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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

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肠道重要菌属——颤螺菌属 (Oscillospira),它为什么如此神秘?

谷禾健康

颤螺菌属 Oscillospira

Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者

颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科

发现Oscillospira

一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae瘤胃球菌科)的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。

由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。

然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因

图源:by Takahiro Kanagawa

Oscillospira 简介

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长

已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适

另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。

近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关

影响Oscillospira的因素

多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

益生菌

养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益的丰度如Oscillospira

短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加Oscillospira的丰度。

Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加Oscillospira的相对丰度。

乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。

然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

益生元

除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物

褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。

人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸

其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira

然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。

总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。

重金属

越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加CoprococcusOscillostira的相对丰度呈线性下降

铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。

一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。

值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira瘤胃球菌进行显著富集。

一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加

绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。

研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。

然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系

苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低

53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira

然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira

在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加

值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性

在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物

在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用

总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。

Oscillospira呈正相关的疾病

2 型糖尿病

2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira治疗后该属下降

胆病

可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。

此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。

因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强

体重

最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。

最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群

在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性

此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如RoseburiaFaecalibacterium)类似。

Oscillospira呈负相关的疾病

目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关

肠炎和肠病

Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关

在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。

衰老

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关

肥胖

发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低

脆性 X 综合征 (FXS)

是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调

抑郁症

颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。

肝病

临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。

肺癌

肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关

粪便硬度

一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。

Oscillospira 的潜在应用

Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低

此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。

此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。

未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。

主要参考文献:

Konikoff T, Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016 Jul;24(7):523-524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26996766.

Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289

类风湿性关节炎中的肠-关节轴

谷禾健康

曾经关节痛只是老年人身上常见的病,没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。

有一天,小白突然感觉手腕使不上劲儿,以为只是平时电脑鼠标用多了,贴个膏药就好了…

但某一天,手指关节又开始疼痛并且肿起来了,可小白认为只是哪里撞到了没当回事儿…

直到有一天晚上,小白的膝关节突然觉得疼到不行,连翻身都不容易,第二天走路都困难,她终于决定去医院看看。

在经历各项指标检查后,医生告诉她,是类风湿性关节炎…… 这对小白来说犹如晴天霹雳……

类风湿性关节炎并不是专属于老年人,它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁,而且女性是男性的2-3倍

且类风湿性关节炎很“狡猾”,往往前期不容易被发现,且容易与其他疾病混淆。

但随着时间的推移,病情会逐渐恶化。未经及时发现、规范治疗的患者可能会出现关节骨质的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。

本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联,以及针对类风湿性关节炎的建议。

01

什么是类风湿性关节炎 (RA)?

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,可导致关节慢性炎症

自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织,通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞,这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。

该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤,可以影响身体的多个器官。

始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。

02

类风湿性关节炎的症状是什么?

疲劳、食欲不振、低热、肌肉和关节疼痛、关节发红、关节肿胀、关节压痛、关节热、关节畸形、类风湿结节、僵硬、失去关节活动范围、关节功能丧失、一瘸一拐……

类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。

除此之外,类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感,社交退缩等情况。

类风湿关节炎可分为几个阶段(以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类)

第一阶段(早期RA)

虽然可能有骨质变薄的迹象,但在X光片上没有发现损伤

第二阶段(中度进行)

在X光片上,关节周围骨质变薄的证据,有或没有轻微的骨质损伤

可能有轻微的软骨损伤

关节活动可能受到限制;未观察到关节畸形

邻近肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第三阶段(严重进展)

在X光片上,关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据

关节畸形,关节无永久性硬化或固定

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第四阶段(终末期进展)

在x光片上,关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松

关节畸形伴关节永久固定(称为强直)

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下:

一级:完全能够进行日常生活的日常活动

二级:能够进行日常的自我护理和工作活动,但工作以外的活动有限(如运动、家务活)

三级:能够进行日常的自我护理活动,但工作和其他活动都有限

四级:无法进行日常自我护理、工作和其他活动

具体症状:

早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬,尤其是在早晨

类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务,如转动门把手和打开罐子

脚的小关节也会受累,导致行走疼痛,尤其是在早上起床后。

当只有一个关节受累时,关节炎可以模拟由其他形式的关节炎(如痛风或关节感染)引起的关节炎症。

在发作期间,关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节(滑膜)的衬里组织发炎,导致产生过多的关节液(滑液)。滑膜也因炎症(滑膜炎)而增厚。

慢性炎症可导致身体组织受损,包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱,导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失

罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节,即环杓关节。当关节发炎时,会导致声音嘶哑。

类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。

03

类风湿性关节炎的病因是什么?

类风湿性关节炎是一种多因素疾病,宿主和环境之间存在复杂的相互作用,决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。

发生类风湿关节炎的危险因素一般可分为宿主相关因素和环境相关因素(下图)。

Romão VC, et al., Front Med (Lausanne). 2021

与类风湿关节炎发生相关的宿主因素可进一步归类为遗传因素,表观遗传,激素、生殖和神经内分泌,共病宿主因素。环境风险因素包括吸烟和其他空气接触,微生物群和感染因子,饮食,社会经济因素

04

类风湿性关节炎 & 肠道

类风湿关节炎不是关节的问题吗,怎么会和肠道有关联?

在20世纪90年代早期,医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症,从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎(SpA)之间的联系。

肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生,于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。

肠道炎症

对一部分早期RA患者进行的研究表明,几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加,以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明,早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程,这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。

为了支持这一观点,来自韩国的一项基于人群的研究强调了IBD和RA之间的显著相关性(OR3.31). 这些数据强化了IBD和RA之间潜在共同致病机制的观点,并强调了肠道在RA发病中的潜在作用

肠道屏障功能改变

小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积,但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障,通过细胞旁途径严格控制抗原运输

在存在炎症的情况下,肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。

肠道屏障破坏机制

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生,zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。

上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。

Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88,通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解,从而降低肠屏障功能

zonulin家族的可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。

有趣的是,两项研究调查了无麸质纯素饮食(预计可降低zonulin浓度)与纯素饮食对RA的影响,发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上,之前的报道表明,麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放,zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合,增加小肠的通透性,并放大小肠的损伤

此外,在RA发病前以及新发RA患者(同时伴有紧密连接蛋白下调)的肠道中,zonulin家族肽的表达增加,以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调肠道通透性改变之间的潜在联系。

肠道通透性改变

目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。

在一组法国女性患者中,在没有明确胃肠道疾病的情况下有慢性腹泻史与RA发病风险增加相关(HR 1.70),这表明在RA发病之前,肠道内稳态紊乱可能存在多年。

也就是说,隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病,在临床环境中可能诊断不足。

与无活动性关节疾病的RA患者相比,活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而,在其中一些研究中,活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆,非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。

总的来说,目前的数据表明,肠道通透性的改变可能是RA固有的,并可能受到肠道失调的调节,然后因使用NSAIDs(非甾体抗炎药)而恶化。

目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏,需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素,如环境、遗传背景、性别和年龄等。

05

肠-关节轴的机制

上述数据表明,肠道炎症以及屏障功能的降低(这两种情况都在RA患者中观察到)促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。

接下来简要讨论这两种途径。

  • 自身抗体可在发炎的肠道内产生
  • 肠道组织中的促发炎免疫细胞可进入全身部位和关节

类风湿性关节炎的肠-关节轴

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

自身抗体的产生

在临床RA发病前数年,血清中发现了大量的自身反应性IgA抗体。鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位,这些结果表明与RA相关的自身抗体最初可能在粘膜表面(如肠道)产生。

一项2020年队列研究表明,早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年,IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外,IgA ACPAs的出现发生在临床RA发病前6年,提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加

总的来说,这些数据指向粘膜表面,特别是肠道,作为对外部刺激(包括食物源性抗原和易感个体自身抗原)产生抗体的场所

促炎免疫细胞可进入全身部位和关节

肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。

一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如,肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上,但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上,这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。

此外,在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆,RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞

在类风湿性关节炎患者中,几种粘膜来源的固有免疫细胞扩增和激活,支持肠-关节细胞轴的观点。

类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

1)病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号,增加zonulin的产生,从而促进上皮细胞的炎症反应

2)Zonulin导致上皮紧密连接紊乱,从而增加粘膜下微生物和微生物产物(如ATP和游离脂肪酸受体2(FFAR2)激动剂)的外显率

3)树突状细胞对增加的ATP产生反应,使T细胞成为T辅助细胞17(TH17),产生IL-17。细菌源性FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活第3组固有淋巴细胞(ILC3s),从而诱导IL-22分泌。微生物还直接激活固有免疫细胞,如巨噬细胞和固有样细胞,如粘膜相关不变T(MAIT)细胞,触发一个放大级联反应,导致肠道炎症以及T细胞、巨噬细胞和ILC3s的局部激活和分化

4)TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性

RA 的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用,包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。

在 RA 患者中,关节组织通常 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润,产生多种促炎细胞因子,促进炎症并最终导致组织破坏

而在整个生命过程中,肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。

在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调,为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植,这些部位的菌群失调可能改变局部的,甚至可能是全身的免疫反应,从而促成了RA的发病机制。

接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。

06

类风湿性关节炎 & 肠道菌群

RA 患者的肠道微生物群 (GM) 的组成和功能发生了改变,与健康对照相比,微生物多样性显著下降

Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少;乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。

类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

许多研究中都提到了与类风湿性关节炎相关的一个重要菌——普雷沃氏菌属,因此有必要单独介绍一下。

普雷沃氏菌属

来自《柳叶刀》风湿病学的一项涵盖6776名受试者(包括 2686 名 RA 患者)的横截面研究,通过逻辑回归对 RA 多基因风险评分(PRS) 进行分析,结果表明普雷沃菌属与RA的遗传风险显著相关,普雷沃菌属还与RA高危受试者(RA患者的直系亲属)的临床前期症状相关。

普雷沃氏菌属可能通过介导 Th17 细胞的炎症反应与 RA 相关。在RA 发病前的临床前阶段,普雷沃菌的富集表明肠道菌群的失调在RA 的发展中发挥着主要作用。

RA患者(新发和慢性)要么对Pc-p27或P.copri产生IgA样抗体反应,与TH17细胞因子的产生和ACPA的发生相关,要么表现出与滑液中存在Prevotella DNA相关的抗Prevotella IgG抗体,Prevotella特异性TH1细胞反应和较低浓度的ACPA。

肠道菌群和免疫系统相互依存

肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制,因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活

另一方面,粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系,肠道菌群失调(肠道菌群的成分和功能改变)可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性

肠道菌群参与类风湿性关节炎机制

肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡,包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17,在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。

为了支持肠道菌群成分变化在类风湿性关节炎发病和进展中起重要作用的假说,已经提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制。

这些包括调节宿主免疫系统(触发T细胞分化)、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化抗原模拟增加肠粘膜通透性。关于对APCs TLRs表达的影响,这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡,这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。

因此,现有文献表明,在RA的临床前和临床阶段,肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展,并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。

类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能

某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,特别是丁酸盐,可以增强肠道屏障功能,因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。

短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子,包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子(如TNF、IL-2、IL-6和IL-10)的产生,具有抗炎特性。

此外,肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。

益生菌调节免疫反应

特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应,例如上皮细胞和树突状细胞 (DC)、自然杀伤细胞 (NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。

益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果,因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。

另一项调查补充干酪乳杆菌(L.casei)治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告,该特定菌株的C-反应蛋白(CRP)显著降低。研究还报告,干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状,抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)治疗的个体的促炎细胞因子,这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。

临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

目前,体外微生物细菌生长研究和动物试验表明,随着益生菌的启动,细胞因子(IL-6)减少。在类风湿关节炎中,IL-6是一种与关节破坏相关的关键细胞因子。类风湿关节炎患者益生菌利用率上升。益生菌补充剂有助于减轻肿胀,并建立一个具有最小负面影响的多样化微生物群。

总的来说,需要更多前瞻性系统评价,评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效,以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。

07

类风湿性关节炎 & 口腔菌群

牙周炎是这些因素的主要因素,由口腔微生物群失调引起,并与 RA 风险增加有关。

这两种疾病的关联性体现在?

这两种疾病之间的关系是双向的(即 RA 患者也有更高的牙周炎可能性)。它们具有相似的遗传(例如,HLA-SE 等位基因)和环境(例如,吸烟、营养)风险因素并且两者都导致性炎症、骨侵蚀和组织破坏 

重要的菌群:

牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis

该菌是牙周炎的主要原因,也是与 RA 相关的最重要的病原体 。

它的参与不仅是间接的,还是一种病因,类似于吸烟机制。

P. gingivalis 的独特之处在于它有自己的PAD,可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化,导致免疫耐受的破坏,ACPA的产生,最终通过分子模拟和/或表位扩散,导致RA。

注:PAD, peptidyl-arginine deiminase, 一种多肽瓜氨酸化酶

ACPA,Anti-citrullinated peptide antibodies,抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。

最近的一项研究进一步表明,即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位,也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调

放线共生放线杆菌

Aggregatibacter actinomycetemcomitans

该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。

不过需要提醒的是,虽然这么多理论基础和证据都支持牙周炎与RA之间的联系,但更大的、基于人群的前瞻性研究要么还没能证明牙周炎与RA事件相关,要么其效应量很小(OR 1.16-1.17),且没有对吸烟等主要混杂因素进行调整。这是由于方法学和疾病定义问题造成的,还是实际上反映了牙周炎在RA风险中的较小作用尚不清楚。

08

类风湿性关节炎 & 怀孕

怀孕如何影响类风湿性关节炎症状?

一般来说,大约 60% 的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是,怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。

另外,大约 20% 的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。

类风湿关节炎对宝宝有什么影响?

RA 可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中,3-5% 可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而,在大多数情况下,只要采取了足够的预防措施,患有 RA 的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。

怀孕期间不要使用非甾体抗炎药,包括布洛芬、萘普生等,不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险,必须在怀孕前尽早停止使用。

当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时,类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。

其他药物可能需要在受孕前停用,RA患者备孕期间应详细咨询医生。

类风湿性关节炎孕妇需要知道什么?

患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项:

  • 服用类固醇可能会增加血糖和血压水平升高的风险。高血压和高血糖分别会导致子痫前期和妊娠期糖尿病。这些可能会危及生命,并增加母亲和婴儿的风险。
  • 强的松会增加骨质流失的风险;因此,服用钙和维生素D是必要的。
  • 服用不含汞的鱼油来对抗炎症。
  • 患有风湿性关节炎的女性患牙龈疾病的风险可能会增加。牙龈疾病可能会增加早产的概率。

类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗?

管理不善的类风湿性关节炎女性早产(37 周前分娩)和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道,有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。

09

类风湿性关节炎 & 压力、精神疾病

精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个,肠-脑轴。

在类风湿性关节炎中,外周炎症信号(如促炎细胞因子、激酶途径)通过自主神经系统进入中枢神经系统

迷走神经是最重要的传出途径之一,它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞(胆碱乙酰转移酶阳性,ChAT+)上的β-肾上腺素能受体,通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因

压 力

研究表明,类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平,引发免疫系统的炎症反应,释放细胞因子,从而引发类风湿性关节炎。压力越,炎症就越严重

* 细胞因子是一种化学物质,在炎症中发挥重要作用,可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。

心态不好,雪上加霜

现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。

一项横断面研究,使用PRIME Registry患者登记时收集的数据进行。注:PRIME Registry是一个大型、独立、前瞻性观察队列,包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。

507例RA患者(平均年龄42.3±12.6岁,女性73.6%,病程80±22个月)的资料。36%的队列报告在过去一年中有严重的心理压力和创伤。未发现年龄、性别和婚姻状况的统计相关性,但发现受教育程度低(p=0.042)、病程较长(p=0.044)、DAS-28值较高(p<0.001)和其他类风湿性关节炎疾病活动标志物(SJC、TJC、ESR、患者整体健康)的统计相关性。

在多元逻辑回归分析中,前一年的主要心理压力和创伤与活动性疾病显著相关(DAS-28;OR 1.67,CI 1.17-2.4,p=0.005).

这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段

压力和类风湿关节炎的恶性循环

类风湿性关节炎会造成压力,影响心理健康,特别是当症状持续时间较长时。持续的关节疼痛和睡眠不足会形成恶性循环。每一种症状都会使其他症状恶化,并增加患者已经感到的压力。当病人因为压力而感到疲倦时,他们就不想锻炼了。

缺乏锻炼会引起疼痛,使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。

如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。

抑郁症

每5名类风湿性关节炎患者中,就有1名患有抑郁症。类风湿性关节炎容易增加抑郁风险,反过来,抑郁又会进一步加重类风湿性关节炎,导致更多的关节疼痛、功能下降(卧床的时间更长)和更多的就医次数。所有这些都会进一步影响患者的心理健康,导致更多的压力和抑郁。

在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病,提示一种双向关系。

这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的,这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.

有趣的是,其中一项研究表明,在抑郁症患者中使用抗抑郁药对RA的发展具有保护作用[HazardRatio(HR)0.74,95%CI 0.71–0.76]. 而另一项研究发现它与随后的血清阴性RA相关(HR 1.75,95%CI 1.32–2.32)。

对抑郁症发病机制的新见解,表明显著的全身炎症机制作为与RA相关的可能。

精神分裂症

研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR 0.48-0.65).

最近的数据加强了遗传免疫学理论。研究表明,这两种情况之间存在SNP遗传负相关性,并在已确定的HLA风险基因中识别出多效性SNP,这些基因对RA和精神分裂症有差异(即,基于同一基因内的特定等位基因变体)。

尽管仍存在争议,但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。

类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担,恶化治疗反应和结果;另一方面,类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状,如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性,这其中微生物群的作用正在被更多理解,并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。

10

类风湿性关节炎 & 其他疾病

心血管疾病

RA 患者可能与心血管死亡风险增加有关,因为许多心脏结构都参与了病理过程,这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。

一项涉及 41,490 名患者的 14 项对照观察性研究的荟萃分析报告显示,与普通人群相比,RA 患者的 CVD 风险增加了 48% 以上。

此外,一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了 47 名没有表现出心血管症状的 RA 患者的潜在心脏异常,并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。

肾脏疾病

肾脏表现很少见,包括肾小球肾炎和间质性肾病,这与血管炎的存在相关,而神经系统并发症可能导致周围神经病变和脊髓型颈椎病。

贫血

RA 患者最常见的血液学异常是贫血,这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外,据报道,铁调素可能是 RA 中有价值的预后生物标志物。

其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。

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对类风湿性关节炎患者的建议

使用热敷或冷敷

热敷可促进血液流动,缓解僵硬。

泡热水澡或淋浴,在疼痛的关节上放一个加热垫,或者在温水池里游泳,温水会放松紧绷的关节,促进血液流动,缓解疼痛。为了安全起见,把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。

冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上,每次15分钟。

找到感觉舒适的适合自己的方式。

另外,热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。

按摩可以缓解疼痛,缓解压力和焦虑。

服用止痛药

镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。

寻求认知行为疗法

心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。

饮食

类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说,健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。

前面我们知道,肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。

鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患 RA 的风险,其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用,还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。

鱼油中的 Omega-3 脂肪酸可能具有抗炎作用,因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂,请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次,大概 85克-170克这类鱼。

姜黄素在膳食姜黄(咖喱中的一种成分)中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现,高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。

少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症,而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用,玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有,如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等,以上尽量少吃。囤一些更健康的东西,比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。

乳香属(Boswellia)。它的活性成分可以帮助缓解疼痛,改善关节活动。研究还表明,它可以减缓软骨流失。

绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点,但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分,绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。

关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。

一项荟萃分析包括五项研究(2项队列研究和3项病例对照研究)和134901名参与者,发现咖啡总摄入量(RR 2.43,95%可信区间1.06–5.55)增加了风险,而与茶叶摄入量无关。亚组分析调查队列研究,含咖啡因的无咖啡因咖啡、咖啡因剂量或血清阴性RA不显著,但与血清阳性RA存在同质中度相关性(RR 1.33,95%可信区间1.16–1.52)。

另一项大型前瞻性队列研究(n=76853)发现,饮用咖啡(含咖啡因或不含咖啡因)不会增加RA发病率,而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险(HR1.40,95%可信区间1.01–1.93)。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致,因此,咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。

发酵食品可以成为益生菌载体,并且可能是 RA 患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型,在对健康个体进行的研究中,有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶,开菲尔,味噌,泡菜,纳豆,豆豉等。

类风湿关节炎补充剂

钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。

叶酸被用作补充,以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。

维生素C作为强大的抗氧化剂,可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外,维生素C还参与胶原蛋白的合成,而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。

RA患者体内的维生素C(抗坏血酸)含量远低于正常水平。因此,在临床治疗上,RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平,达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。

积极锻炼

需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。

对关节创伤较小的运动,包括瑜伽和太极,冥想,深呼吸,有助于保持灵活性和力量,还可以改善人们的总体幸福感。

适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。

太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明,它可以帮你更轻松地四处走动,改善运动范围,改善低落情绪,减少压力和焦虑。

瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效,但研究表明,这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。

游泳特别有帮助,因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。

此外,步行,爬楼梯,椭圆机等低强度运动也有帮助,可量力而行。

经培训过的治疗师可提供具体的运动指导,并能提供夹板支撑。例如,手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。

手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。

任何运动都要记住,调整自己的节奏;选择适合自己的运动且不要过度;如果引起疼痛,立即停止。

针灸

针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平,这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。

听舒缓的音乐,即兴唱跳

当患者无法回避消极的想法时,放一些自己喜欢的、欢快的音乐,随之哼唱或舞动。

享受生活

患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。

芳香疗法

植物油芳香疗法,目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效,但有证据表明,它可以缓解疼痛和疲劳,并改善情绪。

寻找病友

如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎,可以寻找病友,一起建立互相支持小组。

补充和替代疗法

自然疗法与传统疗法结合使用时,对某些人是有用的。例如,阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。

类风湿性关节炎患者的肠道菌群发生了改变。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关,肠道菌群失衡会改变上皮和粘膜通透性,使机体丧失免疫耐受功能,致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集,导致类风湿关节炎的发生。

但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系,在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。

本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。

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什么是过敏级联?

大多数外行人没有听到过一个词——过敏级联反应,要深度了解过敏,非常有必要知道和了解过敏级联反应,在了解这个概念之前,我们先了解回顾下免疫系统的工作原理。

免疫系统是非常具体和目标导向的。虽然你可能对多种物质过敏,但过敏反应是针对特定过敏原的。例如,你可能对花生过敏,但一般对海鲜不过敏。

然而有时,两种或多种外来物质可能对于免疫系统而言,在性质上看起来相似,这可能会使免疫系统误认为另一种并对两者都产生反应

例如,本来你是对桃树花粉过敏,但你的免疫系统也可能会对苹果或其他水果产生反应,免疫系统会误认为它们是桃树花粉。好比一个多层次的瀑布,水从一个壁到另一个壁越来越强

这些交叉反应的发生是由于多种植物产生的类似过敏原。不幸的是,这会导致细胞和化学相互作用的害序列,有时针对无害的物质。最终结果是由“过敏级联”产生的一系列明确的体征和症状

过敏级联反应中的“参与者”是什么?

身体的免疫系统旨在不断寻找入侵者。它能区分“我”和“非我”(它保护我们免受外来物质的侵害)。

来看看这个复杂的过程:

有些人接触到花粉过敏。一旦花粉进入体内,就会被免疫系统的侦察兵[称为抗原呈递细胞(APC)]吞噬。这些 APC 将花粉切成小碎片,然后与细胞中的特殊蛋白质结合,称为人类白细胞抗原 (HLA)

HLA 的功能就像一个指南,帮助身体区分“自我”和“非我”。当与 HLA 结合时,这些碎片对于过敏级联反应中的关键参与者淋巴细胞变得可见,淋巴细胞将它们识别为外来物。这种花粉片段-HLA 组合暴露在 APC 的表面,这些特化的白细胞完全可见。

基本概念:免疫反应重要细胞类型和信使蛋白

术语白细胞源自希腊语单词“leukos”,意思是白色,“cytes”意思是细胞。白细胞对免疫系统至关重要,包括:单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞

淋巴细胞是白细胞,在免疫和过敏中都起着关键作用。它们分为两种类型:T淋巴细胞和B淋巴细胞。每种类型负责免疫系统的特定分支

T 淋巴细胞的职责是准备好直接转变为攻击外来物质的行动(细胞介导的免疫)。一些 T 淋巴细胞是“杀伤”(细胞毒性或杀伤性 T 细胞)专家。

而另一些则有助于免疫反应,被称为“辅助”细胞(TH 细胞)。根据它们释放的蛋白质,TH 细胞进一步分为 TH1(抗感染)和 TH2(过敏促进剂)

T 淋巴细胞的伙伴是 B 淋巴细胞。B 淋巴细胞是微小的抗体工厂,当受到 TH 细胞的刺激时,它们会产生抗体以帮助破坏外来物质。

嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是其他在过敏反应中起重要作用的白细胞。

T 细胞通常会在过敏条件下调用这些细胞。患有哮喘和其他过敏性疾病的人的血液嗜酸性粒细胞水平通常会升高

细胞因子是一组多样化的蛋白质,由淋巴细胞和巨噬细胞在损伤或激活(例如过敏原)时释放。它们充当“加强”或“降低”免疫反应的化学信号

这些玩家是怎么玩的?

淋巴细胞 — T & B

淋巴细胞 — T & B:淋巴细胞是白细胞家族的一部分,由 T 和 B 两种类型组成。每个 T 淋巴细胞或 T 细胞就像一个受过专门训练的侦探。T 细胞检查 APC 暴露的证据。

当特定 T 细胞与 APC 上的、花粉片段接触并将其识别为外来物时,就会触发“辅助”细胞(实际上是 TH2 细胞)的特化 T 细胞大军,从而释放刺激 B 淋巴细胞的化学物质(细胞因子)。

B 淋巴细胞产生与过敏原(如花粉片段)结合的 IgE 抗体。一旦 IgE 产生,它就会特异性识别花粉,并在未来暴露时识别它。

已发现促进过敏的 TH2 细胞和抗感染的 TH1 细胞之间的平衡是我们免疫系统的关键组成部分。过敏反应涉及大量 TH2 细胞,而感染会产生大量 TH1 细胞,然后释放出有助于消灭微生物的化学物质。

近几十年来,过敏和哮喘发病率一直在上升。一种“卫生假说”的理论解释了这种增加是由于现代人相对无菌的环境(可能是由于抗生素和疫苗接种)导致的人类免疫系统“装备不足”的结果。

这个概念意味着暴露于足够微生物的个体的免疫系统在受到刺激时会产生 TH1 细胞但是,如果一个人的免疫系统因接触微生物而没有得到充分刺激以产生 TH1 细胞,它反而会倾向于产生过敏反应的系统并产生 TH2 细胞,结果就是过敏反应的倾向

虽然这看起来很复杂,但了解同的淋巴细胞反应对于治疗过敏很重要。理想情况下,我们希望用 TH1 淋巴细胞而不是 TH2 淋巴细胞对花粉作出反应,后者会促进过敏反应并大量产生 IgE。过敏者会召唤大量 TH2 细胞来响应过敏原,而非过敏者则不会

最后,发生过敏性疾病的倾向(例如,对过敏原产生强烈的TH2反应)被认为部分遗传自父母。出生时,抗感染的 TH1 细胞和促进过敏的 TH2 细胞之间似乎存在平衡。

目前的看法是,当孩子暴露于环境中的某些物质时,过敏会在出生后发展。免疫系统受到这些暴露的刺激,因此倾向于产生促进过敏的 TH2 细胞。他们特别倾向于在继承父母遗传倾向的个体中促进过敏。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞

如果你患有任何形式的肥大细胞增多症,重要的是要了解过敏级联反应链中每个环节的工作原理,以及肥大细胞以外的那些细胞与过敏反应以及每一步在身体中的发生。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞是过敏级联反应中的下一个关键参与者。它们是具有潜在爆炸行为的“挥发性电池”。肥大细胞存在于组织中,而嗜碱性粒细胞存在于血液中。这些细胞中的每一个都有超过 100,000 个 IgE 受体位点,可以使 IgE 结合在这些细胞表面。

IgE 与这些细胞的结合就像炸弹上的保险丝。细胞现在用 IgE 致敏或引发。当这个过敏或致敏的个体再次接触花粉时,IgE 已准备好与这种花粉结合。当这种情况发生时,肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活并释放出许多化学物质,最终产生我们可以看到和感觉到的过敏反应。

这些化学物质在体内释放的任何地方都会显示过敏症状。以花粉为例,当鼻中的肥大细胞因接触花粉而被激活时,释放出的化学物质可能会导致打喷嚏、鼻塞和流鼻涕——这是花粉热的典型症状。一旦致敏,肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以在数月甚至数年内保持准备好用 IgE 点燃。

化学介质

每个肥大细胞和嗜碱性粒细胞可能含有 1000 多个小包(颗粒)。这些颗粒中的每一个都含有 30 多种过敏化学物质,称为化学介质。许多这些化学介质已经准备好并在颗粒发生过敏反应时从颗粒中释放出来。这些化学介质中最重要的是组胺。一旦释放到组织或血流中,组胺就会附着在大多数细胞表面存在的组胺受体(H1 受体)上。

这种附着会对血管、粘液腺和支气管产生某些影响。这些影响会导致典型的过敏症状,例如鼻子、喉咙和上颚肿胀、打喷嚏和瘙痒。

一些化学介质直到肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化 5 到 30 分钟后才会形成。其中最突出的是白三烯。白三烯 D4 的效力是组胺的 10 倍。其作用与组胺相似,但白三烯D4还会吸引其他细胞到该区域,从而加重炎症

白三烯最初于 1938 年被发现,被称为“过敏反应的慢反应物质(SRS-A)”。四十年后,瑞典的 Samuelsen 发现它们在过敏性炎症中起着重要作用。

最近,发现一种白三烯调节剂的新药物家族有助于治疗哮喘。例如孟鲁司特( Singulair ) 和扎鲁司特( Accolate )。

在肥大细胞刺激后形成的另一组引起炎症的化学介质是前列腺素。特别是前列腺素 D2,是过敏性哮喘患者肺气道(支气管)炎症的一个重要因素。

过敏级联是渐进

回到过敏级联的概念,当医生使用这个术语时,他们指的是对过敏原的渐进致敏和反应

有3个阶段:

致敏或诱导——早期阶段——后期

在这三个阶段中,每个阶段都有不同的身体细胞和激素或化学物质在起作用。例如,如上所述,最初 IgE 会引发过敏反应。后来,嗜酸性粒细胞发挥更大的作用。在这些阶段,化学介质也会与这些免疫系统细胞相互作用。

★ 致敏

我们每天都会接触到环境中的数百种物质。但是对于某些人来说,第一次接触其中的一些东西,例如花粉,会导致免疫系统反应过度从此对这种物质变得“敏感”

当这种情况发生时,免疫细胞之间会发生级联反应,例如:

T 辅助细胞因子刺激B细胞

B 细胞变成浆细胞,开始制造 IgE 抗体

IgE 抗体与肥大细胞结合

在大多数情况下,这一切都在悄无声息地发生

这意味着虽然过敏过程已在体内触发,但你第一次可能不会有任何明显的症状。可能有些人仅与过敏原接触一次就发生完全致敏;但某些人,可能需要接触几次才能完全致敏。

★ 早期阶段

一旦完全敏感,到再次接触该过敏原时,身体就会知道这是一种(假定的)威胁,并准备好应对它。

从本质上讲,免疫系统的反应方式与它对抗引起感染的细菌和病毒等细菌的方式类似

想想那些在致敏阶段形成的 IgE 抗体和肥大细胞的组合,就像士兵一样。它们会释放调解器,在全身上下移动并击退入侵者(如花粉)。最常见的介质之一是组胺

早期阶段反应可以在暴露后几分钟内开始于变应原,然后可以持续3-4小时。

★ 后期

在花粉引起强烈过敏和哮喘发作后,症状在几个小时后开始消退。但随后又变得更糟了级联的后期阶段是发生这种情况的原因。

晚期阶段的免疫系统反应与早期阶段同时开始。然而,它引起的变化实际上并不会立即引起症状。在这个阶段,早期动员的“士兵”招募帮手

炎症细胞包括:

嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞

这些细胞导致气道进一步和持续的炎症。因此,该阶段的症状会在接触过敏原 4 小时后开始出现,然后会持续 6-12 小时。

总结下过敏级联过程:

1. 首次接触过敏原

2. 抗原呈递细胞向 T 细胞提供过敏原

3. T 细胞激活 B 细胞

4. B 细胞释放“Y”形 IgE 过敏原抗体(IgE – 免疫球蛋白 E)

5. IgE 抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 FC 受体,等待下一次接触

6. 第二次接触过敏原(有时几年后)

7. 过敏原附着在从肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞表面伸出的 IgE

8. 免疫反应细胞脱颗粒,释放介质或化学物质

9. 介质/化学品引起全身效应,例如血管舒张、粘液分泌、神经刺激和平滑肌收缩

10. 全身效应导致个体化过敏反应(从鼻子痒、哮喘、湿疹到过敏反应)

过敏症失控的迹象

虽然一些过敏反应是轻微的,可能仅限于身体的某些部位,但有些过敏反应是严重的,会影响整个身体的健康

// 黑眼圈

黑眼圈除了是熬夜,另外一个可能是过敏的一个迹象。当你总是揉眼睛发痒时,可能是过敏。服用抗组胺药可以缓解眼睛发痒、流泪、打喷嚏和流鼻涕等症状。

// 堵塞

感冒或流感,鼻塞应该在一两周内消失。如果充血一直持续下去,则更可能归咎于过敏。在过敏反应期间,鼻腔内壁会膨胀并产生额外的粘液,感到鼻窦压力和头痛。鼻用类固醇用于减少由过敏引起的鼻腔粘膜炎症。用药请咨询过敏症专科医生。

// 喘息

喘息通常与哮喘有关,但也可能与季节性过敏或严重的过敏反应有关。当你必须通过狭窄的气道呼吸时,就会发出口哨声。在严重的情况下,可能需要紧急护理。

图源:medicinenet

// 呕吐腹泻

进食某种食物后造成呕吐,腹泻及腹痛等不良反应。轻度食物过敏会慢慢好转,严重的食物过敏能引起喉咙水肿而造成窒息。食物过敏最常涉及的是消化系统,症状呈非特异,容易漏诊。

// 发痒

不停瘙痒或变成皮疹,则可能患有湿疹。这种皮肤反应在过敏人群中很常见。触发因素包括肥皂或洗涤剂、织物柔软剂中的化学物质、宠物皮屑和粗糙的织物。可以使用抗组胺药、保湿剂和氢化可的松乳膏治疗。

// 荨麻疹

伤口苍白、发痒、发红,可持续数小时到数天不等。它们是对食物、药物或昆虫叮咬等事物的过敏反应。抗组胺药通常可以立即缓解,也可能需要类固醇。最好的防御是找到过敏源避免触发。

// 失眠

皮肤和眼睛发痒、头痛不舒服、鼻窦疼痛和其他过敏症状会让人难以入睡。咳嗽或喘息也可能导致难以入睡。

对过敏链条每个点的干预和治疗

  1. 避免过敏原常见的过敏原:尘螨、花粉、牛奶(主要是儿童)、蛋、花生、坚果(如核桃和山核桃)、大豆、小麦、鱼、贝类
  2. 关于 IgE 及其如何与 FC 受体相互作用的新兴研究,将有助于开发新一代过敏药物,从而寻求干扰 IgE 受体相互作用。
  3. 一种新的治疗方法,了解身体组织和血液,甚至粪便里的全抗体组,识别未与其受体结合的 IgE,用于中和或清除现有的 IgE 并防止其与细胞结合。
  4. 尝试设计出比单克隆抗体更便宜的治疗方法。例如使用类似方法抑制 IgE 与其受体结合的小分子药物或者干预方法。

希望每个人都远离过敏。请注意,本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。

肠道有害菌——脱硫弧菌属(Desulfovibrio)

谷禾健康

Desulfovibrio脱硫弧菌,也被称为硫酸盐还原菌(SRB)属于变形菌门。这类细菌比较受关注,其中一个重要原因是这组细菌可以“呼吸”硫酸盐而不是氧气。由于硫化氢(H2S)的产生,SRB 被认为会对肠道上皮具产生毒性,导致胃肠道疾病

脱硫弧菌属无处不在,可以在土壤、水和污水中以及动物和人类的消化道中找到。它们是硫酸盐还原性、非发酵性、厌氧性革兰氏阴性杆菌,细胞直径约为 0.7 微,具有中温生长模式,在25至40摄氏度之间的温度下生长速率理想。


脱硫弧菌G20,图片由劳伦斯伯克利国家实验室提供

脱硫弧菌又被称为硫酸盐还原菌,由于其金属腐蚀能力,从而导致工业中的许多健康和安全问题。然而,该生物体也显示出生物修复的潜力,因为它可以对土壤中的污染物进行厌氧转化。

脱硫弧菌的物种被确定为生物修复剂,它能减少铀 (VI)、铬 (VI) 和铁 (III) 等几种有毒金属,在环境中,脱硫弧菌具有非常有用和有害的潜力。

结构和分类

由于惰性生长模式持续 4 至 7 天,因此很难通过常规方法从临床标本中分离。出于这个原因,所以目前通常使用分子技术鉴别该物种。

到目前为止,四种脱硫弧菌种均与人类感染有关(主要是腹部):

Desulfovibrio. fairfieldensis

Desulfovibrio. desulfuricans

Desulfovibrio. piger

Desulfovibrio. vulgaris

据不完全统计,SRB已有12个属40多个种 ,SRB的分类学研究进展比较缓慢。已知的SRB从生理学上分为两大亚类。

Ⅰ类:如脱硫弧菌属Desulfovibrio、脱硫单胞菌属Desulfomonas、脱硫叶菌属Desulfobulbus和脱硫肠状菌属Desulfotomaculum,其特点是可利用乳酸、丙酮酸、乙醇或某些脂肪酸为碳源及能源,将硫酸盐还原为硫化氢。

Ⅱ类:如脱硫菌属Thiobacillus、脱硫球菌属Desulfococcus、脱硫八叠球菌属Sporosarcina和脱硫线菌属Desulfotalea,它们的特别之处是可以氧化脂肪酸,并将硫酸盐还原为硫。随着研究的进展,陆续又有一些新的种属被命名。

由于脱硫弧菌的历史重要性,已经对两种菌株进行了基因组测序,一种正在进行中。这些菌株包括Desulfovibrio desulfuricans G20(已完成)、Desulfovibrio vulgaris subsp.

两个完全测序的基因组都显示Desulfovibrio具有一条染色体长度超过3 Mbp。两次测序还发现蛋白质的数量都在 3000 以上

生态属性

培养和分离

大多数脱硫弧菌可以耐受少量暴露于空气中;然而,电镀介质中的氧气可以延迟或抑制该菌落的生长。因此,如果培养该菌,操作和生长应在厌氧生长室中进行。即使塑料物品(培养皿、eppendorf 管、移液管吸头、锥形管等)有氧气,也会阻碍Desulfovibrio. vulgaris和其他脱硫弧菌菌株生长。因此,塑料制品在使用前应在厌氧室内“脱气”至少 7天。

如果将含有合适碳源和硫酸盐的细菌盐混合物与接种物在 pH 7.5下厌氧培养,则会产生脱硫弧菌属。通过添加化学还原剂,Eh应低于 -150 mV。亚铁盐过量存在表明硫酸盐通过变黑而减少脱硫弧菌属的共养生活方式。主要与氢营养型产甲烷菌有关。

环境特性

硫酸盐还原菌(例如Desulfovibrio spp. Desulfotomaculum spp.)主要在深层地下水中产生气味,释放硫化氢。这些细菌还在热分层的湖泊和水库的厌氧低水层中产生硫化物气味。由其它细菌,尤其是产生的“沼泽”气味假单胞菌和单胞菌。这种现象是由在厌氧条件下具有强烈气味的有机硫化物(例如二甲基多硫化物)引起的。

Desulfovibro desulfuricans菌株为研究汞甲基化提供了一个极好的机会,因为它是典型的厌氧嗜温细菌,对 pH 和盐度具有广泛的耐受性,它也能在富马酸盐作为电子受体的情况下生长良好,从而防止硫化物对汞甲基化的抑制

脱硫弧菌能利用乙醇或乳酸还原硫酸盐产生乙酸代谢产物。其中Desulfovibrio sp.strain JY菌株在淡水和海水环境中均具有很强的产电能力,最大电流输出密度可达243.2mA/m2。该菌株是目前报道的首例电活性脱硫弧菌,可为探索微生物胞外电子传递在腐蚀中的作用提供模式菌株,进而为海洋金属腐蚀防控技术提供策略

与人体健康相关的双重特性

约 50% 人的口腔和肠道中存在Desulfovibrio,也就是硫酸盐还原菌 (SRB)。它在肠道中茁壮成长,释放硫化氢 (H2S) 作为硫酸盐还原的产物。

在厌氧条件下微生物将硫酸盐还原为H2S的过程称为反硫化作用。参与这一过程的微生物称为硫酸盐还原菌。反硫化作用具有高度特异性,主要是由脱硫弧菌属(Desulfovibrio)来完成。如脱硫脱硫弧菌(D.desulfuricans)是一典型反硫化作用的代表菌,其反应式为:

C6H12O6+3H2SO4→6CO2+6H2O+3H2S+能量

产生的H2S与铁化学氧化产生的Fe2+形成FeS和Fe(OH)2,这是造成铁锈蚀的主要原因。

H2S作为第三种气体信号分子广泛参与动物体内的多种生化反应,是胃肠道内一种重要的生理分子,调节细胞和组织的生理功能。硫化氢参与了对消化系统许多疾病的自然预防,但这种分子在胃肠道中的活性取决于这种气体介质在特定组织中的浓度

肠道细菌中包括Desulfovibrio是胃肠道硫化氢的主要生产者,细菌释放的硫化氢扩散到上皮下区域由肠细胞和结肠细胞控制。这种相互作用对调节粘膜功能和肠道内环境很重要。

肠道炎症

H2S在肠道炎症中的作用是复杂的,有时是矛盾的。

一些实验和临床数据表明H2S与慢性结肠疾病和大肠炎症有关。同样,一些脱硫弧菌物种的存在与慢性牙周炎、细胞死亡和炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病有关,或者至少增加复发的风险。

但是同时也有研究表明H2S可以直接促进血管生成,其对胃肠道溃疡愈合的有益作用可能部分是由于溃疡边缘的粘膜血流增强,这对溃疡修复至关重要

内脏敏感性

H2S在刺激肠道内脏敏感性方面也具有双重作用。

硫化氢可以调节胃肠道的伤害敏感性,对脊髓和脊髓上内脏运动反应产生抗伤害作用。

硫化氢同时也可以通过激活T型钙通道对结肠扩张引起的内脏运动反应具有促痛作用。锌的螯合作用通常通过硫化氢与T型钙通道结合,似乎是结肠传入激活的关键步骤。硫化氢的促伤害作用来自硫化氢直接激活空肠肠系膜传入。

硫化氢通过几个确定的分子靶点调节胃肠道的伤害性反射,包括:

T型电压门控钙通道(VGCC)

TRPV1受体

TRPA1受体

信号分子 / 能量来源

H2S还可以作为线粒体的信号分子或能量来源

通过使用氢气,SRB 有助于高效能量获取和发酵细菌产生的底物的完全氧化。因此,SRB 可以在肠道微生物组中发挥双重作用。来自健康个体的相对较少的菌株已被表征。在从西方国家获得的样本中,Desulfovibrio. piger被描述为最丰富的

肥胖/代谢紊乱

一项研究来自广东肠道微生物组计划 (GGMP) 的广泛的肠道菌群数据集,该数据包含来自中国广东省 14 个地区的 7009 个人,研究结果表明Desulfovibrio piger 可能是广东人群肠道中最常见和最丰富的Desulfovibrio物种

而且Desulfovibrio的主要 sub-OTU 与细菌群落多样性呈相关。DesulfovibrioOscillospiraCoprococcus瘤胃球菌属Akkermansia罗斯氏FaecalibacteriumBacteroides相关,而与有害菌属相关,例如梭菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属等。

Desulfovibrio的相对丰度与体重指数、腰围、甘油三酯水平和尿酸水平呈负相关

另有研究也表明,肥胖和超重儿童Desulfovibrio显著低于正常体重儿童。

帕金森

对 20 名帕金森 患者和 20 名健康对照的粪便进行常规和定量实时 PCR 分析表明,所有帕金森患者的肠道微生物群中都含有脱硫弧菌,并且这些细菌在帕金森患者中的含量高于健康对照。此外,脱硫弧菌物种的浓度与帕金森的严重程度相关。脱硫弧菌产生硫化氢和脂多糖,可能诱导α-突触核蛋白的寡聚化和聚集。

肝脏脂质代谢

宏基因组学显示富含黄芪多糖 D. vulgaris可能通过产生乙酸和调节小鼠肝脏脂质代谢来有效减轻肝脏脂肪变性。

关节炎

临床报告了一例由脱硫弧菌引起的髋关节化脓性关节炎。患者接受了清创术,随后进行了靶向抗生素治疗,感染消退。

结直肠癌

D. longreachensis 分别在 III/IV 期和 0 期结直肠癌中增加。

系统性硬化症

系统性硬化症患者的肠道微生物群的特征是促炎性有害属增加,尤其是Desulfovibrio

妊娠期糖尿病

Desulfovibrio妊娠期糖尿病女性中大量存在。

IBS

便秘型肠易激综合征患者肠道微生物群中的Desulfovibrio高于健康人。

菌血症

Desulfovibrio fairfieldensisD. desulfuricans与菌血症有关。

但是这些样本量、研究对象和部分缺乏健康对象参数。可能需要进行大规模的队列分析。

总结

Desulfovibrio是一类还原硫酸盐产生H2S的厌氧菌,内源性的H2S会毒害肠道上皮细胞,会造成肠道敏感性,肠漏或者腹痛等,多项临床研究证实脱硫弧菌属数量的增多是息肉和溃疡性结肠炎疾病的一个重要特征。

随着时间的推移,粘膜下层持续暴露于炎症和免疫诱因会导致身体产生抗体。抗体是识别和对抗病毒和细菌的特殊蛋白质。这些抗体还可以开始识别和攻击宿主的身体组织

谷禾大数据显示,如果脱硫弧菌同时和几个其他的菌超标,如,肺炎链球菌、克雷伯氏菌、嗜胆菌属、甲烷短杆菌也超标,对应菌群代谢产物如胆汁酸,对甲酚等代谢问题,引发腹胀,便秘和情绪等问题。也有研究证实便秘组克里斯滕森菌(christensenella)和脱硫弧菌(desulfovibrio)的相对丰度较高。

但值得注意的是,脱硫弧菌一般具有产生乙酸,消耗乳酸,和具有成为电子受体特征中的一种或多种。由于惰性脱硫弧菌细菌的这些具体特征对于与Faecalibacterium prausnitzii (F.prausnitzii,普氏栖粪杆菌,又名:普拉梭菌)的共生关系非常重要,我们知道,普拉梭菌与其它菌相比,会产生更高的乳酸,在生产更多乳酸时为脱硫弧菌提供了更多的底物。因此,脱硫弧菌与普拉梭菌同时存在,将有助于肠道产生更多的丁酸,从而用于治疗或预防与丁酸水平降低相关的任何疾病。

因此,一个菌的好坏及其健康特性,需要将其置于整个微生物生态中去综合考量,通过整个生态菌群构成和代谢来判别其丰度阈值和功能特性。

主要参考文献

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肠道微生物群:环境污染物毒性的重要参与者?

谷禾健康

随着工业革命的发展,城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增,在过去的几十年里,环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害

最近的研究还表明,人类微生物组可以代谢环境化学物质,进而可能会受到化学物质暴露的影响。

这种直接相互作用表明,在风险评估中可能需要考虑微生物组。

目前越来越多的证据表明,接触这些环境化学物质导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如,体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。

此外,接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关,而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。

Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.

尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群,但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用

先前的多项研究表明,暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成,导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。

肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感,包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。

环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。

我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群,但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同,换句话说,每个人的微生物群可能会像指纹一样独特

不过,不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异,但这些物种往往编码相同的代谢途径

通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力,污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反,来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动,这可能是影响个体微生物群的重要因素。


胃肠道微生物群可以代谢环境化学物质

直接代谢排出

几十年来,人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。

注:异生物质,是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等,其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。

早在 1973 年,Scheline 就提出,胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物,并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力,包括:

还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化

胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响,在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良,随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠,或者,它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此,许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢

环境化学物质(或其代谢物)也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的,因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下,结合反应促进排泄,结合物从尿液中消除

然而,结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚,一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中,而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠,那些未被吸收的向下移动到大肠,在那里它们可能被微生物群代谢。

Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

解偶联,形成肝脏循环

胃肠道微生物群可以通过解偶联减少肝脏异生物质代谢物,导致形成低分子量的非极性分子,这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物(如胆汁酸和类固醇)的储存和再利用。然而,它也延迟了体内环境化学物质的消除

胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下

Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶

尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物,但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。

主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶,如下:

(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。

(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (NO2) 官能团到相应的胺。

(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。

(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶(γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶)降解,形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分,并转化为相应的硫醇。

(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中,并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用,异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。

肠道细菌和人体细胞合作,制造生命所需的酶

据 NIEHS 科学家领导的一个团队称,人类肠道中的细菌与人体细胞合作,制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。

研究人员还发现,一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。

该研究的主要作者指出,NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说,他的小组的最新研究表明,这些化合物的功效取决于肠道微生物群

“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶,那么补充剂的效率就会低得多”。


环境污染物对胃肠道菌群的影响

内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成,这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。

EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素,因为它可以干扰内源性激素,从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响,EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响,例如炎症、代谢紊乱、先天性异常,菌群失调

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

抗生素:直接改变或者杀死微生物

我们现在知道人类和动物除了故意给药外,还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常,抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此,即使某些抗生素的浓度非常低,动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到,环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。

在过去的 50 年中,全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全,部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。

越来越多的研究发现,在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。

先前的研究发现,抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数,而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外,抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。

更重要的是,抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后,虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平,但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害,扰乱他们的早期发育。值得注意的是,不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。

在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素,可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示,给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。

接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如,艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因,它会大大增加住院患者的发病率和死亡率

克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗,通过减少 Clostridium scindens菌(胆汁酸代谢的二级调节剂)来增加患者对艰难梭菌感染的易感性

链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平,它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关

甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层,从而通过减少厌氧拟杆菌的组成,以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。

抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵,抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因,造成抗生素抗性。

由于使用抗生素治疗,一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。

在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘,并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。

最近,一项研究报告称,口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。

万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平,并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关,表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。

然而,抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病,可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病

对肝硬化患者施用利福昔明降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位,改善肠道屏障功能,从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。

总之,抗生素很容易引起肠道微生物群失调,并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此,环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。

重金属:导致肠道微生物群失调

近年来,环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式,重金属与多种毒性作用有关,包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤,以及对免疫系统的影响。最近,几项研究表明,重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。

砷 (As) 是一种已知的致癌物质,是一种常见的有毒污染物,广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后,肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。

据此前报道,砷暴露与多种疾病有关,如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌;糖尿病; 和心血管疾病。此外,暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言,As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降,而拟杆菌门的丰度显着增加

还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化,并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。

镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品,例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家,尤其是中国等发展中国家,在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd

据报道,镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近,研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd(饮用水中 10 毫克/升)10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度,并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。

铅 (Pb) 也是一种剧毒金属,疾病控制和预防中心非常重视。事实上,环境铅是一种普遍存在的全球健康危害,因为它广泛用于各种消费品,例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性,人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。

最近的一份报告显示,围产期铅暴露(饮用水中 32 毫克/升)持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加,但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降; DesulfovibrionaceaeBarnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加;接触铅后,乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外,Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

持久性有机污染物:改变微生物组成,导致炎症

持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物,具有持久性、半挥发性和高毒性,可在生物组织中积累

持久性有机污染物受到了特别关注,因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。

PCB 是一种致癌物质,因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。

肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。

暴露于一种 PCB,2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF),以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率,增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平,并降低盲肠中的梭菌。

这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外,在分子水平上,TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路,由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外,TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。

PAH 被认为是高度优先的环境污染物,因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜

摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外,结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。

最近, 据报道,2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药(6 毫克/千克体重)26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上,TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加,普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。

农药/杀虫剂:改变微生物组成

农药残留是一个长期存在且严重的环境问题,因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来,关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性,杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。

氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一,在低剂量和长期治疗的情况下(Nasuti 等人,2016)可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度,并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性

五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下,五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积,抑制鱼类生长,引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外,在金鱼中,接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加,金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。

环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂,可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina),被广泛用作农业抗真菌剂。据报道,EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用,这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。

当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时,粪便中厚壁菌门的相对丰度下降,拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外,毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。

毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂,常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。

CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长,并抑制了它们的肠道发育

此外,CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌,同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障,增加细菌易位,并刺激先天免疫系统

多菌灵(CBZ;2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂,被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响,例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。

在最近的一项研究中,我们观察到,以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重,此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。

这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关,包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上,脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加,而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科(Christensencealae)的相对丰度减少

最近,口服暴露(100 毫克/公斤体重)至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中,49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上,拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降,而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上,梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加,而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低

微塑料:诱发肠道菌群失调和炎症

全球塑料污染问题太普遍了,因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长,从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中,塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位,被称为“塑料圈”。

塑料降解的自然过程非常缓慢。例如,一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间,并且在之前的研究中发现了许多不同的酶,它们具有降解不同塑料的能力。

在塑料污染严重的地方,更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加,这与当地塑料污染水平有关。

最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶,在污染最严重的地区增加酶的数量增加,换句话说,塑料降解酶的数量和多样性正在增加,直接响应当地的塑料污染水平。

总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”,它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区,例如来自地中海和南太平洋的样本。

这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现,真正说明了问题的严重性,这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。

塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而,微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。

用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加,同时副杆菌属显着减少丰度,与空白(未处理)组相比。此外,所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。

值得注意的是,微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比,而在 Th17/Treg 细胞比率方面,空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道(结肠和十二指肠)表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此,聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症,为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。

大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明,下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游,而是来自下游人类活动的输入。相反,下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。

城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比,塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传,也增加了下游水中病原体的存活和繁殖,其中含有高浓度的抗生素。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

空气污染物:增加肠道通透性

空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物(包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮)、颗粒物,包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。

大气颗粒物,尤其是空气污染是世界性的环境问题,会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。

事实上,世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关,从而与胃肠道疾病相关。

作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题,因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性,而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时,它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物,如果这种代谢物进入循环,那么它可能会引起其他一些影响。

生物学研究的最新进展表明,空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中,吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道,在那里它可能会导致菌群发生改变。

在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中,口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量,已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加,而拟杆菌门减少,炎症反应和肠道通透性得到提高

肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸(异丁酸和异戊酸)的形成,从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸,丁酸的减少会导致肠道屏障受损,也会导致黏膜炎症。

另一项研究表明,当小鼠暴露于另一种污染物,即多氯联苯 (PCB) 时,与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变

流行病学证据表明,空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出,一般而言,空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。

除了 IBD 外,暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关,这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族,Bacteroidetes增加,而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。

纳米材料和食品添加剂:直接改变或者杀死微生物

纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品,例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。

由于它们的体积非常小,NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物,NPs 会诱导氧化应激,这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如,银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后,Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合,破坏细胞膜,并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力,NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而,关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。

银纳米颗粒(Ag NPs) 最近的一项研究报告称,给予 Ag NPs(1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天)不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而,另一项研究表明,暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度,并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。

此外,Ag NPs 对果蝇幼虫有毒,因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。

无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味,是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分,推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。

最近的一份研究表明,长期给小鼠喂食 NAS(包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜)会导致更高的葡萄糖耐受性,并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群;NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良;然而,将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠,会损害葡萄糖稳态

乳化剂是食品添加剂,通常存在于加工食品(如面包)中,以延长保质期和新鲜度。

最近的一项研究表明,乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80(乳化剂)12 周,增加了粘液溶解细菌(如瘤胃球菌)的丰度,并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状,包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是,乳化剂对无菌小鼠没有影响。

此外,这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外,作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎,这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎,并诱发低度炎症


总结和展望

大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题

当环境污染物改变肠道微生物群组成时,微生物群代谢物,包括短链脂肪酸和胆汁酸,将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。

环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡,并增加威胁公众健康的炎症性疾病。

环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

需要注意的是,环境毒理性研究大多数来自动物模型,主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易,因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性,而这些影响迄今为止在动物身上不存在,短期使用是规则。

总之,动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此,即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论,仍需要更多的流行病学证据来验证。

几十年来,评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变(参见相关报道)。迄今为止,还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此,微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。

值得庆幸的是,许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联,为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息,并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。

建议今后应该确定以下几方面:

  • 确定接触环境化学品是否会以影响健康的方式改变微生物组。
  • 评估人体微生物组对身体如何处理所接触的环境化学物质的影响。
  • 检查动物与人类之间以及不同人群之间微生物组变异的重要性。
  • 由于遗传和环境因素(例如饮食)的差异,人类微生物组因人群而异。更好地了解这种变化可以改进对个人对环境化学品影响的敏感性的评估。

许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中,它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。

微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道,对于环境微生物群的深入了解,或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。

主要参考文献

Claus SP, Guillou H, Ellero-Simatos S. The gut microbiota: a major player in the toxicity of environmental pollutants? [published correction appears in NPJ Biofilms Microbiomes. 2017 Jun 22;3:17001]. NPJ Biofilms Microbiomes. 2016;2:16003. Published 2016 May 4. doi:10.1038/npjbiofilms.2016.3

Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.

Jin Y, Wu S, Zeng Z, Fu Z. Effects of environmental pollutants on gut microbiota. Environ Pollut. 2017 Mar;222:1-9. doi: 10.1016/j.envpol.2016.11.045. Epub 2017 Jan 11. PMID: 28086130.

Anwar H, Iftikhar A, Muzaffar H, Almatroudi A, Allemailem KS, Navaid S, Saleem S, Khurshid M. Biodiversity of Gut Microbiota: Impact of Various Host and Environmental Factors. Biomed Res Int. 2021 May 12;2021:5575245. doi: 10.1155/2021/5575245. PMID: 34055983; PMCID: PMC8133857.

肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila,它如何保护肠道健康

谷禾健康

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌Akkermansia muciniphilaA.muciniphila),简称为 AKK,于 2004 年发现,是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。

该细菌以荷兰微生物生态学家 Anton DL Akkermans 的名字命名,以表彰他对该领域的贡献。A. muciniphila 是人类肠道共生菌,并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。

在过去十年中,越来越多的研究证明,在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A. muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度,有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。

总的来说,来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A. muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症,这对未来的研究具有重要意义和发展。

01
什么是 Akkermansia muciniphila

A. muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌,其最适生长温度是37℃,最适生长pH为6.5,该菌的倍增时间大约是1.5 h。A. muciniphila于疣微菌门事实上,它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种

值得注意的是,A. muciniphila具有一定的耐氧性,其暴露在空气中24 h,仍然有1%以上的存活率。此外,研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。

A. muciniphila单独或者成对存在,很少成链生长,其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。

在提供蛋白源的基础培养基中,加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源,A. muciniphila可以生长,但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长,说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。

A. muciniphila的特别有趣之处在于,与大多数其他有益细菌不同,它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质,它也会粘膜层中的粘蛋白为食

Akkermansia Muciniphila一般通过母体获得 通常在儿童中大量存在,并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。

肠道中低浓度的Akkermansia muciniphila可能表明黏液层较薄,从而导致肠道屏障功能减弱,此外还会增加细菌毒素的易位,炎症性肠病、哮喘、肥胖症和 II 型糖尿病患者的Akkermansia muciniphila浓度往往较低。

我们知道整个胃肠道 (GI) 的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中,粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解,这是一个需要调节和平衡的微妙过程,以确保黏液保持最佳的保护功能。

粘液由多种成分组成:水 (90%–95%)、电解质、脂质 (1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物,这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白,它是粘液中存在的主要结构和功能成分,浓度为 1%–5%。

粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族,其特征是一个重要的元素,即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成,该核心由含有氨基酸残基脯氨酸 (Pro)、苏氨酸 (Thr) 和丝氨酸 (Ser) 的序列组成,称为富含 PTS 的序列,通常串联重复,其中 Ser 和 Thr 广泛为 O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。

MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成

Paone P & Cani PD. Gut. 2020

肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化;微生物密度从近端到远端肠道增加,每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下:

十二指肠中103 个

空肠中 10

回肠中 107

结肠中1012 

此外,微生物密度从上皮细胞向管腔增加,在后者中发现的细菌数量最多,与管腔相比,实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外,肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。

需要普及一个认知就是,当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时,有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响,比如肠道基石菌,核心菌,益生菌等,确保这些个体物种的最佳水平——不要太低,也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一 Akkermansia Muciniphila

谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%

但是也有例外,在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下:

然而,好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者,指的是它独特的能力,降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia 将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下,非粘液消耗物种的数量显着减少,导致物种多样性减少, Akkermansia 增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关,神经退行性疾病等。

样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:

此外,在其它研究文献中也得出Akkermansia muciniphila丰度高的负面研究,如:

在中国人中,A. muciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。

血红素在肠道中的过度增生,与A. muciniphila的粘膜溶解活性有关,在特定情况中,A. muciniphila参与促进代谢综合征。

北京协和团队发现Akkermansia muciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展,致自身免疫亢进特征。

02
Akkermansia muciniphila的基因组结构

通过细菌16S rRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia),与Verrucomicrobium spinosum有92%序列相似性,是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一,在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。

为了揭示A. muciniphila的功能潜力,对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansia muciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶,黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。

根据DNA-DNA杂交(Digital DNA-DNA hybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种,分别为:

Akkermansia sp.CAG

Akkermansia sp.KLE

Akkermansia. muciniphila

Akkermansia. glycaniphila

但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因,但缺乏编码典型粘液结合域的基因。

种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列,表明病毒在该物种的进化中发挥了重要作用。此外,发掘了 37 个胃肠道宏基因组中,确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在 37 个中,11 个包含 16S 核糖体 RNA 基因序列,与A. muciniphila 的相同 > 95% , 称为Akkermansia-like 微生物。

瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A. muciniphila 基因序列具有94.4%相似度的新菌株,并且发现它们也具有相似的特性,将该微生物命名为Akkermansia glycaniphila

03
Akkermansia muciniphila为什么很重要?

Akkermansia muciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮,是高度糖基化的分子,还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸,它们在肠组织表面形成透明的粘液层,是大量肠道微生物栖息的主要部位

A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层,以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源,其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡,从而维持黏液层稳定A.muciniphila以及其分泌物,如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态,从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。

此外,粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达,例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或囊性纤维化。

Akkermansia muciniphila 高度适应从粘蛋白降解中生存——例如,它需要苏氨酸才能生长,并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的,如唾液酸酶岩藻糖苷酶,甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段,并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物,该物种也是肠道重要的共生菌属。

Akkermansia muciniphila 能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性,但A. muciniphila不一样。Akkermansia muciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇,以调节宿主的生物学功能,包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A. muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层,因此它的定植是有益的,因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新

04
Akkermansia muciniphila的健康特性

除了基因序列多样性外,这种细菌还表现出多种生物学功能,包括:

促进肠道屏障完整性;

调节免疫反应;

抑制炎症;

交叉喂养他微生物群;

降低某些心脏病风险,如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存;

防止体重增加。

DOI: (10.1111/jam.14911)

促进肠道屏障

肠道屏障是一个多层复杂的系统,它允许营养吸收,同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症

粘液覆盖外肠上皮细胞层,起到物理保护作用,防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外,A. muciniphila被发现可以刺激粘蛋白的产生 

A. muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

今年发表在Gut Microbes研究得出,虽然A. muciniphila 是一种粘蛋白降解细菌,但是通过促进分泌型 IEC 的分化,反而增加了粘液的产生。A. muciniphila处理以 Gpr41/43 依赖性方式增强了ISC 增殖,加速肠上皮再生,促进 IEC 发育并维持肠道稳态。

注释:哺乳动物肠上皮细胞(IEC)更新较快,每 3-5 天补充一次。所有类型的 IEC 都源自肠干细胞(ISC)

粘蛋白的周转率为 6-12 小时,内层的周转率约为 1 小时,据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。

在动物模型中,A. muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约 3 倍,明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外,在体外,发现A. muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性 

A. muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A. muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率,这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上,A. muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。

抑制炎症

有证据表明A. muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症 。其他研究也显示了A. muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性,包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。

A. muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。

此外,A. muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-like receptor 4, TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌

调节免疫

A. muciniphila在小鼠体内平衡期间,在诱导肠道驻留 T 细胞方面发挥着宿主相关的作用。

在一项针对围产期 HIV 感染儿童和青少年的横断面研究中报告说,A. muciniphila丰度与升高的IL-6 和可溶性 CD14 相关 。

A. muciniphila降解黏蛋白,释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸(SCFAs)、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶,从而调节NF-κB通路,减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化,增加结肠中Treg细胞亚群的数量,抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。

免疫相关的皮肤病——牛皮癣

银屑病(俗称牛皮癣)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比,银屑病患者的 Akkermansia muciniphila 数量有所减少

扩展阅读:牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道

交叉喂养

除了A. muciniphila外,粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力,而是利用被粘蛋白降解的物种(如A. muciniphila)降解的碳和氮,这些微生物包括细菌如Faecalibacterium prausnitzii罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸(SCFA)。

产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae),霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。

报道共培养A. muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F. prausnitziiA. caccaeEubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此,A. muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用,而且还支持抗炎肠道微生物群

A. muciniphila和其他细菌之间的相互作用

Hagi T, et al., Appl Microbiol Biotechnol. 2021

有些细菌不能降解粘蛋白,因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。

A. muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖,如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌,如Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii and Faecalibacterium prausnitzii ,利用A. muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。

A. muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipes caccae的生长和丁酸生产。Anaerostipes caccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加,核糖体基因的表达减少。

防止体重增加

普遍发现A. muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中,细菌的丰度较低。

在小鼠中,与肥胖小鼠的丰度相比,瘦动物粪便中A. muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义,并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食Akkermansia显然可以逆转这种诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。

也有一些数据表明,A. muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果,但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白,与活细胞治疗的效果相比,Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。

此外,A. muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的 SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿,从而防止体重增加。

A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成,但它可以逆转HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。

人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病

Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021

改善代谢

A. muciniphila补充剂能够恢复肥胖和 2 型糖尿病小鼠的粘液厚度,其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液;该治疗还导致血清脂多糖 (LPS) 显着减少,这是一种代谢性内毒素血症,并改善了代谢状况。

对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症,如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。

A. muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响

Cani PD,et al.,Front Microbiol. 2017

非酒精性脂肪性肝

与野生型小鼠相比,在NAFLD小鼠中观察到A. muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度,并改善相关疾病。

酒精性肝病

酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎,死亡率高,但治疗方法非常有限。结果发现,内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式,如脂多糖。

研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A. muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A. muciniphila恢复该细菌的消耗减少肠漏增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此,炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)明显减少,导致MPO +中性粒细胞浸润,改善肝损伤。

扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌

改善血糖和胰岛素抵抗

A. muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或 II 型糖尿病人群中的数量更多。

事实上,这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中,二甲双胍治疗增加了A. muciniphila的数量 并改善了它们的血糖水平。

同样,喂食高脂肪饮食的小鼠口服A. muciniphila但不服用二甲双胍,对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此,这种细菌通过改变肠道微生物群,可能有助于在未来找到控制 2 型糖尿病的新方法。

扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

癌症免疫治疗

Akkermansia muciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现,抗生素的消耗与对免疫治疗 PD-1 阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansia muciniphila确实对反应率有直接影响,给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂,发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究,有人建议维持健康的肠道菌群,主要包括Akkermansia muciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。

此外,Akkermansia muciniphila通过刺激 DCs 产生 IL-12 并促进 CCR9 + CXCR3 + CD4 +的积累来增强 ICB 功效 上皮肿瘤和淋巴结中的 T 细胞。

根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansia muciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果,还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成,而食用得越多,Akkermansia muciniphila的肠道菌数量就会更多。

该菌还能产生大量环二腺苷酸,即使是无菌小鼠,仅仅植入Akkermansia muciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来,或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。

神经退行性疾病

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种复杂的神经退行性疾病,患者通常会出现运动神经元的过早死亡,导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而,针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。

急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示,微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。

通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中,只有A.muciniphila运动神经元改善相关。

其他疾病,例如,帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同, Akkermansia 丰度增加。

05
影响Akkermansia muciniphila定植的因素

年龄

年龄和地理环境等因素影响人体A. muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A. muciniphila人类胃肠道定植,并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A. muciniphila在人体内的数量逐渐降低

不同的是,另一研究发现大于60岁人群A. muciniphila的数量升高。此外,另外研究发现在百岁长寿老人中A. muciniphila数量显著增加,提示A. muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老

对两种类型的早衰综合征小鼠模型,外用该菌A. muciniphila显著提高小鼠的健康寿命。

地理位置

另外,不同地理位置A. muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16S rRNA分析发现,智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同;但与美国和阿根廷受试者接近;A. muciniphila在智利受试者的丰富度最高。

中国南方的男性和女性定植率没有差异,但是中国南方人群的A. muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在广州地区人群的A. muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825 lg(CFU/mL)。肠道消化模拟不同时间点的RT PCR结果显示,A. muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力;对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。

2021年在Nature发表的文章中,研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便,包括Akkermansia muciniphila(可降解人体粘液)在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。

工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍,这可能是由西方饮食导致的。

药物

药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先,抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。

在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病,显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症;而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A. muciniphila成为胃肠道优势菌群,该研究提示A. muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。

对60例6~11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3 d后,婴儿A. muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中,2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后,A. muciniphila数量显著增加,在肠道菌群的比例均大于40%。

有趣的是,在另外一项小鼠模型中也发现类似现象,给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素,万古霉素,新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致A. muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A. muciniphila数量的变化,其对人体代谢产生的影响需进一步研究。

最新的研究发现,代谢综合征相关治疗药物A.muciniphila丰度的影响可能参与其作用机制。如二甲双胍通常用作治疗代谢综合征(如肥胖和2型糖尿病)的一线用药。

对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析,与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比,A. muciniphila显著增加。在体外实验中,收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便,发现二甲双胍培养组A. muciniphila的比例显著增加。

在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药,连续15 d给药后处死小鼠,收集肠道内容物进行菌群分析,发现治疗小鼠肠道中A. muciniphila显著增加。此外,抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)异种移植的小鼠模型中发现,吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A. muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%~33%)。

饮食方式

饮食对肠道A.muciniphila影响最显著

与正常饮食组相比,高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A. muciniphila

Akkermansia 的数量随着短期(3 周)FODMAPs饮食而减少。这不足为奇,因为 FODMAP 基本上与益生元纤维相同。

Akkermansia生酮饮食中显着增,并且与 Parabacteroides一起,可能是减少酮症癫痫发作的原因。

小鼠实验表明,A.muciniphila数量受到高脂饮食的强烈影响,高脂饮食三周后A.muciniphila丰度开始下降,并且A.muciniphila丰度与体脂呈负相关

高脂高糖饮食组相比,小鼠食用热带水果8周后,可以显著增加A. muciniphila在胃肠道中的丰度;同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症,改善其胰岛素敏感性。

饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食,如亚麻籽和鱼油中的那些,已被证明可以抵抗炎症,并且与更瘦的人有关。

这些膳食脂肪也会影响肠道中A. muciniphila的水平。

在一项研究中,老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油,另一组喂鱼油十一周,结果很有趣。

鱼油喂养组中,A. muciniphila的丰度增加,乳酸杆菌的丰度也增加。

然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中,在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中,它们的A. muciniphila水平增加,炎症水平降低。然而,接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。

因此,摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A. muciniphila的数量。

我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病,因此高多酚食物可以增加Akkermansia.

多酚是强大的抗氧化剂,可以对抗体内的自由基(与多种疾病有关的化合物,包括糖尿病、心脏病和癌症)。

许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中,这对 Akkermansia来说是个好消息,它们吞噬了多酚并因此增强其力量,从而达到双赢。

此外,丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。

06
如何增加Akkermansia muciniphila

含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A. muciniphila菌最好的食物。

高多酚食品

多酚使食物一般颜色丰富多彩,尝起来略带苦味或酸味。泡了很长时间的茶尝起来很苦:浸泡时间越长,茶多酚含量越高。浓橄榄油的青草味或红酒的味道也是很好的例子。

在自然界中,苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸

食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式,因此以下列表仅供参考。

高多酚食品:

蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。

其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说,颜色越深越好,所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。

油性鱼

Akkermansia 喜欢鱼油,但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前,最好吃鱼。

尽管鱼油现在是有争议的,一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现,食用整条鲑鱼的一组人的 DHA(一种脂肪酸)水平是食用鱼油的一组人的 9 倍。食用鱼类的同时既增加鱼油,同时增加优质蛋白质摄入,均有助于A. muciniphila

试着每周吃两到三份鱼:

沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼

补充膳食纤维,选择有机产品。

含纤维的食物:

生菊苣根、绿色蒲公英 、麦麸 、芦笋 、大蒜、香蕉 、洋葱 、韭菜,也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。

避免高脂肪饮食和酒精

微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食,吃能让肠道菌群快乐的食物,从而你的感觉也会良好。

益生菌应用

难点

A. muciniphila与机体健康联系紧密,有潜力成为新型益生菌。但目前A. muciniphila是专性厌氧菌且难以培养成为新型益生菌,还有以下几点重要问题亟待解决

首先,需研发高效快速培养A. muciniphila的新技术。目前实验室或小规模已经成功在实验室中获得活性A. muciniphila,并且能够稳定,但是这只是实验室规模生产,大规模的工业生产仍是需要解决的问题。比如培养基中存在蛋白质来源问题,是否会对人体可能有过敏反应,工业化生产时需研发合理的工业化生产培养基。

其次,需确定安全有效治疗人群。目前A. Muciniphila 与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联,但是,在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预,不同研究中存在不同的结果,对于其作为药物面对的安全问题,其应用仍待商榷。

最后,需要优化A. muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中,发现包封的 A. muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高,并且能够定向在肠道释放细菌,显著增加A. muciniphila对胃的抵抗力,对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。

最后,尽管已经有研究证明有活性的A. muciniphila或者是巴氏消毒的A. muciniphila对人体是安全的,但目前A. muciniphila的临床研究较少,在临床上应用还需要更多的实验验证。

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肠道菌群与蛋白质代谢

谷禾健康

↑出现以上症状,可能是身体缺乏蛋白质的信号

★ 蛋白质有多重要?

蛋白质不仅是构建人体组织的主要原料,而且对新陈代谢至关重要膳食蛋白质及其代谢产物氨基酸是人类的必需营养素

蛋白质提供能量,调节代谢;我们的皮肤、骨骼、毛发都有它的参与;当然免疫系统也少不了它。

 肠道菌群参与蛋白质代谢

肠道微生物群介导蛋白质代谢宿主免疫反应之间的相互作用,在代谢过程中发挥重要作用。

小肠细菌能代谢部分氨基酸,进而影响宿主整体氨基酸的代谢。大肠拥有更丰富的菌群和更长的蠕动时间。

一方面,进入大肠的氮营养素影响大肠菌群的代谢和群落结构;另一方面,大肠菌群也能广泛参与氮营养素的代谢与利用,生成许多代谢产物,进而影响人体健康

因此,本文详细讨论蛋白质对人体的影响,肠道菌群与蛋白质的相互作用,肠道微生物群代谢产物的影响,文末有人体对蛋白质的需求量及相关食物补充说明。

我们先来看一下蛋白质的消化分解过程。

蛋白质的消化分解

小肠上皮细胞消化膳食蛋白质,然后吸收氨基酸和肽是一个高效的过程。高可消化的蛋白质可能部分逃脱小肠的消化,大量的含氮物质可能从小肠转移到大肠。未消化的蛋白质和多肽通过肠道微生物和残留的胰腺蛋白酶进行蛋白水解,产生大量的微生物代谢物。

胃肠道中的蛋白质分解代谢物

Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019

这些微生物代谢物中有些是中间产物,有些是最终产物。大量的最终产物主要是短链脂肪酸、氨、多胺、硫化氢、酚类和吲哚类化合物

这些细菌代谢物中的一些可以被运输到结肠细胞,并根据其在腔内的浓度对这些上皮细胞产生有益或有害的影响。一些细菌代谢产物被输送到门脉血,对肝脏和周围器官组织产生各种生理作用(这些代谢物在健康中发挥的作用详见本文后面章节)。

肠道微生物群在膳食蛋白质分解代谢中作用

宿主饮食对肠道微生物群的分布和活性有很大影响。膳食蛋白质或氨基酸调节可作为调节发酵细菌的一种方法。

在研究不同动物蛋白质来源(牛肉、鸡肉和鱼类)对人类粪便微生物群的影响的研究中,与牛肉蛋白孵育2天后,产气荚膜梭菌的数量显著增加双歧杆菌的数量显著减少

微生物分泌的酶直接降解分解蛋白

肠道微生物群在促进氨基酸调节以及氨基酸消化和吸收过程中的分泌方面起着至关重要的作用。

蛋白质的转换主要发生在肠道中,结肠细菌降解内源性或外源性蛋白质的效率较高

拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。

粪便微生物群与结肠微生物群具有不同的蛋白水解活性。粪便微生物的活性仅在球状蛋白质的蛋白质水解方面较

发酵过程中,复杂蛋白质首先被各种细菌肽酶、蛋白酶和内肽酶切割,释放出游离氨基酸和短肽。氨基酸和短肽然后进行发酵。蛋白质发酵产生支链脂肪酸(2-甲基丁酸酯、异丁酸酯、异戊酸酯)、有机酸、气体(H2和CO2)以及微量酚、胺、吲哚和氨。

Yadav M, et al., Arch Microbiol. 2018

肠道微生物参与氨基酸代谢

一些菌群可能在肠道中的氨基酸代谢中发挥重要作用,例如梭杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌,Megasphaera elsdeniiSelenomonas ruminantium.

肠道内的梭菌属细菌(赖氨酸或脯氨酸利用的基础细菌)是氨基酸发酵的关键驱动因素,而消化链球菌属细菌是谷氨酸或色氨酸利用的关键驱动因素。

其他例如瘤胃细菌,Selenomonas ruminantium, Megasphaera elsdenii, Prevotella ruminicola, Misuokella multiacidas, Butyrivibrio fibrisolvens, Streptococcus bovis等含有极为活跃的二肽基肽酶和二肽酶。

微生物从头合成氨基酸

肠道微生物群产生氨基酸方面也起着关键作用,这包括从头生物合成

例如,一些体外研究项目表明,瘤胃细菌种类,如Streptococcus bovis,Selenomonas ruminantium, Prevotella bryantii,在生理肽浓度存在的情况下参与氨基酸的从头合成

Lin R, et al., Amino Acids. 2017

体内研究还表明,微生物衍生的赖氨酸(一种必需氨基酸)被吸收并并入宿主蛋白质。在无菌和常规化大鼠体内,将15NH4CL中的15N并入赖氨酸的比较表明,检测到的所有15N赖氨酸均来自微生物来源。在后续研究中,这些研究人员确定约75%的微生物15N标记的赖氨酸被小肠吸收

此外,其他体内研究项目表明,微生物衍生的赖氨酸被吸收并整合到宿主蛋白质中。与动物研究相一致,六名健康男性的样本以15NH4Cl的形式口服15N与标记肠道微生物来源的微生物蛋白和苏氨酸有关,这些微生物来源存在于活体门静脉血流中。

对18岁以上的人样本进行了检查,这些人被提供了氮充足的饮食,并发现微生物衍生的赖氨酸和苏氨酸游离血浆赖氨酸和苏氨酸库有显著贡献。

此外,Gill等人报告说,大肠中微生物群的富集是通过与必需氨基酸(EAA)生物合成相关的基因进行的,该生物合成基于人血浆池产生的前体。

蛋白质或氨基酸摄入对肠道微生物的影响

膳食蛋白质是均衡饮食重要组成部分。人类无法合成多种氨基酸,因此这些氨基酸必须从食物中获取以维持健康。胃肠道微生物群组成和功能的差异可能是由于膳食蛋白质的变化。

进入结肠的蛋白质量和尿液中检测到的发酵代谢物量取决于蛋白质的消化率,蛋白质消化由蛋白质水平来源共同作用决定。

当进展到结肠的远端部分时,碳水化合物被消耗,pH值增加,蛋白质发酵变得更加有效。在消化过程中,蛋白质摄入量增加总是与消化率相对降低有关,通常会导致更多可发酵的大量营养物质进入结肠。

不同形式蛋白对肠道微生物群影响不同

蛋白质来源主要来自植物动物来源,每种类型都具有独特的消化率不同的降解模式,具体取决于所涉及的微生物。结肠中的细菌属参与蛋白质代谢,主要包括可能致病的拟杆菌属、大肠杆菌属和梭菌属抑制这些潜在病原体通常与通过减少肠毒素有害微生物代谢物的释放来恢复微生态系统平衡有关。

考虑到蛋白质来源在消化中的作用,动物来源的蛋白质,如乳品和动物蛋白的消化率普遍高于植物蛋白。然而,酪蛋白的热分解显著降低了蛋白质的消化率,增加了蛋白质的发酵程度。下面就详细来看蛋白质来源如何调节肠道微生物群。

植物蛋白

与动物蛋白相比,植物蛋白通常具有较低的蛋白质消化率,因为植物细胞壁不能消化。大豆和花生蛋白都在调节肠道有益细菌组成方面有积极的作用。

添加20%花生蛋白的饲粮改变了大鼠肠道菌群多样性,增加了双歧杆菌,降低了肠杆菌和产气荚膜梭菌的数量。增加的双歧杆菌有助于产生更多的微生物代谢物,包括乙酸和乳酸,导致肠道pH值降低抑制有毒代谢物,如胺和苯并吡咯。

大豆已被广泛应用于人类和动物,它可以改变肠道微生物的组成,增加了埃希氏杆菌属和丙酸杆菌。系统发育分析显示,埃希氏杆菌属与志贺菌的同源性最高,两者都能在不损害肠道黏膜的情况下调节盐和水的代谢。但大豆中含有的抗营养因子会对生产性能产生负面影响,限制了其在非反刍动物中的应用。

植物蛋白被用于动物饲料行业,因为它的价格普遍低于动物蛋白,并且在食品安全方面具有一些优势。

动物蛋白

与植物蛋白相比,动物蛋白对于牲畜来说是高度易消化的酪蛋白、脱脂奶粉和鱼粉通常用作猪的饲料,它们可以被消化成丰富的蛋白质底物并在到达大肠之前被吸收。这些动物蛋白的代谢特性有利于宿主健康,特别是,对环境应激导致仔猪断奶后腹泻预防作用及一些植物蛋白中的抗营养因子。

酪蛋白可以近端肠道中的宿主酶消化,从而减少大肠中细菌的降解。具体而言,酪蛋白可以增加乳杆菌和双歧杆菌,并减少粪便中葡萄球菌、大肠菌群和链球菌的数量。此外,酪蛋白可以调节直肠真杆菌和Marvinbryantia formatexigens的减少。

补充脱脂干牛奶可以增加总厌氧菌和需氧菌,而膳食鱼粉可以减少需氧菌,包括大肠菌群,并增加厌氧菌的数量,如乳酸杆菌属。

此外,动物蛋白的特点是 短链脂肪酸减少,肠道 pH 值和氨浓度增加

显然,蛋白质来源对肠道微生物群的影响并不一致,需要更多的研究来评估不同蛋白质类型对蛋白质消化率和代谢以及肠道微生物群组成的影响。

蛋白质摄入量与肠道菌群

膳食蛋白质的浓度是影响蛋白质发酵和肠道微生物组成的主要因素。

更高的水平和未消化的蛋白质会导致致病微生物的增加,从而增加代谢疾病的风险。

Zhao J, et al., Curr Protein Pept Sci. 2019

未被小肠吸收的残留含氮化合物将被转移到远端肠道,并被该位置微生物代谢。微生物代谢物的数量和种类均受膳食蛋白质摄入量的影响

有些微生物代谢物是有毒的,例如硫化氢、氨和吲哚化合物,并可能对宿主健康产生负面影响。有些代谢物是参与宿主各种生理过程的生物活性分子。

此外,由于肠道微生态系统的稳态破坏和有益菌的减少,高浓度的蛋白质补充会导致潜在病原体数量增加。膳食蛋白质改变的肠道微生物群,通过调节肠道屏障功能、肠道运动和免疫系统来影响宿主代谢。

结肠中过量蛋白质发酵影响肠道微生物群变化

未消化蛋白质的增加与蛋白质摄入水平高、蛋白质消化率相对降低和氨基酸组成不平衡有关。结肠中多余蛋白质的降解始于细菌蛋白酶和肽酶将蛋白质水解成较小的肽和氨基酸。这些含氮化合物会影响肠道微生物群,尤其是结肠。

稍低蛋白浓度有助于减少大肠杆菌,但蛋白浓度过低会增加潜在致病菌

相对低浓度的膳食蛋白质会减少致病菌增殖的底物量。例如,人类饮食中低浓度的蛋白质导致粘膜表面的大肠杆菌群落减少。在较低蛋白质条件下肠道微生物的变化会产生毒性较小的含氮细菌代谢物,例如多胺。

然而,当饮食中蛋白质的浓度过低不能满足宿主的基本需要时,就会增加潜在病原体的丰度,减少有益菌的数量。

具体来看一项关于蛋白浓度变化对肠道菌群影响的研究。

断奶动物

蛋白水平适量:

断奶动物饲喂100-200g/kg的膳食蛋白质时,粪便中需氧菌和厌氧菌的数量会增加,这些蛋白质水平会导致肠道中乳酸杆菌的增加以及大肠菌群和葡萄球菌减少

蛋白水平过高:

然而,当膳食蛋白质水平大于 200 g/kg 时,致病菌数量会增加,例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌。

蛋白水平过低:

低浓度的膳食蛋白质会减少产丁酸菌(这些菌群是抗癌和其他肠道疾病的抗炎剂),包括乳酸杆菌、双歧杆菌、saccharolytic(糖酵解菌)。

成年动物

成年动物中,在蛋白质水平的微小变化下,肠道微生物群相对稳健。例如,当成年动物分别用 190 g/kg 和 150 g/kg 蛋白质喂养时,粪便样本中的细菌数量几乎没有差异

在成年动物中,只有当蛋白质水平发生重大变化时,才能观察到微生物群的变化。

低蛋白饮食还与低浓度的氨血浆尿素氮和回肠食糜中的短链脂肪酸含量有关。肠道中的不是来自宿主脲酶活性,而是来自蛋白水解和微生物活动。因此,回肠食糜中低浓度的氨可能表明蛋白质代谢降低

蛋白质发酵产物对肠道微生物的影响

大部分膳食蛋白质在小肠中消化,但蛋白质摄入过多会导致结肠输入量增加。结肠中多余蛋白质的降解始于蛋白质被细菌蛋白酶和肽酶水解成更小的肽和AA,这些蛋白酶和肽酶在中性至碱性pH下更为活跃。这些残余蛋白质不仅提高了肠道pH值,而且还可供结肠微生物进一步代谢。

然而,碱性pH有利于病原体增殖,对肠道健康不利。此外,由于向肠道微生物群过量供应膳食蛋白质而导致的蛋白质发酵也被视为肠道疾病发展的一个因素。

虽然有报道称结肠蛋白输注过多会产生有害影响,仍有一些争议,但似乎较低量的蛋白到达远端肠道可能会降低腹泻的发生率,并抑制病原菌的增殖,特别是在应激情况下,如感染高压。

蛋白质的发酵通常与蛋白质发酵细菌以及潜在致病菌的生长有关。通过培养基分析,至少拟杆菌属和丙酸杆菌以及各种杆菌被鉴定为蛋白水解细菌,其中一些细菌的基因组中携带丝氨酸和其他蛋白酶的基因。

氨基酸为细菌提供代谢底物

饮食和内源性来源的蛋白质和氨基酸对于肠道微生物群的生长和存活是必要。

蛋白质水解后,释放的肽和氨基酸被宿主和胃肠道中的细菌用于各种代谢活动,虽然一些细菌缺乏使用细胞外氨基酸的特定转运体。

胃肠道中许多细菌的理想氮源氨基酸和NH3,可能是因为它们缺乏必要的肽转运蛋白。然而,如瘤胃前置杆菌等细菌利用肽作为氮的唯一来源。这些肽最初被输送到瘤胃前置杆菌的细胞中,然后直接使用或水解成FAAs。通常,肽、氨基酸和NH3可用于细菌细胞成分的生产或通过各种途径分解代谢。这些过程可能对身体产生有利或不利的影响。

蛋白质摄入与肠道屏障

肠道是一个具有高度蛋白水解活性的部位,主要由微生物群介导。这些蛋白水解代谢物以及肠道微生物(可通过蛋白质水平改变)通过调节紧密连接蛋白Zonulin在调节肠粘膜屏障中发挥重要作用。

Ma N, et al., Curr Protein Pept Sci. 2017

肠道微生物通过调节紧密连接蛋白ZO-1和ZO-2的表达来影响肠道上皮屏障。研究表明,在高蛋白饮食(HPD)中增加双歧杆菌可有效缓解结肠上皮细胞膜屈曲,上调ZO-1表达,有利于紧密连接修复。

相反,低蛋白饮食(low-protein diet, LPD)或正常蛋白饲粮(normalprotein diet, NPD)通过降低肠上皮通透性,降低大肠杆菌水平,从而上调ZO-1的表达。抑制大肠杆菌生长也可上调ZO-2的表达,从而保护肠上皮细胞,修复上皮屏障

连蛋白Zonulin是唯一已知的细胞间紧密连接生理调节剂,可能是微生物群和紧密连接蛋白之间的一种可能的调节剂。

Zonulin可逆且快速地调节肠道通透性,其在遗传易感个体中的上调可能导致免疫介导的疾病。其释放将由细菌数量的变化触发。

在上皮细胞中结合其受体后,该复合物导致紧密连接的开放并增加肠道通透性。

研究人员选择了4种细菌菌株作为兴奋剂,包括3种大肠杆菌菌株和1种沙门氏菌菌株,它们都是病原体,HPD增加。它们都释放了Zonulin并改变了细胞旁通透性。同时,观察到ZO-1从紧密连接复合物重新分布到细胞单层。

此外,不同的细菌会导致不同水平的Zonulin分泌,这会在不同程度上改变肠道屏障功能,反映微生物和肠道之间的急性调节。

氨基酸不均衡会诱发肠道问题

膳食蛋白质中的氨基酸可通过调节肠道微生物群组成间接影响肠道形态。此前有研究报道,低赖氨酸玉米蛋白会导致肠道绒毛高度降低,隐窝深度加深,提示肠道黏膜的损伤是由于饲粮中氨基酸比例失衡所致。

小肠上皮细胞可将氨基酸和其他营养物质吸收到血液和器官中,营养不良对肠道微生物群的干扰和影响可能导致肠道形态受损

断奶时观察到的腹泻可以通过低蛋白质水平和平衡氨基酸组成来缓解。然而,饮食中氨基酸的不平衡可能损害肠道形态,增加腹泻风险。因此,饮食中氨基酸失衡会抑制蛋白质吸收,导致肠上皮增生。

注意蛋白过敏或不耐受诱发的肠道问题

大豆中的粗蛋白质相对较高,约为40%,主要由球蛋白组成,球蛋白由伴大豆球蛋白和大豆球蛋白组成。这些球蛋白具有免疫原性热稳定性

大豆蛋白补充剂中抗原复合物的形成,如大豆球蛋白、β-伴大豆球蛋白和免疫球蛋白抗体,可能是刺激过敏反应和腹泻的原因。大部分膳食蛋白质在消化后降解肽和氨基酸

然而,还有一种可能性是,其他分子如一种抗营养因子,可以通过肠上皮细胞进入血液和淋巴。大豆中具有抗原活性的抗营养因子可刺激宿主的免疫应答。

免疫反应由具有IgE分泌的T淋巴细胞介导,其对肠道形态具有负面影响,导致绒毛损伤隐窝细胞增殖

此外,上皮细胞中消化酶活性的降低可能与吸收功能失调和肠道微生物群组成多样性减少有关。

由于其抗原性,膳食大豆蛋白可能有利于病原体增殖,这些抗原也可能是对粪便微生物群一致性产生不利影响的因素。

对大豆蛋白的超敏反应可能导致对病原体过度生长更高易感性,主要包括蛋白质代谢细菌以及肠致病性大肠杆菌。

大豆蛋白和其他植物蛋白通常含有抗营养因子,包括可溶性非淀粉多糖含量升高,可能增加断奶仔猪腹泻的发生率。

在大豆蛋白质代谢过程中,会产生各种毒素,如组胺、尸碱和腐胺,这些毒素会破坏肠壁增加肠上皮细胞的通透性。当病原体在管腔内定植时,可能发生肠道微生态失调

大豆蛋白被认为是一种相对健康的蛋白质来源。大豆经加工处理后,抗原活性有所降低,抗营养因子显著降低。Pepsin-hydrolysate conglycinin (PTC)是一种治疗后从球蛋白中提取的小肽,具有降低高血压、抗氧化和免疫刺激等药理和生理活性。

伴大豆球蛋白是大豆贮藏蛋白的组分之一,经消化和酶处理后以PTC的形式发挥作用。PTC可以抑制病理性大肠杆菌的生长,无时间依赖性,并且在 大肠杆菌E. coli O138激发后也被激活以预防疾病。

伴胰球蛋白-胃蛋白酶水解物参与调节肠道微生物群落平衡维持肠道完整性。当肠道微生态系统的稳态受到干扰时,生物活性肽可在预防与肠道疾病相关的疾病中发挥重要作用。PTC还通过产生胃蛋白酶介导的双歧杆菌生长刺激肽促进双歧杆菌的生长。然而,PTC对E. coli O138的抑制作用的潜在机制尚不清楚,需要进一步的研究来阐明。

酪蛋白与肠道微生物群

酪蛋白具有特殊的氨基酸组成,可以诱导肠道氨基酸转运蛋白基因的转录水平。肠道微生物群的组成和功能也受到氨基酸平衡改变的影响。

CAT1

阳离子氨基酸转运蛋白(CAT1)参与赖氨酸和精氨酸的转运。研究表明,对十二指肠和回肠中的CAT1没有显著影响。相反,与空肠中的膳食玉米醇溶蛋白相比,补充酪蛋白的CAT1表达水平更高。

因此,可以合理地得出结论,酪蛋白可促进赖氨酸和精氨酸的积累,这与补充酪蛋白的赖氨酸含量高于膳食玉米醇溶蛋白的报告一致。

肠道中赖氨酸和精氨酸的变化可能有助于酪蛋白对肠道微生物群的影响。CAT1的表达随着饮食中赖氨酸水平的增加而上调

EAAC1

兴奋性氨基酸载体1(EAAC1)参与天冬氨酸和谷氨酸的转运,其作用类似于CAT1。EAAC1在十二指肠中的表达水平被膳食玉米醇溶蛋白下调,而在空肠和回肠中,补充酪蛋白的EAAC1表达水平高于玉米醇溶蛋白或大豆蛋白。

PePT1

此外,肽转运蛋白1(PePT1)的表达也受到不同蛋白质来源的调控。与植物蛋白相比,膳食酪蛋白在所有肠段都有更高的PepT1表达。

因此,具有平衡氨基酸组成的膳食酪蛋白可以促进氨基酸和肽转运蛋白的表达。这种表达可以加速功能性氨基酸在肠道环境中的运输

赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸在管腔中的浓度受不同蛋白质来源的不同处理的影响。这些变化可以影响特定代谢物的衍生和转化途径,改变生理功能,改变肠道内的微生态平衡。

氨基酸还通过合成细菌蛋白质以及与肠道微生物群的相互作用对微生物组成起重要作用。

菌群发酵蛋白质主要副产物

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)是细菌在大肠内代谢的最终产物,主要成分为乙酸、丁酸和丙酸。短链脂肪酸的基质主要来自膳食纤维抗性淀粉

然而,未消化的蛋白质也是短链脂肪酸产物的底物。膳食蛋白质在大肠中释放的几种氨基酸是短链脂肪酸合成的前体。肠道微生物可以从甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、谷氨酸、赖氨酸和天冬氨酸中产生乙酸盐。

谷氨酸和赖氨酸可以合成丁酸,丙氨酸和苏氨酸可以合成丙酸

短链脂肪酸产物的数量和形态主要取决于营养物质的底物可得性、肠道菌群组成和肠道传递时间。短链脂肪酸是已知的氧化和使用作为燃料的结肠上皮。

此外,SCFA可以靶向游离脂肪酸受体(FFAR)配体转运到结肠肠细胞,FFAR代谢感知的激活在调节肠道脂肪沉积和营养物质吸收中发挥重要作用。

短链脂肪酸与肠道血流相互作用,促进5-羟色胺的释放,这可能受到肠道-脑内分泌轴的调节。这有助于增加肠道运动和离子转运,从而改变肠道菌群组成和免疫防御

SCFA参与多种生理过程,在维持肠道完整性、葡萄糖稳态和食欲调节中发挥重要作用。除了为结肠细胞提供能量外,丁酸盐也是SLC5A8的底物。该蛋白编码基因抑制组蛋白去乙酰化酶的活性,而组蛋白去乙酰化酶是一种表观遗传调节因子,在多种肿瘤中诱导细胞凋亡。丁酸可以通过上调宿主防御肽的表达来刺激中性粒细胞群体,有利于破坏病原体,增强抗病能力。

氨在大肠中以毫摩尔浓度存在。与远端结肠相比,近端结肠的特点是pH值低,碳水化合物含量高。因此,从升结肠到降结肠,氨浓度升高,这与远端结肠的蛋白质代谢率高于近端结肠是一致的。

大肠中的氨浓度主要是与氨基酸脱氨尿素水解有关的微生物代谢物。肠道菌群可利用氨,氨可被上皮细胞吸收。尿素在肠道内的水解是通过细菌脲酶活性进行的。

虽然幽门螺杆菌的脲酶活性已经得到了充分的研究,但关于其他大肠微生物的脲酶活性的信息却很少。最近的一项研究报道,部分氨被谷氨酰胺合成酶的活性与l -谷氨酸缩合,使谷氨酰胺合成。这是一种可能的机制,以控制氨细胞内浓度在结肠细胞。

硫化氢 (H2S)

硫化氢(H2S)是蛋氨酸、半胱氨酸等含硫氨基酸发酵产生的一种微生物代谢物。H2S也来源于无机硫酸盐和亚硫酸盐添加剂的还原,以及肠道磺胺类物质的分解代谢。

肠道微生物能够通过脱硫酶从半胱氨酸碳链中获得能量。甲硫氨酸可转化为α-酮丁酸酯、氨和甲硫醇。这些代谢物归因于一个特定的分类组的细菌,包括大肠杆菌、肠沙门氏菌、梭菌和产气肠杆菌,通常在大肠中发现。

肠杆菌、肠球菌、肠链球菌、梭杆菌和真细菌能够发酵含硫氨基酸。

多胺

多胺是由精氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸等氨基酸前体的结肠细胞产生的聚阳离子分子。从结肠癌中分离出来的结肠上皮具有高的多胺合成能力,这可能是由于肿瘤细胞持续有丝分裂需要高的多胺。

肠道微生物可鸟氨酸、精氨酸、赖氨酸、酪氨酸和组氨酸等氨基酸前体产生腐胺、胍胺、尸胺、酪胺和组胺等多种多胺

多胺参与细菌细胞的生长、增殖、分泌和运输活动。大肠生态系统中能够产生多胺的大肠细菌有多种,包括拟杆菌属(Bacteroides)、乳杆菌属(Lactobacillus)、Veillonella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和梭状芽胞杆菌属(Clostridium)。因此,肠道菌群组成影响结肠多胺分布和分配的因素之一。

苯酚和吲哚

结肠中苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香族氨基酸可被特定的肠道微生物代谢为酚类和吲哚类化合物。

然而,芳香氨基酸的代谢与结肠微生物群的特定组分之间的相互作用还没有充分的研究。一些代谢产物如酚和吲哚,被怀疑为共致癌物和结肠癌促进剂

已知发酵芳香氨基酸的厌氧菌包括大肠中的拟杆菌、乳酸菌、双歧杆菌、梭状芽胞杆菌和胃链球菌。与结肠中的其他氨基酸相比,芳香氨基酸在细菌中代谢缓慢。它们可以生产一系列的酚类和吲哚类化合物作为最终产品,如对甲酚、吲哚、酚和粪臭酚。

据报道,酪氨酸可产生苯酚和对甲酚,而苯乙酸和色氨酸在人体浆发酵过程中分解为吲哚乙酸盐和吲哚

在一项研究中,远端结肠中的酚类化合物浓度增加,表明大肠远端区域的氨基酸代谢较高。吲哚和酚类代谢物的浓度取决于细菌产生率和结肠吸收率之间的平衡。酚类化合物似乎大部分被结肠内容物吸收。它们在从管腔转移到血液和肝脏的过程中部分代谢,最后通过尿液排出。

对无菌和常规小鼠血浆代谢物的对比分析表明,无菌小鼠的色氨酸和酪氨酸水平至少增加了1.5倍。涉及这些芳香族氨基酸的细菌代谢产物包括硫酸吲哚氧基、硫酸苯酯、硫酸对甲酚和苯丙酰甘氨酸,仅在常规小鼠中发现。

关于酚类和吲哚类化合物对结肠上皮细胞的影响知之甚少。体外实验表明,苯酚会降低屏障功能的完整性。需要注意的是,当苯酚浓度高于1.25 mM时,它会损害结肠上皮细胞。

如果蛋白质摄入过量,或者肠道里消化蛋白质的菌群构成不理想,那么蛋白质发酵发生的胺,硫化氢,苯酚等肠道毒素过量积累,会诱发肠道炎症,便秘,腹胀等问题,因此正确摄入适量优质蛋白对于维持肠道菌群和身体健康很重要。

蛋白质摄入要因人而异

实际上,我们摄入的一些蛋白质可以转化为葡萄糖,特别是当蛋白质的消化速度快且人体糖原储存量低时,有些蛋白质可以被微生物群发酵,特别是当蛋白质的消化速度慢时。

每个人对蛋白质的需求量各不相同,比如经常运动人群和久坐人群对蛋白质的需求量不一样,孕妇、老人、儿童、肥胖等群体都有各自不同的需求。当然,每个人的不同状态对蛋白质的需求量也都不同,比如爬山的一天,和在家刷剧的一天,也是不一样的。

因此,我们说最佳每日蛋白质摄入量取决于你的身高体重、健康状况、目标、身体活动水平。

素食主义者对蛋白质的需求较高,因为植物蛋白在生物利用度上通常不如动物蛋白。植物蛋白消化率为 60-80%,而动物蛋白消化率超过90%.

注意植物蛋白的较难消化吸收

因为植物含有抑制蛋白质消化和吸收的抗营养物质,如胰蛋白酶抑制剂、植酸盐和单宁。虽然烧熟后确实降低了抗营养物质的浓度,但并不能完全消除它们。

另外,植物性蛋白质也含有限制性氨基酸,这些氨基酸是必须氨基酸但数量太少,以至于不够蛋白质的合成所需。

注:限制性氨基酸是指食物所含必需氨基酸的量与动物所需的蛋白质必需氨基酸的量相比,比值偏低的氨基酸。比如说一种食物里特别缺少某一种氨基酸,即使其它的氨基酸含量很高,因为这个氨基酸导致它的各个氨基酸比例不平衡。人体对这种食物的吸收依然不理想,这种氨基酸就叫限制性氨基酸。

结合不同的植物性蛋白质可以帮助弥补它们各自的不足。

摄入蛋白注意其氨基酸构成

比如说,赖氨酸是最常见的限制性氨基酸,特别是在谷类中,如小麦和水稻坚果往往也含有赖氨酸作为限制性氨基酸。另一方面,豆类含有足够的赖氨酸,可以弥补,但缺乏硫氨基酸,如蛋氨酸和半胱氨酸。

蛋白质能否被人体吸收利用,还应该考虑蛋白质的氨基酸组成

因此,了解一下评估蛋白质的另一个标准:氨基酸的组成。

氨基酸组成

蛋白质由氨基酸组成,身体可以合成其中一些氨基酸,而另一些则不能。

需要但不能合成、需要从食物中摄取的九种氨基酸被称为必需氨基酸(EAA)。

氨基酸:成人的需求和不同食物的含量

World Health Organization. Protein and Amino Acid Requirements in Human Nutrition

人群范围蛋白质摄入量如何?

使用谷禾检测人群,基于肠道菌群分析营养膳食摄入构成,图中给出了蛋白质占总能量摄入的占比,正常比例在10~20%范围。可以看出0~3岁蛋白质占比较高,3~15岁蛋白质占比较低,80~100岁比例又进一步下降。

<谷禾健康肠道菌群检测数据库>

结 语

蛋白质代谢与肠道菌群密切相关。膳食蛋白质在小肠中被蛋白酶和众多肽酶代谢,膳食蛋白质释放的氨基酸可用于肠道微生物合成蛋白质。这反过来又促进了饮食、微生物群和宿主之间的氮循环和利用。

不同的细菌有不同的代谢能力,依靠我们摄入的营养物质繁殖生存,其中拟杆菌属(Bacteroides)、梭状芽胞杆菌属(Clostridium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)和链球菌属(Streptococcus)在蛋白质水解过程中发挥着重要作用。通过肠道菌群检测评估的蛋白质摄入水平显示不同人蛋白质摄入及营养占比差异很大,过高或者过低均伴随肠道菌群问题,包括过低导致潜在病原体数量增加,有益菌减少,同时导致部分氨基酸缺乏,过高又导致例如大肠菌群、链球菌和芽孢杆菌增殖,蛋白质发酵产生的副产物如,腐胺,苯酚,硫化氢等增诱发便秘,腹痛等健康问题。

除了蛋白质的摄入量,不同的蛋白形式,如植物蛋白,乳蛋白、动物蛋白以及蛋白质与其他营养摄入的相对比例构成,如膳食纤维、抗性淀粉、脂肪、微量元素等的比例都会影响肠道菌群进而反过来影响其消化降解,改变氨基酸的合成和代谢,最终影响宿主营养代谢健康。

总之,我们提倡膳食平衡,没有特殊情况不建议盲目补充蛋白粉等,建议从膳食结构调整保证营养均衡,从而使各种营养都能达到生长发育和身体健康的生理需要量,这同时要关注肠道菌群状况,因为他们是相辅相生。

常见食物中氨基酸含量见附录。

附录

供人类食用的植物性食品中总氨基酸的含量

(肽结合氨基酸加上游离氨基酸) mg/g

Amino Acids in Nutrition and Health, 2021

人类动物性食品中总氨基酸的含量

(肽结合氨基酸加上游离氨基酸)mg/g

Amino Acids in Nutrition and Health, 2021


主要参考文献:

向上滑动阅览

Abdallah A, Elemba E, Zhong Q, Sun Z. Gastrointestinal Interaction between Dietary Amino Acids and Gut Microbiota: With Special Emphasis on Host Nutrition. Curr Protein Pept Sci. 2020;21(8):785-798.

doi: 10.2174/1389203721666200212095503. PMID: 32048965.

Ma N, Tian Y, Wu Y, Ma X. Contributions of the Interaction Between Dietary Protein and Gut Microbiota to Intestinal Health. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(8):795-808.

Yadav M, Verma MK, Chauhan NS. A review of metabolic potential of human gut microbiome in human nutrition. Arch Microbiol. 2018 Mar;200(2):203-217. doi: 10.1007/s00203-017-1459-x. Epub 2017 Nov 29. PMID: 29188341.

Zhao J, Zhang X, Liu H, Brown MA, Qiao S. Dietary Protein and Gut Microbiota Composition and Function. Curr Protein Pept Sci. 2019;20(2):145-154.

Lin R, Liu W, Piao M, Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism. Amino Acids. 2017 Dec;49(12):2083-2090. doi: 10.1007/s00726-017-2493-3. Epub 2017 Sep 20. PMID: 28932911.

运动如何影响肠道微生物群,运动期间改善肠道问题的饮食建议

谷禾健康

运动对心肺健康、肌肉力量、葡萄糖代谢、免疫系统和心理健康有影响。新的横断面研究证据表明,运动锻炼肠道微生物群组成之间可能存在密切关联

干预研究支持锻炼对肠道微生物群的益影响纵向研究表明,经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响,但是不同类型的运动训练方案(例如,阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等)对肠道微生物群的影响存在差异。其他如饮食摄入,结肠运送时间,训练状态,共享训练环境,自愿性,健康或疾病状况,年龄,性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。

反过来,肠道微生物群对运动表现、恢复和疾病模式的各种指标都有间接影响,例如通过肌细胞因子,激素,神经肽和其他代谢物发出信号,调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,以及影响与表现相关的代谢途径

了解肠道微生物群在运动表现中的各种作用,对于寻求改善锻炼结果以及减少训练恢复时间的普通人和运动员来说都非常重要。

本文就以下方面进行详细阐述:

  • 运动对肠道及其微生物群的作用;
  • 运动饮食与肠道微生物群之间的关联;
  • 过度运动对肠道功能的不利影响;
  • 运动强度压力,激素与微生物群变化;
  • 靶向肠道微生物群调节对身体机能的影响;
  • 运动期间改善肠道问题的饮食建议;
  • …..

01
动对肠道微生物群有什么作用?

最近的研究表明,运动对肠道微生物群有很多好处。它与有益微生物物种数量的增加和微生物多样性的丰富以及短链脂肪酸合成碳水化合物代谢的增强有关。

适度运动的频率会导致厚壁菌门的多样性更大。包括Faecalibacterium prausnitzii(产生丁酸,抗炎共生菌),颤螺菌属(Oscillospira) ,有助于更健康肠道环境的LachnospiraCoprococcus属的成员。

体脂百分比、肌肉质量和身体活动与几种细菌种群显著相关

研究发现,锻炼与女性中具有促进健康功能的细菌的比例更高有关。包括以产生丁酸盐的能力而闻名的F. prausnitzii(普拉梭菌)和Roseburia hominis,以及运动员体内丰富的Akkermansia muciniphila,低水平与肥胖和糖尿病等代谢状况有关。

一项研究调查了 40 名国际职业橄榄球联盟球员的微生物组,并将其与 BMI 高或低的相似年龄的对照组进行比较。结果表明,运动员肠道微生物多样性显著著增加

与对照组相比,许多其他参数也显示出显著改善的结果。其中包括短链脂肪酸 (SCFA),该研究发现与对照组相比,运动员体内的乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐水平明显更高。”

简而言之,运动已被证明可以显著改善与身体表现和健康相关的几个指标,特别是在有益细菌类型及其功能方面

然而,这些察性研究的结果只能确认训练状态微生物群之间的关联,而不能确定因果关系。

运动与肠道微生物群组成之间的关联似乎是双向的。来自动物研究的越来越多的证据也表明肠道微生物群在宿主的身体机能中起着重要作用。肠道微生物群的组成和代谢活动可能有助于消化膳食化合物并改善运动期间能量收集,这可以为运动员在高强度运动和恢复期间提供代谢益处。

观察性研究表明,与久坐的受试者相比,运动员微生物组中与氨基酸和碳水化合物代谢相关的代谢活动和途径增加。

在肠道中,细菌将不易消化的碳水化合物发酵成短链脂肪酸乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。训练和定期锻炼与人类粪便短链脂肪酸含量增加有关,并且在动物研究中,特定短链脂肪酸与改善身体机能有关。

大多数短链脂肪酸从肠道吸收并有助于宿主的能量代谢

丁酸盐主要被结肠中的上皮细胞用作能量来源。

乙酸盐在肌肉组织中代谢,但也可以穿过血脑屏障。

丙酸盐可用作肝脏中葡萄糖合成的前体。

此外,短链脂肪酸可改善肠道屏障完整性,降低局部和全身炎症风险。临床前研究强烈表明短链脂肪酸可能是身体机能的关键调节剂

值得注意的是,宿主可能不是唯一受益于运动期间与微生物群的共生关系的一方。

目前关于肠道微生物群与身体机能之间相互作用如下:

Maija Marttinen et al., Nutrients.2020

02
运动锻炼与肠道微生物多样性

你可能想知道运动是否会改变微生物群,或者拥有健康的微生物群是否会让你更加活跃想运动。其实这用一句俗话讲就是先有鸡还是先有蛋的情景。

  • 肠道微生物群 —> 运动:

例如,肠道菌群失调会引起炎症,从而导致负面情绪,抑郁等症状,而抑郁不利于外出和积极运动锻炼。

  • 运动 —> 肠道微生物群:

多项研究表明,运动实际上可以改变你的肠道微生物群。

女性:运动与久坐女性菌群有差异

2017 年一项针对女性的研究表明,积极活动方式的女性和久坐女性之间肠道微生物群特征的差异

积极参与者被选为在试验期间在 7 天内进行至少 10 小时运动的组久坐组参加安静的活动,并从日常生活中不是经常运动的女性中挑选出来,每周进行 3 次不超过 30 分钟的适度运动

11 个属(细菌的分类等级)在运动女性和久坐女性之间存在显著差异。重要的是,运动的女性群体拥有更丰富的促进健康的细菌,包括Faecalibacterium prausnitziiRoseburia hominisAkkermansia muciniphila.

他们还发现“体脂百分比、肌肉质量和身体活动与几种细菌种群显著相关。”

换句话说就是,过着积极的生活方式更能取悦某些细菌,这是一种正向反馈。

橄榄球运动员比久坐者具有更高的α多样性

一项对爱尔兰男性业橄榄球运动员的研究表明,与久坐的对照组相比,运动员肠道微生物群的 α 多样性(细菌丰富度,例如在粪便样本中鉴定了多少细菌种类)更高。

肠道微生物群多样性蛋白质消耗和血浆肌酸激酶水平呈正相关,血浆肌酸激酶水平是运动引起的肌肉损伤的生物标志物

高 BMI 对照组的比例相比,在橄榄球运动员和低体重指数 (BMI) 对照组中检测到的Akkermansia细菌比例更高。与低 BMI 的对照组相比,运动员中拟杆菌属的含量显著减少

从大人群水平上看,Akkermansia拟杆菌属与肥胖呈负相关

微生物代谢水平上也检测到橄榄球运动员和久坐对照组之间的差异,在运动员中检测到的氨基酸和碳水化合物代谢途径活性增加。此外,与久坐的对照组相比,橄榄球运动员的粪便 SCFA(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)水平更高

竞技自行车运动员中:经常训练者普氏菌高

竞技自行车运动员中,每周训练超过 11 小时的自行车手比那些不经常训练的人的普氏菌相对丰度更高。

此外,元转录组学分析表明,普氏菌的转录与微生物组中的支链氨基酸 (BCAA) 代谢途径呈正相关。支链氨基酸,尤其是亮氨酸,是促进肌肉蛋白质合成的必需氨基酸,可以促进运动后的恢复。(详见本文09章节——蛋白质小节)

与业余自行车手相比,在职业自行车手中发现了更多的粪便Methanobrevibacter smithii。该菌与上调甲烷代谢相关,这与肠道微生物组中短链脂肪酸代谢途径的上调呈正相关。

遗憾的是,该研究没有饮食控制和非运动员对照组。与在骑自行车的人中观察到的结果一致,在一小群精英竞走者中,粪便微生物群被分为普氏菌或拟杆菌为主的肠型。

马拉松运动员:韦荣球菌增加

马拉松运动员中的韦荣球菌丰度在马拉松后显著增加。此外,同一研究小组使用来自超级马拉松运动员和奥运会级别赛艇运动员的粪便样本进行宏基因组分析,结果显示与运动前样本相比,运动后与乳酸和丙酸代谢相关的基因富集

在小鼠中进行的一项后续研究表明,研究人员从跑步者的粪便中分离培养出Veillonella atypica菌株,给小鼠灌注,结果发现,小鼠开始跑得更多,在跑步机上的跑步时间增加了 13% 

中强度锻炼的人:促进健康和抗炎细菌增加

除了由专业或竞技运动员进行的高强度训练外,根据世界卫生组织 (WHO) 每周进行 150 分钟中等强度运动的指导方针,以推荐的最低水平进行运动 ,似乎足以改变肠道微生物群的组成

与久坐不动的女性相比,以低强度进行连续运动的绝经前女性的嗜粘蛋白阿克曼菌普拉梭菌等的丰度增加。这些都是与促进健康和抗炎作用相关的细菌种类。

此外,运动组和久坐组之间不同的饮食模式可能影响了肠道微生物群的组成,与久坐的女性相比,运动女性的膳食纤维摄入量明显更,久坐组加工肉类的摄入量比例明显更

长期运动的人:菌群多样性更高

在迄今为止最长的运动干预中,研究了在 6 个月内,具有相似运动能耗的不同强度和方式定期有氧训练肠道微生物群的影响。

总共 88 名久坐的超重/肥胖受试者被随机分为四个组,包括习惯性生活(对照组)、非机动自行车积极通勤休闲时间中等强度的运动剧烈运动

与对照组相比,所有运动组的 β多样性(样本间差异)都发生了变化,剧烈运动组的参与者组内菌群差异度变小,换句话说就是构成趋向一致

此外,与对照组相比,剧烈运动组在3个月时的 α多样性增加更多。这表明可能需要更剧烈的运动来诱导久坐、超重/肥胖受试者的肠道微生物群发生变化

在一项关于剧烈运动的研究中,拟杆菌门增加,厚壁菌门/拟杆菌门比率下降。这一结果与运动员有关,因为拟杆菌的增加在复杂糖聚合物的代谢转化和蛋白质降解中起着至关重要的作用。

梭菌属和Blautia属也减少了。梭菌在全身免疫反应中起着重要作用,而Blautia会增加促炎细胞因子的释放。有趣的是,结肠葡萄糖浓度与拟杆菌呈正相关,并与厚壁菌门、厚壁菌门/拟杆菌门比率和Blautia属相反。此外,Blautia属的丰度较与更好的全身胰岛素敏感性相关。

这些结果强调了肠道底物摄取对全身的重要性,尤其是葡萄糖和蛋白质摄取,可能对肠道微生物群产生积极影响。

Lensu, S. et al., Metabolites, 2021

在儿童和老年人中也证明了身体活动水平与肠道微生物群组成之间的关联。

儿童:运动者菌群中梭菌目、毛螺菌科增加

来自美国肠道项目的 7-18 岁儿童研究队列中,在控制协变量(年龄、性别和使用抗生素和益生菌)。运动频率与富含厚壁菌门的肠道微生物群有关。此外,每天锻炼的儿童在梭菌目、毛螺菌科中的属增加了。

老年男性:与粪杆菌和Lachnospira菌有关

在老年男性中,根据步数和自我报告的活动测量的体力活动与微生物 α 多样性无关,但体力活动水平与粪杆菌属和Lachnospira之间存在适度关联。

这些研究表明,运动员或经常运动人群与久坐人群之间的肠道微生物群组成存在差异

运动者菌群特征可能与饮食有关

然而,运动员和身体活跃的人体内微生物群组成的一些特征可能是通过饮食来解释的,而不是运动的影响。

运动员经常遵循支持训练和表现的严格饮食,而极端运动通常与极端饮食有关。与正常人群相比,运动员的蛋白质摄入量可能要高得多。蛋白质补充剂通常用于满足训练者对蛋白质的更高需求,尽管蛋白质补充剂的流行也可能受到有关增加肌肉质量和改善性能和恢复的说法的影响。

摄入大量蛋白质后,未被吸收的蛋白质会进入结肠并促进特定细菌的生长和选择。

持续 10 周的蛋白质补充剂(乳清分离物和牛肉水解物)增加了跑步者拟杆菌的丰度,并减少了与健康相关的分类群,包括Roseburia sppBlautia spp 和长双歧杆菌。然而,肠道微生物群组成的这种改变对宿主健康的长期影响仍不清楚。

动物研究:运动产生的变化与年龄、饮食、是否自愿、个体生理状态等因素都有关

很少有研究关注自愿运动对肠道微生物群的影响,迄今为止,除了七项实验研究外,所有研究都使用了小鼠模型。这些初步研究表明,运动会影响肠道微生物群的组成。

大鼠定期跑步运动与丁酸菌的增加以及丁酸盐浓度的增加有关。其他动物研究表明,通过影响小鼠肠道微生物组成,每日轮式跑步运动可能会改善不健康状态的某些方面,例如饮食引起的肥胖、糖尿病和毒性。这些影响包括改变优势门厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例。然而,这在研究之间并不总是相同。

在对动物进行的运动研究中,对于哪些种群受慢性运动的影响几乎没有达成一致除了运动乳酸杆菌之间的正相关关系之外,没有其他分类群在经常锻炼的小鼠或大鼠中相对丰度持续增加。

运动所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如,无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠,有规律的强迫运动对微生物群的丰度都有不同的影响。高脂饮食的大鼠运动对微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同,并且糖尿病小鼠产生的改变与其对照小鼠不同。

总的来说,这些发现表明,长期运动对微生物群的调节不仅取决于个体的生理状态,还取决于饮食。此外,动物强制运动与自愿运动之间的另一个显著差异是运动量。这在人类骑自行车的数据中得到了概括,需要在动物模型中进一步研究。

此外,年龄,性别也会呈现不同效果。据观察,与成年大鼠相比,运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些检查运动训练对肠道微生物群的影响的小鼠研究中,一个共同的发现是增加了α多样性。

03
运动期间膳食摄入或补充剂介入运动和微生物关联

在研究人类肠道微生物群时,很难分别研究运动和饮食。这种关系因饮食摄入变化而变得更加复杂(例如,抗阻力训练运动员的蛋白质摄入量增加或耐力运动员的碳水化合物摄入量增加,以及总体能量和营养摄入量的增加)。

为什么部分运动人群和久坐人群的菌群无显著差异?

高蛋白 + 膳食纤维少 = 运动改变菌群无效

韩国的一项研究表明,高蛋白/限制性膳食纤维与健康久坐人群之间的肠道微生物多样性或有益细菌没有显著差异。然而,当蛋白质或膳食纤维摄入量符合 KRDA(韩国推荐膳食允许量)时,肠道微生物多样性和有益细菌的相对丰度与健康久坐的受试者相比有显著差异。这些结果表明,运动对肠道微生物群的积极影响取决于蛋白质和膳食纤维的摄入量。结果还表明,在补充益生菌之前,应解决营养充足的问题。

研究人群之间膳食摄入量的差异,可能解释了不同研究结果之间观察到的一些不一致之处。

在韩国的一项临床研究中,总蛋白质摄入量与微生物多样性呈负相关 ,而爱尔兰职业橄榄球运动员的高蛋白质摄入量微生物多样性增加有关。韩国运动员不符合膳食纤维摄入量的膳食建议(建议≥ 25 g/天;健美运动员的中位摄入量 19 g/天,耐力运动员 17 g/天),而爱尔兰橄榄球运动员的纤维摄入量处于推荐水平(中位摄入量 39 克/天)。

未消化的膳食纤维是肠道微生物群的重要能量和碳源,是短链脂肪酸合成的底物,是微生物多样性的关键贡献者。高蛋白饮食与低膳食纤维饮食相结合,可能对肠道微生物群组成有害,而不是单独摄入高蛋白。

营养补充剂介入运动和微生物关联

此外,主要来自动物研究的有限数据表明,流行的运动营养补充剂,如咖啡因、支链氨基酸、碳酸氢钠和肉碱,可以改变肠道微生物群的组成。大型研究队列的结果表明,运动与梭菌和毛螺菌科中的属增加有关。

其他小样本人群研究

尽管有几项研究调查了可能缺乏足够统计功效的小样本群,但有趣的是,通常诸如Akkermansia 和Prevotella等属在运动员和身体活跃的受试者中含量更高。然而,由于临床研究的数量仍然有限,参与者的人口统计学和膳食摄入量(特别是膳食纤维摄入量)差异很大,因此应谨慎得出结论

运动前后营养变化不大,但是菌群有变化

运动对肠道菌群的影响需要考虑运动期间的饮食因素,那么运动前后对营养元素是否会显著变化?

一个研究小组表明,运动训练干预改变了久坐、未受过训练的芬兰女性的肠道微生物群组成,而饮食习惯、体重或身体成分没有改变

作者证明,耐力运动改变了超重、久坐女性的肠道微生物群,这些女性参加了一项运动干预,包括每周 3 次、持续六周的自行车训练。研究表明,在训练干预后,总摄入量或常量营养素或膳食纤维的摄入量没有差异

然而,耐力运动增加VerrucomicrobiaAkkermansia相对丰度并减少肠道中与炎症相关的变形菌数量。此外,变形菌门疣微菌门属对运动有反应,并且与年龄、体重、体脂百分比和食物摄入量无关。另一项研究为期 12 周的有氧运动训练计划显著增加了拟杆菌属的相对丰度,但是在年长、久坐的女性中,营养摄入没有变化。

下表总结了关于运动和/或运动饮食对肠道微生物群影响的研究

Mohr AE, et al., J Int Soc Sports Nutr. 2020

04
运动对肠道的影响

除了影响肠道微生物群,运动还会影响胃肠道生理机能。尽管运动通常是一种有益的或“刺激性”压力,但如果持续时间和强度的增加得不到足够的训练、休息、营养和抗氧化状态的支持,它就会变得有害

运动后的生理效应

运动会激活自主神经系统,增加外周组织和胃肠道中皮质醇和儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的循环浓度。这会导致流向胃肠道的血流量减少,导致缺氧、ATP 耗竭和氧化应激。这些作用会破坏肠道屏障,增加肠道通透性、内毒素血症、营养消耗和炎症。胃肠道通过释放与胃肠道紊乱相关的神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA)、神经肽 Y 和多巴胺来应对压力激活。这些生理效应与运动的强度、持续时间和频率成正比。

长时间运动可能造成胃肠道紊乱

虽然低至中等强度的运动促进胃肠蠕动和转运时间,但剧烈的 [ >60%最大摄氧量(VO2max) ] 或长时间 (≥2 小时) 运动可能会产生相反的效果,并会造成急性胃肠道紊乱。定期运动可促进适应以维持肠道血流并减少炎症,当然恢复也必须足够。

为什么耐力运动员中常出现胃肠道问题?

胃肠道问题很常见,特别是在耐力运动员中,30-50% 的运动员出现胃肠道不适症。这些症状可以通过生理,机械,心理,营养因子,包括血流量减少,增加的肠通透性引起的,产量增加应激激素和炎症细胞因子,胃排空不足。

然而,在耐力跑之外,很少评估胃肠道症状。例如,一项对参加 4 天严格越野滑雪行军的士兵的研究显示肠道通透性增加,但没有报告胃肠道症状,这使得对主观体验的影响和对运动表现的影响尚不清楚

肠道上皮具有高周转率(3-5 天),需要大量的能量和营养。在没有足够燃料的情况下长时间高强度训练的运动员有可能出现肠道完整性和功能紊乱以及胃肠道症状。特别是,习惯性碳水化合物摄入量不足会增加对长时间、持续剧烈运动的促炎应激反应

根据运动类型、强度、年龄和其他因素,20-50% 的运动员会出现胃肠道症状,并且随着运动强度的增加而增加

高强度运动带来的负面影响

在对 29 名训练有素的男性铁人三项运动员的研究中,在比赛中,93% 的人报告消化功能紊乱,两名参与者因严重呕吐和腹泻而不得不放弃比赛。这些在运动员中很常见,因为在剧烈运动期间体温升高,血液从胃肠道流向周边肌肉和器官,如心脏和肺。远离肠道的血流重新分布以及对肠黏膜的热损伤可导致肠道屏障破坏,继而引发炎症反应

在每周进行 4-10 小时耐力运动的健康年轻成年男性骑自行车者中,仅以 70% 的最大工作负荷进行 1 小时的运动就会产生内脏灌注不足,这会导致胃肠道循环减少、肠道通透性增加和小器官受损

另一项研究表明,在 70% VO2max 下运动的人会导致内脏血流量减少 60-70%,当血流量减少 50% 时,运动引起的缺血会导致肠道通透性增加 。

加一句题外话,例如明星,网红为了美,限制碳水摄入,同时大量高强度锻炼来达到快速瘦身的效果,其实损害了肠道健康,可能会引起全身炎症反应,不要盲目效仿。

然而,研究主要集中在运动期间急性摄入(之前和期间)对胃肠道症状的影响,而不是习惯性饮食,尽管越来越多的运动员和研究人员关注避免食物的策略,例如低发酵低聚糖,二糖、单糖 、FODMAP 饮食或无麸质饮食。

剧烈运动 -> 胃肠道紊乱 -> 影响肠道微生物群

导致胃肠道症状的氧化应激增加和肠道屏障功能紊乱也会影响肠道微生物群LPS(由肠道通透性增加引起的革兰氏阴性菌的成分)的易位会导致内毒素血症并触发促炎细胞因子分泌到胃肠道中,这可能会影响肠道微生物群并进一步加剧病情

反过来:肠道微生物群失调 -> 胃肠道紊乱

相反,微生物代谢物丁酸盐和丙酸盐可作为结肠细胞的能量来源,减少粘膜降解、胃肠道通透性和炎性细胞因子。

肠道微生物群可作为生物标志物

由于微生物组成和多样性的改变与运动员胃肠道不适的流行有关,因此肠道微生物群组成可用作运动后代谢和全身压力的生物标志物

例如,一项研究运动对血清和粪便代谢组以及肠道微生物群的急性影响的研究表明,一次运动上调骨骼肌底物利用和血清中碳水化合物代谢物的代谢途径,增加粪便氨和氨基酸代谢物,并增加梭菌的丰度。因此,微生物和代谢物谱的急剧变化可以提供有关运动对胃肠道和代谢影响的信息。

此外,考虑到运动对肠道微生物群的影响以及对以肠道为中心的饮食策略的需求,胃肠道症状评估可以补充有关肠道微生物群组成的信息

05
肠道菌群在运动引起的胃肠道症状的作用

一般运动员在运动训练中摄入大量单糖,以最大限度地储存糖原和维持血糖,同时尽量减少膳食纤维和抗性淀粉的摄入,以防止胃肠道紊乱。膳食纤维和抗性淀粉摄入不足可能会导致排便减少,从而导致肠道功能下降,也会降低肠道微生物群的多样性

此外,运动员比非运动员消耗更多的动物蛋白来满足肌肉增生的需要。蛋白质摄入过多会导致肠道微生物中氮底物过量,产生腐败的发酵产物,如氨、硫化氢、胺、酚、硫醇和吲哚。随着食糜通过肠道,碳水化合物含量减少,腐烂的发酵变得更加有害。

实际上,蛋白质摄入过量,同时结肠中可发酵的膳食底物较低,会导致结肠黏膜DNA损伤。

高强度运动通过血液影响肠道微生物群

此外,高强度运动刺激血液从肠道器官重新分配到肌肉,同时它们积极进行细胞呼吸。血液的频繁重新分布可能会通过内脏低灌注和缺血以及随后的再灌注来扰乱肠道微生物群。因此,需要研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。

肠道微生物群在胃肠道功能、肠道免疫、内分泌以及调节氧化应激和水合水平等方面扮演多种角色,对肠道微生物群改善运动员肠道屏障功能的机制的研究也就越来越多。

微生物群产生的 SCFA 影响一系列宿主过程

在结肠和盲肠中,复杂的植物来源的多糖被消化,随后被肠道微生物(如乳杆菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、拟杆菌)发酵成短链脂肪酸和气体,这些气体也被专门的细菌(如还原性产乙酸菌)用作碳和能源、硫酸盐还原菌和产甲烷菌。肠道中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在结肠和粪便中的摩尔比约为 60:20:20。肠道微生物群的组成,微生物群之间的代谢相互作用,及主要膳食宏量和微量营养素的数量和类型,决定了肠道微生物群产生的短链脂肪酸的类型和数量。

一个人吃的植物来源的多糖、寡糖、抗性淀粉和膳食纤维越多,这些细菌就越能将这些难以消化的食物来源发酵成有益的短链脂肪酸。微生物群产生的短链脂肪酸影响一系列宿主过程,包括控制结肠 pH 值,进而影响微生物群组成、肠道运动、肠道通透性和上皮细胞增殖。

Lensu, S. et al., Metabolites, 2021

06
运动强度压力,激素与微生物群变化

运动引起的压会改变分解代谢激素、细胞因子和肠道微生物群,这可能会导致胃肠道紊乱、焦虑、抑郁和表现不佳。肠道微生物群在人类生物学的许多方面都具有基础性作用,包括新陈代谢、内分泌、神经元和免疫功能。

Allison Clark & Núria Mach,J Int Soc Sports Nutr. 2016

适当的肠道屏障功能对于维持健康和免疫力至关重要。但是训练和比赛数小时的精英运动员会经历身体和情绪压力导致生理稳态发生变化,刺激SAM(交感神经-肾上腺髓质轴)和 HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)高强度运动期间的胃肠道紊乱。

在剧烈运动期间,运动员的体温会升高,血液会在剧烈运动时从胃肠道流向周围肌肉和器官,例如心脏和肺。远离肠道的血流重新分布以及对肠黏膜的热损伤可导致肠道屏障破坏,继而引发炎症反应。长时间的剧烈运动会增加胃肠道中的应激激素和脂多糖 (LPS) 易位,从而引发免疫反应,这通常会导致促炎细胞因子和肠道通透性增加。

由于活性氧 (ROS) 的产生增加以及肠道微生物群组成和活性的改变(所谓的生态失调),肠道通透性可能会变得更糟。

胃肠道通过释放 GABA、神经肽 Y (NPY) 和多巴胺等激素来应对压力,这些激素会导致肠道紊乱、焦虑、抑郁、食物摄入减少和压力应对能力降低。相反,微生物群产生的丁酸盐和丙酸盐可以增加跨上皮抵抗,从而改善肠道屏障功能并减少炎症。

胃肠道通过释放 GABA、NPY和多巴胺等激素来应对压力

GABA,这是身体的主要抑制中枢神经系统的神经递质,调节血压和心率和在各种胃肠道功能中起着重要作用,如运动性,胃排空和瞬态下食道括约肌放松,以及焦虑、抑郁,疼痛感和免疫反应。

适度运动可以增加下丘脑中的 GABA 水平,从而降低静息血压、心率和交感神经张力。在 25 °C 水中强迫游泳时,发现大鼠海马 GABA 水平下降(基线的 70%)。

神经肽 Y(NPY)也会在胃肠道中响应各种压力刺激(例如剧烈运动)而释放,并在减弱 HPA 轴方面发挥作用。

注:神经肽Y是一种36个氨基酸的肽,位于整个肠脑轴,是大脑中最普遍的神经肽,在压力恢复和炎症过程中发挥作用。

检测了 12 名训练有素的赛艇运动员的神经肽 Y血清水平,发现运动后神经肽Y的浓度显著增加。虽然很少有研究研究了血清和海马 NPY 水平对运动的反应,但这些结果表明它在减少剧烈运动时的压力反应方面发挥作用。

多巴胺(去甲肾上腺素和肾上腺素的前体)也可以在胃肠道压力期间合成

多巴胺的产生取决于几个因素

  • 其前体酪氨酸的水平
  • 直接产生多巴胺的肠道细菌
  • 所经历的压力类型
  • 性别

整个肠道中有多种多巴胺受体,表明它在肠-脑轴中发挥作用。胃肠道、脾脏和胰腺会产生大量的多巴胺。在人胃上皮细胞中发现了多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶,表明其功能存在于大脑中的神经传递之外。每天大约 1-2 小时惯性运动已被证明会增加大脑中的多巴胺水平

肠道微生物群如何与周围组织(如胃肠道粘膜层)的应激激素直接相互作用?

去甲肾上腺素(NE)已显示对肠道嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、博德特氏菌属(Bordetella)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、李斯特菌(Listeria)和沙门氏菌(Salmonella enterica)有直接影响。

其中去甲肾上腺素促进致病细菌生长的一些方法是,通过增加其毒力因子 K99 菌毛粘附素的表达以及激活鼠伤寒沙门氏菌中毒力相关因子的表达来促进大肠杆菌粘附在肠壁上,然后使这些细菌更容易感染。

此外,去甲肾上腺素还会增加非致病性大肠杆其他革兰氏阴性菌的水平。

微生物组如何调节运动引起的压力反应?

最近发表了一项研究,揭示了对胃肠道和全身健康很重要的,独特微生物群—宿主相互作用。

在结肠炎小鼠模型中,自愿跑步 6 周会减轻症状,而强制跑步机跑步加剧肠道炎症和临床结果。粪便和盲肠水平与 6 周强制跑步机跑步组相比,与免疫功能和肠道疾病密切相关的在自愿跑步者中显著降低。

此外,与久坐组相比,强制组中的瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)在肠道粘液降解中具有明确的作用,以及增加了丁弧菌属、Oscillospira属和粪球菌属。

这项针对运动和压力动物的初步研究表明,运动可以改变微生物群的组成以及代谢功能,这可能根据运动强度和自愿性等对菌群产生积极或消极的影响。

07
靶向肠道微生物群调节对身体机能的影响

由于营养、遗传和环境因素,在人类临床研究中剖析肠道微生物群对运动表现的确切作用可能很困难无菌动物模型克服了其中的许多挑战,并已被用于证明肠道微生物群对身体表现结果所起的作用。

失去肠道微生物群的小鼠,运动表现下降

研究了无特定病原体 (SPF)、无菌 (GF) 和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)无菌小鼠的游泳能力。GF 小鼠从游泳到精疲力竭的时间最短,SPF小鼠最长,表明在没有肠道微生物群的情况下表现会下降。观察到与SPF小鼠相比,GF 小鼠表现降低的类似发现。

其他研究:失去肠道微生物群的小鼠运动表现无影响,但肌肉功能下降

与上述相反,另外的研究,GF 小鼠和 SPF 小鼠在运动至精疲力竭时的身体表现没有差异。然而,与 SPF 小鼠相比,GF 小鼠表现出肌肉质量减少、肌纤维减少和肌肉力量降低。GF 小鼠的肌肉萎缩与线粒体生物合成失调和氧化能力降低有关。SPF 小鼠肠道微生物群的移植恢复了 GF 小鼠的肌肉质量,与未治疗的 GF 小鼠相比,用短链脂肪酸混合治疗增加了 GF 小鼠的骨骼肌质量和肌肉力量。

抗生素治疗极大地改变了肠道微生物群的组成

研究证明肠道微生物群在光谱抗生素治疗后耗竭,同时减少了小鼠的耐力运行时间,通过重新接种微生物群恢复后,耐力能力恢复正常。耐力能力的变化与肌肉质量、肌纤维类型或线粒体功能的变化无关,但与肌糖原水平的变化有关,在重新接种后恢复

多项研究报告了类似的发现,其中与未治疗的对照组相比,使用多种抗生素治疗的小鼠的跑步机运行时间更短

SCFA 产生的影响及其对运动表现的作用

通过用具有不同底物可用性的纤维喂养小鼠,以在肠道中产生微生物 SCFA。与喂食高度可发酵纤维的小鼠相比,喂食可发酵纤维减少的小鼠的跑步时间显著缩短,这表明微生物群及其底物都与身体机能有关。

为了进一步探索 SCFAs 在表现能力中的假定作用,对抗生素治疗的小鼠进行皮下注射乙酸盐或丁酸盐。乙酸盐而非丁酸盐的输注改善了抗生素引起的剧烈运动带来的不良反应。

无菌动物当然是一种极端模型,可能无法解释在人类微生物群中观察到的更细微的差异。不过,无菌动物模型的研究已经建立了肠道微生物群与身体机能之间的因果关系

总体而言,恢复肠道微生物群失调似乎可以有效恢复啮齿动物的运动能力和骨骼肌参数。

此外,肠道微生物群组成的差异或肠道微生物群的缺乏可以调节与肌肉结构、肌肉力量和/或能量利用相关的运动能力

08
哪些运动可以改善你的微生物群?

身体活动分为力量和耐力两大类,这取决于你的身体如何产生能量来维持你的运动表现。

无氧运动

力量运动通常高强度,如举重、短跑和拳击。这些运动通过锻炼细胞的无氧途径增强肌肉质量。这就是说你的肌肉利用其有限的糖原储备来制造 ATP(肌肉的燃料),而无需使用氧气

最近的一项研究表明,宿主骨骼肌在无氧运动期间产生的乳酸通过循环进入肠腔,为结肠中利用乳酸的物种提供了选择性优势。这项开创性工作的结果表明,在高强度运动期间,宿主以乳酸的形式为特定细菌提供燃料,这些细菌又会产生代谢物,例如丙酸盐,对运动宿主有益

有氧运动

这与耐力运动不同,有氧运动允许身体以较低的强度进行运动,但运动时间要长得,例如长跑、骑自行车和滑雪,此类运动肌肉使用氧气将脂肪和糖类转化为 ATP 作为燃料

测量心血管健康最流行的方法是 V02最大值,它可以查看你的身体在剧烈运动期间可以使用的最大氧气量。用于评估耐力表现,并且可以通过高强度运动得到显著改善。

几项研究表明,微生物群组成与心肺健康之间的关系可以解释“分类丰富度”(微生物组中鉴定的细菌多样性)的 20% 以上的变化。注意到这些变化与其他因素无关,包括年龄、脂肪摄入量和碳水化合物摄入量。

有氧运动对微生物群及身体的益处

研究表明,有氧运动对你的微生物群有好处,包括有益菌和整体多样性丰度增加

重复进行有氧运动可以增加健康个体和患有慢性便秘的中年患者的胃肠道转运时间。

有氧运动还会增加粪便 SCFA 浓度,从而降低结肠腔的 pH 值。

此外,作为运动副产物并在全身循环的代谢物(例如乳酸),可能会通过肠道过滤并作为某些细菌分类群(例如韦永氏菌)的能量来源。

有氧运动类型及建议

有氧运动是长期而稳定的,确保为你的肌肉提供氧气,以便它们可以产生燃料 (ATP)。这包括任何可以提高心率并长时间保持心率的运动。

比如:步行、慢跑、跳舞、慢骑自行车、椭圆机和健身房的划船机、登山、游泳等都是有氧运动。但是,锻炼的强度和持续时间还是根据身体的总体健康水平而异。

有氧运动是长期的。放轻松,坚持下去,你的身体会适应的。

NHS 已经发布了成人的运动建议:

至少150分钟中等的有氧运动,如骑自行车或快走
每周进行 2 天或更多天的力量锻炼,可以锻炼所有主要肌肉(腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂)
或者
每周进行中等强度和剧烈有氧运动的组合——例如,两次 30 分钟的跑步加上 30 分钟的快走相当于 150 分钟的中等有氧运动
每周进行 2 天或更多天的力量锻炼,可以锻炼所有主要肌肉(腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂)

09
运动期间改善肠道问题的饮食建议

适当的训练计划旨在平衡精英运动员所经历的全身压力因素以及个性化的饮食计划,以提高表现并减少运动引起的压力症状

某种营养素对应激反应的调节程度取决于持续时间、运动员的整体营养状况、运动的类型和强度、生理状况以及肠道微生物群的组成和功能。由于精英运动员的压力反应相当复杂(从肠漏到分解代谢和抑郁症),定义标准的饮食计划很困难

一般来说,许多精英运动员被鼓励摄入大量的简单碳水化合物和蛋白质以及少量的脂肪和纤维,以提供快速的能量来源,同时避免潜在的消化问题,例如高纤维饮食有时会出现的胀气和腹胀。精英运动员的饮食计划也基于某些微量营养素的消耗,如铁、钙、氨基酸、必需脂肪酸和抗氧化剂

饮食设计应考虑肠道微生物群

由于饮食强烈影响微生物群的组成和功能,通过营养治疗调节肠道微生物群可以改善运动员的压力反应并提高表现。可以假设,每个饮食计划可能都伴随着微生物群的同步调整。为运动员设计个性化饮食时的另一个重要考虑因素是了解微生物组如何随时间变化

目前和未来运动员或经常的锻炼计划应根据其对肠道微生物群的潜在影响来考虑饮食策略,包括以运动为中心的饮食策略(例如,蛋白质补充剂、碳水化合物负荷)对肠道微生物群的影响以及以肠道为中心的饮食策略的影响。

对性能的饮食策略,除了摄入益生元、益生菌和合生元外,摄入足够的膳食纤维、多种蛋白质来源,并强调不饱和脂肪,尤其是 omega-3脂肪酸,在优化运动员的健康和表现。

蛋白质

蛋白质是骨骼肌的主要成分。然而,特定氨基酸在肝脏和骨骼肌的吸收和分解代谢以及它们调节肌肉蛋白质合成反应的能力方面有所不同

必需氨基酸,尤其是支链氨基酸 (BCAA),对于肌肉蛋白质合成至关重要,并且比非必需氨基酸产生更大的肌肉蛋白质合成反应。因此,膳食蛋白质会影响蛋白质利用和骨骼肌对运动的合成代谢反应

补充亮氨酸导致血浆亮氨酸和总支链氨基酸浓度显著增加,并改善耐力表现和上肢力量,影响血浆色氨酸:支链氨基酸比率。BCAA 的补充也被用于通过改变大脑神经递质的产生(如 5-HTP、多巴胺和去甲肾上腺素)来调节运动期间疲劳的影响。由于缺乏证据,无法对运动员应服用的 BCAA 类型或数量提出建议。

运动员可能需要的蛋白质是一般人群的两倍

用以维持蛋白质合成、能量产生、免疫功能和肠道完整性和运动引起的压力的结果。

这对于耐力和阻力训练的运动员来说比较重要。耐力运动员可能需要在运动后恢复期摄入更多的蛋白质,尤其是在禁食状态下进行耐力运动时,因为这可能会增加肌丝蛋白水解。

虽然根据饮食和生理因素而变化,例如消化率、氨基酸的数量和组成、食物基质以及其他营养素的存在,但约 10% 的蛋白质未被消化,可能会到达结肠被肠道细菌分泌的蛋白酶进行蛋白水解。

Hughes RL, et al., Adv Nutr. 2021

关于肠道微生物群代谢,氨基酸可以根据其发酵代谢产物进行分类:含硫氨基酸、芳香族氨基酸和色氨酸

过量蛋白质摄入的不利影响

这些代谢物包括支链脂肪酸和短链脂肪酸、氨、硫化物、吲哚和酚类化合物。虽然其中一些代谢物(例如 SCFA 和吲哚)可能具有改善肠道完整性等有益效果,但其他代谢物(例如氨和对甲酚)会降低肠道上皮完整性过量的蛋白质摄入可能会导致蛋白水解代谢物的产生水平超过宿主吸收、转化或解毒有害代谢物的能力,导致对肠道屏障功能、炎症和结肠健康的不利影响

非蛋白质成分有助于运动后的蛋白质合成反应

另一个领域是全食物蛋白质与蛋白质补充剂的影响,因为全食物具有相同或更好的增效作用。例如,摄入全鸡蛋蛋清相比,摄入全脂牛奶脱脂牛奶相比,会导致更多的氨基酸摄入和运动后肌原蛋白合成,表明非蛋白质成分(例如,脂质、碳水化合物、微量营养素和其他生物活性化合物)有助于运动后的蛋白质合成反应

过量蛋白质补充剂增加结直肠癌风险

蛋白质补充剂,包括添加到能量饮料中的支链氨基酸和牛磺酸,通常被运动员用来增强运动对骨骼肌的合成代谢和适应性作用,并促进恢复。过量的牛磺酸会导致牛磺胆酸(TCA)、脱氧胆酸(DCA) 和硫化氢 (H2S) 浓度升高,这与结直肠癌风险增加有关;然而,这些补充剂对运动肠道微生物群的影响尚不清楚

谷氨酰胺

运动前几天食用高蛋白、低碳水化合物的饮食会导致运动后血浆谷氨酰胺浓度降低。然而,谷氨酰胺补充剂几乎没有得到对健康、营养良好的运动员的严格控制的科学研究的支持。此外,研究者指出谷氨酰胺补充剂应取决于症状(即血浆谷氨酰胺水平低、肠漏)。

酪氨酸

新的中央疲劳假说指出,当血清素水平升高而多巴胺水平降低时,疲劳就会开始,这可能是许多运动员服用酪氨酸补充剂以防止其消耗的原因,尽管尚未确定推荐的补充剂量。酪氨酸或 4-羟基苯丙氨酸可在体内由苯丙氨酸合成,存在于许多高蛋白食物中,如豆制品、鸡肉、火鸡、鱼、花生、杏仁、鳄梨、牛奶、奶酪、酸奶和芝麻。

肠道微生物群通过增加膳食蛋白质的生物利用度和吸收以及增加肌肉蛋白质合成影响肌肉功能

有证据表明,肠道微生物有助于蛋白质的吸收和利用。例如,益生菌补充剂(副干酪乳杆菌)增强了植物蛋白的生物利用度,将必需氨基酸和支链氨基酸的浓度提高到与动物蛋白相当的浓度。此外,当与蛋白质共同给药时,益生菌凝结芽孢杆菌(GBI-30,6086) 减少了上皮细胞炎症,改善了营养吸收,并产生了增加人类氨基酸吸收的蛋白酶。这些作用可以减少肌肉损伤并促进肌肉恢复,从而提高适应能力和表现。

需要注意的是,细菌虽发酵氨基酸,但它们代谢动物和植物蛋白的方式不同。每个饮食计划都伴随着微生物群组成和功能的同步调整。因此,纯素食者、素食者、杂食者和红肉摄入量高的饮食的微生物群组成差异很大。

多项研究表明在高蛋白饮食中添加抗性淀粉可以抵消高蛋白摄入的负面影响,进一步说明摄入足够的膳食纤维对肠道和整体健康的重要性

碳水化合物

毫无疑问,充足的碳水化合物消耗对于繁重的训练计划和成功的运动表现至关重要

碳水化合物怎么补充?

对于每天训练超过 2 小时的运动员,膳食碳水化合物的摄入量为每天 7 至 12 克/千克,脂肪摄入量通常小于每天体重的 1 克/千克(消耗总卡路里的 20%)。

碳水化合物在长时间的剧烈运动中恢复肌肉和肝脏糖原储存,减轻压力激素水平升高,如皮质醇,并可以限制与高强度运动相关的免疫抑制。高碳水化合物饮食(8.5 g/Kg/d;总能量摄入的 65%)和随意食用碳水化合物在高强度训练期间可以减少疲劳并改善身体机能和情绪。

运动前和运动中摄入大量简单碳水化合物

针对运动员的饮食建议在运动前摄入大量简单碳水化合物以维持葡萄糖稳态,并在运动前摄入低纤维以减少胃肠道不适,同时补充说,以植物为基础的高纤维饮食可能会降低能量供应。在运动前和运动期间摄入简单碳水化合物(例如,葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖)可以减轻疲劳、提高运动表现、促进水重吸收和维持水分充足。

摄入等量的果糖和葡萄糖,优化果糖吸收减轻不适

然而,葡萄糖和果糖负荷以及果糖与葡萄糖的比例会影响肠道微生物发酵胃肠道应激。葡萄糖和果糖的组合导致比摄入单一碳水化合物更高的碳水化合物氧化率,减少运动期间内源性能量储存的消耗。摄入等量的果糖和葡萄糖可优化果糖吸收,减少微生物发酵,从而减轻胃肠道不适症状。

乳糖提高运动表现和恢复能力

乳糖还可以作为运动前、运动中和运动后的良好燃料来源,以提高运动表现和恢复能力,同时还可能促进对肠道微生物群的有益影响,例如双歧杆菌和乳酸杆菌的增加。

注意:

高碳水化合物饮食不会改善免疫功能,也不会防止经过大量训练后血浆谷氨酰胺浓度降低。

富含简单和精制碳水化合物的饮食不会促进健康的肠道微生物群组成,也不会产生有益的短链脂肪酸。

需要更多的研究来了解微生物群从饮食中提取营养的能力,并包括宿主的代谢变化。

膳食纤维

一般每 1,000 卡路里摄入足够的纤维总量为 14 克,即成年女性为 25 克,成年男性为 38 克。

低膳食纤维供应与较低的微生物群多样性、较少的短链脂肪酸产生和较少的抗病原菌相关,所有这些都可能对宿主产生有害的长期后果

运动员或运动锻炼期间可以通过增加植物性食物的摄入量(例如全谷类、豆类、蔬菜、水果和坚果),同时在恢复期和训练期减少来自高添加糖、精制碳水化合物和脂肪的加工食品的能量,从而获得足够的膳食纤维摄入量,因为在激烈的训练或比赛之前吃高纤维饮食可能会导致胃肠道不适,如腹胀、胀气

腹胀详见:“肚子像气球?”“好像怀孕?”——可能是腹胀惹的祸

此外,膳食纤维和大量食用植物性食物似乎会抑制细菌从蛋白质中产生有害代谢物,这强调了摄入足够的复合碳水化合物以维持肠道微生物组碳水化合物发酵的重要性。

脂肪和多不饱和脂肪酸

运动员的脂肪消耗量往往很低,占膳食能量的 15-30% 。长时间运动期间脂肪代谢的增加(30-50% 的膳食能量)可能具有糖原节约作用,并可能改善耐力表现和健康。

高脂肠内营养可以减轻肠道灌注不足导致消化功能紊乱后的肠道炎症、细菌易位和肠道损伤

高脂饮食的危害

另一方面,高脂饮食会导致类似焦虑的行为增加,选择性破坏探索性、认知性和刻板行为,神经炎症破坏肠道屏障功能的标志物,以及与高脂肪饮食的小鼠相比增加循环内毒素和淋巴细胞表达

在人类中,与高碳水化合物饮食(65% 的饮食能量)相比,富含脂肪的饮食(62% 的饮食能量)可能对免疫功能有害

这些作者比较了 10 名未经训练的年轻男性在每周 3-4 次持续 7 周的耐力训练期间食用富含碳水化合物的饮食,和10 名高脂饮食的受试者。高脂饮食的运动员的 NK 细胞活性较低

注:NK 细胞溶解一定数量肿瘤靶细胞的能力

Omega-6 多不饱和脂肪酸

它可以改变细胞膜流动性并间接影响免疫功能,包括减少 IL-2 的产生和抑制有丝分裂原诱导的淋巴细胞增殖,从而在运动期间和运动后产生潜在的不良免疫功能。

omega-3 多不饱和脂肪酸

它的最佳剂量约为 1–2 g/d,二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比例为 2:1,可能会减少运动过程中 ROS 的产生。

高脂饮食对运动的影响不明确

到目前为止,由于结果相互矛盾,很难就补充 omega-3 的数量和持续时间向运动员提出任何明确的建议。目前,高脂肪饮食对后续运动表现的影响是模棱两可的,并且缺乏关于压力个体的信息。

最重要的是,摄入高脂肪和卡路里的饮食与慢性“低度”全身炎症、肠道通透性和血浆LPS增加以及总细菌多样性降低以及拟杆菌和梭菌的相对比例增加有关。因此,似乎食用高脂肪饮食也可能导致肠道微生物群发生不利变化。

维生素和抗氧化剂

运动员通常不会补充维生素和其他抗氧化剂,但建议运动员应考虑增加抗氧化剂的摄入量,如维生素 C、E、β-胡萝卜素和多酚,以减少 ROS 的形成和脂质过氧化。

用蓝莓和绿茶提取物(作为布洛芬替代品)补充多酚并没有改变既定的炎症和氧化应激,但增加了肠道细菌多酚代谢特征的代谢物(例如马尿酸盐、4-羟基马尿酸、4-甲基儿茶酚硫酸盐)和跑步者在3天剧烈运动后恢复期间的生酮。

不推荐补充个别微量营养素或食用大剂量的简单抗氧化剂混合物

尽管没有任何负面影响的报道,但富含多酚提取物(蓝莓和绿茶)的运动员饮食并没有减轻剧烈运动带来的生理压力,也没有提高恢复速度

摄入大剂量的个别维生素(在运动员中并不少见)可能弊大于利,因为大多数维生素在体内主要作为辅酶发挥作用。一旦这些酶系统饱和,游离形式的维生素就会产生毒性作用。因此,运动锻炼期间应该通过增加水果和蔬菜的摄入量来获得复杂的抗氧化化合物混合物。

益生菌

常规益生菌包括双歧杆菌属和乳酸杆菌,尽管在运动员中研究的其他细菌包括芽孢杆菌属、肠球菌属、链球菌属、韦永氏菌或酵母布拉氏酵母菌。

益生菌带来的健康益处及对运动效果的影响

益生菌可减少感染、炎症、肌肉酸痛和胃肠道通透性或不适。迄今为止,益生菌益处的最实质性证据是改善上呼吸道感染的发生率、持续时间和严重程度,这可能会间接提高运动成绩。

呼吸道症状改善的研究包括来自乳酸杆菌家族的有机体。L.salivarius也可能通过增加产生丁酸盐的类群RoseburiaLachnospiraceae 来降低胃肠道通透性,并减少疣微菌。虽然有证据表明益生菌功能的共享机制,但益生菌的益处通常取决于益生菌的菌株和剂量

益生菌可以通过改善肠道通透性和抗氧化状态以及减少炎症来减轻剧烈运动对运动员胃肠道不适和肌肉酸痛的影响。布拉氏酵母菌和嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌的组合有助于预防旅行者腹泻

益生菌还可以通过生物活性代谢物的产生(例如短链脂肪酸、神经递质)、肠道 pH 的调节和肠道的改变等机制改善营养吸收和利用、糖原储存、身体成分、能量收集、激素产生以及认知和情绪微生物群的活动。例如,植物乳杆菌增加了铁人三项运动员的耐力表现,同时增加了粪便短链脂肪酸。

一项对小鼠的研究表明,从一名奥林匹克举重运动员身上分离出的细菌菌株 [ L. salivarius亚种 salicinius (SA-03)] 通过增加肝脏和肌肉糖原并降低乳酸、血尿素氮、氨和肌酸激酶在运动后提高耐力表现和肌肉力量

然而,更多的研究表明,多菌株益生菌比单菌株益生菌具有更强的增效作用,这表明多种菌株可能以互补的方式发挥作用以提供性能优势

益生菌可能因此有利于通过直接和间接的机制,提高运动成绩,虽然增补效应的证据仍然稀少。

益生菌如何补充?

益生菌菌株和剂量的差异以及个人的基线饮食、免疫状态和微生物群组成可能会导致研究之间的结果存在差异,从而使比较和得出结论变得困难。

大多数针对运动员的益生菌补充研究并未评估肠道微生物群,因此很难确定疗效否取决于基线或参与者肠道微生物群组成的变化。同时饮食摄入,尤其是纤维和益生元底物的摄入,也可能影响益生菌的作用,因此应在分析中加以考虑。因为消费者应该意识到,如果没有足够营养的饮食支持,单独补充益生菌可能不会产生预期的效果

此外,针对运动的益生菌补充研究通常样本量较小(即 10 至 30 名参与者),并且通常仅包括或主要包括男性参与者,这是有问题的,因为存在可能是性别特定的影响

发酵食品对运动的影响

人们越来越关注发酵食品中活培养物的影响 ,以及它们的影响或与肠道微生物群的关联。然而,很少有研究调查发酵食品(包括酸奶、开菲尔、酸菜)对运动的影响。

三项使用开菲尔或发酵乳的研究报告称,运动诱发的 CRP 或肌酸磷酸激酶和肌肉酸痛降低,表明这些发酵食品对减少炎症有积极作用。一项小鼠研究报告了开菲尔对力量和耐力的增效作用。因此,含有活微生物的发酵食品可能对炎症和运动表现有益

合生元

合生元是“包含活微生物和宿主微生物选择性利用的底物的混合物,它赋予宿主健康益处”。合生元可能是益生菌和益生元的组合(互补合生元),尽管单个成分不一定需要满足益生菌和益生元的标准,只要它们在共同给药时协同作用(协同合生元)。因此,益生元成分可以增强益生菌(协同合生元)的功能,或者这两种成分在引入肠道及其常驻微生物(互补合生元)后可以提供独立的有益功能。

这种微生物和选择性利用底物的组合可能比单独补充益生元或益生菌具有不同的效果。然而,只有 1 项研究调查了这些成分对身体活跃的人类的协同和独立影响。合生元补充剂(副干酪乳杆菌431、动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12、嗜酸乳杆菌LA-5、鼠李糖乳杆菌)与单独补充益生元(阿拉伯胶)相比,LGG、raftiline、raftilose、乳铁蛋白、免疫球蛋白、阿拉伯胶)与血清 IL-16 浓度的增加较小相关,但合生元补充剂和阿拉伯胶单独都不影响 SCFA 浓度、免疫或胃肠通透性。因此,与单独补充益生元或益生菌相比,合生元可能对运动员的健康和表现产生不同或额外的影响

微量营养素

微量营养素有助于免疫功能、炎症、能量代谢和骨骼健康,影响运动表现。充足的铁、锌和维生素 A、E、C、B-6 和 B-12 的摄入量对于适当的免疫功能至关重要,在运动员的高强度训练和比赛条件下可能会受到影响。

此外,由于汗液和尿液的流失以及氧化应激的增加,运动员对某些微量营养素的饮食需求可能会增加。此外,女运动员或女性增加锻炼缺铁的风险更高,影响健康和表现。

微量营养素与肠道微生物群

缺乏抗氧化微量营养素(例如,维生素 C 和 E 以及硒)会减少共生肠道细菌的数量,同时促进大肠杆菌的增加。

在压力增加的动物中,维生素 C、维生素 E、多酚、硫辛酸和微生物抗氧化剂的抗氧化剂混合物可恢复肠道氧化还原状态,这与双歧杆菌和乳杆菌增加以及大肠杆菌减少有关。然而,过量摄入某些微量营养素也可能增加感染易感性。例如,婴儿过量补铁会增加病原微生物,包括大肠杆菌,并导致肠道炎症。

因此,在压力增加或微量营养素缺乏的情况下补充微量营养素可能对免疫和炎症具有微生物群介导的益处。

钙和维生素D

钙和维生素D支持骨骼健康。此外,维生素 D 可能通过调节钙依赖性收缩、蛋白质依赖性骨骼肌合成代谢、线粒体功能和胰岛素敏感性来影响骨骼肌质量和强度。纤维摄入后双歧杆菌、毛螺菌科和拟杆菌的增加与钙吸收的增加呈正相关。这可能是由于短链脂肪酸的产生,它通过降低结肠 pH 值或调节信号通路或基因表达来增加钙吸收。维生素 D 的摄入也会影响肠道微生物群,尽管结果的可变性排除了确定补充剂对特定分类群的影响的能力。摄入钙和维生素 D 与肠道微生物群之间的双向关系对所有年龄段运动员的骨骼健康都有重要意义,无论是生长还是维持骨密度,以降低骨折风险。

需避免的食物

胃肠道问题在运动员和长期运动锻炼人群中比较常见。为了缓解症状,运动员可能会避免或限制某些会引发症状的食物。运动员还可以采用营养策略来增加胃排空并改善水和营养物质的吸收,包括避免高 FODMAP食物含麸质食物

FODMAP 是不易消化的短链碳水化合物,可增加胃肠道内的渗透负荷。肠道微生物可以将这些膳食成分发酵形成气体,从而导致有些人出现腹胀和胃肠道不适。

最近一项调查耐力运动员 FODMAP 摄入量的研究报告称,高摄入量都会导致胃肠道症状。初步结果表明,低FODMAP饮食减轻了运动员胃肠道症状。然而,FODMAP也充当肠道微生物群的燃料,它们的限制可能会影响群落的组成和功能。

有一种推测,无麸质饮食之所以能改善胃肠道症状,并不是其本身,而是其中 FODMAP 食物的减少

只有一项研究调查了无麸质饮食对非腹腔耐力运动员的影响,其中报告无麸质饮食对表现、胃肠道症状、健康、肠道损伤或炎症没有影响。

10
总结与展望

运动可能是改变肠道菌群组成和恢复肠道共生的重要干预措施

目前的研究支持运动作为一种重要的行为因素的作用,它可以影响肠道微生物组成和功能的定性和定量变化,并对宿主有益。运动可以丰富微生物群的多样性,刺激可以调节粘膜免疫、改善屏障功能的细菌的增殖,并刺激能够产生防止胃肠道疾病和提高性能的物质的细菌和功能通路。

尽管这些变化可能会以类似的方式在个体间发生,也可能取决于微生物群和宿主的基线特征。

值得注意的是,某些菌群可能在运动员中富集,例如与瘦表型相关的A. muciniphila和产生丙酸盐的Veillonella(通过乳酸代谢)。精英运动员身上丰富多样的、有利于代谢的肠道微生物群,很可能是在整个青春期和成年期参加高水平运动期间,多年高营养摄入和高强度运动和训练的累积表现

运动带来的益处涉及内在和外在因素的结合

常运动的人更有可能接触到他们的环境生物圈,并遵循整体健康的生活方式,因此拥有更健康的微生物群。

同时,耐力训练的内在适应性,例如血流量减少、组织缺氧以及转运和吸收能力增加,可导致胃肠道发生变化。胃肠道转运时间的变化又会影响结肠腔内的 pH 值,这可能导致肠道微生物群的组成发生变化。而较长的结肠转运时间与肠道微生物群多样性的减少有关,同时伴随着从近端结肠到远端结肠的转运过程中 pH 值的增加。

长时间过度运动对肠道功能产生不利影响

尽管运动通常有益健康,但如果持续时间和强度的增加,且得不到足够的休息、营养的支持,它就会变得有害。

剧烈运动将血液从内脏循环重新分配到活跃的呼吸组织。长时间的肠道低灌注会损害黏膜稳态并导致肠细胞损伤,可能会导致肠道缺血,特别是在脱水的情况下,表现为腹部绞痛、腹泻或偶尔血性腹泻,也会使肠道通透性增加,产生炎症。这种不利影响在耐力运动中尤其如此。

目前对人体肠道微生物群与运动之间相互作用的研究仍然缺乏

尤其是与控制饮食相结合的研究,这是一个重要的混杂因素准确测量营养成分和饮食质量,将有助于把运动对肠道微生物群的影响与其他混杂因素区分开来。

研究还应记录液体摄入量或测量水合生物标志物(如和肽素),以确定水合状态是否影响肠道微生物群,反之亦然。

此外,饮食和运动对肠道微生物群的影响通常是短暂的,并且在干预完成后不会持续。这表明长期的生活习惯对于诱导肠道微生物群的稳定变化是必要的。在关键发育窗口期间的干预措施可能对肠道微生物群产生更持久的影响,当然这需要进一步研究。

未来与运动相关的肠道微生物群的研究领域

Mohr AE, et al., J Int Soc Sports Nutr. 2020

未来的研究应侧重于使用分层方法,使用人体临床试验识别可能有益于运动表现的目标细菌,并使用动物和体外研究确定因果关系和机制

然后可以再次使用人体试验来确定是否补充已鉴定的细菌或实施饮食习惯(例如,益生元/不易消化的碳水化合物、ɷ-3 脂肪酸补充剂、蛋白质摄入量的类型/数量),以提高细菌丰度和/或功能有利于运动表现。

需要在控制饮食的情况下调查高蛋白饮食、全食物蛋白质来源和蛋白质补充剂的影响的临床研究,以确定这些饮食模式和成分对运动员肠道微生物群的影响。

此外,需要更多的研究来阐明膳食脂肪的数量和类型对肠道微生物群的影响以及随后微生物群介导的(例如,通过胆汁酸)对运动表现的影响。

总之,人们越来越意识到,微生物群的个体差异会导致运动反应和健康结果的差异性。

未来的研究还应该整合其他“组学”数据

整合其他“组学”数据,以确定可能导致、促成、介导或调节饮食和运动对肠道微生物群的影响的潜在代谢物、基因和表观遗传修饰。

“组学”数据的使用与机器学习方法相结合,有可能揭示肠道微生物群与其代谢物、饮食和运动表现之间的新关联,并预测对饮食策略的个性化反应。这些发现的影响包括提高运动员成绩和改善健康,尤其是胃肠道和呼吸系统健康的潜力

此外,研究应对肠道微生物群、饮食和人类健康之间的相互作用有更深入的了解,这些相互作用可能具有超越运动人群的影响和应用,以造福所有人的健康

声明:本账号发表的内容仅是用于信息的分享,仅供学习参考使用。在采取任何预防、治疗或治愈的措施之前,请先咨询临床医生。

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如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

谷禾健康

我们知道肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,丁酸是短链脂肪酸之一,它支持消化系统健康和疾病预防,地位不容小觑

丁酸作为一种有效的调节因子,是宿主-微生物串扰的关键介体。本文整理了丁酸盐的特性,探讨其健康益处及改善健康的潜力

01
丁酸盐

肠道菌群消化膳食纤维,并将它们转化为多种有机化合物,这些化合物对人体健康有益,包括氨基酸、短链脂肪酸等。内源性丁酸主要是肠道内产丁酸细菌利用糖类发酵产生一类短链脂肪酸

丁酸在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量,是肠道上皮细胞的主要供能物质。丁酸与机体健康密切相关,对调节肠道健康、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长,如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。

02
健康益处

1、 为肠道细胞提供燃料

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名,像Roseburia,Faecalibacterium prausnitzii直肠真杆菌 E.rectale 等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料,作为回报,这些细胞有助于提供一个无氧环境有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症,保持肠道细胞健康,并使肠道细菌保持健康。

2、 促进肠道运动

丁酸盐还可以穿过上皮屏障通过连接胃肠道、脾脏和肝脏的肝门静脉进入循环肝脏似乎是内脏产生的SCFA的主要库,它们可能通过β-氧化代谢,用于合成酮体或转化为AcCoA。

最近的研究发现,外周血短链脂肪酸水平与膳食中溴的摄入量相关,这表明丁酸盐是通过循环运输的,其他器官可能会受到丁酸盐浓度变化的影响。

短链脂肪酸转运体的表达受到短链脂肪酸存在的调控,未在结肠中代谢的短链脂肪酸通过门静脉进入肝脏,作为肝细胞的能量底物,因此在体循环中只留下极少的丁酸。

实验室研究表明,丁酸盐通过作为SCFA受体的配体和激活剂,诱导肠道激素肽YY24或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺促进肠道运动

★ 增强电解质吸收

丁酸盐通过上调Na+-H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻

3、 激活AMPK

丁酸盐激活AMPK (AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK的作用是促进细胞内的平衡。它在我们的新陈代谢功能中也扮演着重要的角色。一些科学家把减肥归功于AMPK的激活。

在有和没有NAFLD的小鼠中,当AMPK被激活时,肝脏中的脂肪水平下降,也就是说,新的脂肪产生减慢,现有的脂肪被代谢。此外,在喂食高脂肪食物的小鼠中当AMPK被激活时,小鼠的体重增加和肥胖缓解,肝脏炎症的迹象也更少。

AMPK对食欲调节至关重要。它在减肥方面也有重要作用。

刺激AMPK促进自噬。这个自然过程是细胞破坏和消耗老细胞。最后,肠道内的细胞变得更强壮。由于激活AMPK,丁酸盐帮助结肠细胞维持其4 – 5天的生命周期。有了健康细胞的存在,小肠的紧密连接变得更加强健

反过来,来自器官的颗粒和毒素不会渗透导致肠漏的问题。因此,丁酸盐可以帮助修复肠道内壁。

4、 抗氧化能力

丁酸盐保护细胞免受有害物质的侵害,以维持肠道健康。

说起抗氧化,我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面,抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

丁酸增加谷胱甘肽,可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平,谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂,可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关)。

5、 防止肠漏

肠道内壁需要丁酸盐来保持健康和正常运作。

肠道内壁是肠道屏障。它促进绒毛的生长,微小的手指状挤压物排列在肠道内,并增加粘蛋白的产生,粘蛋白是一种覆盖肠道内部的凝胶状物质。它选择性地让维生素和矿物质等物质离开肠道,进入血液,并到达需要它们的地方。同样,它可以阻止毒素、病原体和食物化合物进入血液。

当屏障健康时,称为紧密连接的小孔会放松,让水和营养物质通过。

一些习惯,比如频繁吃零食,会阻止这些紧密连接在两餐之间的关闭,因此细菌和不需要的物质会进入血液,于是肠漏就发生了。

肠道微生物从膳食纤维中产生的丁酸盐提供了肠道内壁细胞所需的燃料。通过这样做,它可以保持肠道内壁的完整性防止发生肠漏。

6、 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。

肠道内壁会保持低水平的炎症,以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制,但如果它被破坏会导致氧化损伤,并在很长一段时间内导致癌症。

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制转录因子核因子-κB (NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

前面我们知道,丁酸盐通过直接诱导上皮中的紧密连接蛋白来增强肠粘膜屏障。此外,丁酸盐诱导ILC3细胞分泌IL-22进一步增强了这种作用。通过与GPCR 43和41的相互作用,丁酸抑制中性粒细胞的促炎细胞因子分泌。丁酸通过GPCR直接作用于巨噬细胞和树突状细胞,并通过增加Foxp3 T细胞调节T细胞功能,同时抑制产生IFN-ɣ的T细胞。丁酸增加5-羟色胺的产生,也是HDAC的抑制剂。它通过这些途径调节B细胞功能,增加抗炎细胞因子IL-10,同时降低IL-17。丁酸盐通过增加B细胞的IgA和IgG抗体反应,增强特异性免疫和抑制自身免疫。

抗炎 -> 抗癌

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂,它实际上会改变基因表达,抑制细胞增殖,诱导细胞分化或凋亡。因此,它可以阻止癌细胞的发展。

03
参与调控疾病发生发展

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病,有两种主要亚型:克罗恩病溃疡性结肠炎

虽然IBD的确切发病机制尚不完全清楚,但IBD涉及遗传、肠道微生物群和粘膜免疫等多种影响因素之间的复杂相互作用,包括先天性和适应性免疫反应。

据报道,在这两种IBD亚型中,产生丁酸的肠道微生物减少。丁酸对肠道防御机制具有多阶段调节作用,包括通过促进肠上皮中的紧密连接蛋白保护肠粘膜屏障,支持先天性和适应性免疫反应,以及通过降低环氧合酶-2(COX-2)水平抑制氧化应激,并通过诱导过氧化氢酶,改善过氧化氢(H2O2)的解毒作用。

肠粘膜溃疡是IBD的主要表现之一,丁酸对肠上皮细胞生长和细胞死亡过程的影响已被充分证明。

根据整体稳态条件,丁酸酯已被证明对人类结肠上皮细胞具有生长刺激或凋亡特性。此外,在人和大鼠来源的结肠细胞培养物中,丁酸已被证明能减少氧化应激引起的DNA损伤

母乳通过丁酸保护宝宝的抗炎环境

据报道,母乳喂养等早期接触对IBD的发展和发病机制具有保护作用。母乳通过其代谢物丁酸诱导紧密连接蛋白和粘液产生基因的表达,从而诱导新生儿胃肠道的抗炎环境。

前面章节我们了解到,当肠道屏障完整时,炎性体具有保护作用,但一旦屏障被肠道失调破坏,炎性体的激活和免疫细胞的募集与粘膜炎症相关——这是IBD持续炎症的另一个主要病理生理机制。

在肠炎症的体外共培养模型中,丁酸已被证明可调节促炎症信号并抑制几种核苷酸结合寡聚化结构域样受体-3(NLRP3)炎症体标记物。

丁酸盐结合其他疗法

一项研究报告称,当IL-1β被其他IBD疗法(如5-ASA)抑制时,丁酸盐显著降低IL-8分泌,从而降低IL-8介导的趋化性,突出了单独丁酸盐不一致临床反应背后的机制,以及丁酸盐与IBD其他治疗方式相结合的可能性。

通过添加产丁酸菌改善屏障完整性

通过添加产丁酸菌(prausnitzii杆菌、白痢丁酸球菌和六种丁酸产生菌的混合物)来增加克罗恩病患者的微生物群中的产丁酸菌,从而改善体外上皮屏障完整性

丁酸治疗潜力

由于丁酸治疗的反应不一致,可能在某种程度上由于剂量、持续时间和配方标准化的变化,目前丁酸在IBD中的适用性最多被视为补充治疗。

丁酸盐显示出更一致有效性的一个领域是转移性结肠炎,这是一种术后表现,当结肠的一部分失去连续性时,丁酸盐消耗被认为是导致炎症的主要因素。虽然手术治疗或结肠再连接或切除转移是一种更确切的治疗方法,但在考虑医疗管理时,丁酸灌肠已被证明具有治疗价值。

癌症

丁酸盐使肠道环境保持稳定,并且是膳食纤维对某些癌症的保护作用的一部分。

肠癌,是西方世界的主要健康负担,主要归咎于饮食。膳食纤维含量低的饮食会影响肠道中的细菌。结肠细胞需要丁酸盐作为能量,如果它们没有能量,就无法工作。

低膳食纤维 -> 丁酸盐↓ -> 肠癌

丁酸盐是由肠道细菌从植物性食物中的益生元纤维中产生的。如果肠道内的细胞无法工作,与肿瘤进展相关的细胞就会茁壮成长,接着会发出炎症信号并导致肿瘤发展。因此,低膳食纤维会使丁酸盐的产生减少,是肠癌的危险因素。

结直肠癌

据报道,结直肠癌患者包括丁酸盐在内的短链脂肪酸水平较

丁酸盐对肠上皮细胞的增殖具有双面作用,一方面支持健康细胞处于稳态,但另一方面抑制癌症诱导的过度增殖。丁酸钠已被证明以p-53非依赖性途径诱导人结肠癌细胞系凋亡。丁酸盐还可以防止氧化应激和DNA损伤。

据报道,丁酸盐还通过多种途径具有癌症保护作用,包括抑制神经纤毛蛋白-1(NRP-1)、抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、差异调节Wnt-β-连环蛋白信号通路、上调microRNA miR-203和促进细胞凋亡,和促增殖miR-92a的抑制

由于饮食模式在结直肠癌发病中的作用已得到充分证实,大多数人体试验研究了通过改变膳食纤维摄入量进行干预的方法,并报告了结直肠癌复发风险的降低

代谢相关疾病

越来越多的证据表明饮食、肠道微生物群和代谢紊乱之间存在复杂的相互作用。

★ 肥胖

对人类的研究表明,肥胖人群的肠道细菌存在差异,微生物多样性的减少胰岛素抵抗血脂异常有关。

包括丁酸盐在内的SCFA可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)的释放,前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,后者降低食欲减缓胃排空

SCFA还能减少所谓的“饥饿激素”——ghrelin的分泌;FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上,包括乙酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统,交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加

然而,关于丁酸盐对食物摄入的影响,有相互矛盾的结果报道。

食物摄入量减少 -> 抗肥胖

有研究发现,丁酸盐在9天内使喂食HFD的小鼠的食物摄入量减少了22%。这与直接服用丁酸后GLP-1和PYY分泌增加有关。FFAR3基因敲除小鼠减少了丁酸刺激的GLP-1分泌,尽管丁酸减少了体重增加和食物摄入的程度与野生型小鼠相似,这表明FFAR3和GLP-1对于丁酸的抗肥胖作用不是必需的。

另一研究发现类似的结果,在HFD喂养的小鼠中,急性口服(而非静脉注射)丁酸盐在24小时内减少了21%的食物摄入量,而丁酸盐的慢性补充在9周内减少了相似量的摄入量。

在迷走神经切断术后,丁酸盐并没有改变小鼠的食物摄入量,因此作者认为丁酸盐通过肠-脑神经回路诱导饱腹感。这可能与GLP-1有关,因为GLP-1作用于迷走神经。

食物摄入量增加,体重不变 -> 抗肥胖

相反,有研究表明,在1-10周的四个测量时间点,补充丁酸盐可增加HFD喂养小鼠的食物摄入量。尽管增加了食物摄入量,但补充丁酸盐的小鼠体重并未显著增加,而对照组小鼠的平均体重增加了17克。相反,补充丁酸盐的小鼠在暴露于低温时,其能量消耗增加,产热增加,这一点可以从较高的体温中看出。

在小鼠中,丁酸增加棕色脂肪组织(UCP1)和骨骼肌(UCP2和UCP3)中解偶联蛋白、促进热量生成的线粒体蛋白的表达。在丁酸盐处理的小鼠骨骼肌中Ucp2和Ucp3基因的启动子处发现组蛋白乙酰化增加,这表明丁酸盐可能通过HDAC抑制增加解偶联蛋白表达来增加产热,从而增加能量消耗

★ 糖尿病

研究发现,糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

Arora T,et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

膳食纤维经肠道菌群发酵产生短链脂肪酸,包括丁酸盐。丁酸盐介导的PPAR-γ的激活,诱导β-氧化和氧的消耗,从而促进厌氧条件的建立,这是几种厌氧肠道共生体生长和功能所需的条件。

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中游离脂肪酸受体(FFAR) FFAR2和FFAR3结合调节肠道激素释放,如胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和肽 YY (PYY)。

S.C. Bridgeman et al. Pharmacological Research,2020

GLP-1 增加胰岛素的产生并减少胰腺中胰高血糖素的产生。

PYY 会增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收。

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时,胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖,所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放,表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。

丁酸还可作为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂,调节EEC和肠上皮细胞的基因表达。残余丁酸被结肠细胞吸收利用后,排入门静脉循环,排入外周体循环。在体循环中,丁酸可能调节棕色脂肪组织的产热和胰腺β细胞的功能

增加丁酸水平的临床研究

一项随机临床研究中,对T2D患者补充混合膳食纤维可改善血糖参数,同时增加产生乙酸和丁酸细菌丰度,并增加粪便中乙酸和丁酸水平

在另一项研究中,将产丁酸菌E.hallii,Clostridium beijerinckii,C.butyricum)与其他肠道细菌A.muciniphila,婴儿双歧杆菌)和菊粉作为可发酵纤维混合,适度增加了T2D患者的丁酸水平,改善了口服葡萄糖耐量和糖化血红蛋白水平。

最后,添加菊粉丁酸钠胶囊45天可改善T2D个体的空腹血糖和腰臀比。

这些研究清楚地表明,膳食纤维本身或与ngp或丁酸盐联合可以改善T2D的葡萄糖控制

然而,维持患者依从性的策略和对这些补充剂的长期影响的调查仍然是值得的。此外,显然基线肠道菌群是饮食干预、益生菌注射和微生物移植成功的一个强有力的预测因素基于微生物群对个体进行T2D分层可能有助于实现更好的代谢结果。

神经系统疾病

除了在肠道中的作用外,丁酸盐还具有支持大脑健康的巨大潜力。

由结肠中的细菌产生的丁酸盐具有一系列生物学功能。这些功能还与神经保护作用有关(有益于大脑和中枢神经系统)。

丁酸盐也是一种大脑助推器,因为它对大脑和中枢神经系统有保护作用。例如,它与许多与帕金森氏症、阿尔茨海默氏症甚至中风等疾病相关的通路有关。

丁酸盐对宿主生理和脑功能影响的示意图

R.M. Stilling et al. / Neurochemistry International, 2016

由于抑郁症和其他神经精神疾病具有促炎症表型,反之亦然,丁酸盐在这些情况下也可能活跃。重要的是,丁酸盐的抗炎特性也对宿主(大脑)衰老具有根本意义,特别是考虑到许多组织(包括大脑)都会发生炎症衰老的慢性炎症状态。具体而言,丁酸盐通过减少NF-kB信号传导诱导凋亡,从而促进神经保护,在脑内巨噬细胞(小胶质细胞)中显示出抗炎作用。

因此,丁酸盐会影响大脑健康,而饮食可能是改善疾病结果的一种简单方法。

压力、焦虑、抑郁等情绪都涉及肠道微生物群。

通过饮食提高丁酸盐的产量既简单又风险低。研究发现在加速老化的SAMP8小鼠模型中,长期喂养益生元纤维可改善认知能力下降,并具有抗炎、延缓衰老的作用。

未来有一天,它甚至可能成为脑部疾病潜在治疗选择

睡眠

新证据表明,肠道微生物群是促进睡眠信号的来源。细菌代谢产物和细菌细胞壁的成分可能在肠道共生菌群和大脑中的睡眠生成机制之间提供重要联系。

丁酸是一种短链脂肪酸,由肠道细菌通过不易消化的多糖发酵产生。研究人员验证了丁酸可能作为细菌源性促睡眠信号的假设。经口灌胃给予丁酸酯前药三丁酸甘油酯,在治疗后4小时内使小鼠非快速眼动睡眠(NREMS)增加近50%

类似地,门脉内注射丁酸盐导致大鼠NREMS迅速而强劲地增加。在丁酸盐注射后6小时内,NREMS增加了70%。口服和门静脉注射丁酸盐都会导致体温显著下降。全身皮下或腹腔注射丁酸对睡眠或体温没有任何显著影响。

结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由位于肝脏和/或门静脉壁的感觉机制介导的。肝门丁酸盐敏感机制可能在肠道微生物群的睡眠调节中发挥作用。

扩展阅读:睡眠与肠道菌群

社交行为

微生物群可能会影响你的社交行为,虽然听起来可能有点夸张。

简而言之,丁酸盐很臭。

“butyrate”这个词实际上源自拉丁语butyrum,意思是黄油。你可能熟悉牛奶变质或变质黄油的气味,丁酸盐就是那个味儿。丁酸是哺乳动物最强烈的气味之一,人类可以通过嗅觉受体OR51E1检测到它的浓度约为亿分之240。

哺乳动物鼻子对丁酸酯气味敏感的一个合理原因是,丁酸酯是一种仅在厌氧条件下发生的细菌产物,如生物分解、腐败或发酵,也可能产生有害毒素。对丁酸盐高度敏感的另一种非互斥解释可能是其存在于体味中。

因此,它可以作为一种社会线索携带有关微生物群组成和活动的信息,从而间接承载宿主免疫系统特征,类似于主要组织相容性复合体(MHC)中遗传变异性的公认社会信号功能。

存在于尿液和汗液中的MHC分子的肽配体被认为是携带遗传相关性和个体性信息的社会识别信号,并且可以被嗅觉上皮或犁鼻器官中的专门嗅觉受体神经元感知

“气味相投”——可能是ta的气味在“撩”你

对包括人类在内的许多脊椎动物的研究表明,MHC基因座的变异影响社会行为,最显著的是配偶选择,但也影响社会群体的合作行为。也有人认为MHC依赖的嗅觉信号并不是携带个体和遗传变异信息的唯一线索,“嗅觉指纹”更为复杂。

化学通讯的发酵假说

一些科学家认为,它也是体味的一个组成部分。我们会使用丁酸盐等有气味的短链脂肪酸来(无意识地)相互交流。

事实上,这些微生物群是由产生挥发性脂肪酸、酯类、醇类和醛类的发酵厚壁菌门细菌主导的,这一事实促使作者提出了“化学通讯的发酵假说”,即共生细菌的变异驱动了物种、性别和个体特定气味的变化,从而促进了社会交流。

在雄性叉角羚(Antilocapra americana)的耳下气味中也发现了异戊酸和丁酸酯,用于标记其领地。此外,戊酸的潜意识气味已被证明能够引导社会偏好,例如降低人类受试者的面部受欢迎程度。

因此,丁酸盐和其他微生物发酵挥发性产物等短链脂肪酸似乎有可能不仅存在于专门的气味腺中,而且也存在于其他栖息地,如人类的腋窝,可能有助于化学交流,并传递有关微生物群组成的信息,从而也将遗传信息传递给感兴趣的接受者。

04
产丁酸的肠道菌

除食源性丁酸,动物体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生,而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族,以及真杆菌属和梭杆菌属。盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。

其中厚壁菌门的成员以其产生丁酸盐的能力而闻名。

在结肠中特别流行的产丁酸的细菌包括:

粪杆菌直肠真杆菌E.rectaleRoseburia

双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。

在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中,大多数似乎属于毛螺菌科瘤胃球菌科

Faecalibacterium prausnitzii (FP) 是瘤胃球菌科的一部分,值得特别一提,因为它是消化道中最丰富的微生物之一,也是主要的丁酸盐生产者之一。FP 的特征包括通过丁酸盐产生和其他复杂途径的抗微生物活性和抗炎/免疫调节活性。

关于FP菌,详见:肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

Anerostipes、Roseburia Coprococcus都是属于毛螺菌科,它们也是人类肠道中的主要丁酸盐生产者。

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主,并且在成年时占总细菌群落的 20% 以上。

然而各种疾病状态都表明产生丁酸盐的肠道细菌相对缺乏。

有趣的是,现如今益生菌补充剂中常用的细菌菌株很多都不是丁酸盐生产者,因为丁酸盐生产者很多是高度厌氧的,这意味着它们在氧气存在的情况下会很快死亡,所以要补充产丁酸菌就比较具有挑战性

或许我们可以转换个思路来考虑,既然不能直接补充菌,那是不是可以补充产菌的食物呢?

所以哪些食物可以喂养产丁酸菌?

05
增加丁酸产量的食物

饮食对人体微生物组有显著影响,通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。

富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益,因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

网上还有很多关于如何增加肠道丁酸盐的建议,比如多吃黄油或服用丁酸盐补充剂。然而,补充丁酸盐不一定对肠道有益,因为如果摄入丁酸盐,它会被胃吸收,也就是说它不会到达肠道为其细胞提供燃料。

记住,丁酸盐是微生物群产生的代谢物。

益生元是直接滋养微生物群的食物,包括蔬菜、水果、豆类和全谷物。它们含有膳食纤维,可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法

肠道细菌以膳食纤维为食,而不是动物蛋白。因此,优化丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。

蛋白、脂肪、碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中,研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组,从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。

在低碳水化合物饮食(每天 24 克)和中等碳水化合物饮食(每天 164 克)4 周后,短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天 399 克)。具体来说,当碳水化合物摄入量减少时,丁酸盐浓度会降低。同一项研究还发现,厚壁菌门细菌种类 Roseburia 和 E. Rectale 的密度与丁酸盐浓度之间存在联系,两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低

然而,以上所谓的“膳食纤维”并不能完全解决这个问题,为什么呢?

理解以下几点很重要:

1、即使是来自同一物种的细菌菌株,对不同底物的反应也非常不同,甚至是属于同一类碳水化合物的底物。

2、某些细菌能够消化果聚糖,有些则不能。而那些可以消化的里面又有不一样的情况,其中一些能够消化短链的果聚糖,但不能消化更长链菊糖的果聚糖。

3、以上只是细菌消化不同底物能力的一个例子。由于这种变化的存在,不能一概而论

而我们最需要的,更应该是寻找特定类型的纤维。

一项研究表明,不同类型碳水化合物的SCFA产量(单位:kJ)如下所示:

Bourassa MW, et al., Neurosci Lett. 2016

在该研究中,低聚果糖(FOS)的类型是洋葱、芦笋和香蕉等食物,而抗性淀粉(RS)则是全谷物和豆类

另一项研究表明,补充特定猕猴桃中发现的低聚果糖可在4周内使F.prausnitzii菌增加100%。这是一项重大发现,因为目前有大量研究报告,F.prausnitzii 的相对缺乏与几种主要肠道疾病有关——最显著的是炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

抗性淀粉2型和3型,哪种更好?

这项研究表明,从生马铃薯和高直链淀粉玉米淀粉以及全谷物中发现的阿拉伯木聚糖中提取的2型抗性淀粉含量高的日粮中丁酸产量显著增加

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试,但只有当食用土豆中的抗性淀粉时,粪便中的丁酸总量才会显著增加

在该研究中,使用的是Bob’s Red Mill(品牌)未改性马铃薯淀粉。对于这种类型的抗性淀粉(RS2)是否对人类“有益”存在不同的观点,有多个来源表明RS3是一种更好的来源,因为RS2似乎可以喂养有害细菌,而RS3可以喂养有益细菌。

此外,鳄梨增加了能够产生短链脂肪酸的微生物数量,以及产生的总短链脂肪酸

果聚糖(菊粉)

许多研究表明,菊粉可以增加短链脂肪酸的产量,包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而,链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖(如菊粉)更容易喂养产丁酸菌

补充菊粉虽然能够改变宿主的微生物群,但不会增加粪便丁酸水平。尽管这一结果似乎与谷物相反,但许多研究证明了补充菊粉在增加肠道短链脂肪酸生成方面的功效。

也就说,抗性淀粉和果聚糖(短链低聚果糖 和长链菊粉在肠道中发酵时会产生丁酸盐

对于抗性淀粉,似乎大多数研究都集中在 RS2 上。然而,在许多情况下,据报道 RS3 会产生更水平的丁酸盐,对人类更健康。

抗性淀粉

煮熟后冷却:土豆、红薯、米饭、意大利面、燕麦、豆类、豆类、全谷物。

原料:青香蕉、马铃薯、马铃薯淀粉、青香蕉粉。

果聚糖

洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果和各种提取物。

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异,并且它们消化某些底物的能力不同,因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充,增加丁酸盐水平。

丁酸是不是越多越好?

丁酸并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长,增加肠道的通透性

胃肠道不同部位对丁酸的耐受阈值也存在一定差异,胃和小肠对丁酸的耐受阈值低,结肠和盲肠耐受阈值高。

添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用),反而造成肠道炎症菌群失调

更有意思的是,轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,在严重溃疡肠道部位添加,不利于溃疡的恢复,甚至加剧整个溃疡。

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低,甚至只有正常粘膜组织的一半,主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低

p.s. 进行干预之前需要了解现有肠道丁酸盐的水平状况,可以更好地进行干预治疗前后对比

Tips

如果你正在被一些肠道疾病困扰,需要注意其中几种食物的凝集素含量:土豆、燕麦、豆类、豆类和全谷物。如果你打算吃这些食物,建议先浸泡和加压烹饪,然后从很少量开始。也可以排除生食。

如果你患有自身免疫性疾病,不推荐豆类和大多数全谷物。

此外,许多患有肠道疾病和/或自身免疫性疾病的人难以食用果糖,这可能是果糖不耐受的迹象。症状包括胀气、腹胀等。

相关阅读:

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

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