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Christensenella minuta——下一代益生菌候选者:改善代谢、减轻炎症

谷禾健康

小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)是一种革兰氏阴性不产生孢子不运动的细菌:它属于厚壁菌门,这是细菌界中最大的门之一,包括多种对人类健康有重要影响的细菌。

在厚壁菌门下,C.minuta属于梭菌纲,这一纲的细菌多为厌氧菌,能在缺氧的环境中生长。梭菌目是梭菌纲下的一个目,包含了多种与消化道健康密切相关的细菌。

在梭菌目下,C.minuta属于Christensenellaceae属,这是一个与肠道健康紧密相关的。由Christensenella minuta和少数其他菌种组成的属。

Christensenella minuta2012年首次从健康人类粪便中发现,被认为是新一代益生菌。克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)及其成员Christensenella minuta已被证明具有许多健康益处

研究表明,Christensenella minuta2型糖尿病肥胖代谢紊乱以及炎症性肠病中的丰度显著下降。其相对丰度与低 BMI 指数相关的瘦表型正相关

除此之外,支气管哮喘过敏性疾病、肾结石情感障碍甲状腺癌粘膜类天疱疮多囊卵巢综合征复发性口疮性口炎等疾病中Christensenella minuta丰度也较低

Christensenella minuta能够代谢多种碳水化合物,例如纤维素半纤维素果胶,产生乙酸丁酸等短链脂肪酸,这些物质不仅对肠道健康有益,还能调节宿主的代谢过程

C.minuta通过几种机制影响代谢健康,包括使肠道微生物群重新正常化、产生功能性短链脂肪酸抑制脂肪生成维持肠道上皮完整性以及通过胆汁酸代谢调节能量代谢。

此外,C.minuta还通过抑制NF-κB信号通路和促炎细胞因子IL-8的分泌来缓解炎症性肠病

C.minuta还可能对患有过敏性疾病的患者大有裨益,因为它可以改善肠道通透性减轻全身炎症。而患有哮喘湿疹食物过敏的患者更容易出现“肠漏”,这被认为是导致疾病发病和诱发病情的一个因素。

鉴于其能够限制肠道干细胞增殖,未来C.minuta衍生的益生菌也可能对恶性肿瘤患者有益,尤其是结肠癌患者

此外,Christensenella minuta显示出与其他潜在有益菌株的强烈相关性;由于C.minuta能够产生短链脂肪酸或塑造酸性环境,有利于其他有益菌(如Akkermansia muciniphilaRoseburia faecis)或与传统益生菌菌株(如双歧杆菌乳酸杆菌)的生长,C.minuta还能够产生氢气,为M.smithii提供代谢底物(它利用H2和CO2产生甲烷),同时会抑制如克雷伯菌大肠杆菌等机会性病原体的定值和增殖

本文从基本属性人群分布Christensenella minuta丰度与一些人体疾病(如肥胖、炎症性肠病和 2 型糖尿病)中的关联,以及与其他细菌的相关性,讲述了可能成为新一代益生菌Christensenella munita。更好的了解Christensenella可以为基于肠道微生物群的个性化药物或疗法铺平道路。

01
发现历史和基本属性

▸ 发现历史

小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)(DSM 22607) 于2012年通过 16S rRNA 测序发现,并首次从健康日本男性的粪便样本中培养出来。

2021年,发现了另一个C.minuta菌株DSM33407。其序列与菌株DSM22607有 99% 的一致性,并表现出相似的微生物学特性。次年,另一株菌株C.minuta DSM 33715 被公布并登记。

此外发现了两个新的细菌物种Christensenella massiliensisChristensenella timonensis ,经 16S rRNA 测序,它们与C. minuta的序列相似性分别为 97.4% 和 97.5%

Caldicoprobacter oshimai JW/HY-331 T、Tindallia californiensis DSM 14871 T和Clostridium ganghwense JCM 13193 T是最近的亲属。

▸ 基本属性

从分类学上讲,Christensenella minuta属于厚壁菌门梭菌纲梭菌目。该细菌以丹麦微生物学家 Henrik Christensen 的名字命名,其种名反映其小巧的体型(Minuta在拉丁语中是“小”的意思)。该菌株的基因组相对较小,由大约150万个碱基对组成。

Christensenella minuta的细胞形态

doi: 10.1186/s12915-019-0699-4.

Christensenella minuta是一种小型杆状细菌,末端呈锥形、大小从0.5毫米到1.9毫米不等、革兰氏阴性不产生孢子不运动的细菌,可形成圆形、几乎无色的菌落。菌落的平均尺寸为:宽度0.507±0.04μm、长度1.27±0.28μm、直径0.5–1.0μm,单独或成对出现。

Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024

A)革兰氏染色;B)在Schaedler琼脂上生长的菌落

-暴露于空气中会显著降低活性

它最初被描述为严格厌氧的;然而,后来的研究表明,它可以耐受氧气数小时。与普遍看法相反,暴露在大气中不会立即杀死细菌,而是会降低其活力Christensenella minuta37–40°pH7.5时生长最快。它不是特别挑剔,可以在各种培养基中生长。

Christensenella minuta具有边界清晰的细胞壁,由丙氨酸、谷氨酸、丝氨酸和LL-二氨基庚二酸组成,这些细胞壁与半乳糖、葡萄糖、鼠李糖和核糖作为全细胞糖连接。

-对氨苄西林和四环素有抗性

菌株DSM22607的胆汁抗性为20%,而菌株 DSM33715的胆汁抗性高达80%。

氨苄西林四环素有抗性,但对氯霉素克林霉素美罗培南甲硝唑莫西沙星哌拉西林/他唑巴坦敏感。

-可以利用多种单糖,但无法代谢色氨酸

碳源利用方面,Christensenella minuta显示出对多种碳水化合物的利用能力,包括纤维素半纤维素果胶等。这些碳水化合物在肠道中不易被宿主消化酶分解,但C. minuta能够通过其独特的酶系统进行发酵,从而获取能量和营养物质。

C.minuta可以利用多种单糖,如葡萄糖D-木糖L-阿拉伯糖L-鼠李糖D-甘露糖,进行糖酵解发酵。C. minuta对葡萄糖的主要发酵产物是短链脂肪酸(乙酸丁酸)。此外,已证明它可以通过发酵转化有机底物以产生大量氢气

C. minuta对过氧化氢酶、氧化酶和脲酶的检测结果均为阴性。它也不能还原硝酸盐,也不能代谢色氨酸。最近, C. minuta菌株之一 DSM 22607被证明能产生一种新型胆盐水解酶(BSH)。

02
在人群的分布

克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)成员遍布各大洲。它们生活在各种动物的微生物群中,从蟑螂和蜥蜴到鸟类和哺乳动物,包括人类。这些细菌主要存在于胃肠道中,但也存在于灵长类动物的呼吸道泌尿生殖道

▸ 不同种族和性别之间丰度差异显著

Christensenella minuta作为健康成人结肠中的亚优势共生微生物种群,约占细菌总种群的0.2%到2%。其流行率在个体之间差异很大。在人群中,与克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)不同相对丰度相关的特征包括种族性别

例如,对居住在阿姆斯特丹的2000多名不同种族的个体进行了研究,报告称荷兰受试者的Christensenellaceae科相对丰度最高。同样,比较了1673名居住在美国的人种族间微生物组差异,报告称与其他种族相比,亚太岛民的粪便样本中Christensenellaceae科的总体代表性较低

一项研究还发现,与男性相比,女性中Christensenellaceae的相对丰度更高,在动物中也报告了类似的观察结果。这些种族和性别差异的根本原因尚不清楚。

▸ 百岁老人和瘦体型的人群中丰度更高

还有研究表明,在中国、意大利和韩国等国,百岁老人和超百岁老人体内的Christensenellaceae相对丰度高于年轻人群,因此Christensenellaceae可能与人类长寿有关。

针对多个地理位置的相对年轻个体的研究也发现了Christensenellaceae年龄的正相关的关系 。鉴于这些研究均未对同一个体进行长期跟踪,因此 Christensenellaceae 与年龄的关联可能反映的是队列效应,而非年龄效应。

例如,随年龄而变化的饮食模式可能会影响这种关联,或者较早出生的个体体内的Christensenellaceae含量可能一直高于较晚出生的个体。

基于 16S rRNA 基因的肠道微生物群检测,该菌群在瘦体型个体中较为丰富M.smithii是最丰富的产甲烷菌,它利用H2和CO2(C.minuta细菌发酵膳食纤维的产物)产生甲烷,表明以H2为基础的共营养与瘦表型和健康状态相关。这表明C.minutaM.smithii之间存在跨物种氢转移,并且这两个物种与瘦表型呈正相关

▸ 炎症性肠病等疾病中丰度降低

研究发现,C. minuta健康个体的肠道微生物群中普遍存在,但在患有炎症性肠病(IBD)等特定疾病的个体中,其丰度显著降低

这种分布的差异性提示了C. minuta维持肠道健康预防疾病方面可能具有重要作用。

03
与健康或不同疾病的关联

越来越多的研究揭示了Christensenella minuta人体健康和疾病中的重要作用。Christensenellaceae多种代谢过程密切相关。研究表明,这种细菌在调节宿主的能量平衡脂质代谢脂多糖代谢抗炎作用以及维持肠道屏障功能方面发挥着关键作用。

进一步的研究还发现,Christensenellaceae的丰度与肥胖糖尿病炎症性肠病等多种疾病的风险呈负相关。它还与健康衰老有关。在短短10年内,已经积累了大量证据表明,Christensenellaceae在许多疾病中显著减少

Christensenellaceae与人类健康之间的关联

Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024

▸ 肥胖患者中减少 ↓

肥胖是一种复杂的疾病,由体内过多的脂肪堆积引起,会对身体健康产生不利影响。许多非传染性疾病,如心血管疾病、各种癌症2 型糖尿病高血压中风,以及精神健康问题都与肥胖有关。

研究认为,肥胖的病因肠道菌群失调先天性瘦素缺乏有关。已提出了几种机制将肥胖的发生肠道菌群组成联系起来,这些机制是通过代谢炎症活动的功能障碍实现的。

肥胖的发生涉及肠道菌群宿主,是通过与近端器官的直接相互作用或通过代谢物分泌与肝脏、脂肪组织和大脑等远处器官的间接相互作用介导的。

在许多研究中,C. minuta被反复与其治疗性抗肥胖潜力联系在一起,这表明C. minuta肠道微生物生态系统中的作用与宿主代谢的调节之间存在很强的相关性C. minuta发挥治疗性抗肥胖作用的机制包括调节肠道上皮完整性产生短链脂肪酸改善脂质代谢胆汁酸代谢

Christensenella minuta抗肥胖作用的潜在机制

Ang WS,et al.Foods.2023

-产生短链脂肪酸来调节能量代谢和肠道稳态

研究发现C. minuta DSM 22607以5:1的比例产生高水平的乙酸盐和中等水平的丁酸盐,而不产生丙酸盐

同时,在近端和远端结肠中均发现了低水平的支链脂肪酸,即异丁酸异戊酸异己酸,这表明C.minuta降低细菌蛋白水解并刺激碳水化合物发酵。

肠道菌群通过短链脂肪酸(SCFA)产生参与调节能量代谢肠道稳态。SCFA 被吸收并充当宿主体内葡萄糖和脂质代谢的能量来源或前体。SCFA可能通过G蛋白偶联受体,即游离脂肪酸受体2(FFAR2)和3(FFAR3)与结肠、肝脏、肌肉和脂肪组织相互作用。

-调节瘦素水平,减少脂肪的生成

此外,短链脂肪酸会上调抑制饥饿的瘦素合成抑制脂肪生成促进脂肪分解。研究评估了丁酸盐的施用可以通过促进脂肪细胞形成和脂肪组织褐变来减少能量摄入增强脂肪氧化和能量消耗,从而治疗和预防肥胖

这些由肠道微生物群产生的短链脂肪酸还与结肠粘膜中的肠内分泌细胞相互作用,诱导释放胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。这些激素进入体循环并对许多器官和组织发挥作用,最重要的是胃和胰腺。GLP-1和PYY共同防止胃排空过快抑制酸分泌和运动减缓胃肠道运输,从而导致食欲减少食物摄入量减少。GLP-1还能刺激胰岛素分泌防止胰腺β细胞衰竭

C.minuta改善了肠道上皮完整性,增强肠道屏障

此外,C. minuta合成的两种短链脂肪酸可能都参与维持肠上皮屏障。例如,乙酸和丁酸可通过与G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A 结合来激活核苷酸结合寡聚化结构域3(NLRP3)炎症小体,这会增加IL-18的释放,促进上皮细胞的修复

丁酸能稳定缺氧诱导因子(HIF),后者是屏障保护组织再生的关键分子,它上调紧密连接蛋白增加杯状细胞的黏蛋白生成,从而增强肠道屏障

一项研究表明,C. minuta在体外和涉及高脂饮食组的动物研究中改善了肠道紧密连接蛋白(ZO-1)、闭合蛋白(OCLN)和紧密连接蛋白-1(CLDN1)的表达。

肠道通透性增加被认为是脂肪诱导性肥胖的一个驱动因素,与肠道菌群失调肠道炎症有关。已证实肥胖小鼠的紧密连接减少,这表明肥胖是由肠道通透性增加和跨上皮阻力降低引起的。

肠道紧密连接蛋白下调可导致肠道渗漏,其中脂多糖细菌物质和其他炎症介质通过紧密连接扩散并与宿主免疫细胞相互作用,导致低度炎症暴食并最终导致体重增加

-调节甘油三酯和游离脂肪酸的积累

此外,与肥胖水平或体脂相关的身体质量指数(BMI)也与肠道中C.minuta的丰富程度密切相关。调节脂肪酸的合成和氧化以及抑制脂肪生成对体脂和体重有有利的影响。

早期的一项研究表明,肠道微生物群中C.minuta的存在肥胖降低之间存在联系。一项针对C.minuta的干预研究表明,在饮食诱导的肥胖小鼠模型中,肝脏甘油三酯游离脂肪酸积累受到阻碍。这一发现与基因表达水平一致,在补充了C.minuta的动物模型中,编码肝脏葡萄糖激酶的gck基因受到强烈抑制

葡萄糖激酶的过度表达促进了糖的过度吸收肝脏脂质积累和棕色脂肪组织(BAT)中产热蛋白的下调,导致肥胖。从机制上讲,增强BAT中的脂肪组织产热作用并诱导白色脂肪组织(WAT)褐变可导致体重减轻

-通过调节胆汁酸代谢来发挥抗肥胖能力

胆汁酸代谢对于调节葡萄糖能量代谢肠道完整性免疫力至关重要。胆汁酸代谢的改变与肥胖密切相关。胆汁酸代谢通过刺激脂肪酸氧化抑制甘油三酯和肝脏脂肪酸的产生。

C.minuta抗肥胖潜力还通过结肠中的胆酸/牛磺胆酸(CA/TCA)比率来展现。这一发现意义重大,为抗肥胖与糖分解代谢以及初级胆汁酸的有效解离之间的关联提供了重要的理论基础。

C.minuta菌株 DSM33407和DSM22607在80%胆汁存在48小时的情况下均对胆汁酸具有高度耐受性胆汁酸水解酶(BSH)基因已在两种C.minuta菌株中被鉴定,并且由于其水解结合胆汁酸的强能力而高度表达

C.minuta还通过法尼醇x受体和G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)促进胆汁酸代谢,而 TGR5 在肠道中高度表达。一些体内研究表明,肠道生态系统中BSH的高水平表达被认为是抗肥胖的关键调节因素,可显著降低体重肥胖循环低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯

注:BSH活性是肥胖控制的关键机制目标。利用具有高BSH活性的细菌菌株丰富肠道微生物群可能是预防和控制肥胖的一种策略。

▸ 炎症性肠病中减少 ↓

炎症性肠病(IBD)是一种影响胃肠道的慢性炎症性疾病,主要有两种类型:克罗恩病溃疡性结肠炎,每种类型都有不同的生理症状。研究发现,IBD患者的微生物组成会发生变化,其特征是厚壁菌门与拟杆菌门的比例下降

-抑制NF-κB信号通路和IL-8来减轻结肠炎症

肠道菌群失调伴有短链脂肪酸组成的变化,随后是肠道屏障完整性的破坏,最终通过免疫系统调节引发炎症反应。尽管 IBD 的病因仍不太清楚,但研究表明,它们是由不受控制的炎症反应引发的,与白细胞介素8(IL-8)细胞因子和活性氧(ROS)的增加有关。

许多研究已经证明克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者的Christensenellaceae会减少。在发作前立即观察到静止期CD患者中Christensenellaceae的丰度显著下降,这可能表明它们在疾病进展中发挥了作用。在腹泻患者中也观察到了Christensenellaceae丰度较低

最近的体外和体内研究表明,C.minuta具有强效抗炎和免疫调节特性C. minuta通过抑制 NF-κB 信号通路促炎细胞因子IL-8的分泌来减轻结肠炎症

-克罗恩病患者缺乏C.minuta

一项对C.minuta的介入研究表明,克罗恩病(CD)患者中缺乏Christensenella minuta(C.minuta),并且有记录证明它们会在人类上皮细胞中诱导抗炎作用,这支持了它们作为一种新型生物疗法的潜力。

在两种不同的急性结肠炎动物模型和一种人类肠道细胞系中,C.minuta限制结肠损伤促进粘膜愈合降低因炎症引起的中性粒细胞(特别是髓过氧化物酶和嗜酸性粒细胞过氧化物酶)的活化。

C.minuta治疗动物模型中,肠道炎症的非侵入性生物标志人脂质运载蛋白-2(LCN-2)的浓度降低。在基因层面,携带克罗恩病风险基因 IL23R 的个体体内与C.minuta相关的微生物丰度降低,表明肠道微生物组受到宿主遗传学的影响。

据报道,当小鼠补充C.minuta时,IL23R 保护性编码变体会增加,从而预防克罗恩病C.minuta还会产生丁酸,通过丁酸受体 GPR109a 来控制脂肪细胞、肠上皮细胞和免疫细胞中的炎症反应

值得注意的是,C.minuta抗炎功效已被证实与美沙拉嗪(也称为5-氨基水杨酸(5-ASA),一种用于治疗IBD的药物)相似。

▸ 2型糖尿病患者中减少 ↓

2型糖尿病(T2D)是一种复杂的代谢和内分泌功能障碍,其特征是胰岛素抵抗胰腺β细胞功能障碍低度全身炎症肠道菌群失调肥胖和其他内分泌疾病引起的高血糖。

中药是一种源自天然产物的补充药物,在治疗代谢综合征方面具有潜力。口服中药干预会影响肠道微生物群,但由于其活性成分(如黄酮类化合物)的亲脂性较差,因此生物利用度较低。肠道菌群的生物转化促进药物的吸收,这对药理学有重大影响。

-增加C.minuta有助于改善糖尿病

中药成分可能会调节宿主肠道菌群的数量。黄芪苓化散(HQLHS)由黄芪、灵芝、桦褐孔菌和苦瓜组成,是专门用于治疗2型糖尿病的中药复方。

最近的一项研究表明,在小鼠模型中,HQLHS抑制了致病菌丰富了有益菌,特别是C.minutaChristensenella timonensis。值得注意的是,该研究表明HQLHS显著增加了小鼠肠道菌群中Christensenella的相对丰度。该研究还描述了C.minuta肝脏代谢的影响,为理解C.minuta在糖尿病治疗和控制中的药理机制奠定了基础。

-减少氧化应激、改善葡萄糖代谢

在同一项研究中,C. minuta DSM 22607 降低了糖尿病大鼠体内的氧化应激色氨酸酪氨酸等糖尿病诱因。抗氧化酶和脂质过氧化生物标志物 MDA 的水平也得到了控制。

C. minuta的抗糖尿病特性有多种机制,例如改善糖脂代谢、通过抑制肠道葡萄糖转运中SGLT1和GLUT2的表达来抑制葡萄糖吸收促进GLP-1分泌以刺激胰岛素抵抗并调节葡萄糖稳态

▸ 支气管哮喘和过敏性疾病中减少 ↓

-C.minuta丰度较高时患哮喘的可能性较低

小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)还与支气管哮喘过敏性疾病有关。研究发现,粪便微生物组中富含C. minuta的儿童患湿疹和对吸入性过敏原致敏可能性较小

值得注意的是,家庭环境中克里斯滕森菌科的丰富程度可能在支气管哮喘中发挥重要作用。分析了从健康儿童以及患有哮喘的儿童和成人家中收集的灰尘的宏基因组学谱。他们发现,克里斯滕森菌科在“健康”房屋的灰尘中显著过多,而在“哮喘”房屋的灰尘中却很少

其他一些研究还发现:肾结石情感障碍甲状腺癌粘膜类天疱疮多囊卵巢综合征复发性口疮性口炎也与Christensenellaceae丰度较低有关。

▸ 过高在一些患者中可能有害 ↑

然而,有证据表明,Christensenellaceae科的丰度较高可能与一些病理之间存在联系。在一项研究中,Christensenellaceae科的丰度较高增加重症监护病房中患有神经系统疾病的危重患者的死亡风险

该分类单元在帕金森病患者显著富集,尤其是在临床特征较差的患者中。在患有阿尔茨海默病多发性硬化症神经性厌食症的人中也观察到了Christensenellaceae科的丰富度增加

Christensenellaceae科与健康表型或疾病之间关联

Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024

04
与其他细菌的相互作用

C.minutaChristensenellaceae科的有益作用可能归因于它们与肠道中许多其他细菌群落相互作用的特殊能力。除了直接作用外,C.minuta还可以通过促进或限制某些分类群的生长来间接影响宿主

-与Christensenellaceae正相关的菌群

Christensenellaceae与许多菌群呈正相关,包括:

颤螺菌属(Oscillospira)

瘤胃球菌属(Ruminococcus)

粪球菌属(Coprococcus)

普雷沃氏菌属(Prevotella)

嗜粘蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)

罗氏菌属(Roseburia)

-与Christensenellaceae负相关的菌群

相反,几个属与Christensenellaceae呈负相关

克雷伯氏菌属(Klebsiella)

链球菌属(Streptococcus)

梭杆菌属(Fusobacterium)

经黏液真杆菌属(Blautia)

Magamonas

▸ 能够促进一些有益菌的生长

此外, Christensenellaceae丰度越高,微生物丰富度和多样性就越高。值得注意的是,几种与之呈正相关的菌群已被提议作为新一代益生菌(OscillospiraRoseburia)或目前已经是这种身份(Akkermansia)。

C.minuta能够促进双歧杆菌生长

C.minuta能够促进双歧杆菌属的生长,这是通过产生代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs),特别是乙酸和丁酸,这些SCFAs是双歧杆菌属的重要能量来源。这种交叉喂养关系有助于双歧杆菌属在肠道中的定植和增殖

C.minuta塑造适合乳酸杆菌生长的环境

C.minuta可能通过产生乳酸来降低肠道pH值,从而为乳酸杆菌属创造一个更适宜的生长环境。此外,C.minuta产生的代谢产物可能直接或间接地激活乳酸杆菌属的代谢途径,增强其在肠道中的竞争力。

C.minuta促进普拉梭菌生长

Faecalibacterium prausnitzii是一种潜在的下一代益生菌,具有高丁酸生产抗炎预防肠道病原体的作用

研究发现,Christensenella minuta通过产生外源乙酸半胱氨酸脯氨酸赖氨酸来交叉喂养F.prausnitzii,这些都是F. prausnitzii发酵和繁殖所必需的。从而促进Faecalibacterium prausnitzii的增殖。

C.minuta与粪肠球菌

C.minutaF.prausnitzii之间存在正向的相互作用。C.minuta产生的代谢产物可能作为F.prausnitzii的底物促进其生长SCFA的生产,特别是丁酸盐,这是一种对肠道健康至关重要的短链脂肪酸。

▸ 减少一些有害菌群

有趣的是,在存在Christensenellaceae的情况下通常会减少几种有害菌群,例如机会性病原体,已知会导致人类和动物感染的克雷伯氏菌链球菌,以及可能导致癌症的微生物梭杆菌

因此,我们假设C. minuta可以通过支持有益物种的生长抑制潜在有害物种调节肠道微生物群

C.minuta抑制克雷伯菌的定植

C.minuta可能通过竞争营养物质产生抗菌物质抑制K.pneumoniae等潜在的病原菌。这种竞争和抑制作用有助于维持肠道微生物群的平衡,防止病原菌的过度生长。

C.minuta限制大肠杆菌的增殖

C.minuta可能通过调节肠道中的氧化还原电位影响大肠杆菌的生长。由于C.minuta是严格的厌氧菌,它可能通过降低肠道的氧化还原电位来限制需氧菌如大肠杆菌的增殖。

▸ 与甲烷杆菌存在互作并可能影响体重

不同细菌种属很可能通过代谢物转移进行相互作用。Christensenellaceae科和甲烷杆菌科的相互作用可能影响体重指数呈负相关

对来自10项独立研究的1821个样本进行了荟萃分析,证实了在科水平(Christensenellaceae科和甲烷杆菌科)和种水平(C.minuta和Methanobrevibacter smithii)之间均存在很强的正相关性

此外,发现了它们之间的物理和代谢相互作用。作为一种氢气生产者,C.minuta有效地支持了依赖氢气供应的M.smithii的生长。在共同培养时,C.minuta释放的氢气量足以确保M.smithii的生存力,与氢气过量的单一培养中相当。

反过来,M.smithii也能调节C.minuta的代谢,导致短链脂肪酸的产生从丁酸转向乙酸。根据观察到的乙酸盐产量的增加。除此之外,甲烷杆菌科的甲烷生产会导致碳损失宿主可用能量减少,这可能部分解释了该细菌与体重减轻之间的关联。

05
作为益生菌的依据

Christensenellaceae可能是一种高效益生菌药物的来源,可使许多患者群体受益,尤其是那些患有代谢紊乱炎症性胃肠道疾病的患者。我们在下面总结了C.minuta作为益生菌在人体健康中的一些作用

▸ 抗炎作用

C.minuta益生菌活性的所有潜在机制尚未完全了解;不过,已经取得了许多积极的进展。在一系列体外和体内实验中测试了C. minuta DSM 22607。首先,该细菌及其上清液均表现出强大的抗炎潜力,因为它们能够限制HT-29细胞中的IL-8产生,此外发现上清液还能抑制NF-kB信号通路

从9位捐献者身上分离并测试了 32 株新的C.minuta菌株,以确定最佳候选益生菌药物。他们在一系列实验中分析了这些菌株的抗炎和保护特性,并选出了5种主要候选菌株。五种候选菌株均在体外细胞模型中阻止TNF-α刺激后的NF-kB通路激活并诱导IL-10的产生。

在动物模型中,五种菌株中的两种显著改善了TNBC引起的炎症病变,并具有明显的局部抗炎作用

此外,还证明了C.minuta菌株在体外模型中刺激人源 PBMC 产生 IL-10的能力。

▸ 保护肠道屏障

其次,C.minuta还显示出保护 TNF-α 受损的 Caco-2 细胞中肠道屏障的能力。这些结果在二硝基苯磺酸(DNBS)和三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的结肠炎小鼠模型中得到了证实。

在这两项实验中,C.minuta表现出独特的抗炎特性保护结肠组织的效果与5-氨基水杨酸(5-ASA)一样有效。该细菌减少了宏观和微观化学损伤减少了结肠中的免疫细胞浸润(ICI),限制了氧化应激,并降低了促炎细胞因子的分泌脂质运载蛋白-2的表达。

▸ 能够产生乙酸盐、丁酸盐

实验还揭示了C. minuta的代谢作用,特别是其产生大量乙酸盐适量丁酸盐的能力。据报道, C.minuta可以同时产生短链脂肪酸(SCFA)中的乙酸盐和丁酸盐,而大多数微生物只能产生丁酸盐或乙酸盐其中一种。

▸ 抗肥胖能力

C.minuta DSM22607 的抗肥胖能力进行了研究。他们发现,每天施用2×10^9个C. minuta菌落形成单位(CFU)可防止喂食高脂饮食(HFD)的小鼠体重增加和高血糖,但不影响它们的食物摄入量

令人惊讶的是,食用益生菌菌株的动物和喂食正常食物的动物在体重增加方面没有统计学上的显著差异;然而,接受载体的HFD喂养小鼠体重增加明显且快速。这强烈表明C.minuta通过改变新陈代谢不是影响进食行为限制脂肪堆积

这些发现与对血清代谢标志物的观察结果相关,即高脂饮食小鼠的瘦素和抵抗素水平下降。C.minuta可能破坏了肝脏脂肪生成,这通过编码葡萄糖激酶的Gck基因表达降低来证明。

此外,益生菌菌株通过上调编码主要紧密连接蛋白的Ocln和Zo1基因,对肠道通透性具有强大的保护作用。这也可能有助于C. minuta通过限制由肠漏引起的全身炎症而发挥抗肥胖作用

▸ 改善糖尿病

进一步证实了C. minuta的有益作用及其在代谢过程中的关键作用的证据。使用两种Christensenella属菌株(C.minuta DSM 22607 和C.timonesis DSM 102800)治疗小鼠2型糖尿病,两种菌株均改善了许多代谢指标

管饲益生菌可降低血糖水平限制氧化应激促进受损胰岛和肝细胞的修复,并抑制肝脏和结肠中几种促炎细胞因子和 TLR4 的表达。

重要的是,用C.minutaC.timonesis治疗还上调结肠中的Zonula occludens-1和Claudin-1,从而加强肠道屏障。测试对象血清脂多糖水平下降支持了这一发现。这两种菌株还通过刺激胰高血糖素原的表达、增加血清胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平和限制肝糖异生,对代谢产生了重大影响。

总体而言,C.minutaC.timonesis改善了2型糖尿病的代谢过程并减轻了炎症反应

▸ 免疫调节作用

C.minuta能够通过调节肠道微环境影响宿主的免疫系统。研究表明,C. minuta能够促进Th17细胞的分化,这些细胞在维持肠道免疫耐受防御病原体入侵方面发挥着关键作用。

此外,C.minuta还可能通过与其他肠道共生菌的复杂相互作用,间接影响宿主的免疫系统。肠道微生物群落之间的相互作用是复杂的,C.minuta通过其代谢产物和分泌物,可以影响其他菌群的生长和功能,进而调节宿主的免疫反应。这种间接调节机制为宿主免疫系统提供了额外的调节途径。

最后,C.minuta宿主免疫系统的调节作用可能还与其在肠道中的定植能力有关。研究表明,C.minuta在人体肠道中具有较高的遗传性,这意味着它能够有效地定植并长期存在于宿主肠道中。这种定植能力可能是C. minuta发挥其免疫调节作用的基础。

▸ 增加有益菌丰度,改善肠道菌群组成

此外,Christensenella菌株通过增加许多有益微生物(如双歧杆菌Phascolarctobacterium)的丰度来改变肠道微生物群的组成

06

调节C.minuta的策略

调节C.minuta的策略可以通过多种途径实现,包括饮食调节益生菌和益生元的使用药物治疗以及功能性食品的摄入。

▸ 通过饮食调节C.minuta的策略

调节肠道共生菌C.minuta的一种有效方法是通过饮食。

研究表明,某些食物成分可以促进C.minuta的生长和活性。例如,高纤维食物,如全谷物豆类坚果和水果,可以作为益生元,为C.minuta提供必要的营养物质。这些纤维在肠道中被微生物发酵,产生短链脂肪酸,这些物质对C.minuta的生长至关重要。

此外,一些特定的益生元,如低聚果糖菊粉,已被证明能够特异性地增加C.minuta的数量

▸ 益生元和合生元的应用

益生元是指能够促进肠道内有益菌生长的非消化性食品成分,而合生元则是益生元和益生菌的组合。在调节C.minuta中,益生元合生元的应用是两个重要的策略。

益生元如多糖半纤维素果胶等,能够通过刺激C.minuta的生长增强其在肠道中的竞争力。合生元则结合了益生元和益生菌的双重优势,通过提供C.minuta所需的营养物质和直接补充C.minuta,更有效地调节肠道微生物群。

▸ 药物和功能性食品的作用

在某些情况下,药物功能性食品也可以用于调节C.minuta。例如,某些抗生素可以在必要时用来减少有害菌的数量,为C.minuta提供更好的生长环境。

功能性食品,如含有特定益生菌的酸奶补充剂,可以直接补充C.minuta,增加其在肠道中的数量。此外,一些植物提取物天然化合物也被研究用于调节肠道微生物群,包括C.minuta

主要参考文献

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从菌群代谢到健康影响——认识肠道丙酸和丁酸

短链脂肪酸这一词经常出现在谷禾的文章和报告中,那你真的了解短链脂肪酸吗?短链脂肪酸(SCFA)主要是肠道微生物群结肠内通过发酵碳水化合物(包括膳食和内源性碳水化合物,主要是抗性淀粉和膳食纤维)和一些微生物可利用的蛋白质而产生的。

短链脂肪酸主要是乙酸、丙酸和丁酸,在结肠中的浓度比大致为60-70%:20-30%:10-20%。这些代谢产物能够被宿主利用,尤其是丙酸丁酸,它们发挥一系列促进健康的功能。它们能被肠粘膜有效吸收作为能量来源,还能作为基因表达调节剂以及特定受体识别的信号分子,对宿主生理产生重要影响。近几年的研究还发现其能够调节免疫细胞发育抑制炎症

然而,三种主要短链脂肪酸——乙酸盐丙酸盐丁酸盐——它们在体内的功能组织分布不同,对宿主生理的影响存在显著差异。丁酸盐优先被肠粘膜用作能量来源,还具有抗炎特性,可增强肠道屏障功能粘膜免疫。丙酸盐有助于抵抗肝脏中的脂肪形成降低胆固醇、也有一定的抗炎和抗致癌作用。而乙酸在血液中浓度最高,可用作肝脏胆固醇和脂肪酸合成的底物,增加结肠血流量和氧气吸收,并通过影响回肠收缩来增强回肠运动

其次,它们与宿主蛋白(如丁酸和丙酸抑制组蛋白去乙酰化酶)和受体的相互作用也不同。因此,特别需要考虑这些短链脂肪酸的微生物来源。与此同时,饮食结构肠道生理变化如何影响这些脂肪酸的相对产量和在结肠中的浓度也是至关重要的。

本文将重点介绍丙酸盐丁酸盐,因为这两种短链脂肪酸被认为对健康有重要影响,包括丁酸预防结直肠癌,丙酸促进饱腹降低胆固醇。而乙酸是大多数肠道厌氧菌的主要发酵产物,也可由还原性乙酸生成,而丙酸和丁酸则由不同的肠道细菌群产生。

我们将探讨在人类结肠微生物群中已知的形成这两种短链脂肪酸的途径,以及各种饮食和环境因素对其产生的调节可能性。详细了解肠道微生物群的短链脂肪酸代谢及其生理功能对于制定个性化的健康营养方案是必不可少的。

丙酸盐和丁酸盐在结构来源生理功能以及对健康的影响方面存在一些差异。

▸ 结构上的差异:

丙酸盐(Propionate)含有三个碳原子,羟基(-OH)位于第二个碳原子上。

丁酸盐(Butyrate)含有四个碳原子,羟基(-OH)位于第四个碳原子上。

▸ 来源上的差异:

丙酸盐通常由肠道细菌通过发酵L-鼠李糖聚葡萄糖阿拉伯木聚糖D-塔格糖甘露寡糖昆布多糖等糖类物质产生。

丁酸盐可以通过肠道微生物群发酵富含抗性淀粉果聚糖的食物来增加,如菊粉马铃薯洋葱等。

▸ 功能上的差异:

丙酸盐在体内的主要功能是作为肝脏中糖原合成的前体物质,有助于调节血糖水平影响食欲

丁酸盐是结肠上皮细胞的首选能源,有助于维持肠道屏障,发挥免疫调节抗炎作用。丁酸盐还可以通过减少NF-kB信号传导和诱导凋亡来促进神经保护

▸ 对健康的影响:

丙酸盐的健康益处主要是调节能量代谢改善代谢综合征,可能对调节肠道菌群平衡也有积极作用,但其具体影响取决于个体的肠道菌群组成

丁酸盐对健康的影响更为广泛,包括维持肠道稳态、促进肠道屏障的完整性、刺激绒毛的生长、促进粘蛋白的产生。以及改善认知功能促进睡眠调节社交行为和在糖尿病中的潜在益处。

01
人体是如何产生丙酸盐以及主要参与的菌群

丙酸盐是许多生物(从细菌到人类)的代谢副产物,产生丙酸的代谢途径可分为三类。主要发酵途径将不同的碳源分解代谢为丙酸盐(图A);分解代谢途径则能将多种氨基酸降解为丙酸盐(图B);此外,通过与从丙酮酸或二氧化碳生成生物质前体相关的合成代谢途径也可以生产丙酸盐(图C)。

产生丙酸盐的代谢途径

doi.org/10.3390/fermentation3020021

肠道微生物通过发酵不可消化的碳水化合物产生的丙酸盐是体内丙酸盐的主要来源。下面将讲述肠道中丙酸盐通过发酵碳水化合物的三种主要产生途径以及参与这些途径的微生物

氨基酸降解生物合成途径相比,发酵途径不仅提供能量,还帮助消耗由糖分解代谢产生的还原辅因子。它们在能量产生维持氧化还原平衡中的作用,使这些途径能够与细胞生长相耦合。

能够产生丙酸盐的微生物种类

doi.org/10.3390/fermentation3020021

▸ 
丙二醇相关途径

• 鼠伤寒沙门氏菌和Roseburia inulinivorans在这一过程可以产生丙酸

丙酸盐在肠胃中的生成是由1,2-丙二醇(PDO)发酵菌PDO消耗菌组成的微生物联合作用的结果。已知一些生物体(如鼠伤寒沙门氏菌Roseburia inulinivorans)能同时进行这两种过程。

在二醇脱水酶和两种常与乙酸代谢相关的混杂酶(辅酶A依赖性醛脱氢酶磷酸转酰基酶和乙酸激酶)的共同作用下,PDO分解代谢为丙酸,同时生成一个ATP和一个还原辅因子。

然而,通过该途径产生丙酸取决于可用于其他细菌生长的碳水化合物,据报道岩藻糖鼠李糖丙酸的前体

通过1,2-丙二醇形成丙酸的微生物途径

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

霍氏大肠杆菌(E.hallii)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)虽然无法在岩藻糖或鼠李糖上生长,但仍然能够利用1,2-丙二醇产生丙酸和丙醇。此外,宏基因组研究表明,其他肠道厌氧菌,包括Flavonifractor plautiiIntestinimonas butyriproducensVeillonella spp. 也可能能够从这种底物中产生丙酸。因此,不同细菌之间中间体 1,2-丙二醇可能在脱氧糖生产丙酸中发挥重要作用。

▸ 丙烯酸酯途径

丙烯酸酯途径在消耗NADH的情况下,使乳酸在ATP中性条件下转化为丙酸。该途径存在于几种细菌中,包括丙酸梭菌(Clostridium propionicum)、埃氏巨球菌(Megasphaera elsdenii)和瘤胃普氏菌(Prevotella ruminicola)。

虽然多种底物可以分解为丙酸和乙酸,包括乳酸、丝氨酸、丙氨酸和乙醇,但葡萄糖发酵在这过程中似乎不会导致任何天然生产者产生丙酸,这可能是因为葡萄糖发酵不会触发启动循环所需的乳酸消旋酶的表达。

▸ 琥珀酸途径

琥珀酸途径主要存在于拟杆菌门厚壁菌门中,拟杆菌门的一些细菌从膳食碳水化合物生成丙酸,并且拟杆菌门的相对丰度与人类粪便中丙酸盐的相对水平相关。

• 琥珀酸转化为丙酸盐还需要维生素B12

琥珀酸是丙酸的前体,但在高pCO2(二氧化碳分压)和高稀释率等条件下,它可在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受到抑制的拟杆菌属培养物中积累。琥珀酸转化为丙酸还需要维生素B12,如果缺乏B12,琥珀酸可能无法转化成丙酸盐

人类结肠中的一些厚壁菌门细菌(例如Phascolarctobacterium succinatutens)能将琥珀酸转化为丙酸;其他革兰氏阴性菌通过琥珀酸途径(如韦荣氏球菌属)丙烯酸酯途径(Megasphaera elsdenii)将乳酸转化为丙酸盐。

▸ 氨基酸降解产生丙酸

缬氨酸苏氨酸异亮氨酸蛋氨酸的降解可导致通过丙酰辅酶A产生丙酸和ATP

由于氨基酸的合成和随后的分解代谢途径存在于多种微生物中,因此可以使用氨基酸合成代谢分解代谢途径的组合从葡萄糖生产丙酸

几种拟杆菌蛋白水解肽形成丙酸方面发挥重要作用。

苏氨酸的产生和分解代谢已在大肠杆菌中得到广泛研究,作为丙酰辅酶A的可能来源,可用于生产各种化学物质,包括丙醇、红霉素和3-羟基戊酸。此外,考虑到氧化还原和能量平衡,缬氨酸/异亮氨酸和苏氨酸途径的组合具有协同作用,可以略微提高丙酸产量

除此之外,可以利用丙酮酸经过柠檬酸途径产生丙酸,由于和菌群关联较小,在这就不展开描述了。

▸ 增加丙酸盐生成的底物

一些益生元等化合物可以影响丙酸盐的生产,不过由于浓度以及肠道微生物群落构成的不同,这些化合物的调节丙酸盐产生时具有一定差异。

• L-鼠李糖能够明显增加丙酸盐产量

L-鼠李糖或6-脱氧-L-甘露糖是一种天然脱氧糖。它存在于多种动物、植物和细菌多糖中。在短期体外实验中,L-鼠李糖已被证明能使丙酸产量增加四倍于乳果糖

在一项人体体内研究中也获得了类似的结果,其中受试者在三个不同的时间被给予25克L-鼠李糖乳果糖D-葡萄糖。摄入后24小时测量血清丙酸,L-鼠李糖的血清丙酸明显高于乳果糖或D-葡萄糖的血清丙酸。

一项长期研究也证实了L-鼠李糖诱导丙酸的作用,该研究结果表明,与摄入D-葡萄糖作为对照相比,摄入25克L-鼠李糖可显著提高人体28天内的血清丙酸水平

• 抗性淀粉有助于增加丙酸

抗性淀粉对淀粉酶降解具有抗性,但它会发酵成丁酸或丙酸。特别是,来自大米的抗性淀粉与丙酸产量增加有关。

研究了抗性淀粉在大鼠体内的发酵情况,饲喂抗性淀粉(630g/kg饲料)的大鼠的肝脏甘油三酯总胆固醇浓度显著低于对照组。与此同时,血清丙酸浓度也显著增加

• 菊粉对于增加丙酸和丁酸非常有效

菊粉属于果聚糖家族,主要由β-(2,1)连接的果糖基组成。它天然存在于菊苣菊芋等开花植物中。作为益生元,菊粉已被证明对增加丁酸和丙酸的产量非常有效。使用人体肠道微生物体外模拟研究了菊粉增加丙酸的效果

补充菊粉1周(5g/d)后观察到短链脂肪酸产生的代谢变化。较高浓度的短链脂肪酸源于丙酸和丁酸产量的增加

此外一项针对喂食菊粉(10%)的大鼠的体内研究也导致丙酸产量大幅增加,高达 58.4mmol/。

• 聚葡萄糖

聚葡萄糖是一种支链、随机聚合的多糖,主要由葡萄糖合成,在胃肠道上部不会被消化。使用结肠模拟器研究了这种底物对结肠微生物组成和代谢活性的调节作用。与对照糖木糖醇(8.3mmol/L)相比,短链脂肪酸产量显著增加,尤其是丙酸盐(22.9mmol/L)

• 阿拉伯木聚糖

阿拉伯木聚糖是许多谷物中发现的主要非淀粉多糖,是膳食纤维的一部分。

在体内研究中,比较了54只大鼠,这些大鼠分别喂食对照饮食(含710g/kg小麦)、阿拉伯木聚糖补充饮食(610g/kg小麦淀粉加100g/kg玉米阿拉伯木聚糖)和胆固醇补充饮食(不含或含2g/kg 胆固醇)。由于短链脂肪酸的积累,尤其是丙酸(摩尔百分比>45%),盲肠pH值从7降至6。然而,丁酸的产生不受影响

车前草是一种可溶性纤维来源,可提供与麦麸阿拉伯木聚糖相当的多糖。在一项大鼠体内研究中,比较了车前草(5%)对盲肠和结肠发酵的影响与麦麸 (10%) 的影响。研究发现,车前草发酵可产生更高的短链脂肪酸,尤其是盲肠和所有结肠中的丙酸更多

除此之外,D-塔格糖甘露寡糖昆布多糖等物质也可以增加人体丙酸盐的产生。

02
丙酸盐对人体健康的利与弊

丙酸盐已被证明具有抗脂肪形成降低胆固醇的作用。它还对体重控制进食行为有很强的影响。此外,有研究表明,丙酸和丁酸一样,对结肠癌细胞具有抗增殖作用

丙酸盐对健康的影响

doi: 10.1111/j.1753-4887.

然而,与结肠细胞用作能量来源的丁酸不同,丙酸在血液循环中的浓度较高。因此,丙酸的生物活性可能不仅限于结肠本身,还扩展到人体的其他部位。需要强调的是,了解体内结肠丙酸浓度或短链脂肪酸浓度不足以推断健康状况

▸ 影响肝细胞的脂质合成

肝脏的脂质合成包括将饮食来源的脂肪酸甘油转化为具有不同脂肪酸组成的胆固醇和甘油三酯。然后,这些肝脏脂质分子被结合到脂蛋白中,从而通过循环分布到各种组织中。

• 脂质合成受到短链脂肪酸的强烈影响

有趣的是,肝细胞中的脂质合成受到肠道纤维发酵产生的短链脂肪酸的数量和类型的强烈影响。丙酸盐已被确定在其中一些过程中发挥重要作用。

肝脏脂质合成的饮食调节早期观察显示,膳食纤维摄入肝脏脂质合成密切相关。这种影响的部分原因如下:1)粪便中胆固醇和胆汁酸从肠道排出的增加;2)胆固醇向胆汁酸的肝脏转化率较高;3)通过减少乳糜微粒的大小和降低胆固醇在乳糜微粒中的掺入来优化脂蛋白的外周代谢

• 降低血清胆固醇水平、抑制脂肪酸合成

短链脂肪酸作为微生物碳水化合物发酵的产物,在肝脏脂质合成中发挥着特定作用,已被证明在喂食大鼠时可降低血清胆固醇水平。对分离的大鼠肝细胞的体外研究表明,丙酸对脂肪酸合成有抑制作用,但对胆固醇合成没有抑制作用。

其他大鼠实验表明,加入纤维的饮食可降低肝和血浆胆固醇水平血浆甘油三酯中的胆固醇,而肝甘油三酯没有受到影响。

尽管这些研究的结果令人信服,但其他研究并不总是能够证实丙酸盐脂质代谢的抑制作用。例如,每天在面包中补充9.9克丙酸盐不会改变6名健康志愿者的脂质代谢,甚至会导致5名受试者的甘油三酯浓度升高

在另一项研究中,比较了丙酸盐对人和大鼠肝细胞脂质代谢的影响。发现浓度为0.1mmol/L的丙酸盐对大鼠乙酸盐合成脂质有抑制作用。然而,在人类肝细胞中,需要更高浓度的丙酸盐(约10-20 mmol/L)才能获得同样的抑制作用。该值比门静脉血中丙酸盐的浓度高100-200倍,表明大鼠模型不能完全外推到人类的情况。

▸ 作为影响饱腹感的分子

丙酸盐不仅具有降低胆固醇抗脂肪生成的作用,还可能通过刺激饱腹感来控制体重。已有研究表明,短链脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸)具有诱发饱腹感的作用。

• 丙酸盐影响肠道激素的形成进而影响饱腹感

现有证据表明,细菌调节肠道激素(如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY))的形成,是通过短链脂肪酸介导的乙酸、丙酸和丁酸的生理浓度,以及pH值从7.5降至6.0,会显著增加肠内分泌结肠细胞系STC-1中的胰高血糖素原和PYY。

GLP-1和PYY是刺激饱腹感的激素,由L细胞(主要位于回肠和结肠)响应营养摄入而释放。GLP-1促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖,同时控制肌肉细胞中的糖原合成;而PYY则减缓胃排空。相反,生长素释放肽刺激食欲,主要由胃中的P/D1细胞产生。

不易消化的碳水化合物,如低聚果糖、乳糖醇和抗性淀粉,通过调节肠道肽GLP-1、PYY生长素释放肽的产生,有效地诱导饱腹感,这一机制还涉及肠道微生物群落

• 丙酸盐对摄食行为有显著影响,诱导瘦素产生

在短链脂肪酸中,丙酸盐被重点研究作为一种饱腹感诱导剂,对能量摄入摄食行为有显著影响。人体和动物试验表明,丙酸盐给药(体内范围为130-930mmol/L,体外范围为0.01-10mmol/L)显著增强饱腹感并降低进食欲望

丙酸盐触发的饱腹感信号之一是瘦素,这是一种强效的厌食激素,通过中枢神经系统中表达的受体抑制食物摄入。研究显示,每天服用500µmol的丙酸盐几乎使小鼠血浆中的瘦素浓度翻了一倍

在另一项研究中,浓度为3mmol/L的丙酸在mRNA和蛋白质水平上诱导了人内脏脂肪组织中瘦素的产生。这些数据表明,肠道微生物群肥胖的调节作用可能部分由短链脂肪酸(特别是来自微生物碳水化合物发酵的丙酸)介导。

▸ 影响心脑血管健康

丙酸盐通过与肠道受体GPR 41和GPR 43(也称为脂肪酸受体FFAR2和FFAR3)相互作用,对心脑血管健康具有一些潜在的影响。

• 脑血管患者体内的丙酸盐含量较低

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谷禾的数据中发现,与健康对照相比,脑血管疾病患者中的丙酸盐含量较低,并且具有明显的统计学差异。因此丙酸盐的含量可能是影响心脑血管健康的一个重要指标。

• 较高的丙酸盐浓度患冠状动脉硬化风险较低

最近一项大型横断面研究表明血浆丙酸浓度冠状动脉疾病存在关联,较高浓度的丙酸盐较低的冠状动脉粥样硬(CAD)风险相关,且与已知的心血管风险因素无关。

如上所述,越来越多的实验数据表明,丙酸盐可能对高血压内皮功能障碍高胆固醇血症心血管风险因素产生有益影响。

▸ 丙酸盐在癌症中的潜在作用

短链脂肪酸对癌症(尤其是结肠癌)的影响已被广泛研究。丁酸能够调节基因表达,并对细胞凋亡细胞周期的关键调节因子产生影响。

几种机制促成了丁酸对基因表达的调节作用。这些机制包括组蛋白和非组蛋白的过度乙酰化以及DNA甲基化的改变,从而增强了转录因子对核小体DNA的可及性。

• 丙酸盐诱导结直肠癌细胞凋亡

在一项研究中,丙酸盐乙酸盐(浓度分别为26-40和9-16mmol/L)在人类结直肠癌细胞系诱导了典型的细胞凋亡迹象。这些迹象包括线粒体跨膜电位的丧失、活性氧的产生、胱天蛋白酶3加工和核染色质凝聚。

• 抑制结肠癌细胞系的生长

短链脂肪酸对结肠上皮细胞增殖具有矛盾作用。虽然这些阴离子刺激正常隐窝细胞,但它们抑制结肠癌细胞系的生长

丁酸盐丙酸盐也是诱导分化和细胞凋亡的最有效脂肪酸。因此,它们通常可以预防癌症的发展,尤其是预防结直肠癌。虽然丁酸比丙酸更有效,但它主要被结肠细胞吸收作为能量来源。相比之下,丙酸和乙酸盐进入血液循环的浓度比丁酸高得多,并且它们被肝脏大量吸收(约60%)。由于这些阴离子在肝脏中的浓度很高,它们很可能会影响肝癌细胞以及已知会导致肝脏转移的其他典型癌细胞,例如乳腺癌结肠癌

一项针对猝死患者的研究表明,外周血中的短链脂肪酸数量可以量化。因此,这种循环中的丙酸盐乙酸盐丁酸盐抗癌作用非常值得研究;例如,这种影响会在多大程度上延伸到小肠、大肠和肝脏之外,从而影响不同的组织?

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丙酸盐过高会有什么危害?

• 丙酸盐过量可能与阿尔茨海默病相关

最近的几项研究提供了丙酸盐阿尔茨海默病(AD)之间联系的证据。例如,分析了阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本,发现阿尔茨海默病患者的丙酸水平比健康对照者高出1.35倍。分析了轻度认知障碍者阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本,也发现AD患者的丙酸水平显著升高

几项啮齿动物研究也将粪便和循环中丙酸盐水平阿尔茨海默病联系起来。接受AD患者粪便微生物群移植的小鼠丙酸水平高于对照组。

此外,发现阿尔茨海默病小鼠海马体中的丙酸增加了1.23倍。也发现阿尔茨海默病小鼠前额叶皮层中的丙酸浓度显著高于野生型小鼠,6个月大的阿尔茨海默病小鼠粪便中的丙酸浓度也显著更高

• 丙酸血症的丙酸盐代谢异常

丙酸血症是人类最常见的有机酸代谢紊乱,是一种由丙酰辅酶A羧化酶基因缺陷引起的先天性代谢错误,丙酸过量且无法通过丙酰辅酶A转化。

丙酸血症患者的体内丙酸及其代谢物水平显著升高,会引起代谢性酸中毒血氨升高,可能还会诱导一些严重的并发症如脑损伤心肌病发生。

•有研究认为过多的丙酸盐可能导致肥胖和糖尿病

2019年哈佛大学公共卫生学院发表的一篇文献称:小鼠长期接触丙酸将导致肝细胞产生更多葡萄糖,形成高血糖症,这是糖尿病的一个典型特征。此外,研究人员还发现,长期服用丙酸盐剂量的小鼠,其体重会显著增加胰岛素抗性也会增大

还对14名健康人开展对照试验,受试者被随机分为两组,其中一组的餐食中添加1克丙酸盐,另一组添加安慰剂。结果显示,进餐后不久,丙酸盐组受试者血液中的去甲肾上腺素水平显著升高胰高血糖素等激素水平也有所增长。这表明丙酸盐可能会作为“代谢破坏者”,增加人类患糖尿病和肥胖症的风险

而这与前文丙酸盐会影响脂质合成与摄食行为相矛盾,因此,丙酸盐对人体的影响可能取决于其含量以及人体独特的肠道菌群结构代谢能力

内源性丙酸盐与外源性丙酸盐存在区别

内源性丙酸:指的是人体内部产生的丙酸,通常情况下,人体中的微生物能够在结肠中通过发酵未完全消化的碳水化合物来产生丙酸,这些丙酸对人体是有益的。

外源性丙酸:指的是从外部来源摄入的丙酸,比如通过食物摄入或作为补充剂。以及在一些药物中也可能含有丙酸盐。

★ 外源性丙酸盐摄入过多对代谢健康有害

但已经有各种研究表明,外源性地摄入和自体产生的丙酸作用并不一样,外来的丙酸对个体的许多代谢过程有不利影响

哈佛大学公共卫生学院的研究人员完成了一项实验,发现从食品中摄入的丙酸在短期内会导致高血糖、胰岛素偏高,而且长期摄入将会造成肥胖和胰岛素抵抗等更严重的症状。

我们通过口腔摄入含丙酸添加剂的食物后,会激活我们的交感神经系统,并促使体内胰高血糖素脂肪酸结合蛋白4等激素的升高。受到激素影响,肝糖原持续分解血糖升高。身体开始分泌更多胰岛素进行代偿降低血糖浓度,最终导致胰岛素抵抗和肥胖产生。

这项研究表明,自身产生的丙酸外界摄入的丙酸具有不同的功能,我们推测,这是因为从食物中摄入会极大地增加细胞和丙酸的接触,而细菌产生的仅仅只会局限在结肠部分

03
人体如何产生丁酸盐以及主要参与的菌群

在人体肠道中,丁酸由膳食纤维经细菌发酵产生,通过两种代谢途径。在第一条途径中,丁酰辅酶A被磷酸化形成丁酰磷酸,并通过丁酸激酶转化为丁酸。在第二条途径中,丁酰辅酶A的辅酶A部分通过丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶转移到乙酸盐,从而形成丁酸和乙酰辅酶A。其中丁酰辅酶A乙酸辅酶A转移酶途径占主导地位

对人类粪便微生物群的放射性同位素分析也表明,肠道中的大多数丁酸盐是由碳水化合物通过Embden-Meyerhof-Parnas(糖酵解途径)由乙酰辅酶A产生的。

• 少量的丁酸盐也可由蛋白质合成

除了碳水化合物,少量的丁酸也可以通过谷氨酸赖氨酸戊二酸γ-氨基丁酸途径由蛋白质合成。厚壁菌种也对氨基酸表现出高活性,特别是肠单胞菌(Intestinimonas AF211),它通过不同的途径将葡萄糖和赖氨酸发酵成丁酸

形成丁酸盐的微生物途径

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

碳水化合物通过糖酵解发酵为丙酮酸显示为绿色,从乙酰辅酶A形成丁酸盐显示为黑色,氨基酸发酵途径显示为蓝色(以中间体命名不同的谷氨酸途径),乳酸和琥珀酸发酵分别显示为紫色和粉色。

• 人结肠中的瘤胃球菌和毛螺菌是产丁酸的主力

除食源性丁酸,人体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生,而由胃和小肠产生的丁酸含量极低大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVaIV族,以及真杆菌属梭杆菌属

盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。在人的结肠中,厚壁菌门中的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)这两个主要科,以及包括丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和梭菌科(Clostridiaceae)在内的其他厚壁菌门物种,都发现了丁酸生产菌种与非生产菌种的交替存在。

但应注意,许多人类结肠的主要厚壁菌门(例如Blautia spp.、Eubacterium eligens、Ruminococcus spp.)缺乏从碳水化合物中生成丁酸的能力

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主,并且在成年时占总细菌群落的20%以上。在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中,大多数似乎属于毛螺菌科瘤胃球菌科。我们将简要介绍两个丁酸生产菌。

▸ 普拉梭菌

普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)是健康人类微生物群中最丰富的菌种之一,也是主要的丁酸盐生产者之一。它通过丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶产生丁酸,并消耗乙酸。

虽然F.prausnitzii菌株是专性厌氧菌,但在核黄素(维生素B2)和还原性化合物(如半胱氨酸谷胱甘肽)存在的情况下,低浓度氧气也能促进其生长。

氧气消耗会伴随丁酸形成的减少F. prausnitzii分离株在利用食物多糖(如淀粉和半纤维素)生长方面能力有限,但一些菌株可以利用菊粉和果胶衍生物,并且普遍利用糖醛酸。

• 肠道炎症患者产生丁酸会减少

F. prausnitzii炎症性肠病患者中很少见,尤其是克罗恩病,有证据表明它具有抗炎作用,因此引起了人们对其作为潜在治疗药物的兴趣。同样,据报道,Butyricicoccus pullicaecorum炎症性肠病患者中较少见,并且也可能具有治疗潜力。

注:其他瘤胃球菌科细菌也能产生丁酸,但人们对大多数此类生物知之甚少。关于Faecalibacterium prausnitzii,详见:肠道核心菌属——普拉梭菌(F. Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

▸ 毛螺菌科

直肠真杆菌(Eubacterium rectale)和密切相关的罗氏菌属(Roseburia)构成了产丁酸毛螺菌科的主要群体,它们具有相同的丁酰辅酶 A:乙酸辅酶 A 转移酶途径来生产丁酸,并且其丁酸合成基因的基因组组织也相同,从乙酰辅酶A到丁酰辅酶A

• 罗氏菌属通过代谢饮食多糖产生丁酸

在某些Roseburia菌株中,特别是在弱酸性pH值下,丁酸几乎是唯一产生的发酵酸,乙酸的净消耗通常伴随着丁酸的形成。一些其他菌株和物种除了产生丁酸外,还产生甲酸和乳酸。基因组分析表明,该群体具有相当大的利用饮食来源的多糖的能力,包括淀粉阿拉伯木聚糖菊粉,不同菌株和物种之间的差异很大。

其他拥有丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶基因的毛螺菌科包括Eubacterium halliiAnaerostipes hadrusCoprococcus catus、与分离株SS3/4和M62/1有关的未鉴定物种。

• 一些毛螺菌科细菌利用乳酸和乙酸来产生丁酸

某些毛螺菌科能够在乳酸和乙酸盐存在下生长并产生丁酸,其总净化学计量为4mol乳酸和2mol乙酸盐产生3mol丁酸 

这包括仅使用D-乳酸的物种Anaerostipes hadrus和能够利用两种乳酸异构体E. hallii

此外,双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的

人体肠道中的主要丁酸生产者

doi: 10.3389/fmicb.2022.1103836.

▸ 增加丁酸盐生成的食物

饮食对人体微生物群有显著影响,通过饮食干预显著改变细菌数量增加微生物多样性富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益,因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

• 高纤维饮食能够有效增加丁酸盐的生成

蔬菜、水果、豆类和全谷物,它们含有膳食纤维,可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法。因此,增加丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食

• 高脂、低纤维饮食不利于丁酸盐的生成

高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中,研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组,从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗

在低碳水化合物饮食(每天24克)和中等碳水化合物饮食(每天164克)4 周后,短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天399克)。具体来说,当碳水化合物摄入量减少时,丁酸盐浓度会降低

同时还发现,厚壁菌门细菌RoseburiaE.Rectale的密度与丁酸盐浓度之间存在联系,两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低

一些食源性物质产生短链脂肪酸的量

• 抗性淀粉

研究表明,从生马铃薯、高直链淀粉玉米和全谷物中提取的阿拉伯木聚糖中,含有高含量2型抗性淀粉的食物显著增加了丁酸盐的产量

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后,丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试,但只有当食用土豆中的抗性淀粉时,粪便中的丁酸总量才会显著增加

• 果聚糖(菊粉)

许多研究表明,菊粉可以增加短链脂肪酸的产量,包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而,链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖(如菊粉)更容易喂养产丁酸菌

也就说,抗性淀粉果聚糖(短链低聚果糖和长链菊粉)在肠道中发酵时会产生丁酸盐

富含抗性淀粉的食物:全麦面包、燕麦、大麦和糙米等全谷物;黑豆、红豆、绿豆等豆类;马铃薯、玉米、菊苣根、牛蒡根、魔芋根、亚麻籽。

富含果聚糖的食物:洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果。

需要注意的

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异,并且它们消化某些底物的能力不同,因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充,增加丁酸盐水平

04
丁酸盐在调节健康中发挥的作用

丁酸盐作为一种重要的的调节因子,是宿主-微生物串扰的关键介体。丁酸盐在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量,是肠道上皮细胞的主要供能物质

丁酸盐还与机体健康密切相关,对调节肠道健康修复肠道屏障、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长,如预防断奶仔猪腹泻、调节肠道菌群并增强其免疫力等。

▸ 为肠道细胞提供能量

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能。

• 丁酸盐为结肠细胞提供能量,细胞利于产丁酸盐细菌的生长

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名,像RoseburiaFaecalibacterium prausnitzii直肠真杆菌(E.rectale)等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料,作为回报,这些细胞有助于提供一个无氧环境,有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症,保持肠道细胞健康,并使肠道细菌保持健康。

▸ 促进肠道运动

实验研究表明,丁酸盐通过作为短链脂肪酸受体的配体和激活剂,诱导肠道激素肽YY介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺促进肠道运动

丁酸盐还可以通过上调Na+—H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻

▸ 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎抗癌功能

肠道内壁会保持低水平的炎症,以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制,但如果它被破坏,会导致氧化损伤,并可能在很长一段时间内导致癌症。

• 丁酸盐减少促炎细胞因子的产生

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

• 丁酸盐阻止结肠癌细胞的生长

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂,它实际上会改变基因表达,抑制细胞增殖诱导细胞分化或凋亡。因此,它可以阻止癌细胞的发展

有证据表明,结直肠癌(CRC)患者的微生物组图显示主要产丁酸菌属减少,包括罗氏菌属(Roseburia)、ClostridialesFaecalibacteriumLachnospiraceae科成员,而使用产丁酸的丁酸梭菌可有效减少癌细胞增殖并增强癌细胞凋亡

▸ 修复肠道屏障,防止肠漏

肠上皮细胞的屏障功能是重要的第一道防线,确保上皮层具有适当的通透性。研究发现丁酸盐能够修复和增强肠上皮细胞的屏障功能

• 丁酸盐上调粘蛋白的表达,增强粘液屏障

最新研究表明,丁酸对肠屏障功能具有保护作用。例如,丁酸能够上调粘蛋白2(MUC2)的表达。粘蛋白2是肠粘膜表面主要的粘蛋白,可增强粘膜层,从而限制有害物质通过肠道

• 丁酸盐对肠道屏障的影响可能具有浓度依赖性

此外,丁酸还能增加三叶因子(TFF)的表达,这是一种粘蛋白相关肽,有助于维持和修复肠粘膜。丁酸还调节紧密连接蛋白的表达,以降低细胞旁通透性。其中一种机制是通过激活单分子层中的AMP活化蛋白激酶。

体外模型研究表明,丁酸对肠道屏障功能的影响可能具有浓度依赖性。丁酸在低浓度(≤2 mM)时可促进肠道屏障功能,但在高浓度(5或8 mM)时可能通过诱导细胞凋亡来破坏肠道屏障功能

根据哺乳动物胃肠道中的生理浓度,目前体外模型中推荐使用的丁酸浓度为0-8mM。然而,考虑到大多数丁酸在结肠上皮中被代谢为能量底物,体内和体外模型中治疗剂量可能存在差异。

▸ 抗氧化能力

说起抗氧化,我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面,抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

• 丁酸盐增加谷胱甘肽,可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物的储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平,谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂,可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关),从而起到抗氧化作用

▸ 调节肠道免疫

• 维持厌氧环境,阻止有害菌生长

丁酸通过增强结肠细胞的氧消耗和稳定缺氧诱导因子(HIF)来维持结肠内的厌氧环境,而丁酸的缺失则会促进潜在有害细菌和分子的积聚,例如沙门氏菌大肠杆菌一氧化氮(NO)。

肠道中丁酸水平降低,这促进了肠道上皮氧合和鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)的生长,鼠伤寒沙门氏菌是食源性肠道炎症腹泻的已知病因。

• 影响免疫细胞迁移、粘附

除了营造无氧环境外,短链脂肪酸,尤其是丁酸盐,还可以作为免疫细胞趋化和粘附的调节剂。丁酸可以调节肠上皮细胞介导的中性粒细胞向炎症部位的迁移,并且这种作用是浓度依赖性的。

此外,丁酸在细胞增殖和凋亡中发挥作用。丁酸刺激细胞生长和DNA合成,并诱导细胞周期G1期的生长停滞。虽然低浓度的丁酸会增强细胞增殖,但高浓度的丁酸会诱导细胞凋亡

丁酸盐等短链脂肪酸可以在先天反应过程中通过影响巨噬细胞和粒细胞以及树突状细胞抗原呈递发生,也可能在适应性免疫反应过程中通过影响T细胞B细胞功能发生。

短链脂肪酸的免疫调节作用

doi: 10.1111/apt.14689.

▸ 影响代谢健康

• 对肥胖存在一定影响,但还不能完全确定

包括丁酸盐在内的短链脂肪酸可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY的释放,前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,后者降低食欲并减缓胃排空

短链脂肪酸还能减少所谓的“饥饿激素”——胃促生长素(ghrelin)的分泌;FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上,包括丁酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌

丁酸盐影响脂质代谢的机制

doi: 10.1093/advances/nmx009.

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统,交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加

然而,与丙酸盐一样,关于丁酸盐对食物摄入的影响,有相互矛盾的结果报道。

• 丁酸盐对控制血糖水平可能有潜在好处

研究发现,糖尿病患者糖尿病前期受试者丁酸盐水平降低

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中与游离脂肪酸受体(FFAR)FFAR2和FFAR3结合,调节肠道激素释放,如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

doi: 10.3389/fendo.2021.761834.

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时,胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖,所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放,表明对控制血糖水平防止体重增加有潜在的好处。

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丁酸盐过低会有什么危害?

丁酸盐过低可能会导致以下危害:

•肠道屏障功能受损:丁酸盐有助于维持结肠的“生理性缺氧”,并提供能量给结肠细胞,有助于维持肠道稳态。丁酸盐的减少可能导致肠道屏障功能受损。

•增加慢性疾病风险:变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少,并与许多慢性疾病有关,包括炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、2型糖尿病、肥胖等。

•神经炎症:丁酸盐具有抗炎特性,对大脑健康具有重要意义。丁酸盐过低可能导致炎症增加,影响大脑健康。

•睡眠问题:丁酸盐可能作为细菌源性促睡眠信号,丁酸盐过低可能影响睡眠,导致睡眠问题。

•肠道菌群失衡:丁酸盐过低可能导致肠道菌群失衡,因为变形菌门的扩张伴随着产丁酸盐细菌的减少。

•不利于肠道损伤修复:在轻微炎症或轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,而丁酸盐过少可能不利于溃疡的恢复。

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丁酸盐是越多越好吗?

丁酸盐并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长增加肠道的通透性

• 不同部位对丁酸盐的耐受阈值存在差异

胃肠道不同部位对丁酸盐的耐受阈值也存在一定差异胃和小肠对丁酸的耐受阈值低结肠和盲肠耐受阈值高

添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用),反而造成肠道炎症、菌群失调

• 肠道严重溃疡时丁酸盐可能加剧症状

更有意思的是,轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,在严重溃疡肠道部位添加,不利于溃疡的恢复,甚至加剧整个溃疡

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低,甚至只有正常粘膜组织的一半,主要是由于其转运载体氧化相关的酶活降低

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探索Omega-3脂肪酸:健康益处与营养补充

谷禾健康

随着国家卫生健康委发布2024版食养指南,以及前几天在上海举办的临床医学与营养食品论坛,越来越多的人开始重视日常膳食的营养与健康

而说到脂肪,很多人都会“谈脂色变”,想要避免脂肪的摄入,这其实是不正确的。脂肪作为人体必需的基本营养素之一,是不可缺少的。缺乏脂肪会导致人体营养不良激素失衡皮肤受损免疫力下降等一系列问题。

需要明确的是,并非所有脂肪都对健康产生相同的影响,它们之间存在着显著的差异饱和脂肪反式脂肪,常见于加工食品烘焙食品、油炸食品和一些红肉中,过量摄入这些脂肪可能会导致肥胖增加心血管疾病和其他健康问题的风险。

而相对优质的不饱和脂肪,对人体健康有着多方面的益处。例如Omega-3脂肪酸降低血液中的低密度脂蛋白,同时提高高密度脂蛋白水平,从而减少心血管疾病的风险。

2022年底,国家心血管病中心专家委员会心血管代谢医学专业委员会发布了《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识》,该共识全面、科学地呈现omega-3脂肪酸(高纯度鱼油)在心力衰竭、心肌病、高血压和猝死等多个方面的详细知识,为中国人群的omega-3脂肪酸在预防和治疗心血管疾病中的临床应用提供参考。

此外还具有支持大脑和神经发育产生抗炎作用、改善认知、抗忧郁、使皮肤更显年轻、调节视网膜健康等作用。

目前的研究认为功效范围从最不健康到最健康:饱和脂肪(SFA)<Omega-6不饱和脂肪酸<单不饱和脂肪酸 (MUFA)<Omega-3不饱和脂肪酸。

特别需要注意的是,人体不饱和脂肪酸Omega-6与Omega-3的比率可能是心血管疾病风险的重要标志。尽管都是人体所必需的重要不饱和脂肪酸,但是在对待炎症方面却展现出了截然不同的作用。Omega-6不饱和脂肪酸促进炎症的发生,引起身体的“失火”;Omega-3不饱和脂肪酸则恰恰相反,缓解并抑制炎症,从而预防重大疾病的发生。

可见他们两者的平衡是非常重要的。这种不平衡可能导致多种疾病,包括血栓形成、炎症、哮喘和炎症性肠病等。

肠道微生物群是我们消化系统中不可或缺的一部分,而不饱和脂肪酸作为一种重要的营养物质,其在消化和吸收的过程中必定有微生物的参与作用

已经有一些研究发现摄入Omega-3不饱和脂肪酸有助于恢复抗炎肠道微生物群,而健康和多样化的微生物群可以在一定程度上增加Omega-3不饱和脂肪酸的体内转化和代谢

鉴于不饱和脂肪酸对人体的重要性,以及其作为当前人们关心的重要营养素。本文将以Omega-3脂肪酸为例来讲述这类不饱和脂肪酸对人体的健康益处,可能存在的一些安全隐患。以及主要的饮食来源日常生活中该如何补充Omega-3不饱和脂肪酸。希望能够在人们日常饮食和临床补充中提供一定的帮助,以此来更好地针对自身情况调节膳食

01
不饱和脂肪酸是什么?

我们经常在一些食品或添加剂中听到富含不饱和脂肪酸,那么究竟什么是脂肪酸?什么又是不饱和脂肪酸呢?

脂肪酸是一类含有羧基的脂肪族化合物,通常存在于动植物的脂肪和油中。脂肪酸是构成脂肪分子的基本单元,你可以简单理解为脂肪是由许许多多的脂肪酸分子构成的。

脂肪酸在人体中起着重要作用,包括提供能量构建细胞膜合成激素帮助脂溶性维生素的吸收保护身体脏器等。

▸ 脂肪酸可分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸

脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和可分成两类:一类是分子内不带碳碳双键的饱和脂肪酸,如硬脂酸、软脂酸等;另一类是分子内带有一个或几个碳碳双键的不饱和脂肪酸,如亚麻酸、亚油酸、油酸。

饱和脂肪酸通常是固态的,而不饱和脂肪酸则通常是液态的。


饱和脂肪酸

饱和脂肪酸(Saturated fatty acid),指不含不饱和双键的脂肪酸。一般来说,动物性脂肪牛油、猪油比植物性脂肪含饱和脂肪酸多。但也不是绝对的,如椰子油可可油棕榈油中也含有丰富的饱和脂肪酸。奶制品(如奶油、奶酪和全脂牛奶)中也有较多的饱和脂肪酸。

一般较常见的饱和脂肪酸有辛酸、癸酸、月桂酸、豆蔻酸、软脂酸、硬脂酸、花生酸等。

▸ 过量食用饱和脂肪酸会增加心血管疾病风险

饱和脂肪酸摄入过多是导致血胆固醇三酰甘油低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高的主要原因,继发引起动脉管腔狭窄,形成动脉粥样硬化增加患心血管疾病的风险

根据世界卫生组织和其他健康机构的建议,应该适度摄入饱和脂肪酸,并将其与不饱和脂肪酸(如单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸)相结合,以维持健康的饮食平衡


不饱和脂肪酸

不饱和脂肪酸就是指含有不饱和键的脂肪酸,是构成体内脂肪的另一种不可缺少的脂肪酸。根据双键个数的不同,分为单不饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸二种。

▸ 单不饱和脂肪酸

单不饱和脂肪酸(MUFA)是一类含有一个不饱和键的脂肪酸,它们在橄榄油芥花籽油花生油等植物油中含量丰富。单不饱和脂肪酸的主要代表是油酸(ω-9脂肪酸),它在橄榄油中的含量可达84%以上。

油酸具有多种健康益处,包括降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平,提高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇比例,从而有助于预防动脉硬化。此外,单不饱和脂肪酸还具有抗氧化功能降血糖功能调节血脂功能降低胆固醇功能

▸ 多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸(PUFA)指含有两个或两个以上不饱和键的脂肪酸,根据双键的位置及功能又将多不饱和脂肪酸分为Omega-3系列和Omega-6系列。

Omega-3脂肪酸(Ω3)

需要注意的是,Omega-3脂肪酸并不单指一种物质,而是一组多不饱和脂肪酸。因其第一个不饱和键位于甲基一端的第3个碳原子上,故名Omega-3。

Omega-3脂肪酸主要有α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。

注:ALA是Omega-3脂肪酸的母体,可去饱和并延伸形成其他Omega-3脂肪酸。

omega-3多不饱和脂肪酸的化学结构

Omega-3必须靠食物来获取

Omega-3是一种对人体健康非常重要的不饱和脂肪酸,它对心脏健康大脑发育炎症反应有着重要作用。

Omega-3不饱和脂肪酸同时也是人体合成各种激素及内生性物质必要的营养素,但人体无法自行合成,因此必须通过饮食来获取。Omega-3主要存在于深海油性鱼类(如三文鱼、鲭鱼、沙丁鱼)和一些植物性食物(如亚麻籽、奇亚籽、核桃)中。

Omega-6脂肪酸(Ω6)

同理,不饱和键位于第六个碳原子上的脂肪酸,则称为Omega-6脂肪酸。Omega-6脂肪酸在人体内也至关重要,胆固醇必须与Omega-6的亚油酸(LA)相结合,才能正常运转和代谢人脑中的不饱和脂肪酸Omega-6和Omega-3各占一半

Omega-6不饱和脂肪酸的食物来源非常丰富,玉米、大豆等植物及其加工产品如炒菜离不开的玉米油、大豆油等植物油以及我们常吃的猪肉、牛肉、羊肉里,Omega-6不饱和脂肪酸的含量都不少。

Ω3与Ω6的平衡对于炎症至关重要!

尽管都是人体所必需的重要不饱和脂肪酸,但是在对待炎症方面却展现出了截然不同的作用。Omega-6不饱和脂肪酸促进炎症的发生,引起身体的“失火”;Omega-3不饱和脂肪酸则恰恰相反,缓解并抑制炎症,从而预防重大疾病的发生。可见他们两者的平衡是非常重要的

▸ 拓展:反式脂肪酸又是什么?

在生活中我们还能听到一些食品因含有反式脂肪酸而被认为是不健康的产品,反式脂肪酸(trans fatty acid,TFA)是含有反式非共轭双键结构不饱和脂肪酸的总称。

如果与双键上2个碳原子结合的2个氢原子在碳链的同侧,空间构象呈弯曲状,则称为顺式不饱和脂肪酸,这也是自然界绝大多数不饱和脂肪酸的存在形式。反之, 双键上两个碳原子结合的两个氢原子分别在碳链的两侧,其空间构象呈线性,则称为反式不饱和脂肪酸

与不饱和脂肪酸不同,反式脂肪酸往往对身体有许多危害。研究发现,反式脂肪酸与心血管疾病发生风险之间存在正相关关系。除此之外还会影响生育和胎儿发育降低记忆促进肥胖和血栓的形成影响神经行为

鉴于对人体的重要性,以及其作为当前人们关心的重要营养素。本文将具体讲述Omega-3不饱和脂肪酸对人体的健康益处,以及可能存在的一些隐患。

02
Omega-3脂肪酸的膳食来源以及在人体的转化

首先我们需要清楚的是,Omega-3脂肪酸包括了一类多不饱和脂肪酸,并不单单指一个物质。主要有α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。而ALA是Omega-3脂肪酸的母体,可去饱和并延伸形成其他Omega-3脂肪酸


Omega-3的膳食来源

▸ α-亚麻酸主要来自植物

α-亚麻酸(ALA)的主要来源是植物,主要集中在一些种子坚果以及植物油中。亚麻籽奇亚籽核桃蓝蓟籽油是ALA的良好来源,而红花油、向日葵油、玉米油和大豆油则富含亚油酸(18:2 ω-6)。

亚麻籽及其油通常含有45-55%ALA形式的不饱和脂肪酸。大豆油、菜籽油和核桃含有5-10%ALA形式的不饱和脂肪酸。

一些含有α-亚麻酸(ALA)的食物

▸ 深海鱼中含有较多的EPA和DHA

尽管人体能以ALA为前体合成EPA和DHA。然而,ALA生物转化为EPA和DHA的能力有限;因此,我们需要从饮食中摄取。

EPA和DHA最重要的饮食来源是油性深海鱼类(例如鲑鱼、金枪鱼、鲱鱼、沙丁鱼、鲭鱼)和海豹、鲸鱼等海洋哺乳动物的脂肪。除此之外,龙虾、雪蟹、扇贝、章鱼等动物也含有一定量的Omega-3脂肪酸。

一些含有DHA/EPA、ALA的食物

▸ 一些藻类和真菌也可以合成Omega-3

微藻和一些微生物(真菌)也含有Omega-3脂肪酸。据报道,海藻是生物圈中Omega-3脂肪酸(DHA)的主要生产者,许多藻类已被确定为DHA的来源

寇氏隐甲藻(Crypthecodinium cohnii)和裂殖壶菌(Schizochytriumsp)是DHA两个主要藻类来源,其含量分别占总脂肪酸的55%40%

Omega-3脂肪酸,特别是EPA和DHA,其实是由浮游植物合成,最终通过食物网转移并沉积到鱼类和海洋哺乳动物的脂质中。

注:最近,十八碳四烯酸(SDA)受到了关注,在饮食中补充SDA比补充ALA更能提高EPA水平。紫草科的植物,如玻璃苣、Echium vulgare和Buglossoides arvensis、大麻油和鱼类,都是SDA的良好来源。然而,SDA并不是人类饮食的主要成分。


Omega-3在人体的转化

Omega-3可以以乙酯(EE)、三酰甘油(TAG)、游离脂肪酸(FFA)或磷脂(PL)形式存在。研究人员表明,各种形式的Omega-3的消化和吸收高度依赖于膳食中的脂肪含量,这会增强胰酶的活性

膳食脂肪消化

Shahidi F,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2018

α-亚麻酸(ALA)被称为必需脂肪酸,因为人类不能从头合成ALA,植物性食品是ALA的主要膳食来源。尽管不能合成ALA,但人体可以通过进一步的去饱和和延伸过程来代谢它,这些过程被认为主要发生在肝脏中。

▸ ALA在人体可代谢转化成EPA、DHA

从膳食ALA合成其他Omega-3脂肪酸的代谢途径如图所示。SDA是从ALA合成的第一个代谢物,随后导致EPA、DPA和DHA的合成

从ALA合成Omega-3不饱和脂肪酸的代谢途径

Shahidi F,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2018

另一个主要途径涉及从亚油酸合成Omega-6不饱和脂肪酸,其中花生四烯酸是主要的最终产物

▸ 胰岛素和矿物质水平会影响转化率

由于人类饮食中的α-亚麻酸(ALA)水平通常低于亚油酸,因此Omega-6脂肪酸的血浆和细胞水平往往高于Omega-3脂肪酸

观察到,摄入ALA显著增加血浆和母乳中的EPA和DPA水平,而仅观察到DHA的轻微增加。另一项使用稳定同位素的研究表明,从ALA转化为EPA、DPA和DHA的效率分别为0.2%、0.13%和0.05%

该转化需要去饱和酶(Δ5和Δ6)、微粒体系统的延长酶以及过氧化物酶体中的氧化以缩短链。一份报告显示,胰岛素水平低以及蛋白质和矿物质(铁、锌、铜和镁)缺乏可能会降低Δ6去饱和酶活性,从而抑制亚油酸和ALA转化为Omega-6和Omega-3

▸ Ω6和Ω3对于许多激素的合成至关重要

Omega-6和Omega-3不饱和脂肪酸对于一些激素的合成至关重要,例如前列腺素(PG)、前列环素(PGI)、血栓素(TX)、白三烯、氢过氧四烯酸、羟基二十碳四烯酸等。

这些物质参与多种生理作用,包括促/抗炎促/抗血小板聚集血管舒张血管收缩免疫反应以及细胞生长和增殖

不同脂肪酸衍生的物质其功能有时相反

例如,源自花生四烯酸前列腺素的功能与源自 EPA的前列腺素不同。由花生四烯酸形成的PGE2和TXA2在血小板中产生,并通过有效的化学活性和血小板聚集促进炎症,并充当血管收缩剂

然而,EPA衍生的PGE和TXA仅起到血管扩张剂抗聚集剂的作用。因此,Omega-6和Omega-3不饱和脂肪酸在生理功能中起着重要作用,这种不平衡可能导致多种疾病,包括血栓形成、炎症、哮喘和炎症性肠病。

此外DHA已被证明是大脑灰质的主要成分,其磷脂形式已被证明是视网膜、睾丸和精子的主要成分。

03
Omega-3脂肪酸对健康的影响

作为一种重要的不饱和脂肪酸,Omega-3脂肪酸对我们的健康产生着深远的影响。它被认为是一种必需的营养物质,能够帮助维持心血管健康影响大脑和视力功能改善炎症、睡眠等。

了解Omega-3脂肪酸人体健康积极影响至关重要,跟着谷禾一起探索Omega-3脂肪酸如何成为我们健康生活的重要组成部分。


Omega-3脂肪酸的功效

• 维护心血管健康

Omega-3可以帮助降低心脏疾病风险。它们通过降低血液中的甘油三酯水平低密度脂蛋白(LDL)中不良胆固醇,减少血小板聚集(降低血栓形成风险)、降低血压同时提高高密度脂蛋白(HDL)中良性胆固醇量来实现这一点。这些作用共同帮助维护心血管系统的健康

• 抗炎作用

Omega-3脂肪酸可以通过影响炎症介质的产生来调节炎症反应。具体来说,它们能够减少前列腺素E2(PGE2)和白三烯B4(LTB4)等促炎因子的生成。

Omega-3脂肪酸还通过影响多种信号通路来发挥抗炎作用,包括抑制核因子κB(NF-κB)信号通路。

• 调节大脑健康

Omega-3脂肪酸,特别是DHA,是大脑和神经系统正常发育和功能所必需的,是构成脑细胞膜的成分,也是维护脑部健康的重要功臣。它对儿童大脑发育至关重要,有助于提高学习能力和注意力。在成人中,足够的Omega-3摄入量与降低认知衰退和阿尔茨海默病的风险有关。

• 眼部健康

DHA是视网膜的主要成分,对维持视力至关重要。Omega-3的摄入与降低年龄相关的黄斑变性风险有关,这是老年人失明的一个主要原因。

黄斑变性是指由于年龄、遗传、不良环境、慢性光损伤等各种因素的影响,使眼部视网膜处的黄斑发生萎缩,或代谢异常,导致患者出现视力异常的疾病。

• 抗抑郁和焦虑、消除偏头痛

研究表明,Omega-3可以帮助改善抑郁和焦虑症状。尤其是EPA,被认为在调节情绪和抗抑郁中起着重要作用。

Omega-3还能帮助抑制导致疼痛和发炎的“不良”前列腺素的分泌。它也能减少血液的粘度,以促进脑部的血液循环。这将会减少偏头痛的发作次数,亦能减低其严重程度和待续时间

• 使皮肤更显年轻

Omega-3能令皮肤均衡保湿及保持健康。它能强化围绕于每一个细胞周围的纤柔细胞膜,使细胞获得充足滋养,同时能有效地把细胞内的废物予以排除。它能使真皮层分泌出更强力的胶原和弹性纤维,帮助消除皱纹和细纹,并挺实渐呈松弛的皮肤。

• 改善睡眠质量

一些研究表明,Omega-3的摄入与改善睡眠质量有关,可能通过影响睡眠调节的神经传递物质激素实现。例如DHA,被认为可以调节褪黑素的产生。褪黑素是一种重要的睡眠调节激素,它帮助调整人体的生物钟和睡眠周期

此外,Omega-3脂肪酸还可能带来其他潜在健康益处。为了提供更有力的证据,谷禾综合了大量研究资料,探讨了Omega-3不饱和脂肪酸对各种疾病的影响,旨在帮助大家更深入了解Omega-3不饱和脂肪酸。

1

心血管疾病

由于高脂肪饮食,世界范围内的心血管疾病和相关死亡率越来越高。已经对Omega-3不饱和脂肪酸对主要心血管疾病的影响进行了大量研究,如心肌梗死、中风、先天性心脏病、心律失常、心房颤动、亚临床动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭、心源性猝死、瓣膜病外周动脉疾病

• 大量人群数据显示较高的Omega-3摄入量的心血管疾病风险较低

格陵兰岛、加拿大北部和阿拉斯加食用传统饮食的原住民,尽管膳食脂肪摄入量较高,但心血管疾病(特别是冠心病)死亡率远低于预期。饮食中的保护成分被认为是由于定期摄入鲸鱼和海豹肉、鲸脂和多脂鱼而含有大量的Omega-3不饱和脂肪酸

日本人的传统饮食也具有较低的心血管死亡率,这种饮食富含海鲜,包括富含脂肪的鱼类,有时还包括海洋哺乳动物,其中含有大量的EPA和DHA。从前瞻性和病例对照研究中积累的大量证据表明,西方人群中较高的EPA和DHA摄入量较低的心血管疾病风险相关。

• Omega-3降低心血管疾病风险的具体作用

Omega-3不饱和脂肪酸,尤其是DHA和EPA,通过改变脂质和止血因素(例如血小板聚集和出血时间)来降低心血管疾病的临床风险。

DHA已被证明具有抗血小板聚集降低三酰甘油作用和抗心律失常作用。在控制高脂饮食的多变量男性模型中,饱和脂肪酸血清水平较高冠心病风险增加相关,而Omega-3不饱和脂肪酸中DHA和DPA冠心病风险呈负相关

据报道,Omega-3不饱和脂肪酸还可以降低心脏对室性心律失常的敏感性延缓动脉粥样硬化斑块的生长(通过减少粘附分子表达和血小板衍生生长因子并具有抗炎作用)。降血压,并发挥抗血栓形成和低甘油三酯(空腹和餐后)作用,因此具有心脏保护作用。

Omega-3对心率和血压的影响归因于一氧化氮生成率的增加,减轻去甲肾上腺素血管紧张素II血管收缩反应增强血管舒张反应改善动脉顺应性

Ω3脂肪酸减少心血管疾病风险的机制

Bae JH,et al.Adv Nutr.2023

下图总结了Omega-3对心血管健康的生理影响:

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Shahidi F,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2018

• Ω6与Ω3的比率可能是心血管疾病风险的重要标志

此外,Ω6(亚油酸和花生四烯酸)与Ω3(EPA、DHA和亚麻酸)的比率被认为是分析心血管疾病风险的重要生物标志物。然而据报道,组织中的Ω3水平在心血管风险评估中可能比Ω6或AA/EPA比率具有更好的预后和诊断效用

对之前发表的文章进行了系统综述分析,了解Omega-3不饱和脂肪酸心血管健康的影响。谷禾将其整理在下图中。

Shahidi F,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2018

2

糖尿病

多项研究表明,补充Omega-3不饱和脂肪酸或鱼油对2型糖尿病具有有益作用。研究发现,食用Omega-3不饱和脂肪酸饮食八周后可增加老年人胰岛素敏感性,并显著降低血清C反应蛋白

• Omega-3对糖尿病的影响还存在争议

回顾了以前的一些研究,发现Omega-3不饱和脂肪酸2型糖尿病代谢综合征患者的血浆三酰甘油(TAG)水平有有利影响,但对总胆固醇、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖糖化血红蛋白水平没有直接影响

关于Omega-3不饱和脂肪酸在糖尿病胰岛素抵抗中的作用仍然存在争议。因此,需要进一步的临床研究来确定Omega-3是否影响人类糖尿病和胰岛素抵抗。

omega-3与糖尿病的研究结果总结

Shahidi F,et al.Annu Rev Food Sci Technol.2018

3

癌症

在过去的十年中,多项实验和流行病学研究表明,Omega-3不饱和脂肪酸可以降低患癌症的风险。

据报道,Ω3不饱和脂肪酸具有抗癌作用,而饱和脂肪酸Ω6不饱和脂肪酸可能会促进癌症的发展。Ω3不饱和脂肪酸已被证明可以影响多种类型的癌症,包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌和胃癌。此外,Ω3被证明可以提高化疗的疗效和耐受性

• Omega-3可能的抗癌机制

提出了一些关于Omega-3抗癌作用的分子机制:

(a)减少花生四烯酸衍生的类二十烷酸的生物合成,这导致对癌细胞的免疫反应炎症调节细胞增殖、细胞凋亡、转移和血管生成改变

(b)影响导致新陈代谢、细胞生长和分化变化的转录因子的活性

(c)改变雌激素的代谢活性,随后雌激素刺激的细胞生长减少

(d)自由基和活性氧产生的改变;

(e)调节胰岛素敏感性和膜流动性

据报道,Omega-3不饱和脂肪酸通过降低环加氧酶 COX-2和PGE2水平侵入并抑制肿瘤细胞生长,因此可以作为天然COX抑制剂。

此外,Ω6与Ω3的比率低于5被认为可减缓癌症进展。同时,增加Ω6的摄入量被证明会促进动物和人类患乳腺癌、前列腺癌和结肠癌

Ω6促肿瘤作用背后的机制包括脂质过氧化、17-β-雌二醇(E2)环氧化后产生致癌物,以及通过增强其他化合物(例如染色质)的基因毒性作用而产生致癌作用。

• 每天适当补充Ω3对癌症患者有积极作用

最近的一项研究表明,将Ω3与1α,25-二羟基维生素D3结合可显著增加乳腺癌细胞系的细胞凋亡。膳食补充Ω3不饱和脂肪酸、α-生育酚、亚麻酸、纤维和植物雌激素对乳腺癌患者具有积极作用。研究表明亚麻籽对乳腺癌患者具有抗增殖活性,并建议绝经前妇女每天摄入25克亚麻籽。

还有研究发现,使用Ω3作为接受放射治疗的头颈癌患者的营养补充剂,有助于他们通过增加蛋白质热量摄入来维持体重并耐受抗癌治疗,从而提高他们的生活质量

!

一些因素会影响Ω3对癌症的效果

某些因素可能会影响Ω3不饱和脂肪酸癌症的不一致结果:Ω3不饱和脂肪酸的来源类型(ALA、DHA或EPA)、形式含量的差异以及Ω6与Ω3的比率遗传因素,例如COX和脂氧合酶修饰基因的多态性。

需要更多的临床试验来找出针对特定癌症病理Ω3有效剂量和配方

4

阿尔茨海默病和认知能力

多项流行病学研究表明,较低的Ω3不饱和脂肪酸摄入量会增加认知能力下降或痴呆的风险,尤其是阿尔茨海默病

有足够的临床证据表明Ω3不饱和脂肪酸可以预防阿尔茨海默病。DHA是大脑中膜磷脂的主要成分,特别是在大脑皮层、线粒体、突触体和突触小泡中。

• 不饱和脂肪酸影响脑功能的机制

不饱和脂肪酸对脑功能的作用机制包括改变:

(a)膜流动性;

(b)膜结合酶的活性;

(c)受体的数量和亲和力;

(d)离子通道的功能;

(e)神经递质的产生和活动,以及信号转导控制神经递质和神经元生长因子的活动。

Omega-3不饱和脂肪酸可导致人体淋巴细胞增殖TNFα产生自然杀伤细胞活性以及白细胞介素IL-1 和白细胞介素IL-2产生减少

• 不饱和脂肪酸的缺乏会影响儿童神经系统

研究人员调查了317名足月婴儿的脐动脉和脐静脉 脂肪酸组成以及早期新生儿神经系统状况,并报告说,较低的胎儿DHA、花生四烯酸(AA)和必需脂肪酸水平会对早期产后神经系统状况产生负面影响。此外,早期新生儿缺乏不饱和脂肪酸可能导致亨廷顿舞蹈症、精神分裂症、高血压和成年后食欲信号增强

多项研究表明,必需脂肪酸,尤其是Omega-3不饱和脂肪酸的缺乏会导致注意力缺陷多动障碍 (ADHD)。而服用Omega-3不饱和脂肪酸可显著改善缺陷多动障碍儿童的生活质量、注意力集中能力、睡眠质量和血红蛋白水平

• Ω3脂肪酸的摄入对老年人的认知有益

摄入鱼类和Ω3不饱和脂肪酸已被证明对健康老年人具有积极的认知健康作用,而在考虑阿尔茨海默病患者时,补充Ω3还可以使患有记忆障碍轻度认知障碍阿尔茨海默病的老年人受益

5

抑郁症

据世界卫生组织称,抑郁症可能成为全球第二大疾病。多项流行病学研究表明,食用鱼类降低抑郁症风险相关。

• 早期发育时缺乏DHA会增加成年后患抑郁症风险

研究发现补充Ω3(EPA+DHA的混合物)对精神分裂症孕妇有积极作用。EPA已被证明可以作为一种抗抑郁剂,引起大脑结构变化,包括大脑侧脑室容量减少和神经元周转减少。

基于28项临床试验的荟萃分析研究提供的证据表明,EPA治疗抑郁症方面可能比DHA更有效。此外,早期发育过程中DHA的缺乏可能会影响中枢神经系统,并增加成年后患抑郁症的可能性。摄入或补充鱼油/Ω3不饱和脂肪酸已被证明可以保护青少年(15-25 岁)免受重度抑郁症

• Ω3脂肪酸作为抗抑郁药的机制

使用Ω3脂肪酸作为抗抑郁药的可能作用机制包括:

(a)调节炎症细胞因子的分泌,因为其可能会引发重度抑郁症的体征和症状;

(b)膜流动性增加,导致内皮细胞转运血清素(5-HT)增加;

(c)额叶皮质中DHA浓度增加,这可以增加多巴胺浓度和(多巴胺)D2受体结合;

(d)与神经元细胞膜受体和第二信使相互作用,导致情绪改变

然而,关于Ω3不饱和脂肪酸潜在抗抑郁能力的一些发现存在矛盾;因此,需要进一步的随机对照试验来研究使用EPA占主导地位的Ω3不饱和脂肪酸制剂的诊断或临床显著抑郁症患者

6

大脑、视觉发育、妇幼保健

• Omega-3不饱和脂肪酸对大脑发育至关重要

多项研究报告了膳食Omega-3不饱和脂肪酸对大脑发育的重要作用。膳食Ω3摄入量低增加产前或产后发育期间大脑花生四烯酸 (AA)/DHA的比例

该比率的变化减少了神经元迁移神经发生胚胎皮质板扩张、突触修剪、脑葡萄糖摄取和代谢的延迟,并导致谷氨酸和单胺突触功能受损

• Omega-3脂肪酸与孕妇及儿童健康相关

DHA是视觉系统中视网膜感光器皮质灰质重要结构成分怀孕期间补充DHA有助于视觉系统的成熟。在妊娠后半期,DHA在神经皮质组织和视网膜膜突触中迅速积累。

大量流行病学研究表明Omega-3脂肪酸孕期孕产妇健康儿童健康相关。Omega-3脂肪酸影响妊娠时长、出生体重、围产期抑郁妊娠高血压/先兆子痫产后神经发育、认知发育、自闭症谱系障碍、多动症、学习障碍、特应性皮炎、过敏和呼吸系统疾病等。

怀孕期间补充Omega-3脂肪酸已被证明与高等级立体敏锐度、词汇理解力、接受性词汇、言语智商以及从婴儿期到9岁的较高认知分数呈正相关

04
Omega-3脂肪酸与肠道微生物是否存在相互作用?

Omega-3脂肪酸作为一种重要的营养物质,被广泛认为对人体健康有益,而肠道微生物群则是我们消化系统中不可或缺的一部分。它们之间是否存在某种联系?让我们一起来了解下。


Omega-3不饱和脂肪酸与肠道微生物群的多样性相关

一项使用来自876名同时测得16S微生物组Ω3不饱和脂肪酸的数据研究表明,在调整混杂因素后,总Ω3不饱和脂肪酸DHA的血清浓度与微生物组α多样性(香农指数)显著相关

在调整膳食纤维摄入量后,这些关联仍然显著。对2型糖尿病患者进行的一项随机对照试验显示,与沙丁鱼饮食相比,2型糖尿病患者的厚壁菌门与拟杆菌门的比率显著下降

补充Ω3脂肪酸可以增加产短链脂肪酸细菌的丰度

健康志愿者补充8周的Ω3不饱和脂肪酸导致产生短链脂肪酸的肠道微生物群持续且可逆地增加。然而,发现微生物多样性缺乏显著变化,这与小鼠研究一致,其中α-多样性没有变化或只有微小变化

值得注意的是,短期饮食干预无法改变肠道微生物组的主要个体差异

总而言之,Omega-3不饱和脂肪酸可能通过影响肠道微生物组和连接肠道与脂肪组织、肝脏和胰腺的代谢物减轻高血糖和胰岛素抵抗。因此,补充Omega-3不饱和脂肪酸可能有助于通过肠道器官轴的有利变化恢复葡萄糖稳态


摄入Omega-3不饱和脂肪酸可以恢复抗炎肠道微生物群

膳食中摄入Ω3不饱和脂肪酸(例如DHA和EPA)可以改变肠道微生物群,但膳食补充剂的持续时间或改变肠道微生物群的剂量尚不清楚。多项人类和动物研究表明,DHA和其他Ω3不饱和脂肪酸摄入量的增加与有益肠道细菌的增加相关。

然而,这些研究不仅物种组成的变化不同,而且对生物体的功能益处也不一致。尽管如此,大多数研究表明,虽然参与者和DHA来源存在异质性,但更多的DHA摄入量增加细菌α多样性以及双歧杆菌等抗炎细菌的丰度,而促炎细菌的丰度则会减少

Ω3脂肪酸摄入量对肠道微生物群影响的研究

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Kerman BE,et al.Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2024

有助于抑制炎症因子

此外,补充DHA可恢复肠道屏障。在患有炎症性肠病的小鼠中,摄入DHA会特异性抑制促炎细胞因子促进血液中的抗炎细胞因子,并减少大脑中小胶质细胞的激活。

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来自喂食DHA的小鼠的粪菌移植表示,微生物群赋予移植小鼠抗炎作用。在一项针对HIV感染认知障碍参与者的研究中,摄入DHA24周并没有改善认知能力,尽管它对肠道微生物群有积极作用并降低了血清炎症标志物水平

总之,一些证据表明增加Ω3不饱和脂肪酸摄入量对人类和动物有恢复作用


拥有健康和多样化的微生物群可以弥补Omega-3不饱和脂肪酸的缺乏吗?

一项针对不吃海鲜的素食主义者和纯素食者的队列研究显示,尽管Ω3不饱和脂肪酸血液水平较低,但痴呆或认知能力下降的风险较低

居住在加利福尼亚州洛马琳达的人群,食用不含红肉、鸡肉或海鲜的植物性饮食较低的心血管疾病神经退行性疾病有关。

与吃肉的人相比,素食主义者的黄嘌呤组氨酸支链脂肪酸乙酰化肽神经酰胺长链酰基肉碱等代谢物的水平较低。而这些代谢物许多与胰岛素抵抗心血管风险增加炎症有关。

• 更稳定的肠道微生物有利于将ALA转化为其他Ω3脂肪酸

英国的一项前瞻性研究(196名杂食者、231名素食者和232名纯素食者)报告称,随着时间的推移,素食者和纯素食者中的Ω3不饱和脂肪酸水平保持稳定,这表明ALA的内源性转化为EPA和DHA可能足以在多年内保持Ω3不饱和脂肪酸水平的稳定。

植物性饮食产生这些有益效果的方法之一是促进肠道微生物组更加多样化和稳定。例如,与杂食动物相比,素食主义者和素食者的某些拟杆菌门数量明显更高纤维可以增加乳酸菌的丰度。植物性食物中富含的多酚可以增加肠道中双歧杆菌和乳酸菌的丰度,并具有抗炎特性。高植物纤维摄入量还支持纤维发酵成短链脂肪酸


肠道微生物群的组成能否改变对 Omega-3脂肪酸补充的反应?

我们推测,在海鲜摄入有限且DHA与EPA水平较低的群体中,对Omega-3脂肪酸的缺乏反应可能受到饮食习惯肠道微生物组成的影响。

• 多样而稳定的微生物群有助于缓解Omega-3摄入不足带来的负面影响

在摄入高纤维植物性饮食的人群中,多样而稳定的微生物组有助于促进抗炎状态,其丰富的短链脂肪酸、抗氧化剂和长链脂肪酸(如Ω6)可能补偿DHA或EPA水平低下的负面效应

相反,在缺乏Omega-3脂肪酸、偏好加工肉类、低纤维植物饮食和不健康生活方式的西方饮食背景下,较低的微生物多样性和菌群失衡可能促进炎症性疾病,如阿尔兹海默病(AD)的慢性炎症途径激活

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Kerman BE,et al.Curr Opin Clin Nutr Metab Care.2024

开展了PreventE4(NCT03613844)研究,这是一项针对365名根据APOE4基因型分层、认知正常个体进行的为期两年的2克DHA与安慰剂对照的随机双盲试验。

PreventE4的主要目标是补充DHA六个月后,根据APOE4基因型,脑脊液(CSF)DHA水平的变化。次要目标包括脑成像结果的变化,而探索性目标则包括在基线、干预后6个月和24个月时评估的肠道微生物组及脑脊液和血浆的代谢组指标。研究人员预期,DHA补充将通过肠道微生物组成代谢组的变化,部分解释对脑脊液DHA水平、成像和认知结果的影响。

• 补充Ω3脂肪酸有助于微生物群更健康、多样化

DHA补充将把西方饮食诱导的微生物表型转变为更健康、多样化的微生物群,这将与脑脊液DHA水平的显著提升、血浆和脑脊液中炎症标志物的降低以及成像和认知测量的改善相关联。

相比之下,DHA补充后未发生变化的西方饮食微生物表型可能不会对DHA补充产生有益反应。

最后,尽管Ω3/Ω6水平在血液和脑脊液中有所提高,但在基线时就拥有多样化和健康微生物群的个体可能只会显示较小的临床结果变化

05
补充Ω3脂肪酸可能存在的安全隐患

Ω3脂肪酸,作为一种对人体至关重要的脂肪酸,它在维持人体健康方面扮演着极其重要的角色。这种脂肪酸不仅对心血管健康有益,还能在许多其他方面促进身体健康,如改善大脑功能降低炎症等。

然而,任何物质的摄入都应当遵循一个基本原则,那就是“过犹不及”。正如所有营养素一样,Ω3脂肪酸也需要适量摄入。既不应该摄入过少,以免身体无法获得必要的营养支持,也不应该过量摄入,因为这可能会导致一些不良的健康影响


Omega-3脂肪酸与出血

Omega-3脂肪酸可能会影响血小板功能减少血小板计数和反应性,延长出血时间,并增加抗凝剂与促凝代谢物(分别为前列环素和血栓素)的比例。

除了融入血小板膜外,Omega-3脂肪酸(EPA和DHA)还与花生四烯酸竞争代谢转化环氧合酶脂氧合酶途径,从而降低血栓素A2的产生。

血小板功能的调节取决于 EPA 和 DHA 的剂量,主要发生在剂量大于 2 克/天时。这些影响似乎主要是由 EPA 的作用介导的。由于这些影响,有人担心长链 omega-3 PUFA,尤其是高剂量使用时,会不利地促进出血并延长出血时间。

• 当前的研究还没有发现Omega-3和失血过多存在相关性

关于Omega-3脂肪酸可能导致出血过多的可能性,一项研究汇总了来自19项精心设计的临床试验的证据,这些患者接受了重大手术(冠状动脉搭桥术、颈动脉内膜切除术和股动脉插管术)。

根据这些数据,得出的结论是,无论是单独使用EPA/DHA还是使用抗血栓/抗血小板药物治疗的患者,长链Omega-3脂肪酸都不会增加临床上显著出血的风险。

2018年的出版物报告了之前未发表的8项肠内营养临床试验数据,其中包括鱼油作为Omega-3脂肪酸的来源;这些试验针对不同的患者组(N=600名患者)提供了不同剂量的 EPA+DHA(1.5-10.2 克/天),持续时间不同(8天至52周)。Omega-3不饱和脂肪酸对凝血参数没有影响,并且Omega-3不饱和脂肪酸组和安慰剂组在出血事件方面没有差异

Omega-3不饱和脂肪酸增加出血是理论上的考虑;然而,可能还需要更多的人体临床试验来证明其安全性,以打消人们的顾虑。


Omega-3脂肪酸与心房纤颤

一些临床试验表明,Omega-3脂肪酸可能与患房颤(AF)的可能性增加有关,特别是对于心血管风险高血脂升高的人群。

一些试验提供了不同剂量和不同配方中Omega-3脂肪酸对房颤的影响,较高的Omega-3脂肪酸补充可能会增加房颤的风险

基线时没有心血管疾病癌症心房纤颤的参与者被随机分配接受840毫克/天Omega-3 不饱和脂肪酸(460毫克EPA和380毫克DHA)或橄榄油作为安慰剂。5.3年后,两组之间的房颤事件发生率没有较大差异(3.7%与3.4%)。

然而,使用较高剂量的Omega-3不饱和脂肪酸的试验发现,房颤风险增加。例如,每天3.2克EPA+DHA作为游离脂肪酸的治疗导致3.5年后发生心房纤颤的可能性更高(2.2%对比1.3%)。

在REDUCE-IT实验中,与对照组相比,随机接受每天近4克纯化EPA乙酯的患者在中位4.9年后发生房颤的风险显著增加。OMEMI 试验中约1.6克/天的Omega-3脂肪酸(930 毫克EPA和660毫克DHA)中间剂量也导致治疗组与安慰剂相比发生更多房颤

包括2012年至2020年间发表的7项随机对照试验。在81210名患者中,72.6%参加了每天测试≤1g Omega-3不饱和脂肪酸的试验,27.4%参加了每天测试>1g Omega-3不饱和脂肪酸的试验。随访时间为4.9年。使用较高剂量的Omega-3脂肪酸与房颤风险增加相关

因此,大多数最近试验的荟萃分析表明,Omega-3不饱和脂肪酸可能会增加房颤的风险,特别是在高剂量使用时。

最近的研究认为,Omega-3不饱和脂肪酸对房颤的影响是U形的:中等剂量时它们会降低房颤风险,但高剂量时会增加风险。


补充Omega-3不饱和脂肪酸的建议

鉴于Omega-3不饱和脂肪酸改善心血管的能力,2019年,美国心脏协会更新了之前的建议,即每天使用2-4克EPA+DHA来降低甘油三酯。

作为单一疗法或作为其他降甘油三酯疗法的辅助疗法。欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会发布了《血脂异常管理临床实践指南》的更新版,特别建议“在患有甘油三酯的高危患者中尽管使用他汀类药物治疗,但其水平在1.5至5.6mmol/L(135–499 mg/dl)之间,Omega-3不饱和脂肪酸应考虑与他汀类药物一起使用。”

美国脂质协会声明称,“对于年龄≥45岁患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者,或年龄≥50岁患有糖尿病且需要药物治疗且有≥1个额外危险因素的患者,空腹甘油三酯为135至499 mg/dl高强度或最大耐受他汀类药物治疗,建议使用Omega-3不饱和脂肪酸降低ASCVD风险”。

美国心脏协会重申了之前对心血管疾病患者使用EPA+DHA的支持并扩展它,指出对于患有流行性冠心病(例如近期发生心肌梗死)的患者的建议基本保持不变:对于这些患者来说,补充Omega-3不饱和脂肪酸治疗是合理的。即使该临床人群的冠心病死亡率可能略有下降(10%),也可以证明采用相对安全的疗法进行治疗是合理的。

Omega-3可以通过饮食和补充剂获得。饮食来源主要包括富含Omega-3的鱼类,如三文鱼、鲭鱼、鲑鱼和金枪鱼。对于不常吃鱼或希望通过补充剂摄入Omega-3的人,可以考虑鱼油补充剂藻油补充剂(适合素食者)或亚麻籽油补充剂

定期检查健康状况,特别是心血管健康指标血脂水平,可以帮助评估Omega-3补充的效果,并根据需要调整摄入量

06
结语

Omega-3脂肪酸,作为一类不饱和脂肪酸,主要包括α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),对人体健康具有重要影响。

许多研究已经证明,Omega-3脂肪酸对心血管健康具有显著益处,能有效降低心血管疾病的风险,包括降低血压减少甘油三酯水平及抑制炎症

此外,Omega-3脂肪酸对大脑健康也至关重要,特别是DHA,它是大脑结构的重要组成部分,对维持认知功能预防认知衰退有重要作用,还能在一定程度抗抑郁

在孕妇和婴儿的营养中,Omega-3脂肪酸对神经系统的发育同样不可或缺,还有助于提高视力认知能力的发展。

尽管Omega-3脂肪酸的健康益处众多,但它们在人体内不能自主合成必须通过饮食来获取。这就需要通过富含Omega-3的食物如三文鱼、鲭鱼、鲑鱼和沙丁鱼深海鱼类;此外,亚麻籽、奇亚籽、核桃以及高品质的亚麻籽油藻类油也是优质的植物性Omega-3来源,或是通过补充剂来确保足够的摄入量。

Omega-3不饱和脂肪酸肠道微生物群的多样性相关,足量的Omega-3有助于抑制炎症因子修复肠道屏障,同时更稳定健康的肠道微生物有利于将α-亚麻酸转化为Ω3脂肪酸维持Omega-3的稳定水平,增加健康益处

需要注意的是,补充Omega3脂肪酸时也应适度适量,无论是饱和脂肪酸还是不饱和脂肪酸,如果摄入量超过了人体的能量需求,多余的脂肪酸就会在体内转化为脂肪储存起来,导致人体肥胖,以及可能存在的一些未被发现的隐患,重要的是根据每个人自身的需求来制定精准的日常膳食

主要参考文献

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肠道核心菌属——双歧杆菌,你最好拥有它

谷禾健康

双歧杆菌

双歧杆菌属Bifidobacterium)是放线菌门严格厌氧的革兰氏阳性多形性杆状细菌。末端常常分叉,故名双歧杆菌。是人和动物肠道的重要核心菌群和有益生理菌群,也是母乳喂养婴儿中发现的第二大菌。

肥胖、糖尿病和过敏等各种疾病都与生命各个阶段的双歧杆菌数量减少有关。双歧杆菌有助于改善消化问题,抗菌和病毒、抗炎、改善血糖控制,降低血脂水平,提高免疫力,表现出抗氧化活性,有助于预防湿疹,缓解压力和过敏

从代谢的角度来看,该属比较典型的特征是单糖的分解代谢(即所谓的果糖 6-磷酸途径),主要发酵葡萄糖产生乳酸和乙酸和少量乙醇

重要的是,双歧杆菌产生硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、维生素 B6和维生素 K。可能还具有合成叶酸、烟酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)的能力。双歧杆菌代谢产物还包括γ-氨基丁酸 (GABA)和生物素。比如青春双歧杆菌是人体肠道微生物群中 GABA生产的关键成员。

by Kateryna Kon

食用双歧杆菌食品可以通过降低胃 pH 值(促进矿物质的电离,这是矿物质的吸收所必需的)来提高某些矿物质的生物利用度,包括钙、锌和铁

多种因素会导致人体肠道内双歧杆菌变化

导致减少的因素包括:

  • 年龄(年龄增加)
  • 饮食(精制碳水化合物,如白面包、糖果、糕点,加工食品等,缺镁铁饮食、高脂肪饮食)
  • 疾病(肠病,炎症,代谢性疾病)
  • 生活方式(缺乏运动、过度使用抗生素、酗酒等)
  • 其他因素(比如感染,菌群失衡)

增加双歧杆菌的因素包括:

补充益生菌:可以通过食物或药物的方式补充益生菌,可以增加肠道内双歧杆菌。

发酵食品:多吃发酵食品,如酸奶、奶酪、泡菜,适量葡萄酒等,可以增加肠道内双歧杆菌。

增加特定膳食补充剂,比如低聚果糖,抗性淀粉,白藜芦醇、镁、绿茶、水苏糖,杏仁/杏仁皮、岩藻多糖、大麦、菊芋、阿拉伯木聚糖、菊粉等

多样性饮食,摄入足够的蔬菜、水果、豆类和全谷物,定期摄入奶制品。

合理运动和良好睡眠,清洁的水源等

存在于不同生态位的双歧杆菌物种与其宿主之间有不同的生态关系

  • B. scardovii存在于人类血液中,已经报道了由B. scardovii引起的几种类型的感染。
  • 齿双歧杆菌是口腔最常检测到的双歧杆菌种类,约占从龋齿病变中分离出的可培养细菌的8%。
  • 肠道中的双歧杆菌大部分是对人体健康有益处的,但是在临床上偶有报道称在免疫功能低下的宿主和肠道屏障受损的宿主中具有“败血症样图像”的侵袭性,并讨论了双歧杆菌菌血症如何可能是细菌从肠道转移到血液或其它部位的结果。

抗生素敏感性

药敏实验显示双歧杆菌对多种抗生素敏感,如氯霉素、四环素、红霉素等,但对氨苄青霉素、庆大霉素、痢特灵、丁胺卡那霉素、新霉素、环丙沙星等抗生素耐受。

应用

目前双歧杆菌制剂已经广泛应用于保健食品、医药等领域。比如双歧杆菌药品、双歧杆菌与药成分搭配的保健药品、双歧杆菌与双歧因子搭配的保健食品以及双歧杆菌与寡糖、葡萄糖酸、精氨酸配合,对青春双歧杆菌有选择的增殖作用,发挥特有的免疫赋活功能等。

开发价值

未来还可能扩大双歧杆菌利用面,促进双歧杆菌向多元化方向发展。比如双歧杆菌富含B族维生素,该菌的代谢产物富含(L+)乳酸和一些酶类,可用来生产微生态护肤品或其他化妆品。除用于特定保健食品和医药外,在畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,也大有开发价值。

通过补充益生菌或益生元调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。但是双歧杆菌介导的健康益处双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。

这体现在具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。

本文主要讨论和介绍双歧杆菌的菌属特性,生态代谢特征,对人体的健康特性以及影响双歧杆菌在体内定植的主要因素。

—正文—

01
全面认识双歧杆菌

发现历史

双歧杆菌属于放线菌目,双歧杆菌在细胞壁类型上与其他放线菌(如链霉菌和诺卡氏菌)是分开的;双歧杆菌被指定为具有 VIII 型细胞壁(鸟氨酸浓度相对较高)。

属水平

双歧杆菌Bifidobacterium)于 1899 年首先由 Tissier 从母乳喂养婴儿的粪便中分离出来,并命名为Bacillus bifidus

然而,由于它们与乳杆菌相似的形态和生理特征,在 20 世纪的大部分时间里它们被归类为乳杆菌属的成员,直到最近才被认为是和乳杆菌不同的属

种水平

随着鉴定方案的技术改进和微生物系统学信息的扩展,该属中已定义物种的数量已经稳步增加。

Bergey 的系统细菌学手册(1986) 鉴定了 24 种不同的双歧杆菌。在这些物种中,被认为主要起源于人类的类型有以下种:

B.bifidum、B.longum、B.infantis、

B.breve、B.adolescentis、B.angulatum、B.catenulatum、B.pseudocatenulatum 、B.dentium 。

大多数这些物种在人类结肠中占主导地位,随后可以在粪便和污水中找到。

在2004共列出了 33 种双歧杆菌;大多数新添加的物种都是从动物来源中分离出来的。

截止2020年已在该菌属在分类学上已鉴定出 78 个种和 10 个亚种,而且这个数字每年都在上升。

简介和适宜生长条件

双歧杆菌是革兰氏阳性、不运动、过氧化氢酶阴性、不形成孢子和非还原细菌的多样化菌属。是厌氧菌和多形性细菌,具有单细胞、链、聚合物形、V 形或 Y 形或栅栏形等多种排列方式。

适宜生长条件

人源双歧杆菌的最适生长温度为 36 至 38 °C,而动物源双歧杆菌的最适生长温度为 41 至 43 °C。但蒙古双歧杆菌和嗜冷双歧杆菌除外,它们分别可以在 15°C 和 8°C 下生长;最高生长温度为 43–45°C,但嗜热双歧杆菌除外,其最高生长温度为 49.5°C。

双歧杆菌的最适生长 pH为 6.5–7.0。pH 值低于 4.5–5.0 或高于 8.0–8.5 时不会一般发生生长。嗜热双歧杆菌除外,它可以在 pH 4.5 下生长或 pH 8.0–8.5 下不生长。

双歧杆菌菌落与乳酸菌易混淆

在琼脂平板上,双歧杆菌的菌落与乳酸菌(尤其是乳酸杆菌)的菌落非常相似,容易混淆,经常被错误地称为乳酸菌的一员;然而,双歧杆菌与发酵食品生产中使用的传统乳酸菌都没有密切关系。

与乳酸菌相比,双歧杆菌的耐酸性较差,它们的生长不能称为“兼性厌氧”。双歧杆菌确实会通过碳水化合物的发酵产生乳酸,但通常产生的乙酸量高于乳酸,并且所使用的分解代谢途径不同于乳酸菌所采用的同源发酵和异源发酵途径。

乳杆菌的 DNA 的平均(G+C)mol%约为 37%,双歧杆菌的平均值约为 58%。

双歧杆菌通常在哪里定植

它们是正常人类和动物肠道菌群的天然居民,并且已经从六个不同的生态位中分离出来,双其中三个与人类和动物肠道环境直接相关:例如人类肠道、动物肠道(牛、兔、鼠、鸡和昆虫)和口腔,而其他(污水、血液和食物)可能是胃肠道污染的结果。

从不同生态位分离出来的双歧杆菌物种表

doi.org/10.2217/fon-2019-0374

不止是益生菌,还有致病性

通常在我们的认知中,双歧杆菌是益生菌,但实际上,双歧杆菌与其宿主之间可以建立不同的生态关系,从机会性致病相互作用(例如齿双歧杆菌)到共生甚至促进健康的关系(例如双歧双歧杆菌和短双歧杆菌)。

在已知的促进健康的菌群中,双歧杆菌代表了最主要的群体之一,一些双歧杆菌物种通常被用作许多功能性食品中的益生菌成分。

动物双歧杆菌已被证明是在冷藏条件下保持活力的双歧杆菌物种中最顽强的物种之一,并且一些菌株已被证明可以为人类带来健康益处,但动物这个名称在暗示对人类有益方面并不易于使用,尤其是老鼠粪便作为原始来源。

在当前的文献中,人们越来越意识到双歧杆菌的潜在致病性。双歧杆菌的致病潜力尚不清楚;有报道称在免疫功能低下的宿主和肠道屏障受损的宿主中具有“败血症样图像”的侵袭性

双歧杆菌的促炎作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

先前的研究表明,最常见的引起双歧杆菌感染是长双歧杆菌和齿双歧杆菌。在儿科和成人菌血症病例中,无论是否使用过益生菌,公认的菌种是婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌和齿双歧杆菌(在较早的文献中称为埃里克森双歧杆菌)。

已经报道了由双歧杆菌引起的几种类型的感染。偶尔的感染发现还包括B. scardovii

在一项研究中,从无菌场所分离出的 15 种推定的双歧杆菌分离株或大量存在的双歧杆菌被鉴定到物种水平,鉴定出四种:A. omnicolens、B. breve、B. longum、B. scardovii ,来自胃肠道或泌尿生殖道,B. breve来自血液。Scardovia wiggsiae 是一种新物种,与严重的幼儿龋齿有关。

在血培养分析中,双歧杆菌约占厌氧血培养分离株的 0.5-3%,截至 2015 年,文献中仅报道了 15 例成人双歧杆菌菌血症,因此,双歧杆菌还是相对安全的。

代谢特征

双歧杆菌属属于放线菌门、放线菌纲(高 G+C 革兰氏阳性菌)、双歧杆菌目和双歧杆菌科

产生B族维生素

双歧杆菌可产生硫胺素、核黄素、维生素 B6 和维生素 K。还有报道称它们具有合成叶酸、烟酸和吡哆醇的能力。这些维生素B复合物在人体中被慢慢吸收。

产生乳酸

关于含有双歧杆菌的发酵乳的营养特性的现有信息表明,与非发酵乳相比,它们的残留乳糖含量较低,游离氨基酸和维生素含量较高。它们优先含有(+)-乳酸[双歧杆菌除乙酸外还产生(+)-乳酸,而乳酸菌产生(−)-乳酸],更容易被人体代谢。这对于 1 岁以下的婴儿尤为重要,因为在这些婴儿中代谢性酸中毒可能是一个问题。

所有与人类有关的物种都可以发酵乳糖;在考虑将双歧杆菌应用于乳制品和作为益生菌培养物以缓解乳糖吸收不良不适的预期效果时,这是一个重要特征。

主要代谢途径:果糖 6-磷酸途径

双歧杆菌使用果糖 6-磷酸途径(双歧途径)作为碳水化合物代谢的主要途径,其中Xfp是该途径的主要酶,具有双底物特异性,最终代谢产物是乙酸盐、乳酸盐和乙醇。

注:Xfp——果糖 6-磷酸磷酸酮醇酶

其他代谢途径

人们认为,双歧杆菌能够与其他胃肠道细菌竞争并在胃肠道区域的细菌菌群中占据很大比例,部分原因可能是它能够利用多种分子提供能量。双歧杆菌可能还参与的其它代谢通路如下:

2-氧代羧酸代谢

ABC转运体

丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢

氨基糖和核苷酸糖代谢

氨酰-tRNA生物合成

精氨酸和脯氨酸代谢

精氨酸生物合成

细菌分泌系统

碱基切除修复

氨基酸的生物合成

抗生素的生物合成

次级代谢物的生物合成

不饱和脂肪酸的生物合成

生物素代谢

丁酸代谢

C5-支链二元酸代谢

碳青霉烯生物合成

碳代谢

氯代烷烃和氯代烯烃降解

柠檬酸循环(TCA循环)

氰基氨基酸代谢

半胱氨酸和甲硫氨酸代谢

D-丙氨酸代谢

D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢

DNA复制

芳香族化合物的降解

脂肪酸生物合成

脂肪酸降解

脂肪酸代谢

叶酸生物合成

果糖和甘露糖代谢

半乳糖代谢

谷胱甘肽代谢

甘油脂代谢

甘油磷脂代谢

甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢

糖酵解/糖异生

乙醛酸和二羧酸代谢

组氨酸代谢

同源重组

肌醇磷酸代谢

胰岛素抵抗

赖氨酸生物合成

代谢途径

甲烷代谢

不同环境中的微生物代谢

错配修复

内酰胺生物合成

萘降解

烟酸盐和烟酰胺代谢

氮代谢

非核糖体肽结构

核苷酸切除修复

一个由叶酸组成的碳库

其他聚糖降解

氧化磷酸化

泛酸和 CoA 生物合成

戊糖和葡萄糖醛酸相互转化

戊糖磷酸途径

肽聚糖生物合成

苯丙氨酸代谢

苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成

磷酸转移酶系统 (PTS)

聚酮化合物糖单元生物合成

卟啉和叶绿素代谢

丙酸代谢

蛋白质输出

嘌呤代谢

嘧啶代谢

丙酮酸代谢

RNA降解

RNA聚合酶

核黄素代谢

核糖体

次级胆汁酸生物合成

硒化合物代谢

鞘脂代谢

淀粉和蔗糖代谢

链霉素生物合成

硫代谢

牛磺酸和亚牛磺酸代谢

萜类骨架生物合成

硫胺素代谢

双组分系统

酪氨酸代谢

泛醌和其他萜类醌生物合成

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成

缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解

万古霉素耐药

维生素B6代谢

β-内酰胺抗性

基因结构和多样性

Bifidus在拉丁语中的意思是裂开或分开(当营养受限时,细胞的特征性分叉很明显)。

双歧杆菌属的物种具有较高的 rRNA 16S 序列相似性,构成了一个连贯的系统发育单元。

2002年,来自长双歧杆菌的第一个基因组被发表,并且此后公开可用的双歧杆菌基因组数量稳步增加。截至2016年4月,共有254个公开的双歧杆菌基因组序列,其中61个代表完整的基因组序列。通过比较不同物种的基因组,揭示了该属的系统发育和进化适应性。

双歧杆菌基因组平均长度为2.2 Mb,通常编码52-58个tRNA基因和3-5个rRNA操纵子。

在人体肠道内的变化情况

• 通常,在婴儿肠道内以婴儿双歧杆菌短双歧杆菌为优势菌群;

• 而在成人肠道内则缺少这两种双歧杆菌,仅有少量双岐双歧杆菌、青春双歧杆菌和长双歧杆菌存在

通过使用不同的方法和技术,已经观察到双歧杆菌的数量和多样性会随着年龄的增长而减少(当然这个目前仍然不明确)。

<来源:谷禾健康肠道菌群检测数据库>

其中能在人体肠道内定植并能用于制备保健食品的双歧杆菌主要有5种:

  • 双歧双歧杆菌 (Bifidobacterium bifidum)
  • 青春双歧杆菌 (Bifidobacterium adolescentis)
  • 婴儿双歧杆菌 (Bifidobacterium infantis)
  • 短双歧杆菌 (Bifidobacterium breve)
  • 长双歧杆菌 (Bifidobacterium longum)

婴儿:双歧杆菌占90%,断奶后迅速下降

双歧杆菌通常是婴儿肠道微生物群中最丰富的分类群(高达 90%),其丰富性与对婴儿健康的各种有益影响有关,包括肠道中叶酸的产生、对疫苗接种的免疫反应增加和预防或减少过敏性疾病

已知双歧杆菌产生的紧密粘附菌毛会刺激结肠上皮细胞增殖,从而可能影响新生儿肠道的成熟。富含双歧杆菌的健康肠道微生物群在母乳喂养期间继续存在,但相对丰度在断奶后迅速下降

成人:双歧杆菌参与复杂碳水化合物的代谢

存在于成人肠道中的肠道双歧杆菌基因组,例如青春双歧杆菌,似乎并不包含与母乳成分利用相关的基因,相反,它们包含大量专门用于成人饮食中常见的复杂碳水化合物的代谢(例如,淀粉和淀粉衍生的碳水化合物)。

到目前为止,饮食类型(西方、亚洲、地中海)与特定双歧杆菌种类在肠道中的富集之间尚无明确关系,但据报道不同人群和国家之间存在差异

老人:双歧杆菌物种水平变化

在老年人(百岁老人)中也提到了物种水平的变化。结果仍然有些争议。在某些地区,百岁老人的微生物群组成仍然与成年人相似,然而,也有些地方百岁老人的双歧杆菌比例高于年轻老人

衰老过程间接相关的其他外在因素也会影响双歧杆菌的组成抗生素在老年人群中的长期使用无疑对肠道菌群组成产生巨大影响,从而减少双歧杆菌数量。

与其他菌属的相关性和串扰相互作用

双歧杆菌介导的健康益处是双歧杆菌、肠道微生物群的其他成员和人类宿主之间建立的复杂动态相互作用的结果。

这些错综复杂的相关模式尚未在分子水平上得到完全破译。因此,目前正在努力了解肠道生态系统内的代谢通量,以辨别健康和疾病中的微生物群-宿主串扰。这将为通过以微生物组为目标的方法以更精确、安全和可控的方式调节宿主健康奠定基础

在双歧杆菌益处中,抑制肠病原体和减少轮状病毒感染是它们最确定的结果。许多体外研究表明,双歧杆菌可以通过产生有机酸、抗菌肽、群体感应抑制剂来抑制病原体, 或免疫刺激以及其他机制,为它们预防某些感染的能力提供分子线索。

双歧杆菌的抗菌作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

另一个事实表明,存在一个关键的双歧杆菌-肠道微生物群-宿主串扰,即婴儿早期微生物群的建立似乎遵循一种精心策划和有组织的菌群演替模式。

与人类肠道菌群的串扰机制表现在:

第一批肠道定殖者,双歧杆菌占主导地位

有助于减少环境并产生代谢物,使其他细菌种群能够稳定地定植肠道。

和其他肠道细菌间存在显著的共生效应

多形拟杆菌能够在长双歧杆菌存在下,扩大其利用多糖的能力,这表明常驻肠道共生体能够调整其底物利用以响应对双歧杆菌。

通过补充益生菌调节双歧杆菌

通过补充益生菌调节双歧杆菌水平可以改变肠道微生物群的整体组成和代谢。

在源自人肠道的微生物群小鼠模型中补充长双歧杆菌菌株会增加丙酮酸、丁酸和生物素的产量。可能是由于长双歧杆菌和Bacteroides caccae的共存。

补充长双歧杆菌还与肠杆菌科的减少和直肠真杆菌的增加相关,支持双歧杆菌对其他肠道菌群的数量和功能的影响。

双歧杆菌分子调节肠道菌群

体外研究表明,在双歧杆菌胞外多糖存在的情况下,脆弱拟杆菌Faecalibacterium prausnitzii(粪栖杆菌,又名普拉梭菌)会改变它们的代谢。

通过补充益生元调节双歧杆菌

通过益生元(包括菊粉、阿拉伯木聚糖、低聚半乳糖和低聚果糖)促进双歧杆菌生长,也与更高的乳杆菌-双歧杆菌与肠杆菌科比例相关,并调节短链脂肪酸,有机酸等的产生。

对益生元代谢分析,了解双歧杆菌与其他菌群的交叉喂养机制

B. longum NCC2705 E. rectale ATCC 33656之间的交叉喂养机制,有利于双歧杆菌菌株产丁酸菌在同一生态位中共存。为阿拉伯木聚糖寡糖的产双歧和产丁酸作用提供了新的见解。

理解双歧杆菌和拟杆菌属物种以及双歧杆菌和普拉梭菌之间的交叉喂养机制),这将有助于理解共培养发酵的产丁酸活性。这些结果也有助于阐明益生元发酵过程中肠道内的细菌相互作用。

双歧杆菌菌株间的潜在串扰

分析长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株之间的相互作用,证明它们对碳水化合物利用酶的产生显著影响。

双歧双歧杆菌PRL2010和短双歧杆菌UCC2003之间存在交叉喂养机制:

短双歧杆菌UCC2003不能在体外利用唾液酸作为唯一的碳源,尽管它可以以消耗唾液酸的残留物为代价生长。

双歧双歧杆菌PRL2010 从粘蛋白上裂解。事实上,对双歧杆菌属糖苷利用能力的详细分析强调了特定物种专门针对特定碳水化合物的利用,因此表明双歧杆菌物种可能在肠道内合作利用碳水化合物

也就是说益生菌菌株的混合物可能会产生协同效应,提高它们对肠道菌群以及宿主健康发挥作用的能力。

值得强调的是,某些双歧杆菌定植特征受肠道因素调节,包括其他微生物的存在。具有不同肠道微生物群组成的个体似乎对双歧杆菌补充剂的反应不同,这一事实提供了双歧杆菌-肠道微生物群串扰存在的进一步证据。

双歧杆菌与其他菌群可能的相互影响如下:

尽管这种不同行为背后的串扰的分子机制还远未被理解,但对它们的理解将极大地帮助设计基于益生菌的疗法,即使在目前在临床试验中被归类为“无反应者”的那些亚群中也能发挥作用。

02
双歧杆菌胃肠道定植和存活因素

双歧杆菌是革兰氏阳性菌,必须能够在胃肠道运输中存活下来,了解双歧杆菌对克服胃肠道应激因素的反应,对于合理选择益生菌菌株和开发分子工具箱以提高其性能至关重要。最近的发展,如表达载体和突变生成系统,以及功能基因组学和其他组学技术的巨大进步,揭示了双歧杆菌使用多种策略适应人类肠道的特定环境条件

应对胃肠道应激因素

在通过胃肠道期间,口服益生菌会遇到各种恶劣的环境条件(下图)。这些条件危及这些有益微生物的生存,损害它们的生存能力和功能。这些包括消化酶、胃中的酸性 pH 值防御素和肠道中高浓度的胆汁盐

人类胃肠道的示意图和双歧杆菌对各种环境因素或生态位的反应

低 pH 值

胃液成分造成的强酸性条件是双歧杆菌在胃中应对的首要障碍之一。除动物双歧杆菌和嗜酸双歧杆菌外,双歧杆菌对酸的耐受性较低。因此,益生菌的使用需要分离具有良好耐酸性的菌株,这些菌株通常对其他技术和胃肠道应激因素表现出交叉抗性

细菌可能通过一系列酸诱导机制对随后的酸胁迫产生耐受性。双歧杆菌中这种耐酸反应 (ATR) 的分子机制在部分研究中已经被报道。长双歧杆菌中的乳酸和酸适应与 F0-F1-ATP 酶亚基的过量产生有关,这通过增加的 H 排出活性来抵消这种 H + 积累。

注:暴露于低pH值会影响质子动力,导致H+在细胞内积累。

在双歧杆菌中发现了环境条件(例如可发酵碳源的可用性或生长期)对酸耐受性的强烈影响。这突出了体外模型模拟双歧杆菌在肠道中面临的条件的局限性。

胆汁

胆汁的存在是双歧杆菌在肠道中必须面对的生理障碍之一。胆汁酸是这种生物体液的主要成分,它们具有类似洗涤剂的抗菌特性。这些酸在细胞质中的积累会影响细胞的稳态,导致离子泄漏

双歧杆菌对这种肠道疾病的抵抗力取决于物种,尽管它们可以通过接触胆汁获得稳定的抵抗表型。这个过程经常涉及对其他压力因素的交叉抗性的出现、抗生素抗性模式的改变、碳水化合物代谢、细胞表面结构和组成,以及它们与肠道生态系统的相互作用等。

酶和抗菌肽

双歧杆菌在胃肠道中存活和功能受到多种因素的影响,其中包括消化酶(如胃蛋白酶和胰酶)、肠道抗菌肽(如防御素和导管素)以及某些益生菌的刺激。

研究表明,消化酶可能影响双歧杆菌的粘附,而肠道抗菌肽可能影响双歧杆菌的存活和功能,但其机制尚未完全了解。

某些益生菌会刺激肠道防御素的产生。B. animalis亚种lactis Bb12导致人体中 β-2-防御素的产生增加,这可能解释了双歧杆菌预防某些感染的能力。

粘附和肠道定植机制:关键参与者

微生物对肠粘膜的粘附是定植过程中的一个重要特征,并且与菌株与宿主相互作用的能力有关。因此,对粘膜的粘附经常被用作选择益生菌菌株的标准

菌株的粘附能力似乎对免疫调节和竞争性排斥病原体也很重要。肠粘膜的外部区域由覆盖上皮细胞的粘液层组成。这种粘液富含糖蛋白和糖脂,为细菌粘附提供了丰富的目标,包括碳水化合物部分。

竞争性排除肠道病原体

一些益生菌与肠道病原体共享碳水化合物结合特异性,这为使用益生菌抗过度竞争的病原体以预防感染提供了明确的理由。因此,对人肠粘液和/或人肠上皮细胞系的粘附一直是评估细菌粘附的最常用模型。在这方面,某些双歧杆菌菌株具有从肠道细胞和人体肠道粘液中竞争性排除肠道病原体的能力。

细菌粘附到胃肠道粘膜的机制很复杂,涉及非特异性现象,细胞壁特性和组成以及粘附素的存在等因素,构成了菌株粘附粘膜能力的最重要决定因素。

03
双歧杆菌的健康特性

双歧杆菌在预防疾病方面的作用仍在研究中,但它们的一些有益作用包括

  • 产生抗菌物质
  • 与病原菌竞争宿主受体
  • 直接与病原菌结合
  • 抑制促炎细胞因子水平
  • 增加肠道对电解质的吸收
  • 修复肠道通透性
  • 灭活致癌物
  • 降低肠道 pH 值
  • 诱导细胞凋亡
  • 改善 T 细胞增殖和细胞毒性
  • 调节自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞相互作用以及干扰素的产生

doi.org/10.3389/fbioe.2021.770248

补充双歧杆菌也被证明可以增强肠道新陈代谢,理论支持两者之间的协同相互作用双歧杆菌和其他有益的肠道菌种

✔ 治疗消化系统疾病中发挥作用

在消化系统中可以看到双歧杆菌最流行的治疗效果之一

在因使用抗生素而出现腹泻的婴儿中,含有双歧杆菌和嗜热链球菌的益生菌配方可显著降低腹泻的发生率

施用婴儿双歧杆菌CECT 7210 和短双歧杆菌K-110 可成功抑制轮状病毒并治疗腹泻

双歧杆菌的抗病毒作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

动物双歧杆菌已发现发酵乳制品中的双歧杆菌可以改善结肠规律性,这引发了关于双歧杆菌是否可以帮助治疗便秘的问题。

✔ 治疗感染疾病中发挥作用

双歧杆菌已被证明对产气荚膜梭状芽孢杆菌肠病原性大肠杆菌和轮状病毒具有作用。双歧杆菌的另一种普遍尝试的临床应用涉及粪便移植作为治疗复发性艰难梭菌结肠炎的方法。

研究进一步表明双歧杆菌在预防艰难梭菌相关性腹泻改善幽门螺杆菌根除(与抗生素治疗相结合)以及降低结肠手术后术后感染率方面的功效。

虽然作用机制尚不清楚,但研究报告称,双歧杆菌可轻炎症性肠病的症状,缓解溃疡性结肠炎,并降低早产儿坏死性小肠结肠炎的发生率。尽管溃疡性结肠炎症状有所改善,但益生菌在克罗恩病的治疗中没有显示出益处。

双歧杆菌属的抗炎作用

Lim HJ,et al., J Microbiol Biotechnol. 2020

✔ 治疗肝病中发挥作用

双歧双歧杆菌可能通过帮助重建肠道菌群在慢性肝病的管理中发挥作用,肠道菌群是肝硬化期间受到干扰的环境。在这些患者中,含双歧杆菌的益生菌补充剂可有效预防肝性脑病的发展,但无法确定对总体死亡率的影响。

✔ 免疫反应中发挥作用

双歧杆菌也可能在刺激宿主的免疫反应中发挥作用:给予长双歧杆菌的小鼠产生了 T 和 B 淋巴细胞显著增加,以及巨噬细胞吞噬活性的增加。有趣的是,已发现乳糜泻患者肠道微生物组中的双歧杆菌水平较低,并且在一些研究中,益生菌给药可降低 TNF-α 水平改善症状。

B. animalis、B. longum B. bifidum的某些菌株在体外和体内实验中展示的对免疫功能影响的示意图

doi.org/10.3389/fmicb.2017.02345

✔ 治疗过敏性疾病中发挥作用

服用含双歧杆菌的益生菌后,患有特应性皮炎过敏性鼻炎症状的儿童得到改善。还对高危婴儿的特应性皮炎的预防进行了研究,一些证据表明对产前或产后妇女给予益生菌有益。

✔ 治疗代谢性疾病中发挥作用

双歧杆菌对糖尿病、肥胖症和高脂血症的有益作用也得到了研究,证据显示其对普通人群的血糖水平和胰岛素抵抗具有有益作用,同时还能降低孕妇妊娠糖尿病的发病率。

一些数据也已发表,显示含有双歧杆菌的补充剂在降低胆固醇水平方面的功效,尽管更多的证据表明其他益生菌菌株的功效更大。双歧杆菌属,也显示出对减轻体重减少体脂有益。

✔ 治疗精神类疾病中发挥作用

双歧杆菌益生菌干预在改善重度抑郁症患者的症状方面显示出显着疗效,一些数据表明,服用含双歧杆菌的益生菌补充剂的健康个体和精神分裂症患者的抑郁和焦虑水平发生率较低

✔ 婴儿人群中发挥作用

在婴儿人群中,补充双歧杆菌可降低极低出生体重婴儿患坏死性小肠结肠炎的风险降低全因死亡率以及迟发性败血症。

双歧杆菌菌株在人体试验中显示出有效性

编辑​

doi.org/10.1128/microbiolspec.BAD-0010-2016

总之,大量证据支持双歧杆菌在治疗和预防多种人类疾病方面的安全、有益作用

04
双歧杆菌在癌症治疗中的应用:临床前工作和潜在的临床应用

各种研究报道双歧杆菌通过不同的机制表现出抗肿瘤作用,包括发酵和生物转化。

⇘ 双歧杆菌的抗肿瘤作用

不同种类的双歧杆菌通过下调和上调抗凋亡和促凋亡基因对结直肠癌细胞表现出抗癌活性。

此外,双歧杆菌可以与现有的癌症治疗手段发挥协同效应,通过调节免疫反应以帮助抗癌。越来越多的证据表明,双歧杆菌的某些物种和菌株可以改善免疫监视和抗肿瘤反应

通过对非小细胞肺癌患者队列中癌症治疗有反应者无反应者的肠道微生物群进行比较,作者发现,对治疗有反应的患者的粪便样本中富含双歧杆菌

特定的双歧双歧杆菌菌株与癌症治疗协同作用

Hall, L.J, et al.,Nat Microbiol 2021

在癌症小鼠模型中测试了四种商业双歧杆菌菌株。只有那些在细胞壁中表达高水平肽聚糖的菌株在额外处理的同时,才会产生协同效应。产生协同作用的菌株诱导TLR2依赖性反应,导致IFN-γ和IL-2水平升高,并增加抗肿瘤白细胞。研究结果表明,用某些双歧杆菌菌株补充,可能会使无反应患者变得有反应

⇘ 双歧杆菌在癌症预防中的作用

体内和体外研究表明,长双歧杆菌和短双歧杆菌菌株能够保护 DNA 免受致癌物的侵害,并在大鼠模型中抑制两种不同致癌物的遗传毒性作用。

另一项研究表明,动物双歧杆菌对致癌物喹诺酮具有抗突变活性。在研究双歧杆菌的潜力在预防和/或治疗癌症方面,发现益生菌和细菌的组合可以减少小鼠结直肠癌模型中致癌物诱导的癌细胞。

双歧杆菌在免疫监视和刺激宿主免疫反应中的作用

一项早期研究表明,将短双歧杆菌添加到淋巴集结细胞的培养物中会导致免疫反应增强,如抗脂多糖抗体生产。

一项更近期的综合研究比较了口服或未口服双歧杆菌的小鼠黑色素瘤的生长情况。接受细菌制剂的小鼠表现出自发的抗肿瘤作用,这些作用在粪便转移后被逆转。

此外,肿瘤控制得到了与检查点封锁相同程度的改善,两者的结合几乎消除了肿瘤的生长。这些作用是通过增加树突状细胞功能、增强 CD8 + T 细胞启动和肿瘤微环境中的积累来介导的。

双歧杆菌可以作为一种运载工具,这种运载工具可以被设计用来表达感兴趣的基因/质粒。

⇘ 双歧杆菌作为免疫调节的载体

双歧杆菌最有前途的作用,也是未来的药物输送载体。作为一种非致病性厌氧共生细菌,它成为了一种有吸引力的药物递送候选物,第一个肿瘤靶向研究表明该细菌在艾氏腹水小鼠肿瘤中高度定位。双歧杆菌对肿瘤组织的独特定位源于该细菌只能在缺氧条件下生存的厌氧特性:缺氧是恶性肿瘤的普遍现象,在肿瘤中心更为明显,从而选择性地吸引双歧杆菌生物体。

类似的后续工作证明了双歧杆菌不仅能够定位于肿瘤组织,而且能够表达lux报告基因的工程质粒

几项研究证明了双歧杆菌作为疫苗递送载体所需基因质粒的载体、可在无需质粒转染的情况下富集抗癌物质(如硒)的细菌的广泛用途。在不同的模式中,双歧杆菌证明有效地选择性靶向肿瘤细胞,同时表现出抗肿瘤作用。

⇘ 用于递送抗血管生成因子

当使用青春双歧杆菌菌株递送时,内皮抑素是一种广泛的血管生成抑制剂,可成功并选择性地抑制血管生成

肝癌小鼠异种移植模型注射了经改造以表达内皮抑素基因的青春双歧杆菌。结果与细菌对肿瘤的选择性定位一致,因为在处死的正常组织中没有发现杆菌,并且与对照小鼠相比,血管生成受到强烈抑制,肿瘤生长减少

⇘ 于递送分子通路调节剂和生物转化剂

考虑到双歧杆菌选择性定位于厌氧肿瘤环境的能力,及其携带转染质粒的能力,“货物”基因传递的可能性几乎是无限的。这种运载工具已被用于提供靶向分子通路调节剂。

双歧杆菌递送PTEN,抑制肿瘤生长

一个例子是使用长双歧杆菌穿梭载体递送PTEN,这是一种主要的肿瘤抑制基因,通常在癌发生的早期步骤中丢失,试图“挽救”其在小鼠实体瘤中的表达,并重建抑癌活性。 尽管结果尚未完全发表,但已描述了携带线性质粒的长双歧杆菌 L17菌株的成功改造,该质粒由pMB1和PTEN cDNA上游的HU基因启动子组成。当对小鼠实体瘤给药时,它会显着抑制肿瘤生长

双歧杆菌递送中草药

如前所述,通过双歧杆菌载体递送药物/产的可能性实际上是无限的,并且可能会扩展到包括递送正在临床评估的传统医学中使用的产品,比如,臭椿酮。

双歧杆菌递送生物转化剂

双歧杆菌也已被用于将生物转化剂递送至肿瘤部位。在该模型中,将无活性前药转化为其有效活性形式所需的酶通过双歧杆菌穿梭输送,确保在肿瘤内选择性地发生激活。

这种生物转化模型实现了两个目标:

  • 它产生了比系统所能达到的更高浓度的活性细胞毒性药物;
  • 它避免了静脉化疗的毒副作用。

此外,在有假体关节或心脏瓣膜等异物的患者中,细菌可能会脱靶到这些厌氧部位,需要高度警惕。

关于双歧杆菌属药物递送系统的可用临床前研究

doi.org/10.2217/fon-2019-0374

04
增加双歧杆菌水平的食物

双歧杆菌是杂食“动物”,许多食物有利于促进其生长。

优质益生元:

低聚半乳糖GOS、低聚果糖FOS 和 母乳低聚糖HMO 已被用于婴儿配方奶粉,以增强婴儿肠道中的双歧杆菌。它们是经过临床验证的益生元,对促进肠道中的双歧杆菌非常有效。

含有多酚的食物:

苹果皮、红茶和绿茶、黑巧克力、咖啡、橄榄、橄榄油、姜黄和石榴、蔓越莓、蓝莓、黑莓和覆盆子等深色水果,适量葡萄酒等。

含有可溶性纤维的食物:

苹果、梨、燕麦、大麦、萝卜、西兰花、鳄梨和豆类。

含有抗性淀粉的食物:

绿色或半绿色香蕉、煮熟和冷却的土豆、煮熟和冷却的米饭、豆类和豆类。

某些发酵食品:

例如,酸奶,开菲尔,泡菜等。

其他食物:

例如:菊苣、洋葱、大蒜等。

如何知道这些吃进去的食品或补充剂对双歧杆菌产生影响?

肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道双歧杆菌影响的方法,使用 DNA 测序技术评估肠道中的菌群丰度。

如果通过检测发现双歧杆菌处于正常水平,则不需要额外补充,过高的双歧杆菌水平并不代表更健康;如果发现双歧杆菌缺乏,那么通过食物或益生菌补充剂等各种针对性补充方式是有利于健康的手段之一。

结 语

双歧杆菌是益生菌混合物的重要组成部分,当以适当的剂量给药时,它基本上具有各种有益健康的特性,包括抗感染、抗炎、抗癌、促进宿主心理和身体健康以及调节宿主免疫系统。

双歧杆菌通过抑制促炎细胞因子,诱导抗炎细胞因子来调节免疫系统,表明其作为感染性或炎症性疾病或癌症的潜在疗法的有效性。

当然,并非所有双歧杆菌都可以是益生菌菌株,需要正确识别益生菌干预的菌株、病理学和对应人群。深入理解双歧杆菌在宿主微生物组中的作用机制,从而了解更多未来使用这些微生物治疗疾病的影响和安全性。

此外,双歧杆菌工程可以促进增值化学品的生物产量的增加,同时消耗更少的资源。有必要进一步研究双歧杆菌作为工程宿主的可行性。

除了特定保健食品和医药行业外,双歧杆菌在微生态护肤、畜业、水产业和肉制品加工中也广泛应用,大有开发价值。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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肠道微生物群在过敏性鼻炎中的作用

谷禾健康

过敏性鼻炎是个全球性健康问题,易反复发作,困扰着全世界大约着4亿人。自20世纪60年代以来,过敏性鼻炎的患病率持续上升。近几年,我国主要大中城市过敏性鼻炎的平均患病率从11.1%升高到17.6%。

过敏性鼻炎主要临床表现包括发痒、打喷嚏、鼻塞等,这些症状不加以改善,严重的话会导致睡眠障碍、学习障碍和行为改变等,最终影响患者的生活质量

过敏性鼻炎与普通感冒不一样,它不是由任何病毒引起的,因此不会传染。过敏性鼻炎主要由过敏原引起,常见过敏原包括花粉、灰尘、动物毛发、皮屑等。

目前过敏性鼻炎的治疗主要基于鼻用皮质类固醇以及鼻用和口服H1-抗组胺药等。但这些药物的有效性是有限的,并且还具有多种副作用,会产生药物依赖性,药效下降等问题。

目前越来越多的研究表明,过敏性鼻炎是一个较复杂的免疫炎症反应疾病,其中肠道微生物群在该病的发生发展过程中扮演了不可替代的角色,针对菌群的干预,无论在动物还是人类临床上均显示出了较大的改善,以及作为药物治疗的补充综合改善措施。

本文我们来详细了解关于过敏性鼻炎的症状,发生过程,风险因素,与肠道微生物群的关系,益生菌在该病中发挥的作用,其他过敏性鼻炎相关治疗干预措施包括饮食、生活方式、益生元、合生元等。

【全文概览】

01 关于过敏性鼻炎,你需要知道

    发病率、症状、风险因素、易感人群

    与普通鼻炎的区别;与感冒的区别

02 过敏性鼻炎是如何形成的?

    发病机理、如何与肠道相关联

03 过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

04 肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

    肠道菌群 ⇄ Th1/Th2 平衡

    肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

    肠道菌群对血清炎症因子的影响

    肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

    肠道菌群对耐受树突状细胞活性的影响

    肠道菌群对Toll样受体的刺激

05 过敏性鼻炎的治疗

06 基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

   益生菌

   益生元

   合生元

   细菌裂解物

   粪菌移植

   饮食

07 关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

   草药或补充剂等

   锻炼

   生活方式

01
关于过敏性鼻炎,你需要知道

在了解过敏性鼻炎是如何形成之前,我们先了解一下,什么是过敏性鼻炎?

什么是过敏性鼻炎

  • 过敏性鼻炎是鼻粘膜的非感染性、慢性炎症反应性疾病
  • 其典型症状:间歇性或持续性鼻痒和打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、眼睑水肿
  • 导致:影响患者的睡眠、注意力、学习、工作和休闲活动,降低生活质量
  • 通常与过敏性结膜炎和哮喘有关
  • 涉及多种免疫细胞和细胞因子
  • 由IgE介导的对Th2细胞驱动的吸入性变应原的反应引起
  • 常见的过敏原包括花粉,灰尘等

过敏性鼻炎的发病率

据不完全统计,我国过敏性鼻炎的发病率在5%-25%之间,各个地区发病率不太一样,城乡差异也十分显著,估计全国患病人数在1亿以上。

尘螨南方的致敏率最高,艾蒿、豚草和蒲公英则是西北最常见的过敏原。

大约 80% 的过敏性鼻炎症状在 20 岁之前出现,并在 20-40 岁达到高峰,然后逐渐下降。据报道,出生后头 5 年儿童过敏性鼻炎的发病率为 17.2%,诊断时的高峰年龄为 24 ~ 29 个月 (2.5%) .

过敏性鼻炎是一个常见病、多发病,可分为季节性(间歇性)或常年性(慢性),大约 20% 的病例是季节性的,40% 是常年性的,40% 的病例同时具有这两种特征。

过敏性鼻炎的具体症状有哪些?

最初可能出现的症状包括:

  • 打喷嚏
  • 流鼻涕
  • 流眼泪
  • 鼻塞
  • 眼睛、鼻子、嘴巴或皮肤痒

可能还会遇到其他较多症状,包括:

  • 耳朵堵
  • 黑眼圈或眼袋浮肿
  • 咽喉痛
  • 头痛
  • 过敏性结膜炎
  • 干咳
  • 咽鼓管功能障碍
  • 慢性鼻窦炎
  • 鼻后滴漏
  • 情绪烦躁
  • 疲劳不适

什么情况下容易引发过敏性鼻炎?

当身体对大多数人无害的物质(如花粉)反应过度时,就会发生过敏性鼻炎。

通常在接触某些物质后会出现过敏性鼻炎,过敏原一般分为以下四大类:

  • 屋尘过敏原
  • 树、草、花粉过敏原
  • 来自动物毛发的过敏原
  • 在工作中明确遇到的过敏原

我们稍作展开讨论:

 来自屋尘过敏原

实际上,携带过敏原的并不是尘螨本身,而是一种化学物质,在尘螨的排泄物中发现,一般会以人类皮屑为生,常见于家中的以下位置:

地毯、床垫、枕头、床单、窗帘

➤ 来自树、草等花粉过敏原

根据一年中的不同时间,会出现不同类型的过敏原,因为从春季到深秋,树木、草都会产生花粉

树木包括:

桦木(非常常见)、雪松、榛、扁柏、角树、七叶树、菩提树、橄榄、松树、白杨、柳树等

包括:

黑麦草、蒂莫西、艾蒿、荨麻、芭蕉、豚草等

➤ 来自动物毛发的过敏原

注意过敏原携带在动物的毛发上。引起过敏原的不是真正的毛发,而是毛发上携带的动物死皮屑、唾液、尿液等

研究表明,早年接触通常携带过敏原的动物会降低晚年患此类过敏性鼻炎的患病率。

这类动物包括:

猫、狗(这两种非常常见)

牛、马、兔子、啮齿动物等

➤ 来自工作中明确遇到的过敏原

某些特定物质会在一些人身上引起过敏性鼻炎,因此如果职业要求接触以下的一种或多种过敏原,那么患过敏性鼻炎的风险就会增加。

  • 农业工作产生的粉尘(收割、播种、耕种、碾磨、处理和运输大麦、玉米、燕麦、黑麦和小麦等);
  • 食品加工产生的甲壳类动物;
  • 用于害虫防治、水果栽培或实验室研究的昆虫和节肢动物
  • 面粉(研磨、储存和运输);
  • 烟雾(松香用作助焊剂时产生的烟雾,不锈钢焊接产生的烟雾,基于邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐或三乙烯四胺的硬化剂产生的粉尘烟雾等);
  • 活性染料
  • 偶氮甲酰胺、西咪替丁、戊二醛、异氰酸酯、过硫酸盐、铂盐等
  • 绿咖啡豆粉、蓖麻子粉、天然胶乳制品、黄豆、茶末、木屑等

哪些人群更容易患上过敏性鼻炎?

过敏性鼻炎是由遗传和环境因素相互作用引起的。

父母或家庭成员患有过敏性鼻炎,则患过敏性鼻炎的几率更大。

根据卫生假说,过敏性鼻炎发病率的增加环境因素的变化有关,例如:

  • 生命早期肠道菌群定植减少或失调婴儿早期微生物多样性相对于学龄(6-8岁)的改变易导致过敏性鼻炎和哮喘的发展
  • 血清IgE水平升高是儿童过敏原致敏的危险因素
  • 生命早期抗生素暴露(生命早期接触抗生素的儿童,过敏性鼻炎风险增加了 75%)
  • 剖宫产
  • 配方奶喂养
  • 孕期母亲没有接触宠物或牲畜
  • 患有哮喘和湿疹的人更有可能患上过敏性鼻炎
  • 成年人肠道菌群失调(多样性降低等问题),促进过敏性鼻炎的发生和发展

近期发表的在小鼠实验中,万古霉素诱导的肠道菌群失调,通过改变短链脂肪酸,加剧肠粘膜屏障的破坏,增加小鼠过敏性鼻炎的易感性严重性

鼻粘膜的 H&E 染色

Zhen et al., Front. Microbiol. 2022

万古霉素诱导的肠道菌群失调加重了过敏性鼻炎的严重程度,加重了鼻粘膜的炎症细胞浸润粘液分泌

关于过敏性鼻炎,这里有几个需要注意的点:

过敏性鼻炎与普通鼻炎有什么区别?

鼻炎是鼻粘膜的炎症,它是一种上呼吸道疾病。鼻炎的临床症状包括阵发性打喷嚏、鼻塞、流鼻涕、流眼泪等,没有明显病因。而过敏性鼻炎作为鼻炎的一种,症状是由过敏原引发的。

过敏性鼻炎与感冒有什么区别?

很多人刚开始打喷嚏的时候,还以为是感冒了,赶紧吃感冒药,却发现并没有好转…

实际上过敏性鼻炎的症状往往与早期感冒的症状很相似

一般来说,可以通过以下几点来区分到底是感冒还是过敏性鼻炎:

1

感冒通常伴有全身症状,如无力、发热、全身酸痛等,而过敏性鼻炎只是单纯的鼻部问题,除了可能有头痛,没有其他全身性疼痛症状。

2

过敏性鼻炎有可能会持续数周至数月,而感冒通常会在1-2周内自愈。

3

大多数过敏性鼻炎具有非常明显的季节性,尤其是春秋两季,而感冒一年四季都可能发生。

4

通过验血,大多数过敏性鼻炎在血液分析中显示嗜酸性粒细胞和 IgE 值升高,而其他值通常正常。相反,感冒通常具有升高的淋巴细胞值。

5

过敏性鼻炎过敏原阳性几率高,感冒几率低。

02
过敏性鼻炎是如何形成的?

一旦过敏原吸入鼻腔,就会引起免疫反应。过敏原会和IgE抗体结合,激活肥大细胞

也许对于普通人来说这没什么,但是对于过敏性鼻炎患者来说,就会引起过度反应,也就是说,免疫系统把花粉,灰尘等莫名扣上“通缉犯”,对其进行打击。

肥大细胞通过释放“组胺”,通知其他细胞,包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞和T细胞等,会导致炎症鼻粘膜充血

• 本来好好的通道变窄了,气体很难通过就是鼻塞

• 炎症刺激到神经,就是鼻子痒

• 鼻粘膜分泌过多的粘液结果就是流鼻涕

过度分泌的粘液会堵塞两个鼻子的重要开口:

  • 鼻泪管

鼻泪管的作用是将眼泪从眼睛排到鼻子,一旦因为过敏性鼻炎,粘膜肿胀就会导致鼻泪管堵塞,这时候看起来像是“泪汪汪”的。

  • 咽鼓管

咽鼓管引流中耳分泌物,一旦因为过敏性鼻炎被堵塞,就会让人感觉到耳朵被塞住

最后鼻腔内的神经受到刺激会开始打喷嚏

甚至,过敏性鼻炎患者会感到呼吸困难…

过敏性鼻炎的发病机理

鼻粘膜中的树突状细胞(DC)吸收过敏原 ➞ 引流淋巴结 ➞ 呈递给原始CD4+T细胞 ➞ 分化为过敏原特异性Th2细胞 ➞ 诱导B细胞活化产生浆细胞 ➞ 分化产生特异性IgE抗体 ➞ 在效应细胞(如肥大细胞和嗜碱性细胞)表面进行再循环和相互作用 ➞ 与IgE受体(FcεRI)结合 ➞ 炎症介质(如组胺、前列腺素、白三烯)释放 ➞ 介质与鼻感觉神经、血管系统和腺体相互作用,导致过敏性鼻炎症状

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

为什么过敏性鼻炎与肠道相关?

以上我们知道过敏性鼻炎涉及免疫反应,而人体内60%~70% 的免疫细胞集中在胃肠道中。肠道健康与过敏之间的联系始于免疫系统

所有的免疫系统成分都直接或间接地受到微生物群的调节

健康的微生物群会改变 Th1/Th2 细胞的比例,有利于 Th1 细胞,特应性疾病的特征在于对过敏原的 Th2 免疫反应。过敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的过敏性炎症反应,病变组织中存在大量Th2细胞因子浸润。

注:Th1细胞介导细胞免疫反应直接攻击病原体或者促使其他细胞攻击病原体,就算病原体进入被感染的细胞,还会追进感染细胞里面去攻击;

Th2细胞介导体液免疫反应,它们会促使其他免疫细胞产生抗体,由这些抗体来攻击病原体。Th2细胞就不会进入被感染的细胞。

在免疫系统发育过程中,如果肠道失调通过将Th1/Th2细胞因子平衡向Th2反应转移,导致产生产生IgE的浆细胞,从而导致异常过敏反应。

越来越多的证据表明,平衡良好的肠道菌群对发育调节性T细胞(Tregs)至关重要,这对肠道耐受诱导至关重要。下一章节我们来讨论肠道菌群与过敏性鼻炎之间的关系。

注解:由于Th1细胞和Th2细胞都能分泌细胞因子促进自身的增殖并抑制对方的增殖,因此在正常情况下机体中 Th1细胞和Th2细胞处于相对平衡的状态。 但当机体发生功能异常时,常表现出平衡偏向其中一方,称为 “Th1/Th2漂移”。Th1细胞和Th2细胞之间的平衡状态被打破,会引起许多疾病的产生和发展。 包括肿瘤和一些自身免疫性疾病。
但是,不同的疾病表现出的Th1/Th2平衡漂移各不相同。如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化及慢性甲状腺炎等疾病中,Th1占优势状态;而在系统性红斑狼疮、硬皮病以及一些常见的变态反应性疾病比如过敏性鼻炎中,则Th2占优势状态。 

03
过敏性鼻炎与肠道菌群之间的关系

我们知道,肠道菌群在人体中发挥着重要的生理作用,如影响维生素合成、免疫等,且与过敏性疾病的发生、发展相关。

肠道多样性的改变在过敏性疾病患者中较为常见。

目前已有的研究显示,与健康人相比,过敏性鼻炎患者的肠道菌群多样性显著较低(Chao1和Shannon多样性指数),其他菌群变化如下:

过敏性鼻炎患者肠道增加的菌群:

  • 拟杆菌 ↑↑
  • 大肠杆菌 ↑↑
  • Parabacteroides ↑↑
  • Collinsella ↑↑
  • Romboutsia ↑↑

过敏性鼻炎患者肠道减少的菌群:

  • 放线菌 ↓↓
  • 变形菌 ↓↓
  • 梭菌 ↓↓
  • 志贺氏菌 ↓↓
  • Prevotella ↓↓
  • Eubacterium_hallii_group ↓↓
  • Subdoligranulum ↓↓
  • Fusicatenibacter ↓↓
  • Oxalobacter ↓↓

可见,健康个体和过敏性鼻炎患者的肠道菌群组成不同。

其中,普雷沃氏菌可能是影响免疫系统发育的重要微生物之一。

产丁酸盐的细菌,如梭状芽胞杆菌,可诱导调节性 T 细胞并通过预防肠道炎症来抑制过敏症状。

要解释肠道菌群是如何影响过敏性鼻炎的,我们要先从肠道菌群对免疫系统的塑造开始了解。

肠道菌群是如何塑造免疫系统的?

肠上皮细胞:将细菌和宿主的免疫系统连接起来

肠上皮细胞(IEC)翻译来自共生细菌的信号(细菌代谢物、细菌成分和细菌本身)并将它们发送到粘膜免疫细胞。可见,肠上皮细胞在肠道免疫中起关键作用。

微生物在肠道定植,并通过肠上皮细胞诱导血清淀粉样蛋白 A 的产生,从而改善 Th17 分化和 IL-22 的产生。

主要参与与定殖肠道细菌的串扰的免疫细胞主要见于固有层。其中,最常见的是树突状细胞(DCs)、TregsNK细胞CD4+ T细胞

树突状细胞:刺激 CD4+ T 细胞分化

树突状细胞在与先天性和适应性免疫反应的相互作用中起着至关重要的作用。它们迁移到次级淋巴组织并根据激活信号刺激 CD4+ T 细胞分化成亚型。

共生细菌衍生的代谢物影响树突状细胞的功能。例如,短链脂肪酸抑制 IL-12 并增加 IL-10 和 IL-23 的产生,降低 CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9、CXCL10 和 CXCL11 的水平,间接调节 T 细胞功能。此外,它们通过树突状细胞的调制诱导 B 细胞IgA 类别转换和 IgA 产生,并调节其他适应性反应细胞功能。

巨噬细胞:摄取病原体

与肠上皮相关的巨噬细胞具有广泛的功能。它们可以摄取病原体,产生多种影响其他免疫细胞的细胞因子,并支持 Treg 的维持

短链脂肪酸:促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10

微生物产生的短链脂肪酸促进巨噬细胞分泌抗炎 IL-10。此外,它们改变巨噬细胞的新陈代谢,降低 mTOR 激酶活性并增加抗菌肽的产生。

在正常情况下,微生物群和身体之间的相互作用是决定身体健康的基础,如果其中一个环节受损,可能会导致肠道菌群失衡。肠道微生物群的失调显著影响微生物群与宿主之间的代谢,并抑制宿主免疫系统。大多数过敏性疾病与肠道微生物群失衡有关,如过敏性鼻炎。

典型的过敏性鼻炎肠道菌群促进细胞因子的不利变化,从而促进过敏性鼻炎发展中涉及的 Th1/Th2 失衡

过敏性鼻炎患者的肠道菌群失调及其对 Th1/Th2 平衡的影响

Kaczynska A, et al., Nutrients. 2022

肠道菌群的每一次紊乱都会对免疫系统产生负面影响,并破坏先天性和适应性反应。上图解释了改变的肠道微生物群组成与其对过敏性鼻炎患者免疫系统的影响之间的联系。

接下来章节,我们来详细了解,肠道菌群如何影响免疫系统从而引发过敏性鼻炎。

04
肠道菌群在过敏性鼻炎中的重要作用(机理)

肠道菌群失调可能会破坏 Th1/Th2 细胞之间的稳态,这可能会对免疫耐受产生负面影响,破坏过敏原的正常清除,并增加过敏性鼻炎的风险。我们从以下六个方面详细展开讨论肠道微生物群在过敏性鼻炎中扮演的重要角色。

1. 肠道微生物群 ⇄ Th1/Th2 平衡

前面我们已经知道,过敏性鼻炎是一种I型过敏性疾病,与Th1/Th2平衡向Th2倾斜有关。

为什么生命早期肠道菌群多样性的变化会与过敏有关?

在生命早期,全身免疫反应偏向于Th2。研究表明,生命早期肠道菌群的多样性较低,会影响 IL-4 和 IFN-γ 的水平, IL-4 由Th2细胞产生的,IFN-γ由Th1产生,因此,这可能通过调节 Th1/Th2 平衡来影响气道炎症。

此外,在生命的前两年,较低的微生物多样性延迟拟杆菌的定殖,并导致 Th1 型反应减少,从而导致Th1/Th2 平衡向Th2倾斜。

一些益生菌也能通过影响Th1/Th2 平衡,从而发挥作用。

植物乳杆菌(NR16)

  • 增加Th1:IFN-γ↑ IL-12↑ IgG2a ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓

从发酵韩国泡菜中提取的植物乳杆菌(NR16) 是一种强大的 Th1 诱导剂,当 NR16 与免疫细胞共培养时,它可以产生大量的 IFN-γ 和 IL-12,并且在同时口服 NR16 可降低小鼠气道高反应性和白细胞浸润。此外,口服 NR16 可以通过诱导 Th1 免疫反应来缓解过敏性鼻炎症状,这反过来又可以通过减少特定粘膜病变中 Th2 细胞因子的产生来重新平衡 Th1/Th2 比率

植物乳杆菌可增加过敏性鼻炎小鼠模型中Th1型细胞因子(IFN-γ、特异性血清IgG2a)的产生,Th2型细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)减少达到Th1/Th2的平衡

泛福舒

  • 增加Th1:IFN-γ↑
  • 减少Th2:IL-4↓ IL-13↓

一项随机对照研究表明,与对照组相比,泛福舒治疗后,泛福舒组鼻腔灌洗液中IL-4和IL-13的含量显著降低,而INF-γ的含量显著升高,导致IL-4/INF-γ的比值显著降低,泛福舒可以调节Th1/Th2细胞因子平衡,作为一种潜在的细胞信号机制,提高整体粘膜免疫

短双歧杆菌

  • 不引起Th1,抑制Th2:IL-4↓ 特异性IgE↓
  • 诱导 CD4+CD25+Tregs 活性
  • 较大剂量效果显著

研究人员证实,口服短双歧杆菌可抑制 Th2 反应并诱导 CD4+CD25+Tregs 活性,但不引起 Th1 反应,但可调节 Th1/Th2 平衡并具有抗过敏作用。

其次,大剂量短双歧杆菌可显着减少打喷嚏的频率,同时降低血清IL-4特异性IgE水平,增加脾脏中CD4+CD25+ Tregs的数量,显着降低鼻黏膜上皮的过敏反应,低剂量的短双歧杆菌只能轻微缓解过敏反应。

2. 肠道菌群影响ILC2:过敏中的重要作用

2型先天性淋巴细胞(ILC2)是一种先天性免疫细胞,缺乏表面标记物,因此难以识别。它们反映Th2型细胞,在过敏发展中发挥着重要作用。

我们知道,过敏性鼻炎是一种IgE介导的炎症,导致鼻粘膜中Th2细胞和II型细胞因子的数量增加

研究人员发现鼻粘膜中ILC2的数量与过敏性鼻炎临床视觉模拟量表(VAS)评分呈正相关

肠道微生物群失调如何影响过敏性鼻炎

Li J, et al., Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022

为什么ILC2在过敏性鼻炎的调节中起重要作用?

过敏性鼻炎患者中多种脂质受体上调,包括CysL1R(LTD4配体)和PGD2。尽管LTD4可激活ILC2中IL-4的产生,但过敏性鼻炎患者鼻分泌物中IL-4水平没有显著变化。

臭氧通过诱导ILC2释放IL-5IL-13来加重过敏性鼻炎症状。

患有屋尘螨敏感的过敏性鼻炎的儿童外周血ILC2水平显著升高。所有这些发现表明ILC2在过敏性鼻炎的调节中起着重要作用。

肠道菌群对ILC2的影响

值得注意的是,肠道微生物群影响ILC2通过肠-肺轴从肠道向肺的迁移。例如,变形菌门显著促进了上述迁移,并促进了IL-33的产生。

此外,呼吸道过敏的发展与Ruminococcus gnavus的丰度增加有关联。

研究人员发现,肠道菌群失调刺激ILC2和树突状细胞产生2型细胞因子,并促进嗜酸性粒细胞肥大细胞的肺浸润。

另一方面,肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸抑制ILC2的功能,防止肺部炎症。因此,研究表明ILC2s的活性受到肠道微生物群的调节,但其潜在机制尚未得到充分阐明。

益生菌可以通过抑制ILC2的激活来控制过敏性鼻炎的发生和发展

在一项木瓜蛋白酶诱导的BL6小鼠的研究中,益生菌大肠杆菌菌株Nisle 1917(ECN)的治疗导致IL-5的降低较小,IL-13,IL-33的水平显著降低。ECN处理的小鼠具有显著更低的CD3+CD4+IL5+和IL13+细胞频率。数据表明,ECN能够抑制Th2和ILC2的活化以及原型致敏IL-5和IL-13的产生。

然而目前的研究相对有限,需要更多的基础和临床研究来评估未来的长期治疗效果。

3. 肠道菌群对血清炎症因子的影响

对于肠道菌群在人和动物过敏性鼻炎模型中的研究显示,在益生菌的作用下,大多数血清炎症因子都有不同程度的下降,如IL-4、IL-5、IL-13、IgE、特异性血清IgG1、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平减少,但一些抗炎因子增加,如 IL-10、IFN-γ 和特异性血清 IgG2a 分泌增加。因此,益生菌可以通过提高血清中炎症因子的水平来缓解过敏性鼻炎患者的炎症反应,从而减轻他们的临床症状。

NVP-1703 益生菌混合物:IL-5↓ IL-13↓ IL-10↑

(长双歧杆菌IM55 和植物乳杆菌IM76)

一项关于多年过敏性鼻炎的成人研究评估了NVP-1703益生菌混合物(长双歧杆菌IM55和植物乳杆菌IM76)干预4周的疗效和安全性,IL-4血清中尘螨水平无明显变化,但尘螨特异性IgE水平显著降低。在第4周,与安慰剂组相比,NVP-1703组的血清IL-5IL-13水平降低,而IL-10水平显著升高

泛福舒:IL-4↓ IL-13↓ INF-γ↑

在早期研究中,60名过敏性鼻炎患者被随机分为泛福舒(BV)组和对照组。泛福舒治疗后,治疗组的药物评分明显低于对照组,且个体和总体鼻症状评分均显著低于对照组。

泛福舒组鼻腔灌洗液中的IL-4和IL-13水平显著降低,而干扰素γ(INF-γ)水平显著升高,这使得IL-4/INF-γ比值显著降低,嗜酸性粒细胞也显著减少,过敏性鼻炎患儿呼吸道病毒感染率/严重程度的增加可能由多种机制引起,但IFN-γ缺乏可能是其中之一,益生菌可以通过提高IFN-γ水平改善呼吸道病毒感染。

植物乳杆菌:IL-4↓ IL-5↓ IL-13↓ IgE↓ IgG1↓ IFN-γ↑ IgG2↑

在过敏性鼻炎小鼠模型中,口服植物乳杆菌可减少过敏性鼻炎小鼠模型鼻腔和肺部浸润细胞数量,而支气管肺泡灌洗液和引流淋巴结标本显示免疫细胞计数减少,IL-4、IL-5、IL-13、血清IgE和特异性血清IgG1水平降低,IFN-γ和特异性血清IgG2a分泌增加,可改善过敏性鼻炎。

丁酸梭菌:IgE/G1↓ IL-10↑ 逆转Th1/Th2失衡

显着降低了肺阻力、肺气道炎症、肥大细胞脱粒、小鼠气道炎症重塑和 OVA 特异性 IgE/G1 表达。同时,它还逆转了Th1/Th2失衡增加了抗炎血清因子IL-10.

益生菌发酵的红参:IL-4↓ IgE↓

益生菌发酵的红参(FRG)对卵白蛋白(OVA)诱导的小鼠过敏性鼻炎模型的影响是,FRG比红参更有效地降低支气管肺泡灌洗液、鼻液和血清中的IL-4和IgE水平,表明FRG比红参具有更好的免疫调节作用。 FRG 治疗可减少炎症

瑞士乳杆菌SBT2171:IL-4↓ IL-13↓ IFN-γ↑ IL-10↑

瑞士乳杆菌SBT2171(LH2171)可在体外诱导抗原刺激的幼稚小鼠脾细胞产生细胞因子,从而抑制IL-4和IL-13的产生,并增加IFN-γ和IL-10的产生

4. 肠道菌群对Treg/Th17细胞平衡的影响

Treg作为免疫抑制性CD4+T细胞,而Th17作为炎性CD4+T细胞,两者之间的平衡是维持人体免疫系统稳定性的关键条件。 过敏性鼻炎患者Th1/Th2失衡。

益生菌可以通过调节Treg/Th17的平衡改善过敏和免疫疾病的调节,并产生了一些具有相当效果的靶向治疗方法。

对变应性真菌性鼻窦炎患者的研究表明,血清中IL-1、IL-17、IL-21和TGF-β的分泌都有不同程度的增加,导致Th17/Treg平衡Th17方向的偏移。

研究数据证实,过敏性鼻炎患者外周血中炎性因子如IL-17、IL-35和Th17的分泌增加,炎性因子的增加导致Treg/Th17失衡,进而导致Th1/Th2失衡,导致一系列过敏性鼻炎典型临床症状鼻粘膜纤毛破坏,鼻腺增生和炎性细胞浸润。

益生菌通过影响Treg / Th17的平衡调节自身免疫

梭菌孢子诱导CD4+FoxP3+Treg细胞可以抑制Th17细胞的促炎反应。

使用益生菌混合物VSL#3来诱导Treg细胞的增殖

细胞实验表明,乳酸菌上清液可以减少CD4+T细胞、CD8+T细胞和粘膜相关恒定T细胞等的活化,乳酸菌的产物可以抑制这些细胞的增殖和脱颗粒。

其他研究表明,炎症引起的T细胞代谢变化会影响Treg细胞的免疫功能。例如,糖酵解过程中的烯醇化酶可以调节外显子中FoxP3的结合变体,以及应激状态引起的Treg代谢变化,这是触发自身免疫反应的重要部分

使用干酪乳杆菌作为干预对照,结果表明,干预组脾脏中CD4+CD25+Foxp3+Treg的百分比增加,而CD4+IL-17A+Th17细胞的百分比降低,调节了Treg/Th17细胞比例的失衡。

另一项研究表明,鼠李糖乳杆菌GG(LGG)提取物可以通过Toll受体(TLR2)途径,降低IL-17+Th17的比率,增加CD25+Foxp3+Treg的比率,从而维持Treg/Th17的稳态

5. 对耐受树突状细胞活性的影响

树突状细胞(DC)是体内最有效的抗原呈递细胞(APC),通过调节对微生物抗原的耐受性和免疫性,可以有效诱导抗原特异性免疫应答。

益生菌可能通过调节树突状细胞成熟免疫耐受性树突状细胞(TDC)产生,产生抗炎细胞因子,从而抑制炎症,影响免疫调节。

免疫耐受性树突状细胞在调节免疫耐受中发挥关键作用

其特征在于表达共刺激分子(CD80/CD86)的半成熟表型,其可通过TLR配体或通过暴露于特定细胞而激活,在因子环境中分化。

此外,它们还表达免疫调节分子并产生免疫抑制因子,半成熟的共刺激CD80/CD86信号通过CD28分子的作用影响T细胞上Treg的激活,进而诱导免疫耐受。

目前,一些临床试验正在进行,以探讨TDC作为免疫介导疾病的替代治疗方案的有效性。与抗炎分子相比,这些TDC具有半成熟表型,表现出低水平的T细胞共刺激特性,并且产生促炎细胞因子的能力降低,特别是通过调节性T细胞(Tregs)的扩增和/或诱导。

其他研究也表明,TDCs分泌抗炎细胞因子并调节T细胞,以促进小鼠和人类肠道中Foxp3+Treg的发育。在全球范围内,这些数据表明DC/Treg/B调节轴通过重新建立耐受性调节Tregs在肠道中发挥中心作用。

菌群的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道树突状细胞的相互作用

最近的证据表明,益生菌可能通过调节DC成熟和TDC产生,从而抑制炎症,从而影响体外和体内的免疫调节。益生菌的免疫调节作用来自免疫细胞与肠道DC的相互作用,从而调节先天和适应性免疫系统。

研究表明,益生菌能够与DC上的式识别受体(PRR)反应,后者检测病原体上不同的进化保守结构(病原体相关分子模式,PAMP),或通过产生可溶性化合物,从而诱导TDCs

不同种类和菌株的益生菌可能直接影响树突状细胞的成熟,益生菌可能调节抗炎细胞因子的水平,如转化生长因子β(TGF-β)、IL-10,并诱导Treg

一项针对四种益生菌菌株(包括唾液乳杆菌、双歧杆菌、凝结芽孢杆菌和纳豆枯草杆菌)的研究,诱导DC产生IL-10TGF-β双歧杆菌和凝结芽孢杆菌表现出更强诱导IL-10和转化生长因子-β的能力。因此,益生菌诱导的树突状细胞活性产生抗炎细胞因子在免疫调节功能中起着关键作用。

总之,益生菌通过调节TDC活性是过敏性鼻炎治疗的潜在靶点。

6. 肠道菌群对Toll样受体的刺激

Toll样受体(TLRs)是机体免疫的主要组成部分之一,是肠粘膜淋巴细胞和上皮细胞表面表达的识别受体,为入侵病原体和炎症反应提供防御屏障

肠道共生菌群的一部分,可以通过与TLR相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

TLR位于细胞质膜和细胞内内体中,可检测细菌、病毒和真菌的一系列致病分子模式,树突状细胞中TLR的激活可影响适应性免疫反应。

许多微生物感染可以激活TLR4信号,而肠道共生微生物群的一部分,可以影响TLR4.

益生菌多糖胶囊可以通过调节Th1/Th2平衡诱导T调节细胞分化和激活DC,进而通过TLR与肠道微生物群相互作用,在控制免疫反应中发挥关键作用。

在一项益生菌(鼠李糖乳杆菌GG)与舌下免疫疗法(SLIT)联合的研究中,组间分析表明,与SLIT维生素D组相比,SLIT益生菌组的CD4+CD25+Foxp3+诱导率显著增加,相比之下,TLR阳性细胞组的百分比降低更多。

研究表明,益生菌产生的瞬时蛋白可以诱导TLR的产生,这种蛋白可以缓解特定IgE引起的过敏反应

此外,一些TLR可以刺激DC激活,进而导致Treg细胞产量增加。先前的研究指出,TLR可能是益生菌影响Treg细胞增殖和分化的潜在靶点

菌群可以依赖TLR4/NF-κB途径调节过敏性炎症

在一项研究中,阐明了益生菌对TLR4/NF-kB通路在调节宿主对肺损伤和气道炎症的防御中的调节作用。过敏性婴儿哮喘和TLR有影响。

结果表明,β-乳蛋白刺激导致巨噬细胞TLR4/NF-κB信号通路的转导增加

嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738干预通过抑制TLR4通路显著减少过敏性炎症。此外,嗜酸乳杆菌KLDS 1.0738菌株可以显著降低TLR4转导和炎性细胞因子的产生,这与miR-146a水平的上调密切相关。

// 小结
总的来说,肠道菌群可以通过减少血清促炎因子、增加免疫细胞数量、调节Th1和Th2平衡、增加Treg数量和抑制Th17等方式来预防过敏性鼻炎的发生发展,此外,某些菌可以直接刺激TDC的形成或激活TLR通路以间接刺激DC,从而诱导Treg的形成。
通过增加有益细菌的水平可以调节肠道微生物群的稳定性,恢复肠道粘膜屏障,从而改善过敏性鼻炎。

05
过敏性鼻炎的治疗

可以根据疾病的具体严重程度、疾病类型和生活方式选择合适的治疗药物。

过敏性鼻炎的治疗选择

局部治疗

▸鼻用皮质类固醇

局部鼻用皮质类固醇起效迅速,尤其是缓解鼻塞。外用类固醇与特定的细胞质糖皮质激素受体 (GRs) 结合,激活抗炎基因转录并抑制促炎基因转录,外用类固醇的抗炎作用可减轻所有鼻部和眼部症状。

▸外用类固醇联合抗组胺药

MP Aze-Flu 是一种由盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松组成的鼻喷雾剂,在症状评分生活质量方面比安慰剂或丙酸氟替卡松单独有效。

▸ 鼻塞减轻剂

由于鼻黏膜的反弹作用和习惯作用,连续使用最好不超过7天。大部分药物可使α肾上腺素受体起作用,引起血管舒张和收缩,可立即缓解鼻塞症状,主要包括伪麻黄碱、羟甲唑啉、三唑啉或去氧肾上腺素。

▸鼻用抗胆碱能药和色甘酸钠/肥大细胞稳定剂

主要影响鼻腔分泌物的鼻用色甘宁和抗胆碱能药有一些较早的研究,但没有足够的证据做出充分的推荐。

▸盐水冲洗

增加儿童的鼻腔冲洗是有益的,可以减少鼻嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

全身性治疗

全身性糖皮质激素的所有机制均受 GR 的调节,GR 属于配体调节的核受体超家族,类固醇的抗炎作用可以通过三种广泛的分子机制来解释:促炎基因表达降低、抗炎炎症基因表达增加和非基因组机制

▸口服抗组胺药

已在多种细胞上鉴定出四种组胺受体 H1 和 H2 受体,可刺激过敏反应的早期晚期第二代/第三代非镇静 H1 受体拮抗剂是过敏性鼻炎的首选抗组胺药。

许多研究表明西替利嗪是有效的,并且西替利嗪在症状缓解方面优于氯雷他定,并且具有良好的安全性。

▸白三烯受体拮抗剂(LTRA)

白三烯是炎症介质家族,包括LTA4、LTB4、LTC4、LTD4和LTE4,通过阻断半胱氨酸LT1(CysLT1)受体,LTRAs(如蒙特鲁甾醇)可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状。目前,口服色甘酸作为肥大细胞稳定剂的研究不足

过敏原免疫疗法

迄今为止,过敏原免疫疗法是目前唯一可用于 IgE 介导的过敏性疾病患者的免疫调节和因果治疗。

过敏原免疫疗法的目的是对免疫系统进行重新编程减少特异性IgE的产生,从而诱导对过敏原的耐受,可通过不同的给药途径分为皮下免疫舌下免疫两种方式,通过不断增加过敏原剂量使患者脱敏。

同时,研究人员发现接种疫苗可以改善长期空气污染对过敏性呼吸道的负面影响。针对风疹、伤寒和天花的预防性免疫显示过敏性鼻炎的发生率较低,而麻疹疫苗的过敏性鼻炎发生率较高

目前过敏性鼻炎的治疗仍然基于过敏原避免、症状缓解药物、抗炎治疗和过敏免疫治疗。现阶段过敏性鼻炎治疗药物不良反应多无法治愈,症状易反复,免疫治疗疗程较长依从性差,同时降低生活质量。

肠道微生物群正在成为早期治疗特应性疾病的新靶点,如过敏性鼻炎也是特应性疾病的一种。

益生菌可以用作宿主防御途径的免疫调节剂激活剂,口服益生菌可以调节呼吸系统的免疫反应,并可以通过调节肠道微生物群和免疫反应的变化来预防和治疗上呼吸道疾病。

国际上对益生菌作为替代治疗方法的研究和应用正在增加,大多数研究表明益生菌可以显着改善过敏性鼻炎患者的症状。

接下来我们详细了解基于菌群干预的过敏性鼻炎疗法。

06
基于菌群的干预,对过敏性鼻炎的改善

1  益生菌

作为调节肠道菌群平衡的重要手段,益生菌包括多种细菌,其主要作用是维持免疫系统的平衡,改善菌群结构,恢复菌群平衡,同时,它可以减轻肠道局部黏膜炎症反应,恢复黏膜屏障,阻断外来病原体的入侵。

前面章节我们了解到,益生菌可以激活 Th1 或抑制 Th2,引起抗炎作用,还可以刺激免疫因子如IL-10的产生,其主要作用是抑制炎症反应

因此益生菌治疗过敏性鼻炎的基础研究和临床应用越来越多

➤ 关于益生菌改善过敏性鼻炎的研究

益生菌的使用可积极改善克雷伯菌与双歧杆菌的比例,并可预防过敏性疾病的发展。

对过敏性鼻炎大鼠的研究表明,婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌的混合物LacB可以降低粘膜中H1受体和脱羧酶组氨酸的mRNA表达,从而减轻过敏性鼻炎表现。

在一项双盲安慰剂对照试验中,与安慰剂组相比,食用5个月的干酪乳杆菌(LcS)会导致IgG水平升高,IL-6、IL-5和干扰素γ(IFN-γ)水平显著降低

研究人员还调查了嗜酸乳杆菌对患有实验性过敏性鼻炎的BALB/c小鼠的影响,并报告使用第二周后喷嚏明显减少,而对照干预措施在第四周减少了喷嚏。

在对1919名过敏性鼻炎患者的23篇论文进行的系统回顾和荟萃分析中,研究人员表明益生菌可能有效缓解过敏性鼻炎患者的症状和生活质量。

在另一项系统综述中,包括了11项关于使用益生菌治疗和预防过敏性鼻炎的随机对照试验。研究结果表明,益生菌的使用与过敏性鼻炎患者的生活质量鼻腔症状显著改善有关。

关于益生菌治疗过敏性鼻炎的研究

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

研究表明,添加益生菌可以通过恢复肠道菌群紊乱来调节过敏性鼻炎的免疫反应。

一项研究指出,用益生菌发酵乳治疗后,患者的血清特异性IgE显著降低,免疫功能显著改善,体内肠道菌群结构得到改善,肠道菌群平衡得到恢复,症状也显著缓解

用从人类粪便和泡菜中分离的长双歧杆菌植物乳杆菌的益生菌混合物(PM)进行过敏性鼻炎治疗,可以通过控制肠道菌群紊乱(显著抑制变形菌,增加拟杆菌和放线菌的组成)来缓解过敏性鼻炎

也有结果表明,益生菌和L-谷氨酰胺可以有效调节过敏性鼻炎患儿治疗过程中胃肠肽的水平,恢复肠道菌群的平衡,并恢复肠黏膜的屏障功能,从而达到治疗目的。

基于上述研究结果,可以看出益生菌可以调节和恢复肠道微生物群紊乱以治疗过敏性鼻炎。

当然,也有研究中发现益生菌治疗后效果没有明显改善的,例如:

在一项关于益生菌治疗过敏性鼻炎疗效的研究中,患者的过敏症状没有明显缓解,但与治疗前相比,一些患者的鼻粘膜微环境有所改善

17项纳入的研究发现,益生菌治疗至少在一个结果指标上比安慰剂有显著的治疗优势,而六项试验未发现效果

目前,作为临床过敏性疾病研究的一个新方向,益生菌有望成为过敏性鼻炎控制和治疗的潜在新目标。益生菌治疗的可能机制如下图所示:

益生菌治疗过敏性鼻炎的简要机制

Liu P, et al., J Asthma Allergy. 2022

益生菌作为过敏性鼻炎的辅助疗法,不仅可以从深层次恢复肠道微生物群紊乱缓解鼻过敏的典型症状,而且具有高性价比和低风险的优势。

然而需要注意的是,目前的关于益生菌的基础研究仍在进行中,益生菌的最佳菌株、剂量和持续时间还需要进一步探索,同时,在引入新的治疗方法的过程中,有必要注意其可能带来的副作用。

2  益生元

益生元是影响肠道微生物群组成和活性的特定膳食成分。常用的益生元是乳糖醇、乳果糖、菊粉、乳糖、低聚果糖、低聚半乳糖和大豆低聚糖等。

◣ 益生元对IgE水平高的过敏性鼻炎成人的影响

在52周内,患者接受乳糖,并测量其血清IgE水平。治疗一年后,血清IgE水平(尤其是花粉过敏原)显著降低,同时伴有过敏症状的缓解

一项研究比较,干燥的Ma-al-Shaeer(一种富含纤维的传统伊朗药物,配方基于大麦)与非索非那定对成人过敏性鼻炎患者的影响。

受试者连续14天每天两次接受口头提及的制剂。两组过敏性鼻炎的临床病程均得到改善,而Ma al-Shaeer组的鼻塞、鼻后滴漏和头痛评分显著降低

◣ 益生元被广泛用作婴儿配方奶粉的补充

一项研究评估了益生元寡糖对过敏的保护作用。

在这项随机对照试验中,具有特应性风险的健康婴儿在出生后的前六个月接受了补充益生元或补充安慰剂的配方奶粉喂养。随访期为五年。

补充益生元组的累计过敏表现发生率显著降低。该干预措施对预防过敏性鼻结膜炎和过敏性荨麻疹特别有益。

其他关于益生元预防/治疗哮喘或过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

总之,关于益生元用于预防和治疗过敏性鼻炎的数据仍然不足。然而,它们调节细胞因子释放的能力,似乎是治疗过敏性疾病的一种新的、有前途的方法。

合生元

合生元治疗过敏性鼻炎的研究也很少,个别研究益生菌功效的试验实际上涉及合生元。

关于合生元预防/治疗过敏性鼻炎的研究

Meirlaen L, et al.,Nutrients. 2021

合生元对预防过敏性鼻炎的作用仍未得到解答,需要更多设计良好的研究,仅研究合生元对过敏预防和/或治疗的影响。

4  细菌裂解物

细菌裂解物是由源自呼吸道病原体的抗原组成的免疫调节制剂。最常见的是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和奥扎纳克雷伯杆菌。

该制剂可通过化学或机械裂解获得。不同的生产方法可以产生不同的免疫效果。细菌裂解物可以口服、鼻内和舌下给药。这里讨论了口服给药对肠道环境的影响。

细菌裂解物的作用机制基于自然暴露于病原体抗原和随后的免疫反应。它们通过Toll样受体激活DC促进抗病毒细胞因子释放、NK细胞活化和Th1/Th2平衡的恢复

只有五项研究调查了细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响。其中两个使用口服OM-85。

OM-85

一项开放标签的顺序研究,研究了在过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者中使用OM-85对呼吸道感染率、原发病加重率和症状严重程度的影响。

减少过敏性鼻炎发作次数,严重程度减轻

患者分三个周期接受制剂,包括连续10天的摄入,然后休息20天。他们表明,与前一年相比,OM-85治疗减少了呼吸道感染和过敏性鼻炎发作的次数,并缓解了过敏症状的严重程度,而前一年患者只接受了标准的优化护理。

已证明血清和唾液IgA水平增加。为了进一步扩大这项研究,评估了60名常年过敏性鼻炎患者的临床效果。参与研究的参与者按照与前述研究相同的方案服用OM-85。治疗后,OM-85组的总鼻部症状评分、瘙痒评分、鼻溢评分、喷嚏评分和药物评分均显著下降。此外,观察到鼻IFN-γ增加,鼻IL-4和IL-13水平降低,鼻拭子中嗜酸性粒细胞数量减少

细菌裂解物不会直接影响肠道细菌;然而,它们刺激的细胞因子可能会影响肠道环境。关于细菌裂解物对过敏性鼻炎的影响还需要更多的研究。

粪菌移植

粪菌移植是将健康供体的粪便转化为粪便悬浮液,并将其施用于患者的肠道,以重建肠道微生物群的平衡的过程。目前,没有关于其在过敏性鼻炎治疗中的应用的研究;然而,这可能是恢复肠道细菌组成的一种有前途的方法。潜在地,它可能比益生菌更有效,因为其显著更丰富的注入微生物和永久定植肠道的能力。

一项研究证实了这一假设,他们研究了粪菌移植对成年特异性皮炎患者的影响。结果表明,粪菌移植后特应性皮炎评分显著降低。此外,在研究和随访期间,每周局部使用皮质类固醇的情况有所减少。

肠道微生物群的宏基因组分析显示,从供体到患者的细菌菌株传播显著。未观察到治疗的不良反应。

然而,关于其在过敏性疾病中的应用,仍然没有足够的数据;因此,需要更多的大样本研究。

6  饮食

高质量的饮食结构,如水果和蔬菜、高纤维食物、鱼、低脂食物、蛋白适量,可以增加肠道多样性,维持肠道菌群平衡,有助于平衡免疫反应。

研究表明饮食习惯和肠道微生物群与过敏性疾病有关。

一项研究招募了 186 名有过敏性鼻炎症状的参与者和 106 名没有过敏性鼻炎症状的对照受试者,该研究结果深入了解膳食营养素、肠道微生物组、肠道免疫系统和过敏性鼻炎发展之间的复杂相互作用。

维生素A

关联分析表明,视黄醇、维生素 A、隐黄素(维生素A原的一种)、铜与经年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率相关。

维生素A的主要膳食来源是动物性食物中的视黄醇水果、蔬菜、蛋黄和黄油中的维生素A类胡萝卜素原。

在该研究人群中,维生素A视黄醇的膳食摄入水平高度相关(R = 0.96).

维生素A对人体的多种功能至关重要,包括胚胎发育、良好视力、上皮分化和维持免疫功能,特别是在幼稚T细胞分化中。

如果没有维甲酸(注:维甲酸是维生素A的代谢产物),转化生长因子β(TGF-β)促进初始T细胞分化为Th17细胞,后者参与炎症、自身免疫和过敏性疾病。

在视黄酸的存在下,TGF-β帮助肠道树突状细胞介导幼稚T细胞分化为Treg细胞,从而抑制自身免疫反应

在该研究中检测的类胡萝卜素中,只有隐黄素与过敏性鼻炎相关。

铜 和过敏性鼻炎之间:反向J形关系

铜是一种重要的微量金属,是许多氧化还原酶的辅因子,它参与铁代谢、抗氧化活性、神经肽合成和免疫功能。缺铜和过量铜都会对健康产生不利影响。

在该研究中,观察到铜和过敏性鼻炎之间的反向J形关系。这种反向J形曲线可能分别与铜在适当浓度高浓度下的抗氧化促氧化活性有关。

高膳食摄入视黄醇与类胡萝卜素与高丰度普雷沃氏菌的结合,可能对过敏性鼻炎的发展具有保护作用

该研究认为四种营养素(视黄醇、维生素A、隐黄质和铜)和两种肠道菌属(普雷沃氏菌属和大肠杆菌属)与过敏性鼻炎的年龄和性别调整几率相关。

此外,还观察到视黄醇和普雷沃氏菌的组合保护作用,与低视黄醇摄入量和低普雷沃氏菌丰度的受试者相比,高视黄醇摄入高普雷沃氏菌丰度受试者的年龄和性别调整后的过敏性鼻炎几率低25倍

绿叶蔬菜、时令水果,含有多种维生素和矿物质,有助于对抗过敏性鼻炎。

绿叶蔬菜包括菠菜、羽衣甘蓝、生菜、芝麻菜等,对于提高免疫系统非常重要。其他还包括黄瓜、大蒜、番茄、红椒、南瓜、红薯、西葫芦、西芹等,都是非常好的食物。水果包括香蕉、柠檬、橙子、蓝莓等。

当然并不是马上有效,这个饮食结构调整需要持续一定的时间。

生姜

生姜的抗炎特性有助于治疗花粉症引起的眼睛、鼻子和喉咙的瘙痒、刺激和炎症。

柑橘类水果

柑橘类水果有助于治疗过敏性鼻炎的症状以及由此引起的上呼吸道刺激。葡萄柚、柠檬、酸橙、橙子、浆果是维生素 C的丰富来源。

姜黄

姜黄抗炎抗氧化特性,有助于治疗缓解过敏性鼻炎引起的症状。它有助于减少过敏引起的刺激和肿胀。 姜黄可以通过茶、药丸或酊剂服用,甚至可以添加到烹饪时食用的食物中。

西红柿

番茄红素是西红柿中的一种抗氧化化合物,有助于减少过敏引起的炎症。

洋葱

洋葱有抗炎抗氧化特性,同时富含榭皮素,榭皮素是一种天然抗组胺剂,有助于减轻过敏性鼻炎的症状。

omega-3 脂肪酸

鱼(金枪鱼,三文鱼等)、杏仁、核桃、南瓜和亚麻籽富含的omega-3 脂肪酸的饮食,可以降低儿童和成人发生过敏的风险

怀孕期间和产后早期摄入 omega-3 脂肪酸的母亲可能会调节免疫系统并降低孩子发生过敏症的风险。

其他饮食建议

易过敏体质尽可能从饮食中去除蛋,乳制品,麸质谷物等容易造成过敏的食品。尽可能减少摄入添加糖和加工食品。

07
关于改善过敏性鼻炎的其他自然疗法

草药或补充剂等

研究发现,一些草药对过敏性鼻炎具有治疗作用,并显示出一些治疗前景。

Septilin

Septilin是一种阿育吠陀草药配方,含有苦皮草、堇叶天花粉、茜草、山茱萸、辣木和甘草,也显示出治疗过敏性鼻炎的巨大潜力。

在一项双盲研究中,190人接受了以上草药组合或标准抗组胺药(扑尔敏)治疗。结果表明,两种治疗方法同样有效

在这项对32名健康人进行的双盲安慰剂对照试验中,使用Septilin 4周可显著减少皮下注射组胺引起的过敏反应。Septilin也被用作提高免疫力的治疗方法。

在一项针对40名持续性低度感染(如慢性咽痛或鼻窦感染)儿童的双盲安慰剂对照研究中,与安慰剂相比,服用Septilin1个月可显著改善病情

异株荨麻

一项初步研究表明,异株荨麻 ( Urtica dioica ) 的冻干胶囊可减少患者的打喷嚏和瘙痒。推荐剂量为 600-900 mg TID。荨麻在植物医学中具有治疗咳嗽、肺结核和关节炎的历史用途。体外研究表明它还可能具有抗炎作用。

蓍草(Achillea millefolium)

蓍草是一种多年生草本植物,在欧洲和亚洲很常见。这种多用途草本植物具有抗氧化、健胃、解痉、收敛和透明的特性。传统上用于治疗感冒、流感和发烧,蓍草也可以是对抗过敏性鼻炎的有效药物

它的抗菌抗卡他性作用使其成为呼吸系统的理想草药,这种天然的治疗剂还治疗鼻窦炎和粉尘过敏。可以以茶的形式或作为酊剂服用。这是一种强效草本植物,不建议超过连续两周的限度。此外,如果对豚草过敏,应该避免这种草药。

蜂斗菜 ( Petasites hybridus )

在一项开放标签研究中,580名季节性过敏性鼻炎患者服用了50-75 mg BID的蜂斗菜提取物2周(每片含8 mg petasine)。

与基线相比,90%的患者在治疗后,改善了鼻漏、鼻塞、眼睛和鼻子发痒、眼睛发红和皮肤刺激等症状。

蜂斗菜也是一种温和的白三烯抑制剂,在一项研究中发现其与180 mg非索非那定一样有效。但蜂斗菜含有潜在的肝毒性吡咯里啶生物碱(PA),所以应谨慎使用,或者可以使用不含PA的提取物。它属于豚草科,因此对豚草过敏的人也应谨慎使用。

生蜂蜜

生蜂蜜含有很多种活性植物化学物质,有助于体内激素水平恢复正常,有助于构建强大的免疫系统,从而有助于预防过敏性鼻炎。一项随机对照试验表明,食用桦树花粉蜂蜜的过敏患者过敏症状减少了60%,在桦树花粉季节无症状天数增加了一倍

维生素E

维生素E也可用于治疗过敏性鼻炎,因为它是一种温和的白三烯抑制剂

一项研究发现,112名患有过敏性鼻炎的成年人在连续10周每天服用800IU维生素E后,鼻部症状明显改善。富含维生素E的饮食也被证明有助于预防过敏性鼻炎的症状,维生素的保护作用随着剂量的增加而增加。建议使用混合生育酚,而不是单独使用α.

注:生育酚,是维生素E的水解产物。天然的生育酚都是D-生育酚(右旋型),它有α、β、ϒ、δ等8种同分异构体,其中以α-生育酚的活性最强。作为抗氧化剂使用的生育酚混合浓缩物,是天然生育酚的各种同分异构体的混合物。

维生素 C

维生素 C具有抗组胺特性,有助于减轻过敏症状。此外,维生素C也有助于增强免疫系统。因此,它有助于预防感染,同时缩短过敏性鼻炎的持续时间

因此,每天应多吃橙子、灯笼椒、西红柿、柠檬、草莓、豆芽、土豆、奇异果、西兰花、柚子等富含维生素C的食物。

金钗石斛

金钗石斛具有抗炎和免疫活性,近期的一项小鼠研究发现,石虎提取物的治疗抑制了PI3K/AKT/mTOR通路,在门和属水平上恢复了肠道菌群的平衡,并改善了调节T细胞分化,从而有效地扭转了过敏性鼻炎症状。

锻炼身体

适度运动

定期锻炼有助于减少过敏反应,适度运动对有过敏症的人无害,过敏体质的人可以按照普通人群的运动建议进行。这包括每周至少 150 分钟中等强度有氧运动或 75 分钟的高强度运动。

这些活动包括步行、跑步、骑自行车、跑步机锻炼、游泳等。

瑜伽

瑜伽可以通过很多种方式帮助缓解和治愈身体,甚至有助于缓解过敏性鼻炎的症状。瑜伽中的呼吸练习被称为调息,已被用作治疗哮喘的方法。它可能在减轻与过敏性鼻炎相关的症状方面发挥作用。

注意选择正规教师,一开始不要追求动作的完美,重要的是注意调息。

生活方式

避免触发因素

一旦确定了过敏原,请尽量远离。例如:

  • 让其他人清扫灰尘, 或在花粉多的季节关上窗户;
  • 建议扔掉多年的老床垫(老床垫上可能有大量尘螨);
  • 新买的床垫不要去除塑料套膜,防止尘螨进出床垫,也可以套上防尘满床罩;
  • 床垫上铺上便于清洗的薄被褥,每周用≥55℃的热水清洗,洗衣机加热洗或烘干也行;枕头建议用荞麦皮作为填充物,定期取出后开水烫一下,也可以用质量好的乳胶枕头;
  • 小件物品如毛绒玩具可以放在冰箱冷冻,在东北可以直接放室外,24小时后清洗
  • 尘螨过敏者卧室最好朝南,常开窗通风
  • 可以使用真空吸尘器,但要注意经常更换吸尘器的袋
  • 蒸汽清洁地毯,温度足够高,可杀死螨,去除过敏原,但难以清洁深处
  • 地毯最好换成硬质地板,窗帘可以换成百叶窗,布艺沙发可以换成真皮沙发
  • 每2周清洗一次宠物,在户外给它梳理毛发
  • 定期清洁宠物的床上用品及其用过的所有物品

洗鼻子

洗鼻液可以帮助清除鼻子中的过敏原。使用生理盐水喷雾有助于减少接触过敏原。

改善不良习惯

  • 避免经常用手摸脸,揉眼睛,揉鼻子等
  • 经常洗手,尤其在和宠物玩耍之后
  • 外出可戴口罩、墨镜等

08
结 语

与其他过敏性疾病相比,肠道菌群在过敏性鼻炎发病机制中作用的证据仍然较少,但肠道菌群失调与 过敏性鼻炎之间的关系是显而易见的。

肠道微生物群的高度多样性有助于平衡免疫反应,其机制涉及增加代谢物(如短链脂肪酸)和减少炎症介质的产生。

肠道菌群结构异常与过敏性鼻炎的发生率密切相关,这为我们提供了一个新思路,即肠道菌群失调可能是过敏性疾病的重要预测因子

目前很多研究已经发现益生菌在临床上治疗过敏性疾病的初步效果,可能会减少过敏症状的发生率和持续时间。然而也有一些研究发现,益生菌治疗并没有显着改善临床症状,这可能是因为临床试验包括许多变量,例如伴随疾病、年龄、性别和许多其他因素,还需进一步探索研究。同时,益生菌辅助联合疗法也是一个值得关注的领域。

总的来说,通过各种方式调节肠道微生物群,恢复肠道粘膜屏障,恢复免疫平衡,抑制炎症,有助于改善过敏性鼻炎,肠道菌群或将成为过敏性鼻炎早期干预的新靶点。

注:本账号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。

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认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)

谷禾健康

乳酸菌属益生菌是使用最广泛的益生菌之一。罗伊氏乳杆菌( L. reuteri ) 是一种经过充分研究的益生菌,可以在大量哺乳动物中定殖。

罗伊氏乳杆菌是一种革兰氏阳性杆状细菌,已在各种食物中发现,尤其是肉类和奶制品。在人类中,罗伊氏乳杆菌存在于不同的身体部位,包括胃肠道、泌尿道、皮肤和母乳。罗伊氏乳杆菌的丰度因个体而异

可能的优势

● 可能促进皮肤光泽和头发浓密

● 可能有助于对抗感染

● 可能减少炎症并加强免疫

● 可能会改善肠道健康(减少 IBS 和 IBD 症状)

● 可能降低胆固醇

可能的副作用

● 可能对组胺不耐受的人不利

● 可能导致某些人体重增加

● 缺乏大规模临床研究

● 长期补充的安全性未知

罗伊氏乳杆菌的发现及分布

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri)名字来自德国微生物学家 Gerhard Reuter,他在1960 年代在人类肠道和粪便样本中发现了它。1960 年代被发现时,罗伊氏乳杆菌自然存在于 30-40% 的人体内,现在大约降至10-20%。科学研究者将这种下降与生活方式的改变联系起来。我们不像以前那样吃发酵食品,如酸菜,而是使用防腐剂,这会杀死食物和体内的细菌。

罗伊氏乳杆菌的代谢产物

罗伊氏乳杆菌在发酵过程中能够产生葡聚糖和果聚糖。其中一种葡聚糖,α-1,4/1,6 葡聚糖,分子量为 40 MDa,支化度约为 16%,似乎是一种饱腹感诱导剂,对胰岛素和血糖水平有良好的影响在人类。葡聚糖不会在胃和空肠中降解,而是在结肠中完全降解。由于其慢淀粉特性,这种葡聚糖可能是烘焙应用中一种促进健康的成分。

不同菌株不同作用

不同菌株的Lactobacillus reuteri已被证明具有不同的生理作用。例如,Lactobacillus reuteri DSMZ 17648用于治疗幽门螺杆菌(H. pylori),而Lactobacillus reuteriNCIMB 30242 用于治疗高胆固醇。

但是,罗伊氏乳杆菌补充剂尚未获得批准用于医疗用途,而且有的益处和副作用缺乏可靠的临床研究。法规制定了补充剂的制造标准,但不保证它们是安全或有效的。

研究限制

大多数关于Lactobacillus reuteri的研究是在动物或细胞中进行的。临床研究很少,而且大多数是低质量的、小规模的或可能存在偏见的。此外,使用的确切菌株因不同研究而异。

从何而来

尽管罗伊氏乳杆菌在人类中是正常的,但并不是每个人的胃肠道中都有它。口服补充剂可以增加和补充胃肠道罗伊氏乳杆菌,然而它不一定会长期留在那里。

同样,罗伊氏乳杆菌的良好来源是乳制品和肉类,素食者和大多数素食者都避免食用这些食品,因此补充剂很重要。在母乳喂养时服用罗伊氏乳杆菌补充剂的女性更有可能将这些有益细菌转移给婴儿。

肠道定植

为消化和吸收而建,胃肠系统的某些部位已发展为对微生物定植不利。这方面的例子可以在由小肠上部胃酸和胆汁盐引起的低 pH 条件下看到。因此,在胃肠道定植的第一步就是在这样的环境中生存。幸运的是,罗伊氏乳杆菌对低 pH 值和胆汁盐具有抵抗力。这种抗性被认为至少部分取决于其形成生物膜的能力。

肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)

谷禾健康

罗氏菌属是共生细菌的一部分,在世界各地的人群中都有代表,占健康肠道细菌总数的 2-31%(谷禾数据库)。产生短链脂肪酸,特别是丁酸,影响结肠运动,具抗炎特性。

罗氏菌属 の 基本特性

罗氏菌属(Roseburia),专性革兰氏阳性厌氧菌, 轻微弯曲,杆状,并通过多个亚末端鞭毛运动。

罗氏菌属包括5种:

  • Roseburia intestinalis、 R.hominis、 R.inulinivorans、 R.faecis、 R.cecicola

罗氏菌属代谢膳食成分,刺激其增殖和代谢活动。

罗氏菌属可以分泌各种分子,与宿主和消化道的其他细菌相互作用。

罗氏菌属可以改善肠道生物多样性,提高葡萄糖耐受性,帮助减肥,使结肠细胞恢复活力

罗氏菌属的失调(过少)可能影响多种代谢途径,并与多种疾病相关(包括肠易激综合征、肥胖、2型糖尿病、神经系统疾病、过敏、肝病等)。

Roseburia也可以作为症状性病理(如胆石形成)的生物标志物,或作为益生菌修复有益菌群。

罗氏菌属 の 定植

研究人员利用16S rRNA测序技术研究早产儿肠道菌群的多样性,并对早期肠道定植模式进行了监测。在新生儿中没有发现Roseburia,但在母乳中发现了,可能通过食用母乳获得。

Roseburia在老年人中降低,提示衰老可能导致肠道菌群的改变。 相反,与较年轻的老年人相比,百岁老人的肠道菌群中有更丰富的Roseburia

罗氏菌属 ——丁酸生产者

罗氏菌产生短链脂肪酸(乙酸,丙酸,丁酸),分解不可消化的碳水化合物。短链脂肪酸在碳水化合物和脂肪等重要营养素的代谢中发挥重要作用。

典型的Roseburia菌株特别喜欢生产高水平的丁酸盐。这些化合物通常参与能量产生,可以保护肠道免受病原体和疾病的侵害。

目前,发现只有Roseburia inulinivorans产生丙酸,但不是从葡萄糖中产生的。在Roseburia中,乙酸辅酶a转移酶是进行丁酸合成最后一步的主要酶。丁酸盐的形成可通过底物水平的磷酸化和质子梯度导致肠上皮能量产生和细胞反应调节。丁酸是罗氏菌属与寄主相互作用的关键因子

罗氏菌属是一种抗炎因子

前面小节我们知道,Roseburia从可发酵的膳食碳水化合物中产生了大量的丁酸盐。R. intestinalis主要寄生在粘蛋白层,并确保丁酸盐的生成。Roseburia作为一种高产丁酸菌,可能对控制炎症过程,尤其是肠道炎症过程具有重要作用。

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