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肥胖与代谢综合征,膳食纤维干预的相关进展

谷禾健康

肥胖代谢综合征在全球范围内日益流行,是21世纪人类健康面临的重大威胁之一。据世界卫生组织(WHO)全球数据估计,目前全球约13%(即近65亿)成年人口受肥胖症影响

肥胖代谢综合征对健康的危害包括增加患心血管疾病糖尿病高血压的风险,影响身体的免疫系统和内分泌系统,还可能导致肝脏疾病等

更令人担忧的是,模型预测到2030年,约五分之一的成年人将患有肥胖症,这些数字突显了寻求新疗法的迫切需要,这些新疗法将独特地利用肥胖和代谢综合征背后的复杂途径来促进体重减轻以及代谢和免疫系统的调节

“肥胖”是指身体过度脂肪堆积超过正常范围的体重。通常是由于摄入热量过多消耗热量不足导致的。同时肥胖患者还伴有慢性低度炎症,以及肠内分泌和神经激素的失调

体重通过激素神经代谢途径之间复杂的相互作用进行调节,并受到许多环境因素的影响。能量摄入支出之间的不平衡可能是由于多种因素造成的,包括饮食行为的改变异常的饱腹感或饥饿感以及低能量支出

目前主要有两种新兴的治疗方式:通过肠道微生物群膳食纤维肠道微生物群通过涉及粘膜和全身免疫、激素和神经系统的多种机制,深刻影响能量稳态的各个方面。

膳食纤维新陈代谢肥胖的益处也已通过机制研究和临床试验得到证明,在本文,我们讨论了不同纤维的理化特性纤维和肠道微生物群如何相互作用以调节体重稳态的最新发现,以及与使用膳食纤维作为补充策略

了解膳食纤维沿胃肠道的生理效应,包括肠道微生物群的作用,将支持开发利用微生物群和临床特征来预测个体对纤维补充反应的精准医学方法,用于调节免疫、代谢和体重稳态。随着临床前和临床研究继续探索膳食纤维能够促进哪些与健康相关的微生物群和代谢物,对这种纤维-微生物群的相互作用将为开发基于纤维的精准营养提供框架,以实现更优化、个性化的肥胖和代谢综合征相关治疗。

01
关于肥胖你需要知道的

为了更好地预防和改善肥胖,我们需要先了解关于肥胖的一些知识


肥胖的病理生理学

✦ 肥胖患者肠内分泌和神经激素会失调

肥胖不仅仅是体重过高,其实是一种复杂的慢性进行性疾病,其特征是体内脂肪堆积过多以及肠内分泌神经激素信号通路失调,从而增加食欲能量储存

✦ 肥胖还伴有慢性低度炎症

肥胖也被描述为一种慢性低度全身炎症,循环促炎细胞因子水平升高,对中枢神经系统(CNS)以及参与能量和代谢稳态的所有器官产生负面影响

肥胖个体下丘脑尺寸的增加被认为是由于下丘脑炎症所致,这将加剧能量稳态失调。内脏脂肪组织和胃肠道失调似乎是全身炎症的主要原因。来自肥胖动物模型的大量证据支持肠道微生物群衍生的脂多糖数量增加通过增强细胞旁运动或通过乳糜微粒运输的跨细胞途径进入体循环的作用,从而启动许多炎症途径,进一步导致体重增加

尽管来自人类研究的证据不如来自动物模型的结果清楚地表明肠道来源的脂多糖肥胖之间的关联,但人体中的一些研究结果已将全身性脂多糖增加肥胖联系起来,特别是与肥胖相关的代谢疾病风险

此外,一些人类研究的结果表明,高水平的餐后内毒素血先于2型糖尿病的发生,这表明存在潜在的致病作用。


能量稳态的控制

在正常生理条件下,能量稳态通过调节饮食行为能量储存肠内分泌神经激素信号通路受到严格控制。除了胰腺产生胰岛素胰高血糖素之外,胃肠道和脂肪组织也会产生主要整合在下丘脑内的信号,以调节食物摄入能量消耗

✦ 肠内分泌激素有促食欲和抑制食欲两种作用

肠内分泌激素,由整个胃肠道中专门的肠内分泌细胞(EEC)响应营养和其他信号而释放。这些激素在胃肠道和远处器官中发挥局部作用,协调能量稳态的维持,包括饥饿、饱腹感肠道屏障完整性肠道转运、血糖控制整体能量平衡

肠内分泌激素的功能可根据其促食欲(刺激食欲)和厌食(抑制食欲)特性大致分类。胆囊收缩素(CCK)、肽 YY(PYY)、胰高血糖素样肽1(GLP1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胃泌酸调节素是主要由小肠EEC产生并在餐后释放以诱导饱腹感减少食物的摄入

从胃中释放的生长激素释放和从结肠中的EEC释放的胰岛素样因子5(INSL5)充当促食欲信号瘦素脂联素从脂肪组织中释放,也有助于调节饮食行为和能量稳态。

主要肠道激素及其对能量稳态的影响

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 进食速度和食物适口性也会影响能量摄入

然而,肠道源性食欲激素的水平并不一定与能量摄入相关;此外,一些研究表明,人类对急性饮食的激素反应并未表现出对常量营养素摄入量长期差异的实质性适应。这些发现表明,其他因素,例如食物能量密度食物摄入速度以及食物的适口性,可能会增加人类的能量摄入

✦ 中枢神经系统调节饥饿、饱腹感和能量储存

中枢神经系统是多种肠道源性激素的重要作用部位,也是通过整合涉及自主下丘脑回路、皮质执行回路和皮质边缘奖励通路的大脑网络来调节饥饿饱腹感能量储存的中枢调节器。

下丘脑的弓状核内有两个独立且相对的神经元群:促食欲NPY-AgRP神经元促厌食POMC-CART神经元

NPY-AgRP神经元被能量不足和信号(如生长激素释放肽)激活,以刺激食物摄入,并被胃肠道中营养物质的存在饱足信号(如CCK和PYY)抑制。相比之下,瘦素等信号激活POMC-CART神经元会抑制进食,并由于释放与大脑黑皮质素受体结合的α-黑素细胞刺激激素而改变葡萄糖代谢

✦ 肥胖患者的能量信号受损导致易暴饮暴食

有证据表明,肥胖成人中营养信号的受损导致暴饮暴食和肥胖。在一项针对健康体重个体和肥胖个体的单盲、随机、对照交叉研究中,结果显示,肥胖个体在大脑对摄入营养素的反应中表现出整体和营养特异性受损。因此肠道和脂肪源性激素以及中枢神经系统共同是能量稳态治疗操纵的基本目标。

过去二十年的研究表明,肥胖代谢特征的特征是人类血清胆囊收缩素、胰岛淀粉样多肽胃饥饿素INSL5和胰岛素水平升高,同时瘦素GLP1和PYY水平降低

重要的是,这些血浆激素水平被发现随着减肥手术后肥胖的解决而恢复正常,从而强调了它们作为关键治疗靶点的作用。


基于药物的疗法

✦ 激素药物的疗法会受到胃肠道耐受性的影响

针对肥胖的内源性神经分泌机制的药物是治疗肥胖代谢综合征最有效的长期药物疗法。GLP1激动剂(索马鲁肽、利拉鲁肽和西他列汀)已被证明对持续减肥改善心脏代谢功能具有良好功效。

使用作用于GIP、GLP1或胰高血糖素受体的双重和三重激素受体激动剂的临床试验已显示出在减肥和改善代谢参数方面的卓越功效。

然而,这些基于肠降血糖素的疗法的使用目前受到高成本、有限的医疗保健覆盖范围和胃肠道耐受性问题的限制。此外,人们还担心这些药物对肠道功能的长期影响

✦ 基于饮食的疗法将是未来的趋势

由于这些限制,人们越来越有兴趣开发替代性肠促胰岛素靶向疗法,特别是基于饮食的方法,通过使肠促胰岛素激素(如GLP1和GIP)水平正常化治疗肥胖预防肥胖相关代谢功能障碍的发生。

02
膳食纤维和代谢健康

在动物模型和人类中进行的大量研究表明膳食纤维摄入宿主代谢和减肥有好处,因此增加膳食纤维摄入量作为一种基于饮食的肥胖疗法已引起广泛关注。

膳食纤维是碳水化合物的一种聚合物,主要存在于植物食物中,可抵抗哺乳动物基因组中编码的酶的消化;它们到达近端结肠,在其中经历肠道微生物群不同速率和程度的糖分解发酵

✦ 目前大部分人群膳食纤维摄入不足

膳食纤维的生理益处多种多样,取决于其理化特性摄入量,膳食纤维的推荐膳食摄入量为每1000kcal 14克(成年女性每天25克,成年男性每天38克)。然而,目前大部分人群通常每天摄入的纤维少于15克,即推荐量的一半左右。

✦ 肠道微生物在纤维代谢促进健康中起重要作用

几项大型前瞻性研究已经证明了纤维消耗代谢健康之间的关联,目前的工作强调了肠道微生物群在将膳食纤维摄入有益效果联系起来。

越来越多的证据表明,肠道微生物群通过涉及免疫、激素神经系统影响的多种机制,深刻影响能量稳态的各个方面,并且肠道菌群失调或肠道微生物类群的异常组成可能会导致能量代谢紊乱并对脂肪组织、肌肉和肝脏造成影响

肠道微生物群发酵纤维会释放出多种代谢物,包括短链脂肪酸酚类吲哚化合物支链脂肪酸、乳酸、琥珀酸和各种气体(氢气、二氧化碳、甲烷、一氧化氮和含硫化合物)。

肠道微生物产生代谢物的途径和前体对饮食摄入具有高度适应性;因此,通过特定的饮食干预措施(例如膳食纤维)来针对微生物代谢改善代谢功能障碍肥胖的关键因素。


短链脂肪酸

短链脂肪酸是通过微生物可接触的膳食纤维发酵产生的主要代谢物,人体肠腔中主要短链脂肪酸的相对比约为乙酸盐(60):丙酸盐(20):丁酸盐(20)

短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体相互作用并抑制组蛋白脱乙酰化来介导多种局部和外周效应,从而导致基因表达的表观遗传调节变化

丁酸盐在结肠中被结肠细胞用作能量来源,而丙酸盐和乙酸盐通过门静脉吸收到肝脏,其中丙酸盐主要用作糖异生脂肪生成的底物;相反,乙酸盐以更高的量进入体循环。

✦ 短链脂肪酸影响激素分泌从而改善葡萄糖代谢

除了纤维对胃排空抑制消化的影响已得到充分证明外,增加饮食中的纤维含量可能会通过产生短链脂肪酸帮助减肥葡萄糖代谢

大量体外和小鼠研究表明,短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体GPR41和GPR43(也称为FFAR3和FFAR2)直接刺激肠道肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

体内研究表明,急性直肠输注醋酸盐短链脂肪酸混合物增加PYY和GLP1的全身水平。此外,一项人体研究表明,与单独使用菊粉相比,在20名健康成年人中,急性口服菊粉丙酸盐增加全身PYY和GLP1的水平,并减少食物摄入量,这表明丙酸盐水平增加在调节血糖新陈代谢方面发挥着作用。

✦ 短链脂肪酸影响神经系统抑制食欲和能量摄入

短链脂肪酸还可以直接与肠神经系统相互作用,从而允许肠道来源的短链脂肪酸向大脑直接发出信号。小鼠研究表明,短链脂肪酸给药可通过中枢神经系统相关机制抑制食欲和能量摄入

此外,体外和小鼠研究表明,短链脂肪酸可以通过多种机制增强血脑屏障,包括减少氧化和促炎途径以及增加紧密连接蛋白。

在小鼠研究中,乙酸盐和丁酸盐已被证明可以穿过血脑屏障并刺激迷走神经下丘脑,从而调节食物摄入量饱腹感。使用功能性磁共振成像的人体研究表明,结肠丙酸盐输送减少了与食物渴望相关的大脑区域的活动,并减少了食物摄入量

需要注意的是,尽管在人脑和脑脊液中发现了可测量浓度的短链脂肪酸,但人脑对循环短链脂肪酸的摄取似乎有限,这表明一些记录在案的循环短链脂肪酸对大脑活动的影响可能是这是由于短链脂肪酸诱导的与免疫和内分泌系统的相互作用,而不是大脑内的直接相互作用。

短链脂肪酸对能量稳态的作用机制

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 短链脂肪酸影响脂肪的分解和积累

在培养的小鼠和人类脂肪细胞中,乙酸盐丙酸盐已被证明能够以G蛋白偶联受体依赖性方式促进脂肪分解抑制脂肪生成,从而可能减少非脂肪组织和脂肪组织中的全身脂质循环和脂肪积累,同时还提高胰岛素敏感性

在人类研究中,短链脂肪酸的直肠给药已证明可以促进全身脂肪分解,并且在体外培养的人类脂肪细胞中,短链脂肪酸也已被证明可以刺激瘦素分泌。短链脂肪酸还可以减少人类外植体脂肪组织的促炎细胞因子分泌,因此可能有助于减少与肥胖相关的全身低度炎症

注意:仍然存在一些不确定性

然而,尽管大量工作支持短链脂肪酸调节体重增加宿主代谢方面具有潜在的有益作用,但该领域关于短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在很大的不确定性,因为许多影响主要体现在小鼠模型无法在人类研究中复制。

事实上,据报道短链脂肪酸水平升高和降低都与肥胖有关。然而,大多数人类研究测量粪便样本中的 短链脂肪酸,这反映了生产、吸收和利用的净结果,并不一定反映可能更相关的全身水平。

为了支持这一观点,对160名BMI在19.2 kg/m2至41kg/m2且葡萄糖代谢正常或受损的参与者进行的横断面研究中证明,全身短链脂肪酸水平空腹甘油呈负相关。三酰甘油和游离脂肪酸,与空腹GLP1呈正相关,而粪便水平与这些参数均无关联。此外还发现循环醋酸盐胰岛素敏感性之间呈负相关,而丙酸盐与胰岛素敏感性呈正相关

总体而言,研究短链脂肪酸宿主代谢的生理影响的可用人体体内数据仍然有限。由于纤维肠道微生物群人体新陈代谢之间相互作用的复杂性,目前尚不清楚增加纤维摄入量的有益影响是由于微生物代谢和某些代谢物(例如短链脂肪酸)的产生或其他有据可查的影响而产生的纤维的变化,包括运输时间营养吸收或粪便膨胀和结合的改变。


乳酸和琥珀酸

除了短链脂肪酸之外,肠道微生物群还在膳食纤维发酵过程中产生乳酸琥珀酸,然而,这些代谢物通常被认为是微生物生产短链脂肪酸的中间体。

✦ 肥胖和代谢综合征患者乳酸和琥珀酸含量增加

乳酸和琥珀酸以低浓度存在于血液和组织中,与没有肥胖的人相比,在肥胖和代谢综合征患者中检测到的水平有所增加。乳酸是宿主衍生的葡萄糖代谢产物,当糖酵解通量超过线粒体氧化时,血液中的乳酸会增加

✦ 乳酸可能作为活性信号分子减少促炎反应

因此,乳酸可以被认为是葡萄糖代谢受损的生物标志物。此外,体外和小鼠研究表明,乳酸可以作为活性信号分子,调节脂肪细胞功能和代谢,并通过GPR81依赖性和非GPR81依赖性来减少脂肪组织和免疫细胞功能中的促炎症反应

由于这些有益的发现,有人建议通过增加纤维摄入量和由此产生的乳酸产量来靶向GPR81可能代表肥胖和代谢紊乱的新治疗靶点

✦ 琥珀酸作为代谢稳态的一种信号分子

尽管琥珀酸传统上被认为是三羧酸循环的代谢物,但目前的研究已证明琥珀酸可作为参与应激组织损伤的代谢信号

肠腔中琥珀酸含量较低,但对小鼠的研究发现,细胞外琥珀酸的浓度随着纤维摄入量的增加而增加。琥珀酸可以通过与几种不同细胞类型(包括脂肪细胞和免疫细胞)上的琥珀酸受体1(SUCNR1;也称为GPR91)结合而充当信号分子

在人类中,横断面研究报告称,血浆琥珀酸水平肥胖葡萄糖代谢损伤之间存在负相关。据报道,琥珀酸还可以充当生热激活剂和褐变剂,并且对脂肪分解具有影响

一项使用脂肪细胞特异性Sucnr1敲除小鼠和从肥胖人群中分离出的人类脂肪细胞的研究发现,通过与SUCNR1相互作用调节脂肪细胞中的生物钟和瘦素表达,琥珀酸诱导的代谢效应具有新功能。

✦ 琥珀酸可能有助于解释代谢与炎症之间的联系

还有强有力的证据表明琥珀酸-SUCNR1信号传导可以充当代谢应激炎症之间的联系。

利用人类原代巨噬细胞证明,细胞外琥珀酸可以诱导巨噬细胞产生抗炎作用。有趣的是,肥胖全身琥珀酸水平高有关,但脂肪组织驻留巨噬细胞中琥珀酸受体的表达减少,这可能有助于解释为什么肥胖患者往往无法控制炎症

在小鼠模型中,研究表明,肠道微生物群响应补充低聚果糖 的饮食而产生的琥珀酸增加,通过充当肠道糖异生的底物并随后减少肝脏葡萄糖的产生改善血糖控制能量代谢

随着越来越多的研究检查琥珀酸诱导的生理效应,它可能有助于阐明细胞外琥珀酸的作用及其在调节宿主代谢中的局部和全身作用模式以及如何最好地针对这些途径。


肠道气体

✦ 微生物发酵膳食纤维产生的气体会导致一些胃肠道症状

膳食纤维经微生物发酵还会进一步产生H2、CO2和CH4等气体。然而,纤维发酵过程中气体产量的增加可能会引起不良症状,并且是个体不耐受高水平纤维的主要原因之一。

因此,还需要进行更多研究来增加肠道气体对宿主生理和代谢影响的了解,使用纤维和大量营养素的饮食控制来减轻患有与产气相关的胃肠道疾病的患者症状

03
膳食纤维对胃肠道的生理作用

了解膳食纤维在胃肠道中的生理效应机制,包括其与肠道微生物群的作用,将有助于开发基于膳食纤维的补充策略,以调节免疫代谢和体重稳态


膳食纤维的异同

所有膳食纤维的共同特征是它们的低聚或多聚碳水化合物结构可抵抗小肠的消化,并且如果分离和合成,则对人类健康显示出生理益处。然而,纤维之间的化学和物理结构以及理化特性存在巨大的异质性

常见分离和合成的商业膳食纤维

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 膳食纤维的差异会影响其对人体的作用

具有较长、无支链的线性碳水化合物结构(如纤维素)通常不溶于水性溶剂,阻碍了人类肠道微生物群对其进行发酵,使较少的微生物能够接触到这种结构。

相比之下,具有混合连接或支链的低聚合物和聚合物通常可溶于水,更容易被肠道微生物接近。因此,随着聚合度的增加,可溶性纤维倾向于将水和其他化合物截留在聚合物内和聚合物之间,从而以浓度依赖性方式增加粘度分子量也会影响微生物的发酵和短链脂肪酸生产速率;然而,分子量与发酵之间的关系取决于纤维结构,且不一定是线性的。

尽管纤维通常根据物理化学性质(例如溶解度、粘度、结合能力或发酵性)进行分类,但这种分类并不能反映离散纤维结构所表现出的全部性质

例如,来自高粱或稻米等草类的阿拉伯木聚糖低聚物或简单结构的聚合物很容易发酵,而复杂结构的阿拉伯木聚糖要么在整个结肠中缓慢发酵,要么很难被人类肠道微生物群作用

因此,了解纤维的结构和理化特性,尤其是分离或合成后的纤维,对于更精确地应用纤维来治疗肥胖至关重要


近端胃肠道的生理反应

膳食纤维的理化特性影响它们在胃肠道中的作用,从而决定它们对炎症代谢能量稳态的影响。

✦ 粘性纤维和较大纤维会增加饱腹感并减少摄入

从口腔开始,粘性纤维大纤维颗粒(如谷类麸皮)可以通过获得更坚硬和耐嚼的食物基质来延长咀嚼和口腔感官暴露,从而改变内分泌相对饱腹感的反应并减少能量摄入

当食品应用中热量密集的糖和脂肪减少时,菊粉、低聚果糖和微纤丝纤维等纤维也可以保持感官特性(如甜味和口感)。天然食品中的纤维基质进一步充当唾液淀粉酶等消化酶的屏障。咀嚼过程中这些三维植物细胞壁结构的维持影响细胞内成分(如淀粉)沿胃肠道的生物利用度

增加食糜粘度的纤维,例如较高分子量的混合连接或支化聚合物和微纤丝纤维,可促进胃扩张延迟胃排空。小肠腔内增加的食糜粘度通过限制营养物质向粘膜扩散和内源性消化酶的活性进一步延迟营养物质吸收,这通过触发回肠破裂进一步减慢近端胃肠传输

✦ 纤维结构影响脂质的吸收和利用率

除了粘度之外,某些纤维结构还可以结合或捕获化合物,例如常量营养素微量营养素酚类胆汁酸,从而延迟或阻止小肠吸收。胆汁酸与膳食纤维的结合会干扰胆汁酸的肠肝循环并阻碍胶束形成,从而减少脂质的吸收和利用率

此外,增加纤维结合胆汁酸向大肠的输送可能会导致微生物胆汁盐水解酶和 7α-脱羟酶将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。对人类和小鼠的研究以及使用分离的人类胰岛和哺乳动物培养细胞的体外实验表明,这些次级胆汁酸通过多种膜和核受体(包括G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)和法尼醇X受体,导致饱腹感增加、肝糖原合成、肝脏、棕色脂肪和肌肉组织中的胰岛素分泌和能量消耗

一项针对肥胖和2型糖尿病患者(n=23)的研究证明,将结合胆汁酸输送到回结肠区域可降低餐后血糖空腹胰岛素水平,并增加GLP1分泌,这支持了胆汁酸在葡萄糖代谢中的作用。

✦ 膳食纤维会影响小肠对营养的反应

尽管了解甚少,但膳食纤维可能会进一步改变驻留的小肠微生物群,在大鼠模型中显示这种相互作用会影响小肠营养感应,特别是低聚果糖诱导的脂质感应,从而促进肠内分泌细胞(EEC)释放GLP1以增加饱腹感

在培养细胞、动物模型和人类中进行的大量工作也表明微生物代谢物胃肠道味觉受体表达和活性的改变有关,从而导致味觉偏好食物摄入的改变。

最后,所有膳食纤维,无论是天然存在的、分离的还是合成的,都可以通过简单地用不可消化的碳水化合物代替一部分可消化的化合物来减少能量摄入,这与能够在不改变感官特性的情况下在食物中实现更高水平的较低粘性纤维相关。

总体而言,小肠的营养吸收率受到结构依赖性的影响,增加了纤维消耗的阻碍。这有助于促进饱腹感减弱餐后血糖、血脂和炎症反应,而这些反应通常在肥胖症中失调


结肠和肠道微生物群

纤维摄入量的增加相当于未吸收的营养物质增加,这些营养物质到达近端结肠并可供人体肠道微生物群利用。

膳食纤维对胃肠道的生理影响

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

✦ 微生物对膳食纤维作用改善排便和减轻炎症

与小肠中的化合物结合的纤维进一步在结肠中被作用,使底物和其他生长因子接近利用它们的特定微生物。肠道微生物群对发酵缓慢或发酵不良的化学和物理结构,如大纤维颗粒、纤维素或车前草,通过刺激蠕动粘膜分泌抑制水的重吸收来提供其他胃肠道益处,这已被证明可以增加体积和软化人类粪便。

这些纤维通过抑制微生物发酵可能减少结肠转运时间,促进结合化合物的排泄并减轻全身炎症。尽管可发酵纤维还可以通过增加微生物生物量以及产生短链脂肪酸和气体来影响结肠转运时间,但纤维发酵的主要生理效应归因于假定有益微生物的结构特异性扩张以及随后结肠内短链脂肪酸其他代谢物的产生。

✦ 富含膳食纤维的饮食使肠道微生物群更丰富

纤维到达结肠时会引发微生物群落内复杂的交互作用,这些群落共同获取、降解和利用代谢产物,最终丰富了成员多样性

初级降解和次级发酵释放短链脂肪酸、气体和其他代谢产物,被代谢物利用者进一步转化,影响与结肠细胞的相互作用。

消耗可发酵纤维支持多种微生物群成员,解释了纤维结构多样的饮食与多样化微生物群的关联,这是健康肠道微生物组的特征

结肠中成员的富集和代谢产物的促进取决于纤维结构个体群落生态因素,如结肠微环境。研究表明,特定饮食可增加能量利用降低脂肪含量,并提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1),而食物摄入量无显著变化。

✦ 复杂结构的膳食纤维增加结肠远端的短链脂肪酸产量对代谢有利

尽管纤维发酵过程中微生物群落产生的副产物主要发生在结肠近端,但通过消耗具有结晶或复杂结构的纤维可以减慢发酵速率,从而减轻肠道气体的产生并将短链脂肪酸输出转移到远端

研究表明,增加短链脂肪酸远端产量可通过上调PYYGLP1肠内分泌激素,对人类的饱腹感血糖能量代谢产生有利影响

事实上,在肥胖男性中,远端结肠中施用的醋酸盐增加脂肪氧化和循环PYY;然而,当在近端结肠中施用醋酸盐时,没有看到效果。尽管向增加脂肪氧化和PYY产生的转变意味着有利的能量代谢,但仍需要进一步研究来确定是否可以通过增加远端结肠中纤维发酵和短链脂肪酸的产生来减少体重和肥胖

✦ 远端结肠可能是未来治疗肥胖的靶点

糖分解发酵向远端结肠的扩展和延伸进一步减少了膳食和粘膜蛋白质的发酵。蛋白水解发酵的抑制部分是由于肠道微生物对碳水化合物而非氨基酸的普遍偏好,以及乳酸和纤维发酵过程中结肠pH值降低抑制蛋白水解酶

人类蛋白水解发酵的减少可能会随后降低被认为有害和促炎的病原体(例如脱硫弧菌)和代谢物(例如氨或对甲酚)的水平。纤维和蛋白质发酵之间的平衡已在人类身上得到证实,因为增加抗性淀粉的剂量以及将饮食模式从高蛋白、低碳水化合物转变为体重维持饮食已被证明可以增加粪便中的短链脂肪酸并减少支链脂肪酸,支链氨基酸发酵产生的代谢物。

促进结肠中短链脂肪酸的产生可能会通过刺激粘液分泌上调紧密连接蛋白增加抗菌肽浓度调节结肠上皮增殖增强胃肠道屏障完整性,共同减轻细菌脂多糖的易位和随之而来的代谢性内毒素血症。总之,这些结果支持将远端结肠作为控制肥胖的治疗靶点。


其他因素的影响

除了膳食纤维结构之外,还有一些生态因素会影响纤维发酵过程中促进健康相关的微生物和代谢物的产生。

✦ 结肠转运时间影响微生物群和宿主代谢

结肠转运时间被认为是影响肠道微生物群宿主代谢的关键因素,转运时间较慢与纤维发酵速率降低短链脂肪酸减少远端结肠pH值蛋白水解发酵增加以及肠道对粪便能量的回收减少。

体外实验进一步表明,结肠pH值的降低可通过选择对酸敏感的微生物(如拟杆菌)来塑造参与纤维结构发酵的独特微生物群落。由于参与结肠纤维发酵的大多数共生微生物是专性厌氧菌,因此如在炎症中观察到的那样,结肠微环境中氧浓度的增加,也通过支持耐氧微生物(例如大肠杆菌)的大量繁殖来形成特殊菌群成员

✦ 不同人群对补充膳食纤维会产生个性化反应

由于生态因素影响微生物对膳食纤维个体化反应,因此在实施基于可发酵纤维的治疗策略来预防和治疗肥胖代谢综合征时,需要从个人生态角度出发。

据报道,纤维引起的肠道微生物群变化仅限于少数主要反应类群,而其余成员和代谢副产物则发生更多个性化变化

例如,数十年的人类研究证实,低聚果糖低聚半乳糖等益生元寡糖可通过选择性促进经常用作益生菌的乳酸菌双歧杆菌来增加乳酸和乙酸,从而为人类带来健康益处

丁酸盐生产菌

体外研究还表明,厌氧丁酸菌真杆菌粪杆菌丁酸盐生产菌可以通过乳酸和乙酸的交叉喂养或通过利用抗结晶淀粉、木聚糖和菊粉等底物来富集。

丙酸盐生产菌

另外,丙酸盐生产者,如拟杆菌属副拟杆菌属葡萄杆菌属韦荣球菌属,可以通过交叉饲喂乳酸和琥珀酸盐或通过降解底物(如酯化抗性淀粉、果胶和木聚糖)来富集。

下一代益生菌

下一代益生菌有望改善患有肥胖和代谢综合征的成年人的代谢,其中包括Akkermansia muciniphilaAnaerobutyricum soehngenii ,这两种细菌已被证明可以通过补充纤维来丰富

小结

因此,可发酵膳食纤维可用于选择性地扩大肠道微生物群内与健康相关的类群。然而,仍需要进行更多研究来阐明与肥胖和代谢功能障碍有因果关系的其他共生微生物和代谢物,并可通过选择膳食纤维来靶向。


拓展:肠脑轴的调节

肠脑轴连接肠道中枢神经系统,促进双向通讯。这一过程牵涉到肠神经系统迷走神经、内源性大麻素系统以及神经免疫神经内分泌通路。

肠道代谢产物可直接调节神经系统活动,通过作用于肠神经元迷走神经交感神经末梢,或者经体循环传输至大脑。

★ 肠道微生物产生的多种神经递质会影响食欲

此外,肠道微生物还产生多种神经递质,如血清素、多巴胺、乙酰胆碱GABA(γ-氨基丁酸),这些物质通过迷走神经在肠神经系统或中枢神经系统内发挥作用。一项小鼠研究指出,细菌肽聚糖片段与大脑下丘脑神经元上的NOD2相互作用,调节食物消耗和体温,进而影响食欲

研究者还发现,从肥胖小鼠体内提取的微生物移植到瘦小鼠体内,可影响大脑奖励系统,与微生物代谢产物3-3′-羟苯基丙酸存在因果关系,影响多巴胺能和阿片类标记物,进而调节食欲行为和动机。进一步分析显示,嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia)、Muribaculum普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和副拟杆菌(Parabacteroides)的水平与3-3′-羟苯基丙酸血浆水平相关。

肥胖症中微生物群与肠道之间的相互作用

Deehan EC,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

这些研究共同表明,肠道微生物群与宿主相互作用,通过不同的自主神经体细胞神经内分泌途径改变新陈代谢,并且肥胖患者的这些相互作用发生了实质性改变。实际上,每个途径都代表了可以通过饮食干预(例如增加纤维摄入量)进行调节的潜在途径。

扩展阅读:

体重增长:目前为止我们所知道的一切(更新你的减肥工具箱)

04
治疗肥胖的精准医学方法

治疗肥胖症的精准医学方法是通过个性化的诊断治疗方案来帮助患者减肥改善健康状况。这种方法结合了先进的科学技术和专业知识,以确保每位患者都能得到最有效的治疗。

通过精准医学方法,医生可以根据患者的基因生活方肠道微生物群和其他因素制定个性化的治疗计划,从而更好地管理和治疗肥胖


根据微生物组进行个性化饮食治疗

对于减肥饮食干预的反应存在着高度的个体差异,这种差异可以归因于多种因素,包括遗传背景微生物群组成以及生活方式因素(如进餐时间、睡眠、锻炼和昼夜节律)。为了实现减肥效果,需要确定影响个体对饮食干预反应的关键因素,并制定个性化的营养策略

✦ 肠道微生物群是预测减肥效果的良好指标

研究表明,基线微生物宏基因组谱,尤其是与纤维降解相关的几个基因的存在,与随后的体重减轻密切相关。在一项为期6个月的减重研究中,研究人员发现,个体的肠道微生物群是预测体重减轻效果的一项重要指标。

特定的肠道细菌,如布劳特氏菌(Blautia wexlerae)和多氏拟杆菌(Bacteroides dorei),在含量丰富的个体往往能更好地预测体重减轻效果

此外,体重减轻活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)、马赛拟杆菌(Bacteroides Massiliensis)和芬氏拟杆菌(Bacteroides Finegoldii)相关。

✦ 具有高发酵肠道微生物水平时增加纤维摄入有利于减肥

这些微生物群,如阿克曼氏菌普雷沃氏菌,由于其处理植物来源复杂纤维的能力,与富含纤维的饮食密切相关。相比之下,食用低纤维饮食的个体通常具有更高水平的拟杆菌;而食用高纤维饮食的人群普雷沃氏菌更丰富。在人类减肥试验中,与普雷沃氏菌水平较高的个体相比,以拟杆菌为主的个体在摄入富含纤维的饮食时通常不太可能减肥或维持体重减轻效果

这些发现表明,高水平发酵代谢的肠道微生物群(如普雷沃氏菌)可能更有利于减肥,尤其是在增加纤维摄入量时。

最后,试验(n=1002)的数据显示,肠道微生物群组成是餐后脂质血糖反应,以及空腹心血管代谢标志物的良好预测因子。然而,必须指出的是,肠道微生物群组成仅解释了餐后甘油三酯、葡萄糖和C肽升高的5-7%变化,其他因素也在其中起作用。


基于表型的干预措施

将基于精准医学的方法应用于肥胖代谢紊乱的另一种方法是根据个体的潜在病理生理学和行为特征使用针对表型的干预措施

肥胖表型通常可分为四类:异常饱腹感异常餐后饱腹感情绪性进食异常静息能量消耗。针对每种表型进行了可行性试验,比如通过使高纤维饱腹感异常的个体饮食,可以关闭大脑饥饿中枢并实现最大的胃扩张。支持这一概念的是,与接受标准治疗的参与者相比,接受表型定制生活方式干预的参与者减重更多代谢和临床参数改善更显著

✦ 根据不同表型采取饮食会有更好的效果

在一项为期12周的饮食干预试验中,患有肌肉胰岛素抵抗肝脏胰岛素抵抗的人被随机分配到高单不饱和脂肪酸饮食低脂肪、高蛋白和高纤维饮食。具有肌肉胰岛素抵抗的个体(n =149)在食用低脂肪、高蛋白和高纤维饮食时代谢参数有更多改善,而具有肝脏胰岛素抵抗的个体食用高单不饱和饮食时,肝脏胰岛素抵抗(n=93)有更大的改善。

需要注意的是,另一种基于代谢表型的方法根据CORDIOPREV-DIAB试验显示出相互矛盾的结果。可能是由于研究人群的差异或饮食干预措施的组成差异造成的,说明了基于某些表型设计精准饮食干预措施的还存在一些挑战。

通过营养干预进行个性化葡萄糖优化研究旨在测试这种通过根据组织特异性胰岛素抵抗表型调节膳食营养素含量改善葡萄糖稳态参数和心脏代谢健康的方法。

尽管开发个性化营养干预措施存在相关的挑战,但这些原理验证研究总体上支持使用基于生物和表型因素开发个性化饮食干预措施的基本概念。

此外,了解肠道微生物及其基因途径如何与饮食成分相互作用可能有助于设计更有效的个性化疗法,并有可能提高饮食干预减肥的成功率


基于纤维的策略

膳食纤维结构和理化多样性为开发基于纤维的策略提供了潜力,还能从一定程度上改善肥胖和代谢综合征药物和手术疗法

富含纤维的天然食品,如全谷物蔬菜水果、豆类、坚果和种子,为以肥胖为中心的医学营养疗法提供了非淀粉多糖和抗性淀粉的混合来源,分离和合成的浓缩和均匀特征纤维为针对代谢综合征病理生理学的营养保健品开发提供了途径。

✦ 膳食纤维对于控制肥胖有重要作用

几种纯化的食品级膳食纤维已经作为食品成分或补充剂在市场上销售,其中许多可以被选定的微生物群落获取、降解和利用

一项包含22项随机对照试验、总共1428名参与者的系统回顾和荟萃分析表明,使用分离的可溶性膳食纤维补充剂(菊粉、低聚果糖、抗性玉米糊精、瓜尔豆胶、亚麻籽粘液、海藻酸盐粉、葡甘露聚糖和黄原胶)的个体至少12周后, 与对照干预措施相比 ,体重减轻代谢功能改善显著更高(可消化的碳水化合物),支持补充分离纤维在控制肥胖中的作用。

然而,体重的减少相对适度(平均差-1.25公斤),表明单独分离的可溶性纤维可能无法实现实质性的体重减轻。

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补充膳食纤维需要和个体特征相匹配

使用基于膳食纤维的策略相关挑战在于需要什么剂量才能产生有益效果以及个人对这些剂量的反应如何

通常,小鼠和大鼠模型中使用的剂量转化为人类每日摄入量>100 g ,这可能会导致严重的副作用。事实上,一项对18名参与者进行的纵向、随机交叉研究表明,补充30克菊粉会增加促炎细胞因子(如IL-6和TGFβ)以及肝酶的水平

另一项结合使用人体组织样本、人体结肠活检离体培养和细胞培养模型的研究表明,饮食中的β-果聚糖可引发人体巨噬细胞和患有活动性肠道炎症的炎症性肠病患者的活检样本中的促炎症反应。研究人员推测,在缺乏发酵纤维(如β-果聚糖)所需的特定微生物类群(如罗氏菌属普氏粪杆菌)的个体中,这些未发酵的纤维可能会在胃肠道中诱发炎症反应

这些研究强调了基于将特定纤维混合物与宿主现有微生物功能特征相匹配个性化饮食疗法的必要性。


将纤维与健康相关微生物群结合

了解膳食纤维如何沿着胃肠道表现并与人体肠道微生物群相互作用后,可以根据纤维独特的理化特性对肠道微生物群的影响以及对饱腹感血糖血脂炎症反应的影响来合理选择纤维。

✦ 根据对肠道微生物群的影响等选择合适的纤维

一个商业化的例子是PolyGlycopleX,它是海藻酸钠、魔芋胶和黄原胶的混合物,协同相互作用形成高粘性和凝胶形成的多糖复合物,先前已证明可以促进饱腹感降低总胆固醇水平。

注:人们可以推测,将PolyGlycopleX与有利于丙酸产生的可发酵纤维混合物配对可能会增强临床反应,因为人类补充丙酸已被证明对饱腹感胆固醇代谢有良好的影响。

39名患有高心脏代谢疾病风险的成年人服用含有七种可发酵纤维的专有混合物,可以改善葡萄糖胆固醇代谢的替代标志物,并显著调节肠道微生物的组成和功能特征。

快速(菊粉)和缓慢(抗性淀粉)发酵纤维的混合物,旨在将乙酸盐的产生扩展到远端结肠,也被证明可以在健康个体的餐后促进能量消耗减弱血糖反应,但有趣的是,它并没有患有糖尿病前期的个体。

这些结果强调了微生物发酵能力的改变以及正常体重个体和肥胖或代谢功能障碍个体之间短链脂肪酸代谢的差异会影响对纤维补充剂的反应

✦ 纤维引起的微生物变化会影响代谢、信号传导

虽然纤维混合物是一种新兴方法,可以部分克服对纤维补充的个性化反应,但仍需要精心设计的临床前和临床研究来开发和确定此类纤维混合物单独以及与治疗肥胖症和代谢综合征的护理标准相结合的功效。

对14名成年人进行的受控饮食研究中使用特定的纤维组合,证明不同的纤维组合微生物功能基因表达和生长中引发了共同的和纤维特异性的反应。

例如,豌豆纤维和菊粉或豌豆纤维、菊粉、橙纤维和大麦麸的组合都促进了多种拟杆菌的生长,并增加阿拉伯低聚糖低聚木糖利用的途径。

此外,纤维诱导的特定微生物基因的变化可能与宿主葡萄糖代谢钙调神经磷酸酶AKT信号传导细胞凋亡、激肽释放酶-激肽蛋白酶和免疫过程的变化相关。

尽管体外研究进一步证明了离散纤维结构能够操纵肠道微生物组的潜力,但仍需要在人体中进行额外的随机对照试验来确认纤维补充剂的生理效应。


协同合生元或粪菌移植

膳食纤维健康相关细菌基因组之间的联系表明,活体微生物的施用,无论是益生菌、活体生物治疗药物还是粪菌移植,都可能与选择性发酵的膳食纤维相互作用。

与将益生菌和益生元结合在一起的互补合生元不同,这种精确配对是协同合生元开发的基础,其中精确开发底物以供共同施用的活微生物选择性利用,从而为宿主带来健康益处

✦ 膳食纤维协同合生元改善代谢和肥胖

一些早期的临床前和临床研究结果表明,协同合生元可能并不总是可预测地相互作用以促进健康。例如,根据三氯蔗糖与乳果糖的比率估计,在94名肥胖个体中补充益生元低聚半乳糖、益生菌青春双歧杆菌或协同合生元已被证明可以类似地增强肠道屏障完整性

然而,根据系统评价和荟萃分析的报告,合生元补充剂,或益生元(或多种益生元)和益生菌(或多种益生菌)的一般配对,已显示出减轻体重纠正肥胖代谢失调的希望。

一个例子是Pendulum Glucose Control,它是菊粉低聚果糖嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、拜氏梭菌丁酸梭菌和婴儿双歧杆菌专有混合物,已被证明可以改善2型糖尿病患者的葡萄糖代谢,这些患者单独通过饮食和运动治疗。

✦ 膳食纤维的摄入与粪菌移植的效果会相互影响

整个粪便微生物群落的管理可能会进一步受益于精确膳食纤维的共同管理,这些纤维支持群落内与健康相关的成员调节防止微生物植入的环境限制。

在一项研究中,粪菌移植与不可获取的微晶纤维素 (n=17) 配对,但不是可发酵纤维混合物(n=17)(抗性麦芽糖糊精、IV型抗性淀粉和阿拉伯胶),改善了接受者中肥胖和代谢综合征患者的胰岛素敏感性

微晶纤维素是一种食品添加剂,也常用作药物包衣材料。它是一种水溶性纤维素衍生物,具有优异的增稠、乳化、稳定等功能。在食品工业中,微晶纤维素常用于调制冰淇淋奶油、果冻等产品;在药物制剂中,微晶纤维素常用作控释药物的包衣剂。

补充微晶纤维素有助于增加群落丰富度以及几种与健康相关的类群的植入或富集,例如AkkermansiaChristensenellaceaePhascolarctobacter,这可能是通过将结肠环境转向更有利的条件,例如减少肠道炎症

捐赠者在获得粪便之前的饮食会进一步影响粪菌移植的功效。例如,与遵循地中海减肥(n=16)或健康饮食指南(n=19)饮食后接受自体粪菌移植胶囊的个体相比,含有绿茶和较高膳食纤维的地中海饮食在粪菌移植后8个月可减弱体重增加

总体而言,将益生菌活生物治疗粪菌移植疗法与具有离散结构的新型纯化的膳食纤维相结合,将有助于开发创新的营养保健品和药物疗法,通过平衡失调的肠道微生物群来针对代谢综合征的病理生理学。

主要参考文献

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肠道微生物群衍生的短链脂肪酸调节胃肠道肿瘤免疫:一种新的治疗策略?

谷禾健康

癌症是重要的死亡原因之一,影响着全球至少数百万人。据世界卫生组织统计,发现全球范围内癌症负担正在迅速增加

癌症的发展不仅仅是癌细胞的生长和增殖,其肿瘤微环境(TME)也与之共同进化,主要参与肿瘤的发生、发展、转移和治疗反应。

肿瘤微环境包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤相关其他细胞、细胞外基质、非细胞成分和非癌性宿主细胞微生物群也是肿瘤微环境中的细胞成分之一,发挥着重要且不可替代的作用,因为微生物群落可以调节各种生物过程,包括细胞代谢、生理学和免疫反应等

谷禾以前的文章曾多次讲述,肠道菌群肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。肠道微生物群可以通过调节细菌的特定生物活性代谢物来影响肠道微环境。例如短链脂肪酸(SCFA)作为肠道细菌发酵产生的典型代谢物,在肠道稳态人体健康中发挥着关键作用。

短链脂肪酸可以调节能量代谢增强肠道屏障并发挥抗炎作用。短链脂肪酸作为免疫功能的关键调节剂,可以调节T细胞B细胞巨噬细胞其他免疫细胞。短链脂肪酸由于与G蛋白偶联受体(GPCRs)的结合或对组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制,可以影响免疫反应的信号转导途径,调节免疫相关炎症介质的释放,从而调节肿瘤免疫微环境

近年来,短链脂肪酸对肿瘤微环境的影响被广泛研究。在结直肠癌和胰腺癌实验模型中,已证明丁酸盐可以增强CD8+ T细胞的抗肿瘤作用。此外,独特组成的微生物群可能还有助于诊断和定位恶性肿瘤,全面了解肠道微生物群及其代谢物与肿瘤微环境之间的相互作用有望成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。

在本文中,我们(1)讲述了微生物群及其代谢物短链脂肪酸肿瘤微环境宿主免疫的影响;(2)短链脂肪酸癌症发生、发展和治疗方面的相互作用;(3)介绍基于微生物群的癌症诊断和预后;(4)讨论了靶向微生物-短链脂肪酸轴调整肿瘤微环境以最大限度地提高癌症治疗效果的各种方法,包括粪便微生物移植、饮食调整和施用益生菌。这将为未来基于肠道菌群和肿瘤微环境的癌症靶向治疗奠定基础。

01
肠道微生物与肿瘤微环境

什么是肿瘤微环境?

肿瘤微环境(TME)是指肿瘤细胞及其周围的局部环境,包括周围的血管免疫细胞细胞外基质细胞间信号分子等。

肿瘤细胞和肿瘤微环境之间永久的相互关系不仅为肿瘤细胞提供了生长和扩散所需的物质和信息,还显著影响肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应

肿瘤微环境的组成部分

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

▸ 前沿资料

最近,具有抗肿瘤能力的常规药物包括阿司匹林、塞来昔布、β-肾上腺素能拮抗剂、二甲双胍他汀类药物,通过靶向肿瘤微环境成分显示出在联合治疗中的潜在用途。

 微生物群是肿瘤微环境的一个组成部分

肿瘤微环境是一个复杂的环境,其中微生物群被认为是一种新颖但必不可少的元素。微生物群在功能上减少肿瘤细胞代谢,例如炎症基因毒素的产生以及具有各种特征的细菌代谢物的产生。

越来越多的证据表明,肿瘤微环境中微生物群及其代谢物之间的相互作用可以影响宿主免疫肠上皮,最终驱动或抑制肿瘤生长

研究报告称,肠道细菌可以调节人体免疫细胞的激活,使其迁移到肿瘤微环境来消除肿瘤细胞。此外,肠道微生物群肿瘤微环境之间复杂的相互作用可能会使肿瘤细胞逃避免疫系统并增殖。了解这个系统将为癌症的预防、诊断和治疗带来希望。

肿瘤微环境在癌症免疫治疗中的作用

肿瘤微环境(TME)中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和其他免疫抑制细胞的大量积累对癌症的进展和治疗效果有重要影响。

★ 肿瘤微环境的免疫细胞影响癌症进展和治疗效果

CD163是一种标志物,主要表达在巨噬细胞表面,尤其是在肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上。CD163阳性的TAM在肿瘤微环境中的高表达免疫抑制环境的形成有关,这种环境可以促进肿瘤的生长和扩散,并且与病人的不良临床结果相关。

当CD163+ TAM的消耗导致免疫抑制减少,意味着通过减少这些免疫抑制性的巨噬细胞,可以增强细胞毒性T细胞(CTLs)的浸润和活性,从而有助于控制肿瘤的发展。这是当前癌症免疫治疗研究的一个重要方向,即通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成来增强机体对肿瘤的免疫反应

简而言之,CD163阳性的表达通常与肿瘤微环境中的免疫抑制状态相关,通过靶向这些细胞,可以改善免疫系统对肿瘤的攻击能力,为癌症治疗提供新的策略。

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

★ 非细胞成分也调节癌细胞的增殖和治疗效果

肿瘤微环境的非细胞成分对于癌症进展、侵袭性和化疗耐药性也至关重要。细胞外基质的硬度促进肿瘤细胞存活和增殖,同时上调整合素信号传导。

透明质酸是一种CD44受体,在各种癌症的肿瘤微环境中含量丰富。它们的相互作用激活促癌信号通路并诱导非编码RNA种类的上调,例如miR-10b/miR-302/miR-21和lncRNA。在胰腺癌中,间质与不同的透明质酸高度反应,导致间质液压力升高,从而导致血管塌陷化疗效果不佳

注:使用重组透明质酸酶靶向胰腺肿瘤中的酶已被证明可以降解透明质酸并通过减少转移和提高生存率增强治疗效果

此外,肠道菌群的分泌成分也与肿瘤微环境有关。例如,外膜囊泡(OMV)可以将肿瘤微环境重新编程为pro-TH1模式,而代谢物(如丁酸盐和烟酸)可以介导结肠上皮中IL-18的Gpr109a依赖性诱导,抑制结肠炎结肠癌症

肠道微生物群对肿瘤微环境的影响

肠道微生物群对于宿主免疫系统的发育、维持和生长至关重要。肠道生态系统可以通过影响骨髓的流入、免疫环境、淋巴细胞以及炎症和代谢模式来影响局部和远处的肿瘤

肠道微生物群参与多种细胞内信号通路的调节

Sun J,et al.ISME J.2023

★ 肠道微生物群是肿瘤微环境的重要调节剂

肠道微生物群正在成为结直肠癌胃癌肝癌等各种癌症中肿瘤微环境的关键调节剂。例如,之前的一项研究报告称,具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)等细菌可以通过抑制人类免疫反应增强肿瘤生长

此外,乳腺癌卵巢癌与微生物群中的特定生物特征有关,例如卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)的丰度,它与癌症的发生呈负相关

★ 肠道微生物群的代谢物影响肿瘤治疗

先前的研究发现,肠道微生物群代谢活动的产物显著影响与肥胖、血脂和能量稳态相关的宿主代谢途径。因此,揭示肠道微生物群的代谢物亚代谢物如何影响免疫细胞并重塑肿瘤微环境可以极大地促进肿瘤治疗的发展

肠道微生物群的代谢物进入宿主细胞并与人体免疫反应相互作用,促进各种肿瘤抑制免疫调节分子的产生。它们还通过维持上皮屏障肠道的完整性抑制炎症

肠道微生物代谢物,如短链脂肪酸肌苷,直接或间接与肿瘤微环境相互作用,重塑它,从而影响癌症过程。短链脂肪酸有助于维持肠道稳态调节肠道屏障功能

肠道微生物代谢物影响抗癌免疫

Sun J,et al.ISME J.2023

此外,一些脂肪酸胆酸炎症有关。丁酸盐等短链脂肪酸可由普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)产生,控制血管生成并减少促血管生成因子的表达。因此,增加丁酸盐浓度被认为可以减缓并阻止癌症的生长

相反,脱氧胆酸和石胆酸可通过增加活性氧的产生而导致DNA损伤。最近的研究表明,肠道细菌假长双歧杆菌(B.pseudolongum)可以产生肌苷,在外源IFN-g存在的情况下驱动Th1细胞分化

★ 影响免疫治疗的效果

此外,假长双歧杆菌(B.pseudolongum)通过与T细胞上的腺苷A2A受体相互作用,与免疫检查点治疗(例如抗CTLA-4和抗PD-L1)的反应相关。

CTLA-4和PD-L1是免疫检查点疗法的主要靶点,该疗法涉及膜结合分子,这些分子在初始刺激后会阻碍不受限制的T细胞反应。因此,癌细胞可以通过利用这种机制来逃避免疫监视。

然而,在重新激活低效T细胞的同时,免疫检查点抑制剂(ICIs)可以恢复对肿瘤抗原的反应。临床研究和临床前试验表明,肠道微生物群影响免疫检查点抑制剂的疗效,从而解释了患者对ICI反应的显著差异。因此,深入了解肠道微生物群、其代谢物宿主免疫系统如何相互作用以重塑和调节肿瘤微环境,有望推动癌症免疫治疗的发展。

总体而言,肠道微生物群肿瘤微环境的影响很复杂,目前尚未完全了解。然而研究表明,在控制肠道微生物影响癌症治疗的有效性改善患者预后方面具有潜在的应用前景。

02
短链脂肪酸在人体的作用

近年来,微生物微生物的代谢产物宿主的影响越来越受到人们的关注。

短链脂肪酸由少于6个碳原子组成,是共生细菌通过膳食纤维在胃肠道中发酵产生的典型代谢产物,已被广泛研究。短链脂肪酸的产生是一个复杂的过程,由多种细菌在结肠中进行。在所有短链脂肪酸中,乙酸盐、丙酸盐丁酸盐最具代表性。

短链脂肪酸对人体的基本作用

• 提供能量

当短链脂肪酸产生时,第一个功能是作为底物提供能量。大多数短链脂肪酸通过两种转运蛋白被结肠细胞吸收:单羧酸转运蛋白1(MCT-1)和钠偶联单羧酸转运蛋白1(SMCT-1)。

短链脂肪酸通过MCT-1以H+依赖性电中性方式转移,而短链脂肪酸阴离子通过SMCT-1运输。

• 调节生理反应

除了为结肠细胞提供能量外,短链脂肪酸还通过血液运输到全身的各个组织和器官,然后通过两种主要机制调节生物反应

一方面,短链脂肪酸会降低组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性或表达,从而导致组蛋白乙酰化增加。据报道,HDACs的异常激活存在于多种类型的癌症中

另一方面,短链脂肪酸与G蛋白偶联受体(GPCR)结合,主要针对GPR41(更名为游离脂肪酸受体(FFAR)3)、GPR43(更名为FFAR2)和GPR109A,发挥相应的信号级联效。一些研究表明GPCRs的异常表达或活性参与多种肿瘤进展

短链脂肪酸调节炎症反应的机制

He M,et al.J Transl Med.2024

• 其他作用

既往研究总结了短链脂肪酸在调节能量代谢保护肠道完整性改善炎症反应等方面的作用,但短链脂肪酸对免疫系统的影响尚未引起足够的重视。一些作用罗列在下表中:

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

短链脂肪酸对代谢稳态的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

在肿瘤免疫微环境中起重要作用

• 影响T细胞的分化

T细胞是肿瘤免疫微环境中的重要细胞,T细胞浸润减少功能障碍会导致许多癌症治疗临床效果不佳

由于幼稚T细胞在功能水平上表达时没有GPR41和GPR43,因此短链脂肪酸可以直接影响依赖于HDAC抑制剂活性的幼稚T细胞的分化。

通过这种方式,短链脂肪酸促进未成熟的CD4+ T细胞分化为不同的调节性T细胞效应T细胞,这取决于不同的极化条件,比如细胞因子表型和免疫环境。

短链脂肪酸诱导mTOR-S6K和STAT3的激活,参与T细胞分化所需细胞因子的产生。无论极化条件如何,短链脂肪酸都会促进白细胞介素(IL)-10的表达,但只能在特定环境下促进IL-17或干扰素-γ (IFN-γ)的产生。

• 影响白细胞介素等细胞因子的含量

有趣的是,分化T细胞(例如辅助性T(Th)1细胞)中 IL-10的分泌取决于与GPR43的相互作用。此外,短链脂肪酸上调Blimp-1的表达,这与Th1细胞中IL-10的产生T细胞功能的维持有关。

在高脂肪饮食治疗的小鼠中,IL-17和IFN-γ的水平升高,而转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10的水平降低。这意味着T细胞向Th17和Th1细胞的分化程度较高,而向调节性T(Treg)细胞的分化程度较低,特别需要注意的是:短链脂肪酸可以扭转这种情况

CD4+ T细胞和先天淋巴细胞中IL-22被发现可以通过短链脂肪酸进行调节。丁酸盐通过与GPR41结合增加转录因子HIF-1α和AhR的表达,同时伴随着STAT3和mTOR的激活。

同时,丁酸盐促进的HIF-1α与IL-22启动子的HRE结合涉及组蛋白乙酰化。CD4+ T细胞分化过程也受到表观遗传调控。不同的CD4+ T细胞亚群具有特定的转录因子,例如Th1细胞的T-bet、Th17细胞的RORγT和Treg细胞的FOXP3。丁酸盐通过乙酰化 H4K16增加分化的Th17细胞中RORγT的表达,但在Th17极化条件下对初始CD4+ T 细胞没有反应。

• 短链脂肪酸在抗肿瘤免疫中的其他作用

丁酸盐

低丁酸盐浓度以TGF-β1依赖性方式促进CD4+ T细胞向Foxp3+ Treg细胞分化,而高丁酸盐浓度无论在什么条件和亚群中都会诱导T-bet表达和IFN-γ释放。这似乎打破了我们对短链脂肪酸对粘膜免疫影响的传统认识。更重要的是,暴露于高浓度的短链脂肪酸,尤其是丁酸盐,可以抑制肠粘膜中CD4+ T细胞和其他CD4+ T细胞亚群的增殖和活化。这与组蛋白乙酰化GPR43激活密切相关。

丁酸盐通过促进CD8+ T细胞作用参与抗肿瘤免疫。丁酸盐处理的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的抗肿瘤反应的促进作用依赖于一种称为ID2的转录调节因子,其水平在肿瘤微环境中的CD8+ T细胞中要高得多。丁酸通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的活性,诱导ID2表达并启动ID2-IL-12信号通路,从而提高奥沙利铂的化疗效果

戊酸盐

戊酸通过抑制HDAC活性来增强CTL中IL-2肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IFN-γ和其他效应分子的表达。

PVR/CD155 调节剂在恶性肿瘤中过度表达,并与具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体结合,介导免疫逃逸

乙酸盐、丙酸盐

醋酸盐通过抑制PI3K/AKT通路抑制PVR/CD155水平,增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力。活化的γδ T细胞是IL-17的主要内源性来源。丙酸盐还通过抑制HDAC来抑制人γδ T细胞中IL-17IL-22和其他细胞因子的分泌,从而防止癌症进展

短链脂肪酸对肿瘤免疫微环境的影响

Dong Y,et al.Front Immunol.2023

03
短链脂肪酸与胃肠道肿瘤

密切相关的证据

实验研究和谷禾检测数据发现胃肠道肿瘤患者短链脂肪酸产生短链脂肪酸的细菌丰度明显较低,本节主要讲述短链脂肪酸可以通过多种机制影响胃肠道肿瘤的发展。而这也有助于未来将调节体内短链脂肪酸和肠道菌群的水平用作一种预防癌症辅助治疗手段

胃癌

• 短链脂肪酸可能用来评估胃癌的进展

在胃肠道化生或胃癌患者的血浆中检测到较低浓度的丙酸盐和丁酸盐。短链脂肪酸似乎可以用来评估胃癌的进展

胃肠化生是指胃黏膜上皮转变为含有杯状细胞的肠黏膜上皮组织。肠上皮化生常见于慢性萎缩性胃炎,胃黏膜肠上皮化生属于胃的癌前病变

此外,丁酸盐以剂量依赖性方式抑制KATO III细胞的增殖和迁移,这与其调节miRNA调控网络的作用有关。

• 影响胃癌治疗的效果

胃切除术后服用丁酸梭菌(C.butyricum)可以增加短链脂肪酸浓度增强免疫力减轻炎症预防术后并发症

体内实验证明,醋酸盐诱导胃癌细胞凋亡,随后体外实验证明氧化应激发挥了重要作用。大量摄入醋酸盐会增加胃癌细胞中活性氧的产生和MCT1的表达。

活性氧的过度表达上调了HCP1,两者均导致胃癌细胞对卟啉的摄入量增加。作为光动力疗法的光敏剂,卟啉的过度吸收增强了疗效。而作为HDAC抑制剂,丁酸盐修饰肿瘤抑制基因Per1和Per2并诱导它们在KATO III和NCI-N87中的表达。

与短链脂肪酸联合使用的传统疗法似乎具有更好的效果更低的毒性。在裸鼠异种移植肿瘤模型中,丁酸盐-顺铂治疗抑制胃癌细胞的生长、迁移和侵袭,并依靠线粒体凋亡途径加速细胞凋亡。

此外,单独丁酸可以通过线粒体途径诱导胃癌细胞凋亡,这已在人细胞系BGC-823和SGC-7901中得到证实。

结直肠癌

先前的研究表明,结直肠癌高危人群中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的浓度显著降低,并且短链脂肪酸水平较低的个体结直肠癌的发病率高于健康个体。各种短链脂肪酸均表现出抗癌行为

注:与单独治疗相比,这些化合物具有叠加效应。

1

乙酸盐

•常规浓度下乙酸会增强癌细胞的凋亡并减少增殖

乙酸可以增强癌细胞的凋亡减少增殖,已在不同的结直肠癌细胞系中得到证实,因此它已成为结直肠癌治疗的关键因素

在结直肠癌患者中,短链脂肪酸减少,乙酸盐代谢转化为乙酰辅酶A。过去的研究表明,乙酸盐介导的细胞凋亡依赖于部分溶酶体膜透化触发的溶酶体途径。然而,溶酶体依赖性选择性死亡途径中随后释放的组织蛋白酶D降低了乙酸盐的敏感性。因此,组织蛋白酶D抑制剂与乙酸盐联合可能比单独使用乙酸盐效果更佳。

•注意:在缺乏氧气和葡萄糖的情况下乙酸盐可能导致癌细胞增加

然而,在没有氧气的情况下,乙酸盐会增加癌细胞的增殖,这依赖于ACSS2的上调和HIF-2的激活

同时,在葡萄糖缺乏的情况下,乙酸盐通过激活 ACSS2/HIF-2 信号通路促进HCT-116(结肠癌细胞)和HT-29(结肠癌细胞)衍生肿瘤的生长。

因此,乙酸盐的抗癌作用可以根据环境和浓度的变化而改变

此外,乙酸盐作为PI3K/AKT信号驱动的免疫检查点配体PVR/CD155的调节剂,可以增强肿瘤微环境中CD8+ T细胞的功能反应,促进IFN-γ的产生,有望成为促进肿瘤免疫的相关药物。基于上述讨论,免疫检查点抑制剂(ICIs)的功效可能受益于乙酸盐。

2

丙酸盐

研究发现结直肠癌组织中丙酸盐含量降低,并且向SW480细胞(人结肠腺癌细胞)中添加丙酸盐显著抑制癌细胞生长

•丙酸盐调节免疫刺激来消灭癌细胞

短链脂肪酸调节免疫刺激抑制配体,并参与免疫细胞介导的杀伤。丙酸盐诱导的NKG2D配体MICA/B的上调既不依赖于HDACs的抑制,也不依赖于GPR41/GPR43受体的组合,而是依赖于线粒体活性,而丁酸盐则取决于其HDACs抑制剂活性。丙酸盐的这种作用与介导肿瘤抑制蛋白p21表达的PEPCK-M酶和mTORC2/PDK1/AKT通路密切相关。

•丙酸盐通过调节表观遗传导致癌细胞凋亡

除了免疫调节之外,表观遗传调节也是短链脂肪酸发挥抗癌作用的一个有前景的靶点。丙酸盐通过阻止p70 S6激酶磷酸化导致PRMT1表达下调,从而导致结直肠癌细胞选择性死亡

此外,丙酸盐诱导HECTD2上调,导致EHMT2降解,从而促进下游TNFAIP1的表达并最终促进癌细胞凋亡

在丙酸盐介导的抗癌治疗中,表观遗传修饰是不可忽视的。然而,最新的孟德尔随机化分析发现,没有强有力的证据证明粪便中丙酸盐浓度与结直肠癌风险之间的相关性。可能有必要全面检测短链脂肪酸及其产生细菌。

3

丁酸盐

研究发现,丁酸盐抑制结直肠癌细胞的增殖,但滋养正常结肠细胞的生长。

•丁酸盐相比其他短链脂肪酸对癌细胞具有更强的抑制作用

与其他短链脂肪酸相比,丁酸盐对结直肠癌细胞系具有更强的抑制作用

一方面,丁酸可以抑制促炎介质TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8,上调抗炎因子IL-10;另一方面,丁酸可以通过促进CD8+ T细胞发挥作用来促进抗肿瘤免疫

此外,丁酸盐通过促进上皮细胞增殖增加粘液层改善紧密连接来维持肠道屏障的完整性。

在HCT 116细胞(人结肠癌细胞)中,丁酸介导的细胞凋亡与p300-Wnt信号传导密不可分。其中,致癌Wnt信号基因表达模式下的结肠癌细胞比受体介导的Wnt信号基因表达模式下对丁酸盐更敏感

•丁酸盐影响结直肠癌细胞周期从而促进凋亡

结直肠癌中肠道微生物群的结构和稳定性发生显著改变,并与其进展密切相关。丁酸盐的施用改善了微生态紊乱,反映在病原体减少、厚壁菌门与拟杆菌门的比例减少以及益生菌丰度增加

与乙酸盐和丙酸盐相比,丁酸盐对结直肠癌细胞周期至关重要的调节网络具有更强的影响。丁酸调节癌症相关miRNA的表达,其中miR-139和miR-542是众所周知的代表。具体来说,它们作为丁酸盐的协作对象来调节细胞周期中的EIF4G2和BIRC5基因。

丁酸盐调节c-Myc/p21通路,诱导细胞周期停滞在G2期,其中包含27个凋亡相关基因。此外,丁酸盐在G1期触发细胞周期阻滞,需要复杂的lncRNA-miRNA-mRNA调控网络。

补充丁酸盐可逆转CSE1L的过度表达,并似乎与p53表现出协同作用,最终将癌细胞抑制在G1和G2/M期。

同时,丁酸诱导的p21和γ-H2AX增加以及细胞周期蛋白B1减少导致细胞周期停滞在 G2/M 期。

•丁酸盐抑制癌细胞的迁移

不仅如此,丁酸盐还通过上调miR-200c并抑制其直接靶点BMI-1对癌细胞迁移产生抑制作用

BMI-1是诱导依赖于AKT/GSK-3β/snail通路的上皮间质转化(EMT)驱动癌症转移的重要调节因子,丁酸盐阻止了BMI-1的作用。

丁酸盐处理还降低结直肠癌细胞而非正常结肠细胞中Trx-1的表达。研究证明,Trx-1与S100P的相互作用通过AKT介导的S100A4上调促进EMT。通过施用丁酸盐,类器官证明细胞外基质-整合素/PI3K-Akt 轴参与结直肠癌细胞形态变化和细胞凋亡

丁酸盐阻止结直肠癌细胞的迁移和侵袭,本质上是由于组蛋白脱乙酰酶(HDAC3)的抑制,从而阻断了AKT1和ERK1/2的激活。

•丁酸盐还改变表观遗传和代谢发挥抗癌特性

与其他短链脂肪酸不同,丁酸盐逆转前列腺素EP4受体的过度表达和环氧合酶2的产生,以减少从正常细胞到癌症的表型改变

此外,丁酸盐通过激活LKB1-AMPK/ACC信号通路和降解β-catenin诱导结直肠癌细胞自噬

丁酸盐致力于改变结直肠癌细胞的表观遗传学代谢谱,发挥其抗癌特性。通过调节KEAP1的DNA甲基化,丁酸阻断NRF2-ARE信号传导,从而增强其抗癌潜力

线粒体代谢和相关代谢物的变化参与了丁酸盐对表观遗传学的调节。丁酸激活三羧酸循环相关酶IDH1和PDH,从而下游产物α-KG水平升高。

作为一种信号分子,α-KG影响与细胞凋亡相关的MSH2和MLH1去甲基化。同时,α-KG减弱DNA和组蛋白H3K4me3的甲基化,导致结直肠癌中Wnt信号通路受到抑制。

丁酸盐通过促进PKM2的四聚化和去磷酸化来诱导有氧糖酵解的抑制,从而逆转癌细胞中的代谢优势。对于结直肠癌细胞,丁酸盐引起的代谢变化反映在促进氧化代谢而不是糖酵解。

此外,铁死亡是铁依赖性细胞程序性死亡的方式,丁酸盐通过CD44/SLC7A11信号通路诱导结直肠癌细胞中的铁死亡。

肝细胞癌

肝细胞癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤,它是全球范围内最常见的癌症类型之一。作为一个重要的危险因素,乙型肝炎病毒(HBV)会促进肝细胞癌(HCC)的进展。

• 丁酸盐促进肝癌细胞的凋亡和自噬

丁酸盐通过抑制SIRT-1从而促进p53乙酰化,显著抑制人肝癌细胞(Hep G2.2.15)的增殖和驻留乙型肝炎病毒的复制。

HBx是乙型肝炎病毒(HBV)编码的致癌蛋白,可能通过多种方式导致肝细胞癌的加速发生和发展。随着HBx相关途径的下调,短链脂肪酸导致肿瘤抑制因子DAB2的表达增加,从而延缓肝细胞癌的进展

先前的研究表明,丁酸盐通过增加活性氧的产生来抑制AKT/mTOR通路,从而促进人肝癌细胞的凋亡和自噬

• 短链脂肪酸延缓了肝癌进展

通过粪便罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)移植进行干预的肝细胞癌小鼠似乎也可以延缓癌症进展。相关机制是罗伊氏乳杆菌代谢产生的乙酸盐通过抑制HDAC和诱导Sox乙酰化,抑制先天淋巴细胞的效应分子IL-17A的产生。

另外,PD-1抑制剂与短链脂肪酸联合使用,在肝癌小鼠中显示出增强的抗肿瘤作用Lachnospiracea具有减少肝纤维化的作用,部分原因是短链脂肪酸介导的。

已证明口服短链脂肪酸可以抑制万古霉素治疗的小鼠纤维化。

• 增强常规化疗药物的效果

此外,丙酸盐可以增强常规化疗药物在肝细胞癌中的化疗效果。研究表明,丙酸盐通过激活GPR41诱导TNF-α表达,并增加顺铂诱导的caspase-3激活,从而介导肝癌细胞凋亡

肝细胞癌患者体内丁酸产生菌16s RNA表达降低,补充丁酸可促进肝癌细胞凋亡抑制增殖。更重要的是,丁酸盐可以增强索拉非尼的治疗潜力,通过减少HK2对c-myc信号传导的依赖,丁酸盐可以抵抗糖酵解,从而增强索拉非尼的功效

对于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者,无腹泻等不良反应的患者丁酸代谢相对丰富且活跃。最新研究表明,补充乙酸盐可以诱导人肝癌细胞中NAT2的水平,类似于葡萄糖和胰岛素,从而导致代谢相关基因的变化

不仅如此,丁酸盐在胆管癌细胞中也表现出同样的抗癌作用。丁酸盐和HDAC6抑制剂在防止增殖、迁移和上皮间质转化方面具有协同作用。

• 短链脂肪酸改善一些癌前病变症状

酒精性脂肪肝病(AFLD)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可进展为肝硬化,最终可能发展为肝癌。丁酸盐抑制gasdermin D 介导的细胞焦亡,改善肠道屏障破坏和内毒素血症,从而减轻AFLD中的肝脏脂肪变性和炎症。

此外,丁酸盐通过LKB1-AMPK-Insig信号通路的调节诱导肝脂质谱的改变并减轻肝脂肪变性来治疗 NAFLD 。

总而言之,短链脂肪酸限制了肝细胞癌前阶段的进展

胰腺癌

研究发现,与对照组相比,胰腺癌患者的丙酸盐和丁酸盐水平降低,粪便微生物群的组成发生改变

• 短链脂肪酸增强了对肿瘤细胞的杀伤能力

短链脂肪酸以肿瘤特异性免疫细胞为目标,无论单独使用还是与其他肿瘤疗法联合使用,都显示出强大的抗癌作用

研究表明,与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)抑制相关,丁酸和戊酸上调IL-2、CD25和mTOR的产生,这些物质参与T细胞激活的调节。通过触发增强的效应分子,丁酸盐和戊酸盐还增加了细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤杀伤能力

短链脂肪酸在过继性免疫治疗方面也显示出良好的前景。用丁酸盐戊酸盐预处理的细胞在胰腺癌小鼠模型中显示出更好的治疗效果。

• 短链脂肪酸干扰胰腺癌的进展并减轻相关损伤

另一项研究表明,丁酸盐通过逆转胰腺腺癌患者的CD11b细胞的免疫抑制功能并增强CD8+ T细胞的免疫功能来延缓癌症的发展。

短链脂肪酸的影响不仅限于肿瘤微环境,还延伸至肿瘤相关基因。丁酸盐处理后,在AsPC-1细胞(人转移胰腺腺癌细胞)中可以观察到通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDACs)活性介导的p16INK4a、p14ARF和p15INK4b的上调

在BxPC-3(人原位胰腺癌细胞)和PANC-1(胰腺癌细胞)细胞系中,丁酸盐单独或与吉西他滨联合使用可抑制增殖并诱导细胞凋亡。特别是联合用药减轻了吉西他滨引起的胃肠粘膜、肝、肾损伤。由于HDAC的抑制作用,丁酸盐还调节肿瘤微环境相关成分。

拓展:基于微生物群的癌症诊断和预后

癌症通常是在通过触诊成像技术识别肿块后进行诊断,然后进行活检以确认细胞恶性肿瘤。断层扫描检测技术,包括PET-CT、MRI和CT,可以有效地识别体内的宏观病变

基于微生物的癌症诊断

此外,研究已经证实,肠道微生物群动态可能有助于诊断和定位恶性肿瘤,例如根据胃肠道来源的解没食子链球菌菌血症。大多数基于微生物的癌症诊断侧重于对呼吸消化道内的肿瘤进行测序,包括结直肠癌胰腺癌肺癌

有人提出,不同的癌症类型可能在呼吸消化道外具有独特组成的微生物群。一项研究了30多种癌症的瘤内微生物群,应用基于血液的诊断,并提供七种不同癌症中微生物瘤内空间分布和细胞内定位的视觉证据。

2017年的一项研究提出了结直肠癌粪便微生物组的宏基因组分析,以识别和验证不同种族群体中的细菌生物标志物。这项研究纳入了来自中国、丹麦、法国和奥地利的结直肠癌患者和对照样本,并强调了粪便宏基因组生物标志物在早期结直肠癌诊断中的潜力

此后,更多的研究发现,粪便微生物DNA标记可以单独或与粪便免疫化学测试结合使用,作为新的测试来筛查无症状受试者的结直肠肿瘤

此外,收集了41名肺癌患者和40名健康志愿者的粪便样本,并使用16S rRNA基因测序分析了肠道微生物群。他们发现, 肺癌患者中的放线菌属(Actinomyces)、韦荣球菌属(Veillonella)、巨球菌属(Megasphaera)、肠球菌属(Enterococcus)和梭菌属(Clostridioides)比健康个体更丰富。他们进一步证明肠道微生物及其相关代谢物是肺癌的潜在生物标志物和治疗靶点

检查肠道微生物群的变化及其作为胰腺癌患者生物标志物的潜力。他们比较了患有癌前病变的胰腺癌患者、非酒精性脂肪肝患者和健康对照者的微生物群,发现了与胰腺癌相关的独特肠道微生物群特征

主要特征是梭菌科、毛螺菌科的存在,瘤胃球菌科的缺乏,以及韦荣球菌科、阿克曼氏菌和Odoribacter的过度增加。

目前,已经开发了几种基于细菌的肿瘤检测策略,包括使用将肿瘤靶向细菌的特异性与生物标志物检测的敏感性相结合的工程细菌。使用远程诱导基因开关对减毒细菌进行工程改造,释放外源报告蛋白 ZsGreen

Feng P,et al.Front Microbiol.2024

体内和体外实验均表明,这些细菌可以通过对释放的ZsGreen的系统测量来识别肿瘤。尽管基于细菌的癌症诊断是一种有前景的策略,但它面临着一些挑战,例如相对于宿主的生物量较低以及试剂或环境污染物的干扰。因此,将基于肠道微生物群的方法与传统诊断技术(包括基因组测序、qPCR、免疫组织化学和电子显微镜)相结合,可以提供更准确、更有效的癌症诊断

基于微生物的癌症诊断已成为一个新领域,专注于根据各种癌症或不同肿瘤阶段肠道微生物群的特定生物特征来设计或开发新策略。此外,深度学习和机器学习算法能够识别表明癌症的微生物特征,这是精准医学的基础。基于微生物的癌症诊断还具有改善癌症筛查早期检测工作的潜力,有望为各种癌症开发更准确、更有效的诊断工具,并最终改善患者的治疗结果

肠道微生物群作为潜在预后标志物

在预后方面,许多研究表明肠道微生物群可以作为癌症的潜在预后标志物。在一项结直肠癌患者预后模型的研究中,风险模型与结直肠癌患者的免疫状态肠道微生物群相关,并且微生物组分析显示,高风险患者中拟杆菌(Bacteroidetes)和放线菌(Actinobacteria)的相对丰度低于低风险患者。

具核梭杆菌作为结直肠癌患者的预后标志物

研究发现肠道中高水平的具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)与结直肠癌患者术后预后不良相关具核梭杆菌作为结直肠癌患者预后标志物的作用已被多次证明。

例如,收集了100个结直肠癌组织和72个正常粘膜组织,并确定具核梭杆菌水平有助于预测结直肠癌患者的临床结果,发现IV期结直肠癌患者具有较高水平的具核梭杆菌

此外,研究证明特定的肠道微生物群与接受nabuliumab治疗的肝细胞癌患者的预后相关。具体而言,普雷沃氏菌/拟杆菌比率可用作纳武单抗治疗肝细胞癌的预后预测因子;该比率越高,疗效越好

纳武单抗(nabuliumab)是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体。纳武利尤单抗主要治疗三种疾病,包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃或胃食管连接部腺癌。

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靶向微生物-短链脂肪酸轴

治疗胃肠道肿瘤

微生物抗癌疗法的结合早在19世纪就开始了,当时首次尝试将灭活的链球菌注射到人体肿瘤组织中来治愈癌症。此前的研究表明,微生物制剂直接注射到肿瘤组织或口服给药,可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用或刺激机体局部抗肿瘤免疫反应

最近的研究发现,传统的放疗、化疗和免疫疗法可以改变患者的肠道微生物群,而菌群的组成可以深刻影响这些治疗的疗效和副作用,包括癌症复发耐药性对肠道菌群的附带损害

Feng P, et al.Front Microbiol.2024

施用益生菌

益生菌是一类存在于宿主体内并对宿主有益的细菌,给癌症患者服用益生菌的目的是重新激活患者受损的肠道微生物群,从而重建失败的共生微生物组的水平和功能。

益生菌在癌症辅助治疗中的作用

Sun J,et al.ISME J.2023

• 改善受损的肠道微生物群

益生菌还可以通过增加肠道微生物群的丰度、调节一些有助于产生致癌化合物的酶的活性以及改善肠道屏障对抗胃肠道肿瘤

23项随机对照试验表明,补充多种益生菌可改善结直肠癌患者的症状并提高生活质量,并减少传统治疗的不良反应

• 增加短链脂肪酸的含量

增加短链脂肪酸的产量是一个关键途径。从人初乳中筛选出潜在益生菌唾液链球菌(Streptococcus salivarius),可抑制结直肠癌细胞增殖55%以上。唾液链球菌直接粘附并诱导癌细胞凋亡促进短链脂肪酸的产生,并调节活化的B和T淋巴细胞。

丁酸梭菌(C.butyricum)依赖丁酸盐抑制胃肠道肿瘤的进展。C. butyricum调节Wnt/β-catenin的信号传导,减少高脂饮食诱导的结直肠癌,通过抑制NF-κB通路抑制结肠炎相关结肠癌,并增强免疫检查点抑制剂(ICIs)对肺癌的疗效

一些产生短链脂肪酸的细菌有助于抗癌的例子

费氏丙酸杆菌(Propionibacterium freudenreichii)

通过产生作用于线粒体的丙酸和乙诱导结直肠癌细胞的内在凋亡

乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici UAMS)是一种高产丁酸细菌,它能抑制人结肠癌细胞(HT29)和

SW480细胞(人结肠腺癌细胞)的增殖。

肠道Roseburia intestinalis、普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和Eubacterium callanderi也已被证明可增强结直肠癌中的抗癌免疫反应,同时产生丁酸盐

用VSL#3益生菌治疗增加了丙酸盐丁酸盐的水平,导致通过CCL20/CCR6轴募集Th17细胞,以减轻黑色素瘤的肺转移。鼠李糖乳杆菌GG ATCC 53103、罗伊氏乳杆菌DSM 17938、约氏乳杆菌LC1和其他益生菌不仅抑制结直肠癌细胞增殖,而且改善了化疗反应

因此,补充益生菌可以在一定程度上增加短链脂肪酸,进而在癌症预防和治疗中发挥重要作用。

通过饮食成分改善

对于微生物群的组成代谢功能,饮食可能是一种强大的调节剂。

• 摄入更多的膳食纤维可以降低结直肠癌等疾病的风险

膳食纤维作为短链脂肪酸的前体。研究证实,摄入更多膳食纤维可以降低患包括结直肠癌在内的多种疾病的风险。膳食纤维摄入量与患结直肠腺瘤结直肠癌的几率之间存在统计学上显著且强烈的相关性

作为代表性的膳食纤维,果胶显著增加了肠道微生物群的多样性,特别是产生丁酸的细菌,并促进肿瘤免疫微环境中的T细胞浸润,从而增强抗程序性死亡-1(抗PD-1)单克隆抗体(mAb)效果。

肥胖女性在一段时间内摄入富含菊粉和低聚果糖的混合物后,体内产生丁酸盐的细菌增多,还降低了餐后血糖水平。

• Omega-3等不饱和脂肪酸改善癌症治疗

Omega-3多不饱和脂肪酸(PUFA)人体不能合成,必须从食物中摄取,已被证明可以改善高脂血症冠心动脉粥样硬化。每天服用更多的多不饱和脂肪酸时,可以观察到产生丁酸的细菌丰度增加

与此同时,乳杆菌等益生菌增加,具核梭杆菌减少。研究表明,一些多不饱和脂肪酸可以辅助化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂治疗结直肠癌减少副作用

• 益生元的摄入与结直肠癌呈负相关

益生元是不被宿主消化吸收、能选择性促进肠道内益生菌代谢和增殖的食物成分。常见的益生元包括菊粉、低聚果糖、半乳糖和一些藻类。益生元在癌症的发展中也发挥着重要作用。

最近进行的一项病例对照研究,包括1953名经组织学证实的结直肠癌患者和4154名对照者,发现结直肠癌风险与饮食中半乳糖摄入量呈负相关

粪菌移植

除了补充益生菌、益生元外,粪菌移植也可能是加短链脂肪酸抵抗胃肠道肿瘤的一种选择。

• 粪菌移植有助于抗癌治疗的效果

在致癌物质诱导的常规小鼠或无菌小鼠中,来自结直肠癌患者的粪菌移植降低了肠道微生物群的丰富度并促进了胃肠道肿瘤的形成。

右旋糖酐硫酸钠或氧化偶氮甲烷的治疗可以在实验室小鼠中诱导结直肠癌,而从野生小鼠到实验小鼠的粪菌移植可以改善这一过程。

尽管没有临床证据表明粪菌移植可以直接治疗结直肠癌,但一项研究表明粪菌移植可以帮助提高化疗的疗效。将健康供体小鼠的粪便移植到FOLFOX治疗的小鼠体内,可以恢复FOLFOX治疗后破坏的肠道微生物群的组成,并减轻腹泻肠粘膜炎症的严重程度。此外,粪菌移植通过增加微生物群多样性调节免疫功能增强抗PD-1治疗效果。

粪菌移植是塑造微生物组最直接的方式,通过粪菌移植直接增加产生短链脂肪酸的细菌,为胃肠道癌症的治疗提供了广阔的前景。

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短链脂肪酸调节对化疗和免疫疗法的反应

短链脂肪酸还可以调节肿瘤对放化疗免疫疗法的反应。临床研究发现,术前新辅助放化疗后,有反应的结直肠癌患者粪便中产生丁酸的细菌短链脂肪酸水平比未接受治疗的患者更丰富

• 丁酸盐协同增强抗癌作用

丁酸盐可作为奥沙利铂的增效剂,协同增强抗癌作用。丁酸盐通过调节CD8+ T细胞直接促进奥沙利铂的化疗疗效。

此外,与结直肠癌中无反应患者相比,有反应患者血清中的丁酸盐水平较高。与单独放疗相比,放疗-丁酸盐组合显著增强了抗癌效果。丁酸盐可以通过促进FOXO3A介导的转录来诱导细胞周期停滞,同时保护正常细胞免受辐射损伤。由于HDACs抑制剂已被证明可以增强放疗的敏感性,因此推测丁酸盐可能是因为抑制HDACs而增强了放疗的疗效

丁酸盐还可以通过GPR109a-AKT信号通路增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的功效。同时,短链脂肪酸降低了5-FU的促炎作用,并增加了粘膜中紧密连接蛋白的表达。

然而,产丁酸细菌的异常活性和患者体内过量的丁酸会导致对化疗药物的耐药性。结果表明,对丁酸盐具有抗性的结直肠癌细胞系表现出明显的化学抗性。

结语

通过调节自身免疫细胞和免疫分子来靶向杀伤肿瘤细胞,同时减少对正常组织的损伤,已成为肿瘤免疫治疗的代表。

人类肠道微生物群肿瘤生长发展和治疗中发挥着关键作用。肠道菌群宿主免疫系统肿瘤之间的相互作用可以为调整肠道菌群以优化肿瘤微环境增强癌症免疫治疗提供有价值的见解。

短链脂肪酸是肠道微生物群的重要产物,已被证明可以改变免疫细胞的分化和功能以及细胞因子的产生和释放,通过多种信号通路控制肿瘤的生长和转移诱导细胞凋亡。此外,短链脂肪酸还有助于提高放疗和化疗的治疗效果减少不良反应

未来,个性化医疗可能会结合基于微生物组的诊断和治疗策略。以肿瘤免疫为目标,补充微生物源性 短链脂肪酸已成为诊断、治疗和预防肿瘤的新方法。可重点关注益生菌和粪便微生物移植以及合理的饮食提高短链脂肪酸水平,调节胃肠道微生态,激活有效的抗癌作用

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厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

谷禾健康

在研究肠道菌群或复杂微生物样本构成时,“门”(Phylum)是细菌分类的高级分类单位之一。

细菌分类依次为门纲目科属种亚种,最大的分类层面是门,以前写过人群肠道菌群构成主要是以拟杆菌门和厚壁菌门为主,大部分人群占比超90%(个别的变形菌门或放线菌门占比也很高),作为两大“细菌王国”,这两大王国有着不同的生态和代谢属性,又有着相似的营养和生存需求,它们如同天平的两端的砝码,不同的人有着不同倾斜,即使同一个人不同时期不同身体状态下天平的倾斜都不一样。

拟杆菌门被比喻为肠道微生物群落的“多面手”,有超过7000种不同的革兰氏阴性菌组成,主要来自拟杆菌属、副拟杆菌属、普氏菌属和卟啉单胞菌属。它们的脂多糖和鞭毛蛋白与细胞受体相互作用,并通过细胞因子合成增强免疫反应

拟杆菌门作为多糖降解联盟的成员,尤其是拟杆菌属和普雷沃氏菌属,具有多种可以利用多糖的聚糖和糖苷酶。它们有助于分解膳食纤维和淀粉释放能量,并且它们可能是丙酸盐的主要来源。

拟杆菌门一些细菌的功能还包括胆汁酸的解离。肠道微生物群,特别是肠道拟杆菌,一定程度上也具有使初级胆汁酸解离和脱水并将其转化为人结肠中次级胆汁酸的能力。它们也参与蛋白质分解过程中有毒产物的释放。比如氨,组胺,硫化氢等,这些高浓度的产物会对肠黏膜产生毒性

该群体的成员具有一些可能有助于抑制炎症的活动,但它们也有可能促进炎症,其中一些已知是机会病原体

厚壁菌门细菌大多为革兰氏阳性菌,通过短链脂肪酸合成在宿主的营养和代谢中发挥关键作用。

通过其代谢产物,厚壁菌门细菌与其他组织和器官间接连接并调节饥饿和饱腹感。厚壁菌门由大量功能更加多样化的核心细菌组成。从代谢的角度来看,共生梭菌簇 XIVa 和 IV 通过产生短链脂肪酸在宿主和肠道稳态中发挥着重要作用,使肠道通透性正常化参与脑肠轴调节。许多厚壁菌门的能力与宿主的体重有关。

F/B比率升高或降低被视为生态失调,前者通常与肥胖,代谢障碍相关,这可能与从食物中提取热量增加、脂肪沉积和脂肪生成、胰岛素敏感性受损有关;而后者则与炎症性肠病,抑郁,阿尔茨海默病等相关,这可能与短链脂肪酸尤其丁酸的生成减少,蛋白代谢物组胺,脂多糖累积等相关诱导的免疫炎症反应相关。

目前许多研究工作都集中在识别特定的微生物特征,特别是与肥胖2型糖尿病炎症相关的微生物特征。

我们从谷禾肠道菌群检测数据库中随机抽取5万例样本,统计的人群厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比率如下:

可以看出大部分人群的厚壁菌/拟杆菌比率在0.30-1.0之间(谷禾健康数据库随机抽样5万例样本),表明国人大部分人群肠道菌群的构成中拟杆菌占比多一点;同时抽样人群中1/10人厚壁菌/拟杆菌比率大于2.9,表明也有相当一部分人群厚壁菌门占比较高。

一般而言,从出生到成年,厚壁菌门/拟杆菌门的比例不断增加,并随着年龄的增长而进一步改变。该比率在婴儿、成人和老年人之间存在差异。它可能与生命不同阶段细菌谱的整体变化有关

厚壁菌门/拟杆菌门比率是一个考虑高水平分类等级(即门)的指数,同一群体的受试者之间厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度差异很大。这可能是由于许多与生活方式相关的因素造成的,包括饮食疾病状态、食品添加剂和污染物、抗生素消耗体力活动等影响胃肠道微生物群组成的因素。

由于菌群是一个复杂的生态体系,门层面的简单划分只能提供一个最简单的线索,想要了解肠道菌群需要从最主要的核心菌属,常见的有害菌属以及大量功能菌属的构成来更加准确的分析,此外菌群的代谢通路也提供了不同角度的信息。

Wexler AG,et al.Nat Microbiol.2017

大多数健康成人微生物群仅由两个细菌门控制——革兰氏阳性厚壁菌门(许多属)和革兰氏阴性拟杆菌门(主要是拟杆菌属、另枝菌属、副拟杆菌属和普氏菌属)——它们共同构成了微生物中的大多数细菌分类群。

此外还有其他分类群包括变形菌门、放线菌门、梭杆菌门、疣微菌门、产甲烷古菌、真核生物(原生生物和真菌)和其他更短暂的定植者。

健康个体中发现的类群在家庭成员(例如父母及其子女)之间往往最相似,而在不同文化和地理空间(例如西方社会与非西方社会)之间则最不相似

厚壁菌及其属性和调节

厚壁菌门(Phylum Firmicutes)是细菌的一个门,大多数具有革兰氏阳性细胞壁结构。然而,一些细菌,如巨球菌属、梳状菌属、月单胞菌属和嗜发酵菌属,具有多孔的假外膜,导致它们被染成革兰氏阴性

科学家们曾经将厚壁菌门分类为包括所有革兰氏阳性细菌,但最近将它们定义为相关形式的核心组,称为低 G+C 组。与放线菌相反。它们有圆形细胞,称为球菌(单球菌),或杆状细胞(芽孢杆菌)。厚壁菌门缺乏脂多糖,而是向宿主呈现厚厚的肽聚糖层;研究人员已经发现了200多种不同类型的属于厚壁菌门的细菌。

★ 厚壁菌门中有许多有益的菌

厚壁菌门的成员包括许多有益的菌。比如乳酸菌是一种常见于酸奶和其他发酵乳制品中的益生菌,属于该门。这些微生物会产生醋酸盐(另一种促进健康的短链脂肪酸)以及乳酸和抗菌物质,以防止病原体定植

又比如普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii),又名:普拉梭菌,是人类肠道菌群中最重要的细菌之一,占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的5-15%,是丁酸的重要生产者之一,具有抗炎作用,维持细菌酶的活性,保护消化系统免受肠道病原体的侵害。

★ 厚壁菌门中也存在一些致病菌

但是一些致病菌也属于该门。例如,产气荚膜梭菌是一种引起胃肠道感染的细菌。还有金黄色葡萄球菌,它是一些严重感染的常见原因。

厚壁菌门——重要的丁酸盐生产者

丁酸盐是研究最深入的短链脂肪酸之一,是肠道上皮细胞营养的主要来源。丁酸盐的消耗与肠道屏障完整性受损有关。

注:研究支持,长寿、健康的老年人肠道内的丁酸细菌含量明显较高

人类肠道包含一个非常密集的代谢活跃微生物群落。然而,只有有限数量的肠道细菌为丁酸生产者。人类肠道中大多数丁酸合成细菌分布于厚壁菌门。在厚壁菌门中,毛螺菌科、瘤胃球菌科、真杆菌科和梭状芽孢杆菌科是四个重要的丁酸合成科

梭菌目的簇 IV、XIVa、XVI 和 I 包含大多数丁酸盐生产菌种。其中两个重要的物种,直肠真杆菌和普拉梭菌分别属于梭菌簇 XIVa 和梭菌簇 IV,占健康成人粪便样本中肠道菌群总数的12-14% 。此外,还有罗氏菌属,粪球菌属,瘤胃球菌属, Anaerostipes ,丁酸弧菌属和梭菌属。

分布在XIVa 簇中的Butyricicoccus pullicaecorumSubdolicapsulu variabileAnaaerotruncus colihominis和分布在 IV 簇中的Papillibacter cinnamivorans其他产丁酸菌种

据报道,属于韦荣氏球菌科、热厌氧杆菌科 III 的Megasphaera elsdeniiCaldocellum saccharolyticum也能合成丁酸盐

最近,对人类样本的高通量宏基因组测序表明,Rawsonibactera saccharolyticus是瘤胃球菌科中的一个新物种,并且肠单胞菌AF211编码丁酰辅酶A:用于合成丁酸的乙酰辅酶A转移酶。


厚壁菌门——内生孢子

许多厚壁菌门细菌可以产生内生孢子,其耐干燥并且可以在极端条件下生存。孢子在细菌生长中起着重要的作用。细菌的孢子是一种休眠状态,可以在不利环境下存活,并在适宜条件下重新发芽成为活跃的细菌。这种休眠状态使得细菌能够在恶劣条件下存活并传播

★ 内生孢子可以帮助细菌在恶劣条件下存活

内生孢子由细菌的DNA和部分细胞质组成,周围有一层非常坚韧的外层。它们可以在没有营养的情况下生存,并且能够抗紫外线、干燥、高温、极端冷冻和化学消毒剂。

厚壁菌门的代谢偏好

科学家发现,人类肠道微生物群虽然独特,但都可以按照几个分类划分下,称为肠型。第三种肠道型,被称为“谷物爱好者” ,通常以瘤胃球菌(厚壁菌门的成员)为主。

肠型往往可以追溯到长期的饮食习惯。顾名思义,具有“谷物爱好者”微生物组类型的人倾向于消耗更多全谷物中的抗性淀粉和膳食纤维

✦ 高纤维饮食的人体内厚壁菌更丰富

高纤维饮食可以增加厚壁菌门的丰度并减少拟杆菌的丰度 ,从而增加肠道内短链脂肪酸的浓度。

葡萄籽原花青素显著降低了肥胖大鼠肠道菌群中厚壁菌门的含量,提高了拟杆菌门的含量,显著降低了厚壁菌门与拟杆菌门比值。

✦厚壁菌偏向从膳食蛋白和循环尿素中获取氮

在厚壁菌门成员中,偏好尿素氮的属往往是菊粉的疯狂使用者,即使用菊粉和尿素合成自己的氨基酸。这包括一些脲酶阴性菌属,它们可能通过交叉喂养获得尿素氮

此外,在厚壁菌中也看到了一些属更喜欢从膳食蛋白质中获得氮,而其他菌属更喜欢循环尿素

静脉注射尿素以提高循环尿素浓度后,偏好尿素的厚壁菌以及阿克曼菌的丰度大幅增加。

膳食蛋白质循环尿素是厚壁菌的主要氮原料,而分泌的宿主蛋白质为拟杆菌提供氮

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如果厚壁菌门过高意味着什么?

可能的原因:

– 不良的饮食习惯

– 生态失调

– 消化不良

– 胃酸过少

– 代谢疾病

可能的治疗方法和注意事项:

– 平衡共生细菌

– 当厚壁菌门含量较高时,考虑主要使用双歧杆菌益生菌和布拉氏酵母菌

– 乳杆菌属和芽孢杆菌属(益生菌中发现)可以提高厚壁菌门的数量

– 优化饮食结构低脂肪饮食可能有助于厚壁菌门水平正常化

滋养肠道内厚壁菌门的食物

纤维和淀粉,是这些细菌的能量来源。富含水果、蔬菜、豆类和全谷物的饮食也是理想的。

研究表明,地中海饮食与更丰富的厚壁菌门有关,包括普拉梭菌。另一方面,富含动物蛋白、脂肪和糖的西方饮食会对有益的这些细菌产生负面影响

如果想增加肠道中厚壁菌门的丰度,那么应该多吃高纤维食物。以下是一些可以添加到饮食中的食物,以支持您的肠道微生物组并促进厚壁菌门丁酸盐的产生:

-苹果

-蒜

-大麦

-菊苣根

-燕麦

-亚麻籽

-洋葱

拟杆菌及其属性和调节

拟杆菌是肠道生态系统中非常成功的竞争者,表现出相当大的营养灵活性以及对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。很难权衡肠道拟杆菌对宿主是否产生负面或正面影响。

拟杆菌是复杂碳水化合物的主要降解者,迄今为止调查的所有生态系统中都普遍发现该属,在土壤以及人类和动物肠道中尤其占主导地位。大多数已测序的拟杆菌基因组编码大量多糖降解酶(CAZymes),表明代谢重点是聚糖降解

CAZymes 在碳水化合物活性酶数据库中分为类别和家族,其中降解酶存在于糖苷水解酶(GH)、多糖裂解酶(PL)、碳水化合物酯酶(CE)和辅助活性酶 (AA) 类别中。


影响免疫反应

拟杆菌还通过与免疫系统的相互作用,在激活T细胞介导的反应中发挥作用,从而有助于宿主的整体健康。

✦ 防止特定炎症反应

基于多项研究,发现脆弱拟杆菌通过产生称为两性离子多糖的多糖来激活CD4+ T细胞。CD4+ T细胞的产生会刺激白细胞介素10的释放,从而防止特定的炎症反应和脓肿形成。

肠道免疫保护取决于拟杆菌、白细胞介素36信号和巨噬细胞的发育。拟杆菌的这种作用需要其保守的共生定植因子的多糖利用位点。

✦ 抑制胃肠道中的病原体

与胃肠道中发现的其他一些细菌相比,研究表明拟杆菌门的一些成员对各种抗生素和胆汁等物质具有耐药性,这给了他们竞争优势。

除了这种竞争优势之外,这些细菌还被证明在调节胃肠道中其他正常菌群和病原体的数量方面发挥着重要作用。


拟杆菌改善肠道环境

拟杆菌可以积极改善肠道环境,使其更适合自身和其他微生物。

✦降低肠道内氧水平从而促进厌氧菌生长

例如,许多编码细胞色素bd氧化酶,据推测该酶可以降低细胞内氧水平,进而降低肠道氧水平,从而允许严格厌氧菌生长,否则这些厌氧菌会被氧气的存在杀死。

这种耐受和降低氧气水平的能力可能有助于拟杆菌传播到新宿主,这可能是它们在哺乳动物中如此广泛传播的主要原因

✦改变肠道的营养状况

它们还可以通过促进宿主的生理变化来诱导某些食物来源(例如岩藻糖基化糖蛋白)的产生,或通过从糖蛋白中释放岩藻糖和唾液酸残基来改变肠道的营养状况,这些残基可以被其他微生物消耗,包括病原体。

通过比较缺乏自身微生物的无菌动物和与单个拟杆菌属菌株和突变体单相关的无菌动物(出生时无菌但后来被微生物定殖),已经鉴定了许多这些拟杆菌属依赖性的肠道环境变化。

✦拟杆菌拥有多糖利用位点有助于代谢

尽管人们可能会想象肠道中的生命充满了微生物的过多食物选择,但在结肠(细菌密度最高的地方),简单、容易获得的糖大部分已经被消耗或吸收。其中的残留物是复杂的长链多糖,它们不能自由吸收,也不能被人类酶促消化。对于许多细菌来说,这些复杂的多糖同样难以处理,并且无法跨膜运输

然而,早期研究证实拟杆菌是熟练的聚糖降解剂,具有识别和代谢十多种植物和宿主来源的多糖的不同寻常的能力。拟杆菌属物种通过基因簇来实现这一点,这似乎是拟杆菌特有的,称为多糖利用位点(PUL)。

多糖利用位点可以确定拟杆菌可以占据哪些代谢生态位,甚至可以确定它们在肠道内的生物地理位置。多糖利用位点被如此分类是因为它们的susC和susD的同系物,以及其他成分(糖苷水解酶、多糖裂解酶、糖基转移酶、碳水化合物酯酶),它们对于分解多种植物或宿主来源的聚糖很重要。

肠道细菌的其他谱系,包括革兰氏阳性放线菌,降解和输入膳食多糖的途径远不那么复杂,这在很大程度上是由于缺乏外膜屏障。例如,短双歧杆菌使用多结构域、细胞表面锚定酶(而不是一系列单独的酶),可以结合并降解聚合物,例如淀粉、支链淀粉和糖原。

拓展

比较基因组分析已在每个拟杆菌属中鉴定出数十种不同的多糖利用位点。例如,Bacteroides thetaiotaomicron是第一个对其基因组进行测序的拟杆菌属成员,将其 6.26 Mbp 基因组的近五分之一专用于88个不同的多糖利用位点。

拟杆菌不是同时表达所有多糖利用位点以捕获周围环境中可能存在的任何多糖,而是通过大量SusR样调节因子、混合双组分系统和涉及胞质外 σ/抗的跨包膜信号通路来严格调节其表达

也许是由于在跨外膜运输之前需要部分降解长多糖链,B. thetaiotaomicron和其他肠道拟杆菌已经成功地将适当的多糖利用位点转录与其相应多糖分解中间体的丰度(而不是丰度)耦合起来。

这使得肠道细菌能够快速适应营养可用性的变化。糖分解物质形成甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙酸盐和琥珀酸盐作为主要发酵产物。拟杆菌可能是结肠中丙酸盐形成的主要贡献者。

由于多糖利用位点激活是肠道环境的产物,富含植物源性多糖和糖蛋白的饮食将导致多糖利用位点暂时上调,从而降解这些膳食营养素。然而,当这些底物稀缺时,例如在禁食期间或某些低纤维饮食期间(如高糖、高脂肪的西方饮食),亲糖拟杆菌会改变其转录谱以消耗宿主衍生的聚糖,这些暂时的转换可能是导致某些细菌在婴儿期最初在肠道定殖并在我们一生中持续存在的主要因素。

根据最近使用动物模型的研究,拟杆菌属可以在相对较短的宿主婴儿期主要依靠宿主聚糖生存,但当在多个宿主世代的时间内被迫以低纤维饮食为生时,它们最终可能会灭绝


拟杆菌病原体具有广泛适应性

有的菌会通过破坏中性粒细胞趋化性等机制帮助逃避免疫系统(例如,伤寒沙门氏菌)和逃避宿主补体系统(例如肺炎克雷伯菌)。

相比之下,拟杆菌使用一种称为相变的过程,以开/关方式控制其荚膜多糖生物合成位点的表达。例如,脆弱拟杆菌从八个生物合成位点产生不同的荚膜多糖,其表达受到可逆启动子区域和反式位点抑制剂的严格调控,限制多个位点的同时表达,从而使脆弱拟杆菌的同基因群体共同表现出广泛的多样性。当脆弱拟杆菌漏入通常无菌的腹膜腔时,可能会发生腹膜炎

注:绝大多数人类腹膜炎病例都是由脆弱拟杆菌引起的。

目前,拟杆菌门中研究的最充分的,包括拟杆菌属普氏菌属以及卟啉单胞菌属

✦ 卟啉单胞菌属可导致急性坏死溃疡性牙龈炎

卟啉单胞菌属的成员作为共生体机会性病原体生活在人类口腔中。牙龈卟啉单胞菌引起临床上侵袭性牙龈炎,可导致急性坏死溃疡性牙龈炎或扩展到口腔和面部组织,这种情况称为坏疽性口炎或口腔癌。

✦ 普雷沃氏菌也是一种条件性致病菌

普氏菌属是一个大属,包括50多个不同的物种。大多数可以从口腔和肠道中分离出来。普雷沃氏菌属存在于人类中,帮助分解蛋白质和碳水化合物食物。也可作为条件致病菌,引起牙周和牙齿、肠道炎症、类风湿性关节炎、细菌性阴道炎等问题。


拟杆菌门的基因组和代谢

大型基因组计划,包括美国国立卫生研究院(NIH)资助的人类微生物组项目(http://nihroadmap.nih.gov/hmp/)和欧盟资助的 MetaHIT 项目 (http://www.metahit.eu)对50多种人类来源的拟杆菌门的拟杆菌和普氏菌分离株进行了测序。

基因组草图可从 Genbank 公开获得,并揭示这些物种拥有多种糖苷酶,这些糖苷酶具有预测的对抗植物和宿主来源的多糖的活性,以及维生素和辅因子合成的许多途径

拟杆菌门的基因组大小相对较大,例如B.thetaiotaomicron 为 6.26 Mb。迄今为止在拟杆菌属中发现的16S rRNA基因的最高拷贝数为7个(在普通拟杆菌中)。

✦ 拟杆菌的组成和代谢受到饮食调节

在全基因组水平上,拟杆菌属副拟杆菌属共享超过1000个蛋白质家族的核心,但与卟啉单胞菌属和普雷沃菌属共享较少数量的核心家族蛋白质家族。它们的组成和代谢活动在很大程度上受饮食调节

拟杆菌与高脂肪和蛋白质的摄入量有关,而普雷沃氏菌与富含植物的饮食(高水平的复合碳水化合物和水果和蔬菜的摄入量)有关。因此,拟杆菌属和普雷沃氏菌属物种在人体内具有其特定的栖息地,因为它们大多数是拮抗的。

厚壁菌/拟杆菌比及其相关

厚壁菌门与拟杆菌门之间的比率(F/B)与维持体内平衡有关,该比率的变化可能导致各种病理

例如,特定厚壁菌门或拟杆菌门物种丰度的增加分别导致肥胖肠道炎症。尽管人们非常关注 F/B 比率,但应该记住,这一比率可能会受到其他门的增加的影响,但是其他门的菌群失调增加或减少并不一定会改变 F/B 比率。

Stojanov S,et al.Microorganisms.2020


F/B比在肥胖中的作用

肥胖是一种复杂的、多因素的疾病,其原因包括宿主遗传背景、体力活动减少和食物摄入过多等多种因素。在过去的几十年里,肠道微生物群被认为是有利于脂肪储存、体重增加和胰岛素抵抗的额外因素。

世界范围内的研究正在不断寻找其致病因素。厚壁菌门和拟杆菌门的改变首先在肥胖动物和受试者中被描述,这些动物和受试者表现出厚壁菌门丰度增加,而拟杆菌门却减少了。

✦ F/B 比率较高时相同食物会吸收更多能量

F与B的比例较高体重增加和肥胖状态时,这两个细菌门影响我们体重的原因是它们调节我们吸收的脂肪量。想象一下两个人都消耗2000卡路里,但F与B的比例不同。F/B 比率较高的一种会吸收更多的卡路里,因此会比另一种增加更多的体重。因此,重点应该是平衡F与B的比例,一方面防止肥胖,另一方面预防炎症性肠病的发生。

受试者接受热量限制饮食一年后,他们的拟杆菌门丰度增加,厚壁菌门/拟杆菌门比例正常化,同时体重减轻。这些研究得到了对喂食高脂肪或高纤维饮食的动物的研究的支持,这些研究显示厚壁菌门和拟杆菌门的丰度分别较高。

基于这些结果以及从肥胖动物和人类身上获得的其他结果,有人提出厚壁菌门比拟杆菌更能有效地从食物中提取能量,从而促进有效吸收热量和随后的体重增加

肥胖双胞胎的微生物组富含编码营养转运蛋白的基因,而瘦双胞胎的微生物组富含编码与碳水化合物代谢相关的酶的基因

最近发表的一项系统综述显示,大多数研究都支持 F/B 比率增加与肥胖之间的关系

对肥胖和非肥胖日本受试者的粪便样本进行的一项研究显示,他们的 F/B 比率存在显著差异。厚壁菌门的百分比为 37.0 ± 9.1%(非肥胖者)和 40.8 ± 15.0%(肥胖者),而拟杆菌门的百分比为 44.0 ± 9.8%(非肥胖者)和 37.0 ± 14.0%(肥胖者)。

在61名乌克兰成年人中也报告了类似的结果,其中 F/B 比率体重指数(BMI)显著相关。F/B 比率≥ 1 的个体超重的可能性比F/B 比率<1 的个体高出23%。

同样,卡塔尔受试者(37名肥胖者和36名瘦者)表现出肠道微生物群的改变;肥胖和瘦受试者的 F/B 比率分别为 2.25 ± 1.83 和 1.76 ± 0.58。在哈萨克族和比利时学童中,肥胖组的F/B比值显著高于对照组。

✦ 肥胖人群与正常人群拟杆菌存在差异

然而,两个拟杆菌属的存在差异:与肥胖组相比,正常组中拟杆菌属的高出20%,而肥胖组中普雷沃氏菌属比正常组高出19%。拟杆菌属和普雷沃氏菌属都属于拟杆菌门。

同一群体的受试者之间厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度差异很大。这可能是由于许多与生活方式相关的因素造成的,包括饮食、体力活动、食品添加剂和污染物、抗生素消耗等影响胃肠道微生物群组成的因素。

这种高度变异性可能解释了在比较正常体重和肥胖受试者之间的微生物群时观察到的矛盾结果,使得很难将厚壁菌门/拟杆菌门比率与确定健康状况联系起来

重要的是要观察肠道微生物种群结构的整体组成,将其作为肥胖和肥胖相关病理(例如GSD)的指标,而不仅仅是厚壁菌门/拟杆菌门的比率。然而,在我们看来,可以修改这个比率,例如引入表征拟杆菌门底下的拟杆菌属或普氏菌属与梭状芽胞杆菌 XIVa 簇菌的比例。

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F/B 比改变导致肥胖的争议

然而,与这些结果相反,许多研究没有观察到该参数的任何改变,甚至报告肥胖动物和人类中厚壁菌门/拟杆菌门的比例降低

事实上,在大多数研究中,肥胖患者比瘦受试者表现出更少的细菌多样性,这表明在科、属或种水平上存在其他组成变化,这可能比厚壁菌门/拟杆菌门比率更相关。

✦肥胖增加可能与长期暴露脂多糖有关

关于这一点,代谢性内毒素血症的假说提出肥胖增加全身炎症的发展可能是由于长期暴露于脂多糖所致,脂多糖是一种源自革兰氏阴性细菌的促炎分子,它会通过肠腔进入血液。

这一假设与肥胖症中所报道的拟杆菌门丰度下降的情况并不相符,因为该门是肠道微生物群中革兰氏阴性菌的主要群体。

这种差异可以通过这样的事实来解释:来自拟杆菌门细菌的脂多糖的内毒素活性被认为低于来自其他革兰氏阴性细菌(例如属于变形菌门的细菌)的内毒素活性。有趣的是,在肥胖受试者或动物中也观察到变形菌门的增加,并且在无菌小鼠中施用变形菌门成员肠杆菌会导致这些动物出现肥胖和胰岛素抵抗

✦ F/B比率增加与短链脂肪酸产生无关

另一方面,厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加与肥胖个体中观察到的短链脂肪酸产生无关。事实上,据报道,拟杆菌门主要产生乙酸和丙酸,而厚壁菌门则产生更多的丁酸。丁酸盐被认为是一种促进健康的分子,因为它具有增加胰岛素敏感性、发挥抗炎活性、调节能量代谢和增加瘦素基因表达的能力。

结肠中的丙酸盐刺激L-肠内分泌细胞释放GLP-1和 PYY,从而抑制食欲。它还可能到达门静脉循环,主要被肝脏捕获,参与肝糖异生并减少参与脂肪酸和胆固醇从头合成的酶的表达。

乙酸也被吸收并到达全身循环和周围器官,包括脂肪组织、肌肉和大脑。在肝脏中,与丙酸盐相反,它刺激肝脏合成脂质,导致血脂异常。在大脑中,它激活副交感神经系统,分别促进胰腺和胃粘膜分泌胰岛素和生长素释放肽。

这些事件会导致脂肪储存和食欲增加,从而导致肥胖。根据这些结果,醋酸盐通常被认为更容易导致肥胖。肥胖个体中厚壁菌门/拟杆菌门比例的增加意味着这些受试者中丁酸盐的产量较高,丙酸盐和乙酸盐的产量较低,这一发现与这些短链脂肪酸各自的抗肥胖和致肥胖作用部分矛盾。一种解释是,肥胖个体中产生丁酸的细菌减少,并逐渐被属于同一门的其他细菌取代,导致结肠腔中丁酸的产生量降低。例如,葡萄球菌属和罗伊氏乳杆菌的丰度增加(均来自厚壁菌门)

肥胖状态还与A. muciniphila (疣微菌门)丰度较低有关,这是一种粘蛋白降解细菌,有助于稳定肠道屏障功能、分泌抗菌肽和控制炎症

✦生理及病理状况都会影响肠道微生物群

另一方面,性别、年龄、宿主遗传学的差异。男性和女性的肠道微生物群存在差异,例如男性中拟杆菌-普雷沃氏菌群的水平较高,而女性中厚壁菌门的比例较高。然而,个别研究也发现女性中拟杆菌门的丰度最高。

此外,存在病理状况(糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病等)。例如,Oddi括约肌松弛与胆管结石有关,可能是由于肠内容物回流增强改变了微环境所致。

治疗(抗生素、二甲双胍等)通过富集Akkermansia muciniphila以及几种产生短链脂肪酸的微生物群(丁酸弧菌、两歧双歧杆菌等)来改变肠道微生物群组成。

总之,这些导致厚壁菌门/拟杆菌门比率并不是与肥胖相关的微生物群失调的有力标志。

我们建议与肥胖相关的肠道微生物组研究不应该研究肥胖本身的分类标志物,而应侧重于确定用于将患者分层为亚组的分类标志物。引入微生物组患者分层将通过直接操纵患者微生物组来制定个性化治疗决策,从而改善肥胖的管理


F/B比与炎症性肠病

炎症性肠病代表小肠和大肠炎症反应引起的肠道疾病,由两种疾病组成:克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。

溃疡性结肠炎是由结肠和直肠(从大肠末端开始到肛门结束的腔室)的长期炎症引起的,而克罗恩病是由结肠或回肠(小肠的最后部分)或两者的长期炎症引起的。

✦ 炎症性肠病患者厚壁菌门丰度下降

肠道微生物群会导致这些疾病。具体来说,当厚壁菌门减少或拟杆菌门相对于厚壁菌门增加时(两种情况下肠道菌群失调),就会导致慢性炎症消化系统疾病,如克罗恩病和溃疡性结肠炎。

一项研究检查了克罗恩病和溃疡性结肠炎患者以及健康对照活检组织中的微生物多样性。观察到厚壁菌门丰度下降;更准确地说,克罗恩病患者中梭状芽胞杆菌类细菌减少,但溃疡性结肠炎患者或健康个体中则没有减少。

相反,与溃疡性结肠炎患者和健康个体相比,克罗恩病患者的拟杆菌丰度显著增加(分别为74.97%、64.31%和67.41%)。

✦肠道微生物变化与炎症性肠病严重程度相关

肠道微生物群的变化也与克罗恩病和溃疡性结肠炎的疾病活动度严重程度相关。例如,与患有非活动性疾病的患者相比,患有活动性疾病的溃疡性结肠炎患者中厚壁菌门的含量较低。同样,与患有非侵袭性疾病的克罗恩病患者相比,患有侵袭性疾病的克罗恩病患者的厚壁菌门丰度显著降低。

具有抗炎作用的普氏粪杆菌减少

普氏粪杆菌F. prausnitzii是一种厚壁菌门物种,在炎症性肠病患者中减少,其减少与克罗恩病术后六个月复发相关

普氏粪杆菌在体内和体外均表现出抗炎作用。在患有诱导性结肠炎的小鼠中,活普氏粪杆菌(或其上清液)降低了结肠炎的严重程度并纠正了生态失调。此外,普氏粪杆菌对血液单核细胞的体外刺激导致IL-10分泌增加以及IL-12和干扰素-γ(IFN-γ)分泌减少。

拟杆菌在炎症性肠病中增加

相比之下,拟杆菌在炎症性肠病中通常会增加,并与其进展和发展相关。对炎症性肠病患者和健康个体肠道炎症和非炎症区域的粘膜活检显示,炎症性肠病样本中厚壁菌门减少拟杆菌门丰度增加,而肠杆菌科仅在克罗恩病患者中增加。活检还显示,与非发炎区域相比,发炎区域的细菌失调程度更高

另一项对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者进行粘膜活检和粪便菌群构成的研究证明了肠道微生物群和 F/B 比率的改变。克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的F/B比值均较对照组显著降低

此外,种、属和科的组成也发生了变化。与克罗恩病患者和对照组相比,溃疡性结肠炎患者中拟杆菌和乳酸菌的丰度较高;与对照组相比,溃疡性结肠炎患者中大肠杆菌的丰度也有所增加。相反,克罗恩病患者中球状梭菌减少

✦ 不同拟杆菌种类与不同炎症性肠病程度相关

不同的拟杆菌不同程度的炎症性肠病相关。在经过抗生素预处理且存在转化生长因子(TGF)βRII和IL-10R2信号传导缺陷的小鼠系中在用普通拟杆菌多形拟杆菌灌胃后观察到严重的溃疡性疾病

与显示 F/B 比率对肥胖影响不大的研究类似,并不是在所有炎症性肠病病例中都观察到 F/B 比率降低。炎症性肠病患者粪便微生物分析显示,拟杆菌门、厚壁菌门和疣微菌门的丰度下降,而变形菌门、放线菌门和梭杆菌门的丰度增加。在48名克罗恩病患者中,粪便样本中的拟杆菌细菌丰度不到健康个体的10%,梭菌亚群 XIVab(厚壁菌门)也显著降低

然而,大多数研究表明,拟杆菌因内毒素而表现出促炎特性,并影响细胞因子的产生,从而导致炎症性肠病。此外,厚壁菌门细菌具有抗炎作用,可以缓解炎症性肠病的进展。


F/B比与2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)是一种代谢性疾病,其主要原因是与肥胖相关的胰岛素抵抗。然而,其他一些因素,如精神压力、感染和遗传倾向也可能导致糖尿病。

肥胖和糖尿病的特征都是慢性低度炎症状态,并伴有多种炎症介质(例如肿瘤坏死因子和白细胞介素)的异常表达和产生。

最近的研究基于大规模16S rRNA 基因测序、定量实时PCR (qPCR) 和荧光原位杂交 (FISH),显示了肠道微生物群组成糖尿病等代谢疾病之间的关系。

有人提出,肠道微生物群引导增加肠道对单糖的摄取,并指示宿主增加肝脏产生与胰岛素抵抗相关的甘油三酯。

✦ 2型糖尿病患者中产丁酸厚壁菌门丰度降低

权威研究显示主要的丁酸盐合成菌厚壁菌门在2型糖尿病患者中显著减少。多项人体研究支持这样一个事实:与健康受试者相比,2型糖尿病受试者中合成丁酸的厚壁菌门丰度显著降低

对这些患者的粪便微生物群分析显示,与正常耐糖受试者相比,新诊断或长期患有糖尿病的受试者中瘤胃球菌科和毛螺菌科等科的丰度有所下降

还报告了罗氏菌属(Roseburia)普拉梭菌(Faecalibacter prausnitzii)的丰度在健康对照中比2型或1型糖尿病患者更高

对粪便样本进行深入的宏基因组学和宏蛋白质组学分析证实,在患有糖尿病前期 (Pre-DM) 或初治2型糖尿病 (TN-T2D) 的个体中,产生丁酸盐的菌含量显著降低。与正常耐糖个体相比, 患有糖尿病前期个体中的普拉梭菌的水平低于正常耐糖个体和初治2型糖尿病个体。


F/B比与乳腺癌

肠道微生物组可以反映整个身体的健康状况。厚壁菌门和拟杆菌门是结肠的主要门,可以影响与肥胖相关的疾病,这些疾病也是乳腺癌的危险因素

✦ 乳腺癌患者F/B比值比健康人群低很多

因此,研究对乳腺癌患者和健康对照者的血清中提取细菌细胞外囊泡,使用微生物组测序分析厚壁菌门和拟杆菌门。分析乳腺癌的预后因素和血清学检测结果与 F/B 比值的相关性。发现乳腺癌患者的 F/B 比值比健康对照者低三倍

此外,乳腺癌的危险因素,如空腹血糖,被发现与F/B比值有关。F/B比值可以作为乳腺癌的危险因素,并可能作为解释影响乳腺癌发生的潜在机制的线索之一。

健康对照者和乳腺癌患者中 F/B 的比率

An J,et al.J Clin Med.2023

(a)健康对照组和乳腺癌患者中厚壁菌门拟杆菌门占总微生物群的比例;(b)健康对照者和乳腺癌患者的F/B比率;(c)F/B比与体重指数之间的关系;(d)F/B比与饮食习惯的关系(*p≤0.05,**** p≤0.0001)。

饮食与拟杆菌门和厚壁菌门

调查研究发现中国饮食中的动物脂肪和蛋白质含量高于印度饮食中的全谷物和植物性素食。而印度参与者微生物组中拟杆菌的比例几乎是中国参与者的四倍,分别为16.39%和4.27%(p=0.001)。

✦ 动物产品食用较少与拟杆菌数量较多有关

据推测,印度人体内拟杆菌门的丰度较高是由于他们对动物产品的消耗较少;表明饮食中动物产品含量较低与拟杆菌数量较多有关。

对欧洲儿童和布基纳法索儿童的微生物群的比较也显示了由于饮食习惯不同而导致的微生物群组成的差异,欧洲儿童的饮食富含动物蛋白、糖、淀粉和脂肪,纤维含量低。以素食为主的饮食主要由碳水化合物、纤维和非动物蛋白组成。欧洲儿童微生物组富含厚壁菌门和变形菌门,放线菌门和拟杆菌门在非洲儿童中较多。

✦ 营养不良儿童的肠道微生物多样性较低

研究发现,与同一地区中高收入家庭的健康儿童相比,孟加拉国贫困社会经济地位家庭的营养不良儿童的肠道微生物群多样性较低,其特点是拟杆菌门的相对丰度较低,变形菌门占主导地位。

注:拟杆菌门的存在率较低众所周知,它们可以消化复杂的膳食材料,从而提高从各种食物中提取能量,而潜在致病性变形菌的较高含量可能有助于解释营养不良儿童的健康状况不佳。

✦ 增加纤维摄入量可以增加厚壁菌门的数量

一项研究将西方饮食的美国儿童与食用大米、面包和扁豆等植物性饮食的孟加拉国儿童进行了比较。在食用西方饮食的美国儿童中,厚壁菌门/拟杆菌门的比例减少了三倍。

另一项研究要求参与者增加纤维摄入量并避免西方减肥食品。研究表明厚壁菌门:拟杆菌门比率增加了。

通过分析三名健康受试者6-12个月的肠道宏蛋白质组,进一步证实了这些结果。在这项研究中,参与碳水化合物运输和代谢的蛋白质占检测到的蛋白质的10%以上,构成了所有测试对象中发现的核心宏蛋白质组的一部分。

糖酵解途径尤其引人注目,并鉴定出几种相关酶。在为每个门的每个COG功能类别分配光谱命中后,很明显,厚壁菌门和放线菌门负责活跃的碳水化合物代谢,而拟杆菌门则显示出更多的混合功能。

这些例子反映了将某些门特定饮食广泛联系起来主要挑战是需要考虑涵盖整个微生物组的微生物的状态和相互作用动态。


厚壁菌门/拟杆菌门的比率与相关疾病

✦ 当F/B比率增加时

更多厚壁菌门,拟杆菌较少。或两者兼而有之,厚壁菌门增长更快。可能导致以下疾病:

-肥胖(BMI较高)

-高血压中的肠道菌群失调

-自闭症谱系障碍

-慢性疲劳综合症

-肠易激综合症

-干燥综合症

-类风湿性关节炎

✦当F/B比率下降时

厚壁菌门较少更多拟杆菌。或两者兼而有之,厚壁菌门减少得更快。可能导致以下疾病:

-系统性红斑狼疮

-乳糜泻

-克罗恩病

-老龄化


饮食建议

我们审查评估了饮食干预如何影响微生物组成的相关文章。总体而言得出以下建议供参考:

✦ 增加植物蛋白摄入,避免摄入过量动物蛋白

总体而言,蛋白质摄入量,尤其植物蛋白的摄入与肠道拟杆菌门,细菌多样性呈正相关。乳清和豌豆蛋白可以增加双歧杆菌和乳酸菌的数量,而乳清还可以减少脆弱拟杆菌和产气荚膜梭菌的数量,这两种细菌都是致病性的。

此外,豌豆蛋白被发现可以增加短链脂肪酸水平,短链脂肪酸被认为具有抗炎作用,并在粘膜完整性中发挥作用。然而,一项研究发现,高动物蛋白/低碳水化合物饮食会导致罗氏菌属和直肠真杆菌(这两种有益细菌)减少。动物蛋白可能含有大量脂肪,而脂肪也会影响肠道微生物群。

✦ 尽量摄入不饱和脂肪

当研究人员观察脂肪时,发现并不是所有的脂肪都是平等产生的。在一项研究中,小鼠被喂食猪油或鱼的脂肪。喂猪油的小鼠中拟杆菌属嗜胆菌属Bilophila增加,而双歧杆菌和Adlercreutzia、乳酸菌(乳杆菌和链球菌)和疣微菌属(Akkermansia muciniphila在鱼油喂养的小鼠中增加。

猪油喂养的小鼠还出现白色脂肪组织炎症和胰岛素敏感性受损。喂食鱼油的小鼠总体表现更好,研究人员得出结论,肠道微生物群促进了高饱和脂肪饮食的整体炎症反应

✦ 高纤维的饮食可以减少炎症

碳水化合物,包括可消化的(淀粉和糖)不可消化的(纤维),可能是研究最多的常量营养素,因为它们具有改变肠道微生物组的能力。

人类喂食大量葡萄糖、果糖和蔗糖,双歧杆菌水平增加拟杆菌减少。相反,当喂食糖精(一种人工甜味剂)时,拟杆菌丰度增加,罗伊氏乳杆菌减少,微生物发生与天然糖完全相反的变化。

纤维被认为是一种不易消化的膳食成分,有时被称为益生元,因为它通过刺激有益肠道细菌的生长而对宿主有益

来源包括大豆、菊粉、未精制的小麦和大麦、生燕麦和不可消化的低聚糖,例如果聚糖、聚葡萄糖、低聚果糖 (FOS)、低聚半乳糖 (GOS)、低聚木糖 (XOS) 和阿拉伯低聚糖 (AOS)。

低纤维饮食与较低的细菌丰度有关,而富含这些不易消化的碳水化合物的饮食会增加双歧杆菌和乳酸杆菌。较高的纤维摄入量导致促炎细胞因子IL-6和胰岛素抵抗减少

✦ 发酵食品可以增加双歧杆菌和乳杆菌水平

除了常量营养素和纤维对肠道细菌的影响外,含有乳酸菌的发酵食品(例如发酵乳制品)也被发现可以增加双歧杆菌乳酸杆菌的水平。

✦ 多酚具有抗氧化活性能够减少一些致病菌

最后但并非最不重要的是多酚,包括儿茶素、黄酮醇、黄酮、花青素、原花青素和酚酸(存在于水果、种子、蔬菜、茶、可可制品和葡萄酒等食品中),被发现可以增加拟杆菌,减少金黄色葡萄球菌、鼠伤寒沙门氏菌和梭菌等致病菌。

拟杆菌门的成员被假设可以降低细胞内的氧水平,从而有利于厌氧菌的生长,从而促进肠道平衡的维持,并且它们被认为是关键的聚糖降解细菌比厚壁菌门等其他类群更能代谢多酚

多酚可以改变肠道环境,它们可以被肠道细菌分解代谢,将它们转化为多种化合物比原始化合物具有更强的抗氧化活性

结语

厚壁菌门/拟杆菌门(F/B比率)作为一个指标在很多关于肠道菌群的研究中被提及和表征,从疾病发生进展,到药物饮食干预,涉及肠道菌群的研究,首先会描述细菌门水平的变化,而人类或动物肠道细菌约90%都属于厚壁菌门与拟杆菌门,而它们的比率也被认为是肠道菌群动态平衡的标志。

拟杆菌门主要为革兰氏阴性菌,能激活T细胞介导的免疫反应,降解多糖保护肠道和其他病原菌,厚壁菌门主要为革兰氏阳性菌,尤其产丁酸的菌,但是更容易吸收能量

但是肠道菌群受到抗生素,药物,年龄以及分析注释数据库等的影响,此外随着肠道菌群研究队列的扩大,以及对菌群构成不同疾病状态药物饮食等因素的相关性研究的深入,F/B比率作为一个相对粗放的指标已经无法准确反映复杂的肠道菌群状况。我们需要更加深入和全面的通过菌属甚至菌种的构成变化来解释和分析肠道菌群特征,并进而更准确的解释肠道菌群健康及生活方式的关联。

主要参考文献

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An J, Kwon H, Kim YJ. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio as a Risk Factor of Breast Cancer. J Clin Med. 2023 Mar 13;12(6):2216.

长期封闭环境中与积极情绪相关的肠道菌群

谷禾健康

近年来,随着微生物群-肠-脑轴研究的深入,越来越多证据表明,微生物群-肠-脑轴在调节大脑功能方面发挥着关键作用,尤其是在情绪处理和行为方面。然而,肠道微生物群与长期封闭环境中的心理变化之间的相关性仍知之甚少。

近日,一项基于“月宫365”的多组学研究发表在《Microbiome》期刊,主要研究长期封闭环境下,肠道菌群与机组成员心理健康之间的关系。

研究发现,一些与长期封闭环境中的心理变化相关的肠道菌群改变四种潜在的精神益生菌被识别出来,包括:

  • Bacteroides uniformis
  • Roseburia inulinivorans
  • Eubacterium rectale
  • Faecalibacterium prausnitzii

这些“益生菌”通过三种途径改善情绪:

  • 产生丙酸和丁酸等短链脂肪酸途径
  • 调节氨基酸代谢途径
  • 其他调节牛磺酸、皮质醇代谢途径

通过对模拟慢性压力引起的抑郁和焦虑大鼠实验验证,功能机制获得了进一步支持。

本文我们来详细了解一下。

01
实验条件

为什么要进行“月宫365”实验?该平台有哪些优势?

“月宫365”隔离了各种不可控的影响,是研究肠道菌群与情绪关系的理想实验平台。

具体来说,“月宫365”实验具有以下特点:

1)“月宫365”实验在北京航空航天大学月宫一号(LP1) 进行的持续370天,多人、封闭的实验

注:月宫一号(LP1)是一个封闭的载人生物再生生命支持系统(BLSS)设施,性能优良,与外界几乎不进行物质交换。因此,可以在很大程度上避免微生物交换。

2) 系统中的微生物环境保持相对稳定

LP1 内的环境条件(如温度和适度)都处于恒定状态,LP1 内的微生物组(如空气、水和材料表面的微生物组)受到严格监测和控制。

3)作息、营养固定

在实验过程中,船员们按照固定的时间表工作、吃饭和睡觉,他们的食物来源是一样的,且膳食营养水平经过严格计算,基本保持不变。

4)船员在整个实验过程中保持身心健康

5)船员在同一环境定期进行情绪测量测试和粪便样本检测,以尽量减少系统误差

02
实验设计

“月宫365”实验是在LP1中进行的,它包括两个植物舱室和一个综合舱室。该实验共有8名机组成员,共收集了103份心理数据和相应的粪便样本,进行了多组学分析

“月宫一号”的结构和实验流程

Hao Z, et al., Microbiome. 2023 Apr

在多组学分析中,分别对103份、90份和56份粪便样本进行了宏基因组、蛋白质组代谢组学分析。

➯ 研究人员通过船员粪便宏基因组心理变化之间的相关性分析,确定了几种潜在的精神益生菌

➯ 在多组学分析的基础上,发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的机制

➯ 用 CUMS 诱导的大鼠来分析和验证这些潜在的精神益生菌对情绪的机制和影响

03
主要结果

➤ 1

鉴定潜在的精神益生菌

研究显示,肠道微生物群的组成和心理变化在个体性别之间分别存在显著差异(P  < 0.001)。

分别基于个体和性别差异下肠道微生物群的相对丰度

船员的心理变化随时间呈动态变化,每个船员的心理变化具有明显的个体差异性别差异

心理因素分数随时间变化的水平图

由以每个心理因素时间序列为中心的中位数构建的。

曲线被划分为色带,其宽度为中值绝对偏差。

较冷和较暖的区域分别表示某个因素超过和低于其中位数得分的日期范围。颜色越深,因子得分的绝对值越高。

结果表明下列菌群与积极情绪的变化呈显著正相关(P < 0.05),与消极情绪的演变呈负相关(P < 0.05):

  • Bacteroides uniformis
  • Eubacterium rectale
  • Eubacterium rectale CAG:36
  • Roseburia inulinivorans
  • Roseburia inulinivorans CAG15
  • Faecalibacterium prausnitzii

因此,这些菌株被进一步分析为潜在的精神益生菌

Spearman对潜在的心理生物学和心理因素得分的相关性热图

在50%以上的心理因素中,相关系数|R|≥0.5 (P < 0.001)的潜在心理生成物显示在这里。

相关系数的缩放用颜色深度表示——正相关用红色表示,负相关用蓝色表示。* p≤0.05,** p≤0.01,*** p≤0.001

研究人员还进行了ACF来测试潜在精神益生菌时间序列的自相关。结果表明,潜在精神益生菌随时间的变化也是一个静态随机过程

也就是说,肠道微生物群和情绪随时间的变化无显著自相关。因此,研究肠道微生物群心理变化之间的关系就足够了。

➤ 2

潜在精神益生菌的宏基因组功能分析

结果显示,船员肠道菌群的 KO 功能组成在个体和性别之间也存在显著差异(P  < 0.001)。

发现 40 个 KO 与积极情绪呈显著正相关(P  < 0.05),与消极情绪呈显着负相关(P  < 0.05)。

这40个KO涉及34种酶,其中18种酶参与微生物发酵产生
短链脂肪酸 。

这些 KO 涉及以下途径:

  • 丙酮酸代谢
  • 柠檬酸循环(TCA 循环)
  • 脂肪酸生物合成
  • 果糖和甘露糖代谢
  • 半乳糖代谢
  • 糖酵解/糖异生
  • 乙醛酸和二羧酸代谢
  • 甲烷代谢
  • 氧化磷酸化
  • 泛酸和 CoA 生物合成
  • 戊糖– 磷酸途径
  • 丙酸代谢
  • 丁酸代谢
  • 嘌呤代谢
  • 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
  • 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
  • 精氨酸生物合成

➤ 3

潜在精神益生菌的宏蛋白质组学功能分析

结果显示,研究对象的肠道微生物群的宏蛋白质组学特征,在个体性别之间存在显著差异(P < 0.001)。

潜在精神益生菌的宏蛋白质组学功能分析

a)23个蛋白组与积极情绪呈显着正相关(P  < 0.05),与消极情绪呈显着负相关(P  < 0.05)。

b)这 23 个蛋白质组参与了 67 个KEGG通路。

c) 23 个蛋白质序列的 KO 注释和分类功能耦合分析。最终得到 18 个 KO,并且这些 KEGG 通路与相应的潜在精神益生菌相匹配。

➤ 4
潜在精神益生菌的代谢组学分析

结果显示,粪便代谢物的组成在个体性别之间存在显著差异 (P < 0.001)。

通过文献分析,从这些关键代谢物中鉴定出 21种与神经系统相关的代谢物,用于 Spearman 相关性分析。

与潜在精神益生菌变化显著相关的代谢物(P  < 0.05)主要参与葡萄糖脱羧生成γ-氨基丁酸(GABA)和色氨酸代谢途径

此外,在色氨酸代谢途径中,色胺、血清素和犬尿酸(KYNA)与益生菌的相对丰度呈显著正相关;然而,5-羟基吲哚-3-乙酸 (5-HIAA) 和吡啶甲酸与益生菌的相对丰度呈显著负相关

在谷氨酸脱羧生成GABA的途径中,GABA与益生菌相对丰度显著正相关谷氨酸与益生菌相对丰度显著负相关

➤ 5
潜在精神益生菌对 CUMS 诱导的大鼠焦虑样和抑郁样行为的影响

B. uniformis和潜在的精神生物药物治疗显著降低了CUMS诱导的大鼠抑郁和焦虑样行为。

注:CUMS,慢性不可预知轻度应激

行为测试、 短链脂肪酸、神经递质、生化测定结果如下:

行为测试显示:

  • 与对照组大鼠(CTL 组)相比,CUMS 处理的大鼠(CUMS 组)进入中心区域的频率显著降低(P  < 0.05)。
  • 在高架迷宫试验中,盐酸氟西汀(Flx)和 B. uniformis(BU)治疗的大鼠在中心区域花费的时间显著增加(P < 0.05);
  • B. uniformis、R. inulinivorans(RI)和E. rectale(ER)处理的大鼠,进入张开臂的频率显著增加(P < 0.05)或进入张开双臂的时间显著增加(P < 0.05);
  • 盐酸氟西汀、B. uniformis、R. inulinivorans和E. rectale处理的大鼠的静止时间显著减少(P < 0.05)。

短链脂肪酸测定结果显示(与CUMS组相比):

  • Flx组丙酸增加(P =0.064);
  • RI组异戊酸增加(P =0.058); 
  • BU组丁酸显著升高(P < 0.05);
  • 异丁酸 ( P  = 0.064) 和异戊酸 ( P  = 0.069) 增加。

神经递质测定结果显示(与 CUMS 组相比):

  • 在 Flx 组中,5-羟色氨酸(5-HTP)显著升高(P  < 0.05),5-HIAA 升高(P = 0.075) ;
  • 组胺、L-谷氨酰胺、盐酸去甲肾上腺素、DL-犬尿氨酸、5-HTP显著升高(P  < 0.05);
  •  RI 组的GABA 增加 ( P = 0.096); 
  • RI组吡啶甲酸和 5-HIAA 显著降低(P < 0.05); 
  • BU组5-HTP显著升高(P < 0.05);
  • 盐酸去甲肾上腺素显著升高(P  < 0.05); 
  • ER 组中 DL-犬尿氨酸增加 ( P = 0.059)。

生化测定显示

  • 与 CTL 大鼠相比,CUMS 处理大鼠血清中 CORT、白介素-1β(IL-1β)和二胺氧化酶(DAO)显著升高( P < 0.05 )  ;
  • 干扰素-γ (IFN-γ) 增加 ( P  = 0.079)。
  • 与 CUMS 大鼠相比,Flx 处理大鼠血清中 CORT、IL-1β 和 DAO 显著降低(P  < 0.05);
  • RI 处理大鼠血清中的 CORT、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IFN-γ、IL-6、肠脂肪酸结合蛋白 (iFABP)、脂多糖 (LPS) 和 DAO 显著降低(P  < 0.05);
  • 连蛋白 ( P  = 0.077) 和 C 反应蛋白 (CRP, P = 0.068) 减少;
  • BU处理大鼠血清IL-1β和DAO显著降低(P  < 0.05);
  • ER处理的大鼠血清中的DAO显著降低。

04
整体分析讨论

这里主要通过代谢免疫肠道屏障这几个方面,对本实验识别出来的4种精神益生菌对积极情绪的影响展开讨论,包括:

  • Bacteroides uniformis
  • Roseburia inulinivorans
  • Eubacterium rectale
  • Faecalibacterium prausnitzii

代 谢

在多组学分析的基础上,研究人员确定这些潜在的精神益生菌对情绪的作用机制是与神经系统功能相关的三个途径:

编辑​

下面详细介绍这四种潜在精神益生菌在心理健康中发挥作用的三个代谢途径:


短链脂肪酸途径

Roseburia,Eubacterium,Faecalibacterium是人类肠道微生物群中丰富的细菌,它们利用膳食和宿主来源的多糖影响人类健康,并产生促进健康的短链脂肪酸,作为发酵终产物。那么短链脂肪酸是如何参与调节情绪的呢?

短链脂肪酸积极参与微生物群-肠-脑轴的通讯,可以调节大脑功能。例如,它通过调节肠道激素(如 GLP-1)的分泌在肠脑轴中发挥作用,也可能直接激活迷走神经。 短链脂肪酸可以调节体循环中的免疫细胞功能,并具有直接的神经活性特性。因此,产短链脂肪酸的细菌的积极益处,使其成为精神益生菌的新来源。

在宏基因组和宏蛋白质组的KO功能分析的基础上,发现许多与多糖代谢短链脂肪酸产生有关的途径,这些途径与潜在的精神益生菌的变化显著相关

这些KO涉及:糖酵解/糖异生、原核生物中的碳固定途径、丙酮酸代谢、柠檬酸循环(TCA循环)、果糖和甘露糖代谢、戊糖-磷酸途径、丁酸代谢、丙酸代谢、脂肪酸生物合成和其他途径。

在宏基因组分析中鉴定了18种参与微生物发酵以产生短链脂肪酸的酶。在代谢组学分析中,丙酮酸、丙酸和丁酸与这些潜在的精神益生菌的相对丰度呈正相关。这表明这些潜在的精神益生菌可以代谢多糖(包括淀粉和膳食纤维)产生短链脂肪酸

扩展阅读:你吃的膳食纤维对你有帮助吗?


氨基酸代谢途径

宏基因组功能分析的基础上,研究人员发现丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等氨基酸相关途径与积极情绪显著正相关

宏蛋白质组学的分类单元功能耦合分析,研究人员发现氨基酸生物合成、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径均来自Faecalibacterium prausnitziiRoseburia inulinivorans

代谢组学分析中,与天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸代谢相关的神经递质,如L-谷氨酸、L-天冬氨酸,5-羟基吲哚-3-乙酸和吡啶酸的变化,与潜在的精神益生菌呈显著负相关,而GABA、色胺、5-羟色胺,KYNA与潜在的精神益生菌呈显著正相关

氨基酸神经递质,包括GABA、甘氨酸、天冬氨酸和谷氨酸,在神经元之间的信号交换中发挥着显著作用。

天冬氨酸:可以调节大脑和神经的新陈代谢

谷氨酸:在精神疾病患者中过高,产生兴奋性神经毒性

谷氨酸存在于80%以上的神经元中,是一种主要的兴奋性突触神经递质,在调节神经可塑性、学习和记忆方面发挥关键作用。然而,假设谷氨酸的释放过量,在这种情况下,它会产生兴奋性神经毒性,这与许多中枢神经系统疾病有关,包括情绪障碍和严重抑郁症。大多数研究表明,精神疾病患者的谷氨酸水平显著于健康对照组。因此,有人认为,减少谷氨酸的神经传递可能会改善精神疾病。

扩展阅读:兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

GABA: 与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关

谷氨酸可以转化为GABA,GABA是一种主要的抑制性神经递质,在哺乳动物的焦虑和抑郁障碍中发挥着至关重要的作用。最近的研究表明,肠道微生物群可以通过产生GABA调节肠-脑轴反应。在本研究的代谢组学分析中,GABA与潜在的精神益生菌之间存在显著的正相关,表明精神益生菌可能将谷氨酸转化为GABA以改善精神状态

色氨酸:调节神经内分泌和肠道免疫反应

色氨酸是一种必需氨基酸,肠道菌群可以通过调节色氨酸代谢来调节神经内分泌和肠道免疫反应,从而产生血清素、犬尿烯酸、色胺、吲哚及其衍生物。其中,血清素是调节中枢神经传递和肠道生理功能的关键单胺类神经递质

色氨酸的氧化通过犬氨酸途径(KP)产生犬氨酸。KP可以清除多余的色氨酸,影响色氨酸的可用性。犬尿喹啉酸Kynurenic acid(KYNA)不仅是一种炎症介质,而且可以穿过血脑屏障到达中枢神经系统;它在大脑和胃肠功能紊乱的各种生理和病理过程中发挥调节作用。值得注意的是,KYNA被认为是一种具有神经保护作用的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂

扩展阅读:色氨酸代谢与肠内外健康稳态

吡啶酸是由色氨酸通过KP的一个连续侧分支合成的。因此,与其他KP代谢产物类似,吡啶酸在中枢神经系统炎症疾病的发病机制中发挥作用。

5-HIAA是血清素的主要代谢产物。研究表明,血浆5-HIAA水平抑郁症的严重程度呈正相关

在多组学分析的基础上,研究人员推测潜在的精神生物可能通过调节色氨酸代谢来调节神经系统以改善情绪,例如增加色胺、血清素和KYNA的产生,减少5-HIAA和吡啶酸的产生。


其他途径(牛磺酸、皮质醇)

宏蛋白质组学分析的基础上发现,Faecalibacterium prausnitzii牛磺酸和次牛磺酸代谢谷氨酸能突触GABA能突触与积极情绪显著正相关

研究表明,牛磺酸治疗焦虑相关疾病的一种很有前途的治疗工具,因为它可以与GABA能、甘氨酸能和谷氨酸能受体相互作用

代谢组学分析中,皮质醇与潜在的精神益生菌的变化呈负相关。最近的研究表明,肠道微生物群可以影响皮质醇的结构和水平,将皮质醇转化为雄激素,或通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的活动来调节血清中皮质醇和肾上腺素的水平。

因此,推测这些潜在的精神益生菌可能通过调节牛磺酸和皮质醇水平来改善宿主的情绪。

免 疫

除了以上三种途径之外,这些菌群还可以影响免疫系统,具有抗炎特性。

研究表明,Bacteroides uniformis是一种潜在的益生菌,最初是从健康的母乳喂养婴儿的粪便中分离出来的。动物实验中,B. uniformis CECT 7771 可在体外诱导抗炎细胞因子的产生改善高脂饮食引起的肥胖小鼠的代谢和免疫功能障碍B. uniformis 降低IL-1β和DAO。

Roseburia、Eubacterium能够使用鞭毛调节宿主免疫力

R. inulinivorans 可降低CORT、TNF-α、IFN-γ、IL-6、LPS、DAO、CRP;

E. rectale导致DAO降低

Faecalibacterium prausnitzii分泌的代谢物能够阻断 NF-κB 的激活 IL-8 的产生,从而对宿主产生抗炎作用,进而参与调节情绪。

在之前的一项研究中发现,F.prausnitzii会导致更高的细胞因子IL-10阻止CUMS诱导的CORT、CRP和IL-6释放的影响。

  • 脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌的内毒素,是低度炎症状态的关键介质。
  • TNF-α、IL-1β和IL-6是主要的炎症因子。
  • CRP是一种蛋白质(急性蛋白质),当身体受到感染或损伤时,它会在血浆中急剧上升。

肠道屏障

R. inulinivorans 可降低iFABP、LPS、DAO、zonulin; E. rectale导致DAO降低

研究表明,血清中的DAO活性与小肠的肠道通透性负相关

Zonulin是细胞间紧密连接的一种生理调节因子。Zonulin水平升高伴有肠屏障渗漏、生态失调炎症

iFABP位于成熟的肠上皮细胞中。当肠粘膜损伤发生时,iFABP会从肠上皮细胞泄漏到血液中。因此,iFABP已成为评估肠壁完整性损失和炎症的一种可能的非侵入性标志物。

扩展阅读:什么是肠漏综合征,它如何影响健康?

这些免疫因子和生物标志物的变化表明,潜在的精神益生菌可能会降低肠道通透性减少炎症反应的增加,并通过影响肠道神经系统中枢神经系统来改善情绪。

05
总 结 展 望

本研究分析了“月宫365”实验中8名机组人员粪便样本的多组学数据,鉴定出四种潜在的精神益生菌:

Bacteroides uniformis

Roseburia inulinivorans

Eubacterium rectale

Faecalibacterium prausnitzii

同时确定了这些潜在的精神益生菌对情绪的作用途径:

1

通过发酵膳食纤维,它们可能产生短链脂肪酸,如丁酸和丙酸;

2

它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸和色氨酸等氨基酸代谢途径,如:

将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸(GABA);

将色氨酸转化为5-羟色胺、犬尿酸或色胺

3

它们可能调节其他途径,如牛磺酸代谢皮质醇代谢

还发现了这些潜在的精神益生菌改善情绪的其他机制,例如:

产生其他小分子代谢物(例如,组胺、L-谷氨酰胺和盐酸去甲肾上腺素),并减少由 CUMS 引起的肠道通透性和炎症反应的增加。这通过影响肠神经系统和中枢神经系统来改善情绪

★★★

该研究为未来开发基于肠道微生物群的缓解负面情绪对策提供了基础,可以在未来人类在月球或火星的长期太空探险中,减轻机组人员心理健康的风险。同时,也为心理生物学在神经精神治疗中的应用提供了重要的参考。也可以考虑如何在食品中添加这些“精神益生菌”,通过肠道菌群调节来调节情绪。

未来更深入的研究,可以通过模拟封闭环境下的压力,筛选和鉴定更多对机组成员心理健康有益的精神益生菌。也可以探讨如何将特定的精神益生菌与传统的心理治疗方法相结合,以提高调节情绪的效果。

参考文献:

Hao Z, Meng C, Li L, Feng S, Zhu Y, Yang J, Han L, Sun L, Lv W, Figeys D, Liu H. Positive mood-related gut microbiota in a long-term closed environment: a multiomics study based on the “Lunar Palace 365” experiment. Microbiome. 2023 Apr 24;11(1):88. doi: 10.1186/s40168-023-01506-0. PMID: 37095530; PMCID: PMC10124008.

Yao Y, Cai X, Fei W, Ye Y, Zhao M, Zheng C. The role of short-chain fatty acids in immunity, inflammation and metabolism. Crit Rev Food Sci Nutr. 2022;62(1):1-12. doi: 10.1080/10408398.2020.1854675. Epub 2020 Dec 1. PMID: 33261516.

Gao K, Mu CL, Farzi A, Zhu WY. Tryptophan Metabolism: A Link Between the Gut Microbiota and Brain. Adv Nutr. 2020 May 1;11(3):709-723. doi: 10.1093/advances/nmz127. PMID: 31825083; PMCID: PMC7231603.

Zhu C, Song K, Shen Z, Quan Y, Tan B, Luo W, Wu S, Tang K, Yang Z, Wang X. Roseburia intestinalis inhibits interleukin‑17 excretion and promotes regulatory T cells differentiation in colitis. Mol Med Rep. 2018 Jun;17(6):7567-7574. doi: 10.3892/mmr.2018.8833. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29620246; PMCID: PMC5983956.

肠道漏氧会发生什么,健康的肠道是什么样?

谷禾健康

健康的肠道微生物群特点是氧气含量低,并且存在大型专性厌氧菌细菌群落,这些共生菌通过限制肠道病原体的扩张为宿主提供益处。

那么是什么导致肠道健康走下坡路,是什么原因引起肠道菌群失调,在科学界一直有2种观点

■ 一种是营养生态位假说”

大肠内多种微生物的共存要求群落中的每个成员,都能够比所有其他成员在少数有限资源条件下,能更快地生长。

■ 另外一种是“氧气假说”

氧气增加将中断或抑制厌氧菌群的生长繁殖,同时导致将赋予兼性厌氧菌甚至需氧菌生态选择优势,使它们变得更具竞争力并可能过度生长。相反,对氧气敏感并因其存在而受到伤害的专性厌氧菌将处于不利地位。

当我们有肠道炎症时会发生什么?

上皮细胞,即肠道内的细胞,开始发炎,它们开始将氧气泄漏到肠道中。当这种情况发生时,许多机会性病原体如大肠杆菌、沙门氏菌和肠球菌属(Enterococcus)等喜欢氧气的菌,可以在有氧条件下利用氧气作为电子受体代替其他代谢途径,从而获得更多的能量和生长优势

在不同的慢性疾病中,常常观察到兼性厌氧菌的过度生长,这些微生物可以在氧气存在时使用它们,并且会“竞争”,消耗其他有益微生物所需的营养物质,包括一些对维持肠道屏障非常重要的产丁酸菌,如毛螺菌科、梭状芽孢杆菌、真杆菌属、罗氏菌属、普拉梭菌等,导致肠道菌群失衡,从而引起多种消化系统问题和慢性疾病。

人体需要氧气才能生存。几乎人体内的每个细胞都需要氧气。

然而地球上大部分微生物却不能很好地耐受氧气,例如肠道的大多数微生物细胞在缺氧的环境中才可以茁壮成长。在健康状态下,结肠是一个低氧环境。如果肠道状态受到干扰,比如使用抗生素,发炎,氧气泄漏到肠道中,它会加剧细菌失衡和炎症,从而开始肠道生态失调、细胞处理能量饥饿和炎症的恶性循环中。

本文我们将重点讨论氧气与肠道菌群失调之间的联系,并分享总结氧气对肠道治疗的潜在影响。

氧气-肠道生态失调的联系

# 1

健康的结肠:富含微生物的低氧环境

健康的人类结肠含有估计超过30万亿个细菌细胞,这些细菌很重要,可以分解复杂的碳水化合物蛋白质等,产生重要的肠道代谢物(如短链脂肪酸)等。然而这些细菌中大部分只能在缺氧的环境中生长和繁殖,属于专性厌氧菌。

婴儿时期,低氧环境利于专性厌氧菌定植

在婴儿的“经典”定植模式中,第一步涉及兼性厌氧菌,例如大肠杆菌(Escherichia coli)和肠球菌(Enterococcus)。

兼性厌氧菌在胃肠道的定植发生在,出生后立即发生氧化还原电位 (简称Eh) 高或呈阳性的肠道环境中。兼性厌氧菌的增加导致可用氧的消耗,从而产生一个氧气减少的环境,有利于出生后几天内专性厌氧菌的到来。然后,与氧气浓度相关的 Eh 降低到一个低水平,类似健康成人的肠道那样。

氧化还原状态通过创造抑制竞争者和潜在肠道病原体的生理环境来参与抵抗肠道定植。未经处理的小鼠大肠中的 Eh 约为 -200 mV。用链霉素处理后,脂肪酸水平下降,氧化还原态变为 +200 mV,同时沙门氏菌数量增加

健康成人的肠道内:大量专性厌氧菌

健康成人中,胃肠道远端的特点是低氧张力,通常含有大量专性厌氧菌群落:

  • 远端回肠:107 −108  g −1
  • 在结肠中:109 −1011  g −1

大部分胃肠道的细菌在体外很难或还没有被培养出来,部分原因是它们的厌氧或对氧气的敏感性,及时培养出来的也需要长时间和费力的技术。

在过去的几十年中,健康人肠道微生物群的组成已经通过独立于培养的技术进行了探索,并通过测序分析进一步描述,在大人群水平的微生物群中鉴定出超过 20个门。两个主要的门,厚壁菌门拟杆菌门,占肠道细菌的 90%,主要是专性厌氧菌

在较低的分类学水平上,一个个体通常存在多达一千种。在个体间变异中,个体间共享的物种少于 60 种。这些物种代表了核心肠道微生物群

肠道核心菌属

人体肠道菌群中的核心菌属是指在不同人群中普遍存在、数量相对较高、对人体健康具有重要作用的菌属

目前对于核心菌属的定义还没有统一标准,但一般认为核心菌属应该具备以下特征

1. 在不同人群中普遍存在:核心菌属应该在不同人群中都能够被检测到,而不是仅存在于某些特定人群中。

2. 数量相对较高:核心菌属应该在肠道菌群中占据较高的比例,而不是仅占据极小的比例。

3. 对人体健康具有重要作用:核心菌属应该对人体健康具有重要作用,如参与食物消化、维持肠道屏障功能、调节免疫系统等。

谷禾健康基于庞大的60万人肠道菌群检测样本数据,给出了人体肠道菌群核心菌属的标准

在90%人群检出,人群平均丰度1%以上的菌属为核心菌属(双歧杆菌和乳杆菌作为益生菌相对丰度低于1%但是重要性很高)。

核心菌属及有益菌累加占总肠道菌群比例低于60%就可能出现肠道菌群紊乱。

# 2

肠道菌群失调的微生物特征:产丁酸菌丰度低和兼性厌氧菌增多

现在,“肠道菌群失调”通常是指肠道微生物群的状态改变,一般与疾病有关。在肠道生态失调期间观察到的最一致和最强大的生态模式可能是属于变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张。

变形菌门是人类肠道中常见的五种主要细菌门之一。它包括多种属,包括埃希氏菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、螺杆菌属、弧菌属、耶尔森氏菌属、假单胞菌属、弯曲杆菌属和脱硫弧菌属,其中大多数被认为是机会性病原体。

关于变形菌门详见:

认识变形菌门,变形菌门扩张的原因和健康风险

氧气的存在使变形菌门有了生存优势

在平衡的生态系统中,低丰度时无害的微生物,但当环境变得特别适合它们的生长时,它们会迅速扩散并引起问题。

导致变形杆菌快速扩张的一个环境因素是——氧气。大多数变形菌是兼性厌氧菌,这意味着它们可以在氧气存在的情况下生存和繁殖。这使它们在含氧环境中比有益的专性厌氧菌具有显着的竞争优势。

变形菌扩张的同时,产丁酸菌减少

值得注意的是,变形杆菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少高变形菌和低产丁酸菌这种组合,是微生物群失调特征,并与许多慢性疾病有关,包括:炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、憩室炎、组胺不耐受、2 型糖尿病、肥胖等。

这个特征还表明,存在潜在的上皮功能障碍,这个后面会讲到。

# 3

丁酸盐有助于维持结肠的“生理性缺氧”

专性厌氧菌产生的一种代谢物是丁酸盐。丁酸盐是这些细菌在结肠中代谢膳食纤维时产生的短链脂肪酸之一。我们之前写过丁酸盐对健康的好处,包括它能够减轻神经炎症、预防结肠癌和帮助维持肠道屏障功能

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

丁酸盐给结肠细胞提供能量,该过程耗氧量大,由此导致的低氧对维持肠道稳态很重要

在健康的肠道中,丁酸盐提供结肠细胞所需能量的大约 70%。这些结肠细胞排列在结肠上,形成肠道屏障。被结肠细胞摄取后,丁酸盐和其他短链脂肪酸通过β 氧化途径在线粒体中分解。该过程使用大量氧气。事实证明,这种结肠细胞耗氧量对于维持肠道稳态非常重要。

2015 年,科罗拉多大学研究小组证明,丁酸盐的肠道代谢是维持结肠“生理性缺氧”所必需的。通过一系列实验,他们证明了丁酸盐以及较小程度上的短链脂肪酸丙酸盐和乙酸盐会耗尽结肠细胞中的氧气水平。低氧导致缺氧诱导因子 (HIF)的蛋白质稳定,它在细胞中充当一种“氧传感器”

氧气含量高低如何影响HIF?

当氧气水平低时,HIF 会促进有助于协调肠道屏障保护的基因的表达。如果氧气水平升高,HIF 将不再稳定,这些肠道保护基因将不再表达。

抗生素是否会影响缺氧,从而影响肠道屏障?

研究人员仅使用三天广谱抗生素后,丁酸盐水平急剧下降,肠道含氧量上升,上皮缺氧状态消失。氧气传感器 HIF 不再稳定,肠道保护基因不再表达,导致肠道屏障功能丧失

这不仅仅是因为缺乏纤维(纤维是生产丁酸盐的基质),抗生素治疗小鼠的肠道菌群,完全丧失了从膳食可发酵纤维中产生丁酸盐或其他短链脂肪酸的能力。不过好在他们又发现,补充丁酸盐能够挽救“生理性缺氧”,修复肠道屏障功能。

哪些因素引起氧气泄露到肠道?

# 1

上皮细胞代谢驱动肠道菌群失调

上皮细胞是排列在肠道壁上的细胞,是宿主与微生物通讯的主要界面

正常代谢过程,正反馈循环维持稳态

当肠道健康且处于体内平衡状态时,结肠细胞主要通过利用大量氧气的过程代谢丁酸等脂肪酸。由此导致的肠道粘膜缺氧有助于维持以专性厌氧菌为主的肠道微生物群。

这些专性厌氧菌反过来通过将纤维发酵成短链脂肪酸(如丁酸盐)来促进健康,短链脂肪酸被结肠上皮细胞吸收。这种正反馈循环可维持肠道健康状态

异常:结肠细胞从其他途径获取能量带来的问题

然而,当干扰使结肠上皮细胞的代谢远离脂肪酸的 β 氧化时,系统就会崩溃。能量匮乏的结肠细胞必须寻找其他能量来源,最终从血液中提取葡萄糖并将其发酵成乳酸,这个过程不使用氧气。由此产生的炎症也会导致硝酸盐的产生增加。由于没有其他地方可去,氧气、乳酸盐和硝酸盐会“泄漏”到肠道粘膜中

那么氧气泄露到肠道粘膜后会发生什么呢?

这种变化有利于变形杆菌门中的病原体茁壮成长。例如沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸杆菌和大肠杆菌,它们可以耐受氧气并依靠乳酸和硝酸盐

同时,结肠的氧合作用抑制了专性厌氧菌的生长,包括非常重要的产丁酸菌。换句话说,“结肠细胞的新陈代谢充当肠道微生物群的控制开关,调节群落在稳态和失调之间的转变。”

兼性厌氧菌:有氧也可以生长,包含许多肠道病原体,引发炎症

健康的结肠还可能含有少量兼性厌氧菌,它们能够在有氧或无氧环境中生长和繁殖。兼性厌氧菌包括许多肠道病原体。健康肠道的低氧浓度和丰富的专性厌氧菌都会抑制这些兼性厌氧菌的生长

所以一般来说,兼性厌氧菌往往更容易发炎,所以它们往往会给肠道带来压力,引起炎症、结肠上皮细胞缺氧,肠道通透性增加,并且还会直接使肠道上皮细胞发炎,然后导致肠道产生更多的氧气

病原菌破坏肠道菌群,继续扩张,形成恶性循环

因此,这些病原体几乎可以破坏肠道新陈代谢,为自己提供生存所需的底物,开始扩张,然后形成了一个恶性循环。兼性厌氧菌大多数都属于变形菌门,特别是肠杆菌科在这种氧气泄漏增加的情况下最常见,如在IBD中那样,潜在有害的变形菌,尤其是肠杆菌科的大量繁殖,也就是增强炎症反应。一些粘附侵入性大肠杆菌 (AIEC) 在 IBD 发病机制中发挥重要作用(关于IBD中肠道菌群变化与氧气相关在后面章节有详细介绍)。

这些观察结果表明变形杆菌的生态失调扩张是肠道菌群失调和上皮功能障碍的潜在诊断微生物特征

# 2

抗生素处理为兼性厌氧菌产生微需氧生态位

抗生素介导的肠道微生物群破坏,会增加感染沙门氏菌引起的胃肠炎的风险,它会增加患者肠道携带沙门氏菌血清型的持续时间,并且偶尔会导致复发

使用一种特殊的染色技术,有研究人员证明,抗生素治疗增加了结肠细胞的氧合作用并导致肠道粘膜缺氧的丧失(也就是说进去了些氧气)。这种缺氧丧失导致沙门氏菌和其他兼性厌氧菌在氧气驱动下扩张

链霉素 -> 肠道菌群破坏 -> 兼性厌氧菌扩张

链霉素介导的小鼠肠道菌群破坏,与兼性厌氧肠杆菌科(例如共生大肠杆菌)或致病性肠沙门氏菌不受控制的扩张有关。

注:实验室特别选择了链霉素,因为它在消除梭状芽孢杆菌方面特别有效,这样他们就可以研究丁酸盐消耗对结肠代谢的影响。链霉素通常不用于人体口服;然而,已知许多其他广谱抗生素会影响产生丁酸盐的细菌,因此 1-2 周的其他抗生素疗程可能也会通过相同的机制促使氧气泄漏到肠道中。

链霉素治疗 -> 耗尽产短链脂肪酸菌 -> 短链脂肪酸降低

链霉素治疗,优先耗尽肠道相关微生物群落中属于梭状芽胞杆菌纲(Clostridia)的细菌。链霉素处理后恢复定植抗性的尝试表明,转移梭状芽胞杆菌(Clostridia)在防止小鼠肠道内共生大肠杆菌扩张方面最有效

梭状芽胞杆菌是肠道相关微生物群落中短链脂肪酸的重要生产菌。链霉素治疗与大肠中短链脂肪酸浓度的显着降低有关。由于短链脂肪酸可在体外阻碍大肠杆菌或肠道沙门氏菌(S. enterica)的生长,因此有人提出短链脂肪酸这些代谢物的存在,通过代谢排斥限制了大肠中肠杆菌科的生长。

也有人认为,短链脂肪酸的代谢排斥不足以解释问题

然而,有的研究者认为,短链脂肪酸的代谢排除,无法解释共生肠杆菌科在健康个体中保持低丰度,因为过多的抑制物会导致它们被消除,而过少的抑制物会导致它们的扩张,直到另一种资源变得有限。将肠杆菌(Enterobactericeae)维持在恒定的低水平需要持续保持一种精确的抑制剂浓度,这与体内发生的短链脂肪酸浓度波动不相容

一个更强大的抗定植概念框架:营养生态位假说

它提出大肠内多种微生物物种的共存,要求群落中的每个成员都能够比所有其他成员在少数有限资源上更快地生长。

为了解释抗生素治疗后肠杆菌科不受控制的扩张,营养生态位假说预测,抗生素介导的肠道微生物群破坏,增加了通常限制肠杆菌科生长的关键资源的可用性。

因此,要了解定殖抗性,揭示此类有限资源的特性,并阐明抗生素处理后它们的丰度升高的原因至关重要。

抗生素介导的肠道菌群消耗,增加了唾液酸和岩藻糖的可用性

肠道相关微生物群落中的糖分解细菌可以从复杂的碳水化合物中释放出这些糖分,并随后消耗它们。链霉素治疗提高了唾液酸和岩藻糖的可用性,这有助于链霉素治疗小鼠肠腔扩张

链霉素处理后在小鼠盲肠粘膜中观察到的另一个变化是,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的合成增加,一种宿主酶,可催化l-精氨酸产生一氧化氮 (NO)。

源自一氧化氮的活性氮物种可以氧化单糖,例如半乳糖和葡萄糖,分别产生葡糖二酸和半乳糖二酸,这在链霉素处理的小鼠的生长过程中赋予大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌的管腔适应性优势

总的来说,这些数据表明是肠道中的关键资源,但目前尚不清楚为什么肠杆菌科在这些有限资源上,比肠道微生物群的所有其他成员生长得更快

最近的数据表明,肠杆菌科可以在可用碳源上生长得更快,因为抗生素介导的微生物群落破坏,通过改变宿主生理学提高了呼吸电子受体的可用性

在这方面特别重要的一种微生物代谢物是短链脂肪酸丁酸盐。肠道微生物群通过乙酰辅酶 A 途径、戊二酸途径、4-氨基丁酸途径或赖氨酸途径产生丁酸,编码这些途径的大多数细菌都是梭状芽胞杆菌纲的成员。

丁酸盐结肠细胞的重要能量来源。结肠的主要功能是通过吸收钠 (Na + )产生渗透梯度来吸收水分。Na +通过位于表面结肠细胞顶膜中的通道沿着电化学梯度扩散,然后被位于其基底外侧膜中的 Na +泵(Na + ATP 酶)主动挤出。

DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022

表面结肠细胞激活 Na所需的 ATP运输来自微生物群衍生的丁酸盐氧化成二氧化碳 (CO2)。这种新陈代谢消耗大量氧气,从而使表面结肠细胞缺氧,这对应于小于 7.6 mmHg(<1% 氧气)的氧分压 (pO2)。相比之下,含氧量正常的宿主组织的 pO2在 23 和 70 mmHg 之间(即含氧量在 3% 和 10% 之间)。

# 3

致病菌可以破坏结肠细胞代谢以加剧肠道生态失调

某些病原体也可能利用这种结肠细胞转换在肠道中获得竞争优势。如果你曾经因急性食物中毒而倒下,之后又出现肠道健康问题,这可以解释原因。

在前面中提到的某些沙门氏菌菌株(特别是肠沙门氏菌血清型鼠伤寒沙门氏菌,以下缩写为S. Tm)可以操纵宿主上皮细胞以促进肠道菌群失调。

S. Tm 是一种特别有毒的细菌,它会侵入宿主粘膜,引起严重的炎症。这种炎症导致产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌耗尽,进一步增强了S. Tm 在肠道中增殖的能力。换句话说,这表明某些病原体可能会“破坏”肠道新陈代谢以增加自身健康,从而损害健康细菌。

值得注意的是,丁酸盐生产者的消耗似乎比抗生素治疗更缓慢,大约需要 1-3 周,但恢复速度也慢得多。感染后 4 周,梭菌的丰度仍比基线水平两个半数量级。

S. Tm 引起的炎症还导致活性氧和氮物质释放到肠道中,它们与单糖反应形成底物,选择性地喂养S. Tm 和肠杆菌科(变形杆菌门)内的其他微生物。

这不仅适用于S. Tm。在小鼠模型中证明,柠檬酸杆菌Citrobacter和空肠弯曲杆菌Campylobacter jejuni)感染也能够引起宿主肠道炎症并驱动肠杆菌科过度生长。

空肠弯曲杆菌详见:细菌大盘点(二) | 葡萄球菌、沙门氏菌、弯曲杆菌

总的来说,这表明肠道感染可能有助于结肠的氧合作用并促进肠道生态失调的长期状态。因此,清除现有感染可能是恢复肠道上皮细胞正常代谢和健康肠道微生物群的关键步骤

DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.022

(A) 专性厌氧菌降解复合碳水化合物产生发酵产物,如甲酸盐和丁酸盐。成熟的结肠细胞通过将丁酸氧化成二氧化碳 (CO2 ) 来产生能量 (ATP),这会导致粘膜表面缺氧。相反,位于隐窝中的未分化结肠细胞通过将葡萄糖发酵成乳酸来获取能量。

(B) 病原体C. rodentium Citrobacter ) 利用其毒力因子紧密附着在结肠细胞表面(AE 损伤)。树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞 (MΦ) 引起的宿主反应导致产生作用于结肠细胞和淋巴细胞(T 细胞和 ILC)的细胞因子(IL-6、IL-23 和 IL-1β),从而诱导合成嗜中性粒细胞趋化因子(CXCL1, 2) 和 IL-22,可激活上皮增殖。

过度的上皮增殖导致隐窝伸长和粘膜表面未分化的含氧量正常的结肠细胞的积累。由此产生的氧气扩散到肠腔的增加,使用cydAB基因驱动C. rodentium的有氧扩张,编码高亲和力细胞色素bd氧化酶。由fdoGHI基因编码的氧依赖性甲酸脱氢酶使病原体能够消耗微生物群衍生的甲酸。

右下角显示的色标表示原理图着色方案表示的氧浓度。

#4

低纤维饮食可能导致氧气泄漏和变形菌扩张

到目前为止,我们已经看到两个例子,其中丁酸盐耗尽导致肠道氧合和生态失调。鉴于丁酸盐的第一大来源来自膳食纤维,从理论上讲,低纤维饮食很可能可以通过相同的机制促进变形菌的扩张

如果膳食纤维摄入量丁酸盐和其他短链脂肪酸的产生水平将无法满足结肠细胞的能量需求。结肠细胞将转向厌氧葡萄糖代谢。无氧代谢会消耗更少的氧气,并导致更多的氧气泄漏到肠道中。

虽然这种机制中的所有步骤并没有像低纤维饮食对抗生素和肠道感染的影响那样有序地得到证明,但一些研究确实将低纤维摄入量与较高水平的变形杆菌联系起来:

  • 一项针对欧洲城市地区儿童和布基纳法索非洲农村儿童的大规模比较研究发现,欧洲儿童的肠杆菌科细菌含量更高。研究人员推测这是由于西方饮食中纤维含量低所致。
  • 2009 年的一项研究发现,采用无麸质饮食的人双歧杆菌和乳酸杆菌的相对丰度较低,而肠杆菌科的含量较高。无麸质饮食显着降低了参与者的多糖摄入量。

那么低纤维生酮饮食是否也如此?

正如之前讨论的,酮体乙酰乙酸和 β-羟基丁酸可以补充丁酸作为肠道上皮细胞的燃料来源。因此,低纤维生酮饮食不太可能激活这种机制来驱动肠道菌群失调。事实上,酮可能有助于恢复上皮缺氧。

#5

导致肠道炎症的其他因素也可能导致肠道菌群失调

有趣的是,所有这些肠道菌群失调的驱动因素,包括抗生素、肠道感染和低纤维加工饮食,都与肠道炎症有关。

肠道炎症

2007 年,在动物模型中证明,肠道炎症本身足以破坏肠道微生物群并促进肠杆菌科的过度生长。通过敲除 IL-10,无论是接触葡聚糖硫酸钠(一种破坏肠道屏障完整性的化学物质),还是严重的遗传易感性,都能够导致肠道菌群失调。

其他更温和的炎症因子也可以促进这些炎症细菌的扩张。2015的一项研究表明,给小鼠喂食羧甲基纤维素和聚山梨醇酯 80(加工食品中常用的两种乳化剂),12 周会降低微生物多样性并导致粘膜相关变形菌增加。同样,发现给小鼠喂食无热量甜味剂阿斯巴甜 8 周会导致肠杆菌科细菌增多。

关于食品添加剂与肠道菌群详见:

你的焦虑可能与食品添加剂有关,警惕食品添加剂引起的微生物群变化

心理压力

压力还会促进炎症和肠道菌群失调。研究报道了在慢性社会心理压力的小鼠模型中变形杆菌的扩张

食物不耐受

未被识别的食物不耐受也可能导致肠道炎症、结肠细胞代谢改变和肠道生态失调,尽管需要更多的研究来证实这一点。

以上,我们已经回顾了一些可能导致肠道缺氧和导致肠道菌群失调的因素。

IBD 中肠道微生物群失调与氧气的作用相关

在患有 IBD 的患者中观察到微生态失调。反复观察表明专性厌氧菌(F. prausnitzii)减少,兼性厌氧菌(肠杆菌科)增加,甚至出现需氧菌。加上远端肠道的正常厌氧肠道生理学,这些观察结果支持了细菌群落变化的假设,该变化是由氧气增加引起的,从而改变了胃肠道中的 Eh。

F. prausnitzii对氧气极其敏感,但仍可以看到粘附在氧气从上皮细胞扩散的肠道粘膜上。为了解释这个悖论,2012有研究报道说F. prausnitzii可以在低氧环境下生长。他们表明F. prausnitzii 利用黄素和硫醇的细胞外电子穿梭将电子转移到氧气。然而,存在于健康人体肠道中 的黄素和硫醇是普拉梭菌在氧气存在下存活所必需的,而在IBD患者的受损组织中可能并非如此

IBD 患者中的肠道微生态失调

doi: 10.1038/ismej.2013.80

肠道微生物在肠道中的氧依赖性变化

研究在小肠移植和回肠造口术后监测微生物成分,肠道细菌群落从专性厌氧菌转变为以兼性厌氧菌为主的群落,并且肠杆菌科增加,就像 IBD 患者的微生物群一样。

回肠造口关闭后,假设它提供了氧气入口,转变被逆转,专性厌氧菌再次占主导地位

这些研究作者提出,氧气是菌群从专性厌氧菌转变为兼性厌氧菌或需氧菌的原因。

虽然肠杆菌科增加,但在大多数患者中未观察到炎症。与 IBD 菌群失调形成鲜明对比的是,乳酸杆菌也大量繁殖,后者很少见乳酸菌增加的报道。研究表明,乳酸杆菌及其细胞壁成分具有抗炎特性,这表明调节或补充乳酸杆菌可能会限制 IBD 患者的炎症反应

菌群失调与炎症和氧气增加相关

在 IBD 中,氧气浓度的增加可能是由于血液进入胃肠道引起的,这种情况在慢性炎症期间经常观察到,这会促使携带氧气的血红蛋白在肠道细菌所在的肠粘膜和内腔中释放。小鼠模型表明,炎症可能导致微生物群失调,并促进肠杆菌科的过度生长

一项初步研究评估了克罗恩病中抗肿瘤坏死因子-α 抗体治疗对粪便微生物群的组成和活性的影响,并报告了Faecalibacterium的适度增加, 这表明阻断炎症反应可能会促进这些菌增加

氧气条件的变化也可能是由于炎症反应本身,导致肠道组织氧化爆发,例如,通过中性粒细胞释放活性氧。有趣的是,活性氧可以与内源性腔内硫化合物反应,形成肠道沙门氏菌使用的呼吸电子受体血清型 Typhimurium(一种好氧物种和属于肠杆菌科的肠道病原体),赋予沙门氏菌相对于专性厌氧菌的竞争性肠道微生物群的生长优势

可以做些什么来打断这个循环并恢复肠道稳态

——丁酸盐有助于恢复肠道菌群

第一步只是确保有基本的健康。我们可以讨论各种先进的肠道干预措施,但最基础的永远都是要从源头上开始,比如说健康的饮食、锻炼、睡眠和压力管理等方式,如果饮食等很糟糕,那么再多肠道治疗,先进的疗法改变肠道和健康状况都不会持久。所以这是第一步。

健康的饮食对于不同人有不同的定义

是的。我们并不完全知道对肠道微生物组最好的饮食是什么,而且并没有一种所谓对肠道微生物组最好的饮食每个人的微生物组都不同,大家知道,有些人可能对生酮饮食反应非常好,而有些人可能对包含更多植物性食物的饮食效果更好。

建议大家可以从自己身上进行健康探索,比如某一阶段进行某种健康的饮食或生活方式,坚持一段时间后进行肠道菌群检测,配合自身感受,更多角度更细微层次地去了解自己的身体状况。

假如说肠道真的发炎了,做一个短期的低过敏性饮食(比如自身免疫方案)可能是有益的,去除一些更容易引起炎症的食物,至少在一段时间内促进康复。减少炎症将从根本上阻止导致菌群失调的氧气泄漏。

如果变形菌过多和氧气失调的情况发生怎么办?它的典型症状是什么?

通过我们多年研究发现这个可以以很多不同的方式表现出来。基本上这种高变形杆菌和低产丁酸盐的微生物特征存在于各种不同的疾病中:炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌,也可能是2型糖尿病、肥胖症、过敏以及牛皮癣等。

像这样情况的人通常倾向于腹泻或大便不成形?

不一定。在持续腹胀和胀气的患者身上看到了很多。这是看到的一个非常常见的问题,但它也可能因谷禾目前客户群体而有所偏差

扩展阅读:“肚子像气球?”“好像怀孕?”——可能是腹胀惹的祸

建议补充丁酸盐可能会扭转这种生态失调状态?

是的,当然并不是单靠补充丁酸盐就一定能够解决这种生态失调。因此,本文概述了一些不同的因素,包括饮食和生活方式因素,以及可能有助于防止氧气泄漏到肠道并恢复体内平衡状态的补充因素,丁酸盐是其中的重要方式之一。

如果没有丁酸盐,氧气没有得到利用,就会溢出肠腔喂养病原体

基本上发生的氧气泄漏的部分原因是肠道内的上皮细胞缺乏能量。当极度缺乏能量时,如果它们没有丁酸盐,就不会代谢丁酸盐。所以从血液中提取葡萄糖,基本上发酵成乳酸,然后乳酸渗入肠道,除了通常通过丁酸代谢使用的氧气。所以实际上如没有丁酸盐存在,就意味着从血液流入上皮细胞的氧气没有得到利用。那就是它最终溢出到肠腔并喂养病原体的时候。

因此,从本质上讲,提供补充丁酸盐就是提供的是上皮细胞喜欢的能量。它们将使用更多的氧气作为丁酸代谢的一部分,并且基本上不需要进行厌氧葡萄糖发酵。这会产生乳酸,最终不会耗尽氧气,这意味着氧气和乳酸会渗入肠道,喂养沙门氏菌、肠杆菌科和许多不同的变形菌。

抗生素治疗期间补充丁酸盐——雪中送碳

2019 年,在小鼠模型中证明,同时给予丁酸盐和抗生素可以减轻艰难梭菌引起的结肠炎。艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的细菌,是使用抗生素后肠道感染的常见原因

在使用抗生素前一天开始补充丁酸盐,并在整个抗生素疗程和 5 天感染挑战期间持续使用。有趣的是,丁酸盐对艰难梭菌定植或毒素产生没有影响,但通过稳定 HIF-1 和增加肠道屏障的完整性,丁酸盐减少了肠道炎症和细菌穿过肠道屏障的运动。

研究人员继续测试另外两种提供丁酸盐的策略。在感染前后的三天内给予高剂量三丁酸甘油酯与丁酸盐具有同样的保护作用,就像在感染前服用抗生素后喂食高纤维饮食(含有高达25%的菊粉)一样。

显然,丁酸盐可以防止抗生素后病原体的扩张。但丁酸盐能否通过支持结肠细胞代谢来预防与抗生素相关的所有生态失调,这仍有待在对照研究中确定

导致肠道菌群失调的结肠细胞代谢“开关”

1

PPAR-γ 作为结肠细胞代谢的控制开关

在分子生物学领域,过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 是一组核受体蛋白,作为转录因子调节基因的表达。PPAR 在调节细胞分化、发育和代谢(碳水化合物、脂质、蛋白质)以及肿瘤发生中起着重要作用。

PPAR-γ:一个具体的结肠细胞代谢“开关”

如果说前面一直在抽象地谈论导致肠道菌群失调的结肠细胞代谢“开关”,那么这里来个具体的。研究人员已经确定了一种特殊的基因 PPAR-γ,它似乎可以调节这种转换。PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体的缩写)是一组与 DNA 结合以直接影响基因表达的蛋白质。PPAR-γ 在许多细胞中表达,但在脂肪(脂肪)组织和结肠中表达最高

健康肠道:

丁酸盐 ⇔ PPAR-γ:互相促进,正向循环

在健康的肠道中,丁酸盐不仅可以为结肠细胞提供能量,还可以增强 PPAR-γ 的激活。这起到了一个正反馈循环的作用:PPAR-γ 激活了增加丁酸盐和其他脂肪酸代谢的基因。这会降低上皮细胞和肠粘膜中的氧气浓度,从而抑制致病性变形菌的生长,并促进有益的、产生丁酸盐的细菌的生长。

失调肠道:没有足够丁酸盐→ 较低的 PPAR-γ 表达→ 致病菌生长

然而,在失调的肠道中,没有足够的丁酸盐或其他底物来激活 PPAR-γ。较低的 PPAR-γ 表达导致 Nos2 的表达增加,Nos2 是编码诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的基因,并且增加了硝酸盐释放到肠道中。这与厌氧糖酵解产生的乳酸和氧气一起促进了致病菌的生长

PPAR-γ 激活对于维持肠道先天免疫也至关重要

2010 年发表在PNAS杂志上的一项研究通过一系列实验证明,PPAR-γ 有助于维持抗菌肽β-防御素的持续表达,后者调节结肠的微生物定植。缺乏 PPAR-γ 的小鼠表现出对白色念珠菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌的免疫防御缺陷

分泌型 IgA 的产生也需要 PPAR-γ 。

IgA 详见:对抗病原菌,帮助共生菌定植的“重要开关”

2

刺激 PPAR-γ 通路能否预防或逆转肠道菌群失调?

多项研究表明,PPAR-γ 激活可能会预防或逆转与免疫激活相关的肠道菌群失调和组织损伤。例如,PPAR-γ 表达在炎症性肠病 (IBD) 中显着降低。

药物激活PPAR-γ :罗格列酮(不适合长期使用)

罗格列酮是一种与 PPAR-γ 结合并增加其活性的药物,在动物模型中已被证明在急性给药时可预防生态失调并减轻结肠炎的症状。虽然这种药物有时仍被用作抗糖尿病药物,但它有一些不良副作用,不适合长期使用。尽管如此,它证明了该途径对肠道微生物群产生重大变化的能力。

药物激活PPAR-γ :美沙拉嗪 (目前使用较多)

研究人员一直在寻找其他方法来刺激这一途径。另一种药物美沙拉嗪也可以激活 PPAR-γ,但程度适中。它在肠道中具有更多的局部作用,因此相对具有更少的全身副作用。这种药物现在被用作 IBD 的一线治疗药物。这种药物的抗炎作用是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。此外,对照研究表明,美沙拉嗪处理可降低变形杆菌的丰度并增加粪杆菌和双歧杆菌的丰度

药物激活PPAR-γ :丹参素冰片酯(激活程度小,但仍然提供显著保护作用)

北京的一组研究人员还发现丹参素冰片酯(DBZ)是一种 PPAR-γ 激动剂,具有预防或逆转肠道菌群失调的潜力。DBZ 是传统中药复方丹参中天然存在的两种化合物的合成版本。与罗格列酮和其他经典噻唑烷二酮类药物相比,DBZ 被发现对 PPAR-γ 的激活程度更小,但仍然能够在小鼠饮食模型中提供显着的保护作用,防止肠道菌群失调、肠屏障功能障碍、胰岛素抵抗和体重增加-诱发肥胖。

丁酸盐补充剂也可能参与激活

丁酸盐补充剂也被证明可以改变人类的肠道生态系统。一项针对 49 名 IBD 患者的前瞻性、随机、安慰剂对照研究发现,每天 1800 毫克的丁酸盐不仅可以减轻炎症并改善生活质量,而且还会增加产丁酸菌的数量。

经过两个月的补充,患有克罗恩氏病的人的丁酸球菌和Subdoligranulum丰度增加,而患有溃疡性结肠炎的人的毛螺菌科则大量增加。虽然研究人员没有直接测量 PPAR-γ,但考虑到产丁酸菌和炎症标志物的丰度发生了如此巨大的变化,这一途径可能参与其中。


总而言之,这是一个非常有趣的研究领域,在未来几年无疑会受到更多关注

《科学》杂志上的评论中写道:“结肠细胞的代谢重编程以恢复上皮细胞缺氧,代表了一种有前途的新治疗方法,可以在广泛的人类疾病中重新平衡结肠微生物群”。

换句话说,如果能够靶向结肠细胞的新陈代谢,我们就可以恢复肠道中的低氧环境,并有可能逆转肠道微生态失调。

谷禾也正积极开展研究合作,以确定丁酸盐和其他 PPAR-γ 激动剂是否可以预防抗生素引起的各种菌群失调。

3

靶向 PPAR-γ 和有助于肠道低氧的干预策略

以下是可能增加肠道 PPAR-γ 活性以支持肠道缺氧的干预措施的总结。可能有助于解决对其他治疗没有反应的肠道菌群失调疑难病例,尤其是那些以高变形杆菌低丰度产丁酸菌为特征的肠道菌群失调。

首先应该关注的地方依然是日常能做到的,比如说健康的饮食,定期锻炼,充足的睡眠、阳光和健康的社交互动

其他疗法包括:

美沙拉嗪 (5-ASA):该药物通常用作 IBD 的一线治疗药物。它的抗炎作用已被证明是通过其上调 PPAR-γ 的能力介导的。

丹参素冰片酯(DBZ):这种化合物来源于丹参酚和冰片,存在于中药复方丹参中。它上调 PPAR-γ,并已证明具有减轻微生态失调的潜力。注意:草药的来源和剂量应谨慎,最好是在草药方面经验丰富的医生的指导下。

丁酸盐:一种短链脂肪酸和 PPAR-γ 的有效刺激剂。即使是低浓度的丁酸盐也能将 PPAR-γ 蛋白表达增加 7 倍。

酮类: β-羟基丁酸和乙酰乙酸会激活肠上皮细胞中的 PPAR-γ,就像丁酸一样。生酮饮食已被证明可以在许多组织中上调 PPAR-γ,还可以为 β 氧化和上皮能量产生提供底物。希望能有更多支持这方面的研究。

禁食/热量限制:一项研究发现,在热量限制期间,交感神经系统激活需要肠道 PPAR-γ。然而,禁食或热量限制在多大程度上在肠道中诱导该通路仍不清楚。

运动:一个研究小组发现,在结肠炎模型和饮食诱导的肥胖模型中,自愿运动对肠道的保护作用是由运动增加肠道内源性糖皮质激素和上调 PPAR-γ 的能力介导的。

压力管理:压力会降低肠道中 PPAR-γ 的表达。

大麻素:大麻二酚 (CBD) 降低了溃疡性结肠炎患者直肠活检中的 iNOS 活性,这种作用是通过激活 PPAR-γ 介导的。

萝卜硫素:2008 年发现这种来自十字花科蔬菜的植物化学物质通过激活 PPAR-γ 增强先天免疫成分。

姜黄素:一项研究发现姜黄素通过激活 PPAR-γ 抑制小鼠化学诱导的结肠炎。达到这些效果所需的口服剂量尚不清楚。

其他草药:洋甘菊、当归、水飞蓟素、甘草根和柠檬香脂都是 PPAR-γ 的部分激活剂。

脂肪酸:共轭亚油酸 (CLA) 和 omega-3 脂肪酸 (DHA) 均可增强 PPAR-γ 的表达。

益生菌:对结肠细胞的体外研究表明,布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii)具有增加 PPAR-γ 表达的能力。

益生元:对结肠细胞的体外研究表明,低聚糖 alpha3-唾液酸乳糖和 FOS 的抗炎作用是通过它们诱导 PPAR-γ 的能力介导的。

维生素 A:视黄酸是维生素 A 的一种形式,是 PPAR-γ 的激活和功能所必需的。维生素 A也称为“抗感染素”。

注:本账号内容仅作交流参考,不应将以上信息视为医疗建议。采取干预措施前请咨询医生,了解治疗是否适合。

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What Is Dysbiosis? Written by WebMD Editorial Contributors. Medically Reviewed by Dan Brennan, MD on December 06, 2022

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膳食锌缺乏或过量对人体肠道菌群的扰动

谷禾健康

锌与肠道微生物

锌(Zn)是人体必需的微量元素,是人体中第二丰富的矿物质。锌在细胞和器官功能中起着关键的催化调节结构作用。

★ 膳食锌缺乏或过量均不健康

锌缺乏与发育不良免疫功能低下、味觉丧失、不良妊娠结局、脱发、皮肤损伤和神经行为异常有关。

世界卫生组织估计,全球三分之一的人口面临锌缺乏症的风险,他们的饮食锌摄入量不足或食物中锌的生物利用度

不过需要注意不可在没有医嘱下擅自过量补充,导致锌的摄入量超过既定的营养需求。锌摄入过量也不利于健康,容易导致氧化应激增加长期记忆受损肠道吸收和分泌能力改变以及内脏脂肪增加

近年来的几项体内研究表明,膳食锌摄入缺乏或过量会影响肠道菌群组成功能,进而对人体健康产生一定的影响。

本文主要讲述锌缺乏或锌超载情况下细菌类群的一些改变,短链脂肪酸生成变化,细菌金属抗性抗生素抗性基因增加,以及锌相关转运蛋白的变化。

有助于进一步了解膳食锌对人体肠道微生物组的影响,并阐明利用肠道微生物组作为潜在锌状态生物标志物的适用性。帮助人们更好地控制锌的摄入量来塑造自身健康。


锌的重要性

锌(Zinc)是一种化学元素,也是第四”常见”的金属。在现代工业中,锌是电池制造上不可替代、相当重要的金属。

锌还是人体必需的微量元素之一,起着极其重要的作用。

•维持正常食欲,利于生长发育

缺锌会导致味觉下降,锌会影响舌黏膜的正常功能,缺锌时味觉敏感度会比较差,可能还会因此而产生食欲不振或厌食等。长时间厌食会影响营养物质吸收,产生营养不良

锌有助于生长发育、智力发育,缺乏锌会对我们的身体,特别是生长发育造成严重影响。所以,补充足够的锌是必须的

•增强人体免疫力

锌是免疫器官胸腺发育的营养素,只有锌充足才能有效保证胸腺发育,正常分化T淋巴细胞,促进细胞免疫功能。失调的锌稳态会损害整体免疫功能,从而增加对感染的易感性

锌还以类似于钙的方式作为免疫反应的离子调节剂,通过作为细胞内信使参与信号通路。

锌在单核/巨噬细胞信号传导中的作用

Kim B,et al.Mol Cells.2021

•影响伤口恢复

锌作为许多转录因子和酶系统的辅助因子,包括锌依赖性基质金属蛋白酶,可在伤口修复过程中增强自体清创和角质形成细胞迁移

缺锌易导致皮肤疾患,患口腔溃疡,受损伤口不易愈合,青春期痤疮等。

★ 锌对肠道微生物有重要影响

肠道微生物在宿主营养状况中发挥着重要作用,在免疫、与宿主细胞相互作用、代谢不可消化的营养素和合成必需维生素等方面发挥着关键作用。

锌结合蛋白占细菌蛋白质组的5%,突出了细菌定植胃肠道的主要锌。锌是一种重要的营养物质抗菌剂,近年来的研究发现,膳食中锌含量的不同导致肠道微生物的组成功能产生改变,进而对人体健康产生一系列影响。

膳食锌(锌缺乏或锌过量)对肠道菌群的影响

向上滑动阅览

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

接下来跟随谷禾了解一下膳食锌缺乏和过量情况下肠道微生物的具体改变

锌缺乏与肠道微生物

1. 在缺锌条件下,发现能够有效竞争锌的细菌(即肠杆菌科瘤胃球菌科以及肠球菌属脱硫弧菌属)增殖。

2. 与碳水化合物和糖代谢相关的微生物代谢途径的表达改变已被发现与锌缺乏相关,其中细菌可以将碳水化合物和糖代谢为短链脂肪酸。

3. 粘蛋白相关细菌丰度的改变(即粘嗜阿克曼氏菌和异源杆菌)也与锌缺乏有关。肠道粘蛋白由粘多糖和糖蛋白组成,细菌可以以这种粘蛋白为食并产生短链脂肪酸。

与锌缺乏相关的潜在结果包括细菌的定植和生长,这些细菌可以有效地竞争锌。

4. 此外,锌缺乏可能导致产生短链脂肪酸的细菌(即BlautiaRuminococcus)的丰度降低。短链脂肪酸浓度与肠道pH值相关,由于短链脂肪酸含量降低导致的pH值升高会降低锌的溶解度,从而降低锌的生物利用度和吸收。

与锌缺乏相关的潜在宿主和肠道菌群

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

六项研究比较了锌缺乏相对于锌充足对肠道菌群的影响,其中五项研究通过膳食锌控制诱导锌缺乏。

与锌充足对照组相比,锌缺乏组血浆/血清、指甲、羽毛、肝脏、睾丸和粪便锌含量降低

锌缺乏组的实验对象大部分生物多样性下降,尤其是粘蛋白相关细菌丰度降低,短链脂肪酸的产量也减少,微生物相关代谢也在一定程度上减弱

以上实验研究主要是基于小鼠,大鼠,鸡和猪等动物实验,关于人类的临床实验还较少,但是动物的实验也可以为人类提供一定的参考价值

锌缺乏影响微生物多样性

关于与锌缺乏相关的肠道菌群调节,所有六项研究都评估了α-多样性β-多样性

✦α多样性

关于缺锌对肠道菌群α-多样性的影响,六项研究尚无共识。总的来说,三项研究发现α-多样性的改变与缺锌相关,三项研究没有发现变化,其中大多数研究采用了不同的α-多样性测量方法。

缺锌对α多样性的影响具有差异

在锌缺乏的情况下,一项研究发现α-多样性以性别依赖的方式增加或减少(雄性小鼠增加,雌性小鼠减少)。

同样,在人类研究中,缺锌对α-多样性的影响也存在差异。在学龄儿童中,锌缺乏导致α-多样性增加,而在锌缺乏的母乳和配方奶喂养的婴儿中,α-多样性降低

虽然每项研究中生物多样性变化的差异可能与不同的研究对象有关,但还需要在人类和动物模型中进一步研究锌缺乏对肠道微生物群改变的影响。

✦β多样性变化暂不明确

进行的六项研究中有五项发现了与锌缺乏相关的β多样性变化

然而,在第六项研究中没有发现β-多样性的变化,该研究使用了θYC距离测量。β多样性的变化并不一定表明细菌类群的有益或消极变化。

●门水平

在门水平上,锌缺乏与变形菌门(Proteobacteria)和黑色素杆菌(Melainabacteria)的增加以及厚壁菌门(Firmicutes)减少有关。

注:其中变形菌丰度的增加被认为是生态失调疾病风险的潜在诊断标准,因为在健康的人类肠道中发现了低变形菌丰度。而厚壁菌门的许多成员都是有益菌

这或许可以从一部分角度解释锌缺乏对健康的不利影响

短期缺锌与长期缺锌菌群改变不同

短期缺锌降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度(主要是Akkermansia muciniphila属),而长期缺锌则与疣微菌门丰度的增加有关。

菌群改变出现性别差异

发现与锌充足的野生型小鼠相比,通过ZnT7敲除诱导的锌缺乏导致了敲除(ZnT7-/-)和异质(ZnT7+/-)小鼠的红蝽菌科(Coriobacteriaceae)丰度和Allobaculum丰度的增加,这种变化仅在雌性小鼠中发现。这表明锌的调节功能可能因性别而异

注:因此锌对不同性别的人群影响可能不同

●属水平

在属水平上,研究发现双歧杆菌(Bifidobacterium)、希瓦式菌属(Shewanella)Rheinheimera的减少与血浆锌水平相关。

除此之外还发现粪杆菌属(Faecalibaculum)增加经黏液真杆菌属(Blautia)乳杆菌(Lactobacillus)Negativibacillus减少

慢性缺锌的情况

慢性锌缺乏的情况下,以下菌群丰度增加

肠球菌(Enterococcus) ↑↑↑

肠杆菌(Enterobacteriaceae) ↑↑↑

瘤胃球菌科(Ruminococcaceae) ↑↑↑

而下列菌群丰度下降

Clostridiales ↓↓↓

消化链球菌科(Peptostreptococcaceae) ↓↓↓

●物种水平

在物种水平上,Lachnospiraceae NK4A136和

真杆菌属(Eubacterium coprostanoligene)的丰度随着锌的缺乏增加,而Ruminococcus gauvreauii的丰度随着锌的缺乏而降低

此外还发现了一些菌群的增加和下降

增加的菌群:

吲哚梭菌(Clostridium indolis↑↑↑

未分类的某种拟杆菌 ↑↑↑,

减少的菌群:

酸奶瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris) ↓↓↓

肠球菌(Enterococcus sp.) ↓↓↓

Clostridium lactatifermentans ↓↓↓

Clostridium clostridioformme ↓↓↓

// 注意

锌缺乏可能使得一些对人体有益的细菌丰度下降,而致病菌丰度上升,从而对健康产生影响

虽然在上述研究中发现了从门到属水平的显著差异,但在一些学者的研究中,微生物群的相对丰度没有显著差异。

锌缺乏对菌群主要代谢产物——短链脂肪酸的影响

研究了锌缺乏微生物代谢物(短链脂肪酸)生产和功能的变化。

✦锌缺乏影响短链脂肪酸的产量

锌缺乏时间不同对短链脂肪酸的影响不同

一项小鼠研究发现,短链脂肪酸产量在短期锌缺乏时增加,但在长期锌缺乏时减少。鸡的研究发现,相对于锌充足,锌缺乏会降低短链脂肪酸的产量。

具体而言,短期(4周)饮食锌不足会增加盲肠乙酸,并与各组短链脂肪酸产生细菌(Flavonifractor、Alistipes、Odoribacter、Anaerotruncus、 AlloprevotellaBifidobacterium adolescentis、Paralactobacillus Leisner)呈正相关,表明在锌匮乏的条件下,肠道微生物群可以增加锌的利用率

另一方面,长期锌不足(8周)与戊酸盐产量下降有关。发现与碳水化合物、氨基酸、萜类/聚酮、核苷酸代谢、聚糖生物合成和代谢以及异种生物降解和代谢相关的微生物代谢途径随着长期锌缺乏而降低

✦短链脂肪酸浓度影响锌的利用与吸收

短链脂肪酸浓度与肠腔pH值相关,其中,由于短链脂肪酸含量增加而导致的pH值降低可增加锌的溶解度,从而增加锌的生物利用度和吸收。

说明锌与短链脂肪酸存在相互作用的关系

鉴于短链脂肪酸、宿主营养和肠上皮维持之间的联系,其中短链脂肪酸的产生与黏蛋白的产生有关,细菌发酵碳水化合物和抗性淀粉,短链脂肪酸被用作细菌能量来源

一组研究人员发现锌缺乏导致乙酸盐产量下降,这可能是由于产生短链脂肪酸的细菌属,如梭状芽胞杆菌瘤胃球菌的减少。

综上所述,锌缺乏情况下肠道菌群组成的改变及其相关代谢途径影响碳水化合物和糖基代谢肠道黏蛋白降解,从而影响短链脂肪酸的产生。

锌缺乏与代谢通路变化

✦锌缺乏使微生物相关代谢减弱

在微生物代谢途径中,锌缺乏与碳水化合物代谢相关基因表达降低有关、以及糖聚糖生物合成和代谢、核苷酸代谢、氨基酸代谢、抗生素耐药性、矿物质吸收、脂肪酸代谢、一级/二级胆汁酸合成和异种生物降解都有联系。

此外,发现与锌吸收、脂肪酸代谢和碳水化合物消化和发酵相关的KEGG途径表达减少,其中最后一种途径也可能导致短链脂肪酸产量减少,这与提高锌生物利用度有关,从而使锌缺乏状态持续存在。

注:基于人类疾病KEGG通路,分别在短期和长期锌缺乏症中发现了更多与物质依赖和心血管疾病相关的基因。

锌缺乏对肠道粘蛋白及相关菌的影响

额外的微生物类群改变与锌缺乏和粘蛋白丰富有关。由杯状细胞产生的黏液层由粘多糖和糖蛋白组成,并容纳有助于消化矿物质的肠道微生物群。

粘蛋白——黏蛋白关键特征是其形成凝胶的能力; 因此它们是大多数凝胶状分泌物的关键组成部分,提供润滑,细胞信号通路及化学屏障的功能。

✦锌缺乏影响粘蛋白相关细菌丰度

锌缺乏会影响与粘蛋白相关细菌丰度,例如嗜黏蛋白阿克曼菌的减少不利于肠道屏障的完整性,并在一定程度上影响乙酸和丙酸等短链脂肪酸的产生,从而对健康产生危害。下面是一些具体实验证据

锌缺乏影响嗜黏蛋白阿克曼菌丰度

共生细菌以黏液蛋白为食并粘附在黏液蛋白上,与宿主相互作用调节黏液蛋白基因的表达和分泌,与上皮细胞相互作用以维持黏液和上皮内稳态。

在短期锌缺乏的情况下,嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)在统计学上显著下降,这与之前的研究一致,这些研究表明嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度较低与锌缺乏相关。

嗜黏蛋白阿克曼菌(A.muciniphila)存在于大肠黏液层,调节肠道屏障的完整性,其丰度与代谢性疾病和炎症性肠病发病率呈负相关。此外,嗜黏蛋白阿克曼菌是一种粘蛋白降解物,可将粘蛋白转化为乙酸丙酸以供能量使用。

锌缺乏与其他影响粘蛋白丰度的菌群相关

同样,在缺乏锌的情况下,发现经黏液真杆菌属(Blautia)和乳酸杆菌属,以及粪杆菌(Faecalibaculum)属的增加,这些都是可能影响粘蛋白丰度的类群。

乳酸菌的减少可能会减少肠道黏蛋白,因为某些乳酸菌会刺激黏液蛋白2 (MUC2)的产生,黏液蛋白2是杯状细胞表达的主要肠道黏蛋白。

经黏液真杆菌属(Blautia含量降低,经黏液真杆菌属含有粘蛋白降解基因是一种短链脂肪酸(丁酸和乙酸)生产者,其丰度可能预测锌状态的差异。

异杆菌属丰度增加有利于结肠上皮健康

研究发现,与锌充足野生型(ZnT7+/+)相比,通过敲除ZnT7诱导的锌缺乏导致敲除(ZnT7-/-)小鼠和异质性(ZnT7+/-)小鼠的异杆菌属(Allobaculum)丰度在雌性小鼠中均有所增加。黏蛋白密度(酸性和中性黏蛋白减少,杯状细胞数量减少)与异杆菌属Allobaculum)相对丰度呈负相关

异杆菌属(Allobaculum)与发酵碳水化合物(即粘蛋白)有关,以产生短链脂肪酸(乳酸和丁酸),供异源菌群作为碳源利用,这表明异杆菌属(Allobaculum)丰度的增加可能与有利于结肠上皮健康的潜力有关。

小结

总的来说,锌缺乏通常会导致细菌生物多样性、从门到种水平的细菌丰度的降低短链脂肪酸的产生减少以及与碳水化合物和糖基代谢相关的细菌代谢途径的减弱,锌相关蛋白基因表达也可能在一定程度上减弱

注:这些变化影响了人体原本正常的代谢,可能导致一些疾病的产生。

注意

所有六项关于锌缺乏和肠道菌群改变影响的研究都使用了膳食锌作为锌源。对于α-多样性链脂肪酸产生的变化还缺乏共识,一个可能的解释可能是所使用的动物模型以及模型的生命阶段性别的差异。

注:只有一项研究使用了大鼠模型,而所有其他研究都使用了小鼠模型。与其他研究相比,所使用的小鼠年龄最大,小鼠肠道菌群随着年龄的增长逐渐稳定

三项研究仅使用男性受试者,一项研究仅使用女性受试者,两项研究同时使用女性和男性受试者,其中考虑到人类性别之间免疫功能的差异以及锌、免疫功能和肠道微生物组之间的联系,在设计阐明锌缺乏症对肠道微生物组组成和功能的影响的未来研究时,应考虑受试者的性别。

锌过量与肠道微生物

1.与高锌或锌过载相关的潜在结果包括具有高锌条件机制的细菌定殖和生长。

某些细菌具有通过有效的重金属排出系统来抵消高锌浓度的机制。在高锌条件下,发现了对增加金属锌暴露有进化适应的细菌(即梭状芽孢杆菌科肠杆菌科大肠杆菌)。

2.增加的细菌进化适应增加的金属暴露(金属抗性),已发现与抗生素耐药性相关的微生物基因表达增加有关。

此外,高锌条件可能会潜在地增加耐药肠道微生物群,其中对高锌的进化适应以及抗生素和金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐药现象。

与高锌或锌过载相关的潜在宿主和肠道菌

Cheng J,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023

★锌过量的危害

1.一般情况下,补锌过量可能会导致机体出现锌中毒,大部分人群可能会出现胃肠道症状,如恶心、呕吐等。

2.抵抗力下降:过高的血锌会抑制白细胞的吞噬作用和杀菌作用,使人体的抵抗力下降,容易遭受致病菌侵袭。

3.记忆力下降:对于不缺锌的人,额外补充有可能造成体内锌过量,从而引发代谢紊乱,甚至会对大脑造成损害,可能损伤大脑神经元,导致记忆力下降。

4.贫血:有些家长误把锌制品当作营养品,给婴儿长期大量服用,殊不知补锌过量同样会带来危害,会使体内的维生素C和铁的含量减少,抑制铁的吸收、利用,容易引起、加重缺铁性贫血。

下面具体讲述一下锌过量状态下肠道微生物具体发生的变化

五项研究比较了高膳食锌锌过载相对于锌充足对肠道菌群的影响。

锌过量与相关代谢基因

与锌充足对照相比,高锌或锌过载导致锌相关蛋白基因表达有所改变。

✦高锌摄入降低锌转运蛋白ZIP4基因表达

ZIP4是锌从肠腔进入肠上皮细胞的主要导入物,由饮食中的锌调节,随着锌摄入的增加,ZIP4的表达下调

两项研究发现,高锌摄入量会降低ZIP4基因的表达。还发现,高锌摄入的小鼠ZnT2表达增加(仅回肠),MT1和MT2表达增加(回肠和结肠),而其他测试的ZnT(4-7,9)和ZIP(1,3,5-11,13,14)蛋白的基因表达没有变化

✦脂质代谢基因表达降低

与短链脂肪酸产量降低一致,与脂质代谢相关的微生物基因表达也在高锌和过量锌饲粮中被发现降低

✦抗性基因表达增强

在微生物代谢途径中,高锌和过量膳食锌与抗生素耐药性相关基因的表达增加有关、传染病和金属离子结合,以及与脂代谢、异种生物降解和酶活性(果胶酯酶、α-葡糖醛酸酶、α-l-阿拉伯糠醛苷酶)相关的基因表达降低

抗生素耐药性增强

抗生素抗性基因丰度的增加与肠杆菌的增加联系起来,其中高氧化锌饲粮已普遍用于猪,并导致促进抗生素耐药性。

具体而言,在猪肠道中发现耐多药大肠杆菌的患病率增加,这归因于高氧化锌饮食。

研究发现,饮食中锌过量会增加肠球菌,其中肠球菌具有质粒编码的耐药基因,本质上对许多常见抗菌剂不那么敏感。

尽管没有研究微生物代谢基因,但考虑到细菌类群对锌增加的适应性增加,考虑到金属耐药基因和抗生素耐药基因的共同共存,有可能存在抗生素耐药细菌基因的增加。

总的来说,高锌或锌过载似乎潜在地增加耐抗生素的肠道微生物群,其中对高锌的进化适应以及抗生素金属耐药基因的增选可能会由于水平基因转移而进一步延续这种耐抗生素现象,从而导致人体的抗生素金属耐药性增强。

锌过量影响微生物多样性

评估了与高锌或锌过载相关的肠道菌群调节的多样性测量;4项研究评估了α-多样性,5项研究评估了β-多样性。

✦高锌下α多样性降低

利用Pielou的均匀度α-多样性测量发现,α-多样性随着高锌而降低。通过1/Simpson多样性测量也发现,α-多样性随着Zn过载而降低

此外,短期(4周)高饲粮锌或锌过载被发现不会显著影响α-多样性,长期高锌被发现不会改变(观察物种)或降低α-多样性,长期(8周)锌过载也不会改变α-多样性。

注:这可能取决于所使用的评估方法

α多样性下降,机会性病原体增多,双歧杆菌和拟杆菌显著减少,兼性厌氧菌、梭杆菌等增多,进而影响人体的的健康。

✦β多样性的变化未达成共识

关于高锌或锌过载对微生物组β-多样性的影响,在五项选定的研究中也没有共识,其中三项研究发现了与高锌或锌过量相关的β-多样性变化,并在其他两项研究中保持不变,尽管不同的研究使用了不同的距离测量。

疣微菌门的丰度与锌过载暴露时间有关

在小鼠中,高饲粮锌和锌过载在短期内增加了疣微菌门(Verrucomicrobia)丰度,但在长期暴露后会降低疣菌菌丰度,此前在仔猪中也有这种情况,其中长期高饲粮锌或锌过载会通过细菌金属间竞争、金属蛋白错金属、或与金属毒性和细菌金属稳态改相关的氧化还原活性

高锌显著增加了梭状芽孢杆菌科(Clostridiaceae)的丰度,其中梭状芽孢杆菌科被发现具有通过有效的重金属外排系统来抵消高锌浓度的机制,该系统可能是从携带重金属抗性基因的质粒转移而来的。

梭菌科更适应高锌的浓度

鉴于这些更强的抗锌机制,梭菌科可以适应高锌浓度,因此相对于其他细菌有更多的定殖。最后,在高膳食锌摄入量下,与金属离子结合和金属离子转运相关的微生物基因表达增加,支持了对高膳食锌环境具有特定进化适应的正向选择细菌类群的假设。

注:在所选研究中,在不同的分类水平上研究了肠道微生物群的组成和功能的变化。在这五项研究中都发现了细菌类群的显著变化,这些变化可以归因于微生物群对有效锌浓度增加的适应。

✦门水平

对于细菌类群的变化,在门水平上,两项研究发现高锌没有显著改变细菌丰度。

虽然在两项利用猪模型的研究中拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度有所增加,但在门水平上的其他变化没有达成共识。

时间不同菌群丰度变化不同

研究发现短期(4周)高锌和锌过载会增加疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度,而长期暴露(8周)会降低疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度。

另一项研究发现,短期锌过载导致变形菌门丰度增加,长期锌过载导致放线菌门丰度增加。

✦科、属、种水平变化较小

与膳食锌含量过高或过量相关的科、属或种水平变化之间不明显

在短期(4周)和长期(8周)暴露中,黑色素杆菌(Melainabacteria)与血清锌水平呈负相关,而Desulfovibrio sp. ABHU2SB与血清锌水平呈正相关

✦锌过载时肠道菌群的具体变化

罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)与短期锌过载呈负相关;然而,随着长期锌过载,该属与血清锌无显著相关性。

高锌显著增加了梭菌科(Clostridiaceae)丰度,降低了乳杆菌科(Lactobacillaceae)和肠杆菌科(Enterobacteraceae)丰度。

在利用猪模型的研究中发现, 普雷沃氏菌(Prevotella)和乳酸菌属增加,琥珀酸弧菌属(Succinivibrio减少

另一组研究人员发现锌过载下列菌株丰度增加

拟杆菌属(Bacteroides) ↑↑↑

副杆菌属(Parabacteroides) ↑↑↑

柯林斯菌属(Collinsella) ↑↑↑

醋弧菌属 (Acetivibrio) ↑↑↑

经黏液真杆菌属(Blautia) ↑↑↑

粪球菌属(Coprococcus) ↑↑↑

普拉梭菌(Faecalibacterium) ↑↑↑

霍尔德曼氏菌(Holdemania) ↑↑↑

Subdoligranulum ↑↑↑

Nestiinimonas ↑↑↑

Lachnoclostridium ↑↑↑

Pseudoflavonifractor ↑↑↑

而以下菌群减少

巨型球菌属(Megasphaera) ↓↓↓

戴阿利斯特杆菌属 (Dialister) ↓↓↓

氨基酸球菌属(Acidaminococcus) ↓↓↓

瘤胃球菌(Ruminococcus) ↓↓↓

Treponema ↓↓↓

虽然生物多样性变化的差异可能与每项研究中不同的研究对象和不同的研究时间有关,但高膳食锌或锌过量对人类肠道微生物群的影响仍不确定,这突显了进一步研究的必要性。

锌过量对细菌主要代谢产物——短链脂肪酸的影响

✦高锌降低短链脂肪酸含量

长期(8周)高锌与对照组相比,短链脂肪酸总产量更低。具体而言,与锌充足相比,长期高饲粮锌导致盲肠戊酸、丁酸、乙酸、异戊酸、异丁酸和丙酸降低

短链脂肪酸在管理炎症和促进肠上皮完整性方面发挥着重要作用,高锌除了抑制短链脂肪酸生成外,还发现导致结肠炎症增加

锌过量与炎症及免疫

虽然锌通常被认为是安全的,因为它不具有氧化还原活性,但大量或过量的锌暴露与肠道功能的改变、免疫功能的改变和炎症有关,因此强调需要确定高剂量和锌过载剂量对肠道微生物组组成和功能的影响。

✦锌过量影响炎症疾病发病率

乳酸菌科的细菌与短链脂肪酸的产生有关,将碳水化合物发酵成乳酸。此外,乳酸菌,产生各种各样的胞外多糖,作为阳离子金属离子(如Zn2+)的结合位点,可以保护这些微生物免受金属毒性

根据种类的不同,乳酸菌可以是促炎的,也可以是抗炎的。在一项研究中,来自乳酸菌科的细菌丰度增加(Lactobacillus spp.),但在两项研究中(罗伊氏乳杆菌)丰度下降,高膳食锌摄入量。人类罗伊氏乳杆菌丰度的降低与炎症疾病发病率的增加相关。

✦高浓度锌具有抗菌作用

此外,膳食中高浓度的锌在防御致病性大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和链球菌方面发挥抗菌作用

小结

总的来说,在大多数选定的研究中,高饲粮锌和锌过载状态与α-多样性降低或不变、短链脂肪酸产量降低以及金属和抗生素抗性基因增加有关。

这些因素都在一定程度上影响人体的健康,对其产生不利的影响。

不足之处

在每一项研究中,并没有量化短链脂肪酸和微生物代谢基因,这本可以更好地了解过量锌摄入相关的微生物群组成功能

饮食中高锌或锌过载对人类肠道菌群的影响研究较少。鉴于抗生素耐药性的潜在灾难性影响,未来的研究应了解微生物分类多样性的变化,以及微生物代谢物产生的变化和驻留菌群的宏基因组潜力。

锌的每日推荐食用量

中国营养学会规定,婴幼儿(0-1岁)5毫克/天,儿童(1-10岁)10毫克/天。青春期男性15毫克/天,女性12毫克/天

孕妇和哺乳期产妇因为母乳喂养,乳汁中的锌流失比较多,所以锌的摄入量也应多一点,每天20-25毫克。一般锌的摄入量不超过25毫克。

★ 含有锌的食物

海鲜类如牡蛎、鱼、扇贝、虾仁等,不仅含有较多的锌元素,且含有较多的不饱和脂肪酸,有助于减少动脉硬化的发生风险,从而预防心血管疾病的发生,其中牡蛎的含锌量比较高;

肉禽类:如猪肝、瘦牛肉、猪肉、鸡肉等,通常会含有较多的蛋白质以及微量元素,如锌、铁、磷等,有助于补充锌元素以及预防缺铁性贫血的发生;

蛋类:如鸡蛋、鸭蛋中也含有一定的锌元素,还富含脂溶性维生素、磷脂等,有助于减少口唇干裂、皮炎等疾病的发生;

干果类:如花生、核桃、芝麻、蚕豆、黄豆、绿豆、板栗等,含有钙、锌等多种微量元素,以及胡萝卜素、核黄素等多种维生素脂肪、碳水化合物,在补充锌元素的同时有助于能量的补充

结语

膳食锌缺乏摄入过量都会影响肠道微生物组组成功能,进而影响人体正常代谢健康

缺锌时,肠道微生物组的改变包括α-多样性的改变、粘蛋白降解细菌丰度的下降、短链脂肪酸产生的减少以及影响碳水化合物和糖基代谢的代谢途径表达减弱

过量摄入膳食锌的情况下,肠道微生物组变化包括α-多样性没有变化或减少,短链脂肪酸产量减少细菌金属抗性抗生素抗性基因的潜在增加。

未来期待更多关于锌等微量营养元素肠道菌群互作以及影响机理的的人类试验,虽然人类膳食营养的研究中单一变量不太好控制,但是基于大人群的营养调查以及其他协变量控制情况下,去调查这些关键营养素与肠道菌群的扰动可以帮助进一步明确阐明营养人体健康疾病扮演的角色和作用机理,对于后续基于菌群或营养素的预防干预治疗有重要的指导价值。

主要参考文献:

Cheng J, Kolba N, Tako E. The effect of dietary zinc and zinc physiological status on the composition of the gut microbiome in vivo. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023 Jan 23:1-20. doi: 10.1080/10408398.2023.2169857. Epub ahead of print. PMID: 36688291.

Kim B, Lee WW. Regulatory Role of Zinc in Immune Cell Signaling. Mol Cells. 2021 May 31;44(5):335-341. doi: 10.14348/molcells.2021.0061. PMID: 33986184; PMCID: PMC8175146.

Baholet D, Skalickova S, Batik A, Malyugina S, Skladanka J, Horky P. Importance of Zinc Nanoparticles for the Intestinal Microbiome of Weaned Piglets. Front Vet Sci. 2022 Jun 2;9:852085. doi: 10.3389/fvets.2022.852085. PMID: 35720843; PMCID: PMC9201420.

Chen, X., Y. Jiang, Z. Wang, Y. Chen, S. Tang, S. Wang, L. Su, X. Huang, D. Long, L. Wang, et al. 2022. Alteration in gut microbiotaassociated with zinc deffciency in school-age children. Nutrients 14 (14):2895.

Cheng, J., H. Bar, and E. Tako. 2021. Zinc status index (ZSI) for quantiffcation of zinc physiological status. Nutrients 13 (10):3399.

Chen, L., Z. Wang, P. Wang, X. Yu, H. Ding, Z. Wang, and J. Feng. 2021. Effect of long-term and short-term imbalanced Zn manipulation on gut microbiota and screening for microbial markers sensitive to zinc status. Microbiology spectrum 9 (3):e0048321.

Bombaywala, S., H. J. Purohit, and N. A. Dafale. 2021. Mobility of antibiotic resistance and its co-occurrence with metal resistance in pathogens under oxidative stress. Journal of Environmental Management 297:113315.

中医药治疗抑郁症——来自肠道菌群的解释

谷禾健康

抑郁症和抑郁情绪是不一样的,如果说抑郁情绪一阵悲伤或沮丧,那么抑郁症可以具有巨大的深度和持久力。抑郁症不只是沮丧发作,也不是性格弱点,无法以“快刀斩乱麻”的方式轻松摆脱。

世界卫生组织统计,全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰,新冠疫情后,全球精神障碍疾病负担更加沉重,抑郁症患者激增 5300万,增幅高达 27.6%。受抑郁症影响的女性多于男性。

抑郁症患者通常会出现持续的压抑,兴趣减退,动力不足;除了在情绪上的悲观冷漠之外,很多抑郁症患者还常伴有食欲不振、便秘等胃肠道症状

抑郁症是一种多因素,多重机制参与的复杂的疾病,病情绵长。它与神经递质表达异常、炎性因子分泌、神经细胞通路改变、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续紊乱、肠道菌群改变及线粒体结构异常等诸多因素有关。

抑郁症在中医中属于“郁证”的范畴,几千年前的书籍中就已有所记载。《黄帝内经》中所述 “心主血脉、心主神志” , 这里“神志之心”与现代医学的生理功能基本对应,中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学提出的“脑-肠轴”理论相通,其部分内涵可以理解为中枢神经系统肠道菌群的密切关系。

近年来,越来越多的中药、中药复方被证实可以发挥抗抑郁作用,人们开始认识到中医药通过调节肠道菌群而影响抑郁症发生发展,这为抑郁症的治疗提供新思路。

本文主要介绍肠道菌群和抑郁症之间的关联,窥探中医与肠道菌群之间的微妙关联,以及基于肠道菌群来探讨中医药改善抑郁症的相关机制。

本文主要内容如下:

01
抑 郁 症

抑郁症是一种常见的医学疾病,会对感受、思维方式和行为方式产生负面影响。它是一种复杂的疾病,有多种成因,包括各种生活方式、饮食、环境和遗传因素。

▼ 常见的抑郁症症状有哪些?

抑郁的人通常会出现以下几种症状:

  • 悲伤、绝望或悲观的感觉,流泪;
  • 自尊心降低,自我贬低,内疚,对过去的失败耿耿于怀或自责
  • 在日常活动中获得乐趣的能力下降或丧失;
  • 减少能量和活力;
  • 思想,说话或行动迟缓;
  • 焦虑、激动或躁动(即使小事也会引起暴怒、烦躁或沮丧);
  • 难以思考、集中精力、做出决定和记住事情
  • 经常或反复考虑死亡、出现自杀想法
  • 食欲不佳和体重减轻,或者饮食冲动增加且体重增加
  • 睡眠障碍,包括失眠或嗜睡

▼ 抑郁症有哪些类型?

不同类型抑郁症的例子包括:

双相情感障碍、重度抑郁症(临床抑郁症)、持续性抑郁症和季节性情感障碍。

双相情感障碍的人会经历抑郁和躁狂(情绪异常升高)或轻躁狂(明显但不一定异常的情绪升高)交替状态。

重度抑郁症的特征是严重的症状会扰乱个人的日常生活,通常会影响食欲、睡眠、工作或享受生活的能力。

持续性抑郁症涉及持续两年或更长时间的症状,有时以严重抑郁症发作为特征。

其他类型的抑郁症包括产后抑郁症、精神病性抑郁症和季节性情感障碍,每一种都在特定情况下发生。

产后抑郁症发生在女性分娩后的时期。症状包括焦虑、对照顾婴儿缺乏兴趣,以及悲伤、绝望或无能为力的感觉。

精神病性抑郁症是在精神病的背景下出现的,精神病可能涉及妄想、幻觉或偏执的症状。

季节性情感障碍的特点是抑郁症状在秋季和冬季发作,随着春季和夏季暴露于自然光的增加而缓解。

▼ 哪些人群患抑郁症的风险相对较高?

  • 风险最高的年龄组是25-30岁之间的人
  • 女性患抑郁症的可能性大约是男性的两倍
  • 与已婚或从未结过婚的人相比,离婚、分居或丧偶的人患抑郁症的风险相对较高
  • 有早发性重度抑郁症的亲属,父母、祖父母患有抑郁症会使患抑郁症的风险增加一倍。
  • 早期创伤或压力性生活事件
  • 其他合并症,如心血管疾病、艾滋病、呼吸系统疾病、癌症和帕金森病等,也会增加一个人患抑郁症的总体风险
  • 营养不良人群,例如多种维生素和矿物质缺乏,高糖饮食,omega-3 脂肪酸含量低等情况可能与抑郁症状相关。
  • 住在寒冷气候、白天短的地方的人群可能面临抑郁症风险较高
  • 吸毒和酗酒与抑郁症风险较高有关
  • 一些药物的使用也与抑郁症风险较高有关,如抗惊厥药、他汀类药物、兴奋剂、苯二氮卓类药物、皮质类固醇、β受体阻滞剂等。

▼ 有什么方法可以治抑郁症?

目前用的较多的是药物和心理疗法。

目前常用的药物包括:

  • 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)
  • 血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)
  • 非典型抗抑郁药
  • 三环类抗抑郁药
  • 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
  • 其他抗抑郁药(包括中药,在后面章节详细介绍)

抗抑郁药可能会在使用的第一周或两周内产生一些改善,但可能需要两到三个月才能看到效果。

心理疗法帮助一个人识别扭曲/消极的想法,以更积极的方式应对生活中的挑战。

例如与他人建立积极的互动关系,识别消极的信念和行为并改善,学习设定切实可行的人生目标等。

心理疗法或“谈话疗法”有时单独用于治疗轻度抑郁症;对于中度至重度抑郁症,心理治疗通常与抗抑郁药物一起使用。

其他疗法包括:

电惊厥疗法、经颅磁刺激、按摩疗法、音乐或艺术疗法、瑜珈(或太极或冥想)、时间疗法、针灸疗法、写作疗法、光疗、有氧运动、基于肠道菌群调节的补充剂非药物疗法(包括益生菌、益生元等)等。

▼ 什么原因可能导致抑郁症?

与抑郁症发生相关的因素可能有很多:

  • 性格:

自尊心低、容易被压力压垮,对自己和世界产生消极想法,这样的人群似乎更容易患抑郁症。

  • 环境:

持续暴露于暴力、忽视、虐待或贫困等不良环境,或不利的生活事件,会增加一个人患抑郁症的可能性或引发抑郁发作。

  • 遗传:

抑郁症可以在家族中遗传。例如,如果同卵双胞胎中的一个患有抑郁症,则另一个有 70% 的机会在一生中的某个时候患上抑郁症。

  • 生化:

抑郁症的发病机制复杂且仍然难以摸透,目前已经提出了几种假说/理论来从不同的角度解释临床表现。

抑郁症的病理学

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

单胺假说:

  • 认为抑郁症是由单胺类神经递质的异常传递引起的。

谷氨酸能假说和 GABA 能缺陷假说:

  • 在生理条件下,兴奋性谷氨酸和抑制性 GABA 在大脑中形成平衡。
  • 突触之间谷氨酸的升高是精神和情绪障碍的原因。血浆谷氨酸水平与严重程度呈正相关。
  • GABA 是一种抑制性神经递质。抑郁症患者和动物模型的 GABA 和 GABA-A 受体表达水平下降。

激素失调:

  • 下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴主要调节应激反应。在负面情绪或压力下,HPA 轴保持活跃。皮质醇分泌过多会导致海马体神经元损伤和结构紊乱,从而导致抑郁症状。
  • 女性通常在雌激素水平低的时期变得情绪脆弱。雌激素不仅调节大脑中的认知和情绪,而且还具有神经保护作用。
  • 患有双相 II 型抑郁症和焦虑症的患者表现出较低的 TSH 水平和对促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的较少反应,而情绪也会影响甲状腺激素。甲状腺功能亢进会导致焦虑和易怒,而甲状腺功能减退会导致抑郁。

神经发生和神经可塑性假说:

  • 抑郁症是一种情绪疾病,可能在细胞和器官层面表现出症状。
  • 神经解剖学研究表明,抑郁症患者大脑中的海马体积减少
  • 这种变化可能是由神经营养因子的下降引起的,如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)等。

肠道菌群理论:

  • 肠道菌群及其代谢产物的改变,通过微生物群-肠-脑轴在抑郁症病理生理学中发挥关键作用,包括神经和免疫系统

关于肠道菌群如何通过微生物群-肠-脑轴影响抑郁症,我们在下一章节详细阐述。

02
肠道菌群和抑郁症

肠道菌群与人体是共生互利密不可分的统一体, 又被称为人的 “ 第二大脑 ” ,它的作用不仅局限于胃肠道,还可以通过 “脑-肠轴” , 参与调控脑发育、应激反应、焦虑抑郁、认知功能等中枢神经系统的活动,从而对脑的功能和行为产生重大影响。肠道菌群、肠道、脑三者间密切的信息交流,共同影响人的喜怒哀乐。

抑郁患者常伴有胃肠功能障碍, 表现在食欲不振、代谢紊乱、胃肠功能紊乱及肠道菌群异常等方面的问题。即便不是抑郁症患者,我们回想一下,有时候对某些事件感到压抑,恐惧等情绪,或者一些状况感到焦虑的时候:是不是也会经历某种肠道不适,比如恶心、反胃、腹泻等。

胃肠道和大脑之间似乎有着某种联系,如果说大脑可以影响肠道,那么反过来肠道是不是也能影响大脑?这种联系究竟是怎么发生的?

本章节我们详细了解其中的故事。

与抑郁症相关的肠道菌群

近期发表在《自然通讯》杂志上的两项研究发现,肠道中的几种细菌与抑郁症状之间存在联系。

一 “抑郁症状的肠道微生物组关联研究” :

该研究调查了来自鹿特丹研究队列的 1,054 名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系,并在 1,539 名受试者的阿姆斯特丹 HELIUS 队列中验证了这些发现。

研究人员确定了 13 个与抑郁相关菌群,包括:

  • Eggerthella
  • Subdoligranulum
  • Coprococcus
  • Sellimonas
  • Lachnoclostridium
  • Hungatella
  • Ruminococcaceae UCG002
  • Ruminococcaceae UCG003
  • Ruminococcaceae UCG005
  • LachnospiraceaeUCG001
  • Eubacterium ventriosum
  • Ruminococcusgauvreauiigroup
  • Ruminococcaceae

红点表示与抑郁症状负相关的属,蓝色点表示与抑郁症状正相关的属。最外层描述了门级,然后是纲、目、科和属级。

已知这些细菌参与谷氨酸、丁酸、血清素和γ-氨基丁酸 (GABA) 的合成,这些是抑郁症的关键神经递质。该研究表明,肠道微生物组成可能在抑郁症中发挥关键作用。

二 “跨种族的肠道菌群和抑郁症状”的研究:

不同种族群体的微生物组和抑郁症状水平差异很大。因此,任何针对微生物组的抑郁症干预都需要了解不同种族的微生物组抑郁症相关性。

通过分析HELIUS队列的数据,研究人员描述了生活在同一城市地区的6个种族群体(荷兰、南亚苏里南、非洲苏里南、加纳、土耳其、摩洛哥;N=3211)的肠道微生物群及其与抑郁症状的关联。

考虑到人口统计学、行为学和医学差异,肠道菌群在个体内部(α多样性)和个体之间(β多样性)可预测抑郁症状水平。

β多样性解释了29%-18%的抑郁症状的种族差异。与抑郁症状相关的细菌属属于多个科,主要包括:

  • Christensenellaceae
  • Lachnospiraceae
  • Ruminococcaceae

该研究结果表明,肠道微生物群与抑郁症状水平相关,这种关联在不同种族群体中普遍存在。肠道微生物群的种族差异可能部分解释了抑郁症的平行差异。

以上我们了解到肠道菌群和抑郁症之间的关联。那么肠道菌群是如何影响抑郁症的?这就涉及到一个概念:

“ 微生物群-肠-脑轴 ”

1980 年,由于对神经元和脑细胞中胃肠内分泌系统的激素信号传导的研究发现,肠-脑轴的概念意外诞生。在接下来的几十年里,这一概念得到进一步加强和扩展,包括微生物群对肠-脑轴的贡献。

目前,微生物群-肠-脑轴更像一个复杂的循环而不是单向关系,它代表了宿主体内中枢神经系统、内分泌化学信号系统、免疫调节、微生物群和代谢效应,以及大脑和肠道的屏障功能之间的相互作用。

以上这些因素的协调对维持个体的健康状态起着重要作用。如果微生物群-肠-脑轴失衡,则会引起包括抑郁症等精神障碍。

微生物群-肠-脑轴如何影响抑郁症?

我们前面的文章已经讨论过,肠道菌群可以通过许多潜在途径影响抑郁症,从大脑神经元到肠道小分子。

详见:肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

抑郁症,恐惧,压力和肠道微生物群脱不开的关系

这里我们结合最新研究再了解一下,通常肠道菌群可以通过以下三种主要途径参与抑郁症,包括:

  • 化学信号
  • 神经系统
  • 免疫系统

肠道微生物群和大脑之间的沟通途径

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Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

肠道菌群和大脑的沟通方式包括:

迷走神经、脊髓通路、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚、色氨酸(Trp)、γ-氨基丁酸(GABA)、脑源性神经营养因子(BDNF)、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、细胞因子等。

接下来,我们就以上这些,逐一了解每个途径具体的运作方式。

Part 1 化学信号

▼ 

神 经 递 质 ——“信号兵”

神经递质是指脑内的化学物质,它们可以在经元间的信息传递中起着重要作用,也就是充当“信号兵”的作用。根据其化学成分,神经递质分为:

  • 胆碱(乙酰胆碱)
  • 单胺(去甲肾上腺素、多巴胺和血清素)
  • 氨基酸(兴奋性递质,如谷氨酸和天冬氨酸)
  • 神经肽

神经递质——单胺

抑郁症的发病单胺系统密切相关,多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能神经元参与学习、记忆、行为、情绪和认知

肠道微生物群影响单胺,包括多巴胺、去甲肾上腺素。例如,蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus)和蕈状芽孢杆Bacillus mycoides)可以产生多巴胺

神经递质——胆碱

胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞中的必需营养素。胆碱水平会影响肠道菌群。如:胆碱缺乏可导致革兰氏阴性菌增加,并增强抑郁症患者的抑郁样行为。

肠道微生物群可以影响胆碱的生物利用度(如大肠杆菌可以抑制人体吸收胆碱的能力),从而导致胆碱缺乏神经系统疾病的发生。

抑郁症患者胆碱水平显著高于健康人。同时,抑郁症患者表现出肠道微生物群失衡。这表明影响胆碱代谢的肠道菌群可能参与中枢神经系统调节。

神经递质——谷氨酸

谷氨酸是大脑中的一种兴奋性神经递质,记忆、学习、行为、认知和发育与谷氨酸神经递质有关。突触传递通过谷氨酸受体实现,谷氨酸受体与神经递质释放和突触可塑性发育密切相关。

抑郁症患者的内侧前额叶皮质中谷氨酸水平降低。肠道细菌可影响谷氨酸代谢,如:

• 空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni)

• 谷氨酸棒状杆菌 (Corynebacterium glutamate)

• 乳酸发酵短杆菌 (Brevibacterium lactofermentum)

肠道微生物群将蛋白质分解为氨基酸,其中大部分肠内肠细胞顶膜上的转运蛋白(如兴奋性氨基酸C1)吸收。因此,谷氨酸被肠道吸收并进入血液。谷氨酸转化为γ-氨基丁酸(GABA)。

部分肠道微生物群可以直接产生GABA。例如,双歧杆菌可以分泌大量GABA

注:GABA作为大脑中的神经递质,促进神经系统的稳定。这些神经递质由肠道产生,通过肠脑轴进入中枢神经系统,发挥各种功能。

胆 汁 酸

胆汁酸是胆汁的重要组成部分,在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸在肝脏中产生,由肠道菌群产生的酶代谢,促进脂质的消化和吸收

肠道微生物群介导的胆汁酸通过酶水解转化为次级胆汁酸,这会影响肠肝循环并导致中枢炎症。因此,胆汁酸代谢亢进与抑郁症的发展相关。

例如,Turicibacter 的相对丰度与抑郁症患者血液中的几种胆汁酸呈正相关,表明Turicibacter可能参与肠内胆汁酸的合成。

胆汁酸受体可以影响葡萄糖代谢,从而导致抑郁症的发生。肠道微生物群通过调节胆汁酸的变化,影响BA-TGR5-GLP-1途径,进而导致抑郁症的发作。

短 链 脂 肪 酸

短链脂肪酸主要由乙酸、丙酸、丁酸和戊酸组成。可以通过肠道吸收并穿过血脑屏障,影响大脑功能。

  • 乙酸可以影响抑郁症患者5-HT的表达水平;
  • 丙酸增加调节性T细胞的数量,它促进细胞因子的产生,进而影响中枢神经系统。

短链脂肪酸可以改变血脑屏障的通透性,肠道菌群如如长双歧杆菌和短双歧杆菌产生的短链脂肪酸促进5-HT的合成和循环,从而实现抗抑郁作用。临床上没有针对短链脂肪酸的药物。外源性短链脂肪酸的补充还可能加重疾病。通过肠道微生物群调节短链脂肪酸可以改善抑郁症。

三 甲 胺

三甲胺(TMA)是胃肠道化学递质的主要调节因子之一。肠道微生物群代谢肉类、高脂肪乳制品和其他食品中富含的胆碱和TMA。肠道微生物群产生的TMA由肝脏中的黄素单加氧酶3催化,生成三甲胺N-氧化物(TMAO),这会导致衰老、认知障碍、社会行为改变和脑部疾病

TMA的产生可以通过调节肠道微生物群来抑制。

血清TMAO水平与心血管疾病和抑郁样行为相关。3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)是人体中的一种重要神经递质,被证实可抑制肠道微生物群产生TMA,并降低高胆碱小鼠的TMAO水平。研究发现,DMB可以增加肠道中AKK菌的丰度。

TMA被肠道吸收,并穿过血脑屏障进入大脑,导致神经元兴奋性毒性、氧化应激和炎症。

TMA的结构与谷氨酸类似,谷氨酸是一种兴奋性神经递质。抑郁症患者表现出明显低于健康人的谷氨酸水平,TMA激活受体,导致分子损伤和氧化应激。因此,TMA影响抑郁症的发病机制。

通过抑制与TMA和TMAO相关的肠道微生物群,可以实现抗抑郁效果,并且可以减少药物直接作用引起的副作用。

脑源性神经营养因子(BDNF)

BDNF是神经营养因子家族的一员,对海马和额叶皮层神经元的生长和存活至关重要。BDNF广泛分布于大脑中,与学习、记忆和神经发生密切相关。

BDNF——大脑和肠道细菌之间的重要纽带

肠道微生物群影响BDNF。例如,一些益生菌增加了血清BDNF水平,而补充真杆菌和梭状芽孢杆菌降低BDNF的水平。肠道微生物群与BDNF密切相关,从而影响大脑功能。

肠道微生物群可以通过BDNF/TrkB信号通路实现双向肠道脑调节,这表明抑郁症的发病机制也与BDNF有关。

BDNF与抑郁症的发生和发展密切相关

肠道菌群失衡导致小鼠BDNF表达减少,导致认知功能和焦虑发生变化。同时,抑郁症患者大脑中BDNF和成熟BDNF的表达水平均降低。BDNF mRNA在海马和杏仁核(与抑郁症相关的区域)的表达显著降低

在抑郁症模型中,发现将BDNF注射到中脑和海马的齿状回区域会产生类似抗抑郁的效果,通过注射TRK抑制剂可以逆转这种效果。

色 氨 酸 代 谢

色氨酸是一种必需的氨基酸,可以影响人类的生长和健康。肠道微生物的变化可以通过调节色氨酸代谢来引起,而色氨酸代谢产物,如血清素、犬尿氨酸和吲哚,可以影响肠道微生物群和抑郁症之间的关系。

注:5-HT,5-羟色胺,又名血清素。

通过调节血清素的产生影响抑郁症

中枢神经系统中,色氨酸在酶的催化下生成血清素。血清素是参与控制睡眠、疼痛和情绪的关键神经递质

肠道微生物群,例如乳球菌、乳杆菌、链球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌,通过表达色氨酸合酶来调节 5-HT 的产生, 脑肠轴进一步影响大脑中色氨酸的代谢。

通过肠道菌群代谢产物犬尿氨酸影响抑郁症

犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物。犬尿氨酸具有抗氧化功能,可防止大脑皮层中的脂质氧化。肠道微生物群通过犬尿氨酸途径影响犬尿氨酸代谢。

抑郁症患者的血清 犬尿氨酸/喹啉酸 比率显着降低。犬尿氨酸和喹啉酸代谢之间的平衡大脑结构和功能有关,尤其是在海马体中。

通过肠道菌群代谢产物吲哚影响抑郁症

吲哚是肠道菌群代谢的重要组成部分,与色氨酸代谢密切相关。

  • 吲哚衍生物作为有益代谢物对肠道也有显着影响。例如,吲哚衍生的乙醇对金黄色葡萄球菌和乳酸杆菌具有抗菌活性,既能抑制细菌又能抑制病毒。
  • 吲哚在肠道屏障中起着保护作用
  • 吲哚与神经系统有关
  • 吲哚及其衍生物也可作为信号分子

Part 2 神 经 通 路

迷 走 神 经

迷走神经:脑-肠之间的一条高速公路,可以双向传递信息。

迷走神经是连接胃肠道和神经系统的最长神经之一,在肠道和大脑之间的主要沟通途径中起着重要作用。

一方面,肠道微生物群通过激活迷走神经来改变下游神经活动,如BDNF、GABA和催产素信号。肠道包含肠感觉上皮细胞,这些细胞与迷走神经神经元形成回路,使大脑能够直接感知肠道的变化。

另一方面,迷走神经可以通过刺激传出神经释放乙酰胆碱,从而影响巨噬细胞和α-7烟碱胆碱能神经受体,同时抑制炎症因子以实现抗抑郁作用。

补充乳酸杆菌JB-1菌株降低了前额叶皮层GABAα2受体的mRNA表达,从而降低了应激诱导的皮质酮水平和减轻抑郁。

脊 髓

脊髓是自主神经系统的重要组成部分。脊髓连接大脑和肠道,肠道是中枢神经系统最重要的部分。脊髓损伤导致肠交感神经和自主神经张力失衡,导致胃肠道疾病

肠道微生物群会影响脊髓

脊髓损伤会损害肠道神经系统,导致肠道运输功能障碍。脊髓损伤后的并发症,包括肠道功能障碍、焦虑和抑郁,可能是由于微生物群-肠-脑轴相互作用所致。

脊髓影响抑郁症的发病机制

脊髓中抑制性神经元的功能障碍导致脊髓层面传入感觉信息的放大,这是抑郁症患者疼痛的原因之一。疼痛和抑郁是密切相关的。事实上,前额叶和杏仁核与抑郁症密切相关。

Part 3 免 疫 系 统

免疫系统是肠脑轴的一部分,是从微生物到大脑的重要信号级联。肠道细菌失调导致肠道和血液之间的屏障变得可渗透,从而让“坏”细菌进入血液,可能引起炎症

炎症可能是一个重要的免疫节点

免疫炎症反应机制:胃肠道系统是最大的免疫器官,抑郁症中存在一种慢性、低水平的炎症状态,肠道菌群可作用于免疫系统,降低外周血中促炎因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、TGF-3等释放,并升高抗炎急性期蛋白、趋化因子、黏附分子、前列腺素等的表达,从而影响中枢神经系统,最终导致脑功能的改变。

临床上,抑郁症患者表现出细胞因子水平升高、神经发生减少和氧化应激水平升高。肠道菌群对免疫系统的调节是影响抑郁症的重要因素之一。

以上化学信号、神经通路、免疫系统三大途径,详细描述了微生物群-肠-脑轴之间的关联,以及肠道菌群是如何通过该轴影响抑郁症的发生发展。显而易见,肠道菌群其中扮演重要角色。

目前关于抑郁症的治疗,药物治疗是常见手段之一,化学合成药物因其疗效快、剂量低等优点被广泛使用,但容易引起耐药性,抑制质子泵,可能危害肠道健康。

药物对肠道菌群和肠道屏障的影响是药物安全性和有效性的重要评价指标。近年来,随着大众对肠道健康的日益重视,肠道已成为中药领域的研究热点。中药具有抗菌活性温和、修复作用以及人类不易对其产生耐药性等优点。

那么中药与肠道菌群有什么关联,与肠道菌群的相互作用及其肠道屏障的修复机制如何?下一章节我们来详细了解一下。

03
中医(中药)与肠道菌群的关联

▼ 中医观念与肠道菌群辨证统一

强调“整体性”

中医认为人与自然、社会环境具有整体性。自然界孕育人类的繁衍,人类活动顺应四时变化方能“精神乃治”,两者交互协作、对立统一,即通过“天人相应”实现“天人合一”。

作为人体内的微生态,肠道菌群与机体各项结构机能与内在环境共生共存,互根互用,构成一个有机整体

“多因素”相关

中医提出体质是人体形态结构、功能活动的个体特征,与生命过程、遗传、后天环境等因素有关。

肠道菌群也受到饮食、生活方式、药物、社会环境、遗传、地理位置等多因素影响。

“个体化”防治

辨证论治作为中医基本原则之一,其核心目的是通过因人因时因地制宜辨证来更好地阐述个体疾病的易患因素和疾病发展的倾向性。

虽然人体肠道肠道菌群的核心菌群相似,但在不同宿主个体间,不同菌群的相对丰度和菌种存在很大差异。肠道菌群是健康的动态组成部分。个体化治疗计划的制定和实施与肠道菌群检测分析密切相关。

▼ 肠道菌群与情志调控

《黄帝内经》云:“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动,独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌,弃衣而走,贲响腹胀,是为骭厥。”

提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关,亦与阳明胃病变关系密切。

中医学提出人体由“形”和“神” 构成,“形为神之宅”“神乃形之主”,即心理特征影响人的生理机能和形态结构,又同时受到机体生理病理情况反馈的影响。

现代医学提出心理压力或其他抑郁因素引起的饮食偏好、应激激素调节、炎症反应及自主神经反应可重塑肠道菌群,肠道菌群的代谢产物、毒素、神经激素等又能反过来调节宿主的饮食偏好或心情。

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▼ 具有抗抑郁作用的中药

抑郁症可由“”(生命能量)、血液循环障碍、“”(炎症)、湿气和痰引起。

解气是抑郁症的常见治疗方法,从而促进血液循环、减少炎症和缓解疼痛。传统上,一些中药配方被用于治疗抑郁症,如逍遥散和小柴胡、甘麦大枣(GMDZD)和半夏厚朴汤。一些治疗胃肠道疾病的中药也具有抗抑郁类型的作用。

下面列一些常见的治疗抑郁症的复方中药配方:

  • 调和剂

逍遥散、解郁丸、四逆散、薯蓣散、小柴胡汤、柴胡温胆汤、柴胡桂枝汤

  • 镇静剂

甘麦大枣汤、开心散、柴胡加龙骨牡蛎汤、酸枣仁汤

  • 理气剂

柴胡疏肝方、半夏厚朴汤、

  • 理血剂

补阳还五汤、血府逐瘀汤

  • 补剂

百合地黄汤、小补心汤、归脾汤、桃红四物汤

  • 退热剂

栀子豉汤、栀子厚朴汤

▼ 中药的主要生物活性成分

大多数治疗抑郁症的中药都具有疏肝、益气、养血、活血、化痰的作用。

  • 补气中药包括黄芪、白术、山药和人参;
  • 补血中药含有何首乌和人参;
  • 滋阴中药中含有玉竹和百合;
  • 补阳中药包括肉苁蓉和锁阳;
  • 用于激活血液循环的草药含有白芷和姜黄;
  • 化痰中药含有甘草。

下表列出各种中药的主要生物活性成分:

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以上是中药与肠道菌群的整体关联,以及常见的一些具有抗抑郁作用的中药及其生物活性成分,这些中药是如何通过调节肠道菌群,从而达到抗抑郁的效果?下一章节我们继续。

04
从肠道菌群的角度谈中医治疗抑郁症

虽然目前对于中医药抗抑郁作用的潜在机制相对模糊,但可能涉及多种机制,其中之一可能包括肠道微生物群的调节。本章节讨论了由调节肠道微生物群的化学递质和细胞介质诱导的中药抗抑郁作用。

传统中药配方,包括复方中药、中药和主要生物活性成分,它们影响肠道菌群改善抑郁症如下:

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神 经 递 质

迄今为止,大多数抗抑郁药物都是神经递质再摄取抑制剂,通过抑制神经递质的再摄取增加突触间隙的神经递质供应来改善神经传递。

中医药在中枢神经系统疾病的治疗方面有着丰富的历史。

开心散

开心散(KXS)、栀子豉汤(ZZCD)和甘麦大枣汤是用于治疗抑郁症的不同类型的中药。研究发现,这些物质参与调节肠道微生物群,最终缓解抑郁症状

注:栀子豉汤(ZZCD)首载于《伤寒论》,在中国被广泛用于治疗抑郁症、发热性疾病和失眠症已有1000多年的历史。

开心散调节肠道和大脑功能的重要组成部分。开心散治疗改变了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道微生物群的相对丰度,并通过增加AllobaculumTuricibacter、双歧杆菌,改善了抑郁症症状。

栀子厚朴汤

相关的中药处方,如栀子厚朴汤逆转了CUMS诱导抑郁症小鼠肠道神经递质(如5-HT、多巴胺和色氨酸)的抑制。

研究报告,栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应由肠道微生物群介导,肠道微生物群影响神经递质的代谢。与未治疗组相比,栀子厚朴汤治疗组显著增加BarnesiellaLachnospiraceae的成分,但降低了链球菌

总之,这些结果表明,栀子厚朴汤通过肠脑轴调节肠道微生物群以改善抑郁症,这影响了大脑中的相关神经递质。此外,在用栀子厚朴汤治疗后,CUMS诱导的齿状回中未成熟和新生神经元丰度降低显著改善,抑郁样行为得到缓解。

潜在抗抑郁机制

doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1054726

甘麦大枣

甘麦大枣增加了大鼠肠道中的神经递质水平,缓解了抑郁症,这可能是由于活性成分甘草酸苷的作用。

其他

一些草药以 5-HT 受体为主要抗抑郁机制。

如来自葛根的葛根素不仅作为 5-HT2C 和 5-HT2A 受体的拮抗剂,而且作为 5-HT1A 受体的激动剂。

大量中药配方以及主要生物活性成分通过调节肠道微生物群中的神经递质发挥抗抑郁作用。如下表所示:

表 中药对抑郁症患者化学神经递质的影响

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总之,中药含有多种活性成分,这些成分旨在整合和调节人体内的多个环节、水平和靶点,通过调节肠道菌群神经递质来实现抗抑郁效果。在临床实践中,除了用作抗抑郁药的补充外,它还为与神经递质紊乱相关的其他疾病提供治疗。


短 链 脂 肪 酸

研究发现,短链脂肪酸作为肠脑轴的递质,会影响抑郁症。例如,患者体内可产生短链脂肪酸的Alloprevotella的相对丰度增加。一些中药配方及其活性成分可以通过改变肠道中的短链脂肪酸含量来诱导抑郁症样症状。

DOI: 10.16438/j.0513-4870.2022-0844

五味子素可以缓解抑郁小鼠肠道微生物群失衡,这与粪便短链脂肪酸水平的变化有关。

黄芩苷(BAI)是甘草的一种生物活性成分,通过促进肠道中产短链脂肪酸的细菌,影响抑郁症的发展。

栀子厚朴汤的抗抑郁类型效应通过调节肠道微生物群来促进丁酸分泌而发生。

肉苁蓉(CTE)治疗CUMS模型大鼠显示,肠道微生物群的破坏与短链脂肪酸的产生之间存在强烈的相关性

杏仁可以增加肠道微生物群的含量,如瘤胃球菌和真细菌人参及其提取物通过改变肠道微生物群的代谢产物,从而影响血清短链脂肪酸水平和大脑中的神经递质,从而达到抗抑郁作用。

黄连素和淡豆豉通过调节短链脂肪酸达到抗抑郁作用。

总之,如下表所示,研究结果支持各种中药制剂可以通过介导肠道微生物群的短链脂肪酸来治疗抑郁症。

中药对抑郁症患者短链脂肪酸的影响

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目前,中医对短链脂肪酸的调节更广泛地用于治疗代谢性疾病,如肥胖症、糖尿病和高血脂,但通过中医调节肠道微生物组治疗抑郁症的研究相对较少。因此,将中医药作为深入研究抑郁症的切入点将有助于开发新药。


BDNF

BDNF与抑郁症密切相关,是许多抑郁症中医治疗的目标,包括槲皮素、肉苁蓉、人参和柴胡。

槲皮素

槲皮素来源于多种植物多酚,据报道可以预防焦虑,缓解抑郁,提高记忆力

值得注意的是,槲皮素已被证明可以改变肠道微生物群。例如,槲皮素处理增加了肠道微生物多样性以及下列菌群的相对丰度:

  • Glutamicibacter
  • Facklamia
  • Aerocorrus

槲皮素的抗抑郁作用是通过调节BDNF相关蛋白CPNE6和TREM1之间的平衡实现的。

在一项研究中,槲皮素能够改善大鼠的抑郁样行为,同时降低肠道微生物群的含量,如Verrucomichobiae和脱硫弧菌。

此外,槲皮素改善了受损的结肠组织,增强了海马中BDNF的表达。

肉苁蓉

肉苁蓉可以改善抑郁大鼠肠道微生物群的含量,如拟杆菌的增加瘤胃球菌的减少。此外,肉苁蓉增加了抑郁症患者的BDNF水平。这些发现支持BDNF可能影响抑郁症的治疗。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分也通过调节BDNF实现抗抑郁作用,如下表所示:

表 中药对抑郁症患者BDNF的影响

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临床上,没有药物直接调节大脑中的BDNF,大脑中每天的BDNF含量只能通过添加一些蔬菜来维持。如果中医能调节肠道微生物群中的BDNF,它不仅能改善抑郁症,还能治疗BDNF相关疾病


犬 尿 氨 酸

一些中药配方通过影响色氨酸-犬尿氨酸代谢平衡来改善抑郁症样症状。

人参皂苷

人参和相关的中药配方富含人参皂苷,已表明人参皂苷可改善大肠杆菌K1诱导的小鼠抑郁和肠道失调。此外,据报道,人参皂苷改善了肠色氨酸-犬尿氨酸代谢紊乱和血清犬尿氨酸水平,导致海马犬尿氨酸含量显著变化

此外,人参皂苷治疗抑制小胶质细胞过度激活,以改善抑郁样行为。

天丝饮

天丝饮是一种中药,可以提高肠道微生物群(乳杆菌和毛螺菌)的含量,然后调节色氨酸-犬尿氨酸途径的代谢产物,以改善抑郁症状。因此,色氨酸-犬尿氨酸代谢可能影响肠道微生物群。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节犬尿氨酸水平实现抗抑郁作用,如下表所示。

中药治疗抑郁症对犬尿氨酸的影响

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临床上,已发现氯胺酮和右旋西帕明等抗抑郁药与犬尿氨酸密切相关,但尚未应用直接作用于犬尿氨酸的药物。因此,发现新的抗抑郁药或辅助药物作用于犬尿氨酸已成为一个悬而未决的问题。

中医药可以通过肠道微生物组调节犬尿氨酸来改善抑郁症状,具有安全性高、稳定性好的潜在优势。

与色氨酸-犬尿氨酸代谢相关的酶的调节,如QPRT(喹啉磷酸核糖转移酶)和IDO(吲哚胺2,3-二加氧酶),也是抑郁症治疗的理想靶点。因此,中药肠道微生物群对犬尿氨酸的调节将成为抗抑郁药物的新靶点。


细 胞 因 子

越来越多的研究表明,改变肠道微生物群可以通过细胞因子调节影响抑郁症。

一些中药制剂通过影响血液和肠道中的细胞因子水平(如细胞因子IL-6和IL-1β)发挥抗抑郁作用,从而通过血脑屏障改变中枢神经系统的细胞因子,并影响脑小胶质细胞。作为中枢神经系统中最重要的免疫细胞之一,小胶质细胞与一系列神经退行性疾病有关,并与神经炎症密切相关。

秋葵

秋葵处理增加Barnesiella、拟杆菌和乳杆菌的相对丰度。此外,秋葵抑制toll样受体4的表达、NF-κB的核易位、高水平的促炎细胞因子和增强的丝裂原活化蛋白激酶信号传导。最终,秋葵达到了抗抑郁类型的效果。

柴胡疏肝散

柴胡疏肝散的主要成分皂苷A和D,在CUMS模型大鼠中发挥抗抑郁作用,恢复HPA轴的平衡,并通过提高肠道和海马促炎因子(如IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平,减少神经炎症

这些研究进一步证明,肠道微生物群可以通过调节细胞因子来影响大脑的神经系统。

其他

据报道,其他复方中药和中药制剂和主要生物活性成分通过调节细胞因子发挥抗抑郁作用,如下表所示。

中药对抑郁症患者细胞因子的影响

Li B, et al., J Ethnopharmacol. 2023

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在临床实践中,抑郁症患者菌群的相对丰度与免疫力密切相关,这表明特定菌株有可能影响免疫力。因此,在未来,中医不仅可以治疗抑郁症,还可以通过肠道微生物群调节免疫系统,这可能对其他神经疾病具有良好的治疗效果。


神 经 通 路

临床上,有几种方法可以通过刺激神经通路来治疗抑郁症,如脑深部刺激(DBS)和迷走神经刺激(VNS)。然而,这些技术存在一些并发症,例如需要手术和术后恢复。

肠道微生物群通过迷走神经调节脑-肠轴信号。例如,长双歧杆菌NC3001通过迷走神经缓解焦虑样行为。柠檬酸杆菌(Citrobacter)通过调节迷走神经的活动产生焦虑-抑郁样行为。

▸中药通过调节迷走神经缓解抑郁症

因此,影响肠道的某些类型的中药,如四逆散(SNS)、柴胡温胆汤、柴胡桂枝方和桂皮方,通过调节迷走神经来影响抑郁样行为。

柴胡温胆汤通过调节迷走神经的活动来影响乙酰胆碱含量的变化,从而缓解抑郁症

看起来,就缓解抑郁症而言,在调节迷走神经活动方面,使用中医药调理肠道微生物群,比直接使用药物更有效;这是一个值得进一步研究的研究方向。

▸中药通过调节脊髓损伤缓解抑郁症

抑郁症常伴有慢性疼痛,疼痛信号主要存在于脊髓通路;因此,脊髓在与抑郁症相关的神经通路中起着重要作用。研究发现,脊髓损伤可导致肠道生态紊乱;肠道菌群的重塑可能会恢复肠道功能。

在脊髓损伤中,益生菌复苏可以改善脊髓损伤。用抗生素治疗的小鼠表现出更严重的脊髓损伤。因此,中医可以通过调节脊髓通道的活动来调节肠道微生物群以缓解抑郁症

中医作用于多种神经通路,并在多个层面治疗抑郁症。它们不仅在抑郁症的快速治疗中发挥作用,还可以缓解与抑郁症相关的并发症。因此,中医显示出巨大的潜力。然而,中医治疗的手段五花八门,以上主要是服用各种药剂,其他还有包括食疗、针灸、太极、按摩等。

● 针灸影响肠道菌群

研究表明,针灸可以通过对胃肠动力、分泌和免疫的调节影响肠道菌群。

研究人员通过针刺应激性胃溃疡模型大鼠的百会、中脘、足三里穴位,结果表明,针刺能够有效改善应激性胃溃疡引发的胃黏膜损伤,可能与增加的菌群多样性,促使紊乱的肠道菌群水平回调有关。

研究人员对实验组溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗,对照组仅给予益阳愈溃汤,治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌种均高于对照组。

另外有研究人员认为早期针刺对中风患者的干预不仅可以促进神经功能的恢复,并可以有效降低中风后抑郁症的发病率,说明中医针灸治疗与肠道菌群也有某种联系,更有利于对肠道菌群的研究,从而拓宽抑郁症治疗的新方法和思路。

05
毒理学和副作用

很少有研究报道了中药制剂在抑郁症临床治疗中的毒性。

柴胡皂苷D是柴胡中的主要生物活性成分,具有抗抑郁、肝毒性、神经毒性、溶血性和心脏毒性作用。因此,应注意中药配方中柴胡的用量

黄芩苷在肠道中作为黄芩素代谢。黄芩苷在HepG2细胞中显示出比黄芩素更高的毒性,但肠道微生物群产生的黄芩苷代谢产物毒性低于黄芩苷本身。因此,黄芩苷生产工艺应进一步优化,以治疗抑郁症。

开心散导致白细胞和淋巴细胞以及血糖水平升高,尽管所有患者在治疗30天后均表现出正常水平。因此,口服开心散被认为是相对安全的。

甘麦大枣汤与治疗抑郁症的不良反应有关,如口干、便秘、失眠和易怒。

补骨脂及其主要生物活性成分具有抗抑郁作用,但临床前安全性研究揭示了未知化合物和机制对肝脏和生殖系统的毒性作用。

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一般来说,中药配方不会刺激肝脏或肾脏,也不会损害胃肠道。与西医使用的抗抑郁药物相比,中医药治疗抑郁症的副作用一般较少不会产生依赖或成瘾疗效稳定,从而防止治愈后复发。

06
结 语

人体大多数疾病都与肠道有关,肠道菌群调节越来越被认为是疾病的立足点和突破口。

从中医的角度来看,人的各个器官并不是独立存在的,而是相互联系的,共同影响着全身的生理机能。中医擅长于动态和整体上把握疾病的发生发展,这与肠道菌群反映人体健康动态的理念不谋而合。

通过监控肠道菌群的动态预测易感疾病,并运用其与人体自身的共生关系和个体化的生物学特征,使中医在疾病诊治中突出整体观和辨证论治的优势。

抑郁症的发病机制尚不确定,单胺、神经营养因子、神经递质和肠道菌群被认为参与了抑郁症的发展。抑郁症研究的重点已经从大脑转移到其他系统,微生物群-肠-脑轴可通过形成复杂的内分泌、神经、免疫炎症的生物学免疫机制,在影响抑郁症的发生发展中发挥重要作用。

中药通过非常复杂的机制调节肠道功能。虽然中药调节肠道菌群的机制没有完全摸透,但其显著疗效已经受到越来越多的关注。中医身心一体观的临床实践经验在防治抑郁症方面具有潜在优势。

中药与肠道菌群之间抗抑郁的关系不仅仅有中药对于肠道菌群的影响, 还有肠道菌群对中药成分代谢和促进吸收的作用等值得探索。

目前仍需进行大量的研究以探寻中药与肠道菌群之间的相互作用,这对于研究抑郁症的发病机制和抗抑郁新药研发有深远意义。结合中医药理论,以肠道菌群为靶点,开发中药新药研究,将为中医药防治抑郁症提供新的思路和治疗方案。

主要参考文献:

Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nat Commun 13, 7128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-34502-3

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微生物组对肥胖影响的最新研究分析

谷禾健康

在过去的几十年里,肥胖患病率持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题,尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。

肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎,甚至许多癌症都与肥胖有关

▸ 肥胖的定义

肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。

一般使用体重指数(BMI;体重(千克)除以身高(米)的平方)进行评估。

我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间,24-27.9为超重,超过28则为肥胖

肥胖不是单纯的体重增加,而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚,是体内脂肪,尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。

主要原因是由于能量摄入过多机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理生理改变潜伏

▸ 引起肥胖的因素

肥胖是一个多因素问题,不仅限于饮食或缺乏运动的原因,还包括遗传、环境和心理社会因素,这些因素通过能量摄入消耗的生理介质起作用。

肠道微生物组是这些环境因素之一;大约 20年前,在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。

本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库,涵盖了不同的角度,既关注单个细菌的作用,也特别强调整个微生物组的组成,以试图解开肠道微生物组肥胖的关系。

让人们更好地了解肥胖以及其发病机制,在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议,使人们拥有更健康的生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●肠道微生物对肥胖发病机制的影响

●菌群代谢物对肥胖的影响

●健康与肥胖人群中的细菌比例

●肥胖与肠道微生物的研究分类

●微生物多样性与人体健康有关

●肥胖与肠道微生物的未来研究方向

●预防和治疗肥胖的一些建议

学术专业用词缩写

PRR—模式识别受体

NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2

FXR—法尼醇X受体

TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染

BSH—胆盐水解酶

GLP1—胰高血糖素样肽-1

GPR—G蛋白偶联受体

01

肠道微生物对肥胖发病机制的影响

研究肥胖的发病机制,有助于我们更好地了解肥胖,并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。

许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。

肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的,这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合

这些识别受体属于先天免疫系统控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。

✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症

脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分,由脂质和多糖构成,似乎会引起小鼠的低度炎症

在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌:

大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌

肺炎杆菌、布氏杆菌

需要注意的是,大部分革兰氏阴性菌对人体都有害

在一项人体研究中进行了类似的观察,其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关

事实上,与健康对照组相比,在患有2型糖尿病的受试者中,革兰氏阴性菌的数量明显更多

脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4)引起炎症,这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加

●饮食在脂多糖中起重要作用

果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化,而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加,瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关,因此失调

在此列举了一些高果糖高脂食物:

1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高

2.淀粉类:经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中,含有大量脂肪与糖分

2、肉类:用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等,也为高糖高脂食物;

3、奶油制品食物:如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品,主要原材料为淀粉黄油等物质,所以也有较高的糖分与脂肪。

同时还表明,分泌型脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制剂血管生成素样蛋白4(一种禁食诱导的脂肪因子)可被微生物群抑制,进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存

✦肽聚糖影响体内平衡

另一个例子是肽聚糖,它是细菌细胞壁的一种成分,对人体内平衡很重要

核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物,是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ,能够感知胞壁酰二肽。

这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要,从而调节粘膜细菌定植。

// 一些关于NOD2的研究案例

NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。

在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中,胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症胰岛素抵抗,而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。

上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖肠道微生物群稳定具有一定作用。

✦Toll样蛋白受体影响免疫

——Toll样受体5(TLR5)重组蛋白是免疫系统的关键成分,还是单体鞭毛蛋白的传感器,可以检测细菌感染启动宿主抗菌的防卫反应。

肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。

免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位,以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生,从而预防与肠道炎症相关的疾病。

// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究

与野生型无菌小鼠相比,TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移

一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究,观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加,包括许多变形杆菌,以及粘膜屏障破坏和炎症增加

肠道微生物影响宿主免疫的推定机制

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合,而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43(2种特异性短链脂肪酸受体)结合,导致PYY(肽YY(一种新的胃肠道激素,具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用))和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的表达增加。

胆汁酸激活TGR5和FXR(一种胆汁酸的受体)),影响脂质葡萄糖代谢。脂肪酸,如HYA,调节TNFR2,参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主

注意

事实上,与瘦的人相比,肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。

02

菌群代谢物对肥胖的影响

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物,对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用

✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态

短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源能量调节剂,但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导

这些受体在多种细胞上表达,包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。

✦短链脂肪酸会影响饱腹感

短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感,GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性分泌中也起作用。

饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制,因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生,进而诱导对葡萄糖和能量稳态有益影响

✦短链脂肪酸促进能量消耗

研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化,从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后,丁酸盐通过降低肠屏障的通透性减少上皮细胞中的细菌易位

在肠道内,短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种,在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶,都参与了这个过程。

●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低

在2型糖尿病中,许多研究看到的一个共同趋势是,糖尿病患者的丁酸盐生产者(如RoseburiaFaecalibacterium)的丰度低于对照组,这可能取决于饮食。

在肥胖症中也可能如此,短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。

事实上,一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明,肥胖者的总短链脂肪酸水平较高,但必须指出,肥胖与丙酸盐水平特别相关

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分,在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用

许多研究报告了肠道微生物组胆汁酸肥胖肥胖相关疾病之间存在联系

初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生:

产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。

替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。

注:细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢

7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。

经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关,表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要

胆汁酸的作用途径

产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后,这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收

此后,肠道微生物群使用胆盐水解酶(BSHs)去结合初级胆汁酸。

Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.,这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。

接下来,这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。

注:这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。

在最后阶段,胆汁酸被回肠远端吸收,完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗,以及炎症和葡萄糖代谢脂质代谢

这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要,因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小组成的变化

✦不同胆汁酸具有不同的作用

不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力,例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。

注:TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体,也是多种选择性合成激动剂的受体。

法尼醇X受体(FXR):一种胆汁酸受体,被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用,参与调控胆汁酸的合成肠肝循环影响机体的糖脂代谢。

在小鼠中,已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。

在脂肪组织中,脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性,进而调节脂肪酸储存葡萄糖代谢

在棕色脂肪组织中,能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加,随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。

在巨噬细胞中,胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应,因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中,例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。

在胰岛β细胞中,正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中,观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制,而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。

✦饮食会影响胆汁酸的含量

几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来,同时考虑到饮食的类型。

与富含精制谷物的饮食相比,富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加,包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。

这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上,高膳食纤维的纯素饮食Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路

与杂食动物相比,纯素食者的粪便胆汁酸含量显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时,观察到粪便胆汁酸显著减少

//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高

在小鼠中,高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外,高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池,特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。

这些变化与以下菌群的丰度增加相关:

Blautia ↑↑↑

Coprococcus ↑↑↑

Intestinimonas ↑↑↑

Lactococcus ↑↑↑

Roseburia ↑↑↑

Ruminococcus ↑↑↑

另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响,因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现,乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关,因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关

事实上,从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因,这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸,提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系

然而,与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比,乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚

一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关

除此之外,Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关

一项调查肥胖受试者的研究发现,该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中,高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高

在高脂饮食易肥胖的小鼠中,这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里,梭状芽孢杆菌减少的很明显,肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小组成有关,但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。

因此,还需要进行更多的研究,以将肥胖胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。

脂肪酸

除了产生胆汁酸外,一些细菌,包括LactobacilliBifidobacteria,还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸,如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。

结果表明,与无菌小鼠相比,无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多,这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成,因此会影响宿主的健康

✦增强抗炎能力,促进屏障恢复

此外,共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明,共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid(HYA),因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2),从而促进上皮屏障恢复作用。

注:HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中,肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。

✦保护宿主,减少肥胖

另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40(GRP40)和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖

此外,他们还证实了几种乳酸杆菌属,如

Lactobacillus salivarius

Lactobacillus gasseri,能够产生相似水平的 HYA,保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。

吲哚

吲哚是吡咯与苯并联的化合物,细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义

✦饮食类型影响吲哚的产生

吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此,肠道吲哚水平取决于饮食类型。

富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而,富含的饮食可能会降低吲哚合成,因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和,从而导致更多剩余的糖进入大肠。

由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性,因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节,表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用

吲哚丙酸(3-Indolepropionic acid)由Clostridium sporogenes产生,它与膳食纤维摄入量呈正相关

•2型糖尿病会影响吲哚水平

事实上,一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联

另一项研究发现,与瘦对照相比,患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症

✦吲哚具有抗肥胖等特性

研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性

在肠道中,色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚,但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症(肥胖的一种慢性症状)期间,巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加导致犬尿氨酸的产生水平升高,从而将生产从微生物衍生的吲哚转移

注:吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫

与正常饮食的小鼠相比,高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而,与高脂饮食的野生型小鼠相比,在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善

微生物衍生的吲哚,如吲哚乙酸激活芳烃受体,但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。

谷氨酸

除了吲哚,谷氨酸也可以影响人体

——谷氨酸是一种多功能氨基酸,谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外,谷氨酸也是人体兴奋神经递质,不仅参与消化系统和免疫系统,还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子,如神经递质(即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸)和代谢物(即,色氨酸代谢物,短链脂肪酸等)维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。

根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示,谷氨酸盐具有潜在危害

通过进行途径分析,谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属(包括B.thetaiotaomicron)的物种呈负相关。事实上,与瘦受试者相比,肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系

•拟杆菌的在高脂饮食中的研究

多形拟杆菌B.thetaiotaomicron)在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明,编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低,而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外,炎症相关标志物的表达也降低

关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron,其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用,例如B. uniformis,已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应

03

健康与肥胖人群中的细菌比例

有研究发现,健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。

•支持的证据

一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。

在肥胖小鼠中,拟杆菌数量减少,而厚壁菌的相对丰度较高。一年后,在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。

•反对的证据

然而,同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而,此处观察到拟杆菌显著减少,与厚壁菌没有关联

除此之外,使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果

鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多,这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。

另一方面,厚壁菌门是如此广泛,以至于说某个菌属于厚壁菌门,但是不同菌的功能差别很大。

此外,这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属,它们往往相互排斥。当比较多个研究时,将每个门的细菌汇集在一起时,预计会出现相互矛盾的结果。

因此,目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。

PrevotellaBacteroides的比例

在引入肠型后,在拟杆菌门内做出了更合适的区分,即PrevotellaBacteroides的比率。

Bacteroides相比,Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高

Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。

PrevotellaBacteroides更利于减肥

研究很好地说明了饮食环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变,来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料,这种转变也伴随着体重的增加。

关于减肥方案,这一比例很重要,因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥

研究发现,给予辣椒素时,拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多,在此强调了个性化营养必要性

04

肥胖与肠道微生物的研究分类

为了更好更有条理地研究肥胖肠道微生物之间的关系,需要将微生物进行研究分类

大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群病理生理途径联系起来,以建立与肥胖的联系。

影响微生物的因素

细菌并不存在于真空中,所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。

这些外部因素包括pH胆汁酸底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身;这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响

更直接地说,各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物(其他细菌的废物),并且反过来,依赖于将消耗其自身废物(发酵产物)的其他细菌,以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利

同一物种的不同菌株可能存在很大差异

通常使用不同的分类水平(门/科/属/种)来归因特定的特征和关联,而物种的功能甚至在同一属内,甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种,可以有很大的不同

因此,旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别

同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能,正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中,则可能还会出现冲突模式。

越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论,与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。

微生物成员分组

——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式,因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。

▸ 微生物“聚类”

应用了“guild”这个术语,这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源一组物种”,后来成为“功能组”的同义词。

通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组,给出了一个框架,以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。

▸ 营养网络

另一个术语称为“营养网络”,营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网,随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。

小结

通过观察微生物聚类或特定的营养网络,可以实现对与健康肥胖相关肠道生态学的更有意义的解释。

此外,将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度,从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。

尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法,在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值,但与肥胖本身的相关性仍有待阐明

05

微生物多样性与人体健康有关

α多样性与疾病状态有关

——在区分肥胖受试者和健康受试者时,一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性

在许多其他疾病中也观察到相同的情况,例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此,微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说,断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征

在成年人中,较高丰度的细菌(如Akkermansia muciniphilaF. prausnitzii)通常与较高的α多样性相关

丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关

▸ α多样性是什么?

α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目,因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。

多样性本身不仅仅是健康的指标,因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。

相反,更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络,它们共同导致发酵能力的提高

✦低α多样性下的肠道微生物

富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络,并且更容易下降。

这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。

这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似,最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素

营养网络被破坏导致α多样性减低

研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。

调查了(抗生素治疗)危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力,这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高,但短链脂肪酸的产量极低,而碳水化合物发酵的中间产物,如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加

后一项发现,加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便,突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段

Christensenellaceae营养网络

——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络

与肥胖受试者相比,体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高

Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中,Christensenellaceae通常很丰富

如上所述,不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体,因为它始终与其他细菌古细菌形成营养网络。

Christensenellaceae与古细菌的关联

Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。

M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系,则仍然相当不确定。

除了M. smithii是这一营养网络的一部分外,一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现,ChristensenellaceaeRikenellaceaePorphyromonadaceae之间存在相关性

在日本的一个队列中,调查了不同地区健康成年人的粪便样本,Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关

注意

鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系,未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是,该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定

虽然ChristensenellaceaeMethanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分,但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络,其中各种物种彼此之间非常密切相关,具有肠型定义潜力。

Prevotella stercorea营养网络

另一个营养网络,通常在工业化国家的人们中代表性不足,是Prevotella stercorea营养网络,它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。

这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvensParaprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络,并且类似地与高α-多样性相关

✦肠道Prevotella的特征

肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。

在人群范围内的研究中,例如使用多民族队列研究的数据,被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种

当在分层聚集的热图中可视化时,P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而,这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella(包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属)和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用

P.copriP.stercorea营养网络在同一环境中表现良好Bacteroides贫乏),但P.copri的高丰度完全独立P.stercorea营养网络发展,这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。

12个月后,P.copri成为优势种并保持优势,而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加,直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换,值得进一步研究,特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。

Prevotella与健康相关

与肥胖率上升最快的工业化国家相比,肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见

肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关,并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella负相关,这表明在非工业化国家,肠道Prevotella健康有关

06

肥胖与肠道微生物的未来研究方向

尽管使用大型队列关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要,但其他几种研究途径也具有潜力,其中一种是粪菌移植。

粪菌移植

▸ 定义

粪菌移植,是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。

✦粪菌移植的作用

粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而,与肥胖不同,从病理学的角度来看,CDI是一种相对简单的疾病,其中肠道微生物群的因果关系是明确的。

在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便(自体)或瘦供者粪便(同种异体)。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性有益影响

进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里,当接受同种异体粪菌移植时,在α-多样性降低的受试者中,粪菌移植成功率更高

总的来说,与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比,那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。

✦其他影响粪菌移植的因素

一项研究,其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列,显示生态变量(如低α-多样性)与临床变量(如抗生素治疗和灌洗)一起在植入成功中发挥作用

他们进一步表明,通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入,这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。

对队列进行的分析表明,P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关

此外,肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关,为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。

验证细菌植入的生物学工具

最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组肥胖之间的关系。

为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中,需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具,用于在数据集上进行应变跟踪

减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法

Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022

分析健康瘦供体粪便的微生物组成,以选择具有高 α 多样性(以及其他)的供体,这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。

如果合适,然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上,这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后,使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。

在这里,观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而,随着最近开发的两种新的应变跟踪工具,这一技术领域仍在快速发展。

其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株,另一个是先前发布和改进的进一步构建工具,应用应变跟踪方法。

在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入,观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时,发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化,从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性正相关

此外,肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便,并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群,这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移,而不是添加单个分类群的重要作用

07

预防和治疗肥胖的建议

预防肥胖

——鉴于肥胖症如此普遍,并且考虑到治疗的难度,预防尤为重要。

为预防超重和肥胖,人们应该根据自己的营养需求进食和饮水,定期锻炼,定期检查体重

•少吃高热量食物

就营养而言,他们应该少吃高能量密度的食物,多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物,如全麦制品、水果和蔬菜,相对来说更能饱腹,能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。

还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖,因此能量很高。不仅是加糖的饮料,还有果汁和果汁饮料,含糖量也很高

•避免久坐或不活动

经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼(使用大肌肉群)来实现。

肥胖的治疗方法

✦饮食疗法

为了减轻体重,目标应该是遵循减量饮食,这将产生约500kcal/天的热量缺口,或在个别情况下更多。

每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻,以约0.5kg/周的速度发生,持续12周最多24周。

低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈体重减轻,但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明,常量营养素组成(脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例)与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要

✦益生菌帮助减肥

已经证明几种益生菌,单独使用或以共生混合物的形式使用,能够通过物种和菌株特异性机制(例如,肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感)来治疗肥胖

更具体地说,乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。

益生菌对减肥作用的一些实验

Abenavoli L, et al. Nutrients.2019

与安慰剂组相比,这些治疗导致不同程度的体重增加减少脂肪累积减少

所以在一些时候,我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥

✦增加运动

有效的减肥需要>150分钟/周的运动,能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大

运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群,强度适中到高,运动时间长时,体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示,在6至12个月内体重减轻了约2公斤,腹部脂肪减少了约6%.

应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处(代谢、心血管和社会心理),无论体重减轻如何,这些益处都会产生。即使在肥胖个体中,增加运动的健康价值不仅仅体现在体重减轻上。

✦行为矫正干预

在团体或个人中,基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。

干预的主要目的是改变营养运动方面的生活方式,并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重,精神科医生或心理治疗师应参与患者管理,并应支持患者进行饮食治疗锻炼

08

结语

肥胖肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖,但也会强烈影响肠道微生物组,这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性,或另一方面提供各种保护性益处

许多微生物衍生的代谢物,包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸,对健康同样至关重要。过量或缺乏这些,或者更具体地说,在任何这些方式中改变的整体组成,都可能是致肥胖的。

通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系,有助于在日后的生活中更好地应对肥胖,使人人都有一个健康的身体。

主要参考文献

van der Vossen EWJ, de Goffau MC, Levin E, Nieuwdorp M. Recent insights into the role of microbiome in the pathogenesis of obesity. Therap Adv Gastroenterol. 2022 Aug 9;15:17562848221115320. doi: 10.1177/17562848221115320. PMID: 35967920; PMCID: PMC9373125.

Canfora, EE, Meex, RCR, Venema, K, et al. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 261–273.

Abenavoli L, Scarpellini E, Colica C, Boccuto L, Salehi B, Sharifi-Rad J, Aiello V, Romano B, De Lorenzo A, Izzo AA, Capasso R. Gut Microbiota and Obesity: A Role for Probiotics. Nutrients. 2019 Nov 7;11(11):2690. doi: 10.3390/nu11112690. PMID: 31703257; PMCID: PMC6893459.

GBD 2015 Obesity Collaborators . Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 Years. N Engl J Med 2017; 377: 13–27.

Chauhan, S, Jena, KK, Mehto, S, et al. Innate immunity and inflammophagy: balancing the defence and immune homeostasis. FEBS J. Epub ahead of print 26 November 2021.

Beukema, M, Faas, MM, de Vos, P. The effects of different dietary fiber pectin structures on the gastrointestinal immune barrier: impact via gut microbiota and direct effects on immune cells. Exp Mol Med 2020; 52(9): 1364–1376.

缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁:短链脂肪酸

谷禾健康

中风是一种常见的脑血管疾病,是一个重大的健康问题,每年影响全球超过 1500 万人。大约 70% 的中风是由脑缺血引起的,称为缺血性中风。它通常是由阻塞大脑血管的血凝块引起的。

缺血性中风一般有以下症状:

  • 面部、手臂或腿部(尤其是身体一侧)突然麻木或虚弱
  • 突然的混乱、说话或理解困难
  • 一只或两只眼睛突然看不清
  • 突然行走困难、头晕、失去平衡或协调
  • 不明原因的突然剧烈头痛

中风后,高达 50% 的患者会出现胃肠道并发症,包括便秘、吞咽困难、胃肠道出血和大便失禁等问题,胃肠道并发症会影响患者治疗效果不佳。

多项研究证实,中风患者存在肠道菌群失调

肠道菌群可以调节疾病和健康之间的平衡,因为它们有可能产生各种代谢物(如,短链脂肪酸、胆汁酸、维生素、氨基酸和氧化三甲胺)。这些代谢物可能参与调节宿主的生理功能。其中氧化三甲胺增强血小板反应性和血栓形成可能性,这可能是缺血性中风的潜在致病因素。

我们之前的文章也有关于这方面的详细介绍:

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

然而之前的研究较少说明,短链脂肪酸对缺血性中风有保护作用。短链脂肪酸是肠道微生物发酵膳食纤维的最终产物,它的存在加深了微生物与宿主之间的联系。

根据最近的研究,通过移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群,缺血性中风的恢复得到了有效改善。短链脂肪酸可能作为肠道菌群和大脑之间的媒介,参与调节缺血性中风的预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

本文主要介绍关于缺血性中风和肠道菌群之间关系的研究,概述了短链脂肪酸作为它们之间桥梁的作用及其潜在机制,讨论了短链脂肪酸介导的治疗措施,如饮食、膳食补充剂(益生菌和益生元)、粪菌移植和药物治疗缺血性脑损伤的有益效果。

01
肠道菌群和缺血性中风

随着临床证据的不断增加,肠道菌群可能是中风的一个关键易感因素。

中风影响肠道微生物菌群失调

↓↓↓ 发现中风与肠道菌群关联的研究:

最早的一项横断面研究报告说,与健康、无症状的对照组相比,中风患者的条件致病菌更多。这种生态失调与中风的严重程度有关。

分析粪便中的有机酸浓度发现,中风患者的乙酸浓度显着降低,而戊酸浓度显着升高。然而,中风患者的总有机酸浓度降低

这些研究表明:

中风会影响肠道微生物的多样性,并导致微生物代谢物发生相应的变化

有了这个线索后,研究人员开始进一步探索中风、肠道菌群和短链脂肪酸之间的相关性。

↓↓↓ 进一步研究表明:中风患者的产短链脂肪酸菌短链脂肪酸水平都较低

在大脑中动脉闭塞期间,小鼠的短链脂肪酸水平较低,尤其是丁酸盐

研究人员认为,急性缺血性中风患者肠道菌群失调的特征是:产短链脂肪酸菌的丰度和粪便短链脂肪酸的水平,尤其是那些中风较严重的患者,短链脂肪酸水平与严重程度之间可能存在负相关,也就说,短链脂肪酸水平越低,中风严重程度越高

↓↓↓ 然而事情没有这么简单。出现矛盾的是:

一项临床研究发现,在缺血性中风中,随着个体产生短链脂肪酸的增加肠道菌群的调节异常。但由于没有相应地测量短链脂肪酸水平,因此无法确定这种失调是否会导致粪便短链脂肪酸水平发生实质性变化。

此外,肠杆菌科(条件致病菌)的扩张也是中风患者肠道菌群失调的主要表现之一,但肠杆菌科也能产生乙酸盐

因此,中风患者短链脂肪酸低,可能不仅仅是由产短链脂肪酸菌的减少引起的,可能部分原因是不同菌群的协同效应

除了疾病本身的进展,合并其他疾病(例如高血压、糖尿病)、年龄、饮食、吸烟和其他危险因素可能会加剧对缺血性脑损伤的病理生理反应,包括神经炎症。因此,肠道菌群对中风易感性和恢复的贡献是一个不断增长的研究领域。例如,高血压 、糖尿病、肥胖症和动脉粥样硬化,所有已知的中风危险因素都与肠道菌群密切相关

↓↓ 肠道菌群与中风风险关联的研究:高风险人群条件致病菌多,产丁酸盐菌少

一项横断面研究评估了肠道菌群与中风风险之间的关联,发现中风高风险人群肠道中条件致病菌(例如肠杆菌科和韦荣氏菌科)的比例显着高于低风险人群。此外,产丁酸盐细菌的消耗和粪便丁酸盐水平低是中风风险增加的潜在因素。

中风后并发症和肠道菌群

▸ 中风后认知障碍:梭杆菌↑ 肠杆菌科↑

中风后认知障碍(PSCI)是中风后遗症之一。已有研究表明,PSCI患者肠道内梭杆菌含量增加,同时粪便中短链脂肪酸缺乏。研究人员进一步构建了基于肠道菌群和短链脂肪酸的PSCI风险预测模型,该模型能够准确预测中风发作3个月或更长时间后的PSCI。

另一项研究发现,与中风后非认知障碍组相比,PSCI组的肠杆菌科细菌增多。这些革兰氏阴性病原体可能会促进神经系统炎症变化。此外,患有其他中风后共病精神障碍(如抑郁症和情感障碍)的患者的肠道菌群也可能发生相应的变化。

▸ 中风后吞咽困难:管饲易引发胃肠道不良反应

大约65%的中风患者表现出吞咽困难。为了降低中风后吞咽困难导致吸入性肺炎和营养不良的风险,经常使用管饲代替口服食物。

然而,最近的一项研究表明,当吞咽改善,恢复最初的口服摄入量时,中风患者的肠道菌群发生了变化。这可能是因为与肠内营养相比,口服食物的膳食纤维含量更高。

此外,与早期口服食物的患者相比,长期管饲患者接受治疗的时间更长,感染风险更高。长期肠内营养管理可能会产生许多胃肠道不良反应(例如腹泻、便秘、胃食管反流)。

▸ 为什么中风患者表现出对感染的易感性增加(肺炎和尿路感染等)?

——肠道通透性增加、细菌易位

在中风后感染的患者中检测到的大多数微生物是通常存在于肠道中的常见共生细菌,这可能与中风后肠道通透性增加以及共生细菌的易位和传播有关。值得一提的是,肠道菌群组分的改变可能会增加菌血症并改变宿主的免疫反应。

——产丁酸菌减少

此外,在一项前瞻性病例对照研究中,在中风患者住院24小时内产丁酸的细菌很少,这可能会增加中风后感染的风险。

尽管肠道菌群和短链脂肪酸可能对大多数中风后并发症有显著影响,但迄今为止尚未对其潜在机制和治疗应用进行研究。

▸ 肠道菌群失调具体通过什么与中风产生关联?

随着临床证据的增加,中风引起的肠道菌群失调已逐渐被解开。然而,这种微生物失调可能是由肠道菌群-肠-脑轴持续积累的“自上而下”信号引起的,而不是突然发作。

中风中的自下而上和自上而下的信号

Battaglini Det al., Front Neurol. 2020

脑缺血会导致自主神经系统或 HPA 轴的紊乱,增加肠道通透性并改变肠道微环境。例如,条件致病菌积累,内毒素水平增加,产生短链脂肪酸的细菌耗尽,短链脂肪酸水平下降。反过来,这种改变会加剧中风或脑损伤并影响患者预后。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

一般来说,微生物产生的短链脂肪酸可能与肠道菌群-肠-脑轴一起参与中风的病理生理学,短链脂肪酸影响中风的潜在机制将在后面章节讨论。

02
肠道菌群介导的免疫机制

免疫细胞和肠道微生物群

在缺血再灌注损伤和永久性缺血的情况下,神经炎症是中风进一步进展的关键因素

炎症过程始于血管内。当缺氧发生时,活性氧(ROS)产生过多,从而激活补体、血小板和内皮细胞。内皮细胞中的氧化应激(ROS)会降低NO的生物利用度,从而间接影响血小板活性

在脑缺血期间,未刺激的T细胞可能通过IFN-γ和ROS促进组织损伤。γδT细胞被小胶质细胞和巨噬细胞释放的IL-23激活,产生细胞毒性细胞因子IL-17参与急性缺血性脑损伤。

然而,小胶质细胞和巨噬细胞也能促进Treg的成熟分泌抗炎因子IL-10,抑制Th1和Th2反应,介导神经保护作用。

健康条件下,调节性T细胞(Treg)和效应性T细胞处于动态平衡状态。而在缺血性中风中,这种平衡受到干扰。

中风后诱导的炎症反应可增加血脑屏障的通透性和脑水肿,扩大脑梗死面积,进一步加重缺血性脑损伤。

因此,研究人员继续测试免疫调节策略在中风患者中的治疗潜力。

肠道微生物群可能参与了中风的免疫调节。最近对啮齿类动物的两项研究表明,中风后的微生物群失调会导致效应T细胞(γδT细胞)从肠道迁移到大脑外的脑膜,从而加剧缺血性脑损伤。

中风后恢复健康的微生物成分和应用抗生素诱导微生物失调都可以减轻神经炎症,减少缺血性脑损伤。这一过程与Treg细胞的启动密切相关。

总体而言,肠道菌群可以调节宿主免疫系统,从而改善缺血性脑损伤。

对肠道菌群介导的免疫机制的研究仍处于起步阶段。然而,在这一复杂现象的背后,存在着通过生产短链脂肪酸的可能性。

03
短链脂肪酸影响中风的机制

在了解短链脂肪酸在中风中发挥作用之前,我们先来看下,短链脂肪酸是如何参与宿主免疫系统发挥作用。

短链脂肪酸的免疫作用

短链脂肪酸是一种潜在的免疫调节因子,与各种免疫细胞相互作用,介导全身炎症反应。短链脂肪酸也影响小胶质细胞的结构和功能完整性,并激活与神经炎症相关的小胶质细胞

丁酸盐:研究最多的是丁酸盐,具有抗炎作用。

丙酸盐:会引起炎症,但丙酸盐的这些数据可能仍有一定争议,组织特异性可能是一种解释。

乙酸盐:可以通过抑制炎症信号通路来减轻炎症反应。

短链脂肪酸在免疫和炎症中的作用

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在肠道上皮细胞中,短链脂肪酸可通过被动扩散和转运进入肠道组织。转运蛋白包括MCT1、MCT4、SMCT1和SMCT2。此外,短链脂肪酸还能激活肠上皮细胞中的G蛋白偶联受体(GPRs),引起一系列下游反应。短链脂肪酸可以调节许多免疫细胞的活动,参与宿主免疫系统的调节。

短链脂肪酸调节炎症的机制

Yao Y, et al., Crit Rev Food Sci Nutr. 2022

在巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞中,短链脂肪酸可以通过G蛋白偶联受体激活MAPK通路,抑制β – arrestin2/NF-κ b通路,抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的合成,促进钙离子(Ca2+)进入细胞核,从而调节与炎症和免疫相关的基因表达。此外,短链脂肪酸可通过被动扩散进入细胞,抑制线粒体/AMPK/mTOR通路,抑制组蛋白去乙酰化,通过促进MKP表达抑制MAPK通路。

短链脂肪酸在中风中发挥的免疫作用机制

↓↓↓ 粪菌移植研究:是什么改善中风小鼠脑损伤并提高存活率?

一项关于小鼠粪菌移植的研究发现,通过灌胃改变年轻中风小鼠(2-3个月)的微生物群,使其与老年小鼠(18-20个月)的微生物群相似,会增加死亡率和全身炎症反应

相比之下,用年轻小鼠的肠道菌群对老年小鼠进行定植可以改善脑损伤并提高存活率

老年小鼠的粪便短链脂肪酸水平和拟杆菌与厚壁菌的比率(B:F显著低于年轻小鼠。

↓↓↓ 进一步研究:短链脂肪酸对缺血性中风具有保护作用

研究人员将富含短链脂肪酸的粪便微生物群移植到中风小鼠体内,可以减少神经功能缺损消除脑水肿,减少梗死体积。有趣的是,通过直接灌胃补充丁酸盐也可获得类似的有益效果。因此,短链脂肪酸可能是影响中风恢复的关键代谢物。

↓↓↓ 进一步研究:微生物源性短链脂肪酸影响中风的潜在机制是什么?

Sadler等人提供了第一个证据,他们通过向中风小鼠的饮用水中添加短链脂肪酸来增加其循环短链脂肪酸浓度。

这种方法可以改善运动功能并调节中风后突触可塑性,但不会影响原发性脑梗死体积

更重要的是,在没有淋巴细胞的情况下,即使补充了短链脂肪酸,小胶质细胞的数量和形态也没有显著改变。这表明淋巴细胞可能介导短链脂肪酸对小胶质细胞的调节作用

另外的研究人员在中风小鼠中更直接地移植了四种产生短链脂肪酸的细菌和菊糖(一种增加产生短链脂肪酸的益生元)。研究发现,短链脂肪酸可增强肠道完整性,扩张肠道和大脑中的调节细胞(Treg),并减少中风后IL-17+γδT细胞在大脑中的浸润

尽管小胶质细胞缺乏短链脂肪酸受体,但在小胶质细胞中发现了单羧酸转运蛋白的表达。这可能是一种小胶质细胞调节机制,不涉及短链脂肪酸受体,这需要在未来进一步验证。

★ 短链脂肪酸参与T细胞的极化和迁移

现有证据表明,T细胞可以通过分泌促炎抗炎细胞因子调节M1(促炎)和M2(抗炎)小胶质细胞的平衡

此外,短链脂肪酸还促进了T细胞在生理条件下分化为效应T细胞,主要是通过增加Treg的数量和功能。有趣的是,在无菌小鼠中进行了中风后菌群再定植,这显著地诱导了Th1和Th17的极化

另一方面,抗生素治疗导致Treg扩增和Th17细胞减少。因此,有理由怀疑短链脂肪酸参与了由肠道菌群失调诱导的T细胞极化过程。

Fang Z, et al., Cell Mol Neurobiol. 2022

总之,短链脂肪酸可以诱导T细胞极化,从而影响免疫系统,从而改善缺血性脑损伤。此外,尽管没有直接证据,但短链脂肪酸可能参与T细胞向大脑的迁移。

★ 短链脂肪酸激活GPCR

GPCR与细胞周围的化学物质结合,包括气体、光敏化合物、激素、趋化因子和神经递质,并激活一系列细胞内信号通路,最终发挥不同的生理作用。

注:G蛋白偶联受体(GPCR)是一类由七个α螺旋组成的膜蛋白受体。

未知配体的两个GPCR(GPR41和GPR43)因与短链脂肪酸结合而改名为游离脂肪酸受体(分别为FFAR3和FFAR2)。

FFAR2更有可能结合较短的脂肪链(如乙酸盐),FFAR3优先结合较长的脂肪链,包括丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐。此外,G蛋白偶联受体109A也可被丁酸和β-d-羟基丁酸激活

短链脂肪酸通过激活肠上皮细胞上的GPR41和GPR43,导致快速丝裂原激活蛋白激酶信号、趋化因子和细胞因子。但到目前为止,只有少数研究探索了短链脂肪酸激活GPCR对中风有益作用的机制。

目前的一项研究表明,与乙酸盐和丙酸盐相比,经鼻给予低剂量丁酸钠(7.5 mg/kg)可显著减少大脑中动脉阻塞后的梗死体积,改善神经功能。

这可能与丁酸钠通过GPR41/Gβγ激活PI3K/Akt并减轻大脑中动脉阻塞后神经细胞死亡的机制密切相关。值得一提的是,丁酸盐和乙酸盐可以通过抑制氧化应激增加NO的生物利用度。有趣的是,丁酸盐的这种保护作用似乎取决于GPR41/43的激活,而乙酸盐的这种作用似乎独立于GPCR。

★ 短链脂肪酸抑制HDAC活性

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是一类修饰和调节染色体结构和基因表达的蛋白酶。在细胞核中,组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化处于动态平衡,并由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶共同调节。

研究表明,细胞内短链脂肪酸可以抑制HDAC活性,并且丁酸盐相对于其他短链脂肪酸具有较强的HDAC抑制作用。相比之下,乙酸盐几乎没有抑制作用。

大多数证明短链脂肪酸介导的HDAC抑制对中风影响的证据来自丁酸钠(SB)的动物研究。例如,在永久性缺血的大鼠模型中,皮下注射丁酸钠(300 mg/kg)可减少梗死体积,抑制小胶质细胞激活,并改善大鼠的运动、感觉和反射能力

此外,研究人员发现SB在体外改变小胶质细胞中组蛋白3-赖氨酸9-乙酰化(H3K9ac,一种由HDAC调节的组蛋白修饰)基因启动子。已经在小鼠中证实,SB可以通过表观遗传调节减少小胶质细胞介导的神经炎症,H3K9ac水平的上调可能是观察到的效应的一个重要原因。

令人惊讶的是,丁酸钠对脑缺血的改善作用在不同种类的大鼠和不同的给药方式下没有发生质的改变。除了减轻成人中风模型中的脑损伤,SB在新生儿缺氧-缺血中也具有潜在的神经保护作用

除了小胶质细胞激活的表观遗传调节外,短链脂肪酸还具有与抑制HDAC活性相关的其他神经保护和神经营养作用

例如,它们通过抑制诱导Treg细胞产生的HDAC,独立于游离脂肪酸受体调节mTOR-S6K通路。短链脂肪酸还上调神经递质和神经营养因子,如神经生长因子(NGF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。

总之,短链脂肪酸目前可能通过影响T细胞极化与FFAR相互作用以及抑制HDAC活性来影响中风预后。

然而,目前还没有研究探索短链脂肪酸在人类中的这些作用机制。在进一步探索短链脂肪酸影响中风的其他机制(免疫途径、内分泌途径和其他体液途径)的同时,研究短链脂肪酸作为调节剂在应用膳食短链脂肪酸补充剂、益生菌/益生元、FMT(恢复肠道微生物组成)的人类中风患者中的有效性和安全性将是未来研究的关键。

04
治疗策略

饮食

不同的饮食习惯可能会对肠道菌群产生不同的影响。例如,长期摄入西方饮食(高脂肪、高糖、低纤维)可能会减少肠道菌群多样性。饮食中富含复合碳水化合物的人的肠道菌群种类增加。生产短链脂肪酸所需的底物(膳食纤维)主要来源于饮食。

现在有大量证据表明,增加膳食纤维摄入可以降低心血管疾病(包括中风)的风险,这种有益的效果可能与循环短链脂肪酸水平的增加有关。

换句话说,增加膳食纤维的摄入可能是预防中风的有效方法之一。适当减少钠摄入量通常会对心血管系统产生有益影响,例如降低血压。此外,循环短链脂肪酸水平的增加可能维持心血管健康。

膳食补充剂

  • 益生菌

益生菌和益生元对宿主健康的益处已得到广泛研究和明确界定。益生菌中乳酸杆菌、丁酸梭菌Clostridium butyricum、地衣芽孢杆菌对中风的有益作用已在啮齿动物模型中得到证实。

  • 益生元

最近一项针对肥胖女性的研究显示,在摄入益生菌混合物(菊粉和低聚果糖的混合物)长达三个月后,产丁酸菌显著富集。有趣的是,功能型大麦可以增加丁酸产生菌的数量,并增加肠道中的丁酸水平。

乳果糖(由果糖和半乳糖组成)是一种常见的益生元,在结肠中被肠道菌群转化为低分子量有机酸,并通过保持水分软化大便,常用于治疗中风后便秘。尽管乳果糖不是一种典型的益生元,但体外研究发现,它可以剂量依赖性地增加肠道中短链脂肪酸的水平(每天5克乳果糖,持续5天,可以产生完全的益生元效应)。

一项研究发现,乳果糖(20 g/kg)干预6周后,小鼠的肠道和血清短链脂肪酸水平发生改变。有趣的是,最近的一项研究发现,补充乳果糖可改善中风的功能预后,并降低中风后的炎症反应。

  • 合生元

为了更好地利用益生菌和益生元之间的协同作用,创建了产品“合生元”,它是活性微生物(益生菌)和基质(益生元)的混合物

一项实验研究发现菊糖和产短链脂肪酸菌之间有协同作用;与单独使用菊糖或单独使用产短链脂肪酸的菌相比,使用产短链脂肪酸菌和菊糖可改善中风后小鼠的神经功能缺损评分和行为结果

此外,近年来的证据表明,益生菌对人体的影响不一定与活性微生物直接相关,而是活性微生物的代谢产物或细菌成分(后生物)至关重要-短链脂肪酸,一种被肠道菌群分解的植物多糖产品。

粪菌移植FMT

FMT可能是未来改善中风的潜在选择。然而,现有证据仍然很少,通过动物研究观察到的比较结果:移植富含短链脂肪酸的粪便微生物群可以改善中风后的脑损伤

为了更好地阐明FMT在缺血性中风中的作用,有必要进一步扩大对小鼠FMT的研究,以探索有利于脑损伤恢复的肠道微生物群组成,并评估其安全性。在阐明FMT的潜在益处后,开始将其转化为人体试验。

药物

除了可以影响肠道菌群和短链脂肪酸的抗生素,中风患者常用的药物阿托伐他汀可以逆转微生物组成增加粪便丁酸水平,并增强中风患者的肠道屏障功能。这表明肠道微生物群和短链脂肪酸可能参与阿托伐他汀的抗炎作用。然而,其他常用于治疗中风的药物(如抗血小板和抗高血压药物)是否也发挥类似作用仍有待研究。

天然调节剂

白藜芦醇是一种潜在的HDAC抑制剂,可增加产短链脂肪酸菌的数量。此外,白藜芦醇和丙戊酸钠(一种结构类似于丁酸盐的短链脂肪酸)的联合使用,减轻了缺血性中风的脑损伤。

关于白藜芦醇,详见:如何调节肠道菌群?常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

总的来说,药物会引起肠道菌群的改变。这种改变对中风的发展是有益的还是有害的,对中风的预后是重要的还是无关紧要的,都需要根据药物的类型进行进一步的探索和发现

05
结语

本文讨论了有关短链脂肪酸作为肠道菌群和缺血性中风之间桥梁,是如何影响中风的,通过机制的阐明,发现它们可以通过调节饮食、饮食补充、FMT等干预措施,调节缺血性中风的预后。

虽然短链脂肪酸和缺血性中风之间的联系在动物研究中逐渐得到巩固,但人类研究并没有同步进行。需要进一步扩大研究,以探索特定肠道菌群或短链脂肪酸的长期益处,并随后扩大转化为人体试验。

短链脂肪酸作为缺血性中风的潜在调节剂,为缺血性中风的菌群靶向治疗开辟了新的可能性

主要参考文献:

Fang Z, Chen M, Qian J, Wang C, Zhang J. The Bridge Between Ischemic Stroke and Gut Microbes: Short-Chain Fatty Acids. Cell Mol Neurobiol. 2022 Mar 28. doi: 10.1007/s10571-022-01209-4. Epub ahead of print. PMID: 35347532.

Battaglini D, Pimentel-Coelho PM, Robba C, et al. Gut Microbiota in Acute Ischemic Stroke: From Pathophysiology to Therapeutic Implications. Front Neurol. 2020;11:598. Published 2020 Jun 25. doi:10.3389/fneur.2020.00598

Pluta R, Januszewski S, Czuczwar SJ. The Role of Gut Microbiota in an Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Jan 18;22(2):915. doi: 10.3390/ijms22020915. PMID: 33477609; PMCID: PMC7831313.


Zeng X, Gao X, Peng Y, et al. Higher Risk of Stroke Is Correlated With Increased Opportunistic Pathogen Load and Reduced Levels of Butyrate-Producing Bacteria in the Gut. Front Cell Infect Microbiol. 2019;9:4. Published 2019 Feb 4. doi:10.3389/fcimb.2019.00004

Roy-O’Reilly M, McCullough LD. Age and Sex Are Critical Factors in Ischemic Stroke Pathology. Endocrinology. 2018;159(8):3120-3131. doi:10.1210/en.2018-00465

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

谷禾健康

我们知道肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,丁酸是短链脂肪酸之一,它支持消化系统健康和疾病预防,地位不容小觑

丁酸作为一种有效的调节因子,是宿主-微生物串扰的关键介体。本文整理了丁酸盐的特性,探讨其健康益处及改善健康的潜力

01
丁酸盐

肠道菌群消化膳食纤维,并将它们转化为多种有机化合物,这些化合物对人体健康有益,包括氨基酸、短链脂肪酸等。内源性丁酸主要是肠道内产丁酸细菌利用糖类发酵产生一类短链脂肪酸

丁酸在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量,是肠道上皮细胞的主要供能物质。丁酸与机体健康密切相关,对调节肠道健康、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长,如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。

02
健康益处

1、 为肠道细胞提供燃料

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同,肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐,这些细胞就无法正确执行其功能

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名,像Roseburia,Faecalibacterium prausnitzii直肠真杆菌 E.rectale 等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料,作为回报,这些细胞有助于提供一个无氧环境有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症,保持肠道细胞健康,并使肠道细菌保持健康。

2、 促进肠道运动

丁酸盐还可以穿过上皮屏障通过连接胃肠道、脾脏和肝脏的肝门静脉进入循环肝脏似乎是内脏产生的SCFA的主要库,它们可能通过β-氧化代谢,用于合成酮体或转化为AcCoA。

最近的研究发现,外周血短链脂肪酸水平与膳食中溴的摄入量相关,这表明丁酸盐是通过循环运输的,其他器官可能会受到丁酸盐浓度变化的影响。

短链脂肪酸转运体的表达受到短链脂肪酸存在的调控,未在结肠中代谢的短链脂肪酸通过门静脉进入肝脏,作为肝细胞的能量底物,因此在体循环中只留下极少的丁酸。

实验室研究表明,丁酸盐通过作为SCFA受体的配体和激活剂,诱导肠道激素肽YY24或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺促进肠道运动

★ 增强电解质吸收

丁酸盐通过上调Na+-H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻

3、 激活AMPK

丁酸盐激活AMPK (AMP-activated protein kinase, AMPK)。AMPK的作用是促进细胞内的平衡。它在我们的新陈代谢功能中也扮演着重要的角色。一些科学家把减肥归功于AMPK的激活。

在有和没有NAFLD的小鼠中,当AMPK被激活时,肝脏中的脂肪水平下降,也就是说,新的脂肪产生减慢,现有的脂肪被代谢。此外,在喂食高脂肪食物的小鼠中当AMPK被激活时,小鼠的体重增加和肥胖缓解,肝脏炎症的迹象也更少。

AMPK对食欲调节至关重要。它在减肥方面也有重要作用。

刺激AMPK促进自噬。这个自然过程是细胞破坏和消耗老细胞。最后,肠道内的细胞变得更强壮。由于激活AMPK,丁酸盐帮助结肠细胞维持其4 – 5天的生命周期。有了健康细胞的存在,小肠的紧密连接变得更加强健

反过来,来自器官的颗粒和毒素不会渗透导致肠漏的问题。因此,丁酸盐可以帮助修复肠道内壁。

4、 抗氧化能力

丁酸盐保护细胞免受有害物质的侵害,以维持肠道健康。

说起抗氧化,我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面,抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

丁酸增加谷胱甘肽,可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平,谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂,可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关)。

5、 防止肠漏

肠道内壁需要丁酸盐来保持健康和正常运作。

肠道内壁是肠道屏障。它促进绒毛的生长,微小的手指状挤压物排列在肠道内,并增加粘蛋白的产生,粘蛋白是一种覆盖肠道内部的凝胶状物质。它选择性地让维生素和矿物质等物质离开肠道,进入血液,并到达需要它们的地方。同样,它可以阻止毒素、病原体和食物化合物进入血液。

当屏障健康时,称为紧密连接的小孔会放松,让水和营养物质通过。

一些习惯,比如频繁吃零食,会阻止这些紧密连接在两餐之间的关闭,因此细菌和不需要的物质会进入血液,于是肠漏就发生了。

肠道微生物从膳食纤维中产生的丁酸盐提供了肠道内壁细胞所需的燃料。通过这样做,它可以保持肠道内壁的完整性防止发生肠漏。

6、 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。

肠道内壁会保持低水平的炎症,以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制,但如果它被破坏会导致氧化损伤,并在很长一段时间内导致癌症。

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性,部分原因是其抑制转录因子核因子-κB (NF-κB)的激活,通过下调NF-κB信号通路,丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

丁酸盐对免疫功能的调节作用

前面我们知道,丁酸盐通过直接诱导上皮中的紧密连接蛋白来增强肠粘膜屏障。此外,丁酸盐诱导ILC3细胞分泌IL-22进一步增强了这种作用。通过与GPCR 43和41的相互作用,丁酸抑制中性粒细胞的促炎细胞因子分泌。丁酸通过GPCR直接作用于巨噬细胞和树突状细胞,并通过增加Foxp3 T细胞调节T细胞功能,同时抑制产生IFN-ɣ的T细胞。丁酸增加5-羟色胺的产生,也是HDAC的抑制剂。它通过这些途径调节B细胞功能,增加抗炎细胞因子IL-10,同时降低IL-17。丁酸盐通过增加B细胞的IgA和IgG抗体反应,增强特异性免疫和抑制自身免疫。

抗炎 -> 抗癌

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂,它实际上会改变基因表达,抑制细胞增殖,诱导细胞分化或凋亡。因此,它可以阻止癌细胞的发展。

03
参与调控疾病发生发展

炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病,有两种主要亚型:克罗恩病溃疡性结肠炎

虽然IBD的确切发病机制尚不完全清楚,但IBD涉及遗传、肠道微生物群和粘膜免疫等多种影响因素之间的复杂相互作用,包括先天性和适应性免疫反应。

据报道,在这两种IBD亚型中,产生丁酸的肠道微生物减少。丁酸对肠道防御机制具有多阶段调节作用,包括通过促进肠上皮中的紧密连接蛋白保护肠粘膜屏障,支持先天性和适应性免疫反应,以及通过降低环氧合酶-2(COX-2)水平抑制氧化应激,并通过诱导过氧化氢酶,改善过氧化氢(H2O2)的解毒作用。

肠粘膜溃疡是IBD的主要表现之一,丁酸对肠上皮细胞生长和细胞死亡过程的影响已被充分证明。

根据整体稳态条件,丁酸酯已被证明对人类结肠上皮细胞具有生长刺激或凋亡特性。此外,在人和大鼠来源的结肠细胞培养物中,丁酸已被证明能减少氧化应激引起的DNA损伤

母乳通过丁酸保护宝宝的抗炎环境

据报道,母乳喂养等早期接触对IBD的发展和发病机制具有保护作用。母乳通过其代谢物丁酸诱导紧密连接蛋白和粘液产生基因的表达,从而诱导新生儿胃肠道的抗炎环境。

前面章节我们了解到,当肠道屏障完整时,炎性体具有保护作用,但一旦屏障被肠道失调破坏,炎性体的激活和免疫细胞的募集与粘膜炎症相关——这是IBD持续炎症的另一个主要病理生理机制。

在肠炎症的体外共培养模型中,丁酸已被证明可调节促炎症信号并抑制几种核苷酸结合寡聚化结构域样受体-3(NLRP3)炎症体标记物。

丁酸盐结合其他疗法

一项研究报告称,当IL-1β被其他IBD疗法(如5-ASA)抑制时,丁酸盐显著降低IL-8分泌,从而降低IL-8介导的趋化性,突出了单独丁酸盐不一致临床反应背后的机制,以及丁酸盐与IBD其他治疗方式相结合的可能性。

通过添加产丁酸菌改善屏障完整性

通过添加产丁酸菌(prausnitzii杆菌、白痢丁酸球菌和六种丁酸产生菌的混合物)来增加克罗恩病患者的微生物群中的产丁酸菌,从而改善体外上皮屏障完整性

丁酸治疗潜力

由于丁酸治疗的反应不一致,可能在某种程度上由于剂量、持续时间和配方标准化的变化,目前丁酸在IBD中的适用性最多被视为补充治疗。

丁酸盐显示出更一致有效性的一个领域是转移性结肠炎,这是一种术后表现,当结肠的一部分失去连续性时,丁酸盐消耗被认为是导致炎症的主要因素。虽然手术治疗或结肠再连接或切除转移是一种更确切的治疗方法,但在考虑医疗管理时,丁酸灌肠已被证明具有治疗价值。

癌症

丁酸盐使肠道环境保持稳定,并且是膳食纤维对某些癌症的保护作用的一部分。

肠癌,是西方世界的主要健康负担,主要归咎于饮食。膳食纤维含量低的饮食会影响肠道中的细菌。结肠细胞需要丁酸盐作为能量,如果它们没有能量,就无法工作。

低膳食纤维 -> 丁酸盐↓ -> 肠癌

丁酸盐是由肠道细菌从植物性食物中的益生元纤维中产生的。如果肠道内的细胞无法工作,与肿瘤进展相关的细胞就会茁壮成长,接着会发出炎症信号并导致肿瘤发展。因此,低膳食纤维会使丁酸盐的产生减少,是肠癌的危险因素。

结直肠癌

据报道,结直肠癌患者包括丁酸盐在内的短链脂肪酸水平较

丁酸盐对肠上皮细胞的增殖具有双面作用,一方面支持健康细胞处于稳态,但另一方面抑制癌症诱导的过度增殖。丁酸钠已被证明以p-53非依赖性途径诱导人结肠癌细胞系凋亡。丁酸盐还可以防止氧化应激和DNA损伤。

据报道,丁酸盐还通过多种途径具有癌症保护作用,包括抑制神经纤毛蛋白-1(NRP-1)、抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、差异调节Wnt-β-连环蛋白信号通路、上调microRNA miR-203和促进细胞凋亡,和促增殖miR-92a的抑制

由于饮食模式在结直肠癌发病中的作用已得到充分证实,大多数人体试验研究了通过改变膳食纤维摄入量进行干预的方法,并报告了结直肠癌复发风险的降低

代谢相关疾病

越来越多的证据表明饮食、肠道微生物群和代谢紊乱之间存在复杂的相互作用。

★ 肥胖

对人类的研究表明,肥胖人群的肠道细菌存在差异,微生物多样性的减少胰岛素抵抗血脂异常有关。

包括丁酸盐在内的SCFA可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)的释放,前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌,后者降低食欲减缓胃排空

SCFA还能减少所谓的“饥饿激素”——ghrelin的分泌;FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上,包括乙酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统,交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加

然而,关于丁酸盐对食物摄入的影响,有相互矛盾的结果报道。

食物摄入量减少 -> 抗肥胖

有研究发现,丁酸盐在9天内使喂食HFD的小鼠的食物摄入量减少了22%。这与直接服用丁酸后GLP-1和PYY分泌增加有关。FFAR3基因敲除小鼠减少了丁酸刺激的GLP-1分泌,尽管丁酸减少了体重增加和食物摄入的程度与野生型小鼠相似,这表明FFAR3和GLP-1对于丁酸的抗肥胖作用不是必需的。

另一研究发现类似的结果,在HFD喂养的小鼠中,急性口服(而非静脉注射)丁酸盐在24小时内减少了21%的食物摄入量,而丁酸盐的慢性补充在9周内减少了相似量的摄入量。

在迷走神经切断术后,丁酸盐并没有改变小鼠的食物摄入量,因此作者认为丁酸盐通过肠-脑神经回路诱导饱腹感。这可能与GLP-1有关,因为GLP-1作用于迷走神经。

食物摄入量增加,体重不变 -> 抗肥胖

相反,有研究表明,在1-10周的四个测量时间点,补充丁酸盐可增加HFD喂养小鼠的食物摄入量。尽管增加了食物摄入量,但补充丁酸盐的小鼠体重并未显著增加,而对照组小鼠的平均体重增加了17克。相反,补充丁酸盐的小鼠在暴露于低温时,其能量消耗增加,产热增加,这一点可以从较高的体温中看出。

在小鼠中,丁酸增加棕色脂肪组织(UCP1)和骨骼肌(UCP2和UCP3)中解偶联蛋白、促进热量生成的线粒体蛋白的表达。在丁酸盐处理的小鼠骨骼肌中Ucp2和Ucp3基因的启动子处发现组蛋白乙酰化增加,这表明丁酸盐可能通过HDAC抑制增加解偶联蛋白表达来增加产热,从而增加能量消耗

★ 糖尿病

研究发现,糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

Arora T,et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2021

膳食纤维经肠道菌群发酵产生短链脂肪酸,包括丁酸盐。丁酸盐介导的PPAR-γ的激活,诱导β-氧化和氧的消耗,从而促进厌氧条件的建立,这是几种厌氧肠道共生体生长和功能所需的条件。

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中游离脂肪酸受体(FFAR) FFAR2和FFAR3结合调节肠道激素释放,如胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和肽 YY (PYY)。

S.C. Bridgeman et al. Pharmacological Research,2020

GLP-1 增加胰岛素的产生并减少胰腺中胰高血糖素的产生。

PYY 会增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的吸收。

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时,胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖,所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放,表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。

丁酸还可作为组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂,调节EEC和肠上皮细胞的基因表达。残余丁酸被结肠细胞吸收利用后,排入门静脉循环,排入外周体循环。在体循环中,丁酸可能调节棕色脂肪组织的产热和胰腺β细胞的功能

增加丁酸水平的临床研究

一项随机临床研究中,对T2D患者补充混合膳食纤维可改善血糖参数,同时增加产生乙酸和丁酸细菌丰度,并增加粪便中乙酸和丁酸水平

在另一项研究中,将产丁酸菌E.hallii,Clostridium beijerinckii,C.butyricum)与其他肠道细菌A.muciniphila,婴儿双歧杆菌)和菊粉作为可发酵纤维混合,适度增加了T2D患者的丁酸水平,改善了口服葡萄糖耐量和糖化血红蛋白水平。

最后,添加菊粉丁酸钠胶囊45天可改善T2D个体的空腹血糖和腰臀比。

这些研究清楚地表明,膳食纤维本身或与ngp或丁酸盐联合可以改善T2D的葡萄糖控制

然而,维持患者依从性的策略和对这些补充剂的长期影响的调查仍然是值得的。此外,显然基线肠道菌群是饮食干预、益生菌注射和微生物移植成功的一个强有力的预测因素基于微生物群对个体进行T2D分层可能有助于实现更好的代谢结果。

神经系统疾病

除了在肠道中的作用外,丁酸盐还具有支持大脑健康的巨大潜力。

由结肠中的细菌产生的丁酸盐具有一系列生物学功能。这些功能还与神经保护作用有关(有益于大脑和中枢神经系统)。

丁酸盐也是一种大脑助推器,因为它对大脑和中枢神经系统有保护作用。例如,它与许多与帕金森氏症、阿尔茨海默氏症甚至中风等疾病相关的通路有关。

丁酸盐对宿主生理和脑功能影响的示意图

R.M. Stilling et al. / Neurochemistry International, 2016

由于抑郁症和其他神经精神疾病具有促炎症表型,反之亦然,丁酸盐在这些情况下也可能活跃。重要的是,丁酸盐的抗炎特性也对宿主(大脑)衰老具有根本意义,特别是考虑到许多组织(包括大脑)都会发生炎症衰老的慢性炎症状态。具体而言,丁酸盐通过减少NF-kB信号传导诱导凋亡,从而促进神经保护,在脑内巨噬细胞(小胶质细胞)中显示出抗炎作用。

因此,丁酸盐会影响大脑健康,而饮食可能是改善疾病结果的一种简单方法。

压力、焦虑、抑郁等情绪都涉及肠道微生物群。

通过饮食提高丁酸盐的产量既简单又风险低。研究发现在加速老化的SAMP8小鼠模型中,长期喂养益生元纤维可改善认知能力下降,并具有抗炎、延缓衰老的作用。

未来有一天,它甚至可能成为脑部疾病潜在治疗选择

睡眠

新证据表明,肠道微生物群是促进睡眠信号的来源。细菌代谢产物和细菌细胞壁的成分可能在肠道共生菌群和大脑中的睡眠生成机制之间提供重要联系。

丁酸是一种短链脂肪酸,由肠道细菌通过不易消化的多糖发酵产生。研究人员验证了丁酸可能作为细菌源性促睡眠信号的假设。经口灌胃给予丁酸酯前药三丁酸甘油酯,在治疗后4小时内使小鼠非快速眼动睡眠(NREMS)增加近50%

类似地,门脉内注射丁酸盐导致大鼠NREMS迅速而强劲地增加。在丁酸盐注射后6小时内,NREMS增加了70%。口服和门静脉注射丁酸盐都会导致体温显著下降。全身皮下或腹腔注射丁酸对睡眠或体温没有任何显著影响。

结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由位于肝脏和/或门静脉壁的感觉机制介导的。肝门丁酸盐敏感机制可能在肠道微生物群的睡眠调节中发挥作用。

扩展阅读:睡眠与肠道菌群

社交行为

微生物群可能会影响你的社交行为,虽然听起来可能有点夸张。

简而言之,丁酸盐很臭。

“butyrate”这个词实际上源自拉丁语butyrum,意思是黄油。你可能熟悉牛奶变质或变质黄油的气味,丁酸盐就是那个味儿。丁酸是哺乳动物最强烈的气味之一,人类可以通过嗅觉受体OR51E1检测到它的浓度约为亿分之240。

哺乳动物鼻子对丁酸酯气味敏感的一个合理原因是,丁酸酯是一种仅在厌氧条件下发生的细菌产物,如生物分解、腐败或发酵,也可能产生有害毒素。对丁酸盐高度敏感的另一种非互斥解释可能是其存在于体味中。

因此,它可以作为一种社会线索携带有关微生物群组成和活动的信息,从而间接承载宿主免疫系统特征,类似于主要组织相容性复合体(MHC)中遗传变异性的公认社会信号功能。

存在于尿液和汗液中的MHC分子的肽配体被认为是携带遗传相关性和个体性信息的社会识别信号,并且可以被嗅觉上皮或犁鼻器官中的专门嗅觉受体神经元感知

“气味相投”——可能是ta的气味在“撩”你

对包括人类在内的许多脊椎动物的研究表明,MHC基因座的变异影响社会行为,最显著的是配偶选择,但也影响社会群体的合作行为。也有人认为MHC依赖的嗅觉信号并不是携带个体和遗传变异信息的唯一线索,“嗅觉指纹”更为复杂。

化学通讯的发酵假说

一些科学家认为,它也是体味的一个组成部分。我们会使用丁酸盐等有气味的短链脂肪酸来(无意识地)相互交流。

事实上,这些微生物群是由产生挥发性脂肪酸、酯类、醇类和醛类的发酵厚壁菌门细菌主导的,这一事实促使作者提出了“化学通讯的发酵假说”,即共生细菌的变异驱动了物种、性别和个体特定气味的变化,从而促进了社会交流。

在雄性叉角羚(Antilocapra americana)的耳下气味中也发现了异戊酸和丁酸酯,用于标记其领地。此外,戊酸的潜意识气味已被证明能够引导社会偏好,例如降低人类受试者的面部受欢迎程度。

因此,丁酸盐和其他微生物发酵挥发性产物等短链脂肪酸似乎有可能不仅存在于专门的气味腺中,而且也存在于其他栖息地,如人类的腋窝,可能有助于化学交流,并传递有关微生物群组成的信息,从而也将遗传信息传递给感兴趣的接受者。

04
产丁酸的肠道菌

除食源性丁酸,动物体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生,而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族,以及真杆菌属和梭杆菌属。盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。

其中厚壁菌门的成员以其产生丁酸盐的能力而闻名。

在结肠中特别流行的产丁酸的细菌包括:

粪杆菌直肠真杆菌E.rectaleRoseburia

双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。

在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中,大多数似乎属于毛螺菌科瘤胃球菌科

Faecalibacterium prausnitzii (FP) 是瘤胃球菌科的一部分,值得特别一提,因为它是消化道中最丰富的微生物之一,也是主要的丁酸盐生产者之一。FP 的特征包括通过丁酸盐产生和其他复杂途径的抗微生物活性和抗炎/免疫调节活性。

关于FP菌,详见:肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌

Anerostipes、Roseburia Coprococcus都是属于毛螺菌科,它们也是人类肠道中的主要丁酸盐生产者。

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主,并且在成年时占总细菌群落的 20% 以上。

然而各种疾病状态都表明产生丁酸盐的肠道细菌相对缺乏。

有趣的是,现如今益生菌补充剂中常用的细菌菌株很多都不是丁酸盐生产者,因为丁酸盐生产者很多是高度厌氧的,这意味着它们在氧气存在的情况下会很快死亡,所以要补充产丁酸菌就比较具有挑战性

或许我们可以转换个思路来考虑,既然不能直接补充菌,那是不是可以补充产菌的食物呢?

所以哪些食物可以喂养产丁酸菌?

05
增加丁酸产量的食物

饮食对人体微生物组有显著影响,通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。

富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益,因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

网上还有很多关于如何增加肠道丁酸盐的建议,比如多吃黄油或服用丁酸盐补充剂。然而,补充丁酸盐不一定对肠道有益,因为如果摄入丁酸盐,它会被胃吸收,也就是说它不会到达肠道为其细胞提供燃料。

记住,丁酸盐是微生物群产生的代谢物。

益生元是直接滋养微生物群的食物,包括蔬菜、水果、豆类和全谷物。它们含有膳食纤维,可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法

肠道细菌以膳食纤维为食,而不是动物蛋白。因此,优化丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。

蛋白、脂肪、碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中,研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组,从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。

在低碳水化合物饮食(每天 24 克)和中等碳水化合物饮食(每天 164 克)4 周后,短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天 399 克)。具体来说,当碳水化合物摄入量减少时,丁酸盐浓度会降低。同一项研究还发现,厚壁菌门细菌种类 Roseburia 和 E. Rectale 的密度与丁酸盐浓度之间存在联系,两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低

然而,以上所谓的“膳食纤维”并不能完全解决这个问题,为什么呢?

理解以下几点很重要:

1、即使是来自同一物种的细菌菌株,对不同底物的反应也非常不同,甚至是属于同一类碳水化合物的底物。

2、某些细菌能够消化果聚糖,有些则不能。而那些可以消化的里面又有不一样的情况,其中一些能够消化短链的果聚糖,但不能消化更长链菊糖的果聚糖。

3、以上只是细菌消化不同底物能力的一个例子。由于这种变化的存在,不能一概而论

而我们最需要的,更应该是寻找特定类型的纤维。

一项研究表明,不同类型碳水化合物的SCFA产量(单位:kJ)如下所示:

Bourassa MW, et al., Neurosci Lett. 2016

在该研究中,低聚果糖(FOS)的类型是洋葱、芦笋和香蕉等食物,而抗性淀粉(RS)则是全谷物和豆类

另一项研究表明,补充特定猕猴桃中发现的低聚果糖可在4周内使F.prausnitzii菌增加100%。这是一项重大发现,因为目前有大量研究报告,F.prausnitzii 的相对缺乏与几种主要肠道疾病有关——最显著的是炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。

抗性淀粉2型和3型,哪种更好?

这项研究表明,从生马铃薯和高直链淀粉玉米淀粉以及全谷物中发现的阿拉伯木聚糖中提取的2型抗性淀粉含量高的日粮中丁酸产量显著增加

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试,但只有当食用土豆中的抗性淀粉时,粪便中的丁酸总量才会显著增加

在该研究中,使用的是Bob’s Red Mill(品牌)未改性马铃薯淀粉。对于这种类型的抗性淀粉(RS2)是否对人类“有益”存在不同的观点,有多个来源表明RS3是一种更好的来源,因为RS2似乎可以喂养有害细菌,而RS3可以喂养有益细菌。

此外,鳄梨增加了能够产生短链脂肪酸的微生物数量,以及产生的总短链脂肪酸

果聚糖(菊粉)

许多研究表明,菊粉可以增加短链脂肪酸的产量,包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而,链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖(如菊粉)更容易喂养产丁酸菌

补充菊粉虽然能够改变宿主的微生物群,但不会增加粪便丁酸水平。尽管这一结果似乎与谷物相反,但许多研究证明了补充菊粉在增加肠道短链脂肪酸生成方面的功效。

也就说,抗性淀粉和果聚糖(短链低聚果糖 和长链菊粉在肠道中发酵时会产生丁酸盐

对于抗性淀粉,似乎大多数研究都集中在 RS2 上。然而,在许多情况下,据报道 RS3 会产生更水平的丁酸盐,对人类更健康。

抗性淀粉

煮熟后冷却:土豆、红薯、米饭、意大利面、燕麦、豆类、豆类、全谷物。

原料:青香蕉、马铃薯、马铃薯淀粉、青香蕉粉。

果聚糖

洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果和各种提取物。

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异,并且它们消化某些底物的能力不同,因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充,增加丁酸盐水平。

丁酸是不是越多越好?

丁酸并不总是越多越好,低浓度丁酸促进细胞增殖和生长,高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长,增加肠道的通透性

胃肠道不同部位对丁酸的耐受阈值也存在一定差异,胃和小肠对丁酸的耐受阈值低,结肠和盲肠耐受阈值高。

添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用),反而造成肠道炎症菌群失调

更有意思的是,轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复,在严重溃疡肠道部位添加,不利于溃疡的恢复,甚至加剧整个溃疡。

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低,甚至只有正常粘膜组织的一半,主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低

p.s. 进行干预之前需要了解现有肠道丁酸盐的水平状况,可以更好地进行干预治疗前后对比

Tips

如果你正在被一些肠道疾病困扰,需要注意其中几种食物的凝集素含量:土豆、燕麦、豆类、豆类和全谷物。如果你打算吃这些食物,建议先浸泡和加压烹饪,然后从很少量开始。也可以排除生食。

如果你患有自身免疫性疾病,不推荐豆类和大多数全谷物。

此外,许多患有肠道疾病和/或自身免疫性疾病的人难以食用果糖,这可能是果糖不耐受的迹象。症状包括胀气、腹胀等。

相关阅读:

肠道菌群健康检测报告——常见问题解析

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