33 株菌株对一种或几种抗生素的敏感性降低，包括甲硝唑、红霉素、原始霉素、利福平、哌拉西林、左氧氟沙星和环丙沙星。
Dialister 已经从人类临床标本中分离出来，尤其是肺息肉，并且与人类临床感染有关，其中大多数是牙源性感染。
Dialister pneumosintes是一种不形成孢子、不运动、不发酵、革兰氏阴性厌氧杆菌。据报道，它作为正常菌群出现在鼻咽、口腔、肠道和阴道中。这种细菌于 1921 年首次在 1918-1919 年流感流行期间从患者的鼻咽分泌物中检测到，最初被命名为Bacterium pneumosintes.
Dialister pneumosintes 是一种与口腔感染相关的专性厌氧革兰氏阴性杆菌。研究报告了一名既往健康的 51 岁女性，她因 Dialister积气引起的肝脓肿作为牙脓肿的并发症就诊。通过在肝脏渗出液中使用广谱细菌 16S rRNA 基因 PCR 鉴定微生物。脓肿引流和 4 周抗生素治疗后，患者痊愈。
Dialister pneumosintes 是一种可疑的牙周病原体。它可以通过血行传播或区域传播影响身体的不同部位。这种微生物引起的牙周感染可能会引发潜在的危及生命的并发症。
D. invisus 物种于 2003 年由 J. Downes 首次发现，并通过 16S rRNA 测序从牙髓感染患者的根管中分离出来。D. invisus 主要从深牙周袋中回收，发现于龈缘以下。
由于 D. invisus 与边缘牙周炎、龋齿、口臭和根尖周炎有关，并且通常从牙髓感染中分离出来，因此它被认为是一种重要的人类病原体。了解持久存在的牙髓微生物（例如D. invisus）有助于确定牙髓感染患者的最佳治疗方案。为了控制或消除与牙髓病例相关的病原微生物，需要对这些病原体有透彻的了解。
由比利时鲁汶天主教大学的微生物学家 Jeroen Raes 领导的研究小组发现，被诊断患有抑郁症的人的肠道中缺乏的两种细菌。抑郁症患者的粪球菌 Coprococcus和Dialister菌也已耗尽。
虽然较低水平的Dialister与抑郁症有关，但最近的一篇论文将较高水平的Dialister与关节炎联系起来。Raes 说，可能是一种 Dialister 的流行增加了患关节炎的风险，而另一种的流行降低了患抑郁症的风险，但要确定这些细节还需要更多的研究。
安大略省圭尔夫大学微生物学教授 Emma Allen-Vercoe 表示，Coprococcus和Dialister可能是用作精神益生菌或针对心理健康的益生菌的理想候选者。
癌症是复杂的多因素疾病，被认为是一个全球性问题。Dialister 的终产物，如乙酸盐、乳酸盐和丙酸盐，似乎在致癌机制中起着重要作用。一项Meta调查人类癌症研究中微生物组与 Dialister 成分变化之间的关联。结果：荟萃分析包括 26 项研究，包含 1649 个对照样本和 1961 个癌症样本。与健康对照相比，Dialister 在癌症患者样本中显着升高。表明不同癌症类型与 Dialister 微生物组组成之间存在关系。
Lindefeldt 等人报告了 12 名儿童为治疗难治性癫痫开了生酮饮食，发现饮食处方的 alpha 多样性没有变化。双歧杆菌、直肠真杆菌和Dialister随着生酮饮食而减少。
Joossens 等人发现克罗恩病患者中有五种细菌具有生态失调的特征，即Dialister invisus减少，梭状芽胞杆菌簇 XIVa 的非特征性物种，Faecalibacterium prausnitzii和青春双歧杆菌，以及Ruminococcus gnavus增加。
食用油炸肉降低了肠道菌群的丰富度，以及毛螺菌科（Lachnospiraceae）和黄曲霉属（Flavonifractor）的丰度，同时增加了Dialister、多尔氏菌属（Dorea）和韦荣球菌属（Veillonella）的丰度（P FDR<0.05）。
通过比较3 个月后饮食转变 (DS) 从严重依赖肉食到素食和体育锻炼 (EX) 对肠道微生物组组成的影响发现，Dialister succinatiphilus的丰度被体育锻炼上调。
在一项先导性研究中，26名受试者采用了低热量、富含蔬果的饮食习惯，而其中有些人减重的幅度不如其他人高。对受试者肠道菌群的分析显示，有两类特定细菌的含量会影响减重速度，其中有一种为Dialister。
研究发现，比较容易减肥的人体肠道内考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）水平较高，因此该菌也用来预测肥胖指标。而难以减肥的人体内则小类杆菌属（Dialister）水平较高。在难以减重的那部分人体内，这种细菌能够分解碳水化合物，更高效地利用其中的能量。
接受嗜酸乳杆菌和纤维二糖的健康志愿者表现出乳酸杆菌、双歧杆菌、柯林氏菌和真杆菌的水平升高，而Dialister降低了。
还有一些研究报告说，在1周龄时，非共生肠道细菌（如克雷伯氏菌和肠球菌）的相对丰度较高与1岁时的呼吸道感染有关；3 个月时链球菌的相对丰度与 5 岁时的特应性喘息有关；1岁时Rothia或Dialister的高相对丰度与4-5岁时哮喘相关。但是具体作用机制目前还不清楚。
发现 Dialister 属的丰度与强直性脊柱炎疾病活动评分呈正相关（Spearman 的 rho = 0.62，错误发现率 – 校正 q < 0.01）。在 SpA 患者和健康对照者的非发炎回肠和结肠活检组织中观察到的低频率 Dialister 进一步支持了这一发现。
Dialister 属会增加下列菌群的丰度：
Dialister 属会抑制下列菌群的丰度：
主要参考文献：
Morio F, Jean-Pierre H, Dubreuil L, et al. Antimicrobial susceptibilities and clinical sources of Dialister species. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007 Dec;51(12):4498-4501.
Wendy J. Dahl, … Jason M. Lambert, in Progress in Molecular Biology and Translational Science, 2020
Markus F. Neurath, in Mucosal Immunology (Fourth Edition), 2015
The Association of Fried Meat Consumption With the Gut Microbiota and Fecal Metabolites and Its Impact on Glucose Homoeostasis, Intestinal Endotoxin Levels, and Systemic Inflammation: A Randomized Controlled-Feeding Trial
Lkhagva E, Chung HJ, Ahn JS, Hong ST. Host Factors Affect the Gut Microbiome More Significantly than Diet Shift. Microorganisms. 2021;9(12):2520. Published 2021 Dec 6. doi:10.3390/microorganisms9122520
人体消化系统包含大约几百到几千种不同的细菌种类，其丰度构成因人而异。
其中少数益生菌乳杆菌属，即嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌、乳酸乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、发酵乳杆菌、鼠李糖乳杆菌特异性产生细胞外蛋白、胞外多糖、细菌素和脂磷壁酸，通过与上皮细胞相互作用影响宿主的健康和生理，增强宿主免疫系统。
在乳杆菌菌种中，植物乳杆菌（L. plantarum）是革兰氏阳性、短杆状、微需氧、耐酸、不形成孢子、不呼吸、低 G + C 含量、异型发酵的乳杆菌群，具有一系列作为发酵剂和防腐剂在食品工业中的应用。
它是一种非孢子形成细菌，可产生有机酸，例如乙酸、琥珀酸和乳酸作为主要代谢物。植物乳杆菌在人类和其他哺乳动物的胃和其他复杂的胆汁盐分泌物中的低缓冲能力下生长。
除了在食品工业中的应用外，肠道微生物植物乳杆菌是一种很有前途的益生菌，可治疗腹泻、高胆固醇和特应性皮炎等。它是如何工作的，它还有哪些其他好处？本文带您了解更多。
植物乳杆菌是一种分布广泛、用途广泛的乳酸菌。它代表了许多食物和饲料的微生物群的一部分，包括乳制品、肉类、鱼类、蔬菜发酵产品（例如，葡萄汁、酸菜、泡菜、酸面团）和青贮饲料；它也是人和动物粘膜（口腔、胃肠道、阴道等）的天然居民。
植物乳杆菌是一种具有抗癌、抗炎、抗肥胖和抗糖尿病特性的抗氧化剂 [ 1 ] .
植物乳杆菌菌株的微观形态图像
DOI：10.1099/ijs.0.65319-0
植物乳杆菌耐受不同范围的盐，尤其是 NaCl 和胆汁盐，pH 值为 4.0-8.0，温度为 28-45°C，并且分别在 37°C 和 pH 7.0 的温度下具有最佳细胞生长。鉴定出的菌株在上消化道中经受了各种生物障碍，例如低 pH 值、裂解酶和胆汁盐。能够利用广泛的糖类，尤其单糖和双糖。此外，淀粉酶和蛋白酶等细胞外酶的产生对其有利。
B族维生素
从生牛奶中分离出的植物乳杆菌能够产生 B 族维生素核黄素( B2 ) 和叶酸(B9 ) [ 2 ].
铁吸收
植物乳杆菌可使健康女性从果汁饮料中吸收的铁增加约 50% [ 3 ].
植物乳杆菌可以使女性对燕麦中铁的吸收提高 100% 以上 [ 4 ].
钙吸收
含有植物乳杆菌的发酵乳表现出更高的钙保留摄取 [ 5 ].
植物乳杆菌是体内的短暂居民。它可以轻松抵御胃酸，并可以完成从补充品进入口腔，到肠道，到结肠，到粪便的完整旅程。植物乳杆菌生长的最佳温度非常接近体温。
植物乳杆菌也是一种强大益生菌，可猛烈攻击体内的致病性有害细菌。通过杀死坏菌，它帮助我们自己的本地细菌变得更强壮，并帮助我们人体更能抵抗外来病原体的入侵。
除了作为增强免疫系统的重要方式之外，人类在所有有记录的人类历史中都食用了大量的植物乳杆菌。
该菌株用于许多食品中，例如：
酵母面包；酸菜；泡菜；发酵食物
注意
植物乳杆菌益生菌补充剂尚未获得国家药监局和FDA的医疗用途批准，可能缺乏可靠的临床研究。为防止罕见的副作用，请在使用益生菌之前咨询权威的医疗建议。
可能有效
1) 腹泻
乳酸菌益生菌在改善与各种疾病相关的腹泻方面表现出很大的希望，包括旅行者腹泻和抗生素相关性腹泻 [ 6、7 ] .
在一项针对 438 名患有抗生素相关性腹泻的儿童的临床试验中，植物乳杆菌益生菌减少了稀便或水样便和腹痛的发生率，而且没有产生不良副作用 [ 7 ].
2) 皮肤健康
在临床试验中，植物乳杆菌显着增加了面部和手部的皮肤水分含量。益生菌组志愿者在第 12 周时皱纹深度明显减少，皮肤光泽度在第 12 周时也有显着改善。益生菌组的皮肤弹性在4 周后改善了 13.17%，在 12 周后改善了 21.73% [ 8 ] .
当作为益生菌服用时，植物乳杆菌改善皮肤水合作用，对人体皮肤具有抗光老化作用[ 9、10 ] .
植物乳杆菌抑制胶原蛋白的降解并促进其合成，减少活性氧 ( ROS ) 的产生 [ 11 ] .
在无毛小鼠中，植物乳杆菌降低了 UVB 诱导的表皮厚度，抑制了水分流失并增加了神经酰胺水平 [ 12 , 13 ] .
特应性皮炎
每天摄入含有热灭活植物乳杆菌的柑橘汁可减轻人类特应性皮炎的症状[ 14 ] .
从泡菜中分离出的植物乳杆菌改善小鼠特应性皮炎[ 15 ] .
3) 溃疡性结肠炎
在多项临床试验中，乳酸菌益生菌已显示出减轻溃疡性结肠炎症状的希望。含有植物乳杆菌的合生元混合物在8周后显着改善了 73 名患者的 UC 症状 [ 16、17 ] .
4) 胆固醇
在许多临床试验中，乳酸菌益生菌降低了胆固醇。在一项针对 60 名高胆固醇志愿者的研究中，含有植物乳杆菌的益生菌在 12 周后将总胆固醇降低了 13.6% [ 18 ] .
在患有糖尿病的大鼠中，植物乳杆菌降低血液甘油三酯和“坏”低密度脂蛋白胆固醇的比率，同时增加“好”高密度脂蛋白胆固醇的水平 [ 19 ] .
摄入植物乳杆菌后，胆固醇升高的小鼠的总血清胆固醇和甘油三酯显着降低 [ 20 ] .
双涂层植物乳杆菌可降低高脂肪饮食小鼠的胆固醇水平 [ 21 ] .
证据不足
研究人员目前正在调查植物乳杆菌是否具有其他健康益处。本节中的潜在益处至少在一项临床试验中产生了积极的结果，但这些研究规模小、相互矛盾或存在其他局限性。出于任何原因补充植物乳杆菌之前，请谨慎。
5) 肥胖
辅以含有植物乳杆菌的富含益生菌的奶酪的低热量饮食降低了患有肥胖症和高血压的俄罗斯成年人的 BMI 和血压[ 22 ].
植物乳杆菌还保护小鼠免受饮食引起的肥胖。这种细菌可降低肥胖小鼠的体重、脂肪量、空腹血糖、血清胰岛素、瘦素水平和促炎标志物 [ 23、24、25 ] .
植物乳杆菌发酵大麦逆转了高脂肪饮食大鼠的葡萄糖耐受不良，改善了升高的胰岛素，降低了甘油三酯和总胆固醇水平 [ 26 ].
植物乳杆菌通过诱导丙氨酸氨基转移酶( ALT )、γ-谷氨酰转移酶 ( GGT )、血浆甘油三酯、总胆固醇浓度、肌酐、尿素和体重的降低，来改善肥胖大鼠的肝功能和泌尿功能 [ 27 ].
6) 血糖
植物乳杆菌降低了绝经后妇女的血糖水平[ 22 ].
含有植物乳杆菌的豆浆具有抗氧化特性，可减少 2 型糖尿病患者的 DNA 损伤[ 22 ].
植物乳杆菌降低小鼠的食物摄入量、血糖水平、糖化血红蛋白水平和瘦素水平。这种细菌还有利于调节胰岛素水平并增加“好”(HDL) 胆固醇 [ 28 ].
植物乳杆菌导致高脂肪饮食小鼠对胰岛素的血糖水平显着降低 [ 29 ].
用植物乳杆菌治疗可有效调节糖尿病大鼠的血糖、激素和脂质代谢 [ 30 ].
植物乳杆菌显着改善糖尿病大鼠的免疫学参数并保护胰腺组织。此外，这种益生菌治疗显着降低了胰腺和血浆脂肪酶活性以及血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇率，并增加了高密度脂蛋白胆固醇水平。它还对肝肾功能发挥有效的保护作用 [ 19 ] .
7) 伤口愈合
在一项针对 34 名腿部溃疡患者的小型临床研究中，局部应用植物乳杆菌减少了糖尿病和非糖尿病患者的感染性慢性静脉溃疡伤口细菌负荷、中性粒细胞、凋亡和坏死细胞，并诱导伤口愈合[ 31 ].
8) 牙齿健康
热灭活的植物乳杆菌减少了接受牙周支持治疗的患者的牙周袋深度 [ 32 ].
9) 免疫力
在一项对 171 名成年人进行的临床研究中，植物乳杆菌提高了免疫活性并降低了应激标记物 [ 33 ].
即使是热灭活的植物乳杆菌也会激活人类的先天性和获得性免疫力 [ 32 ].
植物乳杆菌增强免疫抑制小鼠小肠的免疫力[ 34 ].
抗病毒
在感染单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1) 的小鼠中，口服植物乳杆菌显着延缓了感染早期皮肤损伤的发展，并减少了大脑中的病毒数量 [ 35 ].
同样在小鼠中，从发酵的韩国卷心菜中分离出的植物乳杆菌赋予了 100% 的保护作用，防止致命的甲型流感病毒感染，防止显着的体重减轻并降低肺部病毒载量 [ 36 ].
10) 过敏
在一项针对 42 名成年人的临床研究中，植物乳杆菌发酵的柑橘汁改善了日本柳杉花粉症的症状[ 37 ].
在一项细胞研究中，植物乳杆菌降低了大豆粉的过敏性 [ 38 ].
口服植物乳杆菌可减轻小鼠的气道高反应性和过敏反应 [ 39 ].
11) 念珠菌病
在外阴阴道念珠菌病 (VVC) 患者中，植物乳杆菌减少了常规治疗后的阴道不适，并改善了阴道细菌含量和阴道 pH 值 [ 40 ].
在一项临床试验中，使用植物乳杆菌可使外阴阴道念珠菌病复发风险降低三倍 [ 41 ].
植物乳杆菌还在实验室中杀死念珠菌 [ 42 ].
动物和细胞研究（缺乏证据）
没有临床证据支持将植物乳杆菌用于本节所列的任何病症。以下是对现有动物和细胞研究的总结，应指导进一步的研究工作。但是，不应将下列研究解释为支持任何健康益处。
12) 排毒
植物乳杆菌在实验室中减轻镉 (Cd) 在人类肠道细胞和小鼠中诱导的细胞毒性[ 43、44 ].
植物乳杆菌通过减少肠道铝吸收和组织积累，改善肝损伤、肾脏和大脑氧化应激，从而防止小鼠受到铝中毒[ 45 ].
用植物乳杆菌处理可通过增加铜排泄和减少铜在组织中的积累来减轻铜毒性。植物乳杆菌还逆转了铜暴露引起的氧化应激，恢复了 ALT 和AST血液水平并改善了小鼠的空间记忆 [ 46 ].
13) 血管性痴呆
植物乳杆菌发酵豆浆提取物可作为降血压剂和神经保护剂，改善血管性痴呆大鼠的学习和记忆 [ 47 ].
14) 焦虑
长期摄入植物乳杆菌可增加运动活性、多巴胺和血清素水平，同时减少小鼠的焦虑样行为。它还减少了抑郁样行为和炎性细胞因子水平，并增加了遭受早期生活压力的小鼠血清中的抗炎细胞因子水平[ 48、49 ].
15) 心血管健康
血压
植物乳杆菌发酵豆浆提取物可作为大鼠的降血压剂 [ 47 ].
同样在大鼠中，用植物乳杆菌发酵的蓝莓降低了血压并改善了可能指示心血管疾病风险的标志物 [ 50 ].
动脉粥样硬化
来自植物乳杆菌的脂磷壁酸 (LTA)可抑制小鼠促炎细胞因子的产生，并抑制动脉粥样硬化斑块炎症 [ 51 ].
16) 炎症
植物乳杆菌显着降低小鼠和大鼠促炎细胞因子的产生 [ 52 , 53 ]. 它还减轻了氧化应激和肾上腺素水平 [ 52 ].
17) 肝脏健康
用植物乳杆菌治疗大鼠阻塞性黄疸可恢复活跃的肝屏障功能 [ 54 ].
植物乳杆菌可保护小鼠免受氧化应激和肝脏炎症损伤 [ 55 ].
植物乳杆菌减轻了高脂血症小鼠的肝损伤[ 56 ].
补充植物乳杆菌 5 周可恢复患有非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 大鼠的肝功能，并降低肝脏中的脂肪堆积水平。此外，该细菌显着减少了促炎细胞因子 [ 53 ].
18) 肠道健康
植物乳杆菌减少肠上皮细胞的炎症 [ 57 ].
摄入植物乳杆菌可以抵消肠道中不需要的细菌 [ 3 ].
植物乳杆菌增强了洛哌丁胺诱导的便秘小鼠的胃肠道转运[ 58 ].
溃疡
口服植物乳杆菌可通过抗炎和免疫调节活性改善小鼠的溃疡性结肠炎 [ 59 ].
肠易激综合症
植物乳杆菌可减少肠易激综合征患者的胀气问题和疼痛 [ 60 ].
幽门螺杆菌感染
植物乳杆菌可预防小鼠幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症和胃微生物群改变[ 61 ].
植物乳杆菌延缓幽门螺杆菌在大鼠胃中的定植，减轻胃炎症并改善胃组织病理学 [ 62 ].
19) 婴儿成长
植物乳杆菌菌株在慢性营养不良期间维持幼鼠的生长 [ 63 ].
20) 身体耐力
植物乳杆菌显着降低小鼠的体重并增加相对肌肉重量、握力和耐力游泳时间 [ 64 ].
21) 女性生育能力
植物乳杆菌改善了小鼠炎症诱导的不孕症 [ 65 ].
植物乳杆菌增强了自然微生物群落，并导致感染大肠杆菌的小鼠的生育能力恢复[ 66 ].
22) 组胺不耐受
植物乳杆菌可以在实验室环境中降解生物胺。在组胺不耐受的人群中可能值得研究 [ 67 ].
癌症研究
植物乳杆菌增强了肠腺癌小鼠的抗肿瘤免疫反应并延缓了肿瘤形成 [ 68 ].
长期服用植物乳杆菌可预防大鼠患乳腺癌 [ 69、70 ].
植物乳杆菌抑制大鼠结肠癌发生的发展 [ 71 ].
纳米尺寸的植物乳杆菌还在小鼠中表现出抗结直肠癌活性 [ 72 ].
植物乳杆菌显着抑制肝癌细胞、胃癌细胞和结直肠腺癌细胞的增殖[ 73 ].
这些影响尚未在人类受试者中进行过研究。
在大鼠身上没有观察到任何类型的不良反应，即使在大量食用后也是如此。然而，与其他益生菌一样，在器官衰竭、免疫功能低下和肠道屏障机制功能失调的患者中使用可能会导致感染 [ 74 ].
为了避免不良事件，请在使用益生菌之前咨询医生。
尽管这种情况可能很少见，但如果出现以下任何可能与非常严重的副作用相关的体征或症状，请立即寻求医疗帮助：
参考文献：
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谷禾健康
阴道微生物组是一个复杂而动态的微生态系统，在女性月经周期和女性的一生中不断发生波动。
在过去几年中，对阴道微生物群关注随着测序技术的发展和应用逐渐广泛和突出，有关以往传统正常和异常阴道微生物组的知识也发生了变化。培养技术可能不再适用于确定正常或异常的阴道微生物群。以非培养为基础的分析生物技术揭示了一个动态且主要由乳酸杆菌主导的复杂动态系统。
该生态系统受基因、种族背景、发育以及环境和行为因素的影响。每个个体都有几种乳酸杆菌在健康的阴道中占主导地位。它们与抗菌物质、细胞因子、防御素和其他物质一起支持防御系统，以对抗菌群失调、感染和早产以及不孕不育等问题。
在这里，我们主要讨论和介绍女性生命周期不同阶段阴道区域微生物群落的变化，哪些因素会影响阴道菌群，及阴道菌群对性健康和病理状况的影响。
育龄女性产生约 1 至 4 mL 的阴道液，每 mL 含有 108至 109 个细菌细胞。阴道微生物从女性出生的最初几个小时开始就开始定居，并伴随她的一生一直存在到死亡。
这些细菌群落在个体之间和随着时间的推移可能会有产生差异。
• 阴道微生物群被定义为在阴道内定殖的共生和病原微生物群；
• 阴道微生物群从女性出生的最初几个小时开始就开始定居，伴宿女性一生；
• 随着年龄的变化，从青春期前的厌氧微生物过渡到生殖年龄时富含乳酸杆菌的阴道。
• 在大多数健康育龄妇女中，阴道微生物群以乳酸杆菌为主。
+
阴道菌群中 70%是乳杆菌
阴道拥有自己的原生微生物群落，这是抵御病原体的主要防线。
最主要的阴道种群是乳酸菌，占细菌群落的近 70%。这些包括下列菌群等：
此外，其他细菌种类如下列菌群等也存在于健康个体的阴道中：
研究人员通过16s技术等在研究中将阴道微生物群分为编号为 I-V 的进化枝。其中，Clades I、II、III、V以乳酸杆菌为主，Clade IV无优势群，是微生物的混合体。
注：CST I、II、III 和 V 以L. crispatus 、L. gasseri、L. iners、L. jensenii 为主，而 CST IV 是指以专性厌氧菌为特征的微生物群落的高度多样性。
每个女性体内的原生微生物群数量因种族、地理、生活方式、卫生和冲洗方法而异。
注：已经发现，在疾病进展期间，乳杆菌种群发生了从L. crispatus 到 L. iners 的转变。这种转变的原因尚不清楚。有人提出，与L. iners 产生的L-乳酸相比， L . crispatus 产生的d-乳酸可能提供更好的保护，防止病原体定植。
因此，许多其他细菌在健康的阴道菌群中的浓度较低，例如消化链球菌（Peptostreptococcus）、拟杆菌（Bacteroides）、棒状杆菌（Corynebacterium）、链球菌（Streptococcus）和消化球菌（Peptococcus）。
阴道微生物群的组成在女性的一生中不断演变。在女性生命的这些不同阶段，阴道菌群会发生各种生理和荷尔蒙变化（下图）。
健康的阴道微生物群通常由乳杆菌属控制，乳杆菌属对阴道失调或感染具有保护作用。尽管这种保护作用的确切机制尚不清楚，但新出现的研究表明，阴道菌群产生多种分子来维持阴道内稳态并防止感染。
例如，健康的阴道环境的特征是阴道乳杆菌产生乳酸，这在消除入侵病原体方面发挥着重要作用。此外，Lactobacilius还产生许多化合物，如细菌素和H2O2，以选择性地抑制入侵病原体并保持阴道内稳态。
阴道微生物失调的特点是乳酸杆菌属的丰度较低，而CST IV微生物群的水平较高，如厌氧链球菌、阴道加德纳菌、阴道阿托波菌、莫比伦氏菌属、斯内氏菌属（Sneathia）、普雷沃氏菌属、支原体，这会对阴道和生殖健康产生不利影响，并导致对各种阴道感染（如细菌性阴道病和念珠菌病）的易感性，甚至可能导致不良妊娠结局，如早产、先兆子痫、妊娠高血压等。
世界范围内进行的大量研究已确定乳酸杆菌是育龄健康女性阴道微生物群的主要成分。阴道微生物组因种族和地区而异。目前尚不清楚种族因素是否单独或结合行为和环境变量可以解释这些差异。
▸ 不同地区的阴道菌群存在差异：
来自不同国家的女性在其阴道微生物群中有一定程度的差异，不过差异不大。
在中国育龄健康女性的生殖微生物群落中以 L. gasseri, L. crispatus 和 L. iners为主要。
欧洲女性有一个独特的阴道微生物群，包括L. crispatus, L. jensenii, L. gasseri, L. iners.
而非洲研究表明，植物乳杆菌是阴道微生物群中的主要物种，其次是:
L. gasseri
Lactobacillus rhamnosus
L. crispatus
Lactobacillus plantarum
上述发现表明，来自世界各地的健康女性的阴道微生物组存在物种水平的差异。这些差异也可以用所研究社区内的种族差异来解释。
▸ 同一地区不同种族的阴道菌群存在差异：
育龄妇女的阴道细菌群落在不同地区的妇女之间可能存在差异，但在生活在同一地理区域的不同种族的妇女之间也可能存在差异。
2011 年的一项研究对无症状北美女性的阴道微生物群进行表征，表明亚裔和美国白人女性的阴道菌群以乳酸杆菌为主，这与西班牙裔和非裔美国女性不同，后者只有 60% 的阴道菌群以乳酸菌为主。
此外，与非洲女性相比，白种人和亚洲女性的L. crispatus含量较高，而 L. iners 含量较低。
在另一项使用 16S rRNA 基因测序的研究中，表明欧洲血统女性的阴道微生物群以乳酸杆菌为主，而非裔美国女性则相反，后者呈现出混合的阴道群落，其中包括人型支原体、气球菌、惰性乳杆菌和许多严格的厌氧菌，包括：革兰氏-阳性厌氧球菌、细菌性阴道炎相关细菌、Sneathia、Prevotella amnii、Megasphaera、Atopobium、Gardnerella vaginalis。
阴道 pH 值也因种族而异。非裔美国人和西班牙裔女性的阴道 pH 值（分别为 4.7 和 5.0）高于标准值（<4.5）。
阴道及其微生物群形成了一个生态系统，随着时间的推移，从婴儿期到儿童期再到青春期和成年期，影响这些变化的主要力量是雌激素水平的波动和性活动的出现，卫生实践和药物，包括口服避孕药和抗菌剂，也会影响阴道中存在的各种菌群之间的复杂相互作用。
下面我们来看每个时期阴道菌群的特点及相关影响因素：
出生后或出生后不久，婴儿的阴道微生物群从母亲身上吸收细菌时开始繁殖。
许多研究表明，怀孕期间的母体微生物组对妊娠结局和分娩方式（阴道或剖宫产）有很大影响，这会显著影响婴儿的微生物组。
出生后，微生物群需要数年的时间才能充分发展和多样化，这是一个动态过程，并受到多种外部因素的严重影响。例如，早期喂养方式或接触抗生素会影响婴儿的微生物群。
▸分娩方式不同影响菌群定植
在阴道分娩时，新生儿暴露于母亲的阴道和粪便微生物群，这些微生物群中含有大量乳酸杆菌、普雷沃氏菌、斯奈氏菌和双歧杆菌；
然而，剖腹产婴儿从母亲的皮肤或周围医院环境中接受了不同的微生物接种物，这些接种物通常主要由棒状杆菌、葡萄球菌和丙酸杆菌居住，有时还含有传染性微生物制剂，如梭状芽孢杆菌、肠球菌和克雷伯菌。
胎盘和羊水的微生物组在成功分娩和新生儿微生物组发育中起着重要作用。最初的胎粪显示胎盘和羊水中的细菌占优势。
▸阴道菌群与激素调节相关
在怀孕和产后阶段，身体经历了许多变化，通常由雌激素等各种激素调节。
阴道雌激素水平高，有助于维持较高水平的阴道糖原，乳酸杆菌通常将其用作维持阴道酸性环境的食物。
此外，新生儿还通过母乳接触母体雌激素，这有助于维持健康的新生儿菌群。相反，阴道雌激素水平随着年龄的增长而降低，这反过来导致阴道乳杆菌和中性阴道pH值的降低。
▸乳酸杆菌是大多数女孩的主要菌群
在完成如厕训练之前，婴儿和学步儿童通常会遇到革兰氏阴性肠道细菌和肠球菌，但之后会较少遇到。
在儿童中，乳酸杆菌在 2 岁以下的女孩中比在青春期前年龄较大的女孩中更常见，并且可能在限制其他菌群过度生长方面发挥保护作用。
在儿童早期，阴道的 pH 值是中性或微碱性。
几个内在和外在因素可以显著影响女性一生中的阴道微生物群。
青少年时期的厌氧菌流行率更高。从青春期开始，有氧定植随着年龄、性活动的开始和胎次而增加。
在月经初潮前，低雌激素水平通常与由需氧、厌氧和肠道微生物组成的多种阴道微生物群落有关，微生物多样性增加的梭杆菌属、普雷沃氏菌属和Ezakiella属（普雷沃氏菌为主）；在生命的这一阶段，阴道pH值呈微碱性（pH 7.5–8）或中性（pH 7.0）（下图）。
给父母的重要提示：
青春期前的儿童可能会出现阴道感染，这通常是由于高香味的沐浴产品造成的。鼓励孩子在上厕所时从前到后擦拭，洗澡时不要使用香皂等产品洗，尤其是直接进入阴道区域。
青少年时期对年轻人来说是一个充满挑战的时期，他们的身体在进入青春期时会发生变化。此时阴道微生物组也发生了很大变化。
从青春期初期到生殖阶段，阴道微生物组成不断变化：
青春期早期通常由Finegoldia、Anaerococcus、Prevotella、Dialister、Peptoniphilus和乳杆菌属组成，而后期主要由乳杆菌属和较低丰度的Sneathia、Prevotela、嗜血杆菌属、Atopobium、Gardnerella组成。
不断增加的雌激素水平导致高水平的糖原存在于阴道内膜中。乳酸杆菌家族的细菌发酵糖原，从而产生乳酸。这有助于保护阴道。
在这个阶段，乳酸杆菌的丰度降低会导致阴道生物失调和细菌性阴道病。
在生殖阶段的初始阶段，一系列因素有助于阴道微生物组的动态。青春期初期女性性腺激素水平的增加导致阴道微生物多样性的增加，这是通过诱导阴道壁中糖原沉积的增加，较低的阴道性腺水平和激素刺激的糖原支持乳酸杆菌的生长。
月经期的阴道微生物组成似乎与青春期早期观察到的相似：两个属（消化链球菌Peptostreptococcus和链球菌属Streptococcus）通常占主导地位，而不是乳杆菌属，这可以通过测定期间阴道pH值的变化来解释。
新的研究表明，在月经期间，月经液与阴道壁的相互作用中和了酸性阴道微环境，导致pH值升高（7.2–7.4）。乳杆菌属的下降导致许多其他厌氧菌上升。
尽管在月经周期中阴道菌群发生这些实质性变化的确切原因尚不清楚，但过去的结果表明，这一阶段的一些生理事件可能会影响阴道微环境。
例如，黄体期（月经前）被认为以子宫壁增厚为特征，特别是子宫内膜和阴道上皮增厚，导致阴道区域糖原沉积增加，而缺乏受精导致性激素水平突然下降，以及子宫内膜衬里脱落和中性pH，为许多微生物的增殖创造了理想的栖息地。
在随后的卵泡期，月经流量的减少再次降低了阴道pH值，增强了糖原降解和乳酸生产（通过乳酸杆菌），从而抑制了其他厌氧微生物的生长。
月经与阴道微生物群落的动态变化有关。一些女性有强健的阴道微生物群落，在月经期间群落状态之间有简单和可预测的过渡，而其他女性在整个月经期间表现出相对稳定的微生物群落。
在生殖阶段，阴道微生物群落通常以脆乳杆菌为主，而在月经期间观察到阴道微生物群失衡，其特征是脆乳杆菌减少，混合厌氧菌增加，如Gardnerella、Atopobium、Prevotella、Megasphaera sp.、L.iners、链球菌等。因此，CST从CST I转移到CST III或CST IV，有时在整个月经周期中，社区保持稳定和相同。
新的研究表明，阴道微生物环境是由宿主因素（种族、遗传和免疫介质）和微生物生物学在整个生殖周期中的微妙相互作用维持的。虽然在月经期间已描述了改变的阴道细胞因子模式，但其与阴道微生物群和生殖健康的关系尚未完全确定。此外，女性阴道微生物群落的个体间差异也很高。
一旦我们度过了青春期，我们就达到了生育年龄。性活动可能会随之而来，并伴随着怀孕的机会。在怀孕期间，阴道菌群会发生变化，并且在乳酸杆菌中变得更加占优势。人们认为，由于荷尔蒙的变化，乳酸杆菌的这种增加的优势是为了防止感染，这种感染可能在这个脆弱的时期被触发。
怀孕的特点是各种生理变化，这些变化有助于胎儿适应母亲身体的微生物群，反之亦然。这种多样化的状态受到激素和生理变化的调节，这些变化导致免疫调节、行为、粘膜理化、代谢和生殖道变化，从而导致微生物组的结构和功能被调节，这与非怀孕女性的不同。
怀孕是一个“形成期”，由各种相互关联的生理和分子过程控制，以支持胎儿的生长和发育。
在怀孕过程中，身体经历了大量的激素、免疫和微生物变化，以促进母体内稳态并支持胎儿生长。阴道菌群在怀孕过程中也会发生实质性变化，并随着怀孕的进行而变得更加均匀。在妊娠早期，胎盘为支持胎儿而增加的雌激素和孕激素分泌。
实际上触发了总体微生物多样性的丰富；然而，怀孕期间持续升高的激素水平和阴道乳杆菌的拮抗反应导致稳定和健康的阴道菌群。另一方面，不断变化的阴道环境也会导致几种氨基酸（例如，苯丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苏氨酸、甘氨酸、谷氨酸、亮氨酸）和乳酸水平升高，同时耗尽有机酸（乙酸盐、丙酸盐）、葡萄糖和生物胺（腐胺、酪胺、甲胺）以支持胎儿。
与怀孕期间阴道微生物的变化类似，母体免疫反应也发生了从促炎反应到抗炎细胞因子的实质性变化，以接受胎儿同种异体移植，同时性腺激素水平升高。阴道免疫系统在稳定阴道微生物群和防止上行生殖道感染中起着至关重要的作用。
产后阶段的阴道菌群显著不同，其特征通常是乳酸杆菌的丰度较低，而其他菌群的丰度相对较高，如阴道加德纳菌、无乳链球菌和普雷沃氏菌，导致阴道微生物群落更加多样。
怀孕后雌激素（雌二醇和雌二醇）水平的降低是一个显著影响阴道微环境的因素，包括菌群，这对于非怀孕阶段、恢复自然生理状态和为连续怀孕准备阴道微环境非常重要。未能在1年内恢复自然生理和免疫阴道微环境或随后的妊娠可能会严重影响妊娠结局。
产后抗生素预防是决定产后阴道微生物组成的另一个重要因素。与未经治疗的女性相比，分娩时使用抗生素预防的女性。
与雌激素水平降低同时，与分娩和分娩相关的自然生理变化会刺激炎症反应，以促进子宫收缩、宫颈扩张和胎膜破裂，这可能会显著导致阴道微生物成分的变化。
除雌激素外，其他分泌化合物如透明质酸和Hsp70在重塑阴道微环境中发挥着重要作用，因为它们在分娩期间的水平调节子宫颈并为分娩做好准备，而分娩后它们有助于重塑子宫颈，包括阴道上皮衬里和阴道液体成分。
更年期是女性停止月经周期的时候。在这个阶段，卵巢停止释放雌激素和卵子，这导致生殖周期结束，性腺激素和阴道壁糖原水平降低。随后，雌激素水平的降低也导致阴道微环境的变化，包括乳酸杆菌和乳酸的丰度降低以及中性pH值，这促进了潜在致病微生物的定植，并增加了对泌尿生殖道感染的易感性。
绝经后妇女不仅阴道感染风险增加，而且还会出现其他血管舒缩症状，如潮热、失眠、抑郁等。这些症状是更年期雌激素缺乏的结果，对女性的健康和生活质量产生负面影响。
阴道微生物组极其重要，对绝经后妇女的整体生活质量有重大影响，包括性健康、阴道干燥和外阴阴道萎缩等。不幸的是，新出现的结果表明，大约25-50%的女性在绝经后阶段经历了外阴阴道萎缩，这包括外阴阴道症状，如疼痛的性活动、性交后出血、小便时灼热、疼痛、瘙痒和带有难闻气味的阴道分泌物。
尽管医生已经尝试了不同的治疗方法来改善妇女的绝经后生活，包括使用雌激素的激素替代疗法，这种疗法导致乳酸杆菌数量和糖原水平的增加，从而导致泌尿生殖道感染的减少。
然而，这种疗法未能在不同人群中显示出一致的效果，特别是在有肝病、冠心病、心脏病或乳腺癌病史的患者中。在这些患者中，治疗会导致严重的不良反应，如乳房疼痛或持续阴道出血。
用益生菌鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14 进行的另一种阴道治疗已经证明，这显示出对阴道菌群的有益影响，有助于避免绝经后女性的阴道感染。有限的科学证据和不适当的数据阻止了此类益生菌的使用。
阴道微生物群在保护阴道上皮免受病原微生物污染方面发挥着重要作用。这种保护机制基于三种机制：
1）天然微生物群与病原体的竞争
乳酸杆菌粘附到阴道上皮，通过竞争性占领过程形成抵抗病原微生物的保护层。
2）针对这些不良微生物的抗微生物物质的生产
生产三种不同类型的物质：乳酸、过氧化氢和细菌素。
乳酸：维持阴道的 pH 值在酸性，抑制病原微生物的生长。
过氧化氢：由于其氧化能力而具有抗菌作用。
细菌素：是蛋白质来源的毒素，具有抗菌功能，因此它们可以抑制其他可能致病的微生物的生长。它们的作用是通过在细菌的细胞质膜中产生孔来溶解或破坏细菌的细胞质膜。
3）病原物种的共聚集能力以提高抗微生物能力
病原微生物被来自天然阴道微生物群的细菌包围的机制。
这些形成阴道菌群的微生物与其他微生物群在共生或稳态的情况下生活在一起，也就是说，在阴道中存在的所有物种之间保持平衡。
然而，当由于某种原因阴道中乳酸杆菌的浓度降低时，我们就会进入一种生态失调的情况，其中体内平衡被破坏，因此对粘膜的保护作用降低。
导致乳酸菌减少的原因是多种多样的：
在这种低保护的情况下，病原体会引起感染，包括细菌性阴道病、念珠菌属阴道炎（念珠菌病）、滴虫病或尿路感染等，其他包括早产，不孕不育等也与阴道菌群变化相关，接下来章节我们来详细了解一下相关妇科疾病。
早产（PTL）是指怀孕37周之前的分娩，影响15-30%的妊娠，是导致产前死亡的主要原因。尽管早产的确切病因仍不明确，但胎膜早破、阴道上升感染、羊膜内感染、压力、宫颈功能不全和血管疾病是关键的促成因素；其中，某些细菌引起的宫内感染或上行尿路感染是不良妊娠结局或PTL的影响关键因素。
越来越多的证据表明阴道微生物组与自发性早产风险有关。
阴道微生物群在妊娠健康和结局中起着重要作用，阴道失调的增加（通常以CST IV菌群的丰度较高和乳酸杆菌的丰度较低为特征）导致妊娠并发症和早产风险增加。
足月分娩中，阴道菌群以厚壁菌为主
足月分娩妇女的阴道微生物群落通常是稳定的，在怀孕早期以乳杆菌为主；而经历早产的女性通常阴道菌群以厌氧菌为主。
在大多数足月分娩中，阴道微生物群的特点是厚壁菌门成员占优势，放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和细杆菌门成员的丰度较低，而在早产的情况下，厚壁菌的数量减少。
饮食对阴道微生物群有重要影响
在怀孕期间，几种维生素和小分子是必不可少的，每一种都在不同的代谢和生理变化以及胎儿的整体发育中发挥作用。
据指出，女性的饮食中缺乏铁、钙、叶酸、核黄素、钾和维生素D，更容易早产。
维生素D在怀孕期间会对阴道微生物群产生影响，因为它可以加强、保护和维持阴道的上皮衬里；诱导抗微生物肽（LL-37）的表达、增加胰岛素合成；并且通过抑制糖原合成酶激酶最显著地模拟糖原合成。
低丰度的乳酸菌与早产风险最高相关
对至少三种不同CST中的阴道微生物组进行分类以评估早产风险的纵向研究。所有17项研究均在2014年至2021期间发表，包括38-539例妊娠和8-107例早产。与脆乳杆菌占优势的女性相比，具有“低乳杆菌”阴道微生物组的女性早产风险增加（OR 1.69，95%CI 1.15–2.49）.
网络荟萃分析支持微生物组可以预测早产，其中低丰度的乳酸菌与最高的风险相关，而L. crispatus优势菌群的早产风险最低。
不孕症对社会、经济以及夫妻双方的心理健康都有严重的不良影响。全球育龄夫妇的患病率为 8–12%.导致不孕的因素复杂且范围广泛。
年龄是导致女性生育力下降的关键影响因素，其他例如卵巢早衰、多囊卵巢综合征和子宫内膜异位症都是公认的导致女性不孕的原因。
越来越多的证据表明，每个女性独有的阴道微生物群在决定生殖健康许多方面起着重要作用。
之前的研究还表明， L. iners 、L . crispatus、L. gasseri可以区分特发性不孕女性与健康女性或阴道病患者。
乳杆菌主导的阴道菌群通常被视为正常的标志。然而，许多研究表明，并非所有类型的乳酸菌都是有益菌，例如，L . crispatus似乎具有有益特性，而L. iners 则没有。
患有特发性不孕的女性似乎更容易出现阴道菌群失调。
研究人员将阴道微生物群分为两类：低乳酸杆菌阴道微生物群 (LL-VMB) 和高乳酸杆菌阴道微生物群 (HL-VMB)。研究人员开始评估女性不育与阴道微生物群之间的统计关联，结果如下：
高乳酸菌阴道微生物群与不孕症之间呈负相关
DOI: 10.1007/s00404-020-05675-3
数据显示，细菌性阴道炎与女性不孕症呈正相关，并且细菌性阴道炎阳性者的影响大于细菌性阴道炎中间值者。
女性不孕症可根据不同的标准分为不同的类型，其中与阴道微生物群的关联可能有所不同。从病因学的角度来看，输卵管性不孕症是与阴道微生物群相关的最常见疾病。
由细菌性阴道炎引起的慢性炎症反应也可能是输卵管粘连的原因，至少是部分原因。
低乳酸杆菌阴道微生物群 或 细菌性阴道病 如何对受精过程产生影响？
通过回顾文献，研究人员确定了三种可能的途径。
第一个：慢性炎症假说
已知一部分女性不孕症可归因于亚临床盆腔炎。此外，细菌性阴道病常伴有 pH 值升高、粘膜细胞损伤和局部炎症反应。虽然阴道炎症不会直接影响卵子，但微生物群仍有可能发挥作用。
最近的一项研究还表明，女性生殖道存在微生物群连续体，包括宫颈管、子宫、输卵管和腹膜液。由于一些盆腔炎是慢性的，没有临床症状，许多女性在诊断出不孕症后才意识到这些问题。
第二个：对性传播感染 (STI) 的易感性
最近的一项荟萃分析提供了高乳酸杆菌阴道微生物群对 HPV 和沙眼衣原体的保护作用的证据。 此外，许多研究表明，细菌性阴道病是感染 STI/HIV 的危险因素。
第三个：指非因果关联
多囊卵巢综合征是女性不孕症的一个非常常见的原因，代表了以高雄激素血症、少排卵/无排卵和卵巢囊肿为特征的内分泌疾病综合症。
已知雌激素或下丘脑-垂体-卵巢轴的变化与 多囊卵巢综合征和阴道微生物群相关，但所涉及的机制仍不清楚。有一些证据表明肠道微生物群与多囊卵巢综合征有关。
需要进一步的研究来系统地探索阴道微生物群、不孕症和其他混杂/中介因素之间的因果关系。
总的来说研究结果表明，健康的阴道微生物群与较低的不孕风险相关。
健康的阴道微生物组以产生各种抗菌化合物的乳杆菌为主。细菌性阴道病（BV）的特征是乳酸杆菌总数的减少或急剧下降，以及相应的厌氧微生物浓度显着增加。
细菌性阴道病是一种在全球育龄妇女中非常普遍的阴道微生物群疾病。全世界23%–29%的女性患有此病。细菌性阴道病已被证实与妇科和产科不良结局有关，例如性传播感染、盆腔炎和早产。
BV的特征是：
乳酸杆菌总数的减少或急剧下降，同时兼性或专性厌氧微生物的浓度相应增加100–1000倍，如Gardnerella、Prevotella、Atopobium、Mobiluncus、双歧杆菌、Sneahia、Leptotrichia，以及梭状芽胞杆菌目中的一些新细菌，称为BV相关细菌（BVAB）1–3.
加德纳菌是从患有 BV 的女性阴道样本中鉴定出的最常见的微生物。
健康或无症状的女性也可能携带G. vaginalis. 这表明阴道中存在G. vaginalis并不一定导致 BV。因此，正确理解G. vaginalis的作用非常重要。
G. vaginalis 含有多种与致病潜力相关的毒力因子，其中唾液酸酶和阴道溶血素是研究最广泛的因子。唾液酸酶A基因与BV和生物膜的存在有关。
G. vaginalis 利用唾液酸酶水解阴道内粘液唾液聚糖中的唾液酸残基，然后分解代谢游离碳水化合物，从而促进阴道粘液屏障的降解。
至于阴道溶解素，它是一种属于胆固醇依赖性溶细胞素家族的成孔毒性化合物，有助于靶细胞（如阴道上皮细胞）的裂解。
细菌性阴道病的发病机制和益生菌对抗BV的作用机制
doi: 10.3390/antibiotics10060719
生物膜是一个附着在非生物或生物表面的结构化微生物群落，镶嵌在其自身分泌的聚合物基质中，包括碳水化合物、蛋白质和核酸。生物膜的形成是一个复杂、动态和相互作用的过程，与活动的浮游微生物和微生物聚集体有关。
多种细菌和真菌微生物，如加德纳菌属和念珠菌属，可以形成生物膜。
阴道上皮上形成的多微生物生物膜在BV的发病机制中起着关键作用。G. vaginalis是主要的定植体，它可以为其他BV相关微生物的附着建立支架，从而能够开发多微生物生物膜。
Atopobium vaginae 是多微生物生物膜的第二个定殖者之一，是一种严格的厌氧微生物，对BV具有很大的预测性。
G. vaginalis 生物膜对两种常见的健康阴道分泌物（即乳酸和H2O2）的耐受性高于浮游细胞。这可以保护阴道毛滴虫和其他BV相关微生物免受不利环境的影响。
BV被认为是一种生物失调，通常表现出临床症状，可由大量具有促炎特征的微生物以及宿主免疫反应引起。
据报道，BV女性的阴道样本中含有高水平的免疫介质，如白介素（IL）-8、IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-12p70和TNFα。
不同物种可能采用不同的免疫因子。例如，脆乳杆菌与γ诱导蛋白10（IP-10）的显著增加以及IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的显著下降相关。
然而，根据阴道拭子的分析，G. vaginalis与IP-10的下降和IL-12（p70）、IL-8、IL-1β和IL-1α的增加相关。G. vaginalis也与相同因素的增加和减少有关。
在携带大量Prevotella spp.的女性中观察到了更高水平的IL-1β、IL-8和干扰素（IFN-γ）。
IL-36G对BV女性的关键作用得到了验证。因此，BV患者阴道样本中IL-36G水平升高。IL-36G可能在BV和其他疾病的免疫应答中发挥重要作用。
通过阴道菌群的检测，可以了解更多相关疾病风险。
谷禾阴道菌群检测数据库
该案例选自谷禾阴道菌群检测数据库，相关菌群检测结果的异常对细菌性阴道病的风险具有提示作用。
盆腔炎是由上生殖道炎症引起的感染。细菌性阴道病被认为是盆腔炎的一个危险因素，可导致不良的生殖后遗症，如不孕、慢性骨盆疼痛和异位妊娠。
据报道，细菌性阴道病相关微生物与盆腔炎发病风险升高有关，而非细菌性阴道病相关微生物对盆腔炎发病风险没有影响。
急性子宫内膜炎患者更有可能细菌性阴道病，而携带乳酸杆菌的可能性较小。与阴道微生物群正常的女性相比，细菌性阴道病患者亚临床盆腔炎的检出率是正常女性的2.7倍。
A. vaginae, S. amnionii, BVAB1, S. sanguinegens的存在与盆腔炎及其后遗症相关，包括复发性盆腔炎和不孕。
在最近一项针对性传播感染高危女性的研究中，阴道中存在BV相关微生物，如A. vaginae, Megasphaera spp., Sneathia spp., Prevotella amnii, Eggerthella-like bacterium，可增加盆腔炎发生的可能性。
此外，BV相关微生物的更大细菌负荷预测了盆腔炎。盆腔炎中BV相关微生物的鉴定表明，生殖道上升的程度从低到高。
这一发现可能是由于BV相关微生物产生的酶。这些酶，如粘蛋白酶和唾液酸酶，可以降解粘蛋白屏障，促进上升感染，从而导致盆腔炎。
其他相关妇科疾病与阴道菌群详见：
阴道中有益和有害细菌之间的平衡非常脆弱，如果阴道 pH 值不够酸性，就会出现不平衡。阴道酸碱度应该在 3.8 到 4.5 之间，以保持健康的阴道酸度。
如果由于缺乏乳酸杆菌而导致阴道酸度不足，那么真菌和“坏”细菌的繁殖能力就会比平时更多。
可能增加阴道菌群失衡并因此感染的生理或外部风险因素包括：
帮助恢复阴道菌群平衡的措施：
益生菌是体内天然存在的细菌，通常被推荐用于治疗阴道菌群失衡。益生菌有助于恢复健康的乳酸杆菌水平。通过保持阴道菌群的健康平衡，身体对感染的防御能力得以恢复。
益生菌的开发和临床应用的最新进展为治疗开辟了新途径。极大地克服了因抗生素的适宜性、用量、给药方式等使用不当而导致病原体耐药性增强的现象。
有些益生菌例如鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、植物乳杆菌、长双歧杆菌等，已被证明可以改善整体阴道健康。
每天口服一次或两次胶囊化鼠李糖乳杆菌GR-1和发酵乳杆菌RC-14菌株可将细菌性阴道病相关微生物群转化为以乳杆菌优势为标志的正常微生物群。
益生菌在外阴阴道念珠菌病(VVC)的阴道微生物组改变的治疗中也很有效。研究人员调查了7918名VVC孕妇阴道菌群的变化，发现外阴阴道念珠菌病阴道菌群可以在正常(以乳酸菌为主)和异常(乳酸菌减少)之间振荡。
临床试验表明，嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌GR-1和发酵乳杆菌RC-14在恢复以乳酸杆菌为主的阴道菌群方面具有有效性。
它会对阴道健康产生负面影响。对于更容易受到阴道酵母菌感染的女性，建议采用均衡且高纤维的低糖饮食。摄入大量糖会促进肠道中致病性酵母菌的生长。如果这些在上厕所时进入阴道，可能会导致阴道酵母菌感染。
高热量和高脂肪消耗的女性患细菌性阴道病的风险增加。
一些研究已经确定微量营养素摄入不足，尤其是维生素 A、C、E 和 D 以及 β-胡萝卜素、叶酸、钙的不足，会增加细菌性阴道病的风险。
各种疾病所需的抗生素疗程会扰乱健康的阴道菌群。这使得病原体和酵母菌很容易传播。
有香味的卫生用品或其他物品，如用含有合成香料的洗衣粉洗涤的内衣，会破坏阴道微生物组。阴道有一种自然的气味。如果闻到比平时更刺鼻的气味，则可能表明阴道微生物组失衡。
冲洗会破坏阴道的天然微生物组，使其容易受到感染。肥皂和化学女性卫生用品会改变 pH 值的酸度，也可能杀死或去除有益细菌，还会引入新的细菌，从而降低抵御潜在感染的防御屏障。
有些女性认为所有的内衣都是一样的。但是紧贴生殖器区域皮肤穿的衣服会有所不同。“穿白色棉质内衣，不要染色”，研究人员表示，“而且阴道需要呼吸空间，所以不要穿紧身牛仔裤。”
膳食糖会滋养阴道中的酵母菌和其他有害细菌。“避免在饮食中加糖——不要吃小麦，不要吃甜食，”一些研究人员提倡“绿色”饮食，富含健康脂肪和低糖食物、富含微量营养素的植物性食物，如鳄梨、坚果、种子和十字花科蔬菜。
吸烟可以改变阴道内的雌激素和 pH 值；同时研究发现宫颈/阴道分泌物中含有微量尼古丁，可能会促进炎症。
如果低雌激素或阴道干燥影响阴道 pH 值，外用雌激素乳膏可能会有所帮助。 外用雌激素乳膏仅供处方使用，因此如果怀疑低雌激素（或雌激素波动不稳定）导致阴道生态系统失衡，请咨询医生。“如果女性处于围绝经期或绝经后，阴道雌激素治疗是降低阴道 pH 值的最有效方法。”
拥有健康的阴道菌群对孕妇尤为重要。怀孕对身体来说是一个非常特殊的条件。它还会改变荷尔蒙平衡。伴随的高水平雌激素也会影响阴道菌群。由于免疫系统更敏感，孕妇也更容易受到感染。
孕妇阴道菌群紊乱可能导致病原体传播。在细菌性阴道病的情况下，早产或流产的风险会增加。注意到阴道分泌物（外观和气味）发生变化的孕妇应咨询妇科医生。
阴道微生物组与人类宿主形成稳态和互惠关系，并在阴道健康和疾病中发挥重要作用。内部和/或外部因素的变化导致平衡的生态系统崩溃，这也称为生态失调。
乳酸杆菌似乎在维持健康的阴道微环境中起着核心作用。阴道菌群失调涉及微生物多样性或丰度的变化，特别是乳酸杆菌或某些厌氧细菌，这会导致炎症。这些相关微生物会影响免疫介质，而免疫介质可作为阴道环境中生态失调的预测性生物标志物。
基于调节阴道菌群平衡的研究，可用于了解阴道微生物组如何影响怀孕和分娩；同时可能成为细菌性阴道病、早产、不孕等疾病的新的靶点，深入了解相关作用机制，有助于更多改进的和准确的诊断和治疗策略的开发。
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谷禾健康
久坐不动的生活方式已逐渐成为现代社会很多人的一种常态，因此导致2型糖尿病 、肥胖、心血管疾病和非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的发病率上升。
★ 代谢性疾病严重危害人体健康
根据世界卫生组织数据库，2019年，代谢风险（即高体重指数 (BMI)、高血糖、高血压和高胆固醇）占全球总健康损失的近 20%。调查发现，2019年，高血压导致了近五分之一的死亡（近1100万人），其次是高血糖（650万人死亡）、高BMI（500万人）和高胆固醇（440万人）。
这些疾病对人们的健康造成了巨大影响，不过定期和适当水平的体育锻炼可以起到预防作用。
最新的研究发现，运动与饮食结合：通过肠道微生物群的相互作用能够更好地预防和调节代谢性疾病。
根据世界卫生组织和美国疾病控制与预防中心的数据，定期进行体育锻炼和饮食干预可以将妊娠糖尿病的患病率降低30%，将死亡风险降低20%至30%。
•运动与肠道微生物
肠道微生物在宿主的整个生命周期中参与影响健康的各种相互作用。
运动促进的微生物群结构和状态的变化在促进有益代谢物的产生、刺激/调节免疫系统、保护宿主免受病原体定植以及控制脂质积累和胰岛素信号。
规律的运动是对肠道的刺激性应激源，可促进有益反应并改善肠道屏障的完整性。
•饮食与肠道微生物
饮食对于塑造微生物群落或代谢物很重要。
微生物群暴露于健康的膳食成分，如膳食碳水化合物、蛋白质、维生素、矿物质和多酚，它们可以产生有益的代谢物，特别是短链脂肪酸和色氨酸代谢物。
这些代谢物参与维持肠粘膜完整性，还介导宿主免疫和稳态反应。相反，不健康的饮食，如高脂饮食，会增加促炎细胞因子的产生，从而导致全身慢性炎症和脂多糖易位，从而增加代谢疾病的风险。
本文讲述了肠道微生物与代谢性疾病的关联，主要包括肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝。
我们还提到了体育锻炼、饮食成分和饮食模式对肠道微生物的影响。并介绍了通过体育锻炼和饮食相结合来预防代谢性疾病的一些研究和相关机制，这可能为预防代谢性疾病提供一条新途径。
▸ 体育锻炼
体育锻炼被定义为有计划、结构化和重复的体育活动的一个子集，旨在改善或保持身体健康。
注意：定期锻炼是指每周5天，每次至少30分钟的中等强度体育锻炼，或每周3天，至少20分钟的高强度体育锻炼。
★运动与炎症及代谢疾病有关
研究表明，习惯性运动会抑制基础促炎细胞因子的表达，但过度运动会引发多种促炎介质的产生。合理和适度的体育锻炼可以减少代谢性疾病的风险，只有在极端情况下，才会增加体育锻炼相关并发症的风险。
事实上，定期运动会独立影响肠道功能和微生物组特征，进而对预防代谢疾病具有有益作用。
体育锻炼对肠道菌群和宿主健康的影响
编辑
Zhang L,et al.Nutrients.2022
肠道菌群受性别、遗传、年龄和种族（即不可改变的因素）和可改变的因素（如宿主健康、身体活动、饮食和最终的抗生素治疗）的调节。研究表明，运动对微生物群有独特的影响。
体育锻炼与肠道菌群生物多样性的积极调节有关；体育锻炼在塑造肠道微生物多样性和调节其分布方面的作用已经得到证明。如下表所示：
运动对微生物群与代谢的影响
Donati Zeppa S,et al.Nutrients.2019
•改变原因
体育锻炼引起的肠道菌群改变是由于肠道转运时间 、胆汁酸谱的改变、通过AMPK激活产生短链脂肪酸 、Toll样受体 (TLRs) 信号通路、免疫球蛋白 A (IgA)、B和CD4+T细胞的数量，最后到体重减轻。
AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。
•体重与菌群变化显著相关
在一项分析运动活跃和久坐的40岁以下女性的研究中，几种细菌类群的变化与体重指数 (BMI) 显著相关。即使所有参与者的微生物群组成在运动后的一段时间内发生变化，具有已知抗炎特性和产生短链脂肪酸能力的物种在瘦受试者中更高。
✦运动促进新陈代谢
在运动条件下，肠道微生物的变化会影响营养物质的吸收，进而影响宿主的新陈代谢。来自美国肠道计划的数据表明，进行适度运动（从不运动到每天运动）重塑了微生物组成和功能的变化，促进了老年人尤其是超重老年人更健康的肠道环境。
在动物身上也得到了类似的结果。进行体育锻炼的小鼠通常表现出双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）丰度增加。
这些结果可能反映了运动更高的新陈代谢，因为阿克曼菌比例增加通常与更健康的新陈代谢特征相关。
✦对肠道屏障、免疫系统有积极作用
此外，运动可能会对肠道粘液层产生积极影响，肠道粘液层是粘膜相关细菌（如嗜粘蛋白-阿克曼氏菌）的重要基质。适度运动还可以减轻慢性应激诱导的小鼠肠道屏障损伤，减少细菌移位并维持肠道通透性。
罗氏菌属（R.hominis）和普拉梭菌（F.prausnitzii）产生的丁酸盐对健康有益，对肠道功能和脂质代谢有积极影响。普拉梭菌还产生具有抗炎作用的代谢物。
粪球菌属（Coprococcus）属是一种产丁酸盐的属，在经常运动的女性中更为丰富，促进了一些与运动相关的健康影响。
•瘦的人群产丁酸盐菌群丰度较高
在另一项比较瘦和肥胖成年人在饮食控制下参加为期六周的监督耐力运动计划的研究中，仅在瘦受试者中发现产生丁酸盐的分类群增加。
此外，瘦成人的普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）增加，而肥胖成人则减少，而拟杆菌属（Bacteroides）有相反的趋势，证实了体重的影响。
注意：在体重、饮食和年龄正常化后，有氧适能水平较高的个体中产丁酸盐类群的丰度更高。
研究表明，这些微生物是已知的丁酸盐生产者，对促进肠道屏障完整性、调节宿主免疫系统和脂质代谢具有有益作用。
✦肠道微生物影响运动表现
在运动期间和之后，大量的乳酸会释放到血液中。乳酸在耐力表现中具有重要作用，因为它被用作多种器官和组织的燃料。这些器官和组织“学习”使用乳酸作为底物的次数越多，性能提高的越多。
最近证明，全身性乳酸可以穿过肠道屏障进入肠腔，然后可以被韦荣氏球菌属（Veillonella）转化为丙酸。
有报道说，肠道微生物群中的韦荣球菌丰度增加，其甲基丙二酰辅酶A在运动后过度表达。
•提高抗氧化活性
此外，他们证明在老鼠身上，韦荣氏球菌属（Veillonella）接种改善了跑步性能，通过结肠内输注给予丙酸盐也改善了这种性能。
在一项关于小鼠耐力游泳时间的研究中，证明了肠道微生物群的表现和抗氧化活性之间的关系，表明“肠道微生物群的状态可能对运动表现及其与运动员抗氧化酶系统相关的潜在作用至关重要”。
因此，这些研究表明，肠道微生物群对短链脂肪酸产生的调节会影响运动过程中的能量代谢，从而有助于运动诱导的适应。这些微生物群发酵产物也可用作肝脏和肌肉细胞的能量来源，通过长期维持血糖来提高耐力表现。
✦运动频率不同体内菌群不同
已发现运动员微生物组包含不同的微生物组成，这些微生物主要由韦荣氏球菌（Veillonella）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、甲烷杆菌（Methanobacteriaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)所组成。
参与能量和碳水化合物代谢的分类群的丰度，如普雷沃氏菌和史密森甲烷杆菌，被发现在职业自行车手中明显高于业余自行车手，并且与训练频率相关。
在超重的成年人中，遵循富含纤维和全谷物的饮食六周后，普雷沃氏菌的丰度可预测体重减轻，这表明应在个性化营养策略中考虑肠型以对抗肥胖。短链脂肪酸的产生，尤其是丁酸，是肠道健康的重要标志，在人类运动后会增加。
✦经常运动肠道菌群多样有助于促进健康
职业橄榄球运动员的肠道微生物表现出更大的α多样性和厚壁菌门与拟杆菌门比率的下降. 与久坐不动的女性相比，进行常规运动量的女性显示出更多的促进健康的分类群，例如
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）↑↑↑
罗氏菌属（Roseburia hominis）↑↑↑
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila) ↑↑↑
这些物种与促进健康的作用有关。先前已在运动员的微生物群中描述了高丰度的阿克曼菌，而低水平与炎症性肠病患者的代谢紊乱（肥胖、代谢综合征和 II 型糖尿病）有关。
•增加有益菌丰度预防疾病
检查了20名业余跑步者在半程马拉松比赛前后的粪便代谢物和微生物群。
根据α多样性分析，多样性几乎没有差异，但是，某些微生物群成员的丰度在跑步前后显示出差异。在门水平上，跑步后检测到在人体肠道中的功能未知的Lentisphaerae和Acidobacteria。
在物种水平上，Coriobacteriaceae和Succinivibrionaceae显著增加。
放线菌门(Actinobacteria)参与胆汁盐和类固醇激素的代谢以及人体肠道中膳食多酚的激活。Coriobacteriaceae与15种代谢物呈正相关，表明Coriobacteriaceae的代谢可能是运动预防疾病和改善健康结果的潜在机制。
这些增加的代谢物表明，跑步促进了微生物群衍生的新陈代谢。
•减少致病菌，具有抗炎作用
在属水平上，半程马拉松跑减少了粪便中Ezakiella、Romboutsia和放线杆菌（Actinobacillus）的丰度，但增加了粪球菌（Coprococcus）和Ruminococcus bicirculans。
放线杆菌属会导致几种不同的动物疾病，例如牛的放线菌病、新生马驹的烈性败血症和人类牙周病。
因此，对这种潜在病原体的抑制表明运动具有抗炎作用。还需注意，戊糖磷酸途径是一种与糖酵解平行并涉及葡萄糖氧化的代谢途径，是半程马拉松跑后最丰富的途径。这些发现强调了运动促进健康益处的微生物群衍生机制。
✦不同运动类型菌群组成不同
为了研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。比较了15名久坐不动的健康男性（作为对照组）、15名健美运动员和15名长跑运动员的粪便微生物群特征、膳食摄入量和身体成分。
运动类型与运动员饮食模式相关（即，健美运动员：高蛋白、高脂肪和低碳水化合物/膳食纤维饮食；长跑运动员：低碳水化合物和低膳食纤维饮食）。
虽然运动员类型在肠道微生物群α和β多样性方面没有差异，但它与几种细菌的相对丰度显著相关。例如，在属水平上，普拉梭菌（Faecalibacterium）、萨特氏菌（Sutterella）、Clostridium、嗜血杆菌、艾森氏菌属最高，而双歧杆菌和副双歧杆菌在健美运动员中最低。
在物种水平上，广泛用作益生菌的肠道有益菌（青春双歧杆菌、长双歧杆菌、清酒乳杆菌）和产生短链脂肪酸的有益菌（经黏液真杆菌属、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)）在健美运动员中最低，在对照组中最高。
在长跑运动员中，蛋白质摄入量与多样性呈负相关，而在健美运动员中，脂肪摄入量与双歧杆菌呈负相关。这些差异可能与运动中的的营养状况有关。
✦不同生理状态下运动效果不同
此外，体育锻炼所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如，无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠，规律的强迫运动都会对微生物群丰富度产生不同的影响。高脂肪饮食后运动对大鼠微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同，糖尿病小鼠产生的改变也不同于对照小鼠。
•幼年运动对微生物群影响更显著
最后，据观察，与成年大鼠相比，运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些研究运动训练对肠道微生物组影响的小鼠研究中，一个共同发现是α多样性增加。使用基于小鼠的模型的其他几项研究也表明，与久坐不动的动物相比，运动的动物的α多样性增加。
高强度运动对肠道微生物不利
需要注意的是，高强度运动可能会对肠道功能产生有害影响。总共70%的运动员在剧烈运动后可能会出现腹痛、恶心和腹泻。
长时间运动还会导致微生物多样性减少，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）数量增加。过度运动会诱发增加肠道通透性的压力，这可能导致细菌及其有毒产物（包括微生物群衍生的脂多糖）进入血液并激活全身炎症。易位的脂多糖激活 TLR，促进NF-kB通路激活和炎性细胞因子的产生，最终导致内毒素血症。
运动强度是一个有争议的问题；我们必须考虑到各种运动形式，以及运动的持续时间。同时，要针对不同人群制定不同的干预方案；目的在于激励久坐不动的人摆脱不健康的生活方式。
小结
运动会改变参与代谢模式的分子的转换，并刺激神经内分泌激素的释放，这些激素直接或通过免疫系统间接与肠道相互作用。
总之，运动的强度、时间和类型会影响肠道微生物群的组成，因为它还与受试者的性别、年龄、健康状况和训练状态有关。已经证明，低水平但持续进行的身体活动可以增加微生物群的多样性，改善受试者的代谢特征和免疫反应，而急性剧烈运动可能会对运动员的微生物群及其总体健康造成有害影响。
碳水化合物是由碳、氢和氧三种元素组成，自然界存在最多、具有广谱化学结构和生物功能的有机化合物。
不同种类的水果、蔬菜和全麦谷物是膳食碳水化合物的主要来源。在人类基因组中，只有不到20种糖苷酶被鉴定为参与消化膳食碳水化合物的酶。
唾液淀粉酶首先在口腔内将复杂的碳水化合物分解为单糖，易消化的碳水化合物可通过胰淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、半乳糖酶和乳糖酶等降解消化。复杂的不易消化的膳食碳水化合物驱使我们的肠道微生物进化出碳水化合物活性酶库，以便有效地竞争营养。
✦不同的碳水化合物对肠道影响不同
宿主的肠道不断被动态排列的碳水化合物淹没。而不同的碳水化合物对肠道的影响各不相同。
•简单的碳水化合物导致宿主代谢紊乱
已经注意到，简单的碳水化合物（例如蔗糖、果糖）会引起微生物群快速重塑，从而导致宿主代谢紊乱。
✦复杂的碳水化合物对健康有利
复杂的碳水化合物，特别是某些微生物群可接触的多糖和膳食纤维，为在该栖息地竞争的密集微生物群提供食物，对肠道微生物生态学和健康产生重大影响。
多糖含量高的饮食与上调的肠道微生物群落多样性有关，并促进有益微生物的生长，例如阿克曼氏菌、双歧杆菌和乳杆菌。同时，肠道微生物可以使用中间寡糖来生成对宿主有益的短链脂肪酸。
•增强肠道屏障
例如，铁皮石斛多糖 (DOPs) 不易消化和吸收，但会促进肠道微生物产生更多的丁酸，主要由Parabacteroides sp. HGS0025产生，从而介导肠道健康和免疫功能的改善。
铁皮石斛多糖干预还可以通过作用于嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)来促进粘蛋白合成，从而增强肠道屏障功能。
•参与抗炎保护
五味子的其他多糖还逆转了肠道微生物生态失调并上调了丁酸和丙酸的产生，这可能参与了抗炎保护机制。
膳食蛋白质是另一种关键的常量营养素，人们每天必须摄入一定量蛋白质，以获得氨基酸和一定量的氮元素，用于合成组织蛋白质。
★ 蛋白质摄入过高或过低都不健康
它还可以调节微生物组成和代谢产物的产生。蛋白质摄入量与健康之间的关系遵循U形曲线，其中较低的蛋白质摄入量与营养不良状态相关，而高于可耐受限度的摄入量与营养过剩疾病相关。
注：世界卫生组织建议普通成人每日蛋白质摄入量为0.83g/kg。
✦影响肠道环境
膳食蛋白质消化的产物是氨基酸。肠道微生物降解的氨基酸代谢物包括短链脂肪酸、支链脂肪酸、吲哚、酚、硫醇、硫化物、氨和胺。这些代谢产物参与与宿主健康和疾病相关的各种生理功能。
一方面，蛋白质降解提供必需的游离氨基酸作为结肠细胞的替代能源. 另一方面，这个过程也会释放出有毒的代谢副产物，如氨、硫化物和酚类，它们对局部肠道环境有害。
研究表明，适度限制日粮蛋白质可以塑造微生物群组成和多样性的和谐平衡，并改善成年猪的肠道屏障功能。
▸ 高蛋白饮食
•高蛋白饮食导致菌群减少和一些疾病
高蛋白饮食者毛螺菌科(Lachnospiraceae)、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia）的丰度减少。
此外，蛋白质，尤其是红肉和加工肉类中的蛋白质，是左旋肉碱和胆碱的来源，可被肠道微生物代谢并产生三甲胺 (TMA)，随后被氧化为三甲胺N-氧化物 (TMAO)。高TMAO浓度与心血管疾病或死亡风险增加相关。
•经常运动蛋白质需求大
值得注意的是，运动员可能需要更多的蛋白质来支持骨代谢，保持足够的蛋白质合成和能量代谢，以及在强化/长时间的运动程序中保持足够的免疫功能和肠道完整性。
研究建议接受过耐力和力量训练的运动员的蛋白质摄入量为1.2-1.7克每公斤体重/天。
注：缺乏蛋白质可能导致女运动员月经失调。
膳食脂肪是指我们每日所吃各种食物含油脂的总和。来自植物和动物的膳食脂肪是人类生长发育的能量储备来源。
▸ 消化过程
脂肪首先被口腔中的舌脂肪酶和胃脂肪酶消化。接下来被胰脂肪酶水解成游离脂肪酸（FFA）；大部分游离脂肪酸被小肠吸收，少数会通过胃肠道并直接改变肠道微生物成分。
✦膳食脂肪导致肠道微生物改变
与橄榄油或红花油相比，以棕榈油为基础的饮食可能会导致体重增加，对微生物群多样性产生负面影响，并增加厚壁菌门与拟杆菌门的比例。
•高脂饮食减少了有益菌和短链脂肪酸
饱和脂肪酸降低拟杆菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属和双歧杆菌属。与低脂饮食相比，食用高脂饮食也显著减少了短链脂肪酸的释放。
✦高脂饮食不利于健康
•高脂饮食易导致结肠癌
膳食脂肪引起的肠道微生物群成分变化也可以调节微生物衍生的次级胆汁酸 (BA) 的产生。高脂饮食引发增强的胆汁酸放电，导致初级胆汁酸的结肠浓度增加。然而，5%到10%的胆汁酸没有被重吸收，而是被大肠中的微生物转化为次级胆汁酸，这对人体有害并会促进结肠癌发生。
•高脂饮食易导致炎症
此外，在高脂饮食小鼠中观察到的微生物群失调引起脂多糖从肠腔进入体循环，从而激活宿主促炎信号通路，然后引发低度全身炎症。
▸ 定义
膳食纤维的定义一直存在争议，一般将膳食纤维定义为具有三个或三个以上单元的可食用碳水化合物聚合物，对内源性消化酶有抵抗力，因此在小肠中既不水解也不吸收。
✦膳食纤维的作用
•重要能量来源
膳食纤维是盲肠和结肠微生物群的重要能量来源。特定肠道条件下的厌氧菌会激活其由关键酶和代谢途径组成的机制，这些机制可以代谢复杂的碳水化合物，从而导致产生短链脂肪酸等代谢物。
•影响微生物多样性
值得注意的是，限制膳食纤维不仅会导致微生物多样性的减少和短链脂肪酸的产生，还会改变肠道微生物的代谢以利用不太有利的底物，这可能对宿主有害。
Q1
什么是短链脂肪酸？
短链脂肪酸是主要由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成的有机产物。短链脂肪酸在调节宿主代谢、免疫系统和细胞增殖方面具有关键作用。
短链脂肪酸在盲肠和近端结肠中浓度很高，它们被用作结肠细胞的能量来源（尤其是丁酸盐），但也可以通过门静脉输送到外周循环，作用于肝脏和外周组织。尽管短链脂肪酸在外周循环中的水平很低，但现在人们普遍认为它们在宿主体内充当信号分子并调节不同的生物过程。
✦高纤维饮食有助于降低危害
为人类志愿者提供高蛋白、低碳水化合物的饮食不仅显著减少了总短链脂肪酸和丁酸盐的产生，还导致氨基酸发酵产生的潜在有害代谢物增加，包括支链脂肪酸、氨、胺、N-亚硝基化合物、酚类化合物、硫化物、吲哚化合物和氢气硫化物。这些代谢物的细胞毒性和促炎特性导致慢性疾病的发展，尤其是结直肠癌。
考虑到糖酵解发酵和蛋白水解发酵之间的权衡，高纤维饮食可能会抑制蛋白质发酵，抵消肉类和脂肪的许多不利影响，从而降低这些食物成分的危害。
稳定的肠道微生物群落受多种必需成分的影响，例如维生素、矿物质和多酚。
✦维生素
维生素是维持正常生理功能所需的少量辅助因子。人类无法合成大多数维生素来满足我们的日常需求，因此必须从外部获取。
•改变肠道微生物丰度和多样性
值得注意的是，肠道微生物有能力调节各种维生素的合成和代谢输出。随后，维生素还可以显著改变肠道微生物的丰度和多样性。
例如，维生素A可以上调对健康有益的微生物群，包括双歧杆菌、乳酸杆菌和阿克曼氏菌。
✦矿物质
与维生素一样，矿物质是微量营养素，它们在宿主新陈代谢和与肠道微生物群进行积极互动方面发挥着重要作用。
•影响肠道菌群和慢性疾病
已经证明，镁缺乏与慢性病发病率增加有关，并且镁缺乏小鼠体内的双歧杆菌含量会降低四天。不过，如果长期缺镁（21 天），双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度会增加。
需要进行更多临床试验来确定缺镁和补充镁对避免不良反应的影响。
✦多酚
多酚是广泛存在于植物性食物中的一大类化合物，其中一些与肠道健康有关。
•抑制有害菌，促进益生菌
例如茶多酚可以抑制幽门螺杆菌和金黄色葡萄球菌等有害细菌的生长，并刺激或促进双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等肠道有益菌的生长。
•调节肠道微生物
类黄酮可以影响和重塑肠道菌群的组成，发挥益生元和杀菌作用，尽管证据尚不确凿，它们的全身抗炎作用可能至少部分与微生物群的调节有关。
多酚的“益生元样”作用已经通过对人类肠道微生物群的体外研究以及临床前和临床试验中的体内观察到，在这些试验中，补充多酚和富含多酚的食物被证明可以调节肠道微生物群。
多酚有利于生长的其他有益物种包括：
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii）
罗氏菌属（Roseburia spp）
✦多酚人体利用度较低
不幸的是，许多天然多酚，如浓缩或可水解的单宁和糖基化多酚衍生物（与葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、核酮糖、阿拉伯吡喃糖等糖结合）的特点是人体肠道吸收率低。口服生物利用度的降低严重限制了这些化合物的潜在有益作用。
•经肠道微生物作用更容易吸收
有趣的是，这些通常在饮食中保持无活性的多酚在肠道微生物群去除糖部分后被生物转化为活性化合物。这些代谢物可以保留母体化合物的抗氧化和多效活性，同时还表现出增加的肠道吸收和更好的生物利用度。
因此，类黄酮通过微生物群的生物转化，可以更容易地到达血液并在全身水平发挥其生物学相关作用。
总的来说，微生物群和多酚之间的相互积极的相互作用可能会促进人们的健康。
除了个别营养素，饮食模式对肠道微生物群的代谢活动也有显著影响。
世界范围内的饮食习惯多种多样，包括西式饮食、地中海饮食、生酮饮食、间歇性禁食等。
饮食模式对肠道微生物群介导的健康的影响
Zhang L,et al.Nutrients.2022
▸ 西式饮食
西式饮食，是一种以高含量精加工糖和碳水化合物、高含量饱和脂肪酸、高含量动物蛋白以及低含量膳食纤维为特征的一种现代饮食方式。
•西式饮食影响肠道微生物群稳态
在西方饮食中，大部分能量由非细胞营养素提供，这些营养素更容易被微生物和人体细胞消化。易于获取的非细胞营养素的数量增加会影响pH值、肠道微生物群成分和新陈代谢的变化，从而影响肠道微生物群稳态的调节和维持。
•易导致炎症
另一方面，高脂饮食的消耗也增加了促炎细胞因子的产生，从而导致全身性慢性炎症和脂多糖易位。
不同饮食对肠道菌群和宿主生理功能的影响
Makki K,et al.Cell Host Microbe.2018
▸ 地中海饮食
“地中海式饮食”是指有利于健康的，简单、清淡以及富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（含不饱和脂肪酸）来代替动物油（含饱和脂肪酸）。
•降低免疫性疾病风险
与西方饮食不同，地中海饮食被认为是全球最健康的饮食模式之一。更好地坚持地中海饮食与总死亡率的显著降低以及免疫系统失调、心血管疾病、认知能力下降和癌症的风险降低有关 。
•改善微生物群组成
此外，地中海饮食改变了微生物群的组成，有利于有益细菌，例如狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis），并抑制病原体的生长，恢复可能有益的微生物。
▸ 生酮饮食
生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白质和低碳水化合物的饮食。
身体通过限制碳水化合物的可用性来燃烧脂肪而不是碳水化合物来获取卡路里。研究表明，生酮饮食对肠道微生物群的影响有好有坏。
•有营养不足的风险
一方面，生酮饮食营养不足的风险更大，并且由于缺乏纤维、必需的维生素、矿物质和铁，可能无法维持健康的微生物群。
•缓解结肠炎
另一方面，研究表明，随着阿克曼氏菌丰度的急剧增加，生酮饮食在DSS诱导的接受者中赋予微生物群益处并缓解结肠炎和产丁酸的罗氏菌属(Roseburia) ; 此外，在喂食生酮饮食的小鼠中发现大肠杆菌（Escherichia）/志贺氏菌（Shigella）的丰度减少。
▸ 间歇性禁食
间歇性禁食是一种类似于热量限制的饮食干预，包括各种操纵进餐时间以改善身体成分和整体健康的计划。
Chow LS,et al.Endocr Rev.2022
•缓解慢性疾病
研究发现间歇性禁食在动物模型中对广泛的慢性疾病（包括肝病、2型糖尿病、心血管疾病和脑功能）以及体重减轻具有强大的疾病缓解功效。
•增加肠道微生物丰富度
间歇性禁食似乎对肠道微生物群有积极影响。临床前研究一致表明，间歇性禁食有助于增加肠道微生物的丰富度，丰富嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和乳杆菌（Lactobacillus），减少假定的促炎类群脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和Turicibacter，并增强抗氧化微生物代谢途径。
建议
我们应该合理搭配膳食，尽量做到高纤维低脂肪的摄入，并保证一定量的碳水和蛋白质，以及不可缺少的微量元素。有助于降低代谢性疾病风险，恢复肠道环境，提升健康水平。
遗传变异被认为是代谢疾病的主要驱动因素，但这些变异的遗传概率相当有限。最近肠道微生物群被怀疑是驱动代谢疾病的另一个因素。
与健康个体相比，大多数患有肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝的人群肠道微生物多样性降低。肠道微生物的组成如果被外部因素改变，会导致肠道微生物与宿主之间的共生关系发生巨大变化，这对于代谢疾病的发展至关重要。
肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。由于食物摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。
✦肥胖个体的微生物能量获取显著增加
通过行为改变（例如高脂饮食和抗生素的使用）改变肠道微生物可能是肥胖大流行的强大驱动力。
关于肠道微生物群在介导肥胖发病机制中作用，基于动物模型的发现。肥胖的微生物群导致从饮食中获取的能量显著增加。
据观察，与接受瘦捐赠者微生物群的小鼠相比，将肥胖捐赠者的微生物群引入无菌 (GF) 小鼠会导致能量获取能力增加。同样，可转移的肥胖相关微生物群比“瘦微生物群”定植更有助于全身脂肪的积累。
✦菌群丰度发生变化
肠道微生物成分在肥胖和瘦弱个体之间存在差异。人体研究观察到，与非超重个体相比，超重个体的微生物群的特征是拟杆菌（Bacteroides）的丰度较低，而厚壁菌门(Phylum Firmicutes)的丰度较高 。
在属水平上，一项宏基因组关联研究揭示了多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在肥胖个体中的不足。
有趣的是，用B. thetaiotaomicron灌胃可以减轻饮食引起的小鼠体重增加和肥胖，这意味着益生菌或微生物化合物可能是未来潜在的抗肥胖方式。
2型糖尿病也被认为受到肠道微生物成分和功能失调的影响。
✦肠道微生物丰度与2型糖尿病相关
临床报告表明，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和产丁酸细菌 (例如 Akkermansia muciniphila) 的相对丰度与2型糖尿病呈负相关，而梭菌属（Clostridium spp）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、梭杆菌属（Fusobacterium）和经黏液真杆菌属（Blautia）与2型糖尿病呈正相关。
•肠道屏障受损影响2型糖尿病
肠道微生物的失调可能通过破坏紧密连接蛋白 (TJP) 损害肠道屏障，随后导致粘膜渗漏和代谢性内毒素血症，这是胰岛素抵抗和2型糖尿病发展的主要因素之一。
此外，肠道微生物可能参与葡萄糖调节。一项研究表明，与未接受结肠切除术的患者相比，接受全结肠切除术的患者患2型糖尿病的风险增加。
因此，营造一个良好的肠道稳态有助于预防2型糖尿病。
心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。
肥胖、2型糖尿病、血脂异常、高血压和不健康的生活方式，如吸烟、缺乏运动和不良饮食习惯等，都涉及心血管疾病的病理过程和危险因素。
✦肠道微生物影响心血管疾病
值得注意的是，这些因素中的大多数都与肠道微生物有关，基因组测序和宏基因组分析也揭示了心血管疾病表型与特定微生物类群变化或肠道微生物丰富度和多样性之间的关联。
早期研究表明，在动脉粥样硬化斑块中检测到细菌 DNA（主要是Chryseomonas），其特征与疾病状态相关的分类群相匹配.
•肠道菌群丰度发生变化
此外，宏基因组分析表明，心血管疾病患者的肠道微生物组与健康个体不同，这主要表现为链球菌属（Streptococcus spp.）和肠杆菌属（Enterobacteriaceae spp.）的丰度升高。以及拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普氏菌属（Prevotella copri）和Alistipes shahii的丰度下降。
•肠道微生物作用机制
在机制层面，肠道微生物对心血管疾病的影响与炎症、肠道屏障功能和代谢物的调节有关。肠道微生物群中与生态失调相关的变化会损害肠道屏障，导致循环脂多糖水平升高，而脂多糖可通过 Toll 样受体 (TLR)-MyD88信号通路激活炎症信号，从而释放促炎细胞因子，从而在宿主中协调炎症状态。
先前的研究表明，心力衰竭患者的肠道完整性受损，血液中促炎细胞因子水平升高与症状严重程度和较差的预后相关。在依赖代谢的途径中，肠道微生物裂解一些含三甲胺的化合物产生三甲胺，三甲胺可被黄素单加氧酶进一步氧化成氧化三甲胺。氧化三甲胺激活 MAPK、NF-κB 信号通路，促进炎症基因表达，从而影响心血管疾病患者的脂质代谢并增加甘油三酯，降低高密度脂蛋白。
非酒精性脂肪肝是一种与肥胖有关的疾病，通常被认为是代谢综合征的肝脏表现。
多项临床前和临床研究强调了肠道微生物群在非酒精性脂肪肝发病机制中的作用，尽管对因果关系还不确定。
✦微生物多样性较低
简而言之，与健康受试者相比，非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群多样性较低，Anaerobacter、链球菌（Streptococcus）、大肠杆菌（Escherichia）和乳酸杆菌（Lactobacillus）的物种丰度增加，普雷沃氏菌（Prevotella）、颤螺菌属（Oscillibacter）和Alistipes spp的丰度较低。
注：肠道微生物群影响非酒精性脂肪肝的机制可能是在肠-肝轴方面。
✦影响其他疾病
除了肠道微生物群失调外，非酒精性脂肪肝还与胆汁酸的肠肝循环、肠道微生物群介导的肠粘膜炎症和相关的粘膜免疫功能损伤有关。
高热量饮食和久坐不动的生活方式导致肥胖的发病率上升，这在很大程度上是由能量摄入超过能量消耗造成的。
大量流行病学证据表明，肥胖是诱发其他代谢性疾病（包括2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的危险因素。
代谢性疾病严重影响人们的健康，这一疾病主要是日积月累的不良习惯引起的，那么有什么可以预防或是降低这类疾病发病率的方法呢？
✦运动加饮食效果更好
确定有效的干预措施是改善代谢性疾病的重要途径。前文已有讲到运动和饮食都会调节肠道微生物并改善代谢性疾病。
事实上，当一项计划包括饮食和体育锻炼时，与单独锻炼或饮食相比，会有更有效的改变。肠道微生物的多样性和功能也受到饮食和体育锻炼的影响。
锻炼与饮食结合通过调节肠道菌群来预防代谢性疾病
Zhang L,et al.Nutrients.2022
在这里，我们总结了一些动物和人类通过饮食加运动干预改善代谢性疾病的研究。
饮食诱导期间重复运动增加了免疫和代谢能力
在饮食诱导的肥胖期间，重复运动增加了小鼠远端肠道微生物群的α多样性和代谢能力。
适度运动和低脂饮食对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重减轻和巨噬细胞免疫能力具有有益影响。
运动搭配低碳饮食减少了脂肪以及预防糖尿病
此外，一项为期6个月的随机干预计划表明，有氧运动和低碳水饮食提供了一种更有效的方法，可以通过改变肠道微生物群成分来减少肝脏脂肪和预防糖尿病。
低碳饮食加运动改善了心脏代谢
一项针对超重/肥胖中国女性表明，低碳水化合物饮食与运动训练相结合会增加产生短链脂肪酸的经黏液真杆菌属（Blautia）并减少与2型糖尿病相关的Alistipes属，导致显著的体重减轻，并改善血压、胰岛素敏感性和心肺健康，这表明低碳水饮食和运动干预可能通过调节肠道微生物在心脏代谢健康中发挥作用。
✦降低肝脏脂肪含量
最近的一项随机对照试验表明，与运动或单独饮食干预相比，饮食加运动干预可以显著降低肝脏脂肪含量并增加关键微生物的多样性和稳定性，这为制定饮食加运动干预策略提供了更有效的途径用于预防非酒精性脂肪肝。
✦有效控制血糖
在禁食状态下锻炼会产生有利的代谢适应，伴随着稳定的血糖浓度和升高的血液游离脂肪酸浓度，这可能更有效地改善胰岛素抵抗个体的胰岛素敏感性和控制血糖。
✦保护肠道屏障
肠道屏障是一种选择性的物理和免疫屏障，可促进营养、水和电解质吸收进入循环，同时阻止有害病原体和有毒管腔物质的转移。
如前所述，代谢疾病可能长期存在和加重的病理生理状态之一是肠道稳态失调释放内毒素，造成肠道渗漏，从而在宿主中诱发慢性低度炎症状态。
饮食和运动可以调节参与维持上皮膜完整性的紧密连接蛋白的表达，从而改善肠道通透性并降低慢性病风险。
从肠道微生物的角度来看，体育锻炼和饮食相结合可以缓和肠道屏障功能障碍，保持粘液厚度和肠道通透性。
✦影响代谢物的利用
饮食和运动的结合也会影响肠道微生物如何利用和合成代谢物。
肠道微生物和相应的代谢物以不同的方式与宿主协同作用，影响肠道稳态并为代谢性疾病提供保护性干预。具体而言，短链脂肪酸是微生物发酵或肠道中膳食多糖转化的主要终产物之一。而运动是短链脂肪酸的有效调节剂，对丁酸盐浓度具有特殊影响。
短链脂肪酸是肠上皮细胞的主要能量来源，参与维持肠粘膜完整性，改善糖脂代谢，控制能量消耗，调节免疫系统和炎症反应。在动物模型中，补充短链脂肪酸已被证明可以通过增加能量消耗和葡萄糖耐量来改善代谢，并且可能有助于延迟或减轻糖尿病并导致体重减轻。
益生菌、益生元等已被提议作为预防代谢性疾病的有效手段。
益生菌、益生元等对代谢性疾病的作用
编辑
Li HY, et al.Nutrients.2021
✦调节肠道菌群
含有Bifidobacterium lactis LMG P-28149和Lactobacillus rhamnosus LMG S-28148的益生菌混合物可以调节肥胖相关肠道菌群的组成，恢复嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）和Rikenellaceae的丰度，同时降低乳杆菌科的丰度。
✦改善代谢功能、减轻炎症
肠道微生物群被认为是肥胖和2型糖尿病代谢炎症的触发因素，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)的给药可以通过抑制有害细菌（如小肠结肠炎耶尔森氏菌）的生长和改善TLR1-中的连四硫酸盐代谢来改善代谢功能有肠道炎症的缺陷小鼠。
此外，摄入干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)可通过减少厚壁菌门和拟杆菌门来预防围产期大鼠代谢相关性高血压比率和血管紧张素转换酶 (ACE) 的表达，同时增加阿克曼菌和乳杆菌的丰度。
✦合生元有效改善肥胖
合生元被认为是预防肥胖的新领域，与单独的益生菌相比，omega-3脂肪酸与含有双歧杆菌、乳杆菌、乳球菌和丙酸杆菌的活益生菌混合物显示出更显著的肝脂肪变性和脂质积累减少。
此外，结合地衣芽孢杆菌和低聚木糖的口服补充剂可以更有效地改善肥胖大鼠的体重增加和脂质代谢，同时降低脱硫弧菌科和瘤胃球菌科的丰度。
Lactobacillus plantarum PMO 08与奇亚籽的混合物显示出对肥胖小鼠的协同抗肥胖作用，并为植物乳杆菌的生长创造了更有利的肠道微环境。
小结
益生菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）、益生元（如菊粉低聚果糖和其他多糖）、合生元（由益生菌菌株和益生元食品组成）等的干预可以使对代谢功能有重要影响。
主要通过调节肠道菌群组成、调节肠道微生物代谢物、改善肠道屏障功能这三个机制。
健康的饮食与体育锻炼相结合，可促进有益代谢物的产生并缓和肠屏障功能障碍，从而保护宿主免受入侵微生物的侵害，有助于维持体内平衡和预防代谢性疾病。
然而，虽然传统上这两种干预措施都被接受和实施，但很少有深入研究关注基于微生物群的策略。还需要更多的研究来确定肠道微生物是否可以作为对饮食和运动干预做出反应的代谢疾病的重要预测因子。
主要参考文献
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谷禾健康
今年是新冠病毒影响的第三年了，在病毒的影响下，我们的生活方式发生了很大的变化。近日，多地政府颁布了疫情防控的新政策，除了一些特殊场所，出入其他场所不用扫场所码了。
从一方面说，这样的情况方便了我们日常的生活，但是从另一方面来讲，对于病毒的防范没有那么严格了。最终如果全面放开的话，我们可能需要通过自身的免疫来抵抗病毒，最终实现与病毒的共存。
★ 面对新冠病毒，健康仍是第一位
新冠疫情给全球带来了不可估量的损失。经济发展缓慢，生产制造受阻，人们精神压力增大。但是无论如何，健康仍然是第一位的，健康乃生死大事，是众多其他所愿所求之根本。
在疫情防范严格时尚且有那么多人感染，那么在逐渐放宽的今天，我们应该如何避免新冠病毒感染，并在感染后将影响降到最低呢？免疫在这其中发挥了关键的作用。
本文从人体内的免疫作用概述开始，讲述了免疫系统如何抵抗细菌及病毒的感染，影响免疫的诸多因素、新冠病毒下身体的免疫，以及微生物群对免疫的影响。
在文章的最后，提出了一些有助于提高免疫力的方法。希望可以帮助人们更好地了解免疫，以便在当下和未来拥有健康的身体，不受病毒所侵害。这对未来以微生物群为中心的预防和治疗方法也具有启示意义。
本文主要从以下几个方面讲述
●免疫与免疫系统
●免疫力的高低与评估
●新冠病毒在人体中的免疫反应
●影响免疫的因素
●肠道菌群对免疫的影响
●提高免疫力的方法
我们常说“一个人的免疫力好，就不容易生病”。那么，什么是免疫力呢？
免疫力
免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物（病毒、细菌等）；处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。
现代免疫学认为，免疫力是人体识别和排除“异己”的生理反应。数百万年来，人类生活在一个既适合生存又充满危险的环境，人类得以存续，也获得了非凡的免疫力。所以说免疫力是生物进化过程的产物。
▸ 非特异性免疫
非特异性免疫，也叫固有免疫。它和特异性免疫都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性，但是非特异性免疫是人一生下来就具有，而特异性免疫需要经历一个过程才能获得。
当细菌侵入到机体的不同部位，机体的免疫系统通过皮肤黏膜屏障作用对病原体的侵入开始攻击。当病原体突破体表和黏膜层进入机体内部遇到固有免疫细胞及分子所介导的固有免疫应答。
固有免疫应答是指固有免疫分子和细胞在遇到细菌后，被即刻激活且发挥生物学效应，将病原体和异物清除的过程。
固有免疫应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段，以抗原非特异性方式识别和清除细菌。
✦特点
•作用范围广：机体对入侵抗原物质的清除没有特异的选择性。
•反应快: 抗原物质一旦接触机体，立即遭到机体的排斥和清除。
•有相对的稳定性: 既不受入侵抗原物质的影响，也不因入侵抗原物质的强弱或次数而有所增减。
•有遗传性：生物体出生后即具有非特异性免疫能力，并能遗传给后代。
▸ 特异性免疫
特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免疫经后天感染(病愈或无症状的感染)或人工预防接种(菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等)而使机体获得抵抗感染能力。
一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。
✦特点
•具有特异性（或称专一性）：机体的二次应答是针对再次进入机体的抗原，而不是针对其他初次进入机体的抗原。
•有免疫记忆：免疫系统对初次抗原刺激的信息可留下记忆。
•有多种细胞参与：针对抗原刺激的应答主要是T细胞和B细胞，但在完成特异性免疫的过程中，还需要其他一些细胞（巨噬细胞、粒细胞等）的参与。
•有个体的特征：特异性免疫是机体出生后，经抗原的反复刺激而在非特异性免疫的基础上建立的一种保护个体的功能，这种功能个体上具有差别，不同于非特异性免疫。
来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）
提到免疫力，不得不提到的就是人类的免疫系统，免疫系统包括了免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质三大类。
•免疫器官
常见的免疫器官有：骨髓、胸腺、扁桃体、脾、淋巴结、阑尾等。
免疫器官遍布全身
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
作用
免疫器官主要的作用就是产生、分化、成熟和储存免疫细胞，也是免疫应答发生的场所，还包括合成某些活性物质、建立和维持自身免疫耐受、对免疫细胞进行调节等作用。
•免疫细胞
常见的免疫细胞有：淋巴细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、白细胞、吞噬细胞等。
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
作用
免疫细胞就是战场上的“士兵”，负责巡视人体，一旦发现入侵的病原体，就会立刻展开吞噬和清除工作。
作用过程
由巨噬细胞首先发起进攻，将病原体吞噬、分解，将分解的片段显示在细胞表面，并且提示T细胞，T细胞与巨噬细胞交流过后，就会向整个免疫系统发出“敌人入侵警报”，免疫系统收到后，会派出杀伤性T细胞，杀伤性T细胞找到并清除已经被感染的人体细胞，防止被感染的细胞继续繁殖，同时杀伤性T细胞会派出B淋巴细胞，在感染病原体的人体细胞被摧毁的同时，B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合，使其失去致病作用。
•免疫活性物质
常见的免疫活性物质有：抗体、免疫球蛋白、干扰素、细胞因子等。
作用
免疫活性物质可以辅助免疫细胞，使免疫性细胞的作用发挥的更强，放大其作用效果。
免疫系统的功能主要表现为三方面，即防御功能、稳定功能及免疫监视作用，这些功能一旦失调，即产生免疫病理反应。
•免疫防御
防御病原微生物侵害机体。就是人体抵御病原体及其毒性产物侵犯，使人免患感染性疾病。当该功能过于亢进，发生超敏反应；当该功能过于低下，发生免疫缺陷病。
•免疫自稳
人体组织细胞时刻不停地新陈代谢，随时有大量新生细胞代替衰老和受损伤的细胞。免疫系统能及时地把衰老和死亡的细胞识别出来，并把它从体内清除出去，从而保持人体的稳定。该功能异常时，发生自身免疫病。
•免疫监视
免疫系统具有识别、杀死并及时清除体内突变细胞，防止肿瘤发生的功能，称为免疫监视。免疫监视是免疫系统最基本的功能之一。
宿主通常采取三种策略应对病毒等微生物带来的威胁：
“规避”机制包括解剖学屏障和行为矫正，可防止机体暴露于微生物环境中。
机体被感染后，“抵抗”可减少或消除病原体。为了抵御不同种类的微生物，免疫系统包含众多调控分子和功能性细胞，称为免疫介质或效应机制。
“耐受”是指增强组织抵抗微生物诱导损伤的能力。“免疫耐受”是指阻止针对宿主自身组织的免疫应答。
注：“耐受性”被广泛用于植物的易感性而非动物免疫。例如，植物应对损伤的常见“耐受”机制是通过激活休眠的分生组织来促进更新，即未分化细胞分化为植物的新生部分。这应与术语“免疫耐受”进行区分。
解剖学和化学屏障是抵抗感染的最初屏障。
皮肤和黏膜属于一种“规避”策略，可防止机体内部组织暴露于病毒等微生物环境中。
在大多数解剖学屏障中，“抵抗”策略进一步增强了宿主的防御能力。例如，黏膜表面会产生多种抗菌蛋白，可作为天然抗生素防止病毒等微生物进入人体。
如果这些屏障被破坏，固有免疫系统的其他组分将立即发挥作用，比如前面提到的补体。补体系统由30余种协同作用的蛋白质分子组成，是血清和间质组织中最重要的免疫分子之一。
补体不仅能与抗体协同作用，还可以在没有特异性抗体存在时直接结合外来抗原，因此，它在固有免疫应答和适应性免疫应答中都发挥重要作用。
抵抗病原体的防御等级
来源：詹韦免疫生物学（原书第九版）
既然免疫对我们如此重要，那是不是越高越好呢？免疫是否会影响一些疾病？以及我们如何了解自身的免疫能力呢？
各种原因使免疫系统不能正常发挥保护作用，在此情况下，极易招致细菌、病毒、真菌等感染，因此免疫力低下最直接的表现就是容易生病。
✦免疫力低下与生病容易恶性循环
免疫力低下或免疫力不健全，容易经常患病，加重了机体的消耗，所以一般有体质虚弱、营养不良、精神萎靡、疲乏无力、食欲降低、睡眠障碍等表现，生病、打针吃药便成了家常便饭。而营养不良这些又会使免疫力下降，形成恶性循环。
每次生病都要很长时间才能恢复，而且常常反复发作。长此以往会导致身体和智力发育不良，还易诱发重大疾病。
免疫力是越高越好吗？
答案是否定的。
随着医学专家对新冠肺炎的研究不断深入，又有一个专业名词“细胞因子风暴”，也就是“炎症风暴”，走进大众视野。它是指在患者体内结束潜伏期后爆发的病毒激发人体内免疫系统的强烈抵抗，会引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭，夺走患者的生命。
✦免疫力过高引起过敏
而且，免疫力过高容易使人体处于高度敏感状态，所有物质都可成为变应原，引发变应性鼻炎、过敏性哮喘、食物过敏等情况，严重的可致对身体内部自己的组织细胞产生反应，患自身免疫病。
如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、恶性贫血等疾病。
因此，健康适度的免疫力需要在清除外源物质和降低自身损伤之间做一个平衡。
免疫力的过高或过低以及在体内的不平衡都会引起一系列疾病
✦过敏性反应
无害的环境或饮食抗原触发2型免疫反应(涉及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、固有淋巴样细胞、辅助T细胞和IgE)，导致暴露组织的炎症和损伤。例如过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘和食物过敏。
✦同种异体免疫
来自同一物种的非自抗原触发免疫反应，即体液（抗体介导）或细胞介导的免疫反应，导致外来组织或器官的细胞毒性和破坏。
反之亦然，移植到宿主体内的外来免疫细胞会攻击和损伤宿主组织。例如，移植物抗宿主病、输血反应和器官移植排斥反应
✦自身免疫
自我抗原被自身反应性的T和B细胞不适当地靶向，从而逃避耐受机制，导致抗体或细胞介导的组织损伤。自身免疫可分为器官特异性或系统性，根据主要影响一个或多个器官的临床表现。
例如，类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮（系统性例子)，I 型糖尿病、多发性硬化症和自身免疫性肝炎(器官特异性例子）。
✦自体炎症
在没有传染性药物的情况下，由于天然免疫细胞激活（中性粒细胞和巨噬细胞）而导致组织损伤后的自身炎症性疾病。
与自身免疫相反，损伤发生在没有明显的T和B细胞参与或自身抗体的情况下。自身炎症主要发生在单基因综合征和晶体驱动的疾病，如痛风，但也发生在一些自身免疫性疾病，具有突出的自身炎症成分（特别是炎症性肠病和脊椎关节病）。
例如，家族性地中海热和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征。
✦食物不耐受引起的自身免疫性疾病
不适当的饮食成分在遗传易感性的个人中，导致自身免疫反应。这些疾病将与食物不耐受区分开来，而不依赖于免疫反应（例如，酶缺乏引起的乳糖不耐受)或复杂的非免疫超敏反应综合征(例如肠易激综合征）的功能障碍。
食物过敏的主要区别是饮食抗原引起的适应性免疫反应类型，例如腹腔疾病。
为什么要做免疫评估？
人的免疫系统就像一支精锐的军队24小时昼夜不停地守护着人类健康。免疫功能衰退会引发身体各种亚健康症状，各种疾病也随之到来。近年来随着人均寿命的延长、城市化的加快、不良生活习惯、职业压力、环境污染、遗传易感基因等因素的影响，身体的免疫力也会随之发生变化。
每个人的免疫系统都不一样，免疫能力自然也不一样，先天免疫能力较差的个体，应该在后天生活中选择更加健康的生活方式，以促进机体免疫系统的强大，每个人对营养的需求也都不相同，免疫力评估可以指导你如何为了更加健康而选择怎样的生活方式。
免疫力评估是一项全面评估免疫系统的检查，其中不仅包括了血常规中最基础的检查项目，还包括了免疫细胞的比例数目和T细胞亚群的检测，通过以上检测，可以评估人体三大防线的情况，还可以评估免疫的平衡作用，适合所有人群。判断免疫系统的强弱，指导更加健康的生活方式。
✦抽血查免疫球蛋白、补体
免疫球蛋白是检查机体体液免疫功能的一项重要指标，免疫球蛋白、补体的检测可以反映机体的免疫力。
✦淋巴细胞功能检查
淋巴细胞转化实验是为了检测免疫细胞的活性，根据淋巴细胞转化程度测定机体免疫应答功能，淋巴细胞转化率的高低可以反映机体细胞免疫水平。
形态学方法参考值：淋巴细胞转化率(LTT)为60.1%±7.6%。
✦细胞因子检测
细胞因子是由免疫细胞和一些非免疫细胞经刺激而合成分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，调控免疫应答。
临床上有细胞因子6项检测，或细胞因子12项检测，包括白细胞介素-6、白细胞介素-2、干扰素、炎症细胞因子（TNF）等等。
小结
免疫系统评估通常包含了基因差异带来的先天免疫能力的不同，可以评估免疫的基础水平、对病毒的抵抗能力等，充分了解自身的免疫系统风险；还可以评估目前受检机体的营养吸收、代谢水平，根据基因找到最适宜的睡眠节律，结合以上检测，可以制定最适宜个体的健康方案。
COVID-19是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎。该病毒是一种具有冠状外观的RNA病毒。其直径约为60–140nm。我们一般称其为新冠病毒。
✦病毒传播
它通过咳嗽和打喷嚏产生的呼吸道飞沫传播，并通过吸入进入鼻腔系统并开始复制。研究表明，佩戴口罩等外在防护可以有效降低病毒的传播率。
ACE2是COVID-19病毒的主要受体。COVID-19表面存在的刺突蛋白（S蛋白），与ACE2受体结合。
接下来，病毒开始在体内传播，可以通过鼻咽拭子检测到。然后病毒传播并到达呼吸道，在那里它面临更强大的先天免疫反应。在此阶段，疾病具有临床表现，先天反应细胞因子可能预示着随后的临床过程。
✦病毒的影响
•大部分患者症状轻微
对于90%的受感染患者，这种疾病将是轻微的，并且主要局限于上呼吸道。通过保守的对症治疗即可治愈，这些人可能会在家中接受监测。
最常见的症状是发烧和呼吸道不适。也有胃肠道感染的报道，症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。
•小部分患者症状比较严重
一小部分感染患者会出现肺部浸润，其中一些会出现非常严重的疾病。根据中国疾病预防控制中心的流行病学研究，新冠重症患者的死亡率可高达49%。
•患病率与年龄有关
在武汉，对292名COVID-19患者进行了研究。年龄是重症患者的危险因素。重症患者年龄每增加5岁，风险增加15.15%。COVD-19患者多为重症组老年患者，有基础疾病。慢性阻塞性肺疾病、高血压、恶性肿瘤、冠心病、慢性肾脏病在重症组中的发生率高于轻症组。
145例重症患者中，51例（34.69%）死亡，90.2%的死亡患者年龄在60岁以上。51例死亡患者中有40例患有基础疾病 (78.43%)，大部分还是高血压的患者。
✦死亡原因
COVID-19患者死亡的主要原因是急性呼吸窘迫综合征引起的呼吸衰竭。继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (sHLH) 的特征是伴有多器官衰竭的暴发性和致命性高细胞因子血症，并且未被充分认识。
病毒感染引发sHLH，发生在3.7%–4.3%的成人败血症病例中。sHLH，类似于细胞因子谱，与 COVID-19疾病严重程度相关，其特征是白细胞介素2、白细胞介素7、干扰素诱导蛋白10、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白1、单核细胞增加趋化蛋白1和肿瘤坏死因子。
COVID-19感染的进展和潜在的辅助干预措施
Chowdhury MA,et al.J Infect Public Health.2020
最近一项针对中国武汉150例COVID-19确诊病例的回顾性死亡预测多中心研究包括升高的铁蛋白和白细胞介素6，这表明死亡可能是由于病毒驱动的过度炎症所致。
✦第一次感染时无及时、有效的免疫
免疫的三种类型是先天免疫（快速反应）、适应性免疫（慢反应）和被动免疫。当身体第一次遇到病毒时，免疫系统无法正常运作，就会生病。这种情况就是COVID-19的情况。
注：按照获得方式的不同，可分为天然被动免疫和人工被动免疫。前者是人或动物在天然情况下被动获得的免疫力。例如，母体内的抗体可经胎盘或乳汁传给胎儿，使胎儿获得一定的免疫力。后者是用人工方法给人或动物直接输入免疫物质（如抗毒素、丙种球蛋白、抗菌血清、抗病毒血清）而获得免疫力。
当免疫系统的细胞收到信号时，它们通过在中央和外周淋巴器官之间再循环并通过血液从损伤部位迁移来完成它们的工作。
血液将幼稚和受过训练的免疫细胞从一个部位带到另一个部位，因为它流经全身，并充当免疫系统的管道。细胞再次进入血流，在通过传出淋巴管离开这些节点后被运送到全身组织。
✦病毒刺激免疫细胞进行分化工作
受病毒影响后免疫反应介导抗体。B细胞在T细胞的协助下分化为浆细胞，然后浆细胞产生针对病毒抗原的特异性抗体。中和性抗体能有效完全阻断病毒进入宿主细胞，限制感染，在感染后期起到很强的保护作用，防止感染复发。
相比之下，可以在受感染的细胞内观察到由T淋巴细胞介导的细胞免疫反应。整体适应性免疫反应由辅助性T细胞指导，细胞毒性T细胞在病毒感染细胞的清除和清洁中起着至关重要的作用。
✦免疫过程
•巨噬细胞先进行非特异性吞噬
当病菌再次进入到人体后，免疫系统中的巨噬细胞首先发起进攻，将它们吞噬到“肚子“里，然后通过酶的作用，把他们分解成一个个片断，并将这些微生物的片断显现在巨噬细胞的表面，成为抗原，表示自己已经吞噬过入侵的病菌，并让免疫系统中的T细胞知道。
•激活T细胞免疫
T细胞与巨噬细胞表面的微生物片断，或者说微生物的抗原，连着相遇后如同原配的锁和钥匙一样，马上发生反应。这时，巨噬细胞便会产生出一种淋巴因子的物质，他最大的作用就是激活T细胞。T细胞一旦“醒来”便立即向整个免疫系统发出“警报”，报告有“敌人”入侵的消息。这时，免疫系统会出动一种杀伤性T淋巴细胞，并由它发出专门的B淋巴细胞，最后通过B淋巴细胞产生专一的抗体。
•杀伤性T细胞直接作用，B淋巴细胞产生抗体
杀伤性T淋巴细胞能够找到那些已经被感染的人体细胞，一旦找到之后便像杀手那样将这些受感染的细胞摧毁掉，防止致病微生物的进一步繁殖。
在摧毁受感染的细胞的同时B淋巴细胞产生抗体，与细胞内的致病微生物结合使其失去治病作用。通过以上一系列复杂的过程，免疫系统终于保卫住我们的身体。
注意：当第一次的感染被抑制住以后，免疫系统会把这种致病微生物的所有过程用具的记录下来。如果人体再次受到同样的致病微生物入侵，免疫系统已经清楚地知道该怎样对付他们，并能够很容易、很准确、很迅速的作出反应，将入侵之敌消灭掉。
新冠病毒是RNA病毒，病毒是简单，也是多样的病原体，借助宿主细胞实现自身复制和传播。
病毒的遗传物质可以激活细胞内的PRR，进而引发固有和适应性免疫应答裂解被感染的细胞，也可以诱导 I 型干扰素反应，激活细胞内固有的级联反应限制病毒的复制。
尽管多种细胞可以产生 I 型干扰素，但pDC 是一种在病毒感染早期专门产生大量 I 型干扰素的细胞，它与NK 细胞一起，在适应性反应的的早期病毒宿主防御中发挥核心作用。后者涉及适应性免疫的各个方面：
病毒拮抗宿主免疫防御的策略复杂多样，这与病毒基因的类型有关，RNA病毒缺乏利用校对功能的RNA聚合酶来复制，所以与DNA病毒相比，这类病毒具有较高的突变率且基因组较小，有利于RNA病毒快速改变抗原表位，而抗原表位是适应性免疫靶向位点，是RNA病毒免疫逃逸的机制之一。
另外，一些RNA病毒基因组是分节段的，病毒复制有利于病毒基因组重组。流感病毒是一种常见的季节性病原体，引起急性感染并造成全球爆发，其利用以上2中策略实现免疫逃逸。
建议
佩戴口罩和一些外在防护，以及提前接种新冠疫苗，可以有效地降低病毒的感染率。并且接种疫苗的人群，在感染了病毒后，由于存在特异性免疫，身体会快速有效地做出反应，及时地清除病原体，将对身体的影响降到最低。
为了自己和他人的健康，建议大家外出佩戴口罩，尽量接种疫苗。
人体的免疫功能会受到多种因素影响：包括遗传因素以及很多环境因素，如年龄、温度、运动、压力等。
人体的免疫功能不论是体液免疫还是细胞免疫都与遗传有着密切的关系，由于遗传因素，子代体内抗体T淋巴细胞、吞噬细胞等数量减少或功能降低时，都可以使抗感染能力下降，而引起严重的反复感染，称之为原发性的免疫缺陷病。
主要有以下几种：
一，体液性免疫缺陷病即丙种球蛋白缺乏症。
二，细胞性免疫缺陷病，是由于胸腺发育不良，或缺乏胸腺而引起的体内T淋巴细胞缺乏。
三，联合性免疫缺陷病，也就是T淋巴细胞和B淋巴细胞都缺乏。
四，吞噬细胞缺陷病，是患儿吞噬细胞内缺乏溶菌酶，而不能将吞噬细胞杀死，临床表现为婴幼儿反复发生严重的化脓性感染。
同一个体不同发育阶段（年龄）、营养、健康状况都对免疫有影响。
✦年龄
•刚出生时抵抗力弱
刚出生或出生不久的动物对许多抗原的刺激通常不能激起有效地免疫反应。其原因：一是机体免疫应答的能力差；二是从母体获得的母源抗体。
所谓母源抗体，是指动物通过胎盘，初乳、卵黄等途径从母体获得的抗体。母源抗体方面可保护幼龄儿童免于感染但同时也能抑制或中和相应抗原，使其对机体的刺激强度大为减弱，从而削弱了机体对抗原的反应能力。
•衰老抵抗力变弱
另一方面，随着年龄的增长，身体的各种组织也以不同的方式衰老。其中也包括我们的免疫器官。
抗体由B细胞产生，并且产生途径非常复杂，涉及了许多前体细胞类型。该过程的所有早期步骤都发生在骨髓中，也正是在骨髓中从造血（产生血液）的干细胞产生了前体B细胞。
年龄增长的过程强烈影响了这些早期步骤，减少了前体B细胞的数量，也减少了这些细胞向分泌抗体的成熟B细胞的发育。重要的是，这降低了抗体库的多样性。
由于每个B细胞产生不同的抗体，这本身就像一个数字游戏：拥有的B细胞前体越少，产生能够应对任何感染产生抗体的成熟B细胞的可能性就越小。
✦病理因素
先天性的免疫球蛋白缺陷、自身免疫性疾病、艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）、血液系统疾病、感染及慢性病等疾病都会导致患者的免疫功能受到影响。
甲状腺功能亢进症、白血病、肺炎、糖尿病，这些疾病会导致T淋巴细胞等细胞数量减少，使其功能降低，导致免疫功能失调，就会使患者免疫力受到影响。
注：艾滋病病毒是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能。
✦心理及生理
学习或者工作压力大，身体过渡劳累、睡眠不足、过度紧张，会加重植物性神经的负担，内分泌系统紊乱，植物性神经和内分泌系统及免疫系统有着紧密的联系，会带来不良影响，从而造成免疫力下降。
✦饮食对免疫非常重要
饮食具有很重要的影响力，因为有些食物的成分能够协助刺激免疫系统，增强免疫能力。如果缺乏这些重要营养素成分，会严重影响身体的免疫系统机能。
饮食失衡，饮食混乱、进食时间不规律、挑食等，都会使提供人体免疫系统所需的营养不足。
（在后面我们会介绍一些有助于增强免疫力的食物，帮助大家在平时增加免疫力）
✦适量运动增强免疫力
运动能够提高身体的免疫功能，一方面人体通过不断的长期运动，能够促进全身的血液循环，从而促进新陈代谢，包括免疫细胞的更新迅速，比如白细胞，淋巴细胞等，能够使这些免疫细胞的活性比较强。一旦身体有被细菌、病毒等病原体入侵，这些免疫细胞能够快速聚集起来，杀灭这些病原体。
另外在运动过程中，长时间的运动能够提高人体脏器的机能，比如肺功能会提高，心脏功能也会提高，这样会使人体的免疫反应增强，能够使心脏和肺脏的耐受力增强，从而最后提高人体整体的免疫力。
运动不足导致体力下降，体力跟不上就难以抵抗劳累，进而造成免疫力下降。
注：过量的运动使机体疲惫，在一定程度上也会降低免疫力，所以在剧烈运动后要注意自身防护。
免疫细胞监测并响应环境以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。
环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响
Wang H,et al.FEBS J.2022
✦寒冷使活性降低，免疫反应受限
寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。
这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。
✦热中性环境下增强了免疫细胞
此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。
有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。
寒冷期间对某些病毒感染的易感性也会增加，免疫的变化可以从一定程度上解释夏天新冠疫情的感染率较低，而到了冬天就比较严重。
抗原的性质对免疫应答的影响是多方面的。例如注射类毒素主要引起体液免疫，而细胞内慢性病毒感染则主要激发细胞免疫；可溶性抗原如类毒素的免疫潜伏期较长，而颗粒性抗原如细菌免疫潜伏期则简短。
✦通过接种疫苗来增强免疫
我们可以通过接种疫苗来增强对某一特殊疾病的预防免疫作用。疫苗的主要目的就是通过疫苗接种所产生的免疫应答，诱导机体产生对特异性抗原的特异性抗体，以便对这种特殊性的疾病，有着积极的预防作用。
注：活苗产生的保护力及免疫应答的持续时间都较死苗优越。
•抗原的次数和剂量都会影响免疫
在一定的限度内，抗体的产量随抗原用量的增加而相应增加，但超过了一定限度，抗体的行程反而受到抑制，这种现象称为“免疫麻痹”。剂量过小，不足以刺激机体产生抗体。
所以在进行疫苗接种时，疫苗的剂量必须严格按照规定，不能随意增减。
仅注射一次疫苗，抗体出现较慢，而且效价低，持续时间段。如果要建立强大的免疫，最好间隔一段时间连续注射2-3次。
注：一般菌苗需要间隔7-10天，类毒素至少间隔6周；注射弱活毒苗，由于活微生物可以在局部适当繁殖，能较长久地在机体内存在，对机体刺激较强，一次注射便可达到目的。
除了上述的因素，越来越多的研究发现肠道菌群对免疫有很大的影响。宿主与微生物相互作用是免疫系统发展的基础。
微生物群在免疫系统中起着基础性作用
Belkaid Y,et al.Immunity.2017
哺乳动物免疫系统的进化与复杂微生物群的获得同时发生，证明了宿主免疫系统与其共生微生物群之间的共生关系。
这种共生状态的崩溃可能导致慢性炎症性疾病，包括自身免疫、过敏和代谢综合征。相反，微生物群的选择性调节在增强肿瘤免疫治疗、疫苗接种和对抗生素耐药微生物的耐药性方面具有巨大的治疗潜力。
什么是肠道菌群？
人体由大约30万亿个细胞组成，同时还有39万亿个细菌，真菌，病毒共同构成的巨大的微生物群。
这些菌群存在于我们人体的各个部位，有多达2000种不同的种类。其中最多的微生物是聚集在肠道里的细菌，我们称它们为肠道菌群。
肠道菌群并非人体与生俱来的。在母体子宫内，胎儿所处环境几乎是无菌的。在婴儿出生时，其肠道暂时处于无菌状态。
出生三个月后，细菌通过哺乳时口腔摄入、空气吸入等途径进入婴儿体内，并逐渐开始在肠道内定值，兼性厌氧菌首先定值，其后是厌氧菌。随着生长发育和集体功能的不断完善，肠道菌群种类与结构逐渐稳定，进而形成成熟的肠道菌群。在人体中起着至关重要的作用。
✦肠道菌群是肠道屏障的重要组成
肠道固有菌和肠黏膜在肠道内共同构成一道免疫屏障, 阻止细菌、病毒和抗原入侵。
防止产生过度免疫反应的最明显的方法是保持上皮屏障。然而，屏障需要有选择性地渗透，使营养物质进入宿主，有益的微生物与免疫细胞相互作用，以促进成熟和分化。
屏障功能是由复杂的细胞生物学过程维持的，这些过程受到严格的调控。多种微生物信号促进肠道稳态、屏障完整性和免疫成熟，部分是通过先天和适应性免疫信号来实现的。
例如，通过TLR途径激活强直性微生物是维持肠道屏障稳态的必要条件。
✦细菌代谢物影响屏障稳态
然而，影响适应性免疫成熟的共生物质的另一个例子是微生物衍生的短链脂肪酸促进抗炎环境，以诱导辅助性T细胞并促进屏障稳态。适应性调节机制的丧失、屏障功能障碍或先天免疫缺陷都是免疫介导的疾病的发病机制。
肠道屏障宿主-微生物群稳态的破坏增加了对微生物的过度免疫反应的可能性，从而促进炎症性肠病。同样，在这种情况下，对饮食成分的异常反应可能会发生，引发食物过敏和腹腔疾病。
✦影响免疫应答和免疫交流
免疫应答和免疫交流受到肠道菌群组成与数量的影响，在细菌入侵或抗原激活时，机体主要通过上皮内淋巴细胞维持肠道内环境稳定。
研究表明，白细胞介素-22诱导产生的固有淋巴细胞对一直肠道菌群的大面积弥散起重要作用。当健康的小鼠缺乏固有淋巴细胞时，可观察到炎性细胞扩散，同时远端多器官出现炎症，而补充白细胞介素-22后，炎症细胞扩展手限制且炎症消失。
•肠道微生物与免疫之间相互作用
在一项关于肠道菌群免疫应答关系的研究中，研究人员使每个参与者的免疫细胞受三种细菌刺激物刺激（共生细菌艰难梭菌、常见病原体金黄色葡萄球菌、大肠杆菌），进而分析了500名参与者的血液和粪便样本，通过分析病原体免疫应答的个体差异，肠道差异及两因素的相互影响，发现了肠道微生物群体及其功能与免疫应答之间的相互作用。
✦肠道菌群调节宿主免疫稳态
肠道菌群免疫保护作用的证据来自最近的研究，表明抗真菌药物对肠道真菌的靶向扰动对宿主免疫和健康产生持久影响。
巨噬细胞和单核细胞对真菌细胞壁成分（如β-葡聚糖和几丁质）具有记忆特性，可以保护小鼠免受真菌的二次攻击。
✦影响细菌和真菌病原体的感染
通过用白色念珠菌（Candida albicans）的人血液分离物在肠道定植，可以在小鼠体内诱导训练有素的免疫力通过抗生素治疗小鼠的胃肠道 。
该免疫保护机制效果持续时间短，依赖于白细胞介素6，并且可以在T细胞和B细胞缺陷小鼠中重现。然而，在类似的模型中，人类血液白色念珠菌分离株也可以防止随后的全身性白色念珠菌感染，这主要是由于诱导了Th17适应性免疫反应。
除了防止系统性真菌感染外，白色念珠菌在肠道中的定植还可以防止系统性金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染；这种保护是否取决于经过训练的免疫力或适应性念珠菌特异性Th17细胞，或两者的结合，仍然未知。
这些结果表明，经典的适应性免疫反应和先天免疫记忆都可以由肠道中的白色念珠菌（Candida albicans）引发，并表明菌株特异性特征可能会告知宿主免疫反应。
先天性和适应性免疫机制可能会协同维持体内平衡。用白色念珠菌或酵母菌对无菌小鼠进行单一定植，促进肠道稳态的建立。
✦益生菌促进免疫反应
共生细菌促进效应和调节性T细胞反应
Belkaid Y,et al.Immunity.2017
除了微生物配体或代谢物在免疫系统功能中的多效性之外，现在越来越清楚的是，特定的微生物或细菌群可以在稳定状态下对免疫系统产生显著影响。
在生态系统中，那些具有最重要影响的生物被称为“关键物种”。分段丝状细菌 (SFB) 代表了胃肠道中关键物种的原型。这种形成孢子的革兰氏阳性厌氧菌定殖在小鼠回肠末端，通过促进小肠中Th17和Th1细胞的积累并驱动IgA的产生，对粘膜免疫系统产生显著影响。
•抵抗胃肠道病原体
宿主产生强大的分段丝状细菌特异性反应，这种现象与其促进抵抗胃肠道病原体的能力有关。
分段丝状细菌通过与淋巴结和上皮细胞的紧密粘附与粘膜组织密切相互作用，在接触部位诱导这些细胞的细胞骨架重组。这种与上皮细胞的密切接触是少数共生生物共有的特性，据信可以解释特定微生物提高组织免疫力的能力。
•青春双歧杆菌促进Th17细胞积累
最近的一项研究发现青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）是一种人类共生体，也是一种可以促进Th17细胞在单克隆化小鼠肠道中积累的微生物。
值得注意的是，青春期双歧杆菌引发了一个不同于分段丝状细菌的转录程序，支持Th17细胞（淋巴细胞的一个子集，对屏障位点的稳态至关重要）的诱导可以通过不同或重叠的途径发生。
•皮肤微生物影响T细胞积累
皮肤微生物群还控制产生白细胞介素17的T细胞的积累。特定的皮肤微生物在调节适应性免疫系统不同分支的能力方面表现出高度专业化。
用确定的表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）分离株定植小鼠，表皮葡萄球菌特异性T细胞通过其产生白细胞介素17的能力促进角质形成细胞产生AMP，从而促进针对真菌感染的异源保护。
肠杆菌（Enterobacteriaceae）定植可能有助于酿酒酵母对硫酸葡聚糖（DSS）诱导的结肠炎的保护作用，表明预先存在的肠道微生物群（真菌和细菌）可能进一步调节肠道炎症和保护性免疫的结果。
注：这些发现如何适用于不断暴露于真菌和细菌抗原的人类，仍不清楚。
小结
大量研究表明益生菌能够刺激人类分泌型免疫球蛋白A细胞增殖, 阻止肠道微生物及其毒素分子对肠黏膜的攻击。
益生菌对机体细胞免疫的影响, 主要包括激活巨噬细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞, 促进白细胞介素和干扰素等细胞因子的产生。增强我们体内的免疫应答。
微生物在免疫疾病发病机制中的作用
Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020
✦肠相关疾病
•鸡肠球菌会导致多种免疫炎症
鸡肠球菌向肝脏的转移促进了自身免疫性肝炎，并与肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌一起，通过包括TH17细胞分化在内的多种机制导致原发性硬化性胆管炎。鸡肠球菌诱导的肝芳香烃受体（AhR）和内源性逆转录病毒（ERV）也参与了小鼠狼疮性肾炎的系统性抗ERV反应。
Leptotrichia goodfellowii能与小鼠Ⅰ型糖尿病自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位相关蛋白（IGRP）发生交叉反应。在小鼠Ⅰ型糖尿病中，未定义的微生物群易位到胰腺淋巴结并激活NOD2，而来自微生物群的NOD1配体的易位驱动自身免疫性胰腺炎。
NOD2作为一种胞内的模式识别受体在机体免疫系统抵抗胞内菌感染过程中起重要作用。
✦非肠相关疾病
微生物群对非肠道自身免疫性疾病的影响
Ruff W E,et al.Nature Reviews Microbiology.2020
鸡肠球菌影响多种免疫疾病
鸡肠球菌和乳杆菌（Lactobacillus）在系统性红斑狼疮模型中向肠系膜淋巴结、肝脏和脾脏转移，从而激活先天性（浆细胞样树突状细胞）途径。鸡肠球菌还刺激狼疮患者滤泡辅助因子和自身抗体的产生。
抗磷脂综合征是一种凝血性自身免疫性疾病，鸡肠球菌传染性支气管炎也加重了这种疾病，它诱导肝脏中的自身抗原β2GPI。
瘤胃球菌加重狼疮性肾炎
瘤胃球菌在狼疮性肾炎时扩张，可与狼疮双链DNA发生交叉反应。
粘附性侵袭性大肠杆菌可导致克罗恩病相关性脊柱炎。在关节炎模型中，分段丝状细菌还使CD4+T细胞向TFH细胞倾斜，并通过携带双TCRs的TH17细胞在同一模型中引发间质性肺病。
其他细菌
Ro60直系表达细菌在狼疮患者中引起Ro60自身免疫反应；肠道中的类泰奥托米克龙杆菌、口腔或肠道中的大量放线菌（Actinomycetes）和阿米巴棒状杆菌，除了狼疮外，还可能导致干燥综合征，丙酸杆菌与亚急性皮肤狼疮皮损通过交叉反应。
✦免疫特异性疾病
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在多发性硬化症中增强TH1反应，并且未定义的微生物群与GDP-l-岩藻糖合酶（一种神经炎症疾病的自身抗原）交叉反应。
未定义的小鼠肠道微生物群与TH17细胞交叉反应，识别自身免疫性葡萄膜炎的自身抗原——视黄酸结合蛋白（IRBP）。
重要的是，微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应，包括辅助性T细胞倾斜、旁观激活、表位扩散、交叉反应和双T细胞受体(TCR)刺激，它们分别作用于疾病的易感性、引发和传播。
✦新冠患者肠道微生物改变
病毒感染可以改变胃肠道微生物群。一份报告确认了COVID-19患者粪便样本中乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）的减少。同样，使用抗生素会干扰COVID-19患者的微生物组。
在新冠病毒清除后的30天内，肠道微生物组的改变依然存在，主要体现在以下菌属的减少：
普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii） ↓↓↓
直肠真杆菌(Eubacterium rectale) ↓↓↓
双歧杆菌（Bifidobacterium） ↓↓↓
✦微生物的变化导致免疫变化
某些微生物的变化可以增加对先天性免疫受体的刺激，例如核苷酸结合寡聚化域样受体和Toll样受体。该受体的刺激触发几个促炎症信号和细胞因子和趋化因子的产生，它们调节适应性免疫系统，影响局部和全身免疫反应。
✦肠外接种卡介苗增强肺部免疫力
最新的一项研究发现：肠外接种卡介苗，通过分枝杆菌（Mycobacterium）传播，引起肠道微生物组、屏障功能和微生物代谢物的时间依赖性改变，以及随后循环和肺代谢物的变化。
这些变化导致记忆巨噬细胞的诱导和肺部免疫力的增强。
注：这些数据确定了远端粘膜组织先天免疫记忆发育的肠道微生物群介导途径，并对开发针对呼吸道病原体的下一代疫苗策略具有重要意义。
小结
总而言之，这些研究表明，平衡的肠道菌群有助于维持宿主免疫稳态，而微生物失调本身通过各种机制引起失调的免疫反应。
可以说肠道菌群在促进免疫系统发育,维持正常免疫功能,协同拮抗病原菌入侵方面,发挥着重要作用。
既然免疫功能对我们如此重要，我们应该如何拥有一个健康的免疫系统来保卫我们的身体呢？谷禾在这里列举了一些可以提高免疫力的方法。
疫苗是将病原微生物，比如细菌、病毒等、以及细菌病毒的代谢产物经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法，制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。
预防传染病的疫苗已经彻底改变了医疗保健，延长了数百万人的生命。疫苗方法是安全、持久和有效的。鉴于致病菌与传染源具有相似的免疫靶点，这种方法可能对免疫介导的微生物感染性疾病也有用。
✦接种疫苗后免疫反应迅速高效
疫苗的作用是使身体产生专门对外部病毒、细菌或其他微生物的进行特异性免疫。通常，疫苗通过激活患者的免疫系统产生相应的抗体，在人体免疫系统进行特异性记忆，如果有同一种病毒或细菌攻击身体，免疫系统可以迅速反应，控制病毒、细菌或其他致病微生物。能有效的起到预防疾病、增强免疫力等作用。
疫苗在保护人类健康方面的影响是巨大的，疫苗使人类在面对传染病的威胁时，首次化被动为主动，在降低死亡率和提高人均预期寿命方面发挥了不可替代的作用。
在这里建议还未接种新冠疫苗的人们尽量都去接种，可以有效地保护我们的身体。
饮食和营养可以直接影响免疫系统或通过肠道菌群介导宿主免疫。饮食还可以加强肠道屏障，从而改善微生物群和宿主之间的界面。
✦营养不均衡导致免疫力下降
要吃出健康，进而增强身体的免疫力，最重要的就是营养充足及均衡，任何一种营养的缺乏都会导致经常性或长期性的疾病。
摄入不足也是不可取的，当人感觉到饥饿时，身体会分泌肾上腺素；如果体重每周减轻850g以上，抵御疾病和外来病毒的T细胞就会受到抑制。
专家建议，在搭配膳食时，要食用一些含不饱和脂肪酸的食物，摄入足够的蛋白质，多吃水果和蔬菜，多喝果汁和开水。而号称能提高免疫力的保健品作用并不明显。
✦维生素有助于增强免疫力
每天适当补充维生素和矿物质。专家指出，身体抵抗外来侵害的武器，包括干扰素及各类免疫细胞的数量与活力都和维生素与矿物质有关。例如维生素B、C、E等微量营养素，可以保护免疫细胞免受自由基的氧化损伤，维护上皮细胞组织，增强免疫力。
蔬菜、水果类
身体健康的人最好通过吃水果、蔬菜来提高免疫力，现在市场上销量较大的西红柿、草莓、胡萝卜、橘橙等都含有大量的维生素。
柑橘类水果：柑橘类水果富含维生素 C，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：橘子、橙子、西柚、葡萄柚等。
浆果莓果：包括蓝莓、草莓、树莓、黑莓、蔓越莓、巴西莓、樱桃等，都是具备抗氧化，抗炎等功效的食物。
其他富含维生素或抗炎类的水果，例如：苹果、猕猴桃、番石榴（红心芭乐）、牛油果、葡萄、西瓜、哈密瓜、香蕉、杏、梨、芒果、山楂、桃子等。
蔬菜类食物：蔬菜类食物富含多种微量元素和维生素，例如：羽衣甘蓝、甜菜、菠菜、花菜、卷心菜、西兰花、芝麻菜、芥菜、芦笋、甜椒、抱子甘蓝、萝卜、香菜、甜叶菊、生菜、萝卜、番茄等都是对提高免疫力非常不错的食物。
豆类食物：豆类食物富含蛋白质和多种维生素，能够促进免疫系统的发育和激活，例如：鹰嘴豆、黑豆、扁豆等。
全谷类食物：全谷类食物富含纤维素和多种微量元素，能够提高免疫系统的活性。
鱼虾类食物：鱼虾类食物富含蛋白质和不饱和脂肪酸，能够促进免疫系统的发育和激活。例如：三文鱼、沙丁鱼、金枪鱼、鳟鱼、鲭鱼、鲱鱼等。
注意：有些鱼含有汞和其他污染物，孕妇和婴儿遵医嘱。
大蒜、洋葱
大蒜和洋葱都是热性食物，对改善体质有良好的作用。大蒜具有杀菌杀毒功能，吃大蒜最好生食，因为生蒜具有抗病毒、提高机体免疫力的作用。大蒜中所含的具有增强免疫力功能的有效成分大蒜素，在加热的过程中会失去功效。洋葱也是一种天然的杀菌杀毒食物，可以有效地抵抗病毒和细菌。
含锌食物
锌是人体不可缺少的微量元素，人体中许多种酶必须有锌参与才能发挥作用，锌对调节免疫功能十分重要。此外，它还有另一个功能，就是抗感染。每天摄入50～100毫克的锌，就可以预防流感。海产品、瘦肉、粗粮和豆类食品都富含锌。
食用菌类
蘑菇、猴头菇、草菇、黑木耳、银耳、百合等：都有明显增强免疫力的作用；
香菇所含的香菇多糖能增强人体免疫力。
鸡汤
喝鸡汤能够预防感冒和流感等上呼吸道感染性疾病。鸡肉中含有人体所必需的多种氨基酸，营养丰富，特别是其中所含的的半胱氨酸，可以增强机体的免疫力。此外，喝鸡汤对感染后加速痊愈也有积极作用。
姜黄
姜黄素是姜黄中的活性成分，研究表明它可以帮助对抗炎症、稳定血糖水平，甚至可以防止癌细胞生长。
生姜
生姜具有强大的药用价值，含有维生素C、镁和钾，与姜黄有着密切的关系。它还具有强大的抗炎和抗氧化特性。
蜂产品
蜂王浆：能提高机体免疫力及内分泌的调节能力，并含具有防癌作用的蜂乳酸(10-HDA)；
蜂胶：蜂胶是蜜蜂采集胶源植物新生腋芽分泌物和蜜蜂自身分泌物（如蜂蜡）混合而成的天然产物，含有最为丰富的黄酮类化合物及其它生物活性成分。药理及临床证明，蜂胶能有效提高机体免疫功能，克服癌症的神奇功效。另外，长期服用蜂胶可减少成人慢性病的发生，对糖尿病、心脑血管病有改善的功效。
总之，多吃上述食物可以有效增强免疫力，帮助人体更好地抵抗外来物质的侵害。建议在饮食中搭配多种食物，以获得更多的营养，提高免疫力。
烹饪方式
相对健康的方式一般认为是：少糖、少盐、少人工调味料，运用各式香草、坚果、特级初榨橄榄油、适量海盐来调味。
总之，把握食材新鲜、多样的原则，简单清爽保留食物原味，避免过度烹调。
更多详见：
✦饮食对肠道菌群的影响也很大
在健康个体中，肠道微生物群的组成很容易因饮食而改变。有趣的是，饮食不仅会迅速影响人类肠道菌群，还会影响肠道病毒，这也可能有助于研究饮食如何影响免疫介导的疾病。
总体而言，特定宿主中饮食与微生物群落相互作用的复杂性和个体间差异使得为免疫介导的疾病制定特定饮食方案具有挑战性。然而，饮食调整仍然是一种提高免疫力的方法。
✦免疫需要充足的睡眠
睡眠与人体免疫力密切相关。良好的睡眠可使体内的两种淋巴细胞数量明显上升。睡眠时人体会产生一种称为胞壁酸的睡眠因子，此因子促使白血球增多，巨噬细胞活跃，肝脏解毒功能增强，从而将侵入的细菌和病毒消灭。
在黑暗中人体才会产生抵御疾病褪黑激素。睡眠不足或晚上长时间处于灯光下，都会减少褪黑激素的释放量，同时使雌激素的分泌增加，这样就很容易患乳腺癌。
✦适量的运动增强免疫
有规律、长期的适度锻炼能够增强身体的抵抗力。
研究显示，每天运动30到45分钟，每周5天，持续12周后，免疫细胞数目会增加，抵抗力也相对增加。
体育锻炼不仅有益于心血管，对改善情绪、减轻压力也很有好处。然而，活动强度要适当，如果感觉到吃力，超出了平常的承受能力，就要及时调整。
✦压力大抑制免疫作用
压力会使人体分泌类固醇激素和肾上腺素，这些荷尔蒙对人体免疫系统有抑制作用。这就很好地解释了为什么当人们处于压力状态下，如面临期末考试、情感出现危机时特别容易感冒。
噪音不仅伤害人们的听力，还会造成肌肉紧张、心跳加速、血管收缩和消化系统的不适———这和受到惊吓或感到压力时身体的反应是一样的。人如果长期处于噪音之中会导致血压、胆固醇水平和免疫功能的不良变化。
与朋友在一起时，由于感受到友情和社会认同，人的免疫系统会处于良好的状态。
为了证明此观点，巴黎身心健康中心的研究人员让参加实验的人与感冒病毒接触，然后由研究人员跟踪监测他们的社会交往情况。结果发现，和朋友、家人、同事相处时间越长的人感冒的几率越小。同时，拥抱、抚摸等身体接触也能使人体的免疫细胞更加活跃。
建议
免疫系统会受到思想和感觉的暗示，所以，我们应该保持积极向上的心态。最近的研究中也发现，消极、情绪低落、容易感觉到压力的人对肝炎病毒的抵抗力比乐观的同龄人弱得多。
注：美国的研究人员还发现，年轻时乐观的人比悲观的人多活12年。
考虑到宿主与微生物群相互作用对免疫的影响，针对微生物群的疗法在一定程度上也可以增强免疫能力。
✦益生菌、益生元疗法
益生菌或益生元或合生元、后生元(如短链脂肪酸)等单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的免疫反应。
益生菌产生代谢物可影响共生微生物群，肠屏障，免疫系统。益生菌还可以帮助预防或治疗细菌和病毒感染。益生菌的使用可以提高感染流感病毒的小鼠的存活率。除流感病毒外，研究还显示出对呼吸道合胞病毒感染的有益保护作用。
扩展阅读：
✦噬菌体
病毒以噬菌体为主导，而噬菌体与微生物群的细菌成员共同进化。天然噬菌体和合成噬菌体都可以代表一种针对性强的方法，与抗药性病原体类似，可以消灭免疫介导疾病中的致病菌。
例如，针对参与炎症性肠病发病机制的肺炎克雷伯菌菌株的噬菌体目前正被生物技术公司评估用于干预。
最近在动物模型中证明了在酒精性肝病中成功地将噬菌体靶向肠球菌。该方法对于其他与免疫介导的疾病有关的肠球菌属也是可行的，特别适合那些易患免疫介导疾病并被“关键病理生物”定植的个体。
还可以构想组合噬菌体疗法，以解决涉及免疫介导疾病的几种不同菌株，例如三个物种协同作用：肺炎克雷伯氏菌，变形杆菌和鸡肠球菌。
注：与疫苗接种方法类似，噬菌体疗法可能仍然存在理论上的风险，即在不同的情况下去除菌株可能是有益的。然而，这两种方法都比传统的抗生素更有针对性，会导致多种脱靶效应。
小结
鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大，可以合理推测，通过个性化营养或补充，恢复相关的肠道微生物丰富度和功能，可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。
免疫在身体中发挥着重要的作用。身体免疫力提高后能够阻断病毒的入侵，减少疾病发生，即使在生病以后恢复时间也比较快。
肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，尤其在抵抗病原体包括病毒等方面。正如许多临床前研究所证明的那样，保持强壮丰富健康的微生物群可以通过维持免疫和营养需求等来提高宿主的活力和生存力。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
卵巢早衰
卵巢早衰（premature ovarian insufficiency，简称POI）在生殖系统疾病中位居首位，这些疾病可能会损害多个功能系统，降低生活质量，最终剥夺女性患者的生育能力。
目前的激素替代疗法不能改善受孕或降低全身并发症的发生率，可部分缓解症状。
日常食物中的营养成分包括碳水化合物、脂肪和脂蛋白、蛋白质和多肽、维生素以及含有植物雌激素的蔬菜或水果。这些是功能性营养素，在更年期期间具有增殖、抗炎、抗氧化和线粒体保护潜力。
除此之外，微生物相关营养物质，包括益生菌、益生元和合生元组合，在支持卵巢活力和调节其他重要生殖功能方面显示出很高的潜力。
本文主要介绍卵巢早衰的症状、发病率、风险因素，发病机制，与肠道菌群及阴道菌群的关联，后面着重介绍现有的关于卵巢早衰的膳食补充研究。
卵巢早衰，也称为原发性卵巢功能不全（简称POI）。
/ 卵巢早衰
健康女性的卵巢会产生雌激素。这种激素控制月经期并让人拥有生育能力（能够怀孕）。随着年龄的增长，卵巢最终会停止制造雌激素。有时，卵巢在预计绝经前很久就会停止工作。
注：绝经的平均年龄是 51 岁。
如果不到 40 岁，卵巢不再产卵，且月经停止，则可能是原发性卵巢功能不全，也就是我们通常所说的“卵巢早衰”。 甚至部分女性在青少年时期就开始了。
卵巢早衰不同于过早绝经。绝经是不可逆的；而有些卵巢早衰的女性，这种功能丧失是暂时的，也就是说，月经会在未来的某个阶段恢复。
对于大多数女性来说，最常见的症状是月经停止（或月经稀少）。
其他症状可能包括：
对于部分卵巢早衰的女性，月经变得不规律，卵巢可能会继续间歇性排卵并产生激素；这些女性可能会在卵巢完全关闭之前继续月经周期数月或数年。
对于大约十分之一的卵巢功能不全 (POI) 女性，她们的月经还没有开始，在很小的时候就出现了 POI，通常不到 20 岁。
什么时候应该怀疑自己可能有 POI？
POI可能在月经期突然停止时突然发生。或者，POI可以在月经停止前随着月经不规律的月份逐渐出现。
对一些人来说，怀孕困难可能是卵巢早衰的最早也是唯一的迹象。当症状被注意到时，通常是由于卵巢功能不良或功能不全导致雌激素分泌不足。
POI还会导致哪些问题？
在过去的几十年中，伴随着生活方式的快速改变和环境的恶化，POI 发病率的急剧上升。
在 40 岁以下的女性中，大约每 100 名女性中就有 1 名患有卵巢早衰。
在 30 岁以下的女性中，大约每 1000 名女性中就有 1 名会发生卵巢早衰。
在大约 90% 的情况下，POI 的确切原因是未知的。
研究表明，POI 与卵泡问题有关。卵泡是卵巢中的小囊，卵子在里面生长成熟。
一种卵泡问题是比正常情况更早地用完了工作卵泡。另一中问题是卵泡不能正常工作。
在大多数情况下，卵泡问题的原因是未知的。
某些因素会提高女性POI的风险：
注：
脆性 X 综合征，是常见的遗传性疾病，造成智力低下。
特纳综合征，指先天性卵巢发育不全。
艾迪生病，一般指肾上腺皮质功能减退症。
POI 的发生率逐渐增加，它与已知的致病基因高度异质，并影响多种生物活动，包括激素信号、代谢、发育、DNA 复制、DNA 修复和免疫功能。目前已知的 POI 基因只能解释一小部分患者。
细胞凋亡与 POI 密切相关，与卵母细胞在从原始卵泡到窦卵泡的成熟过程中丢失相关。
卵巢颗粒细胞凋亡是影响卵巢储备和功能下降的重要机制。女性一生当中只有0.1％卵泡可以发育成熟并完成排卵，其余卵泡在不同阶段发生闭锁，颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的重要因素之一。
正常卵巢与POI卵巢的卵泡生成受损
doi: 10.3389/fcell.2021.672890
在卵巢内因子和促性腺激素的调节下，初级卵泡发育成腔前卵泡和早期窦状卵泡，最容易发生闭锁或卵泡死亡。
然后，它们成为排卵前卵泡，导致卵母细胞释放和黄体形成。卵泡发生缺陷（如原始卵泡减少、闭锁增加和卵泡成熟度改变）导致POI。
涉及 DNA 损伤和修复、同源重组 (HR) 和减数分裂的基因中的大量基因突变。
这些基因包括基质抗原3（STAG3）、联会复合体中心元件1（SYCE1）、参与DNA修复的支架蛋白（SPIDR）、蛋白酶体26S亚基ATP酶3相互作用蛋白（PSMC3IP）、ATP依赖性DNA解旋酶同源物（HFM1）、mutS同源物（MSH）4、MSH5、MCM8、MCM9、cockayne综合征B-piggyBac 3（CSB-PGBD3）、核孔蛋白107（NUP107），以及乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）.
内源性和外源性因素触发原始卵泡中DNA 双链断裂，由于细胞代谢的变化和氧化应激的升高，作为卵巢衰老的一部分，DNA损伤在原始卵泡中积累。在原始卵泡的氧化呼吸过程中，少量氧气首先在线粒体中转化为超氧化物，然后转化为羟基自由基。这些羟基自由基导致DNA单链断裂，如果双链断裂发生在多个相邻病变中，则会导致双链断裂和原始卵泡丢失。
线粒体是个多功能的细胞器，其异常与多种人类疾病相关，卵母细胞和颗粒细胞中的线粒体功能对卵巢的发育、功能维持都十分重要。
线粒体功能障碍可通过多种途径，如线粒体DNA 异常或逐渐积累的损伤、氧化应激、Ca2＋ 对线粒体的直接损伤，导致卵子的发育潜能障碍，诱导卵子的凋亡而引起卵巢储备功能下降，进而发展成卵巢早衰。
▸TGF⁃β／ Smad 信号通路
TGF⁃β1／Smad 主要效应分子在卵巢组织中广泛表
达，参与病理性卵巢功能衰退，主要通过下调 TGF⁃β1／Smad3 信号通路因子表达，同时活化卵泡细胞质内 Smad2 表达；在生理性卵巢功能衰退中该信号通路的生物学效应可能与通过 Smad7 代偿性抑制通路的调节有关。
GDF-9 对窦状卵泡阶段的发育主要是通过减弱依赖 FSH的LH受体形成，防止卵泡过早发生黄素化和凋亡，直接决定卵泡池中卵泡数量，反映卵巢储备。
▸PI3-K ／ AKT 信号通路
磷酸酶和紧张素同系物（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（AKT）/叉头转录因子3（FOXO3）信号通路在初级和进一步发育卵泡的卵母细胞的募集中起着重要作用。
PI3-K 和 AKT 过度激活可使原始卵泡过早发育及卵泡过快凋亡，进而发展成为卵巢早衰。
FOXO3a 是 PI3-K ／ AKT 信号通路下游的重要靶蛋白之一。FOXO3a的下调未能挽救颗粒细胞的凋亡死亡，导致卵母细胞丢失。卵母细胞特异性PTEN缺失导致全球原始卵泡激活，导致POI.
▸Ｗnt／ β⁃catenin 信号通路
合成类固醇激素是卵巢的重要功能之一。 目前现代医学认为卵巢 Ｗnt 信号通路可能是促性腺激素信号调节类固醇生成的重要信号途径之一。Ｗnt2 通过影响 β⁃catenin 的细胞定位来调节颗粒细胞增殖；β⁃catenin 参与合成卵巢甾体激素和黄体生成。
▸ SIRT 信号通路
SIRT1 通过调节氧化还原状态参与卵母细胞的成熟，以此减少氧化应激损伤导致的卵母细胞破坏和卵巢功能下降。
早发性卵巢功能不全患者存在系统性免疫失调，外周血Ｔ细胞亚群比例异常，Th1细胞占比显著升高，同时Treg细胞占比显著降低，提示细胞免疫参与早发性卵巢早衰发病。
注：Treg细胞是免疫抑制性淋巴细胞亚群，在维持免疫环境的稳定性和控制自身免疫疾病的发生中起重要作用。
免疫性卵巢早衰可能与辅助性Th17细胞过度活跃关系密切，E2水平低下时Th17细胞可过度激活，使机体免疫应答增强。
研究显示，卵巢早衰患者 Th17／Treg 水平较健康妇女明显增高，Th17和Treg 细胞表达失衡引发免疫调节紊乱，最终导致卵巢组织破坏和衰竭。
■ 为什么说肠道菌群与POI之间存在关联？
▸ 卵巢的自身免疫损伤
卵巢通过 T 细胞亚群的改变、T 细胞介导的损伤、产生自身抗体的 B 细胞的增加、效应抑制/细胞毒性淋巴细胞的减少以及自然杀伤细胞的减少而受到自身免疫的损害。
▸ 肠道菌群在自身免疫过程中发挥关键作用
肠道微生物群产生的肽可能会诱导免疫细胞产生自身反应和交叉激活。肠道微生物群的失调不仅会影响B淋巴细胞的激活和自身抗体的产生，还会诱导先天免疫细胞的异常激活，从而导致促炎细胞因子的上调。
▸ 肠道菌群在卵巢早衰中发挥重要作用
肠道微生物组在POI相关症状中发挥重要作用，包括自身免疫功能障碍、骨骼健康、认知、神经健康等。肠道微生物群及其代谢产物还具有调节炎症途径激活、脑肠肽分泌和胰岛β细胞破坏的能力。
我们具体来看相关的研究 ↓↓
2021年，深圳妇幼保健院检测了部分患者的肠道菌群，卵巢早衰女性（n = 35），健康女性（ n = 18）.
▸ POI患者中肠道菌群变化
下列菌群在POI女性中较少：
而下列菌群在POI女性中更丰富：
▸ 肠道菌群与自身免疫反应的关联
可以看到，拟杆菌属、双歧杆菌属和普氏菌属的相对丰度在该研究的POI组中均有所增加。这些菌群与自身免疫反应有何关联呢？
注：Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及TNF-α等，其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。
▸ 肠道菌群代谢产物诱导免疫调节活性
此外，双歧杆菌属、Blautia、Clostridium、Faecalibacterium、Roseburia和Ruminococcus可在人体肠道中产生短链脂肪酸，短链脂肪酸可以发挥什么作用呢？
综上，POI组肠道微生物组的所有这些变化可能通过某些细菌菌株及其代谢产物诱导免疫调节活性，这可能与自身免疫有关，进而影响POI的发展。
▸ POI肠道微生物群的改变与性激素有关
在这项研究中，在POI受试者中观察到显著较低的E2水平，通过调整BMI，E2水平与拟杆菌属、厚壁菌属和粪杆菌属的比例显著相关。FSH、LH和AMH水平也与某些微生物有关。
▸ 肠道菌群影响雌激素水平，雌激素调节的反应与POI相关
肠道微生物组通过分泌β-葡萄糖醛酸酶影响雌激素水平，使雌激素解凝，影响相关生理过程。
越来越多的研究表明，雌激素调节糖脂代谢、骨形成和炎症反应，其减少可损害雌激素依赖性过程，引发心血管疾病、骨质疏松等。这些症状都与POI有关。
肠道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的因果机制。
■ 为什么说阴道菌群与POI之间存在关联？
研究表明，细菌性阴道病与不孕有关。细菌性阴道病也被证明会改变阴道微生物组。
先前的一项研究表明，阴道微生物组在卵巢早衰的病理生理学中起着重要作用，卵巢早衰患者中乳杆菌属细菌的相对丰度显著低于健康对照组。因此，阴道微生物组和POI之间可能存在关系。
▸ POI患者中阴道菌群变化
下列菌群相对较少：
下列菌群显著增加：
我们具体来看相关的研究 ↓↓
2021年，深圳市妇幼保健院检测了部分患者的阴道菌群，卵巢早衰女性（n = 28），健康女性（ n = 12）.
▸ 阴道菌群与自身免疫反应的关联
可以看到，POI组中乳杆菌属、Odoribacter和Brevundimonas显著减少，链球菌属显著增加。这些菌群变化与自身免疫反应有何关联呢？
▸ 性激素水平会影响女性生殖道的防御能力和生殖期内的阴道微生物群
激素促进增生并增加糖原生成；糖原可以被阴道中的优势细菌乳酸杆菌转化为乳酸。这有助于保持阴道的酸性环境，抑制病原体的生长，并增强免疫系统。
在这项研究中，乳杆菌的比例与雌激素水平呈正相关，但与FSH水平呈负相关。POI患者的乳酸杆菌丰度和雌激素水平显著下降，FSH水平显著增加。
此外，AMH、FSH、LH、PRL、P和睾酮水平也与一些微生物有关，包括 Streptococcus, Odoribacter, Brevundimonas, Anaerococcus, Atopobium, Peptoniphilus, Prevotella, Veillonella，这增加了阴道微生物群改变与性激素相关的证据。
▸ 雌激素可以调节POI相关症状
越来越多的证据表明，雌激素可以调节POI相关症状，包括GLU和脂质代谢、骨形成和炎症反应。
在该研究中，GLU水平与Odoribacter和普雷沃氏菌属呈负相关。此外，PRL可以抑制FSH和促性腺激素释放激素以促进生育，这与厌氧球菌和嗜酸乳杆菌呈正相关。
▸POI患者阴道菌群的失调与卵巢功能密切相关
由于半乳糖和半乳糖代谢产物的积累，卵巢功能容易受损。先前的一项研究发现，半乳糖抑制了卵巢卵泡的数量和类固醇分泌。半乳糖代谢产物，包括1-磷酸半乳糖、半乳糖醇和尿苷二磷酸半乳糖，在干扰卵巢细胞凋亡和促性腺激素信号传导方面发挥重要作用。
患有POI的女性LACTOECAT-PWY通路的活性显著降低。这表明，患有POI的女性体内可能会积聚半乳糖，从而损害卵巢功能。患有POI的女性ARGONPROST-PWY通路显著富集。L-精氨酸与卵巢功能的调节相关。这可能对卵巢功能不利。
DNA损伤通过激活线粒体凋亡途径导致生殖功能障碍。
该研究结果表明，在POI患者中，许多与核糖核苷酸生物合成相关的途径发生了改变。
其他来自同济医院绝经与卵巢衰老专科门诊的研究数据发现：
双歧杆菌主要定殖在人体肠道中，在阴道中仅以低水平存在。作为一种益生菌，它具有抗炎作用、提高免疫功能和抵抗氧化损伤。临床研究发现，双歧杆菌可以改善绝经后妇女的新陈代谢和心血管功能。
Gardnerella和Atopobium均属于放线菌，在研究中发现 POI 患者显着富集，并且与卵巢储备下降、内分泌紊乱和围绝经期综合征症状显着相关。
阴道微生物组不仅反映了阴道的细菌组成，还反映了宿主的一般状况，包括激素和免疫状态等。阴道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的致病机制。
➔
这些测试可能帮助找到不孕的原因，找出排卵发生的时间，找出月经不规律或停止的原因，确认更年期或围绝经期的开始等。
➔
如果患有与POI相关的疾病，那么也必须对其进行治疗。治疗可能涉及药物和激素。
目前，没有经证实的治疗方法可以恢复女性卵巢的正常功能。但有一些治疗卵巢早衰症状的方法，或者可以降低其风险并解决POI可能导致的疾病：
激素替代疗法（HRT）
HRT是最常见的治疗方法。它给身体提供了卵巢无法产生的雌激素和其他激素。HRT可以改善性健康，降低患心脏病和骨质疏松症的风险。通常需要服用到50岁左右；这大约是更年期开始的年龄。
体外受精（IVF）
如果患有POI并且想怀孕，可以考虑尝试试管婴儿。
有规律的体育锻炼
有规律的体育锻炼，维持健康的体重，可以降低患骨质疏松症和心脏病的风险。
其他相关膳食补充方式，将在下一章节详细介绍。
除了那些遗传、免疫或医源性因素之外，日常饮食和生活方式中的营养摄入对于 POI 患者来说是最容易获得和改变的。
关于不良饮食习惯影响女性生育力和更年期的营养状况和调节的研究较少，这里初步提出了一些主要饮食因素和营养素：
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
碳水化合物为所有生物提供了最丰富的生命支持能源，通常分为单糖、寡糖和多糖。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
半乳糖：毒性作用
半乳糖是卵巢早衰和相关不孕疾病中报道的一种常见单糖，它对卵巢产生了毒性作用。
半乳糖还可能抑制卵泡向性腺区域的迁移，并导致卵巢储备和雌二醇合成减少。因此，糖-半乳糖代谢异常与卵巢早衰的发生和发展有关。
铁皮石斛多糖：保护作用
铁皮石斛多糖（DO）对自然老化啮齿动物的卵巢早衰过程产生保护作用。
口服给药剂量为70 mg/kg，有助于这些大鼠恢复正常体重，减轻卵巢的病理变化，如血管增殖减少和卵泡减少。
DO导向的多糖通过调节NF-κB和p53/Bcl-2信号通路，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低血清中丙二醛（MDA）浓度，从而发挥抗氧化作用，从而减少卵巢组织的炎症损伤。同时还操纵了线粒体功能，恢复了卵巢细胞的活力。
碳水化合物对卵巢早衰发病或进展的重要性应进一步评估。
脂肪和体重高可能与卵巢早衰严重程度的控制有关。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
一些研究报告称，绝经早期与低体重指数相关。具体机制尚不清楚。
脂蛋白是可运输的脂肪形式，积极参与人体内的代谢活动。
研究人员对卵巢早衰患者进行了血脂分析，发现血清中较高的甘油三酯（TG）浓度和较低的高密度脂蛋白（HDL）水平与游离雄激素指数增加和性激素结合球蛋白丢失相关。这些发现表明，TG升高可能导致胰岛素敏感性降低。
在另一项回顾性临床研究中同样发现，与具有密切流行病学特征的正常女性相比，出现卵巢早衰综合征且既往无激素摄入史的年轻女性患者血清中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）浓度更高。结果表明，女性卵巢早衰患者在雌激素缺乏的情况下会引发脂质改变。
然而，不同研究中HDL的浓度水平非常不一致，一些研究报告HDL水平升高，另一些研究报告更年期妇女HDL水平降低。
至于脂肪摄入对更年期的影响，不同种类的脂肪可能会造成差异，包括多不饱和脂肪、总脂肪和饱和脂肪。
有研究认为，多不饱和脂肪的高消费与绝经较早有关；同时，总脂肪和饱和脂肪摄入量几乎不影响绝经期和年龄。
然而，尚不清楚日常饮食中的不同脂肪类型是否会以某种方式影响卵巢早衰的发病机制。
“
高蛋白摄入有助于推迟更年期的提前到来
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
研究发现，海鲜（每周约3天）和新鲜鸡蛋（每周超过4天）的消费与绝经晚期发病呈正相关。其他几项研究也支持类似的结论。研究人员认为，高蛋白摄入有助于推迟绝经并延长生殖功能。欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）还进行了一项队列研究，其中早期绝经的发生与蛋白质摄入量呈负相关。
除了直接摄入蛋白质外，多肽对保护卵巢功能和延缓卵巢衰老也很重要。
通过酶解从牡蛎中纯化的牡蛎多肽，由于其DPPH（2,2-二苯基-1-苦酰肼基）自由基清除剂能力，能够保护其免受氧化应激和炎症，从而对卵巢早衰产生治疗作用。
牡蛎多肽可以纠正异常的发情周期，提高血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）浓度。此外还增加了原始卵泡计数和分布，并通过模拟SOD清除显著减轻了卵巢细胞死亡。牡蛎多肽支持的卵巢细胞保护和存活在调节死亡受体BCL-2依赖性信号通路时被激活。因此，适当的蛋白质和肽摄入可能是影响卵巢早衰进展和严重程度的潜在途径。
维生素是一类仅来自食物的微量有机物质，在人体内维持一些重要的生理活动和功能。它们不提供能量，但调节代谢过程。许多维生素在支持女性健康方面发挥着关键作用，如维生素B、C、D、E和一些辅酶。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
烟酸：改善卵泡发育，保护卵巢
烟酸属于维生素B家族，代谢细胞能量，并直接影响正常生理。除了许多神经和皮炎疾病外，烟酸还通过抑制氧化应激来改善卵泡发育，从而减少卵巢细胞死亡。
有趣的是，烟酸还能够改变卵巢早衰表型并恢复化疗或辐射刺激诱导的雌性卵巢早衰小鼠。作者进一步证实，添加10 Mmol烟酸可以降低卵泡阻滞标记FOXO3的表达水平，并增加卵母细胞标记DDX4的表达水平以发挥卵巢保护作用。
叶酸：妊娠率更高，提高卵母细胞的质量和成熟度
叶酸是一种水溶性维生素B，对蛋白质合成、红细胞分裂和生长很重要。
一项基于小样本的临床研究报告称，与安慰剂治疗相比，低生育率女性在接受400μg叶酸治疗12周后的妊娠率更高。叶酸的摄入缩短了健康女性的备孕时间，并提高了卵母细胞的质量和成熟度。
MTHFR可以强烈影响叶酸循环，并帮助同时患有非霍奇金淋巴瘤和重复妊娠损失的卵巢早衰患者成功分娩出健康的男婴。
维生素C：显著刺激卵巢标志物的表达
维生素C是一种天然抗氧化剂，并积极参与干细胞调节。
据报道，维生素C修饰人羊膜上皮细胞(hAECs)的生物学特性，并显著刺激移植POI小鼠卵巢组织中卵巢标志物的表达。
注：羊膜细胞通俗地说就是包裹羊水的那层透明薄膜上的细胞。
可能的影响机制是维生素C依赖的几种重要生长因子的旁分泌，如肝细胞生长因子和表皮生长因子。
维生素D：有争议
维生素D属于脂溶性维生素，通过调节钙和磷酸盐代谢对维持生命至关重要。其活性形式1,25-二羟基维生素D3定位于许多器官，如肾脏、肝脏、大脑和卵巢。在女性生殖系统中，维生素D可以调节颗粒细胞中的抗苗勒氏激素（AMH）分泌，从而影响FSH水平。
然而，它在卵巢早衰发病机制中的作用是有争议的，因为一些人声称它不影响卵巢早衰的病理生理过程。
而另一些人则报告维生素D缺乏与凝血相关，是由于卵泡发育不良和芳香化酶水平降低而导致卵巢早衰的主要因素。
先前的研究也没有报告任何关于补充维生素D治疗卵巢早衰的证实性发现。研究发现，在约2个月内，每周摄入50000 IU的维生素D与临床上的妊娠改善无关。提高卵子受体患者的血清维生素D水平也不能改善IVF结局。
因此，维生素D对卵巢早衰患者的意义的解释仍然模糊，仍需进一步调查。
维生素E：增加卵巢体积并刺激初级卵泡的增殖
维生素E主要由生育酚和生育三烯醇组成，它们在生理和病理条件下对清除自由基很重要。维生素E缺乏可能导致雌性啮齿动物模型中的卵巢细胞死亡和发育异常。
在一项临床研究中，在40名患者中，维生素E与卵巢早衰的发病有关。在月经正常的女性中，维生素E-α生育酚的活性形式浓度显著高于卵巢早衰患者。进一步分析表明，这可能与AMH表达水平降低有关，并表明卵巢储备能力在卵巢早衰发病机制中受到损害。
在另一项随机对照试验研究中，向卵巢早衰患者服用400IU的维生素E 3个月，除改善AMH水平外，还显著增加了窦卵泡数和平均卵巢体积。
补充维生素E可能有助于缓解卵巢早衰过程，几乎不会产生副作用。
植物雌激素确实不是雌激素的一部分，但通过提供高亲和力的雌激素受体β作为激素补充剂，其功能类似。
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
它们通常包括大豆异黄酮和芝麻木脂素，这两种都是我们日常饮食中重要和普通的食物类型。几项研究证实了植物雌激素消耗对绝经后女性TC、LDL和血脂的降低作用。
大豆异黄酮摄入也显著缓解了髂动脉动脉粥样硬化，绝经前后5年内食用大豆食物的女性减少了冠状动脉斑块的大小。对于绝经后开始以大豆食品作为日常饮食的人来说，这种有益效果并不明显。
研究人员指出，大豆异黄酮可以通过卵巢切除术减少更年期啮齿动物的潮热。该效应基于肠道微生物群和雌激素样机制产生的异丙戊酸雌马。
芝麻籽木脂素（芝麻籽油中的一种成分）在小鼠模型中增加了脂肪酸的β-氧化，并抑制了胆固醇的吸收。芝麻酚是一种强抗氧化剂，也是芝麻的主要成分。它可以改善记忆，减轻焦虑情绪，减少中枢神经系统中的氧化剂损伤。同时，与卵巢切除后的绝经大鼠相比，芝麻酚还通过降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度来调节血清中的脂质成分，并降低炎症效应。
益生菌、益生元和合生元
Han Q, et al., Front Microbiol. 2022
益生菌促进营养物质的消化和吸收，提高免疫功能，维持肠道菌群的结构平衡，并增强人体的抗氧化水平。许多益生菌应用于食品补充剂和医疗。对于女性健康，激素水平与肠道或阴道微生物群之间存在密切相关性。
在平滑肌瘤和乳腺癌患者中，肠道微生物群被视为雌激素的替代代谢供应商，主要富含大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌。
考虑到这些现象，益生菌的调节作用也可以通过改变几种具有雌激素或抗雌激素性质的蔬菜成分（称为植物雌激素，如大豆异黄酮、木脂素等）的代谢活性和效率以间接方式调节肠道微生物群来发挥。
益生菌参与调节经前综合征、泌尿生殖道感染和骨质疏松症。雌激素缺乏是与卵巢早衰后骨炎症和吸收相关的骨质疏松症的主要原因。
先前的研究表明，肠道微生物群对骨形成和代谢有潜在影响。在接受益生元治疗的小鼠、大鼠和鸟类中发现骨骼增加。
在体外和去卵巢的啮齿类动物研究中，益生菌罗伊氏乳杆菌抑制了骨髓CD4+T淋巴细胞的上调和随后的破骨细胞活化。研究人员假设罗伊氏乳杆菌可以直接使T细胞失活并抑制TNF-α的产生，并通过T细胞间接使基质细胞失活以减少破骨细胞因子的形成，从而增加骨代谢活性并减少骨损失。
在一项由60名40至60岁绝经后妇女组成的随机对照试验中，益生菌还增强了异黄酮的代谢活性，以缓解泌尿生殖系统问题，如阴道干燥和绝经后的不良性体验，连续治疗16周。该效果与低剂量阴道雌激素相当，后者是治疗更年期泌尿生殖系统综合征的金标准疗法。
研究人员在一项为期12周的随机临床试验中报告，1×1010菌落形成单位（CFU）浓度的多菌益生菌影响肠道通透性和心脏代谢参数，如脂多糖水平、胰岛素、葡萄糖、尿酸、脂肪质量、皮下脂肪和胰岛素抵抗指数。
研究人员在一项试点临床研究中发现，乳酸杆菌和蔓越莓提取物复合物可以防止女性患者在绝经前或绝经前后连续26周反复发生尿路感染。
益生元是发酵的膳食纤维，其在肠道微生物群的成分和/或生物活性方面都含有一定的修饰，对人体健康状况产生有益影响。目前，益生元主要包括双歧杆菌、不易消化的低聚糖（尤其是低聚半乳糖、菊粉及其水解产物低聚果糖）。
大量的营养益生元可能有助于钙的生物吸收，如酪蛋白磷酸肽（CPP），酪蛋白的蛋白水解产物，与钙一起构建可溶性复合物。此外，一些复杂的有机酸，如苹果酸或柠檬酸，可以增加肠道中生物可吸收钙的可溶性复合物的百分比。
益生元依赖性钙代谢的潜在机制包括来自结肠中细菌发酵碳水化合物的酸代谢产物，如乳酸、乙酸和丙酸，降低了pH值，以提高钙离子的管腔水平，并增加钙的被动生物吸收。此外，电荷可以通过Ca2+-H+复合物进行修饰。因此，益生元在女性绝经后骨质疏松症的预防和抑制中发挥了保护作用。
研究人员表明，壳聚糖和柑橘果胶这两种益生元增强了葡萄糖耐量，降低了血脂异常，并提高了血清精氨酸、丙酸、亮氨酸和丁酸水平。此外，壳聚糖更有助于调节肠道微生物群，从而影响绝经后症状。
还尝试将益生菌和益生素结合起来生产合生元。研究人员表明，副干酪乳杆菌和菊粉增强了异黄酮的生物活性可用性，有助于缓解更年期问题。
使用由发酵乳杆菌和花椰菜蘑菇中的β-葡聚糖组成的合生元作为益生菌和益生元，可以降低啮齿动物尾巴的皮肤温度，并保持血清和子宫指数中的17β-雌二醇水平。合生元依赖性机制进一步得到验证，因为它们激活了肝脏胰岛素信号，随后在雌激素缺乏大鼠中激活了AMPK磷酸化。
这些研究初步反映了益生菌、益生元和合生元在调节更年期综合征及其主要病理生理过程中的有益作用。这些发现对于研究卵巢早衰的发病机制和通过微生物营养策略治疗卵巢早衰至关重要。
营养对女性一生的健康至关重要，膳食营养素可以通过影响各个方面来延缓更年期，从直接提高卵巢活力和功能到抵消氧化应激、炎症、衰老和系统性内分泌失调。
越来越多的证据表明肠道菌群的改变与卵巢早衰相关，可能通过影响一些重要代谢物影响卵巢疾病进展，至于是否会导致血清代谢物失衡，进而导致更年期表现和相关健康问题，仍有待进一步验证。
从目前的研究来看，膳食和微生物营养素对于调节卵巢早衰等女性生殖障碍很重要且很有前途，因此，通过合理饮食、最佳生活方式对菌群进行干预是有希望的，值得更多研究人员的关注，希望为广大女性带来更健康的生活。
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谷禾健康
最杰出的物理学家之一的斯蒂芬·威廉·霍金想必大家都知道，以及曾经风靡全网的“冰桶挑战”，它们都与一种罕见疾病有关，那就是渐冻症。
媒体的宣传让渐冻症成为了较为“知名”罕见病之一；2000年丹麦举行的国际病友大会上正式确定6月21日为“世界渐冻人日”。但我们多数人对这种疾病的认知还不足。
什么是渐冻症？渐冻症是“肌萎缩侧索硬化症（简称ALS）”的通俗化叫法，该病一般以从四肢向中心进展，肢体肌肉逐渐消失，功能逐步丧失，直至呼吸肌消失，呼吸功能丧失，患者最后往往因呼吸衰竭而死。
渐冻症一般不会损害一个人的智力推理、视觉、听觉或味觉、嗅觉和触觉，这意味着，患者在保持清醒的状态意识到自己的情况在一步步恶化，感受自己的能力一点点退化。
渐冻症是一种罕见且严重的神经退行性疾病，会影响上下运动神经元，导致弥漫性肌肉麻痹，治疗选择较少。病因学和发病机制在很大程度上仍不清楚，但一些环境、遗传和分子因素被认为与疾病过程有关。
风险因素包括接触有毒物质、生活方式、饮食习惯、职业、体重等。研究表明，一些食物和营养素，包括红肉、钠、谷氨酸等，都可能是渐冻症的危险因素。我们知道饮食习惯、生活方式等因素都与肠道菌群状况息息相关。
新的研究确定了肠道菌群失调与神经退行性疾病（例如帕金森病、阿尔茨海默病、渐冻症）存在关联。
在这些疾病中，神经炎症越来越被认为是疾病发作和进展的驱动因素。肠道细菌在维持和调节免疫系统中起着至关重要的作用，肠道微生物组成的变化可以通过影响神经免疫相互作用、突触可塑性、髓鞘形成和骨骼肌功能来影响神经功能。
本文从渐冻症的症状、风险因素、形成原因、胃肠道和代谢功能障碍、与肠道菌群的关联和作用机理、可能的临床相关性、诊断（与其他一些神经退行性疾病的区别），带大家深入了解这一“特殊疾病”。文章的最后列举了一些现有的关于渐冻症干预方式的研究。
渐冻症
肌萎缩侧索硬化症 （ALS）
▪ 致命的神经退行性疾病
▪ 运动神经元退化，停止向肌肉发送信息
▪ 肌肉逐渐变弱、开始抽搐并萎缩
▪ 最终大脑失去启动和控制运动的能力
▪ 症状会随着时间的推移而恶化
▪ 晚期将背负巨大的心理压力和经济负担
不同的国家有不同的ALS发病频率。虽然这种疾病的世界平均发病率约为每100,000人每年1.9例。文献报道一些西方国家的ALS发病率很高，例如瑞典和苏格兰，每100,000人每年有3.8例，相反，东方国家，如中国每10万人年0.8例。
•中国渐冻症发病率相对较低
中国ALS患病率和发病率低于发达国家，并保持相对稳定的趋势。
一项研究调查研究共调查了7个省的城乡社区居民727,718人，其中城市居民占65.74%，农村居民占34.26%。
筛出肌萎缩侧索硬化患者9名,得出中国7个省肌萎缩侧索硬化总患病率为1.24/100,000。
•地区职业直接存在差异
不同省份患病率差别很大：
按区域划分：
按城乡划分：
从职业分布看：
7人职业为农民，占77.78%。
多在中年后发病，9例患者平均患病时间为50.33±13.90岁。
•医院渐冻症患者的性别占比：男性较多
在医院调查的169名肌萎缩侧索硬化患者中，117名男性，52名女性，男女性别比为2.25:1，在职业分布中，50.3%是农民，其中男性农民患者群体占比最高，共有63人，占所有医院调查患者的37.28%。
患病高峰年龄为60～69岁，男性平均患病年龄为61.43±12.66岁，女性平均患病年龄为59.98±12.76岁，男性较女性晚1～2年。医院调查中51.48%的患者没有慢性病史。
结论
（1）在中国7省的人群抽样调查中,肌萎缩侧索硬化的总患病率略低于世界其他国家和地区,农村患病率高于城市,发病时间略早于国际报道,而生存时间略低于国际报道。家族性肌萎缩侧索硬化患者较散发型发病时间早,生存时间长。
（2）人群调查和医院调查一致发现,筛查出的肌萎缩侧索硬化患者中男性占比高于女性,农民患者所占比例最高,大多数患者不伴有其他慢性病。
► 早期发病
发病主要分三种情况：一是从上肢发病；二是从腿部发病；三是从口腔肌肉发病
约 80%的ALS病例 通常表现为手臂或腿部持续无力或痉挛。
✦上肢发病最常见
上肢发病最常见，占比最高，发病过程表现为：
✦下肢发病
从下肢起病，患者可能表现为一侧肢体在走路时，脚背下垂，路面不平衡容易绊到，但没有麻木和疼感，只表现为走路越来越困难，下肢发病临床相对少见。
✦口腔肌肉发病非常罕见
第三种是患者说话不利索，此种临床最少见。疾病开始是说话不利索，感觉大舌头，容易与脑卒中相混淆，但又有区别。脑卒中患者出现的说话不利索是突发的，渐冻症则是逐渐出现说话不利索，是一个渐进过程，接着会出现吞咽困难。
早期发病主要表现为以下的特征：
注：肉跳可能是渐冻症早期比较明显的特征之一。
什么是肉跳？
肌肉出现不能控制的颤动，就是我们通常说的“肉跳”，其实是一群肌肉细胞不规则的不随意的收缩所引起的，在医学上称为肌束颤动（束颤）， 肉跳可以仅发生在局部一小群肌肉，如眼皮跳动，也可以是较广泛地面部、肢体、躯干肌肉跳动。
肉跳也可分为两种情况，一种是良性的，另一种可能是渐冻症导致的。
良性“肉跳”常见的原因：运动、急性病毒感染、甲亢、手足抽搐、药物使用、焦虑等，其中，长时间运动是最主要的原因。
上述的良性“肉跳”，当然不是“渐冻症”了，但是，如果肌肉的跳动伴有肌肉的无力、萎缩，就应该高度警惕，可能的疾病包括：运动神经元病（渐冻症）、周围神经病变及少数的肌肉疾病，患者要尽快到神经内科神经肌肉疾病亚专科就诊！
发病共性
这三种发病情况都有一个共性，即感觉上没有特别明显的麻木和疼痛感。
注：上肢起病容易与颈椎病相混淆；下肢发病容易被怀疑成腰椎间盘突出；语言或吞咽困难发病时易与脑卒中相模糊。
► 中期
肌萎缩侧索硬化的病情是逐渐发展的，每个人的疾病表现不同，发展的速度也会不同，一般至少需要1年，通常不会超过5年。
随着病情的发展到了中期，可能会出现运动无力、呼吸困难等症状。
•吞咽困难
中期的肌萎缩侧索硬化症患者，由于身体内的神经系统受到了损伤，会连带咽喉周围的神经也受到一定的损害。这种情况严重时会压迫到患者的气管，就会导致患者出现吞咽困难的症状。
•肌肉无力
这种症状也是肌萎缩侧索硬化症中期患者比较常见的一种症状，这是由于患者的神经受到了损坏，导致大面积的肌肉和肌张力出现了减退的情况。这种情况严重时会使肌肉出现无力的症状，随着病情的发展，这种症状会更加明显，严重时会使患者丧失自理能力。
•呼吸受阻
当肌萎缩侧索硬化症中期的患者病情严重时，就会使患者的脑干神经元造成损害。一旦脑干神经元系统遭到破坏，就会使患者出现呼吸受阻的情况，严重时还可能会丧失说话能力，只能靠呼吸器来维持生命。
一小部分患者可出现运动系统以外的表现，如痴呆、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等，少部分患者还可出现眼外肌运动障碍。
► 晚期
进入病程后期，除眼球活动外，全身各运动系统均受累，累及呼吸肌，出现呼吸困难、呼吸衰竭等。渐冻症晚期症状有肌肉萎缩、四肢僵硬等，具体如下：
•肌肉萎缩
肌肉萎缩明显，有肌无力、肌挛缩、四肢无力、不能动，有些患者出现舌肌萎缩、肌肉痉挛、病理反射阳性、腱反射亢进、吞咽困难、饮水呛咳，需要呼吸机辅助治疗；
•四肢僵硬
四肢僵硬：不能动弹，通过面部眼球活动来表达，称为闭锁状态，需要置胃管支持对症治疗，维持生命体征；
•体征紊乱
体征紊乱：呼吸、心跳、血压波动紊乱，以及全身电解质紊乱、内环境失衡。
渐冻症还会导致一些严重的并发症，例如营养不良、感染、压疮（褥疮）、沮丧、焦虑等问题。
肌萎缩侧索硬化（ALS）的患者可能因控制吞咽的肌肉损伤而出现营养不良和脱水。他们将食物、液体或唾液吸入肺部的风险也更高，这可能引起感染性肺炎。
注意
肌萎缩性侧索硬化症通常不会影响大脑或导致认知（思维）问题。然而，缺乏足够的营养会导致认知障碍，而这种疾病对身体造成的破坏性影响会导致抑郁。
一些患有肌萎缩性侧索硬化症的人在记忆和决策方面会存在问题，而另一些患者则会最终确诊患有额颞叶痴呆症。
值得注意的是：
一些ALS 患者的胃肠道不适其实是早于神经系统症状的。
年 龄
尽管该病可在任何年龄发作，但症状最常出现在 55 至 75 岁之间。
注：也有数据认为该病风险随着年龄增长而增长，最常见在40-65岁左右。
也有个别儿童渐冻症案例。
性 别
男性比女性更容易患肌萎缩侧索硬化。然而，随着年龄的增长，在70岁之后，男女之间的差异消失了。
生理指标
➤ 代谢类疾病
糖尿病：
糖尿病 和 ALS 之间实际的临床和病理生理学相关性尚不清楚，目前研究如下：
糖尿病对老年人 ALS 的发生具有保护作用，而对年轻受试者则相反。
预先存在的胰岛素依赖型糖尿病与较高的 ALS 风险相关（OR 5.38，95% CI 1.87-15.51）
➤ 炎症
有几条证据表明炎症是 ALS 的主要组成部分。通常，免疫细胞不会大量存在于中枢神经系统中。然而，肌萎缩侧索硬化患者的神经系统中存在免疫细胞，这些细胞会引起神经炎症（中枢神经系统炎症，包括大脑）。
其他包括氧化应激、线粒体功能障碍、谷氨酸毒性等都与引起肌萎缩侧索硬化或促进其进展有关。
这在后面章节会详细阐述。
生活方式：抽烟
吸烟和烟草烟雾暴露可能通过炎症、氧化应激和香烟烟雾中存在的重金属或其他化学物质引起的神经毒性增加 ALS 的几率。
美国的一项大型前瞻性研究（414493名男性和572736名女性参与者；617名男性ALS死亡，539名女性ALS死亡）报告称，甲醛暴露会增加ALS的风险，甲醛是香烟烟雾的一种成分。
身体创伤
头部创伤或电烧伤都可能与ALS相关。
一项研究招募了n＝188名ALS患者，并从相同地区的普通人群中进行了2:1的对照。
头部创伤与ALS风险增加相关（调整后的比值比[OR]1.60 95%置信区间[CI]1.04-2.45），对症状发作前10年或更长时间发生的损伤影响更大（P=.037）。
报告严重电烧伤的患者ALS风险增加（调整后OR 2.86，95%CI 1.37-6.03），30岁后烧伤的比值比最高（OR 3.14），症状发作前10年或更长时间烧伤的比值比值比（OR 3.09）.
繁重的劳动
一项早期的研究发现，繁重的劳动是一个危险因素，一项针对新英格兰建筑工人的病例对照研究（109例，253例对照）发现患病几率上升(OR = 2.9, 1.2–7.2).
注：具体关于身体活动在ALS病因中的作用的证据仍然没有定论。
种 族
白种人和非西班牙裔最有可能患上这种疾病。
研究人员正在研究环境因素的影响，例如接触有毒或传染性物质、病毒、饮食、抽烟、职业因素。
居住因素和化学品
ALS与许多化学品的接触有关，大多数支持证据都涉及农药、化肥、除草剂和杀虫剂等农业化学品。
澳大利亚报告了179对病例对照的类似发现。经常园艺（非职业接触）与ALS显著相关（OR = 6.64，95%置信区间 = 1.61–27.4）。按性别分层后，仅在男性中显示出显著的相关性（OR = 4.90，95%置信区间 = 1.11–21.7).
对60岁以下的人来说，靠近工业的住宅和污水处理厂或农场之间的联系也得到了证明。住在这些地方附近可能会接触到各种空气、水和土壤污染物。
最近，一项对66对年龄、种族和性别匹配的病例和对照进行的研究发现，职业接触杀虫剂与ALS之间的显著关联（OR = 6.50，95%置信区间 = 1.78–23.77）.
重金属
重金属（铅、汞、镉等），尤其是铅，可能在ALS的发病和进展中发挥多种作用。
接触到铅或其他物质可能的场所或职业：
从事机械、绘画或建筑工作与ALS有关，其他职业包括农业、渔业、伐木和狩猎也可能与ALS有关。
在许多病例对照研究中，铅暴露与ALS有关。在新英格兰（109例和256例对照），血铅和骨铅水平升高与ALS发病率增加相关（OR = 1.9，95%置信区间 = 1.4–2.6）.
在波士顿（95例和106例对照），自我报告的铅暴露与ALS相关（p = 0.02).
此外，还研究了其他金属，特别是汞和镉，但结果也不一致。重金属暴露（铅和汞）的复合测量与ALS风险增加显著相关（OR = 3.65). 虽然铅暴露与ALS相关，但尚未显示汞、镉或其他金属的关联和因果机制。
在一项小型日本研究（21例，36例对照）中，ALS患者晚期血浆和血细胞中的汞和硒水平显著低于对照组，这是由于他们的残疾，包括食用液体饮食。
在意大利进行的一项非常小的研究（9例）显示，患者的血镉水平明显高于对照组（排除了功能受损最严重的晚期患者）。
注：将不同金属的暴露分组在一起可能会导致暴露分类错误和检测关联的能力下降，这是目前和早期研究的局限性。
灰尘/纤维/烟雾
几项研究间接表明ALS职业性接触颗粒物。在某些职业环境中发现的空气尘埃、烟雾和纤维可能是空气中颗粒物的重要暴露。在许多研究中，已经对颗粒物暴露与神经系统结果进行了检查，并在几种职业环境中与ALS相关。
注：被调查的职业环境(兽医、美发师、分级和分拣师)可能会增加溶剂、金属和可能的其他介质的共暴露。没有研究直接评估暴露在环境中的颗粒物与渐冻症之间的关系。
辐射/电磁场
辐射已被认为是ALS的潜在危险因素，因为脊髓神经根病表现可能由长潜伏期的电损伤引起。
此前有三项研究报告了辐射或电磁场暴露之间的关联；有必要对此类风险进行进一步调查。
电气相关职业(OR = 1.3, 95% CI = 1.1-1.6)，以及暴露于电磁场（OR = 2.3，95%置信区间 = 1.29–4.09）与ALS相关。
在美国五家大型电力公司（139905名男性）的队列死亡率研究中，ALS的死亡率与电磁场暴露工作的时间有关（RR = 2.0，95%置信区间 = 1.0–9.8) .
注意
由于以上部分实验样本量较小，再加上可能存在其他因素干扰，因此，应当谨慎关联。
大多数ALS病例都被认为是偶发性的。这意味着该病似乎是随机发生的，没有明确相关的危险因素，也没有该病的家族史。尽管散发性ALS患者的家庭成员患此病的风险增加，但总体风险很低，大多数人不会患ALS。
家族性（遗传性）ALS
大约5%到10%的ALS病例是家族性的，这意味着一个人从父母那里遗传了这种疾病。ALS的家族形式通常只需要父母一方携带致病基因。十几个基因的突变被发现会导致家族性ALS，例如C9ORF72、SOD1、SPTLC1、FUS、TARDBP、TDP-43、OPTN、TBK1等基因。
关于基因突变的作用机理将在下一章节详解。
ALS 的病理生理过程是多因素的，反映了遗传和环境因素之间复杂的相互作用。
本章节从以下几大方面来具体阐述渐冻症的发病机理：
截止目前，有几十个基因与肌萎缩侧索硬化有关，这些基因的突变约占所有家族性病例的三分之二。
1993 年至 2016 年间 ALS 的遗传图谱
doi:10.1016/S1474-4422(17)30401-5
家族性肌萎缩侧索硬化病例约占所有肌萎缩侧索硬化病例的 10%。在这 10% 中，大约 70% 可以用遗传学来解释。
SOD1 ：涉及运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞
ALS家族病例与Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD1）的突变有关，这是一种保护细胞免受超氧化物自由基有害影响的关键抗氧化酶，表明SOD1功能的改变和/或异常的SOD1聚集对促进ALS发病有很大影响。
SOD1代谢的改变影响许多细胞功能，涉及不同的细胞类型（即运动神经元、神经胶质细胞和骨骼肌细胞），这些细胞类型可能相互作用以产生病理表型。
doi.org/10.3390/antiox11040614
在家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）和散发性肌萎缩侧索硬化症（SALS）中均发现了铜/锌超氧化物歧化酶-1（SOD1）基因，但在中国肌萎缩侧索硬化患者中研究较少，且大样本研究较少。
四川大学华西医院神经内科的 499 名 ALS 患者(487 名 SALS 和 12 名 FALS)，并SOD1突变频率在SALS中为1.03%(5/487)，在来自中国西南地区的FALS中为25%(3/12)。
OPTN ：通过功能丧失突变引起ALS
OPTN是唯一已知的被认为通过功能丧失突变引起经典 ALS 的基因。
OPTN通常抑制 NF-κB 活性，这是先天免疫反应的一个关键组成部分，并且在其缺失或突变形式下，NF-κB 易位至细胞核并促进大量促炎基因的表达，从而增强小胶质细胞介导的神经炎症。
注：OPTN是否直接影响 NF-κB 是一个有争议的话题；然而，大多数研究都认为突变型OPTN与 NF-κB 通路失调有关，从而促进促炎反应。
TBK1 ：参与多种 ALS 相关通路，如自噬和神经炎症
TBK1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。TBK1 蛋白结合并磷酸化许多蛋白质，包括 OPTN 和 sequestosome-1/p62，并调节先天免疫和自噬。
TBK1 属于参与先天免疫信号通路的 IKK 激酶家族；具体而言，TBK1 是 1 型干扰素的诱导剂。TBK1 在自噬和线粒体自噬中也起着重要作用。
TBK1 的突变可能导致自噬受损，自噬缺陷可能导致运动神经元中蛋白质聚集体、自噬体和受损线粒体的积累。神经元损伤可能触发神经元周围细胞的先天反应，导致神经炎症，引发ALS。
在大约 1% 的家族性 ALS 患者和大约 1% 的散发性 ALS 患者中发现了TBK1突变。
TNIP1 ：炎症信号传导的关键抑制因子
根据一项针对中国、欧洲和澳大利亚人群的大型全基因组关联研究，TNIP1的突变与肌萎缩侧索硬化有关。
TNIP1 在功能上与 OPTN 相关，并抑制 NF-κB 活化和肿瘤坏死因子 (TNF) 诱导的 NF-κB 依赖性基因表达。TNIP1 功能障碍或缺陷可能使健康细胞容易对其他无害的 TLR 配体暴露产生炎症反应。TNIP1还与几种免疫疾病有关，包括狼疮和牛皮癣。
SQSTM1 ：损害聚集蛋白降解和自噬引起ALS
在 ALS 患者中发现了几种新的 SQSTM1突变。
SQSTM1基因编码 p62，一种调节自噬和氧化应激的主要病理蛋白（下图）。
自噬和炎性体通路在肌萎缩侧索硬化中的相互作用
doi.org/10.1016/S1474-4422(18)30394-6
SQSTM1中的突变会改变 p62 的功能，并通过损害聚集蛋白降解和自噬来促进 ALS 的病理生理学。
VCP ： VCP突变会影响肌肉、骨骼和大脑
VCP基因的突变与家族性和散发性肌萎缩侧索硬化有关。
VCP 是自噬和泛素化-蛋白酶体途径（另一种降解和处理受损、错误折叠和过量蛋白质的细胞机制）的重要组成部分。VCP中的突变会损害整体蛋白质降解并导致 TDP-43 沉积，从而导致包涵体肌病、Paget 病、额颞叶痴呆或 ALS. VCP突变是 1%-2% 的家族性ALS 病例的原因。
CX3CR1 ：突变会损害小胶质细胞的神经保护反应
CX3CR1 是小胶质细胞上的一种特异性受体，可与 fractalkine（一种从运动神经元释放的蛋白质）结合，从而促进神经保护反应。受体 CX3CR1 的突变会损害 fractalkine 结合并导致 ALS 患者的生存时间缩短，但不会增加患病风险。
CX3CL1/CX3CR1 通讯系统具有抗炎和神经保护作用，在维持自噬活性中起重要作用。
然而，CX3CR1是一种 ALS 疾病修饰基因；CX3CR1的多态性会损害先天免疫小胶质细胞的神经保护反应，为其在 ALS 疾病发病机制中对神经炎症的作用提供证据。
这些突变基因提供了免疫系统诱导的炎症机制参与 ALS 发病机制的直接证据。此外，这些突变基因表明自噬抑制了 NLRP3 炎症小体的激活，并且这些免疫相关基因的突变阻止了炎症小体介导的激活的生理抑制，因此激活了炎症通路（IL-1β 和 IL-18 ) 并有助于 ALS 发病机制。
TARDBP ：突变对细胞造成损害
ARDBP的突变与 ALS 和额颞叶痴呆的家族病例有关。
TARDBP基因提供了构建一种称为TDP-43的蛋白质的指令，这种蛋白质通常位于细胞核中，并参与蛋白质生产的各个步骤。TARDBP基因突变导致TDP-43蛋白在细胞核外形成聚集体（团块），对细胞造成损害。
约97%的ALS患者中发现了TDP-43聚集体，包括TARDBP基因没有突变的人。
C9orf72 ：与神经变性、炎症、免疫相互作用有关
多项研究探索了C9orf72介导的疾病的致病机制。C9ORF72 与神经变性、炎症和我们与环境的免疫相互作用的调节有关。
C9orf72 突变难以发现的原因之一是该突变位于C9orf72 基因的一个内含子中。
在 ALS 患者的C9orf72中记录了小胶质细胞炎症活动的显着增加，并且与更快的疾病进展相关。
注：激活的小胶质细胞是 ALS/FTD 病理学的普遍特征，C9orf72在骨髓细胞中具有重要作用。
三种主要的疾病机制：C9orf72蛋白的功能丧失和C9orf73重复RNA或由重复相关的非ATG翻译产生的二肽重复蛋白的功能毒性增加。
注：NEK1 和 C21orf2 相互作用，参与微管组装、DNA 损伤反应和修复以及线粒体功能。
MATR3 ：突变与神经肌肉功能退化相关
MATR3 是一种 RNA 和 DNA 结合蛋白，可与TDP-43 相互作用，TDP-43 是一种与ALS和额颞叶痴呆相关的疾病蛋白。
在具有MATR3突变的 ALS 患者中，上运动神经元和下运动神经元受到影响，生存期为 2-12 年。
过表达MATR3 蛋白的转基因小鼠出现后肢麻痹和肌肉萎缩，表明神经肌肉功能对 MATR3 水平敏感。
2014 年，MATR3 的四个突变（p.S85C、p.F115C、p.P154S 和 p.T622A）通过外显子组测序在四个单独患有 ALS 或同时患有 ALS 和痴呆症的欧洲血统家族中被鉴定出来。自 2014 年以来，已描述了 11 种其他变异，主要发生在散发性 ALS 患者中。
CCNF ：突变导致异常的蛋白停滞
CCNF是Skp1-cullin-F-box E3泛素连接酶复合物的底物识别成分，该复合物负责用泛素标记蛋白质，并通过泛素蛋白酶系统标记其降解。
CCNF的突变可能导致异常的蛋白停滞，而TDP43蛋白病可能会加剧这种情况。因此，提高蛋白质清除率或减少泛素化的疗法可能是可行的治疗方法。
其他相对较为罕见的突变基因还包括：
CCHHD10、TUBA4A等。
与肌萎缩侧索硬化相关的基因之间的相互作用
10.1016/S1474-4422(17)30401-5
外圈是核型表意文字，显示24条染色体（22条常染色体，X染色体，Y染色体）；内圈显示每个基因的位置。基因之间的联系代表蛋白质或基因水平的相互作用。交互数据是从交互数据集的生物通用存储库中获得的。黑线表示细胞遗传学条带模式。与基因或相互作用有关的生物过程用颜色表示。
越来越多的证据表明整个 ALS 的免疫系统都存在异常。免疫细胞被激活并导致 ALS 周围和中枢神经系统中的慢性促炎微环境。
ALS的促炎症是全身性的，外周免疫系统（PIS）和中枢免疫系统（CIS）之间存在串扰。迄今为止，串扰还没有得到很好的定义。
随着对 ALS 的深入了解，研究人员已经意识到这两个系统持续互动和交流的重要性。CNS驻留免疫细胞和外周免疫细胞通过免疫分子相互作用。
功能失调的中枢神经系统屏障，包括血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障（BSCB），为“串扰”打开了大门，也受到炎症环境的调节。因此，慢性全身炎症导致MN死亡、运动神经元轴突受损和神经肌肉接头功能障碍。
PNS和CNS之间的免疫串扰示意图
doi: 10.3389/fnagi.2022.890958
双头箭头表示两个细胞的通信。蓝色单箭头表示细胞释放炎症介质并影响其目标。橙色、绿色和紫色箭头分别表示外周细胞浸润到中枢神经系统。
在中枢神经系统中，常驻免疫细胞小胶质细胞被激活并通过释放促炎或抗炎物质（例如细胞因子）并与浸润的外周免疫细胞相互作用来介导神经炎症；星形胶质细胞控制小胶质细胞的活化、迁移和增殖。
在 PNS 中，常驻免疫细胞（包括 T 淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞）被激活并沿外周运动神经和神经肌肉接头浸润。同时，它们渗入由小胶质细胞衍生的炎症介质触发的中枢神经系统。
此外，CNS 屏障功能障碍，包括血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB)，有助于外周免疫细胞浸润并加速有害相互作用。因此，跨越两个系统的炎症反应会导致运动神经元 (MN) 死亡、MN 轴突损伤和神经肌肉接头功能障碍。
▋ ALS中的中枢神经系统普遍存在炎症
神经胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，触发神经炎症反应，与浸润的外周免疫细胞相互作用，最终诱导或加速 ALS 中枢神经系统的神经元死亡。
小胶质细胞 是中枢神经系统的常驻先天免疫细胞，通过释放包括细胞因子和趋化因子在内的免疫分子来介导神经炎症。小胶质细胞激活是异质的，取决于病理损伤的性质。
越来越多的研究证明，小胶质细胞在疾病发作时表现出抗炎表型并保护运动神经元，而终末期小胶质细胞转变为促炎表型并加重 ALS 中运动神经元的神经变性。
活化的小胶质细胞通过分泌活性氧和促炎细胞因子（包括 IL-1β、IL-6 和 TNFα）促进细胞毒性。
星形胶质细胞 是大脑中最常见的胶质细胞，维持中枢神经系统屏障，分泌神经营养和神经保护因子，调节神经递质摄取和循环，促进神经发生。研究已经确定星形胶质细胞作为免疫调节剂的作用，因为它们可以控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖。
因此，星形胶质细胞和小胶质细胞释放的炎性细胞因子可能促进谷氨酸兴奋性毒性，从而将神经炎症和兴奋性毒性细胞死亡联系起来。
当达到临界阈值时，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞可能引发不可逆的病理过程，随后导致 ALS 患者运动神经元的非细胞自主死亡。
在大脑和其他神经组织中，细胞因子在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞之间进行交流。
ALS 中主要病理生理事件的示意图
编辑
炎症通路失调不仅存在于 10% 的具有阳性家族史的 ALS 患者中，而且存在于 90% 的散发性 ALS 患者中。
散发性 ALS 患者的 CNS 反应性小胶质细胞和星形胶质细胞炎症也有所增加，并激活了浸润 CNS 的外周单核细胞和淋巴细胞。在散发性 ALS 患者中引发这种免疫失调的原因尚不清楚。炎症细胞因子 IL-6 由转基因 mSOD1 小鼠和 ALS 患者中活化的巨噬细胞和小胶质细胞分泌。
▋ ALS 外周的免疫激活
ALS 中存在外周免疫异常。一般来说，慢性外周免疫反应在 ALS 中是促炎性的。淋巴细胞、单核细胞（包括巨噬细胞）、中性粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和肥大细胞 (MC) 是外周常驻免疫细胞。发现 ALS 患者血液中的总白细胞计数升高。
在外周血中大多数研究表明，神经保护性 CD4 T 淋巴细胞水平降低，而 ALS 患者的 CD4 T 淋巴细胞亚群，调节性 T 细胞 (Tregs) 减少和功能障碍。在 ALS 中，外周血中细胞毒性 CD8 T 淋巴细胞的数量存在争议。NK T 淋巴细胞被认为对 ALS 有害，并且在 ALS 患者的外周血中增加。
B 淋巴细胞仅在 ALS 中被讨论，研究表明它们在 ALS 的发病机制中起补充作用。据报道，单核细胞比例发生了变化，ALS 患者的循环单核细胞优先分化为促炎表型。外周血中的中性粒细胞数量增加，并显示与疾病进展显着相关。
NK 细胞是先天免疫细胞并介导细胞毒性。ALS 患者血液中的 NK 细胞水平升高，可能具有致病性。
在 ALS 小鼠中显示循环肥大细胞数量增加，而在 ALS 患者中缺乏证据。
远端轴索病变是 ALS 公认的病理特征 。在 ALS 中观察到活化的肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞沿着坐骨神经和骨骼肌中退化的运动轴突募集。
外周免疫细胞也可渗入中枢神经系统，对运动神经元和神经胶质细胞产生影响，下文将对此进行讨论。外周免疫细胞在其预后作用方面的讨论越来越多。在这方面，随着技术和认识的发展，研究人员已经转向探索特定人群或单个骨髓亚群来对患者进行分类或监测。
▋ ALS中枢神经系统屏障的改变
CNS 屏障由一层内皮细胞形成，由内皮间紧密连接 (TJ)、粘附蛋白和细胞质连接。称为基底层 (BL) 的基底膜被周细胞和星形胶质细胞末端包裹，支持内皮细胞和相关的周细胞。
它们构成了 CNS 的物理屏障，而 CNS 的生化屏障是由各种运输系统赋予的。
在 ALS 患者和小鼠的早期观察到脑屏障的改变，表明损伤可能有助于发病机制。
这些变化总结如下：
CNS 障碍是中枢免疫系统和外周免疫系统之间基于体液的交流的中心点。更好地了解 CNS 屏障的完整性或功能是如何改变的，可能会提供终止 ALS 中有害串扰的方法。
★ 血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障：维持CNS稳态
血脑屏障 (BBB) 和血脊髓屏障 (BSCB) 是基于毛细血管的屏障，分别将大脑和脊髓组织与外周血液循环分开。这两个屏障在形态上相似，因为它们都位于无孔毛细血管内皮细胞内，毛细血管内皮细胞通过紧密连接和粘附分子密封在一起。
虽然 BSCB 具有比 BBB 更高的连接渗透性，但这两个屏障严格调节营养物质、内源性化学物质、代谢物和异生素进出中枢神经系统 (CNS) 的细胞旁和跨细胞交换。 因此，它们在维持 CNS 微环境的稳态方面发挥着重要作用，这对于正常的神经元功能至关重要。
此外，这两种屏障都高度表达各种外源性外排传输泵，这些泵是 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白超家族的成员。
★ 转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化，改变大脑和脊髓组织中的药物浓度
P-糖蛋白 (P-gp)、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 和多药耐药相关蛋白 2 (MRP2) 等多种外源性转运蛋白的管腔毛细管表达，是向大脑和脊髓输送药物的主要障碍脐带，因为它们的集中外排活性将药物从屏障内皮质膜或胞质溶胶隔室泵回血液以进行后续清除。
注：P-gp：P-糖蛋白是一个比较常见的保护细胞免受外来有害分子入侵的分子泵，它位于细胞膜上，不停的“搜查”着外来的疏水分子，就如同一个守护细胞的“保安”。
这些转运蛋白在两个屏障的表达水平的变化可以改变大脑和脊髓组织中的药物浓度。因此，了解 BBB 和 BSCB 的转运蛋白活动对于更准确地预测 CNS 中的药物药代动力学和药效学至关重要。
★ 利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效受这些转运蛋白的限制
在一些 ALS 患者的 CNS 屏障处诱导 P-gp 是可能的，并且可能解释了确定有效的 ALS 药物治疗的困难。此外，目前 FDA 批准的唯一用于 ALS 管理的药物利鲁唑被建议作为 P-gp 和BCRP底物。
由于利鲁唑是两种 ABC 异源外排转运蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物，利鲁唑在 CNS 中的全部治疗功效可能会受到 BBB 和 BSCB 上的这些外排转运蛋白的限制。
最近在体内使用 ALS 小鼠模型的研究表明，在疾病进展的晚期，P-gp 和 BCRP 转运活性和表达在 CNS 屏障中被诱导。这些诱导可能会进一步限制利鲁唑在中枢神经系统中的治疗功效。
ALS 诱导的 P-gp 上调可进一步限制利鲁唑穿过 CNS 屏障的渗透性，并降低其在神经元靶位点的浓度，从而降低其治疗效果。在这种情况下，应在预期在 CNS 屏障处诱导 P-gp 的患者的整个 ALS 进展过程中，研究作为 P-gp 底物的 CNS 药物疗法的剂量或治疗窗口的适当调整。
总之，防止 P-gp 诱导或底物相互作用的药理学干预可用于提高在 CNS 屏障处显示 P-gp 诱导的 CNS 疾病（例如 ALS）的治疗效果。
★ ALS 物理屏障完整性的破坏
多项研究发现 ALS 患者 CNS 屏障的超微结构发生改变，包括微血管内皮细胞肿胀和细胞质空泡化、周细胞覆盖率降低以及 ALS 患者脊髓中星形胶质细胞末端足突与内皮细胞的分离。
在脑干、颈椎和腰椎脊髓中也观察到超微结构改变，但在 ALS 小鼠的运动皮层中没有观察到。已注意到这些改变发生在疾病的早期阶段，并随着疾病的进展而恶化。
TJ 由多种蛋白质形成，例如 zonula occludens-1 (ZO-1) 和 occludin，并阻止溶质的细胞旁运动。在 ALS 患者和小鼠的脊髓中观察到 TJ 和粘附蛋白（如 ZO-1 和 occludin）的表达显着降低。尽管粘附蛋白发生了变化，但在电镜下发现 ALS 患者死后脊髓中 TJ 的形态结构保存完好。尽管保留了 TJ 的形态结构，但 CNS 中内源性蛋白质的检测表明 CNS 屏障的细胞旁通透性和渗漏性增加。
ALS 患者和小鼠中均观察到基底层（ BL ）增厚：
内皮细胞的脱离使 BL 暴露于 BL 内的血浆蛋白、纤维蛋白和胶原蛋白 IV，然后积累，导致 BL 增厚。由于在 ALS 小鼠的早期阶段检测到 BL 异常，这些发现表明它可能作为补偿机制或修复过程发生。
基于这些发现，超微结构异常和 TJs 粘附蛋白表达减少可能导致连接完整性受损和细胞旁通透性增加，从而允许外周物质和细胞进入中枢神经系统。因此，它促进了外周免疫系统 和 中枢免疫系统 的交流，并加速了全身性炎症反应。
★ 生化中枢神经系统屏障的功能调节
生化中枢神经系统屏障由各种运输系统赋予，例如 ATP 结合盒 (ABC) 蛋白。它们可以有效地从内皮细胞中排除各种内源性和外源性毒素，以维持细胞稳态。研究最深入的 ABC 蛋白 P-糖蛋白 (P-gp) 是在 CNS 屏障上表达的脂溶性小分子的主要外排转运蛋白。
P-gp 的表达和活性在 ALS 患者和小鼠中均上调。 肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 和生长因子-β 1(TGF-β1) 显示可上调小鼠和大鼠中 P-gp 的表达和活性。 由于 ALS 患者和小鼠体内 TNF-α 和 TGF-β1 水平升高，它们与 P-gp 的过度表达有关。
此外，星形胶质细胞也被怀疑是依赖于 ALS 基因型的 ALS 中 P-gp 表达增加的原因。例如，共培养的 ALS 相关突变体 SOD1 星形胶质细胞通过分泌 TNF-α、趋化因子和活性氧 (ROS) 等可溶性因子影响附近内皮细胞中的 P-gp。
同时，ALS 相关突变体 C9orf72 星形胶质细胞已被证明对内皮 P-gp 表达没有影响。此外，另一种外排转运蛋白乳腺癌耐药蛋白 (BRCP) 的表达在 ALS 患者和小鼠中上调。
一般来说，CNS 屏障中 P-gp 和 BRCP 丰度和活性的增加表明生化 CNS 屏障界面功能的调节，这可能最终影响 ALS 的发展。
▋ 屏障细胞分泌神经免疫相关物质
屏障细胞，包括内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞，分泌神经免疫相关物质以响应外周或中枢免疫细胞的免疫刺激。脑内皮细胞 (BEC) 可以组成型分泌白细胞介素 6 (IL-6)、前列腺素和一氧化氮以响应不同的刺激。
由于 ALS 中周细胞数量减少，其炎症介导作用也可能导致 ALS 病理。与其他屏障细胞相比，周细胞对 TNF-α 最敏感，可以释放 IL-6 和巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α，也称为 CCL3）作为反应。
炎症反应性周细胞通过释放 IL-8 和基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 支持中性粒细胞迁移，从而导致神经炎症的后续发展。
星形胶质细胞在 ALS 的免疫反应中被激活。
一方面，星形胶质细胞通过多种炎症因子控制小胶质细胞的激活、迁移和增殖，并分泌介导单核细胞迁移的 MCP-1 等蛋白质，从而放大 CNS 中的神经炎症。
另一方面，屏障上反应性星形胶质细胞释放的一氧化氮、血管内皮生长因子（VEGF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和MM-9等生化物质调节TJ蛋白的表达和增殖内皮细胞，从而影响 CNS 屏障的完整性和渗透性。
因此，屏障细胞不仅可以将信息从一侧传递到另一侧（如 外周免疫系统 到 中枢神经系统），还参与介导炎症微环境。
在 ALS 中，受损的运动神经元与胶质细胞相互作用，它们释放一定水平的细胞因子和趋化因子，随后募集先天性和适应性免疫细胞浸润 CNS 以促进炎症。
促炎信号从中枢免疫系统传播到 外周免疫系统，从外周免疫系统传播到中枢免疫系统，从而促成了 ALS 的全身炎症环境。
▋ ALS中的细胞因子和趋化因子
许多细胞因子和趋化因子，例如 IL-1、IL-6、TNF 和 CC 趋化因子配体 2 (CCL2)，已被证明可以穿过 中枢神经系统屏障，而这些屏障介导它们的运输、渗透和摄取。
一方面，由于免疫细胞的激活，ALS中细胞因子和趋化因子的水平发生显着变化（见表）
另一方面，促炎介质水平升高会增加 CNS 屏障的通透性，直接作用于它们的受体以改变驻留细胞的功能，诱导免疫细胞运输，并加剧屏障破坏和神经炎症。
细胞因子和趋化因子在 ALS 中的主要作用
doi: 10.3389/fnagi.2022.890958
▋ 周围免疫细胞的中枢神经系统浸润
越来越多的证据表明，许多外周血白细胞首先在外周免疫系统中被激活，然后在 ALS 中迁移到中枢免疫系统。
白细胞向中枢神经系统运输的调节是多方面的，取决于白细胞的激活状态、内皮界面的 TJ 复合物以及 中枢神经系统和 PNS 中的炎症微环境。
由于外周白细胞可以很容易地监测，并且鞘内或脑室内与多种风险相关，因此在 ALS 治疗中靶向外周白细胞可能是可行的。因此，需要更好地了解外周免疫细胞如何渗入中枢神经系统。
★ T 淋巴细胞
ALS 中 T 淋巴细胞的浸润是众所周知的。趋化因子和趋化因子受体对于实质浸润至关重要。慢性炎症环境诱导内皮细胞表面白细胞粘附的上调，内皮细胞与 T 淋巴细胞上表达的 CD6 结合，使其进入脑实质。此外，T 淋巴细胞衍生的 TNF-α 和 IL-17 诱导免疫细胞和运动神经元分泌 MM-9，促进 T 淋巴细胞浸润到 CNS。
大量证据强调了 T 细胞亚群之间的差异及其在 ALS 中进入 CNS 的特定机制。例如，内皮细胞分泌 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL19、CCL21 和 MCP-1 等趋化因子，通过 CNS 屏障募集 CD4 + T 细胞。对神经炎症具有抑制作用的 Treg 细胞被激活并通过CCL5/CCR5 和 CCL6/CCR6 机制募集到 CNS，以抑制疾病早期小胶质细胞的激活。
CD8 + T 细胞显示出强烈的浸润，并通过在活化的小胶质细胞和受损的运动神经元中表达的 MHC-I诱导运动神经元死亡。
★ 肥大细胞
先前研究的结果表明，肥大细胞在 PNS 的早期退化中发挥作用，并对神经元损伤产生连锁反应。后来的研究证实了肥大细胞在 ALS 患者脊髓中的浸润。MC 上受体的表达受激活的小胶质细胞释放的 IL-6、CCL5 和 TNF-α 的影响，从而调节肥大细胞激活和 CNS 募集。
此外，肥大细胞可以向 TJs 和细胞外基质成分释放蛋白酶，从而影响 BBB 的通透性和完整性，导致 肥大细胞侵入 CNS。
★ 单核细胞
外周单核细胞可以很容易地取样。越来越多的证据表明，浸润性单核细胞来源的巨噬细胞是中枢神经系统小胶质细胞的同系物，并通过 ALS 中受损的血脑屏障进入中枢神经系统。人血单核细胞在体外很容易获得并且很容易分化成巨噬细胞。
有限数量的活化外周单核细胞浸润中枢神经系统， 并影响 ALS 中的神经炎症。先前的研究表明 ALS 中单核细胞的比例发生了变化。在快速进展的 ALS 患者中，外周循环中的单核细胞通常处于促炎状态。最近，外周单核细胞已被证明可以浸润 CNS，这与 ALS 中运动神经元存活率的提高有关，但浸润可能是有限的。
此外，单核细胞衍生的巨噬细胞在 ALS 中被激活。激活的巨噬细胞通过在疾病期间错误折叠蛋白质清除来发挥神经保护功能。巨噬细胞也显示出对中枢神经系统的有限浸润。
中枢神经系统中单核细胞的积累是由于浸润细胞的增殖，而不是积累的循环单核细胞的浸润。
★ Treg 细胞
Treg 是免疫耐受的细胞介质，具有抑制各种类型免疫反应的能力。Tregs 的主动抑制在控制自身抗原反应性 T 淋巴细胞和诱导体内外周耐受中起着关键作用。
Tregs 可防止激活的 Tresps 的激活和效应功能。
在从患有快速进展的 ALS 患者分离出的血液白细胞中，Tregs 的数量及其 FOXP3 蛋白表达均减少，并且这些水平与疾病进展率呈负相关。
FOXP3、TGF-β、IL-4 和 GATA-3（一种 Th2 转录因子）的 mRNA 水平在快速进展的患者中降低，并与进展率呈负相关；FOXP3 和 GATA3 都是进展率的准确指标。
在缓慢和快速进展的患者之间没有发现 IL-10、TBX21（Th1 转录因子）或 IFN-γ 表达的差异。
在表观遗传学上，Treg 特异性去甲基化区域的甲基化百分比在 ALS Treg 中更高。在体外扩增后，ALS Tregs 恢复了对对照 Tregs 水平的抑制能力，这表明扩增的 Tregs 的自体被动转移可能提供一种新的细胞疗法来减缓疾病进展。
★ 其他免疫细胞：中性粒细胞、自然杀伤细胞
很少有研究讨论中性粒细胞和 NK 细胞在神经免疫串扰中的作用。然而，考虑到外周血中中性粒细胞和 NK 细胞数量的增加与疾病进展之间存在显着相关性，以及它们在先天免疫反应中的作用, 它被认为以复杂的方式影响中枢神经系统的神经炎症。
例如，终末期 ALS 小鼠在脊髓中显示出高 NK 细胞频率。
NK 细胞衍生的 IFN-γ 诱导小胶质细胞向炎症表型发展，调节 CCL2 的释放，CCL2 是一种趋化因子，可调节来自运动神经元的 CNS 浸润，并损害 Treg 细胞迁移。
小 结
上文充分讨论了涉及中枢免疫细胞和外周免疫细胞、中枢神经系统屏障、细胞因子和趋化因子的串扰。所有这些元素的功能障碍导致运动神经元的非纤维素性死亡。这些交流在ALS的全身炎症环境中起着重要作用。
中枢神经系统屏障在串扰中起着至关重要的作用。值得注意的是，神经炎症的影响是双重的，因为它在疾病期间发挥神经毒性或神经保护作用。
使免疫串扰和稳态正常化而不是抑制炎症，可能为今后的研究提供潜在的治疗目标和方向。
与健康人相比，肌萎缩侧索硬化症(ALS) 患者的肠道微生物组发生了变化，其中包括潜在保护性菌群和其他具有促炎的菌群失衡。
编辑
最初进行的研究的特点是小规模和精选的患者队列，甚至只有不到 10 个个体，提供了相对一致的数据来支持 ALS 中的生态失调。
涉及肌萎缩侧索硬化的微生物群的系统发育分布
doi.org/10.3390/ijms232213665
以上数据来自六项关于 ALS 的研究，共涉及 159 名 ALS 患者和165名健康对照者。橙色表示不一致的结果，蓝色表示相对丰度下降，红色表示相对丰度增加。
综合一些研究报道，ALS 患者的肠道菌群主要变化如下：
Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25
在2020年发表了一项关于ALS微生物群组成的前瞻性纵向研究，表明ALS患者的肠道菌群与对照组相比有所不同，与残疾程度无关。此外，他们观察到蓝细菌的增加（蓝细菌以神经毒性作用著称）。患者中蓝细菌门的成员明显高于对照组，支持蓝细菌在ALS发病机制中发挥基础作用的假设。
有研究发现，在ALS患者中，谷氨酸代谢细菌更丰富，主要丁酸盐产生细菌更低，这与谷禾渐冻症菌群分析结果相吻合。
现有的关于ALS的肠道菌群研究整理如下：
doi： 10.3389/fcimb.2022.839526
在这些研究中，促炎性生态失调的原因与微生物失衡有关，微生物失衡可能损害肠上皮屏障并促进免疫/炎症反应，从而导致改变并在 ALS 发病机制中发挥作用。
▋ ALS患者和配偶对照之间的肠道菌群差异
一项研究中，研究人员探讨了与ALS相关的微生物组组成的差异。
比较了ALS患者（n = 10） 其配偶（n = 10). 发现与配偶相比，ALS患者的肠道微生物群多样性更高，且普雷沃氏菌属缺乏。健康夫妇没有表现出这些差异。
ALS患者及其配偶的粪便和血浆炎症标志物相似。对微生物酶的预测分析显示，ALS患者在几种代谢途径中的活性降低，包括碳代谢、丁酸盐代谢以及涉及组氨酸激酶和反应调节剂的系统。
ALS患者的肠道菌群与配偶对照组相比存在差异。表明改变肠道菌群，例如通过改善普雷沃氏菌属缺陷和/或改变丁酸盐代谢，可能对ALS治疗具有转化价值。
使用109例渐冻症患者，相匹配的对照共442例
其中性别比例：
按年龄划分：
多样性上渐冻症人群稍低于对照人群，但差异不显著。
菌群特征总体存在一定差异：
来看具体差异：
渐冻症人群拟杆菌显著高于对照；
Faecalibacterium则低于对照人群；
此外萨特氏菌属Sutterella渐冻症人群显著高于对照人群。
拟杆菌属（bacteroides）——重要的基石菌属，存在于人类肠道中，它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而，当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位，可引起或加剧脓肿等感染，具体详见：
Faecalibacterium 是丁酸的重要生产者之一，具有抗炎作用，维持细菌酶的活性，保护消化系统免受肠道病原体的侵害。关于Faecalibacterium 的介绍详见：
肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
Sutterella 是变形菌门最丰富的菌之一，是一种厌氧或微需氧的、耐胆汁的菌，在人类胃肠道中具有轻度促炎能力，详见：
除了高丰度菌属外，双歧杆菌属和丁酸球菌属，渐冻症人群也低于对照：
基于谷禾检测结果，渐冻症患者的有害菌丰度显著高于对照人群，益生菌和消化效率要低于对照人群。
此外维生素B1，维生素B12以及维生素C都显著低于对照人群，相对的维生素D水平要高于对照人群。
（来源：谷禾菌群数据库）
微生物群可能直接或间接的方式影响中枢神经系统和神经元健康：
■ 直接通过产生神经活性代谢产物和毒素
■ 间接通过调节免疫反应、饮食化合物或药物代谢
肠道微生物及其代谢产物可以直接刺激肠嗜铬细胞产生几种神经肽（如，肽YY、神经肽Y、胆囊收缩素）或神经递质（如，血清素），它们可以扩散到血液中，到达大脑，并影响中枢神经系统功能。
肠上皮调节特定细菌产物（如短链脂肪酸、维生素或神经递质）进入血液的易位，进而通过循环系统传播到中枢神经系统。通过这种方式，循环微生物群衍生的代谢产物、神经肽和神经递质可以进入中枢神经系统并直接影响其神经生物学。
ALS的微生物代谢产物调节
Letizia Mazzin et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis.2021 Jul 25
A） 受损IEB或肠道细菌产生的毒素和神经活性代谢产物可以跨越血脑屏障，扩散到全身循环，并影响ALS发病机制；或者，微生物代谢终产物可能通过免疫系统调节间接影响中枢神经系统。
B） 细菌衍生的代谢产物可以改变能量稳态，促进氧化应激，并诱导线粒体功能障碍和神经炎症。特别是，外周免疫T淋巴细胞调节小胶质细胞的命运，从而调节神经元的退化或存活。
产生Th1、Th17和GM-CSF的CD4+T淋巴细胞有利于小胶质细胞M1样神经毒性表型；
Th2、Treg和某些CD8+T细胞类型可能有助于促进神经支持性M2样表型。
A.muciniphila给药可以改善小鼠的疾病进程，他们应用了非靶向血清代谢组学分析来确定可能的介体。有趣的是，A.muciniphila治疗的小鼠显示出NAM的血清水平升高，其直接给药显示出有益的效果，可能是通过调节线粒体功能和氧化应激途径。
注：NAM是能量转导、信号通路和抗氧化机制所需的辅酶的前体，可能在ALS相关的神经变性中受损。
与健康受试者相比，ALS患者的血清和脑脊液中的NAM浓度较低，粪便中NAM合成细菌基因的表达也较低，这支持了肠道菌群可以产生化合物，这些化合物能够渗透血脑屏障并影响神经元功能。
肠道菌群代谢物影响神经元健康
肠道内微生物代谢产物可通过中枢神经系统炎症直接或间接影响神经元健康。
doi: 10.1186/s12916-020-01885-3
a) 肠道菌群释放的代谢物可以进入系统循环，在那里它们可以进入中枢神经系统；对于Akkermansia muciniphila释放的烟酰胺，这可能会改变能量稳态和氧化应激。
注：烟酰胺是 NAD 和 NADP 的前体，它们是能量转导和抗氧化途径以及其他细胞信号传导机制的适当功能所必需的辅酶，其中许多与 ALS 相关的神经变性有关。
b – d存在许多提议的机制，微生物代谢产物可以通过这些机制影响免疫反应并对中枢神经系统炎症状态产生影响：
b) 短链脂肪酸可通过抑制小胶质细胞内的HDAC来减少炎症，从而导致促炎因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）的下调和抗炎标志物（TGF-β和IL-4）的上调。
c) 芳基烃受体（AHR）配体可调节星形胶质细胞活性并产生抗炎特性。
d) 多胺诱导Treg细胞中FOXP3表达，促进其分化和活化。这些分子还可以抑制炎性巨噬细胞（M1），从而防止巨噬细胞诱导的炎症。
在神经递质方面：
渐冻症患者的GABA（缺乏易焦虑、失眠等）、一氧化氮（抑郁、焦虑等），乙酸、丙酸（短链脂肪酸，缺乏导致炎症）水平均低于对照人群。
而对甲酚（毒性代谢物，引发便秘等）高于对照人群。这或许也与ALS患者中可能出现的便秘等胃肠道症状有关。
（来源：谷禾菌群数据库）
肠道菌群将饮食和环境化合物转化为神经毒素
β-甲基氨基-1-丙氨酸（BMAA）是一种众所周知的神经毒性氨基酸，在关岛的肌萎缩性侧索硬化症/PDC患者的大脑中发现，被认为是由肠道中的标准饮食化合物产生的。例如，蓝细菌和其他具有厌氧甲基化功能的细菌可以通过L-丝氨酸和L-丙氨酸的甲基化来生物合成BMAA。
肠道微生物还可以将L-色氨酸等氨基酸转化为吲哚等生物活性分子，一旦磺化，就会引发神经炎症和神经元损伤。肠道菌群可以将胆碱和L-肉碱代谢为三甲胺（TMA），然后将其脱甲基为二甲胺（DMA）和甲醛。
根据体外和体内研究，甲醛会导致线粒体膜损伤、危险自由基的产生以及神经元Tau蛋白的错误折叠和积累，从而导致ALS发病。
环境污染物也会通过微生物群的作用产生负面影响。
暴露于多环芳烃（PAHs）是ALS的危险因素，肠道微生物可以逆转PAHs的内源性解毒过程，将其再生为苯并[a]芘（BaP），其神经毒性作用已在斑马鱼中得到证实。
此外，肠道菌群失调可能是ALS中观察到的代谢改变的原因。有趣的是，肠道生物失调，特别是厚壁菌门的减少与更高的REE有关，这可能是ALS患者能量消耗增加的原因。
菌群诱导的炎症在ALS发病机制中的作用
▸ 肠道菌群影响先天性免疫系统和适应性免疫系统
ALS发病机制的一个既定关键点是神经炎症；它与驻留和外周免疫细胞的复杂失调有关（例如小胶质细胞和星形胶质细胞活化、T细胞浸润和促炎介质增加）。
肠道菌群与肠道免疫系统进行沟通，有助于维持免疫耐受性，并在炎症期间形成免疫反应。一旦病原体入侵或肠道内微生物渗漏，微生物相关的分子模式可以刺激先天细胞产生促炎细胞因子，进而激活适应性免疫细胞，从而促进免疫稳态的破坏。
除了先天免疫细胞外，肠道微生物还可以直接影响适应性免疫系统主要成分CD4+和CD8+T细胞的发育和分化。
▸ 肠道菌群失调会影响几个大脑生物学过程
无菌小鼠和抗生素治疗小鼠模型显示出广泛的免疫异常，包括改变小胶质细胞的密度、形态和成熟度，表明肠道菌群可以影响中枢神经系统免疫细胞的发育和功能。
▸短链脂肪酸影响Tregs，从而影响ALS
短链脂肪酸是膳食纤维的最终代谢微生物产物，主要由拟杆菌和厚壁菌门产生。已知它们通过组蛋白脱乙酰酶抑制介导调节性T细胞（Tregs）诱导。
ALS的特点是同时激活不同的淋巴细胞亚群Th1和Th17，并减少Tregs，Tregs在小鼠和人类中都具有保护作用；更多的Treg与疾病进展缓慢相关。
Tregs已被证明直接将巨噬细胞从M1状态分化为M2状态，M2小胶质细胞与稳定的疾病阶段相关，而Th1和M1小胶质细胞在快速进展阶段占主导地位，表明从保护转变为毒性。
▸肠道菌群改变影响ALS症状的发生和发展
一项研究发现，肠道菌群改变先于循环和CNS免疫系统的扩张和激活，以及症状的发生和发展。
肠道菌群驱动的促炎信号可能对神经胶质的生理功能、维持神经元健康至关重要。事实上，肠道菌群通过芳基烃受体（AHR）介导的涉及I型干扰素信号传导的机制调节星形胶质细胞活性。
肠道菌群对ALS药物疗效的影响
肠道菌群也可以通过肠道药物的代谢影响疾病。
2019年，一项研究评估了一组肠道细菌代谢一系列常用处方药物的能力，其中包括利鲁唑，这是唯一一种显示对ALS患者具有生存益处的药物。
筛选出的40种细菌对利鲁唑进行了显著的代谢，其中许多细菌在人群中的流行率不同。
据报道，与相对较高的患者间变异性相比，利鲁唑的血浆浓度显示患者内变异性较低，这不能通过肠道吸收后的代谢差异来解释。肠道菌群对利鲁唑生物利用度的修正可以解释患者间血浆水平的变化。
肠道菌群对非运动肌萎缩侧索硬化症状的影响
肠道菌群与影响ALS患者的其他症状有关，如抑郁、焦虑和便秘。肠道微生物群可以产生各种肽和神经递质，它们可以直接影响情绪，而大脑通过包括应激反应在内的多种机制影响肠道。解开肠道微生物群在调节与神经精神疾病相关的大脑功能方面的作用才刚刚开始，但这有可能成为改善ALS患者生活质量的一种手段。
关于便秘，ALS患者经常报告的另一种症状，管腔液中微生物组（胆汁酸的代谢、短链脂肪酸的产生和甲烷的产生）以及结肠粘膜层在调节液体进入血流中的吸收中的作用都已被提出。无论疾病进展如何，改善这些症状的管理都会提高生活质量。
以上我们可以知道肠道菌群可以通过代谢亢进和胃肠道异常影响 ALS，从而更深入地了解 ALS 背后的微生物组-宿主相互作用的复杂网络。
一些不太了解的人容易把渐冻症和其他神经退行性疾病搞混。四大常见的神经退行性疾病有：肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）、亨廷顿氏病、阿尔兹海默症（老年痴呆）、帕金森氏病，在这里简单讲述一下区别。
▸ 阿尔兹海默症
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。
该病起病缓慢或隐匿，病人及家人常说不清何时起病。多见于70岁以上老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多（女∶男为3∶1）。
✦与渐冻症的区别
渐冻症也叫做运动神经病。病变主要累及到上下运动神经元，主要表现为肢体无力，肌肉萎缩，肌束颤动，可以伴饮水呛咳，吞咽困难等表现。
阿尔茨海默病主要是影响患者的精神行为能力，执行能力，思维反应，生活能力。肢体上一般不会出现萎缩无力的症状。
▸ 帕金森氏病
帕金森氏病又称为震颤麻痹，是一种影响患者活动能力的中枢神经系统慢性疾病，多发生于中老年以上的人群。
•表现症状
本病早期主要表现包括静止性震颤、肌强直、行动缓慢、动作起动困难和姿势异常等。静止性震颤即患者的手或臂不受控制地发抖，在休息时出现或情绪紧张时加重。
后来人们发现除了震颤外、还有慌张步态（走路时小碎步且越走越快）、小写症（写字越来越小）、行走时上肢无前后摆动等其它症状。
✦与渐冻症的区别
•发病原因不同
帕金森病由于脑部纹状体出现损伤导致多巴胺分泌障碍而导致的一种疾病，其发病原因和脑部外伤、年龄增大等因素有一定的关系。
而渐冻症的发生多数情况下病因不明，少数是遗传因素所导致的，常常会出现运动神经元的损伤。
•临床表现不同
临床表现：帕金森病患者会出现四肢发抖、不灵活等异常症状，一般不会出现肌肉萎缩。但是渐冻症发生以后常常会有肌肉萎缩的情况发生，会使患者逐渐丧失正常的运动功能。
•危害性不同
帕金森病是神经性系统病变，主要表现是颤抖，可引起运动迟缓，步态异常。
渐冻症是运动神经元疾病，主要表现是肌肉逐渐萎缩和无力，可出现吞咽困难、语言困难以及呼吸衰竭等比较严重的情况。
▸ 亨廷顿氏病
又叫大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症。一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，主要病因是患者第四号染色体上的基因发生变异，产生了变异的蛋白质，该蛋白质在细胞内逐渐聚集在一起，形成大的分子团，在脑中积聚，影响神经细胞的功能。
•表现症状
一般患者在中年发病，表现为舞蹈样动作，随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，病情大约会持续发展10年到20年，并最终导致患者死亡。
✦与渐冻症的区别
•运动方面
亨廷顿氏病表现出肢体的跳动或抽动，但渐冻症是肌肉萎缩导致无力运动，抽动也不同与渐冻症初期的“肉跳”，这是一种类似于“舞蹈”的大幅运动。
•认知方面
渐冻症患者的意识清晰，不会出现认知障碍。
但亨廷顿氏病会表现出进行性痴呆。日常生活和工作中的记忆和计算能力下降，患者记住新信息仅有轻度损害，但回忆有显著缺陷。
情感障碍是亨廷顿氏病最多见的精神症状，包括焦虑、紧张、兴奋易怒、或淡漠、或兴趣减退。
亨廷顿病患者还可出现人格行为改变，出现反社会行为、精神分裂症、偏执狂和幻觉。
渐冻症的诊断
在诊断上，由于仍不明确渐冻症的发病原因及机制，该病还未筛选出特异性诊疗标记物。
此外，前面我们提及的渐冻症早期症状不具有典型性，必须与其他神经退行性疾病相鉴别，所以早期患者会花费大量人力物力财力及时间做鉴别诊断来排除。
✦表现诊断
（1）检查要评估咀嚼和吞咽的肌肉力量，包括口腔、舌及咽喉肌。
（2）下运动神经元（LMN）功能，如肌肉萎缩情况，肌肉力量或肌肉跳动（称为肌束震颤）。
（3）上运动神经元（UMN）功能，如腱反射亢进和肌肉痉挛（肌肉紧张和僵直的程度）。
（4）情绪反应失去控制，如哭或笑的情绪变化。思维的变化如丧失判断力或失去基本的社会技能。检查者也会评估患者言语流畅性及文字识别能力。这些症状不常见，不容易引起重视。
注意：神经科医生还将询问如疼痛，感觉丧失或锥体外系问题。
✦检测诊断
肌电图（EMG）：将针状电极穿过皮肤插入到各种肌肉中。该测试评估肌肉收缩和休息时的电活动。在肌电图中看到的肌肉异常可以帮助医生诊断或排除渐冻症。
神经传导研究：这项研究测量神经向身体不同区域的肌肉发送冲动的能力。该测试可以确定是否有神经损伤或某些肌肉或神经疾病。
核磁共振：核磁共振可以生成大脑和脊髓的详细图像。显示脊髓肿瘤、颈椎间盘突出或其他可能导致症状的情况。
血液和尿液检查：在实验室分析您的血液和尿液样本可能有助于鉴别诊断。
脊椎穿刺（腰椎穿刺）：获取脑脊液来完善检查，帮助诊断及排除渐冻症。
肌肉活检：如果医师认为患有肌肉疾病而不是渐冻症，这项检查将在局部麻醉状态下获取您的肌肉组织，再进行分析检查。
使用菌群特征对渐冻症和对照人群进行预测
综合代谢和其他指标后：综合准确度：0.88
可以理解为基于菌群特征，可以分辨出84%的ALS患者。
（来源：谷禾菌群数据库）
虽然渐冻症目前无法彻底治愈，但有一些治疗方法可以减缓身体功能的丧失，并改善患者的生活质量。
基于神经系统的药物
Riluzole (Rilutek，利鲁唑)
是一种口服药物，是 FDA 证明的 ALS 疾病缓解治疗药物。
据报道可通过降低谷氨酸水平来减少对运动神经元的损害，谷氨酸在神经细胞和运动神经元之间传递信息。对肌萎缩侧索硬化患者的临床试验表明，利鲁唑可延长几个月的生存期，尤其是延髓型疾病。
注：有吞咽困难的人可能更倾向于在舌头上溶解的增稠液体形式 (Tiglutik) 或片剂 (Exservan)。
依达拉奉(Radicava)
通过静脉输注给药，已被证明可以减缓 ALS 患者日常功能临床评估的下降。
研究人员认为，依达拉奉通过清除自由基起作用，从而减少对神经系统的损害并减缓疾病进展。
苯丁酸钠-牛磺酸二醇（Relyvrio）
Relyvrio 治疗 ALS 的疗效在一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中得到证实。
在 ALS 患者中使用苯丁酸钠-牛磺酸二醇。据报道，根据 24 周内的 ALSFRS-R 评分，苯丁酸钠-牛磺熊二醇导致的功能下降速度比安慰剂慢。
Relyvrio 可以通过将一包与 8 盎司室温水中混合来口服。它也可以通过饲管给药。前三周的推荐剂量是每天一包（3 克苯丁酸钠和 1 克牛磺熊二醇）。三周后，剂量增加到每天两次一包。药物可以在吃零食或用餐前服用。
注意：
Relyvrio 最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。Relyvrio 含有牛磺熊二醇，一种胆汁酸，可能会导致患有干扰胆汁酸循环的疾病的患者腹泻恶化。这些患者在服用 Relyvrio 之前应考虑咨询专科医生。
巴氯芬（Baclofen）
巴氯芬通过放松身体肌肉帮助缓解肌肉痉挛。
研究表明，当巴氯芬与辅助或无辅助的运动范围物理治疗一起使用时，它在缓解肌肉痉挛方面特别有效。
注意：必须密切监测巴氯芬的剂量，以避免患者过早服用高剂量（如40至80mg）时出现四肢和躯干无力。
基于消化系统的药物
格隆溴铵
多种药物可以降低唾液分泌量。随着吞咽变得更加困难，它通常会积聚在嘴里。最常见的药物之一是格隆溴铵( Robinul )。
硫酸阿托品
硫酸阿托品有助于缓解唾液过多。阿托品 0.4 mg片剂
三己基苯
三己基苯甲酰也有助于控制过多的唾液。
医生可能会开其他消化系统疾病的药，以帮助缓解 ALS 的其他症状，如便秘等。
基于人体其他系统的药物
替扎尼定（Tizanidine）
替扎尼定通过放松肌肉帮助缓解肌肉痉挛。
替扎尼定通过阻断从大脑发送到肌肉的神经信号起作用。
替扎尼的给药剂量范围为每天 2-10 毫克。
注意：副作用虽然不常见，但偶尔可能包括虚弱、便秘、头晕和其他问题。
甲基钴胺素
甲基钴胺素或甲基B12是一种每日注射的药物，用于提高能量和增强肌肉力量。这些成分需要处方：25 mg/1mL（pH 2.7-3.0）
谷胱甘肽
谷胱甘肽经常对四肢力量有效。它是静脉注射的。需要蝶形注射器。这些成分需要处方：复方谷胱甘肽200mg/ml。
硫酸奎宁
硫酸奎宁可减少痉挛。
睡前一晚应该停止或显著减少肌肉痉挛。需要324毫克胶囊的处方，不含填料/防腐剂。
通常，当替扎尼定和/或巴氯芬未成功治疗ALS患者时，使用硫酸奎宁。
注意：药物的副作用可能包括过敏反应、血栓形成（血管内形成血块）或肾脏问题。
Nuedexta
Nuedexta可以改善咀嚼和吞咽，此外还可以缓解假性延髓的影响——过度大笑和/或哭泣。即使这些不是当前的问题，Nuedexta也经常作为预防剂，可能会延迟延髓问题的发生。通用配方右莫特沙芬25毫克/奎尼丁10毫克
美西律Mexilitine
每天服用300毫克美西律可以缓解肌肉痉挛。这种药物可以由神经科医生或医生开具。200 mg胶囊（普通）
NeuRx隔膜起搏系统
NeuRx隔膜起搏器采用微创方法，经科学和临床证明可保持隔膜肌的力量和由此产生的肺活量。
其他，例如地西泮（Diastat、Valium ）等止痛药或肌肉松弛剂有助于缓解痉挛。
非甾体抗炎药 (NSAIDs)
由于炎症 促进ALS的发展，研究人员推测NSAIDs（抗炎药）可能具有保护作用。然而，一些临床试验并未发现对ALS患者的总体生存率有任何有益的影响。
非甾体抗炎药，如布洛芬或萘普生，可能有助于缓解全身疼痛和不适。
注意：由于潜在的胃肠道和心血管副作用，非甾体抗炎药只能按照指示服用。
加巴喷丁 (Gabapentin)
加巴喷丁是抗癫痫药物，但也可用于ALS。
动物研究表明，加巴喷丁可以改善ALS患者的生存率，临床试验表明，它可以减少ALS患者肌肉痉挛和抽搐。
加巴喷丁通过调节谷氨酸水平（类似于利鲁唑）发挥作用。
注意：加巴喷丁的副作用包括疲劳、体重增加、消化不良、嗜睡、头晕、共济失调和震颤。
三环类抗抑郁药（Tricyclic antidepressants）
这些药物广泛用于ALS的治疗，具有多种作用。特别是，抑郁和焦虑在ALS中很常见，适当剂量的三环类药物可以缓解抑郁。
注意：副作用，如口干和体重增加，也可能帮助ALS其他症状，如口腔唾液过多和体重减轻。
吗啡（Morphine）
吗啡是一种阿片类药物，可用于治疗疼痛。吗啡有助于缓解晚期ALS患者呼吸不足的感觉。
在情绪不稳定的情况下，可以使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂、阿米替林、苯二氮卓类药物和氢溴酸右美沙芬/硫酸奎尼丁等。
饮 食
营养对肠道微生物群有直接影响，肠道微生物群会影响局部肠道免疫反应，进而影响自身免疫反应。
饮食中存在具有抗氧化潜力的化合物，例如维生素、姜黄素、辅酶 Q10等，可用作治疗策略。
应排除或限制的食物
▸ 避免海鲜类
文献报道，日本Kii半岛ALS的高发病率可能与β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）有关。BMAA是一种天然的神经毒性非蛋白氨基酸，由苏铁种子根部的共生蓝藻产生，苏铁种子在该地区尤为常见。假设该区域的ALS患者无法阻止BMAA积聚。
BMAA的饮食来源可能是海鲜，如鱼、贻贝、螃蟹和牡蛎。关岛也报告了ALS的高发病率，该岛的人口使用潜在的苏铁衍生产品。BMAA污染的另一个可能来源可能是果蝠或飞狐，因为它们食用苏铁种子，它们是当地居民饮食的组成部分。
尽管还需要更多的研究，但最近研究人员使用斑马鱼幼虫模型证明了BMAA与微囊藻毒素亮氨酸和精氨酸（其他氰毒素）之间的关系。此外，暴露于BMAA的新生大鼠受到运动缺陷的影响，这表明神经发育过程中的暴露可能导致ALS。先前的研究研究了BMAA对神经变性的作用机制：BMAA杀死NADPH黄递酶阳性运动神经元，并对影响运动神经元损伤的神经胶质细胞起毒性作用。
▸ 避免高脂饮食 （有争议）
ALS患者过度摄入脂肪食物，尤其是饱和脂肪食物，以及ROS防御机制的丧失，如SOD1基因的突变，是ALS患者出现的主要方面。因此，将某些国家大量食用脂类食品与发现ALS病例的可能性更大联系起来是合理的。
这可以部分解释为什么在瑞典和苏格兰等州ALS发病率如此之高，众所周知，这些州的饮食特别注重脂肪食物的摄入。
然而，脂肪摄入在ALS中的作用存在争议，因为不同的研究显示了相反的结果。Nelson等人证明，高脂肪摄入与ALS发病相关。另一项研究显示了相反的结果：脂肪摄入量较高的受试者患ALS的风险降低。
▸ 避免谷氨酸盐饮食
据报道，ALS中存在谷氨酸的不良反应。它是大脑中的主要兴奋性神经递质，蘑菇、牛奶和富含蛋白质的食物中存在的高水平谷氨酸会导致细胞内钙水平升高，从而促进神经元死亡。
▸ 避免重金属饮食
暴露于金属被认为是ALS的一个可能的风险因素，但结果并不确凿。研究表明，镉和铅可能与患ALS和锌的风险增加有关，而根据疾病前血液中的金属水平，其风险降低，其中铅具有最强的先验联系。
汞被怀疑是ALS发病机制的一部分，但结果尚无定论，尤其是饮食中的汞暴露，尤其是海鲜消费。汞由几个行业生产，并储存在鲨鱼、旗鱼、鲭鱼和金枪鱼等水生食肉生物中。
汞可以产生氧自由基，促进兴奋毒性，减少DNA、RNA和蛋白质合成，所有这些过程都与ALS相关。然而，一些研究报告称，ALS患者和非ALS患者接触的汞量相同。差异可能是ALS患者由于遗传/表观遗传倾向而更易受汞影响。
注意
不同研究之间的差异可能是由于单一金属分析可能无法充分评估健康风险的相关性，这表明毒物暴露与添加剂或协同效应相互作用的可能性。
可以引入的饮食
早期研究表明，存在于水果、蔬菜、咖啡、茶和全谷物中的多酚（例如，白藜芦醇、姜黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素和酚酸）可能对 ALS 具有良好的神经保护作用。
在体内和体外观察到，这些生物活性化合物可能具有调节线粒体生物发生、改善能量代谢、减少有毒蛋白质聚集、减少小胶质细胞和星形胶质细胞炎症以及改善运动功能和生存的潜力。
ALS 患者的营养护理应包括多摄入水果、蔬菜、高纤维谷物和瘦肉蛋白质来源，如鱼和鸡肉等。
——哥伦比亚大学临床流行病学和营养学副教授Nieves
多摄入水果蔬菜
一项包括超过 302 名 ALS 患者的研究中，水果、蔬菜、抗氧化剂和 β-胡萝卜素被证明与 ALS 功能增强有关。
在一项针对 77 名韩国人的小型研究中，当具体研究水果和 β-胡萝卜素的好处时，增加摄入量与散发性肌萎缩侧索硬化的风险降低有关。
遵循地中海饮食
一种已知的高酚饮食是地中海饮食，也被证明通过高橄榄油含量减少神经退化。暴露于高初榨橄榄油饮食的SOD1G93A小鼠寿命延长，运动能力提高。
第二项支持性研究表明，特级初榨橄榄油提取物在从SOD1G93A小鼠模型获得的培养物中充当神经保护剂。该提取物通过下调SOD1突变刺激的活化胶质细胞释放的一氧化氮的量来减少神经变性。此外，TLR4信号通路（ALS中已知的致病通路）被橄榄油提取物抑制。
另一组关注草莓中富含花青素的提取物，这是一种以抗氧化、抗炎和抗凋亡特性而闻名的化合物。花青素属于黄烷类，是一种植物酚类。他们发现，补充了该提取物的hSODG93A小鼠表现出延迟发病和延长生存期。
饮食习惯
ALS发病的主要因素之一似乎是以脂质为主的饮食，由于ROS的高释放，在神经退行性变中起着至关重要的作用。
25–68% 的 ALS 患者表现出能量消耗增加的代谢亢进表型，尤其是在休息时。
晚期ALS患者可能需要高脂饮食作为补偿热量摄入
最近的研究表明，与健康个体相比，症状前ALS患者可能会增加每日总能量消耗。
在 ALS 中，体重减轻是一个独立的预后因素，体重指数 (BMI) 每下降 1 点，死亡率就会增加 30%.
高脂肪含量的高热量食物补充剂可以稳定晚期ALS患者的体重减轻。这可以通过症状前小鼠的研究报告的代谢变化来解释。
ALS患者因吞咽困难和食欲不振而导致的食物摄入不足和体重减轻，可能反映出代谢过度和分解代谢需求增加（下图）。这可能导致ALS患者通过摄入脂肪食物来增加热量摄入，作为补偿措施。
健康个体与肌萎缩侧索硬化症患者之间的代谢差异
（A） 在健康个体中，在正常能量需求期间，能量摄入用于满足能量需求，但当存在过量能量时，能量储存在脂肪组织和肝脏中。无法维持能量供应会导致负能量平衡，在这种情况下，脂肪组织和肝脏中的能量储备用于满足能量需求。
（B） 肌萎缩侧索硬化症患者出现高代谢，即能量需求增加。事实上，在ALS中，能量摄入减少导致脂肪组织和肝脏中能量储存减少，并增加对储存能量使用的依赖性。因此，ALS患者体重指数的下降是负能量平衡和高代谢的结果。
益生菌
发表在《自然》杂志上的一项详细研究表明，肠道补充Akkermansia muciniphila（一种在肠道粘蛋白降解中起重要作用的肠道微生物）可以改善转基因SOD1G93A小鼠的ALS症状。
在代谢产物水平上，肠道补充的Akkermansia muciniphila的有益作用被证明依赖于SOD1G93A小鼠中枢神经系统中烟酰胺水平的增加，同时也证明ALS患者体内烟酰胺水平下调。然而，在ALS模型和患者中，粘蛋白降解产生短链脂肪酸，一些产生SCFA的细菌受到负面影响。
关于AKK菌详见：
在每天接受6个月益生菌治疗的ALS患者中，Rikenellaceae的丰度显著增加。
益生菌配方是五种乳酸菌的混合物：嗜热链球菌ST10–DSM 25246、发酵乳杆菌LF10–DSM 19187、德氏乳杆菌LDD01–DSM 22106、植物乳杆菌LP01–LMG P-21021和唾液乳杆菌LS03–DSM 22776。无因补充益生菌引起的不良事件。与对照组相比，可调节ALS患者的细菌多样性，ALS患者门、科和属水平的蓝细菌显著增加，益生菌组和安慰剂组的蓝藻丰度都随着时间的推移而减少，尽管差异并不显著。
益生元
2013年发表的研究报告了转基因SOD1G93A小鼠中最常用的益生元的有益效果，其中一项研究就是在该动物模型中施用低聚半乳糖，延缓了疾病的发作，延长了小鼠的寿命，显著减少了运动神经元的损失和肌肉萎缩，并改善SOD1G93A小鼠中枢神经系统的炎症反应。
其他被广泛使用的益生元化合物是多不饱和酸。特别是，在一项包括美国五个ALS患者的前瞻性队列的纵向研究中，表明摄入Omega-3多不饱和酸可以延缓疾病的发作。
然而，转基因SOD1G93A小鼠在症状前阶段的膳食中补充二十碳五烯酸加速了疾病的进展，缩短了小鼠的寿命，这表明这种多不饱和酸的毒性醛氧化产物在动物的脊髓中增加了，增加了反应性小胶质细胞。
后生元
后生元制剂是生物家族的最新成员，包括由食品级微生物在发酵过程中产生的生物活性化合物，如短链脂肪酸、微生物组分、功能蛋白、分泌多糖、细胞外多糖(EPS)、细胞裂解液、磷磷磷酸、肽甘聚糖衍生的肽和柱状结构。
丁酸盐的施用增加了血液中Treg淋巴细胞的水平，有利于降低炎性细胞因子IL-17的水平，并减缓SOD1G93A转基因小鼠的疾病进展。
粪菌移植
一例ALS女性患者，他们在12个月的随访中通过经内镜肠内管接受了冲洗微生物群移植（WMT），一种改良的粪便微生物群移植术（FMT）。
该病例报告首次展示了使用WMT治疗ALS的直接临床证据，表明WMT可能是控制这种所谓不治之症的新治疗策略。
值得注意的是，患者后来遭受的意外头皮创伤用处方抗生素治疗，导致ALS恶化。随后的抢救性WMT成功地阻止了病情的发展，并迅速改善。
其他补充剂
★ 肌酸
肌酸是一种膳食补充剂，因其有益效果值得关注。它是由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成的内源性化合物。由于大部分肌酸储存在骨骼肌中，运动员习惯于将其融入饮食中，以改善肌肉张力。
最近的研究描述了肌酸在预防或延缓神经退行性疾病发病方面的新用途。特别是长期补充肌酸可提高存活率和改善运动协调性。他们测量了肌酸的神经保护作用，研究了SOD1基因改变版本的转基因小鼠。结果表明，肌酸给药保护神经元免受氧化损伤。补充肌酸的运动员无不良副作用。
然而，2003年和2004年完成的两项临床试验测试了口服肌酸补充剂，仅在ALS患者的寿命和肌肉强度方面提供了很少的显著改善。因此，需要更多的研究来了解肌酸的实际作用量，因此，东北肌萎缩侧索硬化症联盟（NEALS）目前正在分析补充肌酸的长期影响。
★ 辅酶Q10
辅酶Q10（CoQ10）或泛醌，一种内源性产生的脂质，存在于我们的饮食中，作为线粒体呼吸系统的辅因子发挥作用。
泛素醇是辅酶Q10的还原形式，具有抗氧化和抗炎作用。它避免了自由基的形成、蛋白质、脂质和DNA的变化，并降低了脂质过氧化的浓度。
此外，在包括神经系统疾病在内的许多疾病中，ROS的增加与辅酶Q10的缺乏之间存在关联。
一些研究报告了CoQ10在不同疾病中的有益作用，如高血压、纤维肌痛和男性不育。辅酶Q10还用于几种神经退行性疾病，如ALS和帕金森病。均衡的饮食可以获得足量的辅酶Q10，但脆弱的受试者可能需要补充。尽管辅酶Q10耐受性良好，但研究仅限于孕妇和儿童。
注意：辅酶Q10可能会导致腹泻、呕吐和皮疹等副作用。此外，辅酶Q10可能会降低华法林等几种药物的治疗效果。
★ L-丝氨酸补充剂
氨基酸 L-丝氨酸的膳食补充剂也可作为神经保护剂。
L-丝氨酸的补充被确定为一种防止 BMAA 中毒的细胞保护剂，并导致 L-丝氨酸补充作为一种潜在的治疗方法。2018 年发表的 1 期临床试验报告称进展斜率降低了 34%.
★ 维生素
维生素参与神经系统的发育，可作为预后因素。由于其细胞抗氧化特性，它们也可用于ALS的治疗。它们通常具有良好的耐受性，不会造成显著的不良影响。然而，它们作为补充剂的用途仍存在争议。
——维生素E
补充维生素E对认知功能和神经系统疾病的影响是有争议的。几项研究表明，认知缺陷或阿尔茨海默病患者没有效果。其他研究发现，在ALS患者服用3个月的维生素E和利鲁唑后，维生素E可以降低OS标志物，这是一种有益的效果。然而，维生素E不影响患者的生存。
最近的研究表明，维生素E还具有调节功能，包括信号转导、抑制蛋白激酶C活性、炎症反应和基因表达调节。大量摄入维生素E（与鱼和海藻油中存在的多不饱和脂肪酸，如Omega-3相关）与患ALS的风险降低50-60%相关。尽管补充维生素E对神经退行性疾病有保护作用，但其疗效仍有待证明。
——维生素C
另一种在ALS中具有潜在作用的维生素是维生素C。已经进行了有限的研究，并使用了少量样本。在ALS之前，在动物模型中补充维生素C不会影响ALS的发病，但可以减少疾病导致的瘫痪的进展。
谷禾数据库中也发现，ALS患者肠道菌群检测结果中维生素C显著低于对照组。
——维生素A
据报道，在帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，维生素A水平较低。然而，关于维生素A在ALS患者中的作用，存在着相互矛盾的结果。菲茨杰拉德等人报告说，类胡萝卜素中含有的维生素A摄入量高与ALS发病风险低相关。其他研究发现维生素A与ALS之间没有显著关联。
★ 植物化学物质
中国神经退行性疾病的低发病率可能是由于水果和蔬菜的广泛消费，这与植物化学物质的大量存在有关。
先前的研究表明，植物衍生的生物活性化合物，即植物化学物质，在神经退行性疾病中具有神经保护作用。事实上，越来越多的研究证实了它们的抗氧化特性。植物化学物质存在于蔬菜、谷物和水果中，在文献中通常被描述为“营养食品”。
植物化学物质包括广泛的化合物，如类胡萝卜素、酚类化合物和萜类化合物。
类胡萝卜素
类胡萝卜素是一种广泛存在于许多水果中的植物色素，具有典型的红色、黄色和橙色。它们的目标是过氧基。它们也是另一种抗氧化剂维生素A的前体。
文献报道了β-胡萝卜素与维生素E和C在清除活性氮物种方面的协同效应。先前的研究表明，类胡萝卜素的摄入与ALS风险呈负相关。
多酚
多酚是一类由多种分子组成的化合物。其特征在于存在至少一个对抗氧化和抗肿瘤活性重要的酚环，羟基、甲基或乙酰基取代氢。
在ALS动物模型中进行的几项研究表明，多酚具有神经保护作用。黄酮类化合物是酚类化合物的主要成分。它们属于一大类植物色素，其化学结构源自黄酮。它们由以下亚类组成：花青素、黄烷酮、黄烷-3-醇、黄酮、黄酮醇和异黄酮。
黄酮类化合物在神经炎症中发挥作用，抑制小胶质细胞激活并与神经元受体相互作用。人类神经元SH-SY5Y神经元细胞是一种神经退行性疾病模型，用几种黄酮类化合物，即槲皮素、异槲皮素和阿夫泽林进行治疗。治疗显示出下调环氧化酶-2表达和凋亡途径的有益效果。
白藜芦醇是一种在葡萄中发现的抗氧化化合物，由于其神经保护特性而受到广泛研究。它调节Sirtuin 1（SIRT1），Sirtuin脱乙酰化蛋白的主要成员，通过表观遗传基因沉默调节基因表达。一项研究表明，白藜芦醇增加了皮层和海马中SIRT1的表达，减少了认知障碍。
白藜芦醇可降低ALS 患者脑脊液 (CSF)的体外神经毒性，防止神经元丢失并改善 Ca2+ 稳态，这似乎与白藜芦醇的抗氧化能力有关。奇怪的是，与利鲁唑共同使用会抑制这种保护作用。
事实上，Ca 2+失稳与神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化）中自噬机制受损和毒性蛋白聚集有关。旨在调节自噬途径的治疗干预似乎是一种减少蛋白质聚集的有趣方法，主要是在 ALS 的早期阶段。
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姜黄素
姜黄素是从姜科姜黄根茎中提取的，由于其抗炎和抗氧化特性，可能对神经退行性变具有有益作用，实验动物模型证明了这一点。然而姜黄素的临床疗效仍有争议。鉴于姜黄素作为抗氧化剂的强大活性，它可能在神经元退化中发挥关键作用。
事实上，活性氧（ROS）水平的增加会刺激促炎基因的转录和细胞因子的释放，如TNF-α、IL-1、IL-6以及导致神经炎症过程的趋化因子。因此，神经炎症的慢性可被认为是神经元变性的原因。
在小鼠模型中的几项研究表明，姜黄素可以降低氧化应激条件，增加抗氧化剂（如谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）的水平。特别是，文献报道了家族性ALS中TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的过度表达和突变版本的存在。其结果是其在神经炎或细胞质中的聚集和定位错误。
研究人员使用突变的人类TDP-43产生的细胞ALS样模型分析了姜黄素作为治疗药物的潜在作用。他们证明姜黄素中存在的二甲氧基姜黄素对线粒体膜电位具有保护作用，降低了解偶联蛋白2的水平。
一项临床研究表明，纳米姜黄素和利鲁唑治疗1年可提高ALS患者的生存率。姜黄素对大鼠和人类均无不良毒理学影响。然而，在剂量反应研究中，一些患者表现出腹泻和恶心的发作，可能是副作用。
扩展阅读：
萜类化合物
萜类化合物是一个非常大的植物次级代谢产物家族。体外研究表明，从芳香植物中提取的二萜、单萜和倍半萜具有显著的抗氧化活性，表明它们是抗神经变性的化合物。
Omega-3 + 维生素E
并非所有显示出显著健康益处的天然化合物在神经系统疾病中也具有神经保护作用。例如，在ALS小鼠模型中补充Omega-3报告了细胞损伤的增加，可能会增加疾病进展。在最近的一项对家族性ALS小鼠模型的研究中也获得了类似的结果。然而，Omega-3和维生素E的组合可以降低ALS的风险。
其他疗法
物理治疗和特殊设备可以在ALS的整个过程中增强个人的独立性和安全性。
热疗或漩涡疗法以缓解肌肉痉挛。
建议适度锻炼，但可能有助于保持肌肉力量和功能。温和、低冲击的有氧运动，如散步、游泳和骑自行车，可以增强未受影响的肌肉，运动范围和拉伸运动有助于防止肌肉痉挛和挛缩。
物理治疗师可以推荐在不过度锻炼肌肉的情况下提供这些益处的锻炼。
职业治疗师可以建议使用夹板、坡道、矫正支架、助行器、扶手、伸展器、轮椅等设备，帮助个人节省能量并保持活动。
言语治疗和沟通训练，以尽可能多地保持口头沟通技巧。
特殊设备，如轮椅、电动床或床垫，以最大限度地提高功能独立性。
正念减压
发表在《欧洲神经病学杂志》上的一项研究结果，基于正念的计划可能有助于改善ALS患者的焦虑和抑郁。
进行了开放标签、随机临床试验，以评估正念练习是否改善了 100 名 ALS 患者在诊断后 18 个月的抑郁和焦虑。患者被分配接受常规护理或为期八周的正念减压 (MBSR) 计划。
注：
正念可以被认为是以非判断的方式，通过注意当前的时刻是如何新奇的，将注意力转移到时刻体验的过程。
MBSR计划的目标是将注意力转移到当下（“我现在在做什么；我现在的感觉如何”），并接受感觉、知觉和情绪，而不加评判。
研究表明，与接受常规护理的患者相比，使用 ALS 特异性 MBSR 的干预组报告了更好的生活质量和较低的抑郁水平。
注意：在疾病的所有阶段，都应考虑患者的个人意愿，并尽早开始预先护理计划。
ALS患者表现出不同的疾病严重程度，尽管已经确定了一些风险因素，但这些因素仍不足以充分解释这种异质性。肠道微生物组可能对解决这些差异至关重要，因为它可能直接或间接影响ALS。
进一步的研究对于识别ALS中的相关微生物参与者至关重要，以便在未来的治疗中将其作为目标，以改变肠道微生物群，调节疾病进展并改善生活质量。这种干预措施很可能会针对不同环境和不同基因型的患者进行个性化定制。
总的来说，有希望根据致病机制对病例进行更好的分类，以便进行具有有益效果的靶向治疗，并且ALS在未来将成为一种可治疗的疾病。
关爱渐冻症人群
编辑
目前虽然渐冻症难以彻底治愈，但科研人员从未放弃探索各种渐冻症的治疗方法。谷禾也将在肠道菌群领域帮助探索渐冻症患者的菌群特征，尽早发现疾病风险及时干预，同时也希望通过更多的数据和案例帮助像渐冻症一样的罕见病患者找到适合的基于自身菌群的干预方式。
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谷禾健康
Eubacterium 通常翻译为真杆菌属或优杆菌属
Eubacterium，革兰氏阳性细菌，属于真杆菌科，厚壁菌门。
Eubacterium 是在健康人结肠中发现的一种重要的肠道细菌，它是人类肠道微生物群的核心菌属之一，并显示出在大部分人群肠道，口腔等部位的广泛定植，对机体有营养代谢和维持肠道平衡有重要的作用。但是少数菌种可与其它兼性厌氧菌造成混合感染，引起人心内膜炎，盆腔炎等疾病。
这个家族的成员很重要，因为许多菌种产生短链脂肪酸，尤其丁酸。短链脂肪酸普遍被认为对维持人体健康具有多种重要作用，例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分、保护肠道黏膜屏障、降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等等。
F.prausnitzii、Eubacterium rectale、Eubacterium hallii、Roseburia gutis和Ruminococcus bromii是人类肠道中产生丁酸的主要物种。真杆菌属的几个成员均产生丁酸盐，丁酸盐在能量稳态、结肠运动、免疫调节和肠道炎症抑制中起着关键作用。
同时真杆菌属成员还被证明在以下过程中发挥关键作用：
胆汁酸和胆固醇转化
参与草酸盐分解代谢
促进抗炎分子的产生
预防气道过敏性炎症
降低胰岛素分泌并增加“健康”脂肪的水平
与下腹部脂肪之间的关联
…
在越来越多的肠道菌群研究中发现，Eubacterium的减少或缺乏与很多疾病相关，比如抑郁和/或疲劳、肥胖、IBD、II型糖尿病、心脑血管、结直肠癌、自闭症、老年肌少症、肠道健康以及肿瘤预后良好和肠道稳态状态等。
该属的多个物种目前被认为是微生物治疗的有希望的目标。事实上，基于谷禾长期的菌群检测实践与肠道微生物科学研究等达成的“共识”表明，肠道真杆菌属（Eubacterium）、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属, （Faecalibacterium, 也称为普拉梭菌）等的特定产丁酸盐微生物菌株属于对人类健康有益的菌属，其作用方式与乳杆菌属和双歧杆菌属菌株可能相同。
但是，需要注意的是，Eubacterium属正如下面进一步讨论的一样，很难定义，因为最初分配给该属的几个物种随后被重新分配给现有的或新的属。即使是现在，该属在系统发育上仍然是多样化的，成员可以被分配到几个谱系。认识到这种分类学的变化，我们将包括一些最近重新分配给其他属的前真杆菌属物种。此外，本文也将在很大程度上讨论对真杆菌属的与肠道以及健康相关的信息。
真/优杆菌属（Eubacterium）是人类胃肠道含量较为丰富的菌属，是人和动物口腔与肠道正常菌群的成员。
该属由系统发生学上和表型上不同的物种组成，使真杆菌属成为分类学上独特且具有挑战性的属。该属的特征是包含多种表型多样化的物种，革兰氏阳性，杆状生物属，非孢子形成，这些细菌的特点是坚硬的细胞壁。它们可以是能动的或不能动的。如果能动，它们就有鞭毛。通常单独出现，成对出现，或短链。偶尔与腹部、骨盆或泌尿生殖道的混合感染有关。
该物种是厌氧的，这使得真杆菌属的表型鉴定非常耗时，这可能一定程度抑制了对从粪便中分离的属成员的详细研究。
真杆菌属
Eubacterium
化能有机营养，发酵代谢，有些种利用碳水化合物。发酵葡萄糖或蛋白胨的主要产物通常包括大量的丁酸、乙酸或甲酸并有可测得的H2的混合酸。接触酶阴性，通常吲哚阴性。可能还原硝酸盐，可能液化明胶。
1938年首次提出，常在哺乳动物的口腔和肠道中发现，包括在反刍动物的瘤胃以及在环境中。
该属构成人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在全世界人类肠道的广泛定植，包括亚洲、非洲、澳大利亚、欧洲、南美洲、北美洲等不同人群中，表明该菌属具有高度的特异性和适应性。真杆菌属DNA（G + C）含量约为30～57mol%，代表菌种为黏液真杆菌。
多数物种要求特殊的厌氧培养技术和营养丰富的培养基，菌落通常低凸或平坦。这个属里的有些种在自然界中可被糖乳酸化或可运动。
本属细菌从碳水化合物或蛋白胨中产生有机酸混合物，其可能包括大量的丁酸、乙酸和甲酸。
根据Bergey的《细菌和古菌系统学手册》以及NCBI分类学的最新版本，真细菌属属于厚壁菌门、梭状芽胞杆菌目和真细菌科。
由于该属的定义相当宽松，目前该属中的许多物种不属于严格意义上的属，很可能会及时移至新的或现有的属中。
2020年爱尔兰Cotter 团队提供了该树的更新，以显示该属某些成员与其他密切相关物种之间的系统发育关系（下图）。
真杆菌属的系统发育关系
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌属的重新分类
经过重新分类的真杆菌属的大多数成员被归入厚壁菌门，并广泛分布于其中。例如，E. formicgenerans和E. timidum，它们分别被重新分配到Dorea属和Mogibacterium属。
然而，其他几个成员已被重新分配到其他门；实例包括将真杆菌物种重新分配给Slackia 、Cryptobacterium和Eggerthela等属，所有这些属都属于放线菌门。
值得注意的是，某些E. cylindroides等真杆菌属物种可能同时表现出革兰氏阳性和革兰氏阴性特征，从而在分类学分配中经常实施的基本表型特征中产生歧义；这进一步导致了真杆菌属物种分类的相当大的混乱。
▸ 狭义的真杆菌属
有人提出，狭义真杆菌属的核心基因型仅限于该属的模式种Eubacterium limnosum，以及Eubacterium callanderi 、Eubacterium barkeri和Eubacterium aggregans，当有足够的基因组和系统发育证据支持时，其余物种可能被同化为/重新分类为现有或新属。
为实用起见，迄今为止，成员已根据系统发育特征分为子类别。提议的松散系统发育子类别之一包含E. rectale、E. oxidoreducens、E. ramulus、Roseburia cecicola和R. intestinalis，其中除E. oxidoreducens之外的所有物种都产生丁酸盐并且是糖分解的。
▸ 进一步分类的必要性
后来又有科学家提出了对其中一些物种进行重新分类的有力案例。E. eligens是一种重要的肠道真杆菌，已被发现与Lachnospira pectinoschiza具有相当大的系统发育和表型相似性，并且随着进一步证据的可用性而值得重新分类。
鉴于它们不同的表型和系统发育特征，某些对肠道健康很重要的真杆菌属物种已经或计划进行重新分类。例如，建议将E. hallii重新分类为Anaerobutyricum hallii Comb。
2020年11月，报道了一种类似的新型产丁酸盐和丙酸盐的物种Anaerobutyricum soehngenii。事实上，E. hallii与E. indolis、E. cellulosolvens、E. plexicaudatum、E. ruminantium、E. saburreum、E. xylanophilum、E. uniforme 和 E. ventriosum 一起构成了真杆菌属中有趣的种。
值得注意的是，这一群体的成员在系统发育上或表型上与该属中的其他物种没有亲缘关系，并表现出独特的特征，从而为每个物种创建一个新的属。
▸分类对人类微生物群研究影响大，重新分类需谨慎
此外，最近有人提议将最重要的肠道微生物之一直肠肠杆菌重新归类为直肠Agathobacter。然而，这种重新分类受到其他科学家等人的质疑。认为没有理由重新分类并指出其分类学或系统发育隶属关系的任何变化都将对人类微生物群研究产生重大影响。
可以理解的是，提出的分类学重新分配尚未被普遍接受，事实上，如前所述，在考虑真杆菌属任何成员的分类学分类和报告时必须小心。与属的分类有关的进一步努力应该主要关注基因型，并强调基因组特征。
真杆菌属目前的模式菌种为黏液真杆菌（Eubacterium limosum）。研究较多的是：
饮食是决定肠道菌群组成和多样性的最重要因素之一。就真杆菌属而言，它们在肠道中的存在在很大程度上与膳食纤维摄入量的增加有关，多项研究证真杆菌属对消化抗性复合碳水化合物的利用，并且已被证明随着饮食中蛋白质/脂肪百分比的增加而减少。
E. hallii和E. rectale被证明能够利用证明能够利用补充有抗性碳水化合物的培养基，即长链的果聚糖，如低聚果糖、高性能菊粉。
▸ 地中海饮食增加真杆菌属的数量
多项研究报告称，西方饮食中动物蛋白和脂肪的比例增加且纤维含量低，导致肠道细菌丰度显着下降，包括双歧杆菌和真杆菌属等理想的菌群。涉及地中海饮食的研究也表明，地中海饮食可以增加肠道中真杆菌属（Eubacterium）的数量。
研究显示45岁男性食用富含多不饱和 omega-3 脂肪酸的饮食时，肠道微生物群的变化，包括真杆菌在内的几种丁酸盐菌的丰度急剧增加，表明多不饱和脂肪酸对真杆菌的正向调节。
在衰老过程中，胃肠道会发生变化，包括粘膜屏障和肠神经系统的退化以及肠道运动的改变和胃肠道病变的增加。
▸老年菌群多样性↓，短链脂肪酸生成↓，肠道炎症↑
总的趋势是，老年人的微生物群多样性随着丁酸盐生产者的减少和潜在病原体数量的增加而减少。肠道中短链脂肪酸生成的减少可导致肠上皮细胞粘蛋白分泌受损，从而增加病原体进入肠粘膜的机会， 潜在的肠道炎症。
在老年人中，肠道相关淋巴组织 (GALT) 受损会加剧肠道炎症，导致无法有效控制常驻微生物群并导致肠细胞释放促炎细胞因子和趋化因子；后者驱动效应 TH1、TH2 和 TH17 细胞的分化。
与上面观察结果一致的是，在百岁老人中，在百岁老人中发现了E. hallii、E. rectale 和 E.ventriosum相对比例降低，而来自变形杆菌门的潜在致病细菌增加。
▸ 真杆菌：老年肠道微生物生态系统中的关键物种
后续的研究进行的一项广泛研究强调了真杆菌属的有益作用，其中调查了一大群老年人（n=612），以评估地中海饮食对其肠道微生物群的调节作用。作者报告称，真杆菌（Eubacterium）物种，如直肠真杆菌（E.rectale）和 E.eligens与一些较低虚弱、认知能力提高以及短/支链脂肪酸产量增加的标志物呈正相关。
真杆菌与炎症标志物如IL-2和C反应蛋白呈负相关。此外，网络分析显示，真杆菌属是老年肠道微生物生态系统中的关键物种。然而，与这些一般观察结果相反，其他研究推断出真杆菌属与年龄之间存在正相关。
短链脂肪酸有益于人类健康，它们由不同的结肠微生物群产生，包括来自真杆菌属的几种物种（上图)。
▸ E. rectale 是研究最广泛的真杆菌种之一
它首先从健康的日本-夏威夷男性的粪便中分离出来，被确定为主要的丁酸盐生产者，能够利用复杂的碳水化合物（如纤维二糖和淀粉）进行生长和增殖。
▸ 产丁酸的途径，与真杆菌相关
E. hallii也是人体肠道中的丁酸盐生产者。在肠道中，丁酸可以通过糖酵解从碳水化合物中产生，其中两分子乙酰辅酶A结合形成乙酰乙酰辅酶A，然后逐步还原生成丁酰辅酶 A。
目前已知丁酸CoA最终转化为丁酸的两种不同途径；这通过丁酸CoA：乙酸CoA转移酶途径或磷酸转丁酸酶和丁酸激酶途径进行。丁酰辅酶 A 转移酶途径与丁酸合成基因与直肠真杆菌和Roseburia等物种密切相关。
其他真杆菌种也采用相同的途径，例如E. hallii和E. biforme（现在重新归类为Holdemanella biformis）用于生产丁酸盐。
▸ 丁酸高产的真杆菌属——E. rectale 和 E. hallii
E. rectale和E. hallii随后被确定为肠道中的高产丁酸盐生产者。它们被发现是人类粪便微生物群中最丰富的 10 个成员之一，贡献了从 10 名健康志愿者的粪便样本中检索到的超过 44% 的丁酰辅酶 A：乙酸 CoA 转移酶序列。
瑞士最近的一项队列研究也表明，E. hallii 是婴儿肠道中丁酸的首批生产者之一。
▸ 转化为丙酸的1,2-丙二醇可被E. hallii 代谢
肠道微生物通过糖发酵的两种途径形成丙酸。虽然琥珀酸途径处理大多数戊糖和己糖产生丙酸，但丙二醇途径代谢脱氧糖如岩藻糖和鼠李糖。后者作为膳食（例如人乳低聚糖）或宿主衍生（粘蛋白）聚糖在肠道环境中很容易获得，并且在被各种肠道微生物利用后可以产生 1,2-丙二醇作为最终产物。虽然不能降解脱氧糖，但 1,2-丙二醇可被E. hallii代谢，已证明携带甘油/二醇脱水酶PduCDE，这是1，2-丙二醇转化为丙酸和丙醇并生成一个ATP的关键酶。
1,2-丙二醇转化为丙酸取决于维生素B12的有效性，并发生在称为多面体的小隔间内，以隔离有毒中间体丙醛。
虽然真杆菌属（Eubacterium）可以降解复合碳水化合物，但某些真杆菌属菌株可能缺乏降解特定复合碳水化合物的能力，并依赖于其他肠道微生物产生的代谢产物；然后，这些其他肠道微生物产生的发酵产物可以被真杆菌利用。
▸ 交叉喂养机制在真杆菌属生产短链脂肪酸中的重要性
已在多个实例中得到证明。在这些研究中，真杆菌与双歧杆菌在复合碳水化合物存在下共培养。这些双歧杆菌菌株能够降解阿拉伯木聚糖低聚糖和岩藻糖基乳糖等复合碳水化合物，可产生乙酸盐、乳酸和 1,2-丙二醇，所有这些物质又被真杆菌属吸收和利用，生成丁酸和丙酸。真杆菌属这种交叉喂养的证据。
这不仅强调了肠道微生物与抗性碳水化合物的产丁酸作用之间的协同相互作用，而且强调了肠道微生态整齐的生态互作，不是关注一个菌而是整体的菌群健康状况。同时也突出了真杆菌属在维持肠道健康中的生态作用。
研究已经证实丁酸盐构成了结肠细胞的主要能量来源，促进了它们的增殖、成熟，发育成健康的结肠。事实上，据报道，E. rectale （直肠真杆菌）优先定殖粘液层，从而增加丁酸盐对上皮结肠细胞的生物利用度。
▸ 短链脂肪酸促进肠道完整性
此外，短链脂肪酸已被证明在通过促进肠道完整性和调节免疫反应来调节肠道炎症方面发挥重要作用。短链脂肪酸可以通过上调紧密连接蛋白（例如 claudin-1 和 occludin）以及肠粘蛋白、粘蛋白 2 来改善肠上皮抵抗力。
▸ 短链脂肪酸激活GPCR，抑制HDAC
短链脂肪酸对免疫反应的调节，包括G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制。 短链脂肪酸可以结合至少四种离散的 GPCR——FFAR2（游离脂肪酸受体）、FFAR3、GPR109a 和 Olfr78 作为配体，尽管具有不同的特异性。
▸ 短链脂肪酸抑制促炎细胞因子，上调抗炎细胞因子
一些研究表明，短链脂肪酸可以通过抑制促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）发挥抗炎作用，同时上调抗炎细胞因子例如 FFAR2/FFAR3 依赖性方式的 IL-10 和 TGF-β。
GPR109a 激活结肠巨噬细胞和树突状细胞中的炎性体通路，从而诱导调节性 T 细胞和产生抗炎性 IL-10 的 T 细胞的分化。
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 短链脂肪酸增加IL-18 的产生
短链脂肪酸在肠上皮细胞 (IECs) 中激活 GPR109a 也可以增加 IL-18 的产生，IL-18 是修复和维持肠上皮完整性的关键细胞因子。丙酸盐和丁酸盐对 HDAC 活性的抑制与 IEC 中促炎细胞因子和趋化因子（如 CXCL8 和 CCL20）的表达下调有关。
短链脂肪酸对 HDAC 的抑制也与 β-防御素和导管素（如 LL-37）的表达增加有关。鉴于如上所述，短链脂肪酸广泛参与调节肠道健康，尤其是丁酸盐，由于肠道中短链脂肪酸分布的改变，涉及短链脂肪酸生产者的肠道微生物群失调具有重大影响。
注：组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的严重和慢性炎症，其特征在于两种主要的临床表型：克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。克罗恩病涉及上皮壁所有层的透壁炎症，而溃疡性结肠炎仅影响浅表粘膜层。
▸ IBD患者真杆菌属持续减少
一般来说，IBD 反复表现出肠道微生物群失调，其特征是微生物群的多样性和时间稳定性下降。虽然微生物干扰在 IBD 的发病机制或病因中的确切作用仍在阐明，但包括真杆菌属（Eubacterium）在内的丁酸盐生产者的比例在 IBD 受试者中肠道中的持续减少。
▸ IBD患者丁酸水平降低
事实上，与非 IBD、健康个体相比，IBD 患者中梭菌簇 IV 和 XIVa 的丰度减少以及伴随的致病变形杆菌增加构成了 IBD 微生物失调的特征，可以被视为生物标志物。因此，在患有 IBD 的患者中通常会观察到肠道丁酸水平降低，从而导致宿主免疫系统调节不当。IBD 和实验性结肠炎患者肠道中短链脂肪酸水平降低也与调节性 T 细胞功能降低和炎症增加相关。
▸ 真杆菌在IBD中提供了丁酸盐介导的保护作用
用溃疡性结肠炎和克罗恩病患者粪便微生物群的体外研究表明，丁酸盐产生者较少，定植能力和丁酸盐产生能力降低；用已知的丁酸盐产生菌（包括真细菌属）补充IBD微生物群可恢复丁酸盐的产生，并改善上皮屏障完整性和定植能力。
真杆菌的作用在接受抗 TNF-α 治疗的患有 IBD 的儿童中，进一步证明了肠道健康中的丁酸盐-抗炎轴；E. rectale基线丰度较高的患者对治疗更敏感，E. rectale（直肠真杆菌）的存在预示着炎症的成功减轻。
在体外和小鼠模型中已经证明了E. limosum（粘液真杆菌）及其产生的短链脂肪酸对肠道炎症的保护作用。当TNF-α处理刺激时，由E.limsum产生的短链脂肪酸诱导T84结肠细胞生长，并降低结肠细胞IL-6和TLR4的表达，其中丁酸盐是最显著的效应物。此外，与对照组相比，当提供5%的E. limosum时，小鼠在结肠炎诱导时显示出体重和结肠长度的显著保留。这些观察表明，真杆菌属对肠道健康具有丁酸盐介导的抗炎作用，并将其作为炎症性肠道疾病的一种有吸引力的生物治疗药物。
到目前为止，真杆菌属与肥胖的关系仍存在争议，有几份报告表明真杆菌属和肥胖呈正相关。BMI通常被认为是用来衡量肥胖的参数；一些基于BMI的研究也报告了肥胖受试者体内真杆菌的丰度更高。
▸ 为什么肥胖人群真杆菌的丰度更高？
有趣的是，据报道，在接受治疗的肥胖受试者中，粪便短链脂肪酸减少的肥胖个体中总丁酸水平较高，这表明碳水化合物和脂质的同化增强，这可能导致肥胖表型。这一观察结果可以解释肥胖个体中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的丰度较高。
仔细观察饮食干预研究表明，肥胖受试者中真杆菌属和其他丁酸盐产生者的比例可能主要受饮食影响。在几项研究中，肥胖个体肠道微生物对复合碳水化合物的利用受到限制，一直有报道称真杆菌属的显著减少。
对印度肥胖和非肥胖儿童进行的一项研究没有发现各组间直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale) 丰度的差异。
综合来看，目前的证据表明，当通过合理数量的复合碳水化合物的持续供应在肠道时，真杆菌属和其他丁酸盐产生菌在肥胖个体中的比例增加，从而促进肠道中的能量提取。肥胖个体的饮食而非改变的代谢参数也可能驱动丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的生长和增殖。
▸ 肠道微生物群调节肥胖的确切机制仍在阐明中
丁酸盐已被证明可以缓解饮食诱导的肥胖和改善葡萄糖稳态，这使得很难得出线性结论。在推断肠道菌群和肥胖之间的直接关联时必须谨慎，因为对于具有多因素影响的代谢综合征，任何的相关性结论可能会过于简单。我们在检测实践中也发现，菌群可能只能解释60%左右的肥胖，肥胖是一种多因素代谢综合征，还与菌群外的其他很多因素相关。
在几项研究中，真杆菌属和丁酸盐产生菌与胰岛素敏感性呈正相关。最近的独立研究比较了健康和2型糖尿病个体的宏基因组，明确表明肠道微生物群与2型糖尿病病理生理学之间的潜在相关性。
▸ 2型糖尿病患者真杆菌显著减少
一项在中国和欧洲人群中进行的研究均报告了2型糖尿病受试者中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的显著减少。其他研究表明，在人和小鼠胰岛素抵抗模型中，丁酸盐生产商（包括从瘦个体移植的真杆菌属）具有恢复作用。
▸ 粪菌移植后真杆菌的增加，代谢改善
事实上，粪菌移植后真杆菌的增加与胰岛素抵抗个体的代谢改善相关。当向肥胖和胰岛素抵抗的db/db小鼠口服给药时，已表明E.hallii显著改善胰岛素敏感性和能量代谢。
▸ 2型糖尿病的代谢调节，与菌群代谢产物短链脂肪酸相关
短链脂肪酸对肠道激素的刺激和对食物摄入的抑制，是2型糖尿病个体肠道微生物群调节宿主代谢的可能机制。这种提出的机制与观察结果一致，即与FFAR2受体结合的丁酸盐和丙酸盐可以调节饱腹激素，例如生长素释放肽（促食欲肽）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和PYY（促食欲肽） 。
短链脂肪酸对生长素释放肽和 GLP-1/PYY 的相反调节，其中 GLP_1/PYY 上调，生长素释放肽下调，确保减少食物摄入、饱腹感和减少肥胖。 Ghrelin，也与产生丁酸盐的E. rectale呈负相关。
注：Ghrelin，也被称为“饥饿激素”，刺激食欲，在饭前分泌，而 GLP-1 和 PYY 由肠内分泌 L 细胞合成和释放，刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，减少食物摄入，使能量正常化摄入量和体重减轻。
▸ 直肠真杆菌高丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关
一个大型队列（n=800）进行了一项基于机器学习的研究，以便使用从饮食习惯、肠道微生物群、人体测量、身体活动和血液参数中得出的综合特征数据集来预测个体的个性化餐后血糖反应，也支持真杆菌属在胰岛素敏感性中的肯定作用。在他们的研究中，肠道微生物组的72个特征被推断为具有预测性，其中直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale）是最强大的特征之一，肠道中较高的细菌丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关（n = 430）。
▸ 真杆菌产生的丁酸盐改善胰岛素敏感性和饱腹感
真杆菌产生的丁酸盐也可以通过HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制介导的胰腺β细胞重编程来改善胰岛素敏感性和饱腹感，从而为2型糖尿病患者提供额外的益处。
▸ 真杆菌产生的短链脂肪酸有助于恢复炎症
据报道，2型糖尿病中存在低度炎症，其中炎症分子在胰岛素靶组织中上调，并导致胰岛素抵抗。例如，TLR4依赖性通过激活胰岛中的巨噬细胞和β细胞产生促炎细胞因子，导致β细胞的调节失调、功能受损和生存能力下降。由真杆菌产生的短链脂肪酸可通过上述机制有助于恢复生理炎症环境。2型糖尿病中其他肠道丁酸盐产生者的持续减少也加强了这种联系。因此，目前的观察结果一致表明，真杆菌属是缓解2型糖尿病的积极贡献者，应被视为一种潜在的治疗方法。
20世纪30年代首次报道了肠道细菌将胆固醇转化为粪甾醇（coprostanol），此后进行了几项研究，以确定能够将胆固醇转化成粪甾醇的细菌。许多已鉴定的微生物最终被归入真细菌属。
▸ 可降解胆固醇的真杆菌：
——Eubacterium coprostanoligenes HL
Eubacterium coprostanoligenes HL (ATCC 51222) 代表了一种这样的细菌，该菌是从生猪污水泻湖中分离出来的，并且由于其降低胆固醇的特性而受到相当大的关注。
尽管随后有报道称多氏拟杆菌 (Bacteroides dorei）、乳杆菌（Lactobacillus sp）和双歧杆菌（Bifidobacterium sp）具有胆固醇利用特性，但这些特性似乎是暂时性的，可能会丢失，从而使Eubacterium coprostanoligenes HL成为唯一可降解胆固醇的可培养肠道分离物。
▸ 肠道微生物群中E. coprostanoligenes 的存在与粪便粪甾醇密切相关
最近，在肠道宏基因组中发现了E. coprostanoligenes 的3β-羟基类固醇脱氢酶同系物，可将胆固醇转化为粪甾醇。
有趣的是，这些肠道甾醇代谢A基因（ismA）被归因于尚未培养的肠道微生物，它们与生命树中的真杆菌物种形成了一个连贯的分支，并可能代表了参与肠道胆固醇降低的新真细菌物种。
▸ Eubacterium coprostanoligenes的胆固醇代谢
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
来自膳食和额外膳食来源的近1克胆固醇每天到达人体结肠，在那里由共生肠道细菌代谢为粪甾醇。与胆固醇不同，粪甾醇在肠道中吸收不良，并被认为对胆固醇代谢和血清胆固醇水平的调节有影响。
发现血浆胆固醇水平与粪便中胆固醇与粪甾醇的比例之间存在反比关系，这一观点得到了证实。因此，胆固醇向共甾醇的转化被认为是人类胆固醇稳态管理的新策略。作为一种延伸，研究了肠道内高度参与粪甾醇代谢的真杆菌属（Eubacterium spp）的降胆固醇作用。
▸ 动物实验发现E. coprostanoligenes降低胆固醇
据报道，喂食E. coprostanoligenes的高胆固醇血症兔子的血浆胆固醇水平降低，消化液中的粪甾醇/胆固醇比值增加。在这些兔子中观察到的效果进一步归因于E. coprostanoligenes降胆固醇，因为E. coprostanoligenes优先在空肠和回肠中定殖，这两个地方都是胆固醇吸收的场所。在无菌小鼠中也发现了类似的观察结果。
代谢组学和宏基因组学联合研究的其他结果已经确定了多种细菌门型，包括 Eubacterium eligens ATCC 27750 发光真杆菌ATCC 27750（p=1.477e-02）与高粪便粪便甾烷醇显着相关。
▸ 肠道菌群的变化与胆固醇转化速率直接相关，从而影响心血管疾病风险
动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD) 发展过程中的关键风险因素包括血液胆固醇水平失衡和血清低密度脂蛋白胆固醇浓度高。事实上，CVD 患者的肠道胆固醇吸收更高。值得注意的是，肠道微生物群的变化与胆固醇转化为粪前列醇的速率直接相关，而胆固醇转化为粪前列醇的效率高与 CVD 风险降低有关。
由于它们的降胆固醇作用，真杆菌属和其他降低胆固醇的微生物可以预防心血管疾病。
事实上，肠道真杆菌属在动脉粥样硬化受试者中，与已动脉粥样硬化标志物（如低密度脂蛋白、胆固醇和白细胞）呈显着负相关。当给小鼠喂食甲硫氨酸-胆碱饮食以诱发非酒精性脂肪性肝炎时，小鼠肠道中的Eubacterium coprostanoligenes 也减少了，其中对肝脏的损害会抑制内源性胆固醇的产生。
胆汁酸 (BA) 是宿主产生的代谢物，来源于肝脏周围肝细胞中的胆固醇。
我们来了解一下肝肠循环。
胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA) 是肝脏中产生的主要 BA，然后与牛磺酸或甘氨酸结合，然后暂时储存在胆囊中；这些胆汁酸随后经过餐后分泌到达肠道。肠道中 95% 的总胆汁酸池被有效吸收并通过门静脉循环回肝脏，这个循环过程被称为肠肝循环。其余的作为肠道细菌代谢的底物，构成胆固醇从体内排泄的关键途径。
胆汁酸可以以多种形式出现，包括初级胆汁酸、次级胆汁酸、共轭或非共轭。肠道微生物群的各种成员都能够转化胆汁酸，从而影响局部胆汁酸库的组成以及宿主生理学的其他各个方面。
有胆汁盐水解酶（BSH）酶的肠道微生物（包括真杆菌属）能够水解共轭胆汁酸中的C-24 N-酰基酰胺键，以释放甘氨酸/牛磺酸部分。
真杆菌对胆汁酸的修饰与肠肝循环
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌参与人体代谢，通过影响胆汁酸的溶解率，影响胆固醇水平
事实上，真杆菌属与其他属（如Roseburia和Clostridium）一起构成了肠道中胆汁盐水解酶的主要储存库。解偶联使BAs的pKa增加到约5，从而使其不易溶解，这反过来导致胆固醇从头合成所损失的胆汁酸的吸收和补充效率低下。
▸ 调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平
胆汁盐水解酶活性广泛分布于肠道微生物群中，因此可以通过调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平。解偶联还通过产生的游离胆汁酸重新捕获和输出共转运的质子，从而帮助胆汁解毒，从而抵消 pH 值。
▸ 肠道细菌转化胆汁酸的方式：生成异胆汁盐
肠道细菌转化胆汁酸的另一种方式是通过C3、C7和C12位羟基的氧化和差向异构化，从而生成异胆汁盐（β-羟基）。
聚合涉及从α构型到β构型的可逆立体化学变化，反之亦然，生成稳定的氧代胆汁酸中间体。这一过程由α-和β-羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）催化，可以由含有两种酶的单个细菌物种进行，也可以通过两种物种之间的原合作进行，每个物种贡献一种酶。据报道，包括真杆菌在内的几个物种具有HSDH活性。
▸ 肠道中胆汁酸的细菌转化，真杆菌能够进行
肠道中的细菌 7α-脱羟基酶将初级胆汁酸、CA 和 CDCA 分别转化为脱氧胆酸 (DCA) 和石胆酸 。尽管从数量上讲，7α-羟基化代表了肠道中胆汁酸最重要的细菌转化，但据报道只有少数肠道微生物群的不同成员，如真杆菌和梭菌XIVa 簇能够进行这种反应。
▸ 真杆菌：催化初级胆汁酸7α-脱氢化，对肠道健康有重要影响
对真杆菌菌株 VPI 12708 的研究已经鉴定出由胆汁酸诱导型 ( bai ) 操纵子编码的酶，该操纵子催化初级胆汁酸7α-脱氢化的多步途径。
脱氧胆酸DCA 和 石胆酸LCA 通过真细菌对初级胆汁酸的 7α-脱氢化作用产生属 可对主要通过胆汁酸信号受体表现出来的肠道健康和体内平衡产生重大影响。DCA 和 LCA 都是核激素受体法尼醇 X 受体 (FXR) 的高亲和力配体；DCA 或 LCA 激活肠道 FXR 会上调成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的表达，后者又与肝成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 结合，随后下调肝细胞中胆汁酸的合成。
胆汁酸诱导的信号通路影响胆汁酸稳态和炎症
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ FXR促进抗炎特性，有助于控制病原体
主要是通过抑制 NF-κB 通路和胆汁酸解毒，通过调节增殖物激活受体 α (PPARα)。据报道，FXR 激活可诱导抗菌肽的表达，从而有助于控制病原体。
▸ TGR5刺激GLP-1和胰岛素分泌，调节炎症反应
TGR5是一种在与胆汁酸相互作用后激活各种细胞内通路的 GPCR，它也以胆汁酸池中最高的亲和力结合 LCA 和 DCA。一旦被激活，TGR5 会刺激肠促胰岛素激素 GLP-1 和胰岛素的分泌，从而促进能量消耗。
此外，TGR5 可以调节炎症反应，这在本质上可以是促炎或抗炎的；BA-TGR5 信号在肠道促炎细胞因子和抗炎细胞因子的复杂平衡中起着关键作用。
LCA 和 DCA 还与孕烷 X 受体 (PXR)、维生素 D 3受体 (VDR) 和组成型雄激素受体 (CAR) 结合，以不同方式影响胆汁酸稳态和胆汁酸解毒。
生产LCA和DCA的真杆菌属是TGR5的高亲和力配体。
胆汁酸信号受体对微生物群诱导的次生胆汁酸的强亲和力，突出了包括真菌属在内的肠道菌群如何通过胆汁酸信号调节胆汁酸稳态、胆汁酸解毒、控制和维持肠道细菌生长、炎症和血糖反应。
▸ 高脂饮食过度刺激->次级胆汁酸的产生↑->促炎
受饮食和其他因素调节的肠道微生物群可导致特定的胆汁酸分布，进而产生重要后果。高脂肪饮食（HFD）（如西方饮食）过度刺激胆汁酸向肠道的排放，导致肠道微生物群失调，并增加次级胆汁酸的产生，特别是LCA和DCA。
DCA和LCA是胆汁酸池中最疏水的，升高的水平可能具有细胞毒性；DCA和LCA产生的有害影响可通过对DNA的氧化损伤、引发促炎反应和增加细胞增殖来破坏结肠上皮的结构和功能。
▸ LCA/DCA的增加间接与真杆菌相关
在喂食高脂肪饮食的小鼠中，LCA/DCA的增加与梭状芽孢杆菌（一种来自XI梭状芽胞杆菌簇的细菌）丰度的增加相关。令人惊讶的是，据报道，真杆菌属的梭状芽孢杆菌簇XIVa是次要的贡献者，尽管它们表现出7-α羟基化性质。
如上所述，这种观察结果与真细菌属一致，真细菌属受到高脂肪饮食（HFDs）的负调节。
高脂饮食引起的肠内继发胆汁酸的重吸收增加，随后转运至肝脏，导致肝脏炎症。由于炎症增加导致FXR信号减少，导致肝胆汁酸转运蛋白功能降低，这会导致持续的肝脏炎症，最终导致肝细胞癌。
肝脏疾病（如肝细胞癌、脂肪酸肝病（FLD）、纤维化和肝硬化）中的生物失调还表现为需氧、促炎、富含BSH的细菌（如肠杆菌和肠球菌）的增加，这也导致继发胆汁酸的产生增加。
▸ 肝病患者粪便真杆菌比例较低
事实上，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中，粪便中的初级和次级胆汁酸之间的比率以及血清中结合和非结合胆汁酸的水平更高，而真细菌在肝脏疾病中的比例始终较低。与健康个体相比，患有纤维化和肝硬化的受试者的肠道微生物组真细菌种类（如E. rectale, E. hallii 和 E. eligens ）显著减少。
肠道微生物群产生的二级胆汁酸也可能在结直肠癌（CRC）的发展和建立中发挥关键作用。
▸ 结直肠癌患者中真杆菌属显著减少
如上所述，丁酸盐抑制结直肠癌的发生，并且在结直肠癌患者中通常观察到包括真杆菌在内的肠道中产丁酸盐菌的显著减少。几种丁酸盐生产者，包括属于梭状芽胞杆菌簇 XIVa 的真杆菌属，可以通过初级胆汁酸（BA） 的 7-α 羟基化额外产生次级 BA。
据报道，在患有肠道慢性炎症的 IBD 受试者中，二级 BA 水平显着降低，同时粪便结合 BA 增加，梭菌簇 XIVa 显着减少。
次级 BA 水平的降低导致次级 BA 对肠上皮细胞的抗炎作用丧失，从而加剧慢性炎症。尽管 IBD 中丁酸盐生产者和二级 BA 生产者的损失是分开进行的，但这两个群体有很大的重叠，并且都在肠道慢性炎症中被耗尽。
▸ 炎症性肠病患者中真杆菌属显著减少
事实上，最近对肠道宏基因组的生物信息学分析显示，IBD患者中丁酸盐产生者F.prausnitzii和E.rectale的数量显著减少。可以理解的是，这组丁酸和次级胆汁酸产生细菌（包括真杆菌属）的缺失促进了IBD的发展，并可能最终发展为结直肠癌，因为在那里观察到类似的肠道微生物群。
实际上，胆汁酸分布和/或肠道微生物群的调节正被作为肝癌和结直肠癌的新治疗方法。
▸真杆菌改善自闭症儿童症状和肠道问题
我国陆军军医大学的专家，去年在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上发表了研究报告，指出真杆菌是通过肠道菌群调整，改善自闭症患儿症状，及肠道问题的重要关键菌群。而且该研究验证了特定细菌，即真杆菌特别是其中的产粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)丰度变化，可以改善患自闭症患儿症状和多种肠道问题，也让调整肠道菌群成为治疗自闭症的新手段。
▸真杆菌可能避免患上痴呆症
来自日本东京工业大学的 Takuji Yamada 团队通过粪便 16S rRNA 基因测序比较了健康、轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病组的肠道微生物组成，发现肠道关键菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）具有保护人避免患上痴呆症的作用，此外，真杆菌属在两组之间也是存在显著差异，普拉梭菌和真杆菌都是产丁酸重要的肠道核心菌，可以推断真杆菌属可能也具有保护人避免患上痴呆症的作用。
▸重度抑郁症的真杆菌水平较低
来自中国和美国三个不同机构的的一组研究人员，最近在《Science Advances》上发表了一项研究，指出了人类肠道微生物组紊乱与重度抑郁症（MDD）之间的联系。研究人员从156名重度抑郁症患者和155名没有重度抑郁症的人中，收集了311份粪便样本进行基因分析，发现重度抑郁症患者的粪便样本中，出现了高水平的拟杆菌属 和较低水平的真杆菌和布氏杆菌（Blautia）。这意味着，重度抑郁症患者可能具有独特的肠道微生物特征，其中真杆菌是重要的菌群特征菌。
常驻微生物群对肠道中特定化合物的代谢转化对人类健康至关重要。人体无法解毒或分解的物质可能会进入肠道，从而导致毒性作用。
真杆菌属已被证明能够在肠道中进行重要的代谢转化，对人类健康产生积极影响，包括将有毒化合物解毒为更良性的形式。
▸E.hallii 将致癌物转化为不可用形式
最近报道了E.hallii的多种有益转化。E.hallii非常擅长将高度丰富的食物衍生杂环芳香胺致癌物2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并（4,5-b）吡啶（PhIP）转化为生物学上不可用的形式7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3′，2′：4,5]咪唑并[1，2-α]嘧啶-5-鎓氯化物（PhIP-M1）。
▸E.hallii 转化后的显示其作为保护剂的潜力
此外，在模拟的近端和远端结肠菌群存在的情况下，E.hallii的PhIP转化导致其丰度分别增加300倍和120倍，表明其作为保护剂的巨大潜力。
在同一项研究中，还观察到E.hallii能够将甘油代谢为3-羟基丙醛（3-HPA），其在水溶液中以罗伊氏菌素（Reuterin）的形式存在。有趣的是，罗伊氏菌素已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌和酵母具有抑制作用，可能通过调节细胞内谷胱甘肽增加氧化应激，从而使其成为治疗的一个有吸引力的靶点。
注：Reuterin是罗伊氏乳杆菌代谢甘油产生的一种特有广谱抗菌物质,它是一种复杂混合物,主成分为3-羟基丙醛,对多种病原微生物均有较强的抑制作用,在生物防腐方面极具潜力
除了生产短链脂肪酸，需要进一步的研究来真正开发真细菌属所能提供的所有潜在益处。
老年肌少症（Sarcopenia）是以肌肉量减少、肌力下降和肌肉功能减退为特征的增龄性疾病。研究表明肠道微生物可以通过参与宿主体内的多条代谢通路来影响宿主肌肉量与肌肉功能。
北京协和医院共招募87名受试者，包括11名肌少症患者、16名可能肌少症（Possible Sarcopenia）患者和60名健康对照受试者发现毛螺菌属(Lachnospira)、真杆菌属和瘤胃球菌属(Ruminococcus)与握力具有显著正相关性（P < 0.05），罗氏菌属(Roseburia)、真杆菌属(Eubacterium)和蓝绿藻菌属(Lachnoclostridium)与五次起坐时间具有显著负相关性(P< 0.01)，结果提示这些菌属的降低与肌肉量的减少和功能的降低存在相关性。
Eubacterium
真杆菌属（Eubacterium）是一组系统发育多样的微生物，这一事实使得相关的分类学分配具有挑战性。
但是，该属的许多现任和前任成员都表现出与肠道健康密切相关，并且作为主要的丁酸盐生产者和核心肠道微生物群组成部分，非常重要。
真杆菌在调节炎症、调节免疫反应、维持肠道屏障完整性、调节血糖反应和胆固醇稳态等方面发挥重要作用。在几种临床条件下与有益效果的强相关性促使人们对该属产生了进一步的兴趣，多个物种被考虑作为下一代益生菌/生物治疗剂进行商业尝试。
最值得注意的是，目前国际上已正在创建含有E. hallii菌株的口服制剂作为生物治疗药物，以降低患有代谢综合征的个体的胰岛素抵抗并预防2型糖尿病的发展。
但是，应该警惕的是，我们对所有相关物种的肠道微生物群在多大程度上影响临床状况以及反之亦然的理解仍然有限。可能需要对严格控制的饮食方案进行纵向研究，在长时间内评估肠道微生物群和相关健康参数，谷禾也在积极推进这样的研究合作，以阐明此类因果关系。
关于真杆菌属的体外和体内表征，需要在基因组、代谢组以及最终在生态水平上进行研究。这将使我们能够更好地了解相对未被充分研究的真杆菌属与肠道微生物组的其他成员相互作用（这也是我们非常看重的），比如它们与其他潜在的下一代健康促进微生物（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）分离和组合，以确保其在循证肠道治疗中的有效实践（这也是我们非常看重的）。
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