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一文了解 | 革兰氏阳性和阴性菌区别,致病差异,针对用药

革兰氏阳性和阴性菌

在日常生活中,我们常常会看到药物或抗菌产品适应症会这样写到,对革兰氏阳性菌有效,对革兰氏阴性菌敏感,或者说对革兰氏阴性菌有效,对革兰氏阳性菌无效。可能很多人不是很清楚或搞不懂二者的区别。

本文主要介绍革兰氏阳性和阴性菌,它们的区别,代表性菌种以及针对用药等。

1884年,细菌学家Hans Christian Gram发明了革兰氏染色法来鉴别区分细菌。这种技术将细菌分成两大类,即革兰氏阳性菌(G+)和革兰氏阴性菌(G-)。区分主要是这两类细菌细胞壁成分不同,因而着色也不同所致。

这两类细菌的生理结构,疾病原因以及抗菌作用不一,因此,区分病原菌是革兰氏阳性菌,还是阴性菌,在临床确定感染选择用药方面意义重大。

革兰氏阴性菌致病多由于患者有基础疾病或者体质比较差,肠道细菌感染引起的腹泻多是由肠道菌群中的革兰氏阴性菌所致,如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌,布氏杆菌等,治疗这类细菌感染,一般使用三代头孢菌素以及喹诺酮类抗生素。注意大多数革兰氏阴性菌对青霉素耐药或不敏感。

大多数化脓性球菌都属于革兰氏阳性菌,它们能产生外毒素使人致病,常见的菌种葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、李斯特菌炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。尤其在人体肠道内,革兰氏阳性致病菌致病几率更大。大多数由革兰氏阳性菌引起的感染可以用相当少量的抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素足以覆盖 90% 的革兰氏阳性感染。

此外,某些广谱抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抗菌作用,如氨苄青霉素、庆大霉素、土霉素、磷霉素及环丙沙星等,但是作用效果可能不是最优。此外,磺胺类药物也属于广谱抑菌药物

临床应用时,如果对细菌感染比较明确,尽量使用窄谱抗菌药物,如不太明确,可选用广谱抗菌药物。因此,临床治疗疾病时,首先要对药物的作用与用途要详细了解,然后再根据感染类型或诊断结果合理选择药物,这样才能取得最佳治疗效果。否则,药物选择不当,将会出现无效或越治越重的结果。

革兰氏阳/阴性菌的主要区别

革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间的主要区别在于肽聚糖层的厚度外部脂质膜的存在与否

  • 革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖细胞壁结构,在革兰氏染色试验中呈紫色/蓝色。
  • 革兰氏阴性菌的细胞壁较薄,在革兰氏染色试验中呈红色至粉红色。

不同细菌的革兰氏染色

A) 脑脊液样本中的杆状革兰氏阳性炭疽杆菌(导致炭疽),也含有白细胞。B) 革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(紫色或紫色)和革兰氏阴性杆菌大肠杆菌(粉红色)的革兰氏染色,它们是最常用的革兰氏染色参考细菌。参考来源:Wikipedia commons 和 tmedweb)

革兰氏阳性菌

// 缺乏外膜,更容易受抗生素影响

革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜(由脂质、蛋白质和脂多糖组成)组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层,但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向细胞壁的抗生素的影响,因为它们缺乏外膜

// 常见的致病菌

最常见的革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、李斯特菌、棒状杆菌等。这些革兰氏阳性菌的代表性物种是致病的,并可能引起多种疾病。

// 可用于治疗的抗生素

青霉素是影响革兰氏阳性菌的主要抗生素之一

红霉素是另一种用于治疗革兰氏阳性细菌感染的强效抗生素。红霉素属于一类称为大环内酯类的抗生素,与阿奇霉素和克拉霉素同属一类。它通常用于对青霉素过敏的人。

甲氧苄啶/磺胺甲恶唑,克林霉素,克林霉素,强力霉素,万古霉素也可以用于特定的革兰氏阳性菌的感染

革兰氏阴性菌

// 层层抵抗更难杀死:细胞壁更硬,可改变外膜

革兰氏阴性菌有坚硬的保护外壳。它们的肽聚糖层比革兰氏阳性杆菌薄得多

当它们的细胞壁受到干扰时,革兰氏阴性细菌会释放内毒素,症状更糟。同时,大多数抗生素为了接近它们的目标,必须通过外膜。例如,亲水性抗生素通过孔蛋白。革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力

// 暗藏玄机:比革兰氏阳性菌更危险

与革兰氏阳性菌相比,革兰氏阴性菌作为疾病生物体更危险,因为存在覆盖外膜的荚膜或粘液层。通过这种方式,微生物可以隐藏表面抗原,这个抗原可以触发人体免疫反应

革兰氏阴性菌是一组臭名昭著的细菌,可导致多种疾病,包括肺炎、脑膜炎、淋病、细菌性痢疾、霍乱、胃炎等。在重症监护病房 (ICU)的患者,处于发病和死亡的高风险中,更容易遇见这类细菌,因此它们在医院具有重要的临床意义

// 可用于治疗的抗生素

已经开发了许多不同种类的抗生素来杀死革兰氏阴性菌,例如头孢菌素、叶酸拮抗剂、哌拉西林-他唑巴坦、脲青霉素、内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类和喹诺酮类。它们是专门针对革兰氏阴性细菌而开发的,不过有时也对某些革兰氏阳性细菌有效。

革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌区别总结

参考来源:microbenotes

以上是革兰氏阳性菌和阴性菌的主要区别,接下来我们针对革兰氏阳/阴性菌,从细菌特征,形状表征,细胞结构等方面,进行更详细的介绍。

细菌特征

革兰氏阳性菌特征

革兰氏阳性菌的定义是基于它们在革兰氏染色中用酒精短暂洗涤后保留结晶紫染料的能力。革兰氏阳性菌呈紫色。

这些细菌具有非常独特的特征,可以将其与其他类型的细菌区分开来。这些包括:

  • 革兰氏阳性菌的特征之一是存在被细胞壁包围的细胞质脂质膜
  • 革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、多糖、磷壁酸和蛋白质
  • 在显微镜下观察时,革兰氏阳性菌在革兰染色试验后呈紫色
  • 周质体积比革兰氏阴性菌要小得多
  • 存在较厚的肽聚糖层
  • 具有磷壁酸,脂磷壁酸用作螯合剂,也可用于某些类型的粘附
  • 有些物种具有某些表面附属物,例如鞭毛,可以帮助它们移动
  • 没有鞭毛的革兰氏阳性菌有两个支撑它们的基体环
  • 肽聚糖链通过细菌酶DD-转肽酶交联以形成刚性细胞壁
  • 一些革兰氏阳性细菌具有由多糖组成的荚膜
  • 它们有一个连接到肽聚糖层的 S 层
  • 它们没有革兰氏阴性细菌那样的外膜
  • 革兰氏阳性菌的细胞壁结构复杂,容易吸收异物
  • 它们很少有被称为菌毛的毛发状结构。在小部分革兰氏阳性菌中能看到菌毛,如链球菌和棒状杆菌

革兰氏阴性菌特征

在革兰氏染色过程中,革兰氏阴性细菌在用酒精清洗后将失去结晶紫染料的颜色,并吸收反染物藏红花的粉红色/红色

几乎在地球上的每个生活区域都可能发现革兰氏阴性细菌。

  • 它们有一层由脂多糖组成的外膜。外膜含有脂多糖(LPS,由脂质 A、中心多糖和 O 抗原组成)
  • 它们有一个周质空间(较大),将外膜与细胞质层隔开。
  • 有一个内细胞膜(细胞质)
  • 有一个薄的肽聚糖层(革兰氏阳性细菌中更厚)
  • 它们的细胞壁具有外膜,外膜进一步分为外叶和内叶。外叶含有由脂质A、O抗原和核心多糖组成的脂多糖,内叶由磷脂组成。
  • 孔存在于外膜中,作为特定分子的孔
  • 不存在磷壁酸或脂磷壁酸
  • 肽聚糖链和外膜之间也存在共价连接,称为布劳恩脂蛋白
  • 除少数例外,大多数不产生孢子

形状表征

革兰氏阳性菌形状的表征

尽管大多数细菌是通过革兰氏染色染料进行区分的,但显微镜下的观察揭示了更多可用于定义和表征这些细菌的特征。

根据形状的定义,革兰氏阳性菌可分为两类

  • 球菌——直径为0.5-1.0 um的圆形或椭圆形细菌。它们以成对、链状、簇状或单独出现。例如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌。
  • 杆菌——也呈杆状;它们是棒状细菌,末端呈圆形、锥形、方形或肿胀状。它们的长度为1-10um,宽度为0.3-1.0um。例如芽孢杆菌。

革兰氏阳性细菌形成的其他特殊形状包括:

  • 四分体——一种球菌形状,呈四个方形簇状,例如Micrococcus(微球菌属)。
  • 八叠球菌——厚壁球菌形状,四叠或八叠,例如八叠球菌。

革兰氏阴性菌形状的表征

革兰氏阴性菌细胞的显微镜观察范围杆状到芽孢杆菌球菌到螺旋状,螺旋状是最常见的形状。然而,有些表现出特殊的形状,如球杆菌、四分体、栅栏、毛状体等。例如:

  • 杆菌——Escherichia coli (大肠杆菌)
  • 球菌——是球菌和杆菌形状的组合,包括Hemophilus influenza(流感嗜血杆菌)
  • 链杆菌是杆状的,它们以链状连接在一起,例如Streptobacillus moniliformis (念珠状链杆菌)
  • 毛状体是一系列柱状排列的棒状细胞,它可以被包裹在一个鞘中
  • 螺旋形细菌也称为螺旋体,例如梅毒螺旋体
  • 丝状革兰氏阴性菌具有丝状形状,例如,Norcadia spp (诺卡氏菌属)

细胞结构

革兰氏阳性菌

革兰氏阳性菌的细胞壁含有肽聚糖、脂质、磷糖醛酸和磷壁酸。这种结构成分不同于由肽聚糖和外膜(由脂质、蛋白质和脂多糖组成)组成的革兰氏阴性细菌细胞壁。因此,革兰氏阳性菌的细胞壁很厚,并吸收了革兰氏染色的结晶紫染料。因此,显微镜下的革兰氏阳性菌呈紫色。

革兰氏阳性细菌细胞壁的结构特征

革兰氏阳性细菌具有由肽聚糖组成的厚的多层细胞壁(因为它含有肽和糖的混合物)。由于肽聚糖存在于大多数细菌中,但不存在于哺乳动物细胞中,因此它是抗菌药物的良好靶标(例如细胞壁合成抑制剂,包括青霉素、头孢菌素和万古霉素)。

这些抗生素会干扰转肽酶(也称为青霉素结合蛋白或PBP 的活性) 在细胞壁中催化相邻聚糖链之间的交联。

细胞壁还含有磷壁酸纤维,有助于细菌附着在宿主细胞膜(例如粘膜细胞)上,释放后会引起感染性休克,类似于革兰氏阴性菌释放的内毒素 (LPS) 产生的感染。

β-内酰胺酶(青霉素酶)是由细菌产生的酶家族,可水解 β-内酰胺抗生素(其中许多也是细菌来源)的四原子 β-内酯环,从而使其抗菌性能失活。

细菌细胞膜还可以包含ABC 外排泵这可能导致抗生素耐药性和对那些具有细胞内作用机制的药物(例如 DNA 促旋酶抑制剂或蛋白质合成抑制剂)的多药耐药性 (MDR)。

结晶紫染料附着在革兰氏阳性菌细胞壁的厚肽聚糖层上,在光学显微镜下观察时将它们染成紫色或紫色。

肽聚糖

它也被称为胞壁质(murein),占细菌细胞壁含量的 90%。

——维持形状,并保持细胞壁强度和弹性

它是一种优质聚合物,由两种相同的糖衍生物(N-乙酰氨基葡糖和 N-乙酰胞壁酸)以及 L-氨基酸链和蛋白质中很少发现的三种不同 D-氨基酸(即 D-谷氨酸、D-丙氨酸和内消旋二氨基庚二酸)组成,可保护细胞壁免受肽酶的攻击

D-氨基酸和L-氨基酸连接到N-乙酰壁酸,L-氨基酸特别是赖氨酸可以取代中二氨基丙烯酸。

肽聚糖亚基的这种相互连接使肽聚糖具有很强的维持细菌形状和完整性的能力,并具有弹性和延展性

肽聚糖也具有渗透性,允许分子进出细菌细胞。

——肽聚糖的生物合成

抑制细菌细胞壁肽聚糖层的合成是许多抗菌药物的分子靶点,包括 β-内酰胺类抗生素(青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和单环内酰胺类)和糖肽类抗生素(万古霉素和其他较新的类似物)。

这些药物的两个主要分子靶标是转肽酶,也称为青霉素结合蛋白 (PBP),因为它们与青霉素结合,而糖基转移酶 (GT) 可被万古霉素等糖肽抑制。

PBPs 有许多亚型,给定的细菌菌株可以表达多种 PBPs。这些 PBP 在其生理特性和与抗生素相互作用的敏感性方面可能有所不同。取决于 PBP 亚型,糖基转移酶可以作为单独的酶或作为与转肽酶相关的二聚体存在。

革兰氏阳性细胞壁生物合成

图片来源自(Wikipedia Commons 和 tmedweb)

细菌细胞壁由重复的 N-乙酰氨基葡萄糖 (NAG) 和 N-乙酰胞壁酸 (NAM) 亚基链组成。NAM 亚基附有短肽链。

肽链的组成因细菌而异,但近端的丙氨酸通常是 L-Ala,而远端的两个通常是 D-Ala。也与青霉素结合的细胞壁转肽酶(青霉素结合蛋白:PBPs)在肽侧链之间形成键,并从肽侧链之一排出末端 D-丙氨酸。

一旦形成交联,PBP 就会从壁上解离。用糖基转移酶 (GT)分离酶结构域NAM 和 NAG 残基之间的活性形成联系。一些高分子量 PBP(例如 PBP2)是含有转肽酶和糖基转移酶结构域的酶复合物。

磷壁酸纤维存在于革兰氏阳性菌的细胞壁中,由磷酸甘油或磷酸核糖醇的聚合物组成。它们参与细菌与黏膜细胞的附着,可诱发感染性休克,类似于革兰氏阴性菌释放的 LPS(内毒素)。

磷壁酸

这是由甘油共聚物组成的加固墙

磷壁酸是水溶性的,占细菌细胞壁总干重的 50%

它要么直接与肽聚糖共价连接,要么与细胞膜(脂磷壁酸)连接。通过 6-羟基 N-乙酰胞壁酸与肽聚糖直接相连。

带负电荷,延伸到肽聚糖表面,使细菌细胞壁带负电荷。

它还有助于维持细胞壁的结构。

它在革兰氏性菌中完全不存在

脂质

它们在肽聚糖下方有一层薄薄的脂质,大约 2-5%,其作用是锚定细菌细胞壁

革兰氏阴性菌

细胞壁

——细胞壁非常复杂

结合细胞外膜的主要作用,加上一层肽聚糖,其功能特性复杂,这里是对细胞壁及其功能部分的描述。

革兰氏阴性细菌的细胞壁具有一层2-7nm的肽聚糖薄层和7-8nm厚的外膜。

——周质空间较大

显微镜下,细胞膜和细胞壁之间有一个空间,称为由周质组成的周质空间。在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌中均能发现,但在革兰氏阴性菌中,周质空间较大

革兰氏阴性细菌细胞壁

在结构上,革兰氏阴性细胞壁由细胞膜外部的两层组成:一层薄薄的肽聚糖(太薄而无法吸收大量甲基紫染色)和一层外膜(革兰氏阴性细菌独有),通常含有促进小(<700 Da)亲水分子(例如糖、氨基酸和维生素)扩散的孔蛋白。

许多抗生素(例如许多青霉素和头孢菌素)也可以通过孔蛋白扩散到达它们的作用部位。

然而,万古霉素 (1449 Da) 的质量太大,无法透过孔蛋白到达其作用部位,这使其对革兰氏阴性细菌无效。因此,外膜为革兰氏阴性菌提供了对某些抗生素的固有“内在抗性”,可以通过改变孔蛋白的表达水平或改变孔蛋白的孔特性以降低抗生素的渗透性来进一步修饰。

革兰氏阴性菌的外膜还含有脂多糖 (LPS)或内毒素,可被细菌排出,引起宿主强大的免疫反应。

周质空间

革兰氏阴性菌的周质空间由几种蛋白质组成,这些蛋白质有助于获取营养,例如攻击核酸和磷酸化分子的水解酶,以及积极协助将物质运输到细菌细胞中的结合蛋白。周质空间还具有合成肽聚糖可能对细胞造成伤害的有毒元素的

肽聚糖

革兰氏阴性细菌细胞壁有一层薄的肽聚糖层,位于质膜上方,约占细胞干重的5%。厚度不超过4纳米,一些细菌如大肠杆菌只有2纳米厚的肽聚糖。

外膜和脂多糖

革兰氏阴性菌还有第二层脂质双层,位于肽聚糖层的外部。这种外膜通过布劳恩脂蛋白与肽聚糖相连。外膜和肽聚糖之间的紧密连接是维持外膜作为许多有毒分子和抗生素的不渗透屏障所必需的。

外膜上的粘附位点也加强了革兰氏阴性细胞壁,这些粘附位点在允许细胞接触膜融合方面发挥作用。物质通过这些粘附位点进入细胞。

革兰氏阴性菌结构

图源:Jeff Dahl,wikipedia

外膜主要由脂多糖 (LPS)组成,脂多糖是由脂质和碳水化合物组成的大型复杂分子。脂多糖由3个单元组成:脂质A、核心多糖和O侧链。

脂质A由两种氨基葡萄糖糖衍生物组成,每个衍生物含有三种脂肪酸和焦磷酸盐,脂多糖的任何剩余部分都会伸出膜表面

O侧链也称为O抗原,是从核心向外延伸的链。它由导致细菌菌株之间变异的糖组成。这些 O 抗原也负责细菌逃避抗体反应

// 外膜及其脂多糖的作用

——脂多糖负责保护细胞壁免受外部攻击

LPS 带有负电荷,使电池表面带负电荷。因此,这稳定了膜结构。

脂质A是脂多糖的有毒成分,因此它起到内毒素的作用。

——防毒素进入,防成分丢失

外膜及其脂多糖有助于防止抗生素、胆汁盐和其他有毒元素进入并破坏细胞。

外膜由孔蛋白组成,使其具有渗透性,允许小分子(如葡萄糖)进入。维生素 B12 等较大的分子通过特定的载体运输穿过外膜。

外膜还有助于防止成分丢失,特别是来自周质空间。

代表菌和病理

常见的革兰氏阳性菌的例子和疾病

下表描述了主要的革兰氏阳性致病菌,它们的基本形态特征以及它们在人类中引起的疾病。

常见的革兰氏阴性菌的例子和疾病

已知革兰氏阴性菌是正常菌群,部分会导致严重的人类感染,从社区获得性感染到医院感染。

革兰氏阴性菌外膜的结构是其众多显着特征之一。脂多糖 (LPS) 存在于膜的外叶上,其脂质 A 部分用作内毒素

// 革兰氏阴性菌感染:严重时可危及生命

如果由于某种原因,革兰氏阴性细菌能够到达动物的循环系统,脂多糖将激活免疫系统,并触发先天免疫反应,产生细胞因子和激素调节剂。这会引起炎症,并可能导致毒性反应,从而导致发烧、呼吸急促和低血压。这就是已知革兰氏阴性细菌会导致危及生命的休克的原因。

内毒素休克的一些症状:

发烧和发冷或体温下降、发炎、皮疹、呼吸急促、心率加快、低血压、多器官衰竭等。

下表给出了一些革兰氏阴性致病细菌的例子以及它们在人类宿主中引起疾病和感染时表现出的临床特征。

药物干预

革兰氏阳性菌的抗菌药物

如上表所述,已知革兰氏阳性细菌会引起多种感染,如果不及时和适当地治疗和管理,可能对人类造成灾难性的影响。

革兰氏阳性杆菌感染用抗生素治疗。青霉素、氯唑西林和红霉素可治疗 90% 以上的革兰氏阳性菌

常见的革兰氏阳性抗菌药物及作用机制

然而,抗生素耐药性正在成为革兰氏阳性感染的一个严重问题。研究人员正在开发新的药物来帮助解决这个问题。只有在绝对需要时才应使用抗生素。需要严格遵循感染控制标准,以防止抗生素耐药性感染的发展和传播。

革兰氏阴性菌的抗菌药物

由于它们的外膜,这些细菌对溶菌酶和青霉素具有抗性。这是因为存在保护内膜和细胞壁的外壁。

在周质空间(两个细胞膜之间的区域)中也发现了分解或改变抗生素的酶。用于治疗革兰氏阴性菌感染的治疗方法包括羧基、氨基和脲基青霉素。为了对抗可以消化这些药物的酶,有时将它们与β-内酰胺酶抑制剂结合使用。β-内酰胺酶是一种存在于周质中的酶。

针对细菌病原体的抗菌剂被称为抗生素。这些抗生素启动针对细菌细胞的阻断或抑制机制,以诱导细菌细胞增殖和复制。

用于对抗革兰氏阴性菌的抗生素示例

耐药性

抗生素耐药性是现在世界上的一个主要临床问题。

耐多药细菌在人群中变得越来越普遍,如果不进行有效治疗,这种感染可能会导致肾功能衰竭、败血症,甚至死亡

微生物以多种方式抑制临床治疗中使用的许多抗菌剂。这些包括改变药物结合位点的方法,改变药物构象的方法,改变膜通透性的方法,可以导致耐药机制失活。

例如革兰氏阴性菌中有两层膜,外膜和内膜。脂多糖被认为是一种非常强的免疫反应诱导剂,它具有三个重要成分:脂质 A、亲水性多糖、抗原 O 的疏水域。

疏水域在细胞膜的外部表达。它是疏水成分脂质a,它负责内毒素作用。LPS 在细菌中是可变的,并且由于遗传变异,一些细菌只产生一种不被 Toll 样受体识别的弱抗原。然而,有大量的革兰氏阴性菌团体可能会引起这样的反应。免疫系统也被一些 toll 样受体 4 (TLR4) 激,这些受体存在于与免疫系统有关的众多细胞中,如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞。

由 LPS 和 TLR4 受体介导的先天免疫反应的激活导致反应增强,产生细胞因子、趋化因子和干扰素等。

免疫系统的反应取决于感染过程的严重程度以及侵袭性细菌中 LPS 的结构,这与菌的毒力有关。因此,虽然一些细菌(如大肠杆菌)可以诱导免疫系统,但其他细菌(如幽门螺杆菌)仅具有弱抗原性

// 对付耐药性细菌新思路:根据电荷相互作用原理设计新药

2017 年,伊利诺伊大学化学教授和当前研究的合著者Paul Hergenrother(ACPP 负责人/MMG)在《自然》杂志上报告说 ,发现的一个关键是,如果向它们添加带正电荷的基团,例如胺,一些抗生素可以使用特定的膜孔穿透革兰氏阴性细菌的细胞膜。

这项工作表明,抗生素上带正电荷的胺基与细菌孔内的负电荷有良好的相互作用。这些吸引力使带有胺基的抗生素以一种更有利于能量的方式排列,因为它穿过收缩区的孔的最狭窄部分。不含胺的抗生素面临更高的能量屏障去通过孔隙。

这或许意味着未来可以设计新药(或修改旧药),以攻击和杀死对抗生素治疗具有耐药性的微生物。

常见问题问答

革兰氏阳性细胞和革兰氏阴性细胞之间的三个区别是什么?

革兰氏阳性菌有一层厚的肽聚糖作为它们的细胞壁,而革兰氏阴性菌有一层薄薄的肽聚糖和外膜。

革兰氏阴性菌有脂多糖(LPS),而革兰氏阳性菌没有。

一些革兰氏阳性细菌含有霉菌酸,它会在细胞壁上形成一层蜡质层。

什么是革兰氏阳性感染?

由革兰氏阳性菌引起的感染,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和艰难梭菌是常见的多重耐药菌感染。

革兰氏阳性菌更容易治疗吗?

革兰氏阳性细菌,即那些具有肽聚糖外层的物种,更容易被杀死——它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁产物。因此,某些容易杀死革兰氏阳性菌的洗涤剂不会破坏革兰氏阴性菌。

肠道内很多革兰氏阳性菌致病吗?

是的,人体肠胃道的大多数革兰氏阳性菌都是条件致病菌。包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。

革兰氏阳性菌在哪里发现?

根据革兰氏阳性菌种,它们可以在人类的土壤、水生沉积物、灰尘、皮肤、口腔、肠道或生殖道中找到。

革兰氏阳性球菌危险吗?

革兰氏阳性菌可能是球菌或杆菌。这些称为常驻菌群的细菌通常不会引起疾病。革兰氏阳性杆菌引起某些感染,包括:炭疽。

革兰氏阳性菌对抗生素的抵抗力更强吗?

不是。与革兰氏阳性菌相比,革兰氏阴性菌对多种抗生素的耐药性更强。由于它们的外膜,它们对抗生素的抵抗力更强。

革兰氏阳性细菌更容易被杀死,因为它们的厚肽聚糖层很容易吸收抗生素和清洁剂。另一方面,革兰氏阴性细菌具有薄的肽聚糖层,不会吸收周围的任何异物。

革兰氏阳性菌有内毒素吗?

不会。内毒素与革兰氏阳性菌无关。这些细菌没有内毒素,因为它们没有外膜。另一方面,革兰氏阴性细菌会产生内毒素。

这些内毒素是革兰氏阴性细菌细胞外膜的一部分,只有当细胞裂解或细菌死亡时才会释放出来。内毒素是形成革兰氏阴性菌细胞壁结构的热稳定性脂多糖-蛋白质复合物。

为什么革兰氏阳性菌对抗生素更敏感?

尽管革兰氏阳性菌具有较厚的肽聚糖层,但它们比革兰氏阴性菌更容易受到某些靶向抗生素的细胞壁的影响,因为它们缺乏外膜。

大多数抗生素为了接近它们的目标,必须通过外膜。例如,亲水性抗生素通过孔蛋白。因此,革兰氏阴性菌可以通过改变它们的疏水特性或通过孔蛋白的突变来改变它们的外膜。这对这些细菌细胞产生了抵抗力。革兰氏阳性菌缺乏这一因素,因此革兰氏阴性菌对抗生素的抵抗力比它们强。

革兰氏阳性菌是否致病?

是的,大多数革兰氏阳性菌都是致病菌。致病性革兰氏阳性菌的实例包括微球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、破伤风梭菌、肉毒杆菌、产气荚膜梭菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌, 单核细胞增生李斯特菌等。

革兰氏阳性菌引起的常见感染有哪些?

炭疽、白喉、腹泻、脑膜炎、恶心、皮肤感染、尿路感染。

哪种抗生素对革兰氏阳性菌有效?

对革兰氏阳性菌有效的抗生素是青霉素、氯唑西林和红霉素,几乎覆盖了 90% 的革兰氏阳性菌感染。其他还有万古霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑,克林霉素,克林霉素等。

革兰氏阴性菌引起的人类常见疾病有哪些?

革兰氏阴性菌会在医疗机构中引起感染,包括肺炎、血流感染、伤口或手术部位感染以及脑膜炎。此外还有霍乱、鼠疫、伤寒、脑膜炎和尿路感染是人类常见的细菌性疾病。

为什么革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌更有害?

革兰氏阴性菌细胞壁坚硬,不易对抗生素敏感,在抗生素作用下会释放内毒素。

什么会杀死革兰氏阴性菌?

这些抗生素包括头孢菌素类(头孢曲松-头孢噻肟、头孢他啶等)、氟喹诺酮类药物(环丙沙星、左氧氟沙星)、氨基糖苷类(庆大霉素、阿米卡星)等

革兰氏阴性菌的分泌系统是什么?

革兰氏阴性菌具有广泛封闭的分泌系统,可以转移微小分子、DNA、氨基酸、蛋白质。

革兰氏阴性菌从哪来?

革兰氏阴性细菌随处可见,几乎遍布地球上所有支持生命的环境。革兰氏阴性菌包括模式生物大肠杆菌,以及许多致病菌,如铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体和鼠疫耶尔森菌。

如何自然去除革兰氏阴性菌?

天然抗生素。一些天然抗生素是大蒜、蜂蜜、卷心菜、葡萄柚籽提取物、生苹果醋、特级初榨椰子油、发酵食品等。

免责声明:本公众号内容仅作交流参考,不作为诊断及医疗依据。主要参考文献:

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Faith Mokobi,Gram-Negative Bacteria- Cell Wall, Examples, Diseases, Antibiotics ,2021 ,April 15

细菌感染和抗生素使用

谷禾健康

人的身体拥有数千种细菌,这些细菌在维持健康方面发挥着重要作用。当这些细菌失控繁殖并侵入身体的其他部位或将有害细菌引入身体的系统时,可能会发生细菌感染

细菌感染的严重程度取决于所涉及的细菌类型和所感染的部位等。细菌最常感染肠道、皮肤和呼吸系统,包括肺、泌尿道和阴道。

目前应对细菌感染的主要治疗方法还是使用抗生素,但是抗生素管理,或改进抗生素的处方和使用方式,对于优化感染患者的治疗、保护患者免受伤害和对抗抗生素耐药性至关重要。

今天我们重点了解下什么是细菌感染,感染的症状、原因和类型,包括诊断测试和治疗方案,抗生素什么时候使用,什么时候不用,抗生素的耐药性如何产生以及使用抗生素的注意事项等。

什么是细菌?

了解什么是细菌感染以及如何治疗细菌感染,我们应该先了解细菌的概念

来源:MedicineNet

地球上所有的生物都是由两种基本类型的细胞中的一种组成:

真核细胞,其遗传物质被包裹在核膜内;

原核细胞,其遗传物质与细胞的其他部分不分离。

传统上,所有的原核细胞都被称为细菌,被归为原核生物界

1970年代后期,美国微生物学家卡尔·沃斯(Carl Woese)率先在分类上进行了重大变革,将所有生物分为真核生物、细菌(原名真细菌)和古细菌(原名古细菌)三个领域,以反映三条古老的进化路线。原核生物以前被称为细菌,然后被分为两个领域,细菌和古细菌。

published by Woese et al.

细菌和古细菌在表面上是相似的,例如,它们没有细胞内的细胞器,它们有环状DNA。但是,它们在本质上是截然不同的,它们的分离是基于其古老而又独立的进化谱系的遗传证据,以及其化学和生理学的根本差异。这两个原核域的成员彼此之间的区别与它们和真核细胞中的区别一样。

细菌细胞在几个方面不同于动物细胞和植物细胞。一个根本的区别是细菌细胞缺乏动物细胞和植物细胞中都存在的细胞内细胞器,例如线粒体,叶绿体和细胞核。细菌体积小,设计简单,代谢能力强,使它们能够迅速生长和分裂,并在几乎任何环境中生存和繁衍。

细菌,动物和植物细胞的比较

除此之外,原核和真核细胞在许多其他方面有所不同,包括脂质组成,关键代谢酶的结构,对抗生素和毒素的反应以及遗传信息的表达机制。

真核生物包含多个线性染色体,这些染色体的基因比编码蛋白质合成所需的基因大得多。遗传信息的核糖核酸(RNA)副本(脱氧核糖核酸或DNA)的大部分被丢弃,剩余的信使RNA(mRNA)在被翻译成蛋白质之前已被充分修饰。相反,细菌具有一个包含所有遗传信息的环形染色体,它们的mRNA是其基因的精确副本,不会被修饰。

细菌细胞在结构上比真核细胞小得多,也简单得多,但细菌是一个在大小、形状、生境和代谢上都有差异的极其多样化的有机体群体。

许多关于细菌的知识来自对致病细菌的研究,这些细菌比许多自由生活的细菌更容易在纯培养中分离出来,也更容易被研究。必须注意的是,许多自由生活的细菌与适应作为动物寄生虫或共生体生活的细菌有很大的不同。因此,关于细菌的组成或结构没有绝对的规则,任何说法都会有许多例外。

大多数细菌对地球上的生命都是有益的,甚至是生命所必需的,但少数细菌却对人类有害。目前,没有一种古细菌被认为是病原体,但是包括人类在内的动物不断遭到大量细菌的“轰击和居住”。

口腔,肠道和皮肤被大量特定类型的细菌定殖,这些细菌适应这些栖息地的生活。这些微生物在正常情况下是无害的,并且仅在它们以某种方式穿过身体的屏障并引起感染时才变得危险。

一些细菌擅长入侵宿主,被称为病原体或疾病产生者。一些病原体作用于人体的特定部位,例如:

  • 脑膜炎球菌(Neisseria meningitidis),它会侵袭并刺激脑膜,大脑和脊髓周围的膜;
  • 白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae),最初感染喉咙;
  • 霍乱弧菌,其产生的毒素导致大量腹泻;
  • 其他能感染人类的细菌包括葡萄球菌(主要是金黄色葡萄球菌),它能感染皮肤引起疖子,在血液引起败血症(血液中毒),在心脏瓣膜引起心内膜炎,或在骨头引起骨髓炎。

在食物中传播的许多致病菌的毒素在摄入时会引起食物中毒

金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)产生的毒素,能引起迅速、严重但有限的胃肠道不适。

肉毒梭菌Clostridium botulinum)的毒素,通常是致命的。在密封前未完全煮熟的罐装非酸性食品中可能产生肉毒杆菌毒素。肉毒梭菌形成耐热孢子,可以发芽为营养细菌细胞,在厌氧环境中茁壮成长,这有利于产生其极强的毒素

其他食源性感染实际上是由受感染的食物处理者传播的,包括伤寒、沙门氏菌病(沙门氏菌属)和志贺氏菌病(痢疾志贺氏菌属)

关于食物中毒相关细菌详见:正值夏季,警惕食源性疾病,常见的食物中毒的病原菌介绍

细菌感染

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什么是细菌感染?

细菌感染是指病原菌侵入宿主组织。当有害细菌进入人体或伤口并繁殖,导致疾病、器官损伤、组织损伤或疾病时,就会发生细菌感染。细菌可以感染身体的任何部位

细菌感染很常见,但它们并不完全相同。细菌有很多种,每种对身体都有不同的影响。广义上来讲,细菌感染也可以是由任何细菌引起的任何内部或外部疾病的广义术语。

细菌存在于与人体的各种关系中。它们在体表内定殖并提供益处,正常情况下细菌可以与人类身体共存不会产生有害的影响(在共生关系中)。但是有时候,通常无害地存在于我们体内或皮肤上,而不会造成任何异常问题的细菌会失控并导致感染。这种情况通常发生在我们的免疫系统不够强大,无法保持它们的平衡,或者我们的微生物区系的组成发生了一些变化,对某些细菌生存繁殖更有利

细菌感染是由体内的坏细菌引起的。一些细菌感染可能危及生命。标准的医学治疗通常涉及一剂抗生素细菌感染很容易与病毒感染混淆。但是他们并不一样,后面我们会单独解释。

2

什么导致细菌感染?

  • 人体因素——免疫力下降

当皮肤粘膜有破损或发生化脓性炎症时,细菌则容易侵入体内。

人体的免疫反应可分为非特异性免疫反应及特异性免疫反应两种,后者又可分为细胞免疫与体液免疫两方面。当机体免疫功能下降时,不能充分发挥其吞噬杀灭细菌的作用时,即使入侵的细菌量较少,致病力不强也能引起感染;条件致病菌所引起的医源性感染也逐渐增多

人体免疫功能正常时,进入血中的细菌迅速被血中防御细胞如单核细胞、嗜中性粒细胞等所清除,而患肝硬变、糖尿病、血液病、结缔组织病等慢性病者,可因代谢紊乱、体液免疫及细胞免疫功能减低,易招致败血症发生;各种免疫抑制药物的使用、放射治疗亦是导致败血症发病率高的原因。广谱抗菌药物使用后,对药物敏感的细菌虽被抑制或杀灭,而一些耐药菌乘机繁殖,亦可酿成败血症。

  • 细菌因素——毒力强、量大造成感染

细菌侵入人体后是否引起感染,除了与人的防御、免疫功能,还与细菌的毒力及数量有关。毒力强或数量多的致病菌进入机体,引起感染的可能性较大。

严重烧伤时,创面为细菌敞开门户,皮肤坏死、血浆渗出又为细菌繁殖提供了良好环境,故极易发生感染。

尿路、胆道、胃肠道、呼吸道粘膜受破坏后,若同时有内容物积滞、压力增高,细菌更易进入血中,保留导尿管、静脉等血管内留置导管、人工辅助呼吸时插管等,也使细菌易于侵入

  • 传播因素——病原细菌传染

细菌是微观的,通常是单细胞生物,到处都可以找到(例如,在我们体内、皮肤上、空气中、水里、土壤中或我们吃的食物里)。细菌具有传染性,因此,它可以通过与患者的密切接触在人与人之间传播。接触受污染的表面、食物、水以及打喷嚏和咳嗽就是例子。

发生感染的几个条件:

  • 来源:传染源(细菌)生活的地方(例如,水槽、表面、人体皮肤)
  • 易感人群:有细菌进入人体的途径
  • 传播:一种将细菌转移到易感人群的方式

此外,细菌还可以导致急性感染(快递治疗)和慢性感染(持续很长时间甚至终生),以及潜伏感染(最初可能没有任何明显迹象或症状但可以过段时间自然发展)。症状可以从轻度、中度到重度不等。在严重的情况下,导致数百万人死亡;例如,许多人死于黑死病或鼠疫。

3

细菌感染的特征是什么?

细菌感染的常见特征:

  • 感染持续很长时间。如果感染持续数周以上,最好由医生检查是否是细菌感染。通常,病毒感染的持续时间不会超过几周。为了使诊断更加复杂,有时从病毒感染开始发展为细菌感染。
  • 发烧越来越剧烈。细菌和病毒感染都会导致发烧,但它们之间的一个关键区别是,病毒感染会发烧,可能几天后发烧,但如果是细菌感染,发烧可能会加剧。通常,细菌感染产生的发烧比病毒感染引起的发烧要高。然而,病毒性流感也可能引起高烧。
  • 发烧但没有感染迹象。细菌感染可能会使患者发烧,但医生几乎没有发现感染。一个典型的案例是幼儿感染细菌性尿路感染。这种疾病很难识别,但如果不及时治疗,可能会导致肾脏损害。因此,强烈建议在这些情况下检查孩子的尿液。孩子越小,越需要谨慎。
  • 颈部僵硬。这可能是所有细菌感染中最可怕的一种——脑膜炎的征兆。尽管在很多情况下,颈部僵硬只是由于一段时间的不良姿势造成的,但如果看到小孩子出现这种情况,父母需要特别警惕。有时也可能孩子的精神状态有问题,可能危及生命,需要立即就医。
  • 脱水。如果患者不能正常摄入液体,细菌感染可能会导致患者脱水。这是父母需要特别关心的,而且孩子越小,需要越多的照顾才能保持充足的水分。如果孩子喝水很少,并且在 24 小时内排尿次数不超过 3 次,请带他们进行体检。
  • 肚子不舒服。每个人都会时不时地感到胃部不适,但如果伴随着发烧,很可能是细菌感染。沙门氏菌是所有细菌感染中最著名的一种。如果吃了腐烂的食物或以其他方式污染的食物,可能会出现细菌感染,并患有胃部不适。
  • 血液中的细菌感染。有时,身体其他部位的细菌感染都可能导致细菌进入血液。这会导致败血症,危及生命。发烧,开始颤抖,最终可能会陷入昏迷。这是导致老年人死亡的主要原因。早期诊断和治疗对于挽救生命至关重要。
  • 头痛。这是细菌感染的另一个常见迹象,尽管很明显,头痛还有许多其他原因,例如脱水或压力。有时细菌感染会引起相对轻微的头痛,使患者感到不舒服,但一般或多或少可以正常工作。如果头痛变得剧烈到干扰正常生活,需要及时就医来确定是否是细菌感染。
  • 淋巴结肿大。淋巴结位于手臂下方、颈部后部和身体的各个其他部位。当细菌感染发展时,这些节点可能会在试图抵抗细菌攻击时变得肿胀。虽然这是一种正常的身体反应,通常不需要过度担心,当然也可能是更严重疾病的症状。
  • 皮肤问题。某些类型的细菌感染也可以通过引起的皮肤问题来检测。患者可能会发现水泡或出现皮疹或其他某种皮肤变色。然而,不能自动假设皮肤问题和细菌感染之间存在联系。例如,过敏可能会导致皮疹。
  • 眼睛、耳朵细菌感染。细菌相关的眼部和耳部感染是很常见的。最常见的是结膜炎,中耳炎等。眼睛发红,耳朵疼痛是它们的特征,患者也可能会出现眼睛分泌物和视力模糊,听力下降等。

常见的各部位细菌感染的症状

细菌性感冒

细菌性感冒(Bacterial cold)是指继发细菌感染引起的感冒。感冒在习惯上分为病毒性感冒和细菌性感冒

病毒性感冒有:普通感冒、流行性感冒和病毒性咽炎等。其主要不同是致病因素不同,病毒性感冒是由于病毒所致,而细菌性感冒是由于细菌所致

注:流行性感冒(流感通过病毒传播,不是细菌性感冒,注意区分),是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。

细菌的感染还取决于受感染细菌的类型,常见的细菌感染例如:

  • 沙门氏菌是一种与食物中毒有关的感染。吃未煮熟的家禽是一种常见的感染方法。症状包括严重的胃部不适、腹泻和呕吐。非伤寒沙门氏菌细菌引起沙门氏菌。这些细菌生活在人类和其他动物的胃肠道 (GI) 中。
  • 大肠杆菌(E. coli)也会引起胃肠道不适。感染通常会自行改善,但可能很严重,甚至是致命的。受污染的食物——包括未煮过的蔬菜也会传播大肠杆菌。
  • 结核病是由结核分枝杆菌引起的高度传染性疾病细菌。它通常会导致肺部感染。
  • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 是一种对抗生素产生抗药性的细菌。比较危险,尤其是对于免疫系统受损的人。
  • 艰难梭菌 (C. diff) 是肠道中的一种细菌,通常无害。然而,使用抗生素或免疫系统减弱会导致这些细菌过度生长。这导致以结肠发炎和持续性腹泻为特征的胃肠道感染。
  • 幽门螺杆菌 (H. pylori) 会导致胃溃疡和慢性胃炎,或胃部炎症。胃酸倒流、酸度和吸烟会增加这种细菌感染的风险。
  • 厌氧菌感染 一些感染是由存在氧气时无法存活或繁殖的细菌引起的。这些称为厌氧菌的细菌通常生活在胃肠道中,那里只有有限的氧气。放线菌病(下颌肿块病)最常由一种称为放线菌的细菌引起。这种感染通常发生在面部和颈部,有时发生在牙齿感染或拔牙或口腔手术等手术或面部创伤后。它还可能影响身体的其他部位,包括腹部,这可能与肠道穿孔或该区域的创伤有关。当存在这些感染时,可能会形成脓肿(脓液)。放线菌病很少发生在婴儿和儿童身上。
  • 拟杆菌属和普氏菌感染。来自拟杆菌属和普氏菌属的细菌是厌氧的。它们是口腔、胃肠道和女性生殖道中的常见生物。这两个菌属特定的菌株会导致所有年龄段的儿童和成人身体各个部位发生感染。最常见的是牙齿感染、腹壁炎症(腹膜炎)以及腹部、子宫或管内的脓肿。在身体的其他部位,这些细菌与慢性耳部感染、深部皮肤感染和肺脓肿等疾病有关。
  • 肺炎克雷伯氏菌感染。肺炎克雷伯菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中,具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。肺炎克雷伯氏菌在人宿主中有两个主要的定植渠道:上呼吸道和肠道。肺炎克雷伯菌建立定植必须与这两个位置的微生物群和免疫系统建立的防御系统抗衡。这种细菌与脑膜炎,腹膜炎,败血病和肺炎有关。肺炎克雷伯菌是引起肺炎的人类呼吸系统的主要病原体之一。

如何预防细菌感染

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了解细菌的传播机会

细菌感染具有高度传染性,因此需要特别注意避免通过洗手、打喷嚏和咳嗽时遮盖以及不共用杯子和饮料瓶来传播感染。

细菌有多种传播方式,包括:

2

勤洗手,增加免疫力

当你忍不住咳嗽或打喷嚏时,用纸巾捂住口鼻或用手肘内侧。

在下述情况下需要洗手,至少洗20秒:

  • 准备食物之前、之中和之后,吃东西之前
  • 在家照顾因呕吐或腹泻而生病的人之前和之后
  • 在治疗割伤或伤口之前和之后
  • 上完厕所后
  • 换尿布或清理上过厕所的孩子后
  • 擤鼻涕、咳嗽或打喷嚏后
  • 接触动物、动物饲料或动物粪便后
  • 处理宠物食品或宠物零食后
  • 接触垃圾后

如果没有肥皂和水,可以使用酒精含量至少为 60% 的酒精类洗手液。

除此之外,其他需要注意的:

  • 如果生病了,请待在家里休息
  • 避免与生病的人密切接触
  • 在处理、烹饪和储存食物时注意食品安全
  • 定期清洁和消毒经常接触的表面和物体
  • 其他健康的生活方式,包括锻炼、均衡饮食、避免吸烟、充分休息、保持心情愉悦等。

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接种疫苗

接种疫苗。如轮状病毒是一种导致婴儿和幼儿严重肠胃炎的病毒。所有婴儿都应在 6 周和 4 个月大时接种轮状病毒疫苗。

流感疫苗。当患上流感时,免疫系统会被削弱。这使细菌有机会侵入肺部并引起感染。每年注射一次流感疫苗可以防止感染肺部细菌。

肺炎球菌多糖疫苗。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 推荐 65 岁及以上的人接种肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV)。它也适用于免疫系统较弱或患肺炎风险较高的成年人。

如何治疗细菌感染?

治疗取决于感染的严重程度、患者的年龄、免疫系统有多强、是否存在任何并存症状以及现有的医疗条件。

治疗可能包括:

  • 口服/外用/注射/抗生素
  • 疫苗
  • 天然提取物
  • 中草药
  • 粪菌移植
  • 噬菌体
  • 细菌素
  • 益生菌
  • 单克隆抗体
  • 海洋天然产物…

扩展阅读:

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

还在滥用抗生素?15种天然抗生素助你调节肠道菌群

这里我们主要来了解一下,用于细菌感染的药物——抗生素。

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抗生素及其分类

目前抗生素是对抗细菌感染的常用药物。它们通过破坏细菌细胞生长和增殖所需的过程来发挥作用。

抗生素根据抗菌谱可以分为:

广谱抗生素,中谱抗生素和窄谱抗生素。

✓ 广谱抗生素

广谱抗生素可对抗多种细菌。广谱抗生素可治疗革兰氏阳性菌和阴性菌,因此如果医生不确定有哪些细菌,他或她可能会开出其中一种抗生素。

阿莫西林、奥格门汀、头孢菌素(第 4 代和第 5 代)、四环素氨基糖苷类和氟喹诺酮类(环丙沙星)是广谱抗生素的例子。

✓ 中谱抗生素

中谱抗生素针对一组细菌。青霉素和杆菌肽是流行的中谱抗生素。

✓ 窄谱抗生素

窄谱抗生素用于治疗一种特定的细菌。多粘菌素属于这一小类抗生素。当确定患有哪种细菌感染时,治疗会更容易和更有效

2

抗生素的作用方式

抗菌活性通常分为五种机制:

  • 干扰细菌细胞壁合成
  • 抑制细菌蛋白质生物合成
  • 抑制细菌核酸合成
  • 抑制代谢途径
  • 抑制细菌膜功能

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

不同种类抗生素作用的方式

Uddin TM, et al., J Infect Public Health. 2021

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常见抗菌药物的抗菌谱

青霉素

最初的青霉素仅用于革兰阳性菌感染的治疗,由于金黄色葡萄球菌很快产生一种青霉素酶对青霉素产生了耐药,人们研制出了以甲氧西林、苯唑西林为代表的耐酶青霉素,用于产青霉素酶的葡萄球菌( 甲氧西林耐药者除外) 感染。

之后,以氨苄西林、阿莫西林为代表的广谱青霉素由仅对革兰阳性(G+) 菌有效扩展到对革兰阴性(G-) 菌( 主要为肠杆菌科细菌) 也具有抗菌活性。在广谱青霉素的基础上又发展为对铜绿假单胞菌等非发酵菌也具抗菌活性者,当前应用主要为脲基类青霉素,包括: 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。

代表药物: 阿莫西林(amoxicillin)

阿莫西林是一种抗细菌的青霉素抗生素

阿莫西林用于治疗由细菌引起的多种不同类型的感染,例如扁桃体炎、支气管炎、肺炎以及耳、鼻、喉、皮肤或泌尿道感染。

阿莫西林有时还与另一种称为克拉霉素( Biaxin ) 的抗生素一起用于治疗由幽门螺杆菌感染引起的胃溃疡。这种组合有时与一种称为兰索拉唑(Prevacid)的胃酸减少剂一起使用。

四环素

四环素是一类抗生素,可用于治疗由易感微生物引起的感染,例如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、衣原体、支原体、原生动物或立克次体

它们是在 1940 年代发现的,第一个四环素是从链霉菌中获得或衍生的。

四环素抑制微生物 RNA 中的蛋白质合成(一种重要的分子,作为 DNA 的信使)。它们主要是抑菌剂,这意味着它们可以防止细菌繁殖,但不一定会杀死它们

四环素类药物现今应用的品种除四环素外,更常用有多西环素( 强力霉素) 和米诺环素( 二甲胺四环素) 。由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见,当前本类药物临床应用已受到很大限制

代表药物:强力霉素(doxycycline)

强力霉素是一种四环素抗生素,可以对抗体内的细菌。

强力霉素用于治疗许多不同的细菌感染,例如痤疮、尿路感染、肠道感染、呼吸道感染、眼部感染、淋病、衣原体、梅毒、牙周炎(牙龈疾病)等。

强力霉素也用于治疗由红斑痤疮引起的瑕疵、肿块和痤疮样病变。

某些形式的强力霉素用于预防疟疾、治疗炭疽或治疗由螨虫、蜱虫或虱子引起的感染。

什么是林可霉素衍生物?

林可霉素衍生物是一小类抗生素,可抑制细菌蛋白质的合成,而细菌蛋白质对细菌的生存至关重要。林可霉素衍生物保留用于治疗由肺炎球菌、葡萄球菌和链球菌的敏感菌株引起的感染。一种衍生物也可用于治疗恶性疟原虫(疟疾)。

林可霉素类包括林可霉素及克林霉素。克林霉素的体外抗菌活性优于林可霉素,主要可应用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属( 肠球菌属除外) 及甲氧西林敏感金葡菌所致的各种感染。该类药物对厌氧菌有良好的抗菌活性常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染,也由于其骨组织浓度较高适用于骨和关节的G + 菌感染。使用本类药物时,应注意假膜性肠炎的发生,如有可疑应及时停药。本类药物有神经肌肉阻滞作用,应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用,应注意静脉滴注速度宜缓慢滴注,不可静脉推注。

代表药物:克林霉素(Clindamycin)

克林霉素是一种抗生素,可以对抗体内的细菌。

克林霉素用于治疗由细菌引起的严重感染。

服用此药前 如果对克林霉素或林可霉素过敏,则不应使用该药。

为确保克林霉素的安全,请告诉医生是否曾经有过:结肠炎、克罗恩病或其他肠道疾病; 湿疹或皮肤过敏反应; 肝病; 哮喘或对阿司匹林的严重过敏反应; 对黄色食用色素过敏

什么是喹诺酮类药物?

喹诺酮类是一种抗生素。抗生素杀死或抑制细菌的生长

有五种不同的喹诺酮类。此外,另一类抗生素,称为氟喹诺酮类,是从喹诺酮类通过氟修饰其结构衍生而来的。氟喹诺酮类抗生素可导致严重或致残的副作用,这些副作用可能不可逆。

喹诺酮类药物和氟喹诺酮类药物有许多共同点,但也有一些区别,例如它们对哪些生物有效。有些人互换使用喹诺酮和氟喹诺酮这两个词。

喹诺酮类和氟喹诺酮类对细菌产生的两种酶(拓扑异构酶 IV 和 DNA 促旋酶)的功能产生不利影响,因此它们不能再修复 DNA 或帮助其制造。

现今临床主要应用为氟喹诺酮类,常用有诺氟沙星、环丙沙星等主要用于单纯性下尿路感染或肠道感染。但应注意,现今国内尿路感染的主要病原菌大肠埃希菌中,耐药株已达半数以上。环丙沙星尚与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗中、重度革兰阴性杆菌感染包括铜绿假单胞菌的感染

近年来研制的新品种左氧氟沙星、莫西沙星等对肺炎链球菌、化脓性链球菌等G + 球菌的抗菌作用增强,对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强,但对G-菌活性增强不明显,对铜绿假单胞菌的抗菌活性仍以环丙沙星为最强。左氧氟沙星、莫西沙星除可用于尿路感染或肠道感染外也可用于呼吸道感染,特别适合于肺炎链球菌( 包括耐青霉素肺炎链球菌) 、支原体、衣原体、军团菌等所致社区获得性肺炎的治疗,此外亦可用于皮肤软组织感染。

在治疗腹腔、胆道感染及盆腔感染时除莫西沙星外需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。部分品种可与其他药物联合应用作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药。

代表药物:环丙沙星(Ciprofloxacin)和左氧氟沙星(Levofloxacin)

环丙沙星和左氧氟沙星是一种氟喹诺酮抗生素,用于治疗不同类型的细菌感染。也用于治疗接触过炭疽或某些类型鼠疫的人。环丙沙星和左氧氟沙星应仅用于无法用更安全的抗生素治疗的感染。

左氧氟沙星、莫西沙星:对肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌等革兰阳性球菌、衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用强。

环丙沙星、左氧氟沙星:主要适用于肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染。

头孢霉素

头孢菌素是一大类从霉菌顶孢菌(以前称为头孢菌素)中提取的抗生素。头孢菌素具有杀菌作用(杀死细菌),其作用方式与青霉素相似。它们结合并阻断负责制造肽聚糖的酶的活性,肽聚糖是细菌细胞壁的重要组成部分。它们被称为广谱抗生素,因为它们对多种细菌有效。

自 1945 年发现第一个头孢菌素以来,科学家们一直在改进头孢菌素的结构,以使其对更广泛的细菌更有效。每次结构发生变化,都会产生新的“一代”头孢菌素。迄今为止,头孢菌素已有五代。所有头孢菌素均以 cef、ceph 或 kef 开头。请注意,该分类系统在不同国家/地区的使用并不一致。

第一代头孢菌素是指发现的第一组头孢菌素。它们的最佳活性是对抗革兰氏阳性细菌,如葡萄球菌和链球菌。它们对革兰氏阴性菌几乎没有活性。

第二代头孢菌素尚可应用于由流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、骨及关节感染和腹腔、盆腔等感染。但如用于腹腔感染和盆腔感染时需与抗厌氧菌药合用。头孢呋辛尚可用于脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗,也可作为围术期预防用药。

第三代头孢菌素:对肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用,头孢他啶和头孢哌酮对铜绿假单胞菌亦具较强抗菌活性;注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等,口服品种有头孢克肟和头孢泊肟酯等,口服品种对铜绿假单胞菌均无作用。应注意的是,不是所有的三代头孢菌素都可用于非发酵菌( 如铜绿假单胞菌、不动杆菌等) 感染的治疗,除了头孢哌酮和头孢他啶;外,如头孢曲松和头孢噻肟不可以用于非发酵菌感染的治疗。

第四代头孢菌素:常用者为头孢吡肟,对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿,对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿,对革兰阳性球菌的作用较第三代头孢菌素略强。其不同于三代头孢菌素之处为对产头孢菌素酶( AmpC) 的肠杆菌属有效,其次是增强了对作用靶位细菌青霉素结合蛋白( PBP) 的亲和力以及其抗革兰阳性菌的抗菌活性亦较三代头孢菌素增强。

第五代(或下一代)头孢菌素头孢洛林( Teflaro ) 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有活性。Avycaz 含有β-内酰胺酶抑制剂avibactam。

代表药物:头孢氨苄(Cephalexin)

头孢氨苄是一种头孢菌素(SEF 一种低孢子)抗生素。它通过对抗体内的细菌起作用。

头孢氨苄用于治疗由细菌引起的感染,包括上呼吸道感染、耳部感染、皮肤感染、尿路感染和骨骼感染。

头孢氨苄用于治疗成人和至少 1 岁儿童的感染。

注意事项:

如果对头孢氨苄或类似抗生素(如Ceftin、Cefzil、Omnicef等)过敏,则不应使用该药。如果对任何药物(尤其是青霉素或其他抗生素)过敏,请告诉医生。

对任何药物(尤其是青霉素)过敏;

肝脏或肾脏疾病;要么肠道问题,例如结肠炎,请告诉医生。

头孢氨苄可以进入母乳。如果正在哺乳婴儿,请咨询医生。

β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂是一类阻断 β-内酰胺酶(也称为 β-内酰胺酶)活性,防止 β-内酰胺类抗生素降解的药物。本类药物适用于因产β-内酰胺酶的细菌感染,其抗菌谱主要依据原有抗生素的活性而酶抑制剂仅有对抗细菌产酶的作用,一般不增加抗菌活性。

β-内酰胺酶由以下细菌的某些菌株产生:拟杆菌属、肠球菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌和葡萄球菌属,无论是组成型还是暴露于抗微生物剂。

β-内酰胺酶裂解易感青霉素和头孢菌素的 β-内酰胺环,使抗生素失活。一些抗微生物药物(如头孢唑啉和氯唑西林)对某些 β-内酰胺酶具有天然耐药性。β-内酰胺类:阿莫西林、氨苄青霉素、哌拉西林和替卡西林,可以通过与β-内酰胺酶抑制剂组合来恢复和扩大其活性。

克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦都是β-内酰胺酶抑制剂。

大环内酯类

大环内酯类药物主要作为青霉素过敏患者的替代药物,用于治疗β-溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染、敏感β-溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎等感染。

大环内酯类是从红糖多孢菌(原名红链霉菌)中提取的一类抗生素,一种土壤传播的细菌。

红霉素是第一个发现的大环内酯类;其他大环内酯类包括阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素。

它们的作用主要是抑菌,但在高浓度时可能具有杀菌作用,或取决于微生物的类型。

代表药物:红霉素

红霉素为大环内酯类原型代表药物,由于其胃肠道反应大、口服吸收差使其疗效受到影响。当下在临床应用的主要为大环内酯类新品种罗红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等,其他大环内酯类疗效多不如该三种药物。

罗红霉素主要是改善了其药代动力学,口服生物利用度明显提高、给药剂量减小、不良反应明显减少,但其抗菌谱没有明显的改善,是红霉素的替代药物。

氨基糖苷类

临床常用的氨基糖苷类药物主要有: 链霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星。

其中链霉素当前主要用抗结核治疗,其次可用于治疗鼠疫及布鲁菌病; 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、依替米星肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等G - 杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用者。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差

链霉素、卡那霉素:对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用,但对铜绿假单胞菌无作用者。

庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星:对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性,对葡萄球菌属亦有良好作用。

碳青霉烯类

碳青霉烯类药物是当下抗菌药物中抗菌谱最广的药物,对各种革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌( 包括铜绿假单胞菌的非发酵菌) 和多数厌氧菌具强大抗菌活性大多数β-内酰胺酶高度稳定,但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

当下在国内应用的碳青霉烯类抗生素有亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆、比阿培南。厄他培南与上述品种不同对非发酵菌缺乏抗菌活性,而其他抗菌作用与上述药品基本相同,适合于治疗社区与医院早期特别是G-杆菌感染的重症患者。

碳青霉烯类对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属)和多数厌氧菌具强大抗菌活性,对多数β-内酰胺酶高度稳定,但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

抗生素的耐药性

现用于细菌感染的抗生素被认为是医学史上最重要的突破之一。不幸的是,细菌的适应性很强,抗生素的过度使用让许多人对抗生素产生了耐药性,造成了严重的问题,尤其是在医院的环境里。

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什么是抗生素耐药性?

抗生素耐药性是细菌抵抗抗生素杀伤力的能力。换句话说,以前治疗感染的抗生素没有效果了,或者说根本无法杀死细菌。

由于过度使用抗生素,抗生素耐药率持续上升,新的抗菌药物开发缓慢。感染耐药细菌可能导致住院时间更长、费用更高,并增加死于感染的风险

抗生素耐药性是对全球健康的紧迫威胁,包括后来逐渐出现危险耐药细菌——“超级细菌”。

疾病控制和预防中心 (CDC)发布了对美国的前 18 种耐药性威胁的清单,至少包括:

  • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)是一种可引起感染的葡萄球菌菌株。通常,抗生素用于杀死细菌。MRSA 细菌对用于治疗葡萄球菌感染的常见抗生素具有抗药性。这使得 MRSA 难以治疗。
  • 耐药肺炎链球菌 社区获得性肺炎是指最近没有住过医院或疗养院的人的肺炎。社区获得性肺炎最常见的细菌原因是肺炎链球菌。
  • 耐万古霉素肠球菌(VRE) VRE 是一种可引起感染的细菌菌株。通常使用抗生素万古霉素来杀死细菌。然而,VRE 对万古霉素耐药,因此难以治疗。VRE 最常引起尿路、血液或伤口感染。VRE 感染很容易在人与人之间传播。它最常发生在医院。
  • 多重耐药铜绿假单胞菌
  • 艰难梭菌 (C. diff)
  • 耐碳青霉烯肠杆菌科(CRE) CRE 是一组感染时很难杀死的细菌。包括大肠杆菌和克雷伯氏菌。CRE 通常引起肺部、泌尿道、伤口和血液感染。碳青霉烯类是一组治疗细菌感染的抗生素。在 CRE 感染中,细菌会释放化学物质,阻止碳青霉烯类杀死它们,也就是抗生素耐药性。CRE 感染可能难以治愈,并可能扩散到身体的其他部位。进入血液的 CRE 感染可能会危及生命。
  • 耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)
  • 耐碳青霉烯不动杆菌
  • 耐药淋病奈瑟菌
  • 抗药性耳念珠菌耳念珠菌(C. auris) 是一种真菌,可以生活在人的身体上而不会引起健康问题。这种真菌会导致耳朵、伤口或血流感染。在医院或疗养院的患者中,感染可能会变得严重。C. auris 可以通过接触带有真菌的物体或表面而传播。它也可以在人与人之间传播。C. auris 会对抗真菌药物产生抗药性。这会使感染难以治疗。

注:以上这些并未全面列出所有耐药菌。抗生素耐药性模式不断演变,细菌可能并不总是对每位患者的选择抗生素表现出耐药性。在正常情况下,抗生素的选择应基于感染部位和由医疗保健专业人员评估的临床表现、培养/敏感性和其他所需的实验室结果、局部耐药性/敏感性模式以及患者的特定特征。

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细菌如何对抗抗生素产生耐药性?

细菌通过以某种方式调整其结构或功能作为防御机制,从而对抗生素产生抗药性。

当细菌以某种方式发生变化时,细菌会抵抗药物。这种变化可以保护细菌免受药物的影响或限制药物接触细菌。或者这种变化可能导致细菌改变药物或破坏药物。

细菌可以用以下方式与抗生素抗争:

  • “先发制人”——在抗生素产生“杀伤”作用之前中和抗生素。从细胞中排出抗生素。
  • “占领根据地”——改变抗生素通常起作用的部位(或受体)
  • “互帮互助”——与其他细菌共享遗传物质以使其具有抗药性。部分细菌可以将其耐药性传递给其他细菌。这类似于他们传递技巧以帮助彼此生存。
  • “愈战愈勇”——存活下来的耐药细菌能够在个人、家庭、社区或医疗保健环境中繁殖、传播并导致进一步感染。反过来,这些感染对另一轮相同或相似的抗生素更具抵抗力。
  • “基因突变”——在细菌复制(点突变)过程中,少数碱基对可能发生变化,导致关键靶点(酶、细胞壁或细胞结构)中的一种或几种氨基酸以及控制基因或染色体结构发生替换,从而产生新的耐药菌株。

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是什么导致抗生素产生耐药性?(外因)

如果说以上列举的是抗生素产生耐药性的内因,那么除细菌本身外的因素也会导致抗生素耐药性的出现

  • 诊断不准确

早前,医生有时会依赖不可靠或不准确的知识,开具抗生素“以防万一”,或在特定窄谱抗生素可能更合适时却开出广谱抗生素。这些情况加剧了选择压力并加速了抗菌素耐药性。

  • 抗生素处方不当

当医生不清楚是细菌或病毒加剧了感染时,他们可能会开抗生素。抗生素对病毒感染不起作用,可能会产生耐药性。

  • 自我用药

抗生素自我治疗(SMA)与药物使用不当的可能性有关,这会使患者面临药物不良反应的风险,掩盖潜在疾病的迹象,并在微生物中产生耐药性。

  • 抗生素使用不足和过度使用

过度使用抗生素,尤其是在不正确治疗的情况下服用抗生素,会促进抗生素耐药性。根据疾病控制和预防中心的数据,人类使用大约三分之一的抗生素既不需要也不合适。

抗生素可以治疗由细菌引起的感染,但不能治疗由病毒引起的感染(病毒感染)。例如,抗生素是可以治疗由细菌引起的链球菌性咽喉炎。但对于大多数由病毒引起的喉咙痛,并不是正确的治疗方法。

  • 医院环境差

每天都有成千上万的患者、工作人员和访客到达医院,每个人的衣服上和身体上/体内都有自己的一套微生物组。如果医院没有适当的程序和规程来帮助保持空间清洁,细菌就会传播。

  • 广泛用于农业

抗生素被用作动物的生长补充剂和生长促进剂。在家畜中发现的耐抗生素细菌可能对人类致病,很容易通过食物链传播给人类,并通过动物粪便在生态系统中广泛传播。在人类中,这可能会导致复杂的、无法治疗的和长期的感染。

  • 新抗生素的可用性少

由于技术挑战、缺乏知识、对抗细菌生理学的重大困难,制药业对新抗生素的发明在很大程度上放缓了,当新抗生素普及时,耐药性的发展(在相对较短的时间内)几乎是不可避免的。

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为什么需要重视抗生素耐药性问题?

世界范围内抗生素的过度使用和滥用正在导致抗生素耐药性的全球医疗问题。可能会发生抗生素耐药性感染,在最坏的情况下,可能会没有有效的抗生素。这种情况在严重感染时可能会危及生命。

大多数病毒性疾病不需要特殊药物并且是“自限性”的,也就是说患者自身的免疫系统可以抵抗疾病。病毒性疾病的患者可以休息、多喝水并使用对症治疗。

由病毒引起的疾病包括:

  • 大多数喉咙痛(咽炎)
  • 咳嗽、感冒和流鼻涕(鼻炎)
  • 鼻窦感染、呼吸道感染(鼻窦炎、支气管炎)
  • 流感(流感病毒)

有时,在复杂或长期的病毒感染中,细菌也可能侵入,并导致所谓的“继发感染”。在这些情况下,如果需要,可以使用抗生素。

如何阻止抗生素耐药性的传播?

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正确合理使用抗生素

  • 患者不应随意要求医生开抗生素。

感染病毒引起的疾病中,例如咳嗽、感冒或流感,患者不应要求医生开抗生素。抗生素不能治愈病毒感染,患者可能会因不必要的药物而产生副作用。医生可以用其他方法来帮助患有病毒性疾病的患者进行治疗。

  • 不应使用为他人开具的抗生素,也不应与他人共用抗生素。

如果感染没有得到正确治疗,抗生素耐药细菌也可能传播给其他人。

  • 把那些可能从以前的疾病中遗留下来的抗生素扔掉,不要想着下次感染还能派上用场。为什么?

——有以下几个原因:

它可能不是治疗感染的正确抗生素

它可能已过时且无效

整个疗程可能没有足够的药物

如果新疾病是病毒感染,则不需要抗生素

  • 及时了解疫苗接种很重要。

一些疫苗可以预防细菌性疾病。抗病毒疫苗,例如流感疫苗或COVID-19 疫苗,可以帮助预防可能与继发性细菌感染(如严重的肺部肺炎)相关的原发性疾病。

  • 完成整个抗生素疗程对于帮助预防抗生素耐药性和防止感染复发非常重要。

在治疗的最初几天感觉好些了的时候,仍应完成整个抗生素疗程。

抗生素使用注意事项

✓ 按照指示使用抗生素

按照医生的指示治疗感染。医生会选择最能对抗导致感染的特定细菌的抗生素类型。目前市面上有许多不同种类的抗生素,大部分需要医生开出的非处方抗生素。

✓ 了解抗生素

有的抗生素需要进行皮试,比如青霉素,以防过敏,不同的抗生素杀菌的作用原理不尽相同,比如青霉素是通过能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类窄普抗生素,杀菌作用强,可用于敏感菌所致的严重感染,由于该类药物作用的靶位为细菌细胞壁,而人体的细胞没有细胞壁,因此毒性低,用于老年人,新生儿和孕妇时安全性相对较高。

✓ 确保清楚抗生素的使用方式

确保明确知道应该服用多少抗生素,以及何时服用。有些抗生素需要与食物一起服用,有些需要在晚上服用等。特别注意要用完整的病征疗程抗生素,有些人担心抗生素对身体有副作用,病情稍微好转就会停止服用或注射抗生素,但是这可能导致体内的致病细菌未完全清楚,再次发生感染,或引起形成抗生素抗药性,使得以后的感染治疗变得困难。

✓ 清洁伤口以防止细菌感染

通过立即正确清洁和包扎伤口来预防皮肤感染。适当的急救治疗对于帮助预防细菌感染至关重要,但不应尝试自己治疗严重的皮肉伤口。如果伤口很深、很宽或出血很多,应该立即寻求医疗帮助。

治疗伤口前先洗手。如果你用脏手治疗伤口,会增加细菌感染的机会。用温水和抗菌肥皂洗手 20 秒,然后擦干。如果有条件可以戴上手套。

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更多的检测手段帮助确定是否是细菌感染

细菌感染性疾病起病急、进展快,重症疑难患者病原细菌复杂,诊断及治疗困难,可危及生命。早期、准确地明确病原微生物对感染判定至关重要,有助于改善预后。

准确诊断细菌感染对于避免不必要的抗生素使用和集中适当的治疗至关重要。

细菌感染是细菌的存在与炎症或全身功能障碍的结合;因此,通常需要不止一种诊断方式进行确认,确定患者是否符合临床病例定义的病史和检查。

不同的病原微生物检测技术对感染的判定价值不同,临床上也会根据患者的病情,可能感染的部位,可供采集的标本等选择适宜的检测技术。

当前,病原微生物检测技术层出不穷,能识别的微生物种类越来越多,但如何正确利用和分析微生物检测结果仍是临床关注的难题。值得注意的是,感染首先是个临床诊断,所有的判定必须基于临床

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区分定植菌与细菌感染

定植容易对感染判定产生混淆。正常生理状态下人体口腔、胃肠道、呼吸道及体表等部位均有细菌、真菌存在,患者无感染症状时称为定植菌。当定植菌的致病力改变机体防御能力下降时,可大量繁殖或被带入机体深部引起感染成为致病菌

临床医生应如何判断所获取的病原体为定植还是感染,是长久以来的难题,且未形成成熟统一的解决方案。

呼吸道定植菌的综合分析:

呼吸道定植菌而言,既往认为可根据菌落数量菌种拷贝数来判定定植与感染,但结果存在偏差。越来越多的学者认为,临床上判定是定植还是感染,需结合患者症状、体征及其他检查结果综合分析

若患者存在与检测阳性结果相匹配的临床症状和体征,如发热、咳嗽、咳痰等,感染指标升高,肺部出现新发病灶,应考虑感染并给予相应的抗感染治疗。如仅培养阳性,患者无任何感染相关临床表现,则倾向于定植菌。

念珠菌定植的综合分析:

念珠菌可广泛定植于呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道,正常屏障破坏、免疫功能受损或局部菌群失调时,定植的念珠菌可生长繁殖引起感染。痰和尿标本中分离出的念珠菌亦应根据临床症状和体征鉴别是定植还是感染,念珠菌血培养阳性时要高度警惕念珠菌血症。

此外,病原微生物检测结果阳性,并不意味着患者一定存在感染或感染一定由检出的病原体所致,需结合标本质量、采集部位、病史及其他检测结果综合分析

不同部位标本检测出同一种病原体,其代表的临床意义可能并不相同

以肺炎克雷伯氏菌为例,从肠道粪便样本中检出肺炎克雷伯氏菌,其中丰度占比超过1%的人群有3765例,占比28.2%【谷禾健康数据库】。但是当肺炎克雷伯菌进入血液并感染时,通常会发生细菌血症。症状可能包括发冷,发烧,发抖,肌肉酸痛,疲劳和嗜睡。当肺炎克雷伯菌感染肝脏时,会引起脓性病变,也被称为化脓性肝脓肿。这种类型的感染更常见于患有糖尿病一段时间或已经服用抗生素多年的人。

病原微生物种类不同,微生物检测方法的选择也不相同;即便检测同一种微生物,因采集部位不同所选择的检测方法也有所差别

如大肠埃希菌,血培养阳性时需考虑血流感染,怀疑致病性大肠埃希菌感染肠道时需特殊培养或者血清学、PCR,16s测序检测等。因普通大肠埃希菌可寄居在肠道中,粪便普通培养有大肠埃希菌生长并不能直接考虑大肠埃希菌肠道感染。

结语与总结

病原微生物检测技术快速发展,能识别的微生物种类越来越多,但感染首先是个临床诊断,有的判定必须基于临床。随着检测技术革新带来的是临床辅助手段的进步和多样化更快、更准确地判定感染一直都是病原学检测的挑战,不同方法各有优劣。当前,并没有一项技术可通过从标本中识别微生物来直接判定机体是否感染该病原体,甚至依靠检测的阴性结果来排除感染都很难实现。

在面对细菌感染诊疗过程中始终需要思考3个问题:患者是否存在感染?如果有感染,致病病原体是什么?如何治疗干预?

充分利用现有的病原微生物检测方法和其他实验室检查手段,综合判定,给出合适的抗菌治疗或其他综合治疗方法,是科学可持续的手段。

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抗生素对微生物组和人体健康的影响

谷禾健康

说起抗生素,可能会觉得有些抽象,那如果说阿莫西林、头孢、红霉素、阿奇霉等等这些日常生活经常使用的药物,会不会有一些熟悉的感觉。当我们发现身体有一些小炎症(如头痛发热、喉咙痒疼、咳嗽)的时候,首先会想到要使用这类药物(抗生素) 进行消炎。

在现实生活中,抗生素被许多人当作是包治百病的妙药,一遇到头痛发热或喉痒咳嗽,首先想到的就是使用抗生素,而对滥用抗生素产生耐药性的危害却知之甚少。

世界卫生组织在1996年时就向全世界发出了警告,因为人们对抗生素的滥用,产生了一些严重的后果。其中之一就是导致了细菌的耐药性增强,其结果直接提高了人类对感染类疾病的治疗的难度,增加治疗所需的成本,甚至患病人群的死亡率剧增

在人类和其他哺乳动物中,所有暴露于环境的表面都是无数古细菌、细菌、病毒和真核微生物的家园,这些定殖微生物被称为微生物群

微生物群的定植为我们抵御病原微生物感染提供了最有效的屏障之一。微生物群通过启动免疫防御、通过代谢将病原体排除在其首选的生态位中以及通过直接的抗微生物拮抗作用来防止感染。微生物群的破坏,尤其是抗生素的破坏,是细菌病原体定植的主要风险因素

研究表明,常见的革兰氏阴性菌感染包括由克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌以及革兰阳性菌感染如艰难梭菌感染,最初的定植与治疗复发均与抗生素的使用和被破坏的肠道菌群有关。

例如,肺炎克雷伯菌是属于肠杆菌科的革兰氏阴性变形菌。它是包括人类在内的几种哺乳动物的胃肠道和上呼吸道共生的,估计人类携带率约为 3-8%。在住院患者中,胃肠道定植的发生率可能会显着升高(高达 38%)。在一部分宿主中,肺炎克雷伯菌会引起呼吸道、泌尿道、伤口和血流感染 。

胃肠道定植是肺炎克雷伯菌的关键步骤发病机制住院时间和抗生素的使用会增加肺炎克雷伯菌的定植率。住院时间可能会增加患者通过医护人员和污染物接触细菌的可能性。抗生素的使用导致微生物群失调,为肺炎克雷伯菌提供了有利条件。抗生素耐药性的发展也放大了肺炎克雷伯菌的感染几率。

此外,革兰氏阳性菌感染中艰难梭菌感染可能是最广为人知且临床上最常见的感染。艰难梭菌感染的主要危险因素之一之前的抗生素治疗 。感染的初始治疗通常依赖抗生素甲硝唑和万古霉素;然而,高达 35% 的患者会出现感染复发,并且与免疫抑制和进一步的抗生素治疗有关 。 此外,临床研究认为氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素也是使患者对艰难梭菌易感的主要抗生素

本文主要探讨抗生素究竟对人体肠道菌群有哪些影响,以及对人体健康的主要影响。

什么是抗生素

抗生素

抗生素是指由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属) 或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。简单来说就是在非常低浓度下对所有的生命物质有抑制和杀灭作用的药物。临床常用的抗生素有微生物培养液中的提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物

自人们发现抗生素的使用大大的降低了传染病导致的死亡率后,抗生素就开始被广泛的应用于疾病的治疗中,并在全球范围内彻底改变了传染病的治疗方法。在20世纪更是一度被称为 “预期寿命延长” 的一大促成因素。

抗生素的本质作用其实就是把感染我们的微生物消灭,清除掉病原体,控制住疾病的发展,最终得以将病症治疗康复。但因为人类、兽医学以及畜牧业中过度使用、误用等情况的发生,导致了当前出现了抗生素耐药性的危机。

抗生素治疗作用的机理

抗生素的种类很多,目前国内在医学和兽医日常应用的抗生素不少于几十种。不同的抗生素对病菌的作用原理不尽相同:

1. 有的抗生素是干扰细菌的细胞壁的合成,使细菌因缺乏完整的细胞壁,抵挡不了水份的侵入,发生膨胀、破裂而死亡。

2. 有的抗生素是使细菌的细胞膜发生损伤,细菌因内部物质流失而死亡。

3. 有的抗生素能阻碍细菌的蛋白质合成,使细菌的繁殖终止。

4. 有的抗生素是通过改变细菌内部的代谢,影响它的脱氧核糖核酸的合成,使细菌(还有肿瘤细胞)不能重新复制新的细胞物质而死亡。

抗生素的分类

在日常生活以及医疗当中所指的抗生素主要是针对细菌、病毒微生物的药物,种类是相当多的,大概可以分成十余种大类。在临床上常见的更是有百余种之多。

在此简单的对其抗菌谱、化学结构、用途等方面进行分类。

◾ 按抗菌的范围(抗菌谱),分为:

◆ 广谱抗生素

指的是抗菌谱比较宽的药物,简单说就是能够抵抗大部分细菌的药物;

如. 氯霉素、金霉素、土霉素、四环素、甲砜霉素等

◆ 窄谱抗生素

是专门杀灭某一种或一类细菌的药物。

如. 青霉素G

◾ 按照化学结构,分为:

◆ 喹诺酮类抗生素

◆ β-内酰胺类抗生素

◆ 大环内酯类抗生素

◆ 氨基糖苷类抗生素

……

◾ 按照用途,分为:

◆ 抗细菌抗生素

◆ 抗真菌抗生素

◆ 抗肿瘤抗生素

◆ 抗病毒抗生素

◆ 畜用抗生素

◆ 农用抗生素

◆ 其他微生物药物(如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类,有收缩子宫的作用) 等。

列举常用的各类抗生素及其作用、对应的病症等

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

人体肠道微生物群

肠道微生物群的组成

肠道微生物群对于宿主的健康起着重要的作用 —— 可以防止病原体的定植,调节肠道免疫,提供必需的营养物质、生物活性代谢物、参与能量稳态等。

肠道微生物群是由细菌、古细菌、微真核生物和病毒组成,且根据迄今为止的多项研究可以得出,平衡且稳定的微生物群组成和丰富的菌群多样性对于机体功能等至关重要。健康成人的肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成,其次是放线菌门、变形菌门和疣微菌门。人们普遍认为,肠道微生物群是在婴儿出生时就获得的,其母体是婴儿肠道微生物群最重要的来源,此后在肠道免疫力的发展中发挥着重要作用。婴儿肠道中菌群的多样性减少、微生物群组出现不平衡与肠道疾病和晚年易患的某些疾病有关。而健康婴儿肠道微生物群的建立以及其后续的持续发展是一个长久的过程,并受诸多因素的影响发生变化。

微生物群的变化

微生物群的变化随多种因素的影响而改变。其中对于婴儿来说,大部分的肠道菌群受其母体的影响最为严重,主要是与分娩方式、胎龄以及产后喂养习惯等方面有关;对于抗生素的使用同样是影响肠道菌群的一大常见因素

◾ 分娩方式是影响婴儿肠道菌群的首要因素之一。通过对比发现,阴道分娩婴儿的微生物群明显更加的多样化,与其母亲的阴道微生物群相似度更高;而剖宫产出生的婴儿则因为被缺乏了部分相应的生产过程以及母体的接触,因此具有肠道微生物群仅与其母亲的皮肤和医院环境所类似。其中,

剖宫产出生的婴儿中 ——

丰度增加的包含:

丙酸杆菌(Propionibacterium)

棒状杆菌(Corynebacterium)

葡萄球菌(Staphylococcus)

艰难梭菌(C.difficile)

链球菌(Streptococcus)

丰度降低的包含:

双歧杆菌(Bifidobacteria)

拟杆菌(Bacteroides)

阴道分娩的婴儿中发现了 ——

乳酸杆菌(Lactobacillus)

普雷沃氏菌(Prevotella)

斯奈斯菌属(Sneathia spp.)

◾ 胎龄也是改变肠道菌群的因素。早产儿明显比足月新生儿的肠道菌群多样低,其中 ——

变形菌(Proteobacteria)的丰度较高

专性厌氧菌(如. 双歧杆Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)、Atopobium水平较低

◾ 喂养习惯是影响婴儿肠道菌群的另一个关键因素。由于母乳中存在大量的低聚糖(母乳低聚糖) 用来产生双歧杆菌(Bifidobacteria)。与配方奶喂养的婴儿相比:

母乳喂养的婴儿 ——

双歧杆菌的水平更高,且在断奶后的比例仍然很高;

检测出的菌群包含:

拟杆菌(Bacteroides)

链球菌(Streptococcus)

乳酸杆菌(Lactobacillus)

……

配方奶喂养的婴儿 ——

丰度较高的菌包含:

大肠杆菌(Escherichia coli)

艰难梭菌(C. difficile)

脆弱拟杆菌群(Bacteroides fragilis group)

乳酸杆菌(Lactobacilli)

以下,为各种抗生素对人体肠道微生物群影响:

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

怀孕期间的阴道微生物群发生了特定的变化。有研究报道,与未怀孕女性的阴道微生物群相比,怀孕期间的阴道微生物群的变化重点表现在高细菌负荷、高乳酸菌丰度、低丰富度和菌群多样性的降低等。在整个怀孕期,表示机体健康的特有特征包括了细菌的负荷增加以及肠道微生物群组成发生的明显变化。在妊娠的前三个月至妊娠晚期,随着生理的变化,会出现诸如变形菌和放线菌总含量的明显增加以及其丰富度下降的现象。

抗生素的相关研究

抗生素所引起微生物组成的变化会对宿主的健康产生直接或间接的负面影响

其中包括 ——

微生物多样性下降

微生物群功能属性发生变化

抗生素抗性菌株的形成和选择

这些变化会使宿主更容易感染艰难梭菌等病原体。

以下,是过度使用和滥用抗生素可能对宿主健康产生负面影响:

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

针对母体&婴儿

◾ 母体&婴儿常使用的抗生素及原因 ——

◆ 怀孕期间 最常用的一些抗生素包含:

β-内酰胺类抗生素

磺胺类

甲氧苄啶

大环内酯类

林可酰胺

链霉素

其他规定的抗生素类

◆ 分娩期间 经常给母体服用抗生素,目的:

防止 B 群链球菌的传播

减少并预防子宫内膜感染的风险

以及预防伤口感染的产生

◆ 婴儿 最常用的抗生素包括:

阿莫西林

苄青霉素

头孢菌素

庆大霉素

万古霉素

克林霉素

阿奇霉素

……

这些抗生素适用于呼吸道和耳部的感染、支气管炎、咽炎和高温。

对于孕妇和幼儿来说要尤其注意,上肠道微生物群可能会因受到短期或低剂量抗生素的干扰,而对健康造成了长期深远的严重影响。希望人们可以警戒,不过度滥用抗生素。

◾ 广谱抗生素对肠道微生物群有害影响 ——

广谱抗生素会降低肠道微生物群的多样性,以杀死相关病原体,并根除有益微生物,其结果对宿主是有害的。

在西方国家,高达 35% 的女性在怀孕分娩期间都会接触抗生素,并经常使用预防性抗生素来预防和治疗感染。女性在怀孕期间抗生素的使用就占了接触药物总量的 80%左右。

对相关疾病影响的研究

免疫性疾病

接触过产时抗生素预防(IAP) 的婴儿肠道菌群的多样性会发生改变。如果在儿童早期或发育阶段所接触到的微生物群种类较少或不足,则可能导致免疫相关疾病的产生。为此,世界卫生组织曾提出建议表示尽量不要在分娩后预防性的使用抗生素。

◆ 对于新生儿尤其是早产儿来说

由于其健康状况以及感染的高度敏感性免疫力较低,导致经常性的要接受抗生素的相关治疗。

经常接触抗生素,会导致 ——

微生物群发生改变

增加患感染性疾病的可能性

常见如. 哮喘和过敏性致敏、NEC 和侵袭性真菌感染。

延长使用抗生素进行治疗,则可能会 ——

增加发生迟发性败血症(主要由 B 组链球菌引起)

坏死性小肠结肠炎(NEC)

机体性死亡率增加的风险

◆ 在婴儿期使用抗生素,也会产生类似的影响。在哺乳期间,母体所使用抗生素会影响乳汁微生物群的变化,这又将会影响到婴儿肠道菌群的组成。抗生素等一些外在因素会对母体微生物群的多样性进行改变,从而直接或间接地影响到婴儿肠道微生物群的多样性、免疫力的增减以及疾病的发生。过早期的使用抗生素增加了儿童期患哮喘过敏、特应性皮炎 IBD 等疾病的风险。

◆ 围产期(怀孕28 周到产后一周) 和围产期抗生素的使用会影响肠道菌群的定植以及婴儿的耐药性

为了了解妊娠期间抗生素给药对后代的潜在影响,科学家们在白细胞介素 10(IL-10) 缺乏的结肠炎小鼠模型 (Miyoshi) 中研究了,在围产期给药头孢哌酮对母体及其后代微生物群随着给药时间的改变所带来的影响。暴露于头孢哌酮的后代在成年后显现出发生改变的肠道微生物群落,并且对自发性和化学性诱发的结肠炎的易感性增加。且用抗生素改变的微生物群落接种无菌怀孕小鼠后,观察到,改变的微生物群落被传播给缺乏 IL-10 的后代,此变化会导致结肠炎的显着增加。另一项研究表明,怀孕期间服用抗生素会导致出生前阴道微生物的组成发生变化;这可能会影响婴儿出生时所会接触的微生物组成。据报道,孕期母体抗生素摄入与微生物组成的改变有关,具体的改变趋势取决于抗生素类型。

对于抗生素会增加婴儿患哮喘过敏的风险度、免疫学的改变后代糖尿病的发生几率以及发育和认知功能的障碍等的相应结论,现阶段还存在争议和不确定性。

◾ 免疫发育

婴儿期免疫系统就进行了对抗病原体的练习,而此时正是微生物定植的重要时期。这种共同生长发育的过程体系导致了对微生物定植的任何干扰都会影响免疫系统的成熟稳定

通过对无菌小鼠的研究证实,如果肠道中没有微生物群则会影响肠道环境的生理结构和免疫特性,这些变化主要包括了粘液厚度和成分的改变、胃动力的降低、肠细胞和免疫细胞的非正常发育和功能缺失以及免疫系统发育不当。实验显示,抗生素治疗会减少结肠粘液层厚度,从而增加小鼠(8-10 周龄) 病原体入侵和肠道炎症的风险

另一项针对小鼠的研究报告称,抗生素诱导的微生物群改变将 TH1/TH2 平衡转变为 TH2 的主导免疫——伴随着淋巴细胞数量减少,将导致特应性的发生。

在新生大鼠的相关治疗中观察到,微生物组成和基因成熟谱改变,例如编码MHC 1b类和II类蛋白质和潘氏细胞产物(如防御素) 的基因下调,这可能会影响粘膜屏障的发育。一项研究表明,肠道菌群产生的某些分子与免疫系统的成熟发育有关。相关研究还发现了,用产生细菌多糖的脆弱拟杆菌来定殖无菌小鼠,可以纠正其T细胞的缺陷、改善 T(H)1/T(H)2 失衡同时促进淋巴器官的发育;然而在不产生多糖的突变体脆弱拟杆菌中并没有观察到该现象。

肠上皮细胞分泌抗菌肽受微环境中微生物群的调节。用常规或人类微生物群或特定益生菌物种或 LPS 定植的无菌小鼠表现出增加的抗微生物肽(如 REGIII-γ) 的产生,增强了先天免疫反应。一项针对小鼠的研究表明,产前抗生素不仅改变了新生小鼠的微生物群定植模式,而且还对影响其免疫反应的病毒感染的 CD8+ T 淋巴细胞的活性产生了负面影响。此外,还观察到,在更加严格的卫生环境下的新生小鼠更容易受到感染。另一种细菌多样性低的小鼠模型在抗生素治疗后有类似的结果产生,同时发现了 CD4+ T 淋巴细胞产生的细胞因子减少以及干扰素-γ 的产生减少。在一项涉及流感患者的研究中发现,感染滴度低并接受抗生素治疗的受试者的免疫反应较低,并会伴有微生物群的丢失以及免疫球蛋白(Ig) G1、IgA 和抗感染的次级胆汁酸水平的降低。这些研究证明了微生物群与宿主免疫反应之间的复杂关系,以及抗生素对其相互作用的影响,部分影响需要进一步相关研究证明。可能还会影响到使用抗生素疫苗治疗的有效性。

◾ 先天性异常

妊娠期间抗生素使用与新生儿和先天性异常之间存在关联。研究报告称,在怀孕期间接受大环内酯类药物治疗的母亲所生的婴儿患脑性麻痹、癫痫、心脏和生殖器畸形的风险增加,在孕早期服用这些药物的有害影响更大。

在少数病例中发现,在孕早期使用阿莫西林与婴儿的唇裂和腭裂的形成有关联,其有利证实了怀孕期间使用抗生素的不利影响。

妊娠前三个月使用磺胺类药物和呋喃妥因与小眼症、左心发育不全综合征、房间隔缺损和唇裂伴腭裂等出生缺陷也有关连;孕期使用甲氧苄啶-磺胺类药物与心血管畸形的高风险相关;可能是由于在子宫内器官发生和早期发育阶段对新生儿产生了影响。

虽然相关的病例还不能总结出确切的关系,但是对于妊娠期间抗生素的使用应该重新进行评估。

 肥 胖

由于肠道微生物群在饮食代谢中的作用,肥胖与早期菌群的定植有着广泛的关联。早期使用抗生素对体重指数的增加、超重以及引起中心性肥胖症有潜在的关联。对此现象在男性中的影响大于女性,所以此类影响可能是具有性别特异性的。

在一项针对 96 人的研究中(其中抗生素组和对照组各 48 人),研究人员发现使用万古霉素和庆大霉素治疗的患者在感染性心内膜炎发作后的体重显着且持续增加

在对动物的进一步研究后得出,如果早期使用低剂量或亚治疗浓度的抗生素会扰乱微生物组成,影响参与免疫和碳水化合物代谢基因的表达,并可能会破坏代谢的稳态,使宿主在后期更容易出现肥胖的症状。

婴儿期以及儿童期使用抗生素可能会与微生物组成以及代谢功能的改变、晚年的肥胖有关。

对微生物组成影响的研究

在功能水平上,无论是静态的还是灭活的抗生素,不同的类型都会对肠道微生物群产生不同的影响抗生素可以影响原微生物群并导致耐药菌株的生长,这些菌株在使用治疗后可以持续保留数年。

个体微生物影响

◆ 某种抑菌药物导致了革兰氏阴性菌增多,其影响了 ——

脂多糖(LPS)合成的基因数量的增加

杀菌药物与革兰氏阳性菌的增加有关

其现象还伴有内生孢子形成的基因过度表达

◆ 母体使用了产时抗生素是会影响到婴儿口腔微生物群,其中母体使用了抗生素治疗的婴儿中 —— 放线菌门、拟杆菌门、变形杆菌门更为丰富。氨苄青霉素在母体用于产时预防性药物对抗 B 组链球菌,其结果同样降低了婴儿双歧杆菌的水平含量。

◆ 产前暴露于抗生素的婴儿中拟杆菌和双歧杆菌有所降低,并且发现改变的微生物群类似于同期新生儿重症监护室中的耐药菌。许多相关的影响与产后服用抗生素观察到的结果相似。

◆ 接触 IAP 的婴儿特别是新生儿出生后的最初几周内 ——

放线菌、拟杆菌的比例较低

口腔变形杆菌属水平较高

双歧杆菌的水平较低

◆ 出生后3个月,使用抗生素的婴儿 ——

含量较低的菌属包含:

拟杆菌属

副杆菌属

高等肠球菌属

梭菌属

丰度较高的菌属包含:

而肠杆菌科

◆ 在早产儿中观察到——

双歧杆菌丰度下降

拟杆菌丰度下降

肠球菌丰度增加

早产儿短期和长期接触抗生素都会对其肠道菌群有所改变,包括细菌种群的多样性减少、肠道中物种丰富度降低、抗生素抗性基因增多等方面

相关疾病的微生物

由于微生物群在宿主代谢和生理学中所起到的作用,大量研究提出了“缺失的微生物”(即.假设微生物失衡) 可能会与肥胖、糖尿病和哮喘等疾病具有一定的关联性

通过微生物群的组成和饮食习惯等可控因素来控制来调控多因素条件,从而尽可能的防止疾病发生。

◆ 研究抗生素使用与肥胖之间的关联发现——

厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加(不确定性)

短链脂肪酸(SCFA) 含量更高

◆ 重复性的使用广谱抗生素糖尿病之间存在着联系。在易患糖尿病的动物中,部分原因是特异性抗原负荷的降低或耐受性 APC 的生长。微生物组成的变化与Ⅱ型糖尿病之间的关联更为明显,Ⅱ型糖尿病患者中产生丁酸盐的细菌水平有所下降。在研究了 121 名糖耐量正常、糖尿病前期以及新诊断为糖尿病的受试者得出,在糖尿病前期阶段肠道微生物组成受到调节,这可以作为糖尿病的一个状态发展标志。

抗生素所引起的微生物的定植变化与Ⅰ型糖尿病之间同样存在着关联性。对自身免疫性Ⅰ型糖尿病的新生非肥胖糖尿病小鼠,给予单独的广谱抗生素或与万古霉素的组合使用会发现——

大肠杆菌的种类增加

乳酸杆菌的种类增加

梭菌目减少

其微生物群发生了显着的变化

回肠和结肠固有层中IL-17 细胞产生大量减少

这会影响到宿主的防御机制。此外,葡萄糖稳态和胰岛素抵抗相关的代谢变化,也与糖尿病的患病有关。

◆ 抗生素导致抗生素相关性腹泻(AAD) ,克林霉素可导致微生物群发生改变,从而促进艰难梭菌等潜在病原体的定植,进而导致腹泻和结肠炎的发生。抗生素治疗导致 ——

α和β多样性下降

导致水平下降的包含:

血清素

色氨酸水解酶

次级胆汁酸

进一步影响肠道的蠕动和代谢问题。NEC 和 AAD 还与生命早期延长或预防性抗生素摄取有关。

◆ 许多抗生素通常用于牙科手术。这些抗生素可以增加口服耐药菌株的数量,还可以增加最低抑菌浓度,以及消除非致病菌株——这些菌株会导致全身感染和炎症。

代谢物及细菌的影响

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

代谢物

通过影响微生物群落的组成,抗生素还会改变微生物群的功能,从而改变产生的代谢物。

◆ 肠道微生物群负责产生许多必需代谢物,包括 SCFA 和氨基酸,所产生的丁酸盐和丙酸盐具有抗炎作用促进调节性 T 细胞的产生和分化,在能量代谢中发挥作用。抗生素的摄取会导致微生物群中的蛋白质表达、能量代谢发生变化。

抗生素治疗后,分析代谢的变化——

氨基酸代谢相关代谢产物浓度较高;

氨基酸浓度降低;

丁酸盐和丙酸盐水平降低;

SCFA产量下降;

脂肪酸氧化分解代谢;

氨基酸生物合成发生下降;

影响激素的合成途径(各类细胞因子的基因表达上调);

在微生物群的恢复中,抗生素治疗改变了细菌代谢产物,其中包括——

SCFAs、氨基酸水平的降低;

以及胆汁酸和寡糖等前体增加;

提高胰岛素敏感性;

改变了全身葡萄糖代谢;

肝脏和回肠中参与葡萄糖和胆汁酸代谢的基因表达;

可能会导致屏障功能受损,其作为溃疡性结肠炎和沙门氏菌感染的致病因素。

◆ 抗生素对宿主代谢具有性别依赖性,已研究发现万古霉素和环丙沙星-甲硝唑治疗仅导致小鼠厚壁菌门和 SCFAs 显着减少;两种抗生素暴露都显着降低了雌性小鼠结肠内容物中丙氨酸、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)和芳香族氨基酸的水平,但雄性小鼠中没有发现。

异生素的积累

肠道微生物群可以影响宿主的异生物质半衰期、到达靶受体的程度,以及宿主代谢异生物质的能力

◆ 异生素(包括抗生素、重金属和环境化学品) 对肠道微生物组成的影响是周期性的,因微生物群是外源生物转化所必需的,所以异生素在到达其靶器官部位之前的代谢很大程度上取决于微生物群。

◆ 通过体内和体外研究都表明了,肠道微生物群参与了异生物质的生物转化,其中缺乏肠道微生物群会影响许多肝酶基因的表达。缺乏代谢特定化合物所必需的微生物会导致其在宿主中的累积,从而导致产生毒性。

对 SPF 和无菌小鼠使用环丙沙星后,显示 —— 肝脏 Cyp3a11 表达降低,这与肠道微生物群的改变有关。由于抗生素给药后产生 LCA 的细菌减少从而导致较的低石胆酸 (LCA) 水平,这可能是Cyp3a11 表达减少的原因。对人类的类似影响可导致多种 CYP3A4(Cyp3a11 的人体类似物) 依赖性药物的清除及减少。

◆ 使用抗生素对肠道微生物组成的改变,会产生的影响 ——

肝脏脂质积累水平增加

甘油三酯(TG) 水平升高

唾液酸和琥珀酸盐的水平增加

对沙门氏菌和艰难梭菌的易感性增加

导致某些仅由细菌产生的代谢物或维生素缺乏

导致铜 (Cu) 代谢发生变化

由于铜在一些功能中所发挥的作用,这可能会对免疫和肠道屏障产生影响。

细菌的相关影响

抗生素可以改变几个主要功能基因的转录,其中主要包括 —— 编码转运蛋白的基因;参与碳水化合物代谢的基因和蛋白质合成

◆ 交叉喂养是肠道微生物群的一个重要特征,常见如 利用低聚果糖和淀粉产生乳酸和乙酸;而产生丁酸盐的厌氧菌不能利用低聚果糖和淀粉,而是依赖乳酸和乙酸作为生长底物。在许多细菌群中,通过交叉喂养间接促进了产丁酸盐物种的增殖和扩张。对此进行的相关研究发现万古霉素是一种革兰氏阳性靶向抗生素,可减少肠道中革兰氏阴性细菌的丰度,这可能是由于其细菌中的相互依赖性所导致的。相互依赖可能会因使用抗生素而受到干扰,从而导致某些代谢物/化合物的积累增加或缺乏

◆ 细菌使用模式识别受体 (PRR) 通过产生胆汁酸、SCFA、脂肪酸、氨基酸、LPS、脂磷壁酸、鞭毛蛋白、CpG DNA 和肽聚糖的信号与其宿主相互作用,这些信号分子既可以作为其他细胞的能量来源,也可以通过 G 蛋白偶联受体和核受体家族、游离脂肪酸受体调节或调节免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、T 细胞)的功能。

抗生素的使用导致这些细菌的减少,从而减少了 PRR,产生如 TLR 信号传导和先天防御的下游调节。对其研究发现,抗生素介导的丁酸盐产生细菌减少会导致通过细胞内的丁酸盐传感器的过氧化物酶体增殖物其激活受体 γ 的上皮信号传导减少。

同样,由于产生 IL-22 的淋巴样细胞的迁移中断,共生微生物群的抗生素破坏增加了其肺炎的易感性;这种效应可以通过在出生时将共生微生物群转移给小鼠来逆转。共生菌还在防止结肠损伤和维持肠道稳态方面具有重要作用,共生体通过 TLR 诱导保护因子的释放,然而这些因子在缺乏共生细菌的抗生素治疗的小鼠中没有得到释放;因此,由于微生物群落组成的变化,抗生素可以影响复杂的宿主-微生物相互作用

◾ 抗生素抗性基因

肠道已被确定为抗生素耐药性的中心,人体也是抗生素抗性基因(antibiotic resistance genes; ARGs)的储存库。在肠道中,细菌可以通过移动遗传元件将基因水平垂直传递给其他相关或不相关的细菌

◆ 抗生素抗性基因存在于环境中,包括海洋和淡水体、土壤、冰川、食物链以及内部人类;除细菌外,病毒也是抗生素抗性基因的携带者。有些ARG的传播是历史遗留性的,例如在一些未受污染/未受污染的环境中;但其中大部分是因为人类广泛使用抗生素所传播的,除了用于治疗人类感染外,抗生素还被广泛用作动物体重增加的生长促进剂以及治疗和控制感染的使用,甚至应用于水产养殖。

其中一些抗生素与治疗人类感染的抗生素相同或结构相似,例如红霉素、庆大霉素、恩诺沙星、新霉素、链霉素。农业和水产养殖中抗生素抗性细菌的发展是一个严重的问题,因为这些细菌可以通过食物链进入人体,促进交叉耐药性,并降低传染性细菌对抗生素治疗的敏感性

◆ 有研究发现来自偏远地区的人类中存在抗生素抗性基因,然而这些人对抗生素接触使用非常有限;其中 —— 四环素、氨苄青霉素、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、链霉素和氯霉素等抗生素的高水平获得性耐药

进而研究发现,尽管没有使用过抗生素,但健康的人体内也有抗生素抗性基因——对从未接触过抗生素的健康婴儿和儿童进行的研究表明,存在对 β-内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、磺胺类药物或多种药物产生耐药性的基因。

该研究发现其肠球菌属、葡萄球菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属和大肠杆菌/志贺氏菌属是 ARGs 的主要携带者

以下,列举出可用于 ARGs 转移的各种可移动遗传元件:

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

对非微生物组成影响的研究

抗生素可对宿主组织产生直接毒性作用,如 ——

线粒体损伤

抑制核糖体基因表达

哺乳动物细胞中的氧化组织损伤

该结论现今依旧存在一些争议。抗生素有时会使原本要治疗的病情变得恶化。许多 β-内酰胺类抗生素的杀菌作用会增加毒素的产生,例如 —— 从肠出血性大肠杆菌中释放的志贺毒素,使宿主更容易患溶血性尿毒症综合征。

抗生素还有可能直接影响宿主的代谢,无需微生物作为介质,同时会使目标病原体对抗生素的敏感性降低;宿主代谢物的这些变化大多发生在感染部位,其中包括高水平的 AMP,这会降低抗生素的功效并增加吞噬的活性。由于抗生素对免疫细胞呼吸活动的抑制作用,这可能会导致免疫功能的损伤。

抗生素使用的替代方法或替代品

以下,列举出可单独使用或在某些情况下与抗生素治疗联合使用的各种抗生素替代品:

Patangia DV, et al., Microbiologyopen. 2022

因为抗生素的使用会导致微生物组成发生变化,很可能会对宿主产生有害的影响。为减少其影响,使用一些方法在使用抗生素后或与抗生素一起进行调节使用,得以更快地恢复其微生物群

抗生素的使用其主要问题之一就是对于细菌耐药性的产生。目前正在研究诸如噬菌体(噬菌体) 疗法和细菌素等替代物作为抗生素的替代品或抗生素的补充疗法,以克服耐药性问题。

◆ 噬菌体疗法在1900年代初首次被提出和使用,但由于抗生素的引入,噬菌体疗法在西方医学中逐渐被摒弃,但在国外有部分国家仍旧使用着。随着抗生素耐药性危机的日益严重,需要对噬菌体疗法进行重新审视

如今已经证明噬菌体疗法可以成功地治疗呼吸道铜绿假单胞菌的感染。随着使用特异性噬菌体疗法,逐步实现了对多重耐药鲍曼不动杆菌患者的感染进行了清除和成功治疗;以及对细菌性前列腺炎、败血症和急性肾损伤患者的病原体实现了临床症状的减轻以及根除

对96名患者的伤口和溃疡的实验中有 67 名在噬菌体治疗后愈合,其愈合与病原体的减少有关;还在使用工程化噬菌体治疗耐药性脓肿分枝杆菌中显示了囊性纤维化患者的临床改善。对其进行深入研究后,发现使用噬菌体溶解蛋白作为抗菌化合物的方法,可以使噬菌体成为抗生素的强大抗菌竞争者

◆ 细菌素 —— 另一类潜在的抗生素替代品,是由细菌产生的核糖体产生的抗菌肽,由于特定的免疫机制,细菌本身对杀伤肽免疫。迄今为止,细菌素在食品工业中主要用作食品安全剂和防腐剂;在动物研究中,细菌素作为抗菌剂已逐渐展示出期望的结果。

在小鼠模型的研究中,成功使用绿脓杆菌治疗铜绿假单胞菌肺部感染,其疗效并高无任何副作用;在给予产乳链菌肽和片球菌素的乳酸乳球菌和乳酸乳酸菌菌株有助于减少肠道内耐万古霉素的肠球菌定植

细菌素已成功应用于治疗和预防牛乳腺炎,且其疗效与抗生素相当。此外,对由葡萄球菌引起乳腺炎的8名哺乳期女性的研究中,已经证明了乳酸链球菌肽可有效的对其进行治疗。

◆ 单克隆抗体作为替代品与抗生素结合使用,也可以解决抗生素耐药性的问题。单克隆抗体绕过了毒性、耐药性发展和免疫系统早期清除的并发症,这在抗生素的情况下是可见的。使用单克隆抗体治疗细菌感染是近几年兴起的,在此之前,单克隆抗体主要用于治疗癌症、自身免疫性疾病或病毒感染

在兔子身上进行实验研究表明,使用单克隆抗体bezlotoxumab对抗炭疽保护性抗原是成功的。奥比妥昔单抗的使用提高了接受致死剂量的炭疽芽孢杆菌孢子兔子的存活率;在一项 2655 名参与者的临床试验中,使用bezlotoxumab(抗艰难梭菌毒素的单克隆抗体) 治疗艰难梭菌感染降低感染的复发率。进一步研究发现,从患者的 B 细胞中产生了一种单克隆抗体,用于对抗小鼠结核分枝杆菌的感染。

单克隆抗体比生产抗生素虽然成本更高,但有很许多好处 —— 相比较细菌素、噬菌体及其内溶素、单克隆抗体的主要优点之一是可以具有高度的靶标特异性,因此对微生物群的附带损害最小。对于这方面的研究,更多的是将用于改变医学上的使用。

◆ 益生菌被广泛的应用于此方面,如今已被证明其可以增加有益微生物的丰度稳定微生物群落,从而减轻抗生素的影响

益生菌是通过促进抗菌肽的产生、从而产生细菌素,通过争夺肠道黏膜上的营养物质和受体来抑制非共生菌的生长、增强肠道屏障功能和调节免疫力来发挥作用的,但使用益生菌可能不能够让肠道微生物群完全恢复如初。

◆ FMT更有利于恢复肠道中的微生物平衡。FMT已被广泛用于医疗性的重平衡艰难梭菌感染患者的微生物群,恢复微生物群和代谢活性

FMT还可以在抗生素治疗前利用患者自身的供体粪便,称为自体FMT。由于如疗效、成本和适用性等多种因素,使选择FMT成为了一个极具发展性的选择,但具体的使用还需要详细的研究来进行优化,并对其进一步进行肠道疾病以外的其他应用可能性的研发。

人体还可以通过合理的饮食调节和健康的作息安排来控制自身的微生物群,从长远来看,自身的调控会保持机体持续的健康,且对预防炎症疾病起到很好的作用。

结 语

以上对于肠道菌群在宿主代谢和免疫功能(如免疫发育、定植抗性、细胞信号传导) 中的重要性;抗生素在单个细菌细胞水平上的影响,其使用和滥用会导致耐药性的发生以及抗生素治疗的替代方法进行了说明。

在先进的组学技术的帮助下,宿主和微生物群之间复杂的相互作用现在变得清晰起来。抗生素会破坏微生物平衡,从而破坏细菌群落内相互关系,以及影响其与宿主之间的关联,并因此产生的耐药菌使临床治疗变得困难

由于宿主和微生物群之间的这种复杂联系,目前对抗生素需要遵循严谨的使用规范,而;另一方面,对抗生素替代品的研究以及应用是重点,要同时满足限制替代品所附带的损害。研究出可以维持和改善宿主健康并在使用时尽量减少抗生素影响的治疗方法

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肠道微生物群:环境污染物毒性的重要参与者?

谷禾健康

随着工业革命的发展,城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增,在过去的几十年里,环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害

最近的研究还表明,人类微生物组可以代谢环境化学物质,进而可能会受到化学物质暴露的影响。

这种直接相互作用表明,在风险评估中可能需要考虑微生物组。

目前越来越多的证据表明,接触这些环境化学物质导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如,体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。

此外,接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关,而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。

Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.

尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群,但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用

先前的多项研究表明,暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成,导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。

肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感,包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。

环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。

我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群,但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同,换句话说,每个人的微生物群可能会像指纹一样独特

不过,不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异,但这些物种往往编码相同的代谢途径

通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力,污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反,来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动,这可能是影响个体微生物群的重要因素。


胃肠道微生物群可以代谢环境化学物质

直接代谢排出

几十年来,人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。

注:异生物质,是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等,其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。

早在 1973 年,Scheline 就提出,胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物,并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力,包括:

还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化

胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响,在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良,随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠,或者,它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此,许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢

环境化学物质(或其代谢物)也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的,因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下,结合反应促进排泄,结合物从尿液中消除

然而,结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚,一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中,而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠,那些未被吸收的向下移动到大肠,在那里它们可能被微生物群代谢。

Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

解偶联,形成肝脏循环

胃肠道微生物群可以通过解偶联减少肝脏异生物质代谢物,导致形成低分子量的非极性分子,这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物(如胆汁酸和类固醇)的储存和再利用。然而,它也延迟了体内环境化学物质的消除

胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下

Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶

尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物,但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。

主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶,如下:

(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。

(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (NO2) 官能团到相应的胺。

(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。

(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶(γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶)降解,形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分,并转化为相应的硫醇。

(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中,并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用,异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。

肠道细菌和人体细胞合作,制造生命所需的酶

据 NIEHS 科学家领导的一个团队称,人类肠道中的细菌与人体细胞合作,制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。

研究人员还发现,一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。

该研究的主要作者指出,NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说,他的小组的最新研究表明,这些化合物的功效取决于肠道微生物群

“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶,那么补充剂的效率就会低得多”。


环境污染物对胃肠道菌群的影响

内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成,这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。

EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素,因为它可以干扰内源性激素,从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响,EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响,例如炎症、代谢紊乱、先天性异常,菌群失调

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

抗生素:直接改变或者杀死微生物

我们现在知道人类和动物除了故意给药外,还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常,抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此,即使某些抗生素的浓度非常低,动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到,环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。

在过去的 50 年中,全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全,部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。

越来越多的研究发现,在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。

先前的研究发现,抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数,而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外,抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。

更重要的是,抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后,虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平,但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害,扰乱他们的早期发育。值得注意的是,不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。

在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素,可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示,给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。

接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如,艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因,它会大大增加住院患者的发病率和死亡率

克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗,通过减少 Clostridium scindens菌(胆汁酸代谢的二级调节剂)来增加患者对艰难梭菌感染的易感性

链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平,它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关

甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层,从而通过减少厌氧拟杆菌的组成,以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。

抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵,抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因,造成抗生素抗性。

由于使用抗生素治疗,一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。

在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘,并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。

最近,一项研究报告称,口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。

万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平,并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关,表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。

然而,抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病,可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病

对肝硬化患者施用利福昔明降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位,改善肠道屏障功能,从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。

总之,抗生素很容易引起肠道微生物群失调,并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此,环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。

重金属:导致肠道微生物群失调

近年来,环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式,重金属与多种毒性作用有关,包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤,以及对免疫系统的影响。最近,几项研究表明,重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。

砷 (As) 是一种已知的致癌物质,是一种常见的有毒污染物,广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后,肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。

据此前报道,砷暴露与多种疾病有关,如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌;糖尿病; 和心血管疾病。此外,暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言,As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降,而拟杆菌门的丰度显着增加

还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化,并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。

镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品,例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家,尤其是中国等发展中国家,在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd

据报道,镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近,研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd(饮用水中 10 毫克/升)10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度,并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。

铅 (Pb) 也是一种剧毒金属,疾病控制和预防中心非常重视。事实上,环境铅是一种普遍存在的全球健康危害,因为它广泛用于各种消费品,例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性,人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。

最近的一份报告显示,围产期铅暴露(饮用水中 32 毫克/升)持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加,但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降; DesulfovibrionaceaeBarnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加;接触铅后,乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外,Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

持久性有机污染物:改变微生物组成,导致炎症

持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物,具有持久性、半挥发性和高毒性,可在生物组织中积累

持久性有机污染物受到了特别关注,因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。

PCB 是一种致癌物质,因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。

肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。

暴露于一种 PCB,2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF),以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率,增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平,并降低盲肠中的梭菌。

这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外,在分子水平上,TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路,由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外,TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。

PAH 被认为是高度优先的环境污染物,因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜

摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外,结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。

最近, 据报道,2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药(6 毫克/千克体重)26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上,TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加,普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。

农药/杀虫剂:改变微生物组成

农药残留是一个长期存在且严重的环境问题,因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来,关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性,杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。

氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一,在低剂量和长期治疗的情况下(Nasuti 等人,2016)可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度,并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性

五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下,五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积,抑制鱼类生长,引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外,在金鱼中,接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加,金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。

环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂,可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina),被广泛用作农业抗真菌剂。据报道,EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用,这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。

当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时,粪便中厚壁菌门的相对丰度下降,拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外,毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。

毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂,常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。

CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长,并抑制了它们的肠道发育

此外,CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌,同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障,增加细菌易位,并刺激先天免疫系统

多菌灵(CBZ;2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂,被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响,例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。

在最近的一项研究中,我们观察到,以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重,此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。

这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关,包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上,脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加,而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科(Christensencealae)的相对丰度减少

最近,口服暴露(100 毫克/公斤体重)至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中,49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上,拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降,而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上,梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加,而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低

微塑料:诱发肠道菌群失调和炎症

全球塑料污染问题太普遍了,因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长,从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中,塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位,被称为“塑料圈”。

塑料降解的自然过程非常缓慢。例如,一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间,并且在之前的研究中发现了许多不同的酶,它们具有降解不同塑料的能力。

在塑料污染严重的地方,更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加,这与当地塑料污染水平有关。

最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶,在污染最严重的地区增加酶的数量增加,换句话说,塑料降解酶的数量和多样性正在增加,直接响应当地的塑料污染水平。

总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”,它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区,例如来自地中海和南太平洋的样本。

这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现,真正说明了问题的严重性,这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。

塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而,微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。

用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加,同时副杆菌属显着减少丰度,与空白(未处理)组相比。此外,所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。

值得注意的是,微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比,而在 Th17/Treg 细胞比率方面,空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道(结肠和十二指肠)表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此,聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症,为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。

大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明,下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游,而是来自下游人类活动的输入。相反,下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。

城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比,塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传,也增加了下游水中病原体的存活和繁殖,其中含有高浓度的抗生素。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

空气污染物:增加肠道通透性

空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物(包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮)、颗粒物,包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。

大气颗粒物,尤其是空气污染是世界性的环境问题,会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。

事实上,世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关,从而与胃肠道疾病相关。

作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题,因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性,而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时,它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物,如果这种代谢物进入循环,那么它可能会引起其他一些影响。

生物学研究的最新进展表明,空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中,吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道,在那里它可能会导致菌群发生改变。

在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中,口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量,已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加,而拟杆菌门减少,炎症反应和肠道通透性得到提高

肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸(异丁酸和异戊酸)的形成,从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸,丁酸的减少会导致肠道屏障受损,也会导致黏膜炎症。

另一项研究表明,当小鼠暴露于另一种污染物,即多氯联苯 (PCB) 时,与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变

流行病学证据表明,空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出,一般而言,空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。

除了 IBD 外,暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关,这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族,Bacteroidetes增加,而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。

纳米材料和食品添加剂:直接改变或者杀死微生物

纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品,例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。

由于它们的体积非常小,NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物,NPs 会诱导氧化应激,这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如,银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后,Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合,破坏细胞膜,并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力,NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而,关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。

银纳米颗粒(Ag NPs) 最近的一项研究报告称,给予 Ag NPs(1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天)不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而,另一项研究表明,暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度,并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。

此外,Ag NPs 对果蝇幼虫有毒,因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。

无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味,是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分,推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。

最近的一份研究表明,长期给小鼠喂食 NAS(包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜)会导致更高的葡萄糖耐受性,并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群;NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良;然而,将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠,会损害葡萄糖稳态

乳化剂是食品添加剂,通常存在于加工食品(如面包)中,以延长保质期和新鲜度。

最近的一项研究表明,乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80(乳化剂)12 周,增加了粘液溶解细菌(如瘤胃球菌)的丰度,并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状,包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是,乳化剂对无菌小鼠没有影响。

此外,这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外,作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎,这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎,并诱发低度炎症


总结和展望

大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题

当环境污染物改变肠道微生物群组成时,微生物群代谢物,包括短链脂肪酸和胆汁酸,将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。

环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡,并增加威胁公众健康的炎症性疾病。

环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

需要注意的是,环境毒理性研究大多数来自动物模型,主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易,因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性,而这些影响迄今为止在动物身上不存在,短期使用是规则。

总之,动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此,即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论,仍需要更多的流行病学证据来验证。

几十年来,评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变(参见相关报道)。迄今为止,还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此,微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。

值得庆幸的是,许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联,为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息,并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。

建议今后应该确定以下几方面:

  • 确定接触环境化学品是否会以影响健康的方式改变微生物组。
  • 评估人体微生物组对身体如何处理所接触的环境化学物质的影响。
  • 检查动物与人类之间以及不同人群之间微生物组变异的重要性。
  • 由于遗传和环境因素(例如饮食)的差异,人类微生物组因人群而异。更好地了解这种变化可以改进对个人对环境化学品影响的敏感性的评估。

许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中,它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。

微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道,对于环境微生物群的深入了解,或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。

主要参考文献

Claus SP, Guillou H, Ellero-Simatos S. The gut microbiota: a major player in the toxicity of environmental pollutants? [published correction appears in NPJ Biofilms Microbiomes. 2017 Jun 22;3:17001]. NPJ Biofilms Microbiomes. 2016;2:16003. Published 2016 May 4. doi:10.1038/npjbiofilms.2016.3

Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.

Jin Y, Wu S, Zeng Z, Fu Z. Effects of environmental pollutants on gut microbiota. Environ Pollut. 2017 Mar;222:1-9. doi: 10.1016/j.envpol.2016.11.045. Epub 2017 Jan 11. PMID: 28086130.

Anwar H, Iftikhar A, Muzaffar H, Almatroudi A, Allemailem KS, Navaid S, Saleem S, Khurshid M. Biodiversity of Gut Microbiota: Impact of Various Host and Environmental Factors. Biomed Res Int. 2021 May 12;2021:5575245. doi: 10.1155/2021/5575245. PMID: 34055983; PMCID: PMC8133857.

细菌素——对抗感染、保存食品、重塑肠道菌群

谷禾健康

近年来,多重耐药病原体数量的增加以及食品安全已成为全球面临的严重问题,寻找或开发新一代抗菌药物或保存剂变得越来越重要。科学家们发现细菌产生的细菌素,能够控制临床相关的敏感菌和耐药菌,纯化的细菌素可以作为天然防腐剂或保存剂添加到食品中。细菌素可以作为抗病原体添加剂添加到动物饲料中,以保护牲畜免受病原体损害。医学上细菌素具有替代抗生素作为抗菌药物的潜力,是一种新型的抗癌药物。

本文将详细介绍细菌素相关的知识,包括:什么是细菌素、分类、生态与进化、抗病原菌以及抗病机制、食品保存和控制食物中毒发展、制药和替代抗生素潜力、益生菌特性、重塑肠道菌群以及影响健康的目标。

细菌素定义

细菌素是一种小的、热稳定的、核糖体合成的抗菌肽,由细菌产生,对其他细菌具有活性,并且生产者对其免疫。它们在大小、结构、作用机制、抑制谱、免疫机制和靶细胞受体方面表现出相当大的多样性

它们表现出针对产生它们的相同细菌菌株或针对密切相关物种的菌株抗微生物活性。细菌素的合成发生在位于质粒或染色体 DNA 中的基因的控制下,这些基因同时包含生产者对产生的细菌素的抗性的遗传决定因素。

编码活性蛋白质的基因,编码蛋白质抗性的基因,负责细菌素从细胞中输出的基因,偶尔编码参与细菌素翻译后修饰酶的基因同时表达。

细菌素由革兰氏阳性菌(乳酸杆菌、乳球菌、链球菌、肠球菌、明串珠菌、片球菌和丙酸杆菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌、志贺氏菌、沙雷氏菌、克雷伯菌和假单胞菌)产生。

“细菌素(Bacteriocin)”是指由任何类型的细菌产生的有毒蛋白质或肽,它对相关细菌有活性,但不会伤害生产细胞。这是描述的第一种由大肠杆菌产生的细菌素。在这种情况下,后缀cin被添加到生产物种中,例如pyocins来自Pseudomonas pyocyanea。属名也被用来命名细菌,例如klebicins(来自克雷伯氏菌),lactococcins(来自乳球菌)。尽管细菌素对细菌具有毒性,但不应将其与“毒素”(外毒素)混淆。

肠菌素第一个被鉴定的细菌素,由发现者André Gratia 于 1925 年命名,当时他注意到一种大肠杆菌菌株产生一种有毒的可扩散物质,可杀死邻近的大肠杆菌

从那时起,已经描述了成百上千种肽和蛋白质细菌素,它们是由革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌制成的各种天然抗菌化合物库的一部分,以抵御竞争对手。为了与细菌素研究的起源保持一致,大肠菌素仍然是研究最多的,特别是在细菌素如何破坏细菌强大的防御机制方面。

大肠杆菌素通过多种机制杀死细胞,这些机制分为两种细胞毒性类别;酶促大肠菌素切割核酸或肽聚糖前体,而成孔大肠菌素使细胞质膜去极化

细菌素的特征

复杂和过度拥挤的环境中,微生物顽强地相互竞争领土和营养,因此形成了过多的防御机制。其中,细菌素被认为是目前分布最广的机制。根据定义,细菌素是原核来源的分泌的、核糖体合成的肽,具有抗菌特性。

从人类健康的角度来看,细菌素代表了一个经过 30 亿年进化磨练的潜在先导化合物库。它们的靶标范围窄、活性高、稳定性惊人且毒性低,使其成为现有小分子抗生素的可行替代品或补充品。它们使用这些强大的武器在微生物战争中茁壮成长。为了完成这个武器库,产生细菌素的菌株被赋予了有效的策略来逃避被自己的毒素杀死。大多数细菌素在皮摩尔或纳摩尔范围内具有活性,并且靶向在系统发育上与生产菌株接近的细菌物种,尽管有些细菌素表现出更广泛的活性谱。

事实上,例如,许多细菌素的活性谱很窄,对与生产者密切相关的菌株表现出抗菌活性,而其他细菌素则表现出对多种不同属的抗菌活性。细菌素生产的调节可能很复杂,在某些情况下会受到环境条件的影响,例如 pH 值、温度和生长培养基等。

Heilbronner S, et al., Nat Rev Microbiol. 2021

抗生素对肠道微生物群的影响

谷禾健康

在与细菌性疾病的斗争中,抗生素是不可避免的。抗生素是人类使用了几十年的治疗细菌感染的救命药物。

虽然抗生素挽救了数百万人的生命,但它们也会消灭一些常驻细菌。现有文献已经确定了与抗生素相关的肠道微生物群失调(多样性降低)。也就是说过度使用抗生素会影响肠道健康。

抗生素对肠道菌群的不同影响

Yang L, et al., AMB Express. 2021

药物使用时间越短,肠道菌群恢复越快,反之亦然。然而,虽然一些物种将在几个月后恢复,但有些灭绝的物种在试验期间没有恢复。每个疗程中抗生素浓度的比例恢复是一种现象,它将从体积上说明所使用的抗生素的疗效。

滥用抗生素

♞ 抗生素滥用正导致耐药性危机日益增长

构成抗生素滥用的一种形式与食用动物有关。由于抗生素的过度使用,微生物的遗传能力随着耐药基因的增加而增加。显然,细菌对几乎所有可用的抗生素都产生了多种机制的耐药性

抗生素滥用所造成的神经毒性效应,既有局部作用,也有更显著的全身作用。

滥用抗生素的不良反应除了增加微生物耐药性之外,还有微生物群异常,所谓微生物群异常也就是菌群失调

☟ 菌群失调

可导致自身免疫性疾病、胃肠道疾病、过敏、感染、关节炎、哮喘、癌症、肥胖等疾病。

过量服用抗生素会改变肠道微生物群,据研究,这与神经和精神疾病的发展有关。在控制抗生素滥用和耐药性的同时,为了减少抗生素的使用,抗菌肽(AMPs)与一些传统抗生素联合使用是有前景的。

从最近的研究来看,水平基因转移(HGT)和抗生素耐药基因在胃肠道中大量发生。这带来了许多临床意义,因为益生菌、共生菌和条件致病菌可以通过转移耐药基因在抗菌药物中生存。

◢ 在耐药性癫痫患者中的菌群失调

由于肠道生态失调被发现与黏液消耗、炎症、血脑屏障破坏导致神经调节剂改变有关,与药物敏感患者和健康对照相比,耐药性癫痫患者的肠道微生物组组成发生了改变。

低碳水化合物饮食疗法通过改变肠道微生物组减少一些耐药性癫痫患者的癫痫发作。益生菌补充剂通过改变微生物群的组成,可以减少某些患者的癫痫发作。

◢ 健康人肠道肠杆菌科出现替加环素耐药性

在新加坡健康人群肠道微生物群的队列研究中,通过替加环素灭活酶Tet (X4)对宿主的作用检测到高水平的替加环素耐药性。大肠杆菌2EC1-1和94EC分别携带Tet(X4)、IncI1型质粒p2EC1-1和p94EC-2。产 Tet(X4) 肠杆菌科细菌的粪便携带率为 10.1%(95% CI = 5.1%-17.3%),表明 Tet(X4) 广泛分布于新加坡健康个体的肠道微生物群。

接下来我们详细了解下,目前常用的抗生素对肠道菌群会带来哪些影响。

常用抗生素及其对肠道菌群的影响

人类肠道微生物群在平均稳定的群落中是的,而对所有物种来说都是没有弹性的。从某种意义上说,就像突变的效果一样,一旦基因发生突变,就不会有恢复。因此,在使用后果不明的药物削弱肠道微生物群时,必须高度谨慎

表1 抗生素使用对肠道菌群变化的不同影响

克林霉素

克林霉素是常用的广谱抗生素之一。它主要针对对维持肠道健康至关重要的厌氧菌。

婴幼儿过敏有望改善,与肠道菌群密切相关

谷禾健康

现如今,有过敏症状的宝宝越来越多,如何防治孩子过敏成了颇受关注的公共健康问题之一。

过敏的原因除了遗传因素外,还与宝宝肠道菌群失调,自身的免疫系统发育不成熟,环境因素等息息相关。

本文列举的最新研究进展,从过敏早期识别干预,耐药基因,食物过敏及其因果关联等方面,展示了微生物群如何在其中发挥作用,为儿童过敏的防治提供新思路。

#1  过敏,早期识别干预

新生儿的第一次大便可能揭示发生过敏的风险

微生物群的成熟免疫系统的发育同时发生,两者都与一系列疾病有关,包括过敏、花粉热、哮喘和湿疹

发表在Cell Reports Medicine 通过分析 100 名新生儿的粪便,研究人员发现婴儿第一次粪便的成分可以决定儿童在以后的生活中是否有可能患上过敏症和其他疾病。研究小组发现,缺乏特定分子与一年后过敏的风险增加有关。这些化学物质的减少与在微生物群成熟中起关键作用的细菌的变化有关。

Petersen Cet al., Cell Rep Med. 2021

新生儿的第一次粪便,称为胎粪。胎粪是一种粘稠的深绿色物质,在怀孕 16 周左右开始在胎儿肠道中形成,含有羊水、皮肤细胞以及婴儿摄入的其他物质和分子。

胎粪也是出生后在肠道中定殖的第一批微生物的最初“食物来源”。胎粪就像一个时间胶囊,揭示了婴儿在出生前接触过的东西。

 过 敏 

为了评估胎粪成分是否会影响以后发生过敏的风险,研究人员研究了新生儿第一次粪便中存在的代谢物。然后,当孩子们满一岁时,该团队进行了一项皮肤测试,以测量免疫系统的反应性。

分析表明,婴儿胎粪中不同类型的分子越少,孩子在出生后第一年内发生过敏的风险就越高

一些代谢途径,包括那些涉及氨基酸代谢的途径,在后来出现过敏性疾病的婴儿的胎粪中最少

没有发生过敏反应的新生儿相比,在一岁时发生过敏反应的新生儿在出生时的胎粪代谢多样性降低

 早 期 干 预 

接下来,研究人员分析了胎粪成分是否会影响肠道微生物群的成熟。胎粪“代谢组”较少的婴儿的细菌丰度平较水平低,如肠杆菌科,这在微生物群的成熟中起着关键作用。

最后,研究人员将有关胎粪和微生物群组成的信息与新生儿及其母亲的临床数据相结合,以准确预测婴儿是否会在 1 岁时出现过敏反应。

这项工作表明,健康的免疫系统和微生物群的发展实际上可能在孩子出生之前就开始了——这表明婴儿在子宫内接触的微小分子未来的健康起着至关重要的作用。

研究人员说,调节子宫内关键代谢物的早期干预措施有助于促进微生物群和免疫系统的健康发育,从而预防过敏性疾病的症状。

这些发现可能有助于识别有患过敏症或哮喘风险的婴儿,并制定有助于预防这些疾病的早期干预措施。

参考文献:

Petersen C, Dai DLY, Boutin RCT, Sbihi H, Sears MR, Moraes TJ, Becker AB, Azad MB, Mandhane PJ, Subbarao P, Turvey SE, Finlay BB. A rich meconium metabolome in human infants is associated with early-life gut microbiota composition and reduced allergic sensitization. Cell Rep Med. 2021 Apr 29;2(5):100260. 

#2 生命早期,耐药基因

婴儿的肠道微生物群包含数百个抗生素抗性基因

人类肠道微生物群已成为细菌的储存库,这些细菌含有帮助它们抵抗抗生素的基因。

发表在Cell Host & Microbe的一项研究通过分析丹麦 650 多名一岁儿童的粪便样本,发现婴儿的肠道细菌有数百个抗生素抗性基因

调节肠道菌群,利用好15种天然抗生素

谷禾健康

抗生素自问世以来挽救了无数生命

曾被誉为治病的“神药”,风靡全球。

然而,由于抗生素药物的滥用

它开始变得越来越无效

更可怕的是

一些药物抗生素还伴有有害的副作用,如呕吐、腹泻、过敏反应、皮疹,

甚至还会导致人的微生物群失调,并伴有免疫系统减弱及慢性炎症发展…

现如今,在“不要滥用抗生素”的呼吁下

很多人都知道吃抗生素对身体不好

明知不好却依然摆脱不了啊…

有没有别的方式可以帮助预防改善?

天然抗生素或许可以帮到你

其实在日常生活中常见的食物,一些植物或者提取物也能达到同样的效果,它们的杀菌特性展现其作为天然抗生素治疗的潜力,本期我们为大家介绍15种天然抗生素

01 大 蒜

大蒜在历史上一直被广泛用于治疗和预防疾病。最近的研究评估了大蒜的潜在益处,包括其抗菌、抗真菌和抗病毒活性。

 作用机理 

大蒜素是大蒜中的主要活性化合物,负责其大部分抗菌活性。它对多种细菌菌株有效,包括多药耐药菌株。

大蒜素通过阻断对能源生产至关重要的酶(乙醇脱氢酶、乙酰辅酶 A 合成酶和乙酸激酶)维持细胞结构来杀死细菌。

此外,大蒜素可以通过阻断生物膜的形成来阻止细菌和真菌的生长,人体内大多数持续性感染源于生物膜,能阻断生物膜的形成意义重大。

有关生物膜感染,详见:

 抗 细 菌 性 

在接受14天治疗的60名患者中,大蒜素单独或与标准抗生素联合帮助34名患者根除幽门螺杆菌感染。然而,在对17人进行的2次试验中,大蒜对这种感染无效。

此外,在对75名健康人群进行的临床试验中,一种大蒜提取物漱口水降低了口腔变异链球菌的水平。

* 变异链球菌具有分泌酸性物质腐蚀牙釉质的特点,为人类主要致龋齿菌之一。

大蒜提取物可能有助于治疗牙龈肿胀预防蛀牙,因为它们可以杀死试管中的口腔致病菌,

例如:龈卟啉单胞菌 Porphyromonas gingivalis、

中间普氏菌 Prevotella intermedia、

Aggregatibacter actinomycetemcomitans

它还提高了其他抗生素在试管中对铜绿假单胞菌的有效性。然而,在34人的临床试验中,它未能阻止铜绿假单胞菌在肺组织瘢痕中形成生物膜

大蒜提取物除了杀死金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌,还能通过减少细菌毒素(如α-毒素和链球菌溶血素O)的产生来保护身体免受伤害。

 抗 真 菌 性 

大蒜素可以抑制试管中孢子的萌发和真菌的生长(白色念珠菌、隐球菌、曲霉和酿酒酵母)。

念珠菌可感染口腔粘膜,引起炎症性疾病,称为假牙炎或口腔念珠菌病。在对96名患有这种疾病的人进行的2项临床试验中,大蒜提取物(作为漱口水或牙膏使用)显示出与抗真菌药物制霉菌素和克霉唑相似的效果

在110名妇女的临床试验中,大蒜提取物片(Garcin)改善阴道念珠菌病的症状与氟康唑一样有效。然而,另一种配方(大蒜素)在63名感染但无症状妇女的试验中无效。

在两项对81人进行的临床试验中,大蒜中的另一种成分,大蒜烯Ajoene(0.4-1%乳膏)杀死了导致足癣的真菌。

 抗 病 毒 性 

大蒜提取物对流感病毒和疱疹病毒(单纯型1、2和3)也有效。

在对146名健康成年人和172名儿童进行的2项临床试验中,用一种含有大蒜素的大蒜补充剂(每天1粒胶囊,持续12周)可以预防普通感冒,并缩短症状持续时间

 副 作 用 

大蒜可能会引起恶心、胃灼烧和口臭。

★  小   结  

大蒜对蛀牙/牙龈疾病、口腔念珠菌病、脚气和普通感冒有效。

02 茶树油

茶树油是从茶树植物(互叶白千层)中提取的,是一种用于皮肤的广谱抗生素。它是许多用于治疗皮肤感染的制剂中的活性成分。

 作用机理 

茶树油中的一些化合物,称为单萜(萜品烯-4-醇,芳樟醇,α-蒎烯和α-萜品醇)负责抗菌。

单萜阻断能量产生(细胞呼吸),破坏细菌和真菌细胞的外层(膜)。

 抗 细 菌 性 

茶树油对导致皮肤感染、痤疮、肺炎、食物中毒等细菌有效。

部分菌株包括葡萄球菌(金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌),疮疱丙酸杆菌,绿脓杆菌,金黄色葡萄球菌,沙门氏菌,和大肠埃希氏菌。

在一项对 236 名住院患者进行的临床试验中,含有茶树油(分别为 10% 和 5% 茶树油)的乳霜和沐浴露使用 5 天,有助于清除耐抗生素金黄色葡萄球菌皮肤感染。

在30名受试者的唾液中,0.2%茶树油溶液减少了变异链球菌和其他微生物。

 抗 真 菌 性 

茶树油对以下真菌有效:白色念珠菌、曲霉菌、小孢子菌、表皮癣菌等。这些真菌会导致皮肤病(例如脚气和癣)以及其他问题。

在一项对 117 名患者的研究中(25% 和 50% 茶树油),每天两次使用茶树油治疗脚趾甲感染(甲真菌病)6 个月。

在一项137名患者的研究中(100%茶树油),每天使用两次,连续4周,也有治疗足癣的作用。

在大鼠研究中,外用茶树油治愈了阴道念珠菌感染。

 抗 病 毒 性 

茶树油抑制疱疹病毒的生长(单面型1和2)

 副 作 用 

注意,食用茶树油是有毒的。

另外,在皮肤上使用时,茶树油也有可能会导致干燥、灼热、瘙痒、炎症和过敏反应。

小   结  

茶树油有助于治疗细菌和真菌性皮肤感染(包括痤疮、肺炎、脚趾甲感染、脚气等),预防蛀牙或牙龈疾病。

接下来介绍的也是天然抗生素,相对来说,证据不够充分,可以作为参考。

03 牛至油

牛至油(从牛至中提取)一直被用作食品添加剂。它以其抗菌、抗真菌和抗氧化特性而闻名。

 作用机理 

牛至油的抗生素和抗真菌活性来自两种化合物,香芹酚百里酚。百里酚和香芹酚破坏细胞外细菌(膜),杀死细胞。

 抗 细 菌 性 

在一项对40名外科手术伤口康复患者的临床试验中,牛至油软膏减少了金黄色葡萄球菌对伤口的污染,从而有助于愈合过程。

百里酚和香芹酚可以阻止导致蛀牙的细菌(变异链球菌Streptococcus mutans)的生长,在大鼠试验中,可以保护大鼠免受牙龈疾病的侵袭。

在试管中,牛至抑制并杀死以下细菌:导致食物中毒、尿路感染、腹泻、肺炎、葡萄球菌感染等的细菌。

这些细菌包括:大肠杆菌Escherichia coli、沙门氏菌Salmonella、肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、荧光假单胞菌Pseudomonas fluorescens、液化沙雷菌Serratia liquefaciens、变异链球菌 Streptococcus mutans、粪肠球菌Enterococcus faecalis、梭菌Clostridium、鸟分枝杆菌Mycobacterium avium和腐败希瓦氏菌 Shewanella putrefaciens。

在试管中,墨西哥牛至油与百里香和芥子油一起对三种细菌单核增生李斯特菌,金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌有效

牛至油与丁香和肉桂油一起抑制鲍氏不动杆菌Acinetobacter baumannii、鲍氏不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌生长

 抗 真 菌 性 

百里酚和香芹酚可有效阻止试管中三种不同的引起感染的真菌(酵母、曲霉和皮肤癣菌)的生长。

 抗 病 毒 性 

在基于细胞的研究中,香芹酚和百里酚对以下病毒具有抗病毒活性:

疱疹病毒(单纯型1)、人呼吸道合胞病毒、人轮状病毒、小鼠诺如病毒

 抗 寄 生 虫  

在一项小型试验中,14人感染了三种导致消化问题的寄生虫(人芽囊原虫blastocystis hominis、哈氏阿米巴原虫Entamoeba hartmanni和微小内蜒阿米巴Endolimax nana),在大多数情况下,补充牛至油可使寄生虫完全消失,并改善症状。

 副 作 用 

虽然很少见,但牛至油会引起过敏反应,尤其是对唇形科(如百里香)过敏的人。

药物间相互作用

牛至可以阻断肝酶(细胞色素p450)清除血液中的有毒物质。这可能会增加某些药物的效果。

小   结  

只有几个小型临床试验表明牛至可能有助于治疗细菌和寄生虫感染。需要对更大人群进行更多的临床试验,以确定其对抗传染病的潜力。

04 紫锥菊

紫锥菊一直被用作草药。紫锥菊提取物以其潜在的抗菌和免疫保护特性而闻名。

 作用机理 

虽然紫锥菊的确切成分因物种而异,但主要成分是碳水化合物、咖啡酸蛋白质(糖蛋白)。

紫锥菊通过阻断细胞因子等炎症标志物的释放来减轻细菌感染的症状。其抑菌作用机制尚未明确。

 抗 细 菌 性 

紫锥菊可有效减少多种细菌菌株的生长,例如化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。

 抗 真 菌 性 

紫锥菊阻止多种真菌菌株的生长,并保护小鼠细胞免受致命感染(白色念珠菌和单核细胞增生李斯特菌)。它还对酿酒酵母有效。

 抗 病 毒 性 

在对 282 人进行的临床试验中,在出现感冒症状时服用紫锥菊补充剂 (Echinilin),可减轻症状的严重程度。

然而,在一项对 100 多人的临床试验和一项对 700 多人的试验中,含有紫锥菊提取物的药片无法预防。一项荟萃分析得出结论,紫锥菊产品对治疗普通感冒无效,但可能有助于预防

在对 95 名有早期感冒或流感症状的人进行的临床试验中,紫锥菊有助于缓解症状

在154人的临床试验中,一种结合了紫锥菊和鼠尾草的喷雾剂与一种含有氯己定和利多卡因的喷雾剂对治疗喉咙痛同样有效。

然而,在一项针对400多名儿童的试验中,紫锥菊未能治疗上呼吸道感染;在两项针对近400名成人的试验中,紫锥菊未能预防上呼吸道感染。

基于细胞的研究表明紫锥菊对这些病毒有抗病毒活性:

鼻病毒、疱疹病毒(单纯型1和2)、甲型和乙型流感、呼吸道合胞体病毒

 副 作 用 

食用紫锥菊的副作用包括皮疹和恶心、胃痛等轻微胃部问题,但很罕见

过敏反应可能发生,特别是对菊科其他植物(如甘菊)过敏的人。

★  小   结  

尽管在患有普通感冒和其他上呼吸道感染的人群中进行了广泛调查,但结果有效和无效都存在,因此紫锥菊的有效性尚无定论。需要更多的临床试验来阐明其治疗潜力。

05
麦卢卡 蜂蜜

麦卢卡蜂蜜是由以麦卢卡树(Leptospermum scoparium)的花为食的蜜蜂生产的,被认为是最具药用价值的蜂蜜,但需要更多数据。

 作用机理 

麦卢卡蜂蜜的主要活性抗生素成分是一种叫丙酮醛的化合物。

蜂蜜的另一种成分是蜂胶,它含有黄酮类化合物(如高良姜精和匹诺塞林pinocembrin)、酚酸和酯类物质,可能有助于增强免疫系统

麦卢卡蜂蜜还富含葡萄糖氧化酶,这种酶可以将葡萄糖转化为具有抗菌特性的过氧化氢。

另一种化合物葡萄糖内酯可以降低蜂蜜的pH值,并具有天然的抗菌特性。水无法在蜂蜜中流动,使得细菌难以在蜂蜜中生存。

 抗 细 菌 性 

麦卢卡蜂蜜是一种广谱抗菌剂,可以杀死以下细菌:大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、几种肠球菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes、奇异变形杆菌Proteus mirabilis、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium等。

在 150 名有消化问题的患者中,每周食用蜂蜜降低感染幽门螺杆菌的风险有关。

在42名慢性鼻窦炎患者的临床试验中,术前用麦卢卡蜂蜜冲洗改善了结果,包括细菌计数。

在一项针对 30 名健康志愿者的试点试验中,咀嚼麦卢卡蜂蜜口香糖可减少牙菌斑积聚和牙龈出血

将麦卢卡蜂蜜外用于感染了耐抗生素金黄色葡萄球菌的腿部溃疡,促进了使用免疫抑制剂药物患者的伤口愈合

 抗 病 毒 性 

麦卢卡蜂蜜可抑制水痘-带状疱疹病毒在人类皮肤细胞中的生长。

它还能抑制甲型流感病毒在狗肾细胞中的生长。

 副 作 用 

麦卢卡蜂蜜在 20 名健康成人中服用 4 周后没有产生副作用。虽然没有观察到过敏反应,但建议对蜜蜂过敏的个体应谨慎。

★ 小   结  ★

很少有小型临床试验支持在细菌感染患者中使用麦卢卡蜂蜜,虽然结果很有希望。需要更大规模、更稳健的临床试验来验证这些初步结果。

06 肉 桂

肉桂(Cinnamomum zeylanicum和Cinnamomum cassia) 是一种广泛使用的草药,以其抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗真菌特性而闻名。

 作用机理 

肉桂醛和丁香酚这两种化合物负责肉桂的抗菌和抗病毒特性。

 抗 细 菌 性 

在试管中,丁香酚和肉桂醛阻止了幽门螺杆菌的生长。然而,4周治疗肉桂(80毫克/天)对15例幽门螺杆菌没有改善。

肉桂提取物还阻止痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的生长,这两种细菌会导致痤疮。

肉桂油和丁香油可阻止大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌Yersinia enterocolitica、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、猪霍乱沙门氏菌Salmonella choleraesuis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes、蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus和粪肠球菌Enterococcus faecalis 在试管中的生长。

 抗 真 菌 性 

肉桂提取物对抗真菌的许多菌株,如珠菌,曲霉Aspergillus,青霉菌等都有效。

在一项为期 7 天的试点研究中,每天服用 8 片肉桂含片可改善5 名 HIV 患者中 3 名的口腔念珠菌感染症状。

在一项针对60名肠道念珠菌感染患者的临床试验中,肉桂和藿香油胶囊解决了72%的感染,改善了28%.

肉桂油、迷迭香油和百里香油的组合减少了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

肉桂醛可阻止流感病毒(流感 (A/PR/8))的生长并提高大鼠的存活率

在一项细胞研究中,源自肉桂的 IND02(一种原花青素 A 型分子)可阻止丙型肝炎病毒细胞进入,因此可能是治疗丙型肝炎和肝病的有效疗法。

在另一项细胞研究中,肉桂提取物阻止了另一种类型的流感病毒 (H7N3) 进入细胞。

 副 作 用 

肉桂提取物可能引起恶心,胃疼痛,和便秘。

★ 小   结  ★

肉桂只在临床试验中对念珠菌病进行了测试,其中一个非常小。需要在更大的人群中进行更多的临床试验,才能确定肉桂是否对治疗念珠菌感染有任何作用。

07 姜 黄

姜黄( Curcuma longa )常用于印度美食,它不仅以其风味而闻名,而且还以其众多的健康益处而闻名。

 作用机理 

姜黄素是姜黄中活性最强的化合物。在试管中,它阻断了引起尿路感染的细菌生物膜,如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌Proteus mirabilis和粘质沙雷氏菌Proteus mirabilis

姜黄素还会干扰细菌细胞间通讯(群体感应)并阻止重要化合物(pyocyanin和酰基高丝氨酸内酯)的产生。

姜黄素还会破坏真菌中参与存活的蛋白质(ATP 酶活性、麦角甾醇和蛋白酶)的活性。

姜黄素抑制丙型肝炎病毒的复制(通过PI3K /Ak 途径)。

 抗 细 菌 性 

经过 7 周的治疗,姜黄素摄入量(30 毫克,2 次/天)仅治愈了 25 名幽门螺杆菌患者中的 3 名。但 2 个月后,其余患者的症状有所改善(临床试验)。

在大鼠和小鼠中,姜黄素的摄入减少了由幽门螺杆菌引起的胃部炎症

姜黄素可预防小鼠创伤弧菌引起的血液中毒。

当与抗生素联合使用时,姜黄素可减轻小鼠肺炎(肺炎克雷伯菌感染)。

 抗 真 菌 性 

姜黄素通过破坏存活蛋白来杀死念珠菌。

 抗 病 毒 性 

姜黄素抑制HIV病毒,丙型肝炎病毒,流感病毒A和流感肺炎。

★ 小   结  

一项小型临床试验的适度结果显然不足以支持使用姜黄治疗幽门螺杆菌感染。需要进一步的临床研究。

接下来介绍的也是天然抗生素,但没有临床证据支持其对抗感染,是对现有动物和细胞研究的总结,对进一步的研究工作具有指导意义。

08 辣 椒

辣椒的多种变型椒(Capsicum annuum),如红椒,辣椒粉,墨西哥辣椒等,具有抗菌性能的影响。

 作用机理 

辣椒素是辣椒中的主要活性化合物,使辣椒具有辣味,可通过降低胃部 pH 值来防止细菌感染。

此外,咖啡酸、槲皮素和山奈酚使细菌细胞的外层(膜)变硬,从而杀死它们。

辣椒中的一种化合物 ( CAY-1 ) 通过破坏细胞外层(增加细胞膜渗透性)来杀死真菌。

 抗 细 菌 性 

辣椒素限制了金黄色葡萄球菌α-毒素的产生并预防了小鼠的肺炎。

辣椒素可阻止细菌(霍乱弧菌)毒素的产生,并防止细菌(化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌)在试管中侵入细胞。

 抗 真 菌 性 

CAY-1在试管中对许多真菌有效,如白色念珠菌、曲霉、小孢子菌等。其中一些真菌会引起皮肤病,例如脚气和癣。

 副 作 用 

适量的辣椒素被认为是安全的,但可能会引起胃部刺激。

药物相互作用

使用辣椒素可能会增加服用治疗高血压药物(ACE抑制剂)的患者出现咳嗽的风险。

★ 小   结  ★

辣椒限制限制了金黄色葡萄球菌α-毒素,霍乱弧菌毒素的产生,对引起脚气和癣的许多真菌有效,需要更多的临床研究。

09 姜

生姜是一种源自植物生姜根的香料。它常用于烹饪许多亚洲、阿育吠陀和中东美食。它以其许多治疗特性而闻名。

 作用机理 

生姜含有姜辣素、姜酚、姜油酮、萜类化合物、黄酮类化合物和其他具有抗菌和抗生物膜特性的化合物。姜酚和姜二醇是主要的抗真菌成分。

 抗 细 菌 性 

生姜在试管中对许多细菌菌株有效,其中一些是葡萄球菌、芽孢杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、幽门螺杆菌等。

生姜提取物减少了胃中压力引起的损伤并抑制了胃酸的产生,从而限制了小鼠体内幽门螺杆菌的生长。

在一项细胞研究中,姜化合物杀死了这三种导致牙龈疾病的菌,分别是:牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌中间普氏菌

 抗 真 菌 性 

生姜对试管中的几种真菌菌株有效,包括导致皮肤病(如足癣)和食物腐败的真菌菌株:镰刀菌、曲霉属、白色念珠菌、酿酒酵母、石膏小孢子菌等。

 抗 病 毒 性 

新鲜生姜可防止人类呼吸道合胞病毒 (HRSV) 附着在人体细胞上,并阻止气道中斑块的形成。

此外,姜提取物抑制疱疹病毒(单纯型1和2)。

 副 作 用 

姜看起来几乎没有副作用。

药物相互作用

生姜中的一种活性成分(姜酚)会阻断一种分解药物的酶(细胞色素 p450)的活性,这可能会增加药物的作用。

  小   结  

姜对导致肠胃疾病,口腔疾病的细菌菌株有效,对导致皮肤病(如足癣)和食物腐败的真菌菌株有效,防止人类呼吸道合胞病毒附着,抑制孢疹病毒。也需要更多临床研究。

10 丁 香

丁香(Eugenia caryophyllata)以其抗氧化、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

丁香会破坏细菌细胞的细胞和外层(膜)限制其生长以及 DNA 和关键蛋白质的产生。

 抗 细 菌 性 

丁香酚是丁香中最重要和最有效的成分,对试管中的空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和肠沙门氏菌有效。

丁香阻止了许多细菌菌株的生长,包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。它还可以杀死牙龈疾病患者唾液样本中的细菌。

此外,丁香油和肉桂油可抑制大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、铜绿假单胞菌、猪霍乱沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、蜡样芽孢杆菌和粪肠球菌的生长。

丁香、牛至和肉桂油的组合抑制鲍氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

口服丁香提取物可防止口腔白色念珠菌的生长并减轻大鼠的感染症状。

丁香的主要成分丁香酚可对抗多种念珠菌属,可用于治疗口腔念珠菌感染(口腔念珠菌病)以及假牙使用引起的炎症和酸痛(假牙口炎)。

 抗 病 毒 性 

研究表明,丁香油可能有效对抗:

单纯疱疹病毒、丙型肝炎。

  小   结  

丁香对口腔疾病患者的许多菌株有效,需要更多的临床研究。

11 百里香

百里香(Thymus vulgaris)是地中海美食中使用的一种香料,也因其药用特性而闻名。

 作用机理 

百里香提取物和精油可阻断细菌的群体感应,如大肠杆菌和铜绿假单胞菌

 抗 细 菌 性 

百里香提取物和精油的抑制细菌的许多菌株,包括大肠杆菌,沙门氏菌属,假单胞菌属(荧光假单胞菌和铜绿假单胞菌),粪肠球菌等。

 抗 真 菌 性 

百里香油与迷迭香和肉桂油一起减少了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

百里香、墨西哥牛至和芥子油可抑制单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌肠炎沙门氏菌的生长。

 抗 病 毒 性 

百里香抑制以下病毒:

疱疹病毒(单纯型 1, 2) 

12 迷迭香

迷迭香( Rosmarinus officinalis L. )是一种广泛使用的草药,以其抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

迷迭香包含化合物(酚衍生物和二萜烯)等1,8-桉树脑,α蒎烯,莰烯,α萜品醇,和冰片,即具有抗氧化,抗微生物剂,抗癌作用。

迷迭香提取物和精油阻断细菌的群体感应,如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

迷迭香提取物有效地降低许多细菌菌株等的生长,如沙门氏菌,金黄色葡萄球菌,肺炎克雷伯氏菌,大肠杆菌,铜绿假单胞菌等。

 抗 真 菌 性 

迷迭香油与肉桂油和百里香油一起阻止了Penicillium expansumBotrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

迷迭香提取物鼠尾草酚(一种酚类二萜)具有抗 HIV 的抗病毒特性。

13 柠檬草

柠檬草(Cymbopogon citratus)以其抗炎、抗氧化、抗菌和抗真菌特性而闻名。它被广泛用于治疗和芳香目的。

 作用机理 

柠檬醛α和柠檬醛 β是柠檬草油的主要成分,可阻止不同种类细菌(革兰氏阳性和革兰氏阴性菌)的生长。

 抗 细 菌 性 

在试管中,柠檬草提取物可以有效减少金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和许多其他细菌的生长。

 抗 真 菌 性 

柠檬草提取物减少了白色念珠菌、曲霉、石膏小孢子菌和多种青霉菌的生长。

 抗 病 毒 性 

柠檬草精油降低了一种蛋白质(HIV-1 Tat蛋白)的功能,从而减少了HIV病毒的复制。

14 没 药

没药(Commiphora molmol)在古埃及被用于制作木乃伊。现在,没药被用于治疗伤病和感染,因为它具有抗细菌和抗真菌特性。

作用机理 

樟脑、冰片、芳樟醇和α-萜品醇是没药精油的主要成分,具有抗菌特性。

没药可防止生物膜的形成。

 抗 细 菌 性 

在试管,没药抑制细菌的生长,如金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,沙门菌,铜绿假单胞菌,肺炎克雷伯氏菌。

 抗 真 菌 性 

没药提取物对白色念珠菌、黑曲霉和青霉菌有效。

 副 作 用 

据报道,没药引起皮肤过敏反应。此外,还报告了腹泻、鼻子刺激和心率变化等可能的副作用。

15 橄榄叶提取物

橄榄叶提取物仅攻击病原体而对人体共生的肠道细菌无害,这是其超越人造抗生素的一大优点,且广泛用于保健品和化妆品。

 作用机理 

橄榄叶提取物的抗菌活性是由于其多酚。

 抗 细 菌 性 

橄榄叶提取物抑制了三种食源性病原体(单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌)的生长。抑制了单核增生乳杆菌肠炎链球菌的生物膜,抑制了单核增生乳杆菌的运动(细胞研究)。

 抗 真 菌 性 

叶子的甲醇提取物抑制酵母菌株(白色念珠菌和酿酒酵母)。

 副 作 用 

橄榄叶提取物传统上已在多种培养物中以多种不同方式制备和使用。

在大鼠身上评估了橄榄叶提取物的毒性,并认为是安全的。需要进行人体研究来验证这一点。

■ 目前还缺乏支持这些天然抗生素益处的人体试验,支持它们安全性的研究也有限。在某些情况下,临床试验的结果好坏参半。还需要进一步的临床试验来证实其对人类的益处。

■  如有慢性病,应该遵循原有的治疗计划,而不是直接用来代替药物。或者与医生讨论这些是否可以作为补充方法。

附录:如何使用天然抗生素?

* 以下不作为临床验方使用,仅供参考

足部或指甲真菌感染

将几茶匙牛至油放入一桶水中,然后把脚浸泡。也可以将一滴牛至油与一茶匙椰子油或冷榨橄榄油混合来稀释油,涂抹在指甲或皮肤上。

鼻窦感染

在一大锅热气腾腾的水中滴几滴牛至油,吸入蒸汽(注意不要太热)。或者使用洗鼻壶(仅使用一小滴),感到有点闷之后结束,效果很好。

口腔感染(如鹅口疮)

用一茶匙冷压椰子油稀释一滴牛至油。漱口几分钟,然后冲洗干净。每天重复3-4次。

皮肤感染

用麦卡卢蜂蜜轻拍患处,并在患处涂抹泡沫,用纱布包上,或者用创可贴贴上。

也可以将1汤匙冷榨橄榄油和1瓣捣碎的大蒜混合。将大蒜放入油中,静置30分钟,然后过滤。如果你想加热的话,可以把它放在温水里(不是热水)。然后滴在感染的地方。

也可以用几滴高品质锡兰肉桂油。把它和麦卢卡蜂蜜混合在一起,然后把它涂抹在感染部位。这种方法非常有效,因为它是两种不同的天然抗生素的组合。

耳部感染

根据 Natasha Campbell-McBride MD 博士的说法,可以用上述注入大蒜油来治疗耳部感染。取油,稍微加热,每小时滴几滴在受影响的耳朵中。这也将有助于松动耳垢堆积。

感冒——增强免疫力

如果你或者周围人最近感冒了,可以每天服用1-2杯麦卡卢蜂蜜茶。可以帮助你预防或缩短病情持续时间。麦卡卢蜂蜜有点贵,不建议长时间每天都吃它,免疫力差时吃点。

压碎 1 瓣生大蒜,压碎比咀嚼要好(减少口臭),吞下大蒜,每天服用一次。

还可以将高质量的有机锡兰肉桂粉与麦卢卡蜂蜜或普通的有机生蜂蜜混合,每天两次。预防感冒,或显著缩短感冒的时间。

生姜可以缓解流感带来的恶心。比较糙吃不下的话,可以和别的(如蜂蜜,肉桂等)结合泡一泡。

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ResistoXplorer——基于Web的耐药基因组数据可视化,统计和探索新分析工具

谷禾健康

ResistoXplorer基于Web的耐药基因组数据可视化,统计和探索性新分析工具。

对宏基因组测序后的数据进行抗生素耐药性基因组的注释与分析,逐渐成为一条必经之路。过去,人们需要自己下载相关数据库再用比对工具进行比对,然后去冗余,再进行下游分析。这通常需要学习编程并熟练应用,对于一些临床医生或科研人员是一个很大的挑战。

最近有一款新的工具,用于对耐药基因组数据的成分分析,功能分析和比较分析。

ResistoXplorer,一款Web程序,地址:http://www.resistoxplorer.no

ResistoXplorer的主要功能包括:

1.支持多种常用和先进的方法,用于成分分析、可视化和探索性数据分析

2.全面支持各种数据归一化方法,包括标准的和最新的统计和机器学习算法

3.支持对配对数据集进行垂直数据综合分析的多种方法

4. ARG功能注释及其微生物和表型关联,基于10多个参考数据库的对比结果

5.功能强大且齐全的网络可视化,直观展现ARG于微生物的关联

打开网址后的界面:

由三个主要分析模块组成(上图红色箭头所指框内):

“ARG List”:探索给定的ARG信息的功能和微生物宿主的关联,可视化网络。

“ARG Table”:对从宏基因组组学研究中获得的耐药基因组丰度文件进行功能分析,α多样性分析,排序分析,差异丰度分析等。

“Intergration”:综合分析,进一步探索潜在的联系,并结合新的生物学见解和假说,相似性分析,成对微生物-ARG相关分析等

上图绿色箭头所指框内:

“DataFormat”和“About”: 提供了关于注释表的格式、结构和数据库统计信息的详细描述

“FAQs”:提供了一些问题的答疑

“Resources”:分为“Manuals”和“Downloads”两个模块

Manuals是使用手册,对用户进行操作指导,建议仔细阅读。

Downloads,提供了示例上传文件和单个数据库的下载

 分析流程 

ResistoXplorer接受抗性基因列表和ARG/taxa丰度表作为输入数据。然后是数据处理、数据分析和结果输出三个步骤。数据处理包括数据过滤和标准化,数据分析包括成分分析,比较分析和综合分析。结果输出以可视化图形,表格或html格式输出。

ResistoXplorer的功能注释使用的参考数据库来自9个通用的AMR数据库,CARD、ResFinder、MEGARes、AMRFinder、SARG、DeepARG-DB、ARGminer、ARDB和ARG-ANNOT。

此外,研究人员还从BacMet数据库和抗菌肽(AMP)耐药基因数据集中手动构建了功能注释信息,使用户能够对抗菌药物/金属和AMP抗性基因进行功能分析和下游分析。

数据处理、分析及结果

数据过滤和标准化

默认情况下,低质量的特征会根据样本流行度及其丰度水平进行过滤。默认值是其他工具所使用的值,大多数在文献中可以找到。用户可以根据分位数间范围、标准差或变异系数排除这些低变异特征。

除alpha多样性和稀疏性分析外,过滤后的数据大多数用于下游分析。在综合分析的情况下,用户还可以对分类注释和耐药基因组丰度数据选择不同的数据筛选标准。

过滤后的数据还需要normalization(归一化)。ResistoXplorer提供了三种数据归一化方法,rarefying, scaling和transformation(稀疏、缩放和转换)。此外还支持其他归一化方法,如中心对数(CLR)和加性对数比(ALR)变换,以便于成分数据分析。方法的选择取决于要执行的分析类型。归一化后的数据用于探索性数据分析,包括排序、聚类和综合分析。用户可以自行探索适合的参数。

成分分析

A) 显示各样本在不同分类水平下的ARG丰度。

B) Shannon多样性指数

C) 桑基图。显示了各组内的包括类别,机制和分组的ARG丰度分布。

D) 稀疏曲线。评估样本中估计的多样性的可靠性,在稀疏曲线中,识别的唯一特征(ARG)的数量与序列样本大小相对应。

E) 排序分析。左边是基于时间点的带有样本颜色的3D PCA图。右边是根据不同的治疗组和时间点绘制3D PCoA图。目前,支持三种通用的排序方法, PCoA、NMDS和 PCA。结果表示为2D和3D样本图。

比较分析

差异丰度分析

使用DESeq2、Edger、metagenomeSeq、Lefse,以及单变量分析方法,比如ALDEx2和ANCOM。DESeq2和Edger说明计数数据的特征,相比之下metagenomeSeq使用推荐的CSS规范化,在更大的分组规模下具有更高的性能。

Lefse使用标准的非参数检验统计显著性,结合线性判别分析来评估差异丰富特征的效应大小。

ALDEx2对来自数据的模型化概率分布的对数比值执行参数或非参数统计测试,并返回统计测试的期望值以及效应大小估计。

ANCOM使用非参数统计检验来检验所有特征对的对数比丰度,以找出均值差异。结果以表格样式展现。

基于机器学习的分类

提供了两种功能强大的监督分类方法–随机森林和支持向量机(SVM),以识别潜在的生物标志物。

C)随机森林

D)展示了SVM在特征(变量)数量减少的情况下的分类性能

其他的一些可视化分析

用户可以根据样本的丰度和流行程度,执行核心抗性分析来检测样本或样本组中存在的核心特征集,以热图的形式展现;以及关联分析和层次聚类,使用热图或者树状图可视化。

综合分析

使用各种综合数据分析方法来探索和揭示微生物群和抗性群之间潜在的潜在关联,这种分析大多用于探索不同环境中细菌和ARGs之间的联系。目前,为数据集成和相关分析提供了几种领先的、常用的单变量和多变量统计方法。所有这些分析都是在过滤和归一化数据集上执行的。

全局相似性分析

用两种基于多变量相关性的方法来确定微生物组和AMR数据集之间的总体相似性,分别为普鲁克分析(PA)和协惯量分析(CIA),在各种功能和分类级别上执行分析。相似系数和P值用于评估两个数据集之间的关联的强度和显著性,相似性系数在0到1之间,0表示两个数据集之间的完全相似,而1表示两个数据集之间的完全不相似。可视化结果用2D和3D排序图表示,如下图

A) 来自普鲁克分析的3D NMDS图,包含与数据集相关的样本、形状和颜色。

B) 来自协惯量分析的3D PCoA图,其中连接两点的线的长度表示两个数据集之间的样本的相似性。

组学数据集成方法

基于多变量投影的探索性方法,如正则化典型相关分析(RCCA)和稀疏偏最小二乘法(SPLS),用于微生物组和AMR数据的集成。这些方法旨在突出高维“组学”数据集之间的相关性。

A 门水平微生物群落与ARGs(组水平)之间的聚类图像热图

B 显示存在于两个数据集中的特征(分类群/参数)的相关结构的相关圆图

成对微生物-ARG相关分析

使用单变量相关分析来确定单个菌群和ARGs(耐药基因组)之间是否存在强相关。使用Spearman、Pearson、CCLasso和最大信息系数(Maximal Information Coefficient)四种方法。用户可以使用绝对相关系数和调整p值的组合来选择强且显著的成对相关性。结果如下图,每个节点表示一个菌或ARG。用户可以双击一个节点,以突出显示网络中相应的相关节点。边缘的宽度和颜色表示两个节点之间相关性的强度和方向。

探索ARGs-微生物宿主网络

基于网络的可视化分析系统,提供了解ARGs和微生物宿主之间复杂的“多对多”关系的可能性。例如,通过查找在多个微生物中发现的ARGs或通过识别同时包含多个感兴趣的ARGs的微生物,可以直接从网络的角度找到承上启下的关键点。

从ResistoXplorer程序中涵盖的数据库中搜集ARGs-微生物宿主信息,构建的关联表用于网络可视化和功能分析。如下图,它由三个主要组件组成:中央网络可视化区、左侧的网络定制和功能分析面板,包含节点表的右侧面板。

用户可以使用带滚轮的鼠标直观地查看和操作中心区域的网络。例如,可以滚动滚轮来放大和缩小网络,将鼠标悬停在任何节点上以查看其名称,单击节点以在右下角显示其详细信息,或双击节点以将其选中。

顶部的水平工具栏显示了操纵网络的基本功能。第一个是颜色选择器,能够为下一次选择选择高亮颜色。还可以使用工具栏中的虚线方形图标选择并拖动多个节点。对当前网络中存在的ARGs进行功能富集分析,使用超几何测试方法,这种方法与网络可视化系统相结合,在解释AMR耐药机制和提供ARGs的可能传播路径信息可能会有更好的效果。

文章中为了展示该工具的可用性,在已发表的一些研究中,选择了1个研究进行抗性分析,“利用商业饲养牛检验图拉霉素(抗菌药物)对肠道微生物组和耐药性的影响”,分析的内容就如同上面展示的那样,这里就不多加赘述。

与其他工具的比较,文章中也列举了一个表格,分别与AMR++Shiny、resistomeAnalusis、WHAM!在分析模块上进行了比较。实际上大同小异,主要的分析模块以及使用的数据库都是相似的,只是谁的数据库更强大,搭载的分析模块更多的区别。

哪款软件的算法和统计分析匹配你的实验数据,或者它能为你提供更多的数据信息,就是适合你的。

这款在线分析抗生素耐药性基因组的程序值得探索一下,统计分析方法和数据库内容都挺强大的,交互式的使用也免去了对编程语言的探索,并且开发人员也表示会持续更新和精选数据库以达到更准确的下游分析。

参考文献

Dhariwal A, Junges R, Chen T, Petersen FC. ResistoXplorer: a web-based tool for visual, statistical and exploratory data analysis of resistome data. NAR Genom Bioinform. 2021 Mar 24;3(1): lqab018. 

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正确认识幽门螺杆菌

谷禾健康

幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)是一种独特的,能持续定植于人类胃粘膜并能引起胃感染的细菌。

幽门螺杆菌是革兰氏阴性,螺旋形,微需氧细菌,定居于人类胃粘膜中。世界上有超过一半的人感染了幽门螺杆菌,但很多没有临床症状。幽门螺杆菌及其患病率在某些人群中高达80%。

据推测,幽门螺杆菌可能是人类土著微生物组的一部分,它与人类宿主之间有着很复杂的关系。

本文主要讨论幽门螺杆菌是如何与人类共同进化的,可能的机制可以解释基于人群的研究中幽门螺杆菌感染与几种疾病的发展之间的正相关性和负相关性,以及炎症和/或微生物组的变化是如何联系的各自的结果。

01 幽门螺杆菌的症状和并发症

大多数幽门螺杆菌感染者并没有明显症状,但当症状出现时,一般是以下几种:

恶心,胃痛或胃灼热,空腹时腹部疼痛加剧。

怎样的情况有可能感染此菌?

幽门螺杆菌可能通过接触感染者的唾液、呕吐物或粪便传播,食用受污染的食物或水也会感染。

大多数感染幽门螺杆菌的人都是在儿童时期感染的。

有些因素可能会增加感染幽门螺杆菌的风险:  

比如在拥挤的空间生活,没有干净的水,和患有幽门螺杆菌的人一起生活等。

什么情况下需要看医生?

当感觉有不寻常的胃痛或不适时,尤其是持续或反复发作的胃痛;

吞咽困难;

血腥,黑色或柏油样的粪便;

呕吐物带血或看起来像咖啡渣;

以上情况,最好去看医生。

( 如自行随意服用抗生素,效果不好的同时很可能带来抗生素耐药 )

如何诊断幽门螺杆菌?

目前最常见也实惠的方法是呼气检测,从分析到出结果只需数分钟,简单准确。

胃镜检查:做胃镜检查也包括幽门螺杆菌检测,因为可以取到胃里活性组织做病理切片检查。

抗体检查:通过抽血检查,以确定是否感染过幽门螺杆菌以及目前处于感染状态。

幽门螺杆菌会导致并发症?

包括溃疡,胃炎和胃癌。

溃疡约有10%的幽门螺杆菌患者会发展为胃溃疡(疼痛)。当幽门螺杆菌破坏保护胃和小肠内壁的粘膜时,就会发生这种情况,胃酸会渗透到衬里并造成伤害。

幽门螺杆菌可导致90%以上的肠道溃疡和80%的胃溃疡。

溃疡本身也会导致严重的并发症:

 内部出血胃酸或溃疡渗入血管可能导致出血。

阻塞溃疡会阻止食物离开您的胃。

穿孔溃疡可能会深入并穿透胃或肠壁。

腹膜炎 当溃疡引起感染或发炎时,可能发生腹膜炎症(腹膜)。

胃炎胃炎是胃黏膜炎症。幽门螺杆菌是处于患有这种病症的风险增加。

如果不治疗胃炎,可能会导致严重失血,并可能增加患胃癌的风险。胃癌是世界上与癌症相关的死亡的第二大最常见原因。

此外,幽门螺杆菌感染还与其他疾病有关,例如缺血性心脏病,2型糖尿病,贫血,肥胖受试者的不良代谢特征和胰岛素抵抗等。

02 幽门螺杆菌和微生物群

幽门螺杆菌(Hp)感染会在胃微环境中产生剧烈变化,进而影响胃微生物群组成,并可能与肠道微生物群变化有关。可能会触发肠道共生稳态的重大改变,从而出现新的胃肠道平衡。

同时,用于根除幽门螺杆菌的治疗策略可以调节这种生理共生,但也可能相反,受到其特性的影响。感染,饮食,抗生素和/或生活方式会干扰这种共生关系。

幽门螺杆菌感染对胃微生物群的干扰

下一代测序对胃液和活检标本中的人体胃微生物群进行了研究,结果表明胃中存在多种细菌类群,主要由五个门组成,包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭菌门和变形菌门。幽门螺杆菌感染极大地改变了胃微生物群的特征。

一项初步研究报道,幽门螺杆菌定植改变了胃微生物群,降低了微生物多样性,根除幽门螺杆菌可以恢复微生物多样性。

幽门螺杆菌可以利用几种机制来调节胃微环境。通过干扰质子泵的表达,幽门螺杆菌可以调节胃腔的酸度,从而使微环境与通常不能在胃中生长的微生物相容。

评估幽门螺杆菌感染对胃微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

此外,由于幽门螺杆菌的存在而改变的免疫反应可能会影响其他微生物群。幽门螺杆菌还可能通过动员抗菌肽或通过营养竞争来改变其他微生物群的生长。一般来说,研究人员表明,幽门螺杆菌的定植与α多样性的显著降低有关。微生物多样性和幽门螺杆菌丰度之间存在反比关系。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群的影响

与幽门螺杆菌阴性对照组相比,胃内有大量幽门螺杆菌的个体具有不同的肠道菌群,这表明胃肠段之间存在相互作用。

大多数研究表明,幽门螺杆菌感染与肠道微生物多样性之间的呈正相关。由于较高的微生物多样性通常与总体较好的健康状况有关,因此,探讨幽门螺杆菌感染后肠道微生物多样性的增加是否对宿主有一些有益的影响将是一个有趣的问题。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群影响的研究分析

Tao et al., Helicobacter, 2020

幽门螺杆菌感染组和阴性对照组的微生物群落结构存在显著差异。

在门水平上的成分分析发现,受感染个体中变形菌的丰度显著增加,这可能是由于幽门螺杆菌从胃转移到肠腔所致。值得注意的是,拟杆菌与厚壁菌(B:F)的比率幽门螺杆菌阳性组中更高。改变的B:F比值与临床相关,因为发现厚壁菌和拟杆菌与宿主的脂质代谢和能量平衡有关。

受感染与没感染组相比,双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜粘液阿克曼菌的丰度没有显著差异。其他研究人员发现,幽门螺杆菌感染者体内乳酸杆菌的丰度更高

一项研究发现,在幽门螺杆菌感染的患者中,萎缩性胃炎患者的肠道微生物群中链球菌更为丰富

另一项研究发现,幽门螺杆菌感染的个体表现出短链脂肪酸(SCFA)产生者(如丁酸盐)水平的下降,SCFA对宿主产生有益的代谢作用。

此外,鉴于SCFAs受体在免疫细胞中的普遍表达,这些代谢物被认为在调节肠道内稳态中发挥重要作用。因此,幽门螺杆菌感染时抑制SCFAs的输出可能对人类健康有害

有功能分析指出,在幽门螺杆菌阴性人群中,疾病相关途径更活跃。相比之下,许多代谢途径在感染的患者中的比例过高。因此,微生物群中的功能变化可能是特定于部位的,因为在肠道中观察到的变化与在胃中观察到的变化呈现不同的趋势。

根除疗法对胃微生物群的影响

Tao et al., Helicobacter, 2020

充分的证据表明,成功清除幽门螺杆菌后,胃微生物多样性显著增加,但显示治疗失败后没有改善。研究人员认为恢复可能需要一定的时间,因为他们认为多样性从第0周到第6周和第26周逐渐增加。

此外,研究表明,成功根除幽门螺杆菌后,α多样性可以完全恢复到未感染对照组的水平。相反,尽管在清除幽门螺杆菌后,群落结构也可以部分恢复,但对于是否仍存在显著差异存在争议在根除后组和阴性对照组之间。

一些研究人员发现,接受抗幽门螺杆菌治疗的患者在治疗2个月后,胃微生物群落的组成恢复到未感染儿童的水平,然而,其他研究确定,成功治疗6个月后的成人样本仍显示出不同的菌群结构,阴性对照组则不同。

纳入分析的不同年龄组可能解释了相反的结论,因为另一项招募儿童的研究也发现根除组的菌群结构在治疗4周后与幽门螺杆菌阴性组的菌群结构接近。

根除治疗后评估胃微生物群变化的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

成分分析揭示了幽门螺杆菌的相对丰度治疗后幽门螺杆菌显著下降,而其他主要菌门,包括放线杆菌、拟杆菌、厚壁菌和梭杆菌,则增加

在属水平上,治疗后乳酸杆菌和双歧杆菌(两种公认的益生菌)的数量显著增加

两项研究的功能分析表明,成功治疗后,蛋白质和碳水化合物代谢途径上调。因此幽门螺杆菌感染期间,胃微生物群营养代谢功能受损,根除治疗可部分恢复。然而,预测的功能改变还需要进一步的验证。

根除治疗后肠道微生物群的变化

通过降低酸度,质子泵抑制剂(PPIs)已被证明对肠道微生物群产生显著影响。因此,抗幽门螺杆菌治疗对肠道微生物群的影响是PPIs、抗生素、铋联合应用的共同结果。总的趋势是,α多样性在根除后立即下降,随后又恢复

Tao et al., Helicobacter, 2020

具体来说,恢复需要多长时间仍有待阐明。大多数研究收集了随访2个月内的信息显示α多样性降低,而此后报告与基线无显著差异。

然而,一项研究报告,从第0周到第6周和第26周,Sobs指数Chao指数都在下降没有达到统计学意义。值得注意的是,另一项研究发现,不同的治疗方案对肠道微生物群的影响可能不同。

在临床试验中,三种不同的治疗方案,包括三联疗法、联合疗法和铋四联疗法。结果表明,所有组的α多样性在第2周时都有所下降,但只有接受三联疗法的患者在第8周时才具有基本α多样性,而其他两组的α多样性在治疗后1年也无法恢复

希望将来的研究验证根除疗法是否会导致肠道菌群的持续紊乱,以及不同的治疗方案如何影响可逆性。

分析根除疗法对肠道微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

 益生菌的补充可以缓解抗生素引起的多样性和结构紊乱 

益生菌,已被证明可稳定微生物群并改善胃肠道症状。在门水平上,治疗6个月后观察到厚壁菌群增加和拟杆菌减少,表明在幽门螺杆菌感染的个体中观察到的高B:F比率逆转。在另一项研究中报告了9个类似的结果。

临床证据支持肥胖与B:F比率降低相关。因此,这些研究中检测到的B:F比率降低可能为根除治疗后体重增加提供了一种可能的解释。然而,一些研究人员说明,在根除18个月后,降低的B:F比率可以逆转。有趣的是,益生菌补充被证明与根除治疗后较高的B:F比率相关。值得注意的是,报告的结果不一致。

一项研究表明,治疗后B:F比率立即增加,并在第13周保持高于基线水平。宏基因组研究的分类图谱显示,治疗后双歧杆菌的相对丰度下降。然而,另一项研究表明,双歧杆菌在成功根除6个月后增加。

在幽门螺杆菌阳性萎缩性胃炎的肠道微生物群中富集的链球菌在根除治疗后显著减少

尽管不同研究中肠道微生物群的长期变化不同,但根除引起肠道内稳态的短期紊乱似乎是一致的。

根除疗法对肠道菌群抗生素耐药性的影响

随着根除疗法的广泛应用,抗生素耐药性的出现已成为临床实践中的一个重要问题。

根除幽门螺杆菌感染后,抗生素耐药性的上升以及根除治疗后的长期安全性是重要的问题

通过药敏试验指导的个性化治疗可以在一线治疗中提供可靠的优异根除率,但贵且无法广泛获得。根据局部地区的抗生素耐药性,针对特定人群的经验疗法可能是一种替代策略。

03 幽门螺杆菌相关疾病的宿主和环境决定因素

已证明会改变幽门螺杆菌相关疾病风险的宿主因素包括宿主的年龄、在幽门螺杆菌的获得和幽门螺杆菌感染之间的持续时间,但更重要的是宿主免疫介质(多态性)和酸分泌状态

除宿主因素外,吸烟和饮食等环境因素还会影响幽门螺杆菌定植的生态位,因此可能会影响疾病风险。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

年 龄 

年幼时期感染幽门螺杆菌会增加患胃溃疡和胃癌的风险。 胃溃疡和胃癌的发展需要幽门螺杆菌的长期感染,因此,推测这些疾病是在慢性感染幽门螺杆菌的患者中更为常见。

此外,这种关联被认为是由不同年龄组的宿主免疫反应的差异所决定的。

炎症介质

感染幽门螺杆菌后,宿主胃上皮细胞释放细胞因子IL-8。这种细胞因子参与了巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和T细胞募集到炎症部位。这些细胞通过分泌其他炎症介质,如干扰素(IFN-g)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和白细胞介素(IL-1b),进一步增强免疫反应。

幽门螺杆菌相关发病机制的示意图

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

A)在人类胃中,幽门螺杆菌主要定植于缺乏胃酸分泌壁细胞的胃窦中;

B)在胃小凹中,幽门螺杆菌尤其在上皮细胞紧密连接处附近增殖;

C)幽门螺杆菌对定植、持续和疾病发展具有重要作用的因子。

针对幽门螺杆菌的免疫反应进一步表现为活化的人类中性粒细胞中的氧化爆发。这种爆发会导致活性氧(ROS)的释放,活性氧是一种低分子量的代谢物,可破坏包括核酸在内的重要生物分。ROS可能损伤控制细胞生长的基因;并刺激癌症的发展。因此,免疫介质的存在会导致胃上皮的完整性受损。这种损伤是引起大多数与幽门螺杆菌感染相关的病理学,而不是直接的幽门螺杆菌活动。

幽门螺杆菌感染期间存在的免疫细胞主要是促炎细胞,而不是抗炎细胞。促炎介质由辅助性T细胞1(Th1)分泌。原始T细胞受多种因素驱动分化为Th1细胞,如TNF-a和IL-12。

在幽门螺杆菌刺激下,单核细胞大量产生细胞因子IL-12。因此,通过刺激IL-12的释放,幽门螺杆菌增强了促炎反应。这导致更多的损伤胃上皮,这容易发展胃萎缩。

一些编码免疫调节因子的宿主基因含有多态区域。这些基因的多态性将改变它们的转录,从而影响炎症过程。因此,幽门螺杆菌相关疾病的风险可能会改变。到目前为止,IL-1b、IL-1受体拮抗剂、IL-10和TNF-a基因的多态性已被证明与远端胃癌显著相关

人类白细胞抗原(HLA)通过将病原体衍生的肽片段呈递给适当的T细胞,有助于消除病原体。HLA基因具有高度多态性,某些HLA等位基因与胃腺癌的发生有关幽门螺杆菌感染也与胃腺癌的发生有关,但其存在与这些HLA等位基因的存在无关。因此,HLA等位基因在幽门螺杆菌介导的腺癌中的重要性仍然存在争议。

因此,遗传上预定的显性促炎性Th1反应与幽门螺旋杆菌疾病相关

另一方面,Th1反应的强度可能受到抗炎Th2细胞因子IL10的产生的限制,从而延长感染时间。Th2型反应是由寄生虫引起的。因此,感染幽门螺杆菌的人的炎症反应和病理改变逐渐减弱。这可能导致这些个体慢性胃炎进展为胃癌的时间延迟。另外,不同的促炎反应可能直接导致幽门螺杆菌相关病理学的不同途径。

胃 酸 分 泌

前面提到Th1反应导致胃壁细胞抑制其酸分泌。酸性较低的环境可能促进幽门螺杆菌的传播和持续。此外,当胃酸水平较低时,幽门螺杆菌以外的微生物可能在人体胃中生长,从而增强局部炎症反应促炎细胞因子胃酸分泌减少的联合作用增加了患消化性溃疡病和胃癌的风险

另一方面,当酸的分泌减少时,十二指肠溃疡就不太可能发生。当酸的分泌增强时,十二指肠溃疡发生的风险增加。然而,同样在低酸性条件下,幽门螺杆菌感染后十二指肠溃疡的风险可能会增加

胃壁细胞控制其产酸的能力在幽门螺杆菌相关疾病的发展中是重要的。幽门螺杆菌感染主要发生在人类胃中酸性较弱的部位,如胃窦。因此,胃酸分泌量高的宿主胃窦内幽门螺杆菌密度高,且主要发展为胃窦性胃炎。随后,胃体中完整的壁细胞被刺激分泌酸,从而诱导十二指肠的胃化生。幽门螺杆菌定植于这种胃化生,这可能导致十二指肠溃疡。

另一方面,胃酸分泌量低的宿主不仅胃窦易受幽门螺杆菌感染,而且胃体也易受幽门螺杆菌感染。感染的幽门螺杆菌可进一步抑制胃壁细胞的酸分泌。这可刺激胃上皮细胞持续增殖,导致胃腺进行性丧失,最终导致胃萎缩和癌症。

环境决定因素

吸烟

一些环境因素与幽门螺杆菌相关的发病机制有关。吸烟是胃癌发展的主要因素。烟草烟雾含有致癌的亚硝胺,引发癌症的发展。

高盐饮食

一些饮食因素与幽门螺杆菌疾病有关。高盐饮食与幽门菌定植率、胃炎和胃癌风险增加。高盐浓度导致壁细胞萎缩,粘膜屏障破坏。然而,只有长期高盐摄入才会增加幽门螺杆菌相关疾病的风险。

高米饭摄入量

高米饭摄入量与胃癌之间存在正相关关系。米饭含有碳水化合物,可能会刺激胃粘膜。

水果和蔬菜摄入量低

水果和蔬菜摄入量低可能会增加胃癌的风险。水果和蔬菜含有抗氧化剂维生素C和β-胡萝卜素,通过中和活性氧来防止致癌。

因此,尽管有几个环境因素被认为与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关,但它们的作用往往是有争议的。据推测,不同环境因素以及宿主和细菌因素之间的复杂相互作用妨碍了对研究结果的解释。

04 幽门螺杆菌感染结果的细菌决定因素 

幽门螺杆菌因素在疾病发展中的总体影响是复杂的。到目前为止,已经描述了几种与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关的幽门螺杆菌特异性蛋白。这些蛋白质被认为是导致幽门螺杆菌持续存在的原因。作为副作用,这些幽门螺杆菌蛋白诱导和改变炎症过程,损伤胃上皮,从而决定幽门螺杆菌感染后的结局。

 CagA 

与感染cagA阴性幽门螺杆菌分离株的患者相比,携带细胞毒素相关基因A(cagA)的幽门螺杆菌分离株的定植与严重胃炎、消化性溃疡病和远端胃腺癌的风险增加有关。

幽门螺杆菌cagA基因的存在或不存在经常被用作幽门螺杆菌中致病岛(PAI)存在或不存在的标记。  cag PAI由大约30个基因组成,并且在所有幽门螺杆菌分离株中占50%–70%。 位于cag PAI侧翼的两个31 bp重复序列之间的重组可能导致整个cag区域的缺失或获得。  

cag PAI上的18个基因对于产生IV型分泌系统至关重要。  IV型分泌系统将细菌细胞中的蛋白(与毒力相关)转运到宿主细胞的胞质溶胶中。 这通常导致上皮细胞反应的级联反应的启动,例如细胞骨架的变化和细胞因子IL-8的分泌。

在幽门螺杆菌中,IV型分泌系统的成分将CagA蛋白转运到胃上皮细胞中。 随后,CagA蛋白被磷酸化。 然后,这种磷酸化的CagA与宿主磷酸酶SHP-2相互作用,引起细胞骨架的重排。 这导致宿主细胞形态发生变化,也称为“蜂鸟”表型。该表型的特征在于细胞扩散,上皮细胞的延长生长以及片状脂蛋白和丝状伪足的存在。

作为抵消事件,磷酸化的CagA与宿主Src激酶相互作用,从而减弱宿主SHP-2磷酸酶的信号传导。 这个过程减少了细胞骨架的重排,并阻止了CagA的进一步磷酸化

最近,已经证明幽门螺杆菌菌株在体内诱导较高水平的CagA磷酸化。上皮细胞诱导更多的细胞骨架变化,并且更可能与胃癌有关。CagA磷酸化水平的差异是由cagA基因的30个区域内酪氨酸磷酸化基序(TPM)数量的差异引起的。

幽门螺杆菌人群,需要最低限度的免疫识别。因此,在萎缩的生态位中,这些TPM数量减少的亚克隆诱导了较弱的宿主免疫反应

另一方面,较高水平的CagA磷酸化可引起强烈的炎症反应。 这种炎症会导致萎缩,并可能在限制高酸输出的生态位酸应激中发挥作用。

通过观察发现,缺乏cagA基因的幽门螺杆菌菌株是从消化性溃疡或胃癌患者中分离出来的,尽管其频率比cagA阳性幽门螺杆菌菌株的频率更低。

cagA和幽门螺杆菌相关疾病之间的关联在不同的地理区域中有所不同。 这种变异可能与CagA表达的差异有关。 

然而,CagA并不是唯一的。幽门螺杆菌蛋白负责屏障功能障碍,而这一过程并没有随着CagA的清除而丢失。下一节讨论的VacA蛋白也很重要。

 VacA 

最初显示真核细胞在带有幽门螺杆菌的体外测试系统中经历空泡化和连续变性。 后来证明这种现象是由幽门螺杆菌毒素诱导的,现在被称为空泡细胞毒素A(VacA)。

VacA或CagA不能单独用作临床结果的决定因素。

 VacA如何发挥作用,导致细胞死亡?

幽门螺杆菌VacA是一种高度免疫原性的95-kDa蛋白。VacA结合上皮细胞的顶端部分,形成阴离子选择性孔。

通过这些孔,碳酸氢盐,氯化物和尿素从细胞质中释放出来,然后,VacA被内吞进入晚期的内体区室,并改变这些区室的通透性。

在弱碱(例如氨)的存在下,这会导致水涌入,从而导致囊泡肿胀和液泡形成。 细胞内内吞途径的损伤最终导致细胞死亡

这导致了上皮细胞抗性的降低,因此低分子量分子如Fe3+和Ni2+可以很容易地穿过上皮细胞层。Fe3+和Ni2+分子分别是幽门螺杆菌生长和脲酶活性的关键因子。 

因此,推测通过降解上皮细胞屏障,幽门螺杆菌可以更容易地获得这些关键因子。

幽门螺杆菌VacA也与壁细胞的降解有关,这导致酸分泌减少,使宿主容易患上胃癌。 持续感染过程中VacA表达水平的差异导致毒性改变。 因此,溃疡的消长可以通过随时间变化的VacA表达变化来解释

在体外在胃上皮细胞附近诱导vacA基因的转录。 这一发现证实了VacA与宿主细胞相互作用的重要性。 此外,VacA可以逃避适应性免疫反应,从而增强幽门螺杆菌在胃粘液层中的持久性

 幽门螺杆菌外膜蛋白(HOPs)

在革兰氏阴性细菌中,外膜介导与其周围环境的相互作用。 在感染期间,假定存在于幽门螺杆菌外膜上的蛋白质被改变,使得宿主免疫系统的识别作用降至最低。

幽门螺杆菌分离物含有约30种不同的外膜蛋白(HOP)。 其中几种是粘附素。 在革兰氏阴性细菌中,粘附素最常形成聚合菌毛结构。 但是,在幽门螺杆菌中,这些粘附素已经适应了胃环境,其中酸性条件可能会使这种聚合物菌毛结构解聚。 

岩藻糖基化的糖蛋白和唾液酸化的糖脂都已被证明是胃上皮中幽门螺杆菌的结合位点

与宿主细胞的粘附可保护幽门螺杆菌免受蠕动和粘膜脱落

此外,推测粘附力可以使幽门螺杆菌更好地获取从胃上皮释放的营养物质,并更有效地将细菌毒素传递至宿主细胞

另一方面,在剧烈炎症的部位,粘附特性的丧失可能使幽门螺杆菌逃脱宿主免疫细胞的杀伤。目前为止,一些HOP与疾病的发展有关。

幽门螺杆菌BabA (HopS)介导幽门螺杆菌粘附于人Leb血型抗原,这些抗原存在于胃上皮细胞上。BabA黏附促进幽门螺杆菌定植,增加上皮细胞分泌IL-8,导致粘膜炎症增强

BabA调节的两种机制都有助于促进慢性感染的动态反应。

在慢性炎症期间,选择增加或减少粘附的周期可在所有血型的人群中获得所有类型的Leb结合。

宿主粘膜糖基化模式导致BabA进化,使幽门螺杆菌菌株适应其个体宿主,这有助于避免宿主反应,并在全世界范围内造成幽门螺杆菌感染的异常长期性

幽门螺杆菌可塑性区域毒力因子

两个单独菌株基因组序列的比较表明,一个菌株中存在的幽门螺杆菌基因中约有6%-7%不存在于另一个菌株中,反之亦然。

大约一半的菌株特异性基因存在于高变区;可塑性区。 位于这种可塑性区域的基因通常与毒力增加相关

在幽门螺杆菌中,可塑性区确实编码了与IV型分泌有关的Vir型ATP酶。 在幽门螺杆菌中,该分泌系统在例如分泌CagA细胞毒素中很重要。目前为止,一些位于可塑性区的幽门螺杆菌基因与幽门螺杆菌相关的疾病有关。

幽门螺杆菌Jhp0947和Jhp0949与十二指肠溃疡疾病相关。这两个基因均位于幽门螺杆菌菌株J99可塑性区,在幽门螺杆菌介导的IL-12释放中很重要。

在体外测试系统中从单核细胞中提取。 细胞因子IL-12对于使免疫反应偏向促炎性Th1应答是必不可少的,并且与十二指肠溃疡的形成密切相关。

jhp0947jhp0949编码的蛋白质的功能未知。 然而,已经假设这些蛋白通过与单核细胞的相互作用诱导促炎细胞因子IL-12的产生。

IL-12水平升高会导致幼稚T细胞分化为活化的Th1细胞,从而导致炎症反应增强和组织损伤增加

幽门螺杆菌Jhp0950,编码一种未知功能的蛋白质,也是J99可塑性区的一部分。该基因的存在与cagA、cagE、vacA s1m1、babA2、hopQ T1、oipA有关。

在幽门螺杆菌J99基因组中,Jhp0950与Jhp0949相邻。与Jhp0949不同,Jhp0950与十二指肠溃疡风险增加无关。然而,它与疾病的关联支持了位于可塑性区域的幽门螺杆菌基因可能与毒性相关的观点。

其他幽门螺杆菌毒力因子

在美国和荷兰,幽门螺杆菌iceA1基因(iceA基因的两个等位基因变体之一)在幽门螺杆菌感染的消化性溃疡患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更为普遍。

与许多其他与毒力相关的基因相似,IceA表达与幽门螺杆菌相关疾病之间的联系是群体依赖性的。

在东南亚,未发现iceA1与幽门螺杆菌相关疾病之间的关联。 有趣的是,对iceA1呈阳性的南非幽门螺杆菌分离株在幽门螺杆菌感染的胃癌患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更普遍。

注:幽门螺杆菌iceA1最初是在与胃上皮细胞接触后转录上调后被鉴定的,iceA1基因编码的核酸内切酶与乳球菌中的限制性核酸内切酶NlaIIIR非常相似,伴随的高度保守的脱氧核糖核酸腺嘌呤甲基转移酶的活性,由幽门螺杆菌编码,似乎与控制幽门螺杆菌的基因表达有关。

幽门螺杆菌Jhp1462与MAL T淋巴瘤、十二指肠溃疡和胃腺癌的风险增加相关。由Jhp1462编码的蛋白质的功能是未知的,其在严重胃十二指肠疾病发展中的重要性仍有待阐明。

以上,我们看到幽门螺杆菌通过各种方式给人体带来种种不利影响,它似乎不应该在人体中长期生存,然而,幽门螺杆菌在人体内存在有着的悠久的历史,那么幽门螺杆菌是如何保护自己在人体中安稳生存下来?

05 幽门螺杆菌的生存之道

幽门螺杆菌在疾病发生之前会长期感染人胃粘膜。 因此,导致幽门螺杆菌定植和持续存在的因素与幽门螺杆菌相关的发病机理具有内在联系。 在胃腔进入后,幽门螺杆菌必须应付胃酸。

幽门螺杆菌通过其耐酸性在这种酸性条件下得以生存:然后穿过粘液层到达其接近胃上皮细胞的位置。趋化性,运动性和粘附性是胃上皮细胞定殖的重要过程。

为了在人胃粘膜中长期持久存在,幽门螺杆菌还不断需要宿主提供营养。 这是通过降解粘液层和下面的胃上皮细胞的完整性来实现的。 此外,通过抑制宿主免疫系统,抗原变异和抗原拟态避免了幽门螺杆菌的清除。

耐酸性

幽门螺杆菌生长的下限pH值是5.0-5.5,具体取决于测试的分离物。在胃粘膜层中,pH也是酸性的,大约在4-6.5之间变化。而且,当粘液层被破坏时,pH值可能会偶尔下降。

酸冲击(pH<3)后幽门螺杆菌的存活取决于幽门螺杆菌蛋白脲酶的活性,该酶将尿素转化为氨和碳酸氢盐。这导致幽门螺杆菌的周质或细胞质被中和。幽门螺杆菌尿素酶活性对于在酸性pH下体外存活以及在动物模型中胃粘膜定植至关重要,这证明了尿素酶在幽门螺杆菌感染中的重要性。

在中性pH下高度活跃的脲酶和酸调节的尿素通道的结合解释了为什么幽门螺旋菌在人类胃部的生存能力是独特的。有效抑制UreI蛋白,将提供一种从正常的,分泌酸的胃中根除幽门螺杆菌的方法。

除耐酸性外,脲酶还具有与胃定植有关的其他基本功能

尽管尿素酶对于酸休克的生存是必不可少的,但是幽门螺杆菌尿素酶在处理胃上皮细胞附近的慢性酸性环境时还是不够的。 用酸抑制剂治疗不能恢复尿素酶阴性突变体定殖在生侏儒仔猪胃中的能力。

脲酶参与幽门螺杆菌的氮代谢,脲酶活性产生的氨和碳酸氢盐被认为会影响宿主的许多细胞过程,包括细胞裂解。

除脲酶外,非脲酶基因也有助于耐酸,并且在酸性pH下的存活和生长与脲酶无关。 在这些非脲酶基因中,已显示三种调节蛋白(Fur,NikR和HP0166)对幽门螺杆菌的适应性有贡献。 这表明严格调节耐酸机理的重要性。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

NikR通过Fur调节系统直接和间接调节脲酶的表达。CsrA调节Fur和HspR调节系统的表达。通过不同基因调节蛋白的相互作用,幽门螺杆菌能够感知和响应多种信号。

细胞的趋化作用与运动

胃上皮细胞层覆盖着一层厚厚的粘液。假定该层甚至对于小分子也相对不可渗透。幽门螺杆菌的能动性和趋化性是有效穿透这一粘液层的关键

在小鼠感染模型中,几乎任何运动和趋化性系统基因的诱变都消除了幽门螺杆菌感染胃粘膜的能力,强调了这些因素对定殖的重要性。

运动性

幽门螺杆菌的运动性是通过存在两到六个极性的带鞘鞭毛而实现的。鞭毛由三个结构元素组成:基体,钩子和细丝。迄今为止,超过50种蛋白质与鞭毛的结构或调控组织有关。

鞭毛丝由两个亚基FlaA和FlaB组成。幽门螺杆菌flaA和flaB突变体无法在感染仔猪的模型中定植,表明幽门螺杆菌鞭毛对定殖是必需的,幽门螺杆菌的毒力也因此而增加。

幽门螺杆菌motB基因编码鞭毛运动旋转蛋白。 幽门螺杆菌motB基因敲除突变体仍包含鞭毛,但不能运动。该突变体在小鼠中定植的能力降低,证实了运动性是完全传染性所必需的

鞭毛基因转录的调控不同于许多其他细菌。与许多其他带鞭毛的革兰氏阴性细菌相反,幽门螺杆菌没有转录调控因子来调控鞭毛基因的转录。 

据推测,幽门螺杆菌的运动不需要严格的调节,因为它在任何时候都是不可或缺的。然而,在幽门螺杆菌中仍然可以看到一些转录调控。例如,蛋白质FlhA和FlhF,基体的组成部分,需要在中后期鞭毛基因转录之前出现。

趋化性

除了运动性,趋化性对于幽门螺杆菌的定植也是必不可少的。趋化性允许幽门螺杆菌将其运动导向胃上皮细胞层。

由HP0099编码的幽门螺杆菌趋化性受体传感器识别碳酸氢盐和精氨酸作为引诱剂。幽门螺杆菌外膜上这种传感器蛋白与反应调节剂CheY偶联。

反应调节剂CheY调节鞭毛运动蛋白的表达,使幽门螺杆菌游向其生态位。

应答调节因子CheY的一个敲除突变体未能在非生物小猪体内定殖,强调了趋化性在最初定殖中的重要性

反应调节因子CheY及其组氨酸激酶的敲除突变体显示出对粘蛋白的趋化性反应减弱

免疫逃避

在长期的定殖过程中,宿主对多种幽门螺杆菌抗原产生强大的免疫反应。然而,这些抗原通常没有表面暴露。

另一方面,表面暴露的抗原通常高度多样化,使宿主清除幽门螺杆菌变得更加困难。幽门螺杆菌感染极少产生足够的免疫反应,能够清除细菌。 实际上,幽门螺杆菌能够有效规避先天性和适应性免疫反应

先天的免疫反应不能实质上识别幽门螺杆菌。大肠杆菌脂多糖(LPS)通过TLR4激活先天免疫应答。然而,幽门螺杆菌LPS远不是TLR4介导的基因表达的有效诱导剂。

在幽门螺杆菌中,TLR5介导的免疫应答激活效率也较低。 与肠沙门氏菌血清型鼠伤寒鞭毛蛋白相比,幽门螺杆菌鞭毛蛋白没有被释放,并且在通过TLR5激活IL-8分泌中也没有那么强。 

先天性免疫反应未能识别幽门螺杆菌可能导致适应性免疫反应失败以随后清除感染。

自适应免疫系统的逃避至少由两个重要机制介导:抗原模拟免疫抑制。抗原模拟导致宿主免疫系统无法正确识别幽门螺杆菌。例如,幽门螺杆菌LPS上的Le血型抗原也在人类上皮细胞上表达。结果,幽门螺杆菌LPS免疫原性差,从而支持幽门螺杆菌的持久性。在其LPS上缺少O抗原的幽门螺杆菌菌株在小鼠中定殖的能力显着降低。因此,幽门螺杆菌LPS的典型结构在定植中很重要

除了通过抗原模拟来逃避免疫外,免疫抑制也有助于幽门螺杆菌感染的慢性化

免疫应答可能偏向更抗炎的应答,或者下调(VacA)。幽门螺杆菌VacA可以阻断巨噬细胞中的吞噬体-溶酶体融合,导致巨噬细胞无法杀死幽门螺杆菌。 

此外,VacA表达阻断T细胞活化并因此增殖,活化T细胞凋亡,并抑制T细胞中的抗原呈递。

B淋巴细胞的抗原加工可能被阻止,可能是通过将内体的成熟限制在发生抗原加载的MHC II类区室中。因此,VacA限制了针对幽门螺杆菌的T细胞和B细胞应答

幽门螺杆菌的存在可以预防某些疾病?

通过以上各种方式,幽门螺杆菌得以在人体中生存下来,从某种程度上来说,幽门螺杆菌并不总是对人类宿主有害。

研究表明,幽门螺杆菌的存在可能抑制引起结核的细菌(结核分枝杆菌),预防哮喘,克罗恩病,食管反流,腹泻病以及食道癌。 幽门螺杆菌的发病率下降与儿童过敏性疾病和自身免疫性疾病,多发性硬化,腹腔疾病的发病率上升相关。

因此,从某种程度上来说,幽门螺杆菌有其存在的价值。这引起了关于是否需要根除幽门螺杆菌的讨论。

06 是否需要根除幽门螺杆菌?

需要明确的是,幽门螺杆菌感染后不会立即对人体产生致死性危害和严重后果,所导致的慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌等疾病是长期存在并慢性与其他因素共同作用的结果。

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中有如下陈述:

根除幽门螺杆菌的获益在不同个体之间存在差异

根除幽门螺杆菌促进消化性溃疡愈合和降低溃疡并发症发生率,根除幽门螺杆菌可使约80%早期胃 MALT 淋巴瘤获得缓解。与无症状和并发症的 幽门螺杆菌感染者相比,上述患者根除幽门螺杆菌的获益显然更大。胃癌发生高风险个体有胃癌家族史、早期胃癌内镜下切除术后和胃黏膜萎缩和(或)肠化生等。根除幽门螺杆菌预防胃癌的获益高于低风险个体。

在做出可靠的功能性消化不良诊断前,必须排除幽门螺杆菌相关消化不良。

幽门螺杆菌胃炎伴消化不良症状的患者,根除幽门螺杆菌后可使部分患者的症状获得长期缓解,是优选选择。

幽门螺杆菌感染是消化性溃疡主要病因,不管溃疡是否活动和是否有并发症史,均应该检测和根除幽门螺杆菌。

总的来说,对于无抗衡因素 ( 高龄、伴存疾病、社区再感染率、卫生经济因素等 ) 的个体,根除幽门螺杆菌治疗利大于弊。

儿童:

不推荐对 14 岁以下儿童行常规检测幽门螺杆菌。推荐对消化性溃疡儿童进行幽门螺杆菌检测和治疗,因消化不良行内镜检查的儿童建议行幽门螺杆菌检测与治疗。

与成人相比,儿童根除治疗不利因素较多,包括抗菌素选择余地小,对药物不良反应耐受性低。此外,儿童幽门螺杆菌感染有一定自发清除率,根除后再感染率也可能高于成人。

老年人:

老年人根除幽门螺杆菌治疗药物不良反应风险增加,因此对老年人根除幽门螺杆菌治疗应该进行获益-风险综合评估,个体化处理。

问卷调查显示,多数临床医生对老年人根除幽门螺杆菌治疗的态度趋向保守。一般而言,老年人(年龄>70 岁)对根除幽门螺杆菌治疗药物的耐受性和依从性降低,发生抗生素不良反应的风险增加;另一方面,非萎缩性胃炎或轻度萎缩性胃炎患者根除幽门螺杆菌预防胃癌的潜在获益下降。

合理看待幽门螺杆菌感染后果至关重要,对自然人群中幽门螺杆菌感染是否需要进行干预,需要综合权衡利弊。对于有根除治疗指征的患者,需要给予规范治疗,提高首次根除率,减少耐药性发生。

07 结  语 

在慢性感染过程中,多株菌株同时定植于一个宿主,并且幽门螺杆菌分离株的遗传变异使幽门螺杆菌相关的发病机理难以从单个因素中预测。 幽门螺杆菌与其宿主的共同进化使它得以终生定居。  

随着现代卫生环境改善及抗生素的大量使用,幽门螺杆菌的生长和传播越来越难,年轻一代中感染率较低,在未来几十年中幽门螺杆菌感染率将进一步下降。

更好地理解幽门螺杆菌和其他胃肠道微生物群之间的对话可能为预防或治疗其感染提供新的方向。如在肠道菌群健康检测报告中发现幽门螺杆菌感染,则应引起重视。当需要治疗时,应评估新的治疗策略和药物,或者应该制定替代策略来控制细菌的毒力,从而避免出现溃疡和胃癌而不消除其积极影响。

附录: 幽门螺杆菌的发现史

1980年代初,幽门螺杆菌首次被发现是引起胃部疾病的原因。该发现帮助研究人员将幽门螺杆菌感染与胃炎,溃疡和胃癌等联系起来。

1982年,两名澳大利亚研究人员巴里·马歇尔和罗宾·沃伦描述了幽门螺杆菌感染的作用。

然而,沃伦和马歇尔关于幽门螺杆菌功能的理论并未立即被医学界接受。当时,大多数科学家都不相信细菌可以在人的胃中生活。

马歇尔无法在实验室小鼠中进一步测试他的工作,也不允许在人身上进行实验。马歇尔这位勇敢的科研工作者想到了一个办法。

他决定亲自吃下幽门螺杆菌。他从病人的肠道中提取该菌,将其放入肉汤中,然后饮用。

几天后,马歇尔出现了肠道症状,例如恶心,呕吐,口臭和疲劳。他做了胃活检,且能够培养幽门螺杆菌,证明是细菌引起了他的症状。

医学界最终接受了幽门螺杆菌引起溃疡和其他肠道问题的观念,但是接受的道阻且长。

1994年,美国国立卫生研究院共识发展会议正式承认幽门螺杆菌与溃疡之间的紧密联系。该小组建议对溃疡患者进行抗生素治疗。

1996年,FDA批准了首个针对幽门螺杆菌引起的溃疡的抗生素疗法。

一年后,疾控中心(CDC)与其他政府机构和学术机构合作发起了一项全国运动,为医患相关人员提供有关幽门螺杆菌与溃疡之间的联系。

2005年,马歇尔和沃伦获得了诺贝尔生理学或医学奖。溃疡不再被视为无法治愈的慢病,而是一种可以通过短期的抗生素和酸分泌抑制剂治疗的疾病。

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