微生物群在婴儿健康中的作用:从早期到成年

微生物群在婴儿健康中的作用:从早期到成年

谷禾健康

生命早期到成年微生物群对婴儿的健康起着至关重要的作用。生命早期的微生物群不仅是婴儿健康的键调节剂,而且与长期健康有关怀孕到生命早期是婴儿微生物群建立的黄金时期,受环境和遗传因素的影响。

最近,关于微生物群在人类疾病中作用的 研究呈爆炸式增长,但在疾病或健康方面的应用相对有限,因为人类微生物群的许多方面仍然存在争议,尤其是婴儿微生物群

在怀孕期间,母体微生物群会影响胎儿的发育,尤其是大脑发育,如子宫微生物群、阴道微生物群、胃肠道微生物群、胎盘微生物群(有争议的)和口腔微生物群。值得注意的是,母体微生物群的紊乱会导致不良妊娠结局,严重威胁后代的健康。出生后,受环境和遗传因素影响的婴儿微生物群迅速建立,以确保健康成长

01 孕期母体微生物群和后代

孕期母体微生物群

以前,胎儿宫内感染的罪魁祸首被认为是来自阴道的微生物,如细菌、病毒和真菌。然而,随着科学技术的发展,人们发现口腔和肠道微生物群也与胎儿的健康有关,因为这些部位的微生物群可以通过血液传播

在怀孕期间,母亲的肠道、口腔和阴道微生物群都会发生变化。这些变化相关的各种因素,包括饮食,抗生素的使用,感染,应激和宿主基因(下图)。

影响母婴微生物群的因素以及微生物群调节的机会窗口

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

研究已经揭示健康孕妇阴道微生物群的稳定性高于健康非孕妇,乳酸菌是健康孕妇阴道微生物群的主要成分。传统上,子宫被认为是无菌的,但这个概念直到最近几年才被打破。子宫内膜有自己的微生物群,尽管这些微生物群的生物量比较低。遗憾的是,目前对子宫内膜微生物群的了解有限,其在胎儿发育和妊娠结局中的作用仍有待充分阐明。

新出现的证据表明,孕妇肠道菌群的丰富度和均一性与正常女性没有显着差异,但分布和组成发生了明显变化。此外,患有妊娠并发症的孕妇肠道微生物群的多样性降低,这对母亲和胎儿的健康都是不利的。例如,妊娠期慢性高血压大鼠的肠道微生物重塑受损。先兆子痫孕妇肠道微生物群中产生短链脂肪酸的粪球菌的丰度降低

2014 年Aagaard 等人的研究发现人类 胎盘微生物群主要由非致病性共生微生物群组成,包括梭杆菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、软壁菌门和变形杆菌门。人类胎盘微生物群与口腔微生物群相似,但与肠道微生物群相比,其多样性有限。然而,相反,另一项研究表明,人类胎盘没有微生物群,但可能存在潜在的病原体。此外,该研究得出结论,胎盘细菌感染与常见不良妊娠结局 (APO) 之间没有相关性 。

母体微生物群失衡会导致妊娠期间出现多种并发症如肥胖、高血压和先兆子痫。这里主要介绍母体微生物群对胎儿的影响,就不详细说明怀孕的并发症。孕期母体微生物群的差异变化是 APO 的重要原因。

影响孕妇孕期微生物群的因素

目前,已明确证明影响孕妇阴道及其他部位微生物群的因素有饮食、抗生素使用、感染和母体情绪,压力,接触污染等,还需要进一步研究的因素是免疫状态年龄和遗传背景。除了这些因素,孕期并发症也是重要的影响因素。例如,妊娠期糖尿病患者肠道菌群、口腔菌群、阴道菌群组成的变化是明显的

妊娠是调节微生物群的重要窗口之一,母体微生物群的影响因素一直受到高度关注。虽然已经证明多种微生物的丰度在怀孕期间会发生显着变化,但具体微生物的功能及其与宿主的相互作用仍需深入研究。准确了解影响母体微生物群的因素,有助于制定个性化的计划,促进孕期更好地管理母体和胎儿的健康

体肠道菌群对产前发育的作用

母体营养状况、免疫、代谢等一直是母胎层面研究的重点和难点。母体生命物质通过血液循环到达胎盘,然后扩散或运输到胎儿体内。在怀孕的前三分之二进程,母亲表现出食欲亢进和脂肪堆积,此时胎儿的发育非常有限。胎儿在妊娠的最后三分之一期间迅速发育,此时母体新陈代谢增加产妇微生物是代谢和免疫力的怀孕期间的重要调节器,其中肠道微生物群最突出

肠道微生物群可以消化肠道中的碳水化合物以产生维生素、氨基酸和短链脂肪酸 (SCFA)。众所周知,维生素和氨基酸是胎儿发育所必需的,SCFAs也与免疫和代谢密切相关。尽管成人的免疫反应和代谢调节机制与胎儿不同,但探索母体微生物群产物在胎儿发育中的作用也具有重要意义。SCFAs 的合成在怀孕期间增加,这是胎儿胸腺中调节性 T 细胞分化所必需的。

2020年,一项研究显示,孕鼠饮食的变化通过肠道微生物影响胎儿的生长发育。具体而言,与对照组相比,营养不良或高脂肪饮食喂养的怀孕小鼠血浆叶酸浓度较低,且高脂肪饮食的怀孕小鼠肠道中三种乳杆菌类群的相对丰度更高。营养不良或高脂肪饮食的怀孕小鼠表现出代谢功能障碍和胎儿生长受限

此外,一些研究表明,母体肠道中的特定微生物胎儿免疫系统和神经发育所必需的。

研究指出,母体肠道中的分节丝状菌segmented filamentous bacteria (SFB)(广泛存在于人或多种脊椎动物肠道内的一类形态结构特异的”土著”细菌)是维持IL-17A水平决定因素(IL-17A与母体免疫激活有关)。缺乏 IL-17A 可以保护胎儿免受行为障碍和神经发育障碍的影响。

母体微生物群和不良妊娠结局

怀孕期间的并发症和不良妊娠结局, 是与母体微生物群关系最密切的两个事件。目前,与母体微生物群相关的 不良妊娠结局主要包括晚期流产 (LA)、胎膜早破 (PROM)、妊娠剧吐 (HG)、早产 (PTD)、宫内生长受限和死产 。在世界范围内,PTD 是导致新生儿死亡的最重要因素。此外,宫内感染约占 PTD 的 25%–40%。然而,由母体微生物群引起的PTD的原因尚未揭示。可引起胎儿感染的母体微生物群的直接来源包括胎盘、脐带、羊水和胎膜;间接来源包括胃肠道、阴道、皮肤和粘膜等。

■ 子宫微生物群和不良妊娠结局

细菌入侵羊膜腔的严重后果是新生儿死亡。子宫微生物群是微小而重要的。细菌培养实验表明,羊水中细菌培养阳性与胎龄呈正相关孕早期和孕晚期微生物组成不同。胎膜早破孕妇羊膜腔内微生物负荷与羊膜炎症反应的严重程度有关。

PTD 女性羊膜腔内微生物群的频率为 40%,其中 29% 有无菌羊膜内炎症。在妊娠 34 周内分娩的妇女的羊水中促炎细胞因子水平上调(全龄妊娠期约为 280 天),这将 PTD 与羊膜内感染联系起来。进一步的研究表明,在 PTD 女性的羊水中存在未培养的微生物可能会引起炎症反应。此外,独立培养技术显示 46% 的 PTD 女性有宫内感染。检测技术的发展提高了羊水中微生物的检出率,促进了对子宫微生物群与APOs关系的认识。目前,PCR 阳性羊水的临床意义似乎与阳性培养物的临床意义一致。然而,子宫微生物引起 APO,尤其是 PTD 的机制尚不清楚。

■ 阴道微生物群和不良妊娠结局

阴道微生物群不仅在女性月经周期中发生变化,而且在生殖过程中也会发生变化 。阴道微生物群与女性的健康密切相关,尤其是 APO。营养不良的女性对阴道微生物群的炎症反应增加,这会导致自然早产 (sPTD) 。乳酸杆菌是阴道内的优势菌种,其水平可能影响孕妇的载脂蛋白。阴道乳酸杆菌水平低的孕妇患sPTD的风险增加,支原体和阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis多样性增加。

与此相一致的是足月分娩的妇女阴道内乳酸杆菌含量高,细菌多样性低。然而,并非阴道中的所有乳酸菌都有利于妊娠结局。例如,Lactobacillus iners是导致sPTD的一个风险因素,但Lactobacillus crispatuscrispatus对sPTD具有保护作用。

一项参与者主要是非裔美国人的研究表明,足月分娩妇女阴道微生物的多样性和丰度明显高于 PTD 女性。具体来说:

阴道中下列菌群的比例构成可能与PTD的风险降低相关:

Bifidobacterium longum/Bifidobacterium breve,

Lactobacillus gasseri/Lactobacillus johnsonii,

Lactobacillus iners/Ralstonia solanacearum,

Lactobacillus crispatus/Lactobacillus acidophilus,

Bifidobacterium longum/Bifidobacterium breve,

Lactobacillus gasseri/Lactobacillus johnsonii,

Lactobacillus iners/Ralstonia solanacearum,

Lactobacillus crispatus/Lactobacillus acidophilus.

而不是占主导地位的阴道乳杆菌可能与PTD风险增加相关。

此外,胎膜早破的风险增加与需氧性阴道炎有关 (p < 0.05) 。一致地,在尼日利亚孕妇中,发现细菌性阴道病与流产和宫内发育迟缓无关,但与胎膜早破、PTD 和低出生体重有关 。

■ 肠道微生物群和不良妊娠结局

在母体微生物群中,肠道微生物群的差异最为显着影响最大。然而,关于肠道菌群与 APOs 关系的研究有限,大多数研究集中在肠道菌群和妊娠并发症上

肠道微生物群很难直接与 APO 联系起来,因为肠道和胎儿在人体解剖学上相距甚远。近年来,阴道内肠道微生物的定植已将母体肠道微生物群与 APO 联系起来。单核细胞增生李斯特菌从肠道迁移到阴道,导致母胎感染,就是一个很好的例子。

一份丹麦报告显示,单核细胞增生李斯特菌在怀孕期间对胎儿构成严重威胁,感染单核细胞增生李斯特菌的母亲流产或死产率高达32%。此外,孕妇的阴道和直肠中存在多个相同的微生物群,其中 68% 具有相同的基因型。从这可以看出,阴道菌群和直肠菌群在很大程度上存在着对应关系。上述证据支持肠道微生物群和 APO 之间通过阴道微生物群的联系。

肠道中的众多微生物代谢物和成分具有强大的调节炎症反应和免疫的能力,这为母体肠道微生物群与 APO 之间提供了另一个联系。

有证据表明,流产者粪便Prevotellaceae_UCG_003Prevotella_1, 和Selenomonas_1相对丰度显着降低,血清促炎细胞因子水平升高。该研究进一步指出,肠道微生物群的代谢物对复发性流产具有重要意义。此外,肠道微生物群α多样性的降低与sPTD的发生密切相关,可能受肠道微生物群代谢产物的调节。

■ 胎盘微生物群和不良妊娠结局

胎盘微生物群的存在是有争议的。有学者认为,人类胎盘微生物群是独一无二的,与口腔微生物群的组成相似。有的研究观察到脲原体是胎盘中最常见的微生物,它们的相对丰度与 PTD 和足月分娩有关。相比之下,一项关于 76 个足月分娩的研究不支持胎盘微生物群的存在。研究指出,偶尔观察到的微生物可能是污染造成的,并不代表胎盘微生物的存在。他们认为,即使存在胎盘微生物群,其生物量也极低,对胎儿的影响可能很小。目前没有证据证明哪种观点是正确的。胎盘微生物群的研究应仔细设计、分析和公正地进行。

■ 口腔微生物群和不良妊娠结局

中国有句俗语叫“病从口入”,从侧面反映了口腔微生物对人体健康的重要性。口腔内促进潜在APO的微生物有很多种,如直肠弯曲杆菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌和丝状丝菌

口腔微生物群引起 APO 的途径可能是:

(1)口腔微生物的血源性传播

(2)宿主和/或胎儿对病原体的免疫反应导致炎症介质进入血流。

(3)性行为导致口腔和阴道微生物的交换。

牙龈卟啉单胞菌牙周炎的罪魁祸首是口腔中常见的厌氧菌,与多种 APO 相关,包括胎儿生长受限 、自然流产 和 PTD 。

牙龈卟啉单胞菌引起APOs的机制可能如下:

(1) 牙龈卟啉单胞菌在母胎界面直接侵入母体组织或胎盘

(2) 牙龈卟啉单胞菌通过抑制母体组织的免疫反应来逃避免疫系统的杀伤 。

(3) 牙龈卟啉单胞菌通过调节免疫反应导致母体和胎儿组织中的炎症反应增加。

(4) 牙龈卟啉单胞菌促进母胎组织急性期蛋白增加,如甲胎蛋白和C反应蛋白。

(5) 牙龈卟啉单胞菌促进其他母体微生物的侵袭和定植。

因此,牙龈卟啉单胞菌感染会引起全身反应,产生APOs,对母婴健康极为不利。通过控制口腔微生物群来保持良好的口腔卫生对孕妇来说非常重要

02 孕期母体微生物群和后代

从出生到成年,环境因素与遗传因素相互作用,维持个体的健康成长。在围产期和生命早期,后代的微生物群与母体微生物群密切相关,尤其是新生儿和婴儿肠道微生物群。围产期和生命早期是后代肠道菌群定植的黄金时间。分娩方式和出生胎龄是影响围产期新生儿肠道菌群的重要因素。在生命早期,婴儿肠道微生物群的决定因素包括喂养方式、母亲饮食、环境因素和宿主基因型。

新生儿微生物群的建立与发展

新生儿肠道微生物的建立是环境和宿主因素相互作用的结果。有益微生物和有害微生物都会在新生儿出生时定植在肠道中,对婴儿的健康影响深远(下图)。新生儿出生时接触的微生物非常重要,尤其是母体微生物。在新生儿的粪便中已经观察到来自母体阴道和皮肤的细菌。阴道分娩新生儿的口腔、皮肤和肠道富含乳酸杆菌,它是母体阴道微生物群的核心。新生儿出生后,会继续从母体不同部位的微生物群中获取微生物。此外,这些微生物的定殖是持久和稳定的。

婴儿健康状况和微生物群建立

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

婴儿肠道微生物群最初表现出低多样性,然后随着早期发育而增加。在生命早期,定居肠道的微生物通常是需氧菌,因为肠道是需氧的。成年后,早年定植的微生物将被肠道中典型的厌氧菌所取代

对婴儿肠道微生物群的研究表明:

在出生后头2天的婴儿肠道中观察到梭菌、肠杆菌和链球菌梭状芽孢杆菌、拟杆菌和双歧杆菌在第三天出现在 40% 婴儿的肠道中。在第 4-7 天,双歧杆菌占优势,其相对丰度最高。断奶前,拟杆菌的相对丰度逐渐增加,以竞争婴儿肠道中的双歧杆菌。摄入固体食物后,婴儿肠道微生物群的组成与成人相似。在出生后2 – 3年内,婴幼儿肠道菌群逐步趋向成人肠道菌群。

03 婴儿微生物群的驱动力

肠道微生物群从定植到成熟的过程是非随机和动态的。这个过程在围产期和生命早期受到许多因素的影响,虽然很难量化

分娩方式

分娩方式是影响垂直传播的关键因素。阴道分娩婴儿的肠道微生物群的组成似乎与母体阴道微生物群的组成相似:乳杆菌占主导地位,其次是Senathia和普雷沃氏菌。虽然剖宫产婴儿的肠道微生物群与母体皮肤的肠道微生物群相似葡萄球菌占优势,其次是丙酸杆菌和棒状杆菌

剖腹产导致婴儿肠道菌群失衡多样性下降。研究人员将剖腹产婴儿暴露于阴道分泌液中,以促进婴儿肠道微生物群的恢复。有趣的是,这种方法有效地改善了出生后 30 天内剖腹产婴儿的口腔、肠道和皮肤微生物群。这表明产后母体阴道微生物的垂直传播可以得到一定程度的逆转

值得注意的是,流行病学已将剖宫产与自身免疫性疾病、哮喘、肥胖和过敏联系起来。阴道分娩和剖宫产引起的婴儿微生物群的差异可能归因于阴道液的“细菌洗礼”。阴道微生物垂直传播到婴儿,以促进婴儿微生物的定植。然而,这里还有另一种声音:剖宫产导致婴儿微生物群的差异可能是由于分娩时使用抗生素、母亲的不活动以及怀孕期间的并发症

目前的研究可能高估了阴道分娩对婴儿微生物群的影响。此外,与人类相比,啮齿动物剖腹产引起的婴儿微生物群差异更小。当然,这可能是由于微生物在啮齿动物中的传播比在人类中更容易传播所致。因此,需要有令人信服的证据来阐明由分娩方式引起的婴儿肠道微生物群的差异。

出生胎龄

出生时的胎龄对于婴儿微生物群的定植也很重要未成熟的微生物群对早产构成巨大威胁,因为它们的免疫和神经系统尚未完全发育。通常,早产需要住院治疗,抗生素的使用和肠外喂养等因素会干扰婴儿微生物群的自然建立。与足月儿相比,早产儿的肠道不能定植共生厌氧菌,如拟杆菌和双歧杆菌,并且其粪便中肠球菌和肠杆菌科的相对丰度增加。

研究表明,极低出生体重儿的肠道菌群呈现出从杆菌过渡到γ-变形菌到梭状芽胞杆菌。早产儿和它们的未成熟微生物群的免疫系统之间的相互作用可能会导致炎症和感染性疾病。与足月婴儿相比,早产儿肠道微生物群的短链脂肪酸显著降低。总之,出生时的胎龄在一定程度上影响着婴儿的短期健康甚至长期健康。

喂养方式和母体饮食

喂养方式主要与婴儿胃肠道微生物群有关。母乳喂养在调节婴儿肠道微生物群中的作用已得到广泛认可。特别是,母乳喂养婴儿肠道中双歧杆菌的相对丰度增加。一方面,母乳喂养为婴儿提供母体微生物、营养素和抗菌剂,这些对婴儿健康很重要。另一方面,母乳中的 IgA 有助于婴儿免疫系统的“耐受性”和“调节”。

应该强调的是,母乳中的人乳寡糖 (HMO) 可以选择性地塑造婴儿有益微生物的形成。母乳喂养婴儿的肠道菌群以双歧杆菌为主,而配方奶喂养的婴儿以拟杆菌和双歧杆菌为主。此外,与配方奶喂养相比,母乳喂养可以通过改善肠道微生物群的失衡来有效防止婴儿超重。因此,母乳是婴儿最好的食物。这些也反映了婴儿微生物群在早期健康中的重要性,其对长期健康的影响也是深远的

母亲的饮食可能会通过母乳影响婴儿的肠道微生物。母乳可以视为是一种体液,母亲的饮食直接影响母乳的微生物组成和多样性。在哺乳期间,母亲的脂肪消耗和纤维摄入是母乳微生物群的重要决定因素。此外,母亲的饮食也会影响母乳中的生物活性分子,例如 HMO。因此,母乳喂养的妈妈们应该注意饮食,才能给宝宝最好的呵护

环境因素

研究环境因素与生命早期微生物群定植的关系也很有意义。尽管缺乏深入的研究,但家庭成员已被定义为可能影响婴儿肠道微生物群的定植。有趣的是,荷兰的一项研究表明,有兄弟姐妹的婴儿肠道微生物群中双歧杆菌的相对丰度高于没有兄弟姐妹的婴儿。此外,无兄弟姐妹的婴儿肠道中的兼性厌氧菌和厌氧菌水平较低,而状芽孢杆菌和大肠杆菌的水平较高。看来,没有兄弟姐妹对我们肠道菌群发育和未来健康影响也很大。

丹麦的一项研究表明,早年有兄弟姐妹的婴儿肠道微生物的丰度和多样性有所增加,而宠物对他们的影响并不明显。然而,“兄弟姐妹效应”的概念仍然存在争议,因为它是如此广泛且难以量化。

地理位置也可能间接影响生命早期的微生物群,因为地理位置决定了饮食习惯和生活方式。例如,生活在非洲农村的婴儿微生物群的多样性与城市中的婴儿微生物群显著不同。

宿主遗传学

近年来,在主机遗传学和婴儿肠道中微生物的研究也逐渐增加。最有说服力的证据是,基因同卵双胞胎(10 岁以下)儿童的微生物相似性高于异卵双胞胎和不相关的对照。此外,双歧杆菌的相对丰度与位于人类基因(人类乳糖酶基因)的 LCT 位点的单核苷酸多态性 (SNP) 相关 。然而,遗传因素是复杂的,需要更多的证据来描述其与生命早期微生物群的关联。

04 婴儿肠道微生物群

在生命早期,婴儿肠道微生物群经历了从以乳酸杆菌和双歧杆菌为主向以厚壁菌门和细菌为主的转变,这代表了从婴儿到成熟的肠道微生物群

婴儿肠道微生物群的优势种群

成人肠道微生物群相对稳定,而婴儿(1 岁以下)肠道微生物群的多样性低于其他年龄组。婴儿肠道菌群以双歧杆菌为主,但个体差异很大。根据优势种群和组成,婴儿肠道菌群的核心主要分为六组:

第一组,双歧杆菌、乳杆菌、厌氧菌、梭菌和粪杆菌

BifidobacterialesLactobacillales AnaerostipesClostridialesFaecalibacteriu

第二组,疣微菌科和拟杆菌

VerrucomicrobialesBacteroidales

第三组,梭菌(Clostridiales

第四组,肠杆菌(Enterobacteriales

第五组,Pasteurellales

第六组,Selenomonadales

此外,婴儿肠道微生物群的优势种群及其功能见下表。

双歧杆菌(Bifidobacteria)

双歧杆菌属于放线菌门,是一种厌氧革兰氏性杆菌,早在1899年就从母乳喂养的婴儿的粪便中分离出来。目前,双歧杆菌已广泛应用于医药和食品中。新的菌株不断被开发。目前已发现与婴儿健康密切相关的有短双歧杆菌和长双歧杆菌。母体双歧杆菌向后代的垂直传播促进了其在自然界中的分布。母体和后代常见双歧杆菌的鉴定实验证实了这一结论。

母乳中的 HMO 是天然益生元,它们在婴儿肠道中的吸收主要依赖双歧杆菌。证据是婴儿粪便中HMOs的水平与双歧杆菌的水平呈负相关。有趣的是,HMO 对婴儿没有直接的营养价值,其重要功能是塑造婴儿肠道微生物群并有益于长期健康

早产儿补充长双歧杆菌后,炎症反应减弱,肠道通透性降低。补充双歧杆菌的早产儿基于微生物的肠道菌群可以恢复到足月婴儿的水平。因此,在生命早期,双歧杆菌能有效改善婴儿的健康,无论是早产儿还是足月儿

乳酸杆菌属(Lactobacillus)

乳酸杆菌也被称为是在婴儿肠道菌群的优势种,并在分娩后不久观察到。胎粪中检出各种乳杆菌属(相对丰度:阴道分娩明显大于剖宫产),包括罗伊氏乳杆菌,植物乳杆菌,乳杆菌清酒,短乳杆菌,干酪乳杆菌。

婴儿早期肠道微生物群的研究表明,加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)占优势。除了大量存在于婴儿肠道微生物群中之外,母亲的阴道和乳汁中还富含乳杆菌属。

前者在阴道分娩时垂直传给后代,后者在母乳喂养期间传给后代。母乳中乳酸杆菌属的主要类型是植物乳杆菌(L. plantarum)和戊糖乳杆菌(L. pentosus)。

除了双歧杆菌外,乳杆菌属也可以消化HMOs,不同菌株对HMOs的发酵能力也存在明显差异。此外,罗伊氏乳杆菌DSM17938 已被证明可有效缓解母乳喂养婴儿的绞痛

梭菌属(Clostridium)

梭菌可分为多个属,所有属都属于梭菌纲。梭状芽孢杆菌属是厌氧芽孢杆菌的唯一属,其孢子呈圆形或卵圆形,直径大。婴儿肠道中的大多数梭菌属具有致病性,尤其是产气荚膜梭菌、艰难梭菌、破伤风梭菌和肉毒梭菌(Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Clostridium botulinum )

梭状芽孢杆菌是婴儿肠道中常见的定居者,但通常是无症状的。婴儿粪便微生物培养结果显示,产气荚膜梭菌和其他梭菌的含量可达107 CFU/g。

约旦一项婴儿(<1 岁)的粪便研究表明,产气荚膜梭菌在婴儿肠道中的定植率为 27.2%,其中 6 个月以下的婴儿定植率较高。值得注意的是,有研究发现婴儿粪便中的梭菌和双歧杆菌在益生元低聚糖上生长旺盛,这可能对缺乏益生元的婴儿补充益生元构成挑战

相比之下,从婴儿粪便中分离的粪肠球菌可以抑制艰难梭菌的生长,这可能具有预防艰难梭菌定植和感染的潜在应用。

不同的发现是,新生儿获得梭状芽孢杆菌可以防止细菌病原体定植。文章指出,梭菌的施用增强了婴儿肠道的定植抵抗力,可以防止某些病原体攻击婴儿肠道。与此一致,共生梭菌被认为在维持肠道稳态方面发挥着重要作用。这些数据提高了我们对婴儿微生物功能的理解。

梭菌的应用对于调节婴儿肠道微生物群稳态仍然是一个巨大的挑战,因为大多数梭菌是致病的。建议在生命早期要提防梭状芽孢杆菌成为婴儿肠道微生物群中的优势物种。

拟杆菌属(Bacteroides)

从出生到成年,人体微生物群逐渐成熟,其中婴儿微生物群通常具有总丰度和多样性较低的特点。阴道分娩婴儿粪便中拟杆菌的相对丰度高于剖宫产 。

配方奶喂养婴儿粪便中拟杆菌的多样性高于母乳喂养婴儿。此外,剖宫产引起的拟杆菌延迟定植可能与 Th1 反应有关。类似于双歧杆菌和乳杆菌属,拟杆菌和婴儿肠道中的脆弱菌也可以消化 HMO。此外,在碳水化合物和 HMO 环境中,Bacteroides thetaiotaomicron促进产生SCFA的细菌的生长 。然而,一些拟杆菌是致病性的。例如,脆弱拟杆菌可引起婴儿厌氧性脑膜炎 。过敏婴儿(<2 岁)肠道中拟杆菌的丰度高于过敏婴儿。

韦荣球菌属(Veillonella )

韦荣球菌是严格厌氧,在人和动物口腔,肠道和呼吸道发现的菌属。它们可以产生内毒素,因此在各种混合感染中起作用。它们通常从软组织脓肿和血液中检测到,通常是正常的微生物群。韦荣球菌也常见于婴幼儿的肠道。

近年来,不断发现新种。例如,在 2018 年,从儿童舌头的生物膜中分离出一种新型厌氧革兰氏阴性球菌菌株。后来发现该菌株与之前的Veillonella不同物种通过基因测序,并将其命名为Veillonella infantium。一项有趣的研究表明,暴露于“玛丽亚”飓风造成的不安全食品中的婴儿(2-6 个月大)肠道中韦永氏菌的相对丰度降低

链球菌属(Streptococcus)

链球菌是化脓性球菌常见的革兰阳性球菌的另一个主要群体。有69种和亚种,广泛分布于自然界和人体的鼻咽、胃肠道,大部分属于正常属。致病性链球菌可引起人类多种化脓性炎症和过敏性疾病,其中B族链球菌(GBS)对婴儿的威胁最大

尽管抗生素可以降低分娩期间的 GBS 水平,但在某些环境中,GBS 仍然是新生儿败血症的重要原因。大约 35% 的孕妇携带 GBS,携带 GBS 的母亲的后代肠道微生物群与未携带 GBS 的母亲的后代有显著差异。因此,有效预防 GBS 的定植对婴儿健康至关重要。

柯林斯氏菌(Collinsella)

在以双歧杆菌为主的婴儿肠道微生物群中,柯林斯氏菌属的水平可能非常高。到目前为止,柯林斯氏菌属包括五种,全部从人体胃肠道分离,分别是:

Collinsella stercoris, Collinsella intestinalis,

Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei,

Collinsella ihuae

AKK菌(Akkermansia)

嗜粘蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphila是肠道微生物群中Akkermansia属的唯一物种,尽管其相对丰度非常低。断奶后肠道中嗜粘蛋白阿克曼菌的水平迅速上升,并随着年龄的增长而增加。

动物实验表明,肥胖和 2 型糖尿病小鼠肠道中Akkermansia muciniphila的丰度降低,施用Akkermansia muciniphila可以控制炎症并降低肠道通透性。值得注意的是,Akkermansia muciniphila也被发现参与了 HMO 的发酵。

需要提醒的是,Akkermansia muciniphila如果补充过量,会降解肠粘膜蛋白,可能会引起肠漏,进而引起过敏,炎症等疾病。

05 婴儿微生物群在未来健康规划中的作用

从出生开始,肠道微生物群就负责免疫系统的激活和发育、中枢神经系统 (CNS) 的发育以及食物的消化和代谢。生命早期是微生物定植的关键时期,它不仅影响婴儿的健康,而且对长期的健康规划具有深远的意义。

婴儿大脑发育

早年(不到 2 岁)是大脑快速发育的时期。新生儿的脑容量只有成人的 1/3 左右,但到 2 岁时他们的脑容量将增加到成人的 80%–90%。

在生命早期,婴儿大脑先后经历了轴突和树突的生长、突触的形成、神经胶质细胞的扩张和轴突的髓鞘形成。重要的是,生命的前两年也是肠道菌群建立的黄金时期。因此,生命早期肠道微生物群的建立对于婴儿大脑的发育至关重要。

婴儿肠道微生物群和中枢神经系统

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

中国有句谚语:“牵一发而动全身”。这句话可以拿来形容肠道菌群在大脑发育中的作用。这里必须提到的是微生物群的代谢物或成分促进神经系统发育的能力。这些重要分子可以通过肠道屏障进入血液循环,影响大脑发育。例如,细菌产生的原生孢子促进肠嗜铬细胞(ECs)中血清素的合成,从而调节循环、结肠和回肠中的血清素水平

此外,道微生物群发酵膳食纤维的产物 SCFA 可以通过游离脂肪酸受体(属于 G 蛋白偶联受体)直接调节交感神经系统。怀孕母亲产生的 SCFAs 通过 GPR43 和 GPR41 决定胎儿肠道、胰腺和神经的发育。SCFAs 还可以促进小胶质细胞的成熟,小胶质细胞逆行分化为其他类型的神经胶质细胞。

此外,无菌小鼠血脑屏障(BBB)的通透性增加,丁酸钠(一种SCFAs)的给药通过抑制组蛋白脱乙酰酶来改善无菌小鼠血脑屏障的通透性缺陷。

肠道菌群的多样性与肠道肽分子(如催产素、生长素释放肽、胰高血糖素样肽、胆囊收缩素)的释放有关。母体肠道微生物群的紊乱导致胎儿大脑无法正常发育,这是由母体肠道微生物的代谢产物介导的。肠道菌群的不足对早产儿是一个很大的威胁,因为它削弱了肠壁抵抗病原体的能力。

婴儿免疫系统发育

出生前,母体微生物群参与调节胎儿的先天免疫。婴儿出生后,微生物群不断塑造先天免疫和获得性免疫,促进免疫系统发育至正常状态。

 微生物定植调节粘膜组织免疫系统的早期发育

生命早期粘膜表面的微生物群动态变化,直到它们达到平衡点,然后在没有外部或内部损伤的情况下在整个长期计划中保持稳定

微生物在粘膜表面的定植和免疫系统的形成在生命早期同时发生。因此,粘膜上的微生物群可以直接或间接地塑造免疫系统,直到它成熟。下表是近年来鉴定出的用于调节肠黏膜免疫的肠道微生物。新生儿的免疫系统与成人的免疫系统有很大不同,因为婴儿优先对病原体入侵产生耐受性。出生后的时期是最关键的时期,在此期间接触微生物群可能对婴儿免疫系统的结构和功能产生深远的影响。

 微生物群调节免疫的机制

——微生物代谢

肠道微生物群的代谢产物多种多样,其来源包括消化外源性食物成分和发酵内源性化合物的肠道微生物。这些代谢物可直接作用于粘膜或通过粘膜上皮细胞进入血液循环。这些代谢物调节免疫反应的机制可能如下(包括但不限于):

(1) 肠道微生物消化膳食纤维产生SCFAs,对免疫系统有广泛影响

(2) 肠道微生物的代谢物与宿主细胞上的特定受体结合,包括芳烃受体 (AHR)、GPR41和GPR43、Toll 样受体 (TLR) 和 PXR 受体

(3) 多胺,如精胺、腐胺、亚精胺,参与基因的转录和翻译,存在于大多数活细胞中。

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

SCFAs调节粘膜免疫的机制。SCFA由肠道微生物群消化膳食纤维产生。一方面,SCFA增加肠粘膜的屏障功能,保护身体免受有害微生物的侵害。另一方面,SCFAs参与肠粘膜免疫。

——微生物构成

模式识别受体 (PRR) 是先天免疫的重要组成部分,负责响应、检测和协调自身和非自身抗原)。PRR 可以响应多种微生物(如真菌、病毒和细菌)的成分,包括肽聚糖、脂多糖、甲酰肽、独特的核酸结构和鞭毛蛋白。PRRs的激活通过信号级联促进趋化因子、凋亡因子和细胞因子的释放,参与疾病的发生

微生物成分调节免疫的机制

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

 生命早期微生物群作为人类健康的可能预测因子

我们只是才开始揭示微生物与其人类宿主的早期生命之间相互作用,如果受到干扰,则会对人类健康产生长期影响。因此,是时候要开始关注和监测孕产妇微生物和出生婴儿生命早期的微生物。这些可能是我们制定干预和治疗策略时,预防、挑战或不破坏这一过程的情况下,帮助建立适当的婴儿肠道微生物群。

这种看法推动了功能性食品战略和临床干预技术的发展,这些战略涉及各种营养保健品,如益生菌和益生元以及粪菌移植,能够调节婴儿肠道微生物群的成熟建立。

然而,无论何种干预方法需要对人类早期肠道微生物群的组成进行彻底评估,并确定在疾病病因学中发挥作用的关键微生物群成分,以作为微生物生物标志物。因此,微生物生物标志物的鉴定代表了未来预防方法以及疾病早期诊断的重要活动

我们才开始了解妊娠期微生物群组成对于新生儿肠道菌群建立的细菌库的重要性。有必要建立更加全面细致纵向多科室联合的微生物数据库,这些将为儿童未来健康发育提供重要帮助。

主要参考文献:

Yao Y, Cai X, Ye Y, Wang F, Chen F, Zheng C. The Role of Microbiota in Infant Health: From Early Life to Adulthood. Front Immunol. 2021 Oct 7;12:708472.

doi: 10.3389/fimmu.2021.708472. PMID: 34691021; PMCID: PMC8529064.

Qin S, Liu Y, Wang S, Ma J, Yang H. Distribution Characteristics of Intestinal Microbiota During Pregnancy and Postpartum in Healthy Women. J Matern Fetal Neonatal Med (2021) 1-8.

Ishimwe JA, Akinleye A, Johnson AC, Garrett MR, Sasser JM. Gestational Gut Microbial Remodeling Is Impaired in a Rat Model of Preeclampsia Superimposed on Chronic Hypertension. Physiol Genomics (2021) 53(3):125–36.

Altemani F, Barrett HL, Gomez-Arango L, Josh P, David McIntyre H, Callaway LK, et al. Pregnant Women Who Develop Preeclampsia Have Lower Abundance of the Butyrate-Producer Coprococcus in Their Gut Microbiota. Pregnancy Hypertens (2021) 23:211–9.

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