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微生物组对肥胖影响的最新研究分析

谷禾健康

在过去的几十年里,肥胖患病率持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题,尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。

肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎,甚至许多癌症都与肥胖有关

▸ 肥胖的定义

肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。

一般使用体重指数(BMI;体重(千克)除以身高(米)的平方)进行评估。

我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间,24-27.9为超重,超过28则为肥胖

肥胖不是单纯的体重增加,而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。

主要原因是由于能量摄入过多机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理生理改变潜伏

▸ 引起肥胖的因素

肥胖是一个多因素问题,不仅限于饮食或缺乏运动的原因,还包括遗传、环境和心理社会因素,这些因素通过能量摄入消耗的生理介质起作用。

肠道微生物组是这些环境因素之一;大约 20年前,在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。

本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库,涵盖了不同的角度,既关注单个细菌的作用,也特别强调整个微生物组的组成,以试图解开肠道微生物组肥胖的关系。

让人们更好地了解肥胖以及其发病机制,在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议,使人们拥有更健康的生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●肠道微生物对肥胖发病机制的影响

●菌群代谢物对肥胖的影响

●健康与肥胖人群中的细菌比例

●肥胖与肠道微生物的研究分类

●微生物多样性与人体健康有关

●肥胖与肠道微生物的未来研究方向

●预防和治疗肥胖的一些建议

学术专业用词缩写

PRR—模式识别受体

NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2

FXR—法尼醇X受体

TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染

BSH—胆盐水解酶

GLP1—胰高血糖素样肽-1

GPR—G蛋白偶联受体

01

肠道微生物对肥胖发病机制的影响

研究肥胖的发病机制,有助于我们更好地了解肥胖,并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。

许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。

肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的,这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合

这些识别受体属于先天免疫系统控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。

✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症

脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分,由脂质和多糖构成,似乎会引起小鼠的低度炎症

在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌:

大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌

肺炎杆菌、布氏杆菌

需要注意的是,大部分革兰氏阴性菌对人体都有害

在一项人体研究中进行了类似的观察,其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关

事实上,与健康对照组相比,在患有2型糖尿病的受试者中,革兰氏阴性菌的数量明显更多

脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4)引起炎症,这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加

●饮食在脂多糖中起重要作用

果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化,而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加,瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关,因此失调

在此列举了一些高果糖高脂食物:

1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高

2.淀粉类:经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中,含有大量脂肪与糖分

2、肉类:用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等,也为高糖高脂食物;

3、奶油制品食物:如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品,主要原材料为淀粉黄油等物质,所以也有较高的糖分与脂肪。

同时还表明,分泌型脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂血管生成素样蛋白4(一种禁食诱导的脂肪因子)可被微生物群抑制,进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存

✦肽聚糖影响体内平衡

另一个例子是肽聚糖,它是细菌细胞壁的一种成分,对人体内平衡很重要

核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物,是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ,能够感知胞壁酰二肽。

这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要,从而调节粘膜细菌定植。

// 一些关于NOD2的研究案例

NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。

在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中,胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症胰岛素抵抗,而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。

上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖肠道微生物群稳定具有一定作用。

✦Toll样蛋白受体影响免疫

——Toll样受体5(TLR5)重组蛋白是免疫系统的关键成分,还是单体鞭毛蛋白的传感器,可以检测细菌感染启动宿主抗菌的防卫反应。

肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。

免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位,以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生,从而预防与肠道炎症相关的疾病。

// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究

与野生型无菌小鼠相比,TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移

一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究,观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加,包括许多变形杆菌,以及粘膜屏障破坏和炎症增加

肠道微生物影响宿主免疫的推定机制

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合,而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43(2种特异性短链脂肪酸受体)结合,导致PYY(肽YY(一种新的胃肠道激素,具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用))和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的表达增加。

胆汁酸激活TGR5和FXR(一种胆汁酸的受体)),影响脂质葡萄糖代谢。脂肪酸,如HYA,调节TNFR2,参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主

注意

事实上,与瘦的人相比,肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。

02

菌群代谢物对肥胖的影响

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物,对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用

✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态

短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源能量调节剂,但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导

这些受体在多种细胞上表达,包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。

✦短链脂肪酸会影响饱腹感

短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感,GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性分泌中也起作用。

饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制,因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生,进而诱导对葡萄糖和能量稳态有益影响

✦短链脂肪酸促进能量消耗

研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化,从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后,丁酸盐通过降低肠屏障的通透性减少上皮细胞中的细菌易位

在肠道内,短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种,在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶,都参与了这个过程。

●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低

在2型糖尿病中,许多研究看到的一个共同趋势是,糖尿病患者的丁酸盐生产者(如RoseburiaFaecalibacterium)的丰度低于对照组,这可能取决于饮食。

在肥胖症中也可能如此,短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。

事实上,一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明,肥胖者的总短链脂肪酸水平较高,但必须指出,肥胖与丙酸盐水平特别相关

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用

许多研究报告了肠道微生物组胆汁酸肥胖肥胖相关疾病之间存在联系

初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生:

产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。

替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。

注:细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢

7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。

经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关,表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要

胆汁酸的作用途径

产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后,这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收

此后,肠道微生物群使用胆盐水解酶(BSHs)去结合初级胆汁酸。

Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.,这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。

接下来,这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。

注:这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。

在最后阶段,胆汁酸被回肠远端吸收,完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗,以及炎症和葡萄糖代谢脂质代谢

这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要,因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小组成的变化

✦不同胆汁酸具有不同的作用

不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力,例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。

注:TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体,也是多种选择性合成激动剂的受体。

法尼醇X受体(FXR):一种胆汁酸受体,被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用,参与调控胆汁酸的合成肠肝循环影响机体的糖脂代谢。

在小鼠中,已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。

在脂肪组织中,脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性,进而调节脂肪酸储存葡萄糖代谢

在棕色脂肪组织中,能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加,随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。

在巨噬细胞中,胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应,因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中,例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。

在胰岛β细胞中,正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中,观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制,而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。

✦饮食会影响胆汁酸的含量

几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来,同时考虑到饮食的类型。

与富含精制谷物的饮食相比,富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加,包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。

这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上,高膳食纤维的纯素饮食Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路

与杂食动物相比,纯素食者的粪便胆汁酸含量显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时,观察到粪便胆汁酸显著减少

//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高

在小鼠中,高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外,高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池,特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。

这些变化与以下菌群的丰度增加相关:

Blautia ↑↑↑

Coprococcus ↑↑↑

Intestinimonas ↑↑↑

Lactococcus ↑↑↑

Roseburia ↑↑↑

Ruminococcus ↑↑↑

另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响,因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现,乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关,因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关

事实上,从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因,这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸,提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系

然而,与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比,乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚

一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关

除此之外,Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关

一项调查肥胖受试者的研究发现,该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中,高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高

在高脂饮食易肥胖的小鼠中,这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里,梭状芽孢杆菌减少的很明显,肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小组成有关,但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。

因此,还需要进行更多的研究,以将肥胖胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。

脂肪酸

除了产生胆汁酸外,一些细菌,包括LactobacilliBifidobacteria,还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸,如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。

结果表明,与无菌小鼠相比,无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多,这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成,因此会影响宿主的健康

✦增强抗炎能力,促进屏障恢复

此外,共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明,共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid(HYA),因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2),从而促进上皮屏障恢复作用。

注:HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中,肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。

✦保护宿主,减少肥胖

另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40(GRP40)和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖

此外,他们还证实了几种乳酸杆菌属,如

Lactobacillus salivarius

Lactobacillus gasseri,能够产生相似水平的 HYA,保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。

吲哚

吲哚是吡咯与苯并联的化合物,细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义

✦饮食类型影响吲哚的产生

吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此,肠道吲哚水平取决于饮食类型。

富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而,富含的饮食可能会降低吲哚合成,因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和,从而导致更多剩余的糖进入大肠。

由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性,因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节,表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用

吲哚丙酸(3-Indolepropionic acid)由Clostridium sporogenes产生,它与膳食纤维摄入量呈正相关

•2型糖尿病会影响吲哚水平

事实上,一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联

另一项研究发现,与瘦对照相比,患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症

✦吲哚具有抗肥胖等特性

研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性

在肠道中,色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚,但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症(肥胖的一种慢性症状)期间,巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加导致犬尿氨酸的产生水平升高,从而将生产从微生物衍生的吲哚转移

注:吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫

与正常饮食的小鼠相比,高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而,与高脂饮食的野生型小鼠相比,在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善

微生物衍生的吲哚,如吲哚乙酸激活芳烃受体,但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。

谷氨酸

除了吲哚,谷氨酸也可以影响人体

——谷氨酸是一种多功能氨基酸,谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外,谷氨酸也是人体兴奋神经递质,不仅参与消化系统和免疫系统,还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子,如神经递质(即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸)和代谢物(即,色氨酸代谢物,短链脂肪酸等)维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示,谷氨酸盐具有潜在危害

通过进行途径分析,谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属(包括B.thetaiotaomicron)的物种呈负相关。事实上,与瘦受试者相比,肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系

•拟杆菌的在高脂饮食中的研究

多形拟杆菌B.thetaiotaomicron)在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明,编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低,而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外,炎症相关标志物的表达也降低

关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron,其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用,例如B. uniformis,已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应

03

健康与肥胖人群中的细菌比例

有研究发现,健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。

•支持的证据

一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。

在肥胖小鼠中,拟杆菌数量减少,而厚壁菌的相对丰度较高。一年后,在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。

•反对的证据

然而,同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而,此处观察到拟杆菌显著减少,与厚壁菌没有关联

除此之外,使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果

鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多,这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。

另一方面,厚壁菌门是如此广泛,以至于说某个菌属于厚壁菌门,但是不同菌的功能差别很大。

此外,这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属,它们往往相互排斥。当比较多个研究时,将每个门的细菌汇集在一起时,预计会出现相互矛盾的结果。

因此,目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。

PrevotellaBacteroides的比例

在引入肠型后,在拟杆菌门内做出了更合适的区分,即PrevotellaBacteroides的比率。

Bacteroides相比,Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高

Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。

PrevotellaBacteroides更利于减肥

研究很好地说明了饮食环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变,来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料,这种转变也伴随着体重的增加。

关于减肥方案,这一比例很重要,因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥

研究发现,给予辣椒素时,拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多,在此强调了个性化营养必要性

04

肥胖与肠道微生物的研究分类

为了更好更有条理地研究肥胖肠道微生物之间的关系,需要将微生物进行研究分类

大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群病理生理途径联系起来,以建立与肥胖的联系。

影响微生物的因素

细菌并不存在于真空中,所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。

这些外部因素包括pH胆汁酸底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身;这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响

更直接地说,各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物(其他细菌的废物),并且反过来,依赖于将消耗其自身废物(发酵产物)的其他细菌,以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利

同一物种的不同菌株可能存在很大差异

通常使用不同的分类水平(门/科/属/种)来归因特定的特征和关联,而物种的功能甚至在同一属内,甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种,可以有很大的不同

因此,旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别

同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能,正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中,则可能还会出现冲突模式。

越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论,与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。

微生物成员分组

——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式,因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。

▸ 微生物“聚类”

应用了“guild”这个术语,这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源一组物种”,后来成为“功能组”的同义词。

通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组,给出了一个框架,以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。

▸ 营养网络

另一个术语称为“营养网络”,营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网,随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。

小结

通过观察微生物聚类或特定的营养网络,可以实现对与健康肥胖相关肠道生态学的更有意义的解释。

此外,将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度,从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。

尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法,在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值,但与肥胖本身的相关性仍有待阐明

05

微生物多样性与人体健康有关

α多样性与疾病状态有关

——在区分肥胖受试者和健康受试者时,一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性

在许多其他疾病中也观察到相同的情况,例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此,微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说,断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征

在成年人中,较高丰度的细菌(如Akkermansia muciniphilaF. prausnitzii)通常与较高的α多样性相关

丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关

▸ α多样性是什么?

α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目,因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。

多样性本身不仅仅是健康的指标,因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。

相反,更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络,它们共同导致发酵能力的提高

✦低α多样性下的肠道微生物

富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络,并且更容易下降。

这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。

这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似,最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素

营养网络被破坏导致α多样性减低

研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。

调查了(抗生素治疗)危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力,这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高,但短链脂肪酸的产量极低,而碳水化合物发酵的中间产物,如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加

后一项发现,加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便,突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段

Christensenellaceae营养网络

——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络

与肥胖受试者相比,体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高

Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中,Christensenellaceae通常很丰富

如上所述,不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体,因为它始终与其他细菌古细菌形成营养网络。

Christensenellaceae与古细菌的关联

Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。

M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系,则仍然相当不确定。

除了M. smithii是这一营养网络的一部分外,一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现,ChristensenellaceaeRikenellaceaePorphyromonadaceae之间存在相关性

在日本的一个队列中,调查了不同地区健康成年人的粪便样本,Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关

注意

鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系,未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是,该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定

虽然ChristensenellaceaeMethanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分,但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络,其中各种物种彼此之间非常密切相关,具有肠型定义潜力。

Prevotella stercorea营养网络

另一个营养网络,通常在工业化国家的人们中代表性不足,是Prevotella stercorea营养网络,它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。

这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvensParaprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络,并且类似地与高α-多样性相关

✦肠道Prevotella的特征

肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。

在人群范围内的研究中,例如使用多民族队列研究的数据,被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种

当在分层聚集的热图中可视化时,P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而,这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella(包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属)和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用

P.copriP.stercorea营养网络在同一环境中表现良好Bacteroides贫乏),但P.copri的高丰度完全独立P.stercorea营养网络发展,这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。

12个月后,P.copri成为优势种并保持优势,而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加,直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换,值得进一步研究,特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。

Prevotella与健康相关

与肥胖率上升最快的工业化国家相比,肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见

肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关,并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella负相关,这表明在非工业化国家,肠道Prevotella健康有关

06

肥胖与肠道微生物的未来研究方向

尽管使用大型队列关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要,但其他几种研究途径也具有潜力,其中一种是粪菌移植。

粪菌移植

▸ 定义

粪菌移植,是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。

✦粪菌移植的作用

粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而,与肥胖不同,从病理学的角度来看,CDI是一种相对简单的疾病,其中肠道微生物群的因果关系是明确的。

在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便(自体)或瘦供者粪便(同种异体)。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性有益影响

进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里,当接受同种异体粪菌移植时,在α-多样性降低的受试者中,粪菌移植成功率更高

总的来说,与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比,那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。

✦其他影响粪菌移植的因素

一项研究,其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列,显示生态变量(如低α-多样性)与临床变量(如抗生素治疗和灌洗)一起在植入成功中发挥作用

他们进一步表明,通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入,这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。

对队列进行的分析表明,P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关

此外,肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关,为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。

验证细菌植入的生物学工具

最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组肥胖之间的关系。

为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中,需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具,用于在数据集上进行应变跟踪

减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

分析健康瘦供体粪便的微生物组成,以选择具有高 α 多样性(以及其他)的供体,这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。

如果合适,然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上,这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后,使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。

在这里,观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而,随着最近开发的两种新的应变跟踪工具,这一技术领域仍在快速发展。

其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株,另一个是先前发布和改进的进一步构建工具,应用应变跟踪方法。

在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入,观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时,发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化,从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性正相关

此外,肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便,并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群,这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移,而不是添加单个分类群的重要作用

07

预防和治疗肥胖的建议

预防肥胖

——鉴于肥胖症如此普遍,并且考虑到治疗的难度,预防尤为重要。

为预防超重和肥胖,人们应该根据自己的营养需求进食和饮水,定期锻炼,定期检查体重

•少吃高热量食物

就营养而言,他们应该少吃高能量密度的食物,多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物,如全麦制品、水果和蔬菜,相对来说更能饱腹,能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。

还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖,因此能量很高。不仅是加糖的饮料,还有果汁和果汁饮料,含糖量也很高

•避免久坐或不活动

经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼(使用大肌肉群)来实现。

肥胖的治疗方法

✦饮食疗法

为了减轻体重,目标应该是遵循减量饮食,这将产生约500kcal/天的热量缺口,或在个别情况下更多。

每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻,以约0.5kg/周的速度发生,持续12周最多24周。

低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈体重减轻,但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明,常量营养素组成(脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例)与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要

✦益生菌帮助减肥

已经证明几种益生菌,单独使用或以共生混合物的形式使用,能够通过物种和菌株特异性机制(例如,肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感)来治疗肥胖

更具体地说,乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。

益生菌对减肥作用的一些实验

Abenavoli L, et al. Nutrients.2019

与安慰剂组相比,这些治疗导致不同程度的体重增加减少脂肪累积减少

所以在一些时候,我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥

✦增加运动

有效的减肥需要>150分钟/周的运动,能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大

运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群,强度适中到高,运动时间长时,体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示,在6至12个月内体重减轻了约2公斤,腹部脂肪减少了约6%.

应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处(代谢、心血管和社会心理),无论体重减轻如何,这些益处都会产生。即使在肥胖个体中,增加运动的健康价值不仅仅体现在体重减轻上。

✦行为矫正干预

在团体或个人中,基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。

干预的主要目的是改变营养运动方面的生活方式,并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重,精神科医生或心理治疗师应参与患者管理,并应支持患者进行饮食治疗锻炼

08

结语

肥胖肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖,但也会强烈影响肠道微生物组,这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性,或另一方面提供各种保护性益处

许多微生物衍生的代谢物,包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸,对健康同样至关重要。过量或缺乏这些,或者更具体地说,在任何这些方式中改变的整体组成,都可能是致肥胖的。

通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系,有助于在日后的生活中更好地应对肥胖,使人人都有一个健康的身体。

主要参考文献

van der Vossen EWJ, de Goffau MC, Levin E, Nieuwdorp M. Recent insights into the role of microbiome in the pathogenesis of obesity. Therap Adv Gastroenterol. 2022 Aug 9;15:17562848221115320. doi: 10.1177/17562848221115320. PMID: 35967920; PMCID: PMC9373125.

Canfora, EE, Meex, RCR, Venema, K, et al. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 261–273.

Abenavoli L, Scarpellini E, Colica C, Boccuto L, Salehi B, Sharifi-Rad J, Aiello V, Romano B, De Lorenzo A, Izzo AA, Capasso R. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients. 2019 Nov 7;11(11):2690. doi: 10.3390/nu11112690. PMID: 31703257; PMCID: PMC6893459.

GBD 2015 Obesity Collaborators . Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 Years. N Engl J Med 2017; 377: 13–27.

Chauhan, S, Jena, KK, Mehto, S, et al. Innate immunity and inflammophagy: balancing the defence and immune homeostasis. FEBS J. Epub ahead of print 26 November 2021.

Beukema, M, Faas, MM, de Vos, P. The effects of different dietary fiber pectin structures on the gastrointestinal immune barrier: impact via gut microbiota and direct effects on immune cells. Exp Mol Med 2020; 52(9): 1364–1376.

缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁:短链脂肪酸

谷禾健康

中风是一种常见的脑血管疾病,是一个重大的健康问题,每年影响全球超过 1500 万人。大约 70% 的中风是由脑缺血引起的,称为缺血性中风。它通常是由阻塞大脑血管的血凝块引起的。

缺血性中风一般有以下症状:

  • 面部、手臂或腿部(尤其是身体一侧)突然麻木或虚弱
  • 突然的混乱、说话或理解困难
  • 一只或两只眼睛突然看不清
  • 突然行走困难、头晕、失去平衡或协调
  • 不明原因的突然剧烈头痛

中风后,高达 50% 的患者会出现胃肠道并发症,包括便秘、吞咽困难、胃肠道出血和大便失禁等问题,胃肠道并发症会影响患者治疗效果不佳。

多项研究证实,中风患者存在肠道菌群失调

肠道菌群可以调节疾病和健康之间的平衡,因为它们有可能产生各种代谢物(如,短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、氨基酸和氧化三甲胺)。这些代谢物可能参与调节宿主的生理功能。其中氧化三甲胺增强血小板反应性和血栓形成可能性,这可能是缺血性中风的潜在致病因素。

我们之前的文章也有关于这方面的详细介绍:

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

然而之前的研究较少说明,短链脂肪酸对缺血性中风有保护作用。短链脂肪酸是肠道微生物发酵膳食纤维的最终产物,它的存在加深了微生物与宿主之间的联系。

根据最近的研究,通过移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群,缺血性中风的恢复得到了有效改善。短链脂肪酸可能作为肠道菌群和大脑之间的媒介,参与调节缺血性中风的预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

本文主要介绍关于缺血性中风和肠道菌群之间关系的研究,概述了短链脂肪酸作为它们之间桥梁的作用及其潜在机制,讨论了短链脂肪酸介导的治疗措施,如饮食、膳食补充剂(益生菌和益生元)、粪菌移植和药物治疗缺血性脑损伤的有益效果。

01
肠道菌群和缺血性中风

随着临床证据的不断增加,肠道菌群可能是中风的一个关键易感因素。

中风影响肠道微生物菌群失调

↓↓↓ 发现中风与肠道菌群关联的研究:

最早的一项横断面研究报告说,与健康、无症状的对照组相比,中风患者的条件致病菌更多。这种生态失调与中风的严重程度有关。

分析粪便中的有机酸浓度发现,中风患者的乙酸浓度显着降低,而戊酸浓度显着升高。然而,中风患者的总有机酸浓度降低

这些研究表明:

中风会影响肠道微生物的多样性,并导致微生物代谢物发生相应的变化

有了这个线索后,研究人员开始进一步探索中风、肠道菌群和短链脂肪酸之间的相关性。

↓↓↓ 进一步研究表明:中风患者的产短链脂肪酸菌短链脂肪酸水平都较低

在大脑中动脉闭塞期间,小鼠的短链脂肪酸水平较低,尤其是丁酸盐

研究人员认为,急性缺血性中风患者肠道菌群失调的特征是:产短链脂肪酸菌的丰度和粪便短链脂肪酸的水平,尤其是那些中风较严重的患者,短链脂肪酸水平与严重程度之间可能存在负相关,也就说,短链脂肪酸水平越低,中风严重程度越高

↓↓↓ 然而事情没有这么简单。出现矛盾的是:

一项临床研究发现,在缺血性中风中,随着个体产生短链脂肪酸的增加肠道菌群的调节异常。但由于没有相应地测量短链脂肪酸水平,因此无法确定这种失调是否会导致粪便短链脂肪酸水平发生实质性变化。

此外,肠杆菌科(条件致病菌)的扩张也是中风患者肠道菌群失调的主要表现之一,但肠杆菌科也能产生乙酸盐

因此,中风患者短链脂肪酸低,可能不仅仅是由产短链脂肪酸菌的减少引起的,可能部分原因是不同菌群的协同效应

除了疾病本身的进展,合并其他疾病(例如高血压、糖尿病)、年龄、饮食、吸烟和其他危险因素可能会加剧对缺血性脑损伤的病理生理反应,包括神经炎症。因此,肠道菌群对中风易感性和恢复的贡献是一个不断增长的研究领域。例如,高血压 、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化,所有已知的中风危险因素都与肠道菌群密切相关

↓↓ 肠道菌群与中风风险关联的研究:高风险人群条件致病菌多,产丁酸盐菌少

一项横断面研究评估了肠道菌群与中风风险之间的关联,发现中风高风险人群肠道中条件致病菌(例如肠杆菌科和韦荣氏菌科)的比例显着高于低风险人群。此外,产丁酸盐细菌的消耗和粪便丁酸盐水平低是中风风险增加的潜在因素。

中风后并发症和肠道菌群

▸ 中风后认知障碍:梭杆菌↑ 肠杆菌科↑

中风后认知障碍(PSCI)是中风后遗症之一。已有研究表明,PSCI患者肠道内梭杆菌含量增加,同时粪便中短链脂肪酸缺乏。研究人员进一步构建了基于肠道菌群和短链脂肪酸的PSCI风险预测模型,该模型能够准确预测中风发作3个月或更长时间后的PSCI。

另一项研究发现,与中风后非认知障碍组相比,PSCI组的肠杆菌科细菌增多。这些革兰氏阴性病原体可能会促进神经系统炎症变化。此外,患有其他中风后共病精神障碍(如抑郁症和情感障碍)的患者的肠道菌群也可能发生相应的变化。

▸ 中风后吞咽困难:管饲易引发胃肠道不良反应

大约65%的中风患者表现出吞咽困难。为了降低中风后吞咽困难导致吸入性肺炎和营养不良的风险,经常使用管饲代替口服食物。

然而,最近的一项研究表明,当吞咽改善,恢复最初的口服摄入量时,中风患者的肠道菌群发生了变化。这可能是因为与肠内营养相比,口服食物的膳食纤维含量更高。

此外,与早期口服食物的患者相比,长期管饲患者接受治疗的时间更长,感染风险更高。长期肠内营养管理可能会产生许多胃肠道不良反应(例如腹泻、便秘、胃食管反流)。

▸ 为什么中风患者表现出对感染的易感性增加(肺炎和尿路感染等)?

——肠道通透性增加、细菌易位

在中风后感染的患者中检测到的大多数微生物是通常存在于肠道中的常见共生细菌,这可能与中风后肠道通透性增加以及共生细菌的易位和传播有关。值得一提的是,肠道菌群组分的改变可能会增加菌血症并改变宿主的免疫反应。

——产丁酸菌减少

此外,在一项前瞻性病例对照研究中,在中风患者住院24小时内产丁酸的细菌很少,这可能会增加中风后感染的风险。

尽管肠道菌群和短链脂肪酸可能对大多数中风后并发症有显著影响,但迄今为止尚未对其潜在机制和治疗应用进行研究。

▸ 肠道菌群失调具体通过什么与中风产生关联?

随着临床证据的增加,中风引起的肠道菌群失调已逐渐被解开。然而,这种微生物失调可能是由肠道菌群-肠-脑轴持续积累的“自上而下”信号引起的,而不是突然发作。

中风中的自下而上和自上而下的信号

Battaglini Det al., Front Neurol. 2020

脑缺血会导致自主神经系统或 HPA 轴的紊乱,增加肠道通透性并改变肠道微环境。例如,条件致病菌积累,内毒素水平增加,产生短链脂肪酸的细菌耗尽,短链脂肪酸水平下降。反过来,这种改变会加剧中风或脑损伤并影响患者预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

一般来说,微生物产生的短链脂肪酸可能与肠道菌群-肠-脑轴一起参与中风的病理生理学,短链脂肪酸影响中风的潜在机制将在后面章节讨论。

02
肠道菌群介导的免疫机制

免疫细胞和肠道微生物群

在缺血再灌注损伤和永久性缺血的情况下,神经炎症是中风进一步进展的关键因素

炎症过程始于血管内。当缺氧发生时,活性氧(ROS)产生过多,从而激活补体、血小板和内皮细胞。内皮细胞中的氧化应激(ROS)会降低NO的生物利用度,从而间接影响血小板活性

在脑缺血期间,未刺激的T细胞可能通过IFN-γ和ROS促进组织损伤。γδT细胞被小胶质细胞和巨噬细胞释放的IL-23激活,产生细胞毒性细胞因子IL-17参与急性缺血性脑损伤。

然而,小胶质细胞和巨噬细胞也能促进Treg的成熟分泌抗炎因子IL-10,抑制Th1和Th2反应,介导神经保护作用。

健康条件下,调节性T细胞(Treg)和效应性T细胞处于动态平衡状态。而在缺血性中风中,这种平衡受到干扰。

中风后诱导的炎症反应可增加血脑屏障的通透性和脑水肿,扩大脑梗死面积,进一步加重缺血性脑损伤。

因此,研究人员继续测试免疫调节策略在中风患者中的治疗潜力。

肠道微生物群可能参与了中风的免疫调节。最近对啮齿类动物的两项研究表明,中风后的微生物群失调会导致效应T细胞(γδT细胞)从肠道迁移到大脑外的脑膜,从而加剧缺血性脑损伤。

中风后恢复健康的微生物成分和应用抗生素诱导微生物失调都可以减轻神经炎症,减少缺血性脑损伤。这一过程与Treg细胞的启动密切相关。

总体而言,肠道菌群可以调节宿主免疫系统,从而改善缺血性脑损伤。

对肠道菌群介导的免疫机制的研究仍处于起步阶段。然而,在这一复杂现象的背后,存在着通过生产短链脂肪酸的可能性。

03
短链脂肪酸影响中风的机制

在了解短链脂肪酸在中风中发挥作用之前,我们先来看下,短链脂肪酸是如何参与宿主免疫系统发挥作用。

短链脂肪酸的免疫作用

短链脂肪酸是一种潜在的免疫调节因子,与各种免疫细胞相互作用,介导全身炎症反应。短链脂肪酸也影响小胶质细胞的结构和功能完整性,并激活与神经炎症相关的小胶质细胞

丁酸盐:研究最多的是丁酸盐,具有抗炎作用。

丙酸盐:会引起炎症,但丙酸盐的这些数据可能仍有一定争议,组织特异性可能是一种解释。

乙酸盐:可以通过抑制炎症信号通路来减轻炎症反应。

短链脂肪酸在免疫和炎症中的作用

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在肠道上皮细胞中,短链脂肪酸可通过被动扩散和转运进入肠道组织。转运蛋白包括MCT1、MCT4、SMCT1和SMCT2。此外,短链脂肪酸还能激活肠上皮细胞中的G蛋白偶联受体(GPRs),引起一系列下游反应。短链脂肪酸可以调节许多免疫细胞的活动,参与宿主免疫系统的调节。

短链脂肪酸调节炎症的机制

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞中,短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体激活MAPK通路,抑制β – arrestin2/NF-κ b通路,抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的合成,促进钙离子(Ca2+)进入细胞核,从而调节与炎症和免疫相关的基因表达。此外,短链脂肪酸可通过被动扩散进入细胞,抑制线粒体/AMPK/mTOR通路,抑制组蛋白去乙酰化,通过促进MKP表达抑制MAPK通路。

短链脂肪酸在中风中发挥的免疫作用机制

↓↓↓ 粪菌移植研究:是什么改善中风小鼠脑损伤并提高存活率?

一项关于小鼠粪菌移植的研究发现,通过灌胃改变年轻中风小鼠(2-3个月)的微生物群,使其与老年小鼠(18-20个月)的微生物群相似,会增加死亡率和全身炎症反应

相比之下,用年轻小鼠的肠道菌群对老年小鼠进行定植可以改善脑损伤并提高存活率

老年小鼠的粪便短链脂肪酸水平和拟杆菌与厚壁菌的比率(B:F显著低于年轻小鼠。

↓↓↓ 进一步研究:短链脂肪酸对缺血性中风具有保护作用

研究人员将富含短链脂肪酸的粪便微生物群移植到中风小鼠体内,可以减少神经功能缺损消除脑水肿,减少梗死体积。有趣的是,通过直接灌胃补充丁酸盐也可获得类似的有益效果。因此,短链脂肪酸可能是影响中风恢复的关键代谢物。

↓↓↓ 进一步研究:微生物源性短链脂肪酸影响中风的潜在机制是什么?

Sadler等人提供了第一个证据,他们通过向中风小鼠的饮用水中添加短链脂肪酸来增加其循环短链脂肪酸浓度。

这种方法可以改善运动功能并调节中风后突触可塑性,但不会影响原发性脑梗死体积

更重要的是,在没有淋巴细胞的情况下,即使补充了短链脂肪酸,小胶质细胞的数量和形态也没有显著改变。这表明淋巴细胞可能介导短链脂肪酸对小胶质细胞的调节作用

另外的研究人员在中风小鼠中更直接地移植了四种产生短链脂肪酸的细菌和菊糖(一种增加产生短链脂肪酸的益生元)。研究发现,短链脂肪酸可增强肠道完整性,扩张肠道和大脑中的调节细胞(Treg),并减少中风后IL-17+γδT细胞在大脑中的浸润

尽管小胶质细胞缺乏短链脂肪酸受体,但在小胶质细胞中发现了单羧酸转运蛋白的表达。这可能是一种小胶质细胞调节机制,不涉及短链脂肪酸受体,这需要在未来进一步验证。

★ 短链脂肪酸参与T细胞的极化和迁移

现有证据表明,T细胞可以通过分泌促炎抗炎细胞因子调节M1(促炎)和M2(抗炎)小胶质细胞的平衡

此外,短链脂肪酸还促进了T细胞在生理条件下分化为效应T细胞,主要是通过增加Treg的数量和功能。有趣的是,在无菌小鼠中进行了中风后菌群再定植,这显著地诱导了Th1和Th17的极化

另一方面,抗生素治疗导致Treg扩增和Th17细胞减少。因此,有理由怀疑短链脂肪酸参与了由肠道菌群失调诱导的T细胞极化过程。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

总之,短链脂肪酸可以诱导T细胞极化,从而影响免疫系统,从而改善缺血性脑损伤。此外,尽管没有直接证据,但短链脂肪酸可能参与T细胞向大脑的迁移。

★ 短链脂肪酸激活GPCR

GPCR与细胞周围的化学物质结合,包括气体、光敏化合物、激素、趋化因子和神经递质,并激活一系列细胞内信号通路,最终发挥不同的生理作用。

注:G蛋白偶联受体(GPCR)是一类由七个α螺旋组成的膜蛋白受体。

未知配体的两个GPCR(GPR41和GPR43)因与短链脂肪酸结合而改名为游离脂肪酸受体(分别为FFAR3和FFAR2)。

FFAR2更有可能结合较短的脂肪链(如乙酸盐),FFAR3优先结合较长的脂肪链,包括丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐。此外,G蛋白偶联受体109A也可被丁酸和β-d-羟基丁酸激活

短链脂肪酸通过激活肠上皮细胞上的GPR41和GPR43,导致快速丝裂原激活蛋白激酶信号、趋化因子和细胞因子。但到目前为止,只有少数研究探索了短链脂肪酸激活GPCR对中风有益作用的机制。

目前的一项研究表明,与乙酸盐和丙酸盐相比,经鼻给予低剂量丁酸钠(7.5 mg/kg)可显著减少大脑中动脉阻塞后的梗死体积,改善神经功能。

这可能与丁酸钠通过GPR41/Gβγ激活PI3K/Akt并减轻大脑中动脉阻塞后神经细胞死亡的机制密切相关。值得一提的是,丁酸盐和乙酸盐可以通过抑制氧化应激增加NO的生物利用度。有趣的是,丁酸盐的这种保护作用似乎取决于GPR41/43的激活,而乙酸盐的这种作用似乎独立于GPCR。

★ 短链脂肪酸抑制HDAC活性

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是一类修饰和调节染色体结构和基因表达的蛋白酶。在细胞核中,组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡,并由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。

研究表明,细胞内短链脂肪酸可以抑制HDAC活性,并且丁酸盐相对于其他短链脂肪酸具有较强的HDAC抑制作用。相比之下,乙酸盐几乎没有抑制作用。

大多数证明短链脂肪酸介导的HDAC抑制对中风影响的证据来自丁酸钠(SB)的动物研究。例如,在永久性缺血的大鼠模型中,皮下注射丁酸钠(300 mg/kg)可减少梗死体积,抑制小胶质细胞激活,并改善大鼠的运动、感觉和反射能力

此外,研究人员发现SB在体外改变小胶质细胞中组蛋白3-赖氨酸9-乙酰化(H3K9ac,一种由HDAC调节的组蛋白修饰)基因启动子。已经在小鼠中证实,SB可以通过表观遗传调节减少小胶质细胞介导的神经炎症,H3K9ac水平的上调可能是观察到的效应的一个重要原因。

令人惊讶的是,丁酸钠对脑缺血的改善作用在不同种类的大鼠和不同的给药方式下没有发生质的改变。除了减轻成人中风模型中的脑损伤,SB在新生儿缺氧-缺血中也具有潜在的神经保护作用

除了小胶质细胞激活的表观遗传调节外,短链脂肪酸还具有与抑制HDAC活性相关的其他神经保护和神经营养作用

例如,它们通过抑制诱导Treg细胞产生的HDAC,独立于游离脂肪酸受体调节mTOR-S6K通路。短链脂肪酸还上调神经递质和神经营养因子,如神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。

总之,短链脂肪酸目前可能通过影响T细胞极化与FFAR相互作用以及抑制HDAC活性来影响中风预后。

然而,目前还没有研究探索短链脂肪酸在人类中的这些作用机制。在进一步探索短链脂肪酸影响中风的其他机制(免疫途径、内分泌途径和其他体液途径)的同时,研究短链脂肪酸作为调节剂在应用膳食短链脂肪酸补充剂、益生菌/益生元、FMT(恢复肠道微生物组成)的人类中风患者中的有效性和安全性将是未来研究的关键。

04
治疗策略

饮食

不同的饮食习惯可能会对肠道菌群产生不同的影响。例如,长期摄入西方饮食(高脂肪、高糖、低纤维)可能会减少肠道菌群多样性。饮食中富含复合碳水化合物的人的肠道菌群种类增加。生产短链脂肪酸所需的底物(膳食纤维)主要来源于饮食。

现在有大量证据表明,增加膳食纤维摄入可以降低心血管疾病(包括中风)的风险,这种有益的效果可能与循环短链脂肪酸水平的增加有关。

换句话说,增加膳食纤维的摄入可能是预防中风的有效方法之一。适当减少钠摄入量通常会对心血管系统产生有益影响,例如降低血压。此外,循环短链脂肪酸水平的增加可能维持心血管健康。

膳食补充剂

  • 益生菌

益生菌和益生元对宿主健康的益处已得到广泛研究和明确界定。益生菌中乳酸杆菌、丁酸梭菌Clostridium butyricum、地衣芽孢杆菌对中风的有益作用已在啮齿动物模型中得到证实。

  • 益生元

最近一项针对肥胖女性的研究显示,在摄入益生菌混合物(菊粉和低聚果糖的混合物)长达三个月后,产丁酸菌显著富集。有趣的是,功能型大麦可以增加丁酸产生菌的数量,并增加肠道中的丁酸水平。

乳果糖(由果糖和半乳糖组成)是一种常见的益生元,在结肠中被肠道菌群转化为低分子量有机酸,并通过保持水分软化大便,常用于治疗中风后便秘。尽管乳果糖不是一种典型的益生元,但体外研究发现,它可以剂量依赖性地增加肠道中短链脂肪酸的水平(每天5克乳果糖,持续5天,可以产生完全的益生元效应)。

一项研究发现,乳果糖(20 g/kg)干预6周后,小鼠的肠道和血清短链脂肪酸水平发生改变。有趣的是,最近的一项研究发现,补充乳果糖可改善中风的功能预后,并降低中风后的炎症反应。

  • 合生元

为了更好地利用益生菌和益生元之间的协同作用,创建了产品“合生元”,它是活性微生物(益生菌)和基质(益生元)的混合物

一项实验研究发现菊糖和产短链脂肪酸菌之间有协同作用;与单独使用菊糖或单独使用产短链脂肪酸的菌相比,使用产短链脂肪酸菌和菊糖可改善中风后小鼠的神经功能缺损评分和行为结果

此外,近年来的证据表明,益生菌对人体的影响不一定与活性微生物直接相关,而是活性微生物的代谢产物或细菌成分(后生物)至关重要-短链脂肪酸,一种被肠道菌群分解的植物多糖产品。

粪菌移植FMT

FMT可能是未来改善中风的潜在选择。然而,现有证据仍然很少,通过动物研究观察到的比较结果:移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群可以改善中风后的脑损伤

为了更好地阐明FMT在缺血性中风中的作用,有必要进一步扩大对小鼠FMT的研究,以探索有利于脑损伤恢复的肠道微生物群组成,并评估其安全性。在阐明FMT的潜在益处后,开始将其转化为人体试验。

药物

除了可以影响肠道菌群和短链脂肪酸的抗生素,中风患者常用的药物阿托伐他汀可以逆转微生物组成增加粪便丁酸水平,并增强中风患者的肠道屏障功能。这表明肠道微生物群和短链脂肪酸可能参与阿托伐他汀的抗炎作用。然而,其他常用于治疗中风的药物(如抗血小板和抗高血压药物)是否也发挥类似作用仍有待研究。

天然调节剂

白藜芦醇是一种潜在的HDAC抑制剂,可增加产短链脂肪酸菌的数量。此外,白藜芦醇和丙戊酸钠(一种结构类似于丁酸盐的短链脂肪酸)的联合使用,减轻了缺血性中风的脑损伤。

关于白藜芦醇,详见:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

总的来说,药物会引起肠道菌群的改变。这种改变对中风的发展是有益的还是有害的,对中风的预后是重要的还是无关紧要的,都需要根据药物的类型进行进一步的探索和发现

05
结语

本文讨论了有关短链脂肪酸作为肠道菌群和缺血性中风之间桥梁,是如何影响中风的,通过机制的阐明,发现它们可以通过调节饮食、饮食补充、FMT等干预措施,调节缺血性中风的预后。

虽然短链脂肪酸和缺血性中风之间的联系在动物研究中逐渐得到巩固,但人类研究并没有同步进行。需要进一步扩大研究,以探索特定肠道菌群或短链脂肪酸的长期益处,并随后扩大转化为人体试验。

短链脂肪酸作为缺血性中风的潜在调节剂,为缺血性中风的菌群靶向治疗开辟了新的可能性

主要参考文献:

Fang Z, Chen M, Qian J, Wang C, Zhang J. The Bridge Between Ischemic Stroke and Gut Microbes: Short-Chain Fatty Acids. Cell Mol Neurobiol. 2022 Mar 28. doi: 10.1007/s10571-022-01209-4. Epub ahead of print. PMID: 35347532.

Battaglini D, Pimentel-Coelho PM, Robba C, et al. Gut Microbiota in Acute Ischemic Stroke: From Pathophysiology to Therapeutic Implications. Front Neurol. 2020;11:598. Published 2020 Jun 25. doi:10.3389/fneur.2020.00598

Pluta R, Januszewski S, Czuczwar SJ. The Role of Gut Microbiota in an Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Jan 18;22(2):915. doi: 10.3390/ijms22020915. PMID: 33477609; PMCID: PMC7831313.


Zeng X, Gao X, Peng Y, et al. Higher Risk of Stroke Is Correlated With Increased Opportunistic Pathogen Load and Reduced Levels of Butyrate-Producing Bacteria in the Gut. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:4. Published 2019 Feb 4. doi:10.3389/fcimb.2019.00004

Roy-O’Reilly M, McCullough LD. Age and Sex Are Critical Factors in Ischemic Stroke Pathology. Endocrinology. 2018;159(8):3120-3131. doi:10.1210/en.2018-00465

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

谷禾健康

我们知道肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,丁酸是短链脂肪酸之一,它支持消化系统健康和疾病预防,地位不容小觑

丁酸作为一种有效的调节因子,是宿主-微生物串扰的关键介体。本文整理了丁酸盐的特性,探讨其健康益处及改善健康的潜力

01
丁酸盐

肠道菌群消化膳食纤维,并将它们转化为多种有机化合物,这些化合物对人体健康有益,包括氨基酸、短链脂肪酸等。内源性丁酸主要是肠道内产丁酸细菌利用糖类发酵产生一类短链脂肪酸

丁酸在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量,是肠道上皮细胞的主要供能物质。丁酸与机体健康密切相关,对调节肠道健康、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长,如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。

02
健康益处

1、 为肠道细胞提供燃料

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名,像Roseburia,Faecalibacterium prausnitzii直肠真杆菌 E.rectale 等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料,作为回报,这些细胞有助于提供一个无氧环境有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症,保持肠道细胞健康,并使肠道细菌保持健康。

2、 促进肠道运动

丁酸盐还可以穿过上皮屏障通过连接胃肠道、脾脏和肝脏的肝门静脉进入循环肝脏似乎是内脏产生的SCFA的主要库,它们可能通过β-氧化代谢,用于合成酮体或转化为AcCoA。

最近的研究发现,外周血短链脂肪酸水平与膳食中溴的摄入量相关,这表明丁酸盐是通过循环运输的,其他器官可能会受到丁酸盐浓度变化的影响。

短链脂肪酸转运体的表达受到短链脂肪酸存在的调控,未在结肠中代谢的短链脂肪酸通过门静脉进入肝脏,作为肝细胞的能量底物,因此在体循环中只留下极少的丁酸。

实验室研究表明,丁酸盐通过作为SCFA受体的配体和激活剂,诱导肠道激素肽YY24或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺促进肠道运动

★ 增强电解质吸收

丁酸盐通过上调Na+-H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻

3、 激活AMPK

丁酸盐激活AMPK (AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK的作用是促进细胞内的平衡。它在我们的新陈代谢功能中也扮演着重要的角色。一些科学家把减肥归功于AMPK的激活。

在有和没有NAFLD的小鼠中,当AMPK被激活时,肝脏中的脂肪水平下降,也就是说,新的脂肪产生减慢,现有的脂肪被代谢。此外,在喂食高脂肪食物的小鼠中当AMPK被激活时,小鼠的体重增加和肥胖缓解,肝脏炎症的迹象也更少。

AMPK对食欲调节至关重要。它在减肥方面也有重要作用。

刺激AMPK促进自噬。这个自然过程是细胞破坏和消耗老细胞。最后,肠道内的细胞变得更强壮。由于激活AMPK,丁酸盐帮助结肠细胞维持其4 – 5天的生命周期。有了健康细胞的存在,小肠的紧密连接变得更加强健

反过来,来自器官的颗粒和毒素不会渗透导致肠漏的问题。因此,丁酸盐可以帮助修复肠道内壁。

4、 抗氧化能力

丁酸盐保护细胞免受有害物质的侵害,以维持肠道健康。

说起抗氧化,我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面,抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

丁酸增加谷胱甘肽,可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平,谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂,可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关)。

5、 防止肠漏

肠道内壁需要丁酸盐来保持健康和正常运作。

肠道内壁是肠道屏障。它促进绒毛的生长,微小的手指状挤压物排列在肠道内,并增加粘蛋白的产生,粘蛋白是一种覆盖肠道内部的凝胶状物质。它选择性地让维生素和矿物质等物质离开肠道,进入血液,并到达需要它们的地方。同样,它可以阻止毒素、病原体和食物化合物进入血液。

当屏障健康时,称为紧密连接的小孔会放松,让水和营养物质通过。

一些习惯,比如频繁吃零食,会阻止这些紧密连接在两餐之间的关闭,因此细菌和不需要的物质会进入血液,于是肠漏就发生了。

肠道微生物从膳食纤维中产生的丁酸盐提供了肠道内壁细胞所需的燃料。通过这样做,它可以保持肠道内壁的完整性防止发生肠漏。

6、 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。

肠道内壁会保持低水平的炎症,以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制,但如果它被破坏会导致氧化损伤,并在很长一段时间内导致癌症。

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制转录因子核因子-κB (NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

前面我们知道,丁酸盐通过直接诱导上皮中的紧密连接蛋白来增强肠粘膜屏障。此外,丁酸盐诱导ILC3细胞分泌IL-22进一步增强了这种作用。通过与GPCR 43和41的相互作用,丁酸抑制中性粒细胞的促炎细胞因子分泌。丁酸通过GPCR直接作用于巨噬细胞和树突状细胞,并通过增加Foxp3 T细胞调节T细胞功能,同时抑制产生IFN-ɣ的T细胞。丁酸增加5-羟色胺的产生,也是HDAC的抑制剂。它通过这些途径调节B细胞功能,增加抗炎细胞因子IL-10,同时降低IL-17。丁酸盐通过增加B细胞的IgA和IgG抗体反应,增强特异性免疫和抑制自身免疫。

抗炎 -> 抗癌

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂,它实际上会改变基因表达,抑制细胞增殖,诱导细胞分化或凋亡。因此,它可以阻止癌细胞的发展。

03
参与调控疾病发生发展

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病,有两种主要亚型:克罗恩病溃疡性结肠炎

虽然IBD的确切发病机制尚不完全清楚,但IBD涉及遗传、肠道微生物群和粘膜免疫等多种影响因素之间的复杂相互作用,包括先天性和适应性免疫反应。

据报道,在这两种IBD亚型中,产生丁酸的肠道微生物减少。丁酸对肠道防御机制具有多阶段调节作用,包括通过促进肠上皮中的紧密连接蛋白保护肠粘膜屏障,支持先天性和适应性免疫反应,以及通过降低环氧合酶-2(COX-2)水平抑制氧化应激,并通过诱导过氧化氢酶,改善过氧化氢(H2O2)的解毒作用。

肠粘膜溃疡是IBD的主要表现之一,丁酸对肠上皮细胞生长和细胞死亡过程的影响已被充分证明。

根据整体稳态条件,丁酸酯已被证明对人类结肠上皮细胞具有生长刺激或凋亡特性。此外,在人和大鼠来源的结肠细胞培养物中,丁酸已被证明能减少氧化应激引起的DNA损伤

母乳通过丁酸保护宝宝的抗炎环境

据报道,母乳喂养等早期接触对IBD的发展和发病机制具有保护作用。母乳通过其代谢物丁酸诱导紧密连接蛋白和粘液产生基因的表达,从而诱导新生儿胃肠道的抗炎环境。

前面章节我们了解到,当肠道屏障完整时,炎性体具有保护作用,但一旦屏障被肠道失调破坏,炎性体的激活和免疫细胞的募集与粘膜炎症相关——这是IBD持续炎症的另一个主要病理生理机制。

在肠炎症的体外共培养模型中,丁酸已被证明可调节促炎症信号并抑制几种核苷酸结合寡聚化结构域样受体-3(NLRP3)炎症体标记物。

丁酸盐结合其他疗法

一项研究报告称,当IL-1β被其他IBD疗法(如5-ASA)抑制时,丁酸盐显著降低IL-8分泌,从而降低IL-8介导的趋化性,突出了单独丁酸盐不一致临床反应背后的机制,以及丁酸盐与IBD其他治疗方式相结合的可能性。

通过添加产丁酸菌改善屏障完整性

通过添加产丁酸菌(prausnitzii杆菌、白痢丁酸球菌和六种丁酸产生菌的混合物)来增加克罗恩病患者的微生物群中的产丁酸菌,从而改善体外上皮屏障完整性

丁酸治疗潜力

由于丁酸治疗的反应不一致,可能在某种程度上由于剂量、持续时间和配方标准化的变化,目前丁酸在IBD中的适用性最多被视为补充治疗。

丁酸盐显示出更一致有效性的一个领域是转移性结肠炎,这是一种术后表现,当结肠的一部分失去连续性时,丁酸盐消耗被认为是导致炎症的主要因素。虽然手术治疗或结肠再连接或切除转移是一种更确切的治疗方法,但在考虑医疗管理时,丁酸灌肠已被证明具有治疗价值。

癌症

丁酸盐使肠道环境保持稳定,并且是膳食纤维对某些癌症的保护作用的一部分。

肠癌,是西方世界的主要健康负担,主要归咎于饮食。膳食纤维含量低的饮食会影响肠道中的细菌。结肠细胞需要丁酸盐作为能量,如果它们没有能量,就无法工作。

低膳食纤维 -> 丁酸盐↓ -> 肠癌

丁酸盐是由肠道细菌从植物性食物中的益生元纤维中产生的。如果肠道内的细胞无法工作,与肿瘤进展相关的细胞就会茁壮成长,接着会发出炎症信号并导致肿瘤发展。因此,低膳食纤维会使丁酸盐的产生减少,是肠癌的危险因素。

结直肠癌

据报道,结直肠癌患者包括丁酸盐在内的短链脂肪酸水平较

丁酸盐对肠上皮细胞的增殖具有双面作用,一方面支持健康细胞处于稳态,但另一方面抑制癌症诱导的过度增殖。丁酸钠已被证明以p-53非依赖性途径诱导人结肠癌细胞系凋亡。丁酸盐还可以防止氧化应激和DNA损伤。

据报道,丁酸盐还通过多种途径具有癌症保护作用,包括抑制神经纤毛蛋白-1(NRP-1)、抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、差异调节Wnt-β-连环蛋白信号通路、上调microRNA miR-203和促进细胞凋亡,和促增殖miR-92a的抑制

由于饮食模式在结直肠癌发病中的作用已得到充分证实,大多数人体试验研究了通过改变膳食纤维摄入量进行干预的方法,并报告了结直肠癌复发风险的降低

代谢相关疾病

越来越多的证据表明饮食、肠道微生物群和代谢紊乱之间存在复杂的相互作用。

★ 肥胖

对人类的研究表明,肥胖人群的肠道细菌存在差异,微生物多样性的减少胰岛素抵抗血脂异常有关。

包括丁酸盐在内的SCFA可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)的释放,前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,后者降低食欲减缓胃排空

SCFA还能减少所谓的“饥饿激素”——ghrelin的分泌;FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上,包括乙酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统,交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加

然而,关于丁酸盐对食物摄入的影响,有相互矛盾的结果报道。

食物摄入量减少 -> 抗肥胖

有研究发现,丁酸盐在9天内使喂食HFD的小鼠的食物摄入量减少了22%。这与直接服用丁酸后GLP-1和PYY分泌增加有关。FFAR3基因敲除小鼠减少了丁酸刺激的GLP-1分泌,尽管丁酸减少了体重增加和食物摄入的程度与野生型小鼠相似,这表明FFAR3和GLP-1对于丁酸的抗肥胖作用不是必需的。

另一研究发现类似的结果,在HFD喂养的小鼠中,急性口服(而非静脉注射)丁酸盐在24小时内减少了21%的食物摄入量,而丁酸盐的慢性补充在9周内减少了相似量的摄入量。

在迷走神经切断术后,丁酸盐并没有改变小鼠的食物摄入量,因此作者认为丁酸盐通过肠-脑神经回路诱导饱腹感。这可能与GLP-1有关,因为GLP-1作用于迷走神经。

食物摄入量增加,体重不变 -> 抗肥胖

相反,有研究表明,在1-10周的四个测量时间点,补充丁酸盐可增加HFD喂养小鼠的食物摄入量。尽管增加了食物摄入量,但补充丁酸盐的小鼠体重并未显著增加,而对照组小鼠的平均体重增加了17克。相反,补充丁酸盐的小鼠在暴露于低温时,其能量消耗增加,产热增加,这一点可以从较高的体温中看出。

在小鼠中,丁酸增加棕色脂肪组织(UCP1)和骨骼肌(UCP2和UCP3)中解偶联蛋白、促进热量生成的线粒体蛋白的表达。在丁酸盐处理的小鼠骨骼肌中Ucp2和Ucp3基因的启动子处发现组蛋白乙酰化增加,这表明丁酸盐可能通过HDAC抑制增加解偶联蛋白表达来增加产热,从而增加能量消耗

★ 糖尿病

研究发现,糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

Arora T,et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

膳食纤维经肠道菌群发酵产生短链脂肪酸,包括丁酸盐。丁酸盐介导的PPAR-γ的激活,诱导β-氧化和氧的消耗,从而促进厌氧条件的建立,这是几种厌氧肠道共生体生长和功能所需的条件。

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中游离脂肪酸受体(FFAR) FFAR2和FFAR3结合调节肠道激素释放,如胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和肽 YY (PYY)。

S.C. Bridgeman et al. Pharmacological Research,2020

GLP-1 增加胰岛素的产生并减少胰腺中胰高血糖素的产生。

PYY 会增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收。

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时,胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖,所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放,表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。

丁酸还可作为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂,调节EEC和肠上皮细胞的基因表达。残余丁酸被结肠细胞吸收利用后,排入门静脉循环,排入外周体循环。在体循环中,丁酸可能调节棕色脂肪组织的产热和胰腺β细胞的功能

增加丁酸水平的临床研究

一项随机临床研究中,对T2D患者补充混合膳食纤维可改善血糖参数,同时增加产生乙酸和丁酸细菌丰度,并增加粪便中乙酸和丁酸水平

在另一项研究中,将产丁酸菌E.hallii,Clostridium beijerinckii,C.butyricum)与其他肠道细菌A.muciniphila,婴儿双歧杆菌)和菊粉作为可发酵纤维混合,适度增加了T2D患者的丁酸水平,改善了口服葡萄糖耐量和糖化血红蛋白水平。

最后,添加菊粉丁酸钠胶囊45天可改善T2D个体的空腹血糖和腰臀比。

这些研究清楚地表明,膳食纤维本身或与ngp或丁酸盐联合可以改善T2D的葡萄糖控制

然而,维持患者依从性的策略和对这些补充剂的长期影响的调查仍然是值得的。此外,显然基线肠道菌群是饮食干预、益生菌注射和微生物移植成功的一个强有力的预测因素基于微生物群对个体进行T2D分层可能有助于实现更好的代谢结果。

神经系统疾病

除了在肠道中的作用外,丁酸盐还具有支持大脑健康的巨大潜力。

由结肠中的细菌产生的丁酸盐具有一系列生物学功能。这些功能还与神经保护作用有关(有益于大脑和中枢神经系统)。

丁酸盐也是一种大脑助推器,因为它对大脑和中枢神经系统有保护作用。例如,它与许多与帕金森氏症、阿尔茨海默氏症甚至中风等疾病相关的通路有关。

丁酸盐对宿主生理和脑功能影响的示意图

R.M. Stilling et al. / Neurochemistry International, 2016

由于抑郁症和其他神经精神疾病具有促炎症表型,反之亦然,丁酸盐在这些情况下也可能活跃。重要的是,丁酸盐的抗炎特性也对宿主(大脑)衰老具有根本意义,特别是考虑到许多组织(包括大脑)都会发生炎症衰老的慢性炎症状态。具体而言,丁酸盐通过减少NF-kB信号传导诱导凋亡,从而促进神经保护,在脑内巨噬细胞(小胶质细胞)中显示出抗炎作用。

因此,丁酸盐会影响大脑健康,而饮食可能是改善疾病结果的一种简单方法。

压力、焦虑、抑郁等情绪都涉及肠道微生物群。

通过饮食提高丁酸盐的产量既简单又风险低。研究发现在加速老化的SAMP8小鼠模型中,长期喂养益生元纤维可改善认知能力下降,并具有抗炎、延缓衰老的作用。

未来有一天,它甚至可能成为脑部疾病潜在治疗选择

睡眠

新证据表明,肠道微生物群是促进睡眠信号的来源。细菌代谢产物和细菌细胞壁的成分可能在肠道共生菌群和大脑中的睡眠生成机制之间提供重要联系。

丁酸是一种短链脂肪酸,由肠道细菌通过不易消化的多糖发酵产生。研究人员验证了丁酸可能作为细菌源性促睡眠信号的假设。经口灌胃给予丁酸酯前药三丁酸甘油酯,在治疗后4小时内使小鼠非快速眼动睡眠(NREMS)增加近50%

类似地,门脉内注射丁酸盐导致大鼠NREMS迅速而强劲地增加。在丁酸盐注射后6小时内,NREMS增加了70%。口服和门静脉注射丁酸盐都会导致体温显著下降。全身皮下或腹腔注射丁酸对睡眠或体温没有任何显著影响。

结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由位于肝脏和/或门静脉壁的感觉机制介导的。肝门丁酸盐敏感机制可能在肠道微生物群的睡眠调节中发挥作用。

扩展阅读:睡眠与肠道菌群

社交行为

微生物群可能会影响你的社交行为,虽然听起来可能有点夸张。

简而言之,丁酸盐很臭。

“butyrate”这个词实际上源自拉丁语butyrum,意思是黄油。你可能熟悉牛奶变质或变质黄油的气味,丁酸盐就是那个味儿。丁酸是哺乳动物最强烈的气味之一,人类可以通过嗅觉受体OR51E1检测到它的浓度约为亿分之240。

哺乳动物鼻子对丁酸酯气味敏感的一个合理原因是,丁酸酯是一种仅在厌氧条件下发生的细菌产物,如生物分解、腐败或发酵,也可能产生有害毒素。对丁酸盐高度敏感的另一种非互斥解释可能是其存在于体味中。

因此,它可以作为一种社会线索携带有关微生物群组成和活动的信息,从而间接承载宿主免疫系统特征,类似于主要组织相容性复合体(MHC)中遗传变异性的公认社会信号功能。

存在于尿液和汗液中的MHC分子的肽配体被认为是携带遗传相关性和个体性信息的社会识别信号,并且可以被嗅觉上皮或犁鼻器官中的专门嗅觉受体神经元感知

“气味相投”——可能是ta的气味在“撩”你

对包括人类在内的许多脊椎动物的研究表明,MHC基因座的变异影响社会行为,最显著的是配偶选择,但也影响社会群体的合作行为。也有人认为MHC依赖的嗅觉信号并不是携带个体和遗传变异信息的唯一线索,“嗅觉指纹”更为复杂。

化学通讯的发酵假说

一些科学家认为,它也是体味的一个组成部分。我们会使用丁酸盐等有气味的短链脂肪酸来(无意识地)相互交流。

事实上,这些微生物群是由产生挥发性脂肪酸、酯类、醇类和醛类的发酵厚壁菌门细菌主导的,这一事实促使作者提出了“化学通讯的发酵假说”,即共生细菌的变异驱动了物种、性别和个体特定气味的变化,从而促进了社会交流。

在雄性叉角羚(Antilocapra americana)的耳下气味中也发现了异戊酸和丁酸酯,用于标记其领地。此外,戊酸的潜意识气味已被证明能够引导社会偏好,例如降低人类受试者的面部受欢迎程度。

因此,丁酸盐和其他微生物发酵挥发性产物等短链脂肪酸似乎有可能不仅存在于专门的气味腺中,而且也存在于其他栖息地,如人类的腋窝,可能有助于化学交流,并传递有关微生物群组成的信息,从而也将遗传信息传递给感兴趣的接受者。

04
产丁酸的肠道菌

除食源性丁酸,动物体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生,而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族,以及真杆菌属和梭杆菌属。盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。

其中厚壁菌门的成员以其产生丁酸盐的能力而闻名。

在结肠中特别流行的产丁酸的细菌包括:

粪杆菌直肠真杆菌E.rectaleRoseburia

双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。

在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中,大多数似乎属于毛螺菌科瘤胃球菌科

Faecalibacterium prausnitzii (FP) 是瘤胃球菌科的一部分,值得特别一提,因为它是消化道中最丰富的微生物之一,也是主要的丁酸盐生产者之一。FP 的特征包括通过丁酸盐产生和其他复杂途径的抗微生物活性和抗炎/免疫调节活性。

关于FP菌,详见:肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

Anerostipes、Roseburia Coprococcus都是属于毛螺菌科,它们也是人类肠道中的主要丁酸盐生产者。

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主,并且在成年时占总细菌群落的 20% 以上。

然而各种疾病状态都表明产生丁酸盐的肠道细菌相对缺乏。

有趣的是,现如今益生菌补充剂中常用的细菌菌株很多都不是丁酸盐生产者,因为丁酸盐生产者很多是高度厌氧的,这意味着它们在氧气存在的情况下会很快死亡,所以要补充产丁酸菌就比较具有挑战性

或许我们可以转换个思路来考虑,既然不能直接补充菌,那是不是可以补充产菌的食物呢?

所以哪些食物可以喂养产丁酸菌?

05
增加丁酸产量的食物

饮食对人体微生物组有显著影响,通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。

富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益,因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

网上还有很多关于如何增加肠道丁酸盐的建议,比如多吃黄油或服用丁酸盐补充剂。然而,补充丁酸盐不一定对肠道有益,因为如果摄入丁酸盐,它会被胃吸收,也就是说它不会到达肠道为其细胞提供燃料。

记住,丁酸盐是微生物群产生的代谢物。

益生元是直接滋养微生物群的食物,包括蔬菜、水果、豆类和全谷物。它们含有膳食纤维,可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法

肠道细菌以膳食纤维为食,而不是动物蛋白。因此,优化丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。

蛋白、脂肪、碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中,研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组,从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。

在低碳水化合物饮食(每天 24 克)和中等碳水化合物饮食(每天 164 克)4 周后,短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天 399 克)。具体来说,当碳水化合物摄入量减少时,丁酸盐浓度会降低。同一项研究还发现,厚壁菌门细菌种类 Roseburia 和 E. Rectale 的密度与丁酸盐浓度之间存在联系,两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低

然而,以上所谓的“膳食纤维”并不能完全解决这个问题,为什么呢?

理解以下几点很重要:

1、即使是来自同一物种的细菌菌株,对不同底物的反应也非常不同,甚至是属于同一类碳水化合物的底物。

2、某些细菌能够消化果聚糖,有些则不能。而那些可以消化的里面又有不一样的情况,其中一些能够消化短链的果聚糖,但不能消化更长链菊糖的果聚糖。

3、以上只是细菌消化不同底物能力的一个例子。由于这种变化的存在,不能一概而论

而我们最需要的,更应该是寻找特定类型的纤维。

一项研究表明,不同类型碳水化合物的SCFA产量(单位:kJ)如下所示:

Bourassa MW, et al., Neurosci Lett. 2016

在该研究中,低聚果糖(FOS)的类型是洋葱、芦笋和香蕉等食物,而抗性淀粉(RS)则是全谷物和豆类

另一项研究表明,补充特定猕猴桃中发现的低聚果糖可在4周内使F.prausnitzii菌增加100%。这是一项重大发现,因为目前有大量研究报告,F.prausnitzii 的相对缺乏与几种主要肠道疾病有关——最显著的是炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

抗性淀粉2型和3型,哪种更好?

这项研究表明,从生马铃薯和高直链淀粉玉米淀粉以及全谷物中发现的阿拉伯木聚糖中提取的2型抗性淀粉含量高的日粮中丁酸产量显著增加

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试,但只有当食用土豆中的抗性淀粉时,粪便中的丁酸总量才会显著增加

在该研究中,使用的是Bob’s Red Mill(品牌)未改性马铃薯淀粉。对于这种类型的抗性淀粉(RS2)是否对人类“有益”存在不同的观点,有多个来源表明RS3是一种更好的来源,因为RS2似乎可以喂养有害细菌,而RS3可以喂养有益细菌。

此外,鳄梨增加了能够产生短链脂肪酸的微生物数量,以及产生的总短链脂肪酸

果聚糖(菊粉)

许多研究表明,菊粉可以增加短链脂肪酸的产量,包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而,链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖(如菊粉)更容易喂养产丁酸菌

补充菊粉虽然能够改变宿主的微生物群,但不会增加粪便丁酸水平。尽管这一结果似乎与谷物相反,但许多研究证明了补充菊粉在增加肠道短链脂肪酸生成方面的功效。

也就说,抗性淀粉和果聚糖(短链低聚果糖 和长链菊粉在肠道中发酵时会产生丁酸盐

对于抗性淀粉,似乎大多数研究都集中在 RS2 上。然而,在许多情况下,据报道 RS3 会产生更水平的丁酸盐,对人类更健康。

抗性淀粉

煮熟后冷却:土豆、红薯、米饭、意大利面、燕麦、豆类、豆类、全谷物。

原料:青香蕉、马铃薯、马铃薯淀粉、青香蕉粉。

果聚糖

洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果和各种提取物。

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异,并且它们消化某些底物的能力不同,因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充,增加丁酸盐水平。

丁酸是不是越多越好?

丁酸并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长,增加肠道的通透性

胃肠道不同部位对丁酸的耐受阈值也存在一定差异,胃和小肠对丁酸的耐受阈值低,结肠和盲肠耐受阈值高。

添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用),反而造成肠道炎症菌群失调

更有意思的是,轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,在严重溃疡肠道部位添加,不利于溃疡的恢复,甚至加剧整个溃疡。

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低,甚至只有正常粘膜组织的一半,主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低

p.s. 进行干预之前需要了解现有肠道丁酸盐的水平状况,可以更好地进行干预治疗前后对比

Tips

如果你正在被一些肠道疾病困扰,需要注意其中几种食物的凝集素含量:土豆、燕麦、豆类、豆类和全谷物。如果你打算吃这些食物,建议先浸泡和加压烹饪,然后从很少量开始。也可以排除生食。

如果你患有自身免疫性疾病,不推荐豆类和大多数全谷物。

此外,许多患有肠道疾病和/或自身免疫性疾病的人难以食用果糖,这可能是果糖不耐受的迹象。症状包括胀气、腹胀等。

相关阅读:

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

主要参考文献:

Arora T, Tremaroli V. Therapeutic Potential of Butyrate for Treatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:761834. Published 2021 Oct 19. doi:10.3389/fendo.2021.761834

Siddiqui MT, Cresci GAM. The Immunomodulatory Functions of Butyrate. J Inflamm Res. 2021 Nov 18;14:6025-6041. doi: 10.2147/JIR.S300989. PMID: 34819742; PMCID: PMC8608412.

Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR. Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome: Can a high fiber diet improve brain health?. Neurosci Lett. 2016;625:56-63. doi:10.1016/j.neulet.2016.02.009

Hu Liu, Ji Wang, Ting He, Sage Becker, Guolong Zhang, Defa Li, Xi Ma, Butyrate: A Double-Edged Sword for Health?, Advances in Nutrition, Volume 9, Issue 1, January 2018

Bridgeman SC, Northrop W, Melton PE, Ellison GC, Newsholme P, Mamotte CDS. Butyrate generated by gut microbiota and its therapeutic role in metabolic syndrome. Pharmacol Res. 2020 Oct;160:105174. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105174. Epub 2020 Aug 27. PMID: 32860943.

Rivière, A., Selak, M., Lantin, D., Leroy, F., & De Vuyst, L. (2016). Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Frontiers in microbiology, 7, 979.

LeBlanc JG, Chain F, Martín R, Bermúdez-Humarán LG, Courau S, Langella P. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. Microb Cell Fact. 2017 May 8;16(1):79. doi: 10.1186/s12934-017-0691-z. PMID: 28482838; PMCID: PMC5423028.

Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? Neurochem Int. 2016 Oct;99:110-132. doi: 10.1016/j.neuint.2016.06.011. Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346602.

Szentirmai É, Millican NS, Massie AR, Kapás L. Butyrate, a metabolite of intestinal bacteria, enhances sleep. Sci Rep. 2019 May 7;9(1):7035. doi: 10.1038/s41598-019-43502-1. PMID: 31065013; PMCID: PMC6504874.

膳食多酚与肠道微生物群的互作对人体健康的影响

谷禾健康

在过去的 20 年中,膳食(多)酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱,主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低(5%–10% 被小肠吸收)。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制

最近,鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素(例如饮食、药物和体育锻炼)、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度,包括其代谢活性介质。

特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态,并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。

基于最近的研究成果,本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响,为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。

01 膳食多酚及其有益作用

膳食多酚是一组生物活性植物化学物质,主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料(啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力)中,少量存在于干豆类和谷物中。食物中,这些化合物具有多种生态作用,从抵御生物和非生物压力因素到界内交流

基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类

类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸,可细分为苯甲酸衍生物,例如没食子酸和原儿茶酸,肉桂酸衍生物,包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸

第二个主要组主要由芪类组成,白藜芦醇是主要代表,以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素

黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式,其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果

黄烷酮丰富的食物包括橘类水果,如柠檬、葡萄柚和橙子

花青素是存在于红色水果和蔬菜(例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱)中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果

异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物,少量(浓度低于 0.1 毫克/千克)存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻,而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。

红色、深色水果和蔬菜,如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶,是也是酚酸的重要来源。

红葡萄酒中常含有芪,豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素; 其他,如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。

Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021

2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

谷禾健康

2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病,主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。

截止到2020年,根据美国糖尿病学会评估标准,糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中,已经有将近一半的人存在血糖异常,未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗,会引发许多不良后果。

很多研究表明,肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病,其病因复杂,包括肥胖、慢性低度炎症,受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系;肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响;
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施,包括药物,饮食,益生菌/益生元,粪菌移植,间接性禁食等方式。

01 2型糖尿病

葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素,以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏,用作能量。

  • 胰岛素如何将血液中糖分控制在正常水平?

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构,叫胰岛素受体。当胰岛素流过时,会附着在胰岛素受体上,就像钥匙打开锁一样,糖可以进入细胞内,细胞获得能量维持正常运作,血液中糖分就会回落到正常水平。

  • 2型糖尿病如何形成?

2型糖尿病患者身上,细胞对胰岛素没有反应,这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用,不能有效开启细胞上的“锁”,或者“锁”的数量也减少了,由此,糖分就不能进入细胞有效利用,被挡在了细胞外面,只好在血液中积累,血糖就升高了。

刚开始的时候,胰腺会觉得自己使不上力,于是不甘心开始拼命工作,产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。

随着时间的推移,胰腺开始累了,力不从心,不能产生更多的胰岛素,这时候就是2型糖尿病开始了。

02 2型糖尿病患者的微生物群

肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康,肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率,如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

2型糖尿病患者中,其他明显较少的菌属有:

拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属

  • 双歧杆菌减少

肠道基石菌——拟杆菌属

谷禾健康

拟杆菌(bacteroides)——重要的基石菌属,存在于人类肠道中,它们与人类具有共生关系。它们有助于分解食物并产生身体所需的营养和能量。然而,当拟杆菌进入到除胃肠区域以外的身体部位,可引起或加剧脓肿等感染

初识拟杆菌

拟杆菌是革兰氏阴性、不形成孢子、厌氧和杆状细菌,是人类常驻菌群。它们具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。

结构——外膜囊泡OMV

拟杆菌的外膜囊泡 OMV可能对人类宿主的健康和疾病都有贡献。OMV 的水解酶在肠道微生物生态系统中发挥着关键作用。

拟杆菌外膜囊泡 (OMV) 的结构

Hassan Zafar et al., Gut Microbes,2021


OMVs的成分有助于分解复杂的多糖、蛋白质和脂质,从而支持其他细菌的生长和维持肠道内稳态

这些囊泡可以成为致病性载体,长距离储存和运输毒力因子。

代谢特性

拟杆菌参与人体结肠中许多重要的代谢活动,包括碳水化合物的发酵含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的,也就是说它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。此外,拟杆菌可以提供一定程度的保护,以免受侵入性病原体的侵害。

拟杆菌在不同人群中的分布

儿童肠道

在新生婴儿中,拟杆菌的流行程度取决于出生方式和前五个月饮食类型。在6-12个月间,拟杆菌是最普遍的菌群;其他菌群数量可能在幼年时期增加。

出生方式:拟杆菌在阴道分娩的婴儿的肠道中普遍存在。

饮食:与母乳喂养相比,用配方奶喂养的婴儿中拟杆菌属的百分比较

通过 16S rRNA 测序分析了美国德克萨斯州 7-12 岁儿童的肠道微生物组,健康儿童中,拟杆菌属平均占近 40%.

而在成年人肠道中,普通拟杆菌Bacteroides vulgatus溶木聚糖拟杆菌Bacteroides xylanisolvens 比在儿童中更多。

下面我们来看成年人肠道中拟杆菌会怎样变化?受哪些因素影响?

成年人肠道

多种因素会影响成年人肠道中拟杆菌丰度,例如饮食、环境、抗生素的使用等。

饮食模式:

纯素、素食和杂食饮食模式下,拟杆菌丰度不同。

认识肠道微生物及其与高血压的关系

谷禾健康

肠道的内部环境作为外部环境和宿主之间的接口,不断受到宿主的消费习惯的挑战。在管腔一侧,微生物能够附着并定植于该空间,而在宿主一侧,胃肠道充当体内免疫细胞的最大隔室。

从解剖学上讲,肠道由不同的部分组成。十二指肠,空肠和回肠代表小肠(SI),它比由结肠和直肠组成的大肠(LI)占据更多的物理空间。与人类相比,啮齿动物的盲肠增大,盲肠囊是连接小肠和大肠的盲端囊。在小鼠中,盲肠充当了共生微生物的大贮藏库,这些微生物参与了无法通过其他方式裂解的纤维的发酵。  盲肠在小鼠中的作用很重要,因为它是短链脂肪酸(SCFA)产生的主要途径,去除盲肠会导致胃肠道远端部位炎症的增加 在人类中,该部位微生物的体积远小于小鼠,但该隔室在兼性厌氧发酵中仍起着重要作用。

值得注意的是,共生微生物的组成和丰度在不同的胃肠道区域是不同的,例如,成年小肠中的微生物丰度低(<105个微生物/ mL),在结肠中则增加到1012。小肠和大肠具有独特的生理功能。 虽然十二指肠和空肠参与消化,营养吸收和运动过程,但大肠具有三个主要功能:吸收水和电解质,产生和吸收维生素以及形成和运输排泄的粪便。肠道不断暴露在食物颗粒和食物抗原,生理或机会性微生物群衍生的代谢产物以及其他免疫调节刺激。 胃肠道内的免疫细胞不仅对肠道内的抗原刺激作出反应,而且还显示出扩散到全身的远端器官,表明它们在全系统炎症稳态中的重要性。

微生物无处不在。 他们自我组织,在原本无法居住的生态环境中创建了复杂的生态系统,迅速适应了他们的环境。宿主依赖微生物组实现几种基本的共生功能,例如启动免疫系统和生产必需的维生素,以及从食物中获取能量。 肠道微生物群(定义为人类体内的微生物分类群)现在被认为是内分泌器官,可产生可在宿主中充当效应子的代谢产物,从而触发局部微环境或远端的靶器官系统(如心脏,肾脏,脉管系统)的反应和大脑。

肠腔内壁衬里是抵抗细菌感染的生理屏障,可以与毒素结合。此外,粘液是细菌的营养来源,因此会影响具有在粘液层中生存和扩展能力的微生物的定殖。Akkermansia muciniphila(AKK菌) Citrobacter rodentium (柠檬酸杆菌)能够降解粘蛋白,而后者在纤维缺乏期间会增殖。结肠粘液层完整性的丧失会增加宿主对病原体的敏感性。 在健康条件下,紧密的上皮层可防止病原微生物的入侵,而某些刺激物(如炎症性疾病或西餐)可导致肠道通透性和所谓的肠道渗漏综合征的发展。

随着高通量测序技术和代谢组学的建立以及高性能计算和人工智能的发展,人们逐渐破译生活方式饮食,药物治疗和肠道微生物组之间的相互关系。每个人肠道微生物组随时间推移相对稳定,并与周围环境平衡共存。但是诸如抗生素,肠道感染以及饮食或生活方式变化等扰动都会引起短暂或持续的变化

01 肠道免疫与高血压

在过去的几十年中,实验和临床研究表明,先天性和适应性免疫系统的细胞在高血压,靶器官损害和心血管疾病(CVD)的发病机理中起着关键作用。促炎性效应记忆T细胞和 T辅助细胞亚型T辅助细胞17(Th17;产生IL-17)和1型辅助细胞(产生IFN-γ)促进高血压和心血管靶器官损伤,而调节性T细胞(Tregs)通常产生大量的抗炎性IL-10可以减轻血管,心脏和肾脏的损害

此外,γδT细胞和髓样来源的抑制细胞在高血压的发病机理中也起着重要作用。 已经证明可以改变几种T细胞亚型激活状态的树突状细胞会增加盐反应性高血压,并提示其在菌群失调与血压(BP)之间的相互作用中发挥作用。

细菌可以直接或通过其产生的代谢产物与参与心血管的不同免疫细胞发生反应。例如,分段丝状细菌或Bifidobacterium adolescentis(青春双歧杆菌)可诱导Th17细胞,而Lactobacillus murinus(鼠乳杆菌)及其色氨酸代谢产物吲哚3乳酸则可抑制Th17细胞。 和SCFA丁酸盐是结肠中Treg的杰出诱导剂。

图  肠道微生物与宿主免疫相互作用

在宿主和微生物组方面均可发现肠道空间变异性。内腔和组织相关内容的相对水平在此处进行了说明,表明这两种功能的区域专业化。 已知肠道中的内腔含量在微生物负荷,微生物种群以及所产生的微生物产生的代谢产物方面有显着差异。尽管在整个胃肠道中的种群和区域规格都受到微生物的影响, 根据管腔内物质含量的变化,宿主免疫系统同样具有区域特异性。

这里显示的是免疫细胞,这些细胞在免疫稳态过程中表现出空间动态。  

02 肠道菌群与高血压

高血压的发病机制涉及多种因素,包括遗传、环境、激素、血液动力学和炎症等。越来越多的证据表明,肠道微生物群在高血压的发生和发病机制中起着重要作用。胃肠道是人体内最大的免疫细胞库,代表着环境和宿主的交汇点。因此,生活方式因素的形成和调节的微生物组,影响着高血压疾病形成和发生的风险。一个被广泛研究的例子是膳食纤维的消耗,能导致短链脂肪酸的产生,并有助于抗炎免疫细胞的扩张,从而防止高血压的进展。饮食干预如禁食也被证明通过微生物群影响高血压

图 血压与肠道菌群的关系

摄入的食物被肠道微生物群转化为小的代谢物。食物抗原、微生物产生的代谢物以及微生物本身都有助于免疫稳态。干扰宿主和微生物群之间的共生关系可通过免疫系统直接或间接导致血压变化和相关的心脏、血管或肾脏损害。

在过去的十年中,许多关于肠道微生物组和高血压的作用的证据已积累起来。多项针对人体的横断面研究表明,肠道微生物组与血压或高血压之间存在关联。高血压患者或血压较高的患者,α多样性降低,肥胖,高胰岛素血症和血脂异常也已观察到。 许多人类肠道微生物组研究报告了革兰氏阴性菌群较高的菌群之间的相关性,包括克雷伯菌,副细菌,脱硫弧菌和普氏菌,尽管并非所有研究都能确定这种模式。

来自HELIUS队列研究(城市环境中的健康生活)的研究表明,克雷伯菌属和链球菌属与血压呈正相关。此外,与高血压小鼠相比,从高血压人类供体接受粪菌移植的GF小鼠出现了与其供体相似的肠道菌群,以及8周后收缩压和舒张压升高。它从2个血压正常的供体那里接受了粪菌移植。

此外,还有几种有价值的啮齿动物高血压模型分析了肠道微生物组和血压的作用。自发性高血压大鼠存在失调,与正常血压WKY(Wistar-Kyoto)对照大鼠的微生物群存在显著差异。自发性高血压大鼠的肠道通透性和菌群失调也可能可通过使用降压药治疗大鼠来补救。

肠道微生物组与高血压之间的联系不是物种特异性的。 例如,在小鼠和人类中高盐处理都会减少乳酸杆菌属。  值得注意的是,未治疗的高血压患者中盐的适度降低能够降低血压并改善动脉顺应性。改善的临床结果伴随着8种循环SCFA的增加(包括2-甲基丁酸、丁酸、己酸、异戊酸和戊酸 )。此外,已证明益生菌乳酸菌处理可通过恢复吲哚3乳酸水平(抑制微生物色氨酸代谢)抑制Th17细胞并减轻盐敏感性高血压

已显示,Lactobacillus coryniformis可以改善血管功能和胰岛素敏感性。Lactobacillus(乳杆菌)治疗不仅可以改善心血管疾病,还可以改善实验性自身免疫性疾病的结局。 对益生菌对高血压的作用进行调查的随机对照试验的系统评价表明,如果以足够高的剂量使用至少8周,含乳酸杆菌的益生菌是有效的。

03 饮食方式影响肠道菌群

在人类中,肠道中的核心微生物群落是稳定的,并且仅在响应诸如肠道感染,整体旅行或药物治疗等主要扰动时才发生变化,从而导致肠道微生物组发生短暂或持续的变化。 肠道菌群不仅对某些饮食刺激的比例具有反应性,而且还可能在时空环境中做出反应。

目前,我们对特定饮食变化影响炎症,自身免疫和心血管疾病易感性的确切机制的理解还很模糊。 使用经过微生物组组成和功能训练的机器学习算法可提供令人兴奋的机会,以促进更好地预测对营养刺激的反应。

新兴的研究表明,饮食因素(高盐或高纤维)和生活方式干预盐分限制或热量限制)会影响微生物群落的结构和功能,这对免疫细胞活化和血压具有重要意义。西方人的生活方式通常涉及每天进食几顿主餐,并导致细菌多样性下降,某些食物喂养细菌的过度生长,以及随之而来的其他食物为底物的细菌的抑制。因此,菌群产生的代谢产物发生了转移,从而促进了炎症,最终可能导致肥胖症和动脉粥样硬化等疾病的发展。

从历史上看,餐食通常是新鲜烹制的,但如今,人们更经常食用通常含盐量更高加工食品。这种生活方式通常会导致较高的盐摄入量 而不是医学指南或专家的建议。为减少心脏代谢疾病的风险,通常应节食健康的饮食和运动。 大多数建议的重点是将富含饱和脂肪,糖,盐和卡路里但纤维含量低的西方饮食改变为更健康的地中海式阻止高血压饮食方法,以实现最佳营养,平衡和降低盐摄入量,尽管合规性是一个重大挑战。

04 微生物群衍生短链脂肪酸

SCFA是最典型的微生物群代谢产物之一,它是在不易消化的纤维发酵过程中产生的。 乙酸,丙酸和丁酸是3种高丰度的SCFA。 膳食纤维是由≥3种单体组成的膳食碳水化合物的统称,如非淀粉多糖,抗性淀粉,菊粉,果胶,β-葡聚糖和低聚糖。 这些纤维状化合物中的大多数都被拟杆菌、厚壁菌和放线菌门微生物消化。Bifidobacterium adolescentis, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii ,Ruminococcus bromii 通常在大肠中定居,并具有消化纤维以生产SCFA的

大肠的丙酸和丁酸水平比小肠高约4倍。SCFA在结肠中迅速吸收,而丁酸在很大程度上被用作向结肠上皮细胞提供能量的燃料。肠道SCFAs与门静脉血相比要高得多,而门静脉SCFAs较高,其次是肝脏血液,外周血最少,这表明SCFAs基本上被肝脏吸收。肝中丙酸的摄取是糖异生,脂肪生成的前体,以及蛋白质合成,而乙酸盐进入循环系统并被多个组织代谢,并且是胆固醇合成的底物。

SCFA可以与G蛋白偶联受体Gpr41(G蛋白偶联受体41),Gpr43( 小鼠中的G蛋白偶联受体43),Gpr109a(G蛋白偶联受体109 A),Olfr558(嗅觉受体558)和Olfr78(嗅觉受体78),也称为FFARs(游离脂肪酸受体)。FFARs存在于各种组织中,包括血管和肾脏,并参与调节丙酸、乙酸和丁酸的血管反应性。

Gpr41和Olfr78似乎都参与了血压的调节,尽管它们似乎促进了相反的作用。Olfr78激活后会诱导肾素分泌。与此相符的是,Gpr41敲除小鼠为高血压,有趣的是,醋酸盐以前曾用于血液透析缓冲液,但由于其降压作用而被大量废弃,这与SCFA在大多数情况下降低血压的观点一致。

纤维本身已被建议在一定程度上塑造微生物组成

关于血压,纤维的刺激作用增加了SCFA生产者Faecalibacterium prausnitziiEubacterium rectale以及乳杆菌属的丰度。一项具有里程碑意义的研究表明,与传统上纤维含量高的未加工饮食的非洲儿童相比,食用西方饮食的欧洲儿童SCFA水平显着降低FirmicutesBacteroidetes(F/B)比率高。自该研究以来,高F/B比率通常被用作肠道生态失调的替代指标,虽然也已知一些Firmicutes细菌产生有助于健康微生物组的微生物代谢物。

同样,实验工作通常依赖于F/B比作为疾病标志物。自发性高血压大鼠和易中风的自发性高血压大鼠显示F/B比率增加,这支持了这可以作为肠道生态失调的标志物的概念。

05 血压和短链脂肪酸

各种实验或临床研究已证明益生元高级纤维或后生SCFA治疗对血压的影响。研究报道丙酸在麻醉小鼠中诱导了急性的剂量依赖性降血压反应,这是由Gpr41介导的。益生元纤维不仅可以预防心血管疾病,而且这些营养素的缺乏可能是导致高血压和心血管疾病的危险因素。 还发现在低纤维饮食中添加益生元乙酸盐,丙酸盐或丁酸盐可改善血压并减少靶器官损害

此外,GF小鼠的粪菌移植表明,与抗性淀粉相比,饮食中的肠道微生物组缺乏抗性淀粉。高纤维情况不仅在血管紧张素II攻击后导致较高的血压,而且还导致了心脏和肾脏损害的发病机制。

德国一项研究测试了在有和没有动脉粥样硬化的高血压小鼠中口服丙酸治疗的特性。在这两种模型中,丙酸治疗均能降低全身和局部炎症反应,血压以及心脏损害。丙酸的治疗作用是由Treg细胞介导的。但是该研究指出丙酸的降血压作用不是急性的,而是随着时间的推移而发生,提示SCFA的抗炎特性间接促进了血管表型的改善。Th17细胞和Th17与Treg的平衡介导SCFA在血压调节中的作用。

关于SCFA在血压中的作用的人类研究非常少见。对微生物群组成和高血压的一些研究表明,SCFA的生产者为Ruminococcaceae spp,RothiaRoseburia spp. 与较低的血压相关。

在一项小型干预试验中,生物素丁酸酯(600 mg / d),益生素菊粉(10 g / d)以及这两者的组合均降低了代谢综合征患者的舒张压。在HELIUS队列中,将机器学习算法应用于微生物组数据可确定Roseburia spp解释对血压的最大绝对影响,甚至在调整混杂因素(包括使用药物)后,丰度也使收缩压降低4.1 mmHg

相反,血压较高的患者的粪便SCFA水平较高。这种正相关与以前的研究一致,但似乎与血压与胃肠道内微生物SCFA生产者之间的负相关性相矛盾。 但是,粪便中的SCFA含量不一定反映肠道内的SCFA含量,而是反映肠道中产生的SCFA含量而宿主无法吸收的

自发性高血压大鼠的实验工作支持了这一观点,表明实验性高血压会减少结肠丁酸对宿主的吸收。此外,AT1(血管紧张素II型1型)受体阻滞剂坎地沙坦(一种经常用于治疗高血压的药物) 已发现自发性高血压大鼠可以增加乳杆菌的丰度和粪便SCFA水平,改善肠道完整性并降低血压。

坎地沙坦治疗改善了重度肥胖受试者肠道中丁酸生成基因的缺失。总之,在HELIUS队列中,基于肠道微生物群组成的机器学习模型分别解释了收缩压和舒张压变异性的4.4%和4.3%。

纤维来源的SCFAs不仅影响血压,而且在其他心血管疾病和自身免疫中也起着关键作用。例如,用醋酸盐,丙酸盐或丁酸盐进行生物后处理可改善急性肾损伤。肾脏保护与局部和全身炎症反应减少,氧化性细胞应激和细胞凋亡。在多发性硬化症动物模型中,T细胞介导的中枢神经系统炎症性疾病丙酸盐增加了肠道和脾脏中抗炎Tregs的频率,这伴随着临床症状的改善。

高纤维摄入量和增加的SCFA浓度也被证明可以保护中枢神经系统。值得注意的是,多发性硬化症患者可以从丙酸盐治疗中获益。短期丙酸盐治疗导致显着和持续的富集功能正常的Tregs,同时1型辅助细胞和Th17细胞同时消耗。此外,补充SCFA或高纤维摄入对类风湿性关节炎(一种关节慢性炎症性疾病)的预后有积极影响。丙酸酯可增加骨量,并且发现SCFA通过增加Treg的数量刺激骨形成。

06 SCFA与免疫系统相互作用

从机制上讲,SCFA可以影响不同的免疫细胞群。 例如,发现丙酸和丁酸处理后中性粒细胞产生的炎性细胞因子较少。丁酸还可以减少氧化应激和吞噬能力。

SCFA通过减少树突状细胞成熟并抑制CD4和CD8T细胞增殖来调节炎症过程。与乙酸盐相反,丁酸盐或丙酸盐通过HDAC(组蛋白脱乙酰基酶)抑制作用影响骨髓前体细胞的树突状细胞成熟。此外,丁酸可促使M1巨噬细胞分泌更少的炎性细胞因子,增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。

SCFAs还引起人单核细胞和T细胞中抗炎标记的表达。 例如,丁酸抑制金黄色葡萄球菌刺激的人单核细胞中IL-12的产生并增强IL-10的分泌。

最近,研究证明了丙酸会降低Th17细胞分化的速率。还发现丁酸盐还通过Gpr43增加1型辅助细胞分化细胞中IL-10的分泌,由SCFA驱动的IL-10诱导激活STAT3(信号转导子和转录激活子3)和mTOR(雷帕霉素的机械靶标),从而上调转录因子B淋巴细胞诱导的表达成熟蛋白。

此外,SCFA最深入研究的特性之一是它们在诱导抗炎Treg中的作用。丁酸和丙酸可增加鼠和人Treg的分化并增强其抑制能力。除丁酸外,丙酸(而非乙酸)通过HDAC诱导外周新生Treg细胞形成。值得注意的是,Clostridia梭菌)是共生微生物的主要类别,它介导了诱导性结肠Tregs,这与Clostridium butyricum酪酸梭状芽胞杆菌)诱导Tregs并减少Th17细胞从而减轻实验性自身免疫的症状的发现是一致的

07 禁食:新的血压控制策略

越来越多的证据表明,禁食是控制代谢性疾病和炎性疾病的有效工具。热量限制会影响微生物组的基本原理令人兴奋。 然而,仍然缺乏关于人类的可靠数据。

一项研究关于10天定期禁食对15名健康男性的粪便微生物群的影响。禁食导致LachnospiraceaeRuminococcaceae菌减少。一项小型的人体试验研究表明,斋月禁食影响了健康受试者的微生物组,丰富了一些SCFA生产者

在一项临床研究中,35名代谢综合征患者接受了5天的禁食,然后进行了3周的DASH饮食,也被译为「得舒饮食」,字面意思是防止高血压的饮食方法饮食。

对照组仅接受DASH饮食。禁食后接着DASH饮食降低血压,需要抗高血压药物和干预后3个月的体重,并改变影响SCFA生产者的肠道微生物群。队列对血压反应性的分层显示,空腹组中存在的免疫细胞变化在血压反应者中比在无反应者中更明显。

此外,禁食组的免疫移位与DASH组观察到的变化根本不同。观察到干预后禁食组中血压响应者特异性微生物组的变化(F.prausnitzii,拟杆菌和厚壁菌的富集;放线菌的消耗)。值得注意的是,丁酸盐生产者F.prausnitzii的富集甚至在禁食后3个月仍然存在。血压反应者和无反应者不仅对禁食反应不同,而且在基线时的丙酸合成能力不同。

将机器学习算法应用于基线免疫组或16S微生物组数据,预测模型通过重新分析调查禁食和血压影响队列(Mesnage数据集)证实,队列中显着的长期血压下降预计准确率约为70%,进一步支持这些发现可能是普遍化的想法。重要的是要强调,上述研究建立了微生物组和血压之间的关联,以应对禁食。禁食对许多患者来说是一项艰巨的挑战。能够操纵负责响应禁食的血压变化的机制将具有高临床效用。

禁食是热量限制的一种极端形式,在不同的文化和宗教习俗中起着重要的作用。 大量的热量限制不仅影响宿主的健康和生理,还降低了血压。生活方式和饮食引起的微生物群及其代谢产物的扰动可直接影响上皮细胞和免疫细胞的稳态。但是我们对营养,微生物群和微生物产物,免疫系统与宿主健康或疾病之间的联系仍处于‘婴儿期’。

08

小鼠与人类的差异障碍和转化

宿主-微生物组相互作用对人类健康和疾病显然有影响。模型系统经常用于基础和临床前高血压研究,以研究疾病的发病机制和进展。小鼠和大鼠模型非常有用,可以提供人类队列研究无法获得的信息。然而,在模型系统中研究人-宿主-微生物组相互作用存在许多障碍。

差 异 

01 胃肠生理学和形态学有许多方面,这在人类和啮齿动物物种之间是截然不同的。盲肠可能是人类和啮齿动物不同物种形成的最明显的例子,以及小鼠结肠粘液层的薄度。

02 小鼠和人类对炎症应激物的基因组反应是明显不同的,这可能与宿主特异性或微生物组特异性特征或两者的组合有关。

03 居住在胃肠道的微生物在小鼠和人类之间通常也是不同的。人和小鼠只有约15%的细菌谱系。虽然它们在属或门的水平上可能具有可比性,但物种特异性变化通常在高血压中具有临床重要性。

04 已知在每个微生物进化枝内,成员物种之间共享功能特性的程度例如,厚壁菌作为进化枝特别代谢不一致,当考虑到普遍使用F/B比率作为生态失调的标志物时,这再次提出了一个问题。

05 由于人类微生物组随时间的相对稳定性,实验室小鼠在这方面与人类不同。

06 小鼠和人体免疫组成和建立不同,人类免疫系统的强劲发展,需要接触各种真菌,病毒,微生物等,而GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。

07 啮齿动物模型的嗜食性已被认为对微生物组具有独特的影响,这可以通过使用单一住房策略来避免,尽管这会诱发小鼠的应激反应,增加一个额外的混杂因素。

许多研究人员试图通过使用人类微生物定殖小鼠或野外捕获的小鼠来规避物种比较问题。这提出了两个重要的挑战,应该加以考虑。

一,存在宿主与其微生物之间相互作用的相互排斥的问题。事实上,这种相互作用的重要性在最近的一项研究中得到了证实,该研究表明GF小鼠与人或大鼠微生物的定殖不会诱导免疫成熟,只有小鼠特异性微生物能够诱导完全的免疫能力。有几点差异在小鼠和人体免疫组成之间注意到,这可能与免疫微生物组轴有关,例如,与小鼠(10%–25%)相比,外周血中性粒细胞的比例约为人类的两倍(50%–70%)。此外,CD8+T细胞在成年人非淋巴组织中的分布远高于无特定病原体的小鼠,这可能对细胞内感染或癌症的进展有影响。

二,尽管野外捕获的小鼠比实验室培养的无特定病原体的小鼠更准确地概括人体生理,可能与临床试验结果的一致性更高,对疾病的抵抗力更强。但是在科研研究和临床上应用大规模野外捕获老鼠的可能性会受到限制。

因此,在未来动物研究中,整个领域的程序标准化,例如使用同窝对照和可能影响微生物组的条件的稳健记录是必不可少的。要注意笼养,用品和饮食等因素可能会对结果产生重大影响。此外,采样时间,地点也尽量一致。

值得注意的是除了不同胃肠道区域的空间动态外,从粘膜和管腔空间取样的微生物组在小鼠和人类中是独特的。由于胃肠道是免疫细胞极化和微生物产生的代谢物吸收的作用部位,许多人质疑粪便取样是否正确研究宿主-微生物组界面的途径。粪便代表该系统的排泄产物。

然而,粪便取样是检查微生物组的最常见和实际适用的方法,特别是对于需要非侵入性方法的纵向研究。粪便的收集无疑有助于我们理解宿主-微生物组的相互作用。尽管怀疑局部产生的微生物副产物的相关性是重要的,特别是影响代谢物对循环的摄取并影响胃肠免疫细胞的活性,但是该隔室的测量是不发达的。在间质液中的作用部位鉴定微生物产生的化合物的能力可能提供对宿主-微生物组动力学的不同观点。

总之,尽管在解释微生物组数据时需要谨慎,但是,高血压中微生物组-宿主界面的研究是一个有前途且正在迅猛加速的研究领域。随着各种技术的进一步发展,针对微生物组领域的以药理学和辅助诊断方式为中心的方案可能会在不久的将来出现。

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参考文献:

Schluter J, Peled JU, Taylor BP, Markey KA, Smith M, Taur Y, Niehus R, Staffas A, Dai A, Fontana E, et al.. The gut microbiota is associated with immune cell dynamics in humans.Nature. 2020; 588:303–307.

Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, Mifsud B, Pazoki R, Gao H, Ntritsos G, Dimou N, Cabrera CP, Karaman I, et al.; Million Veteran Program. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits.Nat Genet. 2018; 50:1412–1425.

Ellen G. Avery. CirculationResearch. The Gut Microbiome in Hypertension, Volume: 128, Issue: 7, Pages:934-950

Tierney BT, Yang Z, Luber JM, Beaudin M, Wibowo MC, Baek C, Mehlenbacher E, Patel CJ, Kostic AD. The landscape of genetic content in the gut and oral human microbiome.Cell Host Microbe. 2019; 26:283–295

Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, Prifti E, Vieira-Silva S, Gudmundsdottir V, Pedersen HK, et al.; MetaHIT Consortium. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota.Nature. 2015; 528:262–266.

Verger EO, Armstrong P, Nielsen T, Chakaroun R, Aron-Wisnewsky J, Gøbel RJ, Schütz T, Delaere F, Gausseres N, Clément K, et al.; MetaCardis Consortium. Dietary assessment in the metacardis study: development and relative validity of an online food frequency questionnaire.J Acad Nutr Diet. 2017; 117:878–888. 

研究速递 | Science揭示肠道微生物群和代谢产物在电离辐射中的保护作用

谷禾健康

电离辐射可以引起造血系统,肠道系统以及心脑血管神经系统的多器官损伤。

放射治疗在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤。但是由于放射射线不仅可以杀死癌细胞,还会对周围的正常细胞和组织造成损伤,因此放疗经常会引起各种副作用,比如疲劳,恶心,呕吐和腹泻等等。

肠道是辐射的主要目标,也是肠道菌群的最大生态位。虽然有小部分描述性研究表明,肠道微生物群与辐射损伤之间存在潜在的相关性,但这种关系的具体基础仍然不清楚。

近日,来自美国北卡罗拉纳大学教堂山分校的 Jenny P.Y. Ting 团队在 Science在线发表研究论文,题为“Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites”。

发现在致死剂量的全身性辐射模型中,肠道微生物群,特别是LachnospiraceaeEnterococcaceae可以保护小鼠抵抗辐射引起的造血系统和肠道系统的损伤,从而在致死剂量的辐射后存活下来。并且这些有益的微生物在放疗副作用轻微的白血病病人的粪便中含量显著提高。

通过靶向性以及非靶向性代谢组学研究,该研究发现SCFAs和色氨酸代谢物能降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、干扰素-γ等促炎细胞因子的生成,这些细胞因子都是辐射损伤的重要介质。

这些发现提出了肠道微生物群和代谢产物在辐射激发后疾病易感性调节中起关键作用的可能性


研究人员发现,一小部分小鼠可以在高剂量的辐射下存活并正常生活。这些“精英幸存者”拥有一个独特的肠道微生物组,该微生物组是在辐射后形成的。

然后将这部分小鼠称为“精英存活小鼠”,并且收集了他们的粪便进行16srRNA的测序。与同年龄的对照小鼠相比,“精英存活小鼠”的肠道菌群有很明显的不同。

随后,研究人员通过多种不同的菌群干扰实验来直接验证肠道菌群是否可以影响机体对于辐射的反应。在“dirty cage sharing”(脏笼)实验中,作者将“精英存活小鼠”和同年龄常规饲养的的对照小鼠使用过的脏笼子收集起来,用来饲养SPF小鼠和接受者小鼠。

每一周他们都会将接受者小鼠转移到相对应的新鲜脏笼中。经过8周的 “dirty cage” 实验,对接受者小鼠进行致死剂量的辐射。

接受了 “精英存活小鼠” 脏笼子饲养后的接受者小鼠对致死剂量辐射具有了明显的抵抗效果,30天内生存率达到了70%。相反,接收对照组脏笼子饲养的接受者小鼠,30天存活率仅为20%左右。

另外,作者分别利用SPF小鼠和无菌小鼠进行了粪菌移植实验。

接下来他们直接收集了“精英存活小鼠”和对照小鼠的粪便,并将粪便处理物通过灌胃的方法转移到受体小鼠中。接收“精英存活小鼠”粪便移植的SPF小鼠和GF小鼠都表现出明显的抗辐射效果。

利用这一发现,结合粪便植入和‘dirty cage sharing’实验,证明来自精英幸存者的微生物群在无菌的和常规饲养的接受者中均提供了重要的放射防护,其特点是提高了存活率并改善了临床评分

他们找出了8种在“精英存活小鼠”受体组显著升高的细菌以及5种显著下降的细菌。那么作者推测,这些在“精英存活小鼠”受体组显著升高的细菌就可能是使机体对辐射有抵抗效果的“有益菌”,相反在“精英存活小鼠”受体组显著下降的细菌则可能是“有害菌”。

那么,这些肠道菌群对辐射的影响在人体内是否也成立呢?

作者联合杜克大学以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心的实验室,一起进行了一个小型临床研究。

他们收集了一些白血病病人的粪便并进行了16srRNA测序。由于腹泻是放疗之后常见的副作用,他们根据病人腹泻的持续时间,将病人样本分为轻度腹泻和重度腹泻两组。

肠道菌群分析

通过肠道菌群的分析发现,在轻度腹泻病人中,Lachnospiraceae,Enterococcaceae以及Lactobacillaceae这三种在小鼠中可能的“有益菌”数量明显高于重度腹泻的病人。Lachnospiraceae的数量与病人腹泻时间存在显著地负相关性。因此,作者推断在人体中,这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。

随后,作者挑选了三种可能的“有益菌”,三种可能的“有害菌”以及一种最著名的益生菌 Lactobacillus rhamnosus, 进行了单一菌株的体内实验。

组织学分析

作者发现,Lachnospiraceae对小鼠的保护作用极明显。并且,通过组织学分析,Lachnospiraceae极大地降低了辐射对于造血系统和肠道系统造成的损伤。骨髓和脾脏的组织结构和细胞死亡得到了极大地保护。大肠和小肠的损伤以及肠道渗透性也明显降低。

短链脂肪酸分析

由于Jenny Ting课题组和其他课题组已经报道过,Lachnospiraceae可以产生大量的短链脂肪酸,并且短链脂肪酸是调节机体免疫反应和炎症反应的重要物质,因此,作者检测了三种短链脂肪酸对辐射的影响。

他们发现,在接受了propionate丙酸处理后,小鼠可以有效地抵抗致死剂量辐射带来的造血系统和肠道系统的损伤,生存率也得到了极大的提高。

细胞分析

作者同时检测了骨髓中造血干细胞和祖细胞的比例,发现propionate处理小鼠要远高于对照小鼠。另外,辐射所导致的DNA损伤与活性氧的释放,在propionate处理后也明显降低。

非靶向性代谢组学分析

最后,作者通过非靶向性代谢组学研究发现了一系列的代谢产物在“精英存活小鼠”的粪便中含量显著提高。其中,升高最为明显的是色氨酸代谢通路的成员。作者选取了indole-3-carboxaldehyde (I3A)和kynurenic acid(KYNA)进行了体内验证。两个色氨酸途径代谢产物1H-吲哚-3-甲醛(I3A)和强尿酸(KYNA)在体内提供了长期放射防护。

   结 论   

该研究的发现强调肠道菌群作为宿主抵抗辐射的主要调节剂的关键作用,能够保护造血和胃肠系统。 

“精英存活小鼠” 的肠道菌群组成和普通小鼠不同,他们的肠道中含有大量的Lachnospiraceae等“有益菌”。这些“有益菌”通过产生大量的短链脂肪酸和色氨酸代谢通路的代谢产物来促进造血发生以及肠道损伤修复,从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

毛螺菌科和肠球菌科,以及以丙酸和色氨酸途径菌群为代表的下游代谢产物,对辐射防护起着重要作用。

这项研究揭示了微生物代谢物轴在产生广泛的抗辐射保护中所起的关键作用,并为治疗辐射暴露的不良副作用提供了有希望的治疗靶标。

Tips

该文做了很多生理,化学,生物代谢和病理等大小20多项实验,包括小鼠实验,辐射处理实验,“dirty-cage sharing”实验,FMT实验,细菌菌种管理实验,SCFA和色氨酸代谢处理实验,病理组织学,肿瘤接种和放射治疗实验,免疫染色和免疫印迹解折,肠通透性检测,骨髓干细胞,肠上皮细胞和肠上皮内淋巴细胞分离,ROS检测,流式细胞仪分析,粪便16S rRNA基因测序分析,气相色谱-质谱检测,非靶向代谢组实验。一篇高水平论文的研究思路和严谨的实验论证过程,值得我们借鉴和学习。

参考文献:

Guo Hao,Chou Wei-Chun,Lai Yunjia et al. Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites.[J] .Science, 2020, 370

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