全面认识痛风:症状、风险因素、发病机理及管理

全面认识痛风:症状、风险因素、发病机理及管理

谷禾健康

痛风(Gout)是最常见的自身炎症性疾病之一,其特征是血清尿酸(SUA)水平升高,从而导致尿酸盐在关节内和关节周围沉积,是最常见的炎症性关节炎之一。

据统计,我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势,患者人数已达1.77亿,总体患病率高达11.3%,基于线上用户调研显示,18-35岁的高尿酸血症及痛风患者占比近60%.

——数据来源:2021年《中国高尿酸血症及痛风趋势白皮书》

痛风已经成为我国仅次于糖尿尿病的第二大代谢类疾病。

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

痛风的合并症例如心血管疾病、感染、中风、心律失常和糖尿病缺血性心脏病 、糖尿病,是老年痛风患者住院的主要原因。

尿酸浓度升高的三种主要机制:内源性过度生产、外源性(食物-衍生)摄入和尿酸排泄不足。尿酸的排出主要是肾脏和肠道。痛风的迅猛增长与人们饮食习惯的改变以及环境因素如肠道菌群失衡有关。

痛风病人道菌群失衡的主要表现为条件致病菌的增加促使抗炎症因子产生细菌的减少两个方面。

尿酸合成主要是通过黄嘌呤氧化酶,促使这个酶的活力增加的最大因素就是炎症,当肠道菌群失调有害菌增加,产生的内毒素通过肠道屏障进入血液或肾脏,导致炎性反应不断激活,促进了黄嘌呤氧化酶的活性,结果就是尿酸的过度生产

此外,肠道中的一些细菌还能够分泌尿酸转运蛋白。例如,乳酸菌属和假单胞菌的细菌能够合成与尿酸分解代谢有关的一些酶。

肠道菌群是人类进化过程中长期积累下来的特定模式,当过量摄入肉类、海鲜和动物内脏以及酒精导致体内尿酸代谢和积累异常,造成肠道菌群失衡,诱发炎症和免疫反应,引发痛风。与此同时,痛风中尿酸的异常排泄可能会改变肠道微生物组,进而又促进痛风的发展。

在过去的十年中,对于痛风发病机制、风险因素、诊断方法和治疗管理方面的研究取得了重大进展。本文将基于最新研究进展综合讨论痛风的现状,发病率,风险因素,发病机理,与肠道菌群的关联,如何诊断,治疗管理及预防措施。

01
什么是痛风

痛风是一种炎症性,疼痛形式的全身性关节炎。痛风是由单钠尿酸盐晶体在关节和非关节结构中沉积引起的常见病症。

痛风患者可不仅是老年人,任何人都可能患痛风。

滑液偏振光显微镜显示负双折射尿酸单钠晶体

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

当患有痛风时,尿酸盐晶体会在的关节中积聚多年,而大多数人却不知道它们的存在。《白皮书》数据显示,近70%的线上患者是通过身体出现不适后去医院就诊,27%是通过体检的方式确诊为高尿酸血症或痛风。

当关节中有大量晶体时,其中一些会从软骨溢出关节中两块骨头之间的空间中。 微小、坚硬、锋利的晶体可以摩擦关节的柔软内层,称为滑膜,引起大量疼痛肿胀和炎症。当这种情况发生时,就是我们常听到的痛风发作

如果痛风不治疗,发作会越来越频繁,并可能扩散到新的关节。攻击通常会影响大脚趾底部的关节,并且通常在凌晨开始

有尿酸盐晶体的关节横截面

02
痛风的症状和并发症

症状

痛风表现为严重疼痛的关节炎(痛风发作)的间歇性发作,这是由对沉积的尿酸单钠晶体的先天免疫反应引起的。

▸特点:疼痛,肿胀,灼烧,跳动等

一个或多个关节突然剧烈疼痛、肿胀、发红和压痛,可发生在关节或关节周围组织(例如,滑囊、肌腱和肌腱)。疼痛包括刺痛、啃咬、灼烧或跳动。受影响的一个或多个关节变得肿胀、触痛、温暖和发红。随着时间的推移,可能导致骨骼和软组织损伤以及关节畸形

痛风最常见的是影响大脚趾,但其他关节也可能受到影响,包括: 

脚上的其他关节、脚踝、膝盖、肘部、手腕  、手指、肾脏。

痛风发作通常是单关节的,多关节发作相对比较严重,通常发生在疾病控制不佳的患者或住院期间。多关节发作可伴有明显的全身症状,包括发热、寒战,甚至谵妄

痛风发作一般持续多久?

疼痛可能在开始后的前 4 -12 小时内最为严重。在最剧烈的疼痛消退后,一些关节不适可能会持续几天到几周。后面的攻击可能会持续更长时间,并影响更多的关节。

疼痛发作突如其来

痛风的体征和症状几乎总是突然发生,首次发作通常发生在夜间

特定事件也可能导致痛风发作,比如:饮食过量、饮酒、创伤、某些药物或手术。可持续数天或数周,随后的发作很常见,通常在 1 年内。

随着痛风的进展,关节可能无法正常活动。

如果不治疗会怎么样?

在没有治疗的情况下,痛风发作通常会在 7-14 天内自限性。消退后,有一段无痛无症状期(临界痛风),直到再次发作痛风。

有些患者只有一次痛风发作,之后没有任何进一步的症状,甚至未经治疗。然而,不要抱着侥幸心理,大多数患者有反复发作。痛风发作的复发难以预测,但复发发作的可能性与高尿酸血症的严重程度有关。

反复发作的痛风会导致痛风性关节炎,这是一种恶化的关节炎。

随着时间的推移,一些患有持续性高尿酸血症的人还会出现痛风石、慢性痛风性关节炎(由尿酸单钠晶体引起的持续性关节炎症)和结构性关节损伤

痛风石性痛风和慢性痛风性关节炎通常是长期疾病,血清尿酸盐没有得到控制的表现。

并发症

如果痛风没有得到控制,往往会更频繁地发生,长期高尿酸水平和痛风会导致其他健康问题, 出现更严重的情况,例如:

• 肾结石

尿酸盐结晶可能会聚集在痛风患者的尿道中,导致肾结石。药物可以帮助降低肾结石的风险。

• 动脉变窄

这可能导致中风心脏病发作或其他心脏问题的风险增加。

• 骨关节炎

骨关节炎通常发生在,尿酸盐结晶和硬质痛风石引起关节损伤时。

• 心脑血管疾病

已有证据表明痛风会增加血管疾病的风险。在英国痛风患者在痛风诊断前后的十年中被诊断患有外周血管疾病的风险增加 50% 以上,女性的风险更

美国、中国台湾地区和英国的队列研究发现,痛风与发生房颤的风险增加有关,可能是由于高尿酸血症和慢性炎症。在一项分析美国医疗保健索赔数据的研究中,痛风患者和老年组的房颤风险较高。

• 癌症

某些癌症的风险增加,尤其是前列腺癌

在中国台湾地区和英国进行的基于人群的队列研究表明,痛风与勃起功能障碍的风险增加有关(中国台湾地区为 21%,英国为31%)。

心理健康问题

痛风患者患抑郁和焦虑的概率明显高于一般人。  

一项针对痛风患者心理健康的调查研究表明,在1805名接受治疗的痛风患者中,焦虑和抑郁的患病率分别为10%和12.6%。

• 甲状腺功能低下 

一项基于人群的横断面研究,包括115名痛风患者、439名高尿酸血症患者和2254名无痛风和高尿酸血症的个体,结果表明,女性痛风患者甲状腺功能减退的风险显著增加(OR=2.44,95%可信区间1.15-5.17,p=0.02).

• 糖尿病

一项研究跟踪了英国35,000 多名痛风患者,发现与没有痛风的人相比,患有痛风女性患糖尿病的可能性要高出 71%,对于男性来说,风险增加了 22%。

03
痛风的流行病学

由于痛风是全球最常见的炎症性关节炎,因此了解痛风患病率的趋势对于充分促进医疗保健资源规划非常重要。

关于痛风患病率和发病率的报告研究人群采用的方法而有很大差异,但患病率从 <1% 到 6.8% 不等。

在西方国家,男性发病率为 3-6%,女性为 1-2%。在一些国家,患病率可能增加高达10%。

80 岁以上的男性和女性的患病率分别上升 10% 和 6%。

痛风在男性中比在女性中更普遍,它发生在男性身上比女性多 2-6 倍。10%-20% 的成年人患有高尿酸血症。而且,糟糕的是,目前痛风发病率正在年轻化。

绝经后时期,女性痛风的患病率趋于上升,但从未达到与男性相同的水平。在男性中,痛风患病率从 35 岁开始上升。

肉类(器官肉)的嘌呤含量很高,酒精会抑制肾脏对尿酸的排泄。

痛风的患病率也取决于种族。据报道,黑人痛风的患病率(5.0%)高于白人(4.0%)。最近在社区动脉粥样硬化风险 (ARIC) 的一项研究中,即使在调整了混杂因素后,黑人患痛风的风险也高出 1.5 倍

我们国家沿海地区经济发达的地区痛风患病率更高

04
痛风的风险因素

我们知道,高尿酸血症是痛风发生的最重要危险因素,血清尿酸与痛风发病风险之间存在浓度依赖性关系。

如果体内的尿酸水平较高更有可能患上痛风。与尿酸水平增高相关的因素包括:

饮 食

我们吃的食物可以在痛风症状的发展中发挥重要作用。在很大程度上归因于食物中的嘌呤,嘌呤被身体分解并转化为废物尿酸。在正常情况下,它会被肾脏从血液中过滤出来,并通过尿液排出体外。

如果尿酸的形成速度超过其从体内排出的速度,它将开始积聚,最终形成导致攻击的晶体

高嘌呤食物有哪些?

  • 肉类,如动物内脏,培根、火鸡、小牛肉、鹿肉等
  • 鱼、海鲜和贝类,包括凤尾鱼、沙丁鱼、鲱鱼、贻贝、鳕鱼、扇贝、鳟鱼等
  • 酒精(尤其是啤酒)

中度嘌呤食物包括:

  • 肉类,如牛肉、鸡肉、鸭肉、猪肉和火腿
  • 贝类,如螃蟹、龙虾、牡蛎和虾

嘌呤含量相对较高的食物表详见本文末附录。

除上述高嘌呤食物之外,饮用高糖饮料也与痛风相关。

具体的饮食建议可见本文08痛风治疗管理和预防章节。

季节、气象因素

季节性对痛风发作或加重的影响颇具争议。来自北半球国家的两项研究表明,夏季痛风的发病率最高,然而,来自美国的一项研究显示出不同的结果,急性痛风性关节炎住院人数在秋季达到高峰。

一项使用系统评价和荟萃分析的生态研究得出了不同的结论,即急性痛风性关节炎最常发生在春季,发作频率从 3 月开始增加,并在 7 月达到峰值。

一项基于痛风互联网搜索的研究发现,痛风的季节性变化主要表现为春末/夏初的高峰秋末/冬初的低谷

气象因素在痛风加重及发病机制中的作用

Wu ZD, et al. Environ Res. 2022

极端的温度和湿度可能导致肾脏和肠道尿酸的排泄减少,以及皮肤尿酸的生成减少。长期紫外线照射也可能导致皮肤产生尿酸。

气象因素引起的持续高尿酸血症可导致MSU晶体沉积。MSU晶体以两种方式参与痛风的发病机制。

  • 在第一种途径中,MSU晶体沉积可导致痛风结节的形成。
  • 其次,MSU晶体由先天性免疫细胞检测,如巨噬细胞、单核细胞或对痛风有反应并产生炎症因子的细胞。这些炎症因子可导致痛风急性发作。

此外,气象因素可加重痛风症状。痛风的常见临床症状是手、脚和膝盖等关节部位的疼痛和肿胀。

为避免极端气候条件,减少不良暴露时间,痛风患者的治疗和预后应处于相对舒适的小气候中。

空气污染

空气污染物以气体、固体或液体的形式存在,都可以被吸入体内,造成一系列的身体/组织损伤。短期或长期暴露于主要由有害气体、颗粒物(PM) 或重金属组成的空气污染物可能会增加血清尿酸水平增加痛风的风险,或加重痛风的临床症状。

空气污染和痛风关系的流行病学研究

Wu ZD, et al. Environ Res. 2022

空气污染物引起的持续性高尿酸血症可导致 MSU 结晶沉积。MSU晶体长期存在可形成痛风石,这是痛风的常见临床症状。

年龄和性别

痛风的风险随着年龄的增长而增加,因此在老年人群中更为常见。

痛风更常见于男性,女性的尿酸水平相对较低。然而,绝经后女性的尿酸水平接近男性

男性也更有可能更早地患上痛风,通常在 30-50 岁之间,而女性通常在更年期后出现体征和症状。

痛风家族史

如果其他家庭成员(尤其直系亲属)患有痛风,那么更有可能患上这种疾病。即使肾脏完全健康,但有时遗传的基因使肾脏更可能无法正常排出尿酸盐。这是原发性痛风最常见的原因。

肥胖

肥胖是痛风的重要危险因素,是痛风患病率和发病率上升的主要原因

在 2018 年的一项荟萃分析中,肥胖(BMI ≥ 30 kg/m 2)与患痛风的风险增加 2 倍以上相关。

在一项随机试验中,较高的 BMI 而不是腰臀比与痛风有因果关系,独立于其他危险因素。

在非随机瑞典肥胖受试者干预研究中,经过长达 26 年的随访,减肥手术后痛风的发病率降低了 40%

合并症

痛风、高尿酸血症和合并症之间的关系很复杂,有些疾病患者患高尿酸血症和/或痛风的风险更高,而另一些疾病则由痛风引起

最近的研究证实了早期对传统心血管危险因素(如高血压和高脂血症)、心血管疾病慢性肾病的观察。

一项来自英国临床实践研究数据链 (CPRD) 数据的大型研究,调查了首次诊断痛风前后合并症发生之间的时间关系。这项研究证实了高血压、高脂血症和肾脏疾病是痛风的危险因素,以及公认的痛风与随后的心血管疾病和肾脏疾病的关联。

一项队列研究的荟萃分析证实,高血压利尿剂治疗易患痛风。

来自英国、美国和加拿大的队列研究也证实了痛风和慢性肾病之间的双向关联,慢性肾病易患痛风,进而增加慢性肾病进展的风险。

在瑞典西部卫生保健区登记处,在首次诊断痛风时出现的大多数合并症女性中比男性更普遍

某些药物

一些用于控制高血压的药物,包括噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂和 β 受体阻滞剂,也可以增加尿酸水平

其他可能引发痛风的药物或维生素还包括:

  • 接受器官移植的患者,服用抗排斥药物(如环孢素)也可能更易患痛风;
  • 左旋多巴——用于治疗帕金森病;
  • 水杨酸盐和由水杨酸制成的药物,如阿司匹林;
  • 烟酸(维生素 B3),大量服用时会增加尿酸水平。

阻塞性睡眠呼吸暂停

痛风与阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 之间的关联也已得到证实。缺氧会增强核苷酸周转,增加代谢为尿酸的嘌呤的产生,从而导致高尿酸血症

两项使用英国初级保健数据的队列研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停是痛风的独立危险因素

在对合并症、BMI 和饮酒量进行调整后1 年随访期间,患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者发生痛风的风险比没有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者高 50%。阻塞性睡眠呼吸暂停患者诊断后 1-2 年痛风风险最高

罕见病

Kelley-Seegmiller 综合征或 Lesch-Nyhan 综合征,这是两种罕见的情况,身体可能缺乏调节尿酸盐水平的酶,或者是磷酸核糖焦磷酸合成酶异常。

手术或创伤

近期经历手术或创伤,有时会引发痛风发作。在某些人中,接种疫苗会引发痛风发作。

肠道菌群失调

肠道菌群失调,有害菌繁殖(下面详解)。

05
痛风和肠道菌群

肠道菌群通过下列方式影响痛风:

  • 尿酸、嘌呤的生成及排泄
  • 诱发机体免疫炎症反应
  • 影响肠道屏障功能的稳定

痛风一个多因素代谢疾病,主要是由尿酸异常升高和尿酸单钠 (MSU) 结晶引起的。

痛风是如何与肠道菌群产生关联的?

在健康人中,从体内排出尿酸有两种途径:

肾脏负责排出 70% 的尿酸;

另外30%则由肠道负责排出

人类不产生尿酸酶(一种负责降解尿酸的酶)。然而,每天产生的三分之一的膳食和内源性尿酸,可以由部分肠道细菌降解

在这过程中,由肠道菌群分泌的尿酸转运蛋白将尿酸从血液中运输至肠腔,经乳杆菌属假单胞菌属等分解或由肠腔直接排出体外。

痛风患者中肠道菌群变化

多项研究结果表明,在痛风患者中可以检测到肠道微生物群失调,尤其是机会病原菌增加。

▸综合许多已有的小规模研究结果

痛风患者的α多样性减少,下列菌群丰度增加

  • 拟杆菌
  • 普氏菌属
  • Bacteroides caccae
  • B. xylanisolvens
  • Porphyromonadaceae
  • Rhodococcus
  • Erysipelatoclostridium
  • Anaerolineaceae

下列菌群丰度下降

  • Faecalibacterium prausnitzii
  • Bifidobacterium pseudocatenulatum
  • 产丁酸菌

与拟杆菌肠型相比,普氏菌属肠型的个体血清中的尿酸水平更高。拟杆菌属具有 5-羟基尿酸水解酶 (K07127),一种能够将尿酸转化为尿囊素的酶。

此外,痛风患者的肠道微生物功能,尿酸排泄和嘌呤代谢的代谢物也发生改变。

  • 痛风患者肠道微生物组的分类学变化,涉及单碳代谢、核苷酸结合、氨基酸生物合成、嘌呤生物合成的功能丰富。与痛风患者相比,健康对照组中脲酶的增加。
  • 粪便代谢物浓度升高,如甘氨酸、丙氨酸和牛磺酸。
  • 在不含痛风石的痛风患者中,甘氨酸脱氢酶和甘氨酸还原酶均显著升高。
  • 利用17种痛风相关细菌建立的诊断模型准确率达到88.9%,高于基于尿酸的诊断模型。因此,肠道菌群检测或许可以作为检测宿主尿酸代谢的探针,用于痛风的诊断或预后。

▸一项大型的宏基因组分析结果

研究人员收集了来自 102 名痛风患者和 86 名健康个体的 307 份粪便样本。作者旨在确定中国痛风患者肠道微生物组的功能特征,及其与尿酸血清水平等临床参数的关系。

结果发现:

  • 痛风患者的微生物组多样性显著下降
  • 属于拟杆菌属、普雷沃氏菌属和梭杆菌属的物种在痛风患者的肠道微生物群中富集
  • 而一些产生丁酸盐的细菌,例如来自罗氏杆菌属、粪球菌属的细菌属相对减少
  • 痛风患者中参与碳水化合物代谢和能量代谢等基因的丰度更高,而健康对照组与尿酸降解相关的基因丰度更高
  • 降尿酸和抗炎药物可部分恢复患者的肠道菌群(与治疗前痛风患者相比,发现在治疗 24 周后,肠道微生物群与健康对照组的相似度更高)

在研究中,克雷伯氏菌属与尿酸盐降解基因的相关性最高,作者认为属于肠杆菌科的细菌,如克雷伯氏菌属,可能有助于肠道微生物组中的尿酸分解代谢,它们的丰度降低可能会降低肠道微生物组的功能,因此有助于增加尿酸水平。

痛风相关微生物基因功能与尿酸盐降解有关

Chu Y, et al. NPJ Biofilms Microbiomes. 2021

肠道菌群的失调与尿酸降解失调和全身炎症有关,这可能作为痛风的非侵入性诊断标志物。

以上我们了解到,肠道菌群与尿酸降解过程,维持人体内尿酸的稳定性。

肠道菌群积极参与嘌呤代谢

肠道细菌能够使用嘌呤作为碳和氮的来源。嘌呤与尿酸有直接的关系,嘌呤是产生尿酸的主要物质。

肠道微生物群与氨基酸和核苷酸碱基代谢密切相关,因此也与尿酸产生密切相关。核苷酸含有嘌呤或嘧啶碱基(含氮碱基)。

两种类型的碱基都直接或间接地衍生自氨基酸。同样,鸟嘌呤和腺嘌呤嘌呤环可以从甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2和四氢叶酸 (THF) 衍生物从头合成

肠道细菌进行的嘌呤分解代谢的最终产物是草酸和甘氨酸,通过 (S)-脲基甘氨酸和嘌呤分解代谢的最终产物 (乙醛酸) 之间的转氨作用产生尿酸和甘氨酸

甘氨酸是谷胱甘肽、血红素、肌酸和核酸生物合成所需的一种不可替代的氨基酸。甘氨酸有助于嘌呤环中 C-4、C-5 和 N-7 原子的形成。

细菌可能利用甘氨酸裂解系统 (GSC) 将甘氨酸分解代谢为氨、CO2和甲基 (-CH2-) 以形成 5,10-亚甲基四氢叶酸。总体而言,GSC,也称为甘氨酸合酶,本质上是可逆的厌氧菌可以在人体远端肠道提供的厌氧条件下显着触发甘氨酸的合成

嘌呤环结构及其构象来源

Méndez-Salazar EO, et al, Rheumatol Int. 2022

肠道微生物组参与炎症免疫反应

大量的临床研究表明炎症会改变肠道微生物及其代谢产物,而受影响的肠道以及肠道微生物又会激发免疫响应和代谢活动,从而导致慢性炎症,最终形成慢性疾病,包括痛风。

痛风作为一种早期诱导的免疫应答反应,目前发现 MSU 晶体是诱发以及加重炎症反应发生的重要介质,其能引起白细胞趋化并分泌出大量炎性物质,从而造成痛风急性发作

在调控机体对 MSU 晶体诱发的炎症反应过程中,肠道菌群结构改变引起乙酸盐、丙酸盐及丁酸盐等短链脂肪酸,脂多糖(LPS)含量变化,因此肠道菌群在这过程中起着重要作用。

痛风性关节炎的发病机制

10.13422/j.cnki.syfjx.20221036

注:图中①部分包含肠道菌群、免疫、细胞凋亡、氧化应激方面在痛风性关节炎中的作用机制;图②部分为痛风与骨代谢之间的相关性

肠道菌群失衡->丁酸盐减少->促炎发生

研究发现丁酸盐调控 G 蛋白偶联受体及相关炎症信号通路的表达活性以减少促炎细胞因子的分泌,如果肠道菌群失衡导致丁酸盐减少时将明显促进炎症反应的发生。

变形菌影响肠道通透性,促使痛风发作

其他研究人员也在实验中证实了,在变形菌门的作用下,痛风大鼠的肠上皮及肾脏内皮的通透性会明显增加,并出现肠道营养较差的情况,并进一步加剧 LPS 转运至血液循环中,最终促使痛风的急性发作

综上,在痛风患者中:

  • 肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症
  • 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致痛风发展变化
  • 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变),导致老年人患痛风的风险增加,如果没有提前干预,可能导致痛风反复发作引发并发症

06
痛风的发病机制

痛风是人类最常见的代谢紊乱之一,由对尿酸单钠 (MSU) 晶体沉积的炎症反应引起,该晶体在尿酸盐浓度增加的情况下形成。

痛风的发病机制是尿酸单钠晶体通过激活组织中的巨噬细胞,促进中性粒细胞组织或器官的聚集,引发强烈的炎症反应

单钠尿酸盐晶体激活 NOD-、LRR- 、NLRP3 炎性体,并释放 IL-1β,在痛风发作的起始中起主要作用。

高尿酸血症是痛风发展的重要步骤,但高尿酸血症不是痛风发作的唯一危险因素。

高尿酸血症

导致高尿酸血症的三种主要机制:

  • 内源性过度生产
  • 外源性(食物)摄入
  • 尿酸排泄减少

高尿酸血症的发病机制

Ragab G, et al.,J Adv Res. 2017

高尿酸血症和痛风的进展可以发生在四个病理生理阶段:

  • 高尿酸血症的发展
  • 尿酸单钠晶体的沉积
  • 沉积的晶体的急性炎症
  • 晚期的临床表现痛风石

尿酸盐是嘌呤核苷酸降解的最终产物。导致嘌呤核苷酸降解的高嘌呤饮食或其他饮食因素(如酒精和果糖摄入)会增加血清尿酸和痛风发作的风险

高尿酸血症向痛风的进展

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

导致高细胞更新的疾病,例如银屑病和骨髓增生性疾病,也会由于尿酸盐的过量产生而导致血清尿酸盐浓度增加。

尿酸单钠结晶

尽管几乎每个痛风患者都存在高尿酸血症,但这不足以发展为临床明显的疾病,因为很多高尿酸血症患者没有症状并且不会发展为痛风。

即使在患有严重高尿酸血症(高于或等于 0·60 mmol/L;10 mg/dL)的人群中,在 15 年内也只有不到一半的人会患上痛风。

高尿酸血症患者尿酸单钠晶体沉积被认为是进展为临床明显痛风的下一个检查点;大约 25% 的高尿酸血症患者有尿酸单钠晶体沉积,可以通过专门的成像方法检测到,特别是在第一跖趾关节。

尿酸盐浓度是形成尿酸单钠晶体的最重要因素,但低温、生理 pH 值在 7-10 之间、离子浓度以及滑膜和软骨成分也会促进尿酸单钠结晶。

从高尿酸血症到痛风临床表现的检查点

Dalbeth N, et al. Gout. Lancet. 2016

尿酸单钠晶体的急性炎症反应

结晶单钠尿酸盐是一种损伤相关分子,可以刺激先天免疫通路。单钠尿酸盐晶体对巨噬细胞和单核细胞中 NLRP3 炎性体的激活痛风发作的发生特别相关。

NLRP3 炎性体依赖于双信号启动系统

它避免了会损害宿主的不受调节的激活。第一个信号导致通过 TLR4 和 TLR2 刺激 NF-κB,并合成 pro-IL-1β 和炎性体成分。

尿酸单钠晶体作为第二个激活信号,引起炎性体的组装和 caspase-1 的激活,caspase-1 将 pro-IL-1β 蛋白水解成成熟的 IL-1β。

然后,IL-1β 与 IL-1β 受体相互作用,触发涉及促炎细胞因子和趋化因子的下游信号级联,导致中性粒细胞和其他细胞募集到晶体沉积部位。

因为 NLRP3 炎性体的启动需要两步启动过程,单单尿酸盐晶体的沉积并不一定会导致炎症,这解释了尿酸单钠晶体如何存在于关节中而没有临床明显的炎症。

刺激第一个信号的因素,例如游离脂肪酸(由摄入大量膳食或酒精引起)、肠道微生物群和其他微生物成分,可以在尿酸单钠晶体沉积的情况下诱导急性炎症反应

AMPK (PRKAA2) 是一种具有抗炎活性的代谢生物传感器,可抑制这些激活途径。

中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质和机制,使它们能够驱动局部急性免疫反应。然而,它们也可以通过将它们的 DNA 喷射到细胞外基质中来迅速关闭这些炎症过程,这被称为中性粒细胞细胞外陷阱的部署。在高中性粒细胞密度下,聚集的中性粒细胞胞外陷阱捕获并降解促炎介质

这种反应与其他抗炎因子如 IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β 和 IL-37 一起有助于缓解痛风发作,尽管该部位仍存在单钠晶体的炎症。

晚期痛风

晚期痛风的特征是痛风石、慢性痛风性滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石代表对尿酸单钠晶体的慢性异物肉芽肿性炎症反应,由三个主要区域组成:

  • 紧密堆积的尿酸单钠晶体核心
  • 周围的细胞冠状区
  • 外部纤维血管区

先天性和适应性免疫系统的细胞都存在于痛风石中,包括多核巨细胞。

晚期痛风的一个常见特征是结构性关节损伤,伴有骨侵蚀和局部软骨损伤。痛风石通常存在于痛风的结构损伤部位,在痛风石 – 骨界面处有许多骨吸收破骨细胞。

此外,尿酸单钠晶体直接降低成骨细胞的活力和功能,并间接促进骨细胞功能的转变,有利于骨吸收和炎症。

07
痛风的诊断

诊断痛风通常很简单,特别是如果你有典型的痛风症状就比较容易看出,例如,脚趾疼痛。  但有时也难诊断。医生需要了解症状,并且可能需要进行一些检查。  

验血 

用于测量尿酸水平的血液测试,有助于支持痛风的诊断。

血液测试中的高尿酸盐水平可能表明患有痛风。但这需要与症状一起考虑,可能有高水平的尿酸盐,但没有任何症状。  

扫描

超声波和 CT 扫描可以很好地发现关节损伤、关节中的晶体和痛风的早期迹象。

X光一般用于检测因长期痛风而造成的骨关节损伤。

成像

成像技术还可以帮助区分痛风与骨和关节感染:例如,MRI 上存在高度骨水肿高度提示痛风患者的骨髓炎。

滑液测试 

这是确认诊断和排除其他原因的好方法。

滑液是在一些关节的囊内制成的。它有助于滋养和润滑关节。通过将针插入一个关节,然后在显微镜下检查液体中的尿酸盐晶体。如果有痛风石,医生可以从其中一个中取样。

炎症

严重痛风发作和感染均可报告发热白细胞增多

重要的是,痛风和感染可以共存

应进行滑液或其他受累组织取样以进行细胞计数和革兰氏阳性菌染色和培养,以完全排除感染。

与其他疾病的区分

此外,注意痛风银屑病关节炎的临床表现有多种相似之处。银屑病和银屑病关节炎患者代谢综合征和高尿酸血症的患病率很高。

与痛风类似,银屑病关节炎表现为单关节炎或少关节炎。脚趾疼痛不适在银屑病关节炎中很常见,有时很难与痛风区分开来。这两种情况的共存也有据可查。

晚期多关节痛风可以模仿类风湿病的对称性小关节多关节炎。此外,类风湿结节可能与皮下痛风石混淆或难以区分。单钠尿酸盐晶体沉积在受骨关节炎影响的关节中更常见。

08
痛风的治疗管理和预防

治疗痛风有两个主要部分,包括: 

  • 治疗急性发作
  • 治疗以防止未来的攻击

治疗管理

抗炎降尿酸是痛风治疗的两个主要策略。

抗炎主要用于急性治疗,其目标是直接抑制炎症。基于这种策略的治疗包括使用:

  • 秋水仙碱
  • 非甾体抗炎药
  • 皮质类固醇
  • 阻断白细胞介素-1β (IL-1β)【这是驱动急性痛风炎症的关键细胞因子】

降尿酸的主要方法有 3 种(第二种策略):

  • 抑制黄嘌呤氧化酶来抑制尿酸生成
  • 促进尿酸的排泄
  • 通过使用哺乳动物重组尿酸酶 Pegloticase 促进尿酸溶解。

痛风发作的管理策略

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

▸ 非甾体抗炎药(NSAIDs) 

痛风发作通常用非甾体抗炎药片治疗,它可以帮助缓解疼痛并减轻一些炎症。萘普生、双氯芬酸和依托考昔是可以服用的三种非甾体抗炎药。

如果已开具非甾体抗炎药来治疗,则应在发现有发作迹象后立即开始服用。医生可能会让你常备药,可以在发作的第一时间开始服用。

不过,非甾体抗炎药并不适合所有人,如果有任何其他情况,请先咨询医生。它们还可以与其他药物相互作用,因此请确保在开始使用任何新药物之前先咨询医生。  

非甾体抗炎药通常不会长期服用,因为它们会导致消化系统出现问题。为了降低发生这种情况的风险并保护胃,医生可能还会开出质子泵抑制剂。     

▸ 秋水仙碱  

秋水仙碱不是止痛药,但可以非常有效地减少尿酸盐结晶引起的炎症。 

一旦感觉到马上要发作了,应立即服用秋水仙碱片剂,否则可能效果不佳。医生可能会建议在家中常备。

秋水仙碱可以与其他几种药物相互作用,包括用于治疗高胆固醇的他汀类药物。应尽可能遵医嘱。

如果患有慢性肾脏疾病,应该避免服用秋水仙碱。

秋水仙碱片可引起腹泻或胃痛。 

▸ 类固醇  

类固醇对痛风的急性发作非常有用,通常作为短期片剂服用,持续几天

但也可以注射到受痛风影响的肌肉或关节中。如果痛风仅影响一个关节,这可能特别有用。

治疗高尿酸血症和痛风发作的常用药物

doi: 10.3390/biom11020280

▸ 益生菌

目前关于这方面的研究仍然有限,益生菌可能对部分人的痛风有一些积极影响,但并不一定对所有人都有效。

——益生菌帮助减轻体内炎症

2016 年,在中国人群中进行了一项病例对照研究,发现益生菌菌株长双歧杆菌的口服给药可以降低实验性痛风小鼠模型中的炎症反应,表明它可以用作痛风患者的辅助治疗。

——益生菌帮助降低痛风发作的严重程度和频率

在一项研究中,与未服用益生菌补充剂的参与者相比,服用益生菌补充剂 8 周的参与者痛风症状明显减轻

另一项研究发现,服用益生菌补充剂 12 周的参与者患痛风的风险明显低于未服用补充剂的参与者。

还是需要更多的研究来证实这些发现。

▸ 益生元

——菊苣提取物

一种优质的益生元,其能下调高尿酸血症大鼠体内嘌呤代谢酶的活性,并降低小肠浓度型核苷转运体(CNT2)mRNA 的表达水平,发挥抑制肠道嘌呤吸收的作用。

此外研究还发现菊苣提取物能增加高尿酸血症大鼠 FUA 含量,促进肠道尿酸排泄,降低 DAO、D-乳酸、LPS 水平,改善其肠道组织形态的病理改变,降低 DEFB1 异常升高,促进 sIgA 分泌,改善肠道上皮细胞的通透性,从而抑制粪肠球菌等致病菌属的生成促使双歧杆菌的增多,最终发挥维持肠道屏障功能、调节肠道菌群稳态,以加快体内血尿酸排泄的作用。

——白藜芦醇

白藜芦醇是毛叶藜芦中的一种多酚化合物,可充当植物益生元。白藜芦醇可通过触发 Nrf2/HO-1信号传导通路以提升机体 NQO1、SOD 以及 Nrf2 的表达水平,并抑制 ROS以及 MDA 蛋白的活性,以此发挥调控氧化物质的作用,解痛风炎症中的氧化应激反应

▸ 中药调节

大量中药被证实具有抑制痛风初期炎性发作的功效,其有效避免了炎性因子的过度分泌及炎性细胞聚集,在改善症状及减缓炎症的发展中发挥着重要作用。

中医药对痛风性关节炎的防治机制

10.13422/j.cnki.syfjx.20221036

黄连素是黄连中的异喹啉生物碱,目前发现它可通过抑制 NLRP3/TLRs信号通路以干预痛风小鼠体内 MyD88、TLR7 及 NF-κB p65 等蛋白的表达,并最终达到下调 TNF-α、IL-6 等炎症因子水平的作用,从而缓解关节炎症的进展。

虎杖醇提物 、鼠麴草醇取物、葛根素等均可抑制痛风动物模型体内 NLRP3/ASC/Caspase-1 的表达水平,并减少 NLRP3 的活性以阻断 TNF-α 、 IL-6 等的分泌,改善关节症状

桑黄乙醇提取物能够显著降低高尿酸血症大鼠体内的血尿酸水平,其作用机制可能与桑黄乙醇提取物通过下调 ADA及 XOD的表达水平及增加肠道 Lactobacillus菌属数量有关。

桑抹茶通过促使拟杆菌、乳杆菌等肠道优势菌群的增生,发挥抑制血清 LPS浓度及 XOD活性的作用以降低高尿酸血症动物模型体内的血尿酸水平。

▸ 非药物措施  

保持发作的部位凉爽,用冰袋或用毛巾包裹的一袋冷冻豌豆可以特别有效地减轻一些疼痛和肿胀。

让该部位得到充分休息。

预防痛风发作的治疗方法

前面主要讲的是通过抗炎(缓解炎症)的方式,对痛风发作进行干预,接下来主要从降尿酸的策略出发,来预防痛风发作。

有一些药物可以降低尿酸盐水平,防止新晶体形成并溶解关节中的晶体。降尿酸疗法通常在痛风发作完全消失后开始。  

降尿酸疗法没有单一的固定剂量,不同的人需要不同的剂量才能达到正确的血尿酸水平。  

药物可能需要几个月或几年的时间才能完全清除体内的尿酸盐结晶。  降尿酸疗法不会立即阻止痛风的发作。

在开始的前六个月内,有可能会遭受频繁发作。如果发生这种情况,请不要停止降尿酸疗法,因为这实际上表明药物正在发挥作用。随着药物开始溶解晶体,晶体变小,更有可能进入关节腔,引发攻击。 

医生可能会建议在开始降尿酸疗法的前六个月服用低剂量的秋水仙碱或 NSAID,以预防发作。

降尿酸疗法通常是终生治疗,需要每年检查一次,监测尿酸水平。如果症状没有得到控制,需要咨询医生,也可能需要服用更高的剂量。 

尽量不要任意服用剂量,尤其是在开始治疗的第一年或第二年。这可能会导致尿酸水平上下波动,从而引发攻击。 

  • 别嘌醇 

别嘌醇是最常用的降尿酸疗法。对于大多数痛风患者来说,这是一种非常有效的治疗方法,它可以减少身体产生的尿酸量。 

从低剂量的别嘌醇开始,可以逐渐增加,逐渐增加剂量的好处是温和,它不太可能引发攻击。

别嘌醇会通过肾脏分解并从体内排出,因此对于肾脏有问题的人群,它可能不适合

  • 非布司他  

非布司他是一种较新的药物,它可以减少体内产生的尿酸盐量,其作用方式与别嘌醇相同。  

它的作用方式与别嘌醇相似,但它不会被肾脏分解,而是被肝脏分解。对于前面提到肾脏有问题的人群,或者不能服用足够高剂量的别嘌醇的人群,非布司他很有用。 

当第一次开始治疗时,非布司他比别嘌醇更容易引发痛风发作。因此,作为预防措施,可能会建议在服用非布司他的前六个月服用低剂量的非甾体抗炎药或秋水仙碱。  

  • 排尿酸药物

包括磺吡酮、苯溴马隆和丙磺舒,通过肾脏排出比正常更多的尿酸盐起作用。

只有在别嘌醇和非布司他不起作用或不适合的情况下,医生才会开具处方。

如果有肾结石肾脏有严重问题不太能服用这些药物。这是因为排尿酸药物会促使肾脏过滤更多的尿酸盐。这样做还会增加患肾结石的风险。

在极少数情况下,如果尝试了几种降尿酸疗法,没有一种有效,则可以将尿酸排泄药与其他降尿酸疗法一起使用,例如别嘌醇或非布司他。

长期痛风管理的原则

(药物因地区而异,视供应情况和批准情况而定)

Dalbeth N, et al., Lancet. 2021

管理痛风并提高生活质量的其他方式

痛风影响日常生活的许多方面,包括工作和休闲活动,痛风的发生和发展一般是饮食、遗传、环境等多种因素共同作用的结果。幸运的是,遗传因素并不是决定因素。

近日,发表在BMC上的一项基于人群的大型纵向研究发现,健康的生活方式(包括不/适度饮酒,不吸烟,定期进行体育锻炼和健康饮食),可能抵消遗传因素对痛风事件的风险影响。该研究强调了保持健康的生活方式对于预防有遗传倾向的人痛风的重要性。

生活方式和遗传易感性共同影响痛风的多重调整风险比 (HRs) 和 95% 置信区间 (CI):Cox 回归模型的结果

Zhang Y, et al., BMC Med. 2022

★ 健康饮食

避免可能引发痛风发作的食物,包括嘌呤含量高的食物(如富含红肉、内脏和海鲜的饮食),并限制酒精摄入量(尤其是啤酒和烈性酒)。

食物嘌呤含量表详见附录。

痛风饮食的一般原则遵循典型的健康饮食建议:

  • 多吃水果、蔬菜

包括浆果类(蓝莓,草莓等),瓜类(西瓜,蜜瓜等),十字花科类(西蓝花,花菜等),绿叶蔬菜(生菜,羽衣甘蓝等),其他还包括朝鲜蓟,樱桃,扁豆,西芹,甜菜根,南瓜,黄瓜,大蒜,洋葱,葡萄柚,百香果,橙子,彩椒等,需要足够量。

  • 喝足够的水

通过饮用水或柠檬水保持充足的水分。

  • 尽量减少脂肪摄入

减少红肉(猪肉、牛肉、羊肉等)、多脂家禽和高脂乳制品。避免肉汤类,其他也包括烧菜的油(玉米油,大豆油,芥花油等)也应少放。

避免鱼油、海鲜(如凤尾鱼、贝类、沙丁鱼和金枪鱼),动物内脏等摄入。

  • 限制酒精摄入

酒精和痛风反复发作的风险增加有关,尤其是啤酒,要限制摄入。

  • 避免食用含有高果糖饮料和加工食品,烘焙食品等

★ 锻炼身体

专家建议成年人每周至少进行 150 分钟的适度体育活动。

推荐的适度、低影响的活动包括步行、游泳或骑自行车。定期进行体育锻炼还可以降低患心脏病、中风和糖尿病等其他慢性疾病的风险。

参加有效的体育锻炼计划。对于担心体力活动可能使关节炎恶化或不确定如何安全运动的人来说,参加体力活动计划,适当学习相关知识和课程,可以帮助减轻与关节炎相关的疼痛和残疾,并改善情绪和运动能力。

★ 减肥

减少卡路里的数量和减轻体重,即使没有限制嘌呤的饮食,也会降低尿酸水平减少痛风发作的次数

超重会增加患痛风的风险。对于超重或肥胖的人来说,减肥可以减轻关节的压力,尤其是髋关节和膝关节等负重关节。达到或保持健康的体重可以缓解疼痛、改善功能并减缓关节炎的进展。

★ 保护关节

关节损伤会导致或加重关节炎。选择对关节轻松的活动,如步行、骑自行车和游泳。这些低冲击力的活动受伤风险低,不会扭曲或对关节施加太大压力。

总的来说,遵循痛风饮食,定期锻炼,超重人群需适当减肥,同时不要忽略肠道菌群的管理,可以帮助改善痛风及整体健康状况,提高生活质量。

附录:

食物嘌呤含量表

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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