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肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

谷禾健康

你知道肠道和大脑之间的秘密吗?

大脑自闭了,为什么是肠道的锅?

肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?

……

已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:

深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

01

肠道如何与大脑交流?

大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:

  • 神经通路
  • 化学信使
  • 免疫系统

肠-脑轴相互作用的神经通路

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。

其次,细菌通过迷走神经肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。

由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌代谢信号通路中枢神经系统进行通信。

化学信使——神经递质及细菌代谢产物

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺

Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.

微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别:

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成

肠道通透性

指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌(HPA轴)

在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?

该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性

肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴

随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。

有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。

微生物通过免疫系统传递大脑信号

目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。

此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。

通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。

菌群招募免疫细胞

肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。

病原识别和抗体反应

此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

02

肠道微生物群与神经衰退

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱

注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。

菌群与神经发育

大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化?

一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性

肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致

考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变

对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。

肠道微生物群与肠神经系统

考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。

几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少

与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。

因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用

尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。

胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能

然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。

最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症氧化应激增加

03

精神疾病中的肠道微生物群

自闭症谱系障碍

精神分裂症

抑郁症

自闭症谱系障碍

自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

Lou M, et al., Gut. 2021

为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

Lou M, et al., Gut. 2021

尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。

胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会加致病菌的数量,从而导致感染。

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

肠道失调 -> 炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低

在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号 -> 控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性

代谢

据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低

然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预(饮食、微生物等)

已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。

《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。

在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症

精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA

此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤

在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。

精神分裂症的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症

抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。

抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化

在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为

慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加Allobaculum、Mucispirillum的数量减少

现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

04

肠道微生物群与神经退行性疾病

神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:

多发性硬化

帕金森病

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化

多发性硬化症(MS)是一种免疫介导慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成?

由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。

遗传易感性环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性

此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

帕金森病

帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。

然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。

多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。

几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森?

由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。

特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加

——肠杆菌科丰度增加

步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高

——乳酸杆菌科的丰度增加

Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少

总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强

产短链脂肪酸的细菌减少

帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子升高

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少

此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强

益生菌缓解症状

益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默 & 微生物群

此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。

一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低

菌群失调 & 全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。

与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。

将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。

抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。

在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。

也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰

先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症

阿尔茨海默的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫症

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性

此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。

最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加

此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。

在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

中风与脑损伤

在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物(TMAO)升高

三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调促炎性IL-17gd T细胞迁移减少

因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症

卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。

中风和脑损伤的微生物干预

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,PrevotellaceaePeptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。

用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。

根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

05

针对神经系统疾病的干预

药物

益生元

益生菌

合生元

后生元

粪菌移植

其他

药物与微生物组

越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。

值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。

多药疗法

同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。

非抗生素药物

同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响

另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关

已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性

在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度

这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高

在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。

Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022

此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。

益生元

根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。

益生菌

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。

使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元

合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。

后生元

后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平

关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。

粪便微生物群移植

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。

通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。

在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022

其他(食物及补充剂)

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:

Omega-3 脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他:

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。

维生素 D3 和 维生素 K2

血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。

主要参考文献:

Li XJ, You XY, Wang CY, et al. Bidirectional Brain-gut-microbiota Axis in increased intestinal permeability induced by central nervous system injury. CNS Neurosci Ther. 2020;26(8):783-790. doi:10.1111/cns.13401

Deidda G, Biazzo M. Gut and Brain: Investigating Physiological and Pathological Interactions Between Microbiota and Brain to Gain New Therapeutic Avenues for Brain Diseases. Front Neurosci. 2021;15:753915. Published 2021 Oct 12. doi:10.3389/fnins.2021.753915

Gwak MG, Chang SY. Gut-Brain Connection: Microbiome, Gut Barrier, and Environmental Sensors. Immune Netw. 2021;21(3):e20. Published 2021 Jun 16. doi:10.4110/in.2021.21.e20

Sorboni SG, Moghaddam HS, Jafarzadeh-Esfehani R, Soleimanpour S. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders. Clin Microbiol Rev. 2022 Jan 5;35(1):e0033820. doi: 10.1128/CMR.00338-20. Epub ahead of print. PMID: 34985325; PMCID: PMC8729913.

Suganya K, Koo BS. Gut-Brain Axis: Role of Gut Microbiota on Neurological Disorders and How Probiotics/Prebiotics Beneficially Modulate Microbial and Immune Pathways to Improve Brain Functions. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7551. Published 2020 Oct 13. doi:10.3390/ijms21207551

Jalodia R, Abu YF, Oppenheimer MR, Herlihy B, Meng J, Chupikova I, Tao J, Ghosh N, Dutta RK, Kolli U, Yan Y, Valdes E, Sharma M, Sharma U, Moidunny S, Roy S. Opioid Use, Gut Dysbiosis, Inflammation, and the Nervous System. J Neuroimmune Pharmacol. 2022 Jan 7. doi: 10.1007/s11481-021-10046-z. Epub ahead of print. PMID: 34993905.

Morais LH, Schreiber HL 4th, Mazmanian SK. The gut microbiota-brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol. 2021 Apr;19(4):241-255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33093662.

运动如何影响肠道微生物群,运动期间改善肠道问题的饮食建议

谷禾健康

运动对心肺健康、肌肉力量、葡萄糖代谢、免疫系统和心理健康有影响。新的横断面研究证据表明,运动锻炼肠道微生物群组成之间可能存在密切关联

干预研究支持锻炼对肠道微生物群的益影响纵向研究表明,经常中等强度的耐力运动对肠道微生物产生最有益的影响,但是不同类型的运动训练方案(例如,阻力、间歇、伸展/柔韧性、耐力/有氧等)对肠道微生物群的影响存在差异。其他如饮食摄入,结肠运送时间,训练状态,共享训练环境,自愿性,健康或疾病状况,年龄,性别等因素也是评估运动和肠道菌群的混杂因素。

反过来,肠道微生物群对运动表现、恢复和疾病模式的各种指标都有间接影响,例如通过肌细胞因子,激素,神经肽和其他代谢物发出信号,调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,以及影响与表现相关的代谢途径

了解肠道微生物群在运动表现中的各种作用,对于寻求改善锻炼结果以及减少训练恢复时间的普通人和运动员来说都非常重要。

本文就以下方面进行详细阐述:

  • 运动对肠道及其微生物群的作用;
  • 运动饮食与肠道微生物群之间的关联;
  • 过度运动对肠道功能的不利影响;
  • 运动强度压力,激素与微生物群变化;
  • 靶向肠道微生物群调节对身体机能的影响;
  • 运动期间改善肠道问题的饮食建议;
  • …..

01
动对肠道微生物群有什么作用?

最近的研究表明,运动对肠道微生物群有很多好处。它与有益微生物物种数量的增加和微生物多样性的丰富以及短链脂肪酸合成碳水化合物代谢的增强有关。

适度运动的频率会导致厚壁菌门的多样性更大。包括Faecalibacterium prausnitzii(产生丁酸,抗炎共生菌),颤螺菌属(Oscillospira) ,有助于更健康肠道环境的LachnospiraCoprococcus属的成员。

体脂百分比、肌肉质量和身体活动与几种细菌种群显著相关

研究发现,锻炼与女性中具有促进健康功能的细菌的比例更高有关。包括以产生丁酸盐的能力而闻名的F. prausnitzii(普拉梭菌)和Roseburia hominis,以及运动员体内丰富的Akkermansia muciniphila,低水平与肥胖和糖尿病等代谢状况有关。

一项研究调查了 40 名国际职业橄榄球联盟球员的微生物组,并将其与 BMI 高或低的相似年龄的对照组进行比较。结果表明,运动员肠道微生物多样性显著著增加

与对照组相比,许多其他参数也显示出显著改善的结果。其中包括短链脂肪酸 (SCFA),该研究发现与对照组相比,运动员体内的乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐水平明显更高。”

简而言之,运动已被证明可以显著改善与身体表现和健康相关的几个指标,特别是在有益细菌类型及其功能方面

然而,这些察性研究的结果只能确认训练状态微生物群之间的关联,而不能确定因果关系。

运动与肠道微生物群组成之间的关联似乎是双向的。来自动物研究的越来越多的证据也表明肠道微生物群在宿主的身体机能中起着重要作用。肠道微生物群的组成和代谢活动可能有助于消化膳食化合物并改善运动期间能量收集,这可以为运动员在高强度运动和恢复期间提供代谢益处。

观察性研究表明,与久坐的受试者相比,运动员微生物组中与氨基酸和碳水化合物代谢相关的代谢活动和途径增加。

在肠道中,细菌将不易消化的碳水化合物发酵成短链脂肪酸乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。训练和定期锻炼与人类粪便短链脂肪酸含量增加有关,并且在动物研究中,特定短链脂肪酸与改善身体机能有关。

大多数短链脂肪酸从肠道吸收并有助于宿主的能量代谢

丁酸盐主要被结肠中的上皮细胞用作能量来源。

乙酸盐在肌肉组织中代谢,但也可以穿过血脑屏障。

丙酸盐可用作肝脏中葡萄糖合成的前体。

此外,短链脂肪酸可改善肠道屏障完整性,降低局部和全身炎症风险。临床前研究强烈表明短链脂肪酸可能是身体机能的关键调节剂

值得注意的是,宿主可能不是唯一受益于运动期间与微生物群的共生关系的一方。

目前关于肠道微生物群与身体机能之间相互作用如下:

Maija Marttinen et al., Nutrients.2020

02
运动锻炼与肠道微生物多样性

你可能想知道运动是否会改变微生物群,或者拥有健康的微生物群是否会让你更加活跃想运动。其实这用一句俗话讲就是先有鸡还是先有蛋的情景。

  • 肠道微生物群 —> 运动:

例如,肠道菌群失调会引起炎症,从而导致负面情绪,抑郁等症状,而抑郁不利于外出和积极运动锻炼。

  • 运动 —> 肠道微生物群:

多项研究表明,运动实际上可以改变你的肠道微生物群。

女性:运动与久坐女性菌群有差异

2017 年一项针对女性的研究表明,积极活动方式的女性和久坐女性之间肠道微生物群特征的差异

积极参与者被选为在试验期间在 7 天内进行至少 10 小时运动的组久坐组参加安静的活动,并从日常生活中不是经常运动的女性中挑选出来,每周进行 3 次不超过 30 分钟的适度运动

11 个属(细菌的分类等级)在运动女性和久坐女性之间存在显著差异。重要的是,运动的女性群体拥有更丰富的促进健康的细菌,包括Faecalibacterium prausnitziiRoseburia hominisAkkermansia muciniphila.

他们还发现“体脂百分比、肌肉质量和身体活动与几种细菌种群显著相关。”

换句话说就是,过着积极的生活方式更能取悦某些细菌,这是一种正向反馈。

橄榄球运动员比久坐者具有更高的α多样性

一项对爱尔兰男性业橄榄球运动员的研究表明,与久坐的对照组相比,运动员肠道微生物群的 α 多样性(细菌丰富度,例如在粪便样本中鉴定了多少细菌种类)更高。

肠道微生物群多样性蛋白质消耗和血浆肌酸激酶水平呈正相关,血浆肌酸激酶水平是运动引起的肌肉损伤的生物标志物

高 BMI 对照组的比例相比,在橄榄球运动员和低体重指数 (BMI) 对照组中检测到的Akkermansia细菌比例更高。与低 BMI 的对照组相比,运动员中拟杆菌属的含量显著减少

从大人群水平上看,Akkermansia拟杆菌属与肥胖呈负相关

微生物代谢水平上也检测到橄榄球运动员和久坐对照组之间的差异,在运动员中检测到的氨基酸和碳水化合物代谢途径活性增加。此外,与久坐的对照组相比,橄榄球运动员的粪便 SCFA(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)水平更高

竞技自行车运动员中:经常训练者普氏菌高

竞技自行车运动员中,每周训练超过 11 小时的自行车手比那些不经常训练的人的普氏菌相对丰度更高。

此外,元转录组学分析表明,普氏菌的转录与微生物组中的支链氨基酸 (BCAA) 代谢途径呈正相关。支链氨基酸,尤其是亮氨酸,是促进肌肉蛋白质合成的必需氨基酸,可以促进运动后的恢复。(详见本文09章节——蛋白质小节)

与业余自行车手相比,在职业自行车手中发现了更多的粪便Methanobrevibacter smithii。该菌与上调甲烷代谢相关,这与肠道微生物组中短链脂肪酸代谢途径的上调呈正相关。

遗憾的是,该研究没有饮食控制和非运动员对照组。与在骑自行车的人中观察到的结果一致,在一小群精英竞走者中,粪便微生物群被分为普氏菌或拟杆菌为主的肠型。

马拉松运动员:韦荣球菌增加

马拉松运动员中的韦荣球菌丰度在马拉松后显著增加。此外,同一研究小组使用来自超级马拉松运动员和奥运会级别赛艇运动员的粪便样本进行宏基因组分析,结果显示与运动前样本相比,运动后与乳酸和丙酸代谢相关的基因富集

在小鼠中进行的一项后续研究表明,研究人员从跑步者的粪便中分离培养出Veillonella atypica菌株,给小鼠灌注,结果发现,小鼠开始跑得更多,在跑步机上的跑步时间增加了 13% 

中强度锻炼的人:促进健康和抗炎细菌增加

除了由专业或竞技运动员进行的高强度训练外,根据世界卫生组织 (WHO) 每周进行 150 分钟中等强度运动的指导方针,以推荐的最低水平进行运动 ,似乎足以改变肠道微生物群的组成

与久坐不动的女性相比,以低强度进行连续运动的绝经前女性的嗜粘蛋白阿克曼菌普拉梭菌等的丰度增加。这些都是与促进健康和抗炎作用相关的细菌种类。

此外,运动组和久坐组之间不同的饮食模式可能影响了肠道微生物群的组成,与久坐的女性相比,运动女性的膳食纤维摄入量明显更,久坐组加工肉类的摄入量比例明显更

长期运动的人:菌群多样性更高

在迄今为止最长的运动干预中,研究了在 6 个月内,具有相似运动能耗的不同强度和方式定期有氧训练肠道微生物群的影响。

总共 88 名久坐的超重/肥胖受试者被随机分为四个组,包括习惯性生活(对照组)、非机动自行车积极通勤休闲时间中等强度的运动剧烈运动

与对照组相比,所有运动组的 β多样性(样本间差异)都发生了变化,剧烈运动组的参与者组内菌群差异度变小,换句话说就是构成趋向一致

此外,与对照组相比,剧烈运动组在3个月时的 α多样性增加更多。这表明可能需要更剧烈的运动来诱导久坐、超重/肥胖受试者的肠道微生物群发生变化

在一项关于剧烈运动的研究中,拟杆菌门增加,厚壁菌门/拟杆菌门比率下降。这一结果与运动员有关,因为拟杆菌的增加在复杂糖聚合物的代谢转化和蛋白质降解中起着至关重要的作用。

梭菌属和Blautia属也减少了。梭菌在全身免疫反应中起着重要作用,而Blautia会增加促炎细胞因子的释放。有趣的是,结肠葡萄糖浓度与拟杆菌呈正相关,并与厚壁菌门、厚壁菌门/拟杆菌门比率和Blautia属相反。此外,Blautia属的丰度较与更好的全身胰岛素敏感性相关。

这些结果强调了肠道底物摄取对全身的重要性,尤其是葡萄糖和蛋白质摄取,可能对肠道微生物群产生积极影响。

Lensu, S. et al., Metabolites, 2021

在儿童和老年人中也证明了身体活动水平与肠道微生物群组成之间的关联。

儿童:运动者菌群中梭菌目、毛螺菌科增加

来自美国肠道项目的 7-18 岁儿童研究队列中,在控制协变量(年龄、性别和使用抗生素和益生菌)。运动频率与富含厚壁菌门的肠道微生物群有关。此外,每天锻炼的儿童在梭菌目、毛螺菌科中的属增加了。

老年男性:与粪杆菌和Lachnospira菌有关

在老年男性中,根据步数和自我报告的活动测量的体力活动与微生物 α 多样性无关,但体力活动水平与粪杆菌属和Lachnospira之间存在适度关联。

这些研究表明,运动员或经常运动人群与久坐人群之间的肠道微生物群组成存在差异

运动者菌群特征可能与饮食有关

然而,运动员和身体活跃的人体内微生物群组成的一些特征可能是通过饮食来解释的,而不是运动的影响。

运动员经常遵循支持训练和表现的严格饮食,而极端运动通常与极端饮食有关。与正常人群相比,运动员的蛋白质摄入量可能要高得多。蛋白质补充剂通常用于满足训练者对蛋白质的更高需求,尽管蛋白质补充剂的流行也可能受到有关增加肌肉质量和改善性能和恢复的说法的影响。

摄入大量蛋白质后,未被吸收的蛋白质会进入结肠并促进特定细菌的生长和选择。

持续 10 周的蛋白质补充剂(乳清分离物和牛肉水解物)增加了跑步者拟杆菌的丰度,并减少了与健康相关的分类群,包括Roseburia sppBlautia spp 和长双歧杆菌。然而,肠道微生物群组成的这种改变对宿主健康的长期影响仍不清楚。

动物研究:运动产生的变化与年龄、饮食、是否自愿、个体生理状态等因素都有关

很少有研究关注自愿运动对肠道微生物群的影响,迄今为止,除了七项实验研究外,所有研究都使用了小鼠模型。这些初步研究表明,运动会影响肠道微生物群的组成。

大鼠定期跑步运动与丁酸菌的增加以及丁酸盐浓度的增加有关。其他动物研究表明,通过影响小鼠肠道微生物组成,每日轮式跑步运动可能会改善不健康状态的某些方面,例如饮食引起的肥胖、糖尿病和毒性。这些影响包括改变优势门厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例。然而,这在研究之间并不总是相同。

在对动物进行的运动研究中,对于哪些种群受慢性运动的影响几乎没有达成一致除了运动乳酸杆菌之间的正相关关系之外,没有其他分类群在经常锻炼的小鼠或大鼠中相对丰度持续增加。

运动所产生的变化似乎取决于个人的生理状态。例如,无论是肥胖-高血压大鼠还是正常大鼠,有规律的强迫运动对微生物群的丰度都有不同的影响。高脂饮食的大鼠运动对微生物群的改变与正常饮食的大鼠不同,并且糖尿病小鼠产生的改变与其对照小鼠不同。

总的来说,这些发现表明,长期运动对微生物群的调节不仅取决于个体的生理状态,还取决于饮食。此外,动物强制运动与自愿运动之间的另一个显著差异是运动量。这在人类骑自行车的数据中得到了概括,需要在动物模型中进一步研究。

此外,年龄,性别也会呈现不同效果。据观察,与成年大鼠相比,运动对幼年大鼠的微生物群产生更有效的改变。在这些检查运动训练对肠道微生物群的影响的小鼠研究中,一个共同的发现是增加了α多样性。

03
运动期间膳食摄入或补充剂介入运动和微生物关联

在研究人类肠道微生物群时,很难分别研究运动和饮食。这种关系因饮食摄入变化而变得更加复杂(例如,抗阻力训练运动员的蛋白质摄入量增加或耐力运动员的碳水化合物摄入量增加,以及总体能量和营养摄入量的增加)。

为什么部分运动人群和久坐人群的菌群无显著差异?

高蛋白 + 膳食纤维少 = 运动改变菌群无效

韩国的一项研究表明,高蛋白/限制性膳食纤维与健康久坐人群之间的肠道微生物多样性或有益细菌没有显著差异。然而,当蛋白质或膳食纤维摄入量符合 KRDA(韩国推荐膳食允许量)时,肠道微生物多样性和有益细菌的相对丰度与健康久坐的受试者相比有显著差异。这些结果表明,运动对肠道微生物群的积极影响取决于蛋白质和膳食纤维的摄入量。结果还表明,在补充益生菌之前,应解决营养充足的问题。

研究人群之间膳食摄入量的差异,可能解释了不同研究结果之间观察到的一些不一致之处。

在韩国的一项临床研究中,总蛋白质摄入量与微生物多样性呈负相关 ,而爱尔兰职业橄榄球运动员的高蛋白质摄入量微生物多样性增加有关。韩国运动员不符合膳食纤维摄入量的膳食建议(建议≥ 25 g/天;健美运动员的中位摄入量 19 g/天,耐力运动员 17 g/天),而爱尔兰橄榄球运动员的纤维摄入量处于推荐水平(中位摄入量 39 克/天)。

未消化的膳食纤维是肠道微生物群的重要能量和碳源,是短链脂肪酸合成的底物,是微生物多样性的关键贡献者。高蛋白饮食与低膳食纤维饮食相结合,可能对肠道微生物群组成有害,而不是单独摄入高蛋白。

营养补充剂介入运动和微生物关联

此外,主要来自动物研究的有限数据表明,流行的运动营养补充剂,如咖啡因、支链氨基酸、碳酸氢钠和肉碱,可以改变肠道微生物群的组成。大型研究队列的结果表明,运动与梭菌和毛螺菌科中的属增加有关。

其他小样本人群研究

尽管有几项研究调查了可能缺乏足够统计功效的小样本群,但有趣的是,通常诸如Akkermansia 和Prevotella等属在运动员和身体活跃的受试者中含量更高。然而,由于临床研究的数量仍然有限,参与者的人口统计学和膳食摄入量(特别是膳食纤维摄入量)差异很大,因此应谨慎得出结论

运动前后营养变化不大,但是菌群有变化

运动对肠道菌群的影响需要考虑运动期间的饮食因素,那么运动前后对营养元素是否会显著变化?

一个研究小组表明,运动训练干预改变了久坐、未受过训练的芬兰女性的肠道微生物群组成,而饮食习惯、体重或身体成分没有改变

作者证明,耐力运动改变了超重、久坐女性的肠道微生物群,这些女性参加了一项运动干预,包括每周 3 次、持续六周的自行车训练。研究表明,在训练干预后,总摄入量或常量营养素或膳食纤维的摄入量没有差异

然而,耐力运动增加VerrucomicrobiaAkkermansia相对丰度并减少肠道中与炎症相关的变形菌数量。此外,变形菌门疣微菌门属对运动有反应,并且与年龄、体重、体脂百分比和食物摄入量无关。另一项研究为期 12 周的有氧运动训练计划显著增加了拟杆菌属的相对丰度,但是在年长、久坐的女性中,营养摄入没有变化。

下表总结了关于运动和/或运动饮食对肠道微生物群影响的研究

Mohr AE, et al., J Int Soc Sports Nutr. 2020

04
运动对肠道的影响

除了影响肠道微生物群,运动还会影响胃肠道生理机能。尽管运动通常是一种有益的或“刺激性”压力,但如果持续时间和强度的增加得不到足够的训练、休息、营养和抗氧化状态的支持,它就会变得有害

运动后的生理效应

运动会激活自主神经系统,增加外周组织和胃肠道中皮质醇和儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的循环浓度。这会导致流向胃肠道的血流量减少,导致缺氧、ATP 耗竭和氧化应激。这些作用会破坏肠道屏障,增加肠道通透性、内毒素血症、营养消耗和炎症。胃肠道通过释放与胃肠道紊乱相关的神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA)、神经肽 Y 和多巴胺来应对压力激活。这些生理效应与运动的强度、持续时间和频率成正比。

长时间运动可能造成胃肠道紊乱

虽然低至中等强度的运动促进胃肠蠕动和转运时间,但剧烈的 [ >60%最大摄氧量(VO2max) ] 或长时间 (≥2 小时) 运动可能会产生相反的效果,并会造成急性胃肠道紊乱。定期运动可促进适应以维持肠道血流并减少炎症,当然恢复也必须足够。

为什么耐力运动员中常出现胃肠道问题?

胃肠道问题很常见,特别是在耐力运动员中,30-50% 的运动员出现胃肠道不适症。这些症状可以通过生理,机械,心理,营养因子,包括血流量减少,增加的肠通透性引起的,产量增加应激激素和炎症细胞因子,胃排空不足。

然而,在耐力跑之外,很少评估胃肠道症状。例如,一项对参加 4 天严格越野滑雪行军的士兵的研究显示肠道通透性增加,但没有报告胃肠道症状,这使得对主观体验的影响和对运动表现的影响尚不清楚

肠道上皮具有高周转率(3-5 天),需要大量的能量和营养。在没有足够燃料的情况下长时间高强度训练的运动员有可能出现肠道完整性和功能紊乱以及胃肠道症状。特别是,习惯性碳水化合物摄入量不足会增加对长时间、持续剧烈运动的促炎应激反应

根据运动类型、强度、年龄和其他因素,20-50% 的运动员会出现胃肠道症状,并且随着运动强度的增加而增加

高强度运动带来的负面影响

在对 29 名训练有素的男性铁人三项运动员的研究中,在比赛中,93% 的人报告消化功能紊乱,两名参与者因严重呕吐和腹泻而不得不放弃比赛。这些在运动员中很常见,因为在剧烈运动期间体温升高,血液从胃肠道流向周边肌肉和器官,如心脏和肺。远离肠道的血流重新分布以及对肠黏膜的热损伤可导致肠道屏障破坏,继而引发炎症反应

在每周进行 4-10 小时耐力运动的健康年轻成年男性骑自行车者中,仅以 70% 的最大工作负荷进行 1 小时的运动就会产生内脏灌注不足,这会导致胃肠道循环减少、肠道通透性增加和小器官受损

另一项研究表明,在 70% VO2max 下运动的人会导致内脏血流量减少 60-70%,当血流量减少 50% 时,运动引起的缺血会导致肠道通透性增加 。

加一句题外话,例如明星,网红为了美,限制碳水摄入,同时大量高强度锻炼来达到快速瘦身的效果,其实损害了肠道健康,可能会引起全身炎症反应,不要盲目效仿。

然而,研究主要集中在运动期间急性摄入(之前和期间)对胃肠道症状的影响,而不是习惯性饮食,尽管越来越多的运动员和研究人员关注避免食物的策略,例如低发酵低聚糖,二糖、单糖 、FODMAP 饮食或无麸质饮食。

剧烈运动 -> 胃肠道紊乱 -> 影响肠道微生物群

导致胃肠道症状的氧化应激增加和肠道屏障功能紊乱也会影响肠道微生物群LPS(由肠道通透性增加引起的革兰氏阴性菌的成分)的易位会导致内毒素血症并触发促炎细胞因子分泌到胃肠道中,这可能会影响肠道微生物群并进一步加剧病情

反过来:肠道微生物群失调 -> 胃肠道紊乱

相反,微生物代谢物丁酸盐和丙酸盐可作为结肠细胞的能量来源,减少粘膜降解、胃肠道通透性和炎性细胞因子。

肠道微生物群可作为生物标志物

由于微生物组成和多样性的改变与运动员胃肠道不适的流行有关,因此肠道微生物群组成可用作运动后代谢和全身压力的生物标志物

例如,一项研究运动对血清和粪便代谢组以及肠道微生物群的急性影响的研究表明,一次运动上调骨骼肌底物利用和血清中碳水化合物代谢物的代谢途径,增加粪便氨和氨基酸代谢物,并增加梭菌的丰度。因此,微生物和代谢物谱的急剧变化可以提供有关运动对胃肠道和代谢影响的信息。

此外,考虑到运动对肠道微生物群的影响以及对以肠道为中心的饮食策略的需求,胃肠道症状评估可以补充有关肠道微生物群组成的信息

05
肠道菌群在运动引起的胃肠道症状的作用

一般运动员在运动训练中摄入大量单糖,以最大限度地储存糖原和维持血糖,同时尽量减少膳食纤维和抗性淀粉的摄入,以防止胃肠道紊乱。膳食纤维和抗性淀粉摄入不足可能会导致排便减少,从而导致肠道功能下降,也会降低肠道微生物群的多样性

此外,运动员比非运动员消耗更多的动物蛋白来满足肌肉增生的需要。蛋白质摄入过多会导致肠道微生物中氮底物过量,产生腐败的发酵产物,如氨、硫化氢、胺、酚、硫醇和吲哚。随着食糜通过肠道,碳水化合物含量减少,腐烂的发酵变得更加有害。

实际上,蛋白质摄入过量,同时结肠中可发酵的膳食底物较低,会导致结肠黏膜DNA损伤。

高强度运动通过血液影响肠道微生物群

此外,高强度运动刺激血液从肠道器官重新分配到肌肉,同时它们积极进行细胞呼吸。血液的频繁重新分布可能会通过内脏低灌注和缺血以及随后的再灌注来扰乱肠道微生物群。因此,需要研究特定运动类型和运动员饮食对肠道微生物群的长期影响。

肠道微生物群在胃肠道功能、肠道免疫、内分泌以及调节氧化应激和水合水平等方面扮演多种角色,对肠道微生物群改善运动员肠道屏障功能的机制的研究也就越来越多。

微生物群产生的 SCFA 影响一系列宿主过程

在结肠和盲肠中,复杂的植物来源的多糖被消化,随后被肠道微生物(如乳杆菌、双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、拟杆菌)发酵成短链脂肪酸和气体,这些气体也被专门的细菌(如还原性产乙酸菌)用作碳和能源、硫酸盐还原菌和产甲烷菌。肠道中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在结肠和粪便中的摩尔比约为 60:20:20。肠道微生物群的组成,微生物群之间的代谢相互作用,及主要膳食宏量和微量营养素的数量和类型,决定了肠道微生物群产生的短链脂肪酸的类型和数量。

一个人吃的植物来源的多糖、寡糖、抗性淀粉和膳食纤维越多,这些细菌就越能将这些难以消化的食物来源发酵成有益的短链脂肪酸。微生物群产生的短链脂肪酸影响一系列宿主过程,包括控制结肠 pH 值,进而影响微生物群组成、肠道运动、肠道通透性和上皮细胞增殖。

Lensu, S. et al., Metabolites, 2021

06
运动强度压力,激素与微生物群变化

运动引起的压会改变分解代谢激素、细胞因子和肠道微生物群,这可能会导致胃肠道紊乱、焦虑、抑郁和表现不佳。肠道微生物群在人类生物学的许多方面都具有基础性作用,包括新陈代谢、内分泌、神经元和免疫功能。

Allison Clark & Núria Mach,J Int Soc Sports Nutr. 2016

适当的肠道屏障功能对于维持健康和免疫力至关重要。但是训练和比赛数小时的精英运动员会经历身体和情绪压力导致生理稳态发生变化,刺激SAM(交感神经-肾上腺髓质轴)和 HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)高强度运动期间的胃肠道紊乱。

在剧烈运动期间,运动员的体温会升高,血液会在剧烈运动时从胃肠道流向周围肌肉和器官,例如心脏和肺。远离肠道的血流重新分布以及对肠黏膜的热损伤可导致肠道屏障破坏,继而引发炎症反应。长时间的剧烈运动会增加胃肠道中的应激激素和脂多糖 (LPS) 易位,从而引发免疫反应,这通常会导致促炎细胞因子和肠道通透性增加。

由于活性氧 (ROS) 的产生增加以及肠道微生物群组成和活性的改变(所谓的生态失调),肠道通透性可能会变得更糟。

胃肠道通过释放 GABA、神经肽 Y (NPY) 和多巴胺等激素来应对压力,这些激素会导致肠道紊乱、焦虑、抑郁、食物摄入减少和压力应对能力降低。相反,微生物群产生的丁酸盐和丙酸盐可以增加跨上皮抵抗,从而改善肠道屏障功能并减少炎症。

胃肠道通过释放 GABA、NPY和多巴胺等激素来应对压力

GABA,这是身体的主要抑制中枢神经系统的神经递质,调节血压和心率和在各种胃肠道功能中起着重要作用,如运动性,胃排空和瞬态下食道括约肌放松,以及焦虑、抑郁,疼痛感和免疫反应。

适度运动可以增加下丘脑中的 GABA 水平,从而降低静息血压、心率和交感神经张力。在 25 °C 水中强迫游泳时,发现大鼠海马 GABA 水平下降(基线的 70%)。

神经肽 Y(NPY)也会在胃肠道中响应各种压力刺激(例如剧烈运动)而释放,并在减弱 HPA 轴方面发挥作用。

注:神经肽Y是一种36个氨基酸的肽,位于整个肠脑轴,是大脑中最普遍的神经肽,在压力恢复和炎症过程中发挥作用。

检测了 12 名训练有素的赛艇运动员的神经肽 Y血清水平,发现运动后神经肽Y的浓度显著增加。虽然很少有研究研究了血清和海马 NPY 水平对运动的反应,但这些结果表明它在减少剧烈运动时的压力反应方面发挥作用。

多巴胺(去甲肾上腺素和肾上腺素的前体)也可以在胃肠道压力期间合成

多巴胺的产生取决于几个因素

  • 其前体酪氨酸的水平
  • 直接产生多巴胺的肠道细菌
  • 所经历的压力类型
  • 性别

整个肠道中有多种多巴胺受体,表明它在肠-脑轴中发挥作用。胃肠道、脾脏和胰腺会产生大量的多巴胺。在人胃上皮细胞中发现了多巴胺合成的限速酶酪氨酸羟化酶,表明其功能存在于大脑中的神经传递之外。每天大约 1-2 小时惯性运动已被证明会增加大脑中的多巴胺水平

肠道微生物群如何与周围组织(如胃肠道粘膜层)的应激激素直接相互作用?

去甲肾上腺素(NE)已显示对肠道嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、博德特氏菌属(Bordetella)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、李斯特菌(Listeria)和沙门氏菌(Salmonella enterica)有直接影响。

其中去甲肾上腺素促进致病细菌生长的一些方法是,通过增加其毒力因子 K99 菌毛粘附素的表达以及激活鼠伤寒沙门氏菌中毒力相关因子的表达来促进大肠杆菌粘附在肠壁上,然后使这些细菌更容易感染。

此外,去甲肾上腺素还会增加非致病性大肠杆其他革兰氏阴性菌的水平。

微生物组如何调节运动引起的压力反应?

最近发表了一项研究,揭示了对胃肠道和全身健康很重要的,独特微生物群—宿主相互作用。

在结肠炎小鼠模型中,自愿跑步 6 周会减轻症状,而强制跑步机跑步加剧肠道炎症和临床结果。粪便和盲肠水平与 6 周强制跑步机跑步组相比,与免疫功能和肠道疾病密切相关的在自愿跑步者中显著降低。

此外,与久坐组相比,强制组中的瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)在肠道粘液降解中具有明确的作用,以及增加了丁弧菌属、Oscillospira属和粪球菌属。

这项针对运动和压力动物的初步研究表明,运动可以改变微生物群的组成以及代谢功能,这可能根据运动强度和自愿性等对菌群产生积极或消极的影响。

07
靶向肠道微生物群调节对身体机能的影响

由于营养、遗传和环境因素,在人类临床研究中剖析肠道微生物群对运动表现的确切作用可能很困难无菌动物模型克服了其中的许多挑战,并已被用于证明肠道微生物群对身体表现结果所起的作用。

失去肠道微生物群的小鼠,运动表现下降

研究了无特定病原体 (SPF)、无菌 (GF) 和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)无菌小鼠的游泳能力。GF 小鼠从游泳到精疲力竭的时间最短,SPF小鼠最长,表明在没有肠道微生物群的情况下表现会下降。观察到与SPF小鼠相比,GF 小鼠表现降低的类似发现。

其他研究:失去肠道微生物群的小鼠运动表现无影响,但肌肉功能下降

与上述相反,另外的研究,GF 小鼠和 SPF 小鼠在运动至精疲力竭时的身体表现没有差异。然而,与 SPF 小鼠相比,GF 小鼠表现出肌肉质量减少、肌纤维减少和肌肉力量降低。GF 小鼠的肌肉萎缩与线粒体生物合成失调和氧化能力降低有关。SPF 小鼠肠道微生物群的移植恢复了 GF 小鼠的肌肉质量,与未治疗的 GF 小鼠相比,用短链脂肪酸混合治疗增加了 GF 小鼠的骨骼肌质量和肌肉力量。

抗生素治疗极大地改变了肠道微生物群的组成

研究证明肠道微生物群在光谱抗生素治疗后耗竭,同时减少了小鼠的耐力运行时间,通过重新接种微生物群恢复后,耐力能力恢复正常。耐力能力的变化与肌肉质量、肌纤维类型或线粒体功能的变化无关,但与肌糖原水平的变化有关,在重新接种后恢复

多项研究报告了类似的发现,其中与未治疗的对照组相比,使用多种抗生素治疗的小鼠的跑步机运行时间更短

SCFA 产生的影响及其对运动表现的作用

通过用具有不同底物可用性的纤维喂养小鼠,以在肠道中产生微生物 SCFA。与喂食高度可发酵纤维的小鼠相比,喂食可发酵纤维减少的小鼠的跑步时间显著缩短,这表明微生物群及其底物都与身体机能有关。

为了进一步探索 SCFAs 在表现能力中的假定作用,对抗生素治疗的小鼠进行皮下注射乙酸盐或丁酸盐。乙酸盐而非丁酸盐的输注改善了抗生素引起的剧烈运动带来的不良反应。

无菌动物当然是一种极端模型,可能无法解释在人类微生物群中观察到的更细微的差异。不过,无菌动物模型的研究已经建立了肠道微生物群与身体机能之间的因果关系

总体而言,恢复肠道微生物群失调似乎可以有效恢复啮齿动物的运动能力和骨骼肌参数。

此外,肠道微生物群组成的差异或肠道微生物群的缺乏可以调节与肌肉结构、肌肉力量和/或能量利用相关的运动能力

08
哪些运动可以改善你的微生物群?

身体活动分为力量和耐力两大类,这取决于你的身体如何产生能量来维持你的运动表现。

无氧运动

力量运动通常高强度,如举重、短跑和拳击。这些运动通过锻炼细胞的无氧途径增强肌肉质量。这就是说你的肌肉利用其有限的糖原储备来制造 ATP(肌肉的燃料),而无需使用氧气

最近的一项研究表明,宿主骨骼肌在无氧运动期间产生的乳酸通过循环进入肠腔,为结肠中利用乳酸的物种提供了选择性优势。这项开创性工作的结果表明,在高强度运动期间,宿主以乳酸的形式为特定细菌提供燃料,这些细菌又会产生代谢物,例如丙酸盐,对运动宿主有益

有氧运动

这与耐力运动不同,有氧运动允许身体以较低的强度进行运动,但运动时间要长得,例如长跑、骑自行车和滑雪,此类运动肌肉使用氧气将脂肪和糖类转化为 ATP 作为燃料

测量心血管健康最流行的方法是 V02最大值,它可以查看你的身体在剧烈运动期间可以使用的最大氧气量。用于评估耐力表现,并且可以通过高强度运动得到显著改善。

几项研究表明,微生物群组成与心肺健康之间的关系可以解释“分类丰富度”(微生物组中鉴定的细菌多样性)的 20% 以上的变化。注意到这些变化与其他因素无关,包括年龄、脂肪摄入量和碳水化合物摄入量。

有氧运动对微生物群及身体的益处

研究表明,有氧运动对你的微生物群有好处,包括有益菌和整体多样性丰度增加

重复进行有氧运动可以增加健康个体和患有慢性便秘的中年患者的胃肠道转运时间。

有氧运动还会增加粪便 SCFA 浓度,从而降低结肠腔的 pH 值。

此外,作为运动副产物并在全身循环的代谢物(例如乳酸),可能会通过肠道过滤并作为某些细菌分类群(例如韦永氏菌)的能量来源。

有氧运动类型及建议

有氧运动是长期而稳定的,确保为你的肌肉提供氧气,以便它们可以产生燃料 (ATP)。这包括任何可以提高心率并长时间保持心率的运动。

比如:步行、慢跑、跳舞、慢骑自行车、椭圆机和健身房的划船机、登山、游泳等都是有氧运动。但是,锻炼的强度和持续时间还是根据身体的总体健康水平而异。

有氧运动是长期的。放轻松,坚持下去,你的身体会适应的。

NHS 已经发布了成人的运动建议:

至少150分钟中等的有氧运动,如骑自行车或快走
每周进行 2 天或更多天的力量锻炼,可以锻炼所有主要肌肉(腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂)
或者
每周进行中等强度和剧烈有氧运动的组合——例如,两次 30 分钟的跑步加上 30 分钟的快走相当于 150 分钟的中等有氧运动
每周进行 2 天或更多天的力量锻炼,可以锻炼所有主要肌肉(腿部、臀部、背部、腹部、胸部、肩部和手臂)

09
运动期间改善肠道问题的饮食建议

适当的训练计划旨在平衡精英运动员所经历的全身压力因素以及个性化的饮食计划,以提高表现并减少运动引起的压力症状

某种营养素对应激反应的调节程度取决于持续时间、运动员的整体营养状况、运动的类型和强度、生理状况以及肠道微生物群的组成和功能。由于精英运动员的压力反应相当复杂(从肠漏到分解代谢和抑郁症),定义标准的饮食计划很困难

一般来说,许多精英运动员被鼓励摄入大量的简单碳水化合物和蛋白质以及少量的脂肪和纤维,以提供快速的能量来源,同时避免潜在的消化问题,例如高纤维饮食有时会出现的胀气和腹胀。精英运动员的饮食计划也基于某些微量营养素的消耗,如铁、钙、氨基酸、必需脂肪酸和抗氧化剂

饮食设计应考虑肠道微生物群

由于饮食强烈影响微生物群的组成和功能,通过营养治疗调节肠道微生物群可以改善运动员的压力反应并提高表现。可以假设,每个饮食计划可能都伴随着微生物群的同步调整。为运动员设计个性化饮食时的另一个重要考虑因素是了解微生物组如何随时间变化

目前和未来运动员或经常的锻炼计划应根据其对肠道微生物群的潜在影响来考虑饮食策略,包括以运动为中心的饮食策略(例如,蛋白质补充剂、碳水化合物负荷)对肠道微生物群的影响以及以肠道为中心的饮食策略的影响。

对性能的饮食策略,除了摄入益生元、益生菌和合生元外,摄入足够的膳食纤维、多种蛋白质来源,并强调不饱和脂肪,尤其是 omega-3脂肪酸,在优化运动员的健康和表现。

蛋白质

蛋白质是骨骼肌的主要成分。然而,特定氨基酸在肝脏和骨骼肌的吸收和分解代谢以及它们调节肌肉蛋白质合成反应的能力方面有所不同

必需氨基酸,尤其是支链氨基酸 (BCAA),对于肌肉蛋白质合成至关重要,并且比非必需氨基酸产生更大的肌肉蛋白质合成反应。因此,膳食蛋白质会影响蛋白质利用和骨骼肌对运动的合成代谢反应

补充亮氨酸导致血浆亮氨酸和总支链氨基酸浓度显著增加,并改善耐力表现和上肢力量,影响血浆色氨酸:支链氨基酸比率。BCAA 的补充也被用于通过改变大脑神经递质的产生(如 5-HTP、多巴胺和去甲肾上腺素)来调节运动期间疲劳的影响。由于缺乏证据,无法对运动员应服用的 BCAA 类型或数量提出建议。

运动员可能需要的蛋白质是一般人群的两倍

用以维持蛋白质合成、能量产生、免疫功能和肠道完整性和运动引起的压力的结果。

这对于耐力和阻力训练的运动员来说比较重要。耐力运动员可能需要在运动后恢复期摄入更多的蛋白质,尤其是在禁食状态下进行耐力运动时,因为这可能会增加肌丝蛋白水解。

虽然根据饮食和生理因素而变化,例如消化率、氨基酸的数量和组成、食物基质以及其他营养素的存在,但约 10% 的蛋白质未被消化,可能会到达结肠被肠道细菌分泌的蛋白酶进行蛋白水解。

Hughes RL, et al., Adv Nutr. 2021

关于肠道微生物群代谢,氨基酸可以根据其发酵代谢产物进行分类:含硫氨基酸、芳香族氨基酸和色氨酸

过量蛋白质摄入的不利影响

这些代谢物包括支链脂肪酸和短链脂肪酸、氨、硫化物、吲哚和酚类化合物。虽然其中一些代谢物(例如 SCFA 和吲哚)可能具有改善肠道完整性等有益效果,但其他代谢物(例如氨和对甲酚)会降低肠道上皮完整性过量的蛋白质摄入可能会导致蛋白水解代谢物的产生水平超过宿主吸收、转化或解毒有害代谢物的能力,导致对肠道屏障功能、炎症和结肠健康的不利影响

非蛋白质成分有助于运动后的蛋白质合成反应

另一个领域是全食物蛋白质与蛋白质补充剂的影响,因为全食物具有相同或更好的增效作用。例如,摄入全鸡蛋蛋清相比,摄入全脂牛奶脱脂牛奶相比,会导致更多的氨基酸摄入和运动后肌原蛋白合成,表明非蛋白质成分(例如,脂质、碳水化合物、微量营养素和其他生物活性化合物)有助于运动后的蛋白质合成反应

过量蛋白质补充剂增加结直肠癌风险

蛋白质补充剂,包括添加到能量饮料中的支链氨基酸和牛磺酸,通常被运动员用来增强运动对骨骼肌的合成代谢和适应性作用,并促进恢复。过量的牛磺酸会导致牛磺胆酸(TCA)、脱氧胆酸(DCA) 和硫化氢 (H2S) 浓度升高,这与结直肠癌风险增加有关;然而,这些补充剂对运动肠道微生物群的影响尚不清楚

谷氨酰胺

运动前几天食用高蛋白、低碳水化合物的饮食会导致运动后血浆谷氨酰胺浓度降低。然而,谷氨酰胺补充剂几乎没有得到对健康、营养良好的运动员的严格控制的科学研究的支持。此外,研究者指出谷氨酰胺补充剂应取决于症状(即血浆谷氨酰胺水平低、肠漏)。

酪氨酸

新的中央疲劳假说指出,当血清素水平升高而多巴胺水平降低时,疲劳就会开始,这可能是许多运动员服用酪氨酸补充剂以防止其消耗的原因,尽管尚未确定推荐的补充剂量。酪氨酸或 4-羟基苯丙氨酸可在体内由苯丙氨酸合成,存在于许多高蛋白食物中,如豆制品、鸡肉、火鸡、鱼、花生、杏仁、鳄梨、牛奶、奶酪、酸奶和芝麻。

肠道微生物群通过增加膳食蛋白质的生物利用度和吸收以及增加肌肉蛋白质合成影响肌肉功能

有证据表明,肠道微生物有助于蛋白质的吸收和利用。例如,益生菌补充剂(副干酪乳杆菌)增强了植物蛋白的生物利用度,将必需氨基酸和支链氨基酸的浓度提高到与动物蛋白相当的浓度。此外,当与蛋白质共同给药时,益生菌凝结芽孢杆菌(GBI-30,6086) 减少了上皮细胞炎症,改善了营养吸收,并产生了增加人类氨基酸吸收的蛋白酶。这些作用可以减少肌肉损伤并促进肌肉恢复,从而提高适应能力和表现。

需要注意的是,细菌虽发酵氨基酸,但它们代谢动物和植物蛋白的方式不同。每个饮食计划都伴随着微生物群组成和功能的同步调整。因此,纯素食者、素食者、杂食者和红肉摄入量高的饮食的微生物群组成差异很大。

多项研究表明在高蛋白饮食中添加抗性淀粉可以抵消高蛋白摄入的负面影响,进一步说明摄入足够的膳食纤维对肠道和整体健康的重要性

碳水化合物

毫无疑问,充足的碳水化合物消耗对于繁重的训练计划和成功的运动表现至关重要

碳水化合物怎么补充?

对于每天训练超过 2 小时的运动员,膳食碳水化合物的摄入量为每天 7 至 12 克/千克,脂肪摄入量通常小于每天体重的 1 克/千克(消耗总卡路里的 20%)。

碳水化合物在长时间的剧烈运动中恢复肌肉和肝脏糖原储存,减轻压力激素水平升高,如皮质醇,并可以限制与高强度运动相关的免疫抑制。高碳水化合物饮食(8.5 g/Kg/d;总能量摄入的 65%)和随意食用碳水化合物在高强度训练期间可以减少疲劳并改善身体机能和情绪。

运动前和运动中摄入大量简单碳水化合物

针对运动员的饮食建议在运动前摄入大量简单碳水化合物以维持葡萄糖稳态,并在运动前摄入低纤维以减少胃肠道不适,同时补充说,以植物为基础的高纤维饮食可能会降低能量供应。在运动前和运动期间摄入简单碳水化合物(例如,葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖)可以减轻疲劳、提高运动表现、促进水重吸收和维持水分充足。

摄入等量的果糖和葡萄糖,优化果糖吸收减轻不适

然而,葡萄糖和果糖负荷以及果糖与葡萄糖的比例会影响肠道微生物发酵胃肠道应激。葡萄糖和果糖的组合导致比摄入单一碳水化合物更高的碳水化合物氧化率,减少运动期间内源性能量储存的消耗。摄入等量的果糖和葡萄糖可优化果糖吸收,减少微生物发酵,从而减轻胃肠道不适症状。

乳糖提高运动表现和恢复能力

乳糖还可以作为运动前、运动中和运动后的良好燃料来源,以提高运动表现和恢复能力,同时还可能促进对肠道微生物群的有益影响,例如双歧杆菌和乳酸杆菌的增加。

注意:

高碳水化合物饮食不会改善免疫功能,也不会防止经过大量训练后血浆谷氨酰胺浓度降低。

富含简单和精制碳水化合物的饮食不会促进健康的肠道微生物群组成,也不会产生有益的短链脂肪酸。

需要更多的研究来了解微生物群从饮食中提取营养的能力,并包括宿主的代谢变化。

膳食纤维

一般每 1,000 卡路里摄入足够的纤维总量为 14 克,即成年女性为 25 克,成年男性为 38 克。

低膳食纤维供应与较低的微生物群多样性、较少的短链脂肪酸产生和较少的抗病原菌相关,所有这些都可能对宿主产生有害的长期后果

运动员或运动锻炼期间可以通过增加植物性食物的摄入量(例如全谷类、豆类、蔬菜、水果和坚果),同时在恢复期和训练期减少来自高添加糖、精制碳水化合物和脂肪的加工食品的能量,从而获得足够的膳食纤维摄入量,因为在激烈的训练或比赛之前吃高纤维饮食可能会导致胃肠道不适,如腹胀、胀气

腹胀详见:“肚子像气球?”“好像怀孕?”——可能是腹胀惹的祸

此外,膳食纤维和大量食用植物性食物似乎会抑制细菌从蛋白质中产生有害代谢物,这强调了摄入足够的复合碳水化合物以维持肠道微生物组碳水化合物发酵的重要性。

脂肪和多不饱和脂肪酸

运动员的脂肪消耗量往往很低,占膳食能量的 15-30% 。长时间运动期间脂肪代谢的增加(30-50% 的膳食能量)可能具有糖原节约作用,并可能改善耐力表现和健康。

高脂肠内营养可以减轻肠道灌注不足导致消化功能紊乱后的肠道炎症、细菌易位和肠道损伤

高脂饮食的危害

另一方面,高脂饮食会导致类似焦虑的行为增加,选择性破坏探索性、认知性和刻板行为,神经炎症破坏肠道屏障功能的标志物,以及与高脂肪饮食的小鼠相比增加循环内毒素和淋巴细胞表达

在人类中,与高碳水化合物饮食(65% 的饮食能量)相比,富含脂肪的饮食(62% 的饮食能量)可能对免疫功能有害

这些作者比较了 10 名未经训练的年轻男性在每周 3-4 次持续 7 周的耐力训练期间食用富含碳水化合物的饮食,和10 名高脂饮食的受试者。高脂饮食的运动员的 NK 细胞活性较低

注:NK 细胞溶解一定数量肿瘤靶细胞的能力

Omega-6 多不饱和脂肪酸

它可以改变细胞膜流动性并间接影响免疫功能,包括减少 IL-2 的产生和抑制有丝分裂原诱导的淋巴细胞增殖,从而在运动期间和运动后产生潜在的不良免疫功能。

omega-3 多不饱和脂肪酸

它的最佳剂量约为 1–2 g/d,二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比例为 2:1,可能会减少运动过程中 ROS 的产生。

高脂饮食对运动的影响不明确

到目前为止,由于结果相互矛盾,很难就补充 omega-3 的数量和持续时间向运动员提出任何明确的建议。目前,高脂肪饮食对后续运动表现的影响是模棱两可的,并且缺乏关于压力个体的信息。

最重要的是,摄入高脂肪和卡路里的饮食与慢性“低度”全身炎症、肠道通透性和血浆LPS增加以及总细菌多样性降低以及拟杆菌和梭菌的相对比例增加有关。因此,似乎食用高脂肪饮食也可能导致肠道微生物群发生不利变化。

维生素和抗氧化剂

运动员通常不会补充维生素和其他抗氧化剂,但建议运动员应考虑增加抗氧化剂的摄入量,如维生素 C、E、β-胡萝卜素和多酚,以减少 ROS 的形成和脂质过氧化。

用蓝莓和绿茶提取物(作为布洛芬替代品)补充多酚并没有改变既定的炎症和氧化应激,但增加了肠道细菌多酚代谢特征的代谢物(例如马尿酸盐、4-羟基马尿酸、4-甲基儿茶酚硫酸盐)和跑步者在3天剧烈运动后恢复期间的生酮。

不推荐补充个别微量营养素或食用大剂量的简单抗氧化剂混合物

尽管没有任何负面影响的报道,但富含多酚提取物(蓝莓和绿茶)的运动员饮食并没有减轻剧烈运动带来的生理压力,也没有提高恢复速度

摄入大剂量的个别维生素(在运动员中并不少见)可能弊大于利,因为大多数维生素在体内主要作为辅酶发挥作用。一旦这些酶系统饱和,游离形式的维生素就会产生毒性作用。因此,运动锻炼期间应该通过增加水果和蔬菜的摄入量来获得复杂的抗氧化化合物混合物。

益生菌

常规益生菌包括双歧杆菌属和乳酸杆菌,尽管在运动员中研究的其他细菌包括芽孢杆菌属、肠球菌属、链球菌属、韦永氏菌或酵母布拉氏酵母菌。

益生菌带来的健康益处及对运动效果的影响

益生菌可减少感染、炎症、肌肉酸痛和胃肠道通透性或不适。迄今为止,益生菌益处的最实质性证据是改善上呼吸道感染的发生率、持续时间和严重程度,这可能会间接提高运动成绩。

呼吸道症状改善的研究包括来自乳酸杆菌家族的有机体。L.salivarius也可能通过增加产生丁酸盐的类群RoseburiaLachnospiraceae 来降低胃肠道通透性,并减少疣微菌。虽然有证据表明益生菌功能的共享机制,但益生菌的益处通常取决于益生菌的菌株和剂量

益生菌可以通过改善肠道通透性和抗氧化状态以及减少炎症来减轻剧烈运动对运动员胃肠道不适和肌肉酸痛的影响。布拉氏酵母菌和嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌的组合有助于预防旅行者腹泻

益生菌还可以通过生物活性代谢物的产生(例如短链脂肪酸、神经递质)、肠道 pH 的调节和肠道的改变等机制改善营养吸收和利用、糖原储存、身体成分、能量收集、激素产生以及认知和情绪微生物群的活动。例如,植物乳杆菌增加了铁人三项运动员的耐力表现,同时增加了粪便短链脂肪酸。

一项对小鼠的研究表明,从一名奥林匹克举重运动员身上分离出的细菌菌株 [ L. salivarius亚种 salicinius (SA-03)] 通过增加肝脏和肌肉糖原并降低乳酸、血尿素氮、氨和肌酸激酶在运动后提高耐力表现和肌肉力量

然而,更多的研究表明,多菌株益生菌比单菌株益生菌具有更强的增效作用,这表明多种菌株可能以互补的方式发挥作用以提供性能优势

益生菌可能因此有利于通过直接和间接的机制,提高运动成绩,虽然增补效应的证据仍然稀少。

益生菌如何补充?

益生菌菌株和剂量的差异以及个人的基线饮食、免疫状态和微生物群组成可能会导致研究之间的结果存在差异,从而使比较和得出结论变得困难。

大多数针对运动员的益生菌补充研究并未评估肠道微生物群,因此很难确定疗效否取决于基线或参与者肠道微生物群组成的变化。同时饮食摄入,尤其是纤维和益生元底物的摄入,也可能影响益生菌的作用,因此应在分析中加以考虑。因为消费者应该意识到,如果没有足够营养的饮食支持,单独补充益生菌可能不会产生预期的效果

此外,针对运动的益生菌补充研究通常样本量较小(即 10 至 30 名参与者),并且通常仅包括或主要包括男性参与者,这是有问题的,因为存在可能是性别特定的影响

发酵食品对运动的影响

人们越来越关注发酵食品中活培养物的影响 ,以及它们的影响或与肠道微生物群的关联。然而,很少有研究调查发酵食品(包括酸奶、开菲尔、酸菜)对运动的影响。

三项使用开菲尔或发酵乳的研究报告称,运动诱发的 CRP 或肌酸磷酸激酶和肌肉酸痛降低,表明这些发酵食品对减少炎症有积极作用。一项小鼠研究报告了开菲尔对力量和耐力的增效作用。因此,含有活微生物的发酵食品可能对炎症和运动表现有益

合生元

合生元是“包含活微生物和宿主微生物选择性利用的底物的混合物,它赋予宿主健康益处”。合生元可能是益生菌和益生元的组合(互补合生元),尽管单个成分不一定需要满足益生菌和益生元的标准,只要它们在共同给药时协同作用(协同合生元)。因此,益生元成分可以增强益生菌(协同合生元)的功能,或者这两种成分在引入肠道及其常驻微生物(互补合生元)后可以提供独立的有益功能。

这种微生物和选择性利用底物的组合可能比单独补充益生元或益生菌具有不同的效果。然而,只有 1 项研究调查了这些成分对身体活跃的人类的协同和独立影响。合生元补充剂(副干酪乳杆菌431、动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12、嗜酸乳杆菌LA-5、鼠李糖乳杆菌)与单独补充益生元(阿拉伯胶)相比,LGG、raftiline、raftilose、乳铁蛋白、免疫球蛋白、阿拉伯胶)与血清 IL-16 浓度的增加较小相关,但合生元补充剂和阿拉伯胶单独都不影响 SCFA 浓度、免疫或胃肠通透性。因此,与单独补充益生元或益生菌相比,合生元可能对运动员的健康和表现产生不同或额外的影响

微量营养素

微量营养素有助于免疫功能、炎症、能量代谢和骨骼健康,影响运动表现。充足的铁、锌和维生素 A、E、C、B-6 和 B-12 的摄入量对于适当的免疫功能至关重要,在运动员的高强度训练和比赛条件下可能会受到影响。

此外,由于汗液和尿液的流失以及氧化应激的增加,运动员对某些微量营养素的饮食需求可能会增加。此外,女运动员或女性增加锻炼缺铁的风险更高,影响健康和表现。

微量营养素与肠道微生物群

缺乏抗氧化微量营养素(例如,维生素 C 和 E 以及硒)会减少共生肠道细菌的数量,同时促进大肠杆菌的增加。

在压力增加的动物中,维生素 C、维生素 E、多酚、硫辛酸和微生物抗氧化剂的抗氧化剂混合物可恢复肠道氧化还原状态,这与双歧杆菌和乳杆菌增加以及大肠杆菌减少有关。然而,过量摄入某些微量营养素也可能增加感染易感性。例如,婴儿过量补铁会增加病原微生物,包括大肠杆菌,并导致肠道炎症。

因此,在压力增加或微量营养素缺乏的情况下补充微量营养素可能对免疫和炎症具有微生物群介导的益处。

钙和维生素D

钙和维生素D支持骨骼健康。此外,维生素 D 可能通过调节钙依赖性收缩、蛋白质依赖性骨骼肌合成代谢、线粒体功能和胰岛素敏感性来影响骨骼肌质量和强度。纤维摄入后双歧杆菌、毛螺菌科和拟杆菌的增加与钙吸收的增加呈正相关。这可能是由于短链脂肪酸的产生,它通过降低结肠 pH 值或调节信号通路或基因表达来增加钙吸收。维生素 D 的摄入也会影响肠道微生物群,尽管结果的可变性排除了确定补充剂对特定分类群的影响的能力。摄入钙和维生素 D 与肠道微生物群之间的双向关系对所有年龄段运动员的骨骼健康都有重要意义,无论是生长还是维持骨密度,以降低骨折风险。

需避免的食物

胃肠道问题在运动员和长期运动锻炼人群中比较常见。为了缓解症状,运动员可能会避免或限制某些会引发症状的食物。运动员还可以采用营养策略来增加胃排空并改善水和营养物质的吸收,包括避免高 FODMAP食物含麸质食物

FODMAP 是不易消化的短链碳水化合物,可增加胃肠道内的渗透负荷。肠道微生物可以将这些膳食成分发酵形成气体,从而导致有些人出现腹胀和胃肠道不适。

最近一项调查耐力运动员 FODMAP 摄入量的研究报告称,高摄入量都会导致胃肠道症状。初步结果表明,低FODMAP饮食减轻了运动员胃肠道症状。然而,FODMAP也充当肠道微生物群的燃料,它们的限制可能会影响群落的组成和功能。

有一种推测,无麸质饮食之所以能改善胃肠道症状,并不是其本身,而是其中 FODMAP 食物的减少

只有一项研究调查了无麸质饮食对非腹腔耐力运动员的影响,其中报告无麸质饮食对表现、胃肠道症状、健康、肠道损伤或炎症没有影响。

10
总结与展望

运动可能是改变肠道菌群组成和恢复肠道共生的重要干预措施

目前的研究支持运动作为一种重要的行为因素的作用,它可以影响肠道微生物组成和功能的定性和定量变化,并对宿主有益。运动可以丰富微生物群的多样性,刺激可以调节粘膜免疫、改善屏障功能的细菌的增殖,并刺激能够产生防止胃肠道疾病和提高性能的物质的细菌和功能通路。

尽管这些变化可能会以类似的方式在个体间发生,也可能取决于微生物群和宿主的基线特征。

值得注意的是,某些菌群可能在运动员中富集,例如与瘦表型相关的A. muciniphila和产生丙酸盐的Veillonella(通过乳酸代谢)。精英运动员身上丰富多样的、有利于代谢的肠道微生物群,很可能是在整个青春期和成年期参加高水平运动期间,多年高营养摄入和高强度运动和训练的累积表现

运动带来的益处涉及内在和外在因素的结合

常运动的人更有可能接触到他们的环境生物圈,并遵循整体健康的生活方式,因此拥有更健康的微生物群。

同时,耐力训练的内在适应性,例如血流量减少、组织缺氧以及转运和吸收能力增加,可导致胃肠道发生变化。胃肠道转运时间的变化又会影响结肠腔内的 pH 值,这可能导致肠道微生物群的组成发生变化。而较长的结肠转运时间与肠道微生物群多样性的减少有关,同时伴随着从近端结肠到远端结肠的转运过程中 pH 值的增加。

长时间过度运动对肠道功能产生不利影响

尽管运动通常有益健康,但如果持续时间和强度的增加,且得不到足够的休息、营养的支持,它就会变得有害。

剧烈运动将血液从内脏循环重新分配到活跃的呼吸组织。长时间的肠道低灌注会损害黏膜稳态并导致肠细胞损伤,可能会导致肠道缺血,特别是在脱水的情况下,表现为腹部绞痛、腹泻或偶尔血性腹泻,也会使肠道通透性增加,产生炎症。这种不利影响在耐力运动中尤其如此。

目前对人体肠道微生物群与运动之间相互作用的研究仍然缺乏

尤其是与控制饮食相结合的研究,这是一个重要的混杂因素准确测量营养成分和饮食质量,将有助于把运动对肠道微生物群的影响与其他混杂因素区分开来。

研究还应记录液体摄入量或测量水合生物标志物(如和肽素),以确定水合状态是否影响肠道微生物群,反之亦然。

此外,饮食和运动对肠道微生物群的影响通常是短暂的,并且在干预完成后不会持续。这表明长期的生活习惯对于诱导肠道微生物群的稳定变化是必要的。在关键发育窗口期间的干预措施可能对肠道微生物群产生更持久的影响,当然这需要进一步研究。

未来与运动相关的肠道微生物群的研究领域

Mohr AE, et al., J Int Soc Sports Nutr. 2020

未来的研究应侧重于使用分层方法,使用人体临床试验识别可能有益于运动表现的目标细菌,并使用动物和体外研究确定因果关系和机制

然后可以再次使用人体试验来确定是否补充已鉴定的细菌或实施饮食习惯(例如,益生元/不易消化的碳水化合物、ɷ-3 脂肪酸补充剂、蛋白质摄入量的类型/数量),以提高细菌丰度和/或功能有利于运动表现。

需要在控制饮食的情况下调查高蛋白饮食、全食物蛋白质来源和蛋白质补充剂的影响的临床研究,以确定这些饮食模式和成分对运动员肠道微生物群的影响。

此外,需要更多的研究来阐明膳食脂肪的数量和类型对肠道微生物群的影响以及随后微生物群介导的(例如,通过胆汁酸)对运动表现的影响。

总之,人们越来越意识到,微生物群的个体差异会导致运动反应和健康结果的差异性。

未来的研究还应该整合其他“组学”数据

整合其他“组学”数据,以确定可能导致、促成、介导或调节饮食和运动对肠道微生物群的影响的潜在代谢物、基因和表观遗传修饰。

“组学”数据的使用与机器学习方法相结合,有可能揭示肠道微生物群与其代谢物、饮食和运动表现之间的新关联,并预测对饮食策略的个性化反应。这些发现的影响包括提高运动员成绩和改善健康,尤其是胃肠道和呼吸系统健康的潜力

此外,研究应对肠道微生物群、饮食和人类健康之间的相互作用有更深入的了解,这些相互作用可能具有超越运动人群的影响和应用,以造福所有人的健康

声明:本账号发表的内容仅是用于信息的分享,仅供学习参考使用。在采取任何预防、治疗或治愈的措施之前,请先咨询临床医生。

主要参考文献:

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利用饮食精准干预肠道微生物群

谷禾健康

自身免疫性疾病,包括炎症性肠病、多发性硬化和类风湿性关节炎,具有不同的临床表现,但肠道微生物群紊乱和肠道屏障功能障碍的潜在模式相同。但宿主因素的个体差异使得统一的方法不太可能。

我们往往会有这样的错觉:“自然”的东西一定是对健康有益的。我们是不是只要吃最原始的食物就能恢复健康?

事实上,优化人类健康的途径并不像照搬我们祖先的饮食或增加我们对微生物的接触那样简单。归根结底,过去和现在的环境是根本不同的,也许是不可逆转的。

因此,针对微生物群的饮食干预的目标不应是回到祖先的状态,而是操纵微生物群,优化宿主健康,直接适应日益工业化的世界。

本文介绍了关于饮食-局部炎症中的微生物群相互作用、肠道微生物群失衡和宿主免疫失调的知识。通过了解并结合个别饮食成分对微生物代谢输出和宿主生理的影响,研究了基于饮食的自身免疫性疾病预防和治疗的潜力。讨论了针对肠道微生物群的工具,如粪便微生物群移植、益生菌和正交小生境工程等。这些方法强调了在自身免疫性疾病不断增加的情况下,利用饮食精确操纵肠道微生物组的途径。

01 肠道微生物群与宿主免疫

在肠道中,对微生物威胁作出适当反应的免疫平衡行为,对共生微生物和自身抗原的耐受,在生命早期尤其重要,这是定植微生物群和宿主免疫系统相互作用的窗口,引发促炎或抗炎倾向,可能对终身健康产生影响。

★ 婴儿期影响菌群的因素

看过我们文章的都知道,早期生活因素,如剖腹产、配方奶粉喂养和抗生素的使用,可能会干扰微生物群生长过程。

婴儿期母乳中的人乳低聚糖有助于双歧杆菌的定植,双歧杆菌在早期肠道微生物群中占主导地位,产生岩藻糖、乙酸盐、丙酮酸盐和1,2-丙二醇,通过交叉喂养支持微生物群的扩增,有助于对共生细菌的免疫耐受。

人类通常在6个月大时开始转变为固体食物饮食,自此菌群显著扩大,产生更多数量和种类的代谢物(例如,丁酸盐,它促进结肠粘液屏障的成熟,并阻止具有高致病潜力的细菌的生长)。

★ 抗性淀粉缓解系统性红斑狼疮

在一项涉及149名健康志愿者的研究中,脂多糖通过诱导TLR4耐受来抑制先天免疫过程。微生物抗原对TLR的不当刺激也可能影响自身免疫疾病的进展,并为其修复提供线索,如系统性红斑狼疮过度表达TLR7的小鼠模型中,通过添加抗性淀粉来改变微生物代谢产物和分类组成,狼疮进展得到缓解

★ 微生物变化引起的免疫反应

在自身免疫性疾病患者中也发现了由微生物引起的适应性免疫反应失调。哺乳动物肠道中的共生微生物群,尤其是梭菌群IV和XIVa,它们将膳食纤维代谢成丁酸盐以诱导Treg细胞发育,与小鼠模型中的结肠炎严重程度呈负相关

通常,自身免疫性疾病患者表现出产生耐受性IL-10的CD25 FOXP3 T细胞的丰度降低,自身反应性效应性T细胞亚群(如TH1细胞和TH17细胞)的丰度增加,从而使Treg细胞与效应性T细胞的比率偏离稳态水平。这些改变可能通过过度产生促炎细胞因子(如TNF和IL-17)进一步促进肠道通透性的增加,这些促炎细胞因子可调节紧密连接蛋白的表达

自身免疫疾病共同的潜在驱动因素鼓励通过饮食干预或微生物群调节策略(下文讨论)来进行肠道微生物群工程,以将肠道微生物群转变为功能多样的“健康”状态。

02 饮食与肠道微生物群

饮食可直接影响肠道微生物群,调节其组成或代谢输出,从而可能促进疾病或形成稳态。

膳食多酚与肠道微生物群的互作对人体健康的影响

谷禾健康

在过去的 20 年中,膳食(多)酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱,主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低(5%–10% 被小肠吸收)。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制

最近,鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素(例如饮食、药物和体育锻炼)、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度,包括其代谢活性介质。

特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态,并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。

基于最近的研究成果,本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响,为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。

01 膳食多酚及其有益作用

膳食多酚是一组生物活性植物化学物质,主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料(啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力)中,少量存在于干豆类和谷物中。食物中,这些化合物具有多种生态作用,从抵御生物和非生物压力因素到界内交流

基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类

类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮

非类黄酮

非黄酮类化合物主要类别是酚酸,可细分为苯甲酸衍生物,例如没食子酸和原儿茶酸,肉桂酸衍生物,包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸

第二个主要组主要由芪类组成,白藜芦醇是主要代表,以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素

黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式,其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果

黄烷酮丰富的食物包括橘类水果,如柠檬、葡萄柚和橙子

花青素是存在于红色水果和蔬菜(例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱)中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果

异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物,少量(浓度低于 0.1 毫克/千克)存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻,而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。

红色、深色水果和蔬菜,如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶,是也是酚酸的重要来源。

红葡萄酒中常含有芪,豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素; 其他,如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。

Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021

肠道气体带来什么影响,饮食如何对其产生作用?

谷禾健康

在开始本文之前,首先祝祖国母亲生日快乐!

是祖国的繁荣昌盛

成就我们无限可能

目光所致皆为华夏

五星闪耀皆为信仰

-正文-

我们知道肠道微生物群影响健康。然而肠道的内部工作机制较为复杂,不仅有各种微生物,也包括它们产生的气体,比如二氧化碳、氢、甲烷和硫化氢以及各种微量气体,都是由肠道内的化学相互作用和微生物群产生的。

分析这些肠道气体及其对饮食变化的反应可以揭示肠道微生物群的产物和功能及其对人类健康的影响。更好地理解肠道内产生气体的复杂相互作用将提高我们预防、诊断、治疗和监测许多胃肠道疾病的能力。

本文主要概述了肠道气体的生理学及其在胃肠道疾病中的作用,并讨论了目前对肠道主要气体成分、其产生来源及其与饮食摄入的关系的认识。

01肠道气体生理学

了解肠道气体的生理学,无论是由微生物发酵还是化学活动产生的,是了解其对人类健康影响的第一步。

气体和食物沿着肠道的运输

» 气体成分

主要的肠道气体

氮气(N2)、氧气(O2)、二氧化碳(CO2)、氢气(H2)、甲烷(CH4)

其他气体(以微量浓度存在):

硫化氢(H2S)、一氧化氮(NO)和含硫化合物等

» 肠道气体产生与分布

肠道气体可溶解在肠道的液体成分中,或以气体形式保留在顶空气体中。气体可能通过吞食进入肠道,也可能通过内部化学反应或细菌发酵产生

在肠道中,氧气(完全)和N2(大部分)来自吞食的空气(尽管少量N2是通过结肠中蛋白质的微生物反硝化作用产生的)。由于N2在通过肠道期间未被吸收或代谢,因此其水平在整个胃肠道内保持合理稳定。

相反,肠道在整个长度内变得越来越无氧,随着管腔微生物数量的增加,氧气浓度逐步降低;因此,结肠中的氧气浓度非常低。(见下图 ↓↓)

  • 胃和小肠

胃和小肠中的二氧化碳部分是通过化学反应产生的,虽然一些吞咽的呼吸性二氧化碳确实会与胃中的气体成分混合。

  • 近端小肠

在近端小肠中,碳酸氢盐(HCO3), 由胰腺分泌,与十二指肠胃食糜中的盐酸(HCl)发生化学反应,使管腔内pH值从酸性(~3)增加到接近中性(~7.4),并产生CO2.

什么是肠漏综合征,它如何影响健康?

谷禾健康

出于消化和吸收的目的,哺乳动物已经形成了一个非常复杂且高度专业化的胃肠系统,由粘膜屏障维持。

越来越多的数据强调了肠道屏障和肠道通透性健康和疾病的重要作用。然而,这些术语定义不明确,其评估存在争议,临床意义也没有明确确定。

肠漏症正在成为一种流行病。虽然它尚未被医学界广泛认可,但全球数亿人可能患有与肠漏综合征相关的症状和疾病。

本文讨论的是关于粘膜屏障及其在疾病预防和治疗中的作用的知识。

首先,定义相关术语“肠到屏障”、 “肠道通透性”、“肠漏”

其次,描述了影响肠道通透性的肠道屏障的关键要素。这个屏障代表了一个巨大的粘膜表面,数十亿细菌面对着身体最大的免疫系统。一方面,完整的肠道屏障保护人体免受微生物和毒素的侵袭,另一方面,这个屏障必须打开以吸收必需的液体和营养。这两个看起来矛盾的目标是通过肠道屏障组成的复杂解剖和功能结构来实现统一的,这正是我们常听说的“肠道通透性”

第三,描述了饮食和细菌对肠道通透性的调节。特别是,必须考虑潜在的屏障破坏因素,例如肠道灌注不足、感染和毒素,还必须考虑选择过量的营养物质、药物和其他生活方式因素

第四,讨论肠道菌群对肠道通透性的互相影响,以及与通透性增加相关的特定疾病,例如危重病、炎症性肠病、乳糜泻、食物过敏、肠易激综合征,以及肥胖和代谢疾病。所有这些疾病都以炎症为特征,炎症可能由管腔成分易位到宿主中引发。

最后,讨论了评估肠道通透性的方法。手段差异很大,可能评估屏障的不同功能组件。

01 什么是肠道屏障和肠道通透性

“肠道屏障”和“肠道通透性”描述了同一解剖结构的两个不同方面。

“肠道通透性”是一个术语,主要由电生理学家使用动物或人类的组织外植体在 Ussing 室中研究上皮通透性而形成。

注:Ussing Chamber(尤斯室,也叫尤斯灌流室)是研究跨上皮转运的工具,可用于包括离子转运、营养物质转运及药物转运等的研究。通过跨上皮转运的研究,可以了解上皮的离子通道机制、营养成分及药物透过上皮的吸收、影响上皮屏障功能以及通透性的因素等等。来源:百度百科

“肠道屏障”用来描述将内部环境与管腔环境分开的复杂结构。物理屏障包括由血管内皮、上皮细胞和粘液层组成。除了这个物理屏障之外,化学物质也参与了屏障功能。它们由消化分泌物、免疫分子、细胞产物如细胞因子、炎症介质和抗菌肽组成,主要由小肠隐窝中的潘氏细胞(Paneth cell)产生。

肠道屏障基本上将肠道内容物与身体分开。它由单层细胞(上皮细胞、传感细胞以及产生酶和神经递质的细胞)组成。这些细胞通过紧密连接(TJ)蛋白连接起来。

肠道屏障是一个动态实体,由多个元素组成,与各种刺激相互作用并做出反应。

首先,在管腔中,细菌和抗原被胆汁、胃酸和胰液降解共生细菌通过产生抗微生物物质抑制病原体的定植。

屏障的另一个要素是由未搅拌的水层、糖萼和粘液层组成的小环境,它们通过免疫球蛋白 A (IgA) 分泌以及糖萼和粘液提供的物理屏障防止细菌粘附。由顶端连接复合物连接的上皮细胞具有运输管腔内容物的能力,但它们也通过分泌氯化物和抗菌肽对有害刺激作出反应。

▃ 皮层

2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用

谷禾健康

2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病,主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。

截止到2020年,根据美国糖尿病学会评估标准,糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中,已经有将近一半的人存在血糖异常,未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗,会引发许多不良后果。

很多研究表明,肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病,其病因复杂,包括肥胖、慢性低度炎症,受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。

本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系;肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响;
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施,包括药物,饮食,益生菌/益生元,粪菌移植,间接性禁食等方式。

01 2型糖尿病

葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素,以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏,用作能量。

  • 胰岛素如何将血液中糖分控制在正常水平?

胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构,叫胰岛素受体。当胰岛素流过时,会附着在胰岛素受体上,就像钥匙打开锁一样,糖可以进入细胞内,细胞获得能量维持正常运作,血液中糖分就会回落到正常水平。

  • 2型糖尿病如何形成?

2型糖尿病患者身上,细胞对胰岛素没有反应,这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用,不能有效开启细胞上的“锁”,或者“锁”的数量也减少了,由此,糖分就不能进入细胞有效利用,被挡在了细胞外面,只好在血液中积累,血糖就升高了。

刚开始的时候,胰腺会觉得自己使不上力,于是不甘心开始拼命工作,产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。

随着时间的推移,胰腺开始累了,力不从心,不能产生更多的胰岛素,这时候就是2型糖尿病开始了。

02 2型糖尿病患者的微生物群

肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康,肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率,如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。

2型糖尿病人群中个体微生物群的差异

Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021

在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属:Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella

2型糖尿病患者中,产生丁酸菌特别缺乏,特别是梭菌目,包括:

Ruminococcus、Subdoligranulum,Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、

Roseburia inulinivorans

2型糖尿病患者中,其他明显较少的菌属有:

拟杆菌属、普雷沃氏菌属双歧杆菌属

  • 双歧杆菌减少

结直肠癌防治新策略——微生物群

谷禾健康

2020年8月的一则消息让人深感痛惜,漫威系列电影《美国队长3》中饰演黑豹的演员查德维克·博斯曼因患结肠癌去世,享年43岁。

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症,每年有超过 100 万新病例和 600,000 例死亡。更糟糕的是,该病有越来越年轻化的趋势,有报告称,与1950 年出生的人相比,1990 年之后出生的人患结肠癌的可能性是其两倍,患直肠癌的可能性是其四倍

科学家正在研究其原因,遗传因素在癌症发展中的作用相对较小(<10% 至 30%);而某些环境因素,例如食用大量加工食品、高脂饮食、纤维摄入不足、压力、炎症,甚至在儿童时期过度使用抗生素,这些可能是导致年轻一代结直肠癌风险显著增加的潜在原因。

以上所有因素都会改变肠道微生物群并诱导肠道微生态失调,从而导致宿主免疫系统低下进而发展为各种疾病。

肠道生态失调可分为三种类型:

有益菌的丧失

病原体或潜在有害物种的扩张

整体微生物多样性的丧失

在结直肠癌患者中这三种类型的失调都存在。

本文主要围绕肠道微生物群的改变与结直肠癌的关系展开讨论,也包含益生菌、益生元、合生元、后生元在结直肠癌中发挥的重要作用,以及结直肠癌的预防措施。

01 结直肠癌的症状

结直肠癌早期可能不容易被发现,很多情况直到晚期才引起症状。最常见的症状包括:

排便习惯的改变,例如腹泻、便秘或大便变窄,持续数天以上;

腹泻与便秘交替;

一种需要排便的感觉,但排便后也依然不能缓解这种感觉;

直肠出血,伴有鲜红色血液;

大便中带血,使粪便看起来发黑;

痉挛或腹痛;

虚弱或疲劳;

不明原因的体重减轻

02 结直肠癌中微生物群的变化

结直肠癌患者具有独特的粘膜相关微生物群。例如,结直肠癌对微生物群的影响通常以微生物多样性的增加为特征,这似乎随着癌症的发展而进展——晚期结直肠癌样本(III 期和 IV 期)通常比早期结直肠癌样本(I 期)表现出更高的丰度

黏 膜 菌 群

结直肠癌患者中,黏膜菌群变化如下:

在癌变状态出现之前,也可以观察到黏膜相关微生物群的差异。来自息肉受试者健康对照组的粘膜相关微生物群之间存在显着差异,这表明肠道微生物群从很早的阶段就参与了癌症的发展。

* 关于息肉和腺瘤:细胞的分化速度超过正常速度就会形成息肉,广义上来说,腺瘤就是息肉的恶变。

腺瘤组织的特征是变形杆菌梭杆菌的丰度增加

另一个大型队列多组学数据集表明,微生物组和代谢组的变化发生在结直肠癌发展的早期阶段,这可能具有病因学和诊断重要性。在成年早期至中期长期(≥2 个月)接触抗生素60 岁时患结直肠腺瘤的风险增加有关。在结直肠癌患者中观察到的微生物群改变不仅限于肿瘤部位;也可以在周围的健康组织中看到。

正常和腺瘤患者体内微生物群主要细菌科的分布

Aprile, F. et al., Cancers,2021  

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

谷禾健康

虽然每个人都会老去,但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传,环境和生活方式的影响。

人的一生,从出生到成年到老年,微生物组在免疫系统成熟,功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。

随着年龄的增长,免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化,这与对传染病的易感性增加有关。

01)免疫衰老的一般标志

02)衰老和肠道微生物组

03)微生物老化的衡量指标

04)微生物老化加快免疫衰老和虚弱

05)肠道微生物组对疫苗反应的影响

06)对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

07)恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

08)健康长寿的普适方式

01 免疫衰老的一般标志 

免疫衰老

“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍,免疫反应有缺陷或异常。

与年龄相关的免疫反应的质量和数量的变化导致触发有效抗体和细胞反应抵御感染和疫苗的能力逐渐下降。

衰老的T淋巴细胞生物学研究十分突出,但所有造血源性细胞都显示出衰老的特征,包括功能失调的抗体产生B细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。最早的造血祖细胞中也报告了表观遗传学改变,这可能解释了观察到的年龄相关的髓样细胞偏斜。

主要淋巴器官的老化(骨髓和胸腺磨损)、慢性抗原过载(如CMV)、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素,这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起,会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。

炎症 

炎症是一种高度控制的生理过程,对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。

随着年龄的增长,由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用,促炎和抗炎之间的动态平衡下降。

慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。

长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调,这是炎症的一个主要特征,反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α 水平持续升高,IL-1β,C-反应蛋白(CRP)在老年人中普遍存在。

尽管先天性单核-巨噬细胞网络的失调可能是炎症的中心,但新的证据表明衰老细胞(包括T细胞和B细胞)通过其衰老相关的分泌表型参与慢性低度炎症的关键作用。

而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受,从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加

因此,先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。

此外,炎症可能通过助长年龄相关疾病(包括代谢综合征、心血管疾病、肌细胞减少症、癌症和神经退行性疾病)而产生多种健康后果,因为大多数(如果不是所有)年龄相关疾病都具有炎症特征。

尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性,但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题,即:

针对慢性低度炎症或引起炎症的机制是否可能减缓衰老及其相关疾病

虽然临床前研究表明炎症是导致年龄相关疾病和免疫反应性降低的一个因素,但证实这一假设的人类数据在很大程度上是缺失的。

而最近一项CANTOS的研究(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study)为老年人带来了巨大的希望。

对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗(Canakinumab,一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体)治疗,可显著降低参与者的全身低度炎症。

重要的是,治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望,但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。

这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数,其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。

随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担,这种免疫指标代表了有希望的工具,以确定风险个人的早期药物或营养干预。

02 衰老和肠道微生物组

为了应对不断变化的环境,肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控,想象宿主免疫系统是一位建筑师,通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位,同时选择性地消除或中和有害微生物,从而塑造肠道微生物群。

随着年龄的增长,免疫适应度逐渐下降,宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害,从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果(图1)。

图1 模型:微生物老化及其对宿主免疫的相关影响

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1) 年龄相关的肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症

(2) 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老

(3) 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变),导致老年人感染风险增加,老年人接种疫苗反应差

在人类中,年龄相关的菌群失调(微生物老化)特征是梭状芽孢杆菌双歧杆菌数量减少变形菌门以及肠杆菌科等病原菌数量过多。

肠道微生物群落结构的组装也可能取决于宿主器官的功能。考虑到肠道的组织功能和完整性受到与年龄相关的显著变化,如再生能力、上皮屏障形成、黏液层组成和蠕动的改变,随着我们年龄的增长,粘膜生态位的变化很可能导致了失调状态。

这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出,全身性低度炎症,慢性炎症的发生和过早死亡。然而,确定人类的因果关系仍然具有挑战性,下文将进行讨论。

虽然,我们已经开始了解细菌的分类组成和多样性是如何随着年龄的变化而变化的,但我们对细菌进化和与宿主适应性相关的功能后果的了解仍然有限。有两种可能的情况:

1  肠道微生物群落结构中与年龄相关的变化是宿主衰老过程中发生的生理组织适应的简单结果

2  与年龄相关的失调是细菌进化的产物,通过使特定菌群逃避免疫监视,直接触发宿主衰老

因此,更好地了解老化的宿主微生物群,对于推进以微生物组为基础的治疗方法来对抗老化和与年龄相关的疾病至关重要。

03 微生物老化的衡量指标

我们需要先了解这样的概念。

生理年龄:指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平,是从医学、生物学角度来衡量的。

肠道年龄:是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

注: 谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的,伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童,肠道年龄通常偏差小于3个月,3~5岁偏差在6个月以内,6~15岁偏差在1岁左右,16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内,50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老,超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。

真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。

以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄,包括:肠道菌群紊乱,菌群结构过于单一,近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物,病原菌感染或者处于疾病状态。

04 微生物老化加快免疫衰老和虚弱?

肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症,导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子,营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流,从而影响宿主的健康和寿命。

与年龄相关的肠道微生物组成的改变不仅发生在人类身上,也发生在实验室模型生物身上。这些控制遗传、年龄、饮食和微生物组本身的模型系统提供了强有力的科学证据,表明宿主生理或微生物进化的内在改变足以促进一种失调状态。

这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程,以促进宿主的健康和寿命。

黑腹果蝇

对黑腹果蝇的研究(一个经常被用来研究微生物动力学、肠道生理中与年龄相关的变化和生物体健康之间相互作用的衰老模型)——已经完美地证明了肠道生态失调不仅是年龄相关肠道屏障功能障碍、系统免疫激活和机体死亡的前兆,而且还预测了这些疾病的发生。

结果表明,在整个生命过程中保持在无菌条件下的果蝇显示出较低的衰老率,这表明在这些模型设置中防止与年龄相关的菌群失调可以限制炎症,改善免疫稳态,促进健康

非洲绿松石鳉鱼

利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼,诱导了长期有益的系统效应,导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼,与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关,这些代谢产物既能维持免疫系统健康,又有抗炎作用。

小鼠

年轻小鼠菌群 → 早衰小鼠:特定菌发挥作用

将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中,可改善后者的健康状况和寿命,并将疣微菌门verrucomicrobia,Akkermansia muciniphila移植到早衰小鼠中,从而充分发挥有益作用。

此外,与年龄相关的Akkermansia muciniphila缺失与肠道完整性受损和胰岛素抵抗相关——这是一个通过微生物组-单核细胞-B细胞轴介导的过程。

除了对宿主代谢的影响,Akkermansia muciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。

小鼠菌群 → 无菌小鼠:T细胞活化增加

用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果,全身免疫区的T细胞活化增加

年老菌群→年轻小鼠:巨噬细胞功能失调

另一项研究报告了类似的发现,在年轻的GF接受者中,移植一种老年微生物组可促进全身低度炎症。这些情况下的炎症进一步与巨噬细胞功能失调相关,巨噬细胞是炎症细胞因子的有力来源,其细菌杀灭活性较差。此外,基因或抗体介导的肿瘤坏死因子α(低度炎症的标志性细胞因子)的减少,可以预防年龄相关的肠道失调和相关的全身低度炎症。

年龄相关肠道免疫力下降:增加M细胞可恢复

最近的一项研究强调,年龄相关肠道免疫力下降可以通过操纵肠道微生物组增加M细胞数量来恢复。年老小鼠暴露于年轻的微生物群或鞭毛蛋白刺激都足以观察到这种效应:Peyer’s补丁中的M细胞成熟恢复,增强抗原摄取,年老小鼠肠道IgA反应增加。基于微生物组干预的M细胞修复确实依赖于肠道干细胞功能的改善,这表明修复老年肠道的再生能力可能对提高肠道免疫力有额外的好处。这些发现可能与改善口服疫苗应答或预防老年人胃肠道感染有关。

年龄相关肠道菌群改变影响造血

除了局部免疫调节外,年龄相关的肠道群落结构变化也可能对造血产生直接影响。对小鼠的研究表明,肠道微生物组的改变与造血系统的多谱系改变和多能祖细胞的抑制有关。

鉴于肠道微生物群通过促进造血功能密切参与了细菌感染的控制,与年龄相关的肠道微生物群平衡和多样性的变化可能导致老年人造血功能受损、更易感染和减少疫苗接种应答。然而,为了更好地理解年龄相关的生态失调对造血系统调节的影响,还需要更多的研究来支持这一假设。

总的来说,这些临床前模型系统的发现表明,校正与年龄相关的肠道菌群失调是有益的,为基于微生物组的治疗方法改善免疫系统功能、对抗衰老及相关疾病提供了理论依据。

虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文),并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染,但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。

05 肠道微生物组对疫苗反应的影响

尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步,但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能,它可能最终影响疫苗的疗效。因此,由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。

对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解,可能有助于制定新的策略,以减少老年人感染性死亡。

直到最近,表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。

研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响,研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素(TT)、肺炎球菌多糖疫苗(PPV)、乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗(Ty21a)的一级和二级抗体应答的影响。

有趣的是,抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。

克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应,而氨苄西林的效果较差或无效果。

此外,所有三种抗生素,特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。

到目前为止,现有的研究主要集中在细菌,以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而,仍然存在两个重要问题:

(一) 微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么?

(二) 这些发现对人类的影响是什么?

迄今为止,最令人信服的数据表明,肠道微生物群提供了佐剂的天然来源,能够调节宿主的系统和黏膜疫苗反应。

这一观点最初是在Nakaya等人的系统生物学报告中提出的,他们描述了在非佐剂流感疫苗接种三价灭活疫苗(TIV)后,人类toll样受体-5 (TLR5)的早期(第3天)和瞬时基因上调。TLR5的表达与TIV诱导的血凝抑制(HAI)滴度(滴度是稀释度的倒数)呈正相关。

随后,该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答,但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(Recombivax HB)配合使用。

除TLR5外,另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)的特异性贡献,人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中,HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyl dipeptide, MDP)时,HSA特异性IgG反应恢复。

虽然尚未使用人体相关疫苗,但这第二项工作表明,常驻微生物也可以增强用于粘膜疫苗接种方案的CTX的佐剂效果。需要进一步研究揭示肠道微生物群、其细胞壁成分或代谢物作为内源性疫苗佐剂的免疫能力,以放大对特定病原体的适应性免疫应答。

临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响,包括疫苗应答(表1),进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。

表1 益生元和/或益生菌临床干预试验探讨老年人免疫相关结果

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放,参与宿主的一般生理过程。

肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。

宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体,被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而,近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。

粪便微生物群特征研究表明,肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。

此外,在某些国家的儿童中,小肠细菌过度生长(SIBO)的流行率高。SIBO还可能限制疫苗的性能,因为相关的吸收不良、肠道微生物群和宿主免疫细胞之间争夺关键营养物质以及或通过渗漏的肠道系统释放微生物分子。从南非收集的样本中观察到反应迟钝的全血细胞(标准TLR刺激试验),并将来自北美和欧洲儿童的年龄匹配样本进行了比较。

上述人体研究仅存在相关性。

最近进行了三项研究,以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。

在第一个大型(n = 754)和良好对照的研究中,广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行,但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。

接下来,Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人,并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果,抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。

最后,Hagan和他的同事进行了一项研究,22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗,然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限,但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应,特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱

这些数据证实了早期的小鼠研究,并证明抗生素驱动的生态失调导致了非佐剂TIV引起的疫苗应答的显著改变。用系统生物学方法进行的更深层次的分子图谱也揭示了一种特定的炎症基因特征,即与抗生素治疗相关的更活化的髓系树突状细胞。

合理设计以微生物为内源性佐剂的疫苗在疫苗学领域具有广阔前景。这些方法可能需要个性化和工程可逆性来管理脆弱个体的疗效和潜在并发症。鉴于饮食是塑造肠道微生物群的最有力因素之一,营养干预与益生菌和益生元促进多样化的微生物群来维持健康受到了相当大的关注。

06 对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

食品的发展是为了促进健康或减少疾病风险,1980年代中期,出现了“功能食品”一词:希望支持以营养为基础的预防性方法,以提高生活质量,减少与老龄化人口相关的医疗成本。

由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用,临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元,如短链脂肪酸)。

随着年龄的增长,免疫适应能力下降,老年人无力抵抗感染,无力对抗原挑战作出反应,大多数这些试验探讨了感染流行程度、严重程度和持续时间或特定的疫苗接种结果

在已确定的400项临床研究中,研究人员根据其相关性(免疫读数和目标人群为60岁的老年人)保留了31项研究,并将其总结在表1中。

这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行,这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。

大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组,考虑经典的混杂因素,如年龄、性别,有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史

预防感染性并发症,特别是危重症或选择性手术患者中艰难梭菌相关腹泻是第二个有意思的领域。

在对老年人进行的13项研究中,6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明,疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。

疫苗挑战研究通常测试适应性免疫系统的功能,但没有解决某些细菌感染中与年龄相关的先天免疫下降的后果。然而,最近在英国23家养老院进行的规模最大的研究,即“益生菌减少养老院居民感染”试验,LGG和BB12胶囊每天服用长达1年,对预防感染没有效果。在感染症状、抗生素使用、住院或死亡率方面没有发现差异

总的来说,可能有多种原因,研究之间缺乏一致性,如菌株特定差异或剂量,以及益生元性质和数量,或受试者的年龄和医疗条件。

这些研究中没有一项对干预前和干预后的患者微生物群进行了广泛的分析。虽然这些数据可能作为独立报告存在,以描述成分的特性,在未来,对干预前后的人体微生物群和免疫参数进行系统的平行评估是至关重要的,以揭示相关的相互作用或因果关系。

07 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

虽然实际年龄是不可逆转的,但随着年龄的增长,与肠道微生物群炎症免疫衰老相关的衰老变化是免疫介导的慢性疾病的共同帮凶,这可能是维持免疫和健康的目标。

当消炎药和衰老疗法选择性地消除衰老细胞(衰老抑制剂)或抑制衰老相关分泌表型(衰老表型)时,作为抗衰老疗法的临床试验正在迅速发展(图2),它们的长期使用需要谨慎地平衡对传染病的易感性和潜在的其他副作用。

为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答,而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答,这一悖论还需要进一步的研究来解释。

图2 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1)益生菌或益生元或合生元、后生元(如SCFAs)等进行干预可能有助于恢复与年龄相关的肠道微生物组成和功能下降

(2) 补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。

(3) 消炎药或老年药可能有助于减少炎症,而老年药直接消除老化细胞,燃料炎症。

单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫,更好地控制感染,并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。

鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大,可以合理推测,通过个性化营养或补充恢复与年龄相关的肠道微生物丰富度和功能的下降,可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。

在这种情况下,已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。

然而,由于研究、菌株特异性差异或剂量、益生元的性质和数量受试者的年龄医疗条件之间缺乏一致性,因此很难验证这种方法在增强与年龄相关的宿主免疫适应性下降方面的有效性。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏,衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样,恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。

因此,更好地了解肠道微生物群落结构和相关代谢组的动态变化,这些改变如何影响细胞免疫网络,以及这些通路如何被治疗靶向,将对未来加强甚至恢复老化免疫系统的策略产生广泛的影响。随着人口老龄化的加剧,迫切需要这样的解决方案来支持健康老龄化,减缓不断增长的医疗费用。

08 健康长寿的普适方式

健康饮食

Omega-3脂肪酸

随着年龄的增长,神经细胞萎缩,向大脑提供的营养丰富的血液供应减少,Omega-3脂肪酸,尤其是二十二碳六烯酸(DHA)可以促进神经细胞之间的有效电信号传递,减少炎症,甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。

较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现,血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较的绝经后妇女的脑体积也更大。

富含Omega-3脂肪酸的食物:

鱼类:鲱鱼,沙丁鱼,鲭鱼,鲑鱼,大比目鱼,鳟鱼

绿叶蔬菜: 抱子甘蓝,菠菜,芝麻菜,薄荷,羽衣甘蓝和豆瓣菜

油: 亚麻籽油,正大籽油,鳕鱼肝油和磷虾油

其他:蛋、核桃等

黄酮类化合物

几乎所有的水果,蔬菜都含有类黄酮,具有许多健康益处,包括减少炎症,降低心脏病风险和湿疹症状,对衰老的大脑有益。有研究发现,食用大量浆果(类黄酮含量较高)的老年妇女将记忆力下降的时间推迟了两年以上。

类黄酮含量高的食物:

浆果: 蓝莓,草莓和黑莓

绿叶蔬菜: 菠菜,羽衣甘蓝和豆瓣菜

彩色农产品:胡桃南瓜,牛油果,李子,红葡萄

其他:咖啡,黑巧克力,红酒

维生素E

防止细胞损伤。已有几项研究发现,维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展

富含维生素E的食物:

坚果和种子:杏仁,山核桃,花生酱,花生,榛子,松子和葵花籽

油:小麦胚芽油,葵花籽油,红花油,玉米油,大豆油

绿叶蔬菜:菠菜,蒲公英嫩叶,唐莴苣,萝卜叶

运动

走楼梯:

瑞士一项研究发现,久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯,过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示,与每周爬楼梯少于10层的人相比,每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。

骑车:

骑自行车上班是一种环保又健康的方式,在一天中挤出锻炼时间在户外,还能节省点油钱。

游泳:

一项数据发现,经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%,游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。

每天锻炼15分钟:

2011年的一项研究发现,与久坐不动的人相比,每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。

保护牙齿

如果牙齿一直很敏感,那么随着年龄的增长,牙齿会越来越容易脱落,这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态,防止蛀牙。

保持良好的生活习惯

保证充足的睡眠:

NIH的数据显示,每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压,心脏病,肥胖,糖尿病和抑郁症的风险更高。另外,晚上睡不好会抑制重要激素的释放,这些激素可以修复细胞和组织,抵抗疾病和感染,睡不好会使身体无法自然康复。

尽可能避免吸烟:

戒烟可以减少许多疾病风险。

适当缓解压力:

压力容易让人变老。尝试放弃明显的压力源,适当安排休息时间,

经常锻炼记忆力

记忆就像肌肉一样可以训练;如果充分利用自己的记忆并定期使用它,记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏,以帮助建立和维护词汇量和记忆力。

《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示,吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力,喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。

选择适宜的养老居住地

可以选择气候宜人的地方居住,良好的空气质量有助于保持健康,环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方,帮助维持积极长寿的生活。

做好健康管理

定期进行肠道菌群健康检测或其他检查,及时了解自身健康状况,包括哪些风险,需要注意事项等,做好健康管理,享受健康幸福的晚年生活。

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肠道微生物组:肌肉骨骼研究的新领域

谷禾健康

骨质疏松——“沉默的杀手”,是一种骨代谢异常的慢性病。别以为骨质疏松很遥远,骨质疏松正无声无息地向年轻人逼近。

肌肉骨骼系统是整个人类健康的重要决定因素。除了充当人体支架外,它还通过生化信号与体内其他器官不断沟通,具有基本的内分泌功能。

人的肠道内有一个复杂的微生物群落,会影响许多调节肌肉骨骼发育和体内平衡的过程。

肠道菌群及其代谢产物与肌肉减少症,骨质疏松症,骨关节炎和类风湿关节炎有关。该领域正在迅速发展,从描述简单的相关性到通过临床试验寻求因果关系。

肠道菌群及其微生物合成代谢产物鉴于其可延展性和对环境刺激的反应,有望为肌肉骨骼疾病的预防和治疗提供新的潜在替代品。

越来越多的证据表明,肠道菌群可以调节骨骼的通透性,激素分泌和免疫反应,并刺激钙和维生素D的吸收,从而在肌肉骨骼系统中发挥作用。

肠道微生物组对肌肉骨骼健康和疾病过程的影响可以是直接的或间接的。

01 肠道微生物组对骨代谢的影响 

骨代谢依赖于成骨细胞、骨细胞和破骨细胞作用下骨形成和骨吸收之间的平衡。骨质在出生后开始累积,并在成年后达到高峰,此后下降。最高的峰值骨量与降低以后的骨质疏松症风险有关,模拟研究表明,峰值骨量增加10%会使骨质疏松症的发作延迟13年,最大化峰值骨量和强度的措施非常重要。

注:骨质疏松特征是骨骼组织的微结构恶化加剧,骨骼质量低下,最终导致脆性骨折。

微生物组研究在骨骼健康方面的研究越来越热,在2013年至2019年期间,PubMed中出现了435多篇。

宿主的新陈代谢途径,免疫系统和激素环境是骨代谢的重要决定因素。因此,有理由认为肠道菌群在骨稳态中也起着重要的作用。骨质疏松症的风险与肠道微生物组的个体差异有关。

肠道微生物群有助于保持肠道屏障的完整性。肠道微生物群影响钙和维生素D的吸收,免疫系统的成熟,以及雌激素和雄激素等激素的产生和激活。

此外,肠道菌群失调可导致炎症细胞因子的产生,使肠道屏障易位,并对骨产生有害影响。益生菌和益生元已显示出缓解或恢复骨骼健康的潜力。

肠道微生物群可通过宿主免疫、炎症等机制影响关节健康。而对肌肉健康的影响还包括葡萄糖摄入、能量代谢和纤维蛋白合成

营养与骨骼发育

钙和维生素D是骨骼健康的关键营养素,其消耗或缺乏会导致不利的骨骼并发症。

维生素D

对缺乏症儿童补充维生素D的随机对照试验表明,骨矿物质密度(BMD)有所改善。

维生素D除了直接影响钙吸收外,还通过维持上皮屏障的完整性以及微生物代谢物向宿主的转运来调节肠粘膜的稳态。这种调节也会影响免疫系统的成熟和炎症反应。

关于其与肠道菌群的关系,最近的一项小型干预研究表明,在青春期女孩中大量补充维生素D会导厚壁菌,双歧杆菌肠球菌增加,而拟杆菌乳杆菌减少

与这些发现一致,维生素D受体(VDR)敲除(KO)小鼠的微生物组中,拟杆菌梭状芽孢杆菌富集,但乳酸杆菌耗尽。此外,这些小鼠的碳水化合物、蛋白质、脂质和胆汁酸代谢产生的代谢物也发生了变化。

这些研究支持维生素D调控肠道菌群的论点,也支持肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)中VDR基因变异的鉴定。

相反,也有证据表明肠道菌群影响循环维生素D的水平。例如,127个个体的临床试验表明,在9周的干预后,补充罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242增加了平均循环25-羟基维生素D 25.5%。

除此之外,像浅灰链霉菌Streptomyces griseolus这样的细菌可以像人类代谢酶一样,羟化维生素D3,这是激活维生素D3的必要步骤。

钙吸收

钙是人体内最常见的矿物质。为了达到高峰值骨量,钙的摄入需要充足,特别是在快速生长期间,吸收的钙被保留,而不是通过尿液排出。

一些研究表明,肠道菌群产生的短链脂肪酸(SCFAs)有助于改善人体对钙的吸收,并增加动物模型的骨密度和强度。

这些研究主要集中在食用膳食纤维的优势及其在增加短链脂肪酸以及副杆菌属、双歧杆菌属拟杆菌属相对丰度方面的作用。

这些研究的重要性在于使用益生元(即诱导有益微生物生长或活动的化合物)或后生元(即活微生物分泌的因子)来纠正钙缺乏,而无需增加富含钙的食物或补充剂。

然而,有研究表明,肠道菌群和钙水平之间的关系不是单向的。补钙可以增加小鼠体内的微生物多样性双歧杆菌瘤胃球菌科Ruminococcaceae阿克曼菌Akkermansia的数量。

此外,在健康男性中补钙和磷,持续8周,会增加粪便样本中梭状芽孢杆菌Clostridium XVIII的比例。

维生素K

研究表明,维生素K通过促进成骨细胞骨细胞的转化、限制破骨细胞的生成和介导骨钙素羧化过程而与骨健康相关。

然而,最近的一项研究也表明这种维生素与有机或矿物物质的组成和结构的变化有关。通过对小鼠粪便微生物群的宏基因组分析以及对骨组织的纳米化学分析,作者能够确定骨强度受损的小鼠体内微生物产生的维生素K的浓度降低

膳食纤维

两项大型流行病学研究显示,纤维摄入对骨预后有积极影响。假设纤维对健康的影响至少部分由肠道菌群发酵到SCFAs(乙酸、丙酸、丁酸)来解释。

除了SCFAs的积极作用外,丙酸(C3)或丁酸(C4)的使用还预防小鼠卵巢切除诱导的以及炎症依赖性骨丢失。

丁酸还可以抑制组蛋白脱乙酰化酶,并刺激成骨细胞分化,并随着骨唾液蛋白和骨保护素的增加而增加骨形成。丁酸通过调节细胞介导的WNT10B表达,可刺激骨形成。

从机制上讲,C3和C4诱导破骨细胞的代谢重编程,从而导致糖酵解增强,而不消耗氧化磷酸化,从而降低必需破骨细胞基因TRAF6和NFATc1。

最近,在小鼠牙槽骨中,也观察到破骨细胞分化的减少,以应对SCFAs的作用。与这些结果一致,以富含短链半乳寡糖和长链果糖(scGOS/lcFOS)为饲料的小鼠,肠道菌群作为生产SCFAs的底物,显示出一种改良的骨密度。

激素对骨骼代谢的作用

胰岛素样生长因子1(IGF-1)

IGF-1在调节骨骼发育和出生后生长中起着重要作用。Igf1 KO小鼠出生后生长速度降低,骨骼骨化延迟,而Igf1的过度表达显著增加了雄性和雌性小鼠的桡骨生长。

与无菌(GF)小鼠相比,肠道菌群完整的小鼠血清IGF-1水平更高。与预期一样,GF小鼠的线性生长、股骨长度、皮质厚度和骨小梁减少。给予短链脂肪酸足以增加循环IGF-1。

然而,一项在不同小鼠品系中进行的研究却显示了相反的结果。这些看似矛盾的发现可能由实验对象的特定遗传背景和/或年龄依赖性效应来解释。人类肠道病毒组中的Irdoviradae家族病毒可产生病毒胰岛素/IGF-1样肽(VILPs)。这些肽能够与小鼠和人IGF-1受体结合,并在体外刺激细胞生长。

性激素

在绝经后女性中观察到的雌激素缺乏骨内稳态产生不利影响,循环雌激素的主要调节因子之一是肠道菌群

肠道菌群通过分泌雌激素来调节雌激素β-葡萄糖醛酸酶(一种将雌激素解偶联成其活性形式的酶)。当这一过程因肠道菌群多样性降低而受损时,去结合的减少导致循环雌激素的减少。

破骨细胞的过度形成和吸收被认为是雌激素缺乏引起骨质疏松的主要病理改变。此外,雌激素缺乏增加肠道通透性,使细菌易位,增加进入上皮粘膜的抗原数量,从而导致全身炎症。与正常小鼠相比,由于破骨细胞因子的减少,GF小鼠在雌激素缺乏后骨丢失较少。

此外,基于不同乳酸菌的益生菌降低破骨细胞因子的表达,增加骨组织中OPG的表达,保护小鼠免受卵巢切除(OVX)诱导的骨丢失。据报道,长双歧杆菌Bifidobacterium longum也能减轻OVX大鼠的骨丢失。

此外,通过去除肠道微生物群的抗生素或施用罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri来预防肠道渗漏的在糖皮质激素诱导的小鼠骨质疏松症中被证明是有效的。

雄激素,也是骨骼发育和维护所必需的。最近,有研究表明,肠道菌群可以调节远端肠道中的游离睾酮(DHT)水平,DHT是一种有效的雄激素。

但是,有必要进行进一步的研究以弄清肠道菌群是否具有调节肠道外部位雄激素代谢和作用的能力。

微生物群在免疫和炎症中的作用

肠道菌群在免疫系统的成熟中起着核心作用。它参与了循环细胞因子的产生和淋巴样细胞的发展,特别是T辅助淋巴细胞。

随着年龄的增长,特别是在雌激素缺乏的情况下,T细胞增加促炎和促破骨细胞因子的产生,如TNF-α和RANKL。肠道菌群增加这些细胞因子和减少小鼠皮质骨的能力实际上依赖于引起炎症反应的NOD1和NOD2信号。

研究还表明,toll样受体5 (TLR5)的激活,先天免疫系统使用的另一种模式识别受体,促进小鼠破骨细胞的形成和骨丢失。此外,TLR5-KO小鼠出现骨膜扩张,当肠道菌群被破坏时,骨膜扩张趋于正常,这与肠道菌群的中介作用一致。

运动是骨质疏松症管理的另一个重要组成部分,因为体育活动增加骨密度,减少炎症标志物。最近,有人提出,运动可能通过改变肠道菌群来防止骨流失。这是基于一项在小鼠中进行的活动研究的结果,双歧杆菌科成员已知可以减少肠道炎症,与骨密度正相关。

02 评估肠道菌群在骨质疏松症中的临床研究

关联研究发现骨质疏松个体(N = 60)的放线菌、Eggerthella、Clostridium Cluster XlVa、乳酸杆菌属与骨密度正常个体(N = 60)相比,骨质疏松个体(N = 61)的大肠杆菌/志贺氏菌韦荣球菌属Veillonella的丰度较低。各组间多样性指标无统计学差异。

相比之下,另一项研究发现患有骨质疏松症(N = 48)与个体与正常水平的BMD (N = 48)相比,具有更高的菌群多样性和丰富的DialisterFaecalibacterium

而两项中国研究,每个大约几百个人,分别报道了双歧杆菌Bifidobacterium、Roseburia乳酸菌LactobacillusAllisonella克雷伯菌Klebsiella、巨球菌Megasphaera骨密度之间的相关性

这些不一致的结果表明,在调查可能的新关联时,使用足够的样本量和控制多重测试的重要性。

基于微生物组的临床试验

在瑞典进行的两项不同的临床试验显示,绝经后妇女使用益生菌后骨质流失显著减少

第一组,90名绝经后妇女,研究显示,在1年后每日补充乳杆菌reuteri 6475,出现胫骨体积骨密度损失减少(组间平均差异=1.02%;95%置信区间:0.02 – -2.03%)。

第二项研究的重点是腰椎(LS)的骨质流失

323名绝经后早期妇女完成了试验,其中一半(116)接受了益生菌或安慰剂,12个月。

LS-DXA扫描分别在进食当天一年后进行。与安慰剂相比,乳酸菌降低了LS-BMD损失(平均差异0.71%,95% CI 0.06至1.35)。在安慰剂组中,LS-BMD损失显著(-0.72%,−1.22至−0.22),而在乳酸菌处理组中没有观察到骨质损失(-0.01%,−0.50至0.48)。作者的结论是,乳酸菌菌株似乎针对小梁和皮质骨的不同作用机制。

相反,一项对76名健康绝经后的日本妇女进行的临床试验发现,在全髋部给予枯草芽孢杆菌C-3102 24周对髋部骨密度有积极影响(安慰剂= 0.83±0.63%,C-3102 = 2.53±0.52%,p =0.043)。与安慰剂组相比,益生菌的参与者的LS-BMD(腰椎)没有观察到显著的效果。基于微生物组谱,尿I型胶原交联N-末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶亚型5b的测量,作者推测C-3102通过抑制骨吸收和调节肠道菌群改善骨密度

在一项包括50名健康绝经后伊朗妇女的研究中,与安慰剂组相比,干预组也检测到血清1型胶原交联c -末端肽(CTX)较低。干预组包括25名女性,连续6个月每天GeriLact。GeriLact含有干酪乳杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌嗜热链球菌。干预组骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平降低也支持骨转换减少的存在。

肠道微生物组对骨骼肌质量和功能的影响

即使肠道-肌肉轴还没有被研究到肠道-骨骼轴的程度,这个领域研究仍在发展。

这一轴可能参与肌肉萎缩疾病的发病机制,通过从饮食营养素,炎症胰岛素敏感性等调节前合成代谢刺激的转导(图1)。研究表明,无菌和施用抗生素的小鼠骨骼肌质量和物理功能降低。将肠道菌群从常规饲养的小鼠移植到无菌小鼠可导致骨骼肌质量的增加肌肉萎缩标志物的减少。此外,仅仅使用短链脂肪酸就部分逆转了这些小鼠的骨骼肌损伤。

另一项研究表明,移植直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum TWK10)球囊梭菌(Clostridium coccoides)可以改善幼年无菌小鼠体质、运动性能和能量代谢下降的状况。

同样地,在使用抗生素的小鼠中发现了跑步耐力的降低和离体肌肉疲劳度增加,这种疲劳度可以通过肠道菌群的自然重新播撒而完全恢复正常

在人类中,一项小型研究表明,与功能低下的老年人相比,瘦体重更高、身体表现更好的老年人的粪便样本中普雷沃菌属Barnesiella的含量更(高功能,N = 18;低功能,N = 11)。高功能个体的人类微生物群定植无菌小鼠导致它们的握力更

然而,在高功能人类微生物群和低功能人类微生物群定植的小鼠中,没有观察到总瘦重量或耐力的差异。目前,爱尔兰正在进行一项临床试验,旨在评估凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans作为益生菌对肌肉蛋白质合成率的影响。如果补充凝结芽孢杆菌可以在消耗植物蛋白后提高肌肉蛋白质的合成率,那么这可能是一种有效的、环境敏感的策略,可以减少老年人与年龄相关的肌肉质量和身体功能的不良损失。

肠道微生物组对关节的影响

骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的慢性退行性关节疾病,也是导致关节残疾的主要原因。目前,OA没有治愈方法。公认的骨性关节炎的危险因素是肥胖巨噬细胞介导的炎症,两者都与肠道菌群有关(图1)。

原则上,肠道菌群可以减少肥胖的不同机制将对改善OA风险有很大影响。因此,长期高脂肪饮食的小鼠易于发展肥胖介导的骨性关节炎。然而,通过对副干酪乳杆菌亚种paracase M5益生元低聚果糖的干预可以降低这种风险。

此外,最近的一项小规模研究表明,在含有高细菌LPS(脂多糖)水平的血清和滑膜液中,膝关节囊和滑膜中激活巨噬细胞,导致OA病理恶化

最近在一项针对老年人的大规模人群研究中发现,链球菌种类的丰富与膝关节疼痛和膝关节炎症增加有关。人体临床试验已经显示了干酪乳酸菌代田株Lactobacillus casei Shirota 嗜热链球菌Streptococcus thermophilus在膝关节骨性关节炎进展中的积极作用。

肠道微生物组对免疫反应的影响

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,全身性慢性炎症导致关节破坏。在小鼠和人类的RA研究中都观察到口腔和肠道微生物群组成的改变。

在RA病例中发现了几种肠道菌群富集,包括普雷沃氏菌(Prevotella)和不同种类的乳酸杆菌(Lactobacillus)

此外,口腔微生物群Cryptobacterium curtum已被发现在RA病例中富集。这种细菌能够产生大量瓜氨酸,瓜氨酸在RA中作为一种自身抗原而为人所知。在一项用大鼠进行的研究中,干酪乳杆菌Lactobacillus casei 也能抑制RA的诱导并保护骨骼免受破坏。

结 语  

肠道菌群在肌肉骨骼研究中呈现了一个新前沿。在研究能够转化为临床之前,仍需克服几个障碍。

1. 16S技术在识别特定菌或评估功能潜力方面的分辨率有限,与宏基因组不同。

2. 大多数微生物组研究样本量太小。

3. 微生物组数据的收集、提取和分析的方法和程序需更多地标准化。

本文总结的有效临床试验很可能为进一步的研究肠道菌群和骨代谢关系,以及新疗法的开发提供动力。

目前对肌肉骨骼疾病的治疗仍有很大的改进空间,肠道菌群是一个转折点,代表着机会越来越多。在肌肉骨骼疾病方面,也可以将其定位为个性化医疗革命的潜在关键驱动力。

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