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谷禾健康
在过去十年中，临床微生物组研究的格局发生了巨大变化。通过利用体内和体外实验、多组学方法和计算生物学，发现了许多详细的作用机制和微生物关联指标，并确定了在许多疾病和治疗方式中改变微生物组的有效方法。
尽管微生物组领域的临床转化仍处于早期阶段，其基础性发现正稳步为医疗领域带来变革性应用奠定基础。重要的是，微生物组的相关发现从基础研究到转化的速度已超过许多其他重要的新兴生物医学进展。例如，癌症免疫疗法的相关发现是在第一种获批疗法面世前50年取得的，而癌症免疫疗法在过去十年极大地革新了癌症治疗。
同样，推动mRNA疫苗发展的尿嘧啶修饰创新发生在首次人体试验前15年（若非新冠疫情的紧迫需求，这一过程本会耗时更长）。临床微生物组研究在过去20年取得了实质性进展，正从相关性走向因果性和干预，并已催生首批FDA批准的疗法。
驱动微生物-微生物及微生物-宿主相互作用的具体功能机制正被越来越精准地揭示，这为药物靶点和患者群体的选择带来了改进。
这些进展，加之监管环境的日益完善，正在切实降低基于微生物组的治疗和诊断的临床转化风险。
本文介绍和讨论微生物组研究成果如何推进临床实践的关键研究示例。讨论将微生物组数据整合到常规临床实践、精准医疗以及个性化医疗保健和营养方面的主要挑战和机遇的前瞻性观点。
过去几年微生物如火如荼的研究通过有效使用微生物培养和临床前建模以及宿主和微生物基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学以及临床前和临床观察或干预试验中的高级生物信息学分析，阐明了微生物组在调节宿主免疫、代谢甚至行为中的作用。
但是将微生物组整合到临床实践中需要以下一项或多项组合：
这项机制、指标和调节因素原则可用于评估转化医学的进展，并明确在任何特定临床实践推广应用中所面临的挑战。
微生物组通过特定的生物化学和物理相互作用对宿主产生影响，这些作用主要通过免疫、神经和内分泌系统以及代谢合作与拮抗来发挥。可以通过研究这些相互作用，确定特定的药物靶点，从而阻断或增强微生物功能，进而促进健康结果。
统计学和机器学习方法可用于基于关联性识别潜在的微生物因素，这些因素可以预测或诊断健康或疾病，从而能够开发微生物群健康指数。
比较幸运的是，现在已经可以指出一些能够诊断疾病或指示治疗成功的微生物指标，但定义一个“健康的”微生物组仍然很困难。这是因为与健康或疾病相关的参考范围会受到诸如地理位置、年龄、饮食、生活方式和遗传等无数混杂因素的影响。
饮食、益生元、噬菌体、益生菌、活生物治疗剂、药物（包括但不限于抗微生物剂）和生活方式改变已成功用于通过微生物调节解决症状和改善宿主-微生物协同作用，尽管成功的个体间差异很大。未来使用考虑个体微生物组和现实生活方式干预的个性化微生物组干预将有助于缩小研究与实践之间的差距。
这三种模式（机制、度量和调节因素）中的每一种都有助于一定程度的临床实施，因此并非所有模式都适用于特定应用。自过去 5 年的研究示例，这些示例为这三种模式提供了令人信服的示例，其中一些已经成熟，可以临床采用。
这些如何（或可以）转化为临床实践，包括开发基于微生物组的诊断、治疗和营养策略。
接下来本文将按照身体部位组织分开讲述。
阴道微生物组如何构建天然防御屏障?
以乳杆菌属（Lactobacillus）为主的阴道微生物组创造了一个酸性环境，防止感染并支持平衡的微生物生态系统。
同一种微生物“亦敌亦友”
解码微生物群中的菌种甚至菌株水平基因型和表型变异，有助于识别致病潜力的差异。
从母体阴道到婴儿肠道的免疫保护
乳酸杆菌属的菌种和菌株会附着在阴道上皮细胞上，帮助维持3.5~4.5 之间的 pH 值，从而防止与细菌性阴道病 (BV) 和性传播疾病相关的病原体过度生长。
它们还可以跨代传播到新生儿的肠道微生物组，可遗传菌株在人类抗原呈递细胞上表现出免疫抑制表型。因此，确定成功传播且在调节炎症和粘附上皮方面更有效的乳酸杆菌种类和菌株，尤其是在不同种族和社会文化背景的女性中，应该是提高活体生物治疗药物和预防策略的疗效和特异性的研究重点。
结合临床观察和指标综合判别诊疗阴道感染，因为由于菌株的普遍性而变得复杂，这些菌株可能具有共生或感染作用，具体取决于环境。
同一种菌株在不同环境下——不同的行为特征
例如，加德纳菌属（Gardnerella）历来被标记为致病性，但已被证明在某些人中是良性的，其丰度会随着月经周期的变化和避孕药的使用而波动，进一步说明了微生物与宿主关系的动态性质。
菌株亚型：疾病风险的预测指标
使用阴道微生物指标需要对微生物组的地理、种族和时间动态进行广泛评估，以明确哪些分类群或菌株与健康或疾病相关。
B组链球菌（GBS）的研究为我们提供了理解微生物精细分类的重要案例。这种与新生儿脑膜炎相关的常见病原体，通过其VIIb型分泌系统的特征分析，已被识别出四种不同亚型，这些亚型可用于直接治疗和减少传播，尤其是免疫系统尚未完全发育的新生儿。
抗生素过度使用的隐忧
目前在美国，每预防一例新生儿 GBS 败血症，就有 200 名母亲及其婴儿接受产前高剂量抗生素预防。更好地定义微生物风险可以减少不必要的抗菌药物给药，而且鉴于早期抗菌药物给药、微生物组扰动和儿童慢性病发展之间的关系，这一点至关重要，以减少过度医疗干预。
阴道菌群治疗的创新前沿
许多临床疗法旨在通过调节 pH 值或雌激素或通过益生菌来重建主要的乳酸产生菌株。
——阴道菌群移植
在一项针对 5 名患者的研究中，该移植导致 BV 消退，缓解持续至少2年。
阴道微生物组移植也在单个案例研究中被探索为一种不孕症治疗方法，通过调节阴道 pH 值来提高精子活性，从而提高妊娠成功率。
阴道菌群干预：从益生菌到噬菌体技术
基于阴道的益生菌乳酸菌也用于诱导酸性 pH 值以降低 BV 风险或治疗疾病，但噬菌体对引入物种的捕食可能会使治疗复杂化。噬菌体在临床上也可用于治疗BV，公司现在正在将噬菌体和 CRISPR 方法相结合来治疗顽固性大肠杆菌尿路感染。
目前，越来越有机会利用从大规模阴道微生物组研究中获得的知识来推进精确的阴道微生物组干预，例如下面的ISALA 项目，这些研究将微生物群落分析与更深入地了解激素、生殖阶段、免疫反应（例如，GBS 特异性抗包膜抗体）、环境暴露、饮食、行为和个人卫生产品如何改变阴道微生物组。
随着测序技术的进步，阴道菌群检测已从传统的培养法发展为利用高通量测序技术，使得菌群的构成分析更加全面。这些先进检测手段使临床医生能够获取阴道微生物组的完整图谱，包括多样性指数、优势菌种构成以及潜在致病菌的存在。
结合人工智能算法，这些检测数据可转化为个体化风险评估和治疗建议，将传统的”一刀切”治疗方案转变为基于个体微生物特征的精准干预策略。
扩展阅读：
胃肠道（GI）是宿主-微生物组-环境相互作用研究最广泛的生态位之一。这种串扰的结果往往超越了肠道，以系统的方式调节健康和疾病。
新生儿肠道微生物组
新生儿肠道微生物组如何形成？
新生儿出生时，肠道微生物主要来自母亲的阴道和肠道菌群。自然分娩的婴儿通过产道接触母体微生物，而剖腹产婴儿则缺少这一过程，导致其肠道菌群与自然分娩婴儿不同。
对这些队列的后续分析还确定了来自父亲微生物组的贡献。
这些发现表明上述两种方法可能有助于改善剖腹产婴儿的肠道健康，但要有效地将这些方法转化为临床应用，还需要：
母乳喂养如何塑造婴儿肠道菌群？
婴儿肠道微生物群的改变也可能来自营养和母乳的获取。
母乳含有多种成分，对婴儿肠道微生物组的建立与调节至关重要：
这些机制为新生儿重症监护病房营养计划以及富含关键母乳低聚糖、益生菌菌株、抗菌肽和 IgA 的合成牛奶替代品的开发提供信息，以模拟天然母乳的效果。母乳的动态成分（随时间变化）是复杂生物系统，现有合成配方难以完全模拟其效果。
◐ 纯母乳喂养的婴儿肠道菌群发展更规律
◑ 前3个月断奶使用配方奶粉会破坏这一发育过程，可能导致微生物群过早成熟，增加哮喘等疾病风险
CHILD 队列最近的一项研究使用因果模型来识别婴儿肠道微生物组中的生物体（如活泼瘤胃球菌Ruminococcus gnavus）和功能（如色氨酸代谢），这些生物体在机制上将纯母乳喂养与预防哮喘联系起来，为临床转化提供了具体目标。
关于活泼瘤胃球菌详见我们之前的文章：活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）——多种疾病风险的潜在标志物
色氨酸代谢详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态
益生菌在新生儿健康中的作用与风险
近期几项研究已经确定了针对新生儿胃肠道微生物组的临床相关治疗的作用机制。
一个典型例子是益生菌——婴儿长双歧杆菌亚种(Bifidobacterium longum subsp. infantis)：
——争议案例
虽然B. infantis在改善营养不良方面显示出潜力，但在特定人群（如早产儿）中使用时需要格外谨慎，可能存在安全隐患。
最近发生了一起与Evivo产品(含有B.infantis EV001和中链甘油三酯[MCT]油)相关的早产儿死亡事件。基于此事件，美国食品药品监督管理局(FDA)向临床医生发出警告信，提醒在新生儿重症监护病房(NICU)使用益生菌的潜在风险。
——循证医学
大型临床试验支持益生菌在早产儿中的使用是安全且有益的，可以降低健康并发症的风险，比如坏死性小肠结肠炎。
具体来说，2023年的一项涉及106个试验、共25,840名早产儿的荟萃分析发现，益生菌(包括婴儿双歧杆菌菌株)与全因死亡率的显著降低相关。特别是多菌株益生菌能够将死亡率降低高达31%。
这些研究结果表明，在早产儿护理中适当使用益生菌可能是一种有效的预防性干预措施，有助于改善早产儿的健康结果和生存率，但需要多项评估，评估人群适用性，避免过度依赖单一菌株。
成人肠道微生物组
成人肠道微生物组通过多种途径影响健康：
微生物组紊乱与疾病
当肠道微生物组遭到破坏，微生物之间及微生物与宿主之间的功能性相互作用扰乱时，可能导致疾病发生，例如：
这类功能紊乱可以通过基于微生物组的干预措施进行纠正，正如口服微生物组疗法VOWST（原名SER-109）在三期随机对照试验中所证明的那样。
微生物组与药物互作
肠道微生物组与环境（包括饮食）之间的相互作用十分复杂，并且与个体的微生物代谢功能能力密切相关，这对临床转化和潜在患者群体干预措施的安全性有重要影响。这种异质性可能影响微生物与药物的相互作用，进而影响药物疗效。
而通过给予次级胆汁酸熊去氧胆酸作为治疗手段可以逆转这一过程。
为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响
癌症、炎症和肠道微生物组
肠道微生物组如何影响免疫治疗的效果？
黑色素瘤：多样性低→免疫疗法成功率低
产丁酸菌高、益生菌高→免疫疗法成功率高
肠道微生物多样性低已被证明是晚期黑色素瘤免疫治疗失败的可靠预测指标。
在一项包含175名接受免疫治疗的黑色素瘤患者的队列研究中，肠道相关的产丁酸菌（Agathobaculum butyriciproducens）和益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus gasseri）的丰度可预测12个月无进展生存期的增加和增强的抗癌免疫力，而普雷沃氏菌属（Prevotella copri）则与更短的无进展生存期和炎症相关。
炎症性肠病：与P. copri 、Enterobacteriaceae有关
P. copri 已被强调为一种特别依赖环境的细菌，与正面和负面的健康结果都有关联。实际上，P. copri 菌株的比例以及更普遍地说，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)细菌，已被密切联系到炎症性肠病(IBD)的发展和进展，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。溃疡性结肠炎患者可以根据粪便中源自Phocaeicola vulgatus 菌产生的蛋白酶丰度进行预后评估，这些蛋白酶通过破坏上皮屏障并导致炎症而与疾病严重程度相关。
如何通过靶向干预改善癌症治疗响应？
——噬菌体疗法
有针对性地消除促发疾病的菌株可改善患者预后，例如，一种针对肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）特定分支的噬菌体混合物在炎症性肠病患者体内富集，在临床前模型中能够抑制肠道炎症，并在一项I期人体试验中被证明是可行且安全的。
全面认识——肺炎克雷伯菌 （Klebsiella pneumoniae）
PHAGE-2研究将益生菌（动物双歧杆菌Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL04）与一组针对大肠杆菌(E. coli)的噬菌体混合物结合，用于改善68名健康成人的胃肠道健康。这项随机对照试验发现，这种组合能显著减少胃肠炎症和结肠疼痛，改善粪便稠度，并增加乳酸杆菌的丰度，同时不影响整体肠道菌群多样性。
doi.org/10.1038/s41591-025-03615-9
来自动物研究和小型人类队列的有力证据表明，饮食对微生物组的调节可以影响癌症治疗中患者对免疫检查点阻断(ICB)的反应。一项研究发现，在128名接受ICB治疗的患者中，更高的膳食纤维摄入改善了无进展生存期，而益生菌削弱了这种影响，这在临床前模型中得到了证实。
——粪菌移植 (FMT)
也在一项包含16名患者的试验中进行了测试，其中从对黑色素瘤的抗PD-1治疗有成功结果的个体中选择捐赠者，为那些同一治疗失败的个体进行移植。来自响应者的FMT结合抗PD-1治疗在15名可评估患者中的6名显示临床益处，增加了CD8+ T细胞活化并减少了表达白细胞介素-8(IL-8)的髓样细胞。
——广谱抗生素
当在嵌合抗原受体T细胞输注前使用时，与较差的ICB结果相关，无进展生存期和总体生存期降低。
——饮食
饮食作为调节因素也被探索用于其他癌症类型。试验证明，食用海军豆增加了肠道微生物多样性和哌啶酸浓度，并降低了血清吲哚衍生物，这逆转了在肥胖和结直肠肿瘤患者中观察到的特征。
这表明通过使用饮食、FMT或益生菌来修改微生物组，并减少抗生素介导的修改，可能在癌症预防和治疗中起关键作用。
注：海军豆原产于美洲，椭圆形略扁，豆粒呈白色，是美国海军中水手的主食。
肠道微生物组和心脏代谢健康
肠道微生物如何促进肥胖？
——Megamonas rupellensis降解肌醇、脂质吸收增强
研究表明肠道微生物组的某些特征有助于促进肥胖。其中一种机制涉及Megamonas rupellensis主动降解肠道结肠细胞脂质膜中的肌醇，这减少了肌醇衍生的对脂肪酸摄取通路的抑制，从而增加脂质吸收。
肌醇缺乏还与胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征相关，这表明该机制可能有更广泛的作用。
——微生物酶与能量提取
其他促肥胖的机制还包括微生物糖苷水解酶的作用。微生物产生的糖苷水解酶可以分解人体无法消化的复杂碳水化合物，增加宿主可利用的能量摄入。这种额外的能量提取能力是微生物组促进肥胖的另一重要机制。
为什么有些人节食减肥不成功？
在节食后未能减重人群中革兰氏阴性厌氧菌生长率的降低。
而那些节食后能够减重的人群中，短链脂肪酸的产生增加，胰高糖素样肽1(GLP-1)分泌增加。
肠道微生物群的某些指标，例如肠道相关的Prevotella的丰度，可以预测个体在膳食干预后减重的成功率。
体重管理的微观关键：脂肪组织、肠道菌群与肥胖的关联
微生物如何影响我们的食欲？
有趣的是，P. vulgatus能够产生泛酸，促进GLP-1的分泌。
肠道细菌产生谷氨酸也被认为可通过结肠嗜铬细胞增加食欲，这些细胞通过迷走神经向大脑发送信号。这展示了微生物组如何通过”肠-脑轴”调节我们的进食行为。
携带与支链氨基酸合成相关的生物合成功能的P. copri亚群也是2型糖尿病的诊断标志。
微生物组对肥胖影响的最新研究分析
与健康体重相关的菌——Christensenellaceae
人体研究表明，克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)与低体重指数(BMI)和其他健康指标如低甘油三酯水平相关。基于这些观察，克里斯滕森菌科被提议作为治疗肥胖的候选新型活体生物治疗剂。
这些微生物与体重之间的关联可能是菌株特异性的。
对7,190个健康成人肠道宏基因组的分析发现，细菌基因组中的特定单核苷酸多态性与BMI相关，尽管在忽略单核苷酸多态性时，相同细菌种类的相对丰度与BMI并无关联。
意外的健康标志物：芽囊原虫
最近芽囊原虫属（Blastocystis）在肠道微生物组中的存在也被证明与多种健康指标相关：
注：芽囊原虫是一种多样性极高的单细胞真核生物，目前已被分类为至少28个亚型（subtypes, STs），其中至少有8个亚型在人类中发现。尽管早期的宏基因组研究已探讨了芽囊原虫的流行情况，但需要更大规模和多样化的队列研究来建立肠道芽囊原虫、营养和心脏代谢健康结果之间的关系。
通过外部验证，研究显示芽囊原虫携带率与体脂、炎症性肠病(IBD)、结直肠癌(CRC)和糖尿病等疾病呈负相关。
总的来说，该研究揭示了芽囊原虫作为健康生活方式标志物的潜在有益作用，并提出了其可能解释个体对饮食反应差异的机制。重要的是，当代医疗实践经常试图从肠道中清除这种生物。
粪菌移植、药物干预治疗肥胖
关于微生物修饰策略治疗肥胖的研究主要集中在肠道菌群在调节饮食或手术对体重增减影响方面的作用。
粪菌移植(FMT)治疗肥胖的潜力产生了相互矛盾的结果，这可能是由于持续的饮食选择压力、微生物组的生态稳定性或相关的免疫反应，使得将微生物组修改为非致肥状态变得困难。
虽然一些动物模型的证据表明，以GLP-1为靶点的减肥药物（如索马鲁肽和替尔泊肽）也会改变微生物组，但几乎没有证据表明这些药物与微生物组有因果关系，导致体重减轻增强或停药后体重减轻时间延长。
微生物组定向辅食的突破
基于微生物组的饮食干预也已被证实可用于治疗营养不良。在一项涉及123名营养不良儿童的随机研究中，一种旨在促进微生物组介导体重增长的微生物组定向辅食（MDCF-2）能够调节肠道微生物群，并改善生长和健康结局。
——关键菌群 P. copri、F.prausnitzii
MDCF-2 的成功部分归因于普雷沃氏菌（P. copri）中碳水化合物酶代谢活性的变化，以及由普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）产生的N-酰基酰胺具有的促进食欲作用。
广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康
肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
微生物组如何预测心脏代谢健康？
利用微生物组预测饮食和特定营养素对心脏代谢健康影响的兴趣日益增长。例如，在一项涵盖2500名非洲裔人群的队列研究中，微生物组的α-多样性及特定微生物特征均与高血压、高血糖、肥胖和糖尿病相关联。
甜味剂案例：其影响依赖基线菌群
在最早的实例之一中，非营养性甜味剂糖精对葡萄糖耐量产生了有害影响（最初在小鼠中发现）。在人类中，这种影响被发现依赖于补充前的微生物组，这种关系最近也适用于其他非营养性甜味剂。
个性化饮食方案：微生物组指导的精准营养学
更广泛地说，2015年一项研究开发出一种机器学习算法，将人体数据和微生物组数据整合，从而预测个体对任何食物项目的餐后葡萄糖反应。
基于这种方法，23位糖尿病参与者的微生物组数据被用来预测“个体化餐后靶向”饮食，在改善葡萄糖指标和代谢健康参数方面显著优于地中海饮食，在一项随机试点研究中，61%的受试者实现了糖尿病缓解。
一项更大规模的随机对照试验（n = 347）开发了一套基于粪便微生物组和患者健康数据的“个性化饮食方案”，在包括甘油三酯、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重和腰围等心脏代谢健康标志物方面显示出显著改善。
间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病
基于微生物组的个性化营养干预可能是未来营养医学的主要发展方向，有望革新我们对慢性代谢疾病的预防和管理方法。
微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望
饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用
口腔微生物群可能成为喉咙甚至肺部微生物的来源，因此是健康监测和干预的重要部位。
口腔菌群在肠道定植引发疾病
有趣的是，口腔微生物在肠道中的高水平通常与不良健康结局相关。例如，口腔菌具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在健康个体的胃肠道中很少有显著丰度，但当肠道微生态被破坏时，该菌种会在结肠定植，并通过其表面蛋白FAP2与结直肠癌肿瘤中高度表达的一种糖蛋白特异性结合，优先定位于结直肠腺癌。一旦与肿瘤共定位，具核梭杆菌可能通过激活癌细胞增殖加剧CRC的恶性程度，这一过程可能与其产生的甲酸促进芳香烃受体蛋白1（AHR1）信号通路中的TLR4激活有关。
一些研究表明，结直肠癌患者口腔和远端胃肠道肿瘤中发现的具核梭杆菌菌株是相同的，而另一些研究则认为结直肠肿瘤中的具核梭杆菌菌株与口腔菌株不同。这些机制为阻断肿瘤形成提供了多种机会，无论是通过噬菌体或CRISPR技术有针对性地去除该菌种，还是抑制促进转移的微生物代谢机制。
最近的研究表明，口腔中的微生物生物膜能够促进抗生素耐药性和远端炎症的发生，增加牙周病的风险，并降低抗菌治疗的效果。通过刷牙和使用抗菌牙产品来破坏这些生物膜可能是有益的，但也可能破坏口腔中的氮循环，从而降低血液中的一氧化氮水平，导致血管收缩和血压升高。
口腔微生物组还可用于疾病诊断
例如，口腔微生物组与特发性肺纤维化有关。口腔微生物多样性较低与特发性肺纤维化患者的肺功能和生存率较高相关，链球菌（Streptococcus ）被确定为与较好预后相关的关键物种。用抗生素复方新诺明（磺胺类抗菌药）治疗患者会导致变异链球菌（Streptococcus mutans）的富集，该菌被认为与疾病进展恶化相关，表明使用抗生素还存在其他未预料到的代价。
其他研究显示，口腔微生态失衡和拟杆菌门的变化可通过对淀粉样β斑块形成的特定微生物驱动影响，成为阿尔茨海默病的风险因素，这或许可以通过治疗手段加以解决。
肠-肺轴：远程控制如何影响肺部健康？
新兴研究正在揭示共生微生物影响肺部疾病的机制，包括直接作用于肺部和通过肠-肺轴的远程作用。
例如，临床研究表明，肠道微生物不仅能产生亚油酸，还能将其代谢为12,13-二羟基-9Z,15Z-十八碳烯酸，这种物质通过巨噬细胞效应功能、B细胞相互作用及表观遗传修饰，引发全身炎症，增强对过敏原的炎症反应，包括在肺部，从而加剧哮喘疾病。
慢性阻塞性肺疾病：肺内微生物的保护作用
——乳酸杆菌：肺部健康的守护者
关于慢性阻塞性肺疾病的一项研究表明，患病者肺内气道相关乳酸杆菌种类的缺失或活性降低与炎症、细胞凋亡及纤维化组织损伤有关。
——健康肺部的微生物代谢机制
而在健康对照组中，痰液内乳酸杆菌的丰富度与色氨酸代谢增加及吲哚-3-乙酸合成相关，这种代谢物通过AHR1介导的IL-22通路减轻了肺上皮的中性粒细胞炎症。
微生物靶向治疗——补充代谢物、菌群移植、噬菌体疗法
在小鼠模型中，无论是直接补充吲哚-3-乙酸，还是通过定植活乳酸杆菌于肺组织，都可改善肺功能并减少炎症，突出显示了以微生物—宿主相互作用为靶点的潜在治疗途径。
通过针对性移除引发疾病并发症的致病菌，或许也能实现对肺部微生物群的调控，例如，应用噬菌体疗法治疗囊性纤维化患者的下呼吸道感染
呼吸道病毒感染后，为何会引发细菌性肺炎？气道和肠道微生物组改变是关键
皮肤是一个独特的界面，在这里宿主免疫细胞与多样的外源性微生物群落之间持续交流。
表皮葡萄球菌：抗菌抗炎
凝固酶阴性的葡萄球菌，尤其是表皮葡萄球菌，是调节皮肤免疫的关键参与者，其机制已被充分研究。这些细菌产生的产物具有抗菌、抗炎甚至抗肿瘤的作用，从而增强了先天和适应性免疫反应。
皮肤微生物的保护机制：脂质代谢与免疫调节
例如，皮肤细菌代谢皮脂生成短链脂肪酸，可抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，而表皮葡萄球菌产生的脂磷壁酸可激活TLR通路，阻断与皮肤组织损伤相关的炎症，促进伤口愈合，并有助于这些有益微生物的生存。
这也提示特定皮肤共生菌可能成为候选治疗剂，其应用在近期临床试验中已展现出良好前景。
微生物疗法：皮肤疾病治疗的创新途径
例如，将人表皮葡萄球菌涂敷于皮肤可减少金黄色葡萄球菌的存活，从而改善特应性皮炎患者的病情。
类似，具有类似抗金黄色葡萄球菌活性和免疫激活潜力的粘液玫瑰单胞菌(Roseomonas mucosa) 和线状透明颤菌(Vitreoscilla filiformis)也被证明可以改善特应性皮炎的疾病结局。
这些研究成果推动了皮肤微生物疗法从实验室到临床应用的快速转化，为患者提供了新的治疗选择。
微生物组标志物的诊断价值
人类皮肤微生物组研究正促进可预测或诊断多种疾病状态的指标的开发。
噬菌体疗法革新皮肤感染治疗
噬菌体疗法早于抗菌治疗出现，并且从20世纪初到今天一直用于治疗皮肤、口腔、肺部和胃肠道的感染。许多公司曾成立以推广这些疗法，其中一些至今仍以健康、美容或制药公司的形式存在。
噬菌体疗法目前在治疗系统性细菌感染方面具有很高的转化潜力。
一项回顾性研究对2008年至2022年间来自12个国家35家医院的难治性感染病例进行了个体化噬菌体疗法的评估，结果发现：
这项研究不仅强调了抗生素的协同作用，也突出了噬菌体耐药性的出现，强调今后在临床试验中需要采用个体化的方法来应对这一问题。
随着我们对皮肤微生物组的理解不断深入，未来可能出现更加个性化的皮肤健康管理方案：
随着微生物组研究的不断深入，基于微生物组的新型预防和诊疗手段正在逐步推动临床实践的变革，其中肠道菌群检测作为关键工具正在帮助科学家突破研究瓶颈。
但仍然存在许多挑战。
确定可以由医生测量、用于诊断疾病或作为治疗成功预后的特定微生物特征范围，依然是一项艰巨的挑战。
造成这一现象的主要原因包括：个体之间及种群间在菌株水平上的功能变异、微生物组成和结构存在显著的地理差异、缺乏纵向分析以解释特征丰度的时间波动从而证明其真实存在或缺失，以及缺乏对微生物特征的定量测量。
目前已经比较可靠的可以预测微生物组如何影响我们对特定影响因素（包括生活方式、营养、药物和时间等）的生理反应（除少数明显的例子外如使用抗生素或精准噬菌体疗法治疗特定感染）。
随着人体微生物组的研究越来越深入，科学家们不再只是发现微生物组与疾病之间的关联，而是开始探索它们之间的因果关系，研究微生物之间的相互作用，以及它们如何与人体互动，这使得基于微生物组的治疗和诊断方法的临床转化风险显著降低，帮助更好地选择药物靶点和确定适合治疗的患者群体。
未来的研究将进一步完善目前的理解，为利用人体微生物组力量的新型诊断、预防和治疗方法铺平道路。期待有足够的后端干预或精准药物等来实现对微生物组的精准调控以改善健康或提供治疗效果。
主要参考文献
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Benoit, P. et al. Seven-year performance of a clinical metagenomic next-generation sequencing test for diagnosis of central nervous system infections. Nat. Med. 30, 3522–3533 (2024).
谷禾健康
普氏菌(Prevotella copri)是普雷沃氏菌属(Prevotella)的主要物种之一，在人群中广泛存在，尤其是在口腔和胃肠道中。它是一种革兰氏阴性、厌氧、非孢子形成细菌，是许多个体胃肠道中重要的参与者之一。
注：谷禾数据库显示超过98%的人群肠道粪便样本检出该物种
Prevotella copri（简称P.copri）最引人注目的特性在于其复杂碳水化合物代谢能力。它拥有丰富的多糖利用位点(PUL)和碳水化合物代谢酶基因，能高效降解多种植物来源的复杂多糖，将难消化的膳食纤维转化为琥珀酸、短链脂肪酸等对宿主有益的代谢物。P.copri还参与胆汁酸的代谢及支链氨基酸的合成，这些能力使其成为连接饮食与人体健康的关键纽带。
需要注意的是，P.copri并非单一物种，而是由四个主要分支构成的，这些分支之间存在许多差异。这种多样性赋予了它在不同人群中表现出截然不同生理功能的能力。P.copri如同一位神秘的双面使者，既能守护宿主健康，又可能在特定条件下与疾病相关。
在类风湿性关节炎患者中，它的丰度异常增高；而在食物过敏、慢性荨麻疹患者中，其丰度却降低。携带P. copri的母亲所生婴儿发生食物过敏的风险较低，而胆汁淤积患者补充P.copri后症状明显改善。
这种现象背后，是宿主饮食模式、肠道微环境、菌株差异以及与其他菌群的交互作用等多重因素共同作用的结果。饮食尤为关键——高纤维饮食促进P.copri增长并发挥有益作用，而高脂高糖饮食则抑制其丰度。这或许解释了在不同文化和饮食背景下的人群中，它表现出截然不同的健康相关性。
让我们一起来认识一下这一奇特的物种。
▸细胞形态
Prevotella copri是一种革兰氏阴性杆状细菌，不产生孢子、无运动能力、无色素产生。其专性厌氧，暴露在空气中仅4小时，菌量就会下降3-4个数量级。
在(EG)琼脂培养基上形成白色、圆形、凸起的菌落。
DNA的G+C含量为45.3 mol%（模式菌株CB7T）
▸生长环境
P.copri需要在严格厌氧环境下生长，最适生长温度为37℃，适宜pH为5.5-7.2（pH低于5.5时生长受限）。
注：P.copri对CO2或碳酸氢盐有较强依赖性（这可能是与Bacteroides属的重要区别）。
P.copri广泛存在于人类肠道中，是肠道共生菌，也存在于女性阴道区域。在肠道微生物组中被归类为”Prevotella肠型”的代表菌种。
高纤维饮食人群中更丰富
西方饮食可能导致其丰度下降，在非西方人群中丰度更高，其分布与高纤维饮食密切相关，此类饮食能促进P.copri的丰度及其碳水化合物分解能力。其丰度还会随宿主年龄发生变化。
▸遗传多样性与分型
分型：P.copri不是单一物种，而是由四个主要分支构成的复合体，这些分支之间存在超过10%的基因组差异。这种分支差异可能解释了P.copri在疾病中呈现的双向性影响。
P.copri复合体的四个不同分支
doi: 10.1016/j.chom.2019.08.018.
功能多样性：不同分支在碳水化合物代谢、药物代谢等方面存在显著差异，且与宿主的饮食结构密切相关。
多样性分布：非西方人群中P.copri的多样性与丰度更高，多分支共存更为普遍，而西方饮食可能是导致其多样性降低的因素。
doi: 10.1016/j.chom.2019.08.018.
▸代谢能力
能够代谢多种复杂植物多糖
P.copri具备丰富的多糖利用位点(PUL)和碳水化合物代谢酶基因，能高效降解多种植物来源的复杂多糖，如阿拉伯糖、果胶半乳聚糖、阿拉伯木聚糖和菊粉，将膳食纤维转化为琥珀酸、短链脂肪酸和其他代谢物。
注：P.copri的PUL具有菌株特异性，使其能专一性地分解人类肠道中各种植物源（非动物源）多糖。
主要能量和碳代谢途径基于糖酵解和从富马酸盐(fumarate)产生琥珀酸(succinate)，丙酮酸可被降解为乙酸和甲酸。
富含纤维的饮食能促进其生长，高脂饮食减少其丰度
研究表明P.copri在富含植物或纤维的饮食中丰度更高，特别是非西方、地中海或非洲农村饮食中。实验证明葡萄糖能迅速促进其生长，小麦阿拉伯木聚糖则以剂量依赖方式缓慢促进生长，而含阿拉伯木聚糖的麦麸提取物也有促进作用；但淀粉和羧甲基纤维素则无明显促进效果。
西方饮食（高脂肪、高糖、低纤维）通常降低P.copri丰度，尽管有研究发现其在高蛋白西方饮食中丰度增加。这种差异可能反映了P.copri菌株间的代谢多样性：某些菌株专门降解碳水化合物和纤维，而另一些则能从肉类饮食中合成支链氨基酸。
P.copri还参与胆汁酸的代谢并解毒超氧自由基
P.copri还参与胆盐代谢，胆汁酸除促进脂肪消化外，还抑制多数革兰氏阴性肠道菌。肠道菌群影响胆汁产生和组成，特别是次级胆汁酸形成。抗生素减少P.copri会改变胆盐比例，影响肝脏健康，可能引发胆汁淤积、炎症、纤维化和肿瘤。
P.copri能解毒超氧自由基并耐受活性氧，有助于抑制炎症。其对饮食的反应差异可能来自宿主遗传、微生物互作、环境和地理因素。
能够参与支链氨基酸合成
P.copri除了参与复杂碳水化合物代谢、产生短链脂肪酸和琥珀酸外，还具有合成支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)的能力，这一特性在富含植物纤维的饮食环境中尤为突出。研究表明，高P.copri丰度与宿主血液循环中支链氨基酸水平升高相关。
▸与其他菌群的相互作用
高纤维饮食会增加P.copri水平，常带来健康益处，西式高蛋白高脂肪饮食与Bacteroides水平增加相关。而Bacteroides/Prevotella比值(B/P比值)的变化与许多疾病相关。
并且P.copri通过代谢膳食纤维产生的短链脂肪酸和琥珀酸等产物对宿主和其他微生物群有影响。
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增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
▸与药物的相互作用
P.copri作为广泛分布的肠道共生菌，在多种药物代谢与互作中发挥作用。
P.copri会影响抗癌药卡铂使用后的肠黏膜炎症
抗癌药卡铂可引起肠膜炎症并改变肠道菌群组成。小鼠实验显示，高P.copri丰度会加剧卡铂诱导的粘膜炎症，而甲硝唑预处理降低P.copri丰度后减轻粘膜损伤，提示靶向P.copri可能是减轻卡铂粘膜毒性的潜在策略。
P.copri可能与免疫治疗药物产生协同作用
P.copri影响患者对免疫治疗药物纳武利尤单抗的反应。非小细胞肺癌患者中，治疗有效者肠道微生物组多样性更高，P.copri是其中最丰富的微生物之一，可能与药物产生协同作用。
对抗糖尿病药物反应较小者P.copri丰度较高
胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(GLP-1 RA)是一种抗糖尿病药物，可在个体中诱导不同的反应。当通过 16S rRNA 扩增子测序比较应答者和无应答者的肠道微生物组组成时，P.copri在无反应者中的相对丰度较高，这已被视为P.copri丰度与 GLP-1 RA 的血糖控制之间存在负相关的证据。
P.copri丰度变化与宿主代谢和健康状况密切相关。研究显示，其丰度降低常见于代谢紊乱、慢性荨麻疹、食物过敏等自身免疫性疾病及帕金森病和自闭症谱系障碍患者中。
Prevotella copri对人类影响的示意图
doi: 10.1080/19490976.2023.2249152.
1
代谢紊乱人群中丰度较低
P.copri产生的琥珀酸被证明可以增强葡萄糖代谢和胰岛素水平，但单独的琥珀酸水平不足以解释P.copri对宿主葡萄糖耐量的有益作用。P.copri改善血糖控制的另一机制可能与胆汁酸代谢和法尼醇X受体信号传导增加有关。
具有良好代谢指标人群中的P.copri丰度高于代谢紊乱患者
在一项对1098个体的研究中，发现具有良好心脏代谢指标(如低内脏脂肪、高多不饱和脂肪酸、低C肽和较低餐后葡萄糖水平)的个体中P.copri丰度较高。
并且P.copri在能代谢复杂多糖的人群中丰度较高，而代谢紊乱患者中普遍降低，表明其丰度与宿主代谢健康密切相关。这些发现提示普雷沃氏菌属(Prevotella)尤其是P.copri的复杂多糖代谢能力可能对人类健康有益。
2
慢性荨麻疹患者中丰度较低
慢性荨麻疹(CU)是一种皮肤病，患者会出现瘙痒，有时会出现肿胀区域，持续六周或更长时间，原因不明。这可能与免疫系统失衡有关，而免疫系统与肠道微生物群密切相关。
编辑
肠道微生物群落多样性的变化通常会导致生态失调状态，并可能引发炎症或过敏反应。在一项比较健康个体与慢性荨麻疹患者的肠道微生物组研究中，CU患者P.copri的相对丰度显著低于健康个体。
携带P.copri不易食物过敏
在澳大利亚的婴儿研究中，分析了母亲及其婴儿的微生物群，并测试了婴儿的不同类型的食物过敏。值得注意的是，母亲在怀孕期间携带P.copri的婴儿发生食物过敏的风险较低，尤其是高纤维高脂肪饮食的母亲。
健康人群中P.copri丰度高于食物过敏患者
这种保护作用可能通过琥珀酸盐产生、母体IgG与P.copri表位结合，以及P.copri内毒素抑制胎儿免疫系统Toll样受体4信号传导等机制实现。
研究还发现健康人群中P.copri丰度高于多种食物过敏患者，这可能与短链脂肪酸产生有关。
注：在种水平上，牛皮癣患者的Ruminoccocus gnavus, Dorea formicigenerans，Collinsella aerofaciens丰度显著增加，而Prevotella copri ，Parabacteroides distasonis，Akkermansia muciniphila丰度显著降低。
4
胆汁淤积患者中丰度较低
在原发性硬化性胆管炎(PSC)小鼠中观察到P.copri丰度降低，而注射P.copri DSM18205后，胆汁淤积症状明显改善，肠道中一些其他微生物的含量也发生了变化，肠道菌群的平衡得到调节， 改变肠道环境。
P.copri能够调节胆汁代谢缓解胆汁淤积
P.copri已被证明可以通过调节胆汁代谢来缓解胆汁淤积，这可以通过改变肠道环境来改善。P.copri主要调节胆汁代谢的两个方面：一方面，P.copri通过Fxr-Cyp7a1通路减少肝脏合成胆汁酸。另一方面，肝脏FXR信号转导增加胆汁排泄相关蛋白的表达水平。FXR 可以增加肠道对胆汁酸的吸收，调节胆汁酸在肠道和肝脏循环中的平衡。
5
帕金森病患者P.copri较少
帕金森病(PD)影响中枢神经系统、自主神经系统和肠道神经系统。神经元蛋白α-突触核蛋白的积累和聚集可能有助于PD的传播。除了肠道微生物群落多样性较低外，还发现帕金森病患者含有较少的P.copri。这种微生物组失衡被认为会刺激神经细胞中的炎症、路易体形成和α-突触核蛋白聚集。
异常蛋白可通过迷走神经从肠道转移至中枢神经系统。这在一项使用鸟枪法宏基因组学的研究中得到了进一步的证实：未接受左旋多巴(L-DOPA)治疗的早期帕金森病患者P.copri丰度较健康对照显著降低。
6
自闭症儿童P.copri丰度降低
自闭症谱系障碍(ASD)是一种行为和沟通障碍，症状可能在生命的早期出现。ASD儿童与正常认知儿童的比较显示，自闭症谱系障碍组P.copri的相对丰度降低。
尽管饮食影响肠道菌群组成，但患有非饮食相关胃肠问题的ASD儿童也缺乏Prevotella和P.copri。
注：P.copri与自闭症谱系障碍的相关性尚不确定，因为在另一项研究中，ASD儿童的P.copri的相对丰度明显高于健康对照。
由于Prevotella copri可分为四个分支，菌株间差异很大，可能对宿主健康产生双向影响。其丰度异常（过低或过高）均可能有害，已发现P.copri丰度较高与类风湿性关节炎、葡萄糖耐量受损、强直性脊柱炎等成正相关。
1
类风湿性关节炎中含量较高
类风湿性关节炎(RA)是一种破坏关节组织的炎症性自身免疫病。虽然病因不明，但研究表明肠道微生物群尤其在失调状态下可参与该疾病发生。
类风湿性关节炎患者P.copri含量较高
研究表明P.copri与类风湿关节炎(RA)发展密切相关，在一项针对新发未经治疗的类风湿性关节炎(NORA)患者的研究中，P.copri在NORA患者中的含量相对高于健康对照者。
最近的一项研究，通过比较健康对照组、未治疗RA患者及接受抗风湿药(DMARDs)治疗患者得出结论：P.copri在类风湿关节炎的早期阶段很普遍。
P.copri通过巨噬细胞转运至关节进而影响炎症反应
探究类风湿关节炎与P.copri关联时，将RA患者粪便微生物群接种无菌小鼠并用酵母聚糖诱发疾病。结果显示小鼠严重关节炎源于肠道Th17细胞增加，且淋巴细胞和P.copri刺激的树突状细胞通过产生白细胞介素17对关节炎相关的自身抗原60S核糖体蛋白L23a做出反应。
研究发现P.copri与免疫系统间相互作用反映类风湿关节炎进展：接受DMARD治疗的RA患者发作期间，外周血单核细胞含P.copri由HLA-DR呈递的27-kDa蛋白肽，可通过Th1细胞刺激免疫原性反应。
该菌及其表位能触发特异性IgA和IgG抗体反应，仅见于类风湿关节炎患者。并且NORA和慢性RA患者滑液中检测到P.copri 16S rRNA基因，提示该菌可能通过巨噬细胞从肠道转运至关节。RA患者滑液中P.copri丰度高于骨关节炎患者，进一步证实两者独特关系。最新研究发现抗P.copri P27抗体与RA自身抗体相关，说明了P.copri在类风湿关节炎和滑膜炎中的潜在因果作用。
2
强直性脊柱炎患者中更丰富
强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性关节炎，主要影响脊柱并导致椎骨僵硬和融合。在一项针对中国AS患者和健康对照者的研究中，多种普雷沃菌属在患者队列中相对丰富。其中包括P.copri、P.melaninogenica和Prevotella sp. C561。
比较健康对照组与未治疗及治疗后的强直性脊柱炎(AS)患者的粪便微生物群发现，AS患者粪便中P.copri相对丰度较高，但在接受DMARD或TNF-α抑制剂治疗后显著降低。
3
心血管疾病患者中数量较多
P.copri在冠状动脉疾病(CAD)和血管钙化(VC)等心血管疾病患者中发挥重要作用。肠道厌氧微生物丰度变化可能导致血流感染(BSI)。研究发现90岁心力衰竭(HF)患者肠道中P.copri丰度很高，提示其丰度增加可能是BSI的潜在原因。并且P.copri可能是血管钙化患者的关键因素。
P.copri丰度在CAD和VC患者中发生改变，且与其他菌株丰度呈强相关性。随P.copri OTU丰度增加，VC患者中8个OTU丰度增加，CAD患者中11个OTU增加。同时，3个OTU与VC患者的P.copri丰度呈负相关，CAD患者中有10个这样的OTU。P.copri对这些菌株丰度的影响可能促进冠状动脉疾病和血管钙化的发病，因此靶向P.copri可能改善这些疾病。
P.copri与低密度脂蛋白呈正相关
此外，P.copri与高水平的低密度脂蛋白呈正相关，这是心血管疾病的危险因素。此外，急性脑梗死患者肠道微生物群中P.copri明显多于健康个体。
4
一些肝病中P.copri过多
脂肪在肝细胞中过度积累时形成非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。伴随炎症时，NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可能导致肝纤维化及肝硬化。
P.copri与儿童肝纤维化呈正相关
P.copri与儿童严重肝纤维化呈正相关，可能是由于微生物组衍生的炎症产物表达显著增加。脂多糖生物合成和鞭毛组装相关的中间生物分子能区分健康肥胖儿童和NASH患儿。因此，P.copri可能是肝纤维化的无创预测因子，尤其在微生物组失调状态下。
P.copri在丙型肝炎第四阶段更丰富
肝脏健康与胆汁-微生物组相互作用密切相关。在原发性硬化性胆管炎中，P.copri富集可减少胆汁淤积。然而，在丙型肝炎第四阶段，P.copri比健康志愿者更丰富，并与炎症及高Th17和IL-17水平相关。
5
重症肌无力中丰度增加
研究表明重症肌无力(MG)发展与患者菌群失调相关。MG患者P.copri及其他微生物相对丰度增加，这一变化在MG发病过程中可能起关键作用。
1
在炎症中的双向作用
P.copri作为肠道菌群中的重要成员，在炎症调节中展现出明显的双向作用。一方面，研究表明其在某些炎症性疾病状态下丰度增加，与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等疾病的发生发展密切相关；另一方面，不断增加的证据显示P.copri在特定条件下也表现出抗炎作用，能够改善某些炎症性疾病的症状。
▸ P.copri在促炎方面的证据
P.copri其丰度在类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和人类免疫缺陷病毒引起的全身炎症患者中增加。
在肠粘膜受损时会加剧结肠炎
研究表明，P.copri加剧了抗生素处理小鼠的结肠炎，并在体外直接诱导细胞炎症反应，但这种炎症仅在肠粘膜受损时发生。抗生素治疗减少P.copri丰度后，肠道炎症得到缓解。
P.copri还与肠道粘液侵蚀相关，减少粘液层厚度并增加粪便中丙酸盐和LCN-2水平。
P.copri促炎作用的潜在机制包括：P.copri能将超氧阴离子转化为低毒性过氧化氢，对宿主活性氧具有较高耐受性，使其在炎症环境中具有竞争优势。
并且P.copri增长常伴随益生菌减少，导致肠道稳态变化引发炎症。P.copri还通过激活TLR2、TLR4和mTOR促进炎症，其丰度与IP-10、CD14、IL-18和IL-1β水平呈正相关。P.copri诱导的IL-1β/IL-10比率高于其他菌种。此外，其促炎作用与胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少和LDL水平增加相关。
▸ P.copri在抗炎方面的证据
尽管有许多关于P.copri促炎作用的报道，但也有一些研究表明它具有抗炎作用。
在克罗恩病中，P.copri的丰度有时会降低，但有时其丰度没有变化。研究还发现，当肠道微生物群中P.copri的丰度较高时，COVID-19 疫苗的不良反应很小，因此，推测P.copri起着抗炎作用。
此外，当大鼠胃内施用P.copri时，白细胞介素(IL)-6下调，IL-10上调，FXR过表达，表明P.copri的抗炎作用。
P.copri的抗炎作用可能与其调节炎症因子能力及宿主对可发酵纤维的消耗和发酵产物有关。例如，结直肠癌患者丁酸盐产生及其抗炎作用可能与P.copri和粪杆菌丰度变化相关。
此外，纤维摄入与C反应蛋白(CRP)水平显著降低相关，而那些低P.copri丰度的人无论纤维摄入量如何都保持稳定的CRP水平。然而，P.copri在宿主病中的抗炎机制需要进一步研究。
2
P.copri与糖尿病关系存争议
有研究发现P.copri可以调节血糖稳态
有研究发现P.copri调节血糖稳定性并降低宿主血糖水平，喂食该菌的小鼠2型糖尿病症状得到缓解。通过发酵膳食纤维，P.copri促进肝脏糖原合成，预防或改善肥胖和糖尿病。
其产生的琥珀酸参与三羧酸循环，通过激活肠道糖异生关键酶果糖-1,6-二磷酸酶，促进肝糖原合成并改善葡萄糖代谢，提高胰岛素敏感性。
P.copri还通过其他与琥珀酸无关的途径调节宿主葡萄糖代谢，如发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸(包括丙酸)参与肠道糖异生和葡萄糖代谢，以及通过调节胆汁酸代谢促进肝糖原生成的FXR信号通路。
P.copri的抗高血糖作用
编辑
Yang C,et al.mSystems.2024
也有研究表明其与胰岛素抵抗相关
尽管P.copri被证实有改善葡萄糖稳态的作用，但矛盾证据表明它可能与胰岛素抵抗相关。代谢组学分析显示胰岛素抵抗个体支链氨基酸(BCAA)水平高，部分归因于肠道微生物组中P.copri过多。
功能宏基因组分析证实P.copri能合成BCAA、脂多糖和色氨酸，口服该菌的小鼠出现胰岛素抵抗和高BCAA水平。另有研究确认2型糖尿病(T2D)患者中P.copri富集。
P.copri外膜含脂多糖(LPS)。健康人微生物组的混合LPS，特别是拟杆菌目的LPS，可以参与宿主免疫耐受。然而，血液脂多糖激增导致代谢性内毒素血症，易引发炎症和胰岛素抵抗。研究发现血清BCAA与LPS呈正相关。T2D患者，尤其是仅服用二甲双胍者，P.copri丰度高于健康对照组，提示口服降糖药可影响P.copri，建议通过功能性食品降低其丰度。
注：另有两项研究也报告了成人和儿童T1D患者中P.copri相对丰度较高。
3
在各类癌症中丰度差异显著
P.copri可能对结直肠癌具有保护作用
P.copri与不同类型癌症之间的联系可能存在差异。P.copri可能对结直肠癌具有保护作用，大鼠结肠肿瘤缩小证实了这一点。虽然部分研究将P.copri视为结直肠癌的病因和诊断标志物，但健康人群粪便中的P.copri丰度实际高于结直肠癌患者。
黑色素瘤和胃癌中P.copri含量较高
在一项结合实验和黑色素瘤患者粪便微生物组数据分析的研究中，I期和II期黑色素瘤患者的P.copri含量高于健康个体。
虽然与正常组织相比，P.copri在胃肿瘤和瘤周微环境中的丰度较低，但胃癌患者的P.copri相对丰度高于健康对照。此外，在一项专门为确定患胃癌风险而进行的研究中，发现胃微生物组具有P.copri的参与者比无P.copri微生物组的参与者患胃癌的风险更高。
为什么会出现这种矛盾的结果？这可能与宿主饮食模式、肠道微环境、P.copri菌株差异以及与其他菌群的交互作用等多重因素有关，反映了肠道菌群调节宿主健康的复杂性。
宿主因素
饮食会导致P.copri发挥不同作用
宿主的饮食习惯可能导致P.copri发挥不同的作用。例如，对花生过敏的患者的P.copri丰度较低，而对牛奶过敏的患者的丰度较高。高纤维饮食促进P.copri的有益作用，杂食饮食则可能产生负面影响，这与不同饮食习惯导致的P.copri菌株差异有关。
P.copri在高纤维饮食人群中的丰度增加可能有益
高纤维饮食人群中P.copri丰度增加会提高富马酸盐、琥珀酸盐和短链脂肪酸(SCFA)水平，这可能对宿主有益。
注：丙酸盐和戊酸盐水平可以根据P.copri的丰度进行预测，而在杂食动物中，丙酸盐、异丁酸盐和异戊酸盐水平可以根据P.copri的丰度进行预测。
P.copri的发酵产物短链脂肪酸(SCFA)具有抗炎作用，并且可发酵膳食纤维摄入量较高的患者的炎症得到改善，因为它会导致产生更多的SCFA。SCFA 靶向巨噬细胞和内皮细胞，通过调节细胞因子（如 IL-2、IL-6 和 IL-10）以及类花生酸和趋化因子（如单核细胞趋化蛋白-1 和细胞因子诱导的中性粒细胞趋化蛋白-2）的表达来减轻炎症，以维持体内平衡。SCFA还能与G蛋白偶联受体结合，维持免疫细胞功能并保护肠道。
此外，琥珀酸盐是P.copri膳食纤维发酵的产物，已被证明可以改善肥胖和2型糖尿病。另一种代谢物支链氨基酸也与葡萄糖耐量差和2型糖尿病有关。在杂食性动物中发现的P.copri菌株与这一风险因素有关，其中参与BCAA合成的leuB基因的普遍性很高。
但还发现高纤维饮食通过增加P.copri产生的琥珀酸而提高类风湿性关节炎(RA)风险，该代谢产物具有促炎特性并会激活巨噬细胞的炎症反应。
P.copri丰度与疾病的关联因地域和年龄而异
P.copri与疾病之间的关系也与宿主地区和年龄有关。不同地区的非酒精性脂肪性肝炎患者在P.copri中存在差异，这可能与种族/民族背景、基因和饮食习惯相关，这对于确定疾病与微生物组之间的关联很重要。
感染溶组织球菌的儿童P.copri水平的对数每月增加 1.002。然而，即使考虑到年龄，无症状儿童的P.copri丰度仍然低于腹泻儿童。并且<40岁的结直肠癌(CRC)患者的P.copri丰度高于>40岁的患者。
菌株相关因素
P.copri参与发病机制的另一种可能是P.copri丰度过高占主导地位的个体表现出较低的α多样性。健康成年人肠道微生物群的变化主要是由于随着时间的推移而增加和减少，而P.copri丰度的变化会影响总体肠道微生物群的平衡。
拟杆菌属与P.copri的比例和健康相关
许多患者的拟杆菌/普雷沃氏菌(B/P)的比率发生变化。拟杆菌属和普雷沃氏菌属是肠道中重要并具有影响力的属，拟杆菌属和普雷沃氏菌属之间可能存在竞争关系，这可以由不同的饮食引起。拟杆菌属增多导致B/P比值升高及P.copri减少通常与糖尿病相关。
拟杆菌善于利用宿主多糖但产生较少的短链脂肪酸，从而影响宿主的健康。因此，P.copri丰度的变化可能会导致肠道中其他微生物丰度的变化，从而影响宿主的健康和疾病。
P.copri的多个分支健康影响不同
此外，同一个体可携带多个P.copri分支，但P.copri不同分支的功能不同。例如，B分支琥珀酸产生基因较少但硫代谢基因丰富。因此，如果一个个体有多个分支，一个分支无法表达的功能可能会被其他分支补充。因此，P.copri的功能表达在具有多个分支的人群中更丰富。
宿主表型也可能与P.copri亚种相关，但尚未证实特定分支与疾病的直接关联。从类风湿关节炎(RA)患者和健康对照者分离的菌株分布于四个分支(A-D)，核心基因组相似，但RA患者菌株含有特殊基因区域且含量更高。动物实验表明，携带RA患者菌株的小鼠表现出更高的Th1和Th17 IgG浓度和更严重的关节炎，可能通过激活树突状细胞诱导Th17反应。
含特定碳水化合物活性酶(CAZYmes)的P.copri菌株可能与疾病相关。肥胖猪肠道中发现参与鼠李糖、葡聚糖利用及脂多糖合成的CAZYmes(如GH28、PL11、GH22、PL10和GT4)与肥胖相关细菌呈正相关，特别是P.copri。携带这些CAZYmes的P.copri菌株可能在肥胖生物中占优势。
P.copri能够代谢植物聚糖产生短链脂肪酸和琥珀酸，并调节FXR信号通路和胆汁酸代谢，从而影响肠道中的其他微生物。因此，P.copri可能可以改善一些疾病，下面介绍一些策略来调节P.copri的丰度并优化宿主健康状况。
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高纤维饮食
影响P.copri丰度的因素包括环境（如宿主的饮食和抗生素给药）、宿主的年龄和宿主的健康状况。其中，宿主饮食的变化是调节P.copri的重要因素。以难消化植物多糖为主的肠道微生物群通常P.copri丰度较高。高纤维和复合碳水化合物饮食促进P.copri增长，而高脂高糖饮食则抑制其丰度。
富含蔬菜和水果的饮食能促进P.copri丰度和多样性
传统饮食（富含蔬菜和水果的饮食）与西方饮食(加工食品为主，缺乏膳食纤维)相比，能显著促进P.copri复合体多样性。传统饮食人群中61.6%拥有全部四个分支(A-D)，而西方饮食人群仅有4.6%；93.8%的传统饮食人群至少有两个分支，而西方饮食人群仅32.1%。
值得注意的是，意大利人虽属西方人群但P.copri丰度较高，可能因其饮食含有更多膳食纤维。
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直接补充或粪菌移植
也可以通过直接口服或胃内给药来增加P.copri。然而，P.copri定植的能力是有限的。在小鼠中口服活的P.copri后，仅定植了10%的小鼠，并且P.copri定植的小鼠的2型糖尿病和肥胖得到了缓解。
直接补充菌株的有效定植依赖适宜的饮食环境
研究还表明，补充P.copri后，喂食高纤维、低脂肪和低蛋白饮食的小鼠的葡萄糖耐量增加，而喂食高脂肪和低纤维饮食的小鼠，葡萄糖耐量没有变化。这进一步表明，患者在补充P.copri作为益生菌后可能仍需要更多的膳食纤维。
小鼠口服P.copri29天未见副作用，初步证实其安全性。研究表明，直接补充P.copri可缓解因其丰度降低导致的疾病，然而，将P.copri作为益生菌前，其安全性仍需深入评估。
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其他方法
黄芪、茯苓等草药也能促进P.copri增长
当宿主食用功能性食物、草药配方或药物时，也可以调整P.copri的丰度。直接摄入白蘑菇后，小鼠肠道中能够产生琥珀酸的P.copri物种的含量增加。此外，小鼠的葡萄糖代谢得到显著改善。
黄芪、茯苓和山药根茎组成的配方增加肾炎小鼠P.copri丰度并缓解症状。在小猪的饮食中添加槲皮素（一种植物来源的抗氧化多酚）可以改善腹泻和肠道损伤，并增强抗氧化能力。粪便微生物群移植实验证实了槲皮素对肠道菌群的影响，增加了P.copri的丰度并提高了碳水化合物代谢能力。
其他益生菌和增加运动也有助于促进P.copri富集
此外，口服鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌可增加患者体内P.copri富集。未治疗的多发性硬化症患者P.copri水平下降，干扰素β-1a治疗后恢复至正常水平。
中草药、药物、功能性食品和益生菌均可有效调节P.copri丰度。研究发现运动与Prevotella丰度密切相关，高运动量促进P.copri富集，尤其在骑行者体内P.copri占比较高，身体活动增加还伴随普雷沃氏菌相关代谢途径增强。
P.copri在人类健康与疾病中展现出了复杂的作用，过低和过高的丰度都存在不利影响。其的健康效应取决于多重因素的相互作用，包括宿主饮食、肠道微生物群落组成、特定菌株特性以及宿主免疫状态等。
饮食结构是调节P.copri丰度的关键因素。高纤维、富含复合碳水化合物的饮食能显著促进P.copri丰度和菌株多样性，而西方高脂高糖饮食则抑制其生长。
在临床应用方面，P.copri有望应用于代谢紊乱疾病、慢性炎症性疾病和食物过敏等免疫性疾病领域。然而，目前P.copri直接补充的定植效率有限，且其生长高度依赖饮食环境。这提示我们，有效的益生菌干预策略应结合菌株补充与饮食调整，特别是增加膳食纤维摄入。
总之，P.copri作为广泛存在于人体肠道菌群中的成员，正成为理解肠道菌群如何影响人类健康的重要模型生物。它引领我们思考：如何通过饮食调整、菌群干预等方式，精准调控关键菌群，进而改善从代谢疾病到免疫紊乱等多种健康问题。
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