细菌的天敌抗生素,如何利用这把救命的双刃剑?

细菌的天敌抗生素,如何利用这把救命的双刃剑?

本文原创:谷禾健康

头痛,喉咙痛,咳嗽,流涕…不管什么症状,先吃上阿莫西林再说。感冒还没正式开始,抗生素却已经吃上了。

很多这样想当然的行为正透露着人们对抗生素的认知不足,那么该如何正确使用抗生素呢?

 正 确 使 用 抗 生 素

1、首先使用抗生素应该在医生指导下使用,在未明确是细菌感染的情况下,尽量不要自行随意服用抗生素。不应作预防用药。

2、抗菌药物疗程因感染不同而异,对于急性感染抗生素的疗程一般为5~7 天,宜用至体温正常、症状消退后72~96 小时之后方可停药,特殊情况,妥善处理。

3、如果医生嘱咐的一天吃三次,并不等于早、中、晚饭后各一次,而是每隔4-8 小时服用一次(不同种类药物间隔要求不同)。

4、长期使用抗生素容易引起体内菌群失调,并容易引起耐药性

5、老人、肝肾功能减退者等特殊人群用药需遵医嘱

6、头孢类药物服用后禁止饮酒。严重者半小时可危及生命。

7、如需做菌群相关的健康检测,应在服用抗生素停药至少3天 后进行。

家长给儿童使用时也应当注意:

8、不要自行随意给孩子用抗生素

9、不要要求医生给自己孩子用抗生素

10、不要拒绝医生给孩子开的抗生素

抗生素是把双刃剑,如果合理使用,可以很快治愈细菌感染的疾病;若是不合理使用,也会带来巨大的危险。

  什么是抗生素?

  抗生素是怎么发现的?

  抗生素有哪些类型?

  抗生素是如何作用于细菌?

  为什么会出现耐药性?

  耐药性的危害有哪些?

  抗生素、菌群与疾病

  三者之间会发生什么?

  … …

本文将为大家一一解答。

01

什么是抗生素

抗生素,是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

以上这段话为了便于理解,我们还是要从微生物说起。相信微生物这个概念对于熟悉我们公众号的你,并不陌生。

我们经常强调,它们的无处不在,存在于环境,也存在于人们体内。这些细菌并不是闲着,每天会干很多事,诸如帮助消化,合成维生素,促进营养吸收等。

这么多细菌之间也会存在相互竞争的关系,于是某些细菌发展出了一些特殊技能——“排挤”,该技能是通过分泌一种化学物质让其他细菌无法生存,从而利于自己生存。

这种分泌出来的化学物质就是抗生素

02

抗生素的丰功伟绩

很多年前,细菌感染是让人害怕的,一个微不足道的伤口,甚至只是虫咬都可能要人的命。

在19世纪,肺炎、结核病、腹泻和白喉被认为是儿童和成人死亡的主要原因。无数专家学者日以继夜地奋斗,希望找到感染者的治疗方式。

在20世纪初发现抗生素之后这一切都变得不一样了。特别是在亚历山大·弗莱明发现青霉素,抗生素的治疗得以在世界各地逐渐普及,可以说抗生素拯救了数百万人的生命,并使困扰人类历史数百年的大多数传染病得到控制

毫无疑问,抗生素是过去100年中人类和动物医学中最重要的药物之一。那抗生素是何时出现?如何被发现并一步步走向今天这样大规模生产的呢? 

早期抗生素的发现

早在现代医学出现之前,抗生素已经使用了很长一段时间。自古埃及以来,人们就知道面包对治疗伤口和烧伤有效果,而面包上生长着丝状真菌。

往后几十年是抗生素发现的黄金时代,发现了多种抗生素,具体每种抗生素的发现时间及来源详见下表。

Durand G A,et al, 2019

细菌和真菌是最大的生产者。链霉菌属是目前人类医学中大约一半抗菌剂的来源。有了抗生素,致病菌能够及时清除,许多疾病得以治愈,人们生存几率大大提升。

以上是抗生素的发展史,我们可以看到抗生素的种类也非常多,那要怎么去认识它们?也许可以从抗生素的分类开始。

03

抗生素的分类及作用原理

抗生素的分类,根据标准不同,分法不同。

根据抗菌谱可分为窄谱 广谱 两大类,如下:

根据化学分子结构,可大致分为以下类别,列出的是该类别具有代表性的抗生素。

在了解了抗生素的历史和分类之后,我们再来了解下抗生素是如何凭一己之力力挽狂澜战胜病原菌,从而挽救那么多生命的?

总的来说,抗生素的作用原理有以下三种。

一:它们进攻的是细菌制造细胞壁所需要的部件。一旦细胞壁受损,细菌细胞就会死亡。比如青霉素就巧妙地利用了这个特点。

二:对于细胞而言,蛋白质至关重要。细菌细胞需要蛋白质来消化食物、构筑细胞壁、运动、繁殖、抵御入侵者等。抑制细菌合成蛋白质的抗生素直接作用于蛋白质合成的部件,使细菌严重受损,但它们对人体细胞的蛋白质合成没有多大影响。比如链霉素等。

三:破坏它们的增殖过程。一旦细菌的生长受到了限制,它们的威胁就会大大降低,宿主便来得及积累足够的免疫反应清除它们。

常见抗生素的具体作用详见本文末附录部分。

04

合理使用抗生素

· 平时你熟悉的 “消炎药” 就是抗生素

相当一部分人听闻抗生素胆战心惊,认为需要远离,但是这其中很多人认为普通的感冒药都只是消炎药,与抗生素没什么关系。感冒了吃点消炎药,但其实很多你熟悉的所谓的消炎药就是抗生素,比如阿莫西林。

严格意义上来讲,消炎药并不能算医学概念。

简易区分抗生素和消炎药

判断是否是抗生素最简单的方法就是看名字。

这一招看着不是很高大上,但足以对付常用药。

一般药名里含有「霉素」「菌素」「沙星」「头孢」等字样的,大多是抗生素(少数是化疗药)。

名字里有「西林」的也是抗生素,像我们非常熟悉的阿莫西林,另外还有氨苄西林、苄卡西林、羧苄西林等,都属于经典的青霉素类抗生素

名字里有「磺胺」的,一般就是磺胺类抗生素。

而消炎药,一般有两类:

一类是我们常说的激素(看名字里面的“”),如可的松、氢化可的松、地塞米松等;

另一类是消炎止痛药,如布洛芬、阿司匹林等。

当然还有一部分人并不在乎到底是抗生素还是消炎药,认为这些药就是管用见效快,甚至有一些患者主动向医生要求使用抗生素,希望好起来快点…

· 不恰当服用抗生素可能危及生命

头孢类抗菌药物服用之后是不能喝酒的。因为服药期间饮酒很有可能引起双硫仑样反应,出现心慌,脸红,血压下降等改变,严重者危及生命

为什么会出现这么严重的后果?简单来说就是,头孢类药物抑制了肝脏里的乙醛脱氢酶,如果这个酶的水平高意味着解酒功能强。但是这种酶功能被抑制了,使得酒精在人体内氧化为乙醛后不能再继续氧化分解,从而导致乙醛在体内蓄积,引起乙醛中毒反应。

·抗生素不是你想用就能用,想停就能停

这里仍需强调的是,抗生素不能随意使用,但是用了之后也不能随便停。因为当症状消退时可能还剩下一小部分菌没有完全消灭,这时候如果停药,那么这部分细菌生存下来之后会产生耐药性。当然如果过量,也会产生耐药性。

再比如说抗菌药物需每隔4-8小时服用(每种药物半衰期不同,所需间隔时间不同),因为如果两次服药时间间隔太近,会造成药物在血液中的浓度太高,从而导致神经或肝肾功能损伤;而间隔太远,血液中药物浓度不够,对细菌的杀灭作用就会减弱,同样会产生耐药性

可以看到,耐药性被频繁提及,那么到底抗生素耐药性为什么可怕?滥用抗生素的后果是什么?

05

抗生素耐药性

在2011年世卫组织提出:抵御抗生素耐药性。之后该组织在2015年再次向人们发出警告不要滥用抗生素。这无疑给世界敲响了警钟。

其实在过去20年中抗生素的负面性已经逐渐显现,由于抗生素滥用,问题变得逐渐复杂起来,耐药菌的出现越来越多。

· 抗生素药物的研发困难

在实际治疗中,人们对于是由何种细菌引起的感染认知较少,生产窄谱抗生素困难投入大收效低,然而,在并不需要精确判定是什么菌引起感染的时候,只要用上广谱抗生素,就能起到作用,广谱抗生素的普适性优势使得其应用频率越来越大,随之而来的问题是,耐药菌的产生变得更为容易

· 超级细菌的诞生

当抗生素在能力范围内将致病菌清除之后,那一小部分耐药菌留下来,不断生长繁殖,当耐药菌与药物不断接触之后,对药物的敏感性越来越低直至消失,逐渐进化成了无敌的超级细菌

超级细菌的抗性机制可以通过获得基因来介导,使他们能够在抗生素或基因突变的作用下存活下来,作为自然选择过程的一部分进化而来。

超级细菌目前在全球范围内广泛流行:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、艰难梭菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和耐万古霉素肠球菌属等都是超级细菌的典型例子。

耐药性机制

细菌可以天生对某些抗生素产生抗药性,但也可以通过染色体基因突变水平基因转移获得对抗生素的耐药性。

耐药性的固有机制

一种细菌对一种特定抗生素的固有抗性是由于其固有的结构或功能特性而产生的对该抗生素作用的抵抗能力。

Blair J M A,et al, 2015

该图显示了固有机制的概述。所示的例子是针对青霉素结合蛋白(PBP)的β-内酰胺抗生素。

抗生素A可以通过一种跨膜孔蛋白进入细胞,达到目的,抑制肽聚糖的合成。抗生素B也可以通过孔蛋白进入细胞,但与抗生素A不同,它是通过外排有效去除的。  抗生素C不能穿过外膜,因此不能进入靶PBP。也就是说这个抗生素C想进去没门。

除了固有的耐药性外,细菌还能获得或产生对抗生素的耐药性。可以通过以下三类主要机制来调节:

由于细菌渗透不良抗生素外排而使抗生素在细胞内的浓度降至最低的机制;

通过基因突变靶标的翻译后修饰来修饰抗生素靶标的;

通过水解或修饰使抗生素失活的。

· 耐药性危害

毫无疑问,抗生素耐药性对生命构成了威胁,由耐药病原体引起感染的患者死亡率更高,人类遭受的痛苦也更大。由于长期住院和生产力下降,与抗生素耐药性相关的经济负担是巨大的,并在卫生保健系统中造成惊人的损失。

仅根据流行病学监测数据,对各种抗生素的耐药性比预期的要早几年到几十年。可以看到发展非常迅速。

目前主要的威胁来自于碳青霉烯类抗生素革兰氏阴性病原体,由一系列基因编码,包括ndm-1,oxa-48,kpc,vim.

而比碳青霉烯类抗生素耐药问题更为复杂的是,对粘菌素耐药的质粒介导基因(mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5和icr-mo)出现了。

粘菌素是一种比较古老的药物,一般不到万不得已的时候不会用到,它是用于复杂感染患者身上来对付超级细菌的,可以说是抗生素的最后一道防线

现在对粘菌素耐药的质粒介导的基因出现可以说是最后的防线破了,那么患者的生存率就更小了。

· 动物中发现耐药菌

2016年,中国首次报道了mcr-1,它是从培养的大肠杆菌中分离出来的,并在从生肉、牲畜和人类培养的大肠杆菌中证实了它的存在。自那时以来,mcr-1已在全球范围内报道,并在许多细菌物种中检测到,包括肺炎克雷伯菌和肠杆菌属。

编码超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的基因的多个变种,使大多数青霉素类、头孢菌素类和单杆菌类药物产生耐药性,目前已在全球分布。欧洲抗生素耐药性主要监测网络的报告表明,这些基因在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的流行率仍然很高。

以上越来越多的证据指向一个事实,在动物身上使用抗菌药物与人类的耐药性有关

· 动物与人之间的互相传播

上世纪40年代,人们发现给动物喂食抗生素后它们的体重飙升,为了尽快达到饲养目的,越来越多人将抗生素运用于动物饲养,那么这些抗生素首先会在动物之间进行传播,然后在不知不觉中就传播到人类中去。

Muloi及其同事的一项Meta分析表明,动物和人类之间的抗药性转移是双向的,但强度也不尽相同,这促使人们呼吁在全球范围内采用稳健的基因分型方法进行进一步的研究,世卫组织对当前证据的一项审查已经促使重新提出建议,大幅度减少动物体内的抗生素的使用,并停止使用它们促进生长。

· 抗生素耐药性也许就在身边

不要觉得自己离抗生素耐药性还相当遥远,其实稍不注意,抗生素耐药性就会发生。

案例一:5岁儿童,服用抗生素半年,他的肠道菌群检测报告显示:

可以看到,这位5岁的小朋友已经出现抗生素耐药性高风险(红色为高风险状态)。

也就是说半年已经可以让一个小朋友产生多种抗生素耐药性。

肠道菌群总体状况也提示菌群多样性减少,菌种数量减少

尤其是有益菌数量的下降。

关于抗生素,疾病与菌群关联的这部分,我们将在下一章节详细介绍。

06

抗生素、菌群与疾病的关联

抗生素的另一个有可能被忽视的影响是:

抗生素的使用,无论是口服还是静脉注射,都会影响肠道微生物群。

人类的肠道微生物群代表着一个复杂的相互网络,抗生素的作用并不局限于其有限的抗菌谱:例如,由于相互依赖,利用途径,某些菌株不能在没有其他菌株的情况下有效地建立菌落。

健康肠道微生物群的稳定组成通过在空间和营养物质上的竞争,提供了对入侵病原体的自然抵抗力,这可能在抗生素暴露后受到严重影响。

抗生素引起的肠道菌群失调及其在疾病中的作用

抗生素对肠道失调的影响和在疾病中的作用(即使短期使用抗生素)可能会将微生物群转变为长期失调状态,其特征是菌群多样性的变化,重要菌群的丧失,以及由此引起的代谢改变导致对肠道病原菌的定植抗性受损

我们来看 案例二:住院患者,年龄76岁,长期服用抗生素治疗改善,其肠道菌群检测报告如下:

这是该患者的健康总分:29分。属于不健康状态。(注:总分100分制,一般健康人或亚健康普遍能在60分以上)

我们来看他的抗生素风险评估部分:

报告显示他的氯霉素类耐药风险高。再看肠道菌群的总体状况如下:

提示菌群多样性缺乏,有益菌数量明显下降。说明其菌群紊乱。而疾病风险评估这部分则显示了多种疾病高风险状态。尤其是代谢系统方面的疾病。

如果说你认为上述例子是长期使用抗生素的状态,短期使用没事。

那可不一定。短期使用抗生素的影响要看在什么年龄段,怎么使用法。

· 即使短期使用,也可能有长期影响

肠道免疫和微生物群的相互作用会促进代谢、自身免疫、传染病和癌症的发病机制和加重其严重程度。

即使是抗生素短期使用,特别是在生命的头两年,也可能导致肠道微生物的长期变化,从而改变与宿主的相互作用。由抗生素引起的干扰比成年人体内更剧烈,两岁内儿童的微生物群还处于一个低适应性阶段。

肠道微生物群在生命的最初几年发展,影响免疫系统的成熟。儿童期和成年期的抗生素治疗可能导致某些个体长期破坏生态系统,减少细菌多样性,导致群落不稳定,并对宿主生理产生负面影响。

Thiemann S,et al, 2016

而相对健康稳定的肠道微生物群是具有复原力的,也就是说在正常使用抗生素之后,微生物群依然可以恢复形成原来的样子。

抗生素治疗对肠道微生物的整体分类组成表现出快速和令人惊讶的持久性

与幼儿相似,老年人(>65岁)代表了另一个群体,他们可能对抗生素引起的微生物群紊乱更敏感。

· 服用不同类别抗生素菌群变化

每一类抗生素都有不同的性质和排泄系统,导致菌群改变的模式不同。

大环内酯类抗生素现在是世界上最常见的抗生素之一,在儿童和成人中使用。许多患者由于慢性传染病而长期服用大环内酯类药物。

一项涉及142名芬兰儿童的研究显示,儿童食用大环内酯类药物会导致肠道微生物的改变,从而减少放线菌,增加拟杆菌和变形菌。有趣的是,在两岁以内开始服用大环内酯类药物的儿童与肥胖和哮喘患病率的增加之间存在正相关关系。

目前,克拉霉素已成为第一种用于根除幽门螺杆菌的抗生素。瑞典的一个研究小组报告说,根除幽门螺杆菌后放线菌和厚壁菌减少,拟杆菌和变形菌增加。即使根除没有成功,肠道微生物的改变也持续了很长一段时间。

另一组报告了口服万古霉素阿莫西林治疗的比较。万古霉素表现出明显的减少粪便微生物多样性,因为厚壁菌减少和变形菌的增加。阿莫西林也能减少厚壁菌,但与万古霉素相比,这种减少是最小的。

此外,一个法国小组报告了一大批来自营养不良项目的尼日尔儿童。他们比较了安慰剂组和阿莫西林组的体重增加情况。虽然阿莫西林降低了住院疾病转移的风险,但也影响了患者的体重增加。在后面肥胖小节还会详细介绍。

环丙沙星减少厚壁菌和放线菌(特别是双歧杆菌),增加拟杆菌。另一组比较环丙沙星和克林霉素,环丙沙星减少双歧杆菌和克林霉素减少双歧杆菌和乳酸杆菌。然而,克林霉素组的乳酸杆菌没有恢复。

利用小鼠模型,一项研究证实了暂时服用低剂量青霉素环丙沙星引起的微生物群变化的差异。在喂食正常食物的小鼠中,青霉素对肠道菌群的影响大于环丙沙星。此外,青霉素对微生物群的干扰在给药5天后用了5周时间来改善。相比之下,环丙沙星中正常微生物群的恢复速度更快。

肥胖

肥胖已经是全球20多年来最大的健康问题之一,而且它仍在增加。

根据2010年的数据报告显示,在美国,婴儿大量接触处方抗生素。这份报告表明,抗生素在儿童中的使用,特别是在早期生活中,已经变得更加广泛。

· 生命早期服用抗生素影响体重

20世纪50年代,兽医研究人员已经报告说,在食物或水中使用抗生素可以促进哺乳动物家畜的生长。这种生长与抗生素之间没有先前的相关性。四环素,糖肽、大环内酯类和青霉素已在鸡、猪、牛等家畜中使用了70多年,以增加动物的体重。

非常重要的是要提到,抗生素在早期生活中的使用对动物的生长有更大的影响不是在以后的生活中使用。令人惊讶的是,研究人员已经报告说,在20世纪50年代,抗生素的使用与人类体重的增长之间存在着类似的相关性

在20世纪60年代,抗生素的双重作用在小鼠模型中报告了体重增长,小剂量青霉素或土霉素可诱导体重增加,但大剂量相同抗生素可减轻体重在无菌动物模型中使用抗生素并不能促进动物生长,因此假设微生物群的存在对于抗生素治疗下体重的增加或减轻是必不可少的。

·7岁儿童超重或与其婴儿时期服用抗生素有关

特拉桑德等人报道,儿童的体重增加取决于他们早期服用抗生素的时期。在生命的前6 个月内使用抗生素与肥胖有很强的相关性,但如果抗生素在生命的前6个月后使用,这种相关性就会消失。这项研究表明,在生命的6个月前接触抗生素药物的儿童在7岁时超重的风险要高得多。

在美国和加拿大进行的一项开放标签研究显示,6-18岁的儿童与对照组相比,阿奇霉素显著增加了体重增加的风险。虽然人们认为抗生素在早期生活中的暴露与肥胖有很强的相关性,但我们不知道明确的宿主-微生物相互作用,或导致这种表型的必要微生物变化。

· 并不是所有使用抗生素的研究都使体重增加,或与剂量有关

一项关于在英国成人中根除幽门螺杆菌的研究包括以下根除方案:柠檬酸雷尼替丁铋400毫克和克拉霉素500毫克,每日两次,为期两周。这项研究显示,治疗后体重显著增加。阿莫西林对体重增加的影响有两项研究。

如上所述,法国的这项研究没有发现用阿莫西林治疗的尼日尔儿童体重增加的显著差异。在另一项成人心内膜炎的研究中,患者静脉注射万古霉素庆大霉素与阿莫西林庆大霉素治疗6周。观察到万古霉素组体重明显增加,而阿莫西林组体重没有增加

从所有这些研究中,我们可以假设,根据剂量的不同,广谱抗生素的使用与体重改变之间存在正相关关系。

当以治疗剂量使用抗生素时,对体重的影响有相互矛盾的结果。Muphy等人表明万古霉素可减轻高脂饮食的小鼠体重。其他研究表明抗生素治疗与体重减轻或代谢变化改善之间存在相关性。相反,Nobel等人指出,在小鼠生命早期给药治疗剂量的抗生素与体重显著增加有关。

以上,在人类和动物的研究中,有许多报告表明抗生素治疗与体重增加呈正相关。一些研究报告的相互矛盾的结果可能与使用抗生素的类型以及使用抗生素的时间有关。因此,医生应该更仔细地考虑什么时期的生命和他们应该开什么类型的抗生素。

炎症性肠病 IBD

有几个临床观察支持改变的肠道微生物群与炎症性肠病(IBD)的发展和病程密切相关:粪便移植改善了克罗恩病(CD)患者的临床表现。肠内细菌感染可导致IBD的恶化;一组CD患者对抗生素治疗有反应,特别是在术后情况下。

· IBD患者的菌群特征

一开始,“太多”的微生物群似乎是引发IBD的原因;但事实上,IBD的特征是胃肠道微生物群的组成发生了变化。与健康受试者相比,CD、溃疡性结肠炎(UC)和微囊炎患者的微生物菌群多样性较低

IBD患者肠道宏基因组包含的基因比健康的肠道少25%,蛋白组学研究显示,蛋白质和功能途径也同时减少。

可以想象,抗生素引起的失调促进了IBD的发展和延续。实际上,厚壁菌门中的具有保护作用细菌数量在减少,特别是Faecalibacterium prausnitzii Akkermansia muciniphila的减少(这两种菌还能产生短链脂肪酸,丁酸和丙酸,从而支持粘膜屏障的完整性),并伴有粘附性侵袭性大肠杆菌的增加。

根据抗生素暴露可能导致丰度降低和某些菌群丢失,最近发表的一项Meta分析表明,抗生素暴露似乎增加了诊断克罗恩病而不是溃疡性结肠炎的几率

· IBD中抗生素治疗有待进一步研究证实

此外,有一些证据表明,IBD中抗生素治疗的与更严重的疾病过程有关。虽然正常人类微生物组成的短期和长期变化可能影响IBD的易感性和病程,但抗生素引起的失调与IBD的发展之间的因果关系尚未得到证实。

在出现IBD和合并症的情况下,情况会变得更加复杂。肠易激综合征和伴发的原发性硬化性胆管炎(PSC)患者的肠道菌群与单纯的肠易激综合征患者不同。它们显示出Prevotella和Roseburia属减少,几乎完全不存在拟杆菌门,而大肠杆菌显著增加。与PSC中肠漏作为肝脏炎症的驱动因素的作用一致。某些研究中抗生素治疗改善了的生化或组织学活性。然而不知道的是肠道菌群组成的改变还是胆道感染的治疗引起的。

点此查看更多关于炎症性肠病中宿主与菌群的相互作用

胃肠道感染

如前所述,完整的共生菌群通过多种机制(包括竞争营养物质、空间和结合位点)以及间接免疫介导作用和直接抗菌作用入侵病原体,从而保护胃肠道免受感染。

抗生素相关的继发性肠道感染易感性是众所周知的,肠杆菌科包括沙门氏菌、志贺氏菌和大肠杆菌,对于革兰氏阳性菌,包括艰难梭菌和肠球,特别是厌氧菌,似乎是定植抗性的重要介质。

· 某些菌的保护作用

某些主要来自厚壁菌门和放线菌门的菌,已被鉴定为通过各种直接和间接机制拮抗特定感染

已有研究表明,Ruminococcus obeum菌对霍乱弧菌感染具有保护作用,多形拟杆菌和梭状芽孢杆菌相关的分段丝状细菌对革兰氏阳性菌具有保护作用。值得注意的是,在某些情况下发生肠源性感染时,这些保护性菌群自然扩大,改善了恢复,并提供了防止反复感染的优势

· 抗生素引起的菌群变化促进结肠炎发生

抗生素治疗减少了肠道菌群的多样性和保护性分类群的数量,增加了对新感染的易感性,也产生了抗生素耐药细菌。抗生素引起的肠道微生物群分类和功能多样性的减少为孢子形成、孢子萌发和艰难梭菌毒素的产生提供了最佳条件,从而促进了肠结肠炎的复发。

因此,克林霉素和广谱β-内酰胺会对微生物组造成长期干扰,它们是最容易感染梭状芽胞杆菌相关腹泻的药物,尤其是当梭状芽胞杆菌菌株对致病药物有耐药性时。

结直肠癌

许多研究已经调查了菌群失调与结直肠癌(CRC)的关系。抗生素治疗后某些类群的丰富或丢失可能通过与粘膜免疫细胞和上皮细胞的失调菌群相互作用而导致癌变。

再加上其他危险因素,如遗传易感性、单菌种的慢性定殖,如脆弱拟杆菌可以促进上皮细胞增殖、呼吸内皮应激、DNA损伤,并促进小鼠体内的致癌性微生物群。

然而,考虑到饮食对肠道菌群和CRC的巨大影响,这种假说很难在人类身上得到验证。 当根据饮食模式对个体进行CRC风险分层时,高风险个体显示出产生短链脂肪酸的细菌数量减少,例如抗炎性F. prausnitzii 和 Eubacterium / Roseburia spp.,产次胆汁酸的菌群增加

几个宏基因组研究表明,结直肠癌患者肠道菌群的细菌丰度中拟杆菌、厚壁菌、变形菌减少,而梭状杆菌门富集

· 频繁使用抗生素与CRC风险之间存在关联

这些物种的丰度减少可能是用抗生素后失调的结果。支持这一假设的是,最近的一项病例对照研究表明,频繁使用抗生素与CRC风险之间存在关联。一项包括300多万人在内的队列研究也可以证明,与使用一种或少于一种抗生素处方的人相比,过去3年内使用过6 种或更多抗生素处方的人患癌症的相对风险为1.37(95%CI 1.34-1.40),患CRC的风险为1.15(95%CI 1.04-1.26)。

即使在纠正了诸如生活方式、共患病和联合用药等潜在的混淆因素之后,在另一项研究中也报道了青霉素和CRC重复给药的关联。由于这类队列研究的性质,只能知道关联而不能解决因果关系。可以想象,免疫系统较弱的患者(因为这是恶性疾病的风险之一)更容易发生需要使用抗生素的感染。

这可以解释为什么在其他研究中也描述了恶性肿瘤的风险更高,例如非霍奇金淋巴瘤或乳腺癌,却没有说明抗生素引起的微生物群变化是这些恶性肿瘤的潜在原因。

代谢性肝病

肠道与肝脏之间的在解剖上和功能上密切联系表明,微生物群可以在多个层面上影响肝脏功能,并促进各种慢性肝病和代谢性疾病的发病。

· 菌群失调与肝脏炎症

很长一段时间以来,人们都知道,菌群失调会导致肥胖相关的非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发展。在20世纪80年代,人们发现非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在肠道转流后细菌过度生长后发展起来的,但在用甲硝唑进行抗菌治疗后有所改善。有证据表明,与其他因素相结合,失调可能导致门静脉循环中细菌产物的异常积聚,并导致肝脏炎症

· 菌群可能通过不同机制驱动NAFLD

新的研究表明,肥胖的NAFLD患者粪便中的微生物群显示,厚壁菌门尤其在乳杆菌科和毛螺菌科中富集,同时也存在着瘤胃球菌科的缺失。

与没有NASH的肥胖NAFLD患者相比,有肝脏炎症表现的患者仅在变形菌门内表现出显著差异。这些结果表明,肠道微生物群可能通过不同的机制独立地驱动NAFLD的不同方面,如肝脏炎症或肝脏脂肪变性。NASH尤其涉及紊乱的肠道菌群代谢后果。

在NASH患者中观察到的血液中乙醇水平升高是否是肠道微生物群内源性生产的结果仍是一个有争议的问题。一项针对NAFLD与失调菌群组成的系统得出了有关联的结论,但没有因果关系的证据。

· 菌群与疾病的关系中发现使用抗生素的价值

动物模型显示,肠上皮的固有免疫(toll样和NOD样受体)是如何严格调控肠道微生物群,从而控制NAFLD和NASH的进展的。在这些模型中,Revotellaceae卟啉单胞菌科(均来自拟杆菌门)是与肝脏疾病进展相关的丰富物种中的两个,可使用广谱抗生素来消除。

靶向肠道微生物群减轻肝损伤可能是预防炎症性、代谢性和自身免疫性肝病并发症的最有希望的方法之一。

07

结 语

抗生素的发现是现代医学最重要的进展之一。我们看到抗生素在发挥作用的同时,其耐药性的发展将比治疗这些感染的新药物的出现更为迅速,因此需要更好地理解控制抗生素耐药性传播的分子、进化和生态机制。

当然我们也不必恐慌,DNA测序技术和基因组学研究的最新进展使我们能够跟踪抗生素耐药性的演变。有效的疫苗和更快、更敏感的诊断在内的其他策略也有助于减少耐药性的出现。其他也有很多科研成果给我们带来新的希望。

综合微生物群、抗生素和相关疾病之间的双边联系的间接证据,重要的是要认识到,抗生素的影响并不总是对宿主有害,也可能在疾病中提供治疗机会。抗菌疗法可通过长期改变肠道微生物群来调节各种疾病,包括代谢、自身免疫和传染病。


 附录

较为常见的抗生素种类作用

磺 胺 类 药 物

磺胺类药物是一种抑菌、抗代谢物药物,可抑制叶酸的合成。它们是对氨基苯甲酸(PABA)的类似物,是二氢翼状体合成酶的竞争性抑制剂。堵住叶酸的合成,诱导DNA、RNA和蛋白质合成的抑制作用

磺胺类药物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有广谱活性。它们主要用于治疗简单的尿路感染和诺卡氏菌相关感染。磺胺乙酰胺用于局部和眼科细菌感染。

磺胺类药物应用最广泛的是磺胺甲恶唑,由于其在抑制叶酸合成的后续步骤中的协同作用,通常与吡甲恶唑合用。它们是针对易感形式的链球菌、金黄色葡萄球菌的抑菌抗生素,包括来自社区获得性甲氧西林耐药葡萄球菌的皮肤感染。

此外,磺胺类药物对口腔厌氧菌和一些革兰氏阴性棒(如大肠杆菌和流感嗜血杆菌)具有活性。

青 霉 素

青霉素类的所有成员都是6-氨基戊二烯酸的衍生物,含有β-内酰胺环结构,对抗菌活性至关重要。

青霉素以及其他β-内酰胺类抗生素具有间接杀菌活性。它们抑制肽聚糖在细菌细胞壁中的交联形成,附着在称为青霉素结合蛋白(pbps)的细菌酶上,从而激活细胞壁自溶

青霉素的分类取决于侧链上附加的化学替代物的基础,与青霉素G相比,侧链上附加的化学替代物主要通过向革兰氏阴性菌延伸而导致生物利用度和活性谱的差异。

根据活性谱识别出4个青霉素亚类:

窄谱或天然青霉素,非常窄谱(或耐青霉素酶的青霉素),广谱或氨基青霉素,广谱或抗假性青霉素。窄谱青霉素类包括青霉素V、青霉素G、普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。

抗药性的出现一直是开发新型青霉素的主要动力之一。

青霉素的两个最显著的作用可能是治疗风湿热和梅毒。在1945年至1975年期间,仍然是早期梅毒和潜伏梅毒的推荐治疗方法的苄星青霉素G使梅毒的发病率和死亡率下降了近90%。

耐青霉素葡萄球菌的迅速出现促使人们研究药物替代品。在20世纪50年代末,围绕6-氨基青霉烷酸的半合成提出了一类新的抗青霉素酶青霉素:苯唑西林、甲氧西林、氯唑西林和双氯唑西林。

这些抗生素也被称为抗葡萄球菌青霉素,因为它们与青霉素G相比具有窄谱的活性。它们仅用于治疗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)。重要的是要强调非常窄的活性谱和MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)菌株的迅速出现。

青霉素的大规模扩张是在1940年至1960年期间,Rolison博士在比查姆研究实验室的工作中完成的。目的是鉴定具有抗菌活性的化学结构,扩大活性谱,提高生物利用度和口服吸收。

氨苄西林和阿莫西林是第二代青霉素或广谱青霉素的第一批抗药药。氨苄西林被引入以获得对革兰氏阴性菌更好的覆盖,但很快人们认识到这些微生物的菌株具有可变的敏感性。它们呈现相同的化学结构,但口服阿莫西林后显示出较高的血清浓度。

第二代青霉素对许多细菌都有活性,包括链球菌和葡萄球菌、肠球菌、单核细胞增多性链球菌、梭状芽胞杆菌和炭疽杆菌等非青霉素产生菌。在革兰氏阴性菌中,这些青霉素对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌有活性。

阿莫西林

阿莫西林(1972)被认为是治疗由化脓性链球菌引起的急性中耳炎和上呼吸道感染的首选药物。

阿莫西林在治疗简单的尿路感染时也表现出抗粪肠球菌的活性,但考虑到大肠杆菌和肠杆菌科菌株的高耐药率,阿莫西林并未广泛用于这些病原体。

考虑到与该感染相关的致癌风险,阿莫西林在治疗和根除幽门螺杆菌方面的作用极其重要。最后,阿莫西林被广泛用于治疗孕妇尿道炎和宫颈炎。

氨苄西林仍然是治疗婴幼儿肺炎球菌性肺炎的首选药物,同时也是李斯特菌病的首选药物。

下一代青霉素的代表是羧苄青霉素、替卡西林和哌拉西林。这些广谱抗生素对革兰氏阳性球菌,厌氧菌和革兰氏阴性菌具有活性。 而且,这些药物可抵抗某些生物体的染色体β-内酰胺酶。

哌拉西林-他唑巴坦的组合于1995年推出,由于对革兰氏阳性细菌(包括链球菌和肠球菌)的高活性,因此可能是使用最广泛的组合,但对耐甲氧西林的葡萄球菌无效。

然而,这种组合的主要优点是对革兰氏阴性杆菌特别是铜绿假单胞菌具有活性。

链 霉 素

在整个19世纪,结核病及其所有临床表现代表了年轻人最常见的死亡原因。链霉素是第一种分离的氨基糖苷类药物,也是第一种治疗结核病的抗生素。此外,链霉素为临床研究的发展开辟了道路。

链霉素是一种蛋白质合成抑制剂和杀菌抗生素。它与细菌核糖体30s亚基的小16Sr RNA结合,导致密码子误读和抑制蛋白质合成。

主要用途是治疗分枝杆菌感染,并作为第四种药物与异烟肼,利福平和吡嗪酰胺治疗结核病。

链霉素已被证明在体外和体内对革兰氏阴性微生物具有活性,如布鲁氏菌、肉芽肿性克雷伯菌和肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、蛋白质杆菌属、产气杆菌、特氏杆菌、杜氏嗜血菌、流感嗜血杆菌和鼠疫杆菌等,以及链球菌和粪肠球菌等阳性细菌。

头 孢 菌 素

按时间顺序,头孢菌素是继青霉素之后发现和开发的β-内酰胺类抗生素中的第二类。头孢菌素的化学结构含有β-内酰胺环,和一个含有硫和氮原子的六元环融合。

在美国最常见的处方药和临床依赖抗生素的药物中,这些药物制剂占医院开支的很大一部分。

头孢菌素作为内酰胺类抗生素,主要具有杀菌作用,其主要作用方式是干扰细菌细胞壁的合成

个别头孢菌素的抗菌活性是可变的,受多种因素的影响,包括抗酶降解的能力和穿透细菌细胞壁的能力。

一般来说,头孢菌素在治疗耐青霉素的肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎支原体、艰难梭菌或肺炎衣原体方面历来不是首选抗生素。

与前一代相比,头孢菌素的渐进世代在革兰氏阴性抗菌特性方面表现出渐进性的改善,通常对革兰氏阳性生物体的活性降低。

第一代头孢菌素

在所有头孢菌素中,第一代头孢菌素,如肠外药物头孢霉素和头孢唑林以及口服制剂头孢氨苄对革兰阳性菌、甲氧西林敏感葡萄球菌和非肠道链球菌最为有效。

第二代头孢菌素

第二代半合成衍生物头孢克洛于1979年在美国上市。作为一个整体,第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌的疗效较低,而对革兰氏阴性菌(包括流感嗜血杆菌、产气大肠杆菌和某些奈瑟菌)的临床应用效果更高。

值得注意的是,第二代头孢菌素中唯一能跨越血脑屏障的是用于治疗脑膜炎的头孢呋辛

第三代和第四代药剂的活性通常被认为是广谱的,尽管某些成员对革兰氏阳性生物的活性降低,但与第一代和第二代相比,对革兰氏阴性生物的活性进一步提高。第三代头孢菌素可能在治疗医院获得性感染,尤其是社区感染方面具有临床应用价值,尽管越来越多的超广谱β-内酰胺酶降低了这类抗生素的临床应用。

第三代头孢菌素

也能穿透中枢神经系统,使其对肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、易感大肠杆菌、克雷伯菌和耐青霉素的淋病奈瑟菌引起的脑膜炎有效。更具体地说,第三代头孢菌素经常是淋病的临床治疗选择。

第四代头孢菌素

包括头孢哌罗、头孢吡肟和头孢克立定,是对肠杆菌属、柠檬酸杆菌属和粘质沙雷氏菌具有增强活性的广谱头孢菌素。同时它与氨基糖苷类药物或氟喹诺酮类药物联合治疗,为严重的铜绿假单胞菌感染也提供了更多的治疗选择。

新一代

进一步开发用于临床的新一代头孢菌素。头孢吡普(2002)和头孢洛林(2005)被认为是第五代头孢菌素,但这一术语仍有争议。头孢吡普和头孢洛林可能不易产生耐药性,从而为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌提供治疗选择。


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