真实案例 | 克罗恩病患者肠道菌群检测

真实案例 | 克罗恩病患者肠道菌群检测

谷禾健康

克罗恩病(CD)是一种慢性消化系统疾病,会引起消化道炎症和损害。

该疾病属于称为炎症性肠病(IBD)的一组病症,是一种慢性、免疫介导的肠道炎症疾病,其特征是反复发作的肠道炎症和不可逆的消化道损伤累积

据Meta分析估计 ,中国克罗恩患病率为每10万人2.29例,发病率为每10万人0.848例,在美国约有780,000人患有克罗恩氏病近年来呈快速上升趋势。目前,在临床上,克罗恩病无法治愈,需要创新的治疗方法和药物控制疾病的进展,减少并发症,提高患者生活质量

克罗恩氏病无法治愈,但有许多治疗方法可帮助治疗其症状,包括症状缓解和黏膜愈合。但是,很多患者对当前可用的治疗方案效果欠佳。克罗恩病的治疗仍存在巨大的未满足需求

克罗恩病的类型

克罗恩病有几种不同类型,按受影响的消化道面积分类。

结肠结肠炎是克罗恩病最常见的形式,它影响小肠(回肠)和大肠(结肠)的末端。

回肠炎这种克罗恩病仅影响回肠。

克罗恩氏结肠炎又称肉芽肿性结肠炎,这种疾病仅影响结肠。

胃十二指肠克罗恩氏病这种形式的疾病会影响胃部和小肠的始端(十二指肠)。

空肠回肠炎这种克罗恩氏病涉及小肠(空肠)上半部分的炎症。

克罗恩病的体征和症状

没有两个人会以完全相同的方式经历克罗恩病。

不同人的症状将取决于肠的哪些部位受到影响,疾病的进展程度以及治疗的效果如何。

大多数患有克罗恩氏病的人在小肠和大肠(结肠)都会发炎,这通常会引起腹泻,腹痛或绞痛。

其他常见的消化系统症状包括直肠出血,恶心或食欲不振,急需排便和便秘

克罗恩氏病还可能导致体重减轻,疲劳和消化系统以外的症状,例如关节痛,眼睛发红或发痒,以及皮肤发红或起伏不定。

克罗恩病的并发症

定义克罗恩病的持续炎症和肠壁损伤可导致许多并发症。这些并发症大多数会影响消化系统,但有些可能发生在身体的其他部位。

一种常见的消化系统并发症是肠梗阻,当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时,会发生肠梗阻。

其他消化系统并发症可能包括肛门撕裂,感染袋,营养不良,甚至结肠癌

患有克罗恩病的人罹患某些轻度肝病的风险较高,包括脂肪肝疾病,肝炎和原发性硬化性胆管炎(PSC),这种疾病的特征是肝脏的胆管系统发炎。

不太常见的克罗恩氏病会引起身体其他部位的并发症,例如口腔,关节,皮肤和眼睛问题。它也可能在怀孕期间引起问题。

克罗恩病的相关条件和病因

克罗恩氏病是肠易激症的一种形式,这是一个总括性术语,用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。IBD的另一种主要类型是溃疡性结肠炎,其特征在于慢性炎症和结肠和直肠内壁的溃疡

同样重要的是不要将克罗恩氏病或溃疡性结肠炎等肠易激病与肠易激综合症(IBS)混淆。这两种情况听起来相似,甚至有一些相同的症状,但有很大的不同

截止目前,克罗恩病的发病机制仍然不明。目前主流的观点认为,肠道上皮细胞,IgA以及肠道菌群为代表的 三大因素是导致克罗恩病发病的主要因素之一。例如中国科学院微生物研究所张福萍课题组发现,致病菌感染对该小鼠的影响要比野生型明显,其炎症性肠病(包括克罗恩病)的表现更加强烈,说明这一敏感基因的突变导致宿主中肠道菌群的平衡被破坏,肠道内环境的稳态发生改变。

克罗恩病如何诊断?

诊断克罗恩氏病的第一步是完整的病史,体格检查以及一系列测试以诊断克罗恩氏病并排除可能引起类似症状的其他疾病。这些包括肠易激综合症(IBS),乳糖不耐症和溃疡性结肠炎。

在体格检查期间,医生还可能会检查您的腹部是否有腹胀,肿胀以及疼痛或触痛的斑点。

诊断克罗恩氏病通常需要进行其他检查,其中包括:血液检查,粪便检查,结肠镜检查,上消化道(胃肠道)内窥镜检查,无线胶囊内窥镜检查以及X射线和CT(计算机断层扫描)扫描等影像学检查。

粘膜愈合是治疗克罗恩病的主要目标,但有些病人无法进行整个小肠的内窥镜评估。目前越来越多的科学研究表明克罗恩病与肠道菌群密切相关,且肠道菌群或可用于预测克罗恩病患者的小肠粘膜愈合

接下来我们分享一下谷禾肠健康道菌群检测在克罗恩病患者预测和治疗用药康复评估方面的案例:

男,46岁 ,   2020年确诊为克罗恩病

2003年怀疑克罗恩,未确诊,经治疗后得到改善,后持续肠镜检查未显示溃疡平时感觉良好,吃多了肚子容易不舒服。2020年因肠道出血住院,肠镜检查发现回盲瓣溃疡,病理检查确诊为克罗恩病,阿达木单抗治疗。治疗前后分别留取粪便进行肠道菌群检查。检测结果如下所示。

治疗前肠道菌群检测评估

治疗前肠道菌群健康总体状况:

总体健康评分:23分(总分100分),其中菌群,慢病和营养状况份值菌比较低

治疗前肠道菌群结果显示肠道菌群II度失调,菌种数量少,只检测124种,远低于这个年龄段人群的菌种数量(造成菌种数量少原因可能是饮食单一,用药或者长期的疾病状态),有益菌不足,有害菌过多,致病潜力高。此外多个菌群评估指标均显示欠佳。

多项病原菌超标,如:

大肠埃希氏菌Escherichia coli、血链球菌Streptococcus sanguinis和痢疾志贺氏菌Shigella dysenteriae超标。

接下来,我们逐一来看这些超标菌的作用。

1. 大肠埃希氏菌

革兰氏阴性菌,于 1885 年首次被发现。

大肠杆菌是条件致病菌,在一定条件下可以引起多种疾病,如腹泻,肠炎,尿路感染,呼吸道感染、菌血症和其他临床感染(如新生儿脑膜炎)。

致病机制

克罗恩病中,粘附侵袭性大肠杆菌对宿主细胞的侵袭作用(下图)。回肠粘膜的异常定植是由粘附侵袭性大肠杆菌与肠上皮细胞相互作用引起的。

Mirsepasi-Lauridsen HC,et al., Clin Microbiol Rev.2019

溃疡性结肠炎中,弥散粘附性大肠杆菌感染(下图)。弥散粘附性大肠杆菌通过细菌识别衰变/加速因子(DAF),癌胚抗原相关细胞黏附分子CEACAM1或CEACAM6(通过Afa / Dr CEA粘附素)来启动其与完全分化的上皮细胞的相互作用。

Mirsepasi-Lauridsen HC, et al., Clin Microbiol Rev. 2019

2. 血链球菌

属革兰氏阳性,无孢子形成的兼性厌氧菌。像其他链球菌一样,血红链球菌的细胞分裂沿单个轴发生,从而形成链球或成对链球菌。血红链球菌是一种共生细菌,广泛分布在口腔中,主要是牙齿表面,口腔粘膜的表面和人唾液。

致病机制

血链球菌最初的附着是由它的毛和粘附素促成的,葡聚糖和eDNA的产生促进血链球菌生物膜的成熟。流行病学研究表明,血链球菌可能抑制龋齿的产生。体外研究表明血链球菌和变形链球菌之间存在竞争,变形链球菌是最常见的致龋物种。

Zhu B,et al., Future Microbiol. 2018

16S rRNA测序结果表明,血链球菌可能与牙周健康有关。与患病的龈下微生物组相比,健康人的血链球菌的丰度显著增加。

然而,体外研究表明,血链球菌也可能促进后续与牙周炎相关的病原体附着。血链球菌与牙周炎相关病原体的相互作用。

这里提示我们“病从口入,牙好身体好”,并不是空话,多数的慢病患者均有口腔或牙周病问题。

3.痢疾志贺氏菌

革兰氏阴性细菌,兼性厌氧,不运动。

痢疾志贺氏菌产生志贺毒素,引起细菌性痢疾或志贺氏痢疾。接触细菌后1至2天开始出现症状。志贺菌病的症状包括:

腹泻(有时带血),发热,肚子痛,粪便稀少,含有粘液,脓液和血液。即使排空也感觉需要排便。与患者描述的症状接近。

炎症性肠炎以及肠道病毒感染在内的多项疾病风险评估显示中高风险,炎症性肠炎分值为0.83

治疗方式

阿达木单抗治疗,同时结合肠道菌群检测结果补充益生菌,调整饮食结构和生活习惯。

|修美乐(阿达木单抗注射液)是目前中国首个可以用于治疗克罗恩病的全人源抗肿瘤坏死因子(TNFi)单克隆抗体。

治疗6个月后肠道菌群检测评估

健康总体评估和肠道年龄:

治疗后肠道菌群总体情况:

治疗后病原菌检测:

治疗6个月后患者无再次出血情况,感觉良好,肠道菌群结果显示肠道菌群基本恢复平衡,有益菌虽仍偏少,但较治疗前增加有害菌数量较治疗前减少原来超标的病原降低或者消失

包括炎症性肠炎在内的多项疾病风险较之前显著下降,炎症性肠炎分值仅为0.38

其中炎症相关指标显示(治疗后):炎症指标,白介素6,钙卫蛋白和高敏C反应蛋白均恢复正常

炎症相关指标前后对比

治疗前:

治疗后:

可以看到明显改善

我们再看,这些炎症指标发挥什么作用。

白介素6

白介素6 ( IL-6) 是细胞因子网络中的重要成员,是一种功能广泛的多效性细胞因子,炎症反应发生后,IL-6率先生成,产生后诱导产生CRP和降钙素原(PCT)生成。如在发生感染、内外伤、外科手术、应激反应、脑死亡、肿瘤产生以及其他情况的急性炎症反应过程中会快速产生。IL-6参与许多疾病的发生和发展,其血液水平与炎症、病毒感染、自身免疫疾病密切相关,它的变化比高敏C反应蛋白更早。

IL-6分泌或基因表达异常往往可导致一系列疾病的发生,在病理状态下IL-6可大量分泌进入血液循环,检测IL-6对于了解病情、判断预后都有非常重要的意义。

钙卫蛋白

钙卫蛋白是钙卫蛋白是一种来自于中性粒细胞分泌的钙和锌结合蛋白,广泛分布于人体细胞、组织和体液中。

钙卫蛋白是一个相当稳定的蛋白,随着钙的出现而出现,在粪便中不易被酶降解,从而使其可能成为一个方便的肠道炎症监测指标

目前越来越多的临床和研究认可将钙卫蛋白则体现了黏膜的病变程度,肯定其在炎症性肠病的治疗中具有重要的指导作用。

此外,粪钙卫蛋白目前已经越来越多地用于预测IBD维持治疗期间的疾病复发。内镜检查可以提供客观的黏膜炎症改善结果,但内镜是一种侵入性检查,频繁进行患者难以耐受。粪钙卫蛋白是一种可以准确反映肠道黏膜炎症病变的非侵入性生标志物

但是注意对于腹泻患者而言,粪便钙卫蛋白正常不能排除药物性腹泻(例如,二甲双胍,质子泵抑制剂引起的腹泻)、胆盐吸收不良或其它腹腔疾病。轻微的结肠炎也可能使钙卫蛋白的检测值升高。

 高敏C反应蛋白 

阿达木单抗克罗恩病的获批是基于两项关键性临床研究的结果,其中包括一项2期、随机、双盲、多中心研究,评价两组阿达木单抗剂量方案在高敏C反应蛋白升高的中重度活动性克罗恩病中国受试者中的药代动力学、安全性和有效性。

有效性结果证实:与阿达木单抗80/40 mg治疗方案相比,存在中度至重度活动性克罗恩病和hs-CRP水平升高的中国受试者采用阿达木单抗160/80 mg治疗方案治疗后可更快获得临床缓解和临床应答,而且客观疾病指标(hs-CRP和粪便钙卫蛋白)的改善更快。

常见问题与解答

1.  克罗恩病的早期征兆是什么?

虽然没有两个人会以相同的方式经历克罗恩氏病,但大多数人会出现腹泻和腹痛或绞痛。其他常见症状包括直肠出血,恶心,食欲不振,急需使用洗手间和便秘。

体重减轻,疲劳,关节痛,眼睛发红或发痒以及皮肤发红或起伏也可能发生。

2.  哪些饮食变化帮助控制克罗恩病?

没有克罗恩氏病的单一饮食。但是,您可能要避免的常见诱因包括全谷类,坚果和种子,未加工的水果和蔬菜,辛辣食物,高脂或油腻食物以及含咖啡因和酒精的饮料。

在爆发期间,当症状最严重时,坚持温和,流食类的食物可能会有所帮助。

3.  如果不治疗,会发生什么?

克罗恩病伴发的持续炎症会导致许多并发症。一个常见的消化问题是肠道阻塞,当炎症导致疤痕组织积聚并缩小肠道区域时,就会发生肠道阻塞。其他并发症包括肛门撕裂,感染袋,营养不良和结肠癌。

Tips

不同克罗恩病患者之间的疾病表现和肠道微生物组均不同,治疗结果差异可能也很大,但是本案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。

肠道菌群真正应用于临床并造福病人需要扎实的临床数据和更多的临床积累。我们会积极探索和与更多临床科室合作,将谷禾多年的菌群检测与临床需求相结合,科学和精准的推进肠道微生态临床应用。 

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主要参考文献:

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 Lindsey KonkelMedically, Kareem Sassi, MD.

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修美乐®用于治疗中至重度成人克罗恩病的关键临床研

《中国大陆克罗恩病的患病率和发病率:55年研究的荟萃分析》2010;11(3):161-6.

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