孕期抑郁影响宝宝神经发育？2053名孕妇前瞻性队列揭示母体菌群线索

谷禾健康

产前抑郁

在围产期健康管理中，产前抑郁（antenatal depression, AND）正在受到越来越多关注。相比产后抑郁，产前抑郁过去长期处于相对被低估的位置，但它的发生率并不低。

既往荟萃分析显示，无论以抑郁症状还是临床诊断作为标准，产前抑郁的全球患病率均接近20%。

从临床结局来看，产前抑郁已被证明与多种不良母婴结局相关，包括流产风险增加、早产、低出生体重等。

近几年，研究视角开始进一步延伸到儿童早期发育。越来越多研究关注母亲孕期抑郁症状对子代神经发育的影响，例如婴儿认知、语言、运动、问题解决能力和社会行为等发育维度。

但目前相关结果并不完全一致。一个重要原因可能是不同研究关注的抑郁暴露时间窗口不同。过去不少研究集中在孕晚期，而对孕早期、孕中期，或整个孕期持续性抑郁症状的影响关注不足。

但胎儿脑发育贯穿整个孕期。只看孕晚期，可能会低估早期情绪风险对子代发育的影响。

更关键的是，产前抑郁究竟如何影响子代神经发育，目前仍缺乏清晰机制。过去的解释更多集中在 HPA 轴、皮质醇、炎症反应、胎盘功能和母体代谢状态等方面。而近年来，肠道菌群逐渐成为一个新的机制切入点。

已有研究显示，抑郁和焦虑状态可改变肠道菌群组成；孕期焦虑、抑郁症状也与菌群多样性下降及特定菌群丰度变化有关。但这些研究多为横断面或小样本研究，较少追踪整个孕期菌群动态，也难以回答菌群变化是否真正参与了子代神经发育异常。

这里就出现了一个很关键的问题：

产前抑郁是否会通过改变母体肠道菌群，影响胎儿脑发育和出生后的神经认知表现？

近期，来自上海复旦大学妇产科医院和上海交通大学的研究团队发表在《Gut Microbes》的一篇研究，正是从这个问题切入。

研究人员结合多中心前瞻性孕妇队列、嵌套病例对照菌群分析、无菌小鼠粪菌移植实验以及丁酸补充实验，系统验证了孕期抑郁症状与婴儿神经发育受损之间的关系。

产前抑郁与婴儿早期神经发育受损相关，主要表现为婴儿问题解决和社交能力的下降，而且孕早、中、晚期的抑郁都会导致这一问题。机制上可能是通过母体肠道菌群失衡，尤其是产丁酸菌减少，导致肠屏障受损、炎症增强及胎儿脑代谢异常，从而影响神经发育。对母亲和婴儿的菌群检测显示，母婴之间肠道菌群传递较少。在小鼠实验中，粪菌移植实验表明，仅母体抑郁相关肠道菌群即可导致后代学习记忆能力下降。而丁酸补充可以改善炎症、代谢异常及后代认知表现。

对于围产期健康管理而言，这意味着孕期情绪风险背后，可能存在值得更早关注的微生态信号。

01
研究设计：从人群关联，到菌群机制，再到动物验证

这项研究的设计比较完整，先在人群中确认关联，再通过菌群分析寻找机制线索，最后用动物实验验证因果可能。

◆ 人群队列：追踪孕期抑郁与婴儿发育

研究首先纳入 2053 名孕妇，在孕早期、孕中期和孕晚期分别使用 EPDS 量表评估产前抑郁症状，并在婴儿 3、6、12 月龄时随访神经发育表现。

随访重点包括：

• 认知能力
• 沟通能力
• 运动能力
• 问题解决能力
• 个人—社会能力

注：EPDS量表是目前全球公认且广泛使用的围产期抑郁筛查工具。

◆ 菌群分析：寻找可能的机制线索

随后，研究者从队列中开展嵌套病例–对照分析，匹配出 135 名产前抑郁风险孕妇和 135 名对照孕妇，并对 504 份孕期母体粪便样本进行 16S rRNA 测序，追踪孕早、中、晚期肠道菌群变化。

在菌群分析上，研究除了关注哪些菌升高或降低，进一步将相关菌群归纳为共丰度模块，并结合功能预测，观察这些菌群变化可能对应哪些代谢通路异常。

同时，研究还收集了 290 份婴儿粪便样本，用于判断产前抑郁是否会影响婴儿出生后的菌群建立，以及母婴菌群传递是否参与神经发育异常。

◆ 动物实验：验证菌群是否具有因果作用

在人群研究之外，研究者进一步使用无菌小鼠进行粪菌移植（FMT）：将产前抑郁风险女性和健康女性的菌群分别移植给无菌孕鼠，观察：

• 母体肠屏障
• 炎症水平
• 胎儿脑代谢
• 后代认知行为

◆ 干预验证：丁酸是否是关键线索

最后，研究加入丁酸补充实验，用来验证产丁酸菌减少是否可能是关键干预点。

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这样的设计超越了单纯的相关性分析，进一步挖掘了菌群是否参与其中及相关机制，以及是否存在可干预的代谢节点。

02
产前抑郁症状与婴儿早期神经发育受损相关

【 队列研究 】

在2053名女性的队列研究中，326名（15.9%）至少有一次EPDS ≥10 在妊娠期间（AND高危组），1634人（79.6%）没有（对照组）。

【 婴儿随访 】

对1岁以下的婴儿进行神经发育评估。AND高危组婴儿在3个月和6个月时的问题解决任务得分较低（P  =  0.039,0.040）。

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◐ 母亲孕期抑郁越明显，婴儿问题解决能力越弱

尤其是在 3 月龄时，EPDS 评分较高的母亲，其婴儿在问题解决能力和社交能力方面得分更低。

研究者还使用重复测量 GEE 模型进行分析，结果同样显示：无论是在孕早期、孕中期还是孕晚期，母亲 EPDS 评分越高，婴儿的问题解决能力越差。

◑ 嵌套病例–对照研究，再次验证

与对照组相比，存在产前抑郁症状的母亲，其婴儿在 3 月龄时问题解决能力更低，在 6 月龄时社交能力也更弱。

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从这部分结果看，产前抑郁症状与婴儿早期神经发育表现下降存在关联，尤其集中在问题解决能力和社交能力等维度。

更重要的是，这种关联并不只出现在孕晚期。孕早期、孕中期和孕晚期 EPDS 评分升高，都可能与婴儿后续问题解决能力下降有关。也正因为如此，研究下一步需要回答：这种影响是否只是情绪状态本身带来的结果，还是与孕期母体肠道菌群变化有关？

03
产前抑郁相关孕妇，母体菌群失衡不是短期波动

在人群队列中，研究已经看到产前抑郁症状与婴儿早期神经发育表现下降有关。接下来，研究者进一步想了解：这种关联背后，母体肠道菌群是否发生了可识别的变化？

先区分“抑郁阶段”和“非抑郁阶段”

经过质量控制，504份来自不同孕期的母体粪便样本可供分析，覆盖孕早期、孕中期和孕晚期。

这里研究者并没有简单把孕妇分成“抑郁组”和“非抑郁组”，而是根据采样当时的 EPDS 评分，把样本进一步分为三类（下图d）。

• AND-D组 指产前抑郁风险孕妇在 EPDS≥10 时采集的样本，代表抑郁阶段；
• AND-N组 指同一风险人群在 EPDS<10 时采集的样本，代表非抑郁阶段；
• Control组 来自整个孕期 EPDS 均<10 的健康对照孕妇。

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这个分组很重要，可以帮助判断，菌群变化到底只出现在EPDS升高的阶段，还是在产前抑郁风险人群中具有一定持续性。

校正孕期阶段后，菌群差异仍然存在

孕期本身会影响肠道菌群。孕早期、孕中期和孕晚期，母体激素、免疫和代谢状态都在变化，菌群结构也会随之调整。

因此，研究人员采用PERMANOVA 分析评估了宿主因素在孕期对母体肠道菌群的影响。

结果显示，妊娠期是最显著的影响因素，其次为 产前抑郁症状。

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具体来看，孕早期与孕中期之间的菌群差异显著（P < 0.05），孕早期与孕晚期之间的菌群差异更显著（P < 0.001），但孕中期与孕晚期之间差异不显著。

这说明，研究产前抑郁相关菌群变化时，必须先排除孕期自然变化的影响。

在校正妊娠阶段后，PERMANOVA 分析显示，AND-D 组与对照组之间（FDR P = 0.019），以及 AND-N 组与对照组之间（FDR P = 0.010）均存在显著差异。

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分孕期来看：

• AND-D 组与对照组的差异主要出现在孕早期和孕晚期；
• AND-N 组与对照组的差异在孕中期和孕晚期呈边际显著。

也就是说，产前抑郁相关菌群改变并不只局限在某一次 EPDS≥10的抑郁阶段，即使某一阶段评分暂时低于阈值（也就是说非抑郁状态），菌群结构仍然可能与健康对照不同。

这提示一个关键信号：产前抑郁相关的母体菌群变化，更像是一种持续性的微生态特征，而不是短期情绪波动带来的偶然变化。

核心变化：产丁酸菌减少和代谢通路紊乱

接下来，研究者进一步分析到底是哪些菌群发生了改变。

他们将所有微生物群划分为 50 个共丰度菌群模块 CAGs，这种分析方式不是只看单个菌属升高或降低，而是观察一组具有相似变化趋势和潜在功能关联的菌群模块。

在校正孕前BMI、教育水平、孕周、产妇年龄、妊娠糖尿病、抗生素、益生菌、GBS感染等因素后，研究最终识别出 15个显著改变的CAGs。

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其中，AND-D 和 AND-N 组中多个产丁酸菌相关模块持续下降，包括Eubacterium、Ruminococcaceae、Faecalibacterium、Oscillospiraceae 等。

这些菌群与短链脂肪酸，尤其是丁酸的产生密切相关。丁酸不仅是肠上皮细胞的重要能量来源，也参与维持肠屏障完整性、调节炎症反应和免疫稳态。

换句话说，产前抑郁相关菌群失衡的核心，指向了一个更具体的功能问题：产丁酸能力下降。

关于一些重要产丁酸菌属详见谷禾之前的文章：

肠道核心菌属——优/真杆菌属（Eubacterium），你为什么要关心它？

瘤胃球菌属——消化降解关键菌？炎症标志菌？

肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

肠道重要菌属——颤螺菌属 （Oscillospira），它为什么如此神秘？

与此同时，以 Streptococcus 为主的CAG36在产前抑郁相关样本中升高。

结合既往研究中Streptococcus与炎症、抑郁状态之间的关联，这一变化也提示母体肠道微生态可能向更促炎的方向偏移。

功能层面：脂肪酸和氨基酸代谢通路异常

菌群组成变化之外，研究还进一步做了功能预测。

功能预测还显示，抑郁阶段和非抑郁阶段都存在多条代谢通路异常，包括：

• C5支链二元酸代谢
• 肽聚糖合成
• 多不饱和脂肪酸代谢
• 氨基酸代谢（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸）等

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多不饱和脂肪酸与胎儿脑发育、神经细胞膜结构和炎症调节有关；氨基酸代谢则与神经递质合成、抗氧化能力和基础代谢密切相关。

这部分结果进一步说明：产前抑郁相关菌群失衡，可能不仅是菌群结构变化，还涉及母体肠道代谢功能的改变。

但这还只是母体菌群层面的发现。下一步更关键的问题是：这些菌群变化，是否真的和婴儿后续神经发育表现有关？

04
母体菌群变化与婴儿神经发育相关性分析

在明确产前抑郁孕妇存在持续性母体菌群失衡之后，研究进一步探讨了：这些孕期菌群变化是否会影响婴儿神经发育。

婴儿自身菌群：并非主要解释因素

研究者首先分析了婴儿出生后的肠道菌群，共纳入 290份婴儿粪便样本进行 16S rRNA 测序。

结果显示，影响婴儿肠道菌群组成的主要因素是采样时间、分娩方式和喂养方式，其中采样时间的影响最大。

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这说明婴儿出生后肠道菌群本身处于快速建立和变化阶段，且明显受到出生方式、喂养方式等因素影响。

母亲是否存在产前抑郁症状，并没有显著影响婴儿出生后的菌群整体组成。

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这表明婴儿自身菌群的波动很大，很难作为母亲情绪与婴儿神经发育之间关联的中介因素。

母婴菌群垂直传递证据有限

分析母婴共享的 ASVs 后发现，整体共享数量不多。只有一个Clostridium sensu stricto 1 相关 ASV 在产前抑郁风险组中共享率较高（P=0.034），并与婴儿神经发育评分存在一定关联趋势。但该 ASV 在极少数样本中出现，不足以解释整体神经发育差异。

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由此可见，母婴菌群垂直传递并不是本研究中主要的机制线索。

孕期母体菌群更关键

研究者在校正母亲年龄、孕前 BMI、孕周、教育水平、妊娠糖尿病、抗生素和益生菌使用等因素后发现：

• 多个与产前抑郁相关的 CAGs 与婴儿神经发育评分存在相关性。
• 孕晚期显著下降的部分菌群模块，与婴儿后续神经发育评分呈正相关。

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也就是说，这些菌群模块丰度越低，婴儿在认知、问题解决、个人-社会能力等方面的表现可能越弱。

• 功能通路层面，孕中期和孕晚期菌群功能下调的部分代谢通路，与婴儿 3 月龄问题解决能力及 6 月龄个人-社会能力呈正相关。

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婴儿出生后的菌群不构成主要中介。母婴垂直传递有限，婴儿肠道菌群受时间、分娩方式和喂养方式影响更大。

孕期母体菌群失衡可能是核心机制。特别是产丁酸菌相关模块下降和代谢通路功能扰动，与婴儿早期认知和社交能力存在正相关。

产前抑郁可能通过影响母体肠道菌群代谢环境，改变胎儿脑发育微环境，从而在婴儿早期表现为认知和社交能力下降。

05
FMT验证：产前抑郁相关菌群本身，能否影响后代认知发育？

为什么要做FMT验证？

因为孕期情绪状态、饮食、睡眠、家庭环境、遗传背景、妊娠并发症等因素，都可能同时影响母体菌群和婴儿发育结果。

因此，需要可以尽量把“菌群因素”从复杂的人群背景中单独提取出来。

FMT模型怎么做？

研究者从产前抑郁风险女性和健康对照女性中选择粪菌供体，将其菌群分别移植给无菌雌鼠，之后让小鼠妊娠，并观察孕鼠和后代的变化。

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动物实验主要分为三组：

• Control_M组：接受健康对照女性菌群；
• AND_M组：接受产前抑郁风险女性菌群；
• AND + butyr_M组：接受产前抑郁风险女性菌群，同时在孕期补充丁酸。

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FMT模型是否成功建立？

从菌群组成看，移植后小鼠的肠道菌群能够较好地反映对应供体来源。

• 接受AND风险女性菌群的小鼠，其孕前和妊娠E18.5阶段的菌群结构更接近AND供体；
• 接受健康女性菌群的小鼠，则更接近健康对照供体。

注：E18.5，指胚胎第18.5天，接近小鼠足月分娩前阶段。

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这说明FMT模型基本建立成功，后续观察到的母体和子代差异，可以进一步用于评估AND相关菌群的潜在作用。

产前抑郁相关菌群影响了后代学习记忆表现

研究者在后代小鼠12周龄时进行 Morris水迷宫实验，用于评估学习和空间记忆能力。

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结果显示，与Control_M组相比，AND_M组后代在水迷宫测试中表现出明显的认知受损特征：

• 训练第3天，AND_M组后代逃避潜伏期更长（下图d）；
• 测试时，首次到达原平台位置所需时间更长（下图e）；
• 穿越原平台位置的次数减少（下图f）。

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这些结果说明，接受产前抑郁风险女性菌群的孕鼠，其后代在学习记忆能力上出现下降。

值得注意的是，开放场实验中，AND_M组后代在活动距离、中心区停留时间、进入中心区次数等指标上没有显著差异。这提示AND相关菌群在该模型中更明显影响的是认知和学习记忆相关行为，而不是广泛诱导焦虑或抑郁样行为。

总的来说，在无菌小鼠FMT实验中，研究者进一步看到：仅仅移植AND相关母体菌群，就可以诱导后代出现认知行为异常。

这说明，产前抑郁相关菌群不只是一个伴随现象，而可能是参与子代神经发育异常的重要中介因素。

在人群研究中，产前抑郁症状、母体菌群失衡和婴儿神经发育下降之间存在关联。而在无菌小鼠实验中，研究者进一步看到，仅仅移植AND相关母体菌群，就可以诱导后代出现认知行为异常。

这说明，产前抑郁相关菌群不只是一个伴随现象，而可能是参与子代神经发育异常的重要中介因素。既然产前抑郁相关菌群本身能够影响后代认知表现，下一步就需要了解：它是通过什么路径影响胎儿脑发育的？

06
机制线索：肠屏障受损、炎症增强与胎儿脑代谢异常

从动物实验和多组学结果来看，机制主要集中在几条连续线索上：

• 母体肠屏障受损
• 炎症信号增强
• 胎儿脑内脂肪酸和氨基酸代谢异常

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母体肠道：紧密连接蛋白下降，肠屏障受损

研究者首先观察孕鼠肠道屏障状态。结果显示，接受 AND 相关菌群的孕鼠，结肠组织中多个紧密连接蛋白表达下降，包括 claudin-1、ZO-1 和 ZO-2（下图a–d）。

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这些蛋白是维持肠上皮屏障完整性的关键结构。它们下降，说明肠道屏障稳定性变差，肠腔内微生物相关成分或炎症刺激物更容易影响母体系统环境。

也就是说，AND 相关菌群进一步影响了母体肠道屏障功能。

母体和胎儿脑炎症信号同步增强

在肠屏障受损的同时，研究者还检测到母体炎症水平升高。

与对照组相比，AND_M 组孕鼠血清中的 TNF-α 和 IL-1β 水平均升高（下图e、f）。

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这提示 AND 相关菌群可能诱导母体系统性低度炎症反应。

更关键的是，这种炎症信号并没有停留在母体端。胎儿小鼠脑组织中同样出现炎症相关变化：ELISA 结果显示，AND_M 组胎儿小鼠脑内 TNF-α 和 IL-1β 水平升高（下图j、k）。

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转录组分析也支持这一点。AND_M 组胎儿小鼠脑中多条炎症相关通路被激活，包括 TNF 信号通路、IL-17 信号通路、Toll-like receptor 通路、NOD-like receptor 通路、趋化因子和细胞因子相互作用通路等（下图a、c）。

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这说明，AND 相关菌群可能通过“肠屏障受损—母体炎症增强—胎儿脑炎症微环境改变”这一方式，参与胎儿脑发育异常。

胎儿脑代谢：PUFA 和氨基酸代谢异常

除了炎症，研究者还对胎儿小鼠脑组织做了代谢组分析。

结果显示，AND_M 组胎儿小鼠脑内代谢谱与对照组明显不同（下图g）。其中，一个突出的变化是多不饱和脂肪酸（PUFA）相关代谢通路下降，包括亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸等相关代谢路径（下图k）。

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具体代谢物上，AND_M 组胎儿脑中 anandamide、PC(14:0/20:4) 等脂质相关分子下降（下图h、i）。这些分子与神经细胞膜结构、突触功能、神经炎症调节都有关系。

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同时，氨基酸相关代谢也受到影响。例如 L-alanine 水平下降（图j），并伴随半胱氨酸、甲硫氨酸、牛磺酸等相关代谢路径异常。

胎儿脑组织：突触和脂质代谢相关基因变化

转录组结果进一步补充了这一机制链。

在 AND_M 组胎儿脑中，脂质代谢相关通路和突触相关通路下调，包括谷氨酸能突触、5-羟色胺能突触等相关信号（图c）。

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同时，关键基因如 Pla2g4b、Pla2g4d 表达下降（图e、f）。

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综合来看，AND相关菌群可能通过多个相互关联的环节影响胎儿脑发育：

• 一方面，母体肠道菌群失衡可能削弱肠屏障功能，并增强系统性炎症信号；
• 另一方面，胎儿脑组织中也出现炎症通路激活、PUFA和氨基酸代谢异常，以及突触和脂质代谢相关基因改变。

这些变化共同指向一个结果：胎儿脑发育所依赖的免疫和代谢环境被扰动，最终可能表现为后代认知功能下降。

既然前面的菌群结果反复指向产丁酸菌减少，而动物模型中也观察到肠屏障和炎症异常，那么如果补充丁酸，是否能够部分逆转这些异常？

07
产丁酸菌减少可能是关键干预点

研究者进一步设置了 AND + butyr_M 组：在接受 AND 相关菌群移植的基础上，于小鼠孕期补充丁酸，观察能否逆转部分异常表型。

丁酸补充提高了胎盘丁酸水平

结果显示，与 AND_M 组相比，AND + butyr_M 组胎盘丁酸水平明显升高。

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这说明丁酸补充改变了模型中的丁酸供应状态，也为后续观察行为、炎症和代谢变化提供了基础。

后代认知行为得到部分改善

在 Morris 水迷宫实验中，丁酸补充组后代的认知表现有所改善。

与 AND_M 组相比，AND + butyr_M 组后代的小鼠学习记忆表现有所改善：

• 在训练第3天的逃避潜伏期缩短
• 首次到达原平台位置所需时间也减少

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说明，丁酸补充可以部分缓解 AND 相关菌群导致的学习记忆能力下降。不过需要注意，这里是部分改善，并不是完全逆转所有行为异常。

胎儿脑代谢异常，出现恢复趋势

小鼠代谢组结果进一步显示，丁酸补充后，AND_M 组中被下调的部分 PUFA 代谢和氨基酸代谢通路出现恢复趋势。

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PUFA 代谢与神经细胞膜结构、突触功能和炎症调节有关；氨基酸代谢则与神经递质、抗氧化能力和脑发育基础代谢密切相关。因此，这一结果提示，丁酸可能通过改善胎儿脑内脂质和氨基酸代谢环境，参与神经发育保护。

炎症信号和肠屏障损伤也有所缓解

小鼠实验的转录组结果显示，丁酸补充后，小鼠胎儿脑内部分炎症相关基因表达下降，例如 ccl21b、cd14、ms4a2 等；同时，脂质代谢相关基因 Pla2g4b 表达升高。

ELISA 结果也显示，AND + butyr_M 组胎儿脑内TNF-α 和 IL-1β 水平下降。

丁酸补充的影响并不只体现在胎儿脑代谢上。

在小鼠母体端，丁酸补充还部分恢复了结肠紧密连接蛋白表达，包括 claudin-1、ZO-1、ZO-2，并降低了母体血清中的炎症因子水平。

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这些结果提示，产丁酸菌减少及丁酸不足，可能是 AND 相关菌群影响子代神经发育的重要机制节点。

更准确地说，产前抑郁相关菌群可能通过削弱产丁酸能力，影响母体肠屏障和炎症状态，并进一步扰动胎儿脑内代谢环境；而丁酸补充能够部分缓解这些变化。

但这仍然是动物实验结果，不能直接推导为临床建议。对于临床和健康管理场景，更稳妥的理解是：围产期微生态干预可以重点关注产丁酸菌、膳食纤维摄入、短链脂肪酸代谢能力和肠屏障状态。

08
未来展望：肠道菌群检测，如何进入围产期健康管理场景

过去在围产期健康管理中，情绪问题、肠道问题、营养问题和婴儿发育问题，往往是分开处理的。

• 孕妇情绪低落，更多进入心理筛查和情绪支持；
• 便秘、腹胀、饮食结构不佳，则被归入消化或营养管理；
• 婴儿神经发育问题，通常要等出生后才被关注。

这项研究提示，这些问题之间可能存在更深的连接。产前抑郁症状并不只是一个心理状态，它可能伴随母体肠道菌群重构，尤其是产丁酸菌减少，并进一步影响肠屏障、炎症反应、胎儿脑内多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢。

也就是说，孕期情绪风险背后，可能有一部分生理和微生态基础可以被更早观察到。

围产期情绪管理可以前移，并做风险分层

这项研究显示，孕早期、孕中期和孕晚期的EPDS评分升高，都可能与婴儿后续神经发育表现下降有关。

临床产前抑郁筛查不应只集中在孕晚期或产后。孕早期建档时，就应该开始关注情绪风险。

同样是情绪风险，有些孕妇可能主要受压力、睡眠、家庭支持等因素影响；也有一部分孕妇，可能同时伴随肠道微生态、炎症和营养代谢方面的问题。

产丁酸菌，值得成为孕期微生态评估中的重点观察方向。在该研究中，产丁酸菌Eubacterium、Faecalibacterium、Ruminococcaceae、Oscillospiraceae 等相关菌群模块在产前抑郁风险样本中下降，并且与婴儿神经发育评分存在关联。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

实际评估中，核心菌属中这些产丁酸菌以及丁酸盐、丙酸盐、乙酸盐等短链脂肪酸指标，都可以作为观察产丁酸能力和肠道代谢支持状态的线索。

如果这类指标已经显示出不足，即使孕妇还没有明显情绪问题，也可以提示其肠道生态和代谢环境可能存在潜在风险。后续管理就可以更早关注她的饮食结构、膳食纤维摄入、肠道症状、睡眠状态以及炎症相关风险，而不是等到情绪或消化问题明显后才处理。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

这类信息不一定直接指向某种疾病，但可以帮助管理者更早识别需要重点关注的人群。但筛查只是第一步，还可以对情绪风险孕妇做进一步分层。

如果孕妇已经出现EPDS评分升高或明显情绪风险，肠道菌群检测可以辅助判别：这个情绪风险背后，是否同时存在肠道微生态和代谢环境异常。

若同时观察到产丁酸菌减少、短链脂肪酸能力不足、肠屏障压力或炎症相关指标异常，那么管理重点除了在心理支持上，也需要同步考虑饮食结构、膳食纤维摄入、肠道症状改善、睡眠和炎症风险管理。

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<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

面向孕期健康的转化思路

肠道菌群检测适合嵌入临床已有的孕期评估流程，作为情绪筛查、产科评估和营养评估之外的补充信息，帮助医生判断是否需要进一步联合营养、肠道或生活方式干预。

在健康管理中，把菌群检测放进孕期服务流程中，比如孕早期建立肠道菌群基线状态，孕中晚期结合饮食、睡眠、肠道症状和菌群变化做再评估。

作为产品开发来说，这篇研究提供了一个更具体的思路。有转化价值的方向，可能是把产品功能落到产丁酸能力、短链脂肪酸生成、肠屏障支持和营养代谢这些环节上，设计检测、干预方案。

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未来的围产期健康管理，会越来越强调前置识别。

不是等到婴儿发育问题出现后再回头寻找原因，也不是等到孕妇症状明显后才开始处理，而是在孕期就尽量识别那些可能影响母体状态和胎儿发育环境的信号。

情绪状态是信号，肠道菌群也是信号，营养和炎症状态同样是信号。

这篇研究让我们看到，这些信号之间可能存在联系。肠道菌群不是全部答案，但它可以成为理解孕期母体状态、进行风险分层和制定管理策略的重要入口。

主要参考文献

Zhou, Fangyue, et al. “Antenatal depressive symptoms impair offspring neurodevelopment by inducing maternal gut microbiota dysbiosis during pregnancy.” Gut Microbes 18.1 (2026): 2672188.

让肠道菌群帮你控血糖：从微生物到代谢健康

谷禾健康

《血糖，微生物，胰岛素》

2型糖尿病（T2D）是一种全球性慢性代谢性疾病，目前已影响超过 4.6亿人，其社会经济负担巨大，迫切需要寻求有效的治疗方法。

根据中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南》，我国2型糖尿病的管理路径清晰而规范：以生活方式干预为基石，以二甲双胍为一线首选，后续根据情况采取阶梯式的强化治疗。

然而，尽管指南明确，临床上仍然面临治疗反应个体差异大这一核心难题，这导致我国仍有近半数患者血糖控制不达标。为何同样的“金标准”方案，效果却天差地别？

多项研究发现，2型糖尿病的肠道菌群组成与健康人存在明显差异，菌群失衡可能通过影响短链脂肪酸合成、胆汁酸代谢及胰岛素敏感性等途径促进代谢紊乱。

甚至连二甲双胍这些药物的降糖效应，竟有相当一部分是依赖其对患者肠道微生物群的重塑和调节。

本文将介绍当前有关肠道微生物群调控葡萄糖稳态的潜在机制，并重点探讨近年来通过靶向肠道菌群改善糖代谢的研究进展。其中包括粪菌移植、益生元、益生菌、合生元与外源性代谢调节物质等多种策略在动物模型中的应用及其转化潜力。这些非侵入性干预手段有望为2型糖尿病带来新的、有效的治疗或至少是辅助选择。

01
肠道微生物群与2型糖尿病的发生发展

要揭示肠道菌群与个体糖尿病的关系，需要谨慎和长期的队列研究

肠道菌群：一个多因素互动的复杂网络

然而，事情并非绝对“好细菌”与“坏细菌”的简单对抗。肠道菌群是一个复杂的生态系统，这个复杂的网络包括：

• 不同菌群及它们之间的相互作用
• 菌群产生的代谢产物（如SCFAs、胆汁酸、LPS等）
• 宿主自身的遗传因素（基因）
• 环境因素（你的饮食、生活方式等）

所有这些因素交织在一起，共同决定了我们的代谢健康状况。

因此，要真正揭示肠道菌群在糖代谢中的作用机制，就需要做到：

• 大规模研究：具有足够样本量、能涵盖多种混杂因素的大规模研究。
• 长期的纵向追踪数据：才能理清菌群动态变化与代谢紊乱发展的时间关联。

这类研究不仅能为糖尿病的早期预测和个体化干预提供坚实证据，也将为利用肠道菌群进行精准营养调控和代谢重塑奠定科学基础。

谷禾已经通过14,846例2型糖尿病患者（包括妊娠糖尿病）构建了早期糖尿病预测模型，但该模型仍面临若干挑战。

• 一方面，目前的研究样本主要来源于特定人群，可能在不同遗传背景、饮食结构及生活方式的群体中存在外推性不足，简单来说，可能模型在其他人身上“水土不服”。
• 另一方面，样本中个体的药物使用信息（如降糖药、抗生素、益生菌等）记录不够明确或缺乏系统控制，这可能对肠道菌群组成及代谢特征产生显著影响，从而干扰模型的稳定性和可重复性。

未来谷禾会继续推进研究结合代谢组，药理学等多组学数据，并通过多中心、纵向的设计来控制药物等潜在混杂因素，以实现更高精度、更具普适性的肠道菌群早期糖尿病预测模型。

通过深入探索这些微生物是通过哪些机制影响血糖平衡和代谢功能的，也许会为糖尿病治疗带来新的突破。

肠道屏障受损：免疫与糖代谢的微妙联系

肠道屏障是先天性免疫系统的重要组成部分，它的主要工作就是筑起一道坚固的墙，将肠道内的细菌、病原体及其代谢产物牢牢地限制在肠道内，防止进入血液循环。

▸当肠道屏障出现漏洞

然而，高脂饮食（HFD）会破坏肠道微生物群平调，诱发肠漏，这使得细菌内毒素，特别是革兰阴性菌产生的脂多糖（LPS），更容易进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。

▸炎症的触发机制

—警报响起

泄漏到血液中的LPS会激活免疫细胞表面的Toll样受体4 (TLR4)。

—信号传导

TLR4被激活后，会启动一个信号级联反应，导致细胞核内的 NF-κB激活。NF-κB是调控炎症反应的总开关。

—促炎因子

被激活的NF-κB会命令细胞大量生产和释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6(IL-6)等。在全身造成低度慢性炎症。

值得注意的是，近期研究发现，不同菌种来源的LPS在影响葡萄糖代谢、炎症反应及肠屏障完整性方面存在差异，说明仅以LPS总量评价肠漏程度可能并不准确。

▸ 慢性炎症：导致胰岛素抵抗的元凶

这种炎症状态是导致代谢紊乱的关键因素之一，例如，TNF-α会直接干扰肌肉细胞对胰岛素的响应，阻碍血糖的正常利用，最终引发胰岛素抵抗、高血糖及高胰岛素血症。

▸免疫系统与菌群的双向互动

免疫系统和肠道菌群的关系并非单向的，而是一个复杂的双向互动。

关键免疫细胞：Th17细胞

这是一种特殊的T细胞，它在正常情况下分泌IL-17和IL-22等因子，对于维持肠道屏障的完整性和抵御病原体至关重要。可以看作是城墙的守护者。

➦ 菌群 → 免疫系统

证据1（生酮饮食）：生酮饮食会减少肠道中Th17细胞的数量。但如果给无菌小鼠移植了采用生酮饮食的人的粪菌，小鼠的Th17细胞也会减少。而补充双歧杆菌则可以恢复Th17细胞的水平。

证据2（高糖高脂饮食）：高糖高脂饮食会减少那些能够诱导Th17细胞发育的特定细菌。如果给高糖高脂饮食喂养的小鼠补充这些特定的细菌，它们的Th17细胞水平得以恢复，血糖也得到改善。

➦ 免疫系统 → 菌群

证据（过继转移）：将Th17细胞直接移植到肥胖小鼠体内，这些小鼠的肠道菌群结构发生了有益的改变，葡萄糖耐量也得到了改善。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

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不良饮食 → 菌群失调 → 肠漏 → LPS进入血液 → 激活免疫系统（TLR4）→ 慢性炎症（TNF-α）→ 胰岛素抵抗。

菌群的改变会影响关键免疫细胞（如Th17）的数量，而免疫系统的状态反过来又能重塑肠道菌群的构成。

这种菌群与肠道免疫之间错综复杂的相互作用，是理解代谢性疾病病理生理的核心，也为未来的治疗提供了新的靶点。

短链脂肪酸：菌群送给你的控糖礼物

短链脂肪酸（SCFAs）包括丁酸、丙酸、乙酸，它们是由肠道细菌通过碳水化合物发酵产生。

它们不仅仅是代谢产物，更是重要的信号分子，是肠道菌群与我们身体对话的语言。

▸ 短链脂肪酸如何调控血糖？

• 直接途径：作为信号，直接作用于中枢神经系统。
• 间接途径（更重要）：作用于肠道内壁上的肠内分泌细胞（EECs），刺激它们分泌一系列调节血糖和食欲的肠道激素，如 GLP-1、GIP、PYY 等。

▸ 动物研究，直接补充SCFA改善血糖

多项动物实验表明，外源性补充SCFAs可改善能量代谢与血糖稳态，表现为体重下降、葡萄糖耐受性提升及胰岛素抵抗减轻。

▸ 人体研究，效果不一致

例如，口服丁酸仅在健康受试者中改善血糖控制，而对代谢综合征患者无显著效应，提示代谢紊乱本身，可能就损害了人体对SCFA信号的响应能力。

▸ 口服补充为何会失效？

口服补充SCFA是不符合生理规律的。

在自然状态下，绝大多数SCFA是在远端肠道（结肠）中由细菌产生的。

口服的缺陷：口服的SCFAs在到达结肠之前，可能早已在胃或小肠中被吸收或代谢掉，无法到达它们应该发挥主要作用的地方。

有力的证据： 一项巧妙的研究解决了这个问题。科学家设计了一种“菊粉-丙酸酯”，这种特殊结构可以保护丙酸不被提前吸收，精准地将其运送到结肠释放。结果发现，这种精准投放的丙酸，确实能够有效改善超重和肥胖人群的能量代谢和胰岛素敏感性。

这说明，SCFA在哪里释放，比释放了多少，可能更为重要。

▸ 为何病人的粪便里SCFA反而更高？

库存 ≠ 产量

一些研究发现，代谢疾病患者粪便中的SCFA含量反而更高。这似乎与“SCFA是有益的”这一观点相矛盾？

合理解释：粪便中的SCFA含量，仅仅是未被肠道吸收和利用的“剩余物资”。

• 身体对SCFA的吸收和利用能力下降了，导致更多的SCFA被排出体外。
• 肠道菌群产生的SCFA确实增加了，但身体无法有效利用。

▸ 肠道菌群-短链脂肪酸-肠道激素轴

短链脂肪酸通过与肠内分泌细胞（EECs）上的受体结合，刺激激素的释放，比如说，GLP-1（胰高糖素样肽-1）、PYY（肽YY）、GIP（胃抑制肽）、CCK（胆囊收缩素）等。GLP-1与GIP为主要的“促胰素”，能够在摄食后迅速加强胰岛素分泌反应，是控制餐后血糖的关键。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

近年来的新发现进一步揭示，微生物群可通过调控宿主营养感知机制影响肝脏糖异生，形成由GLP-1介导的“肠–脑–肝”信号轴。

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由于肠道菌群与上皮层密切接触，它可能通过改变肠内分泌细胞的营养感知机制，并利用短链脂肪酸及其他微生物代谢物作为信号分子，调控肠激素分泌和葡萄糖平衡。这种微生物与宿主的相互作用网络为解析肠源信号调控代谢疾病提供了新的理论框架。

菌群把胆汁酸变成影响血糖的信号

肠道是一个高度复杂的生态系统，如同一个动态的生物反应器，在这个反应器里，无数的微生物与我们吃进去的食物、以及我们身体自己分泌的物质（如胆汁）发生反应，生成了大量独特的代谢产物。

关于肠源性代谢产物我们前面已经讨论过短链脂肪酸，现在焦点转向另一位主角：胆汁酸。

★  胆 汁 酸

▸ 初级胆汁酸

出生地： 肝脏。 原料： 胆固醇。

初始形态：在肝脏合成后，它们会与牛磺酸（主要在小鼠中）或甘氨酸（主要在人类中）结合，形成结合型初级胆汁酸。

主要工作：进入肠道，帮助我们消化和吸收脂肪。

▸ 次级胆汁酸

一旦初级胆汁酸完成了消化任务并进入肠道后段，肠道菌群就接管了，对胆汁酸进行两步关键的改造：

• 脱结合：切掉胆汁酸上连接的牛磺酸或甘氨酸。
• 转化：将其结构进一步改变，生成次级胆汁酸。

这种从初级到次级的转变至关重要，因为不同形态的胆汁酸，会像不同的钥匙一样，激活不同的细胞受体“锁”，从而触发完全不同的生理效应。

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

▸ 两大关键受体：TGR5 与 FXR

次级胆汁酸主要通过激活两个著名的受体来发挥信号作用：

—— TGR5受体 （明确益处）

激活机制：菌群将初级胆汁酸（如鹅去氧胆酸）转化为次级胆汁酸（如石胆酸），后者是TGR5受体的强效激动剂。

明确的益处：激活肠道细胞上的TGR5受体，能够促进GLP-1的分泌，从而改善高脂饮食动物的血糖稳态。

—— FXR受体 （更具争议）

FXR受体则要复杂得多，它的作用似乎取决于它在哪个器官被激活。

在肝脏中（作用清晰）：

激活肝脏的FXR受体，可以改善健康和糖尿病小鼠的胰岛素敏感性。

在肠道中（作用矛盾）：

一些研究报告称，使用激动剂激活肠道FXR能改善胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。

而另一些研究（包括我们之前讨论的产乳酸菌的研究）则发现，使用拮抗剂抑制肠道FXR，或者直接把肠道FXR基因敲除掉，反而能改善血糖稳态。

这说明，FXR在肠道中的作用远非简单的“开”或“关”，而是受到多种因素调控的复杂网络。

★  其他代谢产物

• 咪唑丙酸：可干扰胰岛素信号传导；
• 三甲胺-N-氧化物（TMAO）：与炎症及胰岛素抵抗相关；
• 其他多种尚在研究中的代谢信号分子。

这些肠源性代谢产物通过影响能量代谢、免疫反应以及宿主信号通路，构成肠道微生物–代谢–宿主疾病之间的重要生物学纽带。

既然我们已经明确，肠道菌群是糖尿病发生发展的关键一环，那么一个问题随之而来：我们目前广泛使用的那些经典降糖疗法，比如二甲双胍等，它们的疗效背后，是否也隐藏着菌群的秘密？下面我们就来看看，常见的治疗方式是如何通过影响肠道菌群来帮助我们控制血糖的。

02
重新认识降糖药：它们与菌群的秘密合作

二甲双胍

二甲双胍是最常见的降糖药之一。它降低血糖的传统机制是减少肝脏制造葡萄糖的能力。但近些年，人们发现——它在肠道里也发挥着巨大作用。

研究发现，口服二甲双胍比注射更能有效降糖，提示它在消化道内可能有额外的作用通路。科学家进一步发现，二甲双胍能改变肠道菌群结构：

• 增加好菌——黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），这种细菌越多，血糖控制越好；
• 增加产丁酸菌，帮助修复肠壁、减轻炎症；
• 改变胆汁酸的代谢方式，让胰岛素敏感性提高。

更有趣的是，如果把“吃过二甲双胍的小鼠”的小肠菌群移植到其他糖尿病老鼠体内，这些受体小鼠体内的营养感知通路得以恢复，进而抑制了肝脏的葡萄糖生成——也就是说，药效可以通过菌群“传递”出来。

这说明，二甲双胍不仅是“肝药”，更是“肠药”。它同时通过肠道菌群、胆汁酸，以及“肠–脑–肝”信号网络，共同调控血糖代谢。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂（胰高糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1RAs）是一类降糖药物，GLP-1受体激动剂通过多靶点机制发挥作用：

▸肠道菌群对GLP-1的双重影响

促进分泌：肠道菌群能够促进肠道内GLP-1激素的分泌，这是一种有益的代谢效应。

限制作用：分泌的GLP-1在体内极易被二肽基肽酶-IV（DPP-IV）快速降解，导致其对血糖和食欲的系统性调节作用受限，仅产生局部、短暂的代谢效应。

注：DPP-IV 是 Dipeptidyl Peptidase-IV 的缩写，中文名称为 二肽基肽酶-4。它是一种丝氨酸蛋白酶（serine protease），广泛存在于人体的多种组织中，包括肠道上皮、肝脏、肾脏、免疫细胞以及血浆中。

因此，肠道菌群在介导GLP-1药物系统性效应中的具体角色仍不明确。

▸动物与人体研究中的差异

关于GLP-1RAs对肠道菌群的影响，现有研究结果存在不一致。

动物研究：在高脂饮食或糖尿病动物模型中，GLP-1RAs治疗能够增加肠道菌群的多样性，并提升有益菌（如Akkermansia muciniphila、乳酸杆菌）的丰度。

🧍‍♀️人类研究：也有观察到双歧杆菌数量增加。但大多数人类临床研究报告称，在接受GLP-1RAs治疗后，患者的肠道菌群组成并无显著变化。

▸给药途径：可能是造成差异的关键因素之一

大部分GLP-1RAs均经皮下注射给药，因此菌群改变或许是药物通过影响肠道生理功能（如延缓胃排空、降低肠蠕动等）所致的间接效应，而非药物直接作用于菌群。

目前，虽然口服剂型司美格鲁肽已获批准，但其对肠道菌群的直接影响尚缺乏系统性评估。

▸新视角：来自肠道菌群的DPP-IV

近期的一项关键研究为理解这一复杂关系提供了重要的新视角：

部分肠道微生物自身能够产生并分泌DPP-IV酶。这种细菌源性的DPP-IV同样会降解宿主的GLP-1，从而削弱其生理活性。

临床关联： 研究发现，在对DPP-IV抑制剂药物西他列汀反应不佳的个体中，其肠道微生物的DPP-IV活性显著更高。

干预潜力： 基于此，研究人员已鉴定出一种能特异性抑制微生物DPP-IV的抑制剂，并在动物模型中证实其能改善葡萄糖耐受性，并降低粪便DPP-IV活性。

►▷

这一发现为2型糖尿病（T2D）的治疗开辟了新思路。未来可能开发出一种联合干预策略，即同时靶向宿主和菌群来源的DPP-IV。这种策略有望更有效地保护内源性GLP-1，从而实现更优的血糖控制效果。

减重手术

两种常见的减重手术——Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）和 袖状胃切除术（VSG），在胃肠道生理结构上的改变机制不同，但它们在治疗肥胖和糖尿病方面的效果及益处相当。

起初，人们认为手术后的机械性限制，也就说胃容量变小减少食物摄入，是体重下降与代谢改善的主要原因。然而，后续研究发现，减重手术会引发一系列深远的胃肠道生理适应，包括肠道激素分泌、胆汁酸代谢及 肠道微生物群的显著变化，这些因素彼此关联，共同促进体重下降与血糖耐受性改善。

▸ 肠道菌群的核心作用与证据

——菌群持久且独立的变化

研究表明，减肥手术后，肠道菌群会发生显著且持久的变化（至少维持十年）。这种改变似乎是独立于体重减轻或热量限制本身。

证据：与仅节食减肥个体相比，RYGB手术患者的菌群多样性增加；并且，RYGB手术的肥胖大鼠菌群，与体重相当的假手术组大鼠（未真正手术但体重通过节食控制）的菌群显著不同。

——因果关系的探索 (动物、人类)

动物实验：将接受了RYGB手术小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，能够复制体重下降的效果，这强烈暗示了由手术介导的菌群改变在驱动体重减轻中可能具有部分因果作用。

人类研究：然而，在人类研究中结果更为复杂。将术后一年且体重下降30%的供体的菌群移植给代谢综合征患者，并未能改善其葡萄糖稳态。但值得注意的是，这种移植确实阻止了受体胰岛素敏感性的进一步恶化（相比之下，接受其他代谢综合征患者菌群移植的对照组则出现了恶化）。

这说明，肠道微生物群在RYGB的代谢改善中虽起到一定作用，但更可能是与其他机制协同发挥效应，而非单一决定因素。

▸ 菌群发挥作用的关键途径

近期的证据揭示了菌群影响代谢的具体机制，主要涉及以下两个方面：

——胆汁酸信号通路

垂直袖状胃切除术的降糖效果依赖于肠道菌群，并且需要功能正常的FXR和TGR5受体（两者均为胆汁酸受体）。

手术后的菌群改变会增加肠道中胆汁酸转运体的表达，从而促进石胆酸 (lithocholic acid) 的吸收并将其运输至肝脏。

在肝脏，石胆酸被转化为CA7S，这种物质可以直接激活TGR5受体，从而增加GLP-1的分泌，最终改善血糖控制。

——短链脂肪酸信号通路

减肥手术后，肥胖个体循环系统中的丁酸和丙酸水平显著增加，而乙酸水平则降低。

这些短链脂肪酸的变化，同样被认为有助于改善体重和葡萄糖稳态。

减肥手术带来的全面健康益处（体重减轻和葡萄糖稳态改善）不能归因于任何单一机制。它很可能是多种因素，包括肠道菌群的深远影响、胆汁酸信号的改变和短链脂肪酸的产生等共同作用的结果。

总结来说，不同的减重手术（如胃旁路术和袖状胃切除术）虽然操作方式差别很大，但减重与控糖效果相近。关键并非只是吃得少、吸收少，而是对肠道—代谢轴的系统性重启。

肠道菌群、胆汁酸、激素信号和神经代谢网络共同协作，把机体从易胖、胰岛素抵抗的状态，切换回更健康、更稳定的能量代谢模式。

以上这些发现让我们意识到，我们可能一直在间接利用菌群的力量。这自然而然地将我们引向了糖尿病治疗的下一个前沿：与其依赖药物对菌群的附带效应，不如直接将肠道菌群作为干预的核心。接下来，我们将探索那些专门为此设计的创新途径。

03
以肠道菌群为靶向的2型糖尿病创新治疗途径

▼
粪菌移植（FMT）

FMT 是目前临床上应用最广泛且成功率最高的治疗方法之一，特别是在治疗艰难梭菌感染以及其他多种胃肠道疾病中表现突出。近年来，FMT 也被探索作为一种新型的神经系统、免疫系统及代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）替代疗法。

▸ 动物研究中，FMT显著成效

糖尿病小鼠实验：持续为糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）移植健康人类的粪便菌群，能够改善它们的葡萄糖耐量和新陈代谢。

运动与饮食实验：从健康饮食并坚持运动的小鼠身上获取菌群，并将其移植给久坐不动的高脂饮食小鼠，可以改善后者的葡萄糖耐量并减少其脂肪堆积。

肠道内容物移植：将健康大鼠的小肠内容物移植到高脂饮食的大鼠体内，可以迅速改善其对葡萄糖的耐受能力，并减少葡萄糖的生成。

动物研究普遍表明，移植健康的肠道菌群能够有效改善代谢问题。

▸ 🧍‍♀️人体临床研究的：效果有限且短暂

关键研究案例： 在两项人类研究中，患有代谢综合征的男性受试者，接受了来自瘦型的健康捐赠者的FMT。

短期效果（6周后）： 受试者的胰岛素介导的葡萄糖摄取能力得到改善，糖化血红蛋白（HbA1c）水平也下降了。这是一个积极的信号。

长期效果（18周后）：然而，之前观察到的有益效果不再显著。

▸ 为什么在人类身上效果不佳？

• 宿主自身因素：患者自身的免疫反应和生活方式（尤其是饮食习惯）可能会抵抗或覆盖移植进来的新菌群，使其难以定植。
• 个体差异性：这是最关键的一点。与实验大鼠不同，人类患者的初始肠道菌群、饮食模式和遗传背景差异巨大。研究发现，FMT的成功与否与“捐赠者细菌的定植率”密切相关，而这又取决于接受者本身的肠道环境。

▸ 未来的改进方向

为了让FMT成为治疗代谢疾病的可行方案，需要更精细化的策略：

优化方案：需要调整FMT的时间、重复和剂量。

联合疗法：将FMT与生活方式干预（如改变饮食、补充膳食纤维）相结合。

近期的两项临床试验证明，当FMT与饮食改变或膳食纤维补充相结合时，这种联合策略确实能改善肥胖或2型糖尿病患者的代谢结果。

个性化FMT：类似于个性化医疗，未来可能需要发展“个性化粪菌移植”。即根据每个患者的具体情况，精心挑选或设计最适合他们的菌群来进行移植。

谷禾也会根据肠道菌群检测报告为合作方提供相关指标，便于更好地筛选与匹配。

▼
益生菌（初代和下一代）

多项研究表明，在代谢性疾病（包括肥胖与2型糖尿病）的动物和人类模型中，补充益生菌可在急性及长期阶段均显著改善多项代谢指标。

在这里，介绍用产乳酸菌、产丁酸菌和特定物种Akkermansia muciniphila治疗2型糖尿病和其他代谢疾病状态的效果。

AKK菌｜Akkermansia muciniphila

Akkermansia muciniphila（简称AKK菌）是一种革兰氏阴性菌，具有降解黏蛋白的能力，主要定植于肠道黏液层，并可在粪便样本中检测到。

肠道粘液层的主要成分是粘蛋白（Mucins），粘蛋白是一种富含糖基的结构蛋白，是肠道黏液层的重要组成部分，这也是Akk菌的“主食”。

AKK菌与健康的关系：绝大多数证据指向有益

大量研究发现，在啮齿动物与人类中，肥胖或2型糖尿病患者体内的Akk菌丰度都显著偏低；当其丰度减少时，常伴随炎症水平上升、肝脏脂肪变性以及胰岛素抗性增强。

有一项宏基因组学研究报告指出，AKK菌的增加与2型糖尿病相关，理由是它降解粘蛋白会破坏肠道粘液层的完整性。

更多的研究表明，AKK菌的丰度与更厚的粘液层和更低的肠道通透性（即更少的“肠漏”）正相关。它似乎能通过一种尚不完全明确的机制，刺激肠道中负责生产粘蛋白的杯状细胞数量增加，从而实现“越吃越有”的良性循环。

Akk菌如何发挥作用？

Akk菌的益处主要通过其菌体上的特定成分和它分泌的蛋白质来实现。

• 机制一：强化肠道屏障，减少肠漏

Akk菌外膜上的一种叫 Amuc_1100 的蛋白质。

作用过程： 这种蛋白质可以激活肠道细胞上的TLR2受体，进而调节一系列负责细胞连接的紧密连接蛋白（如Claudin 3，Occludin等）的表达。

最终效果： 这大大增强了肠道细胞间的连接，加固了肠道屏障。屏障加固后，肠道中的有害物质（如内毒素LPS）就难以泄漏到血液中，从而减轻了全身的低度炎症，最终改善胰岛素抵抗和血糖控制。

• 机制二：促进有益激素分泌

最近，科学家发现Akk菌还能分泌一种名为 P9 的新型蛋白质。

作用效果： 在小鼠实验中，P9被证实能够促进GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌，从而改善葡萄糖耐量。

• 一个重要的细节：巴氏杀菌 vs. 高温灭菌

研究发现，活的Akk菌和巴氏杀菌的Akk菌都有效，但高温彻底灭活（Heat-killed/Autoclaved）的Akk菌则无效。

原因在于：巴氏杀菌的温度（约70°C）足以杀死细菌，但不会破坏关键蛋白Amuc_1100的结构和活性。而更高的灭菌温度则会使其变性失效。这为开发安全的菌剂产品提供了重要依据。

🧍‍♀️人体临床证据

Akk菌的益处已经在人体上得到初步验证。

安全性：早期的临床研究证实，无论是活菌还是巴氏杀菌的Akk菌，对人体都是安全且耐受性良好的。

有效性： 在一项针对代谢综合征患者的研究中，与安慰剂组相比，服用巴氏杀菌Akk菌的患者出现了显著的积极变化：

• 血液中的内毒素（LPS）水平显著下降（证明肠道屏障得到了修复）。
• 胰岛素敏感性得到改善。
• 胰岛素水平下降。

►▷

综合来看，上述动物与早期临床研究一致显示：
AKK菌的干预可重建肠道屏障完整性、降低代谢炎症并改善血糖稳态，提示该菌株具有成为治疗肥胖与2型糖尿病的潜在候选益生菌的巨大应用前景。

产丁酸菌

产丁酸菌并非单一菌种，而是一个庞大的功能性菌群。产丁酸菌是一类能够在厌氧环境下、通过发酵多种底物产生丁酸的肠道共生菌群。

• Faecalibacterium prausnitzii
• Anaerobutyricum soehngenii（原 Eubacterium hallii）

★ Faecalibacterium prausnitzii

F. prausnitzii 是一种严格厌氧、产丁酸的共生菌，在小鼠与人类结肠中含量丰富。

为什么它如此重要？（关联性证据）

研究发现，2型糖尿病患者体内 F. prausnitzii 的丰度显著降低，而在接受减重手术后，该菌丰度显著增加，且与炎症标志物水平呈显著负相关。

这一系列发现表明，F. prausnitzii 可能通过减少肠道炎症、增强肠屏障完整性、改善代谢性内毒症，从而发挥潜在益生作用。

它如何发挥作用？

在结肠炎小鼠模型中，给予 F. prausnitzii 或其上清液，可显著增加肠上皮紧密连接蛋白表达，并降低炎症性细胞因子水平。

一个关键的发现是：单独使用丁酸，其抗炎效果远不如用F. prausnitzii的培养上清液。这说明，F. prausnitzii的益处并不仅仅来自于丁酸，它还分泌其他抗炎的有益物质。

研究人员后来确实鉴定出了一种由F. prausnitzii产生的“微生物抗炎分子”（microbial anti-inflammatory molecule, MAM），这种分子能够修复糖尿病小鼠的肠道屏障功能，并上调紧密连接蛋白表达。

给予F.prausnitzii可以改善啮齿动物的葡萄糖稳态，并且对2型糖尿病患者进行GLP-1RA治疗可以增加粪便中F.prausnilzii的丰度，这与空腹血糖呈负相关。

虽然目前尚无直接临床试验验证F. prausnitzii 在血糖调节中的疗效，但近期一项研究已证实，其长期补充在人体中是安全且可耐受的，并已启动相关的临床试验以进一步评估其作为下一代益生菌的潜力。

★ Anaerobutyricum soehngenii

这个菌它最初是在一项粪菌移植临床试验中引起关注的。研究者观察到，Anaerobutyricum属增加与受试者胰岛素敏感性改善密切相关。

动物实验：给糖尿病小鼠补充 A. soehngenii 可显著提高粪便中丁酸及次级胆汁酸水平，增强胰岛素敏感性，提升能量消耗。

🧍‍♀️人体临床试验：两项针对代谢综合征人群的临床试验表明，A. soehngenii 的口服或十二指肠输注均安全且耐受良好；单次十二指肠灌注实验显著提升GLP-1水平，并改善胰岛素分泌与敏感性。

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无论是F. prausnitzii还是A. soehngenii，它们的益处是多方面的，不仅仅是生产丁酸，还包括分泌其他抗炎分子和调节宿主激素（如GLP-1）。这些产丁酸菌的研究都凸显了它们作为治疗代谢疾病的新型疗法的巨大潜力。

产乳酸菌

产乳酸菌是一类耐酸的革兰氏阳性菌，通常不具运动性，主要通过发酵碳水化合物产生乳酸作为主要代谢产物。乳酸是厌氧呼吸中的重要代谢物，既是宿主能量代谢中关键的中间产物，也可作为底物被其他肠道菌群利用以产短链脂肪酸。

明星成员： 其中最著名、研究最广泛、应用最普遍的就是乳杆菌属和双歧杆菌属的成员。

动物研究，效果显著

在啮齿类动物模型中，补充多种乳酸生成菌可显著带来以下代谢益处：

• 降低系统性炎症水平；
• 增强肠道屏障完整性；
• 增加胆汁酸去结合活性；
• 提升胰岛素敏感性与葡萄糖耐受性。

在多项研究中，使用以下菌株治疗，显著改善小鼠的血糖控制：

乳杆菌属

• L. gasseri
• L. rhamnosus
• L. plantarum
• L. paracasei
• L. casei
• L. reuteri

双歧杆菌属

• B. animalis
• B. longum

核心作用机制：巧妙抑制FXR信号，促进GLP-1分泌

产乳酸菌改善血糖的机制相当精妙，其中一个核心通路与胆汁酸受体FXR有关：

1

分泌“胆盐水解酶” (BSH)

许多乳杆菌能产生一种叫做“胆盐水解酶”的工具。

2

分解胆汁酸

胆盐水解酶这个工具可以将“结合型胆汁酸”分解为“游离型胆汁酸”。

3

抑制肠道FXR活性

“游离型胆汁酸”激活肠道FXR受体的能力较弱，因此，这一过程的最终结果是降低了肠道FXR信号的整体活性。

4

解放GLP-1

关键点来了，肠道中的FXR受体被激活时，会抑制GLP-1（一种重要的降糖激素）的分泌。因此，当产乳酸菌抑制了FXR后，就相当于解除了对GLP-1的束缚，从而促进了GLP-1的释放，改善了血糖控制。

双重协同作用：抑制FXR还能增强短链脂肪酸诱导GLP-1分泌的效果。同时，某些产乳酸菌自身也能促进丁酸等短链脂肪酸的产生。这种 抑制FXR + 增加短链脂肪酸的协同作用，可能共同放大了GLP-1的分泌。

🧍‍♀️ 人体临床研究，好坏参半

与动物实验的普遍成功形成鲜明对比，产乳酸菌在人体临床试验中的表现，结果好坏参半：

☺一项研究显示，包含多种产乳酸菌的复合益生菌产品，相比安慰剂，能够降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖。

☺另一项研究发现，单独使用植物乳杆菌也能降低餐后血糖和HbA1c。

☹ 然而，与安慰剂对照组相比，补充罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌或乳双歧杆菌并没有显著改善健康或糖尿病患者的血糖控制或胰岛素敏感性。

☺一个值得注意的细节是，在一项研究中，乳双歧杆菌（B. lactis）虽然没有改善代谢综合征患者的指标，但成功维持了他们的胰岛素敏感性，阻止了其进一步恶化。

鉴于在糖尿病患者体内，许多产乳酸菌（尤其是双歧杆菌）的数量有所减少，那么通过“缺啥补啥”的思路来恢复它们的水平，理论上应是一种有前景的治疗方法。

然而，现有的人体临床证据有限，乳酸菌对改善代谢性疾病的作用不足，因为每个人的饮食、基线肠道菌群和疾病表现都千差万别（即高度异质性），想用标准化的益生菌对所有人都产生效果，是不容易的。因此，益生元等可以增加整体微生物群的多样性和丰富性，而不是单一细菌，这可能会为更广泛的人群提供更有效的治疗选择。

2型糖尿病的治疗策略

doi.org/10.1146/annurev-physiol-051524-094728

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益生元

益生元被定义为：“能够被选择性发酵，并导致胃肠道微生物群组成和/或活性产生特定变化，从而对宿主健康带来益处的成分。”

简单来说，一种物质要被称为“益生元”，必须满足苛刻的条件：

• 能到达大肠：必须能抵抗胃酸的腐蚀和人体消化酶的分解，不被小肠吸收。
• 能被肠道菌群发酵：它是肠道微生物的“食物”。
• 能选择性地促进有益菌，如双歧杆菌、乳酸菌、产丁酸菌等生长或代谢活性。

基于这些标准，许多食物或成分都可以被归入益生元的范畴。在众多候选物质中，当前研究最为集中、并在糖尿病治疗中表现出潜在疗效的包括几类新型功能性益生元。

菊粉型果聚糖（ITFs）

菊粉型果聚糖（ITFs）——主要包括菊粉（inulin）、低聚果糖（OFS）和果寡糖（FOS），它们本质上是一类由果糖分子链组成的不可消化性碳水化合物。能够被肠道细菌发酵利用，从而促进宿主健康。

它们如何发挥作用？—— 多途径、多靶点的系统工程

核心作用：精准“施肥”，优化菌群

• 研究一致发现，补充菊粉型果聚糖（特别是低聚果糖），能够选择性地增加我们之前讨论过的两大有益菌——Akkermansia muciniphila和双歧杆菌属的丰度。
• 这种菌群的优化，直接带来了血液中内毒素（LPS）水平的下降。

机制一：放大GLP-1信号，控制血糖

这是菊粉型果聚糖改善血糖的核心途径。

证据： 益生菌（特别是双歧杆菌）利用菊粉型果聚糖作为底物，发酵产生短链脂肪酸，如乙酸和丁酸。而短链脂肪酸是已知的肠道L细胞分泌GLP-1的强效刺激剂。

铁证： 在GLP-1受体被基因敲除的小鼠中，或者在使用了GLP-1受体拮抗剂的小鼠中，菊粉型果聚糖带来的所有降糖益处都完全消失了。这证明了GLP-1通路在其中的决定性作用。

菊粉型果聚糖也能显著提高人和动物的餐后GLP-1水平。

机制二：激活GLP-2信号，修复肠道屏障

GLP-2可以看作是GLP-1的兄弟，它主要负责维持和修复肠道屏障的完整性。

研究发现，补充菊粉型果聚糖能够增加内源性GLP-2的分泌。如果在小鼠中阻断GLP-2受体，那么菊粉型果聚糖带来的修复肠道屏障、抗炎等益处也大部分会消失。

机制三：调节内源性大麻素系统

这是一个更深层的机制。菊粉型果聚糖诱导的菌群变化（或AKK菌的增加）能够调节肠道的内源性大麻素信号系统（endocannabinoid），增加2-棕榈酰甘油（2-palmitoylglycerol）、2-油酰甘油（2-oleoylglycerol）和2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoylglycerol）；降低花生酰胺（anandamide）水平；进而增强肠道屏障功能，减少LPS泄漏。

🧍‍♀️ 人体临床证据

虽然不是所有研究都报告了积极结果，但大量的临床试验已经证实了菊粉型果聚糖在人体中的益处：

• 代谢改善：能够降低糖化血红蛋白（HbA1c），改善空腹血糖和葡萄糖耐量。
• 炎症抑制：能够显著降低血液中的炎症标志物，如IL-6, TNF-α，以及关键的LPS。
• 菌群变化：人体研究中观察到的菌群变化（如AKK菌和双歧杆菌的增加）与动物实验的结果高度一致，这为上述机制提供了有力佐证。

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菊粉类果聚糖代表了一种非常有前景的、非侵入性的2型糖尿病治疗方案。它不像直接补充益生菌那样面临能否存活和定植的问题，而是通过为体内已有的有益菌（如Akk菌和双歧杆菌）提供精准的养料，激发一连串有益的生理反应——核心是驱动GLP-1和GLP-2的分泌，最终达到控制血糖和修复肠道屏障的双重目的。

其他膳食纤维

首先，一个基本共识是：增加膳食纤维的摄入量，能显著降低患上肥胖和2型糖尿病的风险。

膳食纤维主要分为两大类：

• 不可溶性纤维（如纤维素）：主要作用是增加粪便体积，促进肠道规律蠕动，但肠道菌群很难发酵利用它们。一般存在于谷物外皮、豆类、蔬菜茎叶、果皮等植物的细胞壁中。
• 可溶性纤维：它们是肠道菌群的食物，可以被充分发酵产生短链脂肪酸等有益代谢物，从而改善宿主健康。

🧬 植物来源的主要可溶性纤维包括：

• β-葡聚糖（β-glucan）
• 抗性淀粉（resistant starch）
• 小麦糊精（wheat dextrin）
• 果胶（pectin）
• 瓜尔胶（Guar gum）
• 车前子壳多糖（Psyllium husk）

然而，研究发现，不同可溶性纤维的效果差异很大，这取决于纤维的用量、食物来源、补充方式（是直接吃食物还是吃提纯的纤维补充剂）等因素。

几种可溶性纤维的表现：

🧪 β-葡聚糖—— 全能选手

来源： 主要存在于燕麦和大麦中。

一项对比研究发现，在高脂饮食中添加富含β-葡聚糖的大麦粉，能增加肠道丁酸、改善血糖。但如果直接添加提纯的β-葡聚糖纤维，同样能改善代谢。这表明β-葡聚糖本身就是强效的功能成分。

⁎ 作用机制

• 能够促进产丁酸菌的生长，提高短链脂肪酸的产量。
• 能够增加GLP-1和PYY（另一种抑制食欲的肠道激素）的分泌。
• 通过改善肠道屏障的完整性来降低全身炎症。
• 能够改变胆汁酸的代谢。

无论是动物还是人体研究，都强有力地支持β-葡聚糖作为一种益生元，在改善血糖和治疗代谢疾病方面具有巨大潜力。

🌽 抗性淀粉—— 瞒过小肠的特工

抗性淀粉它本质上是淀粉，但由于其特殊的结构，能抵抗小肠的消化，完整地到达结肠，成为微生物的食物。

来源：冷却的米饭、土豆、未完全成熟的香蕉等。

⁎ 作用机制（与β-葡聚糖类似）：

• 在结肠被发酵，显著增加短链脂肪酸的产量。
• 增加的短链脂肪酸会进一步刺激肠道分泌GLP-1和PYY。

🧍‍♀️ 人体证据

在患有代谢综合征和2型糖尿病的人群中，补充抗性淀粉（特别是2型抗性淀粉，如高直链玉米淀粉）能够改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖，同时也能观察到短链脂肪酸产量的增加。

一个有趣的发现：补充高直链玉米淀粉会特异性地增加双歧杆菌的丰度，而双歧杆菌正是一种擅长发酵抗性淀粉的细菌。

🍎 果胶 —— 机制独特

来源： 广泛存在于水果中，如苹果、柑橘等。

⁎ 作用机制（与其他不同）：

• 果胶也能改善血糖，但其主要机制可能与菌群关系不大。
• 它主要通过增加肠道内容物的粘稠度，从而减缓胃排空的速度和食物的消化吸收速率，起到平稳餐后血糖的作用。这是一种物理机制。

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简而言之，膳食纤维是“好菌的食物，也是代谢的调节器”：当你吃更多含纤维的天然食物（燕麦、豆类、全谷、蔬果），肠道菌群就会发酵产出丁酸等代谢产物，能修复肠道、提升GLP-1分泌、降低炎症、帮助降糖。β-葡聚糖与抗性淀粉尤其被视为下一代代谢健康促进纤维，未来可能成为糖尿病膳食疗法的核心成分。

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合生元

合生元是一种同时包含益生菌和益生元的产品。

这个设计的初衷是，通过提供益生菌最喜欢吃的益生元，来帮助它在复杂的肠道环境中更好地存活、定植并发挥作用。

鉴于益生菌能产生短链脂肪酸，而益生元是产生短链脂肪酸的代谢前体物质（原料），那么将两者结合，应能够协同增加短链脂肪酸的产生，从而对代谢健康产生比单独使用任何一种都更强大的益处。

🧬 合生元的常见组合

双歧杆菌/乳杆菌 + 低聚糖/膳食纤维

这种组合的设计理念是：由益生元提供底物，使益生菌能够在肠道定植并活跃代谢，从而增强肠道生态修复与宿主代谢调节效应。

并未实现“1+1 > 2”的突破

动物与人体研究均表明，补充益生元或益生菌本身即可带来代谢性益处，合生元干预能够改善肠道菌群生态与增加粪便SCFA含量。然而，在大多数研究中，联合应用（合生元）并未显示出明显优于单独使用益生元或益生菌的效果。

为什么这个看似完美的策略效果不理想？

研究人员认为是由于缺乏精准匹配，也就是说大多数研究在设计合生元产品时，只是想当然地将一种常见的益生菌和一种常见的益生元组合在一起，但未能首先验证，这个益生菌是否真的喜欢吃、并且能高效利用配给它的那个益生元。

这并不意味着合生元的理念是错误的，而是说明我们的执行方式需要更加科学和严谨。

改进：在进行昂贵且复杂的人体临床试验之前，必须增加一个关键的验证步骤：

• 体外研究：在实验室的培养皿中证明，你选择的益生菌确实能够发酵并依赖你选择的益生元来旺盛生长。
• 体内研究：在动物模型中进一步确认，这种配对关系在真实的生物体内依然有效，能够提高益生菌的存活率和丰度。

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合生元的概念本身极具潜力，但需确保益生菌和益生元是真正的天作之合，这种“1+1>2”的协同效应才会在临床上有更好的效果。这要求我们对菌株和底物的特性有更深入的了解和更严格的前期验证。

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外源化合物

外源化合物（Xenobiotics）被定义为：“在机体内非天然存在的外来化学物质。”这个范畴非常广泛，从化妆品、药物到膳食补充剂中的成分都可能属于外源物。

前文已提到二甲双胍（metformin）与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的降糖作用同样被认为与肠道微生物介导机制相关，而这些药物本质上也属于外源化合物的范畴。

虽然很多外源物对健康有害，但我们这里聚焦的是那些有益的外源物，重点分析两种备受关注的有益外源物：多酚和小檗碱。

多 酚 类 化 合 物 （Polyphenols）

多酚是一大类存在于植物中的化合物，如白藜芦醇、类黄酮等。

多酚类化合物是植物来源的次级代谢物，主要包括：

• 黄酮类（flavonoids）
• 苯乙烯类（stilbenes）
• 木脂素（lignans）
• 酚酸类（phenolic acids）

这些分子既能调节肠道微生物群结构，也能改善2型糖尿病的多种代谢指标。

💊白藜芦醇（Resveratrol）

白藜芦醇是多酚中研究最为深入的代表性化合物之一。

来源： 葡萄皮、红酒、花生等。

它可显著改善胰岛素敏感性、葡萄糖稳态、血脂水平、高血压等。但它的生物利用度很低，口服后能进入血液循环的量很少，而且大部分还和蛋白质绑定，无法发挥活性。

那它是如何起作用的？

答案指向了肠道。

口服有效。 多项研究发现，口服白藜芦醇可以改善小鼠的血糖，但腹腔注射（绕过了肠道）则无效。这有力地证明了它的作用点在肠道内。

口服补充剂也有益地改变了啮齿动物的肠道微生物组，降低了厚壁菌门/拟杆菌的比例，增加了Akk菌、双歧杆菌和乳杆菌的丰度，这与改善葡萄糖稳态和炎症标志物有关。

最终证据——粪菌移植： 将服用过白藜芦醇的小鼠的粪菌移植给普通高脂饮食的小鼠，后者也出现了血糖改善的效果。

🧍‍♀️ 人体临床研究

尽管研究尚少，但已有临床试验发现，补充白藜芦醇可以增加代谢综合征男性体内的AKK菌，并轻微改善血糖。

💊 黄酮类化合物（Flavonoids）

除白藜芦醇外，黄酮类化合物也能增加肠道有益菌数量，并改善葡萄糖耐受性、抑制炎症反应、增强肠屏障功能。

来源： 广泛存在于各种水果、蔬菜、茶中。

动物实验研究

在高脂饮食诱导的肥胖或糖尿病小鼠模型中：

蔓越莓提取物可提高胰岛素敏感性、降低HOMA-IR与循环内毒素（LPS）水平；同时伴随AKK菌丰度显著上升与肠屏障完整性增强。

蓝莓原花青素含有丰富的花青素与原花青素，同样可改善葡萄糖耐受；增加AKK菌含量；并增厚胃肠道黏液层。

苹果原花青素处理高脂饮食小鼠时，也观察到一致的结果：肠道屏障功能及AKK菌丰度同步提升。

这些研究揭示不同植物来源的黄酮类多酚均通过促进有益菌的富集和黏液层重塑，实现改善肠屏障与系统代谢功能的作用。

🧍‍♀️ 人体及体外研究证据

尽管人群中关于单独考察黄酮类化合物作用的临床研究仍然有限，但已有体外模拟与部分干预研究提供了支持性证据：

红酒葡萄提取物或红茶多酚在人体肠道模拟模型中均能增加AKK菌的丰度。

可可黄烷醇则在健康人群中可显著增加双歧杆菌和乳杆菌的数量，表明其对肠道菌群结构也具有积极调节作用。

综上，黄酮类化合物以其独特的双重功能而受到关注：

• 一方面能直接抑制炎症与增强肠屏障；
• 另一方面能通过富集AKK菌、双歧杆菌与乳杆菌来促进短链脂肪酸生成与肠道稳态恢复。

这些作用共同促进了葡萄糖代谢与胰岛素敏感性的改善，为其作为代谢性疾病营养干预的潜在候选物提供了有力依据。

小 檗 碱

来源： 黄连、黄柏等中草药的主要活性成分。

小檗碱可以直接作用于肝细胞，激活AMPK（一个关键的能量代谢开关），从而改善血糖（增强胰岛素敏感性与葡萄糖稳态控制）。但它的口服生物利用度同样很低。

小檗碱是否进入循环系统，依赖肠道菌群

小檗碱只有在被肠道菌群代谢为更易吸收的衍生物后，其药效才能被充分发挥。

——肠道菌群：加工

肠道菌群能将小檗碱转化为更容易被人体吸收的形式，帮助它进入血液循环。

例如，某些肠道细菌可将小檗碱还原为二氢小檗碱，这种形式在肠上皮中的吸收效率更高，随后可重新氧化为小檗碱并在全身循环中发挥作用。

——肠道菌群：效应放大器

动物实验表明，口服（而非注射）小檗碱能增加肠道产丁酸菌的数量和丁酸产量，并改善空腹血糖。这说明小檗碱的另一部分功效是通过调节菌群-丁酸实现的。

临床研究与争议

动物研究：在动物模型中，小檗碱改善血糖的机制似乎与增加GLP-1/GLP-2、增加次级胆汁酸（DCA）从而激活TGR5受体、增加SCFA产量等有关。这是一个非常清晰、正面的通路。

人体研究的反转：迄今为止唯一一项相关的糖尿病人体研究却得出了矛盾的结果：小檗碱使血液中次级胆汁酸和有益的产短链脂肪酸菌的显著下降了，但同时它确实又显著降低了患者的糖化血红蛋白。

这凸显了小檗碱作用机制的复杂性。小檗碱确实是一种有效的降糖物质，但它究竟是如何通过菌群在人体内发挥作用的，远比我们想象的要复杂，目前仍是一个充满争议和未解之谜，其肠道依赖机制亟需更多临床研究验证来阐明。

►▷

小檗碱就像一个“需要肠道助手的药”：它自己难以被吸收，但一旦被肠道菌群“加工”成可利用的形式，便能帮助调节血糖、减少炎症、修复肠屏障。不过，因为每个人肠道菌群不同，它在不同人身上可能表现出截然不同的效果。

04
结 语

尽管大量动物研究已明确证实，肠道菌群在血糖稳态调控中扮演着核心角色，但将这些发现直接转化为对人类有效的通用疗法却挑战重重。其根本原因在于人类肠道菌群的复杂性与高度个体化。

这种个体差异正是许多干预措施（如益生元或益生菌）效果因人而异的关键。

益生元：当人们吃下富含β-葡聚糖的特制大麦面包后，只有一部分人的代谢状况得到了改善。科学家检查后发现，这些“有效者”在干预开始时，体内就存在着“无效者”所缺乏的特定肠道细菌。是这些细菌帮助他们更好地利用了膳食纤维。

益生菌：吃下益生菌，不代表它们就能在你的肠道里安家落户，一项研究发现，11种常见益生菌能否成功在肠道定植，取决于每个人已有的菌群构成。

• 易感型个体：他们的肠道如同好的土壤，允许益生菌定植和生长。
• 抵抗型个体：他们的肠道像坚硬的水泥地，益生菌只能路过，无法驻留。

既然每个人都是不同的，那么治疗方案也必须因人而异，兼顾菌群个体差异与动态变化。这个“个性化”会是什么样子呢？

比如，个性化饮食算法，这个算法不仅分析一个人吃了什么，更整合了这个人肠道菌群数据、血液指标等多种参数。这样不仅可以预测这个人吃下特定食物后的血糖反应，更能反过来为他量身定制一套可以最大程度平稳餐后血糖的个性化饮食方案。

在糖尿病前期人群中，通过整合基线菌群特征，机器学习模型，也能预测哪些患者能通过什么样的运动有效改善血糖，而哪些患者则收效甚微。

简而言之，要让基于微生物群的疗法真正在人体中奏效，我们需要摆脱“一刀切”的思路，而是把每个人的肠道菌群当作独特的生态系统。未来的糖尿病干预，可能需要“定制化的微生物处方”：先读取你的菌群模式，再精准投喂适合的菌与食物，让微生物群自己帮你稳糖、抗炎、调代谢。

深入理解并善用

每个人的独有菌群信息

将是我们开启

代谢疾病精准治疗

新时代大门的钥匙

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Weninger, Savanna N., Andrew Manley, and Frank A. Duca. “Managing Glucose Homeostasis Through the Gut Microbiome.” Annual Review of Physiology 88 (2025).

Howard, Elizabeth J., Tony KT Lam, and Frank A. Duca. “The gut microbiome: connecting diet, glucose homeostasis, and disease.” Annual review of medicine 73 (2022): 469-481.

Cho, Hyoung-Soo, et al. “Structure of gut microbial glycolipid modulates host inflammatory response.” Cell 188.19 (2025): 5295-5312.

Sun, Hanxiao, et al. “GLP‐1 receptor agonists alleviate colonic inflammation by modulating intestinal microbiota and the function of group 3 innate lymphoid cells.” Immunology 172.3 (2024): 451-468.

Su, Lili, et al. “Health improvements of type 2 diabetic patients through diet and diet plus fecal microbiota transplantation.” Scientific reports 12.1 (2022): 1152.

Anhê, Fernando F., et al. “Metabolic endotoxemia is dictated by the type of lipopolysaccharide.” Cell reports 36.11 (2021).

Baroni, Irene, et al. “Probiotics and synbiotics for glycemic control in diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.” Clinical Nutrition 43.4 (2024): 1041-1061.

当守护者越界：短链脂肪酸的生理保护与潜在破坏作用

谷禾健康

肠道微生物群通过代谢发酵膳食纤维等不被人体直接吸收的物质，产生了一类重要的代谢产物——短链脂肪酸。

短链脂肪酸主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐，它们不仅仅是肠道上皮细胞的重要能量来源，更是联结肠道-免疫-代谢-大脑轴的信号分子。通过与特定受体(如GPR41/GPR43)结合，它们能调节肠道蠕动、维护肠屏障完整性、调节免疫反应、影响食欲和能量代谢，甚至可能影响神经系统功能。

• 丁酸盐作为大肠上皮细胞的首选能源，能促进MUC2黏蛋白的产生，增强肠屏障功能，并通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性发挥抗炎和抗肿瘤作用。
• 丙酸盐则参与降低胆固醇合成，调节饱腹感，可能对体重管理有积极影响。
• 乙酸盐作为最丰富的短链脂肪酸，能被多种组织利用，参与全身能量代谢调控。

随着微生物组研究的深入，我们逐渐认识到肠道微生物与人体健康之间存在着错综复杂的关系网络，而短链脂肪酸恰是这一网络中的核心。短链脂肪酸并非独立存在的简单分子，而是复杂生态系统平衡的产物和指标。它们反映了微生物群落的结构与功能，同时也塑造着宿主的生理状态。正是这种动态平衡的特性，使得短链脂肪酸在不同条件下表现出迥异的生物学效应。

因此，短链脂肪酸的健康效应高度依赖于机体状态、剂量水平以及具体应用场景，这远比简单的”好”与”坏”复杂得多。以丁酸盐为例，在健康状态下，它是肠道健康的守护者；但在肠道屏障受损或炎症状态下，同样的丁酸盐可能延迟伤口修复，甚至加重炎症反应。丙酸盐也展现类似特性：低浓度时可能有益肠道健康，但高浓度时可能产生毒性效应，甚至与自闭症等神经发育障碍存在争议性关联。

本文将全面梳理短链脂肪酸的生物学特性及健康影响，探讨短链脂肪酸异常的相关干预措施。更全面地理解短链脂肪酸，不仅有助于我们认识肠道微生物组与人体健康的深层联系，也为未来的个性化营养干预、精准医疗和健康管理提供了理论基础。

* 本研究参考并整合了微生物学领域知名专家Lucy博士和MacFabe博士的部分研究总结与学术观点。作为肠道微生物与人体健康研究方向的权威学者，他们长期致力于探索肠道菌群、营养代谢与疾病发生机制之间的科学关联。

01
什么是短链脂肪酸(SCFA)？

短链脂肪酸是包含 6 个或更少碳分子的脂肪酸的一个子集。它们包括乙酸盐(C2)、丙酸盐 (C3)、丁酸盐(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)。最近的科学进展主要集中在乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐上，因此这三个将是本系列文章的主要关注点。

可以在下面看到它们的化学结构：

哺乳动物消化道不擅长代谢某些纤维。相反，菊粉、低聚果糖和抗性淀粉等膳食纤维很容易被肠道中的微生物发酵，短链脂肪酸是这种发酵的主要产物。

• 人类结肠中含有最高浓度的短链脂肪酸
• 乙酸盐: 丙酸盐:丁酸盐的比例约为 3:1:1，但比例会因饮食、微生物群组成和健康状况而异。

短链脂肪酸去哪里？

短链脂肪酸要么被肠道上皮细胞局部使用，要么通过肠道上皮运输到门静脉。

丁酸盐主要被结肠上皮细胞用作能量来源，而丙酸盐和乙酸盐主要通过门静脉运输到肝脏。

丙酸盐被肝细胞迅速代谢。乙酸盐可以留在肝脏中或释放到外周循环中。

信号分子和 HDAC 抑制剂

短链脂肪酸是有效的信号分子，与专门的 G 蛋白偶联受体(GPCR)结合，并最终改变细胞和组织的生物化学性质。这些受体可以在免疫细胞、神经细胞、甲状腺、肾脏、胰腺、脾脏、肝脏、其他组织上找到。

注：G蛋白偶联受体(G Protein-Coupled Receptors, GPCR)是一类重要的膜蛋白，在细胞信号转导中扮演关键角色。作为人体内最大的膜蛋白受体家族，GPCR参与调控众多生理过程。

它们也是基因表达的有效修饰因子，影响各种细胞类型的表观遗传学。特别是丁酸盐，它是组蛋白脱乙酰酶的有效抑制剂，组蛋白脱乙酰酶是负责确定 DNA 卷曲的紧密程度以及因此转录成 RNA 的程度的酶。

注：组蛋白脱乙酰是由组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化的过程，该过程通过调节染色质结构和基因表达参与几乎所有关键生物过程，包括基因表达，细胞分化，DNA修复和生长发育方面，是表观遗传调控的核心机制，也是重要的疾病治疗靶点。

SCFA 具有广泛的影响

通过这些机制，SCFA 能够对宿主生理产生广泛的影响。SCFA 决定结肠运动、血流和胃肠道 pH 值，这会极大地影响电解质和其他营养物质的摄取和吸收。它们也是结肠健康和肠道屏障完整性的重要促进剂，并在维持正常的肠道和免疫功能方面发挥着重要作用。

SCFA 也被证明会影响神经系统和大脑。丁酸盐已被证明可以调节小胶质细胞（大脑的免疫细胞） 的活性，而丙酸盐则被认为与自闭症谱系障碍的发展和进展有关，这个将在本系列的下面 部分中详细介绍这个主题。

SCFA 的产生也可能在塑造肠道微生物生态学中发挥重要作用。SCFA 在低浓度下表现出广谱抗菌活性。有趣的是，SCFA 对产生它们的细菌种类是相对惰性的抗菌剂，但对其他微生物具有相当强的抗菌活性。

注意，SCFA 总是好的吗？不一定。

SFCA 对宿主健康的总体影响存在广泛争议。例如，尽管刺激饱腹感信号，但 SCFA 也与增加从饮食中收集的能量有关。短链脂肪酸在高浓度或特定疾病条件下也可能具有毒性，将在下面详细讨论。

改变的SCFA水平会是疾病的原因吗？

SCFA 可能影响多种疾病的发病机制，包括过敏、哮喘、癌症、肥胖、代谢性疾病、自身免疫性疾病和神经系统疾病。但是请考虑以下事项：

• IBD 患者的 SCFA产生相关菌往往较低，粪便 SCFA 也较低。
• I 型糖尿病患者的产丁酸菌丰度较低。
• 类风湿性关节炎患者的肠道菌群显示产生 SCFA 的双歧杆菌和拟杆菌门的丰度较低。
• 与非过敏儿童相比，过敏儿童的粪便 SCFA 往往较低。
• SCFA 受体敲除小鼠加剧了过敏性气道炎症的发展。

一些研究仍在试图确定这些关联背后的机制。粪便 SCFA 测量有一些主要局限性，并且 SCFA 水平改变是这些疾病的原因还是结果仍然未知。更好地了解 SCFA 对于描述肠道和肠道微生物群在慢性疾病中的作用至关重要。

02
丁 酸 盐

丁酸盐是肠道中产生的一种代谢物，对大脑、皮肤、免疫系统等都有好处，其分子结构如下：

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丁酸盐保护肠道

丁酸盐是结肠细胞的首选底物，可提供结肠上皮细胞 60-70% 的能量需求。

丁酸盐抑制炎症、调节免疫、促进紧密连接蛋白组装，增强肠道屏障功能。

丁酸盐还影响粘液层，健康的结肠上皮覆盖着双层粘液。厚厚的内层致密无菌，保护上皮细胞免受微生物侵袭；外层松散，容纳以粘液层糖蛋白为食的细菌。

两个粘液层均由杯状细胞分泌的MUC2粘蛋白构成。研究表明，补充生理浓度的丁酸盐可增加人杯状细胞系中MUC2基因的表达和MUC2的分泌。

丁酸盐改善代谢功能

丁酸盐还影响新陈代谢。在肥胖小鼠模型中，补充丁酸盐被证明可以提高胰岛素敏感性、增加能量消耗和减少肥胖。它还增加了线粒体的数量及其在骨骼肌和棕色脂肪组织中的活性。一系列研究证实丁酸盐反应受体在脂肪组织中高度表达。

但是这种表达随着年龄的增长而下降，这可能解释了与年龄相关的胰岛素敏感性下降。丁酸盐还诱导饱腹感激素的产生，从而减少食物摄入量。

丁酸盐也可能对其他代谢疾病有益。研究表明，生命早期口服丁酸盐可延缓大鼠糖尿病的发展。丁酸盐补充剂还可以通过改善肠道屏障功能和纠正微生物失调来减轻饮食诱导的小鼠脂肪肝疾病。

丁酸盐改变基因表达

虽然我们的基因构成基本上是不可改变的，但基因的表达方式却具有高度可塑性。

在我们身体每个细胞的细胞核中，DNA 缠绕在组蛋白周围。

• 当基因的组蛋白被去乙酰化时，组蛋白及其相关 DNA 往往会非常紧密地堆积，阻碍酶结合和基因转录。在功能上是 “关闭” 的。
• 另一方面，当基因的组蛋白被乙酰化时，组蛋白及其相关 DNA 往往会更松散地堆积。这允许酶与基因的启动子区域结合并启动其转录。这是从基因制造功能性蛋白质的第一步。

那么什么决定了基因是乙酰化还是去乙酰化呢？

组蛋白乙酰转移酶(HAT)负责添加乙酰基，而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)负责去除。细胞内的许多信号分子可以影响这些酶的活性，丁酸盐就是其中之一。

丁酸盐通过两种不同的方式增加乙酰化，用于不同的基因集。

• 首先，丁酸盐是一种有效的HDAC活性抑制剂，意味着它可以防止HDAC去除乙酰基。
• 对于其他基因，丁酸盐可增强 HAT 活性。

这两种机制都有助于增加乙酰化并保持基因“开启”。下一节将探讨其如何在癌细胞中发挥作用。

丁酸盐有抗癌作用

长期以来，人们一直知道丁酸盐可以刺激上皮细胞增殖，但同时对结肠癌具有保护作用。换句话说，丁酸盐可以在健康和癌变的结肠细胞中发挥不同的作用。

研究揭示了丁酸盐悖论背后的机制，实验表明 Warburg 效应是其解释的关键。Warburg效应描述了快速分裂的癌细胞的代谢特点。

注：Warburg效应是由德国生物化学家Otto Warburg于20世纪20年代发现的一种代谢现象，描述了肿瘤细胞的特殊能量代谢方式：即使在氧气充足的环境中，癌细胞也主要通过糖酵解而非有氧呼吸产生能量。

◆ 丁酸盐促进增殖

正常上皮细胞主要通过线粒体三羧酸循环(TCA循环)代谢丁酸盐等脂肪酸，产生能量。TCA循环通量增加，导致胞质溶胶中柠檬酸盐积累，柠檬酸盐可在细胞核中转化为乙酰辅酶A。该乙酰辅酶A为组蛋白乙酰转移酶(HAT)提供乙酰基，乙酰化调控上皮细胞增殖的基因。

◆ 丁酸盐的抑制作用

另一方面，癌细胞往往具有功能失调的线粒体，这意味着它们无法代谢脂肪酸（如丁酸盐）以获取能量。正因为如此，它们在很大程度上依靠葡萄糖代谢来产生能量，而丁酸盐等脂肪酸往往会在细胞中积累。这种细胞丁酸盐浓度的增加导致 HDAC 抑制增加，以及阻止癌细胞复制的基因表达。

这种现象并非结肠癌所独有。丁酸盐已被确定在多种人类癌细胞系中具有抗癌活性，包括舌癌、前列腺癌、 肝癌、乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤等。

丁酸盐可能有益于大脑

丁酸盐对大脑健康的影响已在动物模型中得到广泛证实。

◆ 脑损伤保护

研究表明，给予丁酸钠或产丁酸梭菌的小鼠，在缺血性脑损伤后表现出神经发生增加、氧化应激减少和恢复改善。丁酸钠还能恢复血脑屏障的完整性，并减轻创伤性脑损伤后的神经功能缺损，同时可预防脊髓性肌萎缩症中的神经变性。

◆ 抗抑郁效应

在抗抑郁方面，丁酸盐可改变小鼠海马体和额叶皮层中脑源性神经营养因子(BDNF)等基因的表达，并增加血清素水平，同时减少药物诱导的双相情感障碍模型中的躁狂样行为，增加神经营养因子表达，并在慢性轻度应激和母体分离模型中减轻了认知障碍。

◆ 记忆增强作用

丁酸盐对记忆形成和保留也具有潜在作用。研究表明，丁酸盐通过抑制 HDAC 可以减轻海马胃泌素释放肽受体(GRPR)信号阻断导致的认知障碍，并使大脑处于“可塑性准备状态”，类似于运动的效果。

注：海马胃泌素释放肽受体 （GRPR） 的紊乱可能会抑制适当的记忆形成和消退，并导致与神经发育障碍相关的认知障碍。

最后，丁酸盐可能对自闭症谱系障碍有益，相关讨论将在SCFA不平衡和丙酸盐-自闭症连接部分展开。

丁酸盐调节免疫系统

丁酸盐在调节免疫系统方面也起着重要作用，几乎在所有类型的免疫细胞上都发现了丁酸盐反应受体。

丁酸盐信号传导产生抗炎效应，抑制促炎细胞因子的产生并上调抗炎细胞因子的产生，即使在脂多糖(LPS)等炎症刺激下也能发挥作用。这可能是通过 HDAC 抑制 NF-kB 通路来实现的，

注：NF-kB 通路是参与炎性细胞因子释放的主要通路。已在许多不同的免疫细胞类型中观察到丁酸盐介导的 HDAC 抑制。

丁酸盐还促进结肠和外周调节性T 细胞 (Treg) 的产生，这有助于抑制免疫反应，影响 Treg 和效应 T 细胞功能，并诱导抗菌肽素(Cathelicidin)的活性，从而增强对细菌感染的先天防御能力。

注：cathelicidin 是一种有效的抗菌剂，已知在结肠和肺上皮细胞中对细菌感染的先天防御中起重要作用。

丁酸盐和皮肤

由于很多朋友的小孩湿疹病史和对肠道皮肤轴的实验研究，小编感兴趣的是丁酸盐对皮肤健康的影响。

丁酸盐充当皮肤免疫系统的调节剂。皮下或局部应用丁酸盐被证明可以减少接触超敏反应，这可能是通过观察到调节性 T 细胞的增加和炎症效应 T 细胞的减少来解释的。丁酸盐还诱导胶原蛋白的合成，胶原蛋白是皮肤的重要结构成分。

丁酸盐改善骨骼健康

骨骼在成骨细胞（骨骼构建）细胞活性和破骨细胞（骨分解）细胞活性之间的微妙平衡中不断重塑。存在于骨髓中的间充质干细胞(MSC)可以分化成骨细胞（造骨细胞）或脂肪细胞（脂肪细胞）。

• 一项研究发现，丁酸钠导致 MSCs 优先分化为成骨细胞，表明它可以促进骨骼形成。
• 另一项研究发现，用丁酸盐培养的成骨细胞矿化结节的数量和钙含量增加。他们还表达更高水平的骨保护素，这是一种用于降低破骨细胞（骨分解）活性的蛋白质。
• 在动物模型中，含有丁酸盐的 SCFA 混合物已被证明可以增加胰岛素样生长因子(IGF)的循环水平并促进骨形成。

﹝仅供参考﹞

增加丁酸盐的方法

我们已经了解到丁酸盐是基因表达的有效修饰剂，对宿主健康有广泛的益处。想要增加丁酸盐，有几种方法可以做到这一点：

增加产生丁酸盐的细菌的丰度。具有特别高丁酸盐生产能力的细菌种类属于厚壁菌门和拟杆菌门，包括梭菌门、真杆菌属(Eubacterium)、罗氏菌属(Roseburia)、粪球菌属(Coprococcus)和普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)等。

双歧杆菌(Bifidobacteria)和乳酸杆菌(Lactobaccilus)等属也可能通过产生乙酸盐和乳酸盐来促进丁酸盐的产生，然后其他细菌可以将其转化为丁酸盐。

增加产生丁酸盐的细菌可用的底物。这意味着吃含有可发酵纤维的益生元食品，这些纤维会刺激丁酸盐的产生。一些最有效的产丁纤维包括抗性淀粉和低聚果糖。

补充剂。这应该非常谨慎，使用正确的补充剂形式。下面将对此进行说明。

过量的丁酸盐有毒吗？

目前各种形式的口服丁酸盐补充剂。但我们真的应该服用丁酸盐吗？丁酸盐过多是一件坏事吗？

查阅很多文献，发现一些研究表明，低浓度的丁酸盐是有益的，但高浓度可能是有害的，尤其是对于那些肠道受损的人。

在本文中，我们将分析几项阐明丁酸盐悖论的研究。首先，我们先来了解肠道解剖结构，这对于了解丁酸盐对肠道的影响至关重要。

肠道结构与丁酸盐的关联

◆ 肠道解剖学：隐窝和绒毛

肠道上皮在人的一生中不断更新。肠壁内陷形成隐窝，而向外突出形成绒毛（villi）。隐窝有点像一个 “山谷”，把绒毛想象成 “山”。

干细胞位于隐窝底部，周期性产生祖细胞，这些祖细胞在绒毛中向上移动时反过来分化为成熟的结肠细胞(colonocytes)。这补充了在顶部脱落的旧细胞。通过这个过程，整个肠道上皮大约每 4-5 天翻新一次。

注：肠道内壁覆盖着一层称为上皮的细胞组织，这些细胞负责吸收营养物质并形成保护屏障。这些上皮细胞不会长期存在，而是会定期死亡并被新细胞替代。这个更新过程非常快速 – 大约每4-5天，肠道内所有的上皮细胞都会被完全更换一遍。这种快速更新有几个重要作用：

• 确保肠道表面始终有健康、功能正常的细胞
• 帮助修复损伤
• 清除可能受到病原体或毒素影响的细胞

这是人体中细胞更新最快的系统之一，反映了肠道作为消化和吸收器官以及防御屏障的重要性。

◆ 隐窝结构对干细胞的保护功能

人们已知隐窝已有数个世纪，但其结构功能直到近些年才被阐明。1974年，Cheng和Leblond提出隐窝可能保护快速分裂的干细胞和祖细胞，使其免受肠腔内的病原体和毒素侵害。

2016年，华盛顿大学的研究小组于《CELL》上发表的研究进一步佐证了该假设。他们利用高通量筛选方法研究微生物代谢物对干细胞增殖的抑制作用，结果他们发现在所有代谢物中，发现丁酸盐是抑制干细胞和祖细胞增殖最有效的抑制剂。

doi：10.1016/j.cell.2016.05.018

隐窝底部干细胞缺乏丁酸盐代谢酶 → 避免暴露于高浓度丁酸盐

然而，在活体生物中，丁酸盐并未导致这种抑制。他们想知道是否隐窝底部的干细胞没有代谢丁酸盐。为了找出答案，他们使用含有放射性标记¹³C的丁酸盐来评估不同位置丁酸盐代谢的速率。

他们发现，与隐窝底部的干细胞和祖细胞相比，隐窝顶部细胞中¹³C标记的乙酰辅酶A（丁酸盐氧化的最终产物）水平高出3倍。

作者总结了这些发现：

位于隐窝顶部的分化结肠细胞可以将丁酸盐作为能量来源代谢，从而可能防止干细胞生态位暴露于高水平的管腔丁酸盐。

炎症性肠病中的丁酸盐

◆ 丁酸盐延迟炎症模型中的伤口修复

然后，研究人员转向结肠炎的小鼠模型，以了解在丁酸盐存在下隐窝结构的破坏如何影响干细胞增殖。抑制干细胞增殖将阻止愈合粘膜损伤所需的上皮细胞更新。

他们发现，给予丁酸盐可减少与结肠溃疡直接相邻的隐窝中的上皮增殖，并延迟伤口修复。

◆ 产丁酸菌与可发酵纤维在IBD中的双重效应

在另一项实验中，他们发现使用抗生素敲除产生丁酸盐的微生物可以减少结肠炎损伤后的溃疡大小。重新引入丁酸盐或产生丁酸盐的微生物导致大溃疡复发。

上海交大一项类似的研究（如下），将一种源自人类的产丁酸盐细菌株Anaerostipes hadrus BPB5 引入患有和不患有结肠炎的小鼠中。

• 在健康小鼠中，A. hadrus 提高了管腔中的丁酸盐水平，并且没有不良反应。
• 在实验性结肠炎中，接受 A. hadrus 治疗的小鼠表现出疾病活动增加和死亡率增加。

另一项研究发现，补充已知可刺激丁酸盐产生的可溶性纤维菊粉导致 IBD 易感（IL-10 敲除）小鼠结肠中的促炎基因表达增加。这在对照野生型小鼠中没有发生。

总之，这些研究表明，丁酸盐、丁酸盐生产菌，甚至潜在的可发酵纤维的好处，都取决于肠道的状况。这些数据也可能部分解释为什么一些炎症性肠病患者在减少 FODMAP 摄入量后似乎有所改善。

同理，上海交大研究团队还指出：对健康个体可能有益的细菌也可能会成为入侵物种，从而对肠道微生物群被疾病破坏的宿主造成致命后果。这样的案例在免疫功能低下个体中引起感染甚至败血症、溃疡性结肠炎、短肠综合征、癌症等的报道均时有发生。

◆ IBD中，产丁酸菌丰度低：原因还是后果？

IBD 患者产丁酸菌水平降低，长期以来被认为是疾病的诱因。然而，一项研究引发了疑问：

缺乏丁酸盐生产者是否仅仅是疾病的结果？

炎症肠道有没有可能为了保护干细胞，抵抗丁酸盐生产菌，从而促进干细胞增殖和粘膜修复？

作者对自身研究的解读：

短期内，丁酸盐可能不利于伤口修复，但长期来看，它可能使宿主受益。通过抑制上皮损伤后干细胞的快速扩增，防止干细胞在接触遗传毒性管腔内容物时分裂。

尽管这个解释有其道理，但更严谨的科学需要不断验证。长期以来，丁酸盐都被认为是有益的，因此理解丁酸盐在肠道完整性受损时可能有害这一新范式颇具挑战。当然如果更多研究就更好了。

◆ 溃疡性结肠炎患者的丁酸盐氧化受损

体外和体内研究的证据表明，溃疡性结肠炎 (UC)患者丁酸盐的氧化受损。De Preter 等人发现，UC 活检中的平均丁酸盐氧化率降低到几乎是对照活检的一半。

根据疾病严重程度分层，非活动性和轻度疾病的丁酸盐氧化率与对照组无异，但中度和重度疾病的丁酸盐氧化率显著降低。值得注意的是，对照组之间的丁酸盐氧化也存在显著差异。

进一步研究丁酸盐动力学表明，丁酸盐浓度并非限制因素。对照组和UC活检的管腔丁酸盐浓度增加至1 mM以上并未提高丁酸盐氧化，表明超过1 mM的饱和点后，丁酸盐浓度不再是限制因素。

作者写道：

“…局部应用较高浓度的丁酸盐并不能克服UC中的粘膜能量不足，并且通过不可消化的碳水化合物或丁酸盐灌肠剂刺激丁酸盐的产生可能对治疗这种疾病无效。”

一项后续的研究表明，丁酸盐氧化减少是由于发炎粘膜对丁酸盐的吸收减少，这与促炎细胞因子下调 MCT1 的表达有关。MCT1 是一种转运蛋白，负责包括丁酸盐在内的多种分子的转运。此外，丁酸盐对 IBD 患者的抗炎作用也降低。

临床试验、动物研究和细胞培养实验显示结果喜忧参半

事实上，当在溃疡性结肠炎中测试丁酸盐灌肠剂或丁酸盐治疗时，动物研究和人体临床试验得出了相互矛盾的结果。

人类研究：丁酸盐灌肠剂研究的矛盾结果

在两项小型非安慰剂对照研究以及两项对照交叉研究中发现了丁酸盐灌肠剂的有益作用。

一项针对轻度至中度结肠炎患者的小型随机安慰剂对照研究发现，含有乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的 SCFA 灌肠剂具有有益作用

目前为止，大型的随机安慰剂对照试验（91名患者）表明，SCFA灌肠对结肠炎没有治疗价值，即使是病情较轻、发作短暂的患者也未能显著获益。

另一项大型随机安慰剂对照试验（38名患者）也未发现生理盐水安慰剂与丁酸盐灌肠之间存在显著差异，接受盐水灌肠的患者甚至比接受丁酸盐灌肠的患者临床改善比例更高（9/19 vs 7/19）。这些研究都没有显示丁酸盐的明确有害影响，但也没有评估其潜在粘膜毒性。

动物研究中的剂量依赖性效应

一项研究发现，口服丁酸钠可减轻小鼠的结肠炎。

但高浓度丁酸盐灌肠可诱导小鼠细胞凋亡和 UC 样病变。

在结直肠癌的小鼠模型中，菊粉和直肠内丁酸盐都已被证明可以改变结肠上皮并增加肿瘤的形成。

在小鼠中，慢性口服 SCFA 诱导 T 细胞介导的输尿管组织炎症，导致肾积水，即肾脏中的积液。

摘要如下：

“当 SCFA 以高于生理水平的水平全身给药时，会导致肾脏系统中的 T 细胞反应失调和组织炎症。”

细胞培养：浓度与环境决定效果

值得注意的是，现在有几项研究表明，SCFA 可以促进免疫调节或免疫激活，具体取决于炎症环境。换句话说，在正常状态下，SCFA 促进免疫调节；在炎症状态下，它们会促进免疫反应的放大。

此外，以低浓度(2mM)施用丁酸盐到上皮培养模型通过加速紧密连接蛋白的组装来改善肠道屏障完整性。然而，在高浓度(8mM)下，丁酸盐会增加屏障通透性。

丁酸盐还促进致病性大肠杆菌中毒力因子的表达。因此，这些大肠杆菌倾向于在丁酸盐水平最高的结肠中定植。

我们应该考虑补充丁酸盐吗？

有很多人发现了丁酸盐补充剂的好处，就如前面提到的。大部分试验中的一些患者确实看到了丁酸盐灌肠的临床改善，丁酸盐当然有很多好处。然而，目前还没有在人类中进行口服丁酸盐补充剂的双盲、安慰剂对照试验，所以需要谨慎的更细致入微的方法。

严重粘膜损伤时应避免直接补充

如果您有严重的粘膜损伤，例如高度活动性溃疡性结肠炎，倾向于建议不要使用丁酸盐灌肠剂或补充剂。

那些较轻的病例、缓解期或难治性结肠炎患者，或没有胃肠道疾病的人可以考虑丁酸盐。尽管如此，避免超生理水平还是很重要的。

直到最近，最广泛可用的丁酸盐形式是丁酸盐，例如丁酸钠或丁酸钙/镁。然而，丁酸盐可能会部分溶解在口中。高浓度口服丁酸盐与牙周炎有关，并可能抑制牙龈上皮细胞的增殖。

益生元：更自然的丁酸盐来源

由于肠道发酵的性质，益生元纤维也可能在结肠中提供更缓慢、更分散的丁酸盐释放。从肠道解剖结构和肠道生态学是在富含可发酵纤维的饮食中进化而来的，这是我们肠道最习惯的丁酸盐前体。

除了产生丁酸盐之外，益生元还有许多好处，包括对肠道上皮的抗炎作用和有益微生物的增殖。要注意的是，在严重的肠道炎症和粘膜损伤的情况下，即使是大量的益生元也可能不利于愈合。

健康状态下，丁酸盐通过多种机制促进肠道健康，包括增强肠屏障功能、促进黏蛋白MUC2的产生、调节免疫反应、抑制炎症，有抗癌潜力。它也是肠道上皮细胞提供主要能量来源。

然而，在肠道损伤或炎症状态下，丁酸盐的作用可能完全相反。研究表明，当肠隐窝结构受损，高浓度丁酸盐直接接触干细胞时，会抑制细胞增殖，延迟伤口修复。在炎症性肠病患者中，丁酸盐的代谢和转运机制受损，使得补充更多丁酸盐可能无法发挥预期效果，甚至可能加重病情。

这种复杂性表明，丁酸盐补充不应一刀切，而需根据个体健康状况、肠道完整性以及具体需求进行个性化评估和应用。肠道菌群检测成为个体化营养干预的重要工具。

对于产丁酸菌缺乏但肠道功能正常的个体，可适度补充丁酸盐；对于肠道屏障功能受损者，则应谨慎使用丁酸盐，可能需先修复屏障再考虑补充。

未来研究应关注丁酸盐作用的剂量-反应关系，明确不同肠道状态下的最佳干预策略，并将肠道菌群分析结果整合到个体化方案中，以实现丁酸盐益处的最大化和风险的最小化，从而更精准地应对不同人群的健康需求。

03
丙 酸 盐

丙酸盐(Propionate)含有三个碳原子，羟基(-OH)位于第二个碳原子上。

而前面讲的丁酸盐(Butyrate)含有四个碳原子，羟基(-OH)位于第四个碳原子上。

丙酸盐通常由肠道细菌通过发酵L-鼠李糖、聚葡萄糖、阿拉伯木聚糖、D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等糖类物质产生。

丁酸盐可以通过肠道微生物群发酵富含抗性淀粉和果聚糖的食物来增加，如菊粉、马铃薯、洋葱等。

丙酸盐的生理作用

肠道健康与代谢调节

丙酸盐刺激肠道平滑肌收缩，增加黏液分泌，促进抗菌肽表达，扩张结肠动脉，并通过释放血清素调节肠道内分泌功能。它还能通过调节胆囊簇细胞促进胆汁释放，防御肠道细菌入侵。

糖代谢：丙酸盐是肝脏糖异生的主要能量来源，可激活三羧酸循环，影响下丘脑食欲调节神经肽，增加瘦素释放，抑制食欲。

脂代谢：抑制胆固醇合成，拮抗乙酸盐的促胆固醇作用，并降低脂肪细胞抵抗素表达，可能对肥胖有保护作用。但在某些研究中，丙酸盐可能通过升高胰高血糖素、去甲肾上腺素等激素增加糖尿病和肥胖风险，提示作用存在个体差异。

免疫调节与抗炎作用

丙酸盐通过激活GPR43/GPR41受体，促进调节性T细胞分化，抑制辅助T细胞活性，减少全身炎症反应。

心血管保护

丙酸盐减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6），改善心脏纤维化和心功能。

• 在高血压模型中，其通过免疫调节减轻心脏肥大、纤维化和心律失常风险。
• 通过抑制炎症缓解血管钙化，改善内皮功能。

血脑屏障保护

丙酸盐通过Nrf2信号通路减少氧化应激，增强紧密连接蛋白表达，保护血脑屏障完整性。

在前文中，我们看到了四碳丁酸盐，一种有效的抗炎和维持肠道屏障功能的关键分子，在高浓度下可能是有害的，特别是在粘膜炎症的情况下。有趣的是，类似的悖论可能适用于三碳丙酸盐，低浓度有益，但高浓度有毒。

生理双重性

• 低浓度时：具有抗炎、降胆固醇、调节食欲等益处。
• 高浓度时：引发线粒体功能障碍、神经炎症及神经毒性，尤其在遗传易感或肠道菌群失衡个体中。

在小鼠中，丙酸盐已被证明可以诱导肠道中产生饱腹感激素，以减少食物摄入并防止饮食诱导的肥胖。 最近的一项研究发现，短链脂肪酸丙酸的管理显著减弱脊柱关节炎。

然而，过量的丙酸盐可能是有问题的。在丙酸血症（代谢的遗传错误）中，丙酸盐的积累与酸中毒、发育迟缓、癫痫发作、氧化应激增加、线粒体功能障碍和胃肠道症状发作有关。肠易激综合征中也有过量丙酸的报道，当然还有自闭症。

丙酸盐与自闭症

近几十年来，自闭症和其他神经精神疾病的患病率急剧上升。环境因素肯定会发挥作用，包括肠道微生物群及其非常重要的代谢产物短链脂肪酸（SCFA）。

自闭症是一种复杂的神经生物学状况，影响多个身体系统，包括免疫和神经系统，表现为沟通和感官理解能力受损，通常在孩子很小的时候被诊断出来，且对男孩的影响更大。

近年来，自闭症的发病率呈上升趋势，在谷禾数据库，自闭症样本量也积累了超过5000例的样本。其特征包括社交和沟通障碍、感觉异常和重复行为等。越来越多的证据表明，自闭症不仅是一种大脑疾病，更是一种“全身”疾病，涉及代谢和免疫功能异常、胃肠道症状等。

多因素病因学挑战传统认知

遗传因素仅解释10%-20%病例，参与线粒体功能，免疫调节和神经回路形成的基因与自闭症有关。

环境因素在自闭症的发病中起着重要作用，肠道菌群失调、抗生素使用、饮食西化等环境因素显著增加ASD风险其中肠道微生物群及其代谢产物短链脂肪酸受到关注。

注：饮食西化这一点在从不发达国家向发达国家移徙的人口中尤其明显。每一个移民到西方国家的索马里人都注意到他们社区的ASD患病率增加。他们称之为“西方病”，因为他们在东非的家乡没有获得这种疾病。

关于自闭症我们以前的文章也有写过相关：

自闭症与肠道菌群，神经炎症的视角

儿童神经发育异常的脑肠轴视角 – 自闭症早期风险判别和干预新路径

争议 |《CELL》最新研究：自闭症与肠道菌群

这意味着环境因素起着主要作用，自闭症是由基因与环境的复杂相互作用引起的。最近的证据表明，肠道微生物代谢物，特别是SCFA丙酸盐，可能发挥作用。

在动物模型中丙酸盐诱导自闭症样行为

在一项研究中，他们将丙酸盐直接注射到老鼠大脑的脑脊液中。与接受安慰剂输注的大鼠相比，在短短2-30分钟内，丙酸盐治疗的大鼠表现出重复行为，多动增加，社会行为受损和癫痫发作活动的证据。虽然丁酸盐和乙酸盐处理的大鼠确实显示出一些异常，但丙酸盐引起了最强烈的ASD样行为。

在另一项研究中，他们通过外周注射怀孕大鼠及其后代来观察系统性丙酸盐的影响。丙酸盐增加焦虑样行为和重复行为，特别是在出生前和出生后暴露的大鼠中。

丙酸盐与人类自闭症相关的证据

动物模型结果的外推需谨慎，需通过纵向人类研究逐步验证这些生物标志物与自闭症消退或临床改善的关联。

肠道微生物群改变是ASD相关症状的原因还是结果，尚不明确。

然而，普遍认为剖腹产、早期感染和抗生素暴露可能改变肠道微生物群，并增加ASD风险。

研究表明，ASD患儿粪便中丙酸盐水平升高，且ASD相关细菌包括多种丙酸盐产生菌，如梭菌、拟杆菌、脱硫弧菌等。

近期临床研究发现，ASD患者胃肠道活检中梭菌代谢物尿液标志物升高，碳水化合物代谢也发生改变。另有研究报告，使用抗生素治疗后暂时的行为改善，这些抗生素可降低产丙酸菌的水平。

机制：丙酸盐如何导致自闭症

✦【 间隙连接功能 】

MacFabe博士推测，丙酸盐的许多效应可能源于其关闭间隙连接的能力。间隙连接连接着相邻细胞的细胞质，允许小分子和离子在它们之间通过。这对于同步神经电活动至关重要，并在早期大脑发育中扮演着关键角色。间隙连接耦合的减少也可能抑制皮质修剪，这与 ASD 患者中发现的神经元密度增加的现象一致。

关于 Dr. MacFabe 与自闭症研究

Dr. MacFabe是Kilee Patchell-Evans自闭症研究小组的主任。他是温哥华不列颠哥伦比亚大学 iTARGET 自闭症倡议的核心成员。

该小组的核心重点是肠道微生物组的代谢产物如何控制自闭症患者的大脑功能和行为，以及相关的神经精神疾病，如强迫症、焦虑症、运动、饮食和学习障碍。尤其对肠道细菌短脂肪酸代谢物的作用及其在自闭症中的作用以及开发新的临床生物标志物和疗法以预防、识别、筛选和治疗该疾病特别感兴趣 。

此外，间隙连接“基因敲除”小鼠（即经过基因工程改造，不表达任何间隙连接蛋白的小鼠）表现出异常的大脑发育和行为、癫痫性疾病，以及对神经毒性损伤的过度反应。

✦【 线粒体功能障碍 】

ASD 通常伴有与线粒体功能障碍一致的遗传和生化变化。有证据表明，丙酸盐可能通过干扰线粒体 TCA 周期来引起这些变化。

线粒体三羧酸(TCA)循环是细胞能量产生的关键步骤。TCA循环的产物是 NADH 和 FADH2，它们将高能电子带到电子传递链(ETC)，在那里它们的还原能力用于产生 ATP（细胞能量）。

从下图中可以看出，一轮TCA循环产生3个NADH分子和1个FADH2分子。丙酸盐通过转化为琥珀酰辅酶A进入TCA循环。少量有助于维持TCA循环中间体，并有利于细胞能量的产生。

然而，进入TCA循环的大量丙酸绕过前四种TCA酶，并可能导致循环的转变。在循环的后半部分通量增加，产生柠檬酸盐积聚，而由于琥珀酰辅酶 A 的反馈抑制，前半部分则因“拥堵”而减缓。

这有几个后果：

首先，这改变了NADH : FADH2的比例，导致产量为1:1而不是3:1。当这些能量载体到达电子传递链时，NADH进入ETC复合物I，FADH2进入复合物II。

每个NADH分子导致产生3个ATP分子，而每个FADH2分子导致产生2个ATP分子。因此，丙酸盐诱导的TCA循环通量的转变将导致较少的NADH产生，以及复合物I处能量载体的缺乏，导致较少的总体ATP形成。事实上，ASD儿童已被证明缺乏ETC复合物。

其次，线粒体柠檬酸盐的积累将导致柠檬酸盐被转运到细胞胞质溶胶中。柠檬酸盐抑制磷酸果糖激酶，糖酵解的关键调节步骤。柠檬酸盐还增加了丙二酰辅酶A的形成，丙二酰辅酶A抑制CPT-1，CPT-1是将脂肪酸运送到线粒体中的转运蛋白。这有效地阻止脂肪酸氧化。

丙酸盐与线粒体功能：浓度与环境依赖性效应

为了更多地了解丙酸盐在线粒体功能障碍中的作用，McFabe博士实验室的学生培养了ASD和对照患者的免疫细胞，这些患者具有不同浓度的丙酸盐，有和没有活性氧(ROS)。

奇怪的是，他们发现如果ROS不存在，丙酸盐会改善线粒体功能；然而，在ROS存在的情况下，它会对线粒体功能产生负面影响。

换句话说：丙酸盐可以对线粒体功能产生有益和毒性作用，这取决于浓度，暴露时间和微环境。

作为一种弱酸，丙酸盐的摄取在细胞内酸化的条件下增加，并且可以在细胞内变得更加浓缩。像脱硫弧菌这样的菌群，它们产生丙酸和硫化氢。硫化氢的存在可能会增加丙酸盐损害线粒体功能的能力，可能是通过酸化细胞。

✦【 肉碱代谢障碍 】

肉碱代谢障碍也可能在神经发育障碍如ASD中发挥作用。肉碱是最有名的参与脂肪酸β-氧化。脂肪酸不能自由地穿过线粒体膜被代谢，而是必须与肉毒碱分子结合以穿过线粒体膜运输。

然而，肉碱也在脂质合成、胆碱能神经传递、膜稳定性和抗氧化活性中发挥作用。因此，肉碱对细胞能量，大脑发育和大脑功能很重要。

许多ASD患者有相对的肉碱缺乏症，这可能是由于遗传和后天因素。例如，已知某些抗生素可降低肉碱水平。口服肉碱及其衍生物乙酰-L-肉毒碱已被证明具有神经保护作用，并有望作为ASD和其他神经发育障碍的治疗剂。

如果肉碱缺乏，柠檬酸盐的积累阻止脂肪酸被运送到细胞中，不仅脑细胞会受到影响，肠道上皮细胞也会受到影响，后者依赖脂肪酸氧化（特别是丁酸代谢）来获得70%的能量，以维持肠道完整性。缺乏脂肪酸氧化会导致肠道通透性增加。研究表明，36%的ASD患者肠道通透性明显增加，近一半患者存在某种胃肠道症状。

进一步的研究可以探索肉碱补充在改善ASD患者的神经行为和胃肠道症状方面的具体益处，并确定最佳的剂量和给药方案。此外，还需要考虑个体化治疗方法。

关于丙酸盐调节的干预措施

有几种方法可以潜在地减少胃肠道丙酸盐的产生和丙酸盐的细胞水平。

抗生素

甲硝唑和万古霉素已用于ASD患者，取得了一定的成功。这些抗生素对革兰氏阳性菌具有广谱活性，包括产丙酸盐的梭菌属成员。在这两种药物中，万古霉素是更安全的，因为在正常情况下，口服万古霉素不会被显著吸收到循环中，而甲硝唑被全身吸收，可能具有不良的全身副作用。

然而，任何一种抗生素对丙酸盐产生的影响可能是短暂的。

一项为期8周的小型部分盲法临床试验发现，万古霉素对11名儿童中的8名ASD暂时有效，但这种益处并不持久。停止抗生素治疗后，梭菌很快又重新出现，可能是由于它们的孢子形成特性。因此，从长远来看，单独使用抗生素不足以降低丙酸盐的产量。

恢复胃肠道pH值和SCFA比值

改变肠道的pH值对肠道微生物群组成有重大影响。对人类粪便微生物群落的研究发现，在pH 5.5时，有益的丁酸盐产生菌占总菌群的20%。当pH值上升到6.5时，这些细菌几乎完全消失，产生乙酸盐和丙酸盐的细菌占主导地位。当然，恢复ASD患者的结肠pH值并非易事，目前也不是一种可行的治疗选择。

另一方面，丁酸盐已显示出治疗ASD和其他神经系统疾病的一些前景。当然，丁酸盐可以改善屏障功能，调节免疫系统，并可能有助于降低肠道的pH值，选择丙酸盐生产者。丁酸盐对转运蛋白的竞争也可能减少从肠道吸收到循环中的丙酸盐的量。需要更多的研究来确定SCFA比率如何影响ASD。

纠正营养缺乏症

生物素和维生素B12是分解丙酸盐并使其进入TCA循环的酶的重要辅助因子。这些维生素的饮食缺乏可能进一步损害丙酸盐和肉毒碱代谢，并导致线粒体功能障碍（参考自lucy 博士博客内容）。

注：Dr lucy 以优异的成绩获得Kalamazoo College生物学学士学位和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校营养科学博士学位，她花大量的时间研究饮食和运动对健康和疾病肠道微生物群的影响。

编辑​

大约一半的生物素是由肠道微生物群产生的，因此那些肠道生态失调的人特别容易缺乏。

一项研究发现，与对照组相比，ASD儿童的生物素水平显着降低。一项后续研究发现，补充生物素水平与ASD症状改善高度相关，表明许多ASD患者可能受益于生物素补充剂。

无麸质、无酪蛋白饮食

在过去的十年中，无麸质，无酪蛋白(GFCF)饮食已成为ASD患者越来越受欢迎的治疗方法。虽然从饮食中去除这些免疫原性蛋白质可能具有独立的益处，但GFCF饮食也可能对丙酸盐产生影响。

值得注意的是，丙酸盐是小麦和乳制品中主要的动物青贮饲料和食品防腐剂，如丙酸钠或丙酸钙盐，并天然存在于一些乳制品中，如奶酪。

丙酸盐也由许多ASD相关细菌直接或间接产生，如梭菌属和脱硫弧菌属，来自精制糖和小麦糖的发酵。换句话说，当你喂这些细菌某些谷物和精制碳水化合物，他们开始制造更多的丙酸盐。

去除这些食物可能对丙酸代谢和肠道屏障功能有好处。上面提到的同一项研究发现，自闭症儿童的肠道通透性增加，发现那些GFCF饮食的肠道通透性评分低于对照组。

丙酸盐的其他饮食来源

除了小麦和乳制品，丙酸盐也被添加到许多精制食品中作为防腐剂。食品工业和农业越来越多地使用丙酸盐和相关的化学衍生物。硝基丙酸盐是许多植物和真菌产生的丙酸盐的衍生物。它是甘蔗、酱料和加工大米的潜在污染物，也是一种强效的线粒体和神经毒素。

其他食物刺激丙酸盐的产生。例如，人工甜味剂如糖精和糖精已被证明会显著增加啮齿动物肠道丙酸盐水平。

我们之前有写过关于食品添加剂相关的文章：
你的焦虑可能与食品添加剂有关，警惕食品添加剂引起的微生物群变化

食品添加剂：健康还是危险？——从肠道微生物角度分析

2005年的一项研究发现，配方奶粉喂养的婴儿的丙酸盐水平比母乳喂养的婴儿高2.5倍。在配方中添加低聚糖仅部分改善了过量丙酸盐的产生。

GAPS饮食和碳水化合物

Natasha Campbell-McBride博士因其著作《肠道与心理综合征》而在自闭症社区中广为人知。麦克布赖德博士认为，包括自闭症在内的神经精神疾病是在肠道中产生的。她帮助许多儿童和成人扭转自闭症行为，并使用特定碳水化合物饮食(SCD)的修改版本（称为GAPS饮食）恢复正常的日常功能。

GAPS饮食在一段时间内从饮食中去除所有可发酵的碳水化合物，使炎症消退，肠道屏障愈合和密封。有趣的是，GAPS饮食排除了几乎所有的饮食丙酸盐来源和产丙酸菌的底物，这至少可以部分解释饮食对治疗神经系统疾病的成功。

在最初的消除阶段之后，重新引入富含菊粉的蔬菜，如西兰花和花椰菜，可能会优先喂养丁酸盐生产者。

GAPS饮食也是生酮的，特别是在早期阶段。生酮饮食对丙酸代谢的影响尚不清楚，尽管由于碳水化合物限制，丙酸产量可能要低得多。生酮饮食似乎还增加了整体NADH的产生和通过TCA循环右侧的通量，可能改善了由过量丙酸引起的左侧性。最后，酮与丙酸盐和其他SCFA使用相同的转运蛋白，因此可能通过竞争转运减少细胞中丙酸盐的积累。

回顾一下本章节主要的要点：

自闭症和其他神经系统疾病越来越普遍，这不能用遗传影响来解释。

丙酸盐在自闭症中的研究最多，但它也可能对其他神经系统和神经系统相关疾病有影响。即使是患有脑雾或疲劳的人也可能会有过量丙酸盐的影响。

丙酸盐在动物模型中可诱导ASD样行为。人类ASD患者的产丙酸盐菌丰度增加，粪便丙酸盐水平升高。

丙酸盐不是自闭症的唯一原因，但它可能在ASD患者的一个子集中起着重要作用。丙酸盐诱导间隙连接功能障碍、线粒体功能障碍、肉毒碱功能障碍，特别是在炎症和酸中毒的情况下。

抗生素可以暂时击倒丙酸盐生产者，但不是长期解决方案。

补充乙酰-L-肉毒碱、生物素、甲基维生素B12和/或丁酸盐可能有帮助。

丙酸盐在食品中的广泛使用需要注意。去除小麦、乳制品和其他丙酸盐的饮食来源可能会改善症状。

婴儿配方奶粉、精制碳水化合物和人造甜味剂会刺激产丙酸菌的生长。

GAPS饮食可以通过在一段时间内去除所有可发酵的碳水化合物来帮助调节丙酸盐的产生。之后，战略性地重新引入合适的纤维可能能够刺激有益的产丁酸菌的增长，并使丙酸盐生产者处于困境。

04
乙 酸 盐

乙酸盐是含两个碳原子的短链脂肪酸，由肠道菌群发酵膳食纤维产生，也可通过外源性摄入。

乙酸盐的生理功能

能量代谢：作为细胞燃料参与三羧酸循环(TCA)。

抑制炎症反应：乙酸盐通过激活G蛋白偶联受体(GPR43)，抑制促炎因子(如IL-6、TNF-α)表达。

调节肠道免疫：通过GPR43激活，促进肠黏膜屏障修复，减少细菌易位，并通过调节IgA与菌群结合维持肠道稳态。

神经调节：作为星形胶质细胞的主要能量源，参与神经递质合成(如GABA)。

维持肠道屏障：乙酸盐促进肠道上皮细胞增殖，改善血供，增强黏液分泌，保护黏膜完整性。

乙酸盐会让你发胖？

研究已经知道，微生物群的改变与代谢综合征和体重增加有关。

2006年，研究人员发现，遗传肥胖小鼠的微生物组具有更强的从饮食中收集能量的能力。此外，将肥胖小鼠的粪菌移植到无菌小鼠体内，会使无菌小鼠体重和脂肪增加。

在人类中，粪便乙酸盐水平升高与肥胖相关，但相关性不等于因果关系。

耶鲁大学研究人员开展了一项题为 “乙酸盐介导微生物组 – 脑 – β – 细胞轴以促进代谢综合征” 的研究，发表在《自然》杂志上，主要发现如下：

◆ 肥胖大鼠代谢更多乙酸盐，分泌更多胰岛素

在导致肥胖的饮食 3 天或 4 周后，大鼠的全身乙酸盐周转、血液乙酸盐和粪便乙酸盐浓度显著增加，肠道微生物群是乙酸盐升高的来源。喂食正常饮食并将乙酸盐输注到胃中的大鼠复制了肥胖大鼠中 GSIS 的增加。

◆ 乙酸盐激活迷走神经以驱动胰岛素分泌

作者接下来研究了乙酸盐是否可以通过直接影响 β 细胞（负责胰岛素分泌的胰腺细胞）来刺激 GSIS。他们发现乙酸盐不会刺激离体胰岛中的 GSIS，但通过影响副交感神经系统，特别是激活迷走神经，增加了 GSIS。

注：副交感神经系统调节β细胞胰岛素分泌。这通常被称为“休息和消化”神经系统，因为它会减慢心率并增加肠道活动。

研究人员发现，输注乙酸盐 60 分钟后，副交感神经活动增加了三倍。脑乙酸盐浓度也增加，证实了乙酸盐穿过血脑屏障的能力。

刺激迷走神经也被证明可以驱动胰岛素分泌。迷走神经从脑干开始，几乎支配每个腹部器官，包括肠道和胰腺。

乙酸盐是否激活了迷走神经？为了找出答案，他们比较了乙酸盐对迷走神经完整的大鼠和手术切除迷走神经的大鼠的影响。

研究发现，输注乙酸盐后，副交感神经活动和脑乙酸盐浓度增加，将乙酸盐直接输注到大脑也导致 GSIS 大幅增加。切断迷走神经的大鼠对乙酸盐的反应中血浆胰岛素浓度显著降低。

下图总结了他们的发现，显示了肠-脑-β细胞轴：

◆ 长期乙酸盐输注会导致肥胖和代谢综合征

最后，研究人员想确定乙酸盐本身会导致肥胖。他们给瘦大鼠连续输注乙酸盐到胃中10天，结果发现，接受乙酸盐输注的大鼠胰岛素分泌和胰岛素抵抗增加，副交感神经系统活动增加，血浆 grehlin （一种调节食物摄入的激素）激素增加了3倍，每日热量摄入量增加，体重显著增加，血浆、肝脏和骨骼肌甘油三酯含量增加。而迷走神经切断术的大鼠未出现这些作用。再次证明乙酸盐的作用是通过迷走神经介导的。

所以肠道来源的乙酸盐会导致肥胖，对吧？

还没那么快下定论。

这项研究的结果与体外研究和多项动物研究形成鲜明对比，那些研究认为乙酸盐对新陈代谢有益。

体外研究

乙酸盐与受体 GPR43 结合，在培养的肠道上皮细胞中，导致分泌一种调节能量代谢的肠道来源的激素；在脂肪组织中，激活 GPR43 抑制胰岛素信号传导并抑制脂肪堆积，从而提高胰岛素敏感性。

动物研究

缺乏乙酸受体 GPR43 的小鼠在喂食正常饮食时变得肥胖，而过表达 GPR43 的小鼠即使在喂食致肥胖饮食时也保持苗条。

给饮食诱导的肥胖小鼠纳米颗粒递送的乙酸盐。在肝脏中，乙酸盐减少了脂质积累，改善了肝功能，并提高了线粒体效率。在白色脂肪组织中，乙酸盐抑制脂肪分解，但会诱导“褐变”，增加代谢能力并导致体内脂肪减少。

菊粉、低聚果糖等益生元增加了乙酸盐的产生，并导致 Grehlin 的产生减少，从而导致食物摄入量、体重和脂肪量减少。

在饮食诱导的肥胖小鼠中，每隔一天禁食 (EODF)升高血清乙酸盐和乳酸水平，这与白色脂肪组织的褐变和代谢改善有关。

乙酸盐已被证明还有其他好处：

• 增加 IgA，从而保护肠道屏障
• 防止 LPS（一种来自肠道细菌的内毒素）引起的神经炎症
• 促进创伤性脑损伤的恢复，并减少癌性胶质母细胞瘤干细胞的增殖
• 是称为星形胶质细胞的脑细胞的主要燃料，可能负责酮症的有益抗癫痫作用。在酮症期间，大脑会输入大量的乙酸盐。星形胶质细胞将乙酸盐转化为谷氨酰胺，这是抑制性神经递质 GABA 的前体。

耶鲁大学的研究为理解乙酸盐在肥胖中的作用提供了一个新视角，但同时也引发了更多的疑问，为什么在不同研究条件下，乙酸盐对肥胖和代谢综合征的影响会出现如此大的差异呢？这促使我们进一步探讨可能影响乙酸盐作用的各种因素。

不同模型和条件下乙酸盐的差异

模型差异

Perry 等人使用大鼠进行研究，而其他关于乙酸盐和肥胖或代谢综合征的研究大多使用小鼠品系，不过大鼠和小鼠的生理机能相似，这一因素不太可能解释所有差异。

方式差异

胃内（进入胃）和口服或结肠乙酸盐之间可能存在差异。正如 Canfora 等人指出的那样，“连续胃内供应的乙酸盐可能会影响胃的 pH 值，从而可能影响胃排空和食物释放、消化和吸收以及激素调节。”

此外，乙酸盐受体的表达在整个胃肠道中并不均匀，不同位置的乙酸盐可能产生不同影响。稍后将讨论一些人体研究，这些研究发现根据乙酸盐的位置存在不同的影响。

剂量差异

正如我们在丁酸盐中看到的那样，SCFA 的剂量非常重要。Perry 等人使用的大剂量乙酸盐可能与肠道微生物群正常产生或在饮食中消耗的乙酸盐水平不符，剂量不同可能导致不同结果。

SCFA 比率差异

在大多数健康人中，SCFA 以 3:1:1 的比例存在，仅通过提供乙酸盐可能扭曲这个比率，导致不同的代谢效应。

那么，超生理剂量的胃内乙酸盐会引起代谢综合征吗？是的。Perry 等人证明了这一点。

但是肠道菌群产生的乙酸是否会导致代谢综合征？可能不是。

我们可以从 Perry 等人的研究中学到什么？

首先，乙酸盐周转受肠道影响，在肥胖时升高。其次，乙酸盐可能确实会激活迷走神经以引起胰岛素分泌，因为将乙酸盐注射到大脑中证实了胃内输注的结果。至少在动物中是这样的。

人类和动物受体对乙酸盐的反应不同？

无论如何，至少有三项研究表明，GPR43 是乙酸盐的主要受体，对小鼠和人类的刺激反应不同：

• Priyadarshini 等人表明在小鼠胰岛中，通过 GPR43 的信号传导可以增强或抑制 GSIS，具体取决于激活的信号通路。在人胰岛中，乙酸盐刺激 GPR43 不会影响 GSIS。
• Ang 等人表明用乙酸盐刺激小鼠免疫细胞上的 GPR43 导致促炎细胞因子的释放。在人免疫细胞中，乙酸盐减弱了促炎细胞因子的释放。
• Dewulf 等人表明，与小鼠的发现相反，乙酸盐刺激 GPR43 不会诱导人脂肪细胞的分化。

这只是动物模型无法准确模拟人类生理的常见案例之一，所幸已有相当数量的人体研究关注了乙酸盐。

• 对超重和肥胖的男性进行 SCFA 混合物的结肠输注，发现它增加了脂肪氧化、能量消耗和饱腹感肽 PYY，同时抑制脂肪分解。最后一个可能看起来像是乙酸的一个负面作用，但来自超重人类的数据表明，部分抑制细胞内的脂肪分解实际上可以防止脂肪堆积和胰岛素抵抗，而长期不会影响脂肪量。
• Van der Beek 等人将乙酸盐结肠输注到远端结肠（更靠近直肠）或近端结肠（更靠近小肠）。远端乙酸盐增加空腹脂肪代谢和空腹肽 YY，并减少肠道炎症的标志物，而近端乙酸盐没有影响。
• Liljeberg 等人研究了醋（醋酸含量为 4% 至 8%）对餐后血糖(PPG)和胰岛素(PPI)水平的影响。食用醋使胃排空率降低了 20%，并降低了 PPG 和 PPI。

需要进一步的研究来明确阐明乙酸盐在人类中的作用。

关于乙酸盐和代谢综合征的动物研究结果喜忧参半，这可能是由于给药方式、剂量和 SCFA 比率的差异。

乙酸对大脑和免疫系统有益。

人类和动物对乙酸的响应不同 ，因此我们不能依赖动物研究来了解乙酸在人类中的作用。

有限的临床试验似乎表明乙酸对新陈代谢有有益作用。

乙酸盐的位置似乎很重要。在结肠更远端产生的乙酸盐似乎具有最有益的效果。

05
结 语

短链脂肪酸这些看似简单的分子，无疑是解读“微生物-宿主”对话的重要密码。短链脂肪酸研究引领我们重新思考健康的本质——健康并非某种单一指标的最优化，而是复杂生态系统的动态平衡。

正如肠道微生物群的多样性对健康至关重要，短链脂肪酸的种类、比例和浓度的平衡同样重要。未来的健康管理将从单一指标的”正常化”，转向生态系统的”平衡化“。

肠道菌群检测与短链脂肪酸代谢评估将成为个体健康”生态地图”的重要组成部分，谷禾肠道菌群检测报告中也有关于菌群代谢的短链脂肪酸相关指标。

<来源：谷禾肠道菌群检测数据库>

随着对短链脂肪酸双面性理解的加深，未来的干预策略将更加精准和个性化。

针对短链脂肪酸不足的个体，可能会有靶向益生菌组合或特定结构的益生元配方，从小剂量开始逐步增加，避免肠道不适，有利短链脂肪酸的产生。但同时也需要结合其他指标，比如说肠道屏障功能是否正常，这在谷禾肠道菌群检测报告中也有相关指标。在肠道屏障薄弱的情况下，可以考虑优先修复肠道屏障，再补充短链脂肪酸。

而对于那些特定短链脂肪酸过高或对其敏感性增加的人群，可能需要定制化的饮食方案或特异性的益生菌干预，鉴别过度生长菌群比如说梭菌，可能需要优先考虑维持菌群平衡的相关干预策略，例如考虑低FODMAP饮食、减少添加剂摄入等方式，同时补充关键辅助因子如B族维生素、辅酶Q10等支持线粒体能量产生。

通过精准检测和个性化管理，我们可以逐步优化肠道微生态平衡，使短链脂肪酸保持在有利于健康的水平。

在药物开发方面，短链脂肪酸受体调节剂、缓释型短链脂肪酸制剂以及能够在特定肠道环境中释放活性成分的”智能”递送系统，都可能成为下一代肠道健康干预工具。

在日益关注肠道健康的今天，短链脂肪酸研究无疑将成为连接微生物学、营养学、临床医学的重要桥梁。

注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。

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