酒精和肠内外健康：有帮助还是有害？

谷禾健康

酒精与健康

饮酒作为一种特殊的文化形式，在我们国家有其独特的地位，在几千年的发展中，酒几乎渗透到日常生活、社会经济、文化活动之中。

据2018年发表的《中国饮酒人群适量饮酒状况》白皮书数据显示，中国饮酒人群高达6亿。酒精暴露是一种环境刺激，可显著改变许多生理、心理以及周围和中枢神经系统过程。从心脏和肝功能，到对肠道微生物组和内分泌途径的影响，酒精对全身和大脑都有广泛的影响。

众多的研究表明酒精本身可以产生双重效果，当然，这取决于饮酒量和酒的生产方式。

▸ 低-中剂量

低度至中度酒精对肠道微生物组、肠道代谢物和免疫相关疾病甚至一些癌症似乎起保护和有益作用。

▸ 高剂量

高剂量酒精或长期酗酒对胃肠道、肠道微生物组、免疫细胞和营养物质起破坏和损害作用。

目前的证据还表明，不同剂量的酒精在体内不同组织部位发挥不同的作用。

总体来说，过度饮酒，尤其在青少年和部分职业人群中占比越来越高，带来的伤害和健康风险不容忽视。过度饮酒会导致许多不良的病理健康影响和沉重的医疗保健负担。

根据世界卫生组织最新的通报指出，全球每年大约有超过300万人因过量饮酒而被夺去生命，其死亡人数已经超过爱滋病、暴力和交通事故死亡人数的总和。在饮酒所造成的直接或间接的死亡事件中，男性饮酒带来的风险尤为突出。

酒精引起的胃肠道功能以及微生物群组成和代谢的变化，内毒素血症的肠道通透性与全身性炎症和组织损伤/器官病变相关。

在过去的十年中，肠道，特别是肠道微生物群与酒精性肝病之间的关联引起了研究人员的关注。酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝和其它器官损伤。

而且，酒精引起的微生物组改变和肠道屏障完整性下降会对中枢神经系统产生深远影响，导致抑郁、焦虑和对酒精的渴望增加，从而增加酗酒行为，造成恶心循环。

目前，酒精的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。然而，这些干预措施都存在着一定的局限性，例如药物治疗可能会产生副作用，心理治疗需要长时间的治疗过程，社会支持需要家庭、朋友等的积极配合。

因此，寻找一种更加有效、安全、方便的治疗方法成为了当前治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的研究重点。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群可能成为新的治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的途径。新兴研究表明，通过调节肠道菌群可以减轻酒精成瘾的症状，例如减少饮酒量、降低戒断症状等。

本文将介绍酒精摄入或饮酒与肠道菌群及其代谢，肠内外健康的关系。

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本文目录

01 饮酒如何影响健康

酒精进入人体过程

酒精和肠道

酒精带来的有害影响

适量酒精带来的益处

02 轻中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

短链脂肪酸

多不饱和脂肪酸

自身免疫性糖尿病

自身免疫性甲状腺疾病

系统性红斑狼疮

类风湿关节炎

多发性硬化症

03 高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物和营养物质的促炎作用

高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

高剂量酒精对肠道微生物代谢物的影响

长期饮酒对营养状况的影响

高剂量酒精对肠道炎症和黏膜免疫的影响

04 酒精对相关疾病的影响

酒精与肠-肝轴和肝病

-酒精代谢

-酒精相关性脂肪变性

-酒精性脂肪性肝炎

-酒精引起的纤维化和肝硬化

-肝癌

酒精与胃肠道疾病

酒精和营养不良&肥胖

-营养不良

-肥胖

酒精和心血管疾病

-血脂概括

-高血压

05 酒精与肠脑轴和酒精成瘾

06 干预措施

01
饮酒如何影响健康（有害 / 有益）

► 酒精进入人体过程

酒精（乙醇）是一种水溶性小分子，通过胃和近端小肠进入血流，然后分布到全身。它首先进入门静脉，门静脉直接排入肝脏，这是接触酒精最多的地方。肝脏消除了大部分酒精 (90%)，而 2–5% 以原形通过尿液、汗液和呼吸排出。

身体第一个直接接触酒精的器官系统是消化系统；因此，从口腔到直肠，几乎消化系统的每个部分都会受到酒精的影响。

► 酒精和肠道

酒精对消化系统的病理影响部分取决于肠-肝轴。这种由肠肝循环促进的双向关系涉及消化和细菌产物从肠道到肝脏的运输，以及胆汁、抗体和细胞因子返回肠道。

过量酒精摄入已被证明会通过破坏肠道微生物组成、代谢组和肠道上皮屏障来改变这一轴。这些干扰最终会对营养吸收产生连锁反应。

酒精对肠道的影响

Pohl K et al. Nutrients. 2021,13(9):3170.

CTP：连接蛋白跨膜蛋白；JAM：连接粘附分子；EtOH：酒精。

( a ) 酒精对肠粘膜的组织学影响（细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失）。

( b ) 酒精引起的紧密连接破坏，因管腔短链脂肪酸浓度降低而加剧。

( c ) 酒精引起的生态失调导致短链脂肪酸和氨基酸浓度降低。

( d ) 次级胆汁酸浓度增加，与甘氨酸结合的比例增加。

( e ) ( a – d ) 导致的营养缺乏。

酒精对人体的影响是双重的，既有正面的作用，也有负面的作用。

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酒精带来的有害影响

过量饮酒对人体各部位可能引起的有害影响

– 嘴

饮酒会刺激口腔和喉咙，这会增加患口腔癌的风险。

– 食管

酒精从口腔进入胃部时会引起刺激，从而增加患食道癌的风险。

– 胃

酒精会引起胃壁刺激和随后的炎症，这种情况也称为胃炎。胃壁过度刺激或发炎会导致受影响区域出血和溃疡。

此外，饮酒会导致营养吸收不良，从而使个人患上一系列其他疾病的风险更高。

– 大/小肠

饮酒会抑制大肠和小肠内的营养吸收。肠道蠕动也会受到影响并导致腹泻。

– 胰腺

酒精会导致胰腺发炎，也称为胰腺炎。酒精还会影响胰腺产生胰岛素的方式，如果不停止饮酒，最终会导致个体患上糖尿病。

– 肝脏

酒精是通过 ADH 和 CYP2E1 代谢的，这两种酶都是肝脏的重要功能酶。

通过干扰这些酶的正常功能并产生有害的副产物，对肝脏的影响可能包括肝脏炎症或肝炎、肝硬化、黄疸。

饮酒过多的人可能的直接有害影响

• 言语不清，混乱
• 难以集中注意力
• 呼吸困难
• 恶心或呕吐
• 不协调，保持平衡困难
• 易怒，人际冲突
• 体重增加
• 记忆力减退
• 行为改变（危险或暴力行为）
• 宿醉
• 酒精中毒
• 流产或胎儿酒精综合征(FASD)

长期酗酒的危害

长期饮酒是全世界最常见的死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据，全世界有 23 亿人饮酒，其中约 7500 万人被归类为患有酒精障碍。

酒精滥用会对多个终末器官造成损害，主要是肝脏、肠道和大脑，从而引发多系统损伤。

酒精中毒对全球发病率和死亡率有显著影响，每年约有 5.3% 的死亡是由有害饮酒造成的（世卫组织，2018 年）。一项针对印度南部农村 167,343 名成年受试者的研究发现，每天饮酒 30 年或更长时间会增加癌症相关死亡率的总体水平。

大量饮酒通常与患癌症的风险增加有关；然而，具体的剂量反应关系因癌症部位而异。

——饮酒量越多，肝癌风险越高

最近对涉及 19 组肝癌（即肝细胞癌）受试者的 16 篇文章进行的荟萃分析发现，与不饮酒者相比，饮酒量与肝癌风险之间存在线性关系。

因此，每天饮用 3 杯酒精饮料与风险增加相关，而每天饮用约 7 杯酒精饮料则风险增加高达 66%。

——不同种类乳腺癌，饮酒风险不同

乳腺癌风险也存在类似的线性关系。虽然饮酒总体上与女性患乳腺癌的风险较高有关，但这种关联并不适用于所有类型的乳腺癌。

在参加妇女健康倡议的女性中，饮酒者患雌激素阳性乳腺癌的风险增加。

而与从未饮酒的女性相比，饮酒者患三阴性乳腺癌的风险降低。

注：三阴性乳腺癌，孕激素、雌激素受体以及Her-2即表皮上皮生长因子,都是阴性，叫三阴性乳腺癌。

总之，饮酒和滥用酒精与多种癌症有关，并且这些关联的数量还在不断增加。与此同时，现在越来越清楚的是，酒精对某些慢病和癌症具有预防作用。此外，尽管酒精在预防某些癌症方面具有潜在的有益作用，但重要的是要记住，不能忽视长期酗酒的有害影响。

可能会增加以下疾病的易感性：

• 胃肠道炎症
• 口腔癌
• 咽喉癌
• 乳腺癌
• 结直肠癌
• 食道癌
• 胰腺癌
• 前列腺癌
• 心脑血管疾病
• 心脏病
• 肝病
• 大脑或神经系统疾病
• 肥胖

酒精引起的肠道菌群和代谢功能的变化可能导致

• 酒精引起的氧化应激
• 肠道高通透性
• 内毒素血症
• 发展为酒精性肝病
• 胃肠道炎症增加
• 全身性炎症
• 软组织挫伤
• 其他疾病

虽然酒精的新陈代谢看起来相当简单，但酒精的有害影响最常与新陈代谢过程相关，而新陈代谢过程通常会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢 (NADH) 的过量产生。

大量的 NADH 会导致乳酸，从而导致体内酸中毒，以及葡萄糖合成不足，从而导致低血糖。

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适量酒精带来的益处

虽然大多时候我们都认为饮酒会带来许多有害影响，但过去几年进行的几项临床研究表明，适度饮酒实际上可以促进许多健康益处，例如：可能有助于降低患心脏病和死亡、缺血性中风、糖尿病的风险。这些益处的前提是要适度饮酒，那么什么是适度饮酒？

根据疾病预防控制中心的说法：

轻度饮酒：每周喝三杯或更少的酒精饮料。

适度饮酒：女性每天喝一杯酒精饮料，男性每天喝两杯。

大量饮酒：女性每天喝四杯或更多酒，男性每天喝五杯或更多酒。

注：这个定义在不同的研究中存在差异。由于参与者的主观记忆和准确的报告，准确的人类消费量很难量化。

适度饮酒具体是如何带来益处的？

适量的酒精已被证明可以提高高密度脂蛋白 (HDL) 的水平，这是一种“好”胆固醇，实际上这已经从你的身体中去除了有害的胆固醇。

当一个人的 HDL 水平较高时，它们就能更好地保护自己免受心脏病的侵害。

适度摄入不含酒精的啤酒，可以通过补充生物活性多酚和酚酸，以及通过有益菌丰富肠道微生物群多样性，对人体健康产生积极影响。

——适量饮酒与血癌发病率较低相关

有趣的是，饮酒还与几种血癌的发病率较低有关，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和多发性骨髓瘤。对与瑞典癌症登记处相关的 420489 名被诊断患有酒精使用障碍 (AUD) 的人进行的分析还发现，他们患白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金病的风险较低。

最近的另一项研究还表明，饮酒与白血病风险增加无关，事实上，少量饮酒（每天少于或等于一杯）与白血病发病率降低 10% 有关。

——适量饮酒与甲状腺癌和肾细胞癌风险降低有关

在肾细胞癌的案例中，男性和女性的饮酒量低至每天 1 杯，风险也会降低，而更高的酒精摄入量并没有带来进一步的好处。

——适度饮酒与直肠腺癌呈负相关

一项针对结肠和直肠腺癌的回顾性观察性研究表明，适度饮酒（每天少于 14 克）与直肠癌的发病率呈负相关。研究人员还发现，适度摄入啤酒，尤其是葡萄酒与远端结直肠癌呈负相关。

酒精在体内具有多效性

10.1080/19490976.2021.1916278

在高剂量下，酒精会破坏肠道屏障的稳定性，并可能导致肠道微生态失调、细菌壁产物、脂多糖 (LPS) 增加，后者会刺激免疫细胞上的 Toll 样受体 (TLR)，并导致单核细胞、T 细胞、细胞因子和免疫球蛋白 (IgG) 水平以及 B 细胞减少。反过来，循环的炎性细胞因子、IgG 和免疫细胞会导致终末器官损伤。

在中低剂量下，酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进展。

低剂量酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila对炎症产生积极影响和其他保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸 (PUFA)、高密度脂蛋白 (HDL) 和一氧化氮 (NO)。

接下来展开讨论低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用，以及高剂量酒精带来的健康危害，包括免疫系统、肠道菌群及其代谢产物、营养物质等多方面。

02
低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

酒精可能对自身免疫性炎症产生有益影响的一个重要方式是通过其对肠道中脂肪酸代谢的影响。

众所周知，高剂量酒精会导致脂肪酸失调和发展为脂肪肝疾病，而在低剂量时，酒精可能有助于产生肠道衍生的抗炎脂肪酸，例如短链脂肪酸(SCFAs) 和多不饱和脂肪酸 (PUFAs)。

►适量酒精-抗炎脂肪酸

短链脂肪酸

低度至中度饮酒可以通过两种方式调节短链脂肪酸的产生：

1、通过改变肠道中产短链脂肪酸菌

低度至中度酒精会改变肠道中产生短链脂肪酸的微生物群，例如Akkermansia muciniphila。

短期饮酒（5 天 0.8 g/kg 胃内）会升高小鼠的Akkermansia muciniphila水平，而在消耗同等酒精强度的发酵米酒 (FRL) 的组中未观察到升高。

2、通过乙酸盐产生

酒精本身会代谢成短链脂肪酸、乙酸盐，并且喂食 Lieber-DeCarli 饮食 8 周的动物与对照组相比显示乙酸水平升高。

Lieber-DeCarli 饮食

Lieber-DeCarli 饮食是一种常用于动物实验中的饮食方案。它是由两位科学家 Lieber 和 DeCarli 在 1980 年代开发的，旨在为动物提供一种高度可控的饮食，也就是说可以根据实验需要增加或减少某种营养素的含量，以便研究不同营养素对健康和疾病的影响。

Lieber-DeCarli 饮食的特点是含有高浓度的葡萄糖和脂肪，而蛋白质含量相对较低。这种饮食的能量密度非常高，因此可以使动物快速增重。

Lieber-DeCarli 饮食在动物实验中应用广泛，特别是在研究肝脏疾病、肿瘤、代谢疾病等方面。由于该饮食的成分非常可控，可以帮助研究人员更准确地评估不同营养素对健康的影响，因此被广泛应用于基础医学和临床研究中。

需要注意的是，Lieber-DeCarli 饮食虽然在动物实验中应用广泛，但并不适合人类长期食用。这是因为该饮食的成分并不符合人类的膳食建议，长期食用可能会导致营养不良和健康问题。

多不饱和脂肪酸

低度至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制，可能依赖于酒精在必需多不饱和脂肪酸代谢中的重要作用，如二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)。这些多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减少活性氧的形成并充当抗炎分子。

低至中等剂量的酒精已被证明会增加多不饱和脂肪酸的产生，而在高剂量酒精下，由于脂肪酸分解代谢增加，多不饱和脂肪酸浓度会降低。

值得注意的是，多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物，如分解素、脂氧素和与自身免疫性疾病的缓解有关。

此外，多项研究还表明，多不饱和脂肪酸的增加具有心脏保护作用。由于心血管健康正在成为自身免疫性疾病结果的一个重要因素，这可能是另一种由低度至中度酒精介导的保护机制。

► 适量饮酒-自身免疫性疾病

鉴于促炎特性，饮酒可能会导致自身免疫性疾病的风险增加或恶化。事实上，在某些炎症性疾病中，例如肠易激综合征 (IBS) 和常年性过敏，大量饮酒与疾病发作之间存在直接相关性。然而，适度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和进展。

这里介绍几种酒精相关的自身免疫性疾病，包括自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等，适度饮酒可降低其风险。

自身免疫性糖尿病

适度饮酒的有益作用已在成人非自身免疫性2 型糖尿病和自身免疫性 1 型糖尿病 (LADA) 中得到证实。

每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%

在一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，与每天摄入 0.01–2 g 的患者相比，每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%。这项研究还指出，与饮酒者相比，戒酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD Ab) 水平更高，C 肽水平更低，对男性的影响更为明显。

注：抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。

葡萄酒的效果显著，可能与葡萄酒中的多酚类抗氧化物质相关

在另一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，发现摄入量超过 25 克/天的男性和女性的风险降低了 46%。这种效果似乎在抗 GAD 抗体水平低的患者中最强，并且与啤酒或白酒消费者相比仅限于葡萄酒饮用者。作者推测，抗 GAD 抗体水平较低的患者可能与 2 型糖尿病患者最相似，可能是葡萄酒中的多酚和羟基二苯乙烯类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。

自身免疫性甲状腺疾病

与糖尿病类似，适度饮酒已被证明对自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症均有保护作用。

例如，与对照组相比，适度饮酒与甲状腺功能减退症和格雷夫氏病的风险降低呈剂量依赖关系，无论性别或饮酒类型如何。

几项研究还发现，适度饮酒 >10 单位/周或每天至少饮酒 35 克，与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生概率较低有关。

系统性红斑狼疮（SLE）

多个病例对照、队列和横断面研究已经确定适度饮酒与系统性红斑狼疮风险之间存在显著的剂量依赖性关联。

在一项荟萃分析中，适度饮酒的保护作用与系统性红斑狼疮的持续时间有关，与治疗少于 5 年的患者相比，治疗少于 10 年的患者具有显著性。

另一项研究得出结论，适度饮酒可能会降低 ANA 阳性患者进展为系统性红斑狼疮的概率。

注：系统性红斑狼疮（SLE）是临床上最为常见的自身免疫性疾病之一。SLE的实验室检查包括多种项目，抗核抗体（ANA）是其中较为经常检测的项目之一。ANA阳性尤其是ANA核型为核均质性的结果往往与SLE具有较高的相关性，故临床上往往以此结果联合其他检查并结合患者症状作为诊断SLE的依据。

类风湿关节炎

与甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮类似，多项流行病学研究和几项机制研究支持轻度至中度酒精以 J 型或 U型剂量依赖方式在类风湿关节炎中发挥保护作用。

适度饮酒女性：较低的风险，较高的生活质量

在一项荟萃分析研究中，男性和女性的类风湿关节炎风险在10年内均有所降低，其中女性的风险降低幅度最大。

在其他研究中，与男性相比，适度饮酒的女性报告了较低的疾病活动和较高的生活质量。

然而，也有文献记载：酒精可能会阻止男性的放射学进展，并增加女性的放射学进展。与不饮酒的患者相比，中度饮酒的类风湿关节炎患者的改良健康评估问卷得分（提示功能状态改善）也显著降低。这种影响在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。

因此，类风湿关节炎患者的酒精、性别和基因构成之间可能存在有益但复杂的关系。

在类风湿关节炎中，适度饮酒与CRP 水平、IL-6水平的关联

在类风湿关节炎（RA）中，已注意到 CRP 水平呈 J 型关联：每周饮用 1-7 杯酒的患者 CRP 水平最低。

51 名适度饮酒的类风湿关节炎患者在症状出现前与 IL-6 水平呈 U 型关联，饮酒与可溶性肿瘤坏死因子受体 2 (TNFR2) 水平呈负相关。

适度饮酒：ACPA阳性患者类风湿关节炎风险降低

由于酒精会导致肝损伤，一项评估饮酒与肝脏炎症之间关系的研究报告称，每周饮酒量大于 21 单位与转氨酶相关，而每周饮酒量小于 14 单位则没有。适度饮酒还与抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 阳性患者的类风湿关节炎风险降低 50% 相关，并且与 ACPA 阴性类风湿关节炎患者的疾病风险降低 30% 呈反比剂量反应关系。

在类风湿关节炎小鼠模型中也注意到酒精对免疫系统的剂量依赖性影响。

适度饮酒：胶原性关节炎发病率下降

在胶原性关节炎 (CIA) 模型中，与非酒精对照组相比，适度饮酒的小鼠的 CIA 发病率降低了 40%，放射疾病严重程度降低了 50% 以上。

饮酒小鼠的 IL-21 和 IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、浆 B 细胞和 IgG 水平也较低。酒精和乙酸盐都会影响体外和体内T 滤泡辅助 (TFH ) 细胞的功能状态，从而抑制 IL-21 的分泌。

这些发现很有趣，因为 TFH细胞通常存在于类风湿关节炎患者的滑膜关节中，也是肠道免疫的重要介质，表明肠道免疫过程与类风湿关节炎之间可能存在联系。

在另一项 CIA 研究中，适度饮酒（10% 乙醇水溶液）通过增加内源性睾酮、抑制核因子 B 活化和下调白细胞迁移来延缓 CIA 的发作并改善其进展。

多发性硬化症（MS）

同样，在多发性硬化症中，也有证据表明，适度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进展方面具有保护作用。几项大型人口研究表明：

酒精与男女多发性硬化症风险之间存在剂量依赖性负相关

适度饮用红酒似乎与较低的扩展残疾状态量表评分相关，这表明功能有所改善，尽管适度饮酒的患者在脑部 MRI 上表现出 T2 病变体积增加。

相反，大量饮酒可能会增加患多发性硬化症的风险，尤其是男性。

也有研究认为剂量和多发性硬化症风险之间没有关联，性别可能是一个变量

一些研究指出，不同剂量的酒精与患多发性硬化症的风险之间没有关联。在这些研究中，性别可能是一个变量，可以解释酒精对多发性硬化症的影响。

例如，在一项女性护士健康研究（NHS）I和II中，不同类型的酒精与多发性麻痹症的风险没有关联。尽管这是一项针对英国国家医疗服务体系两项研究中超过90000名女性的大型研究，但258例多发性硬化症患者的队列相对较小，与男性相比，女性可能没有经历到酒精的保护作用。

例如，在多发性硬化症的动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，最近的研究表明，主要是雄性小鼠在适度饮酒后疾病评分有所改善。

以上是低-中剂量酒精带来的健康益处，“凡事皆有度，过犹不及”。接下来章节来看过量饮酒可能带来哪些不利影响。

03
高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物、营养物质的促炎作用

酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝损伤。在某些人中，长期酗酒会导致肝病从脂肪肝发展为肝硬化和肝细胞癌。

持续酗酒会改变肠腔pH 值，促进病原体过度生长，并且还与肠道微生物群功能的改变有关，因为它会改变与肠屏障功能障碍有关的特定代谢物分泌物。酒精使用障碍患者通常表现出血浆细胞因子水平升高，例如 TNF-α、IL-10 和 CRP，这表明慢性、低度、全身性炎症。

➤ 高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

几项研究调查了饮酒对动物和人体模型的影响，并一致表明过量饮酒与肠道微生态失调的发展有关。

简而言之，酒精已被证明可以增加变形杆菌、肠杆菌和链球菌的相对丰度，并降低拟杆菌、阿克曼氏菌和粪杆菌的丰度。其他还包括抗炎细菌（如Faecalibacterium prausnitzii和双歧杆菌等）水平下降。

在人类酒精使用障碍 (AUD) 研究中，生态失调的特征是：

• 拟杆菌门较低
• Akkermansia muciniphila较低
• 变形杆菌较高

扩展阅读：

肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门，放线菌门

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

AKK菌——下一代有益菌

认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

然而，并非所有研究都注意到厚壁菌门对高剂量酒精的反应有所减少。例如，在猕猴中自愿自我给予慢性高剂量酒精会导致拟杆菌减少、厚壁菌门升高，并且在饮酒期间完全没有Akkermansia muciniphila，而戒酒则恢复了基线细菌种类。

肠道微生物群稳态的破坏与这些疾病有关

Engen PA et al., Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.

此外，生态失调可能是由西方社会常见的环境因素引起的，包括饮食、遗传、昼夜节律紊乱和酒精饮料消费。

➤ 高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

在酒精成瘾者中，饮酒会破坏肠道屏障功能，也称为肠漏症。肠道屏障由肠细胞、杯状细胞和影响粘液层内肠道微生物组的抗菌物质以及固有层中的众多免疫细胞组成。

酒精引起的生态失调通过其对肠道完整性的病理影响促进急性（例如，酒精性肝炎）和慢性（例如，酒精相关性肝硬化）肝病的发展。

肠粘液屏障在肠道的免疫功能中起着至关重要的作用，它的破坏会导致这些疾病状态。在这个屏障中，相邻的肠细胞被顶端“紧密连接”蛋白 claudins、occludin 和 zona occludens 结合在一起，防止病原体相关分子颗粒 (PAMP) 和细菌内毒素等管腔内容物意外转移到门脉循环中。

饮酒引起的生态失调与这些紧密连接的破坏有关。因此，随后的免疫功能障碍和循环促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和IL-1β）的增加进一步破坏了肠道屏障。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

➤ 高剂量酒精对肠道菌群代谢产物的影响

酒精相关的微生态失调不可避免地会影响肠道代谢，包括短链脂肪酸 (SCFA)、氨基酸和胆汁酸的显著变化。

短链脂肪酸

短链脂肪酸在维持紧密连接方面的作用越来越明显。短链脂肪酸是肠道菌群对难消化膳食纤维进行厌氧发酵的产物。

对酒精使用障碍患者的粪便代谢组分析显示，短链脂肪酸减少，这可能部分是由于生态失调对粪杆菌等产短链脂肪酸菌产生负面影响。一些小鼠模型表明，以高纤维饮食、益生菌或饮食调整形式补充短链脂肪酸，可增强肠道上皮完整性，并减少酒精模型中的肝损伤。

氨基酸

从饮食中获得的必需氨基酸（例如赖氨酸）和非必需氨基酸（例如谷氨酸）都会受到酒精影响。据推测，这是由于生态失调导致微生物-宿主共同代谢紊乱的结果。

虽然管腔氨基酸浓度会随着饮酒而下降，但一些氨基酸（如酪氨酸和苯丙氨酸）的血清水平会升高，这表明失调微生物组的代谢和吸收特征发生了改变。这种代谢失衡可能在活性氧 (ROS) 和有毒中间体水平升高的过程中发挥作用。

胆汁酸

胆汁酸已被证明在人类和大鼠饮酒后的血清和管腔内容物中都会发生变化。初级（由肝脏合成）和次级（来自细菌代谢）胆汁酸主要在小肠中发挥多种功能，并通过其类固醇结构在脂质吸收、胆固醇稳态以及激素作用中发挥关键作用。

在健康的肠肝循环中，初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成分泌到肠腔中的胆汁盐。然后肠道微生物群将这些代谢为次级胆汁酸，在将它们循环回肝脏之前去除牛磺酸/甘氨酸基团。饮酒通过增加次级胆汁酸的比例和胆汁酸的总浓度，以及增加与甘氨酸而非牛磺酸结合的比例来破坏这一点。

这是由于生态失调降低了牛磺酸的生物利用度和肠肝循环率增加所致。这种破坏的后果尚不完全清楚；然而，在饮酒过程中更普遍的甘氨酸结合酸可能毒性相对更大，尽管管腔浓度高但胆汁酸的合成增加导致肝脂肪变性。

扩展阅读：什么是胆汁酸，其与肠道微生物互作如何影响人体健康

➤长期饮酒对营养状况的影响

长期饮酒会减少营养吸收并导致营养不良。肠道通透性、胆汁酸概况和微生物组的改变都促成了这一点，此外，酒精代谢过程中释放的有毒代谢物和 ROS 会对肠道造成结构损伤。

特别是，长期饮酒已被证明会导致细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失。其后果是维生素 A、B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B6（吡哆醇）、C、D、E 和 K 以及叶酸、钙、镁、磷酸盐、铁和微量元素锌和硒的不同程度的缺乏。

扩展阅读：如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

所有患有慢性酒精使用障碍的患者都要接受全面的营养评估，因为这些缺乏症因人而异，例如铁可能缺乏或过量。

除了上述机制外，重度饮酒者每天从营养不良的酒精饮料中获取高达 50% 的热量摄入 。此外，应该注意的是，除了慢性酒精滥用的症状影响（例如，呕吐、厌食和腹痛）之外，该群体中的社会因素（例如贫困和获得营养“完整”的饮食）也可能导致营养不良。

➤高剂量酒精对免疫系统的影响

微生物组从高剂量酒精喂养的小鼠，转移到未接触酒精的无菌小鼠，已被证明会在受体小鼠中诱发肠道炎症。

酒精通过影响肠粘膜免疫诱发炎症

肠道炎症是由免疫系统对酒精及其代谢物产生的炎症反应引起的。酒精通过多种机制影响肠粘膜免疫。特别是，它可能首先降低粘膜中的先天免疫反应，导致对肠道病原体的易感性增加。

随后，正如在细胞培养研究中发现的那样，酒精可能会触发免疫系统反应和促进炎症反应的分子上调，包括释放炎症免疫细胞，例如白细胞和肥大细胞。

研究还表明，酒精可以直接调节先天免疫和适应性免疫，进一步促进肠道和肠道源性炎症。例如，一项针对小鼠的研究发现酒精会抑制肠道清除有害细菌的免疫反应，而其他研究发现酒精会抑制肠道粘膜免疫细胞的活性。

酒精通过引起肠道菌群失调诱发炎症

酒精相关的细菌过度生长和生态失调可能导致肠道内毒素产生增加，内毒素可与肠粘膜上的细胞结合，引起局部炎症，并易位至肠外部位，引起全身炎症。

微生物群失调可导致肠道通透性受损，并通过肠道细菌内毒素、LPS 的系统易位、免疫细胞上 TLR 和NF-kB 的激活以及炎症 iNOS 的诱导促进炎症。

酒精通过肝毒性诱发炎症

肝毒性会干扰肝脏解毒物质的能力，从而导致酒精的有毒代谢物乙醛在全身蓄积。此外，LPS 介导的肝脏驻留巨噬细胞 Kupffer 细胞的激活进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。

其他研究发现酒精影响粘膜免疫的多种方式，包括：

• 通过减少肠道细胞分泌的抗微生物分子的数量，导致细菌过度生长；
• 通过抑制信号分子 interleukin-22，它会对抗菌肽（例如 Reg3β 和 Reg3γ）和肠粘膜完整性产生负面影响；
• 通过抑制信号分子和免疫 T 细胞，从而抑制肠粘膜免疫反应和细菌清除。

酒精对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响具有剂量依赖性。

酒精对小胶质细胞（中枢神经系统的先天免疫细胞）具有显著的剂量依赖性影响

在急性酒精滥用的小鼠模型中：

• 小脑小胶质细胞在 3 g/kg 的单次中等剂量酒精暴露后，没有显示炎症细胞因子的产生；
• 在 5 g/kg 的高剂量酒精暴露后，仅显示短暂的IL-1β/TNF-α 增加；
• 在高达10 g/kg/天的高酒精剂量下，小胶质细胞表现出与不同炎症细胞因子产生相关的激活增加，包括IL-1β、IL-18、IL-10、IFN-γ、转化生长因子β (TGF-β)和趋化因子CXCL2、CX3CL1。反过来，这些细胞因子和趋化因子可导致外周淋巴细胞易位，穿过血脑屏障 (BBB) ，进一步加剧中枢神经系统炎症。

酒精还以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统

长期适度饮酒会导致 T 细胞和 B 细胞活化和增殖，而长期大量饮酒则与 T 细胞和 B 细胞耗竭和凋亡以及免疫球蛋白增加有关。

此外，长期酗酒会改变 T 细胞表型，导致幼稚 T 淋巴细胞百分比下降和记忆 T 细胞百分比升高。相反，适度饮酒与滤泡辅助性 T (T FH )细胞的调节有关。

细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如，C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 (IL-6) 在人类重度饮酒者中升高，但与不饮酒者相比，在适度饮酒者中相对降低。

CRP 效应也可能是性别二态的，一些研究表明酒精引起的 CRP 降低是女性特有的，也有其他研究表明适度饮酒会以 U 形模式降低 CRP，而与性别无关。

以上是高剂量酒精对肠道屏障、肠道菌群及其代谢产物、营养状况、免疫系统等方面的影响。接下来章节我们具体来了解一下酒精相关疾病，包括肝病、胃肠道疾病、营养不良、肥胖、心血管疾病等。

04
酒精对相关疾病的影响

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酒精与肠-肝轴和肝病

酒精代谢

肝肠微生物轴在营养吸收和肝毒性中起着重要作用，其中肝脏是营养物质、毒素和肠道血液供应的细菌代谢产物的第一道过滤器。

酒精性肝病 (ALD) 是一种由过量饮酒引起的疾病，是全球医疗保健的负担。酒精性肝病涵盖范围广泛的肝损伤，包括无症状脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。

酗酒患者发展为酒精性肝病的易感性是高度可变的，并且其向更晚期的进展受若干因素（即酒精滥用的量和持续时间）的强烈影响。

其中，肠道微生物群及其代谢物最近被确定为酒精性肝病病理生理学中最重要的。

酒精滥用会引发肠道菌群分类组成、粘膜炎症和肠道屏障紊乱的定性和定量改变。肠道通透性过高导致活致病菌、革兰氏阴性微生物产物和促炎性内腔代谢物转移到血液中，进一步证实了酒精引起的肝损伤。

酒精在肝脏中的代谢

酒精在肝脏中的代谢是了解其在酒精相关肝病发病机制中的作用的关键。酒精在肝细胞中主要通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。

• 乙酸盐主要在周围组织中转化为水和二氧化碳，很容易排出体外。
• 少数酒精通过细胞色素 P450 (CYP) 酶 CYP2E1 的作用，被线粒体酶氧化系统 (MEOS) 代谢为乙醛，同时产生 ROS。
• 酒精代谢为乙醛的第三条次要途径是通过过氧化氢酶的作用和将 H2O2转化为H2O。

乙醛是一种高反应性蛋白质，会导致肝损伤。它与脂质、蛋白质和 DNA 结合形成潜在的免疫原性加合物。这些加合物可产生适应性免疫反应，导致肝细胞损伤和炎症。

线粒体结构改变可导致功能障碍，包括 ATP 生成减少、ROS 生成和乙醛脱氢酶活性降低。乙醛也是肝纤维化进程中的关键代谢物。它可以促进肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 中胶原 I 的合成，乙醛加合物刺激炎性细胞因子和趋化因子的释放。

乙醇脱氢酶途径可有效代谢少量酒精，但在长期接触酒精时，该途径会变得饱和，并且会显著诱导 CYP2E1。向 CYP 途径的转变导致 ROS 的产生，从而导致氧化应激。

ROS 与蛋白质结合，改变它们的结构和功能特性，并可能充当新抗原。ROS 还可以直接与 DNA 结合，造成损伤，或导致脂质过氧化产物，如 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA)，从而产生高度致癌的 DNA 加合物。

此外，在慢性重度酒精摄入中，由于乙醛介导的谷胱甘肽减少，肝脏的抗氧化清除系统受损。氧化应激的结果是诱导肝细胞凋亡和坏死。

酒精性肝损伤

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图源：biorender

乙醛 (AA) 是造成酒精对肝脏的大部分毒性作用的原因。乙醛极度亲脂，导致形成乙醛加合物——丙二醛 (MDA) 和 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)。这与活性氧 (ROS) 一起导致 DNA 损伤和遗传毒性。

乙醛还会诱导各种细胞器（例如线粒体和内质网）的功能和结构改变。

MEOS：线粒体酶氧化系统；ADH：乙醇脱氢酶。

酒精相关性脂肪变性

脂肪变性的特征是肝细胞中脂肪（甘油三酯、磷脂和胆固醇酯）的积累，是肝脏对长期饮酒的最早反应，几乎普遍存在于慢性重度饮酒者中。

虽然它在减少饮酒后是完全可逆的，但它的存在与酒精相关肝病的进展有关，最近的一项荟萃分析发现肝硬化的年进展率为 3%。 肝脂肪变性可能通过更大的脂质过氧化和氧化应激增加肝脏炎症（脂肪性肝炎）、纤维化和肝硬化的风险。

然而，进展不仅受饮酒量的影响，还受其他因素的影响，包括性别、共存的肝病、吸烟和遗传。

慢性酒精摄入通过增加肝脂肪生成和减少肝脂肪分解导致肝脂肪变性

酒精通过多种机制诱导肝脂肪变性

图源：biorender

• 酒精改变细胞内的氧化还原比 (NADH/NAD+)，从而抑制脂肪酸氧化并促进其积累。
• 酒精增加转录因子 SREBP1c，从而导致脂肪酸合成和沉积增加。
• 酒精会使 PPARα 失活，PPARα 是一种核激素受体，可调节许多参与脂肪酸转运和氧化的基因。酒精对脂肪酸的清除和动员有直接的抑制作用。

↑：增加；↓：减少；HSC：肝星状细胞。

酒精性脂肪性肝炎

肝脏炎症强烈影响纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的发展

酒精引起的肠漏症导致病原体相关分子模式(PAMP) 输送到肝脏。PAMP 与受损细胞释放的损伤相关分子模式一起激活单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和肝实质细胞上的先天受体【Toll 样受体 (TLR) 和 NOD 样受体 (NLR)】。

通过这些受体发出的信号导致包括 NF-κB 在内的促炎转录因子的转录增加以及促炎趋化因子和细胞因子的产生。

净效应是单核细胞、中性粒细胞和 T 细胞的流入，导致细胞死亡和肝星状细胞 (HSC) 激活的可溶性介质的释放。

除了对酒精激活的促炎性免疫反应外，酒精性肝炎患者还有免疫功能障碍的证据。肠道来源的 PAMP 对单核细胞的激活导致 T 细胞耗竭，同时产生抗炎 IL-10 的 T 细胞数量减少，单核细胞和中性粒细胞功能受损 。

酒精引起的炎症

酒精对先天免疫和适应性免疫均有影响。酒精不仅会诱发肠道菌群失调，还会增加肠道通透性。病原体相关分子模式 (PAMP) 如脂多糖与 Kupffer 细胞上的 TLR4 受体相互作用，并通过 NF-κB 途径产生促炎细胞因子和趋化因子，导致肝脏炎症。

乙醛诱导各种蛋白质的结构变化并产生新抗原，从而引发适应性免疫反应并导致肝脏炎症。

CCL2：CC基序趋化因子配体2；DAMPs：损伤相关分子模式；4-HNE：4-羟基壬烯醛；IL：白细胞介素；MDA：丙二醛；NF-κB：核因子 kappa B；ROS：活性氧；TLR4：toll 样受体 4；TNFα：肿瘤坏死因子α；↑: 增加; ↓：减少。

肝细胞死亡通过多种机制发生

包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死和坏死性凋亡。

细胞凋亡是由直接酒精介导的肝毒性、氧化应激的诱导、存活基因 ( C-met ) 的抑制和促细胞凋亡信号分子（TNF-α 和 Fas 配体）的诱导引起的。

坏死、细胞肿胀和膜破裂也可以通过称为坏死性凋亡的程序化途径发生。

而细胞焦亡是一种依赖于 caspase-1 的程序性细胞死亡。

细胞死亡的模式可能受疾病状态的影响，早期酒精相关肝病中细胞凋亡占主导地位，但酒精性肝炎中炎性体激活驱动细胞焦亡和肝损伤扩散。

长期饮酒通过多种机制影响肝脏

doi.org/10.1111/jgh.16199

长期饮酒会导致肠道生态失调，从而导致肠道通透性增加、肠道细菌易位和病原体相关分子模式 (PAMP)，并通过 Toll 样受体 (TLR) 信号通路增加肝脏炎症和纤维化。

为什么有些人不喝酒也有可能得脂肪肝？

脂肪肝的发生与多种因素有关，包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等，也与外源性酒精和内源性酒精相关。这些因素会影响肝脏的代谢功能，导致脂肪在肝脏内积累，从而引起脂肪肝。

我们一般认为的酒精摄入是指外源性酒精，是通过饮酒等途径摄入的酒精。而内源性酒精则是由人体自身产生的一种酒精，主要产生于肠道中的细菌代谢过程中。这两种酒精对人体的影响有所不同。

内源性酒精对人体的影响相对较小，因为它的产生量较少。但是，如果肠道细菌失衡，导致内源性酒精产生过多，就可能会对人体健康产生负面影响，如肝脏疾病、代谢紊乱等。

酒精引起的纤维化和肝硬化

纤维化是肝脏对破坏性刺激的伤口愈合反应，在去除刺激后可逆。在长期大量饮酒的情况下，会发生慢性炎症和纤维化，导致宽频带纤维组织沉积，扭曲肝脏结构并改变肝脏血流，导致门脉高压及其相关并发症。

当肝纤维化发展到扭曲肝脏结构并形成结节时，患者会发展为肝硬化。

活化的星形细胞 (HSC) 引起的细胞外基质沉积是肝纤维化发生和发展的关键事件。其他细胞（门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞）的贡献较小。HSC 被炎性细胞因子和直接被酒精及其代谢物和 ROS 激活。活化的 HSC 通过分泌趋化因子和表达粘附分子来吸引和刺激循环免疫细胞，从而使炎症反应持续存在，进而激活静止的 HSC。

肝癌

肝硬化是一种癌前状态，会增加原发性肝癌的风险，最常见的是肝细胞癌(HCC)。在全球范围内，大约 30% 的肝细胞癌是由酒精引起的。

酒精本身是一种致癌物，在肝细胞癌的背景下，通过 ROS 诱导的损伤、炎症机制及其反应性代谢物乙醛，酒精在其发展中起着特定的作用。

在大量饮酒者中，CYP 通路活性增加会产生 ROS，导致 DNA 损伤，导致细胞周期停滞和细胞凋亡并破坏基因功能，从而增加癌发生。

酒精相关性肝病患者炎症通路的激活与癌症风险增加相关

尽管机制尚未完全阐明，但可能涉及促炎细胞因子促进 ROS 积累（关于ROS平衡与健康我们准备专门搞一个主题讲下）。细胞因子的产生也与血管生成和转移发展的上调有关。此外，酒精会抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应。

乙醛具有高反应性，并与 DNA 和蛋白质形成加合物，导致线粒体损伤和 DNA 修复机制的破坏。在具有遗传变异的人群中发现的乙醛水平升高会导致酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性改变，这与重度饮酒者患肝细胞癌的风险较高有关。

扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

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酒精与胃肠道疾病

胃肠道 (GI) 是与摄入体内任何物质的第一道接触线，特别容易受到毒素的损害。越来越多的研究表明，胃肠道健康状况不佳对身体的整体健康起着重要作用。任何可能导致胃肠道损伤的事情，其后果可能远远超出肠道。事实上，研究人员已经开始发现酒精，特别是如果长期大量饮酒，会引发肠道内启动的过程，从而促进全身炎症。

酒精使用障碍患者肠道通透性增加

对人类的研究表明，一部分酒精使用障碍 (AUD) 患者的肠道通透性实际上有所增加，这是使用称为 Cr-EDTA 的方法测量的，该方法检查口服铬的排泄。此外，那些患有酒精使用障碍且通透性增加的人更容易患肝病，表明肠道通透性可能是某些酒精使用障碍患者器官损伤的介质。

另一项研究表明，患有酒精使用障碍的人不仅肠道通透性增加，而且增加到足以让大分子通过肠道屏障。内毒素 – 也称为脂多糖 (LPS)，是大分子，同一项研究发现血浆内毒素水平随着肠道通透性的增加而增加。

酒精是如何诱导肠道通透性的呢？

简短的回答是通过破坏上皮细胞本身（跨上皮通透性）和破坏上皮细胞之间的空间（细胞旁通透性），它由紧密连接、细胞骨架和一些相关蛋白组成。

跨上皮渗透性是由直接细胞损伤引起的。例如：

肠道屏障调节肠道内部（食物和饮料流经的地方）和肠道内部上皮细胞层另一侧的细胞和血管之间的物质通道，包括微生物产物。

破坏肠道屏障有两种方式：

• 跨上皮机制（左侧的细胞），允许物质直接通过上皮细胞
• 旁细胞机制（右侧的细胞），允许物质通过通过上皮细胞之间的连接。

肠道屏障通透性增加，使细菌及其产生的毒素离开肠道，并通过血液渗入其他器官。

酒精及代谢物如何通过触发以上两种机制？

— 酒精及其代谢物通过直接破坏细胞和通过活性氧 (ROS) 引起的氧化应激等多种机制削弱细胞膜来触发跨上皮机制。

酒精会导致细胞死亡，从而导致肠道发生变化，包括粘膜溃疡、糜烂和主要位于绒毛尖端的上皮细胞丢失；乙醛形成导致直接细胞损伤的 DNA 加合物；和酒精代谢过程中释放的活性氧 (ROS) 通过氧化应激导致直接细胞损伤。

— 酒精的代谢物通过破坏产生连接细胞和稳定细胞骨架的蛋白质的紧密连接的蛋白质，来触发细胞旁路机制。

酒精及其代谢物通过作用于将两个相邻细胞融合在一起的紧密连接复合物而引起细胞旁通透性。例如，乙醛通过重新分配蛋白质来破坏紧密连接的稳定性；酒精及其代谢物改变紧密连接蛋白的表达；和酒精的非氧化代谢物导致紧密连接再分布，破坏其屏障功能。

此外，研究表明酒精会破坏细胞的细胞骨架，即赋予它们结构的细胞边界。还有越来越多的证据表明，酒精会导致 microRNA (miRNA) 的过度表达，这些小片段的非编码 RNA 会沉默基因表达。具体而言，酒精会导致 miRNA 过度表达，从而影响与肠道屏障完整性相关的基因。

酒精和胃肠道癌症

长期饮酒会增加患主要胃肠道癌症的风险，包括食道癌、胃癌和结肠癌（结直肠癌）。这种风险通常随着饮酒量的增加以及与其他生活方式相关因素（如吸烟或代谢综合征）的增加而增加。虽然酒精最初被认为是一种直接致癌物，但研究表明酒精引起的肠道炎症可能是罪魁祸首。

代谢综合征和肥胖中出现的全身性炎症会增加多种上皮癌的风险，包括胃肠道癌，这表明酒精引起的肠道炎症造成的全身性炎症状态，也可能导致酒精引起的胃肠道和其他器官癌症发生。这个过程像滚雪球，因为随着细胞转变为癌变状态，ADH 活性会增加，而 ALDH 活性可能会降低 。

这导致氧化速率增加和清除酒精代谢物的能力降低，这反过来又可以通过对 DNA、氧化应激和肠道炎症的直接影响进一步促进癌变。

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酒精和营养不良&肥胖

营养不良

酒精的能量价值及其对营养状况的影响

酒精是唯一提供能量 (7.1 kcal/g) 的精神药物。然而，它的卡路里被认为是“空的”，因为酒精摄入不能提供维生素和矿物质，并且它的过量摄入会导致营养状况的改变。

由于酒精的高能量值，人们普遍认为，过量饮酒会增加体重和肥胖的风险。尽管酒精密度高，但与不饮酒者相比，饮酒者的体重似乎并未增加。

当酒精摄入热量占总热量摄入的 50% 或更多时，由于微粒体乙醇氧化系统 (MEOS) 的激活，身体系统可能无法有效利用乙醇摄入提供的能量。以能量浪费为代价，MEOS 是乙醇氧化的主要肝脏途径。其诱导在戒酒后是可逆的。

饮酒与体重的关系及戒酒对营养状况的改善

在对 181 名每天消耗超过 80 克乙醇的住院男性进行观察性研究期间观察到，63.1% 的人患有厌食症，58.7% 的人体重减轻，17.8% 的人的 BMI 低于 20 kg/m²。经过三个月的戒酒期后，酗酒者的热量使用正常化，体重指数 (BMI) 和腰臀比 (WHP) 也有所增加。

作者认为，戒酒期间营养状况的改善可能是由于 MEOS 活性较低，从而减少了热量的浪费。

少量或中等程度饮酒的女性肥胖风险较低

酗酒患者因饮酒而出现代谢和营养障碍，并表现出在静息状态下大量使用能量，优先使用脂质作为能量来源，并且与对照组相比，脂肪组织比健康对照减少了 19%。

队列研究表明，与戒酒的女性相比，少量或中等程度饮酒（最多 30 克/天）的女性体重增加和肥胖的风险较低，而其他研究已经达到无论受试者的性别如何，都得出相同的结论。

研究评估了酗酒者脂肪和肌肉组织长期变化的预后价值以及戒酒对这些变化的影响。结果表明，在第一次评估后的头六个月内，原来体重较轻与较差的预后相关，无论患者是否在同一时期戒酒。然而，不禁欲与瘦体重的减少相关性更大。

低剂量饮酒是热量的重要来源

身体对酒精热量的利用可能与酒精的用量有关。酒精消耗量低于每日卡路里的 25-35% 可用作能量来源；然而，在更高的消耗量下，利用可能不完整。

在人类中，热量营养不良是世界各地数以百万计死于饥饿的人所面临的现实，并且由于价格低廉且可用性高，乙醇被摄入以代替食物。一些研究创建动物模型是为了阐明当营养不良的生物体暴露于乙醇时会发生什么。然而，结果并不是人们所期望的。

事实上，低剂量饮酒是热量的重要来源，可减轻营养不良的影响。动物研究表明，摄入低至中等剂量的酒精（最多占总热量摄入的 20%）会导致营养不良的大鼠体重增加，这表明有效利用了酒精的能量含量。然而，当酒精中的能量含量占总卡路里摄入量的 10% 或更多时，富营养化大鼠的体重就会减轻。

肥胖

个人的营养状况可能会影响酒精饮料中能量的利用。在人类中，瘦个体对酒精卡路里的利用效率可能较低，而在肥胖个体中，卡路里有助于增加体重。

酒精对体重的影响仍然是一个有争议的话题

一项长达10年的前瞻性研究表明，饮酒者的体重比不饮酒者更稳定，这表明饮酒不是肥胖的危险因素。每月长期适度饮用啤酒不会改变成年人的体重或身体成分。

一些研究表明，身体和腹部脂肪的增加与适度和频繁饮酒有关。还有证据表明，不同的饮酒方式会导致体重增加。每天摄入 ≥ 30 克酒精可能会改变能量稳态的平衡，促使食欲增加，从而导致体重增加和肥胖，无论摄入哪种类型的酒精。

为什么有可能增加肥胖的风险？

在短期内，饮酒被认为是一种食欲兴奋剂，影响用于控制食欲的神经化学和外周系统，如瘦素抑制、胰高血糖素样肽-1 和血清素，并增强γ-氨基丁酸的作用，内源性阿片类药物和神经肽 Y。因此，在没有依赖性的情况下大量饮酒以及酗酒可能会增加肥胖的风险。

饮酒与体重变化及发展为肥胖的关联因性别而异

男性将酒精添加到日常摄入的卡路里中，而女性则倾向于使用酒精替代其他能源，例如减少碳水化合物的消耗而不会增加总卡路里摄取。在考虑能量平衡时必须包括这些差异，因为它们可能会产生关于体重的不同结果。

多种肥胖风险因素与饮酒有关

例如腹部脂肪增加 、脂质氧化能力下降、高热量饮食消耗和皮质醇分泌增加。有人可能会说，与酗酒者和饮食富含脂肪的人相比，超重或肥胖的人和非日常适度饮酒者更多地利用酒精中的卡路里。

女性、饮酒者、大学生的身体、腹部和外周脂肪值也较高，表明 AUDIT 问卷中较高的分数与 BMI、体脂百分比、腰围、三头肌皮褶，手臂周长呈正相关。

喝得量少，频率高 ⇒ BMI 较低

喝得量多，频率低 ⇒ BMI 较高

一项基于 1997 – 2001 年全国健康采访调查数据的研究表明，与 BMI 相关的饮酒量和频率之间存在强烈的相反影响。喝得频率更高但喝得少（即每天喝一杯）的人 BMI 较低。另一方面，饮酒频率较低但饮酒量较大（暴饮暴食）的个体 BMI 较高。那些每天摄入 ≥ 50 g 的人的腹部肥胖风险因素增加。

与这一发现一致的是，在对英国人进行的一项研究中，有人指出，摄入 30 克或更多的酒精会增高 BMI 和体重增加的风险。

肥胖风险：当前适度饮酒者<戒酒者<酗酒者

同样，在对第三次全国健康和营养检查数据进行研究后提供的结果显示，与戒酒者相比，当前饮酒者肥胖的可能性较低，而酗酒者（一天四剂或更多剂饮酒者）肥胖的可能性更大。在报告经常饮酒但每周饮酒量少于 5 剂的人群中，肥胖风险因素显著降低。

扩展阅读：体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

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酒精和心血管疾病

血脂概况

每周饮酒三到四天与患心肌梗塞的风险较低有关

据估计，酒精的心脏保护作用可能归因于 50% 的 HDL 升高。适量饮酒（30 克乙醇/天）可使 HDL-c 浓度增加约 4 mg/dL，apoA-I 浓度增加 8.82 mg/dL，心脏病风险估计降低 24.7%。

不管饮用的饮料（葡萄酒、烈酒或啤酒）的数量或类型如何，这种改变都可能发生。此外，酒精促进 HDL （好胆固醇）的较少降解和 LDL（坏胆固醇）的更大肝脏代谢。

重度饮酒者中风风险较高

尽管饮酒会改变血脂水平并减少心血管事件，但已证明重度饮酒者中脑出血和蛛网膜下腔出血等中风的发生率高于不饮酒者 。此外，由于大量饮酒，如糖尿病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性和出血性中风等疾病逐渐增加。

酒精的风险和益处之间的差异因人而异，科学家呼吁不应将其用作保护心血管的工具作为一项公共卫生措施加以鼓励。

在一项荟萃分析研究中描述了酒精对预防冠心病的益处的减少，其中节制和轻度和中度饮酒者显示出相同的冠心病死亡风险。

发现每天饮酒 10 克的人甘油三酯水平较高。摄入量大于 50 克/天可显著降低发生低水平 HDL-c 的风险，但会增加发生高水平胆固醇的风险。

在餐后时期，酒精会导致甘油三酯升高，并抑制游离脂肪酸 (FFA) 的氧化 。重要的是要强调，对于患有冠心病的个体，餐后高甘油三酯血症更大、持续时间更长。高甘油三酯血症或 FFA 增加与正常个体和胰岛素抵抗者的内皮血管舒张减少有关。

扩展阅读：

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁：短链脂肪酸

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

高血压

酒精摄入会以剂量依赖性反应升高动脉压

每天摄入超过两次的剂量是最常见的可逆性高血压原因之一 。肾素-血管紧张素系统可能参与了酒精诱发高血压的机制。

一项研究表明，急性酒精中毒改变了肾素-醛固酮系统，使人体具有正常的氢和钠平衡。血浆肾素的增加可能是由于乙醇利尿或乙醇对醛固酮分泌的抑制作用引起的脱水。渗透压、动脉压和心脏频率没有发现显著变化。后来，证实适度饮酒时肾素活性会急剧增加，从而引起液体和电解质平衡以及动脉血压的变化。

少量和适度饮酒的影响可能因性别而异

文献对这个问题的描述并不一致。在一项由女性健康研究对 28,848 名女性开展的前瞻性研究和由医生健康研究开展的另一项对 13,455 名女性开展的前瞻性研究中，少量和适度饮酒降低了女性患高血压的风险，并增加了男性患高血压的风险。

酒精成为高血压危险因素的阈值在女性中等于或大于每天 4 剂，而男性的中等水平等于或大于每天 1 剂。 然而，一些研究在考虑男性和女性的动脉血压对酒精的敏感性是否不同时存在争议。

饮酒推荐量因体重而异

由于习惯性饮酒不同，动脉血压升高在低体重个体中比在高体重个体中更为显著。因此，低体重女性预防高血压的推荐饮酒限度必须低于高体重女性。

对于重度饮酒者而言，少喝可以预防治疗高血压

在没有其他心血管疾病的健康男性和女性中调查了饮酒和当前饮酒标准与高血压风险之间的关联。与节制的人相比，那些饮酒且饮酒量很大的人患高血压的风险更高。

重度饮酒者酒精摄入量的减少显著降低了动脉收缩压和舒张压。因此，必须推荐减少饮酒作为生活方式调整措施，以预防和治疗重度饮酒者的高血压。

扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系

以上是酒精对相关疾病的影响。长期大量饮酒后，人体对酒精容易产生依赖性，出现无法自主控制饮酒行为，也就是戒不掉、戒断症状等现象，我们通常说酒精成瘾。他们需要往往更多的酒精来获得同样的愉悦感。接下来章节，我们来看一下酒精成瘾的相关因素。

05
酒精与肠脑轴和酒精成瘾

肠道和大脑是两个器官，它们在解剖学上相距甚远，但在其他方面却如此接近。我们过去的文章写过，肠道微生物组和大脑之间的代谢和神经串扰对大脑功能、情绪和行为具有重要意义。

详见：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

在过去十年中，多项研究表明，全身性炎症与精神疾病（包括抑郁症和自闭症）之间存在关联。然而，全身炎症与酒精成瘾、抑郁症和自闭症等精神疾病之间相互作用的机制尚不完全清楚，肠道菌群可能是一个很好的研究目标。

全身性炎症和酒精成瘾的一个可能机制是肠道细菌产物激活外周血单核细胞，诱导细胞因子进入血流，在酒精依赖者中引起低度全身性炎症 。

肠道炎症还可以将内毒素和细胞因子传播到血液中，在那里它们可以进入中枢神经系统 (CNS)，引起神经炎症。

➤ 酒 精 成 瘾

酒精成瘾与十二指肠的吸收障碍有关，导致营养不良和硫胺素的肝脏储存受损。

酒精成瘾与其他精神疾病高度相关，包括重度抑郁症、双相情感障碍以及焦虑症。重度抑郁症等情绪障碍通常先于酒瘾发作；例如，有人使用酒精来应对情绪低落。

酒精成瘾的严重程度与其渴望、认知功能障碍、焦虑和抑郁症状的强度相关

正如我们上面提到的，全身炎症可能在酒精成瘾的发展中起重要作用；肠道和肝脏的肠屏障功能障碍和炎症可能导致外周炎症并引起脑部炎症，从而诱发小胶质细胞或星形胶质细胞等脑细胞的炎症。

疾病行为理论可能将全身性炎症与酒精成瘾和情绪障碍联系起来。该理论支持外周炎症，如肠漏症，激活免疫系统并产生可到达大脑的细胞因子，导致发烧、疲劳、疲倦、无法集中注意力和退出社交；当上述行为持续存在时，可能会出现抑郁症状。

扩展阅读：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

➤ 药 物 成 瘾

越来越多的研究将肠道微生物组的组成和功能与物质使用障碍 (SUD) 联系起来。

肠脑轴和物质使用障碍（SUD）

SUD 的特征是：尽管知道会对精神、身体和社会造成负面影响，但仍对某种物质（例如，酒精、阿片类药物和/或其他药物）长期依赖。

它们具有社会经济、生物化学、遗传以及越来越多的微生物学基础。众所周知，大脑是调节成瘾参数的重要器官，然而，通过微生物角度研究成瘾提供了一种思考：与身体相关的其他因素如何与大脑携手合作，以调解获得滥用药物的动机的新方法。

肠道和大脑通过双向、生化和神经高速公路（肠-脑轴）进行交流。肠上皮细胞下方的神经末梢接收来自肠道微生物群的代谢信号，这可能会影响行为，例如压力或焦虑。

除了与中枢神经系统发育和大脑功能有关的其他代谢物，如短链脂肪酸，肠道微生物还有助于产生一系列与情绪、认知和奖赏相关的神经递质（例如血清素和多巴胺）。

肠脑轴

图源：BioRender

这些神经递质在 SUD 的情况下特别相关；许多滥用物质通过触发大量多巴胺进入奖励途径来劫持大脑的奖励系统。这种多巴胺泛滥带来的愉悦感最终会减弱，个人可能会反复服用该物质以再次体验这些感觉。研究表明，肠道微生物参与自然（例如食物）和人工奖励（包括药物）的奖励感知，这表明 SUD 的发展/进展与肠道微生物组组成之间存在联系。

事实上，滥用酒精或药物与微生物组组成的变化有关。尽管这些改变的具体情况因物质而异，但与“健康”相关的微生物通常会减少，而具有促炎作用的微生物会增加，例如变形杆菌。这些变化伴随着关键微生物代谢物（如短链脂肪酸）的减少，具有各种全身和局部效应（例如，肠道屏障完整性的破坏）。

通常，SUD 的特征是肠道炎症增加，部分原因是这种渗漏的肠道屏障允许微生物及其产物与底层免疫细胞相互作用。激活后，这些免疫细胞会产生细胞因子，这些细胞因子不仅会引发局部炎症，还会进入循环并穿过血脑屏障。由此产生的神经炎症会改变神经元活动，包括在大脑的奖励通路内，并可能影响对物质本身的反应和耐受性。

管理物质使用障碍——肠道微生物

治疗 SUD 的策略因人和物质而异，但可能涉及药物（如阿片类拮抗剂）、咨询和行为护理。然而，这些策略可能并不总是奏效，并且可能会复发。目前药物成瘾治疗干预的成功率很低，大约40-60% 接受治疗的人最终会复发并重新使用滥用药物。

• 益生菌

鉴于肠道微生物群和 SUD 之间出现的交叉点，发现用某些细菌补充肠道微生物群，它们的发酵产物（如短链脂肪酸）可能会减少滥用物质的影响。

例如，一项研究发现富含双歧杆菌的益生菌和Lactobacillaeae 可逆转小鼠对吗啡的耐受性。

• 粪菌移植

粪便微生物群移植 (FMT) 也可能是一种选择，或许未来可以用于干预酒精成瘾或使用障碍。一项 1 期临床试验表明，与安慰剂组相比，接受富含毛螺菌科和瘤胃球菌科 FMT 的酒精使用障碍患者在 15 天后 对酒精的渴望有所减少（分别减少 90% 和 30%）。在吗啡依赖小鼠中，FMT减轻了戒断症状由阿片拮抗剂触发。由于阿片类药物耐受性容易导致剂量增加和用药过量，这些发现表明微生物可以延长药物的疗效。

以上表明肠道微生物组的未来及其对健康和福祉的影响有很大的应用，尤其是与 SUD 相关的情况。这是一个有前景的领域。

06
干 预 措 施

目前，酒精摄入过量的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。以下是一些应对过度饮酒的可行性计划：

1. 寻求专业帮助如果你无法控制自己的饮酒量，或者饮酒已经对生活造成了负面影响，最好寻求专业帮助，如心理咨询或帮助戒酒的专家。
2. 设定目标设定自己的饮酒目标，如每周只饮用一定量的酒精。并且要坚持自己的目标。
3. 寻找替代品寻找其他的放松方式，如运动、阅读、听音乐等，以替代饮酒。
4. 避免诱惑避免与饮酒有关的场合和人群，如酒吧、夜店等。
5. 改变生活方式改变自己的生活方式，如改变饮食习惯、增加运动量等，以减少饮酒的诱因。

这里再介绍一些关于过量饮酒的饮食干预。

➤ 醒酒的食物

1. 豆腐

豆腐中所含的半脱氨酸是一种氨基酸，其重要性在于能解除乙醇的毒性，食用后能促进酒中乙醇的排出，从而达到解酒的目的。

2. 香蕉

香蕉还有解酒作用，因为香蕉中含有丰富的果糖，进入人体后可以稀释酒精，所以可以解酒。

3. 糖水

适量白糖和开水混合，甜度视醉度而定，稍凉片刻即可饮用。糖分进入人体后，会增加体内血糖浓度，降低血液中酒精浓度，加速体内酒精的排出，从而达到醒酒的目的。

4. 蜂蜜水

其实酒后喝点蜂蜜水可以有效减轻酒后头痛的症状，蜂蜜可以促进人体对酒精的吸收从而减轻酒后头痛的症状，此外，蜂蜜还有镇静催眠的作用. 多吃蜂蜜对皮肤和胃都有好处。

5.葛根水

葛根泡水喝，不管是喝前还是喝后，都有很好的效果。饮酒前先喝葛根水，可预防酒精对肝脏的损害。酒后饮用可起到醒酒作用。

6.番茄

番茄中的果糖、葡萄糖和维生素对肝脏和心脏都有保健作用，而且果糖还是解酒醒酒的好味道。酒后吃几个西红柿，可使头晕逐渐消失。

7.红薯

将生红薯磨碎，加入适量白糖，搅拌均匀后服用。

8.绿豆

绿豆适量，用温水冲净，捣烂，用沸水冲净或熬汤食用。

9.甘蔗

1 根甘蔗，去皮并榨汁。

10.盐水

在开水中加少许盐，喝下醒酒。

11.柑橘皮（陈皮）

将陈皮烘熟，研末，加食盐1.5克煮汤。

12.白萝卜

白萝卜1公斤，捣成泥取汁，分次服用。也可以在白萝卜汁中加入适量的红糖饮用，也可以生吃萝卜。

编辑​

这些用食物解酒的方法虽然看似简单，但是却能够起到解酒作用。如果你也喜欢喝酒，经常喝醉，那么学习一些有效的解酒方法就显得非常重要了。对于喜欢喝酒的朋友而言，为了整体健康，请根据自身情况适度饮酒，尽可能避免过量饮酒。

结 语

总的来说，适量酒精可能给人体带来好处，尤其对自身免疫性疾病具有保护作用。低剂量酒精可能通过增加Akk菌等保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸等，间接产生积极影响。

而高剂量酒精则可能带来不利影响，破坏肠道屏障的稳定性，增加肠道通透性，导致微生物成分进入循环系统，引发肝脏和其他器官的炎症反应；并可能导致肠道微生态失调、肠道菌群产物、脂多糖增加；导致单核细胞、T 细胞、细胞因子、IgG 水平以及 B 细胞减少；进而影响酒精性肝病、肥胖、胃肠道疾病、心血管疾病等发生和发展。

此外，饮酒还会影响肠道微生物组影响社交行为和精神障碍。因此，保持健康的肠道微生物组对于预防和治疗与饮酒相关的疾病具有重要意义。

未来的研究应该进一步探讨肠道菌群与酒精代谢和酒精成瘾之间的因果关系，肠道菌群的调节可能成为预防和治疗酒精成瘾的新靶点。

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什么是胆汁酸，其与肠道微生物互作如何影响人体健康

谷禾健康

胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质，它具有两个亲和性不同的区域，即一部分能够与水分子相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。

由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物，从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。

胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节血糖水平、胆固醇代谢和免疫信号等。

其中，初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。

随着研究的深入，发现肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持肠道微生物的平衡和多样性。因此，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。

肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。

以往我们写过短链脂肪酸（详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、

色氨酸（详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。

本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。

本文目录/contents

Part1：胆汁酸及其代谢

Part2：影响胆汁酸代谢的因素

Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响

Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用

Part6：调节胆汁酸代谢的方法

Part7：结语

本文提及的专业名词缩写

FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体。

SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢。

GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素。

FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并抑制CYP7A1，从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。

Part1
胆汁酸及其代谢

▸ 胆汁酸

当胆固醇在肝细胞内代谢时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪，促进脂肪消化和吸收，同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇。

胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸

初级胆汁酸（primary bile acids）：

初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等官能团，因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的乳化和吸收过程。

初级胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。

次级胆汁酸（secondary bile acids）：

次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有更强的亲脂性和生物活性。

次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。

▸ 胆汁酸的结构与特点

胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构。

一般胆汁酸的结构

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是疏水的，而另一侧是亲水的。

胆汁酸的不同种类

Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021

胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。

▸ 胆汁酸的肝肠循环

胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。

初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。

然后初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，储存在胆囊中，然后在摄入食物后分泌到十二指肠中，以促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收。

95%以上的胆汁酸会被重吸收

排入肠道的各种胆汁酸约95％以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收，其余肠段为被动重吸收，并运回肝脏进行代谢回收。

注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。

这个过程在人体中每天发生4到12次，并确保维持胆汁酸稳态。

人体胆汁酸的肠肝循环

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

▸  胆汁酸的细菌代谢

在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。

次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌（Bacteroidetes）、厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria））中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。

✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的

细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它降低了胆汁酸的毒性。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。

细菌其他的作用包括氧化，脱硫，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。

从分类上看，多种细菌都能在体外将氨基酸与胆汁酸结合，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和肠球菌（Enterococcus）的结合量最大。

微生物生产者的胆汁酸代谢

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

Part2
影响胆汁酸代谢的因素

药物、运动、饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢。

影响细菌转化胆汁酸的因素

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

■ 肠道菌群失调

肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：

•胆汁酸合成减少：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而影响胆汁酸代谢。

•胆汁酸代谢紊乱：肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

•肠道屏障功能受损：肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢。

•炎症反应增加：肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。

因此，保持肠道微生物的平衡和稳定，对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。

■ 药物

抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢。

•影响次生胆汁酸的水平

随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降。

其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以扰乱胆汁酸水平。

次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调，因为胆汁酸的生物合成被上调，导致初级胆汁酸库更大。

■ 运动

几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。

•适度运动可增加胆汁酸的排泄

啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加，适度运动可增加胆汁酸排泄。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。

•运动可使循环胆汁酸总体减少

在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病具有意义，其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。

注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调，这可能导致不同的次生胆汁酸水平。

此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。

■ 饮食

人们早就知道，饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和胆汁酸代谢。

•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平

摄入胆固醇会提高人体内胆汁酸的总体水平，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并上调胆汁酸的合成途径。

在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加，次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高。

•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收

相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收。

高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制减少了总胆汁酸，包括石胆酸和去氧胆酸，也减少了总微生物群的含量。

■ 肝胆系统疾病或怀孕

•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱

肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢，导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。

肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的总胆汁酸偏高。

•孕妇的总胆汁酸会偏高

怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇总胆汁酸偏高

■ 遗传因素

一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量，导致相关疾病的发生。

Part3
肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用

▼

肠道菌群调节胆汁酸的转化、合成等

人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运。

肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化、生物合成和胆汁酸的运输。

胆汁酸信号传导和网络

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

1

肠道菌群调节胆汁酸的生物转化

胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到远端回肠或结肠，在那里它们被肠道菌群进一步代谢。

✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收

肠道微生物可以改变胆汁酸，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性，进而影响其生物毒性和肠道吸收。

去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。

主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。

胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）、肠球菌（Enterococcus）、梭菌（Clostridium）、拟杆菌（Bacteroides）等。

✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸

已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加会促进胆汁酸解偶联，从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。

胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水，并最终转化为次级和三级胆汁酸。

然而，7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行，目前的估计表明，只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的不到0.025%。

16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是梭菌属，包括C.hiranonis、C.scindens、C.hylemonae（簇 XIVa）和C.sordelli（簇 XI）。

在大肠中，梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸和石胆酸。

✦氧化反应导致差向异构化

氧化和环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。

羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中：

放线菌门（Actinobacteria）；

变形菌门（Proteobacteria）；

厚壁菌门（Firmicutes）；

拟杆菌门（Bacteroidetes）。

这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的疏水性和毒性是无可辩驳的。

✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱

2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸显著增加，而游离胆汁酸减少，胆汁酸的多样性也显著降低。

一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少，并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。

注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低，但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高。

✦微生物群影响胆汁酸受体信号

实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时，减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门比率降低，次级胆汁酸降低，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。

Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效中和活性氧。

虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂，而T-β-MCA是FXR拮抗剂，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加。

但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少，胆汁酸多样性下降。脱硫弧菌（Desulfovibrionales）也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢，从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。

2

肠道菌群影响胆汁酸的生物合成

✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成

肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。

在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成。

SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。

抑制过程

一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以抑制LRH转录，从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合，触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。

✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂

研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成。

注：正如已经提到的，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以诱导肝脏 FXR 并抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。

3

肠道菌群调节胆汁酸的运输

微生物群还可以通过法尼醇X受体（FXR）反馈机制调节胆汁酸运输。

✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收

肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收。

肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以促进胆汁盐通过回肠肠细胞，并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环。

OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。

此外，法尼醇X受体可以通过下调ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收。

ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白

▼

胆汁酸影响肠道菌群的结构、多样性

肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢，进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。

胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。

1

破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构

研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性，当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时，胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白，导致细胞膜被完全破坏，导致细胞内物质溢出。

除了膜损伤外，胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而破坏肠道微生物的组成，从而表现出直接的抗菌活性。

在胆汁酸喂养的大鼠中，厚壁菌门的丰度显著增加，丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌（Clostridia）中的一些微生物也增加了。

✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同

一般来说，胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有致病潜力。

相比之下，随着胆汁酸池的增加，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而促进了次级胆汁酸的产生。

2

影响微生物群的多样性及功能

尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。

✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性

虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的功能能力。

例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。

3

抑制细菌的过度生长

研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。

✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应

这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。

在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化，拟杆菌和厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加，这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路，从而影响肠道微生物的组成。

小结

一般来说，肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。

肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。

因此，维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解胆汁酸对肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。

Part4
微生物群-胆汁酸相互作用的影响

微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。

胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。

FXR和TGR5在肝脏、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外，这两种受体对于维持肠道屏障完整性和限制炎症都是必不可少的。

注：胆汁酸激活TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。

➤ 调节肠道屏障

肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸在调节紧密连接功能中的作用。

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关

在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中，肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸增加。

法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性

胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失增加了肠道通透性和细菌移位，并降低了紧密连接蛋白的表达。

同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症。

法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能。

G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加

此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变、肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎，表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。

▷诱导上皮细胞增殖

胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖并限制细胞凋亡。在小鼠中，次级胆汁酸石胆酸和熊去氧胆酸可防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生。

牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖

在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖。

最后，高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而减少潘氏细胞和杯状细胞。

▷调节粘液层的形成和组成

胆汁酸还调节粘液层的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的粘蛋白组成。

补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加

在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的转录增加，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的合成增强。

次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用，而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对维持肠道稳态也有影响。

➤ 调节免疫稳态

微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面，包括诱导炎症基因募集先天性和适应性免疫细胞。

微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷调节促炎基因表达

胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症并促进抗菌基因的表达。

胆汁酸受体影响促炎基因的表达

此外，法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达。

病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1，从而激活其转录。最后，孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号，从而减少促炎反应。

▷限制炎性体的产生

胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。

施用胆汁酸可减轻部分炎症

将去氧胆酸和石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症，而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。

相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体，这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎。

鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。

▷影响免疫细胞的募集和分化

胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少。

接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少，其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)和柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加。

最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化。

在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性，从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。

▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症

暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以限制胆汁酸驱动的氧化应激。

胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症

胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用，调节MDR1的表达，抑制中性粒细胞迁移，从而限制肠道炎症。

总之，肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。

相反，适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。

➤ 增加病原体定植抗性

微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌免受机会性感染。

微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植。

微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御

Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023

▷增强了对病原体的防御

微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。

在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染的抵抗力就越强。

次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性

将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌（C. difficile）的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对营养细胞有毒。

编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染。

石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性

在体外，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反，通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播。

因此，微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性，直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有和适应性反应。

▷作为致病菌和病原体的环境信号

由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。

粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌，克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症。

在管腔中，胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC，以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。

此外，胆汁盐的存在激活了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而促进T细胞依赖性肠道炎症。

影响病原菌的毒力和运动性

鼠伤寒杆菌（S.Typhimurium）暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞，从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。

在霍乱弧菌（V. cholerae）中，初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌（C. difficile）在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道，这有助于孢子萌发和生长。

▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗

肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节。

表现出更强的定值抗性

实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后，表现出对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）更强的定植抗性。

潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)，一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体，增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。

注：Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。

Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放，可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长。

Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性，是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。

这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。

注意

尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力，但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病和结直肠癌有关。

因此，需要对胆汁酸代谢进行精细调节，以增强定植抵抗力，同时限制对宿主的有害影响。

Part5
微生物与胆汁酸在疾病中的作用

肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。

同时，胆汁酸也会影响艰难梭菌感染、癌变与细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。

宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响

编辑​

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

➦ 代谢疾病

代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压、肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高。

患有代谢综合征的人有多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。

√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要

遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括微生物群和胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池对代谢稳态至关重要。

√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关

抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少和次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加与非酒精性脂肪肝相关，强调了微生物群相关胆汁酸对代谢健康的重要性。

√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态

虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态。

被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性

被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。

在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。

√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢

包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者体重减轻，可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢。

然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中，敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加和增加胰岛素敏感性）。

FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重，降低体脂率和胰岛素敏感性。

因此，在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。

➦ 艰难梭状芽胞杆菌感染

艰难梭菌感染（CDI）是全世界范围内最常见的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现腹泻、发烧，甚至会死亡。

当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。

√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益

此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上，抗生素相关的原发性胆汁酸升高和继发性胆汁酸水平降低与复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。

一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态

微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨胆酸，可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态。

次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长

相反，去氧胆酸和石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染。

注：C.scindens和Clostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂，与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效。

次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性

次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B（TcdB）以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。

粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染。

➦ 胃肠道炎症与癌变

肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症和肿瘤的发展。

早在20世纪30年代，去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关，特别是结直肠癌和肝细胞癌。

√胆汁酸影响致癌作用

微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症和癌症的进展至关重要。

高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌

高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸。

由于其疏水性，次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。

未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。

抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低，法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。

作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢和细胞信号中断事件之间的重要联系。

炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变

炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β，降低了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变。

法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成并减少肝细胞的胆汁酸输出，进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症。

细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢，这是一种强效致癌物。

√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调

炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。

在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与肠道菌群的大规模变化有关。

炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。

注：一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联和修饰潜能的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰。

次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症

次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生并预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以调节肠道稳态，预防炎症和肿瘤发生。

炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

然而，一些因素使胆汁酸、微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量，限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。

胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解

胆汁酸不仅与疾病发生高度相关，而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。

血清胆汁酸，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解。

此外，微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关，这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应。

√胆汁酸与结直肠癌发病相关

根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国，结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关，炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素。

与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。

人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸

Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022

胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关

研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。

在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中，胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集，这可能被用作结直肠癌诊断的替代微生物组标志物。

胆盐水解酶与结直肠癌存在联系

在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。

胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：

在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加。

在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种血浆胆汁酸的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关，而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸与癌症风险无关。

其他研究发现，在粪便代谢组学研究中，血清胆汁酸在腺瘤组中升高，并与拟杆菌（Bacteroides）呈正相关而与健康对照相比，结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少。

一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是原发性胆汁酸在人类结直肠癌中的作用。

➦ 胆固醇结石

胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率超过12%。

√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关

导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌（Desulfovibrio），诱导胆结石形成。

肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强

我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强。

微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制

Hu H,et al.Nat Commun.2022

√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：

易患胆结石的微生物群（富含脱硫弧菌）通过以下方式调节肝胆汁酸代谢：

(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸；

(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收；

(3) 导致去氧胆酸增加，进而提高胆汁酸的疏水性指数，抑制肝胆汁酸合成；

(4) 促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇超载；(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。

Part6
调节胆汁酸代谢的方法

通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用次生胆汁酸，来控制微生物胆汁酸代谢，具有提供健康益处的潜力。

随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门针对单个胆汁酸。

✔ 粪菌移植

粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。

•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染

粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产。

尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸，促进艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高。

•减轻肠道炎症等相关疾病

虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关，并表明次级胆汁酸在减轻疾病方面的作用。

减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征

粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解与腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生。

•粪菌移植也可用于治疗生态失调

粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。

粪菌移植缺乏特异性

粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。

在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。

✔ 使用益生菌

具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调和疾病中的胆汁酸库。

•使用益生菌更具针对性

与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)，特别是C.scindens，被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸来消除艰难梭菌。

注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植，以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌，并精确地生成需要的胆汁酸。

生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段

•益生菌可以调节胆汁酸受体

益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。

•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平

益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以增加胆汁酸的解结和排泄。

VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平。

•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成

然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上，施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调，并减少炎症和肿瘤形成。

另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸。

✔ 施用次级胆汁酸

与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们具有相似的预期效果。

•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症

熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。

注：熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。

•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度

胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。

这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。

•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量

熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后，胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。

因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)，有助于降低高脂血症。

注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物，并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症方面也取得了成功。

提示

虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌、结肠炎和代谢综合征有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反，改变微生物群以增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。

Part7
结语

细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过胆汁酸受体的失调来实现。

由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。

随着对肠道菌群和胆汁酸的深入研究，我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制，以及它们与人类疾病的关系。

同时，我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群和胆汁酸的平衡，如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法，为人类健康事业做出更大的贡献。

主要参考文献

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McCarville JL, Chen GY, Cuevas VD, Troha K, Ayres JS. Microbiota metabolites in health and disease. Annu Rev Immunol [Internet] 2020; 38:147–170.

“锻造”微生物组以帮助我们长寿和繁荣

谷禾健康

衰老通常伴随着心血管、神经和免疫系统等一系列疾病的风险增加。

虽然在理解微生物组导致与衰老相关的个别疾病的细胞和分子机制方面取得了显著进展，我们在之前的文章也有这方面的阐述：

肠道微生物群与健康长寿

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

但微生物组对衰老过程的实际影响或操纵微生物组促进健康衰老的潜力仍不清楚。

这方面的研究因许多导致衰老和年龄相关表型的人口统计学因素而变得更加复杂。在世界各地几乎所有的人口中，女性的寿命都显著高于男性，世界卫生组织的大多数常见的与年龄相关的死亡原因都是性二型的，导致这些性二型表型的机制仍然知之甚少。

研究表明，人类微生物组在衰老个体中发生了改变，微生物组影响了模式生物的寿命。

本文重点介绍了最近在人类和模式生物中进行的研究，这些研究表明微生物组与多种年龄相关疾病有关，重点关注癌症、肥胖、2型糖尿病和帕金森氏病。同时解释了为什么性别是理解微生物组如何塑造衰老的关键差距。这些讨论共同强调了微生物组在整个生命周期中的广泛影响，以及在这一跨学科领域快速展开新发现的潜力。

01
微生物组与衰老

通过微生物组预测年龄

人类微生物组与年龄之间的总体关联足够强，因此可以通过微生物组精确预测生物年龄。

在生命早期就证明了这一概念，在营养不良的情况下，在健康个体中建立的“微生物群成熟度指数”被推迟了。

最近，机器学习工具能够根据远端肠道宏基因组数据准确预测成年人的年龄，平均绝对误差为6至8岁。

其他部位菌群也与年龄相关

在其他身体部位发现的微生物群的组成也与年龄有关，包括皮肤和口腔在内。皮肤微生物群甚至在尸体解剖后被用于确定尸体的年龄，强调与人类微生物群的时间关系涵盖了整个生命周期以及生命周期结束后。

在法医学中有应用前景

这一领域的持续进展对法医学有着明确的影响，有助于采用新的方法来识别嫌疑人，甚至可能识别他们的年龄。微生物组特征也与老年人的生存有关，这进一步强调了了解微生物组如何在衰老中改变的重要性。

对百岁老人的研究促进健康衰老

对百岁老人（100岁以上的人）的研究为可能促进健康衰老的微生物组成分提供了有价值的见解。

健康的百岁老人和虚弱的老人

doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087

百岁老人比年轻人表现出更高的细菌多样性，且Alistipes、Parabacteroides、Clostridium等丰度较高。

与这些分类变化一致的是，百岁老人体内也富含多种微生物代谢产物，包括肠道细菌产生的抗炎胆汁酸。

需要进行后续研究，测试特定细菌种类、基因和代谢产物在促进健康衰老中的因果作用；然而，这些数据清楚地表明，处于寿命极端的个体拥有独特的微生物类群和代谢最终产物。

虚弱老年人：肠道菌群多样性低，皮肤菌群中多种潜在的致病菌

虚弱也与人类肠道微生物组的个体间差异有关（图1）。经过年龄调整后，与不太虚弱的个体相比，虚弱的老年个体肠道细菌多样性降低。

对居住在社区和护理机构的老年人的纵向分析揭示了与虚弱相关的皮肤、口腔和肠道微生物群的差异。

在虚弱的老年人的皮肤上观察到多种潜在致病细菌，以及大量抗生素耐药性基因。与百岁老人一样，微生物群在导致虚弱中的因果作用仍有待确定，特别是考虑到许多可能解释人类微生物群中这些与虚弱相关的差异的混杂因素。

什么因素影响老年微生物组变化？

年龄与生活方式的多个方面和宿主生物学的变化有关，这些变化可以解释人类微生物群中观察到的许多或所有差异。

衰老伴随着宿主免疫受损，这可能导致以前被免疫系统控制的微生物的扩张，这可能解释了虚弱的老年人中潜在细菌病原体的富集。

饮食也是一个明显的混淆因素，因为疗养院居民更受限制的饮食可能是一些老年人肠道微生物群变化的关键驱动因素。

肠道运动通常也会随着年龄的增长而减慢，这可能会对肠道微生物群产生下游影响。

最后，老龄化健康的社会决定因素，如独居、住院护理的可能性增加、行动不便和人际关系的丧失，都可能影响微生物组。

考虑到可能起作用的众多因素，最近的一项研究采取了一种更为综合的方法，证明了肠道微生物组与整体生活史之间的联系，其中包括有关药物、体育活动、饮食和血液标志物的信息。因此，微生物组随年龄的变化似乎是由许多宿主和环境因素的净影响驱动的。

►▷

这些结果强调，人类微生物组是衰老过程中一个重要但研究不足的方面。鉴于这种微生物生态系统的复杂性，解开因果关系在人类中是难以解决的，这推动了我们在下一节中讨论的模式生物的新兴工作。

02
微生物组影响模型生物的寿命

▼ 无菌模式生物研究

对无菌模式生物的研究，为微生物组在决定宿主寿命方面的因果作用提供了有力的支持，包括对蠕虫、苍蝇、鱼和小鼠的研究。

综合考虑，以下讨论的研究结果表明，人类微生物组在寿命中也起着因果作用；然而，将与衰老相关的人类微生物组的特定方面直接“反向翻译”为这些模式生物仍有待探索。

生命早期接触微生物组有利于延长寿命

跨多个模型系统的研究表明，在早期接触微生物组有利于延长寿命。这在斑马鱼中最为显著，由于表皮退化表型，可能是由于营养不足，斑马鱼在无菌条件下无法成熟。同样，胚胎发育过程中的细菌定植延长了黑腹果蝇的寿命。

然而，以上结果与来自无菌秀丽隐杆线虫、无菌小鼠和无菌大鼠的数据相冲突，这些动物的寿命都比传统饲养的对照动物更长。因此，微生物在生命早期定植的潜在好处可能会被生命后期的有害影响所抵消。

微生物组可能缩短老年动物的寿命

在秀丽隐杆线虫中，大肠杆菌的胃肠道积累会导致与年龄相关的死亡。将无菌条件下的无菌果蝇去除后，成年果蝇的寿命会缩短。

最近，人们用非洲绿松石溪鱼研究了微生物组对衰老动物的有害影响。使用抗生素治疗的中年鱼（9.5周龄）比未经治疗的鱼活得更长，这表明微生物群会损害老年鱼的寿命。

值得注意的是，6周大的溪鱼的胃肠道微生物群显著延长了中年溪鱼群体的寿命。

▼ 哺乳动物研究

基于微生物组的干预措施延长寿命

这些发现也与哺乳动物有关。在2种早衰症小鼠模型中的研究，支持了基于微生物组的干预措施延长寿命的潜力。

早衰小鼠的肠道微生物群发生了改变，包括了Lmna^G609G/G609G模型中的Akkermansia muciniphila的显著减少，该模型含有导致最常见的人类早衰综合征的核膜层粘连蛋白A/C点突变。

正如在鳉鱼中一样，野生型小鼠的粪便微生物群移植（FMT）显著增加了转基因过早衰老受体小鼠的寿命。

人类肠道微生物群的常见菌群疣微菌属(Verrucomicrobium) A.muciniphila足以延长小鼠的寿命。

这些结果为确定微生物群依赖性寿命变化的细胞和分子机制迈出了重要一步，也是将这些结果潜在地转化为人类的重要一步。

▼ 作用机制

微生物增加膳食营养素的消化吸收

多种模式生物的研究结果支持的一种机制是，微生物组可能通过增加膳食营养素的可利用性来缩短寿命。因此，微生物组的差异可能会抵消甚至加剧热量限制的影响，从而延长多种物种的寿命。

简言之，微生物组对植物多糖的消化、脂质的吸收和氨基酸的吸收至关重要。关于肠道微生物组在营养中作用的我们也有多篇文章提及：

肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

掌握饮食健康：了解你的宏量营养素摄入

微生物定植激活多种被抑制途径，从而延长寿命

微生物定植还可以激活被热量限制抑制的多种途径（延长寿命），包括胰岛素样生长因子1和AMP活化蛋白激酶。值得注意的是，与传统饲养的对照动物小鼠相比，当热量受到限制时，无菌小鼠失去了寿命优势。

此外，最近对人类和小鼠模型的研究表明，热量限制会以促进减肥的方式扰乱人类肠道微生物组。大量数据也表明微生物组与营养不良有关。

►▷

需要做更多的工作来解开饮食和微生物组之间的这些复杂相互作用，以及它们对宿主健康和寿命的长期影响。

03
微生物组和年龄相关疾病

从前面了解的内容我们可以看到，微生物组可以通过影响疾病的风险和治疗来影响寿命。

最近的研究支持宿主年龄导致疾病相关微生物组和健康个体微生物组之间的差异。

鉴于涵盖多个疾病领域的大量文献，我们选择将以下部分重点放在3个年龄相关疾病领域：

• 癌症
• 代谢性疾病（肥胖和2型糖尿病）
• 帕金森病

这里讨论的研究强调了将机制和转化微生物组研究配对的潜力，以及这些方法对其他年龄相关疾病的可推广性。

研究人员认为，所有这些途径的净效应通过决定疾病的风险和治疗来决定寿命。

微生物组与3种不同的年龄相关疾病有关的一些机制

doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087

04
微生物组影响癌症风险和治疗结果

癌症与年龄有关：

20岁以下：每10万人中有25例以下

45至49岁：每10万人为350例

60岁及以上：每10万人中有1000例以上

大多数癌症类型，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，都遵循这一趋势。

▼
肠道菌群在癌症风险中的因果作用

单个物种的影响：具核梭杆菌

最近，将结直肠癌肿瘤与邻近的非恶性粘膜进行比较，发现具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)显著富集。

具核梭杆菌在结肠癌中因果作用的证据来自小鼠，在小鼠中，这种细菌激活信号通路，促进髓样细胞浸润，并表达促炎和致癌基因。

整体微生物组：评估疾病状态

除了具核梭杆菌等单个物种外，整个微生物组都可以作为疾病状态的有价值的生物标志物。使用肠道微生物组数据作为筛查工具可将结直肠腺瘤预测成功率提高50倍以上。

肠道微生物组也与其他器官中发现的癌症有关，包括肝脏、前列腺和乳腺。

扩展阅读：

深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

肠-肝轴：宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生

新冠肺炎和乳腺癌：与肠道菌群有关？

此外，全身发现的肿瘤通常含有可检测的微生物，包括细菌和真菌，这表明微生物组可能对肿瘤进展具有局部和全身影响。

▼
肠道菌群在癌症治疗结果方面的广泛作用

改变免疫力

癌症化疗和免疫治疗工作强调了微生物组在塑造癌症治疗结果中的广泛作用。从对免疫疗法反应良好的黑色素瘤患者通过粪菌移植到其他患者之后，一部分受试者的肿瘤大小减小。这些研究强调了肠道微生物组的变化如何改变宿主免疫力，从而改变对免疫检查点阻断的反应性。

代谢抗癌药物

除了免疫相互作用外，微生物组还可以通过将抗癌药物代谢为下游代谢产物，使其活性增加或降低，从而直接影响抗癌药物。

选择性抑制重新激活抗癌药物伊立替康（β-葡萄糖醛酸酶）的细菌酶可以挽救胃肠道毒性，而细菌前TA操纵子的高水平表达会干扰卡培他滨（抗癌药物5-氟尿嘧啶的口服形式）的疗效。

►▷

在了解微生物组如何影响癌症风险、治疗和生存方面取得的持续进展，对解决这一影响全球人口老龄化的毁灭性疾病具有深远的意义。

05
宿主代谢和微生物组之间的相互作用

代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道菌群有深远的影响

肥胖和2型糖尿病都与年龄有关，并且与微生物组有着广泛的联系。在人类中，由于糖尿病药物二甲双胍、胃旁路手术和减肥饮食的混杂影响，与这些疾病的一致微生物组相关性一直难以实现。

扩展阅读：

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

种族之间的差异也可能起到一定作用，例如，在美国的一个队列中，在东亚个体中没有检测到与肥胖相关的白人肠道微生物群差异。

总之，这些结果强调，旨在改善代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道微生物组有着深远的影响，而肠道微生物组也可能与衰老过程有关。此外，所涉及的特定微生物物种、基因和途径可能因个体和队列而异，这促使人们努力实现基于微生物组的精准营养和医学。

微生物组可以通过多种途径影响与肥胖和2型糖尿病相关的表型

如上所述，微生物组可以通过帮助消化饮食中其他无法获得的成分来促进热量摄入，这与最近在人类中的数据一致。该数据显示，抗生素万古霉素治疗后，饮食能量收获显著减少。

反过来，微生物组也会影响宿主的能量消耗，部分是通过改变宿主基因表达和酶活性。

最近，对A.muciniphila的研究已经鉴定出一种细菌蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。

额外的研究已经确定了一种单独的粘蛋白原蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。这些发现与来自人类的数据一致，这些数据支持灭菌的A. muciniphila的安全性和益处。

►▷

未来重要的是，要了解微生物组对衰老个体宿主能量学的影响是如何变化的，特别是考虑到饮食摄入和药物使用的伴随变化。

06
肠道和大脑之间的联系：对神经疾病的深入了解

微生物组也可能在多种神经系统疾病的病因和治疗中发挥因果作用，这些疾病的风险和/或严重程度随着年龄的增长而增加，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。

扩展阅读：

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

在这里，我们重点关注帕金森病，因为最近在理解其与肠道微生物组的关系以及与衰老的明确联系方面取得了进展。

95%以上的帕金森病病例发生在50岁以上的人群中；然而，人口老龄化不足以解释帕金森病发病率的上升，这涉及到微生物组等因素。

胃肠道与帕金森症有关

便秘是一种早期症状；淀粉样蛋白α-突触核蛋白在到达中枢神经系统之前在迷走神经（连接大脑和肠道）中发现；迷走神经干切断术（切除胃食管交界处的迷走神经）可降低近50%的帕金森病风险。

然而，尽管胃肠道和帕金森氏症之间有许多联系，但微生物组的作用直到最近才成为焦点。

肠道菌群与大脑沟通影响帕金森病的发病机制

帕金森病小鼠模型中的微生物群发生了改变，其中α-突触核蛋白过表达（ASO模型）。与对照组相比，ASO-无菌小鼠以及帕金森病的替代小鼠模型与受影响小鼠或人类的肠道微生物群的定殖会加剧大脑病理和运动功能障碍。

细菌淀粉样蛋白也可能引发疾病，如大肠杆菌制造的细胞表面淀粉样curli蛋白。

最近研究表明，肠道细菌也会影响宿主淀粉样蛋白的产生，因为细菌硝酸盐的减少会刺激α-突触核蛋白的肠道聚集。

再加上来自帕金森病患者和健康个体的越来越多的宏基因组数据，表明多种不同的微生物组依赖性细胞和分子机制可能共同驱动帕金森病患者的疾病。

肠道菌群也可能导致帕金森病治疗结果的个体间差异

帕金森病的治疗通常从小分子药物左旋多巴（L-多巴）开始，左旋多巴在中枢神经系统中转化为多巴胺，从而缓解神经元多巴胺耗竭引起的帕金森病症状。

左旋多巴通常与卡比多巴（一种脱羟基酶抑制剂）配对使用，可降低药物的外周代谢。然而，卡比多巴不会抑制肠道细菌酶酪氨酸脱羧酶（TyrDC），该酶催化肠道细菌在胃肠道内将左旋多巴代谢为间酪胺的第一步。相反，化合物(S)-α-氟甲基酪氨酸可用于特异性抑制细菌TyrDC，导致小鼠血清L-多巴增加。

值得注意的是，帕金森病患者的TyrDC水平随着时间的推移而增加，并与多种帕金森病药物治疗的胃肠道不良反应有关。

TyrDC可能只是肠道细菌代谢的多种途径之一；产孢梭菌也可以使左旋多巴脱氨化。

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需要更多研究来了解这些和其他途径在模型生物和帕金森病患者中的相对贡献，以及它们对药物疗效和不良反应的下游影响。

这一概念也可以更广泛地应用于其他用于治疗神经疾病的药物；例如，阿尔茨海默病药物加兰他敏和美金刚，在体外生长过程中被人体肠道细菌分离株耗尽。

扩展阅读：

肠道微生物与帕金森以及相关影响因素

07
性别是理解微生物组如何影响衰老的关键差距

● 

衰老 & 性别

衰老在男性和女性中有着根本的区别，在寿命、虚弱和与年龄相关的疾病方面有着广泛的差异。女性的虚弱贯穿一生，晚年达到残疾高峰。然而，在世界上几乎所有的人口中，女性的寿命都比男性长。即使根据社会经济地位、种族和教育程度进行调整，这些数据仍然有效。

多种分子机制导致衰老过程中的两性异形，包括内分泌和宿主遗传差异。例如，尽管存在相互矛盾的发现，报告存在更温和甚至相反的影响，但一些报告表明，在人类和小鼠中，卵巢切除术会降低健康寿命。

男性性腺和激素会对寿命产生负面影响

一些证据支持男性性腺和激素会对寿命产生负面影响，虽然也是一个争论的话题。例如，对太监的研究表明，阉割可以延长男性的寿命，对啮齿动物的研究表明某些外源性雄激素会缩短寿命。此外，在小鼠身上进行的性腺交换实验支持了卵巢（以及可能的激素）可以显著延长寿命的结论。

大多数与衰老相关的疾病也是性二型的，包括上面强调的3个疾病领域。

癌症：

女人和女孩的癌症发病率和生存率较高，许多非生产性癌症在发病率上具有强烈的性别偏见，尤其是内分泌癌（女性偏见）和卡波西肉瘤（男性偏见）。

代谢性疾病：

与男性相比，女性肥胖的风险增加，但患2型糖尿病的风险相当。

神经退行性疾病：

神经退行性疾病的严重程度和风险与性别有关：例如，男性患帕金森病的风险更高，但女性表现出更严重的疾病。

● 

性别 & 微生物组

初步数据表明，性激素是这种关系的重要介质。在人类中，从青春期到更年期的平均年龄，性别与肠道微生物群的差异有关，这与性激素是差异的重要驱动因素的假设一致。反过来，微生物组也可能在控制性激素水平方面发挥重要作用。

相对于CONV-R动物，无菌小鼠的性激素水平发生了变化：无菌雄性的睾酮和β-雌二醇较低，而无菌雌性的孕酮和β-雄二醇较低。

肠道细菌β-葡糖苷酸酶可以重新激活雌激素葡糖苷酸，这与人类的数据一致，这些数据将抗生素与血清性激素浓度降低和性激素偶联物粪便排泄增加联系起来。此外，循环性激素水平与肠道微生物群的多样性和组成有关。

●
性别 & 微生物组 & 衰老

虽然关于性别、微生物组和衰老交叉的文献仍然很少，但一些初步观察结果突出了这一研究方向的价值。

对无菌小鼠的研究表明，雌性的长寿优势需要微生物群。

一项针对1型糖尿病非肥胖糖尿病模型的开创性研究表明，微生物组的性别差异会影响自身免疫性疾病。雄性CONV-R小鼠免受糖尿病的影响，但由于睾酮水平下降，无菌雄性小鼠的这种差异消失了。

值得注意的是，将雄性相关肠道微生物群移植到雌性受体中足以预防疾病。这些影响可能与睾酮有关：最近一项关于小鼠饮食诱导肥胖的研究表明，雌激素诱导的肠道微生物组差异可能会保护其免受代谢疾病的影响。

微生物组与衰老研究中生物性别的考虑

编辑​

doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087

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今后，至关重要的是要确定性别改变微生物组的机制，以及年龄相关疾病和整体寿命的下游后果。在这样做的过程中，研究人员应该考虑重要因素，以了解生物性别如何影响微生物组对衰老表型的影响。

08
结 语

本文讨论了新出现的证据支持微生物组在衰老和年龄相关疾病中的作用。这些发现对生物医学和其他生物学领域具有广泛的意义。

从事微生物组的研究人员最好在研究中控制或考虑年龄、性别和其他人口统计变量。反过来，衰老和许多年龄相关疾病领域的研究人员应该考虑微生物组在研究中的潜在作用；例如，收集用于微生物组分析的探索性样本；控制与微生物组相关的变量，如饮食起居；或使用无菌模型。

通过合作，这一跨学科研究领域有望迅速发展，并可能解决长期存在的问题，即控制微生物群落结构和功能的因素，以及年龄相关疾病风险和治疗结果个体间差异的驱动因素。

当然，我们需要的并不是在微生物组和衰老领域大肆宣传，而是优先考虑旨在理解基本生物过程的严谨、机制性和实验可处理的工作，这一点至关重要。

虽然说长生不老这个目标可能还有很长的路要走，但也许这条结合微生物组的研究路线，可以帮助我们实现活得更长，生命质量更高。

主要参考文献：

Rock RR, Turnbaugh PJ. Forging the microbiome to help us live long and prosper. PLoS Biol. 2023 Apr 5;21(4):e3002087. doi: 10.1371/journal.pbio.3002087. Epub ahead of print. PMID: 37018375.

Kim M, Benayoun BA. The microbiome: an emerging key player in aging and longevity. Transl Med Aging. 2020;4:103-116. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32832742; PMCID: PMC7437988.

Glowacki RWP, Engelhart MJ, Ahern PP. Controlled Complexity: Optimized Systems to Study the Role of the Gut Microbiome in Host Physiology. Front Microbiol. 2021 Sep 27;12:735562. doi: 10.3389/fmicb.2021.735562. PMID: 34646255; PMCID: PMC8503645.

Chen Y, Wang H, Lu W, Wu T, Yuan W, Zhu J, Lee YK, Zhao J, Zhang H, Chen W. Human gut microbiome aging clocks based on taxonomic and functional signatures through multi-view learning. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):2025016. doi: 10.1080/19490976.2021.2025016. PMID: 35040752; PMCID: PMC8773134.

Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33303685.

乳杆菌属Lactobacillus——维持肠道和阴道健康不可忽缺的角色

谷禾健康

乳杆菌属（Lactobacillus）是厚壁菌门乳杆菌科下的一类革兰氏阳性菌，最早于19世纪在酸奶中发现。

乳杆菌在自然界中分布很广，在植物体表、乳制品、肉制品、葡萄酒、发酵面团、污水以及人畜粪便中，均可分离到。在人类中，乳杆菌属成员定植于胃肠道、口腔和女性泌尿生殖道。

★ 乳杆菌的特性

• 消化和代谢蛋白质和碳水化合物
• 合成B族维生素和维生素K
• 分解代谢胆汁盐
• 增强先天性和获得性免疫力
• 抑制促炎介质
• 对一系列病原体具有抗菌活性

✦乳杆菌的应用

乳杆菌被广泛应用于各种领域中：

•食品工业

乳杆菌被广泛应用于食品工业中，如酸奶、奶酪的制作中。乳杆菌能够发酵乳糖产生乳酸，使得食品呈现出酸味和口感。

•医药领域

乳杆菌被用于制作口服制剂、肠内营养制剂、抗生素辅助治疗等药物。能够调节肠道微生物群落的平衡，促进食物消化和营养吸收，缓解肠道炎症和感染。

•保健品领域

乳杆菌被应用于保健品领域，如乳酸菌饮料、乳酸菌片等。乳杆菌能够改善肠道菌群平衡，增强免疫力，促进身体健康。

•环境领域

乳杆菌被应用于环境领域，如土壤修复、废水处理等。乳杆菌能够分解有机物质，促进土壤肥力和水质净化。

★ 乳杆菌对人体健康非常重要

随着对微生物群落的研究逐渐深入，乳杆菌的作用也逐渐被人们所认识。

乳杆菌对人体有着重要的作用，在肠道健康及女性阴道健康中扮演不可或缺的角色。具有多种生理功能，能够维护菌群平衡、改善消化功能、提高免疫力，除此之外还会影响一些疾病的进展。

本文主要讨论和介绍乳杆菌的菌属特性，生态代谢特征，对人体肠道健康、阴道健康以及一些疾病的影响，在最后还介绍了一些补充乳杆菌的方法。

目录/contents

Part1：认识乳杆菌

Part2：乳杆菌与肠道健康

Part3：乳杆菌与阴道健康

Part4：乳杆菌与其他疾病

Part5：如何补充乳杆菌

Part6：结语

01
认识乳杆菌

▸ 乳杆菌、乳酸杆菌和乳酸菌

乳杆菌属（Lactobacillus），有时也会翻译成乳酸杆菌，是革兰氏阳性兼性厌氧或微需氧的棒状细菌，通常是乳酸菌的一种。

乳杆菌属包括多种菌种，如乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、肠道乳杆菌等。它们通常是革兰氏阳性、非芽孢杆菌，能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。

乳酸菌包括多种菌属，如乳杆菌属、双歧杆菌属、嗜酸乳球菌属等。它们能够在无氧或微氧条件下进行发酵，产生乳酸等有益物质。乳酸菌在人体内具有多种功能，如维护肠道菌群平衡、增强免疫力、促进营养物质吸收等。

因此，乳杆菌属（乳酸杆菌）是乳酸菌的一种，而乳酸菌则是一个更广泛的概念，包括多种菌属。

▸ 形态特征

乳杆菌属于革兰氏阳性菌，呈细长的杆状，但无分枝，无芽孢，一般大小约为0.5-1.5μm×2-10μm（某些大杆菌如保加利亚乳杆菌可能更大）。菌落呈圆形、白色（有时黄色）、半透明。

细胞壁：乳杆菌的细胞壁主要由肽聚糖和多糖组成，具有较强的抗菌作用。

运动性：乳杆菌通常是非运动性的，即不具有鞭毛或纤毛。菌毛首先在鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG）中观察到，它从细菌细胞中突出，在粘附到上皮细胞中起主要作用。

乳杆菌菌落

Talib N,et al.Molecules.2019

注：a是在MRS培养基上从开菲尔样品中分离的乳酸杆菌菌落; b是在MRS培养基上从开菲尔样品中单筛选分离的乳酸杆菌

▸ 分类及主要种群

乳杆菌属是乳杆菌科中最大的一个属。该属的成员已经有超过200种。具体见附录一。

主要有德氏乳杆菌保加利亚亚种(保加利亚乳杆菌)、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、惰性乳杆菌等。

此外卫生部公布可用于生产普通食品的乳杆菌还有卷曲乳杆菌、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌等。

乳杆菌属中最具代表性的物种以其在食品发酵中的应用而闻名，并且特定菌株已被认为具有益生菌特性。乳酸杆菌的健康方面促使许多研究人员积极筛选这些细菌的许多潜在来源。因此，在过去 15 年中观察到新物种的爆炸式增长。

尽管许多早期描述的物种被转移到新创建的属（Atopobium、Carnobacterium、Eggerthia、 Weissella 、Fructobacillus等）该属在系统发育和表型标记方面仍然存在异质性。Pediococcus属、Paralactobacillus 属与Lactobacillus 混合在一起，表明对该属进行进一步的分类学细分很可能甚至是必要的。

▸ 生长环境和条件

乳杆菌广泛存在于自然界中，包括土壤、水体、植物、动物等环境中。乳杆菌作为一种常见的益生菌，也存在于人体的口腔、肠道、阴道等部位。

乳杆菌的生长环境主要包括以下几个方面：

pH值：乳杆菌适宜生长的pH范围一般在4.5-6.5之间（某些耐酸种群可能在3.8仍能生长），其中以5.5-6.0最为适宜。

温度：乳杆菌的生长温度一般在20-45℃之间，其中以30-40℃最为适宜。

氧气需求：乳杆菌是一种厌氧菌，不需要氧气就能生长。

营养物质：乳杆菌需要一定的营养物质才能生长，主要包括碳源、氮源、矿物质、维生素等。

注：不同种类的乳杆菌对营养物质的需求可能会有所不同

▸ 乳杆菌的代谢

乳杆菌是过氧化氢酶阴性革兰氏阳性微生物，主要产生乳酸作为碳水化合物发酵的主要代谢终产物。

参与的KEGG途径具体见附录二。

▸ 乳杆菌的作用

乳杆菌是一种益生菌，对人体健康有着重要的作用。以下是乳杆菌的主要作用：

维护肠道菌群平衡：乳杆菌能够抑制有害菌的生长，维护肠道菌群平衡，防止肠道感染和炎症。

改善消化功能：乳杆菌能够分解食物中的纤维素和其他难以消化的物质，促进食物消化和营养吸收。

提高免疫力：乳杆菌能够增强肠道黏膜屏障的功能，防止有害物质进入血液循环，提高免疫力。

缓解过敏反应：乳杆菌能够调节免疫系统的反应，减轻过敏反应的症状。

降低胆固醇：乳杆菌能够降低血液中的胆固醇水平，预防心血管疾病。

改善口腔健康：乳杆菌能够抑制口腔中有害菌的生长，预防龋齿和口臭。

总之，乳杆菌对人体健康有着多方面的益处，是一种非常重要的益生菌。

• 乳杆菌也有可能是机会性病原体

乳杆菌中主要的病原菌或致病菌包括：

• Lactobacillus fermentum
• Lactobacillus gasseri
• Lactobacillus hilgardii
• Lactobacillus iners
• Lactobacillus brevis
• Lactobacillus rhamnosus
• Lactobacillus crispatus
• Lactobacillus paracasei
• Lactobacillus fructivorans

它们也有可能是机会性病原体，可引起脓肿、菌血症、心内膜炎、肺部感染和新生儿脑膜炎等多种感染。

注：大多数由乳酸杆菌引起的疾病都发生在免疫功能低下的人或那些有糖尿病等易感病症的人身上。

乳杆菌在人体的位置及与人体的关系

Zafar H,et al.Genes (Basel).2020

▸ 乳杆菌的表面活性分子

乳杆菌的益生菌特性被认为是由乳杆菌表面活性分子 (SAM) 贡献的。据报道，支持益生菌作用的表面活性分子包括肽聚糖、细菌多糖和磷壁酸等。

乳杆菌细胞表面结构

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

通常，乳杆菌的细胞质膜被肽聚糖和其他生物聚合物包围，即磷壁酸、S层蛋白和多糖。

• 肽聚糖

肽聚糖(PG)是一种生物聚合物，包含由N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)侧链连接的聚糖链，形成革兰氏阳性菌（如乳杆菌和双歧杆菌）的细胞表面。

改善宿主先天免疫

乳杆菌肽聚糖在改善宿主先天免疫反应方面表现出出色的免疫调节活性。例如，干酪乳杆菌(L．casei)肽聚糖能够通过toll样受体2和核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生白细胞介素12。

此外，植物乳杆菌（L. plantarum CAU1055）肽聚糖通过抑制一氧化氮合酶、环氧合酶-2（COX-2）和细胞因子（TNF-α和白细胞介素-6），显示出改善小鼠巨噬细胞中一氧化氮诱导的炎症的能力。

• 脂磷壁酸

乳杆菌肽聚糖通常用磷壁酸或脂磷壁酸修饰。脂磷壁酸由磷酸甘油的聚合产生，并与细胞质膜结合。

调节宿主的信号通路

脂磷壁酸与其他表面活性分子一起调节宿主模式识别受体和宿主的几种信号通路，这些信号通路是乳杆菌的益生菌和抗病原体作用的原因。

植物乳杆菌脂磷壁酸显著抑制粪便大肠杆菌生物膜的形成，并在人类牙本质切片上形成生物膜，这表明脂磷壁酸可以作为粪便大肠杆菌感染的预防和治疗措施。

• 细菌多糖

细菌在细胞表面形成紧密连接的聚合物，并将其作为胞外多糖（EPS）（松散未附着的黏液）释放到环境中。

细菌分泌的胞外多糖对于宿主-微生物相互作用过程中的粘附和细胞识别至关重要。乳杆菌的胞外多糖还能抑制蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus）产生的细菌毒素。

▸ 影响乳杆菌的因素

乳杆菌对人体健康有着重要的作用。然而乳杆菌的数量和种类受到多种因素的影响，包括以下几方面：

饮食因素：饮食中富含益生元的食物，如蔬菜、水果、全麦面包等，可以促进乳杆菌的生长。相反，高脂肪、高糖、高盐等不健康的饮食习惯会抑制乳杆菌的生长。

药物因素：长期使用抗生素、非甾体抗炎药等药物会破坏肠道菌群平衡，抑制乳杆菌的生长。

生活方式因素：缺乏运动、长期处于压力状态等生活方式因素也会影响肠道菌群的平衡，抑制乳杆菌的生长。

年龄因素：婴幼儿期肠道菌群构成不稳定，乳杆菌数量较少，随着年龄的增长，乳杆菌数量逐渐增加。

综上所述，保持健康的饮食习惯、合理使用药物、积极的生活方式等都有助于促进乳杆菌的生长。

02
乳杆菌与肠道健康

乳杆菌已被证明对改善胃肠道健康具有重要作用，本章节将具体展开讲述。

▼ 乳杆菌和肠道屏障完整性

胃肠道粘膜是机体最大也是最关键的屏障部位之一，外来抗原、微生物和潜在病原体都在这里与宿主的免疫系统密切接触。

它是一种半透性屏障，允许吸收营养和免疫感应，同时限制潜在有害抗原或微生物的流入。

胃肠道屏障由四个主要元素组成：共生微生物群、粘液层——含有分泌型免疫球蛋白A(sIgA)和抗微生物肽、肠上皮细胞单层和肠道相关淋巴组织(GALT)构成胃肠道隔室中的各种免疫细胞群。

肠道屏障破坏与多种疾病相关

肠道屏障功能的丧失被认为是各种胃肠道疾病发病机制的早期事件，例如乳糜泻和炎症性肠病，以及包括I型糖尿病、肥胖症和多发性硬化症在内的全身性疾病。所以肠道屏障的完整性对于健康至关重要。

★ 乳杆菌可以增强肠道屏障

肠道屏障功能可以通过摄入非致病微生物来增强，这些微生物可以增强粘液层的物理屏障，增强对病原体的先天防御并降低肠上皮细胞的细胞旁通透性。

作为益生菌食用的乳杆菌被认为可以通过多种作用机制调节天然肠道微生物群并改善健康。如图所，益生菌通过增加粘液的产生、刺激抗微生物肽的释放和分泌性免疫球蛋白A的产生来增强肠道屏障功能，增加肠上皮细胞的紧密连接完整性并提供对病原体的抵抗力。

乳杆菌增强肠道屏障的机制

Dempsey E,et al.Front Immunol.2022

1  粘液分泌

胃肠道的杯状细胞表达杆状粘蛋白，这些粘蛋白要么粘附在上皮细胞上，要么释放到胃肠道腔中。这些粘蛋白高度糖基化并通过二硫键连接在一起形成糖蛋白基质，保护肠上皮免受肠腔内容物（含有消化酶）的影响，防止致病抗原/细菌与上皮单层之间的相互作用，并有助于胃肠道运动。

粘液层的厚度通常在50-800µm之间，在健康个体中，最靠近上皮表面的前30µm应该没有微生物。

乳杆菌通过促进粘液分泌增强胃肠道屏障

乳酸菌种被认为通过促进粘液分泌来增强肠道屏障防御。体外研究表明，来自干酪乳杆菌（L.casei T21）的条件培养基可以上调受到艰难梭菌攻击的结肠上皮细胞中的粘膜保护性基因。

在体内研究方面， L. rhamnosus CNCM I-3690 最近被证明可以保护或恢复杯状细胞种群并保护小鼠在低度结肠炎症后的粘液层厚度。

类似地，施用两种罗伊氏乳杆菌（L. reuteri R2LC 或4659）菌株之一并暴露于结肠炎的小鼠表现出降低的结肠炎严重程度，归因于给予益生菌的小鼠粘液厚度增加。

2 抗菌肽、抗菌因子

宿主产生的胃肠道抗菌肽通常分为导管素和防御素。抗菌肽可以被丁酸盐激活。

丁酸盐由肠道微生物群产生，但很少有研究检查益生菌对导管素表达的影响。

防御素进一步分为β-防御素，由整个肠道的上皮细胞产生，以及α-防御素，在小肠中表达。防御素在胃肠道中组成型表达，对许多细菌、真菌和一些病毒显示出抗微生物活性。

乳杆菌诱导抗菌肽表达

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus PZ1138）和发酵乳杆菌（L. fermentum PZ1162）显示可通过促炎机制在细胞中诱导人β-防御素-2基因的表达。除了上调促炎介质外，给肉鸡施用罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）还与盲肠和回肠中的抗菌肽调节相关。

除了宿主衍生的抗菌肽刺激外，共生细菌还产生抗菌因子以帮助宿主屏障防御。这些因素包括短链脂肪酸、过氧化氢和细菌素。

短链脂肪酸刺激紧密连接的形成

乳杆菌产生包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在内的短链脂肪酸，这些短链脂肪酸已被证明在体外通过抑制NLRP3炎症小体和自噬来增加跨上皮电阻并刺激肠上皮细胞中紧密连接的形成。

细菌素抑制或杀死其他细菌

细菌素是由多种细菌产生的核糖体合成的热稳定肽，其功能是抑制或杀死其他细菌的生长。

革兰氏阳性菌产生的细菌素通常通过破坏膜功能发挥其抗生素作用，通常针对其他革兰氏阳性菌，但一些革兰氏阴性菌也可能易感。

植物乳杆菌产生多种细菌素，这些细菌素对食源性病原体（如李斯特菌）和食品腐败菌具有抗微生物活性，可用于食品生产以减少化学防腐剂的使用。

3  免疫球蛋白A

免疫球蛋白A的产生是胃肠道在非炎症模式下产生免疫保护的重要方式。IgA二聚体（由位于淋巴结或固有层的肠道B细胞分泌）与上皮细胞基底外侧表面的受体相互作用，转移到上皮细胞表面并作为分泌型免疫球蛋白A（sIgA）释放。

分泌型免疫球蛋白A（sIgA）是一种非常重要的抗体分子，在人体抵抗疾病的第一道防线起决定性作用。

sIgA主要通过结合饮食抗原和粘液中的潜在病原体并下调共生细菌上促炎细菌表位的表达来促进肠道中合适的共生细菌群落的维持。

此外，sIgA通过阻断参与上皮粘附的微生物成分增强肠道屏障，促进上皮内防御病原体和微生物产物。

乳杆菌可以增加小肠中slgA水平

已知包括副干酪乳杆菌（L.paracasei MCC1849）、加氏乳杆菌（L.gasseri SBT2055）和植物乳杆菌在内的各种乳杆菌菌株可增加小肠中的sIgA水平。

在一项针对12至24个月大儿童的临床试验中，补充植物乳杆菌增加了sIgA粪便滴度，并且观察到这与TGF-β1/TNF-α比率之间存在显著正相关。

4  上皮细胞屏障

如前所述，肠上皮细胞形成单层细胞，充当肠腔外部环境和宿主免疫系统之间的物理屏障。该屏障的完整性由紧密连接确保，紧密连接是将细胞紧密结合在一起的多蛋白复合物以及粘附连接、间隙连接和桥粒。

紧密连接位于上皮细胞的顶端侧。它们由跨膜蛋白组成，这些蛋白在细胞外与邻近细胞中紧密连接的类似蛋白质相互作用，在细胞内通过封闭小带蛋白和丝状肌动蛋白与细胞自身的细胞骨架相互作用。

病原菌感染会破坏紧密紧密连接蛋白

在慢性炎症性疾病中观察到紧密连接完整性的丧失，在肠道病原体如艰难梭菌、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等的感染中观察到破坏紧密连接蛋白以突破胃肠道屏障的机制。

乳杆菌增强紧密连接蛋白和闭合蛋白表达

已证明鼠李糖乳杆菌上调Caco-2细胞中的紧密连接蛋白1(ZO-1)的表达。这种益生菌菌株可提高ZO-1的表达水平并增强闭合蛋白（claudin-1）的分布，作为对抗肠出血性大肠杆菌感染的保护机制。

使用各种植物乳杆菌菌株（L. plantarum WCSF1、L. plantarum CGMCC 1258和L. plantarum MB 452）也观察到紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达增加。

乳杆菌增强肠上皮屏障保护作用

Hou Q,et al.Cell Death Differ.2018

增加E-钙粘蛋白表达，稳定粘附连接

乳杆菌还可以通过增加E-钙粘蛋白的表达，以及通过增强β-连环蛋白的磷酸化来加强E-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物（将粘附连接到细胞骨架）来稳定粘附连接。

钙黏蛋白E——又名上皮细胞钙粘素和CD324，是一种钙依赖性的细胞粘附分子。

在小肠屏障功能的临床研究中，活检样本表明植物乳杆菌（L. plantarum strain TIFN101）和较小程度上L. plantarum WCFS1和CIP104448调节紧密连接和粘附连接蛋白基因表达的增加。

5  竞争结合位点抵抗病原体

乳杆菌还通过竞争肠上皮细胞、粘液层中的糖蛋白或细胞外基质的纤溶酶原上的结合位点来帮助肠道屏障抵抗入侵病原体。

为了促进与宿主细胞的相互作用，乳杆菌属物种在其外表面展示各种不同的成分。这些可能包括细胞壁蛋白、S层蛋白、菌毛蛋白和月光蛋白。

这些表面蛋白促进乳杆菌与宿主的粘附，例如在几种乳杆菌菌株中发现的LPXTG蛋白是与肽聚糖层共价结合的细胞表面蛋白，可以结合粘液和上皮细胞。

通过阻断病原体与位点结合显示抗病毒活性

嗜酸乳杆菌（L. acidophilus ATCC）的S层蛋白通过阻断病原体与C型凝集素受体（DC-SIGN）的粘附而显示出抗病毒活性

C型凝集素受体（DC-SIGN）是一种强烈促进病毒感染的附着因子

▼  乳杆菌和胃肠道感染

如前文所述，乳杆菌通过促进粘液产生和屏障相关蛋白，分泌抗微生物物质（如短链脂肪酸、细菌素）抑制病原体的生长或杀死病原体，来保护肠道屏障免受感染，并通过调节宿主对病原体的免疫反应，防止病原体粘附和竞争结合位点。

★ 乳杆菌可以抑制病原菌感染

因此，乳杆菌能够预防某些细菌感染引起的肠道损伤。乳杆菌已被证明可以抑制病原菌感染的发展，例如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌等。

由感染引起的两种主要胃肠道疾病，幽门螺杆菌感染和抗生素相关性腹泻，已被证明可以极大地受益于乳杆菌，概述如下。

幽门螺杆菌感染与乳杆菌

幽门螺杆菌感染是世界上最常见的细菌感染之一，全球一半以上的人口受到感染。幽门螺杆菌感染胃的上皮细胞内壁，导致消化性溃疡病、慢性胃炎和胃癌等疾病。

许多感染者没有症状，20%的感染患者会出现胃炎症状、胃或十二指肠溃疡或非霍奇金胃淋巴瘤。

目前推荐的幽门螺杆菌感染治疗方法包括多种抗生素药物和质子泵抑制剂，但随着幽门螺杆菌抗生素耐药性的上升，这种治疗的有效性正在下降。

在各种随机对照试验中，添加乳杆菌（分别为干酪乳杆菌DN-114 001和干酪乳杆菌Shirota）和嗜酸乳杆菌后生元已被证明可以提高该疗法的疗效。

√使幽门螺杆菌活力丧失

来源于干酪乳杆菌(Lactobacillus caseistrain Shirota)的无细胞废培养上清液在体外表现出对幽门螺杆菌的杀菌活性。约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）和嗜酸乳杆菌均导致幽门螺杆菌活力丧失。

此外，来自这三种乳杆菌菌株的培养物上清液导致幽门螺杆菌的形态改变为U形或球形体，这是细菌的休眠形式，而球形体定植和诱导炎症的能力较低。

已知约氏乳杆菌NCC 533和干酪乳杆菌Shirota也能产生对幽门螺杆菌有活性的细菌素。

√影响幽门螺杆菌运动

幽门螺杆菌是一种螺旋形细菌，具有多个鞭毛，使其能够在胃粘液层中游动并与上皮细胞相互作用，这是在胃中定植所需的能力。

干酪乳杆菌已被证明会导致幽门螺杆菌失去鞭毛运动，这是由于其转化为没有鞭毛的休眠形式，以及通过分泌抑制游泳能力的小型抗微生物化合物。

类似地，约氏乳杆菌（L. johnsonii NCC533）也分泌抑制幽门螺杆菌游泳能力的化合物。

√阻止幽门螺杆菌粘附

为了在胃的低pH中生存，幽门螺杆菌将脲酶表达为一种表面蛋白，以中和周围的酸性环境。嗜酸乳杆菌和约氏乳杆菌的培养物上清液已被证明可降低幽门螺杆菌的脲酶活性。

就粘附性而言，嗜酸乳杆菌阻止了幽门螺杆菌粘附到人HT-29细胞上，导致粘附细胞死亡，并降低了导致其裂解的剩余粘附细胞的脲酶活性。

HT-29细胞——人结直肠腺癌细胞

抗生素相关性腹泻与乳杆菌

抗生素相关性腹泻 (AAD) 是由抗生素破坏肠道正常微生物群引起的，其症状从轻度腹泻到更严重的疾病，如伪膜性结肠炎 (PMC) 。

抗生素相关性腹泻发生在5-30%接受抗生素治疗的患者中，无论是在抗生素治疗期间还是在治疗停止后长达2个月内。

与抗生素相关性腹泻相关的主要病原体之一是艰难梭菌，它导致10-30%的轻症病例和90-100%的重症病例。

注：尽管产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌和催产克雷伯氏菌等其他微生物与这种疾病有关，但它们并不常见。

√乳杆菌治疗是预防抗生素相关性腹泻的有效措施

虽然在这种情况下益生菌的作用机制尚不清楚，但它们的功效似乎是维持肠道菌群、战胜病原菌、保护肠道屏障功能和潜在的免疫调节。用包括鼠李糖乳杆菌和格氏乳杆菌（L. gasseri）在内的几种乳杆菌菌株治疗已被证明是治疗抗生素相关性腹泻的有效预防措施。

一项分析总结了51项随机对照试验，发现鼠李糖乳杆菌比其他益生菌更有效，但干酪乳杆菌对艰难梭菌感染最有效。另一项研究显示了类似的结果，得出结论认为安全地给予鼠李糖乳杆菌以预防抗生素相关性腹泻并另外控制急性胃肠炎的症状。

▼ 乳杆菌与肠道炎症

前文中有提到乳杆菌在宿主的胃肠道中发挥免疫作用，可增强肠道屏障并保护免受潜在病原体的侵害。

✦乳杆菌的免疫调节作用

乳杆菌的免疫调节作用是通过释放细胞因子实现的，包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素、转化生长因子和来自免疫细胞的趋化因子。

炎症过程取决于促炎细胞因子与抗炎细胞因子，益生菌可以通过这种方式以免疫调节或免疫刺激的方式发挥作用。

降低炎症反应

免疫调节益生菌可降低炎症反应，保护宿主免受自身免疫性疾病、炎症性肠病和过敏的侵害，其特点是产生白细胞介素-10和调节性T细胞。

白细胞介素-10是由单核细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞产生的抗炎细胞因子，可抑制促炎细胞因子、趋化因子和趋化因子受体，从而防止肠道炎症。

免疫刺激性益生菌通过产生白细胞介素-12来激活NK细胞和发育Th1细胞，保护宿主免受感染和癌症发展，并通过平衡Th1和Th2的产生来保护宿主免受过敏。

越来越多的证据表明，乳杆菌有可能预防或治疗某些炎症性疾病：

下调白细胞介素12的产生

L.casei Shirota、L.johnsonii JCM 2012 和L.plantarum ATCC 14917的肽聚糖已被证明可通过Toll样受体2下调白细胞介素-12的产生。

增强了免疫反应

来自鼠李糖乳杆菌（L.rhamnosus CRL1505）的肽聚糖在小鼠鼻腔给药时表现出先天性和适应性免疫反应的增强，改善了Th2型免疫反应。

引发抗炎反应

植物乳杆菌的脂磷壁酸已被显示通过抑制 白细胞介素-8在人和猪肠上皮细胞中引发抗炎反应。

鼠李糖乳杆菌的菌毛的敲除突变体表明，这些菌毛不仅对粘附至关重要，而且具有免疫调节作用。

在小鼠中，源自德氏乳杆菌保加利亚亚种发酵酸奶的胞外多糖具有免疫刺激作用，激活自然杀伤细胞并诱导脾脏产生γ干扰素。

✦乳杆菌代谢物的免疫调剂作用

短链脂肪酸的抗炎作用

一些免疫调节作用是由乳杆菌的代谢物介导的，例如短链脂肪酸，特别是丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐。这些后生元与肠上皮细胞上的特定受体结合，以抑制嗜中性粒细胞和巨噬细胞的促炎活性和Treg抑制作用。

丁酸盐灌肠剂已被证明有效并成为转移性结肠炎的公认治疗方法，尽管这被认为是由于对平滑肌的松弛作用。

减少氧化应激作用

乳酸杆菌还能够产生抗氧化剂，如谷胱甘肽 (GSH)，并能减少氧化应激。在结肠炎大鼠模型中，保加利亚乳杆菌的两个菌株已被证明可以减少脂质过氧化，增加抗氧化酶的测量值，并减少氧化应激。

在胃损伤小鼠模型中，发酵乳杆菌（L.fermentum Suo）显著降低了丙二醛（一种氧化损伤的量度）浓度和IL-6、IL-12、TNF-α 和IFN-γ的血清浓度。

在健康的人类受试者中，干酪乳杆菌与益生元菊粉一起服用，显著降低了丙二醛和谷胱甘肽二硫化物（另一种氧化测量）的浓度，并增加了抗氧化指标的浓度。

✦分泌蛋白化合物调节免疫

乳杆菌还可以通过分泌蛋白质化合物来调节免疫系统。从鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus GG ATCC 53103）释放的蛋白质p40和p75都激活了Akt信号通路，抑制了肿瘤坏死因子诱导的人和小鼠结肠上皮细胞和小鼠结肠外植体细胞凋亡。

减少炎症损伤

在诱导小鼠结肠炎之前用鼠李糖乳杆菌进行预处理可显著减少结肠炎症和损伤，抑制细胞因子诱导的细胞凋亡并减少过氧化氢诱导的紧密连接破坏。

在鼠李糖乳中发现的两种可溶性蛋白质p40和p75的消耗消除了这些抗炎作用。鼠李糖乳杆菌通过分泌可溶性肽增加小鼠结肠细胞中热休克蛋白HSP25和 HSP72 的产生，这些肽通过激活MAPK信号转导途径发挥作用。

03
乳杆菌与阴道健康

乳杆菌属不仅在人体肠道健康中起着重要作用，在女性阴道健康与相关疾病中的作用也不容忽视。

阴道微生物组在人类阴道健康方面起着重要作用。使用高通量宏基因组和16S rRNA测序，已在人类阴道中鉴定出超过250种细菌。

其中，乳杆菌是健康阴道中最常检测到的微生物，包括卷曲乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌和格氏乳杆菌。

几十年来，乳杆菌通过产生有机酸、细菌素和其他抗菌化合物来防止病原体入侵，被认为对阴道生态有益。

▼ 阴道微生物组成

健康阴道中主要乳杆菌的相对丰度决定了细菌群落群的类型，称为群落状态类型（CST）。群落状态类型分为CST I、II、III、IV、V五种。

每个群落均由卷曲乳杆菌（L. crispatus）、加氏乳杆菌（L. gasseri）、惰性乳杆菌（L. iners）、包括乳杆菌和细菌性阴道病相关细菌（BVAB）在内的多种微生物群落占主导地位。

✦阴道微生物群会随时间和外因变化

人类阴道微生物群组成在不同的生命阶段会发生变化，包括婴儿、青春期、怀孕和更年期。

荷尔蒙的变化、抗生素的不受控制的使用、月经和阴道冲洗是导致人类阴道微生物群暂时变化的常见因素。

阴道生态系统破坏的特征是乳杆菌种类的枯竭和非乳杆菌微生物的过度生长。通常，厌氧菌的过度生长会导致异常情况，例如细菌性阴道病以及妊娠相关并发症。

▼ 乳杆菌与阴道菌群失调

与肠道菌群相比，健康个体阴道微生物环境的一个典型特征是较低的细菌多样性。阴道生态失调的定义是细菌多样性高和厌氧菌混合，通常与多种妇科疾病有关。

惰性乳杆菌（L. iners）存在于健康女性的阴道中，或者存在于阴道生态失调的女性中，例如细菌性阴道病，甚至在接受抗菌治疗的女性中。

▷乳杆菌的丰度与阴道健康有关

许多研究报告说，卷曲乳杆菌（L. crispatus）在阴道中的存在与身体健康有关，而以惰性乳杆菌（L. iners）为主的群落无法提供足够的保护以防止阴道生态失调。

惰性乳杆菌与炎症反应有关

惰性乳杆菌的存在与较高水平的促炎因子有关，例如白细胞介素-1α、白细胞介素-18、巨噬细胞迁移抑制因子和肿瘤坏死因子，它们负责激活阴道中的炎症反应。

惰性乳杆菌甚至被认为在阴道生态失调中起作用，尽管惰性乳杆菌的确切作用仍有争议。然而，惰性乳杆菌的丰度似乎保持相对恒定，惰性乳杆菌不易被病原体或感染条件取代。

惰性乳杆菌在各种条件下的卓越生存能力表明该物种可能是宿主防御的重要成员，并且可能是一种持久的共生乳杆菌可以维持和恢复阴道微生物组的物种。

▼ 乳杆菌与细菌性阴道病

细菌性阴道病是育龄妇女最常见的阴道炎类型。它的特点是乳杆菌种类显著减少或消失，伴随着以厌氧和兼性厌氧细菌为主的更多样化的微生物群的出现，例如加德纳菌属、普雷沃氏菌属和阴道曲霉。

注：惰性乳杆菌通常是唯一可以在细菌性阴道病期间检测到的与细菌性阴道病相关细菌共存的阴道乳杆菌。由于其能够响应和调节其基因组功能，它可以在细菌性阴道病急剧变化的阴道环境下持续存在。

▷惰性乳杆菌作为微生物指标

由于惰性乳杆菌在细菌性阴道病中共存，惰性乳杆菌的流行可以作为预测细菌性阴道病发病或中期状态的微生物指标。

此外，惰性乳杆菌对甲硝唑具有抗性，即使在用甲硝唑处理后也是阴道中主要的乳杆菌属物种。惰性乳杆菌显示出更强的竞争优势并共存于被破坏的微生物组中。

因此，惰性乳杆菌的持久性可能会导致长期的阴道生态失调，尤其是在重复治疗周期后。需要进一步的研究来阐明该物种是否只是阴道微生物群转变的生物标志物或细菌性阴道病的促成因素。

尽管如此，最近的一项研究发现了一种名为副格氏乳杆菌（Lactobacillus paragasseri）的人类肠道菌株产生的三种细菌素活性肽。

这些细菌素对惰性乳杆菌具有很强的选择性抑制活性，而卷曲乳杆菌(L. crispatus)、加氏乳杆菌(L. gasseri)和詹氏乳杆菌(L. jensenii)仅受到轻微抑制，表明这些乳杆菌衍生的惰性乳杆菌有效抑制剂可以与甲硝唑联合使用，以改善目前的治疗

▷抗生素和乳杆菌组合可显著降低复发率

传统的治疗方法是使用甲硝唑等抗生素。事实上，口服甲硝唑治疗后的复发率非常高，全身使用抗生素有很大的副作用。在这种情况下，急需新的治疗策略。

益生菌的使用可以改善阴道菌群，增加有益菌，减少有害菌的数量，进一步维持阴道菌群环境的稳定。如今，越来越多的证据表明益生菌可有效治疗 细菌性阴道病。

在对30项研究的荟萃分析中，发现益生菌干预降低了复发率，提高了治愈率。

在另一项荟萃分析中，发现与单独使用抗生素相比，抗生素和益生菌的组合使用可显著降低细菌性阴道病的复发率。

乳杆菌在治疗细菌性阴道病的临床研究

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与生物膜

生物膜是紧密附着在细菌表面的结构，已知它们比一般细胞对宿主免疫反应和抗生素治疗更具抵抗力。

▷生物膜与阴道感染相关

已经表明，阴道上皮细胞上的生物膜形成与阴道感染密切相关。有足够的证据表明细菌性阴道病与多种微生物生物膜的存在有关。

据推测，加德纳菌属（Gardnerella spp.）启动了生物膜的形成，这支持其他细菌性阴道病相关细菌（BVAB）附着在阴道上皮上，进一步增强了生物膜厚度。

此外，加德纳菌生物膜是抗生素的屏障，通过阻止抗生素的渗透来保护其他其他细菌性阴道病相关细菌。人们普遍认为，细菌性阴道病的高复发率是由于生物膜的形成，生物膜可以保护细菌免受抗生素治疗。

▷乳杆菌可以在一定程度上清除生物膜

先前的研究使用了乳杆菌，试图清除多微生物生物膜，并抑制人类阴道中的感染。

据报道，植物乳杆菌可显著降低HT-29细胞系中大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的粘附，这使其成为治疗细菌性阴道病的潜在抗生物膜剂。

卷曲乳杆菌（L.crispatus）大大降低了来自健康女性和患有细菌性阴道病女性的阴道加特纳菌（G.vaginalis）对宫颈上皮细胞的粘附。

需要注意的是，惰性乳酸杆菌(L. iners)显著降低了健康女性阴道加特纳菌的粘附力，但增强了致病性阴道加特纳菌的粘附。表明惰性乳酸杆菌可以与细菌性阴道病相关的加特纳菌共存，并可能有助于阴道加特纳菌主导的生物膜形成。

进一步了解阴道共生乳杆菌与生物膜的结构和功能之间的相互作用，对于确定生物膜相关感染的新治疗方法至关重要。

▼ 乳杆菌与宫颈癌

宫颈癌是女性生殖道的恶性肿瘤，每年约有30万人死于宫颈癌。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

感染人乳头瘤病毒（HPV）后，可破坏阴道微生态平衡，使乳杆菌数量减少，增加异常菌群的粘附定植。这进一步导致人乳头瘤病毒蛋白表达上调，促进宫颈上皮内瘤变（CIN）的发展，甚至导致宫颈癌的发生。

研究发现HPV阳性女性的阴道细菌多样性更为复杂，阴道微生物群的组成也不同。持续的高危型HPV感染和宫颈微环境的改变加快了宫颈癌前病变的发生发展。

▷乳杆菌对抵抗宫颈癌具有抵抗作用

一项研究首次证明口服卷曲乳杆菌（Lactobacillus curlicus）可以改变阴道群落状态类型并增加HPV清除率。

乳杆菌作为一种阴道益生菌，不仅可以酸化阴道环境，稳定阴道菌群，增强阴道上皮细胞功能，还可以杀灭宫颈癌细胞。增加益生菌摄入量与减缓癌症进展之间存在重要联系。

乳酸菌激活免疫系统，通过分泌多种抗肿瘤代谢物，包括磷酸化多糖和细胞外多糖，抑制恶性肿瘤的增殖。

抑制癌细胞增殖

乳杆菌吸附并占据阴道上皮，防止引起恶性肿瘤的侵袭性病原菌的粘附。乳酸菌可以通过分泌肽聚糖和胞外多糖来抑制癌细胞增殖。

促进细胞因子产生

乳杆菌主要是增强机体的免疫过程，促进细胞因子的产生，抑制单核细胞的增殖。最近的研究表明，乳杆菌如干酪乳杆菌和鼠李糖乳杆菌通过激活自然杀伤细胞和树突状细胞的成熟发挥抗癌作用。

影响体液免疫和细胞免疫

乳杆菌还能影响细胞免疫和体液免疫，促进胸腺源性细胞的增殖和分化，进一步促进骨髓源性细胞的免疫识别和增殖。

对宫颈癌细胞具有细胞毒性

此外，乳杆菌代谢物对宫颈癌细胞也有细胞毒作用。乳酸杆菌的增加属与高危亚型HPV感染、宫颈上皮内瘤变和癌检出率下降有关。

微生物群在癌症的治疗中发挥着越来越重要的作用。乳酸菌作为一种很有前途的非化疗替代疗法，在恢复和维持正常阴道菌群和治疗宫颈癌方面引起了广泛关注。下面总结了一些乳杆菌对宫颈癌细胞的作用：

乳杆菌在宫颈癌中的作用研究

编辑​

Mei Z,et al.Front Cell Infect Microbiol.2022

▼ 乳杆菌与月经周期

月经周期是扰乱阴道微生物组多样性的最重要因素之一。卷曲乳杆菌(L.crispatus)通常在育龄妇女的阴道中占据主导地位，而惰性乳杆菌（L.iners）在月经周期期间过度生长并取代卷曲乳杆菌。

▷月经期间阴道微生物变化显著

最近的一项研究报告说，惰性乳杆菌（L.iners）是卵泡期最常见的微生物；惰性乳杆菌和CST IV类型（微生物多样性）在排卵期占主导地位；在黄体期，最常见的类型也是CST IV。

事实上，惰性乳杆菌的丰度在月经期间显著增加，通常与阴道加特纳菌或阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的增加有关；然而，在没有干预的情况下，它们随后会在月经后减少。

▷感染人乳头瘤病毒后破坏阴道微生态

由于阴道微生物的动态变化，在同一个体月经周期的不同时间具有不同特征，因此月经周期的采样时刻对于阴道群落分析非常重要。

▼ 乳杆菌与早产

在怀孕期间保持阴道微生物群中乳杆菌的自然和健康平衡尤为重要。早期的研究证实，怀孕期间阴道中的高雌二醇水平和随之而来的高糖原水平会导致阴道酸化更强，从而随着妊娠的进展促进乳杆菌属的流行。

▷怀孕期间阴道微生物可能存在失调

许多研究表明，以惰性乳杆菌（L.iners）为主的阴道微生物组在怀孕期间更有可能转向生态失调。研究发现，在健康孕妇的孕中期和孕晚期，惰性乳杆菌的丰度显著下降，而卷曲乳杆菌（L.crispatus）的丰度在孕中期与孕早期相比有所增加。

▷乳杆菌丰度与早产直接存在关联

越来越多的证据表明细菌性阴道病是导致不良妊娠结局的主要原因之一，尤其是早产。惰性乳杆菌占主导地位的阴道微生物组，被推测是早产的危险因素。

怀孕早期健康女性的阴道涂片中检测到的惰性乳杆菌可能与早产有关。一项研究报告称，在妊娠16周时，由惰性乳杆菌主导的阴道微生物组是短宫颈和早产（<34周）的一个风险因素。

在更具种族多样性的队列中，卷曲乳杆菌的主导地位对早产具有保护作用。来自不同国家的最新研究也表明，乳杆菌与早产发病率增加之间存在显著关联。

▼ 乳杆菌与不孕症

先前的研究报告称，在体外受精辅助生殖失败的患者中，高达40%的患者有异常的生殖道微生物组。

阴道生态失调，包括pH值升高、菌群多样性增加、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病和滴虫性阴道炎，被认为是不孕的危险因素。

▷惰性乳杆菌丰度与不孕相关

一项研究报告称，惰性乳杆菌的丰度与不孕率的增加有关。最近还报道了以惰性乳杆菌为主的阴道微生物组与输卵管性不孕症和沙眼衣原体感染有关。人们认为，以惰性乳杆菌（L. iners）为主的阴道微生物组是怀孕的不利因素。

04
乳杆菌与其他疾病

乳杆菌属作为人体数量最多的细菌之一，不仅仅只是影响了肠道和阴道健康，在全身其他疾病中也有一定作用。

▼ 乳杆菌与特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病，患者经常会因并发过敏性疾病而出现并发症。

尽管特应性皮炎的发病机制尚不清楚，但数十年的研究表明，特应性皮炎的发病机制可能与遗传因素、环境暴露、皮肤屏障受损、免疫功能异常和微生物失衡有关。

•乳杆菌在预防和治疗特应性皮炎中发挥作用

肠道在免疫反应中起着重要作用。乳杆菌是应用最广泛的益生菌。已经研究了几种乳杆菌用特应性皮炎预防和治疗。

乳杆菌通过对致病菌的竞争性排斥和抗菌活性，刺激先天免疫，促进微生物群落平衡。

据报道，这些乳杆菌可以产生多种物质，如有机酸、过氧化氢、低分子量抗菌剂、细菌素和粘附抑制剂。

乳杆菌的给药降低了免疫球蛋白E（IgE）的血清水平，并实现了Th1/Th2的平衡。乳杆菌加速免疫系统的成熟，维持肠道稳态，改善肠道微生物群，最终改善特应性皮炎症状。

用于治疗和预防特应性皮炎的乳杆菌

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

肠道屏障、免疫功能和皮肤屏障在给予乳杆菌后得到了改善。下面列出了一些乳杆菌的作用机制。乳杆菌对患有特应性皮炎的动物和人类都显示出一定的作用。

乳杆菌治疗特应性皮炎的作用

编辑​

Xie A,et al.Front Cell Infect Microbiol.2023

▼ 乳杆菌与牙周疾病

肠道微生物群在调节影响全身健康的宿主代谢中起着关键作用。迄今为止，多项研究证实了微生物群与宿主相互作用、调节免疫、控制稳态环境和维持全身状况。

据报道，植物乳杆菌（L. plantarum）具有将亚油酸转化为共轭亚油酸的潜力。根据分子和化学结构，乳杆菌通过多不饱和脂肪酸过程产生的代谢物为10-羟基-顺式-12-十八烯酸（HYA）、10-羟基-十八烯酸（HYB）、10-羟基-反式-11-十八烯酸 (HYC)、10-氧代-顺式-12-十八碳烯酸(KetoA)、10-氧代-十八烷酸(KetoB)和10-氧代-反式 -11-十八碳烯酸 KetoC )。

•乳杆菌代谢物有益于牙周稳态

乳杆菌衍生的生物活性代谢物能带来牙周稳态。HYA和KetoC具有抗氧化、抗炎、抗菌和上皮屏障连接改善剂的作用。

乳杆菌的生物活性代谢物有助于牙周稳态

Sulijaya B,et al.Molecules.2020

• 乳杆菌也可能引起龋齿

虽然链球菌家族细菌（例如变形链球菌）是蛀牙的最常见原因，其他种类的微生物也会引起龋齿。例如，一些乳杆菌属物种与龋齿病例有关。乳酸具有腐蚀牙齿的能力，唾液中的乳杆菌数多年来一直被用作“龋齿测试”。

这是支持在牙膏中使用氟化物的论据之一。乳杆菌的特征是导致现有的龋齿病变进展，尤其是那些在冠状龋齿中的病变。

然而，这个问题很复杂，因为最近的研究表明益生菌可以让有益的乳酸杆菌在牙齿上生长，防止链球菌病原体占据并导致蛀牙。

乳酸菌与口腔健康相关的科学研究是一个新领域，目前发表的研究和结果还很少，需要更多研究。

▼ 乳酸菌与呼吸系统疾病

呼吸道感染是世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。尽管许多呼吸道感染具有轻微和自限性，但它们每年在全世界造成400万人死亡。

最近几年严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(也称新型冠状病毒) 在全球肆虐。许多呼吸道病原体没有有效的疫苗，耐药微生物的增加使得呼吸道感染的有效治疗极具挑战性。因此，找到一种安全有效的方法来降低呼吸道感染的风险是很重要的。

•乳杆菌通过肠肺轴影响呼吸系统健康

近年来，许多研究报道肠和肺之间存在串扰，这种被描述为肠-肺轴的联系似乎是双向的 。口服一些益生菌，尤其是乳杆菌，可以通过肠肺轴促进呼吸系统健康。

乳酸杆菌通过肠肺轴调节呼吸免疫的潜在机制

Du T,et al.Front Immunol.2022

最近，乳杆菌已被用于对抗各种呼吸道感染，包括病毒和细菌感染。许多乳杆菌显示可以预防流感病毒感染，包括以下菌株：

L. rhamnosus GG、

L.casei Shirota、

L. plantarum DK119、

L. paracasei MCC1849、

L. gasseri SBT2055、

L. fermentum CJl-112、

L. kunkeei YB38。

此外，乳酸菌由于其安全性和生物技术优势，作为疫苗或佐剂在预防流感病毒感染方面也具有出色的作用。

值得注意的是，补充相同乳杆菌菌株（如鼠李糖乳杆菌CRL1505）的活菌和灭活菌通常具有相似的效果, 表明活力对于乳酸菌达到保护性免疫调节作用不是必需的。

下面是一些通过施用乳杆菌来预防细菌或病毒性呼吸道感染的研究：

乳杆菌预防细菌和病毒性呼吸道感染的研究

Du T,et al.Front Immunol.2022

▼ 乳杆菌与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，影响大约一半患者的肾脏。狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮发病和死亡的重要危险因素。

狼疮性肾炎与肠壁充血、代谢性酸中毒、频繁使用抗生素有关，所有这些都会对肠道紧密连接产生影响，并导致穿过肠道屏障的细菌代谢产物增加。此外，胃肠道尿素输出增加导致肠道微生物失调。

•乳杆菌混合物有助于恢复黏膜屏障减少肾脏病变

研究发现，5种乳杆菌的混合物（Lactobacillus oris、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus reuteri、Lactobacillus johnsonii和Lactobacillus gasseri) 通过增加调节性T细胞和抑制致病性Th17细胞来恢复粘膜屏障功能并减少肾脏病变。

表明乳杆菌和乳杆菌衍生的生物活性代谢物在治疗系统性红斑狼疮中具有潜在有益功能。

乳杆菌及其代谢物在系统性红斑狼疮中的有益作用

Wang W,et al.Front Immunol.2022

05
如何调节乳杆菌

doi.org/10.1016/j.foodres.2022.111809

▼ 补充乳杆菌

乳杆菌在人体健康以及一些疾病中起着重要的作用，作为人体不可缺少的一种细菌，我们应该如何补充呢？以下是一些补充乳杆菌的方法：

常见水果

水果中的生物活性物质，包括如胡萝卜素、多酚化合物、维生素和纤维素等，富含这些生物活性物质的水果如香蕉、木莓（树莓）、苹果、芒果、柠檬、石榴、木瓜、猕猴桃等，可以促进乳杆菌属的生长。

食用发酵食品

酸奶、奶酪、酸菜、泡菜、开菲尔、味噌、豆豉等发酵食品中含有丰富的乳杆菌，可以通过食用这些食品来补充乳杆菌。

益生菌

市面上有很多乳杆菌制剂，如乳杆菌素、乳酸菌片等，可以通过口服来补充乳杆菌。

由于补充剂含有不同数量的细菌，因此请阅读包装上的说明。根据补充剂中微生物的数量适量补充。

如果正在服用抗生素，请在抗生素服用2小时之前或者2小时之后服用乳杆菌制剂。

益生元

益生元是一种可以促进肠道内有益菌生长的物质，可以通过食用含有益生元的食品来促进乳杆菌的生长。例如低聚半乳糖（GOS）、低聚果糖（FOS）和母乳低聚糖（HMO）等。

从牛蒡中提取的菊粉促进了有益细菌的生长。菊粉显着增加了小鼠中的乳酸杆菌和双歧杆菌。

将龙舌兰中菊粉等果聚糖添加到正常小鼠饮食中，发现小鼠体内乳酸菌、双歧杆菌数量增加。

全麦谷物可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的相对数量。

一项临床试验（NCT02227602），10名参与者连续8周每天服用200-400克芒果果肉，显著增加乳杆菌、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌和乳酸乳杆菌的丰度。

还包括其他一些常见食物，例如大蒜、洋葱、韭菜、芦笋、全谷物等，都有助于促进肠道中乳杆菌的生长。

合生元

一项临床试验（NCT 编号：03123510），20 名受试者在接受合生元3个月后，乳杆菌和双歧杆菌显著增加。

注：该研究中的合生元：益生菌成分含有嗜酸乳杆菌DDS-1、乳酸双歧杆菌UABla-12、长双歧杆菌UABl-14和两歧双歧杆菌UABb-10的专利菌株的混合物，益生元成分是一种反式低聚半乳糖混合物。

其他补充剂

乳清和豌豆蛋白的摄入可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度。

灵芝孢子油具有很强的免疫增强活性，有助于肠乳杆菌丰度升高。

绿茶与异麦芽低聚糖联合使用，通过预防小鼠肠道生态失调来对抗高脂肪饮食诱导的代谢改变，双歧杆菌、乳杆菌、罗氏菌属丰度升高。

补充维生素A、维生素C都可以使乳酸杆菌增加。

姜黄素、白藜芦醇、杏仁/杏仁皮可以增加乳酸杆菌。

膳食褐藻糖胶可以增加乳酸杆菌和瘤胃球菌科的丰度。

补充2周葡萄多酚显著提高了断奶后小鼠的乳酸杆菌和Akkermansia的丰度。

中医

对溃疡性结肠炎的患者应用益阳愈溃汤结合针刺治疗，对照组仅给予益阳愈溃汤，治疗后实验组双歧杆菌、乳酸杆菌等均高于对照组。

在连续给药3周后，黄芩促进大鼠结肠的乳酸菌的生长。栀子对乳酸菌双向调节。

黄柏对大鼠肠道乳酸菌的影响：整体表现为促进。

黄连提取物显著促进乳酸菌、双歧杆菌的生长。

吴茱萸碱（EVO）是从吴茱萸中分离出的喹诺酮类生物碱，通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸盐产生对溃疡性结肠炎具有治疗效果。

山药多糖灌胃健康小鼠一段时间后，发现小鼠盲结肠内的双歧杆菌、乳酸菌均增殖。

马齿苋多糖可使衰老小鼠肠道双歧杆菌及乳酸杆菌数量增加。

蒲公英多糖、黄芪多糖能改善小鼠菌群失调，显著增加双歧杆菌和乳酸杆菌数量。

麦冬多糖 MDG-1 对膳食诱导型肥胖小鼠肠道益生菌群有增殖作用，尤其是一些鼠乳杆菌和台湾乳杆菌。

魔芋低聚糖对三硝基苯磺酸 (TNBS) 诱导溃疡性结肠炎大鼠有保护机制，结肠内乳酸杆菌和双歧杆菌数量增多。

泰山蛹虫草多糖对环磷酰胺 (CY) 免疫抑制小鼠的作用，发现多糖组双歧杆菌、乳酸菌数量均较 CY 模型组增加。

七味白术散能促进小鼠肠道乳酸菌和双歧杆菌的增殖(P<0.05)，恢复肠道菌群平衡。

肺癌患者放射治疗后服用养阴清肺汤，治疗12周后，乳酸菌和双歧杆菌含量较对照组均上升(P<0.05)。

▼ 与乳杆菌降低相关

辣椒素可降低2型糖尿病小鼠体内乳酸杆菌的丰度。

高盐饮食会使乳酸杆菌的丰度降低。

一些疾病的存在可能与乳杆菌降低相关：

包括阿尔茨海默症、自闭症、炎症性肠病、慢性肝病、过敏疾病、肿瘤、肥胖、牙周病、免疫缺陷病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾脏疾病等。

注意

虽然乳杆菌在大部分情况下对人体都是有益的，但是过量补充也是不可取的。那么我们如何知道自己体内的乳杆菌含量以及补充是否足够呢？

✔肠道菌群检测可以直观地反映体内乳杆菌丰度

肠道菌群检测是目前较为直观地反映补充剂和食物对肠道乳杆菌影响的方法，通过使用高通量测序技术评估肠道中乳杆菌的菌群丰度。

如果通过检测发现乳杆菌处于正常水平，则不需要额外补充，过高的乳杆菌水平并不一定代表更健康；如果发现乳杆菌缺乏，那么可以通过前文所讲的方法进行补充，有助于营造更健康的身体。

补充乳杆菌并不是一劳永逸的事情，需要长期坚持。同时，对于某些人群，如免疫力低下、肠道疾病患者等，应在医生的指导下进行补充。

06
结语

总之，乳杆菌是一类非常重要的益生菌，它们能够帮助我们维护肠道和阴道的健康、提高免疫力、改善消化功能，并且可有效治疗各种疾病，包括细菌性阴道病、特应性皮炎和呼吸道感染，对人体健康有着重要的作用。

我们可以通过食用富含乳杆菌的食物或者补充乳杆菌制剂来增加体内乳杆菌的数量，从而更好地保护我们的健康。

此外，乳杆菌对于食品、化工业、保健品和医药行业也都具有重要价值。有必要进一步研究乳杆菌，在未来发掘它更深层的价值。

附录一：乳杆菌种类

· Lactobacillus acetotolerans

· Lactobacillus acidifarinae

· Lactobacillus acidipiscis

· Lactobacillus acidophilus

· Lactobacillus agilis

· Lactobacillus algidus

· Lactobacillus alimentarius

· Lactobacillus alvei

· Lactobacillus alvi

· Lactobacillus amylolyticus

· Lactobacillus amylophilus

· Lactobacillus amylotrophicus

· Lactobacillus amylovorus

· Lactobacillus animalis

· Lactobacillus animata

· Lactobacillus antri

· Lactobacillus apinorum

· Lactobacillus apis

· Lactobacillus apodemi

· Lactobacillus aquaticus

· Lactobacillus aviarius

· Lactobacillus backii

· Lactobacillus bifermentans

· Lactobacillus bombi

· Lactobacillus bombicola

· Lactobacillus brantae

· Lactobacillus brevis

· Lactobacillus brevisimilis

· Lactobacillus buchneri

· Lactobacillus cacaonum

· Lactobacillus camelliae

· Lactobacillus capillatus

· Lactobacillus casei group

· Lactobacillus catenefornis

· Lactobacillus ceti

· Lactobacillus coleohominis

· Lactobacillus collinoides

· Lactobacillus composti

· Lactobacillus concavus

· Lactobacillus coryniformis

· Lactobacillus crispatus

· Lactobacillus crustorum

· Lactobacillus curieae

· Lactobacillus curvatus

· Lactobacillus delbrueckii

· Lactobacillus dextrinicus

· Lactobacillus diolivorans

· Lactobacillus equi

· Lactobacillus equicursoris

· Lactobacillus equigenerosi

· Lactobacillus fabifermentans

· Lactobacillus faecis

· Lactobacillus faeni

· Lactobacillus farciminis

· Lactobacillus farraginis

· Lactobacillus fermentum

· Lactobacillus floricola

· Lactobacillus florum

· Lactobacillus formosensis

· Lactobacillus fornicalis

· Lactobacillus fructivorans

· Lactobacillus frumenti

· Lactobacillus fuchuensis

· Lactobacillus furfuricola

· Lactobacillus futsaii

· Lactobacillus gallinarum

· Lactobacillus gasseri

· Lactobacillus gastricus

· Lactobacillus ghanensis

· Lactobacillus gigeriorum

· Lactobacillus ginsenosidimutans

· Lactobacillus gorillae

· Lactobacillus graminis

· Lactobacillus guizhouensis

· Lactobacillus halophilus

· Lactobacillus hammesii

· Lactobacillus hamsteri

· Lactobacillus harbinensis

· Lactobacillus hayakitensis

· Lactobacillus heilongjiangensis

· Lactobacillus helsingborgensis

· Lactobacillus helveticus

· Lactobacillus herbarum

· Lactobacillus heterohiochii

· Lactobacillus hilgardii

· Lactobacillus hokkaidonensis

· Lactobacillus hominis

· Lactobacillus homohiochii

· Lactobacillus hordei

· Lactobacillus iatae

· Lactobacillus iners

· Lactobacillus ingluviei

· Lactobacillus insectis

· Lactobacillus insicii

· Lactobacillus intermedius

· Lactobacillus intestinalis

· Lactobacillus iwatensis

· Lactobacillus japonicus

· Lactobacillus jensenii

· Lactobacillus johnsonii

· Lactobacillus kalixensis

· Lactobacillus kefiranofaciens

· Lactobacillus kefiri

· Lactobacillus kimbladii

· Lactobacillus kimchicus

· Lactobacillus kimchiensis

· Lactobacillus kisonensis

· Lactobacillus kitasatonis

· Lactobacillus koreensis

· Lactobacillus kullabergensis

· Lactobacillus kunkeei

· Lactobacillus larvae

· Lactobacillus leichmannii

· Lactobacillus letivazi

· Lactobacillus lindneri

· Lactobacillus malefermentans

· Lactobacillus mali

· Lactobacillus manihotivorans

· Lactobacillus mellifer

· Lactobacillus mellis

· Lactobacillus melliventris

· Lactobacillus mindensis

· Lactobacillus mixtipabuli

· Lactobacillus mobilis

· Lactobacillus mucosae

· Lactobacillus mudanjiangensis

· Lactobacillus murinus

· Lactobacillus nagelii

· Lactobacillus namurensis

· Lactobacillus nantensis

· Lactobacillus nasuensis

· Lactobacillus nenjiangensis

· Lactobacillus nodensis

· Lactobacillus odoratitofui

· Lactobacillus oeni

· Lactobacillus oligofermentans

· Lactobacillus oris

· Lactobacillus oryzae

· Lactobacillus otakiensis

· Lactobacillus ozensis

· Lactobacillus panis

· Lactobacillus pantheris

· Lactobacillus parabrevis

· Lactobacillus parabuchneri

· Lactobacillus paracasei

· Lactobacillus paracollinoides

· Lactobacillus parafarraginis

· Lactobacillus parakefiri

· Lactobacillus paralimentarius

· Lactobacillus paraplantarum

· Lactobacillus pasteurii

· Lactobacillus paucivorans

· Lactobacillus pentosus

· Lactobacillus perolens

· Lactobacillus plantarum

· Lactobacillus pobuzihii

· Lactobacillus pontis

· Lactobacillus porcinae

· Lactobacillus psittaci

· Lactobacillus rapi

· Lactobacillus rennanquilfy

· Lactobacillus rennini

· Lactobacillus reuteri

· Lactobacillus reuterii

· Lactobacillus rhamnosus

· Lactobacillus rodentium

· Lactobacillus rogosae

· Lactobacillus rossiae

· Lactobacillus ruminis

· Lactobacillus saerimneri

· Lactobacillus sakei

· Lactobacillus salivarius

· Lactobacillus sanfranciscensis

· Lactobacillus saniviri

· Lactobacillus satsumensis

· Lactobacillus secaliphilus

· Lactobacillus selangorensis

· Lactobacillus senioris

· Lactobacillus senmaizukei

· Lactobacillus sharpeae

· Lactobacillus shenzhenensis

· Lactobacillus sicerae

· Lactobacillus silagei

· Lactobacillus siliginis

· Lactobacillus similis

· Lactobacillus songhuajiangensis

· Lactobacillus sp.

· Lactobacillus sp. 66c

· Lactobacillus sp. 7_1_47FAA

· Lactobacillus sp. Akhmro1

· Lactobacillus sp. BL302

· Lactobacillus sp. C30An8

· Lactobacillus sp. C4I18

· Lactobacillus sp. C4I5

· Lactobacillus sp. CR-609S

· Lactobacillus sp. NRCT-KU 1

· Lactobacillus sp. S16

· Lactobacillus sp. TAB-22

· Lactobacillus sp. TAB-26

· Lactobacillus sp. TAB-30

· Lactobacillus sp. Thmro2

· Lactobacillus sp. oral taxon 052

· Lactobacillus sp. oral taxon 461

· Lactobacillus sp.A A18

· Lactobacillus sp.A A21

· Lactobacillus sp.A A25

· Lactobacillus sp.A A29

· Lactobacillus sp.A A35

· Lactobacillus sp.A A44

· Lactobacillus sp.A A45

· Lactobacillus sp.A A48

· Lactobacillus sp.A A49

· Lactobacillus sp.A A85

· Lactobacillus sp.A A96

· Lactobacillus sp.B A100

· Lactobacillus sp.B A101

· Lactobacillus sp.B A102

· Lactobacillus sp.B A103

· Lactobacillus sp.B A12

· Lactobacillus sp.B A13

· Lactobacillus sp.B A14

· Lactobacillus sp.B A16

· Lactobacillus sp.B A19

· Lactobacillus sp.B A20

· Lactobacillus sp.B A23

· Lactobacillus sp.B A31

· Lactobacillus sp.B A33

· Lactobacillus sp.B A34

· Lactobacillus sp.B A36

· Lactobacillus sp.B A37

· Lactobacillus sp.B A41

· Lactobacillus sp.B A42

· Lactobacillus sp.B A52

· Lactobacillus sp.B A53

· Lactobacillus sp.B A64

· Lactobacillus sp.B A65

· Lactobacillus sp.B A76

· Lactobacillus sp.B A78

· Lactobacillus sp.B A81

· Lactobacillus sp.B A86

· Lactobacillus sp.B A87

· Lactobacillus sp.B A89

· Lactobacillus sp.B A90

· Lactobacillus sp.B A91

· Lactobacillus sp.B A95

· Lactobacillus sp.B A97

· Lactobacillus sp.B A98

· Lactobacillus sp.B AB1

· Lactobacillus sp.B CG1

· Lactobacillus sp.B CG3

· Lactobacillus sp.B CG53

· Lactobacillus sp.B CG63

· Lactobacillus sp.B CG71

· Lactobacillus sp.B CG76

· Lactobacillus spicheri

· Lactobacillus sucicola

· Lactobacillus suebicus

· Lactobacillus sunkii

· Lactobacillus taiwanensis

· Lactobacillus thailandensis

· Lactobacillus tucceti

· Lactobacillus ultunensis

· Lactobacillus uvarum

· Lactobacillus vaccinostercus

· Lactobacillus vaginalis

· Lactobacillus vermiforme

· Lactobacillus versmoldensis

· Lactobacillus vini

· Lactobacillus wasatchensis

· Lactobacillus xiangfangensis

· Lactobacillus yonginensis

· Lactobacillus zymae

附录二：参与的KEGG途径

• 2-氧代羧酸代谢
• ABC转运体
• 丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢
• 氨基糖和核苷酸糖代谢
• 氨酰-tRNA生物合成
• 氨基苯甲酸酯降解
• 精氨酸和脯氨酸代谢
• 精氨酸生物合成
• 细菌分泌系统
• 碱基切除修复
• 苯甲酸盐降解
• 氨基酸的生物合成
• 抗生素的生物合成
• 次级代谢物的生物合成
• 不饱和脂肪酸的生物合成
• 生物素代谢
• 丁酸代谢
• 碳代谢
• 阳离子抗菌肽 (CAMP) 耐药性
• 氯代烷烃和氯代烯烃降解
• 柠檬酸循环（TCA循环）
• 氰基氨基酸代谢
• 半胱氨酸和甲硫氨酸代谢
• D-丙氨酸代谢
• D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢
• DNA复制
• 芳香族化合物的降解
• 脂肪酸生物合成
• 脂肪酸降解
• 脂肪酸代谢
• 叶酸生物合成
• 果糖和甘露糖代谢
• 半乳糖代谢
• 谷胱甘肽代谢
• 甘油脂代谢
• 甘油磷脂代谢
• 甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢
• 糖酵解/糖异生
• 乙醛酸和二羧酸代谢
• 同源重组
• 胰岛素抵抗
• 赖氨酸生物合成
• 赖氨酸降解
• 甲烷代谢
• 内酰胺生物合成
• 萘降解
• 烟酸盐和烟酰胺代谢
• 非核糖体肽结构
• 核苷酸切除修复
• 其他聚糖降解
• 氧化磷酸化
• 泛酸和 CoA 生物合成
• 戊糖和葡萄糖醛酸相互转化
• 戊糖磷酸途径
• 肽聚糖生物合成
• 磷酸转移酶系统 (PTS)
• 丙酸代谢
• 蛋白质输出
• 嘌呤代谢
• 嘧啶代谢
• 丙酮酸代谢
• RNA降解
• RNA聚合酶
• 核黄素代谢
• 核糖体
• 次级胆汁酸生物合成
• 硒化合物代谢
• 鞘脂代谢
• 淀粉和蔗糖代谢
• 链霉素生物合成
• 硫代谢
• 酮体的合成与降解
• 牛磺酸和亚牛磺酸代谢
• 萜类骨架生物合成
• 硫胺素代谢
• 酪氨酸代谢
• 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成
• 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解
• 万古霉素耐药
• 维生素B6代谢
• β-内酰胺抗性

主要参考文献

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