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类风湿性关节炎中的肠-关节轴

谷禾健康

曾经关节痛只是老年人身上常见的病,没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。

有一天,小白突然感觉手腕使不上劲儿,以为只是平时电脑鼠标用多了,贴个膏药就好了…

但某一天,手指关节又开始疼痛并且肿起来了,可小白认为只是哪里撞到了没当回事儿…

直到有一天晚上,小白的膝关节突然觉得疼到不行,连翻身都不容易,第二天走路都困难,她终于决定去医院看看。

在经历各项指标检查后,医生告诉她,是类风湿性关节炎…… 这对小白来说犹如晴天霹雳……

类风湿性关节炎并不是专属于老年人,它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁,而且女性是男性的2-3倍

且类风湿性关节炎很“狡猾”,往往前期不容易被发现,且容易与其他疾病混淆。

但随着时间的推移,病情会逐渐恶化。未经及时发现、规范治疗的患者可能会出现关节骨质的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。

本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联,以及针对类风湿性关节炎的建议。

01

什么是类风湿性关节炎 (RA)?

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,可导致关节慢性炎症

自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织,通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞,这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。

该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤,可以影响身体的多个器官。

始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。

02

类风湿性关节炎的症状是什么?

疲劳、食欲不振、低热、肌肉和关节疼痛、关节发红、关节肿胀、关节压痛、关节热、关节畸形、类风湿结节、僵硬、失去关节活动范围、关节功能丧失、一瘸一拐……

类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。

除此之外,类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感,社交退缩等情况。

类风湿关节炎可分为几个阶段(以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类)

第一阶段(早期RA)

虽然可能有骨质变薄的迹象,但在X光片上没有发现损伤

第二阶段(中度进行)

在X光片上,关节周围骨质变薄的证据,有或没有轻微的骨质损伤

可能有轻微的软骨损伤

关节活动可能受到限制;未观察到关节畸形

邻近肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第三阶段(严重进展)

在X光片上,关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据

关节畸形,关节无永久性硬化或固定

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

第四阶段(终末期进展)

在x光片上,关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松

关节畸形伴关节永久固定(称为强直)

广泛性肌肉萎缩

可能存在关节周围软组织异常

类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下:

一级:完全能够进行日常生活的日常活动

二级:能够进行日常的自我护理和工作活动,但工作以外的活动有限(如运动、家务活)

三级:能够进行日常的自我护理活动,但工作和其他活动都有限

四级:无法进行日常自我护理、工作和其他活动

具体症状:

早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬,尤其是在早晨

类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务,如转动门把手和打开罐子

脚的小关节也会受累,导致行走疼痛,尤其是在早上起床后。

当只有一个关节受累时,关节炎可以模拟由其他形式的关节炎(如痛风或关节感染)引起的关节炎症。

在发作期间,关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节(滑膜)的衬里组织发炎,导致产生过多的关节液(滑液)。滑膜也因炎症(滑膜炎)而增厚。

慢性炎症可导致身体组织受损,包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱,导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失

罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节,即环杓关节。当关节发炎时,会导致声音嘶哑。

类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。

03

类风湿性关节炎的病因是什么?

类风湿性关节炎是一种多因素疾病,宿主和环境之间存在复杂的相互作用,决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。

发生类风湿关节炎的危险因素一般可分为宿主相关因素和环境相关因素(下图)。

Romão VC, et al., Front Med (Lausanne). 2021

与类风湿关节炎发生相关的宿主因素可进一步归类为遗传因素,表观遗传,激素、生殖和神经内分泌,共病宿主因素。环境风险因素包括吸烟和其他空气接触,微生物群和感染因子,饮食,社会经济因素

04

类风湿性关节炎 & 肠道

类风湿关节炎不是关节的问题吗,怎么会和肠道有关联?

在20世纪90年代早期,医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症,从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎(SpA)之间的联系。

肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生,于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。

肠道炎症

对一部分早期RA患者进行的研究表明,几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加,以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明,早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程,这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。

为了支持这一观点,来自韩国的一项基于人群的研究强调了IBD和RA之间的显著相关性(OR3.31). 这些数据强化了IBD和RA之间潜在共同致病机制的观点,并强调了肠道在RA发病中的潜在作用

肠道屏障功能改变

小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积,但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障,通过细胞旁途径严格控制抗原运输

在存在炎症的情况下,肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。

肠道屏障破坏机制

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生,zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。

上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。

Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88,通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解,从而降低肠屏障功能

zonulin家族的可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。

有趣的是,两项研究调查了无麸质纯素饮食(预计可降低zonulin浓度)与纯素饮食对RA的影响,发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上,之前的报道表明,麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放,zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合,增加小肠的通透性,并放大小肠的损伤

此外,在RA发病前以及新发RA患者(同时伴有紧密连接蛋白下调)的肠道中,zonulin家族肽的表达增加,以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调肠道通透性改变之间的潜在联系。

肠道通透性改变

目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。

在一组法国女性患者中,在没有明确胃肠道疾病的情况下有慢性腹泻史与RA发病风险增加相关(HR 1.70),这表明在RA发病之前,肠道内稳态紊乱可能存在多年。

也就是说,隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病,在临床环境中可能诊断不足。

与无活动性关节疾病的RA患者相比,活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而,在其中一些研究中,活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆,非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。

总的来说,目前的数据表明,肠道通透性的改变可能是RA固有的,并可能受到肠道失调的调节,然后因使用NSAIDs(非甾体抗炎药)而恶化。

目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏,需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素,如环境、遗传背景、性别和年龄等。

05

肠-关节轴的机制

上述数据表明,肠道炎症以及屏障功能的降低(这两种情况都在RA患者中观察到)促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。

接下来简要讨论这两种途径。

  • 自身抗体可在发炎的肠道内产生
  • 肠道组织中的促发炎免疫细胞可进入全身部位和关节

类风湿性关节炎的肠-关节轴

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

自身抗体的产生

在临床RA发病前数年,血清中发现了大量的自身反应性IgA抗体。鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位,这些结果表明与RA相关的自身抗体最初可能在粘膜表面(如肠道)产生。

一项2020年队列研究表明,早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年,IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外,IgA ACPAs的出现发生在临床RA发病前6年,提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加

总的来说,这些数据指向粘膜表面,特别是肠道,作为对外部刺激(包括食物源性抗原和易感个体自身抗原)产生抗体的场所

促炎免疫细胞可进入全身部位和关节

肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。

一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如,肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上,但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上,这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。

此外,在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆,RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞

在类风湿性关节炎患者中,几种粘膜来源的固有免疫细胞扩增和激活,支持肠-关节细胞轴的观点。

类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

1)病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号,增加zonulin的产生,从而促进上皮细胞的炎症反应

2)Zonulin导致上皮紧密连接紊乱,从而增加粘膜下微生物和微生物产物(如ATP和游离脂肪酸受体2(FFAR2)激动剂)的外显率

3)树突状细胞对增加的ATP产生反应,使T细胞成为T辅助细胞17(TH17),产生IL-17。细菌源性FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活第3组固有淋巴细胞(ILC3s),从而诱导IL-22分泌。微生物还直接激活固有免疫细胞,如巨噬细胞和固有样细胞,如粘膜相关不变T(MAIT)细胞,触发一个放大级联反应,导致肠道炎症以及T细胞、巨噬细胞和ILC3s的局部激活和分化

4)TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性

RA 的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用,包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。

在 RA 患者中,关节组织通常 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润,产生多种促炎细胞因子,促进炎症并最终导致组织破坏

而在整个生命过程中,肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。

在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调,为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植,这些部位的菌群失调可能改变局部的,甚至可能是全身的免疫反应,从而促成了RA的发病机制。

接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。

06

类风湿性关节炎 & 肠道菌群

RA 患者的肠道微生物群 (GM) 的组成和功能发生了改变,与健康对照相比,微生物多样性显著下降

Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少;乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。

类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化

Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021

许多研究中都提到了与类风湿性关节炎相关的一个重要菌——普雷沃氏菌属,因此有必要单独介绍一下。

普雷沃氏菌属

来自《柳叶刀》风湿病学的一项涵盖6776名受试者(包括 2686 名 RA 患者)的横截面研究,通过逻辑回归对 RA 多基因风险评分(PRS) 进行分析,结果表明普雷沃菌属与RA的遗传风险显著相关,普雷沃菌属还与RA高危受试者(RA患者的直系亲属)的临床前期症状相关。

普雷沃氏菌属可能通过介导 Th17 细胞的炎症反应与 RA 相关。在RA 发病前的临床前阶段,普雷沃菌的富集表明肠道菌群的失调在RA 的发展中发挥着主要作用。

RA患者(新发和慢性)要么对Pc-p27或P.copri产生IgA样抗体反应,与TH17细胞因子的产生和ACPA的发生相关,要么表现出与滑液中存在Prevotella DNA相关的抗Prevotella IgG抗体,Prevotella特异性TH1细胞反应和较低浓度的ACPA。

肠道菌群和免疫系统相互依存

肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制,因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活

另一方面,粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系,肠道菌群失调(肠道菌群的成分和功能改变)可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性

肠道菌群参与类风湿性关节炎机制

肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡,包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17,在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。

为了支持肠道菌群成分变化在类风湿性关节炎发病和进展中起重要作用的假说,已经提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制。

这些包括调节宿主免疫系统(触发T细胞分化)、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化抗原模拟增加肠粘膜通透性。关于对APCs TLRs表达的影响,这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡,这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。

因此,现有文献表明,在RA的临床前和临床阶段,肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展,并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。

类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能

某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,特别是丁酸盐,可以增强肠道屏障功能,因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。

短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子,包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子(如TNF、IL-2、IL-6和IL-10)的产生,具有抗炎特性。

此外,肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。

益生菌调节免疫反应

特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应,例如上皮细胞和树突状细胞 (DC)、自然杀伤细胞 (NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。

益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果,因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。

另一项调查补充干酪乳杆菌(L.casei)治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告,该特定菌株的C-反应蛋白(CRP)显著降低。研究还报告,干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状,抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)治疗的个体的促炎细胞因子,这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。

临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用

Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021

目前,体外微生物细菌生长研究和动物试验表明,随着益生菌的启动,细胞因子(IL-6)减少。在类风湿关节炎中,IL-6是一种与关节破坏相关的关键细胞因子。类风湿关节炎患者益生菌利用率上升。益生菌补充剂有助于减轻肿胀,并建立一个具有最小负面影响的多样化微生物群。

总的来说,需要更多前瞻性系统评价,评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效,以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。

07

类风湿性关节炎 & 口腔菌群

牙周炎是这些因素的主要因素,由口腔微生物群失调引起,并与 RA 风险增加有关。

这两种疾病的关联性体现在?

这两种疾病之间的关系是双向的(即 RA 患者也有更高的牙周炎可能性)。它们具有相似的遗传(例如,HLA-SE 等位基因)和环境(例如,吸烟、营养)风险因素并且两者都导致性炎症、骨侵蚀和组织破坏 

重要的菌群:

牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis

该菌是牙周炎的主要原因,也是与 RA 相关的最重要的病原体 。

它的参与不仅是间接的,还是一种病因,类似于吸烟机制。

P. gingivalis 的独特之处在于它有自己的PAD,可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化,导致免疫耐受的破坏,ACPA的产生,最终通过分子模拟和/或表位扩散,导致RA。

注:PAD, peptidyl-arginine deiminase, 一种多肽瓜氨酸化酶

ACPA,Anti-citrullinated peptide antibodies,抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。

最近的一项研究进一步表明,即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位,也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调

放线共生放线杆菌

Aggregatibacter actinomycetemcomitans

该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。

不过需要提醒的是,虽然这么多理论基础和证据都支持牙周炎与RA之间的联系,但更大的、基于人群的前瞻性研究要么还没能证明牙周炎与RA事件相关,要么其效应量很小(OR 1.16-1.17),且没有对吸烟等主要混杂因素进行调整。这是由于方法学和疾病定义问题造成的,还是实际上反映了牙周炎在RA风险中的较小作用尚不清楚。

08

类风湿性关节炎 & 怀孕

怀孕如何影响类风湿性关节炎症状?

一般来说,大约 60% 的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是,怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。

另外,大约 20% 的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。

类风湿关节炎对宝宝有什么影响?

RA 可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中,3-5% 可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而,在大多数情况下,只要采取了足够的预防措施,患有 RA 的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。

怀孕期间不要使用非甾体抗炎药,包括布洛芬、萘普生等,不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险,必须在怀孕前尽早停止使用。

当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时,类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。

其他药物可能需要在受孕前停用,RA患者备孕期间应详细咨询医生。

类风湿性关节炎孕妇需要知道什么?

患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项:

  • 服用类固醇可能会增加血糖和血压水平升高的风险。高血压和高血糖分别会导致子痫前期和妊娠期糖尿病。这些可能会危及生命,并增加母亲和婴儿的风险。
  • 强的松会增加骨质流失的风险;因此,服用钙和维生素D是必要的。
  • 服用不含汞的鱼油来对抗炎症。
  • 患有风湿性关节炎的女性患牙龈疾病的风险可能会增加。牙龈疾病可能会增加早产的概率。

类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗?

管理不善的类风湿性关节炎女性早产(37 周前分娩)和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道,有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。

09

类风湿性关节炎 & 压力、精神疾病

精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个,肠-脑轴。

在类风湿性关节炎中,外周炎症信号(如促炎细胞因子、激酶途径)通过自主神经系统进入中枢神经系统

迷走神经是最重要的传出途径之一,它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞(胆碱乙酰转移酶阳性,ChAT+)上的β-肾上腺素能受体,通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因

压 力

研究表明,类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平,引发免疫系统的炎症反应,释放细胞因子,从而引发类风湿性关节炎。压力越,炎症就越严重

* 细胞因子是一种化学物质,在炎症中发挥重要作用,可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。

心态不好,雪上加霜

现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。

一项横断面研究,使用PRIME Registry患者登记时收集的数据进行。注:PRIME Registry是一个大型、独立、前瞻性观察队列,包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。

507例RA患者(平均年龄42.3±12.6岁,女性73.6%,病程80±22个月)的资料。36%的队列报告在过去一年中有严重的心理压力和创伤。未发现年龄、性别和婚姻状况的统计相关性,但发现受教育程度低(p=0.042)、病程较长(p=0.044)、DAS-28值较高(p<0.001)和其他类风湿性关节炎疾病活动标志物(SJC、TJC、ESR、患者整体健康)的统计相关性。

在多元逻辑回归分析中,前一年的主要心理压力和创伤与活动性疾病显著相关(DAS-28;OR 1.67,CI 1.17-2.4,p=0.005).

这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段

压力和类风湿关节炎的恶性循环

类风湿性关节炎会造成压力,影响心理健康,特别是当症状持续时间较长时。持续的关节疼痛和睡眠不足会形成恶性循环。每一种症状都会使其他症状恶化,并增加患者已经感到的压力。当病人因为压力而感到疲倦时,他们就不想锻炼了。

缺乏锻炼会引起疼痛,使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。

如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。

抑郁症

每5名类风湿性关节炎患者中,就有1名患有抑郁症。类风湿性关节炎容易增加抑郁风险,反过来,抑郁又会进一步加重类风湿性关节炎,导致更多的关节疼痛、功能下降(卧床的时间更长)和更多的就医次数。所有这些都会进一步影响患者的心理健康,导致更多的压力和抑郁。

在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病,提示一种双向关系。

这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的,这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.

有趣的是,其中一项研究表明,在抑郁症患者中使用抗抑郁药对RA的发展具有保护作用[HazardRatio(HR)0.74,95%CI 0.71–0.76]. 而另一项研究发现它与随后的血清阴性RA相关(HR 1.75,95%CI 1.32–2.32)。

对抑郁症发病机制的新见解,表明显著的全身炎症机制作为与RA相关的可能。

精神分裂症

研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR 0.48-0.65).

最近的数据加强了遗传免疫学理论。研究表明,这两种情况之间存在SNP遗传负相关性,并在已确定的HLA风险基因中识别出多效性SNP,这些基因对RA和精神分裂症有差异(即,基于同一基因内的特定等位基因变体)。

尽管仍存在争议,但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。

类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担,恶化治疗反应和结果;另一方面,类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状,如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性,这其中微生物群的作用正在被更多理解,并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。

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类风湿性关节炎 & 其他疾病

心血管疾病

RA 患者可能与心血管死亡风险增加有关,因为许多心脏结构都参与了病理过程,这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。

一项涉及 41,490 名患者的 14 项对照观察性研究的荟萃分析报告显示,与普通人群相比,RA 患者的 CVD 风险增加了 48% 以上。

此外,一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了 47 名没有表现出心血管症状的 RA 患者的潜在心脏异常,并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。

肾脏疾病

肾脏表现很少见,包括肾小球肾炎和间质性肾病,这与血管炎的存在相关,而神经系统并发症可能导致周围神经病变和脊髓型颈椎病。

贫血

RA 患者最常见的血液学异常是贫血,这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外,据报道,铁调素可能是 RA 中有价值的预后生物标志物。

其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。

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对类风湿性关节炎患者的建议

使用热敷或冷敷

热敷可促进血液流动,缓解僵硬。

泡热水澡或淋浴,在疼痛的关节上放一个加热垫,或者在温水池里游泳,温水会放松紧绷的关节,促进血液流动,缓解疼痛。为了安全起见,把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。

冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上,每次15分钟。

找到感觉舒适的适合自己的方式。

另外,热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。

按摩可以缓解疼痛,缓解压力和焦虑。

服用止痛药

镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。

寻求认知行为疗法

心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。

饮食

类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说,健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。

前面我们知道,肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。

鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患 RA 的风险,其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用,还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。

鱼油中的 Omega-3 脂肪酸可能具有抗炎作用,因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂,请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次,大概 85克-170克这类鱼。

姜黄素在膳食姜黄(咖喱中的一种成分)中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现,高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。

少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症,而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用,玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有,如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等,以上尽量少吃。囤一些更健康的东西,比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。

乳香属(Boswellia)。它的活性成分可以帮助缓解疼痛,改善关节活动。研究还表明,它可以减缓软骨流失。

绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点,但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分,绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。

关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。

一项荟萃分析包括五项研究(2项队列研究和3项病例对照研究)和134901名参与者,发现咖啡总摄入量(RR 2.43,95%可信区间1.06–5.55)增加了风险,而与茶叶摄入量无关。亚组分析调查队列研究,含咖啡因的无咖啡因咖啡、咖啡因剂量或血清阴性RA不显著,但与血清阳性RA存在同质中度相关性(RR 1.33,95%可信区间1.16–1.52)。

另一项大型前瞻性队列研究(n=76853)发现,饮用咖啡(含咖啡因或不含咖啡因)不会增加RA发病率,而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险(HR1.40,95%可信区间1.01–1.93)。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致,因此,咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。

发酵食品可以成为益生菌载体,并且可能是 RA 患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型,在对健康个体进行的研究中,有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶,开菲尔,味噌,泡菜,纳豆,豆豉等。

类风湿关节炎补充剂

钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。

叶酸被用作补充,以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。

维生素C作为强大的抗氧化剂,可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外,维生素C还参与胶原蛋白的合成,而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。

RA患者体内的维生素C(抗坏血酸)含量远低于正常水平。因此,在临床治疗上,RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平,达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。

积极锻炼

需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。

对关节创伤较小的运动,包括瑜伽和太极,冥想,深呼吸,有助于保持灵活性和力量,还可以改善人们的总体幸福感。

适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。

太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明,它可以帮你更轻松地四处走动,改善运动范围,改善低落情绪,减少压力和焦虑。

瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效,但研究表明,这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。

游泳特别有帮助,因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。

此外,步行,爬楼梯,椭圆机等低强度运动也有帮助,可量力而行。

经培训过的治疗师可提供具体的运动指导,并能提供夹板支撑。例如,手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。

手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。

任何运动都要记住,调整自己的节奏;选择适合自己的运动且不要过度;如果引起疼痛,立即停止。

针灸

针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平,这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。

听舒缓的音乐,即兴唱跳

当患者无法回避消极的想法时,放一些自己喜欢的、欢快的音乐,随之哼唱或舞动。

享受生活

患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。

芳香疗法

植物油芳香疗法,目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效,但有证据表明,它可以缓解疼痛和疲劳,并改善情绪。

寻找病友

如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎,可以寻找病友,一起建立互相支持小组。

补充和替代疗法

自然疗法与传统疗法结合使用时,对某些人是有用的。例如,阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。

类风湿性关节炎患者的肠道菌群发生了改变。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关,肠道菌群失衡会改变上皮和粘膜通透性,使机体丧失免疫耐受功能,致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集,导致类风湿关节炎的发生。

但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系,在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。

本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。

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