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肠道微生物群:环境污染物毒性的重要参与者?

谷禾健康

随着工业革命的发展,城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增,在过去的几十年里,环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害

最近的研究还表明,人类微生物组可以代谢环境化学物质,进而可能会受到化学物质暴露的影响。

这种直接相互作用表明,在风险评估中可能需要考虑微生物组。

目前越来越多的证据表明,接触这些环境化学物质导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如,体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。

此外,接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关,而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。

Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.

尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群,但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用

先前的多项研究表明,暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成,导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。

肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感,包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。

环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。

我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群,但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同,换句话说,每个人的微生物群可能会像指纹一样独特

不过,不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异,但这些物种往往编码相同的代谢途径

通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力,污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反,来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动,这可能是影响个体微生物群的重要因素。


胃肠道微生物群可以代谢环境化学物质

直接代谢排出

几十年来,人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。

注:异生物质,是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等,其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。

早在 1973 年,Scheline 就提出,胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物,并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力,包括:

还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化

胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响,在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良,随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠,或者,它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此,许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢

环境化学物质(或其代谢物)也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的,因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下,结合反应促进排泄,结合物从尿液中消除

然而,结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚,一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中,而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠,那些未被吸收的向下移动到大肠,在那里它们可能被微生物群代谢。

Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

解偶联,形成肝脏循环

胃肠道微生物群可以通过解偶联减少肝脏异生物质代谢物,导致形成低分子量的非极性分子,这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物(如胆汁酸和类固醇)的储存和再利用。然而,它也延迟了体内环境化学物质的消除

胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下

Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶

尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物,但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。

主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。

胃肠道微生物群的异生物质代谢酶,如下:

(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。

(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (NO2) 官能团到相应的胺。

(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。

(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶(γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶)降解,形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分,并转化为相应的硫醇。

(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中,并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用,异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。

肠道细菌和人体细胞合作,制造生命所需的酶

据 NIEHS 科学家领导的一个团队称,人类肠道中的细菌与人体细胞合作,制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。

研究人员还发现,一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。

该研究的主要作者指出,NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说,他的小组的最新研究表明,这些化合物的功效取决于肠道微生物群

“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶,那么补充剂的效率就会低得多”。


环境污染物对胃肠道菌群的影响

内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成,这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。

EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素,因为它可以干扰内源性激素,从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响,EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响,例如炎症、代谢紊乱、先天性异常,菌群失调

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

抗生素:直接改变或者杀死微生物

我们现在知道人类和动物除了故意给药外,还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常,抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此,即使某些抗生素的浓度非常低,动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到,环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。

在过去的 50 年中,全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全,部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。

越来越多的研究发现,在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。

先前的研究发现,抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数,而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外,抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。

更重要的是,抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后,虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平,但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害,扰乱他们的早期发育。值得注意的是,不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。

在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素,可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示,给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。

接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如,艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因,它会大大增加住院患者的发病率和死亡率

克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗,通过减少 Clostridium scindens菌(胆汁酸代谢的二级调节剂)来增加患者对艰难梭菌感染的易感性

链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平,它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关

甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层,从而通过减少厌氧拟杆菌的组成,以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。

抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵,抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因,造成抗生素抗性。

由于使用抗生素治疗,一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。

在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘,并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。

最近,一项研究报告称,口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。

万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平,并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关,表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。

然而,抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病,可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病

对肝硬化患者施用利福昔明降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位,改善肠道屏障功能,从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。

总之,抗生素很容易引起肠道微生物群失调,并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此,环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。

重金属:导致肠道微生物群失调

近年来,环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式,重金属与多种毒性作用有关,包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤,以及对免疫系统的影响。最近,几项研究表明,重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。

砷 (As) 是一种已知的致癌物质,是一种常见的有毒污染物,广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后,肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。

据此前报道,砷暴露与多种疾病有关,如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌;糖尿病; 和心血管疾病。此外,暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言,As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降,而拟杆菌门的丰度显着增加

还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化,并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。

镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品,例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家,尤其是中国等发展中国家,在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd

据报道,镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近,研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd(饮用水中 10 毫克/升)10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度,并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。

铅 (Pb) 也是一种剧毒金属,疾病控制和预防中心非常重视。事实上,环境铅是一种普遍存在的全球健康危害,因为它广泛用于各种消费品,例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性,人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。

最近的一份报告显示,围产期铅暴露(饮用水中 32 毫克/升)持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加,但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降; DesulfovibrionaceaeBarnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加;接触铅后,乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外,Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

持久性有机污染物:改变微生物组成,导致炎症

持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物,具有持久性、半挥发性和高毒性,可在生物组织中积累

持久性有机污染物受到了特别关注,因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。

PCB 是一种致癌物质,因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。

肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。

暴露于一种 PCB,2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF),以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率,增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平,并降低盲肠中的梭菌。

这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外,在分子水平上,TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路,由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外,TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。

PAH 被认为是高度优先的环境污染物,因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜

摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外,结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。

最近, 据报道,2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药(6 毫克/千克体重)26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上,TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加,普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。

农药/杀虫剂:改变微生物组成

农药残留是一个长期存在且严重的环境问题,因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来,关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性,杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。

氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一,在低剂量和长期治疗的情况下(Nasuti 等人,2016)可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度,并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性

五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下,五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积,抑制鱼类生长,引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外,在金鱼中,接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加,金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。

环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂,可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina),被广泛用作农业抗真菌剂。据报道,EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用,这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。

当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时,粪便中厚壁菌门的相对丰度下降,拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外,毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。

毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂,常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。

CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长,并抑制了它们的肠道发育

此外,CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌,同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障,增加细菌易位,并刺激先天免疫系统

多菌灵(CBZ;2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂,被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响,例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。

在最近的一项研究中,我们观察到,以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重,此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。

这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关,包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上,脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加,而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科(Christensencealae)的相对丰度减少

最近,口服暴露(100 毫克/公斤体重)至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中,49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上,拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降,而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上,梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加,而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低

微塑料:诱发肠道菌群失调和炎症

全球塑料污染问题太普遍了,因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长,从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中,塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位,被称为“塑料圈”。

塑料降解的自然过程非常缓慢。例如,一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间,并且在之前的研究中发现了许多不同的酶,它们具有降解不同塑料的能力。

在塑料污染严重的地方,更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加,这与当地塑料污染水平有关。

最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶,在污染最严重的地区增加酶的数量增加,换句话说,塑料降解酶的数量和多样性正在增加,直接响应当地的塑料污染水平。

总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”,它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区,例如来自地中海和南太平洋的样本。

这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现,真正说明了问题的严重性,这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。

塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而,微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。

用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加,同时副杆菌属显着减少丰度,与空白(未处理)组相比。此外,所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。

值得注意的是,微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比,而在 Th17/Treg 细胞比率方面,空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道(结肠和十二指肠)表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此,聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症,为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。

大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明,下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游,而是来自下游人类活动的输入。相反,下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。

城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比,塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传,也增加了下游水中病原体的存活和繁殖,其中含有高浓度的抗生素。

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

空气污染物:增加肠道通透性

空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物(包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮)、颗粒物,包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。

大气颗粒物,尤其是空气污染是世界性的环境问题,会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。

事实上,世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关,从而与胃肠道疾病相关。

作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题,因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性,而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时,它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物,如果这种代谢物进入循环,那么它可能会引起其他一些影响。

生物学研究的最新进展表明,空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中,吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道,在那里它可能会导致菌群发生改变。

在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中,口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量,已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加,而拟杆菌门减少,炎症反应和肠道通透性得到提高

肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸(异丁酸和异戊酸)的形成,从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸,丁酸的减少会导致肠道屏障受损,也会导致黏膜炎症。

另一项研究表明,当小鼠暴露于另一种污染物,即多氯联苯 (PCB) 时,与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变

流行病学证据表明,空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出,一般而言,空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。

除了 IBD 外,暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关,这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族,Bacteroidetes增加,而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。

纳米材料和食品添加剂:直接改变或者杀死微生物

纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品,例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。

由于它们的体积非常小,NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物,NPs 会诱导氧化应激,这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如,银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后,Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合,破坏细胞膜,并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力,NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而,关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。

银纳米颗粒(Ag NPs) 最近的一项研究报告称,给予 Ag NPs(1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天)不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而,另一项研究表明,暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度,并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。

此外,Ag NPs 对果蝇幼虫有毒,因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。

无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味,是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分,推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。

最近的一份研究表明,长期给小鼠喂食 NAS(包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜)会导致更高的葡萄糖耐受性,并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群;NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良;然而,将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠,会损害葡萄糖稳态

乳化剂是食品添加剂,通常存在于加工食品(如面包)中,以延长保质期和新鲜度。

最近的一项研究表明,乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80(乳化剂)12 周,增加了粘液溶解细菌(如瘤胃球菌)的丰度,并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状,包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是,乳化剂对无菌小鼠没有影响。

此外,这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外,作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎,这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎,并诱发低度炎症


总结和展望

大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题

当环境污染物改变肠道微生物群组成时,微生物群代谢物,包括短链脂肪酸和胆汁酸,将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。

环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡,并增加威胁公众健康的炎症性疾病。

环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响

Li N, et al. Environ Pollut. 2021

需要注意的是,环境毒理性研究大多数来自动物模型,主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易,因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性,而这些影响迄今为止在动物身上不存在,短期使用是规则。

总之,动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此,即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论,仍需要更多的流行病学证据来验证。

几十年来,评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变(参见相关报道)。迄今为止,还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此,微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。

值得庆幸的是,许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联,为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息,并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。

建议今后应该确定以下几方面:

  • 确定接触环境化学品是否会以影响健康的方式改变微生物组。
  • 评估人体微生物组对身体如何处理所接触的环境化学物质的影响。
  • 检查动物与人类之间以及不同人群之间微生物组变异的重要性。
  • 由于遗传和环境因素(例如饮食)的差异,人类微生物组因人群而异。更好地了解这种变化可以改进对个人对环境化学品影响的敏感性的评估。

许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中,它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。

微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道,对于环境微生物群的深入了解,或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。

主要参考文献

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Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.

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