科普

最新研究《Cell》纵向多组学揭示肠易激综合征(IBS)的潜在机制

谷禾健康

肠道微生物组与多种人类慢性胃肠道(GI)疾病有关。肠易激综合症(IBS)是一种普遍存在的疾病,其特征是反复出现腹痛或不适。IBS主要见于女性,并与粪便形式或频率变化有关,并基于主要便秘形式(便秘为主(IBS-C),腹泻为主(IBS-D)或混合型(IBS-M))。 由于动物和人类研究之间明显的脱节以及缺乏针对疾病特异性生理变化的综合多组学观点,因此很难确定肠道菌群在疾病中的作用机理。

近日,美国梅奥诊所消化内科和肝病科 Purna C. Kashyap研究团队和明尼苏达大学生物科学学院 Dan Knights团队合作在 Cell上发表了题为 Longitudinal Multi-omics Reveals Subset-Specific Mechanisms Underlying Irritable Bowel Syndrome 的文章,研究团队对IBS宿主生理进行了多组学测量的纵向研究 (gun弹枪浅宏基因组测序、16S rRNA基因测序、代谢组学研究,细胞因子测量,转录组和甲基化组分析)最终确定了IBS亚类型特异性、症状相关的微生物组成和功能变异,其中一组已确定的微生物代谢产物变异子集与IBS有关的宿主生理机制相关。 通过Lasso回归机器学习方法整合多个数据层,鉴定出的微生物代谢物变化的子集对应于与IBS相关的宿主生理机制。研究团队将嘌呤代谢确定为一种新型IBS宿主-微生物代谢途径,同时嘌呤饥饿被确认为潜在的IBS治疗靶标。

点评总结

这项研究主要采用了纵向多时间点采样,针对IBS这类症状波动较为明显的疾病研究纵向多时间点采样可以减少横断面研究的采样偏差,减少入组病人的数量但提高统计检验的效力。可以看到研究纳入的病人并不很多,但采用平均值之后统计效果明显。

另外研究同时进行了多组学的检测,包括代谢组和黏膜转录组等,通过对宏基因组功能差异的分析以及代谢组的差异分析同时锁定了多项代谢异常,尤其是次黄嘌呤的水平异常。进一步对次黄嘌呤水平与宏基因组的菌种进行关联分析锁定了重要的相关菌,通过SV关联分析,在更细尺度上筛选出了可能的功能基因区段。

这种组合方式提供了完整的研究思路,从人群尺度寻找疾病可能的代谢和生理机制,并经由多组学的关联分析锁定可能的菌种标志,再到精细化筛选出可能的功能基因。

在菌群方面研究采用了宏基因组和16S,对粪便样本采用宏基因组,对黏膜样本采用16S,因为黏膜样本含有较高的人体DNA,16S更为合适。粪便样本的宏基因组直接采用和RefSeq89版本进行比对注释,基因部分同时结合了序列比对和利用基因组数据直接提取注释相结合。宏基因组测序能够提供菌株层面的分辨率,同时也是后续结构变异关联分析的必要条件,随着参考基因集的完善,中等测序深度的浅宏基因组将可以大量应用于这类研究中(浅宏基因组文末详细介绍和福利活动 )。

全文介绍

全文缩略词整理:

肠易激综合征(IBS)

便秘为主的肠易激综合征(IBS-C)

腹泻为主的肠易激综合征(IBS-D)

混合型为主的肠易激综合征(IBS-M)

健康对照(HCs)

症状严重程度评分(SSS)

短链脂肪酸(SCFA)

靶向液相色谱-质谱(LC-MS)

5-羟色胺受体4(5-HT4R)

胆汁酸(BAs)

胆酸(CA)

鹅去氧胆酸(CDCA)

核磁共振氢谱(1H-NMR)

黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(XPRT)

嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)

缺失区(DR)

可变区(VR)

Bray-Curtis差异(BCD)

不规则性(BCDI)

差异甲基化区域(DMR)

本文用到的实验方法汇总:

样本人群和数据生成

18-65岁的IBS-C和IBS-D患者经过严格的筛查确诊患者入组。IBS-C和IBS-D受试者均符合罗马III级标准。有腹部手术史(阑尾切除和胆囊切除除外)、被诊断为炎症性肠道疾病、显微镜下结肠炎、腹腔疾病或其他炎症性疾病、在过去4周内使用抗生素、出血风险或服用增加出血风险的药物、过去一周准备接受结肠镜检查、怀孕、计划在研究期间怀孕、是易受感染的成年人以及年龄在18岁以下或65岁以上的志愿者被排除在外。

食物频率问卷(FFQ)和24小时饮食回想问卷

动物实验

小鼠实验

Ussing chamber 试验

Ussing Chamber,尤斯灌流室,离是研究跨上皮转运的工具,可用于包括离子转运、营养物质转运及药物转运等的研究。通过跨上皮转运的研究,可以了解上皮的离子通道机制、营养成分及药物透过上皮的吸收、影响上皮屏障功能以及通透性的因素等。本文的Ussing Chamber实验研究了5-羟色胺(5-HT)对结肠上皮短路电流(ISC;一种反映肠道分泌物的跨上皮离子流量的测量)的变化。

微生物组测序

QIAGEN PowerSoil 提取粪便和组织DNA

浅宏基因组使用HiSeq 2500(快速模式)单端读数为100 bp(1×100)和NextSeq 150 bp单端读数(1×150)进行测序。

扩增子测序,对核糖体RNA基因的V4区进行测序,扩增子序列与来自同一细菌基因组的16S rRNA基因在shotgun测序法中使用BURST。

微生物组数据分析

宏基因组部分使用的是浅宏基因组,使用1×100或1×150单端,使用BURST以97%相似度和RefSeq(v86版本)进行比对,过滤比对测序深度低于1万reads的样本。KEGG正射图也可以从参考基因组中进行预测,并利用SHOGUN对预测的图谱进行扩充,以改进对低丰度基因的估计

基因丰度部分是直接比对从refseq基因组中提取的KEGG注释序列,并利用SHOGUN改进低丰度基因的预测)

在测试亚组之间的分类单元差异之前,删除了90%的受试者中不存在的分类单元。 为了识别差异丰富的特征,使用FDR截止值<0.25。

通过提取所有健康对照(HC)与HC或IBS样本之间的成对差异来计算基于Bray-Curtis差异(BCD)的不规则性(BCDI),并存储这些差异的中位数。HC值的第90个百分位数用作鉴定与HC样品不同的微生物组样品的临界值。通过随机抽取每个HC对象一个样本并在这些样本中识别BCDI 500次,对第90个百分位数的临界值进行了敏感性分析。 此外,还计算了平均HC微生物组丰度的第90个百分位数临界值。 使用平均值不会改变第90个百分位数的临界值(0.63)。

代谢组学

血清和粪便样品的核磁共振代谢(1H-NMR)谱分析,测定粪便样品中丙酸、丁酸和醋酸的相对丰度,非靶向1H-NMR谱判别分析(PLS-DA)模型确定了IBS亚组和HC粪便样本之间的代谢变异

通过LC-MS /MS进行胆汁酸分析

使用ACQUITY超高效液相色谱(UPLC)系统和Xevo G2-S四极飞行时间(Q-TOF)质谱仪上对样品进行了分析。

通过GC-MS / MS进行SCFA定量

使用7000D 三重四极杆 GC/MS((Agilent Technologies Ltd.)对SCFA进行定量分析。7000D 三重四极杆气质联用系统是 GC/MS/MS 发展史上迄今为止最为成功的最新型号。使用真正的SCFA标准品绘制了11点校准曲线和合并的QC样品。

通过LC-MS / MS进行色氨酸定量

色氨酸定量使用LC-MS/MS在Waters Acquity UPLC上进行,色谱柱为T3 C18柱(1       ×50 mm,1.7 uM),联用Waters Xevo TQ-S三重四极杆质谱仪。

细胞因子测量

使用多路Luminex定量分析IL-8,IFNγ,IL-10,II-18,IL-22,瘦素,血管内皮生长因子(VEGF),膜结合免疫球蛋白(MIG),IL-1β,IL-17A,IL-1RA,IL-6和 TNFα。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)对TGFb-1进行了定量。

RNA测序和分析

提取mRNA, 使用Illumina High Seq-2000测序,使用MAP-RSeq v.2.0.0、edgeR 2.6.2、R包RITAN(https://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/RITAN.html)进行基因机损,差异表达和路径富集分析。

甲基基因组测序和分析

使用Illumina Infinium甲基化EPIC BeadChip评估基因组DNA中的全基因组甲基化,使用R软件包ChAMP 2.9.10、Combat方法、limma函数和Benjamini-Hochberg(BH)得到甲基化的CpG位点,使用R包RITAN,将与DMC或DMR相关的基因用于途径富集分析。

多组学数据整合

使用R中的Maaslin2软件包(http://huttenhower.sph.harvard.edu/maaslin)研究了粪便微生物特征与粪便代谢产物之间的关联。 使用最小丰度运行Maaslin2,将微生物特征的最小患病率分别设置为0.0001和0.5。 经FDR校正的q值的阈值设置为0.25。 将线性混合效应模型应用于与被设置为随机效应的受试者的关联。

用Lasso回归机器学习方法拟合,鉴定基因-微生物组和基因-代谢物关联,该基因模型使用每个基因的基因表达作为响应,并使用微生物组丰度或代谢物浓度作为预测因子。回归方法是一种对数值型连续随机变量进行预测和建模的监督学习算法,回归分为Linear Regression线性回归,Logistic Regression逻辑回归,Polynomial Regression多项式回归,Stepwise Regression逐步回归,Ridge Regression岭回归,Lasso Regression套索回归,ElasticNet回归。其中,Lasso回归方法是在统计学和机器学习中同时进行特征选择和正则化(数学)的回归分析方法,旨在增强统计模型的预测准确性和可解释性,在实践中,岭回归与套索回归首先岭回归。但是,如果特征特别多,而某些特征更重要,具有选择性,那就选择Lasso可能更好。

体内和体外次黄嘌呤消耗实验

Mega培养基中培养细菌,使用LC-MS测定培养上清液中的次黄嘌呤水平,在6周龄的无菌Swiss Webster小鼠上进行了单菌落实验。

次黄嘌呤(Sigma-Aldrich)管饲喂养后第4天,处死小鼠并收集盲肠内容物,使用Amplex Red黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶测定试剂盒(Thermo Fisher)测定盲肠内次黄嘌呤和黄嘌呤的总浓度

结果分析:

一 纵向采样克服了跨部门微生物组研究中的异质性

慢性胃肠道疾病中肠道微生物组的横断面研究提供了高度动态的生态系统的快照。 除了饮食,药物使用,生活方式和其他环境因素的影响外,随着时间的流逝微生物群的变化也可能反映疾病活动的变化。

该文通过对纵向数据进行二次采样,测试显着的分类单元,将单个时间点的结果与受试者平均所有数据所获得的结果进行比较,来评估纵向采样与横截面采样相比对识别成分变化的影响时间点。

   比较不同时间点时,在各个时间点观察到的HC和疾病组之间的分类单元丰度差异非常不一致,并且与平均数据中观察到的变化不重叠。 当使用平均数据而不是单时间点数据时,发现多个链球菌属物种的丰度明显更高。与HC相比,IBS-D中新近鉴定出的门合生植物的丰度要低得多。 我们还发现,个体内部差异高于个体内部差异,这支持了我们对每个个体的纵向数据进行平均的方法(STAR方法,t检验p <0.0001)。

这些发现凸显了在慢性疾病中进行纵向采样的必要性,以可靠地识别使用横截面采样可能遗漏的微生物群变化。 因此,我们主要报告时间平均数据的发现。 最近的一项研究进一步证明了这一点,该研究表明,在多个采样时间点使用平均值时,常用的“组学”方法更为准确。

二 纵向采样揭示了随着时间的流逝,IBS-C微生物群具有更大的可变性

与HC和IBS-D受试者相比,IBS-C患者的粪便微生物群组成随时间表现出更大的变异性。 此外,与IBS-D样本相比,平均IBS-C粪便样本的香农多样性更高(ANOVA,Tukey HSD p值为0.016)。

   粪便样品中结肠黏膜的微生物组成与腔微生物群有显着差异。 与HC相比,IBS患者的粘膜相关菌群的特征是变形杆菌水平明显较高。 与IBS-D或HC相比,IBS-C患者的与黏膜相关的微生物菌群与其各自的腔内微生物菌群相似性较低。 这可能反映出IBS-C患者菌群的迁移时间较长,而社区之间有更多的时间分化。 此外,IBS-C患者的粘膜相关菌群的个体内变异性随时间变化更大,这与我们在腔菌群中观察到的相似。

三IBS症状严重程度与肠道菌群的功能变化有关

在特定采样点使用IBS SSS(0-500)报告IBS的严重程度,IBS SSS是腹痛强度、频率、肿胀、对排便习惯的不满以及IBS对一般生活的影响的累积度量。我们观察到重度IBS-D(SSS>300)中超过20种乳杆菌的相对丰度高于轻中度IBS-D(SSS<300)。而且这与受试者食用益生菌或乳制品无关。

在粪便宏基因组学功能富集分析时,我们发现在FDR中74个KO与严重的IBS-C相关,而44个与严重的IBS-D相关。 重度IBS-C和IBS-D中均发现了乙醇脱氢酶(ADH)的KO途径,且在重度IBS-C和IBS-D比轻中度IBS中高。 乙醇脱氢酶(ADH)显示与双歧杆菌和链球菌属呈正相关。这些数据表明ADH活性可能与腹痛有关,腹痛是IBS-C和IBS-D共同的主要症状。

四 代谢组学与生理学结果阐明了肠道微生物群代谢对胃肠功能的影响

H1核磁共振(NMR)光谱显示,与HC相比,IBS-C患者粪便样本中的短链脂肪酸(SCFA)丙酸酯,丁酸酯和乙酸酯显着降低。与腔内代谢产物一致,与HC组相比,IBS-C组的结肠黏膜活检样品中的乙酸盐(通过气相色谱-质谱[GC-MS]测定)也显着减少。,SCFA的这些差异与膳食纤维的总摄入量无关,因为这在各组之间没有显着差异。

Ussing chamber 试验结果表明水分流伴随离子通量,并且分泌减少会导致便秘中粪便含水量降低。 相反,增加的离子通量可导致分泌更多的水,导致腹泻。色胺均显着增加了结肠分泌且在各组之间没有显着差异,表明,IBS患者和HCs的结肠上皮能够由色胺引起的液体分泌,因此观察到的变化可能是由于色胺的丰度变化导致。

进一步使用靶向液相色谱-质谱(LC-MS)方法研究了粪便样品中色胺和其他色氨酸代谢物的变化。 发现,IBS-D患者粪便样品中的色氨酸和色胺都显着增加,因此可能部分归因于IBS-D粪便中水分的增加。 我们证实这些代谢物的变化与蛋白质摄入的饮食差异无关。

使用LC-MS / MS我们IBS-D患者粪便样品中未结合的初级BA含量明显较高,而IBS-D患者粪便样品中未结合的初级BAs含量明显较低。与HC和IBS-C受试者相比,IBSD中个体初级共轭和非共轭BA和DCA-S的量更高。 由于像CDCA这样的羟基化初级BA可能会增加结肠分泌,因此运用Ussing chamber测试了CDCA在无菌小鼠结肠黏膜下黏膜下层制剂中的作用,结论支持了CDCA水平升高在增加IBS-D患者粪便中水分含量方面的生理作用。

五 联合多组学分析确定了IBS中​​的新型微生物代谢途径

采用了非靶向代谢组学方法来鉴定可能导致IBS病理生理变化的新型微生物途径。基于无目标1H-NMR光谱图的潜在结构判别分析(PLS-DA)模型的投影确定了IBS亚组和HC粪便样品之间的代谢变化。 与HC相比,IBS-C患者粪便样品中的赖氨酸,尿嘧啶和次黄嘌呤均显着降低。  IBS-D患者的次黄嘌呤含量也较低,尽管与IBS-C的意义不同。

分析IBS和HC患者粪便样本中次黄嘌呤相关的宏基因组学功能,发现IBS-C中的黄嘌呤脱氢酶/氧化酶(XO; 1.17.1.4)和黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(XPRT; 2.4.2.22)途径相对于HC有所升高。  XPRT从黄嘌呤单磷酸中释放出黄嘌呤,这是抢救嘌呤的第一步。 在下游,XO是一种具有低底物特异性的酶,可作用于黄嘌呤或次黄嘌呤以产生尿酸。 这些较高水平的XPRT和XO模块表明,IBS患者中肠道菌群对嘌呤的分解作用增加。

进一步检查了宏基因组的KO分析,以探索次黄嘌呤代谢的两个方面,即其在调节上皮能量状态中的作用以及在假定的氧化剂作用下生成H2O2和超氧阴离子。  与HC相比,IBS-C粪便中C氧化酶的丰度明显更高。 有趣的是,IBS-C中的超氧化物还原酶(1.15.1.2)升高,这可能反映了IBS-C肠道微生物组应对氧化应激的能力增强。 在XO活跃的情况下,这可能是必要的。

综上所述,这表明IBS患者的微生物组对次黄嘌呤的利用和分解能力增强,这与IBS-C粪便中次黄嘌呤水平的降低是一致的。

六 胆汁酸,丁酸和次黄嘌呤代谢有关

为了进一步阐明微生物对IBS中鉴定的代谢物丰度的贡献,首先基于线性模型(Maaslin2; http://huttenhower.sph.harvard.edu/maaslin)进行了直接多元相关分析。 这确定了HC样品有60种重要的代谢物种类相关性,IBS-C有28种,IBS-D有46种。 所有组均无相关性。  HC和IBSC或IBS-D中存在12个。  IBS-C和IBS-D子组都存在两种相关性。

   尽管以上相关方法使我们能够识别粪便代谢物差异的潜在微生物驱动因素,但无法识别可能与检测到的代谢物差异相关的特定微生物基因。 因此,我们使用最近描述的将结构可变的基因组区域与代谢物丰度相关联的方法(SV关联),测试了可能导致各组之间代谢输出变化的特定细菌基因组区域。

七 微生物代谢有助于次黄嘌呤水平

为了更深入地了解微生物组在降低次黄嘌呤水平中的作用,选择了与Lachnospiraceae sp的基因组相似性选择了2个Lachnospiraceae菌株进行无菌小鼠实验,结果表明现定植了Lachnospiraceae sp的小鼠的盲肠内次黄嘌呤水平明显降低。 与长双歧杆菌定植的小鼠相比为2_1_58FAA(图4E)。 由于常规使用次黄嘌呤水平会增加,这表明微生物确定的次黄嘌呤水平是微生物生产与消耗之间平衡的结果。

八 IBS患者爆发时肠道微生物组和微生物代谢产物的改变

IBS是一种症状严重程度随时间变化的慢性疾病,大多数患者会出现短暂的症状恶化。前面纵向分析确定了肠微生物组与IBS患者症状严重程度之间的潜在联系。对个别报告中显示恶化时收集的粪便样本进行分析,与非爆发基线组合IBS样本相比,爆发期样本显示出更高的BCDI),与各个IBS子组的平均样本相比,爆发期样本的Shannonα多样性更低(图5C)。 在将IBS患者作为一组时以及在IBS-D和IBS-C患者中,特定细菌类群都与耀斑显着相关(IBS-D和IBS-C患者为168种,IBS-C为40种,IBS-D为7种) 与各自平均基线样本相比,来自Mann-Whitney U检验的q <0.1(表S2)。 这些重要物种在爆发期间几乎普遍减少。发现包括色胺,CA和CDCA在内的分泌代谢物在亚组中升高爆发时IBS患者的比例(BA为6/11,色胺为4/11)。 这些观察结果表明,不同患者的症状恶化可能是独特的微生物和代谢特征。

九 微生物组和代谢组学数据与转录组学和表观遗传学差异的整合揭示了IBS中新型的宿主-微生物组相互作用

对于大多数慢性疾病,IBS的病理生理是多因素的,其来自宿主途径,微生物途径和宿主-微生物共代谢。 为了确定微生物代谢对宿主功能的影响,我们首先比较了在结肠活检组织中观察到的转录和表观遗传学变化。 还通过构建跨组学相关网络,将转录组数据与代谢物和微生物群的丰度相集合,从而以无针对性的方式,使用这些数据来确定推定的宿主-微生物-代谢相互作用。

十一 多组学集成确定结肠上皮中的嘌呤饥饿是潜在的新机制IBS

前面确定了IBS-C和IBS-D中粪便次黄嘌呤的含量显着降低,确定了微生物次黄嘌呤的降解导致肠道次黄嘌呤的水平降低,并确定了功能性变化,表明IBS-C粪便中微生物组导致嘌呤降解的增加。 然而,由于次黄嘌呤是宿主-微生物共代谢物,因此其库可同时受到微生物和宿主代谢的影响。

其实,肠上皮细胞的嘌呤从头合成能力有限,而是主要依靠挽救途径进行腺苷酸的生物合成,因此,为了确定由于次黄嘌呤池的消耗而导致宿主的继发效应,需要进一步确认嘌呤挽救途径中可能的转录变化。嘌呤挽救途径中的第一个基因嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)在IBS-C和IBS-D中均表达高2倍。在IBS患者中PNP表达呈与次黄嘌呤水平呈负相关。 重要的是,宿主遗传学的变异不负责基因表达的这些差异,因为Illumina全局筛选阵列显示XDH和PNP中的单核苷酸多态性(SNP)在IBS亚组和HC之间没有差异分布。总之,这些发现提出了一种模型,其中微生物群和宿主的嘌呤核苷酸在结肠组织中诱导代谢应激。 反过来,这可能会通过增加嘌呤挽救而导致代偿性反应。 使用这种多组学观点,我们建议低水平的嘌呤核苷酸可能导致较低的上皮能量状态和粘膜修复能力,这可能部分是IBS的病理生理基础。

研究结论

在这项研究中,我们描述了在不同IBS亚型患者的宿主生理情况下,对肠道微生物组,代谢组,宿主表观基因组和转录组进行综合纵向多组学分析的结果。IBS-D患者活检中基线结肠分泌增加,这表明上皮运输的固有变化或促进液体分泌的代谢产物增加。 观察到的促分泌素(例如主要的BA CDCA和细菌代谢物类胰蛋白酶)的增加表明,较高水平的微生物群相关分泌化合物可能会导致IBS-D分泌增加。 三组结肠活检样本之间对色胺的分泌反应缺乏显着差异,这进一步得到了支持,如果结肠上皮存在固有缺陷,这是可以预期的。

   先前的研究表明,BA吸收不良驱动了IBS-D的肠道分泌增加,但是在该研究中,继发性BA与原发性BA并存的增加并没有增加,这表明原发性BA的微生物生物转化减少可能至少部分地驱动了这种作用。通过进一步有针对性地整合多个宿主和微生物组数据层,确定了嘌呤代谢的宿主-微生物途径,这可能在IBS的病理生理中起重要作用。

研究意义

这是首次将次黄嘌呤与IBS发病机制联系起来,包括先前对动物模型进行的致生菌研究。 这说明了在人类中采用多组学测量以鉴定可能依赖于基因表达中人类特异性反应的潜在疾病机制的相关性。由于黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇(用于治疗痛风)和硫嘌呤(用于优化炎症性肠病治疗)的可用性,次黄嘌呤是有吸引力的药物靶标。

   该研究为将来的研究提供了多个新的治疗靶标。IBS-D患者中BA明显减少的微生物生物转化可以使用确定的微生物菌群进行治疗,同样,在IBS-C患者中,细菌SCFA和/或色胺的产生增加可能是可行的治疗策略。

   最后,在肠道内局部刺激微生物次黄嘌呤的产生或抑制黄嘌呤氧化酶将是一种增加腔次黄嘌呤的量而没有全身作用的新方法,并且可能对独立于疾病亚型的IBS有益。

 研究的局限性

研究存在一些局限性。本文主要关注结肠微生物组,但我们知道小肠可能在IBS症状的产生中起重要作用。 需要专门针对小肠微生物组的纵向研究来补充发现并增进对IBS的理解。

福利活动和技术推广

本文的浅宏基因组测序方案是针对16s分辨率和宏基因组高成本之间的一个折中方案,通过降低测序深度,但是物种的分辨率并没有低于一般宏基因组(普遍5~10G数据量)。
经过几个月的研发的测试,谷禾推出浅宏基因组测序分析服务,每个样本数据量不低于100万reads,不通过拼接组装,直接基于kraken2等kmer,或MetaPhlAn2等标记基因的参考基因组方法进行种属丰度分类。结合其到菌株的物种分类和丰度数据可较16s方案下的PICRUST更加准确的预测基因构成。周期在:2-3周左右,尤其适合粪便样本, 特别推荐,目前在推广,价格非常实惠,之比谷禾16s测序价格稍高一点,欢迎咨询和合作。

浅宏基因组分析内容

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菌群结合临床干预治疗案例分析

目前,关于肠道菌群的研究越来越多,相关科研文献数量每年递增。早期对微生物组的研究重点在于对微生物进行分类,使用临床前动物模型来了解表型等,而现有的研究更多地展示了肠道菌群的功能及其作用机制,推进基于菌群治疗技术的发展。

我们也有很多文章介绍了目前肠道菌群的最新研究进展,在向大家展示目前研究进展的同时,我们也一直着力于微生物组在临床上的应用。

这次,我们整理了一些谷禾数据库中关于菌群检测应用于多疾病临床辅助诊断的案例。

我们从常见的儿童疾病中选取了4例较常见的病例,分别是便秘,睡眠障碍,腹泻,自闭症。这些病例从临床症状诊断开始,结合肠道菌群检测结果进行有针对性的临床干预,取得了明显的康复效果。

案例一:便秘

孩子不吃饭,孩子不排便…这些对于家长来说都是比较头疼的事。宝宝排便情况一定程度上反映着身体健康状况。

我们知道,良好的肠道微生态环境有助于排便,改善结肠传输时间,改善便秘症状。因此,我们需要帮助孩子创建良好的肠道微生态环境。

家长也不用过于焦虑,只要通过合理调理,基本可以改善。我们选取了一个4岁患者的案例,来详细看下:

初次肠道菌群检测结果:

肠道菌群明显失衡,变形菌门(Proteobacteria)扩张,不动杆菌属(Acinetobacter)中约式不动杆菌滋生严重,比例达71.607%。

营养评估里面有明显缺乏项,如下:

临床菌群干预治疗

优先解决不动杆菌感染问题;

临床用抗生素治疗。

增补膳食纤维;

混合膳食纤维10g/天;

特定益生菌补充;

清淡饮食,控制饮食中的油脂、肉类总量, 引入粗纤维食材、蔬果等。

2个月后复查菌群,结果如下:

约式不动杆菌感染问题已解决;

菌群结构明显改善。

膳食纤维总量提升

短链脂肪酸合成正常

临床反馈:

便秘问题明显改善,目前1-2天一便,且形态气味正常。

情绪改善,注意力更集中。

体格发育明显,身上明显更结实。

目前再未发现腹胀、腹痛的情况。


案例二:睡眠障碍

对于宝宝来说,睡眠质量直接影响其身体健康和发育。有些睡眠障碍不仅给孩子身高、免疫力等发育带来影响,还会影响记忆力、智力等潜在发育,更是让家长深受困扰。

以下这个案例是一个11个月宝宝的睡眠障碍问题,进行菌群检测后发现营养缺乏严重,我们来看下具体情况:

初次肠道菌群检测结果:

肠道菌群明显失衡,韦荣菌属、Hungatella、戴阿利斯特菌属病理性滋生;

酵母菌感染。

炎症性肠病高风险。

膳食纤维缺乏、VD缺乏、氨基酸成分严重缺乏。

经菌群检测后,补测血液免疫指标,见抗链O超标,提示感染存在。

考虑到目前情况,未见肝功异常,且同时存在细菌、真菌异常。

临床菌群干预治疗

处理微生物问题;

抗生素治疗

益生菌补充;

由于患儿小龄,特定的益生菌组合;

维生素D补充;

氨基酸奶粉补充。

肠炎备选治疗方案。

临床反馈:

在用抗生素的当晚,近2月的睡眠障碍直接改善。

睡眠稳,仅见腹部咕噜声;无夜醒、无夜哭。且后无复发。

益生菌、VD、氨基酸奶粉补充后,大便正常、残渣消失;目前处香蕉软便状。

未到复查期,但身体已基本恢复正常。


案例三:反复腹泻

在医院每天都会有家长咨询关于宝宝腹泻的问题,宝宝的不正常便便让家长十分紧张,比如说突然开始腹泻,反反复复……

这时候有些家长情急之下根据以往的经验就开始给宝宝吃药,这是比较冒险的选择,如果不对症,容易引起宝宝肠道损伤。

有些家长怕宝宝接受各种检查不舒服,其实随着现代化医疗水平的发展,有很多检测项目可以选择。例如肠道菌群检测,下面这个就是关于4个月婴儿反复腹泻的临床案例。

初次肠道菌群检测结果:

肠道菌群多样性降低

链球菌感染、艰难梭菌感染;

炎症性肠病高风险;

病毒性腹泻、细菌性腹泻高风险。

膳食纤维缺乏、丙酸与丁酸缺乏、氨基酸成分严重缺乏。

临床菌群干预治疗:

处理微生物问题;

抗生素治疗

益生菌补充;

由于患儿小龄,特定的益生菌组合;

氨基酸奶粉补充。

营养以及特定维生素补充。

治疗后1个月后复查菌群,结果如下:

链球菌感染已解决,但艰难梭菌仍超标。

菌群结构明显改善;营养状态改善。

考虑到肠道症状的明显改善,与生长发育的改善。认定先前的肠道问题以链球菌感染为主,艰难梭菌为辅。

目前未见肠道问题且患儿明显改善,决定暂时对艰难梭菌姑息治疗。待患儿身体更佳时再行复查治疗。

临床反馈:

抗生素治疗4天腹泻止,一周后复查便隐血无。

抗生素治疗与益生菌补充后,消化正常,无腹泻,大便成形,但微臭。

益生菌、VD、氨基酸奶粉补充后,大便正常、残渣消失;目前处香蕉软便状。


案例四:自闭症

孤独症谱系障碍又称为自闭症,自闭症其实并不算罕见,《中国自闭症教育康复行业发展状况报告III》中的数据显示,在我国,基于比较保守的推算,自闭症发生率为1/100,其中儿童约占300万左右。

看起来1%的发病率,落到一个孩子,一个家庭上,就是巨大的阴影,多少父母在孩子确诊后崩溃地痛哭……

对于自闭症,虽然目前尚未有完全治愈自闭症的方法,但是早发现、早干预对于预后发展是非常重要的作用。自闭症治疗的黄金时段是1-3岁,一旦错过最佳时期,难度就加大了。

接下来我们这个案例是一个3岁的患者,在被诊断为自闭症的同时,也伴有一些其他症状。

初次肠道菌群检测结果:

报告中可以看到,肠道菌群失衡明显。

存在肺炎克雷伯式菌感染问题;戴阿斯特菌属病理性滋生。

营养状况差

短链脂肪酸合成异常。

经过特定的干预和菌群调理后临床反馈:

意识明显清醒,注意力集中。

能坐住,情绪好,无尖叫情况。

康复机构反应配合度高,进步大。

益生菌、膳食纤维等补充后,大便正常。目前处香蕉软便状。

氨基酸奶粉补充后,面色正常。

目前治疗后3个月,整体稳定。计划复查持续治疗。

肠道菌群临床应用治疗一般路径:

精准检测+精准干预应该是未来肠道菌群临床应用和发展的趋势,目前国家正在加大在肠道菌群研究上的科研资金和人才投入,肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作,将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合,科学和精准的推进临床诊疗的应用落地。 

本期分享的多例儿童临床案例展现了肠道菌群与临床相结合的一些应用和实践,未来随着数据和案例的积累,我们还会在更多科室和应用场景见到肠道菌群为临床提供多种视角和更精确化的干预方案。

感谢湖南省妇幼保健院和齐鲁医院提供的病例。

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大样本人群揭示肠道菌群与血压之间的关系

谷禾健康

最近,欧洲心脏病学杂志《European Heart Journal》发表了荷兰由阿姆斯特丹大学研究的最新成果:“Associations between gutmicrobiota,faecal short-chain fatty acids, and blood pressure across ethnic groups: the HELIUS study(不同民族群体间肠道菌群、粪便短链脂肪酸和血压之间的关系)”,这是首个评估不同种族肠道菌群组成与血压关系的研究。研究人员发现肠道菌群组成和血压之间存在一致的联系,而年龄和种族之间的解释差异很大。

摘要

文章主要调查了不同种族人群肠道菌群、粪便SCFA水平和血压之间的关系。研究人员纳入了来自6个不同种族的4672名受试者(平均年龄49.8±11.7岁,女性占52%)。使用16S rRNA基因扩增子测序对肠道菌群进行分析。利用机器学习预测模型评估菌群组成和室血压之间的关系。在相关性最大的亚组中,比较了200名收缩压较低或较高的受试者的粪便SCFA水平。结果表示,粪便微生物群组成可解释总收缩压方差的4.4%。对收缩压最好的预测因子有Roseburia spp.、梭状芽孢杆菌属、Romboutsia spp.和瘤胃球菌科。微生物群落组成的解释方差在荷兰人中最高(4.8%),但在南亚苏里南人、非洲苏里南人、加纳人、摩洛哥人和土耳其人后裔中很低(解释方差<0.8%)。在低收缩压的年轻的荷兰受试者中,粪便SCFA水平,包括醋酸(P<0.05)和丙酸(P<0.01)水平较低。

背景

高血压是心血管疾病发病率和死亡率的主要可改变危险因素,因此是全世界可预防死亡的最重要危险因素。原发性高血压的发病机制尚不完全清楚,目前被认为是遗传和心血管危险因素复杂的相互作用造成的。来自动物和人类研究的初步证据表明,肠道菌群组成和菌群衍生代谢物的水平,包括短链脂肪酸(SCFAs),都与血压(BP)有关。肠道菌群产生的主要代谢物是短链脂肪酸(SCFAs),这是膳食纤维在肠道发酵的最终产物。动物研究指出,通过肾脏和血管中的SCFAs受体介导,粪便中的SCFAs与血压之间存在直接联系。在人类研究中,证明粪便中SCFA水平与血压之间的关系的证据很少且粪便SCFAs的高低都与较高的血压有关。假设肠道菌群和SCFAs确实与高血压有关,这将为高血压的发病机制和治疗提供新的视角。

实验设计

受试者研究:

随机抽样年龄在18岁到70岁之间的人,按种族分层(荷兰人、南亚苏里南人、非洲苏里南人、加纳人、土耳其人或摩洛哥人)。只选择有可用的血压测量、体重指数(BMI)和粪便样本的参与者。所有参与者都被要求戒烟。体重指数根据身高和体重计算。在仰卧位休息至少5分钟后测量血压,使用经过验证的半自动振动装置连续测量的两次平均值。在静脉血标本中测定空腹血糖和肌酐水平,并使用CKD-EPI公式计算肾小球滤过率(eGFR)。从清晨尿样中测定尿白蛋白/肌酐比值,蛋白尿的定义为大于等于30 mg/mmol。糖尿病的定义是空腹血糖水平升高(≥7 mmol/L)或服用降糖药物。高血压定义为收缩压SBP >140 mmHg或舒张压(DBP)>90 mmHg或使用了降血压药物。

样本采集及16S rRNA扩增子测序

粪便样本采集后需在6小时内处理,如若不能,-20℃最多存放一天,在这期间必须转移至-80℃存放。在采集前一周内出现腹泻或在采集前3周内使用抗生素的参与者的样本不予使用。使用Illumina MiSeq测序16S rRNA基因的V4区来确定粪便微生物群的组成。

粪便短链脂肪酸测定方法

采用高效液相色谱(HPLC)紫外检测粪便中SCFA的含量。对于所有样品,在均质粪便冷冻干燥24小时后测定干重。由HPLC测量得到的所有浓度都根据每个样品的湿重和干重的差异进行了校正。

统计分析

使用机器学习模型来评估肠道菌群组成和血压之间的关系。对全部研究人群和按年龄(<50岁,>50岁)、性别和种族的亚组进行了分析。模型是使用迭代流构建的。在每次迭代中,数据集被随机分成包含20%的参与者的测试集和包含剩余80%的训练集。之后,严格在训练集内进行五次交叉验证,以拟合和优化模型超参数。最后在测试集上对得到的模型进行了评估。在每次迭代期间,两个随机变量被添加到预测器数据中作为基准。Mann-Whitney U检验比较高血压组和低血压组之间粪便SCFAs浓度和丰度。

主要结果

1.肠道菌群的组成与血压有关,而血压在不同种族之间存在很大差异。

a.解释了不同亚组中的肠道微生物组成百分比的变化对血压的影响。在整个队列中,基于肠道菌群组成的机器学习模型可以解释SBP和DBP的4.4%和4.3%的方差,而在年轻人、女性和荷兰人亚组中解释的差异最高。颜色表示解释方差的水平。Afr Surinamese:非洲苏里南人;DBP:舒张压;n.a.:解释这些模型的方差为负;Res:根据年龄,性别,BMI调整的残差;SA Surinamese:南亚苏里南人;SBP:收缩压。

b.不同亚群中微生物群落的香农指数与血压的相关性。(p):相关系数;p:相关性的显著性。在年轻人、女性和荷兰人亚组中显示出与血压的相关性更强。

c.预测到的前10个物种与收缩压的关联图(P<0.0 5,Spearman),除链球菌和克雷伯菌外,其余物种均与SBP和DBP均呈负相关。格子中的数值表示每个物种的相对丰度与收缩压(SBP)和舒张压(DBP)之间的相关系数。红色为负相关,蓝色为正相关,颜色越深,相关性越强。

d.在回归分析中,这些物种的影响效应介于SBP降低6.0 mmHg和升高3.0 mmHg之间,大多数物种的效应大小随着丰度的增加而增加。Roseburia spp对血压的绝对影响最大:中/最高值与收缩压分别为2.3 mmHg (95%CI 1.2-3.5)和6.0 mmHg (95%CI 4.9-7.1)。

Crude model:粗略模型(根据年龄和性别进行校正);Full model:对体重指数、吸烟、使用降压药和糖尿病病史进行额外校正,校正BMI和其他协变量后,效应影响减弱到2-4 mmHg,这表明BMI只是造成这种影响的部分原因。

2.虽然产生SCFA的微生物与较低的血压相关,但粪便中SCFA水平的增加与较高的血压相关。产生SCFA的微生物与粪便SCFA水平呈负相关。因此推测,较高的SCFA上调了肠道对SCFA的吸收,从而导致粪便中SCFAs排泄水平相对较低。

将荷兰参与者的年龄、性别和BMI进行配对,结果有100名参与者的收缩压较低,100名参与者的收缩压较高,对这200名受试者进行高、低血压(BP)与短链脂肪酸(SCFA)水平的比较(盒形图),Mann-WhitneyU统计差异(P<0.0 5)。低收缩压受试者粪便中醋酸(P=0.022)和丙酸(P=0.006)水平显著降低,丁酸水平也有降低趋势(P=0.072)。此外,粪便SCFA水平与前10位物种呈负相关,与SBP、DBP呈正相关(关联图)。

结论

这是首个评估不同种族肠道菌群组成与血压关系的研究。研究人员发现肠道菌群组成和血压之间存在一致的联系,而年龄和种族之间的解释差异很大。观察到的产生SCFA的微生物与血压之间的关联,为SCFAs在血压调节中发挥作用的假设提供了进一步的证据。研究人员认为未来在研究肠道微生物区系与血压的关系时应该考虑到种族差异。用SCFAs进行干预研究,可以更深入地了解这些代谢物对血压的潜在机制。

欢饮关注谷禾健康,专注做肠道菌群检测

最新研究进展|肠道微生物组在改善抗癌治疗效果方面的强大作用

世界卫生组织(WHO)已将癌症确立为一种全球威胁,每年夺去大量生命。 仅在2018年,它就造成960万人死亡,是全球第二大死亡原因。癌症仍然是主要的健康灾难。

最近的研究已指出人类共生肠道微生物群参与调节化学疗法和免疫疗法的结果。 它主要是通过调节药物的代谢和宿主免疫反应来实现的。

癌症的治疗方式探索

在过去的十年中,在诸如外科手术,化学疗法,放射疗法,免疫疗法和激素疗法之类的针对癌症的治疗方式的进步上的不懈而巨大的努力已经成功地改善了大多数患有该疾病的个体的临床结果。

然而依然会发现许多不利因素,例如,肿瘤复发和转移的频率增加以及新兴的癌症耐药性,此外,大多数抗癌药物对正常细胞仍具有攻击性。这些都影响了生活质量,且癌症患者的死亡人数仍然居高不下。

我们需要对肿瘤发生基础的多因素病因有更清楚的理解,这有助于增强抗癌治疗的有效性。值得关注的是,一些研究表明,人体中存在的微生物是致癌作用的关键决定因素,可以影响癌症的发生,进展,最重要的是对治疗的反应。

人体微生物组

人体是数万亿种微生物的生态家园,它们与宿主健康的维护密切相关。诺贝尔奖获得者约书亚·莱德伯格(Joshua Lederberg)于2001年将这样的微生物群落称为“微生物组”。

微生物遍布全身,其中肠道微生物群是最受欢迎和研究最深入的系统。人的肠道微生物主要包含细菌,病毒,真菌,古细菌和小型原生动物的异质等。

最新研究强调了肠道菌群对宿主健康的不同作用。 肠道内的微生物通过调节大量的基本生物学过程,在宿主系统内提供保护并维持体内平衡。 这些可能包括监测上皮的发育,营养吸收,代谢功能和先天免疫反应,包括免疫细胞的活化和成熟,防止全身性渗透和肠道病原体排出。

相反,对这种自然存在的原有菌群的扰动,被称为微生物失调,与各种病理状况有关,例如糖尿病,肥胖症,炎性疾病,代谢综合症,肝硬化甚至各种癌症。

肠道菌群对健康的作用

宿主和肠道微生物群共同努力的结果是,全身功能(如能量平衡,营养,代谢,认知功能,心血管功能,昼夜节律,炎症,先天性和适应性免疫)之间的微妙平衡。

肠道菌群的各种成员,包括拟杆菌属,乳杆菌属和双歧杆菌属,与某些食物的消化密切相关。肠道微生物群除了影响脂类和蛋白质的稳态以及必需营养维生素的合成外,还有助于维持能量平衡。

此外,肠道体液和细胞黏膜免疫系统的正常发育是由肠道菌群分泌的代谢物和信号分子介导的。

肠道微生物群可调节多种生理功能

肠道微生物通过调节大量的系统功能,在维持宿主正常健康方面起着关键作用。它对中枢免疫系统、消化系统和其他系统有很大的贡献。肠道微生物群本身会受到多种外部因素的影响,如饮食、抗生素的使用和不同的治疗模式。这种修改反过来又会影响其监管功能。

随着宏基因组学以及涉及下一代测序(NGS)和16S rRNA扩增子计算分析的多学科方法的出现,人们对肠道微生物组多样性和丰富度有了更多的了解,宏基因组测序已揭示癌症患者中微生物群落的显著改变。

癌症中微生物群的变化

胃癌:

从胃癌患者提取的组织中检测到厚壁菌、变形菌、放线杆菌和梭杆菌。此外,胃癌症患者表现出21个细菌类群的显著富集,包括核梭杆菌、微小微胞菌、血管紧张链球菌和消化链球菌口炎,并减少了10个分类群。

胰腺癌:

一项宏基因组研究还表明,口腔中存在嗜血杆菌、卟啉单胞菌、瘦肉杆菌和梭杆菌属物种与胰腺癌的风险增加有关。

16srrna基因测序预测卟啉单胞菌、放线菌、奈瑟菌、链球菌、类双歧杆菌和梭杆菌在胰腺癌的发生发展中起重要作用。

结直肠癌:

研究表明,大肠埃希菌、脆弱类杆菌和厌氧消化链球菌具有致癌潜力,可诱导遗传毒性应激、胆固醇生物合成和激活Th1免疫反应。宏基因组分析发现,在结直肠肿瘤患者中,除了明显的病毒组特征外,微小单胞菌、消化链球菌、梭杆菌和卟啉菌都有明显的积累。

另有更详细的研究表明,CRC相关菌群可分为三种不同的模式。

肝细胞癌:

肝癌发生发展涉及慢性肝细胞死亡、炎症和肝组织修复诱导的纤维化等多个阶段。肠道菌群的变化趋势如下:

注:HCC-肝细胞癌;HBV-HCC: 乙肝感染引起肝细胞癌;HCV-HCC: 丙肝感染引起肝细胞癌;NV-HCC: 非病毒性肝细胞癌

癌变起因于肠道微生物群的生态失调

良好平衡的肠道微生物群对健康生活十分重要。而肠道微生物群的失调会加剧不同癌症的致癌发展。

几项使用无菌小鼠模型的临床前研究揭示了肠道微生物组通过不同机制在癌症发生和进展中的作用。

肠道微生物群积极参与肿瘤的发生和发展


Chattopadhyay Iet al,Cancer Biology, 2020

癌症的发生是一个动态的过程,许多内在因素促成了它的发生。肠道微生物群在决定转化细胞的命运方面起着至关重要的作用。微生物失调可能会促进肿瘤的发生,并导致肿瘤转移。

促癌微生物最突出的例子是幽门螺杆菌,它会感染胃并刺激胃癌的形成。幽门螺杆菌是唯一获得IARC认可的I类人类致癌物的细菌。 其主要作用方式包括分泌毒力因子,主要是空泡细胞毒素A(vacA)和细胞毒素相关基因A(CagA).

这些已被证明可以激活致癌途径,从而异常转化细胞增殖,细胞周期转变和细胞死亡。 可以诱发癌变的其他间接机制包括氧化应激的产生。

这有助于促进突变的基因组不稳定性和宿主炎症和免疫反应的操控,从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视. 例如,幽门螺杆菌和粪肠球菌成功诱导氧化应激,从而导致基因组损伤并最终导致肿瘤发生。

参与肿瘤发生的肠道菌群列表

其他毒素,例如大肠杆菌产生的大肠杆菌杆菌毒素和细胞致死性扩张毒素(CDT)表现出DNase活性,为DNA损伤铺平了道路,最终导致异常的细胞周期,基因组攻击和致瘤性进展。肠杆菌科的Colibactin类似地在宿主细胞中诱导DNA双链断裂。

致病性弗氏志贺氏菌是肠道微生物的另一个例子,其酶肌醇磷酸磷酸酶D(IpgD)和半胱氨酸蛋白酶样毒力基因A(VirA)介导宿主p53降解。

另一方面,梭菌梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)参与胆酸向脱氧胆酸(DCA)的转化,所述脱氧胆酸起肿瘤诱导剂的作用。DCA还参与了花生四烯酸的释放,花生四烯酸被COX-2和脂氧合酶转化为炎症分子前列腺素和DNA损伤剂活性氧(ROS).

粪肠球菌可促进细胞外超氧化物(O2-)的产生,从而引入DNA双链断裂和点突变。

某些炎性细菌,例如沃兹沃氏菌(Bilophilia wadsworthia)参与了肿瘤诱导剂的生成,例如牛磺胆酸。

核梭状芽孢杆菌的FadA通过凝集素和宿主上皮细胞的E-钙粘着蛋白的结合诱导β-连环蛋白。β-catenin的核易位通过激活c-MYC癌基因诱导细胞增殖。

具核梭杆菌的另一种细菌致病因子Fap2抑制T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的作用,从而阻止了髓样抑制细胞在肿瘤部位的募集。

在免疫系统中,肠道菌群如何调控?

肠道菌群通常有助于产生短链脂肪酸(SCFA),例如甲酸,乙酸,丙酸和丁酸。这些SCFA通常参与多种生理功能,例如激活G偶联受体,抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)以及将T细胞分化为效应T细胞(例如Th1和Th17细胞),从而赋予整体抗肿瘤功能。 

肠道菌群负责循环中性粒细胞的成熟以及循环单核细胞的昼夜波动。通过分泌白介素(IL)-10和转化生长因子(TGF)-β参与促炎反应下调的调节性T细胞(Tregs)也被某些肠道菌群激活。例如,脆弱的共生拟杆菌(Bacteroides fragilis)有助于Treg细胞的成熟和抗炎细胞因子IL-10的分泌。

重要的是,丁酸和丙酸参与了CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞的调节表达,而CD8+ 细胞毒性T淋巴细胞是抵抗肿瘤活性的主要哨兵。已知微生物配体的产生会诱导核因子κB(NF-κB)的活化,从而驱动促炎性细胞因子,例如肿瘤坏死因子(TNF)-α或IL-1的分泌。共生菌在肠道内的定植还导致了来自Paneth细胞的重要抗菌肽的表达。

脂多糖(LPS)和肽聚糖是革兰氏阴性细菌外膜的重要组成部分,它们通过激活宿主Toll样受体(TLR)导致肠道免疫调节,而Toll样受体主要由肠上皮细胞和树突状细胞表达(DC)。这些TLR积极参与介导针对肿瘤细胞的T细胞反应。

除此之外,细菌产物诱导IFN-γ的表达,从而影响中性粒细胞的存活和成熟。低水平的细菌LPS可能会对髓样细胞的活化产生巨大影响,从而引发增强的炎症反应。

更具体地说,细菌产生的吡哆醇可用于刺激宿主免疫监视。几种活细菌,如果摄入足够的量,它们能够给宿主带来健康益处,因此可能发挥益生菌的作用。此类益生菌微生物有助于保护宿主肠道稳态,并在很大程度上调节宿主生理和免疫力。这些结果揭示了健康肠道微生物群的日常功能,这是维持宿主内正常内环境平衡的必要条件。

探讨肠道微生物在化疗调控中的重要性

一些证据清楚地表明,调节肠道菌群可以提高治疗效果,减轻化疗药物的副作用。

肠道菌群对化疗药物疗效和毒性的调节作用


Chattopadhyay Iet al,Cancer Biology, 2020

上表总结了几种常用的治疗各种恶性肿瘤的化疗药物及其与肠道微生物的关系。

细菌通过多种机制影响化疗药物和免疫检查点抑制剂的疗效,如下图:

肠道细菌调节抗癌药物疗效的机制

微生物代谢产物与癌症

微生物转化的代谢物一旦进入循环,就可以到达人体内遥远的器官,影响那里的癌症发生。例如,在肝癌中,肠道定植者代谢胆汁酸,胆汁酸经过再循环,调节免疫细胞向癌区募集。

肠道微生物的雌激素代谢也改变了绝经后妇女患乳腺癌的风险。肠道失调加上分泌β-葡萄糖醛酸酶的微生物水平增加,如瘦肉梭菌和球菌,显著激活雌激素受体,刺激靶细胞(主要是乳腺和子宫内膜)的细胞增殖。雌激素摄取的增加与乳腺癌的发生直接相关。

肠道微生物群的变化是否会导致癌症的发生,或者致癌转化是否会刺激微生物组的这些变化,仍然是个模棱两可的问题,因此需要进行深入的研究。

细菌素是主要由所有细菌核糖体合成的阳离子肽。癌细胞膜的主要负电荷使细菌素优先结合到癌细胞而不是健康细胞上。

革兰氏阴性菌的细菌素分为微球菌素、大肠杆菌素和泰洛霉素。牛链球菌HC5的牛维素HC5抑制MCF-7等乳腺癌细胞的生长。

大肠杆菌和其他肠杆菌科合成的大肠杆菌素,特别是大肠杆菌素E1和A,可以抑制乳腺癌细胞系MCF7、ZR75、BT549、BT474、MDAMB231、SKBR3和T47D等多种乳腺癌细胞株的生长,对结肠、骨和子宫等恶性肿瘤也有抗肿瘤作用。

肺炎克雷伯菌分泌的大肠杆菌素microcin也具有很好的肿瘤抑制和凋亡功能,在Jurkat、HeLa和结直肠癌细胞系中都有观察到。然而,它对正常细胞没有任何毒性。

对HeLa和HT29细胞株特异性的细胞毒性作用与从Pediococcus acidlicati中提取的pediocin有关。

细胞溶血素A是一种细菌毒素,可引起胱天蛋白酶介导的细胞死亡。用大肠杆菌或鼠伤寒沙门氏菌治疗的小鼠,可以产生细胞溶血素A,已经显示出很有前景的抗癌机制。

同样,革兰氏阳性菌的侧凸蛋白10(LS10)对MCF-7乳腺癌细胞的抑制活性最高。

此外,Nisin是世卫组织批准的乳酸乳杆菌Ⅰ类细菌素,可显著抑制人肝细胞癌、头颈癌和乳腺癌细胞的侵袭和转移。

铜绿假单胞菌产生的一种含铜金属蛋白Azurin(14kda,128个氨基酸),通过抑制肿瘤细胞中cop1介导的泛素化和蛋白酶体降解,增强p53的细胞内稳定性。Azurin对乳腺癌细胞株MCF7、ZR-75-1、T47D、MDA-MB-157、MDD2和MDA-MB-231也具有潜在的抗癌活性。

此外,肺炎链球菌分泌的Pep27anal2可诱导胱天蛋白酶非依赖性和细胞色素依赖性凋亡,从而显著阻断白血病、胃癌和乳腺癌细胞系的细胞增殖。

肠球菌产生的Entap对三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231具有良好的抗增殖活性。

白喉毒素(DT)由白喉棒状杆菌产生。交叉反应物质197(CRM197)是白喉毒素的无毒突变体,通过与肝素结合的表皮生长因子结合促进细胞凋亡和抑制血管生成,从而抑制人肾上腺皮质癌的增殖。CRM197和顺铂的组合方法触发胶质瘤细胞凋亡介导的死亡。

肉毒梭菌的A型肉毒毒素(BoNT-A)通过激活程序性细胞死亡阻止前列腺增生的生长和增殖。这些研究代表了一些在肿瘤发生中具有独特抑制作用的微生物代谢物的显著例子。

研究模型的运用

临床前小鼠模型和癌症患者的测序数据是微生物组学研究中有价值的工具,有助于癌症患者新疗法的开发。

临床前小鼠模型是在没有微生物(无菌小鼠)或存在有限数量的微生物(抗生素治疗)的情况下剖析特定细菌机制的有价值工具。

然而,由于选择偏差等局限性,这些临床前模型无法完全重现人类肠道微生物群与癌细胞之间的相互作用。抗生素治疗可能选择耐药菌或促进真菌生长,这与实验结果相混淆。

其他因素,包括居住环境、饮食和遗传背景,也会影响小鼠体内的微生物群落及其与肿瘤细胞或抗癌药物的相互作用。为了补充这些临床前模型,癌症患者的测序数据在抗癌治疗前后根据宿主基因组、代谢组和免疫谱进行检查。

总之,小鼠模型和人类测序数据的META分析为肠道微生物群和癌症治疗之间的关系提供了见解。通过选择性地用噬菌体靶向癌相关细菌、通过施用益生菌或进行FMT来调节肠道微生物群,可以重塑肿瘤微环境和宿主免疫反应,从而增强抗癌药物的疗效,改善癌症患者的预后。

抗生素的作用

抗生素用于治疗多种疾病,从常见感染到更严重和更严重的疾病,清楚地说明了抗生素在我们日常生活中的重要性。

抗生素对于预防术后或免疫功能低下患者的致病微生物的生长极为有用,然而,不加控制地使用抗生素可能会在不同程度上改变我们的肠道共生菌群。这有时可能会对健康造成有害影响。

多项研究表明,由于抗生素的使用,免疫治疗的益处可能会大大中断。艾哈迈德等人研究表明在抗PD-1治疗期间使用抗生素会对患有各种癌症的个体的治疗结果产生不利影响,包括黑色素瘤、头颈部癌、肺癌、肾癌、肝癌和尿路上皮癌。

事实上,没有接受任何广谱抗生素治疗的病人完全受益于免疫治疗。根据Huemer等人的观点抗生素和免疫检查点抑制疗法的引入削弱了免疫治疗的益处。然而,也有一些相互矛盾的报道,表明在这方面计划周密的临床试验对于阐明抗生素和免疫治疗之间的确切联系是非常重要的。

益生菌、合生元、益生元等对癌症的作用

益生菌参与改变肠道微生物群,增强肠道屏障的完整性,抑制致病菌的生长,并降低原癌物质的代谢。

一些临床前研究和临床试验已经确定了益生菌在改善传统肿瘤抑制模块的风险、严重程度和相关毒性方面的整体功能。给癌症患者服用益生菌的主要目的是重新填充受损的肠道微生物群,恢复微生物群落的正常功能。

一项针对CRC患者的前瞻性干预研究显示,嗜酸乳杆菌NCFM和乳酸双歧杆菌Bl-04的使用改变了患者的微生物特征。益生菌增加了产生丁酸盐的细菌(例如粪杆菌属和梭状芽孢杆菌)的数量,同时降低了CRC相关属(包括梭菌属和消化链球菌)的数量。

除了改变微生物特征外,研究表明益生菌还可以抑制癌症的发展。

益生菌在抗癌反应和治疗中的作用

尽管益生菌通常是安全的,但在免疫功能受损的癌症患者中引入益生菌,有时可能会促进机会性感染的潜在风险和抗生素耐药性的转移。

大多数益生菌产品是从乳酸产生菌(LAB)中获得的,它们属于乳酸杆菌和双歧杆菌。酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌已被证明能增强肿瘤细胞的凋亡。鼠李糖菌GG株还具有抗胃癌和结肠癌细胞的增殖作用。

展望未来

人类肠道微生物组是遗传多样性不可缺少的资源来源,是宿主免疫系统的重要组成部分,是调节代谢、影响药物相互作用和疾病结果的功能实体。

肠道微生物的双重作用体现在其诱人的益生菌和有益的特性上,它们可以预防或治疗某些疾病,而肠道微生物的失调似乎是癌症等疾病发展的关键决定因素。

目前正在进行的临床试验主要关注肠道菌群在治疗不同癌症中的作用,如下表:

这些数据清楚地强调了癌症患者在接受不同的抗癌治疗策略时所遇到的各种临床挑战。同时也指出了共生微生物在避免这些并发症方面的潜在用途。

应用微生物组学诱导抗肿瘤反应在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。益生菌/抗生素与手术、放疗和化疗的组合方法可能被认为是未来新的抗肿瘤策略。

 结 语 

目前,大多数与微生物组效应有关的研究都是在小鼠肿瘤模型上进行的,在人类身上的重复性是一个需要深入研究的领域。

了解微生物组特征和个体微生物特征可能有助于个性化治疗。微生物组学领域的研究进展为宿主和微生物群之间复杂的相互作用,调节癌症发生带来大量信息,可以说是挖掘出了一座金矿。

控制肠道微生物群可以推动癌症系统朝着理想的方向发展。确定化疗和免疫治疗药物、肠道微生物和宿主之间复杂的相互作用途径,以及我们对系统性微生物致癌作用的进一步理解,可能会为癌症的管理和控制带来前所未有的机遇。

最近的研究结果支持微生物标志物或肠型在癌症诊断和预后方面的潜力,噬菌体疗法在靶向输送癌症药物方面的潜力,以及FMT或益生菌在重塑肿瘤微环境或增强抗癌免疫方面的潜力。

而延长患者寿命,改善患者生活质量的合理解决方案可能在于我们能够利用微生物群对癌症进行控制及长期管理。

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【 参考文献 】

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儿童时期的饮食模式及其对肠道菌群的影响-亚洲人群的过敏分析

谷禾健康

在世界各地,包括亚洲,特应性疾病的患病率已经上升。这一增长与快速的城市化和相关的生活方式变化相吻合,如抗生素过度使用、超卫生的生活条件、气候变化和空气污染。从传统饮食向西化饮食的转变会引起肠道微生物群的组成和功能变化,并被认为是发展中国家“西方生活方式”疾病发病机制的基础。一项涉及从东南亚移民到美国的亚裔少数民族的大型队列研究表明,生活在西化环境中与肠道微生物多样性、本土肠道菌群物种和植物纤维降解功能的丧失有关。这些变化可能与亚洲传统饮食中普遍存在的主要植物性食物的摄入减少有关,或者与西化饮食中的基质纤维总体缺乏有关。

亚洲传统饮食的特点和降低特应性风险的潜在机制

特应性疾病(atopic diseases)主要包括特应性皮炎、变应性鼻炎以及哮喘,属于遗传过敏性疾病,即过敏性体质对环境中常见抗原产生IgE类抗体应答的倾向性,是特应性疾病的发病基础。

传统饮食与西化饮食对肠道微生物群的影响及其与特应性皮炎的关系在非洲已有报道儿童。流行病学有证据表明,坚持传统的地中海饮食是以大量食用水果、蔬菜为基础的,怀孕和儿童时期的鱼和橄榄油对儿童哮喘和过敏性疾病有有益的作用,但结果是矛盾。肠道微生物群和代谢组学研究证实,高水平食用符合地中海饮食的植物性食品与肠道中纤维降解微生物和短链脂肪酸(SCFA)生成有关。有趣的是,生活在英国的亚裔移民儿童,如果他们保持一种独特的亚裔饮食,他们患支气管高反应性的风险比那些采用西化饮食的儿童要低。这个保护作用呈剂量依赖性,与地中海饮食或饮食类型的SCFA产量和依从性水平之间的正相关一致。

与地中海和西方饮食相比,传统亚洲饮食的另一个显著特点是大豆和豆制品(如豆腐、味噌和纳豆)的摄入量较高。大豆食品富含益生元、益生菌、非动物蛋白、不饱和脂肪和高含量的多酚,被认为具有抗氧化、抗炎和抗过敏特性。在人类和动物的研究中,食用大豆增加了双歧杆菌和乳酸杆菌的水平,并抑制了肠道中潜在的致病肠道菌群。大豆异黄酮-染料木素和大豆苷元在小鼠模型中有预防花生过敏和过敏的作用。功能性食品也是传统亚洲饮食不可或缺的一部分。泡菜(泡菜)、大黄(凝乳或酸奶)以及豆豉(发酵大豆)分别是中国、韩国、印度和马来群岛的本土发酵食品,它们有助于丰富多样的、富含益生菌的饮食。

关于亚洲国家儿童肠道微生物群和饮食模式的研究数据很少,主要来自东亚、东南亚和南亚人群。一般来说,城市化或西化饮食中动物蛋白、糖和脂肪含量高与拟杆菌的优势有关。相比之下,传统的农村饮食与普雷沃氏菌(Prevotella)的增加有关,普雷沃氏是一种祖先发酵的细菌,擅长复杂的碳水化合物代谢和SCFA的产生。食物过敏,特别是树坚果和花生过敏与类杆菌过度生长相关,与普雷沃氏菌呈负相关,而IgE介导的牛奶过敏儿童拟杆菌相对丰富。

微生物源性SCFAs,特别是丁酸盐,对特应性有内在的抗炎和免疫调节作用。正如儿童和牧场队列研究所证明的,高丁酸水平的婴儿不太可能发生特应性敏化,而在斑贴和糖尿病免疫研究中,患有湿疹的婴儿丁酸盐水平降低。饮食干预旨在增加SCFA产生菌群和丁酸盐浓度,这是一种有吸引力的减少过敏的策略风险。这个可包括高消耗的丁酸基料,如抗性淀粉、含丁酸盐的食品(如南亚烹饪中使用的酥油或澄清黄油),以及活的生物疗法。在牧场研究中,食用酸奶(每100克酸奶中含有0.1克丁酸盐)且一岁时粪便中丁酸盐含量高的婴儿在6岁时被发现不会对食物和吸入性过敏原过敏。

目前有些国家新的过敏预防护理标准正在形成,其基础是提倡有意识地接触过敏原以诱导免疫耐受。建议包括在4-6个月大时及时引入潜在致敏蛋白,并为所有婴儿(包括有可能患上特应性疾病的婴儿)提供饮食多样性。后者促进肠道微生物多样性,并增加代谢底物的可用性,以支持SCFA生产物种在婴儿肠道中的优先生长。当补充喂养期间引入新的食物时,婴儿肠道微生物群迅速扩张,进而引发强烈的T调节细胞生成或“断奶反应”。在这一关键时期,如果错过断奶反应,可能会导致免疫系统的病理印记,并增加宿主对日后过敏性炎症的易感性。

目前从观察性研究中获得的证据提供了有说服力的推论来支持“饮食-微生物群-疾病”假说,但在指导临床实践方面存在固有的方法论局限性。需要设计良好的人体干预试验来确定饮食和过敏风险之间的因果关系,并解决饮食干预的剂量、时间、持续时间和频率。由于具有不同微生物组学特征和危险表型的个体对饮食干预的反应可能不同,还需要使用集成多组学方法进行的未来研究,因为具有不同微生物组特征和风险表型的个体对饮食干预的反应可能不同。

更好地了解祖先肠道微生物群的特征及其与营养成分和宿主特应性状况的关系,可能会为提供新颖的干预措施,其中包括新一代的益生菌和益生菌食物来重新填充或保存亚洲微生物组。 在精准营养研究方面取得足够进展之前,采用文化适应饮食策略来调节儿童肠道菌群可能是减轻特应性风险的合理方法。

主要参考文献:

Ismail IH, Lay C, Majid NH, et al. Dietary patterns in childhood and their effect on gut microbiota – an Asian perspective on atopy risk [published online ahead of print, 2020 Aug 26]. J Allergy Clin Immunol. 2020;S0091-6749(20)31175-1. doi:10.1016/j.jaci.2020.05.057

Mahdavinia M, Rasmussen HE, Botha M, et al. Effects of diet on the childhood gut microbiome and its implications for atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(4):1636-1637.e5. doi:10.1016/j.jaci.2018.11.034

Masilamani M, Wei J, Bhatt S, Paul M, Yakir S, Sampson HA. Soybean isoflavones regulate dendritic cell function and suppress allergic sensitization to peanut. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(6):1242-1250.e1. doi:10.1016/j.jaci.2011.05.009

De Filippis F, Pellegrini N, Vannini L, et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut. 2016;65(11):1812-1821. doi:10.1136/gutjnl-2015-309957

献给七夕|微生物和您的爱情生活

谷禾健康 

假设你能看到人体内所有的基因,你应该会感到震惊。他们中只有1%是人类。另外99%属于细菌、酵母、病毒和微小的原生动物。这些微生物被称为微生物群,它覆盖着你的全身内外。

可以说,潮湿温暖的肠道环境是地球上最拥挤的空间之一。它容纳了大约上千种不同的微生物物种,其所含基因远超过我们的人类基因。

肠道微生物与我们相依相伴

神奇的是,这些微生物及其基因会影响我们的爱情生活,帮助我们像应用程序一样挑选相配的伴侣。取决于你的微生物群状态,这可能是好事,也可能是坏事。

人类可能需要花费数千年的时间才能改变基因,但是微生物可以在20分钟左右的时间内产生新一代的基因泵送的同胞细胞。然后微生物围绕着我们发展进化圈,古老的防御体系,我们的身体要不断为这些变化的微生物创造环境。

因此,在原始时代的某个时候,我们募集了有益的细菌来保护我们免受致病菌的侵害。在潮湿和温暖的环境中,微生物通过抵抗病原体来保护我们,这种关系使我们在充满病原体的世界中成长[1]。

这种共生有多重要?所有的动物都不遗余力地将选定的微生物传给它们的孩子,例如小马会去吃马妈妈的便便,因为它需要摄取母亲粪便中的微生物。

在人类中,产道为早期微生物的形成提供了的途径。母乳中含有的细菌会进一步建立婴儿的初始肠道微生物群。母乳甚至含有专门为喂养这些微生物而生产的益生元。

然而,我们的肠道微生物(统称为微生物群)也有自己的需求-并且他们知道如何满足。

微生物是情绪和行为操纵器

令人惊讶的是,微生物可以产生人类神经递质,包括多巴胺和5-羟色胺,这是目前抗抑郁药物最流行的两个目标。微生物也会产生激素和脂肪酸,所有这些都是有效的情绪操纵器。

再加上细菌毒素和微生物,对他们的宿主有着强大的控制能力。你是不是认为自己有意识地决定爱吃甜食?不,很可能你的微生物才是真正的甜食渴望者,并且你的欲望已经被塑造成可以满足它们的欲望。

事实是,肠道微生物并不是我们的“朋友”,它们是我们共同用餐的伙伴,但随时都可以帮助我们。

它们都有自己的食欲:酵母渴望糖;拟杆菌属(Bacteroidetes)会喜欢脂肪;普雷沃特菌属则比较喜欢碳水化合物;双歧杆菌是纤维爱好者。

它们都有自己的方法来讨好自己喜欢的,使用两种基本技术的变化来影响我们的食物选择[3]。

如果我们不给它们想要的东西,微生物就会产生毒素,使我们感到不舒服,因为他们知道如何使我们痛苦。

微生物通过改变我们的味蕾,增加阿片和大麻素受体以及产生神经递质(如多巴胺和5-羟色胺)来增加我们对食物的渴望。也是因此他们也知道如何使我们快乐[4]。

如果微生物能够指导我们的行为,那么他们还能做什么?从微生物的角度考虑,为了扩大其领土,它们可能会驱使我们更多地社交。从微生物的角度来看,有什么比亲吻,握手或拥抱更好的传播途径呢?

从果蝇开始的研究

以色列2010年的一项研究将一批果蝇分成了两组。他们给一组喂以糖蜜为食的饮食,另一组为淀粉。每组都建立了合适的微生物群,经过精心调整以消化各自的饮食。

然后,他们在交配室中把这四个混合在一起(每组取一对)。一个交配室实际上只是一个很小的塑料碗,上面有透明的盖子,这样研究人员就可以算出性行为。

具有相同微生物群的果蝇更有交配意向

尽管所有果蝇之间都可以完全通行,但他们还是希望与具有相同微生物群的果蝇交配[5] 。

从几十代来看,果蝇一直生活在自己的群体中,基本上是两个独立的物种。那么有人问,怎么知道这是由于微生物引起的,而不仅仅是呼吸中有糖蜜的气味?答案很简单:当研究人员给果蝇使用抗生素杀死其微生物群时,他们的偏好就消失了。

细菌不会产生性信息素,但会调节其信息素

首席科学家 尤金·罗森伯格(Eugene Rosenberg)说:“共生细菌可通过改变性信息素(sex pheromones,在哺乳类动物中通过唾液,汗液和尿液释放)水平来影响果蝇交配偏好。细菌不会产生性信息素,但会调节其信息素。” 

信息素是一种神秘的化学物质,可以起性吸引剂的作用。昆虫会嗅到其中的单个分子而飞走数英里。它显示了微生物群对于交配选择的重要性。

 研究从果蝇走向人类 

罗森伯格在后续论文中提到,蝇类并不是唯一被微生物操纵配偶选择的动物:“细菌对人类和其他动物的嗅觉有影响,而嗅觉是选择性伴侣的重要输入。” 

可以这样理解,你的细菌将皮肤油脂转化为属于你自己的脂肪酸混合物,从而决定了你的气味。这是你的“特定味道”。

罗森伯格及其小组进一步推测,婴儿的抗生素治疗可能会影响这种情况,并可能导致菌群的流失和产生不同的气味[6] 。

早期使用抗生素会影响未来的爱情生活?这种猜测令人担忧,但罗森伯格认为,通过谨慎地在抗生素使用后重新繁殖微生物群,这种情况可能会逆转。

微生物和激素

从客观上看,性有时让人满头大汗,但我们还是设法克服了这一点。细菌也可能通过操纵我们的激素发挥作用。

就像动物一样,微生物利用激素彼此交流[7] 。这些化学物质可以帮助我们改善性生活。例如催产素,参与保持身体健康,也和快速愈合有关,但它也在社会关系中发挥作用。催产素是“荷尔蒙激素”,它可以帮助我们忽略性的不便,得以繁衍后代。

这对微生物来说,也是一个巨大的胜利,因为性可以帮助它们找到新的人类领土。接吻可以使它们的生活更美好:亲密接吻每秒可在参与者之间转移800万细菌[8]。

摄入益生菌如罗伊氏乳杆菌可提高体内催产素的水平[9]。看到这,你是不是想赶紧去买益生菌补充剂了?别急,高纤维食物也可以提高自己的罗伊氏乳杆菌水平。

嗅出灵魂伴侣

伴侣的选择还受微生物自身免疫系统的影响。主要的组织相容性复合体(MHC)由免疫蛋白组成,这些免疫蛋白为我们每个人提供了独特的气味特征。MHC蛋白是通过与微生物接触而产生的,代表了与病原体战斗的浓缩版本。

从理论上讲,我们无意识地选择了拥有完全不同的MHC的伴侣。这意味着将补充我们自身,有效地使我们对病原体的抵抗力加倍。

当你选择一个具有兼容的MHC特性的伴侣时,它们会让你闻起来很友好。如果你有孩子,他们就会在健康的微生物群上有一个良好的开端。

已婚夫妇如何影响彼此的身体健康

已婚或同居伴侣可以在很大程度上影响彼此的压力水平,情绪和健康行为方式。这意味着配偶不快乐或不健康,或敌对婚姻会让你更不健康。

当然另一方面,你的伴侣可以起到积极的作用,让你更活跃,减轻体重或减少饮酒,从而有可能改善您的身体健康。

一个最近的评论文章俄亥俄州立大学的Janice Kiecolt-Glaser及其同事的研究表明,婚姻互动,配偶情绪和生活方式习惯对健康的影响可能是通过肠道来介导的[10]。

最近,研究人员已更加意识到人体中,肠道是与大脑,免疫系统和心血管系统(通过迷走神经)进行通讯的中心枢纽。

研究表明,抑郁,饮食,睡眠,压力和敌对的婚姻相互作用会减少肠细菌的生物多样性,或使肠屏障更具渗透性,并更有可能使炎性因子渗入血液(称为“渗漏性肠”)。

肠道菌群多样性较低或肠道泄漏较多,会增加您对慢性炎症,肥胖症和糖尿病或心脏病等慢性疾病的抵抗力。因此,与伴侣生活在一起可能会以更多的你想象不到的方式影响肠道和整体健康[11]。

在一起生活为什么会影响这些因素?事实证明,身体互动,触摸,亲吻和性行为促进了微生物群的共享。肠道菌群与心血管疾病或糖尿病的许多危险因素有关,包括葡萄糖代谢,体重指数,腰围和高密度脂蛋白。

共享的压力源,情绪和健康习惯

促进已婚夫妇健康风险相似性的另一个因素是,他们可能共享共同的压力源,或者受到彼此情绪和压力水平的影响。无论是面对共同的压力源(例如经济压力或生病的孩子),还是伴侣将工作压力带回家,压力都具有传染性。

婚姻中的冲突,压力或敌意也可能影响您的情绪并增加皮质醇水平。伴侣也容易受到彼此健康或不健康行为和睡眠方式的影响。

研究表明:

拥有沮丧的伴侣会使你患抑郁的风险加倍。 

不幸福的夫妻比幸福的夫妻更难消除负面情绪和压力。

伴侣有慢性睡眠问题的人有的炎症水平更高。如果你的伴侣在晚上醒着,可能会打扰你的睡眠。

肠道菌群,肠道渗漏和慢性炎症

一个健康的肠道具有多种细菌或病毒,它们分布均匀,没有一个物种能占主导地位。研究表明,菌群多样性低的人比菌群多样性高的人更容易发生慢性炎症。一些研究表明,饮食习惯也会影响微生物群的多样性。

与西方饮食相比,传统西方饮食富含红肉,精制糖和饱和脂肪,而微生物多样性较低,而地中海饮食则更多地依赖植物和健康脂肪。高饱和脂肪饮食还可以增加肠道的通透性,使毒素和炎性物质更有可能渗入您的血液中。

从婚姻敌意到全身性炎症的途径

一项研究表明,对婚姻的看法更加敌对的夫妇减少了肠道微生物的多样性,并增加了不健康的饮食习惯。在这项研究中,研究人员通过对脂多糖结合蛋白(LBP)进行评估,对婚姻状况进行了录像和编码,并测量了微生物的多样性。具有更多敌对性的夫妻的LBP较高,这又与C-反应蛋白(炎症的标志物)的水平较高有关。

因此,这项研究显示了通过减少肠道生物多样性,从婚姻敌意到全身性炎症的途径。此外,较敌对的夫妇的饮食中饱和脂肪含量较高,这可能会影响肠道微生物并增加炎症[11]。

配偶比兄弟姐妹具有更相似的微生物群

一项美国的研究,针对威斯康星州人群的研究,对配偶(N = 94)和兄弟姐妹对(N = 83)的分析进一步表明,配偶比兄弟姐妹具有更相似的微生物群和更多共同的细菌类群,在兄弟姐妹和不相关配偶之间没有观察到差异。即使考虑到饮食因素,这些差异仍然存在。

结果表明,人与人之间的互动,特别是持续的密切婚姻关系,会影响肠道菌群。已婚个体所拥有的微生物群落相对于独居者具有更大的多样性和丰富性,具有亲密关系的夫妻具有最大的菌群多样性,鉴于数十年来的研究记录了婚姻对健康的益处,这点值得注意[12]。

可以看到,具有亲密关系的夫妻其菌群多样性更高,而且存在显著差异。

夫妻之间的肠道菌群相似度也超过兄弟姐妹和不相关人群。

虽然饮食通常与胃肠道微生物群相关,但亲密关系表明人类互动和共同行为的影响较少得到理解。紧靠和频繁的身体接触与促进相似个人之间直接微生物共享灵长类动物中微生物的相似性是相关的。

在这项研究中,亲密关系可能代表了在一起度过的时间,身体情感以及其他可能导致微生物共享的人类互动的总和。事实上,有证据表明唾液微生物群影响肠道微生物群,而唾液微生物群可能受接吻的影响。

高质量婚姻可能有助于微生物

通过进一步分析共享的菌发现,有趣的是,这些潜在共享的OTU中的大多数都来自严格厌氧的分类单元,这表明在宿主之间的富氧环境中持续存在可能不是密切人际关系的传播限制因素。

我们进一步发现,不仅已婚夫妇具有更多相似的肠道菌群,而且已婚个体所拥有的微生物群落相对于独居者更具多样性和丰富性。亲密的婚姻关系比兄弟姐妹之间共享的遗传因素和早期生活环境影响更大。

这一发现之所以有趣,部分是因为它与大量证据相吻合,证明了高质量婚姻与发病率和死亡率之间的牢固联系。未来可能会试图弄清将密切关系与微生物成分联系起来的机制。例如,尽管我们没有发现证据表明饮食共享是造成这些发现的主要原因,但我们无法测试精确的身体接触和亲密关系频率作为替代性解释机制。

菌群预测家庭关系

通过评估共有菌群来预测区分家庭和夫妻配偶,预测家庭模型的整体性能较差,但这些预测似乎仍依赖于网络结构,因为在肠道和口腔样本中,某些家庭内部的所有关系都得到了准确的预测。

值得注意的是,模型表明,近25%的配偶非常容易以高置信度进行预测。为什么某些夫妻比其他夫妻更容易预测,这可能反映出共同的敏感性,特定行为或婚姻关系的相对重要性[13]。

改善伴侣关系

1. 共同努力,让生活更健康

当你和伴侣同时工作以减轻体重,多睡,多运动,少喝酒时,更有可能互助成长。看到伴侣变得更健康可以激励你去做同样的事情。

2. 更加富有同情心和相互尊重,而不是敌对地进行沟通

记住,你们是站在同一边的。请注意,对话如果朝消极方向进行,请稍作休息。尝试降低防御力,保持耐心,减少批评。 

3. 如果你的伴侣在工作,家庭或育儿方面有压力,请尝试提供帮助并给予支持

最终,压力较小的配偶对你们俩来说都意味着更好的健康。如果尽管您尝试帮助您的伴侣仍然感到压力,则应集中精力分散自己,锻炼,冥想或进行愉快的活动,以减轻压力。

4. 另外,请确保了解您的肠道菌群和拥有良好的菌群

这样可以帮助你拥有美丽的皮肤,光亮的头发,毕竟健康的人自带魅力。

要调整您的微生物群,以下简单步骤供参考:

  • 多吃富含纤维的蔬菜,包括芦笋,朝鲜蓟,西兰花和韭菜。纤维可以喂养有益的微生物,从而阻止病原体。
  • 多吃含有抗氧化剂的深色水果,例如樱桃和蓝莓,可帮助您应对炎性病原体。
  • 尝试酸奶和益生菌益生元等含有微生物的发酵食品。
  • 偶尔吃一点鱼;它具有抗炎的omega-3油。
  • 做些运动,对微生物群有很好的效果。
  • 了解和重视肠道菌群检测

有了健康的微生物群,你会处于健康状态,并选择了与微生物相容的伴侣,它们可能会比任何约会应用程序更能帮助你找到良好合适的伴侣。

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参考文献

1. Scott C. Anderson,Microbes and the Mind. Psychologytoday., 2019,07

2.  Scott C. Anderson,The Shocking Source of Your Cravings. Psychologytoday, 2019, 07

3. Alcock, Joe, Carlo C Maley, and C Athena Aktipis. “Is Eating Behavior Manipulated by the Gastrointestinal Microbiota? Evolutionary Pressures and Potential Mechanisms.” Bioessays 36, no. 10 (October 2014): 940–49.

4. Temko, Jamie E., Sofia Bouhlal, Mehdi Farokhnia, Mary R. Lee, John F. Cryan, and Lorenzo Leggio. “The Microbiota, the Gut and the Brain in Eating and Alcohol Use Disorders: A ‘Ménage à Trois’?” Alcohol and Alcoholism 52, no. 4 (July 1, 2017): 403–13. 

5. Sharon, Gil, Daniel Segal, John M. Ringo, Abraham Hefetz, Ilana Zilber-Rosenberg, and Eugene Rosenberg. “Commensal Bacteria Play a Role in Mating Preference of Drosophila Melanogaster.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107, no. 46 (November 16, 2010): 20051–56.

6. Sharon, Gil, Daniel Segal, Ilana Zilber-Rosenberg, and Eugene Rosenberg. “Symbiotic Bacteria Are Responsible for Diet-Induced Mating Preference in Drosophila Melanogaster, Providing Support for the Hologenome Concept of Evolution.” Gut Microbes 2, no. 3 (June 2011): 190–92.

7. Stabb, Eric V. “Could Positive Feedback Enable Bacterial Pheromone Signaling To Coordinate Behaviors in Response to Heterogeneous Environmental Cues?” MBio 9, no. 3 (July 5, 2018): e00098-18.

8. Kort, Remco, Martien P. M. Caspers, Astrid van de Graaf, Wim van Egmond, Bart J. F. Keijser, and Guus Roeselers. “Shaping the Oral Microbiota through Intimate Kissing.” In Microbiome, 2014.

9. Varian, Bernard J., Theofilos Poutahidis, Brett T. DiBenedictis, Tatiana Levkovich, Yassin Ibrahim, Eliska Didyk, Lana Shikhman, et al. “Microbial Lysate Upregulates Host Oxytocin.” Brain, Behavior, and Immunity 61 (March 2017): 36–49.

10. Kiecolt-Glaser JK, Gouin JP, & Hantsoo LV (2010). Close relationships, inflammation, and health. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. Close relationships, inflammation, and health. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 35, 33-38. PMC2891342

11. Melanie Greenberg Ph.D. How Married Couples Influence Each Other’s Physical Health. psychologytoday. 2019.10

12. Dill-McFarland KA, Tang ZZ, Kemis JH, et al. Close social relationships correlate with human gut microbiota composition. Sci Rep. 2019;9(1):703. Published 2019 Jan 24. doi:10.1038/s41598-018-37298-9

13.  Brito IL, Gurry T, Zhao S, et al. Transmission of human-associated microbiota along family and social networks. Nat Microbiol. 2019;4(6):964-971. doi:10.1038/s41564-019-0409-6

肠道微生物群与不健康衰老

每个人都想长生不老,但没有人想变老。我们渴望长寿,但是对衰老又非常恐惧。研究发现长寿者和体弱者的微生物群之间存在着深刻的差异,与年龄相关的微生物失调会导致肠道通透性、全身炎症和过早死亡,但这些差异在多大程度上促进或阻止了晚年的健康尚不清楚。肠道微生物群随着年龄的增长而变化,但目前尚不清楚这些变化在多大程度上是由于生理变化、年龄相关性炎症或免疫衰老、饮食、药物或慢性健康状况引起的。

近日,加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)的研究团队发表在《细胞》子刊《Cell Host & Microbe》究肠道微生物群与不健康衰老进行了回顾讨论分析。

与年龄相关的肠道生理变化可能会改变微生物群

生命早期微生物群的动态特性是众所周知的,但更多细微的多样性变化一直持续到中年(大约40岁),此时存在相对稳定期。这种稳定性丧失和年龄相关性失调开始的时间点可能因个体而异,如果部分是由衰老生理学变化引起的,则可能与生物年龄(即生理年龄)比时间年龄(即寿命数)的相关性更大。弄清年龄、药物、饮食和共病性对微生物失调的相对贡献是一项挑战性的工作(图1);然而,在像老鼠、鱼、线虫和果蝇这样的模型生物,表明至少某种程度的生物失调是衰老的一个特征。

同样,对老年人的饮食、生活方式和药物进行的大量仔细调查表明,某些微生物物种的增加和减少是随着年龄的增长而变化的。肠道生理学随着年龄的增长而变化,由于微生物群在很大程度上是由生理学形成的,这些变化可能有助于某些微生物的持续或生长。在模型生物体中,预防肠道生理学中的年龄相关变化可缓解微生物失调并延长寿命。例如,老鼠的粘液分泌随着年龄的增长而减少,形成一个更薄且不连续的粘液层。粘蛋白在胃肠道内提供一层保护膜,防止微生物直接与上皮细胞相互作用,当这一层丧失时,通常不会与上皮层相互作用的微生物会引起炎症反应。它也是梭状科、阿克曼菌科、双歧杆菌科和拟杆菌科中许多菌株的营养来源,所有这些菌株都显示出随着年龄的变化而变化。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

从上图看出肠道年龄和生理年龄基本是符合的,说明人体真实年龄与肠道菌群的年龄特征是相符合的。

 健康相关的行为也有助于健康的微生物群,如果微生物群随着年龄的增长而变化,不同老年人之间的肠道微生物差异比不同年轻人之间更大。

早期年龄段的菌群变化更加迅速,基本上出生第一年每个月都有其对应的年龄菌群特征,之后到菌群的年龄特征范围变宽,在30~50岁左右以5年为一个年龄段。50岁以后基本以10年为一个年龄段,而且肠道菌群由于疾病状态和菌群紊乱等情况导致的年龄偏差会变大。

与通常认为的越健康的人肠道菌群越年轻,或者越健康的宝宝肠道年龄更早熟的认知不同,健康人的肠道菌群年龄恰恰是最符合真实年龄的,与真实年龄差异越大,无论是年轻还是年老,都意味着肠道菌群出现问题。

粘液代谢微生物如Akkermansia muciniphila, Bacteriodes fragilis, Bacterioides vulgatus, Bifidobacterium和 Prevotella 等是否对粘液层的降解起作用尚不清楚,尤其是因为粘液代谢物种,如类杆菌属和嗜粘杆菌在百岁老人中增多,因此被认为是有益的。嗜粘液单胞菌代谢粘蛋白的能力与其刺激粘蛋白产生的能力相结合。因此,补充一些菌株已被证明可以改善年龄相关的粘蛋白损失,并具有积极的健康和免疫益处,包括延长类幼鼠的寿命。

肠功能是否存在老年性变化存在相当大的争议。然而,合理一致的报告支持细胞旁通透性增加和结肠运输减少。一般的共识是结肠运输减少可能是由于老化肠道的生理变化,而通透性增加是由于年龄或健康状况相关的炎症。局部炎症可以通过微生物群的变化直接或间接调节。

炎症是肠道通透性和微生物失调的驱动因素

衰老,以及伴随衰老而来的慢性健康和代谢状况,其特征是轻度慢性炎症的增加。炎症细胞因子水平高于年龄平均水平的个体,其中最常测量的是白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子(TNF),更容易发展成慢性健康状况或虚弱者,活动较少,面临过早死亡。“炎症老化”影响肠道完整性,并可能与微生物群的变化有因果关系(如下图)。

图1 老化微生物区系的变化

微生物群中与年龄相关的变化归因于生理,生活方式和健康状况。这些因素中的每一个都与微生物群某些成员的相对丰度变化有关。列出了一些可能解释观察到的增加或减少的行为,代谢和生理机制

老的TNF基因敲除小鼠(18个月以上)与野生型(WT)小鼠不同,老年小鼠(但不是年轻小鼠)的微生物群落在抗TNF治疗后发生变化。同样,在缺乏炎症信号负性调节因子NLRP12的小鼠中,保护的结肠炎Lachnospiraceae菌减少,而促进结肠炎的Erysipelotrichaceae以TNF-和IL-6-依赖的方式增加。这两项研究都发现这些物种相对丰度的变化依赖于肿瘤坏死因子,这表明这些物种的变化更可能依赖于炎症而不是年龄。这些微生物能够更好地适应当地氧化还原和营养环境的变化,这将使它们在发炎的肠道中获得竞争优势。这可以解释为什么几乎所有慢性炎症性疾病(如心血管疾病、痴呆症和炎症性疾病)都与微生物失调有关。一个补充的解释可能是在炎症反应过程中,特定的微生物生态位丢失或受到干扰。炎性细胞因子的表达增加会降低紧密连接蛋白(例如,zonulin和claudins)的表达,这会增加通透性,并可能导致炎症持续。

肠道驻留和招募的髓样细胞对于维持肠道完整性以应对微生物群的扰动至关重要。髓系对年龄相关性炎症的影响特别敏感。慢性炎症损害单核细胞和中性粒细胞的发育和组织巨噬细胞功能。这些细胞吞噬能力下降,调节失调或过度炎症反应导致病理学改变。髓系免疫衰老在多大程度上导致屏障功能受损或微生物组功能障碍尚未完全阐明,但减少慢性炎症可改善髓系功能障碍并减少失调。

虽然年龄相关的变化在肠道内的淋巴细胞中的作用尚未完全确定,但淋巴细胞群体中似乎存在微生物群依赖性和年龄依赖性变化。衰老肠道的变化与艾滋病毒携带者的变化有着强烈的相似性。在这两种情况下,驻留T细胞(尤其是CD4+T细胞)的数量或功能降低,这被认为是导致微生物失调、肠道通透性和全身炎症的原因。尽管淋巴组织年龄相关的变化与微生物失调之间的因果关系尚未被证实,但在猿猴免疫缺陷病毒(SIV)感染的灵长类动物中的研究表明,当CD4+数量因抗病毒治疗而增加时,微生物失调至少部分被逆转。有趣的是,在发炎的肠道中,无论是在衰老、艾滋病病毒或炎症性肠道疾病的情况下,微生物的分布都相当保守,这意味着这些微生物对炎症肠道的适应能力更强,与特定的健康状况无关。

长寿者与虚弱者的区别

对长寿老人(即百岁老人和超级百岁老人)的研究发现,他们的微生物群落往往更为多样,与健康状况较差的个体相比,微生物类群数量更多(图1)。事实上,α多样性似乎是长寿的合理预测因素,这意味着,但并非证明,维持或促进多样性的饮食和其他干预措施可能值得老年人采用。

即使在地理位置不同的百岁老人中(即中国人与意大利人),毛螺菌科、疣微菌科和艾克曼菌的成员也很丰富,这意味着这些可能是长寿和健康微生物群的普遍特征。这一发现尤其引人注目,因为特定微生物和疾病之间的许多联系因地理位置而异。对长寿者的微生物组进行的宏基因组分析发现,一些与获取营养有关的基因得到了丰富;然而,在所有与长寿和健康相关的生活方式因素中,饮食,特别是高纤维饮食是最常被采用的。微生物组组成的差异是造成这些个体异常年龄的原因,还是谨慎生活方式的结果,这将是一个挑战性的解剖。相比之下,动物模型的数据表明,老化相关的微生物失调会导致过早死亡。

当中年杀手鱼补充了年轻的微生物群时,它们的寿命延长了,而果蝇的老化微生物群促进了肠道通透性和过早死亡。

体弱者的研究说明了不健康衰老的极端情况。

   体弱被定义为“由于多种生理系统的衰老相关的储备和功能下降,从而构成应对日常或急性应激源的能力,而导致衰老的临床可识别状态”。 体弱并非健康状况不佳的必然状态,健康状况相对较年轻的个人可能会体弱。 尽管我们经常在衰弱的个体中发现许多与衰老相关的疾病(例如,肌肉减少症,行动不便,慢性健康状况),但这些疾病中的任何一种的存在并不一定意味着一个人处于衰弱状态。 量化体弱性很复杂,但很关键,因为与年代年龄相比,体弱性可以更好地预测寿命和风险。 因此,体弱者的微生物组的组成与老化的微生物组不同,并且它们是不可互换的。 虚弱者的研究补充但不替代疾病相关的营养不良的研究。

   体弱者的微生物群最一致的特征是多样性的丧失。 丧失多样性的原因很复杂,其范围包括饮食变化,运动能力或机会降低,长期护理设施中的居住,抗生素暴露量的增加以及药物的改变。 居住社区的老年人在服用抗生​​素时多样性急剧下降,但他们的微生物群最终会“反弹”,类似于他们的抗生素前微生物群。 虚弱者的老年人服用抗生素后多样性的丧失就不那么明显了,因为他们一开始就没有那么多的多样性。除了降低的α多样性外,虚弱者的微生物群中某些类群或种类也增加了,包括梭菌和肠杆菌科的成员。但是Lachnospiraceae, Ruminococcaceae,Erysipelotrichaceae,Prevotella却减少了,包括潜在的“益生菌”物种,如Faecalibacterium prausnitzii。 虚弱者的微生物群的组成与虚弱者程度,精神健康,肌肉减少症,全身性炎症和其他健康状况相关,但尚不清楚这些因素是因果还是相关的。

   全身性衰老在衰弱方面有充分的文献记载,但没有数据表明虚弱者的肠道具有更高的渗透性或粘液消耗性,或者它是否具有与微生物营养不良有关的其他特征 老肠。 相比之下,饮食是导致虚弱者的微生物群特征的原因的证据令人信服。 饮食,特别是低纤维/蔬菜和高饱和脂肪/糖饮食会导致虚弱者的微生物组。 不幸的是,缺乏纤维的饮食似乎是导致长期居住在长期护理机构中的微生物群死亡的主要原因。

体弱者和长寿者的一个共同特征是与营养获取相关的特定微生物代谢产物的变化,炎症调节和肠道完整性。 一直有报道说短链脂肪酸(SCFA)的产生减少, 但是由于富含纤维的食物的减少似乎与虚弱者密切相关,因此很难确定原因和结果。  SCFA包括丁酸酯,丙酸酯,乙酸酯,乳酸和乙酸,其中丁酸酯是屏障功能的重要介体,因为它促进上皮细胞增殖并增加紧密连接蛋白的表达。 其他SCFA是肠道常驻微生物的能源,从而支持多样性。 观察到的与年龄和体弱相关的SCFA产生物种(如Lachnospiraceae和Ruminococcus)的下降。 是否直接导致屏障功能障碍或晚年健康尚待确定。 在一项衰老小鼠研究中,饮食不随年龄而变化,粪便丁酸增加,这表明观察到的人的SCFA与年龄和体弱相关的下降可能是由于饮食的改变而不是按年龄或健康状况。 有趣的是,来自老年小鼠的富含丁酸盐的微生物群对神经发生有有益作用,但并未改变肠的完整性,这表明丁酸盐的有益作用并不局限于其在肠道完整性中的作用。

微生物和肠道生理的性别差异

生命早期微生物群的动态特性众所周知,但多样性的细微变化一直持续到中年,此时存在一段相对稳定的时期。

   这种稳定性丧失和与年龄相关的生物失调开始的时间点可能因人而异,并且如果部分是由于衰老生理学的改变引起的,则与生物学年龄(即生理年龄)的相关性要比按时间顺序(即 年)。 区分年龄,药物,饮食和合并症对微生物营养不良的相对贡献具有挑战性(图1); 但是,据报道,模型生物如小鼠,鱼类,线虫和果蝇与年龄有关的变化,提示至少某种程度的营养不良是细菌的特征。在C57BL/6小鼠中,雌性小鼠的乳杆菌科相对丰度更高,而雄性小鼠则有更多的瘤胃球菌科和Rikenellaceae菌科。

这些差异对易感性或对健康状况的保护作用的程度尚不清楚,但是当用雌性小鼠的菌群定植无病菌小鼠时,与雄性微生物菌落定殖的无病菌小鼠相比,细胞炎症减少了。 重要的是,这些变化与受体小鼠的性别无关。 在人类中,性别差异并未得到很好的研究,尽管年轻(<40岁)女性的α多样性更高,而且细菌和拟杆菌科的相对丰度因性别而异。 在小鼠中,由于雌激素介导的紧密连接蛋白增加,已证明与年龄相关的性激素变化会影响通透性。

   性激素对人体肠道生理的影响以及最终对人体微生物失衡的贡献尚待确定。 在人类中,饮食,地理和健康状况对微生物群的影响可能大于生物学性别。

老龄化干预

由于肠道生理的改变而导致的老化微生物组的改变将不容易被修改。 然而,那些可归因于饮食或与年龄有关的炎症的疾病是干预的目标,饮食和运动可改善疾病本身。 尽管涉及饮食调整和/或益生菌使用的干预措施已在健康的年轻人中显示出适度和短暂的影响,但衰老微生物组多样性的降低可能使其更易于操作。 确实,在小鼠模型中,干预中年会改善某些晚年结局。

正如讨论的那样,肠道微生物组中许多与年龄和体弱相关的变化是不良饮食的特征。

   与此相一致,已发现老年人采用富含纤维的“地中海”饮食的干预措施可改善健康状况,并将全因死亡率降低多达50%。 此外,这些饮食干预措施已显示可增加微生物多样性和SCFA,并减少全身性炎症。 尽管通过采用健康饮食也可以改善或预防与全身性炎症相关的晚年健康状况(例如心血管疾病,虚弱),但要确定人与人之间是否存在因果关系仍是一项挑战。 益生元和益生菌也已用于改善免疫功能,通过改善疫苗接种反应和减少感染,虚弱者和其他后期健康状况(例如,心血管疾病)。 当前的益生菌方法基于通常不是人类肠道固有的菌株,不会占据永久居所,并且可能通过非特异性机制(例如定植抗性)发挥其有益作用。鉴定具有促进健康作用且随年龄或年龄相关健康状况而降低的共生微生物可以在改善晚年健康状况方面更为成功,而在衰老过程中重新引入微生物代谢物ost可能与引入活菌一样有效和安全。

未来方向

模式生物已经并将继续领导对肠道通透性和早期死亡率的特定微生物-宿主相互作用的研究。最初的临床试验证明了使用人类共栖体的价值。随着我们发现更多与健康衰老相关的菌株和特定的微生物基因途径和代谢物,我们将能够针对特定的健康状况量身定制治疗方法,或对抗微生物群危害药物或条件的影响。在我们了解单个微生物或微生物基因改变衰老轨迹的机制之前,我们需要使用更广泛的干预措施。一些微生物类群随着年龄、慢性病和其他炎症条件的变化而不断变化,这意味着减少全身性和局部性炎症可能会带来立竿见影的健康益处。用饮食中的钨酸盐或铁来改变发炎肠道的氧化还原状态已被证明可以防止大肠杆菌科细菌的生长。同样,一些常见的廉价药物,如二甲双胍,除了具有预期的代谢作用外,还可以降低微生物失调的发生率。这些疗法可能是非特异性的,但它们也有便宜的优势,因此很容易融入健康的老龄化计划。

结论

高龄是一个独特的发展阶段,老年人不仅仅是慢性健康状况的总和。衰老的微生物群,就像衰老本身一样,似乎承受着韧性下降的痛苦。接触抗生素、饮食、药物和生活方式的改变对老年人肠道菌群的组成有很大的影响(如果不是灾难性的)。尽管缺乏弹性是个问题,但它也可能提供一个机会之窗。虽然饮食和益生菌干预措施对健康的年轻人的影响通常很小且持续时间很短,但在老年人和体弱的成年人中,它们似乎有更明显和更持久的影响。

采用“保护微生物”饮食的障碍与遵守任何饮食建议是一样的。流动性、独立性和经济自主性的老年人已经遵守公共卫生建议,以实现健康和均衡的饮食,而经济、行动能力和自主性受到限制的老年人愿意但无法遵守。具有讽刺意味的是,开发益生菌或益生元预防性“药物”来改善与年龄相关的健康状况,可能比饮食干预更容易纳入常规护理,因为获得药物的社会经济障碍在获得普遍医疗保健的老年人中不那么严重。

在人口水平上,老龄化是一个不平衡和不公平的过程,我们中的一些人衰老的速度比其他人要快;然而,虚弱或亚健康人群肠道微生物事最容易被控制的。这一事实,再加上公众对微生物组学知识的热情,可以为改善老年人的健康状况提供一个独特的干预点。

参考文献:

DeJongEN, Surette MG, Bowdish DME. The Gut Microbiota and Unhealthy Aging:Disentangling Cause from Consequence. Cell Host Microbe. 2020;28(2):180-189.doi:10.1016/j.chom.2020.07.013

早期生命菌群和呼吸道感染

谷禾健康 

呼吸道感染(RTIs)是全世界儿童发病和死亡的主要来源。在过去的十年中,已经清楚的是,呼吸道和肠道菌群与呼吸道感染的发病机理有关。宿主和环境因素可以促使呼吸微生物群在早期生活中走向成熟,这又与对呼吸道感染的持续易感性有关。近日,荷兰研究团队发表在《Cell host microbe》的一篇综述论文,详细阐述了微生物群在儿童呼吸道感染易感性中的作用,并回顾了呼吸道微生物群组成与呼吸道感染易感性联系起来的流行病学和机制证据,讨论了微生物在呼吸道感染急性期驱动感染和炎症中的作用机理。

背景:

呼吸道感染是全世界儿童发病和死亡的主要来源。 这些感染的范围从轻度的上呼吸道感染(U呼吸道感染)或普通感冒,到威胁生命的疾病,包括下呼吸道感染(L呼吸道感染)或肺炎。尽管全球死亡率总体上正在下降,但它仍然是5岁以下儿童死亡的主要原因,占该年龄组总死亡人数的15%(联合国儿童基金会和世界银行,2019年)。

重要的是,肺炎是导致肺功能下降和慢性后遗症的驱动因素,包括成年后哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的发展。考虑到呼吸道感染在生命早期可能产生长期影响,因此越来越需要了解调节这些感染易感性和严重性的因素。

  尽管揭露了许多这些因素,包括出生方式,进食类型,吸烟,早产,托儿所的出勤率和兄弟姐妹的存在,但潜在的生物学机制仍然难以捉摸。传统上,呼吸道感染被认为是由病毒或细菌引起的,由诸如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等“病原体”以及呼吸道合胞病毒(RSV)引起。但是,考虑到这些相同细菌和病毒的无症状“定殖”是普遍现象,这种关于呼吸道感染病因的以病原体为中心的观点似乎已经过时了。相反,最近对呼吸微生物群(即,由细菌,病毒,古细菌和位于粘膜表面上和表面的单细胞真核生物组成的群落)的研究表明,更广泛的微生物群落参与了呼吸道感染的病因。 除了局部微生物群的影响外,肠道微生物群还似乎通过其免疫调节特性促进了呼吸道感染的发病机理和严重程度。总之,这些新证据强调了我们对呼吸道感染病因学机制复杂性的历史性认识不足。

呼吸道微生物的早期来源和组装

在健康方面,如图1所示,整个解剖龛的呼吸道细菌群落组成均不同。

  尽管现在有几项研究表明,在怀孕期间胎儿会暴露于母体微生物产物中,而且甚至可能稀疏地存在活的微球菌属某些种。新生儿的大部分微生物组是在出生期间均匀混合微生物后获得的,因此主要来自母亲。一般来说,这种母体“初始试剂盒”通常由阴道、肛肠和皮肤微生物组成,尽管这与分娩方式不同。这种最初同质的微生物群在局部选择性压力下迅速在身体部位多样化。例如,鼻咽微生物群在生命的最初几周发展最为迅速,最初的金黄色葡萄球菌作为核心微生物出现,随后是革兰氏阳性共生菌棒状杆菌和Dolosigranulum菌(Dolosigranulum菌是1993年Aguirre等提议设立的一个菌属,该菌属细菌为兼性厌氧、触酶阴性或弱阳性的革兰阳性球菌,仅1个菌种)的定植和生长。从6周龄开始,莫拉菌属某些种迅速开始繁殖,并最终在3个月龄时超过该生态位。

图1:健康和呼吸道感染期间各呼吸生态位的关键微生物群落成员健康和疾病期间上呼吸道(URT;鼻咽、口咽)和下呼吸道(LRT;肺)微生物群落组成概述。

至关重要的是,在围产期和新生儿期,这些微生物的成熟方式受到宿主和环境因素的严重影响。 与肠道相似,早期上呼吸道(URT)菌群的发育因出生方式而异,通常早期和长期的棒状杆菌/Dolosigranulum spp数量丰富。 在阴道分娩的婴儿中,金黄色葡萄球菌的持续存在和厌氧菌的出现,包括普雷沃氏菌,韦荣氏菌和卟啉单胞菌。在剖腹产(剖腹产)出生的孩子中。 喂养的方式类似地影响定居模式,除了金黄色葡萄球菌富集外,这表现出阴道分娩和母乳驱动的群落之间的相似性,这主要与皮肤-皮肤接触有关(即都是通过母乳和剖腹产获得的)。 与阴道分娩和母乳有关的微生物群组成的相似性可能是由母乳相关的免疫学因素驱动的,例如免疫球蛋白(Ig)A和生长因子,很可能自然地支持源自母亲的共生微生物。

   最近的证据表明,母乳还含有自己的微生物,可能直接填充呼吸道粘膜。URT中微生物群结构和发育的其他重要决定因素包括暴露于拥挤条件下,例如托儿所的出勤和年幼的兄弟姐妹的存在。   这些因素也是呼吸道感染发生的众所周知的危险因素,可以通过观察到的相关微生物变化来解释,例如,普雷沃氏菌的早期富集和嗜血杆菌属的较高丰度。

   解开影响微生物群组成的不同新生儿因素具有挑战性,因为许多因素之间有着千丝万缕的联系。例如,通过剖腹产分娩的母亲更可能早日停止母乳喂养。 此外,母乳菌群的组成似乎也受到分娩方式的高度影响,突显了研究其独立作用的难度。很少有研究调查下呼吸道(LRT)微生物群的驱动因素,这是一项极富挑战性的工作,因为这种利基的可获得性有限且细菌密度低,尤其是在健康婴儿中。但是,一项研究评估了健康早产儿和足月儿的气管抽吸物,结果表明,LRT菌群组成的差异最大,其胎龄不同,早产儿有葡萄球菌或脲原体,足月儿出现混合的成人型厌氧菌群,包括静脉内拉菌、普雷沃特菌和梭杆菌。与其他生态位类似,影响早期LRT微生物群的因素包括出生方式(仅早产儿)和产后年龄(仅足月儿)。

早期呼吸道微生物和儿童呼吸道感染

在呼吸道感染发展的各个阶段,有人提出了呼吸菌群组成的重要性(图2)。   多项纵向(出生)队列研究已证明了早期呼吸道微生物群发育与呼吸道感染敏感性和晚年呼吸道健康之间的关联。值得注意的是,在出生后的第一个月内,URT中过早从葡萄球菌过渡到以莫拉氏菌为主的分布,省略了棒状杆菌和Dolosigranulum占主导地位的早期阶段,这与出生后第一年发生呼吸道感染的频率更高有关。 尽管仍然需要证明其因果关系,但微生物群发育的第一个偏差和呼吸道感染发生之间的时间差异(通常从4个月开始)表明,早期微生物群暴露可能有助于先天和全身免疫,从而调节连续的呼吸道感染敏感性 。

   或者,呼吸道感染敏感性增加至少可以部分归因于与微生物群落定殖事件的发生时间一致的其他事件,特别是由于母体IgG水平下降导致被动免疫的逐步下降。 值得注意的是,这些不是孤立的事件,也不是相互排斥的事件,可能会发生母体免疫力下降与婴儿特异性微生物和免疫介导作用之间的相互作用。

微生物群发育与呼吸道感染敏感性之间关系的关键似乎是定植事件的发生时间。

  尽管到3-6个月时,几乎所有儿童都过渡到了以莫拉氏菌为主导的菌群,但莫拉氏菌的早期出现。 与气道粘膜的炎性免疫反应有关,以及第一次呼吸道感染和喘息的早期发作。 同时,链球菌早期富集(约9周)与早期L呼吸道感染的较高风险相关。 应当指出的是,除了定居的时间外,这些相关性可能是由物种或什至菌株水平的变化所驱动的,这可以通过卡他莫拉氏菌或林肯莫拉氏菌在早期定殖的婴儿的呼吸道感染风险差异来说明。

尽管奖赏可能引起免疫调节作用,但研究还暗示携带特定病原体(如肺炎链球菌)是呼吸道感染发生的直接危险因素。

   传统上,特别是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是直接引起严重感染如细菌性肺炎的病原体。然而,尽管这些病原体在明显的细菌性呼吸道感染中已经确立并发挥了重要作用,但最近的证据表明,它们与更广泛的疾病表型有关,例如传统上认为是病毒起源的细支气管炎和并发性喘息。结合在一起,发现三种病原体(RSV,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌)的存在和丰富程度可指示幼儿的疾病状况,而与感染表型(即肺炎,细支气管炎和混合感染)无关(Man 等,2019a)。 这与先前的研究一致,URR中以链球菌和嗜血杆菌为主的微生物群谱与RSV疾病的严重程度相关,而以葡萄球菌为主的谱菌似乎具有保护性。棒状杆菌和Dolosigranulum spp的丰度同时下降。 与更严重的预后相关,包括入住重症监护室。 因此,我们假设这些生态力量的总和最终将支撑呼吸道感染结果。

   流感嗜血杆菌与肺炎链球菌和RSV之间的相互作用是有关病毒-细菌相互作用如何影响疾病严重程度的临床相关实例。重要的是要注意,尽管呼吸菌群领域取得了进步,但仍需要阐明支持这些关联数据的机制。 结果,越来越需要研究“混合感染”中的因果途径,重点研究共生微生物群可调节临床呼吸道感染结果的机制。

微生物群介导的呼吸道感染易感性调控机制

生命早期的微生物群落可能直接通过微生物与微生物的相互作用或通过宿主免疫系统间接预防呼吸道感染。 尽管现有的实验模型无法在真实,复杂的人类微生物群落中重建这些相互作用,但有关流行病学研究中突出的特定呼吸道法则已有相关证据。例如,尽管金黄色葡萄球菌因其致病潜力而广为人知,但由于其免疫调节特性,似乎是重要的早期鼻咽共鸣。 小鼠研究表明,URT中的金黄色葡萄球菌定植可通过诱导抗炎性M2肺泡巨噬细胞来抑制流感诱导的免疫介导的肺损伤。 这种共鸣的行为可能进一步取决于共同定殖的微生物物种,例如纹状棒状杆菌,抑制金黄色葡萄球菌的毒力基因的表达。葡萄球菌进化枝的其他成员,包括沙门氏菌和表皮葡萄球菌,也通过其抗菌肽诱导能力和生物膜形成能力在塑造鼻腔微生物群落中起着至关重要的作用。Dolosigranulum与棒状杆菌属共存的流行病学关联。 健康的部分原因可能是直接抑制了潜在的病原体。 实验性人类挑战研究支持了这一点,研究表明,直接挑战后,Dolosigranulum的高丰度与肺炎球菌的低丰度有关,并且与微生物群稳定性提高和黏膜细胞因子生成低有关。 体外研究已经证实,Dolosigranulum本身或与棒状杆菌属菌种协同作用可分别抑制金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的生长,这很可能是一系列抗菌肽产生的结果。棒状杆菌同时也是已证明通过Toll样受体(TLR)3介导的保护作用和体外直接代谢活性抑制潜在的病毒和细菌病原体。

早期微生物群发育与健康结果之间关联的潜在机制可能涉及其他免疫介导途径。 在早产儿和足月儿的早期气管样本中,宿主IgA基因表达被证明与预测的微生物IgA蛋白酶功能相关,这意味着微生物与宿主的串扰。此外,在小鼠身上,局部微生物群和树突状细胞之间的特定早期相互作用会在肺部产生调节性T(Treg)细胞亚群,防止气道高反应性。

当这些相互作用在以后的生活中发生时,这种保护就被取消了,再次强调了及时暴露于微生物对呼吸道粘膜免疫稳态发展的重要性。 除了对自然感染的免疫反应外,还建议肠道和鼻微生物会影响宿主对呼吸道疫苗的免疫反应,潜在地调节疫苗效力并影响宿主对后续呼吸道感染的防御。相反,肺炎球菌疫苗与呼吸道微生物群组成的变化有关,活减毒流感病毒疫苗的接种导致其他呼吸道病原体(如肺炎链球菌)的获得和密度的瞬时增加。 这些发现强调,应该做更多的工作来理解这些双边互动,并将其用于未来的量身定制的预防策略。

呼吸道感染中微生物介导的机制

除了在改变呼吸道感染敏感性中可能发挥作用外,呼吸道微生物群还与呼吸道感染发作的开始以及症状的严重程度有关。 尽管已知细菌在明显的细菌感染中具有致病作用,但特定的细菌群落成员,尤其是链球菌和嗜血杆菌属菌种,已牵涉到更广泛的疾病实体中,包括被认为是病毒起源的L呼吸道感染。 入侵这些病态生物可能会引起生态不稳定,并因此引起某种程度的炎症,尽管这本身可能尚未导致症状。 这种情况可能会促使包括环境刺激物(如香烟烟雾暴露)在内的触发因素进一步升级为有症状的感染(图2)。 确实,在小鼠中发现只有在也存在肺炎链球菌的情况下,烟雾暴露才可以改善微生物群落的平衡。 在这种情况下,并发病毒感染也可能成为“第二击”。 支持这一想法的是,在检测到病毒存在之前,患有富含莫拉氏菌的微生物群的儿童没有症状,从而导致L呼吸道感染。 在L呼吸道感染的细菌-病毒组合诊断模型中,病毒的存在最能将健康儿童与患有呼吸道感染的儿童区分开,无论其表型如何,其中包括推测的(细菌性)肺炎病例。这表明病毒感染可能会进一步扰乱已经受到挑战的宿主-微生物界面,从而导致疾病的表型和严重程度。 符合条件的是,同时感染了链球菌/嗜血杆菌为主的微生物群的RSV感染婴儿更有可能住院治疗,并显示出与TLR信号相关的基因表达更高以及嗜中性粒细胞和单核细胞募集。

图2 呼吸道感染前、中、后呼吸道微生物区系的影响。

A.在4个月大的第一次RTI发作之前,呼吸菌群已经显示出与连续RTI敏感性相关的独特的微生物成熟模式。 这些早期的发育模式转化为有益的,平衡的微生物群,或转化为定义不明确和失衡的微生物群,后者通常与RTI的风险有关。

B. 一旦非有益的呼吸道微生物群建立起来,可能需要“第二次打击”来打破平衡,导致严重程度不同的感染。在RTIs之后,我们认为微生物群可以通过促进恢复状态而恢复到以前的状态,或者保持在扰动状态,这可能引发一个促炎症途径的自我强化循环。这种炎症状态反过来又使个体易受复发性rti的影响。长期来看,这种状态可能通过气道结构的改变永久改变呼吸道微环境,甚至可能导致长期后遗症,包括哮喘和慢性阻塞性肺病。

相反,对于以葡萄球菌为主的微生物群定殖的儿童,情况恰恰相反。 体外研究进一步证明了这一点,表明用不可分型的流感嗜血杆菌引发初级支气管上皮细胞可导致ICAM-1上调,并促进促炎性细胞因子(包括IL-6和IL-  8在受到额外的RSV攻击后。 除了这些通过宿主炎症引起的间接相互作用外,直接病毒细菌相互作用还可能影响L呼吸道感染发病的早期阶段,这项研究表明,预先与流感病毒一起孵育的肺炎球菌证明了在其他幼稚小鼠中细菌粘附的增加。

   一旦达到平衡,感染和炎症就会并存,相互促进。该理论在L呼吸道感染的背景下得到了很好的描述。 在这些感染期间,正常的低密度和高多样性微生物区系会被一种推定的病原菌过度繁殖。随后的病原体诱导的宿主炎症可能作为炎症和微生物变化的自我强化循环的起点,从而促进了进一步的病原体生长。

呼吸道生态环境中的微生物与宿主的相互作用

尽管宿主-微生物相互作用对呼吸系统健康的重要性显而易见,但这些相互作用可能会因解剖位置而异。在健康的URT中,自然存在于鼻咽和口咽生态位的微生物群落之间存在明显的区别。 但是,这种地形上的区别在呼吸道感染发作之前和期间开始逐渐消失,尤其是口型细菌包括Prevotella,Neisseria,Veillonella,Fusobacterium和Porphyromonas出现在鼻咽中。

   同样,在L呼吸道感染的背景下,微生物群落之间的区别在解剖边界变得模糊。 在患有这些感染的儿童中,在成对的鼻咽和气管样本中检测到的病毒和细菌群落组成大部分重叠,这表明URT微生物群(例如通过微生物过度生长和微量抽吸)可能是LRT微生物群的来源,从而导致了症状。急性L呼吸道感染。 或者,可以在不同的呼吸生态位中发挥类似的控制力(例如炎症),选择相似的微生物群落。 尽管本研究中URT和LRT微生物群落之间存在大量重叠,但仍选择了一个分类单元,包括葡萄球菌,棒状杆菌和Dolosigranulum spp。 在鼻咽以外很少发现,这说明这些物种具有生态位特异性的生态作用。

与不同生态位的微生物组成不同,某些物种确实在整个呼吸道中发生,但是它们的免疫调节功能可能会随它们所嵌入的生态位和特定生态位社区而变化。 例如,厌氧菌(如厌氧杆菌和Veillonella)被认为是口腔和口咽的正常标志,它们的丰度似乎表明呼吸系统健康。 然而,当在肺中鉴定出相同的微生物物种时,它们与IL17 + CD4 + T细胞和中性粒细胞的水平升高以及TLR4反应减弱有关(Segal等,2016)。这些发现都强调了呼吸微生物物种和健康状况之间的联系只能在其完整的生态环境中进行评估,而生态环境可能因生态位而异。

呼吸道感染术后微生物扰动的影响

如上所述,证据支持早期呼吸微生物群在呼吸道感染发展中的作用,并强调呼吸道感染期间发现的微生物群组成的扰动。我们假设,这种受干扰的微生物群组成不仅导致微生物群的定殖抵抗力和恢复力降低,并且在呼吸道感染期间增强症状,而且导致症状持续存在和未来复发的风险。最近的数据表明,婴儿呼吸道感染后三周内链球菌科的富集与随后一段时间内的持续症状有关。此外,抗生素治疗,通常为生殖道感染,可能会进一步扰乱已经受到挑战的微生物群落,有可能降低感染后对新获得病原体的抵抗力。

事实上,在抗生素治疗后,居住在呼吸道的促进健康的共栖体,包括棒状杆菌和白云雀属,以及肠道共生体,如双歧杆菌属,在抗生素治疗后被消除,从而可能增加感染复发的风险。这也许可以解释为什么抗生素治疗后急性中耳炎复发率更高,尽管这还没有在随机对照环境中进行研究。

尽管可能涉及一个自我执行的循环,在该机制中特定的微生物群落可以促进或维持促炎环境,从而促进病原体大量繁殖,但尚未阐明这种现象的确切机制。 当这些病原体引发进一步的促炎性级联反应时,恶性循环迫在眉睫(图2)。

据推测,当不能恢复到稳定状态时,这些变化可能会持续并转化为疾病的长期后遗症。对易患哮喘儿童的研究证据表明,下咽部微生物群的组成特征为Veillonella,Prevotella和Gemella spp。 出生1个月时,患者气道炎症与6岁时哮喘的诊断有关。 这项最新研究增加了先前的研究,将卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌的早期存在与1个月大的哮喘多发新生儿气道中的促炎性免疫特征联系起来。此外,婴儿期急性感染期间莫拉菌属,嗜血杆菌和链球菌的富集与变态反应致敏或细支气管炎后嗜血杆菌和链球菌的富集有关。 或3至5岁时反复喘息,进一步支持了这一理论。 无论如何,需要进一步研究支持这些关联的机制,以了解确切的因果关系。

通过表观遗传的印记,早期生命中的微生物和免疫扰动可能在晚些时候改变气道的生理功能的一种可行方式是。

   体外模型和分子流行病学研究表明,年轻时的RSV感染确实会在生活中涉及哮喘的各种免疫改变基因中诱导组蛋白和DNA甲基化修饰。

   同样,有益的微生物可以通过产生短链脂肪酸(SCFA)来调节宿主表观基因组,如肠道营养证明的那样。 这些SCFA与呼吸道的生物学相关性已通过一项体外研究得到证明,该研究表明暴露于acc.accolens后从鼻上皮表面释放的SCFA抑制了肺炎链球菌的生长。

肠肺轴

除了呼吸道中局部微生物介导的作用外,越来越多的证据表明,肠道菌群在调节呼吸道免疫力中起着重要作用。这两个粘膜部位之间的连接通常称为肠肺轴。

除了肠道和肺微生物群之间的一般联系外,人们还发现,肠道微生物定植似乎与早期生命特别相关。 在小鼠中进行的一项研究表明,肠道定居,尤其是在新生儿窗口内,可以防止卵白蛋白诱导不变的自然杀伤性T(iNKT)细胞积聚到肺中,这一过程与过敏性哮喘的发展有关,并通过降低Cxcl16基因的甲基化程度来介导 。 肠道菌群似乎也促进了第3组先天性淋巴样细胞(ILC3s)向肺的动员,有助于防御肺炎。 新生儿时期肠道菌群的耗竭严重损害了这种防御,而成年小鼠的相同程序显示出对肺炎易感性的作用有限,强调了微生物菌群与宿主相互作用的时机很重要。一项最近的出生队列研究支持了这一点,该研究表明阴道分娩支持的双歧杆菌属早期丰度与生命的第一年间的呼吸道感染之间存在时间上的联系。 该研究表明肠道微生物组可以充当介体,将已知的危险因素(例如分娩方式与呼吸道感染易感性)联系起来。

此外,在呼吸道感染期间,肠道微生物群落可能会影响疾病的严重程度,这已经通过鼠类研究调查了细菌和病毒性呼吸道病原体。 符合条件的是,已提出了益生菌给药(主要是乳酸杆菌和双歧杆菌属)对U呼吸道感染的发生率和持续时间的影响,尽管这些研究的质量有限阻碍了结论,这主要是由于研究规模不足或随机方法不清楚以及盲目性。

此外,在呼吸道感染期间,肠道微生物群落可能会影响疾病的严重程度,这已经通过鼠类研究调查了细菌和病毒性呼吸道病原体。 符合条件的是,已提出了益生菌给药(主要是乳酸杆菌和双歧杆菌属)对U呼吸道感染的发生率和持续时间的影响,尽管这些研究的质量有限阻碍了结论,这主要是由于研究规模不足或随机方法不清楚以及盲目性。如前所述,肠道微生物群影响呼吸道感染的机制大概是免疫介导的,或者涉及微生物衍生产物向血流的释放。例如,微生物代谢物去氨基酪氨酸通过增强I型干扰素信号传导,消除肺部免疫病理学来保护小鼠免受流感的侵害。有趣的是,这些微生物群驱动的有益影响不仅限于细菌,因为共生真菌在这方面也被证明是重要的。

般而言,这些常驻社区成员似乎可以校准免疫语调并教育免疫系统如何控制病原体以预防症状性感染。 后者似乎与病毒感染最相关,但也与细菌感染有关,已经揭示了特定的机制。例如,已显示通过特定细菌群的Nod样受体(NLR)-可通过肺泡巨噬细胞中IL-17A依赖性的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)信号传导增强保护免受细菌感染。

肠道菌群可能影响呼吸道感染的一种不太直接的免疫介导途径可能是与针对呼吸道病原体的疫苗相互作用。 小鼠模型揭示了潜在的机制,肠道共生可能通过细胞或代谢物介导的与巨噬细胞或B或T细胞之间的相互作用来增强免疫记忆的形成,Lynn和Pulendran(2018)综述。例如,微生物鞭毛蛋白已显示以TLR5介导的方式诱导更高水平的浆细胞和三价流感疫苗(TIV)特异性IgG。 肠道菌群对人类疫苗接种反应的影响可能涉及复杂的途径,正如对抗生素改变的菌群患者进行的TIV应答的多组学分析所表明的那样。 尽管抗生素的耗竭仅对免疫力低的患者显示了对TIV特异性抗体的影响,但微生物菌群的畸变与TIV后转录组和代谢组学模式的变化相关,包括炎性体信号转导增加。

 尽管仅是关联性的,但该证据表明肠道菌群可通过局部和全身相互作用介导疫苗效力。

肠与肺之间的相互影响是相互的。 研究表明,小鼠的RSV和流感感染都会影响肠道菌群的组,使这些小鼠更容易受到随后的肠感染的影响。流感引起的肠道微生物变化和SCFA产量减少也显示出增加了对继发性肺炎球菌感染的易感性,强调了肠道与肺之间的强烈串扰。

未来的展望

在过去的几年中,一般的“一种病原体,一种疾病”的范例已经开始向整个生态系统的呼吸道感染发病机制理论转移。 该理论既包括微生物相互作用,也包括微生物-宿主介导的免疫调节,它们是呼吸道感染的适应性和敏感性的基础。

   最近的知识不仅加深了我们对呼吸道感染发病机理的了解,而且还有助于重新定义预防,诊断或治疗方式。例如,Langelier等结果表明,他们可以通过使用集成的微生物组和宿主转录组分析,将重症患者的肺炎与其他急性呼吸衰竭的其他原因准确区分(Langelier等,2018)。 此外,实时宏基因组测序已被用于诊断细菌性肺炎的微生物起源,同时能够检测微生物抗性基因,从而可以在感染的早期阶段进行量身定制的抗生素治疗。这种知识还可以导致新的生物治疗方法。

尽管这些实例很有前途,但我们应该加大对生物学机制的认识,以支持宿主,微生物和外界之间的健康平衡。 为此,作者建议并行使用模型系统和系统生物学方法。

   尽管揭示微生物群组成和功能与呼吸道感染发病机理各个阶段的健康结果之间的关联非常重要,但重要的警告仍然是已证实的因果关系的稀疏性。微生物组研究的一个主要挑战是在模型系统中捕获代表人类有机体的整个生态系统范围的宿主-微生物相互作用的复杂性。 结合基因和组织工程学等其他领域的最新进展(例如人类微生物菌落定殖的[人源化]鼠模型),可以为这些问题提供一些解决方案。

   通过对这些模型生物进行遗传操作获得的功能丧失或丧失功能的实验,再结合下一代测序技术,可用于评估微生物宿主相互作用或微生物基因组介导的表观遗传改。此外,先进的体外模型,包括芯片上气道模型或气道类器官可用于研究可控环境下的宿主-微生物相互作用,其中后者已被证明可用于对RSV或流感病毒感染进行建模。

体内动物模型和类器官系统都可以与基因编辑技术相结合,以调节宿主或组织侧(基因表达和代谢产物/蛋白质的产生)或改造微生物的基因组。

   尽管取得了这些进展,但由于每个定义的体内和体外模型都缺乏人类生理学和环境变化的复杂性,因此人类研究具有希望。与观察性研究相反,这些研究使我们能够深入了解病原体获取周围的微生物群落动态,并允许对单个变量进行操作,例如共同定殖细菌或病毒,或测试疫苗相互作用。 与疫苗学领域类似,近年来,疫苗学领域采取了“系统科学”的方向,类似的多组学方法也可能有助于了解呼吸道感染的病因。 包括病毒,噬菌体和真菌在内的目前尚未深入研究的非细菌微生物群落,将使我们能够更详细地捕获整个生态系统范围内微生物群落的真实变化。这将使我们能够更广泛地研究环境,微生物和宿主之间与呼吸系统疾病的病因和表型之间的相互作用。

儿童呼吸道感染的长期后果以及微生物群在呼吸道感染发病机理中各个阶段的全面作用要求采取早期预防和治疗干预措施以促进呼吸系统健康。

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

谷禾健康

日常生活中,我们更多地认为心情是由思想控制的。这虽然是常识,但并非完全正确。

荷尔蒙也十分影响我们的情绪,同时我们的情绪也受到免疫系统和肠道微生物的影响。更复杂的是,在这个纠结的生物网络中,我们的生活承受着巨大的压力。

精神压力是身体对生活压力的反应。它设法使身体恢复平衡,正常发挥免疫力,激素和神经的作用。来自工作上的压力或生活的压力都可能会导致抑郁和焦虑。无论哪种情况,都可以从免疫系统开始。

抑郁症是全世界致残的主要原因之一。据估计,五分之一的人在一生中都会经历抑郁症。大约85%的人在经历第一次抑郁症发作后的10年内会复发。

今年,COVID-19大流行,更给全球人类造成了极大的焦虑和不安全感,持续的危机将导致很多心理和精神健康问题。 

肠 道 微 生 物

肠道是人体最大的器官,肠道中微生物包括细菌,病毒,真菌等。微生物的平衡对于身心健康至关重要。

而现代生活中的各个方面,例如压力大,加工食品饮食,抗生素,杀虫剂以及经过消毒的城市环境,都减少了健康肠道菌群的数量和丰富度,同时增加了有害菌群的数量。最新的抑郁理论表明,肠道菌群失衡可能在这种疾病中起主要作用。

一项2019年的研究将来自精神分裂症患者的粪便微生物移植物引入无菌小鼠中,发现这些小鼠随后表现出与精神分裂症有关的行为。

同样,另一项研究指出对患有抑郁样特征的啮齿动物施用益生菌可以减少这些特征,从而使啮齿动物恢复正常行为。所有这些表明,肠道菌群的外部操纵具有进行新的心理健康治疗的潜力。

抑郁症患者的肠道菌群与健康人不同。与健康个体相比,它们的肠道菌群多样性和丰富性较少。《自然》杂志上的一项新研究发现,肠道微生物对于消除小鼠的恐惧反应至关重要。

众多研究表明肠道微生物连接大脑至少有三种途径:免疫、神经系统,激素和代谢物。

免 疫 系 统 

病原体发作后,免疫系统就会立即按下紧急按钮。但是免疫系统也可以对心理压力做出反应,即所谓的“无菌压力”。与侵略者作斗争是一回事,但是让我们抵抗精神压力似乎是对免疫系统的一大要求。

有一种简单的方法来证明压力和免疫力之间的密切联系:每天将普通小鼠引入恶霸小鼠中几分钟。结果很神奇,受欺负的小鼠仅需一到两周即可产生炎症,这是通过其血液中的促炎化学物质测得的。其中,他们的淋巴细胞——白细胞发生了变化。

另外,有一种特别培育出来的淋巴细胞水平较低的老鼠比普通老鼠更焦虑,更不善于交际。但是,当您向这些害羞小鼠注入来自受欺负小鼠的淋巴细胞时,会发生一些有趣的事情:可能与你期望的相反,它们变得不那么焦虑,开始更多地社交

在应激小鼠中,这些淋巴细胞正疯狂地试图减少恶霸引起的炎症。这是自然界最持久的回路之一:负反馈回路,可防止反应失控。威胁带来的心理压力会引发这些淋巴细胞抑制炎症。一旦转移,它们对宿主小鼠产生有益的“减轻压力”作用,导致促炎性化学物质减少并赋予其新宿主弹性

这个有趣的实验表明,纯粹的心理压力可以改变免疫系统。这表明,通过简单地重新平衡免疫系统可以治疗抑郁症。

美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院Paul S. Frenette小组发现,肠道微生物组可以调节心理压力引起的炎症。这一研究成果在线发表于2020年7月30日的 《免疫》。利用镰状细胞病的血管闭塞性发作(简称VOE)作为血管疾病模型,研究人员发现压力可通过引起糖皮质激素的激素反应增强VOE,这些激素反应可增强肠道壁的通透性,导致微生物依赖的IL-17A固有层辅助性T细胞17的分泌,随后引发VOE中性粒细胞循环池扩大。

我们已经看到反复的压力如何导致免疫反应,以及由此产生的炎症导致抑郁和恐惧。但是微生物扮演什么角色?

虽然认知疗法和增加5-羟色胺的抗抑郁药可以有效地治疗抑郁症,但这些治疗方法对超过三分之一的抑郁症患者无效。最近的抑郁理论表明,肠道微生物群的失衡和连接肠道和大脑的轴的功能障碍可能参与其中。

这个世界上布满了细菌,其中许多细菌都比吃我们的早餐更好。为了应对这种恶劣的现实,动物们很早就招募了自己的一组友好微生物来保护自己。这些有益细菌并没有真正站在我们这边,只是他们很乐意在温暖和潮湿的肠子中发酵,不断地吃自助餐。这些细菌被称为共生细菌,拉丁语是“共享餐桌”。

当病原体试图侵入这一长期建立的伙伴关系时,共生菌会手撕它们。从本质上讲,我们的微生物群是免疫的先锋。为了与人类宿主建立如此重要的关系,共栖者需要教会免疫系统容忍它们。这是在生命的早期,出生后一千天之内发生的,如果这个过程受到干扰,那么可能会终身受疾病困扰。

就像牧羊犬引导羊群一样,免疫细胞监视着共生菌,使它们在肠道内和血液循环外被包围。而细菌则分泌脂肪酸来安抚免疫细胞,保护它们免受攻击。通过这些分泌物,肠道细菌可以在远离肠道的地方发挥作用,甚至可以改变大脑的形状和功能。

这意味着微生物会改善情绪。

那些可以改善情绪的菌群,包括某些乳酸菌和双歧杆菌,甚至可以降低皮质醇水平。这些被称为精神药物,它们代表了另一种可能的抑郁症治疗方法。尽管这些都属于该领域的早期研究,但已证明它们可以减少负面想法,改善认知并降低IBS症状。

微生物可以影响你的海马体或杏仁核的大小,这些大脑中心与情绪、食欲和恐惧有关。海马体试图阻止下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)偏离轨道,如果它的生长发育迟缓,就会影响应激反应。

神经系统

如果说免疫细胞和微生物是生物乐队的主要参与者,那么HPA轴就是指挥。HPA轴是下丘脑-垂体-肾上腺的缩写,它协调着逐渐增加的激素释放与皮质醇的释放,皮质醇是战斗或逃避反应的药物。压力通路会通过交感神经系统(SNS)和/或下丘脑-垂体-肾上腺(HPA从大脑传递信号。SNS的激活导致肾上腺素(从肾上腺髓质)和神经递质去甲肾上腺素(从各个器官的神经末梢)释放激素。

HPA轴激活最终导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素。 糖皮质激素通常具有免疫抑制功能。 例如,在压力下升高的糖皮质激素浓度显示可通过B和T淋巴细胞的凋亡引起适应性免疫缺陷,并且糖皮质激素已在药理学上用作有效的抗炎药。 炎症被认为是导致与压力有关的疾病的常见途径。 考虑到糖皮质激素作为免疫抑制剂的作用,应激诱导炎症的机制仍然不清楚。

迷走神经是肠道和大脑之间的主要传输通路。

迷走神经也被称为“徘徊神经”,因为它是人体中最长的神经,并且有无数分支从脑干一直延伸到肠的最下部,并一路接触大部分主要器官

迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分,它调节“休息和消化”或“趋于友好”的反应。另一方面,为维持体内平衡,交感神经系统驱动“战斗或躲避”反应。

迷走神经通过引起所谓的“放松反应” 来抵消战斗或躲避中的应激反应。

迷走神经的早期解剖图

来源:Wellcome Library/Public Domain

炎症反应在许多疾病的发展和持续中起着核心作用,并可能导致慢性疼痛衰弱。在许多情况下,炎症是您身体对压力的反应。因此,减少神经系统中的“战斗或逃跑”反应并降低应激的生物标志物也可以减轻炎症。

 瑜伽和冥想等日常习惯或可以对抗炎症 

越来越多的证据表明,对抗炎症的另一种方法是通过接合迷走神经并改善“迷走神经张力”。这可以通过使用瑜伽和冥想等日常习惯来实现。

植入迷走神经刺激装置,改善类风湿关节炎

在更极端的炎症情况下,例如类风湿关节炎(RA),可以使用植入的迷走神经刺激装置(VNS)来实现。

最近,来自阿姆斯特丹和美国的国际研究人员团队进行了一项临床试验,该试验表明,使用小型植入装置刺激迷走神经可通过抑制细胞因子的产生显着减少炎症并改善类风湿关节炎患者的预后。

学会呼吸,缓解焦虑,辅助降压

健康的迷走神经表现为吸气时心率略有上升呼气时心率略下降

每次呼气时,迷走神经都会向心脏喷射一些乙酰胆碱。

横膈膜深呼吸(长时间缓慢呼气)是刺激迷走神经并减慢心率和血压的关键,特别是在表现焦虑时。

迷走神经张力指数与健康状况相关

较高的迷走神经张力指数与身心健康息息相关。相反,迷走神经张力指数低与发炎,抑郁,情绪低落,孤独,心脏病发作和中风有关。

2010年的一项研究发表在《心理学》杂志上:积极情绪如何建立身体健康:感知到的积极社会关系解释了积极情绪和迷走神经张力之间的螺旋上升。

在这项研究中,北卡罗来纳大学教堂山分校的Barbara Fredrickson和Bethany Kok研究了迷走神经,发现高迷走神经张力指数是积极情绪、身体健康和积极社会关系之间反馈回路的一部分。

慢性压力与胃溃疡有关

相信大家可能有过对公开演讲感到恐惧的经历,这种站在人前的演讲会导致消化不良。由于沿着肠脑轴的迷走神经通路是双向的,因此当人真正感到压力时,这些脑-肠连接创造了一条来回交流的高速公路,可能会失去控制。

脑岛接收来自肠道的压力信号,从而使大脑在胃部发出更多与压力有关的警钟。

注:脑岛为大脑的岛叶,控制很多感觉和情绪的产生。

Levinthal和Strick(2020)的最新研究表明,大脑会立即将压力信号从脑岛发送到肠道。随着时间的推移,慢性压力以一种可能导致胃溃疡的方式劫持了这些脑肠连接。

有趣的是,他们推测,促进“战斗或逃跑”反应的交感神经系统会沿着迷走神经通路发送大脑到肠道的信息,这些信息与大脑皮层的运动区域更紧密地联系在一起。

更好地理解脑-肠连接如何控制胃,将为肠胃科医生治疗肠道问题和胃肠道疾病带来新的更好的方法。

HPA轴通过几种不同的化学物质与微生物群和大脑进行通讯

细菌分泌物:代谢物如短链脂肪酸。

免疫化学物质:细胞因子,如干扰素,白介素和肿瘤坏死因子。

腺分泌物:肾上腺素和皮质醇等激素。

神经传递化学物质:神经递质,例如5-羟色胺,多巴胺和GABA。

更多关于肠道菌群与神经系统这部分内容详见之前的文章:肠道微生物(菌群)与脑神经(中枢神经)到底如何联系?

微生物代谢产物

微生物代谢产物是细菌在进食和代谢食物时分泌的化学物质。

不同的细菌在不同的情况下会产生独特的代谢产物。其中一些代谢物是短链脂肪酸,例如丁酸,可以使其进入大脑,从而影响大脑的生长和功能。

从肠道内的微生物和细胞释放的化学物质可直接导致迷走神经和迷走神经支配的大脑区域的电活动变化。迷走神经的活动众所周知会影响人类行为。实际上,植入刺激该神经的电子设备(迷走神经刺激器)可以有效地治疗患有严重的,对治疗有抵抗力的抑郁症和癫痫症的患者。

越来越多的研究表明,与健康对照组相比,患有多种精神疾病的人倾向于具有不同的肠道菌群模式。例如,两项研究发现与健康对照组相比,精神分裂症患者的肠道菌群多样性要低得多。

其他研究表明,抑郁症患者和自闭症患者与健康对照组相比,肠道菌群的模式也不同。这与相关研究有关提示特定的肠道菌群在涉及精神疾病的神经递质和代谢产物的产生和调节中起重要作用。这包括5-羟色胺,多巴胺和γ-氨基丁酸(GABA)

肠道微生物影响大脑和行为的其中一种方法是通过这些微生物或是受这些微生物影响的胃肠系统细胞释放化学物质。这些化学物质释放到血液中,然后穿过血脑屏障并影响神经细胞的生长,功能和连通性。

这些化学物质中的一部分也会影响大脑免疫系统的细胞。此外,人们早就知道,肠道中合成的某些化学物质也是由大脑细胞产生的(例如生长抑素和胆囊收缩素等),这些由大脑合成的肠道化学物质可有效调节大脑功能。

发现的第一种神经递质——乙酰胆碱

1921年,一位名叫奥托·洛维的德国生理学家发现,刺激迷走神经会触发释放Vagusstoff物质(德语为“ Vagus物质”),从而导致心率降低,“迷走神经物质”后来被识别为乙酰胆碱。并成为科学家发现的第一个神经递质。

 乙酰胆碱就像一种镇静剂 

Vagusstoff就像镇静剂一样,可以减缓心跳间隔并改善心率变异性(HRV)。稳健的迷走神经张力和更高的HRV齐头并进,是整体心理和身体健康的标志。

你可以通过做深呼吸并长时间呼气来简单地自我管理。有意识地利用迷走神经的力量可以在抑制炎症反射的同时建立一种内心平静的状态

皮质醇

皮质醇是人体通过增加血压,心率和呼吸来增强压力反应的方式,以便逃脱或者逃离烦扰。 在此过程中,它还会降低免疫反应:首先,你逃脱烦扰,然后才处理流感或食物中毒。这是一个合理的回应方式,只是片刻的恐慌。 但是随着时间的流逝,防御能力下降可能导致肠漏,从而将心理压力转化为微生物压力。

5-羟色胺

在肠道中也发现了与抑郁和幸福有关的化学物质,例如血清素(5-羟色胺)。90%的5-羟色胺是在消化道而非大脑中产生的。许多抗抑郁药通过增加5-羟色胺发挥作用。

科学家发现肠道菌群会产生许多其他神经递质,例如多巴胺,去甲肾上腺素,GABA等,它们对情绪,焦虑,专注等至关重要。肠道微生物群会导致大脑反应方式发生变化。

肠道菌群失衡如何影响抑郁症

我们知道,抑郁症不仅是精神疾病。抑郁症患者可能同时患有多种疾病,包括脑功能障碍,免疫系统失调和应激激素紊乱等。

研究表明,肠道菌群在免疫,激素平衡和神经系统功能中起着至关重要的作用。

新的理论和研究表明,肠道菌群失衡可能导致许多与抑郁症有关的疾病。前面我们知道,肠道菌群会影响HPA轴的发育,该轴调节压力反应并参与皮质醇的释放。在抑郁和长期处于压力下的人中,HPA轴可能失调,导致过量的皮质醇(一种压力激素)被循环。

肠道菌群也在免疫系统功能中发挥作用,并调节称为细胞因子的化学信使的产生。促炎性细胞因子的失衡可导致慢性炎症和自身免疫性疾病,通常与抑郁症同时发生。

肠道菌群也参与神经系统的功能。肠道菌群失衡可能会影响神经递质(例如血清素)的水平,已知这些物质与抑郁症有关。

其他研究将肠道菌群失衡与降低γ-氨基丁酸(GABA)的水平联系在一起,GABA是一种可以缓解焦虑的大脑化学物质。大脑和肠道可能通过迷走神经进行交流,迷走神经是一条遍及全身的大神经。

肠道微生物群和神经系统疾病详见之前的文章:最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物也会影响恐惧反应

2019年发表在《自然》杂志的一项新研究:肠道微生物对于消除小鼠的恐惧反应至关重要。该研究是对肠脑轴力学的不断探索中的最新成果。

他们发现了一组代谢产物,这些代谢产物影响大脑处理恐惧的方式。特别是,科学家们正在研究小鼠用了多长时间才能克服习得的恐惧反应。

在发出信号后,立即对这些小鼠进行小小的足部电击。学会了这种联想之后,每当听到信号时,他们都会陷入恐惧中。它们的大脑已经将听到信号的神经元与那些预期电击的神经元联系起来。这种硬连线的神经联系就是巩固大脑记忆的方式。

正常和无菌小鼠都能学会恐惧关联,但Artis和同事发现,无菌小鼠不能忘记恐惧。只要它们保持无菌,在听到信号时总是会冻僵。

如果研究人员再给无菌老鼠一些健康的微生物,他们就可以忘记这种关联,恐惧反应很快消失了。并且直到小鼠达到一定年龄才起作用。此后,即使肠道菌群好,他们也总是对这种音调做出反应。

研究人员排除了迷走神经和免疫系统的作用。相反,他们发现这种作用与四种特定的代谢产物密切相关。在正常生殖的小鼠中,这些代谢物从肠道到达大脑,并促进记忆形成和随后的遗忘。如果没有那些细菌来提供代谢产物,无菌小鼠似乎注定会永远对的音调做出反应。

精神分裂症和肠道生物群

研究人员已经知道,精神分裂症和肠道生物群系之间已有数年的联系。可惜他们一直无法完全理解两者之间为什么或如何相关。

一项新研究由多名中国研究人员与位于锡拉丘兹的纽约州立大学医学院研究团队共同发表的论文可能提供了一些答案。

该小组招募了63名严重程度不同的精神分裂症患者和69名健康对照者。两组的性别组成,平均年龄和平均体重指数相似。

然后,研究人员从这些组中收集了样本,并通过测序评估了每个受试者肠道微生物群。他们测试了两组之间的差异,以及可能将患者精神分裂症症状的严重程度与肠道生物群系内特定失衡联系起来的差异。

研究小组在2019年2月版的《科学进展》上撰文称,“发现两组动物肠道微生物组成存在明显差异”,两组细菌群落在门或类水平上存在差异。

此外,他们发现“全球微生物表型并没有受到性别或药物状况的很大影响。” 换句话说,与健康对照的肠道生物群系相比,精神分裂症受试者的肠道生物群具有一些特定菌群丰度增加,而其他特定菌群缺乏。

研究人员还发现,精神分裂症患者的肠道菌群失调与重度抑郁症患者不同,并且存在明显的微生物标志物,与症状严重程度密切相关。他们甚至可以非常准确地确定生物群样本是否来自精神分裂症受试者或对照受试者。

为了进一步证明肠道生物群对受试者的精神状态的影响,研究人员随后将精神分裂症受试者的肠道微生物样本转移到一组健康对照小鼠的肠道生物群中。然后,他们将这些先前健康的对照小鼠的行为与一组一直健康的对照小鼠的行为进行了比较。

令人惊讶的是,研究人员发现,将精神分裂症患者的肠道细菌移植到健康对照小鼠中会诱发某些鼠类精神分裂症的症状。这意味着研究人员仅使用精神分裂症受试者的肠道细菌就能将精神分裂症的症状转移至小鼠。

正如论文作者所写,这项研究提供了开创性的证据,表明精神分裂症与肠道菌群组成的变化有关,这种变化既与精神分裂症有关,又与其症状严重程度相关。

该研究不仅在精神分裂症和肠道生物群之间建立了明确的联系,还进一步证明了许多精神障碍是系统性问题,如果没有更全面的视野,就无法正确治疗。

是什么原因导致肠道不健康?

 压 力 

一些研究表明慢性和暂时性压力均可影响肠道菌群的分布。同样,啮齿动物的研究表明子宫内的压力和母体分离会破坏肠道菌群的平衡,对心理健康产生连锁反应。

自然分娩和母乳喂养

其他研究表明暴露于母体微生物对后代健康多样的肠道发育很重要。这可以通过阴道分娩,皮肤接触和母乳喂养来实现。

 漏 肠 

有人提出,不健康饮食,酒精和其他因素引起的微生物群变化可使肠道内膜或上皮更易渗透。肠道上皮是一种壁或屏障,旨在防止有害菌产生的有害物质循环进入体内。当肠道变得“渗漏”时,由于炎症细胞因子的产生增加,可能会发生慢性炎症。在许多抑郁症患者中也发现了慢性炎症,这可能部分解释了抑郁症和心脏病之间的联系。

 纤 维 

为了使食物的口感更符合现代人的需求,很多食物在加工过程中被剥去了纤维,然而对人体有用的许多微生物都依赖纤维。

所谓垃圾食品的真正问题在于,它会使你体内的有益菌饥饿。纤维存在于洋葱,朝鲜蓟,芦笋和许多绿叶蔬菜中。地中海饮食强调这些食物,是值得效仿的典范。

抗 生 素

避免使用抗生素。这些虽然是挽救生命的药物,但是它们带来的副作用是杀死肠道微生物。请谨慎使用。

 治 疗 

关于肠脑轴的新兴研究已经产生了关于精神疾病可能病因的新见解。而且,这一研究领域在诊断和治疗方面都具有很大的希望和潜力。如果炎症是与压力相关的抑郁症的核心,那么疗法如何起作用?

神奇的是,诸如认知行为疗法之类的治疗实际上可以降低促炎化学物质的水平。

抗抑郁药的发展引发了精神病学的巨大革命,它们是如何发挥作用呢?

最早的理论之一是它们“填补”了大脑中的神经递质。据认为,5-羟色胺在患有抑郁症的人中很少,因此任何可以增加其在大脑中水平的药物都是有益的。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)可以使5-羟色胺在大脑中循环,因此可以做到这一点。但是,鉴于SSRI还可以减轻大脑炎症,因此可能需要对该机制进行一些重新解释。

免疫系统异常复杂,我们对此了解甚少,但最近的研究表明,它与抑郁症紧密相关,减轻炎症可以减轻抑郁症。

例如,益生菌可以提供健康的肠道细菌,而抗生素可以破坏有害的肠道细菌。同样,粪便微生物移植可用于将健康和多样的肠道细菌转移给缺乏的细菌。人们开始推测这些可以用于治疗精神疾病。

01

 益 生 菌 

益生菌已在动物研究中显示出减少炎症细胞因子的作用。发表在《英国营养杂志》上的一项研究描述了一项针对30名患有抑郁症志愿者的试验。

每天给这些沮丧的志愿者补充益生菌补充剂,其中包括乳酸杆菌和双歧杆菌细菌。在试验结束时,他们“显着”减轻了心理困扰的症状,包括抑郁和焦虑。

除补充剂外,酸奶和咸菜等发酵食品还含有益生菌。

02

 Omega-3 补充剂 

一些研究表明,omega-3补充剂可以有益地影响肠道菌群的组成并增加抗炎化合物(包括脂肪酸)的产生。

肠道微生物,脂肪酸和免疫力可以共同发挥作用,以维持肠道壁的完整性并减少肠道渗漏。

omega-3补充剂可以帮助某些类型的抑郁症。

Omega-3的天然来源包括鱼类,尤其是高脂肪鱼类,例如鲑鱼,沙丁鱼和鲭鱼。

03

 益 生 元 

如果饮食中不能摄取足够的纤维,那么益生元也会起到类似的作用。这些是人体无法消化的复杂糖,但是肠道微生物可以消化。

04

 运 动 

要知道久坐对肠和肠道微生物并不友好。如果运动是一种药物,那将价值数百万。目前尚不清楚具体作用机制,但是运动可以提高微生物群的质量。

05

 规 律 饮 食 

古人云:日出而作,日落而息。

这句话同样适用于你的微生物群,它也具有昼夜节律。如果这两个节奏相互同步,那么生活就是美好的事物。跟着大自然的昼夜节律,对于微生物而言也是非常舒适的节奏。

总而言之,沮丧可能源于悲伤,失落或糟糕的生活。但是它也可能是您的微生物群引起或加剧的,这意味着我们每个人都有机会摆脱困境。善待肠道微生物,你会发现自己的心情可以有所改善。


应当指出,关于精神疾病和肠脑轴的大多数研究都是在啮齿动物上进行的,加利福尼亚大学专家克莱尔·马丁及其同事正确地指出“因果关系的证据仍然很少”。

的确,缺乏双盲随机纵向研究来研究益生菌,抗生素或粪便微生物移植对精神疾病康复的影响。同样,反向因果关系的问题也没有得到充分解决。

例如,与精神疾病相关的生活方式因素和药物的副作用可能导致肠道菌群紊乱和失衡。换句话说,微生物群分布的变化可能是精神疾病的结果,不一定是原因。

但是不管是结果还是原因,精准的了解特定的肠道微生物及其特征与特定的精神疾病之间的关系可能有助于精神病患者的诊断和靶向治疗和个性化治疗有帮助。

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参考文献

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 Bravo, Javier A., Paul Forsythe, Marianne V. Chew, Emily Escaravage, Hélène M. Savignac, Timothy G. Dinan, John Bienenstock, and John F. Cryan. “Ingestion of Lactobacillus Strain Regulates Emotional Behavior and Central GABA Receptor Expression in a Mouse via the Vagus Nerve.” Proceedings of the National Academy of Sciences 108, no. 38 (September 20, 2011): 16050–55.

Chu, Coco, Mitchell H. Murdock, Deqiang Jing, Tae Hyung Won, Hattie Chung, Adam M. Kressel, Tea Tsaava, et al. “The Microbiota Regulate Neuronal Function and Fear Extinction Learning.” Nature 574, no. 7779 (October 2019): 543–48.

Samoon Ahmad. Schizophrenia and the Gut. 2019, Mar 05,

Xu C, Lee SK, Zhang D, Frenette PS. The Gut Microbiome Regulates Psychological-Stress-Induced Inflammation [published online ahead of print, 2020 Jul 24]. Immunity. 2020;S1074-7613(20)30280-6. doi:10.1016/j.immuni.2020.06.025

VanElzakker, Michael B., M. Kathryn Dahlgren, F. Caroline Davis, Stacey Dubois, and Lisa M. Shin. “From Pavlov to PTSD: The Extinction of Conditioned Fear in Rodents, Humans, and Anxiety Disorders.” Neurobiology of Learning and Memory 113 (September 2014): 3–18.

Scott C. Anderson,Unending Fear and the Gut-Brain Axis,2019,Oct 24

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肠道微生物组如何影响运动能力,所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗?

本文由谷禾健康整理编译自:VIOME TEAM, 2020 Gut Microbiome Health and Cellular Health are the Keys to Optimizing Physical Performance AND How Athletic Performance is affected by your Gut Microbiome, Cellular, and Mitochondrial Health.

想象一下如果有一天,您可以模仿最优秀的运动员的微生物组和细胞健康状况,从而可以跑得更快,跳得更高,也就是说可以提高自己的运动能力。是不是感觉很神奇?

每个人身上都充满了微生物,而运动员身上的微生物可以为他们的比赛提供优势。

这要从肠道微生物组开始说起。我们都知道,每个人都有数万亿种细菌,病毒和真菌,它们生活在人体的多个微生物生态系统中,称为微生物组。

对于运动员来说,肠道微生物在他们的表现和恢复速度方面起着更加重要的作用。

肠道微生物负责帮助我们的身体分解碳水化合物,纤维,蛋白质,调节能量[1]。这些微生物影响身体的炎症反应,压力适应力,神经功能,甚至影响精神力量,所有这些对于运动都很重要[2]。

设想如果你的细胞健康状况不佳或不佳,这可能意味着您的细胞功能无法有效发挥,能量产生低下或细胞由于氧化应激,炎症或环境毒素而处于应激状态。

基因组和转录组测序技术的发展以及人工智能处理围绕能量调节和运动恢复的大量数据的能力使研究人员探索了以下问题:

“微生物组分析可以帮助我们预测下一位伟大的运动员吗?”

“将来,我们能否从精英运动员身上收获微生物,并将高性能的微生物能力传递给其他人?”

“食物和营养会通过在细胞乃至线粒体水平上积极影响他们的身体,从而影响运动员的恢复能力,增强免疫力以帮助他们训练和比赛吗?”

“基于性能的益生菌和益生菌会被广泛使用吗?”

尽管没有人能预测未来,但探索这些问题的过程会带来许多可能性。

哈佛大学的研究人员发现“精英肠道菌群”

运动表现,恢复能力,甚至运动员从事的运动类型都与特定的微生物有关。现在,这些发现促使研究人员寻找增加肠道中有益细菌的多样性和丰富度的方法,以获得更好的运动能力和更快的恢复能力。

在一项研究中,哈佛大学的研究人员从波士顿马拉松比赛训练的运动员的肠道微生物样本中取样。研究人员在马拉松比赛后再次对参与者进行了测试,发现人体分解乳酸所需的一种细菌数量激增。这些科学家认为,这种特定细菌的增加是对体内乳酸水平升高的一种反应,因为它是它们的主要食物来源[3]。

他们的发现引出了一个问题:这种细菌将来是否可以用于降低体内乳酸水平并可能加快恢复时间?

在另一项研究中,哈佛大学的科学家将赛艇运动员的肠道微生物组与超级马拉松运动员进行了比较,发现其组成存在明显差异,这表明特定的运动可能会促进特定的微生物生态系统[2]。

这些研究的发现,不仅使公司寻求创造基于性能的益生菌和益生菌,更是促使一些科学家们相信,将来他们将能够挖掘精英运动员的微生物组来帮助他人。

微生物组影响运动表现的九种方式

看到这里,或许你会有这样的疑问,微生物组是如何准确地影响运动能力?以下是微生物组影响运动表现的九种方式:

01 减 少 炎 症

肠道微生物组在炎症中起着重要作用:升高或降低炎症水平。炎症会干扰运动表现,减慢恢复速度,并且是许多慢性疾病的根本原因。

肠道微生物组失衡或营养不良与炎性疾病相关(我们前面的文章有阐述过:炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用),因此保持健康的微生物组有助于减少全身炎症至关重要[6]。

此外,现在可以更容易地看到人体细胞的炎症水平,这可能是由肠道微生物群和环境因素(病原体、压力、运动等)共同触发的。

02 提 高 能 量 水 平

当肠道微生物组保持平衡和健康时,它可以帮助提高能量水平,并且线粒体可以调节和产生细胞能量,因此,对人体和微生物健康都至关重要。通过以下方式,可以转化为更好的性能:

通过更好的乳酸分解来减轻疲劳[7]

控制氧化还原功能,可以延迟疲劳症状[8]

增加ATP水平,你的分子能量[9]

调节新陈代谢[4]

向线粒体提供必需的代谢产物–细胞的动力源[9]

调节能量的收集,存储和消耗[4]

03 增 强 精 神 力 量

这个听起来有点不可思议,其实我们的肠道微生物会沿着迷走神经与大脑对话。肠道微生物在心理健康状况中起着重要作用。

肠道微生物失衡,则可能导致精神疾病。肠道失衡或营养不良甚至与焦虑和抑郁有关(我们前面的文章有阐述过:深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系)。肠脑轴是塑造精神力量中看不见的手,对于那些承受不起压力的职业运动员来说,这是必不可少的。

04 塑 造 理 想 的 身 体 成 分

肠道微生物组有助于身体更有效地运转。平衡的肠道会影响以下方面,因此通常更容易健康:

身体成分

白色与棕色脂肪

膳食对血糖的反应

05

强 健 骨 骼

微生物组通过激素和免疫系统调节帮助建立骨骼质量和强度。均衡的肠道菌群也可以增加钙和镁的矿物质吸收。在运动相关的创伤中,功能正常的微生物组可以加速骨骼愈合[11]。


06 帮 助 营 养 吸 收 和 使 用

平衡的微生物组对于更好地吸收和使用营养至关重要。如果您的肠道微生物组有炎症且不平衡,则微生物是为了努力存活下来,而不是提取必需的维生素,蛋白质和酶。

此外,肠道菌群还通过将消化道无法加工的食物转化为生存所需的营养来提供营养[12]。为了使运动员在巅峰时期表现出色,他们需要拥有蓬勃发展的肠道微生物群。

07 提 升 水 合 状 态

肠道微生物组与运动过程中适当的水分调节有关,这意味着人体可以更有效地利用水。另外,肠内膜的完整性是适当水合作用的关键因素,健康的肠道微生物组也有助于维持水分[13]。

08 改 善 睡 眠

肠道微生物组失衡(功能失调)与睡眠质量差和认知灵活性降低有关,因为肠道微生物组控制着各种激素(例如皮质醇,5-羟色胺和GABA)的水平,所有这些激素都会影响睡眠质量[14]。微生物群还影响褪黑素的产生,这对于适当的睡眠-觉醒周期是必不可少的[15]。

高质量的睡眠、良好的肠道健康、能量水平和表现都存在于一个强化循环中,这些循环既可以相互促进,也可以拖累你。运动员知道他们需要适当的睡眠才能表现良好。但是,许多人可能没有意识到,有一种促进睡眠神经递质的药是在自己的肠道内产生的。

09 抗 氧 化 防 御 系 统

人体内有一个强大的系统,称为抗氧化防御系统,即氧化还原信号,它使用抗氧化酶使您保持健康。运动员需要这套系统处于良好的工作状态,才能始终保持出色的表现并保持比赛的最高水准。

健康的氧化还原状态与均衡的肠道微生物组有关。这个肠道微生物组调节的抗氧化酶系统[8,16]:

防止运动引起的组织损伤

防止剧烈运动引起的氧化损伤

与运动员的身体状况有关

减轻身体疲劳

改善运动表现

通常,密集和持续的运动训练以及高水平的竞争会产生大量的自由基,这些自由基可能超过典型人体的能力。这使运动员容易受到氧化应激的影响,并更有可能累积有害的炎症。

肠道微生物组学和人类细胞科学的未来是性能科学的未来

健康饮食(多样性饮食)是一个很好的开始。你可以通过饮食把你的运动表现提升到一个新的水平,特别是支持属于你独特的微生物群和身体的饮食。

谷禾健康肠道菌群健康检测服务结合了高通量测序技术,大数据和人工智能,可以帮助您了解健康的独特需求以及独特的食物并补充建议。帮助您微调肠道微生物组的功能,以最大程度地减少有害代谢物的产生并最大化有益代谢物的产生。

参考文献

1. Blaser MJ. The microbiome revolution. J Clin Invest. 2014;124(10):4162-4165. doi:10.1172/JCI78366

2. Christopher Bergland Does Gut Microbiome Influence Mindset and Mental Toughness?Harvard researchers link specific gut microbiota with peak athletic performance. 2017

3. Torrice M. A Conversation with Jonathan Scheiman. ACS Cent Sci. 2017;3(10):1057-1058. doi:10.1021/acscentsci.7b00470

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7. Pessione E. Lactic acid bacteria contribution to gut microbiota complexity: lights and shadows. Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:86. Published 2012 Jun 22. doi:10.3389/fcimb.2012.00086

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11. Xu X, Jia X, Mo L, et al. Intestinal microbiota: a potential target for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Bone Res. 2017;5:17046. Published 2017 Oct 4. doi:10.1038/boneres.2017.46

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