肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

肠道微生物组的个体化诊·疗正在来临

谷禾健康

疾病表现、进展和治疗反应的可变性一直是医学的核心挑战。尽管宿主因素和遗传学的变异性很重要,但很明显,在迈向个性化治疗的过程中,必须考虑肠道微生物组具有巨大的遗传和代谢多样性

疾病表现、治疗反应和治疗不良反应个体差异是有效管理疾病和患者安全的主要挑战。这种认知是精准医学的基础,其最简单的形式可以这么说,用个性化方法为合适的患者确定合适的治疗方法,无需反复试验。

将肠道微生物组与人类遗传学区分开来的一个方面是它代表了我们健康的动态组成部分,通过复杂的网络不断与宿主和环境因素相互作用。虽然存在潜在挑战,肠道微生物组的可塑性也提供了一个独特的机会,使其成为精准医学的一个有吸引力的目标。

本文支持使用肠道微生物组作为精准医学工具的当前证据,并建议未来需要将微生物组作为个体化治疗或干预工具的工作。

该研究团队选择了六个广泛的疾病组,这些组具有相对较强的证据表明肠道微生物组的作用。 尽管每个疾病组都有不错的发展,但在考虑临床影响时,不同疾病组的前景和成熟度各不相同(下图)。

01 传染病(艰难梭菌感染)

抗生素诱导的肠道微生物组破坏会促进机会性和医院感染的机制。最常见的院内腹泻感染艰难梭菌为例,强调可能解释临床结果的个体差异的微生物组和病原体特异性特征。

复发性艰难梭菌感染 (CDI) 一直是微生物组研究的中心焦点。CDI 出现最常见的原因是使用抗生素,但矛盾的是,CDI 的一线治疗也包括抗生素。

抗生素对一般人相当有效,但为什么部分患者出现治疗失败,或是成功治疗后复发

这可能与宿主特征(例如高龄)或药物的使用(例如质子泵抑制剂)有关, 以及肠道微生物组中特定病原体的特征有关。

除了宿主因素外,肠道微生物群的破坏也是 CDI 的关键因素。

· 与健康对照个体相比,CDI患者的肠球菌、韦永氏菌、乳杆菌、γ-变形菌属的相对丰度较,而拟杆菌属、毛螺菌科、瘤胃球菌科的含量较

· 在无菌小鼠中建模时,由一系列宿主因素驱动的肠道微生物组的改变增加了对 CDI 的易感性,这是由于氨基酸可用性升高,这是艰难梭菌的有利营养生态位

· 其他小鼠研究已经确定了 CDI 中微生物群衍生抑制因子的丧失以及开放营养位的增加,其中包括短链脂肪酸(特别是戊酸)和次级胆汁酸脱氧胆酸的水平降低,而有机酸琥珀酸、唾液酸和氨基酸的水平增加。这些增加对 CDI 易感性的微生物组驱动因素因人而异,不是每个 CDI 患者都表现出所有这些异常。

除了肠道微生物组,艰难梭菌的菌株变异性,例如毒素产生、代谢和生物膜形成能力的变化,可能会导致不同的结果。

· 一项对约 400 个CDI 患者临床分离株进行全基因组测序的研究发现,大多数疾病复发是由与初始感染相同的菌株引起的,这表明能够在肠道中持续存在的菌株特异性特征可能是相关的。

· 艰难梭菌组织成多细胞生物膜增加了持久性,因为生物膜可以提供针对抗生素的物理屏障,并可以干扰胃肠道的清除。因此,在考虑个体化治疗方法时,将全基因组测序与肠道代谢环境和特定微生物分类群相结合的诊断测试可能会提供更大的分辨力。

▌ 多次复发性CDI的治疗方式之——粪菌移植

目前治疗多次复发性 CDI 或治疗失败的方法包括粪菌移植,其治疗复发性CDI 非常有效(预测粪菌移植失败的主要特征是继续使用抗生素)

长期安全性问题

一个问题是,粪菌移植的长期安全性,目前正在长期注册研究中对其进行调查。

供体粪便的筛查

筛查是否应该使用宏基因组学或病原体全基因组测序来确定抗生素耐药性特征,或者基于培养或 PCR 的病原体筛查是否足够?

两项临床试验说明了基于全基因组测序的方法的有用性,这些试验涉及与供体粪便相关的产超广谱 β-内酰胺酶的大肠杆菌的菌血症病例。粪菌移植的这种安全问题与免疫功能低下的患者尤其相关。

▌ 肠道微生物组——预测CDI治疗结果

除了粪菌移植,还发现肠道微生物组可以预测 CDI 的治疗结果。

在分类水平上,Ruminococcaceae, Rikenellaceae, Bacteroides,Faecalibacterium处理前的丰度与CDI中抗生素的阳性反应有关;在一项包括88例CDI患者的研究中,梭菌科Clostridiaceae, 毛螺菌科Lachnospiraceae, Blautia,粪球菌属Coprococcus, 链球菌Streptococcus, 双歧杆菌Bifidobacterium瘤胃球菌,放线菌与无应答相关。

其中一些菌群还预测了复发感染的风险,而另一些菌群则与艰难梭菌无法在肠道定植有关(图 2)。

肠道微生物组与药物治疗之间的关系

▌ 基于微生物群的其他CDI诊疗方法

对 CDI 的微生物组驱动机制和肠道微生物组在治疗结果中的预后作用的更多了解,加上粪菌移植长期风险的不确定性,导致基于微生物群的 CDI 诊断和治疗方法激增。其中最先进的是复合微生物,它在 II 期临床试验中显示出前景,据报道在 III 期临床试验中取得了成功。

此外,还有几种利用特定细菌和/或代谢物、益生元和噬菌体的方法,这些方法都处于研究的早期阶段。 这些小范围的治疗方式可能会允许基于宿主和宿主微生物组特征的更个性化的治疗方法,从而有可能进一步提高疗效并降低 CDI 治疗的风险

这一进展为 CDI 中未来更精确的基于微生物群的治疗策略的发展带来了希望(表 1)。

表1 肠道微生物在疾病中的研究现状与展望

02 癌 症

肠道微生物组可以从四个不同的角度为个性化癌症生物学领域提供信息:抑制癌症发展、识别新疗法、优化现有疗法和癌症诊断

现有治疗的优化涉及减少不良反应和对癌症疗法反应的预测,从化学疗法和放射疗法到新的免疫疗法。在这里,肠道微生物组在代谢药物以及影响免疫细胞和细胞因子水平中的作用可能导致治疗反应的变化和不良反应的发展

微生物组与癌症有关

可以探索肠道微生物组—免疫系统轴的机制,以阻止癌症的发展并确定新的治疗方法。癌症的发展和疾病进展可以通过微生物及其产物的致癌效应的影响,调节可能促进或抑制肿瘤生长的循环代谢物水平,并诱导炎性和免疫抑制作用。

已经确定微生物群的局部改变与涉及包含共生生物的器官(结肠直肠、宫颈、肺、头和颈部)癌症的发展进展程度相关。

▌ 微生物群与癌症的联系在结直肠癌中最明显

菌群及代谢产物导致炎症 —> 癌症:

微生物及其代谢物与肠道黏膜之间的复杂关系可导致黏膜通透性发生变化,从而增加局部暴露于多种潜在致癌化合物的风险,并可能导致慢性炎症状态。

菌群预测 —> 癌症风险:

另一个机制联系的例子是携带致病岛pks 的大肠杆菌菌株的存在,它编码基因以合成具有遗传毒性的次级代谢物大肠杆菌素,可用于预测结肠癌风险

菌群结构和功能 <—> 癌症:

除了确定的机制特征外,肠道微生物组成和功能属性的差异与较少直接接触器官的恶性肿瘤有关。

如,一项涉及68名胰腺癌患者的研究,与预后较差患者比,肿瘤组织中大量假黄单胞菌Pseudoxanthomonas、Saccharopolyspora、链霉菌Streptomyces 与手术切除后的长期生存率相关。

微生物组和癌症治疗

化学疗法和免疫疗法的反应会受到肠道微生物群在疗效和毒性方面的影响。这种关系可能是由于抗原呈递、炎症反应的诱导和药物化学修饰协同作用。例如,环磷酰胺是一种广泛使用的诱导 DNA 交联的烷化剂,通过调节与特定 T 辅助 17 (TH17) 反应的产生相关的免疫途径部分地发挥其抗肿瘤作用

 肠道微生物群在化疗药物的有效性中发挥重要作用

在一项关于 1 型免疫反应诱导 CpG 寡脱氧核苷酸和 DNA 交联剂奥沙利铂的小鼠研究中,抗生素存在时治疗效果降低,这归因于肿瘤相关骨髓细胞产生的肿瘤坏死因子 (TNF) 减少。这种抗生素诱导的奥沙利铂疗效降低可能是多因素的,因为其治疗效果部分是由肠道微生物群产生的活性氧产生的。

吉西他滨在细菌胞苷脱氨酶作用下的微生物代谢产生2′,2′-二氟脱氧尿苷可降低其治疗效果。

肠道微生物群在决定癌症免疫治疗的有效性发挥重要作用

在人类中,无进展生存期和总生存期的降低在多种癌症类型(非小细胞肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌)中使用抗生素和免疫疗法有关。

  • 特定菌群丰度增加,CTLA4抑制剂疗效改善

使用动物模型进一步研究了这一发现,表明免疫介导机制在抗生素的这些负面影响中发挥作用。 当脆弱拟杆菌属B.thetaiotaomicron、伯克霍尔德氏菌属Burkholderiales丰度增加时,CTLA4 抑制剂易普利姆玛在小鼠中的疗效得到改善,这与IL-12依赖性 TH1 免疫反应的上调有关。

在结肠癌的小鼠模型中,在有长双歧杆菌存在的情况下,CTLA4的阻断效果增强,这是由于治疗导致的黏膜屏障功能下降,促进了肌苷易位增加的免疫激活

  • IL-12在细胞募集中发挥作用,与AKK菌有关

还发现 IL-12 在 CCR9+CXCR3+CD4+ 细胞募集到小鼠上皮肿瘤中发挥作用,这反过来又与人类肠道微生物组中 Akkermansia muciniphila 的丰度升高有关。

  • PD1抑制剂在特定菌群下效果增强

PD1 和 PDL1 检查点抑制剂对黑色素瘤的作用可以在双歧杆菌物种丰度增加的小鼠中增强。

有趣的是,双歧杆菌甚至可能在没有常规治疗的情况下具有抗黑色素瘤作用,因为它在同一小鼠群体中的丰度预处理与肿瘤生长抑制有关。这种效应被认为与突细胞功能的上调有关,导致肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的活性和积累增强。

在一项对 42 名转移性疾病患者的研究中,PD1 抑制剂治疗黑色素瘤的功效在长双歧杆菌、产气柯林氏菌、屎肠球菌的丰度更高的情况下也得到了增强。而在 43 名黑色素瘤患者的独立人类队列中,PD1 抑制剂的疗效增加了微生物组多样性与 PDL1 和 PD1 治疗后癌症存活率的提高有关。

与无反应的患者相比,有反应的患者富含瘤胃球菌科Ruminococcaceae、厚壁菌门、真杆菌Eubacterium 、梭状芽孢杆菌Clostridia、梭菌目Clostridiales、Faecalibacterium prausnitzii .

▲ 肠道微生物群通过多种方式改变药物代谢

化学治疗剂的毒性可能是决定其使用能力的主要因素。肠道微生物群可以通过多种方式改变药物代谢,包括竞争性抑制、肠道微生物的直接代谢作用以及代谢途径相关基因的宿主表达改变,如无菌小鼠中异生物质解毒基因的下调所见。

具体而言,5-氟尿嘧啶 (5-FU)、伊立替康和索拉非尼等抗癌药物的毒性归因于肠道微生物代谢。

  • 5-氟尿嘧啶 (5-FU)

在大鼠模型中,DNA 复制子 5-FU 与病毒 DNA 聚合酶抑制剂索立夫定共同给药时的毒性是由于索立夫定转化的微生物产物溴乙烯基尿嘧啶 (BVU)诱导的 5-FU 代谢降低所致。了解导致 BVU 形成的特定生化途径可以帮助预测这种毒性,为替代治疗方案或 BVU 形成的特定抑制剂的开发提供信息。

  • 拓扑异构酶抑制剂

拓扑异构酶抑制剂伊立替康的给药通常会受到严重腹泻的阻碍,这与细菌 β-葡萄糖醛酸酶介导的无活性伊立替康代谢物的再激活有关; 抗生素治疗已被证明可减少体外活性伊立替康代谢物的产生,服用降低 β-葡萄糖醛酸酶活性的益生菌混合物可改善结肠癌患者的腹泻,而葡萄糖醛酸酶的小分子抑制剂已在临床前小鼠模型中显示出前景。

  • 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼其毒性可能与肠道微生物活动有关,因为肝细胞癌患者服用索拉非尼后的腹泻和手足综合征都与特定的微生物群有关(图 2)。

具体而言,大量的韦荣氏菌、芽孢杆菌、肠杆菌、粪杆菌、毛螺旋体、Dialister 和厌氧菌对手足综合征具有保护作用,大量的丁酸单胞菌和较低水平的柠檬酸杆菌、消化链球菌、葡萄球菌较少的腹泻发展相关。这种作用的潜在机制可能会因药物及其代谢物的肠肝循环而减弱。

一项对接受其他酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼和舒尼替尼)治疗的转移性肾细胞癌患者的研究表明,与安慰剂相比,健康供体的粪菌移植治疗引起的治疗性腹泻有所改善,进一步表明微生物组的这些改变与这种不良反应有关

▲ 整合微生物群的新疗法

开发基于活性的蛋白质探针来识别负责异生物质代谢的特定微生物途径,有望作为一种诊断工具,并可能使治疗更好分层。

新疗法可以使用细菌菌株或纯化的病原体相关分子模式,作为 Toll 样受体 (TLR) 激动剂来触发低水平 TLR 刺激患者的局部免疫反应 。此外,可影响肿瘤生长的粪便和循环微生物代谢物(短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素和多胺)的水平可用于评估治疗前的代谢健康状况,进而影响下一代生物治疗药物,也许在结合饮食干预

一系列免疫细胞亚群(TH17 细胞、T 调节 (Treg) 1 型细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞、CD4+ 细胞、CD8+ 细胞)和细胞因子丰度(TNF、IL-12、IL-22 通过芳烃受体 (AHR) 信号传导 ) 受肠道微生物群变化的影响,并可能被调节以影响癌症免疫监测

此类标志物的测量还可导致对患者免疫健康的评估并提供干预目标。 这些方法需要对大型队列进行详细的个性化多组学研究,然后才能在临床中使用。

迄今为止的研究为肠道微生物群在癌症表型的异质性和对癌症治疗的反应中的作用提供了强有力的支持。 然而,来自人类研究的数据在很大程度上具有关联性,仍然需要跨队列复制。尽管存在这些担忧,但前景仍然乐观,将微生物组整合为癌症治疗策略的一个组成部分似乎是不可避免的(表 1)。

03 肥 胖

超重或肥胖的儿童和成人的数量正在增加。解决肥胖问题的一个主要挑战是由遗传、肠道微生物组、饮食和环境相互作用导致的机制的复杂性,这些机制会导致导致肥胖的生理变化。

微生物组与肥胖有关

2016年发表的一项针对人类微生物组研究的荟萃分析发现,肥胖与样本内丰富度和均匀度较低的α多样性之间存在微小但具有统计学意义的关联。除了 α 多样性之外,在小鼠模型和人体研究的早期微生物群研究中,已经报道了肥胖中厚壁菌门 拟杆菌门的比率升高,但在该研究中没有重复。

▪ 微生物组在传播肥胖表型中很重要

尽管缺乏强有力的组成标记,肠道微生物组在肥胖中的作用得到了菌群移植实验的支持,该实验表明,被与肥胖不一致的同卵双胞胎的粪便定植的无菌小鼠表现出供体的代谢表型

这个前提是进一步加强观察,高脂饮食引起的体重增加的人源化小鼠(用健康人粪便定植的无菌小鼠)可以传播到无菌小鼠,而无需继续喂养高脂饮食。这一发现表明微生物组在传播肥胖表型方面很重要

▪ 肥胖的驱动因素

肥胖几种机制已被归因于肠道微生物,如从饮食能量提取的增加的效率,影响饱腹感和能量摄入,全身性炎症和胰岛素抵抗

肥胖症缺乏一致的成分标志物表明存在大量的功能冗余。事实上,功能水平上的冗余较少,因为几种不同微生物群结构的变化可以驱动一系列生物活性因子的产生变化,如短链脂肪酸、胆汁酸和脂多糖 (LPS),所有这些都与肥胖有关。短链脂肪酸在激素信号传导中发挥作用,例如 5-羟色胺和肽 YY 的释放,它们在饱腹感中发挥作用,表明肠-脑轴参与导致肥胖

虽然在理解肥胖的微生物组驱动机制方面取得了重大进展,但我们还没有足够的分辨力来根据潜在的基于微生物组的机制对肥胖个体进行分层。随着该领域证据的积累,人们可以轻松地设想基于微生物组的个体分层将成为未来肥胖管理个性化策略的一部分。

▪ 益生菌益生元治疗肥胖功效喜忧参半

已经在动物模型中提出了益生菌作为肥胖治疗方案的功效,但人体临床试验的结果喜忧参半,而且鉴于所用益生菌制剂缺乏一致性,目前它们的作用仍不清楚。关于益生元在治疗上的使用,动物模型中再次出现了不错的发现,但就持久减肥而言,在临床试验中还没有任何明确的交叉作用到人类身上。

微生物组和肥胖疗法

肥胖管理的主要治疗方法是饮食、药物(如胰高血糖素样肽 1 (GLP1) 激动剂、奥利司他和芬特明)和减肥手术

饮食可以在短期和长期影响肠道微生物群,随着饮食的短暂变化而发生改变。 更重要的是,饮食的治疗效果还取决于个人的微生物组

将无菌小鼠的肠道微生物组简化为 10 种微生物菌株,证明饮食变化会改变肠道的定植模式及其发酵能力。肥胖患者饮食调整的一种方法是增加水果、蔬菜和低能量密度食物的摄入量,同时减少高营养密度食物的摄入量; 然而,对这种干预的反应是相当多变的。

▪ 饮食干预中基线肠道微生物群的重要性

一项针对 26 名超重或肥胖个体的初步研究发现,在进行此类饮食干预之前,肠道微生物群中糖苷水解酶的高预测丰度与容量饮食干预后体重减轻 <5% 相关,这表明基线肠道微生物群在预测结果方面具有潜在作用。这些发现与餐后血糖反应和脂血的个体差异一致,这归因于肠道微生物群

▪ 减少摄入热量增加通过菌群发挥作用

在 21 名健康个体的人群中,卡路里摄入量的增加与 3 天内人类肠道微生物组的快速改变有关,其中包括正常(>18.5 和 <25)和高 (≥30) BMI 的个体,显示相对增加的相对丰度的厚壁菌和减少的拟杆菌。这些变化与能量收集的增加有关,粪便热量含量降低就是最好的证明。因此,减少热量摄入可能会通过改变肥胖者的微生物群来发挥有益作用。

▪ 不同饮食干预引起微生物可塑性增加

在78名肥胖症患者中,肠道细菌的相对丰度,如反刍真杆菌Eubacterium ruminantium Clostridium felsineum,也与多种不同饮食干预措施引起的微生物组可塑性增加有关。

总之,这些研究表明,某些食物对每个人都“健康”的概念过于简单化,基于肠道微生物组指标的饮食选择可能对体重管理有益

 药物和手术下肠道微生物群的变化

很少有研究在药物和手术治疗肥胖症的背景下检查肠道微生物组。 然而,发现 GLP1 激动剂利拉鲁肽在血糖水平升高的情况下增加胰岛素释放并延迟胃排空,被发现会增加大鼠的厚壁菌门拟杆菌门比率,因此可能至少部分通过继发性变化来推动体重减轻

之前接受过 Roux-en-Y 胃绕道手术(一种用于管理生活方式改变和药物治疗失败的患者的减肥手术)与厚壁菌门相对丰度降低兼性厌氧菌(如变形杆菌)水升高有关,这些变化可能在减肥中发挥作用。

另一种手术——袖状胃切除术,有效减少炎症,并使 23 名术前肥胖患者的肠道微生物组更接近用作对照的健康个体,微生物测定的血浆谷氨酸水平相应恢复,作为肥胖的生物标志物 。

虽然大多数研究结果需要在更大的队列中进行验证并在模型中进行测试,但这些研究强调了微生物组分析在评估当前可用肥胖疗法的功效方面的效用。

 微生物疗法

在基于微生物组的疗法方面A. muciniphila是治疗代谢综合征和肥胖症的有希望的候选者。由于外膜蛋白引起的 TLR 信号传导激活,A. muciniphila 的摄入可改善肠道屏障功能、减少内毒素血症和改善葡萄糖耐量,从而防止小鼠体重增加。32 人的试点数据表明 A. muciniphila 的安全性和有效性,在 3 个月内可适度减轻体重并改善实验室肥胖指标。

同样,被认为是最具遗传性的微生物群之一,特别与人类瘦弱相关的 Christensenella minuta 也被发现可有效治疗动物模型中的肥胖症,并且计划很快开始一项人类随机对照试验 。

虽然强调了一些针对微生物组以减少肠道炎症信号的持续努力,但营养信号的改变和肠脑轴的调节也被证明是有效的策略。这些针对微生物-宿主相互作用的新方法可能是预防和治疗肥胖症的重要组成部分(表 1)。

04 糖尿病

由于对循环代谢物和免疫状态的影响,胃肠道和相关的肠道微生物组可以被视为类似于内分泌器官。因此,它通过影响胰岛素信号参与葡萄糖代谢

微生物组与改变的血糖控制有关

几项研究提供了糖尿病肠道微生物组的横断面分类学变化,导致产丁酸菌丰度和整体微生物多样性降低,但研究结果并不一致。

与来自 Roux-en-Y 胃旁路手术的粪菌移植相比,来自代谢综合征供体的粪菌移植阐明了肠道微生物群与胰岛素抵抗之间的明确关系,导致无菌小鼠的胰岛素敏感性降低。这在另一项人体研究中得到了进一步支持,其中肥胖个体的胰岛素敏感性在干预前从瘦肉供体进行粪菌移植后得到改善。

这突出了微生物群导向疗法在患者中的潜在治疗益处,对这些患者而言,肠道微生物的变化可能会带来更实质性的临床益处

一项人类随机临床试验表明,膳食纤维促进的一组选定的短链脂肪酸产生菌的多样性和丰度增加导致血红蛋白 A1c 水平的改善,这归因于胰高血糖素样肽的增加。

然而,其他潜在的短链脂肪酸生产者减少或不变,这表明并非所有短链脂肪酸生产者都是一样的,更有针对性地恢复特定微生物可能更有益

像这样的未来研究将有助于识别特定的菌群,这些细菌不仅能够发挥功能,而且实际上协同工作以恢复关键功能。总之,这些研究支持肠道微生物组与糖尿病之间的联系,并强调了使用肠道微生物组优化治疗的前景(表 1)。

 微生物群衍生的循环代谢物如何驱动糖尿病的发病机制?

肠道微生物组在胰岛素抵抗或 2 型糖尿病 (T2DM) 中的作用机制与肥胖的机制重叠,例如轻度炎症、胃肠道通透性改变可能导致内毒素血症,以及短链脂肪酸产生和吸收减少,这是符合代谢综合征的概念。短链脂肪酸的变化反过来又会影响各种代谢激素的产生,例如 GLP1 和肽 YY,它们在胰岛素分泌中起作用。

此外,由于微生物 BCAA 生物合成和 BCAA 降解的比例改变而导致的支链氨基酸 (BCAA) 水平升高与人类研究中的早期胰岛素抵抗有关,并且可能是由普氏菌普通拟杆菌驱动的。

在常规小鼠模型中,P. copri 的定植也与胰岛素抵抗相关。另一种微生物代谢物,丙酸咪唑,被发现在 2型糖尿病患者中升高,可直接损害葡萄糖耐量和胰岛素信号传导

▌ 2型糖尿病的治疗方案

2型糖尿病患者主要通过饮食和药物(如二甲双胍、磺脲类和 GLP1 激动剂)进行管理,尽管他们最终可能需要胰岛素替代疗法和/或手术。目前的方法是按顺序尝试治疗方案,尽管个体对每种治疗的反应存在很大差异,并且一些患者可能对饮食或药物没有反应。 微生物组为优化确定治疗策略是否更适合个人提供了重要途径。

▪ 基于微生物组的个体化饮食研究

以色列的一项针对 800 名非糖尿病患者的开创性研究,概述了基于机器学习方法开发个性化饮食建议的潜力,该方法使用测量组合,包括微生物组和宿主特征以及血糖对不同饮食的反应(图 1)。

随后的一项研究在美国中西部 327 名没有糖尿病的人群中验证了这种方法,并证实个人的微生物组可以预测不同膳食后血糖的变化。有趣的是,碳水化合物作为一个整体仍然与增加的血糖反应有关,但这种方法在个体水平上确定了碳水化合物中的主要危害因素,允许他们限制特定的碳水化合物,而不是“一刀切”低碳水化合物饮食。

另一项研究发现,个体的微生物组不仅可以预测血糖变化,还可以预测甘油三酯对不同膳食的反应。

微生物组与糖尿病治疗

治疗糖尿病最常用的药物之一是二甲双胍,它可以抑制肝脏葡萄糖的产生,增加胰岛素敏感性,并增强肌肉和肝脏对葡萄糖的摄取。 二甲双胍的功效似乎至少部分取决于微生物组

 二甲双胍通过菌群改变发挥作用

在动物和人类研究中使用二甲双胍会导致嗜粘蛋白菌以及与短链脂肪酸产生相关的几种细菌种类(例如 Blautia 和 Butyricicoccus)的丰度增加。

A. muciniphila 可以通过肠杯状细胞增殖、胃肠通透性降低和内毒素血症降低以及 TLR 信号传导的刺激来改善血糖控制,如小鼠模型中所见。

丁酸盐通过其对骨骼肌、棕色脂肪组织和胰腺 β 细胞的有益作用,与改善啮齿动物的能量代谢有关。此外,丙酸盐在啮齿动物模型中抑制肝脏糖异生并降低食欲和体重。

二甲双胍与胃肠道不良反应

二甲双胍最常见的副作用与胃肠道不适有关,如疼痛、腹胀和恶心。 一项包括 27 名没有糖尿病的健康男性的研究发现,在开始使用二甲双胍之前,粪便中大量特定属(Sutterella、Allisonella、Bacteroides 和 Paraprevotella)与胃肠道不良反应的发生有关(图 2)。 这一发现表明,除了在二甲双胍疗效中起作用外,肠道微生物群也可能导致其胃肠道不耐受

因此,基于微生物组的分层可以选择可能有良好反应并耐受治疗剂量的患者。支持肠道微生物组在其他糖尿病治疗中发挥作用的数据很少,但在小鼠中施用 GLP1 激动剂利拉鲁肽后,厚壁菌门丰度的减少与血糖控制的改善有关。

鉴于支持二甲双胍给药与 A. muciniphila 和产丁酸盐微生物丰度增加之间存在关联的数据,一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验研究了 76 名2型糖尿病患者以益生菌形式给药这些微生物。与安慰剂相比,接受联合治疗合生元(A. muciniphila、拜氏梭菌、酪酸梭菌、婴儿双歧杆菌、Anaerobutyricum Hallii 和菊粉)的患者有更好的血糖控制趋势,尽管人群少且随访时间短(12 周)尚不清楚这种方法是否对2型糖尿病患者长期有益。扩展这一发现的试验和使用类似的靶向微生物组方法进行糖尿病管理的研究应该有助于在未来进一步推动这种疾病的治疗进入精准医学

05 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种与代谢综合征相关的相当严重的发病率,如果不加以控制会进展为肝硬化和终末期肝病。肠道微生物组通过肠-肝轴与肝脏密切相关,微生物产物的解毒是肝脏的一项重要功能。

微生物组与NAFLD

NAFLD还报道了代谢综合征中观察到的肠道微生物群改变及其后果,例如厚壁菌门拟杆菌门的比率升高、能量收集能力增加、肠道通透性增加和低度炎症。NAFLD人类供体粪便转移后,在无菌小鼠中发生脂肪变性,表明微生物组在 NAFLD 中起作用。

与 NAFLD 相关的其他微生物组介导机制包括微生物胆汁酸修饰和对肝脏法尼醇 X 受体 (FXR) 信号传导、内毒素血症和尿毒症毒素(如甲胺和对甲苯基硫酸盐)的产生的相关影响 。

▪ 考虑内源性产酒精

尽管根据定义,NAFLD与饮酒无关,但目前的定义并未考虑乙醇的内源性生产。

来自变形菌门的大肠杆菌和其他肠杆菌科能够内源性地产生乙醇; 因此,这些微生物在肠道中的高代谢活性可能会导致乙醇水平升高,从而导致被认为患有 NAFLD 的患者脂肪变性。虽然说极端情况(称为自动酿酒综合症)很少见,但微生物生产中长期低水平的乙醇可能仍然是一个促成因素。

微生物组和 NAFLD 疗法

二甲双胍通常用于治疗2型糖尿病,但也用于管理NAFLD,动物研究支持二甲双胍在这种情况下的疗效 和人类数据显示肝功能测试有所改善,但组织学反应没有改善。如前所述,对二甲双胍的成功反应似乎至少部分是由肠道微生物组驱动的

粪菌移植

NAFLD 与肠道微生物组之间的机制联系已经导致研究探索潜在的基于微生物群的疗法。粪菌移植在动物研究中显示出前景,初步的人体数据也表明粪菌移植后肝脏脂肪变性和肠道通透性异常的改善。正在进行的临床试验将更好地阐明这些程序的有效性和安全性。

益生菌

益生菌给药在改善脂肪变性和肝脏炎症标志物方面也显示出一些希望。然而,这些益生菌制剂的成分各不相同,这使他们目前的临床建议复杂化 。

一项在无菌小鼠中进行的研究表明,这些小鼠的粪便来自两名溶细胞素阳性的酒精性肝炎患者,表明靶向溶细胞性粪肠球菌的噬菌体具有治疗效果,类似的方法是否也适用于 NAFLD 仍有待观察。其他专注于减轻来自微生物群的肝毒性来源的新型微生物组疗法似乎很有前景,但仍处于早期阶段(表 1)。

06 心血管疾病

心血管疾病 (CVD) 是逐渐上升为主要死亡原因,并且在全球范围内持续上升,2005 年至 2015 年间增长了 12.5%。据估计,通过改善生活方式和饮食可以预防 90% 的心血管疾病。心血管疾病一再与内毒素血症、肠道通透性增加和低度炎症有关,所有这些都可以由肠道微生物组驱动。

微生物组与心血管疾病相关

肠道微生物组研究领域的一项早期进展是确定代谢物三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 的血浆水平升高是心血管疾病的危险因素。

▌ 为什么TMAO是心血管疾病的驱动因素?

TMAO 是通过黄素单加氧酶 3 的作用在肝脏中产生的,使用细菌代谢物三甲胺 (TMA) 作为底物。TMA 源自胆碱、磷脂酰胆碱或左旋肉碱的细菌转化。基于动物研究的 TMAO 的机制作用表明,它可能是动脉粥样硬化斑块的主要驱动因素,只有当 TMAO 水平同时增加时,高血浆左旋肉碱水平才与心血管事件的无事件生存率降低相关,这表明 TMAO 可能是人类心血管风险的驱动因素

TMAO 导致心血管疾病的机制

TMAO 导致心血管疾病的机制包括其对泡沫细胞(形成脂肪堆积)和内皮细胞、血管炎症、动脉粥样硬化病变、纤维化以及血小板聚集和血栓形成增强的影响。 已知特定的肠道微生物,包括奇异变形杆菌、变形杆菌、埃希氏菌,可以在体外和动物模型中产生TMA。 然而,由于相当大的菌株间多样性,人类肠道微生物组中负责 TMA 产生的基因的丰度,即 cutC/D 或 cntA,可能比特定分类群的水平具有更大的预测前景。

 不同类型的心血管疾病相关菌群

此外,人类动脉粥样硬化还与肠道微生物群的微生物发酵功能降低以及细菌分类群肠杆菌科和链球菌的丰度增加有关

与降低血压相关的其他微生物群衍生代谢物是乙酸盐和丁酸盐。

产短链脂肪酸者的丰度减少,例如直肠真杆菌、多利亚长链球菌、梭状芽孢杆菌和普氏梭菌,与人类心力衰竭的发生有关。

 饮食是预防和治疗心血管疾病的主要手段之一

由于饮食成分的微生物代谢在心血管疾病发病机制中具有机械作用,肠道微生物组可能是饮食干预有效性的部分原因。

地中海饮食和高纤维饮食

地中海饮食和高纤维饮食似乎都可以预防心血管疾病,一项针对 396 名心肌梗死 (MI) 患者和 843 名作为对照的健康人的病例对照研究发现,不存在P. copri 与降低 18% 地中海饮食后 MI 的风险,而携带 P. copri 与地中海饮食后 MI 的非显著增加相关。

坚持地中海饮食还与一些已知可代谢纤维并产生短链脂肪酸的肠道微生物的丰度增加有关,例如 F. prausnitzii、Eubacterium eligens 、Bacteroides cellulosilyticus

纤维消耗量增加的好处可能与纤维降解微生物或其相互作用伙伴产乙酸盐产量增加有关。乙酸盐参与转录因子 Egr1 的调节,Egr1 反过来调节小鼠的心脏炎症、纤维化和肥大。此外,在进行各种饮食干预之前,产丁酸菌Clostridium sphenoides 的丰度升高与肥胖个体胆固醇水平的更大降低有关,也可能与心血管疾病相关。

西方饮食

与地中海饮食和高纤维饮食相比,西方饮食(大量摄入脂肪和/或加工肉类、饱和脂肪、盐、糖和精制谷物)与心血管疾病风险增加有关,这可能与 双歧杆菌和真杆菌 等肠道微生物的丰度减少。有趣的是,TMAO 前体胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱在动物蛋白中普遍存在,这是西方饮食的特征成分。然而,食用红肉等动物蛋白可能仅对携带可产生 TMA 或其他代谢物的微生物一部分个体有害

微生物组和心血管疾病疗法

几种针对心血管疾病的药物治疗的功效和毒性与肠道微生物组有关。

▌ 肠道微生物组的化学多样性如何与人类设计的药物的代谢产生串扰?

这方面的一个关键例子是Eggerthella lenta 菌中存在强心苷还原酶基因,该基因使地高辛失活,地高辛是治疗心律失常的重要药物,通过抑制心肌中的 Na+/K+/ATPase 起作用(图 2)。 这种细菌酶活性很可能是由于底物混杂造成的,而不是由于地高辛暴露于环境而进化出的过程。

由于地高辛的治疗窗很窄,因此在开始治疗之前确定这种细菌代谢途径的存在可以实现更准确的剂量并最大限度地减少不良反应。有趣的是,在小鼠模型中,在大量精氨酸氨基酸和高蛋白饮食减少地高辛失活的情况下,导致地高辛失活的基因受到抑制。

 对他汀类药物不同反应源于肠道微生物群

他汀类药物通过竞争性抑制 HMG-CoA 还原酶起作用,是治疗心血管疾病相关高脂血症最常用的药物,近一半的 40 至 75 岁美国人口有使用指征。有趣的是,通过 LDL 胆固醇水平的不同降低来衡量,对他汀类药物的反应存在显着的个体间差异。这种可变性可能源于肠道微生物组,因为在具有更高肠道微生物多样性的个体和动物模型中观察到更强烈的治疗反应。

此外,在一项针对 100 名总胆固醇水平为 160–400 mg/dl 的个体的研究中,变形菌水平升高与辛伐他汀疗效降低有关,显示出不同的 LDL 反应。 在 64 名高脂血症患者中,如果存在较高水平的CyanobacteriaLentisphaerae,同时存在较低水平的厚壁菌门梭杆菌,另一种他汀类药物瑞舒伐他汀的疗效也会降低。

这些研究表明,可以根据个人的肠道微生物组预测他汀类药物的治疗反应。2020 年发表的一项研究发现,与肥胖相关的拟杆菌 2 (Bact2) 肠型在接受他汀类药物治疗的患者中不那么普遍,这表明他汀类药物具有微生物组塑造作用。 这一发现是否可用于预测未来的治疗结果和直接治疗选择还有待观察。

▌ 益生菌在心血管疾病中的作用

鉴于越来越多的证据支持肠道微生物组在心血管疾病发病机制中的作用,有几项正在进行的临床试验研究益生菌在心血管疾病中的作用。

两个例子包括抗菌利福昔明和益生菌布拉氏酵母菌 的比较以及嗜酸乳杆菌对心力衰竭患者炎症的影响。 这种干预性试验提供了一个宝贵的机会,可以根据从治疗后从患者身上收集的肠道微生物组的纵向信息来研究潜在有益的微生物组重排。

▌ 下一代微生物疗法

基于其中一些突出的发现,下一代微生物疗法似乎有一席之地,可以驱动特定的功能,如乙酸盐的产生或改善屏障功能

另一种方法是开发特定微生物途径的小分子抑制剂,例如最近描述的 TMA 产生酶抑制剂。这些抑制剂可能能够实现更精确的治疗干预,并且可以专门针对具有高 TMAO 水平和功能基因水平的患者,这些患者表明 TMAO 生产能力高

总的来说,认识到肠道微生物组在心血管疾病发病机制和治疗中发挥作用是一项重要进展,为疾病识别、分层和治疗开辟了新途径(表 1)。

07 自身免疫性疾病(类风湿关节炎)

类风湿性关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病,会导致关节慢性炎症。 几项研究描述了 RA 患者肠道微生物群的改变,这些改变随着疾病的阶段而变化。

微生物组与类风湿性关节炎

目前发现是普雷沃氏菌属的成员与疾病改善相关,强调同一属内的不同物种和/或菌株可以对宿主生理有不同的影响。因此,重要的是解决物种或菌株水平的分类差异,而不是通常将整个属标记为有益或有害

普雷沃氏菌属在类风湿性关节炎发病机制中的潜在作用是基于人类和啮齿动物研究的结果。在体外研究和小鼠中,普雷沃氏菌属已被证明会增加 TH17 反应,这反过来又与关节炎骨侵蚀增加有关。

在人类中,已在受类风湿性关节炎影响的关节的滑液中发现了普雷沃氏菌属。 尽管普雷沃氏菌属似乎是类风湿性关节炎的一个重要决定因素,但据报道其水平在健康个体中随时间变化很大; 因此,需要纵向研究结合宿主表型的评估来更好地了解其在类风湿性关节炎中的作用。

除了肠道微生物群,特定的牙周细菌和牙周病与人类和关节炎小鼠模型中类风湿性关节炎的风险增加有关。 牙龈卟啉单胞菌和聚集放线菌都与针对瓜氨酸肽的自身抗体增加有关,并可能促进类风湿性关节炎的自身免疫。

微生物组和类风湿性关节炎疗法

除了在发病机制中发挥作用外,肠道微生物群也可能在决定对类风湿性关节炎常用药物的反应方面发挥作用。 这些包括疾病调节剂,例如甲氨蝶呤和羟氯喹,以及抗炎剂,例如柳氮磺胺吡啶和非甾体抗炎药 (NSAID)。

▌ 甲氨蝶呤治疗

宿主因素和遗传学未能提供甲氨蝶呤反应的预测模型,但更高的肠道微生物多样性与甲氨蝶呤治疗相关。

一项针对 26 名未接受药物治疗的新发的类风湿性关节炎患者的研究发现,甲氨蝶呤应答者和非应答者存在不同的微生物分类群及其基因。使用机器学习技术开发的基于微生物组的模型预测了在 21 名患者的验证队列中对甲氨蝶呤缺乏反应的高度准确度 (AUC 0.84)。

这一发现归因于肠道微生物群对甲氨蝶呤的直接代谢,因为将药物与患者远端肠道微生物群孵育后的甲氨蝶呤水平可预测临床反应

在另一项研究中,甲氨蝶呤治疗对小鼠模型中特定微生物分类群和通路的影响导致免疫激活降低,从而降低疾病活动性。

这些研究表明,肠道微生物群对甲氨蝶呤的微生物代谢可能在药物疗效中发挥作用,而甲氨蝶呤降低疾病活动的作用本身是由肠道微生物群的调节驱动的。

甲氨蝶呤通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶来抑制免疫功能,与肠杆菌的丰度降低有关,但尚不清楚这一发现是否对药物反应有任何影响。 然而,它确实进一步表明甲氨蝶呤影响肠道微生物组结构,并且可以进一步探索微生物组对甲氨蝶呤反应的预测以指导治疗。

甲氨蝶呤本身的不同肠道微生物代谢为细菌细胞内残留的非活性或不可接近的形式,这是肠道微生物组改变甲氨蝶呤功效的可能机制。

肠道微生物也在甲氨蝶呤的毒性中起作用; 已发现脆弱拟杆菌灌胃可预防肠道粘膜炎,在小鼠中使用甲氨蝶呤治疗后,约三分之一接受甲氨蝶呤给药的患者出现了不良反应

羟氯喹

羟氯喹通过减少 TLR 信号传导和 CD154 表达来抑制免疫激活 的功效与肠道微生物 α 多样性相关,具有更高的预处理多样性有利于更大的功效,但尚不清楚是否仅仅是更高的微生物多样性或 导致这种效应的特定细菌的丰度增加

依那西普

与甲氨蝶呤一样,与 TNF 抑制剂依那西普相关的肠道微生物组发生了变化,但在目前的研究中与疗效没有明确的关系。

柳氮磺胺吡啶

5-氨基水杨酸前药柳氮磺胺吡啶在乙酰化后通过肠道微生物群的酶促作用转化为其活性代谢物,因此,其功效取决于肠道微生物群。

非甾体抗炎药和扑热息痛

非甾体抗炎药和扑热息痛相关的不良事件可能与肠道微生物群有关。细菌 β-葡萄糖醛酸酶的活性可导致非甾体抗炎药的毒性,该酶的抑制剂可减少非甾体抗炎药诱导的小鼠肠病。原则上,β-葡萄糖醛酸酶活性的测量可以帮助识别应该避免使用非甾体抗炎药或适合与特定的 β-葡萄糖醛酸酶小分子抑制剂联合治疗的个体。某些细菌可以产生对甲酚它与扑热息痛在肝脏中竞争酶结合,并导致产生肝毒性化合物 NAPQI(图 2)。 因此,对甲酚水平可用于指导扑热息痛剂量,以避免肝毒性副作用

▌ 益生菌治疗

肠道微生物对类风湿性关节炎发病机制的潜在贡献导致了益生菌作为潜在治疗选择的探索。这些努力主要集中在调节免疫系统以抵消类风湿性关节炎中所见的变化,而不是潜在地替代缺失的微生物或机制的策略。

P. histicola 通过抑制抗原特异性 TH17 反应和刺激增加的 IL-10 转录来降低易感 HLA-DQ8 小鼠关节炎的发生率和严重程度。在胶原诱导的小鼠模型中,

干酪乳杆菌的给药与 CD4+ T 细胞减少的促炎分子(IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IFNγ、TNF 和 COX2)有关。 关节炎 。

在45 名成人研究中,凝结芽孢杆菌已被研究作为类风湿性关节炎的潜在辅助治疗选择,与安慰剂相比,给药可改善疼痛和残疾的自我评估并降低炎症标志物

微生物种类对免疫系统的不同影响表明,基于免疫标记的类风湿性关节炎亚型可以帮助选择最有可能对基于特定微生物群的疗法产生反应的患者(表 1)。

08 炎症性肠病

炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性炎症,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD 亚型在疾病表型、易感性、进展和对治疗的反应方面的异质性激发了尝试将它们分型而不只是临床表现。 重点一直放在宿主基因和免疫反应上,但暴露组和微生物组越来越被认为是 IBD 个体间变异的重要决定因素。

微生物组与 IBD有关

肠道微生物群在 IBD 中的核心作用是基于观察结果,例如粪便转移后疾病缓解、细菌水平升高的胃肠道区域疾病负担加重、抗生素治疗后患者亚群的改善以及 IBD 特异性的改变肠道微生物群的组成和功能。 此外,在 IBD 患者粪便定植小鼠后观察到与 IBD 相关的炎症通路增强,如 IL-17,突出了其在疾病中的作用。

▪ 克罗恩病和溃疡性结肠炎肠杆菌科增加,产丁酸菌减少

克罗恩病和溃疡性结肠炎的特点是微生物群落结构发生了巨大变化,最一致的发现是变形杆菌门,特别是肠杆菌科的相对丰度增加。特定菌群的丰富性与克罗恩病(大肠杆菌、弯曲杆菌属和鸟分枝杆菌)相关,而特定产丁酸菌的消耗与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病机制有关 。

在克罗恩病患者的回肠黏膜中也发现了粘附侵袭性大肠杆菌,并伴有 TNF 分泌增加,但目前尚不清楚这种细菌是诱发疾病还是其存在是潜在疾病因素的结果。

总体而言,这些菌群变化代表兼性厌氧菌(如变形杆菌)的增加,而牺牲了专性厌氧菌。 这里概述的大多数研究都集中在管腔微生物组上,虽然它在 IBD 发病机制中很重要,但在识别 IBD方面,其鉴别力低于粘膜相关微生物组。

▪ IBD中肠杆菌科增殖与什么有关?

肠杆菌科 在 IBD 中的总体扩张可能是由于肠道营养状况的变化,例如宿主产生的 N-乙酰乙醇胺信号脂质的增加,这可以被肠杆菌科利用。此外,细菌氮代谢与肠杆菌科细菌的增殖有关,通过尿素酶的产生和炎症环境中硝酸盐的可用性,可以促进肠杆菌科的厌氧呼吸。

▪ IBD中变形菌门增殖与什么有关?

变形菌门丰度的增加可能不一定是 IBD 的诱因,可能是宿主遗传易感性以及饮食和环境暴露的综合结果。 然而,变形菌确实含有高免疫原性 LPS,它本身可以引发炎症反应。这种前馈机制可能有助于使炎症持续存在并允许变形菌茁壮成长,同时排除细菌,如 F. prausnitzii,后者在炎症环境中表现不佳。

这一假设部分得到了观察结果的支持,即使用 TNF 抑制剂治疗 IBD 与克罗恩病儿科患者更多样化的肠道微生物组的恢复相关。除了 LPS,其他几种细菌成分和代谢物也与 IBD 相关,例如较高水平的多胺和 ATP 以及较低水平的二级胆汁酸和丁酸盐。

微生物组和 IBD 疗法

肠道微生物组也在预测对现有 IBD 治疗的反应方面发挥作用。更高的治疗前肠道微生物 α 多样性与使用抗整合素疗法维多珠单抗(α4β7 拮抗剂)治疗后更高的缓解可能性相关,这表明微生物代谢在决定疗效方面具有潜在作用。同样,在停止抗 TNF 治疗英夫利昔单抗后,特定的肠道微生物组特征与疾病复发相关。

由于目前的临床实践通常是在达到缓解后很长时间继续生物治疗,因此此类特征可能允许选择可以停止治疗的患者。鉴于对生物药物反应的可变性以及所涉及的成本和发病率,通过微生物组分析预测反应和持续缓解的能力可以简化 IBD 的管理。

这些观察结果推动了基于微生物群的IBD疗法的发展,范围从益生菌和粪菌移植到特定的细菌化合物或代谢物。

F. prausnitzii 是可能的益生菌的一个例子,因为克罗恩病患者术后标本中 F. prausnitzii 丰度的降低与切除后疾病复发的增加有关。F. prausnitzii 已被证明可以通过减少炎性细胞因子的分泌来预防急性结肠炎,这表明它具有抗炎作用,这可能是由于其产生丁酸盐的能力或通过对免疫系统的独立作用。 未来,微生物组的术后分析可以识别可能受益于治疗策略(如 F. prausnitzii )的个体。

同样,粪菌移植在 IBD 中的疗效与供体微生物组的特定特征有关。 毛螺菌科瘤胃球菌属的丰富度与反应相关,表明特定微生物分类群或代谢物在确定反应方面的作用,并为迄今为止在其他粪菌移植试验中观察到的反应变异性提供了可能的解释。

随着更多地了解肠道微生物组在 IBD 中的作用,基于肠道微生物组的亚表型可能会在预测进展以及对特定治疗的反应方面更好地对患者进行分层,并可能导致个性化治疗策略的发展靶向肠道微生物组(表 1)。

09 过敏和特应性疾病

肠道微生物群在免疫教育中的关键作用使其成为过敏和特应性疾病的重要参与者。 微生物群在生命的早期阶段最脆弱,这段时间的变化会对免疫系统产生长期影响。

因此,大多数过敏和特应性疾病微生物组研究都集中在早期生命,目的是确定新生儿的饮食、过敏原暴露和微生物组组成如何驱动过敏性疾病,并确定可以调节以预防这些疾病的特定目标

观察到生命早期的特应性是食物过敏发展的危险因素,并最终在以后的生活中引发哮喘,这表明了这种潜在的干预窗口。 这种联系表明了一个共同的潜在机制,经典地与 CD4 TH2 过度活化结合树突状细胞诱导的 Treg 细胞水平降低有关,所有这些都受到微生物组的影响。 虽然该领域仍处于起步阶段,但强调了一些可能与个性化微生物组变化相关的领域。

食物过敏

食物过敏很可能是由遗传、饮食和共生微生物群之间复杂的相互作用驱动的。 在人类中,在对鸡蛋、花生、大豆、小麦和牛奶等不同类型食物过敏的人群中,已经报道了不同的肠道微生物群变化。 然而,研究之间缺乏一致性使得解释这些变化具有挑战性。

肠道微生物群的作用得到以下观察结果的支持:无菌小鼠对食物的过敏反应敏感,抗生素增加过敏原致敏性,从健康婴儿移植肠道微生物群可以防止小鼠发生食物过敏。

在一项粪菌移植研究中,发现Anerostipes caccae 可以防止对牛奶的食物过敏反应。 另一项粪菌移植研究发现,用 Subdoligranulum variabile 拟杆菌属菌株进行的细菌疗法对小鼠的花生过敏具有保护作用。

具体而言,Treg 细胞通路 MyD88-RORγt 被发现在防止小鼠食物过敏方面很重要,并且被确定在患有食物过敏的婴儿中存在缺陷。Treg 细胞亚群由微生物代谢物丁酸盐诱导,但未发现丁酸盐与本研究中观察到的效应有关。

除了免疫教育,微生物组还可以通过产生或降解来影响过敏原的有效剂量。 特定的牛奶发酵益生菌菌株,如鼠李糖乳杆菌,提高了对牛奶的耐受性,支持在过敏原降解中发挥潜在作用。

因此,通过评估微生物群降解食物的能力,可能能够预测过敏的自发消退或识别可能从基于微生物群的疗法中受益的个体

过敏和哮喘

生命早期肠道微生物群的破坏,例如与剖腹产和在微生物暴露减少的“清洁”环境中长大有关的破坏,与发生特应性和哮喘的风险增加有关。尽管没有一致的人类微生物群特征与特应性和哮喘相关,但微生物代谢物可能直接参与疾病的发展。

发现源自肠道的 SCFA 丙酸盐的循环水平以依赖于游离脂肪酸受体 3(FFAR3)和小鼠树突细胞功能的方式减少肺部炎症。微生物代谢物可能特别参与 TH2 重编程和过度活化,即使并非所有哮喘患者的 TH2 水平都升高

▪ 微生物代谢物——12,13-diHOME

通过一系列代谢组学和微生物遗传学研究确定了一种参与哮喘发展的微生物代谢物,即亚油酸衍生物 12,13-diHOME。发现哮喘风险升高的出生队列中 12,13-diHOME 的粪便水平增加,这与肺部抗炎细胞因子和 Treg 细胞水平降低有关,表明免疫耐受受到阻碍。负责产生 12,13-diHOME 的细菌环氧化物羟化酶可能被抑制作为酶水平升高患者亚组的治疗策略。

已经尝试用特定菌株或群落补充母乳或配方奶,目的是降低日后发生特应性或哮喘的风险

▪ 鼠李糖杆菌

其中一个例子是鼠李糖乳杆菌 GG 的使用,这导致微生物种类增加,这些微生物种类被认为可以促进哮喘高危婴儿的免疫耐受性,尽管在以后的生活中发展为哮喘的进展和疾病的严重程度的评估尚不清楚。

▪ Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌

此外,从农场牛棚中分离出的Acinetobacter lwoffii乳酸乳球菌菌株对小鼠具有很强的过敏保护特性,可以在人类队列中进行研究。

为了更好地了解肠道微生物群在过敏和特应性疾病发展中的作用的时间机制,跟踪临床结果的纵向出生队列是必要的。 总体而言,这些研究可以为未来基于肠道微生物组的过敏性疾病个性化治疗策略提供信息(表 1)。

10 未来寄语

在考虑健康和疾病中的微生物组时,人们非常关注因果关系,但很明显,即使肠道微生物组不是诱发因素,它也会导致疾病。

▪ 需要在多背景下加以考虑

事实上,肠道微生物群很少是疾病的唯一驱动因素,需要在涉及宿主遗传学、宿主生理反应和环境的系统生物学背景下加以考虑

我们需要了解肠道微生物组在使个体易患疾病状态的复杂调控框架中的位置。尽管肠道微生物组与许多疾病有关,但与宿主(表观)遗传学、蛋白质组或转录组等其他变量相比,很难量化这种贡献的相对数量

▪ 需要对易混淆的因素加以研究

描述不同宿主和微生物组因素的贡献的一个主要挑战是难以将宿主和环境因素对微生物组的影响它们对独立于微生物组的宿主生物学的影响区分开来。

由于巨大的个体差异,生活方式、生理和饮食因素等因素可能会与微生物组因素混淆,需要更多这方面的研究。这样不仅有助于进一步了解与健康和疾病相关的微生物组,而且有助于如何提高未来工作的质量,以更好地了解微生物组在精准医学和个性化治疗中的力量

未来对大量表型良好的患者进行的研究将需要多维,包括宿主和微生物多组学以及暴露组,以更好地了解肠道微生物组和其他数据水平对疾病状态或治疗效果的相对贡献。

▪ 纵向分析用于减少变异,建立因果

这些研究还应通过使用纵向抽样来封装时间和人际变化。与横断面研究相比,纵向数据分析已被证明可以减少变异,并可用于建立因果关系。例如,可以通过对初治队列的纵向监测来确定治疗反应背后的变异,以确定可能导致治疗变异的相关微生物组和宿主因素。

▪ 多方法结合识别治疗反应新因素

这种方法与智能体外和离体方法相结合,可以识别导致治疗反应、不良反应和药物代谢的新因素。此类研究还将能够确定肠道微生物组是否可以作为其他宿主相关因素的解读,例如饮食、遗传、年龄和生活方式,并可能简化用于疾病分类和治疗分层的机器学习算法(图 3) 

随着研究数量的增加,可以看到该领域的持续强劲势头我们需要意识到现在仍处于调查的早期阶段,在将微生物组的知识转化为可用于临床以造福患者的可行措施之前,仍然存在重大挑战需要解决。包括缺乏大型临床队列中基于微生物组的标志物的验证、微生物组数据的处理和分析缺乏标准化,以及缺乏对不同疾病状态下微生物组相关机制的个性化理解。

管存在这些缺点和挑战,该领域的快速步伐和过去十年取得的进展令人乐观地认为微生物组迟早会成为临床实践的一部分

随着目前我们正在做的肠道微生物检测日渐明朗,可以开始设想如何将微生物组纳入个性化治疗策略,为每位患者选择最佳策略

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