益生菌如何更好的发挥作用

谷禾健康

01 介绍和定义

在20世纪初，Elie Metchnikoff（著名生物学家，酸奶之父）发现了有益的肠道微生物，该微生物可使肠道健康正常化并延长寿命，后来被称为“益生菌”。益生菌是指“以适当的剂量给予宿主健康有益的活生物体” 。

益生菌是促进健康的微生物，在肠道微生物组学领域也被认为是下一代生物疗法。乳酸菌（Lactobacillus），乳球菌（Lactococcus），芽孢杆菌（Bacillus），链球菌（Streptococcus），双歧杆菌（Bifidobacterium），小球菌（Pediococcus）和丙酸杆菌属（Propionibacterium）是众所周知的益生菌。

酵母（如啤酒酵母，卡里斯伯格葡萄球菌和布拉氏酵母）和真菌（如黑曲霉和米曲霉）也被视为益生菌。

然而，最常见的益生菌属是乳杆菌和双歧杆菌。到2020年3月，乳杆菌属包含261个遗传多样性物种。最近，一群科学家根据全基因组测序将其重新分类为25属。当前分类学分类的更新可能有助于理解益生菌有益健康的机制。

02 功能和市场

除调节肠道功能外，益生菌还通过其在人体内的生物学机制与多种其他健康益处相关联，例如大脑功能，增强免疫力，降低胆固醇和促进代谢稳态。益生菌可以产生短链脂肪酸，维生素，酶，有机酸和抗菌肽。这些化合物参与人体的生理功能。

《益生菌补充剂市场-2020-2025年全球展望与预测》报告说，人们对免疫健康的关注增加导致COVID-19大流行期间益生菌补充剂的市场增长。

最近关于“益生菌市场-增长，趋势和预测”的报告预测，到2024年，全球益生菌市场将达到768.5亿美元，在2020年至2025年的预测期内复合年增长率为8.15％。

该报告还指出，由于在益生菌强化食品中对显着应用的需求不断增长，细菌市场将以最快的复合年增长率增长。

03 益生菌在人类健康中的生物学机制和作用

益生菌通过它们在体内的生物学机制提供各种健康益处。“人类微生物组计划”报告说，人体中其他细菌细胞的数量约为人体细胞数量的10倍。这些细菌还包括有益微生物，它们在维持人类健康方面也起着至关重要的作用。益生菌会产生短链脂肪酸，酶，乳酸，还会分泌杀死致病细菌菌株的抗菌肽。这些细菌素被认为是“天然防腐剂” 。

益生菌也与营养物与病原体竞争，从而抑制在结肠腔框致病细菌粘附，从而改善粘液产生，这反过来又增强了免疫系统刺激肠上皮屏障。

益生菌减少通过胆盐水解酶[毒素]，并通过其它的酶活性提高体内的养分生物利用度。一些益生菌甚至有可能分泌有助于疾病治疗的特定抗癌和抗氧化代谢产物。

内源性补充益生菌可以帮助抗生素治疗后肠道微生物组的补充。与抗生素一起使用或在抗生素治疗后食用益生菌可以预防与抗生素有关的腹泻。

除了增强消化健康，益生菌还与大脑功能有关，有助于治疗肠易激综合征，降低血液中的低密度脂蛋白水平，预防女性的阴道和尿道感染（酵母/细菌），预防胰腺炎和改善胰腺健康，促进呼吸道健康，抑制肿瘤发生，调节免疫反应，促进代谢稳态。

此外，益生菌有助于治疗代谢紊乱，如糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病、癌症、口腔念珠菌感染和牙周炎。

因此需要知道自己缺乏哪些益生菌，以及整齐肠道菌群状况来选择合适的菌株和益生菌属是不同应用的关键。

益生菌的生物学作用可以基于它们的代谢过程进行解释，描述益生菌在人体中的重要性，即益生菌的生理作用。此类影响分为以下几类：

调制

益生菌通过直接或间接影响抑制或激活信号通路调节的信号通路，参与代谢调节。益生菌粘附于肠粘膜进行定植的能力及其与先天免疫反应的相互作用可以调节肠上皮细胞的屏障功能，从而为宿主带来健康益处。这些调节机制有助于对抗病原体，从而提高免疫力（免疫调节），增加抗氧化能力，改善肠道转运，增强神经反射（神经调节），调节血管内皮功能和血压，降低胆固醇水平，保持健康细胞和受损细胞的动态平衡。

合成

益生菌活性的关键方面是合成活性代谢物。如：通过多种机制合成短链脂肪酸（乙酸、丁酸、丙酸），维生素（枯草芽孢杆菌合成B2、K2，B.megaterium 合成B12），菌株特有机制产生的信号分子（唾液乳杆菌LDR0723, BNL1059, RGS1746和CRL1528菌株相关的细胞因子）。

吸收

益生菌可以提高微量营养素的生物利用度及其代谢。铁以Fe2+形式吸收显著；然而，在肠粘膜中，铁与脱铁蛋白结合，脱铁蛋白将Fe2+转化为Fe3+（铁蛋白）。肠道微生物群中的益生菌有助于将Fe3+还原为Fe2+，促进十二指肠对铁的吸收。

摄入乳酸菌可通过胞外酶提高铁的吸收率和相对铁的生物利用度。益生菌在增强钙吸收以及通过结肠发酵改善钙吸收方面起着重要作用。益生菌参与维生素D的合成和吸收。这些例子解释了益生菌在提高人体维生素和矿物质的生物利用度方面的作用。

预防

益生菌的预防机制有助于预防疾病，降低感染、1型过敏、病毒感染和癌症的风险。此外，还有益生菌预防在细菌性阴道病治疗中的作用。重要的是，一些介入性临床试验正在进行，以了解益生菌预防的有效性。一些正在进行的临床试验是益生菌预防微生物组调节和预防严重感染。

04 益生菌发展和应用

益生菌科学涵盖了从微生物学到食品加工的各个方面，并且已在营养保健品和功能食品，牙科保健疗法，皮肤护理，肿瘤学，肠胃病学，免疫学和神经内分泌学等各个领域得到了应用。

通常，益生菌是口服给药的，并且可以以功能性食品，膳食补充剂和药物（药用益生菌）的形式在市场上买到。但人们更喜欢食物而不是补充剂/药物。

粮农组织/世卫组织2002年报告指出，食品中益生菌的生存能力必须足以赋予健康。另外，据报道，益生菌食品应至少含有106CFU / g的活的微生物的生存力。然而，益生菌的稳定性是口服摄入靶向结肠时最需要考虑的问题。有必要在胃肠道（GI）转运过程中维持其生存能力，以提高其功效。

此外，益生菌需要在加工，储存和消化过程中防止各种压力因素的影响。益生菌的不同菌株显示出其能力的变化，例如功能特性，稳定性和功效。益生菌的稳定性可以通过各种策略来改善，例如通过预处理，诱变，选择性压力处理以及通过组学技术进行基因改造等来适应环境和选择。

然而，一些这些方法中的可能改变的益生菌的潜力，并且还遗传修饰的菌株不能很好转化到食品应用。事实证明，封装是保护益生菌以确保其稳定性而不改变天然菌株特性的最佳方法。

05 封装和保存

益生菌的包封提供了保护作用，这些包封材料通过增强抗逆性来稳定益生菌在加工，储存和作用部位时的稳定性。因此，封装过程也赋予了靶向递送。配方是针对目标给药系统的关键考虑因素之一，可以通过适当设计工艺来开发。

有许多方法可将益生菌输送到结肠的降结肠。例如聚合物/脂质涂覆的，pH控制的，磁性/酶触发的和基于配体受体的递送系统。牛奶，酸奶，奶酪，冰淇淋，蜂蜜，巧克力和发酵食品（大米/水果/蔬菜）是益生菌的天然递送系统。

此外，益生元是支持益生菌递送至结肠（如包封剂），并在所有情况下，不易消化的食物成分，滋养微生物的益生菌。天然的益生元包括生香蕉，洋葱，大蒜，甘蔗，朝鲜蓟，和菊苣和雪莲果[根部]，并且是市售的如抗性淀粉，菊粉，乳果糖，乳糖醇，乳果糖，低聚果糖（FOS），低聚木糖，低聚半乳糖。

通常，微生物的生存能力高度取决于多种因素，如基质，贮存温度，湿度，pH值，和氧水平。包封基质提高了益生菌的抗逆性。因此，当两种益生菌以基质形式组合时，协同合生作用方法可确保共同施用的益生菌的稳定性。同样，这有助于在整个保质期内保持益生菌的潜力。

06 微生态制剂的封装：需要关键考虑的因素

通过口服途径摄入的益生菌在消化道中会遇到多种压力环境。例如，人类消化系统的pH值是可变的。大约，口腔的pH值为6–7，胃的pH值较低，为1–3，小肠和大肠的pH值在6到7之间。由于胃的低pH条件和小肠的高胆盐含量，维持到达大肠（结肠作用靶点）的益生菌的活性是一个挑战。

因此，在任何功能性益生菌食品的开发过程中，益生菌的适当保护是至关重要的。除人体条件外，其他因素，如：加工温度、封装/基质材料的pH值、产品中的氧气水平、其他竞争细菌的存在以及代谢物的毒性等，都会影响益生菌的生存能力。在这种情况下，在储存期间，产品的温度和水分含量是需要考虑的主要因素。此外，干燥的益生菌的再水化和溶解度行为与它们的生存和复苏有关。

已经开发了各种技术来提高益生菌对外界胁迫的耐受性，从而通过食物基质修饰和采用过程工程方法来增强肠道微生物群的定植。在这方面，食品基质的选择和配方是技术性能和益生菌稳定性的关键考虑因素。

将益生菌封装为粉末制剂可以保护这些活的微生物，提高其稳定性，并在靶向给药方面提供益处。

重要的是，在优化益生菌封装方法的过程中，必须在封装过程前后建立微生物稳定性、功能性、安全性、有效性和靶向能力。

Yohaet al., Probiotics & Antimicro. Prot. 2021

上图解释了根据FAO/WHO指南评估食品用益生菌所涉及的各种筛选部分。为了保持益生菌的特性，封装方法应该考虑以下几个方面。

益生菌的稳定性

提高胶囊化益生菌活力保留率的保证

益生菌的功能性

功能性方面，如抗胃酸、胆盐和消化酶、对潜在病原体的抗菌活性、粘液粘附性、聚集性和其他潜在特性应在封装后保留

安全性和有效性

益生菌菌株应安全、无污染、无毒、包封后保留治疗效果

靶向能力

提高对环境压力的耐受性和靶向结肠的能力，以增强肠道微生物群和有益健康的影响

已经探索了各种技术来封装益生菌（下图）。尽管所有这些方法的重点是保护益生菌的生存能力/稳定性，但每种技术的概念都是独特的，并对产品质量有直接影响。

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加工条件被认为是主要因素，是负责保留质量和活力的胶囊益生菌。此外，不同的壁材料已被探索作为保护/涂层剂用于封装益生菌。

它们来源于膳食纤维、多糖、蛋白质和合成聚合物。

通常，选择取决于它们的功能性、成膜能力、稳定性、溶解性、消化率和释放特性。为了获得所需的性能，还可以使用壁材的组合或乳化剂/填充剂的添加。

然而，大多数已建立的益生菌封装方法只考虑了益生菌的生存能力，而没有考虑益生菌的功能或特性。在益生菌的封装/干燥过程中，细胞的表面性质及其功能性会受到影响。这可能会影响益生菌的特性，如聚集（自聚集和共聚集）特性、肠粘液粘附能力、拮抗活性和胆盐水解酶活性。

因此，未来的研究除了探讨微囊化益生菌的生存能力外，还需要探索微囊化益生菌的功能特性，从而更好地关注微囊化益生菌的健康益处。

07 非胶囊益生菌的关键问题

未封装的益生菌（游离细胞）在高温、高操作压力、剪切应力和低胃pH下失去活力，进而导致益生菌细胞计数和性能的耗尽。

封装过程可以通过将益生菌包埋在保护壁材料/基质中来保护益生菌。益生元材料，如FOS、菊糖和填充材料，如麦芽糊精（MD）、乳清蛋白（WP）、乳清分离蛋白（WPI）、乳清浓缩蛋白（WPC）、海藻酸钠、明胶，并在改善益生菌在不同外部环境中的稳定性方面发挥了重要作用。

下图详述了据报道用于封装益生菌的不同壁材料。

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在通过胃肠道的不利和波动条件的运输过程中，包埋可以为益生菌提供显著的保护。

例如微胶囊化对益生菌的贮藏稳定性和贮藏后性能有显著的影响。且胶囊化益生菌的后酸化过程比非胶囊化益生菌慢。

一项关于抗生素与胶囊型益生菌（抗生素敏感型益生菌）合用效果的研究显示，胶囊型益生菌对抗生素耐药病原体的治疗效果有所提高。此外，抗生素治疗可以杀死目标病原体以外的有益细菌；因此，为了滋养肠道微生物，益生菌的补充是必要的。

封装的益生菌有一个由海藻酸钠或其他合适的生物相容性材料组成的保护壳，可以抵御抗生素。生物相容性脂质涂层提供肠道微生物的生物界面超分子自组装，用于增强口服给药和治疗。

08 益生菌封装技术

研究人员和工业界已经探索了不同的封装方法来封装感兴趣的不同成分。作为公认的优点，胶囊益生菌可以提供更好的范围，有针对性的 “交付”。本节解释了每种技术的概念以及最近在益生菌的封装效率、生存能力和稳定性方面的应用。

下表总结了不同的封装技术。

传统方法

新型方法

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09 确认包封的益生菌靶向递送和生存能力的方法

益生菌的封装可以保护细胞直至到达结肠的生存能力，从而提高了到达肠道远端（胃肠道下部）后益生菌功能的有效性。益生菌递送的确认可以首先通过体外研究使用模拟的静态体外消化或动态体外消化系统（模拟器）来完成。这些可以为目标交付提供概念证明。此外，需要对益生菌的体内研究来获得对这种益生菌的现实看法以及对健康影响，功效和安全性进行深入研究的需要。

静态体外消化研究

可以在控制温度，pH和连续摇动条件下，使用模拟消化液（例如模拟唾液（SSF），模拟胃液（SGF）和模拟肠液（SIF））进行体外消化研究。尽管如此，这些还是很少地模仿消化过程（下图）。

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de Almeida Paula等人评估了在模拟的GI条件下植物乳杆菌的双过程微囊化对益生菌存活的效率。报告说，与游离细胞（25％）相比，微囊化植物乳杆菌中的细胞活力更高（80.4 ％）。

动态体外消化研究

静态模型只能代表胃肠道中的生化过程，但不能提供动态环境，例如对胃的恒定物理力（轴向和剪切力），胃排空，用于肠蠕动的非自愿肌肉的同步收缩，反馈机制，以及餐食和常驻微生物区系的影响。为了解决这些挑战，已经开发了动态体外消化模型。

——Mainville模型（IViDiS）

人类上消化道的动力学模型模拟了上消化道运输的事件。该模型由胃（胃）和十二指肠反应器组成，可用于验证从人，动物和发酵乳制品中分离出的益生菌的存活率。该模型考虑了进餐时胃中存在pH值以及小肠中的胆汁盐的pH值变化。特别是，它证明了膳食以及包封基质对益生菌生存力的影响。

——SHIME®

模拟人肠道微生物生态系统（SHIME®）是计算机控制的模拟人胃肠道模型。该模型由五个反应器组成，这些反应器模拟从胃到大肠的降结肠。胃反应器通过胃蛋白酶消化模拟酸性环境，小肠反应器为消化过程提供胆汁条件，大肠的三个反应器模拟结肠的不同区域（上升，横向和下降），有助于研究结肠的差异。微生物过程。

研究使用SHIME®评估了藻酸盐-壳聚糖微囊化嗜酸乳杆菌的靶向递送，确认了益生菌在目标部位的成功递送。

——SIMGI®

胃肠道模拟器（SIMGI®）是一种多隔室的GI模型，旨在模拟胃，小肠和大肠（具有上升，横向和下降结肠隔室）的消化过程。SIMGI®系统可以处理结肠菌群的增殖。

一项研究补充植物乳杆菌CLC17对多酚代谢的影响。他们将SIMGI®模型用于模拟的GI消化，并通过qPCR（定量聚合酶链反应）和16S rRNA基因序列分析对微生物群组成进行了定量。结果推断该菌株可以成功地在结肠区域的区室中递送。

另一项使用SIMGI®模型研究了纳米银颗粒对人体肠道菌群的影响，并报道纳米颗粒不影响人体肠道菌群的代谢活性。

——ARCOL

人工结肠（ARCOL）是模拟结肠（大肠）消化的单室模型。它可以与任何其他动态上层GI系统一起使用。肠道菌群的组成及其活性可以使用ARCOL模型进行研究。此外，该模型中存在的透析纤维模仿了微生物代谢产物的被动吸收。

——TIM

TNO胃肠模型（TNO）系统具有TIM-1（由胃，十二指肠，空肠和回肠组成）和TIM-2（大肠）两种模型。Marteau等首先研究了使用TIM-1的乳酸菌的存活率，并报道了它可用于验证胃肠道转运过程中益生菌的生存能力。

Cordonnier等使用TIM -1和ARCOL动态仿真器研究酿酒酵母的存活动力学以及CNCM I-3856及其对肠道菌群的影响。结果表明，益生菌菌株在上消化道中具有较高的存活率，而该菌株对结肠条件更敏感。

Venema等使用TNO GI模型（TIM-1系统）研究了多层包被的益生菌菌株（加氏乳杆菌PA 16/8，长双歧杆菌SP 07/3和双歧双歧杆菌MF 20/5）的存活率-胃和小肠的体外模型。他们报告说，胃存活率双歧杆菌和乳杆菌分别以72％和53％的比例被递送到小肠。因此，与未包衣的益生菌菌株相比，益生菌菌株的肠溶衣提供的活细胞递送增加了20–40倍。

——GITS

胃肠道模拟器（GITS）是模拟人类胃肠道状况的单个生物反应器。

Sumeri等使用GITS研究了不同的益生菌（嗜酸乳杆菌La-5，约翰逊乳杆菌NCC533，干酪乳杆菌Shirota和鼠李糖乳杆菌GG）的存活率，并报道了嗜酸乳杆菌La-5和约翰逊乳杆菌NCC533对胆汁盐表现出更高的抗性，而干酪乳杆菌菌株Shirota和鼠李糖乳杆菌GG的生存能力降低。

——GIDS

胃肠道消化模拟器（GIDS）-一种半动态体外胃肠道模型，其模拟“禁食模式”，即空腹消化-添加样品前不含消化液。唾液在喂入胃反应器之前被人工添加到外面，以模拟口腔消化。

Adouard等人专门为益生菌开发了这个模型，并建立了它来评估整个人类胃肠道的益生菌生存能力。GIDS系统为识别到达结肠的目标菌株提供了有效的见解。

定制动态体外消化系统

Moumita等人使用定制的体外GI模型研究了胶囊化乳酸菌的GI耐受性。对游离型和包封型乳酸菌进行了消化，观察到包封型乳酸菌在消化过程中的变化。

嗜酸菌NCIM-2660与游离菌相比表现出更高的抗性。除了封装外，抗应力/耐应力条件与应变有关。设计体外胃肠道模型，观察益生菌菌株在10.25小时（包括2小时胃、0.25小时十二指肠、3小时空肠、4小时回肠和1小时盲肠5个隔室）的释放和活力，并观察益生菌菌株的释放。在SGIF（模拟胃肠液）中，在pH值（6.0–6.5）范围内释放益生菌菌株，因此，在小肠的空肠腔中发现了活性益生菌。

其他动态体外消化系统

Parthasarathi等人开发了一种工程化的小肠系统，以研究肠吸收和灌注过程以及粘膜层的干扰。它由一个与蠕动泵、pH计、供体、受体和缓冲循环室相连的灌注室组成。小动物（大鼠/鸡）的小肠可与该模型相吻合，该模型模拟了精确的体内模型。

Parthasarathi等人在这种工程化小肠系统中使用大鼠小肠来研究生物活性化合物的肠道通透性，并报告所开发的系统非常适合肠道通透性的被动扩散。

利用这种方法研究了纳米胶囊化玉米醇溶蛋白-白藜芦醇的生物利用度，改进后的方法可以推广到益生菌。

其他一些系统，如M.I.D.A.（婴儿消化器官模型）、动态胃模型（DGM）、人类胃模拟器（HGS）、DIDGI® 系统和工程化胃和小肠（ESIN）已被用于评估食物的消化率、溶解特性、营养素的吸收和生物可利用性，包括药物应用。

10 益生菌给药的体内研究

在BALB/c小鼠中评估了逐层包裹的凝结芽孢杆菌的靶向递送，并报告了逐层涂层可提高益生菌的存活率。此外，他们还利用猪小肠进行了粘液粘附和肠道定植研究，并通过使用活体成像系统（IVIS）软件进行生物发光成像，观察到益生菌在短时间内与肠组织良好粘附。

Coelho Rocha等人通过口服给药研究了C57BL/6小鼠体内微囊化和非微囊化乳酸菌的存活情况，并通过共聚焦显微镜和qRT PCR（定量逆转录-聚合酶链反应）分析了小鼠的肠道切片。结果确保在肠的不同部分存在活的乳酸菌。研究人员观察到，包封乳酸菌和非包封乳酸菌在十二指肠和空肠切片中均有较高的相对表达，而回肠和结肠切片中仅在包封乳酸菌中观察到相对表达。

上述体内研究实例可证实益生菌在作用靶点的递送；尽管如此，还需要证据证明它们的健康主张/功效/健康用途路径。

11 益生菌在储存稳定性方面的挑战

包囊技术的范围提供了货架稳定的益生菌。然而，监管问题存储期间与在环境条件下益生菌的贮存稳定性产生。市场上的大多数益生菌产品都需要冷藏。但事实上，即使是胶囊形式，也应至少在打开包装后进行冷藏以保持益生菌的效力，因为大气中的潮湿条件会导致代谢发酵或降解。

尤其是在益生菌果汁中，由于高有机酸含量需要冷藏，因此酸性胁迫是一个挑战。

通过选择特定的弹性基因型益生菌（如形成孢子的益生菌）可以克服这一挑战。包封方法与益生菌的选择性菌株一起，即使在非冷藏条件下也将提高货架期。

在应用的基础上，益生菌在各种疾病的治疗中起着至关重要的作用，如本文前面的部分所述。有趣的是，益生菌在病毒感染中的作用-“抗病毒益生菌”是医学界的一个新概念。最近许多研究都集中在使用益生菌的急性呼吸道感染的治疗，考虑到涉及通过肠道-肺轴肠肺串扰科学。

益生菌的免疫调节和预防机制可用于治疗/预防病毒感染。众所周知，肠道益生菌介导的免疫调节通过细胞因子的分泌来上调呼吸道粘膜免疫，从而预防呼吸道病毒感染。

有几个关于益生菌防治呼吸道感染的干预临床试验报道（NCT01782755，NCT03449459，NCT03636191和NCT03683927）。

最近，国家卫生委员会建议益生菌用于COVID-19感染的患者，以维持肠道菌群的平衡并预防继发性细菌感染。此外，已经在我国临床试验注册中心（ChiCTR2000029974）下注册了临床试验，以评估丁酸梭状芽孢杆菌胶囊和凝结芽孢杆菌的有效性和安全性片治疗新型冠状病毒性肺炎患者并研究其作用机制。对益生菌及其新发现的认识不断提高，可能为改善人类健康的解决方案铺平道路，并且封装作用仍然至关重要。

结 语

这篇文章阐述了益生菌在人类健康中的作用以及为实现所需益处而对益生菌进行封装的必要性。

通过提供对人类口腔胃肠道的复杂途径和一系列应激环境的理解，来解释对封装的需求。益生菌的封装已被证明具有保护益生菌和促进其靶标递送的潜力。

益生菌的包封，靶向递送以及菌群检测方法以及包封对益生菌的作用等面临的挑战，是益生菌从研究进入商业化所必须解决的。

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参考文献

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肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

谷禾健康

虽然每个人都会老去，但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传，环境和生活方式的影响。

人的一生，从出生到成年到老年，微生物组在免疫系统成熟，功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。

随着年龄的增长，免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化，这与对传染病的易感性增加有关。

导读

01）免疫衰老的一般标志

02）衰老和肠道微生物组

03）微生物老化的衡量指标

04）微生物老化加快免疫衰老和虚弱

05）肠道微生物组对疫苗反应的影响

06）对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

07）恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

08）健康长寿的普适方式

01 免疫衰老的一般标志 

免疫衰老

“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍，免疫反应有缺陷或异常。

与年龄相关的免疫反应的质量和数量的变化导致触发有效抗体和细胞反应抵御感染和疫苗的能力逐渐下降。

衰老的T淋巴细胞生物学研究十分突出，但所有造血源性细胞都显示出衰老的特征，包括功能失调的抗体产生B细胞、抗原呈递细胞、自然杀伤细胞和中性粒细胞。最早的造血祖细胞中也报告了表观遗传学改变，这可能解释了观察到的年龄相关的髓样细胞偏斜。

主要淋巴器官的老化（骨髓和胸腺磨损）、慢性抗原过载（如CMV）、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素，这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起，会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。

炎症 

炎症是一种高度控制的生理过程，对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。

随着年龄的增长，由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用，促炎和抗炎之间的动态平衡下降。

慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。

长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调，这是炎症的一个主要特征，反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α 水平持续升高，IL-1β，C-反应蛋白（CRP）在老年人中普遍存在。

尽管先天性单核-巨噬细胞网络的失调可能是炎症的中心，但新的证据表明衰老细胞（包括T细胞和B细胞）通过其衰老相关的分泌表型参与慢性低度炎症的关键作用。

而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受，从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加。

因此，先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。

此外，炎症可能通过助长年龄相关疾病（包括代谢综合征、心血管疾病、肌细胞减少症、癌症和神经退行性疾病）而产生多种健康后果，因为大多数（如果不是所有）年龄相关疾病都具有炎症特征。

尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性，但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题，即：

针对慢性低度炎症或引起炎症的机制是否可能减缓衰老及其相关疾病？

虽然临床前研究表明炎症是导致年龄相关疾病和免疫反应性降低的一个因素，但证实这一假设的人类数据在很大程度上是缺失的。

而最近一项CANTOS的研究(Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study)为老年人带来了巨大的希望。

对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗（Canakinumab，一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体）治疗，可显著降低参与者的全身低度炎症。

重要的是，治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望，但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。

这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数，其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。

随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担，这种免疫指标代表了有希望的工具，以确定风险个人的早期药物或营养干预。

02 衰老和肠道微生物组

为了应对不断变化的环境，肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控，想象宿主免疫系统是一位建筑师，通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位，同时选择性地消除或中和有害微生物，从而塑造肠道微生物群。

随着年龄的增长，免疫适应度逐渐下降，宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害，从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果（图1）。

图1 模型：微生物老化及其对宿主免疫的相关影响

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1) 年龄相关的肠道微生物群落变化和相关的肠道组织功能下降可能加剧炎症

(2) 由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老

(3) 免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变)，导致老年人感染风险增加，老年人接种疫苗反应差

在人类中，年龄相关的菌群失调（微生物老化）特征是梭状芽孢杆菌和双歧杆菌数量减少，变形菌门以及肠杆菌科等病原菌数量过多。

肠道微生物群落结构的组装也可能取决于宿主器官的功能。考虑到肠道的组织功能和完整性受到与年龄相关的显著变化，如再生能力、上皮屏障形成、黏液层组成和蠕动的改变，随着我们年龄的增长，粘膜生态位的变化很可能导致了失调状态。

这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出，全身性低度炎症，慢性炎症的发生和过早死亡。然而，确定人类的因果关系仍然具有挑战性，下文将进行讨论。

虽然，我们已经开始了解细菌的分类组成和多样性是如何随着年龄的变化而变化的，但我们对细菌进化和与宿主适应性相关的功能后果的了解仍然有限。有两种可能的情况：

1  肠道微生物群落结构中与年龄相关的变化是宿主衰老过程中发生的生理组织适应的简单结果

2  与年龄相关的失调是细菌进化的产物，通过使特定菌群逃避免疫监视，直接触发宿主衰老

因此，更好地了解老化的宿主微生物群，对于推进以微生物组为基础的治疗方法来对抗老化和与年龄相关的疾病至关重要。

03 微生物老化的衡量指标

我们需要先了解这样的概念。

生理年龄：指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平，是从医学、生物学角度来衡量的。

肠道年龄：是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

注: 谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的，伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童，肠道年龄通常偏差小于3个月，3~5岁偏差在6个月以内，6~15岁偏差在1岁左右，16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内，50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老，超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。

真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。

以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄，包括：肠道菌群紊乱，菌群结构过于单一，近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物，病原菌感染或者处于疾病状态。

04 微生物老化加快免疫衰老和虚弱？

肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子，营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流，从而影响宿主的健康和寿命。

与年龄相关的肠道微生物组成的改变不仅发生在人类身上，也发生在实验室模型生物身上。这些控制遗传、年龄、饮食和微生物组本身的模型系统提供了强有力的科学证据，表明宿主生理或微生物进化的内在改变足以促进一种失调状态。

这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程，以促进宿主的健康和寿命。

黑腹果蝇

对黑腹果蝇的研究（一个经常被用来研究微生物动力学、肠道生理中与年龄相关的变化和生物体健康之间相互作用的衰老模型）——已经完美地证明了肠道生态失调不仅是年龄相关肠道屏障功能障碍、系统免疫激活和机体死亡的前兆，而且还预测了这些疾病的发生。

结果表明，在整个生命过程中保持在无菌条件下的果蝇显示出较低的衰老率，这表明在这些模型设置中防止与年龄相关的菌群失调可以限制炎症，改善免疫稳态，促进健康。

非洲绿松石鳉鱼

利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchius furzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼，诱导了长期有益的系统效应，导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼，与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关，这些代谢产物既能维持免疫系统健康，又有抗炎作用。

小鼠

年轻小鼠菌群 → 早衰小鼠：特定菌发挥作用

将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中，可改善后者的健康状况和寿命，并将疣微菌门verrucomicrobia，Akkermansia muciniphila移植到早衰小鼠中，从而充分发挥有益作用。

此外，与年龄相关的Akkermansia muciniphila缺失与肠道完整性受损和胰岛素抵抗相关——这是一个通过微生物组-单核细胞-B细胞轴介导的过程。

除了对宿主代谢的影响，Akkermansia muciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。

小鼠菌群 → 无菌小鼠：T细胞活化增加

用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏和慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果，全身免疫区的T细胞活化增加。

年老菌群→年轻小鼠：巨噬细胞功能失调

另一项研究报告了类似的发现，在年轻的GF接受者中，移植一种老年微生物组可促进全身低度炎症。这些情况下的炎症进一步与巨噬细胞功能失调相关，巨噬细胞是炎症细胞因子的有力来源，其细菌杀灭活性较差。此外，基因或抗体介导的肿瘤坏死因子α(低度炎症的标志性细胞因子)的减少，可以预防年龄相关的肠道失调和相关的全身低度炎症。

年龄相关肠道免疫力下降：增加M细胞可恢复

最近的一项研究强调，年龄相关肠道免疫力下降可以通过操纵肠道微生物组增加M细胞数量来恢复。年老小鼠暴露于年轻的微生物群或鞭毛蛋白刺激都足以观察到这种效应:Peyer’s补丁中的M细胞成熟恢复，增强抗原摄取，年老小鼠肠道IgA反应增加。基于微生物组干预的M细胞修复确实依赖于肠道干细胞功能的改善，这表明修复老年肠道的再生能力可能对提高肠道免疫力有额外的好处。这些发现可能与改善口服疫苗应答或预防老年人胃肠道感染有关。

年龄相关肠道菌群改变影响造血

除了局部免疫调节外，年龄相关的肠道群落结构变化也可能对造血产生直接影响。对小鼠的研究表明，肠道微生物组的改变与造血系统的多谱系改变和多能祖细胞的抑制有关。

鉴于肠道微生物群通过促进造血功能密切参与了细菌感染的控制，与年龄相关的肠道微生物群平衡和多样性的变化可能导致老年人造血功能受损、更易感染和减少疫苗接种应答。然而，为了更好地理解年龄相关的生态失调对造血系统调节的影响，还需要更多的研究来支持这一假设。

总的来说，这些临床前模型系统的发现表明，校正与年龄相关的肠道菌群失调是有益的，为基于微生物组的治疗方法改善免疫系统功能、对抗衰老及相关疾病提供了理论依据。

虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文)，并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染，但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。

05 肠道微生物组对疫苗反应的影响

尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步，但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能，它可能最终影响疫苗的疗效。因此，由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。

对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解，可能有助于制定新的策略，以减少老年人感染性死亡。

直到最近，表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。

研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响，研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素（TT）、肺炎球菌多糖疫苗（PPV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗（Ty21a）的一级和二级抗体应答的影响。

有趣的是，抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。

克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应，而氨苄西林的效果较差或无效果。

此外，所有三种抗生素，特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。

到目前为止，现有的研究主要集中在细菌，以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而，仍然存在两个重要问题：

(一) 微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么？

(二) 这些发现对人类的影响是什么?

迄今为止，最令人信服的数据表明，肠道微生物群提供了佐剂的天然来源，能够调节宿主的系统和黏膜疫苗反应。

这一观点最初是在Nakaya等人的系统生物学报告中提出的，他们描述了在非佐剂流感疫苗接种三价灭活疫苗(TIV)后，人类toll样受体-5 (TLR5)的早期(第3天)和瞬时基因上调。TLR5的表达与TIV诱导的血凝抑制(HAI)滴度（滴度是稀释度的倒数）呈正相关。

随后，该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答，但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(Recombivax HB)配合使用。

除TLR5外，另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2 (NOD2)的特异性贡献，人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中，HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyl dipeptide, MDP)时，HSA特异性IgG反应恢复。

虽然尚未使用人体相关疫苗，但这第二项工作表明，常驻微生物也可以增强用于粘膜疫苗接种方案的CTX的佐剂效果。需要进一步研究揭示肠道微生物群、其细胞壁成分或代谢物作为内源性疫苗佐剂的免疫能力，以放大对特定病原体的适应性免疫应答。

临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响，包括疫苗应答（表1），进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。

表1 益生元和/或益生菌临床干预试验探讨老年人免疫相关结果

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放，参与宿主的一般生理过程。

肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。

宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体，被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而，近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。

粪便微生物群特征研究表明，肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。

此外，在某些国家的儿童中，小肠细菌过度生长(SIBO)的流行率高。SIBO还可能限制疫苗的性能，因为相关的吸收不良、肠道微生物群和宿主免疫细胞之间争夺关键营养物质以及或通过渗漏的肠道系统释放微生物分子。从南非收集的样本中观察到反应迟钝的全血细胞(标准TLR刺激试验)，并将来自北美和欧洲儿童的年龄匹配样本进行了比较。

上述人体研究仅存在相关性。

最近进行了三项研究，以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。

在第一个大型(n = 754)和良好对照的研究中，广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行，但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。

接下来，Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人，并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果，抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。

最后，Hagan和他的同事进行了一项研究，22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗，然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限，但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应，特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱。

这些数据证实了早期的小鼠研究，并证明抗生素驱动的生态失调导致了非佐剂TIV引起的疫苗应答的显著改变。用系统生物学方法进行的更深层次的分子图谱也揭示了一种特定的炎症基因特征，即与抗生素治疗相关的更活化的髓系树突状细胞。

合理设计以微生物为内源性佐剂的疫苗在疫苗学领域具有广阔前景。这些方法可能需要个性化和工程可逆性来管理脆弱个体的疗效和潜在并发症。鉴于饮食是塑造肠道微生物群的最有力因素之一，营养干预与益生菌和益生元促进多样化的微生物群来维持健康受到了相当大的关注。

06 对抗与年龄相关宿主免疫力下降的营养策略

食品的发展是为了促进健康或减少疾病风险，1980年代中期，出现了“功能食品”一词：希望支持以营养为基础的预防性方法，以提高生活质量，减少与老龄化人口相关的医疗成本。

由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用，临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元，如短链脂肪酸)。

随着年龄的增长，免疫适应能力下降，老年人无力抵抗感染，无力对抗原挑战作出反应，大多数这些试验探讨了感染流行程度、严重程度和持续时间或特定的疫苗接种结果。

在已确定的400项临床研究中，研究人员根据其相关性(免疫读数和目标人群为60岁的老年人)保留了31项研究，并将其总结在表1中。

这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行，这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。

大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组，考虑经典的混杂因素，如年龄、性别，有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史。

预防感染性并发症，特别是危重症或选择性手术患者中艰难梭菌相关腹泻是第二个有意思的领域。

在对老年人进行的13项研究中，6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明，疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。

疫苗挑战研究通常测试适应性免疫系统的功能，但没有解决某些细菌感染中与年龄相关的先天免疫下降的后果。然而，最近在英国23家养老院进行的规模最大的研究，即“益生菌减少养老院居民感染”试验，LGG和BB12胶囊每天服用长达1年，对预防感染没有效果。在感染症状、抗生素使用、住院或死亡率方面没有发现差异。

总的来说，可能有多种原因，研究之间缺乏一致性，如菌株特定差异或剂量，以及益生元性质和数量，或受试者的年龄和医疗条件。

这些研究中没有一项对干预前和干预后的患者微生物群进行了广泛的分析。虽然这些数据可能作为独立报告存在，以描述成分的特性，在未来，对干预前后的人体微生物群和免疫参数进行系统的平行评估是至关重要的，以揭示相关的相互作用或因果关系。

07 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

虽然实际年龄是不可逆转的，但随着年龄的增长，与肠道微生物群、炎症和免疫衰老相关的衰老变化是免疫介导的慢性疾病的共同帮凶，这可能是维持免疫和健康的目标。

当消炎药和衰老疗法选择性地消除衰老细胞（衰老抑制剂）或抑制衰老相关分泌表型（衰老表型）时，作为抗衰老疗法的临床试验正在迅速发展（图2），它们的长期使用需要谨慎地平衡对传染病的易感性和潜在的其他副作用。

为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答，而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答，这一悖论还需要进一步的研究来解释。

图2 恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法

Nabil Bosco & Mario Noti,Genes & Immunity, 2021

(1)益生菌或益生元或合生元、后生元(如SCFAs)等进行干预可能有助于恢复与年龄相关的肠道微生物组成和功能下降

(2) 补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。

(3) 消炎药或老年药可能有助于减少炎症，而老年药直接消除老化细胞，燃料炎症。

单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。

鉴于肠道微生物对宿主免疫系统的影响越来越大，可以合理推测，通过个性化营养或补充，恢复与年龄相关的肠道微生物丰富度和功能的下降，可能是一种对抗免疫适应性功能下降的预防措施。

在这种情况下，已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。

然而，由于研究、菌株特异性差异或剂量、益生元的性质和数量或受试者的年龄和医疗条件之间缺乏一致性，因此很难验证这种方法在增强与年龄相关的宿主免疫适应性下降方面的有效性。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样，恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。

因此，更好地了解肠道微生物群落结构和相关代谢组的动态变化，这些改变如何影响细胞免疫网络，以及这些通路如何被治疗靶向，将对未来加强甚至恢复老化免疫系统的策略产生广泛的影响。随着人口老龄化的加剧，迫切需要这样的解决方案来支持健康老龄化，减缓不断增长的医疗费用。

08 健康长寿的普适方式

健康饮食

Omega-3脂肪酸

随着年龄的增长，神经细胞萎缩，向大脑提供的营养丰富的血液供应减少，Omega-3脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA）可以促进神经细胞之间的有效电信号传递，减少炎症，甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。

较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现，血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较高的绝经后妇女的脑体积也更大。

富含Omega-3脂肪酸的食物：

鱼类：鲱鱼，沙丁鱼，鲭鱼，鲑鱼，大比目鱼，鳟鱼

绿叶蔬菜： 抱子甘蓝，菠菜，芝麻菜，薄荷，羽衣甘蓝和豆瓣菜

油： 亚麻籽油，正大籽油，鳕鱼肝油和磷虾油

其他：蛋、核桃等

黄酮类化合物

几乎所有的水果，蔬菜都含有类黄酮，具有许多健康益处，包括减少炎症，降低心脏病风险和湿疹症状，对衰老的大脑有益。有研究发现，食用大量浆果（类黄酮含量较高）的老年妇女将记忆力下降的时间推迟了两年以上。

类黄酮含量高的食物：

浆果： 蓝莓，草莓和黑莓

绿叶蔬菜： 菠菜，羽衣甘蓝和豆瓣菜

彩色农产品：胡桃南瓜，牛油果，李子，红葡萄

其他：咖啡，黑巧克力，红酒

维生素E

防止细胞损伤。已有几项研究发现，维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展

富含维生素E的食物：

坚果和种子:杏仁，山核桃，花生酱，花生，榛子，松子和葵花籽

油：小麦胚芽油，葵花籽油，红花油，玉米油，大豆油

绿叶蔬菜：菠菜，蒲公英嫩叶，唐莴苣，萝卜叶

运动

走楼梯：

瑞士一项研究发现，久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯，过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示，与每周爬楼梯少于10层的人相比，每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。

骑车：

骑自行车上班是一种环保又健康的方式，在一天中挤出锻炼时间在户外，还能节省点油钱。

游泳：

一项数据发现，经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%，游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。

每天锻炼15分钟：

2011年的一项研究发现，与久坐不动的人相比，每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。

保护牙齿

如果牙齿一直很敏感，那么随着年龄的增长，牙齿会越来越容易脱落，这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态，防止蛀牙。

保持良好的生活习惯

保证充足的睡眠：

NIH的数据显示，每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压，心脏病，肥胖，糖尿病和抑郁症的风险更高。另外，晚上睡不好会抑制重要激素的释放，这些激素可以修复细胞和组织，抵抗疾病和感染，睡不好会使身体无法自然康复。

尽可能避免吸烟：

戒烟可以减少许多疾病风险。

适当缓解压力：

压力容易让人变老。尝试放弃明显的压力源，适当安排休息时间，

经常锻炼记忆力

记忆就像肌肉一样可以训练；如果充分利用自己的记忆并定期使用它，记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏，以帮助建立和维护词汇量和记忆力。

《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示，吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力，喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。

选择适宜的养老居住地

可以选择气候宜人的地方居住，良好的空气质量有助于保持健康，环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方，帮助维持积极长寿的生活。

做好健康管理

定期进行肠道菌群健康检测或其他检查，及时了解自身健康状况，包括哪些风险，需要注意事项等，做好健康管理，享受健康幸福的晚年生活。

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肠道微生物群与不健康衰老

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肠道微生物组：肌肉骨骼研究的新领域

谷禾健康

骨质疏松——“沉默的杀手”，是一种骨代谢异常的慢性病。别以为骨质疏松很遥远，骨质疏松正无声无息地向年轻人逼近。

肌肉骨骼系统是整个人类健康的重要决定因素。除了充当人体支架外，它还通过生化信号与体内其他器官不断沟通，具有基本的内分泌功能。

人的肠道内有一个复杂的微生物群落，会影响许多调节肌肉骨骼发育和体内平衡的过程。

肠道菌群及其代谢产物与肌肉减少症，骨质疏松症，骨关节炎和类风湿关节炎有关。该领域正在迅速发展，从描述简单的相关性到通过临床试验寻求因果关系。

肠道菌群及其微生物合成代谢产物鉴于其可延展性和对环境刺激的反应，有望为肌肉骨骼疾病的预防和治疗提供新的潜在替代品。

越来越多的证据表明，肠道菌群可以调节骨骼的通透性，激素分泌和免疫反应，并刺激钙和维生素D的吸收，从而在肌肉骨骼系统中发挥作用。

肠道微生物组对肌肉骨骼健康和疾病过程的影响可以是直接的或间接的。

01 肠道微生物组对骨代谢的影响 

骨代谢依赖于成骨细胞、骨细胞和破骨细胞作用下骨形成和骨吸收之间的平衡。骨质在出生后开始累积，并在成年后达到高峰，此后下降。最高的峰值骨量与降低以后的骨质疏松症风险有关，模拟研究表明，峰值骨量增加10％会使骨质疏松症的发作延迟13年，最大化峰值骨量和强度的措施非常重要。

注：骨质疏松特征是骨骼组织的微结构恶化加剧，骨骼质量低下，最终导致脆性骨折。

微生物组研究在骨骼健康方面的研究越来越热，在2013年至2019年期间，PubMed中出现了435多篇。

宿主的新陈代谢途径，免疫系统和激素环境是骨代谢的重要决定因素。因此，有理由认为肠道菌群在骨稳态中也起着重要的作用。骨质疏松症的风险与肠道微生物组的个体差异有关。

肠道微生物群有助于保持肠道屏障的完整性。肠道微生物群影响钙和维生素D的吸收，免疫系统的成熟，以及雌激素和雄激素等激素的产生和激活。

此外，肠道菌群失调可导致炎症细胞因子的产生，使肠道屏障易位，并对骨产生有害影响。益生菌和益生元已显示出缓解或恢复骨骼健康的潜力。

肠道微生物群可通过宿主免疫、炎症等机制影响关节健康。而对肌肉健康的影响还包括葡萄糖摄入、能量代谢和纤维蛋白合成。

营养与骨骼发育

钙和维生素D是骨骼健康的关键营养素，其消耗或缺乏会导致不利的骨骼并发症。

维生素D

对缺乏症儿童补充维生素D的随机对照试验表明，骨矿物质密度（BMD）有所改善。

维生素D除了直接影响钙吸收外，还通过维持上皮屏障的完整性以及微生物代谢物向宿主的转运来调节肠粘膜的稳态。这种调节也会影响免疫系统的成熟和炎症反应。

关于其与肠道菌群的关系，最近的一项小型干预研究表明，在青春期女孩中大量补充维生素D会导厚壁菌，双歧杆菌和肠球菌的增加，而拟杆菌和乳杆菌减少。

与这些发现一致，维生素D受体(VDR)敲除(KO)小鼠的微生物组中，拟杆菌和梭状芽孢杆菌富集，但乳酸杆菌耗尽。此外，这些小鼠的碳水化合物、蛋白质、脂质和胆汁酸代谢产生的代谢物也发生了变化。

这些研究支持维生素D调控肠道菌群的论点，也支持肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)中VDR基因变异的鉴定。

相反，也有证据表明肠道菌群影响循环维生素D的水平。例如，127个个体的临床试验表明，在9周的干预后，补充罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242增加了平均循环25-羟基维生素D 25.5%。

除此之外，像浅灰链霉菌Streptomyces griseolus这样的细菌可以像人类代谢酶一样，羟化维生素D3，这是激活维生素D3的必要步骤。

钙吸收

钙是人体内最常见的矿物质。为了达到高峰值骨量，钙的摄入需要充足，特别是在快速生长期间，吸收的钙被保留，而不是通过尿液排出。

一些研究表明，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）有助于改善人体对钙的吸收，并增加动物模型的骨密度和强度。

这些研究主要集中在食用膳食纤维的优势及其在增加短链脂肪酸以及副杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属相对丰度方面的作用。

这些研究的重要性在于使用益生元（即诱导有益微生物生长或活动的化合物）或后生元（即活微生物分泌的因子）来纠正钙缺乏，而无需增加富含钙的食物或补充剂。

然而，有研究表明，肠道菌群和钙水平之间的关系不是单向的。补钙可以增加小鼠体内的微生物多样性和双歧杆菌、瘤胃球菌科Ruminococcaceae和阿克曼菌Akkermansia的数量。

此外，在健康男性中补钙和磷，持续8周，会增加粪便样本中梭状芽孢杆菌Clostridium XVIII的比例。

维生素K

研究表明，维生素K通过促进成骨细胞向骨细胞的转化、限制破骨细胞的生成和介导骨钙素羧化过程而与骨健康相关。

然而，最近的一项研究也表明这种维生素与有机或矿物物质的组成和结构的变化有关。通过对小鼠粪便微生物群的宏基因组分析以及对骨组织的纳米化学分析，作者能够确定骨强度受损的小鼠体内微生物产生的维生素K的浓度降低。

膳食纤维

两项大型流行病学研究显示，纤维摄入对骨预后有积极影响。假设纤维对健康的影响至少部分由肠道菌群发酵到SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）来解释。

除了SCFAs的积极作用外，丙酸（C3）或丁酸（C4）的使用还预防小鼠卵巢切除诱导的以及炎症依赖性骨丢失。

丁酸还可以抑制组蛋白脱乙酰化酶，并刺激成骨细胞分化，并随着骨唾液蛋白和骨保护素的增加而增加骨形成。丁酸通过调节细胞介导的WNT10B表达，可刺激骨形成。

从机制上讲，C3和C4诱导破骨细胞的代谢重编程，从而导致糖酵解增强，而不消耗氧化磷酸化，从而降低必需破骨细胞基因TRAF6和NFATc1。

最近，在小鼠牙槽骨中，也观察到破骨细胞分化的减少，以应对SCFAs的作用。与这些结果一致，以富含短链半乳寡糖和长链果糖（scGOS/lcFOS）为饲料的小鼠，肠道菌群作为生产SCFAs的底物，显示出一种改良的骨密度。

激素对骨骼代谢的作用

胰岛素样生长因子1（IGF-1）

IGF-1在调节骨骼发育和出生后生长中起着重要作用。Igf1 KO小鼠出生后生长速度降低，骨骼骨化延迟，而Igf1的过度表达显著增加了雄性和雌性小鼠的桡骨生长。

与无菌（GF）小鼠相比，肠道菌群完整的小鼠血清IGF-1水平更高。与预期一样，GF小鼠的线性生长、股骨长度、皮质厚度和骨小梁减少。给予短链脂肪酸足以增加循环IGF-1。

然而，一项在不同小鼠品系中进行的研究却显示了相反的结果。这些看似矛盾的发现可能由实验对象的特定遗传背景和/或年龄依赖性效应来解释。人类肠道病毒组中的Irdoviradae家族病毒可产生病毒胰岛素/IGF-1样肽（VILPs）。这些肽能够与小鼠和人IGF-1受体结合，并在体外刺激细胞生长。

性激素

在绝经后女性中观察到的雌激素缺乏对骨内稳态产生不利影响，循环雌激素的主要调节因子之一是肠道菌群。

肠道菌群通过分泌雌激素来调节雌激素β-葡萄糖醛酸酶(一种将雌激素解偶联成其活性形式的酶)。当这一过程因肠道菌群多样性降低而受损时，去结合的减少导致循环雌激素的减少。

破骨细胞的过度形成和吸收被认为是雌激素缺乏引起骨质疏松的主要病理改变。此外，雌激素缺乏会增加肠道通透性，使细菌易位，增加进入上皮粘膜的抗原数量，从而导致全身炎症。与正常小鼠相比，由于破骨细胞因子的减少，GF小鼠在雌激素缺乏后骨丢失较少。

此外，基于不同乳酸菌的益生菌降低破骨细胞因子的表达，增加骨组织中OPG的表达，保护小鼠免受卵巢切除（OVX）诱导的骨丢失。据报道，长双歧杆菌Bifidobacterium longum也能减轻OVX大鼠的骨丢失。

此外，通过去除肠道微生物群的抗生素或施用罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri来预防肠道渗漏的在糖皮质激素诱导的小鼠骨质疏松症中被证明是有效的。

雄激素，也是骨骼发育和维护所必需的。最近，有研究表明，肠道菌群可以调节远端肠道中的游离睾酮（DHT）水平，DHT是一种有效的雄激素。

但是，有必要进行进一步的研究以弄清肠道菌群是否具有调节肠道外部位雄激素代谢和作用的能力。

微生物群在免疫和炎症中的作用

肠道菌群在免疫系统的成熟中起着核心作用。它参与了循环细胞因子的产生和淋巴样细胞的发展，特别是T辅助淋巴细胞。

随着年龄的增长，特别是在雌激素缺乏的情况下，T细胞增加促炎和促破骨细胞因子的产生，如TNF-α和RANKL。肠道菌群增加这些细胞因子和减少小鼠皮质骨的能力实际上依赖于引起炎症反应的NOD1和NOD2信号。

研究还表明，toll样受体5 (TLR5)的激活，先天免疫系统使用的另一种模式识别受体，促进小鼠破骨细胞的形成和骨丢失。此外，TLR5-KO小鼠出现骨膜扩张，当肠道菌群被破坏时，骨膜扩张趋于正常，这与肠道菌群的中介作用一致。

运动是骨质疏松症管理的另一个重要组成部分，因为体育活动增加骨密度，减少炎症标志物。最近，有人提出，运动可能通过改变肠道菌群来防止骨流失。这是基于一项在小鼠中进行的活动研究的结果，双歧杆菌科成员已知可以减少肠道炎症，与骨密度正相关。

02 评估肠道菌群在骨质疏松症中的临床研究

关联研究发现骨质疏松个体(N = 60)的放线菌、Eggerthella、Clostridium Cluster XlVa、乳酸杆菌属与骨密度正常个体(N = 60)相比，骨质疏松个体(N = 61)的大肠杆菌/志贺氏菌和韦荣球菌属Veillonella的丰度较低。各组间多样性指标无统计学差异。

相比之下，另一项研究发现患有骨质疏松症(N = 48)与个体与正常水平的BMD (N = 48)相比，具有更高的菌群多样性和丰富的Dialister和Faecalibacterium。

而两项中国研究，每个大约几百个人，分别报道了双歧杆菌Bifidobacterium、Roseburia、乳酸菌Lactobacillus和Allisonella、克雷伯菌Klebsiella、巨球菌Megasphaera和骨密度之间的相关性。

这些不一致的结果表明，在调查可能的新关联时，使用足够的样本量和控制多重测试的重要性。

基于微生物组的临床试验

在瑞典进行的两项不同的临床试验显示，绝经后妇女使用益生菌后骨质流失显著减少。

第一组，90名绝经后妇女，研究显示，在1年后每日补充乳杆菌reuteri 6475，出现胫骨体积骨密度损失减少(组间平均差异=1.02%;95%置信区间:0.02 – -2.03%)。

第二项研究的重点是腰椎(LS)的骨质流失。

323名绝经后早期妇女完成了试验，其中一半(116)接受了益生菌或安慰剂，12个月。

LS-DXA扫描分别在进食当天和一年后进行。与安慰剂相比，乳酸菌降低了LS-BMD损失(平均差异0.71%，95% CI 0.06至1.35)。在安慰剂组中，LS-BMD损失显著(-0.72%，−1.22至−0.22)，而在乳酸菌处理组中没有观察到骨质损失(-0.01%，−0.50至0.48)。作者的结论是，乳酸菌菌株似乎针对小梁和皮质骨的不同作用机制。

相反，一项对76名健康绝经后的日本妇女进行的临床试验发现，在全髋部给予枯草芽孢杆菌C-3102 24周对髋部骨密度有积极影响(安慰剂= 0.83±0.63%，C-3102 = 2.53±0.52%，p =0.043)。与安慰剂组相比，益生菌的参与者的LS-BMD（腰椎）没有观察到显著的效果。基于微生物组谱，尿I型胶原交联N-末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶亚型5b的测量，作者推测C-3102通过抑制骨吸收和调节肠道菌群改善骨密度。

在一项包括50名健康绝经后伊朗妇女的研究中，与安慰剂组相比，干预组也检测到血清1型胶原交联c -末端肽(CTX)较低。干预组包括25名女性，连续6个月每天GeriLact。GeriLact含有干酪乳杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌。干预组骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平降低也支持骨转换减少的存在。

肠道微生物组对骨骼肌质量和功能的影响

即使肠道-肌肉轴还没有被研究到肠道-骨骼轴的程度，这个领域研究仍在发展。

这一轴可能参与肌肉萎缩疾病的发病机制，通过从饮食营养素，炎症和胰岛素敏感性等调节前合成代谢刺激的转导(图1)。研究表明，无菌和施用抗生素的小鼠骨骼肌质量和物理功能降低。将肠道菌群从常规饲养的小鼠移植到无菌小鼠可导致骨骼肌质量的增加和肌肉萎缩标志物的减少。此外，仅仅使用短链脂肪酸就部分逆转了这些小鼠的骨骼肌损伤。

另一项研究表明，移植直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum TWK10)和球囊梭菌(Clostridium coccoides)可以改善幼年无菌小鼠体质、运动性能和能量代谢下降的状况。

同样地，在使用抗生素的小鼠中发现了跑步耐力的降低和离体肌肉疲劳度的增加，这种疲劳度可以通过肠道菌群的自然重新播撒而完全恢复正常。

在人类中，一项小型研究表明，与功能低下的老年人相比，瘦体重更高、身体表现更好的老年人的粪便样本中普雷沃菌属和Barnesiella的含量更高(高功能，N = 18;低功能，N = 11)。高功能个体的人类微生物群定植无菌小鼠导致它们的握力更高。

然而，在高功能人类微生物群和低功能人类微生物群定植的小鼠中，没有观察到总瘦重量或耐力的差异。目前，爱尔兰正在进行一项临床试验，旨在评估凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans作为益生菌对肌肉蛋白质合成率的影响。如果补充凝结芽孢杆菌可以在消耗植物蛋白后提高肌肉蛋白质的合成率，那么这可能是一种有效的、环境敏感的策略，可以减少老年人与年龄相关的肌肉质量和身体功能的不良损失。

肠道微生物组对关节的影响

骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的慢性退行性关节疾病，也是导致关节残疾的主要原因。目前，OA没有治愈方法。公认的骨性关节炎的危险因素是肥胖和巨噬细胞介导的炎症，两者都与肠道菌群有关(图1)。

原则上，肠道菌群可以减少肥胖的不同机制将对改善OA风险有很大影响。因此，长期高脂肪饮食的小鼠易于发展肥胖介导的骨性关节炎。然而，通过对副干酪乳杆菌亚种paracase M5或益生元低聚果糖的干预可以降低这种风险。

此外，最近的一项小规模研究表明，在含有高细菌LPS(脂多糖)水平的血清和滑膜液中，膝关节囊和滑膜中激活巨噬细胞，导致OA病理恶化。

最近在一项针对老年人的大规模人群研究中发现，链球菌种类的丰富与膝关节疼痛和膝关节炎症增加有关。人体临床试验已经显示了干酪乳酸菌代田株Lactobacillus casei Shirota 和嗜热链球菌Streptococcus thermophilus在膝关节骨性关节炎进展中的积极作用。

肠道微生物组对免疫反应的影响

类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，全身性慢性炎症导致关节破坏。在小鼠和人类的RA研究中都观察到口腔和肠道微生物群组成的改变。

在RA病例中发现了几种肠道菌群富集，包括普雷沃氏菌(Prevotella)和不同种类的乳酸杆菌(Lactobacillus)。

此外，口腔微生物群Cryptobacterium curtum已被发现在RA病例中富集。这种细菌能够产生大量瓜氨酸，瓜氨酸在RA中作为一种自身抗原而为人所知。在一项用大鼠进行的研究中，干酪乳杆菌Lactobacillus casei 也能抑制RA的诱导并保护骨骼免受破坏。

结 语  

肠道菌群在肌肉骨骼研究中呈现了一个新前沿。在研究能够转化为临床之前，仍需克服几个障碍。

1. 16S技术在识别特定菌或评估功能潜力方面的分辨率有限，与宏基因组不同。

2. 大多数微生物组研究样本量太小。

3. 微生物组数据的收集、提取和分析的方法和程序需更多地标准化。

本文总结的有效临床试验很可能为进一步的研究肠道菌群和骨代谢关系，以及新疗法的开发提供动力。

目前对肌肉骨骼疾病的治疗仍有很大的改进空间，肠道菌群是一个转折点，代表着机会越来越多。在肌肉骨骼疾病方面，也可以将其定位为个性化医疗革命的潜在关键驱动力。

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参考文献：

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Ticinesi A, Lauretani F, Tana C, Nouvenne A, Ridolo E, Meschi T. Exercise and immune system as modulators of intestinal microbiome: implications for the gut-muscle axis hypothesis. Exerc Immunol Rev. 2019;25:84–95

生物安全法实施，微生物检测行业需注意哪些事项？

谷禾健康

《中华人民共和国生物安全法》于2021年4月15日起正式施行。

《中华人民共和国生物安全法》是生物安全领域的一部基础性、综合性、系统性、统领性法律。其颁布和实施具有里程碑意义，标志着我国生物安全进入依法治理的新阶段。

生物安全涉及的主要内容

生物安全风险防控体制

防控重大新发突发传染病、动植物疫情

生物技术研究、开发与应用安全

病原微生物实验室生物安全

人类遗传资源与生物资源安全

防范生物恐怖与生物武器威胁

生物安全能力建设

此次，关于病原微生物实验室生物安全管理章节，明确以下内容：

病原微生物实验室生物安全管理

第四十二条     严格遵守生物安全标准

国家加强对病原微生物实验室生物安全的管理，制定统一的实验室生物安全标准。病原微生物实验室应当符合生物安全国家标准和要求。

从事病原微生物实验活动，应当严格遵守有关国家标准和实验室技术规范、操作规程，采取安全防范措施。

第四十三条       具备条件，符合规范

国家根据病原微生物的传染性、感染后对人和动物的个体或者群体的危害程度，对病原微生物实行分类管理。

从事高致病性或者疑似高致病性病原微生物样本采集、保藏、运输活动，应当具备相应条件，符合生物安全管理规范。具体办法由国务院卫生健康、农业农村主管部门制定。

第四十四条     依法批准或备案

设立病原微生物实验室，应当依法取得批准或者进行备案。

个人不得设立病原微生物实验室或者从事病原微生物实验活动。

第四十五条     实验室分等级管理

国家根据对病原微生物的生物安全防护水平，对病原微生物实验室实行分等级管理。

从事病原微生物实验活动应当在相应等级的实验室进行。低等级病原微生物实验室不得从事国家病原微生物目录规定应当在高等级病原微生物实验室进行的病原微生物实验活动。

第四十六条     高致病性经有关部门批准

高等级病原微生物实验室从事高致病性或者疑似高致病性病原微生物实验活动，应当经省级以上人民政府卫生健康或者农业农村主管部门批准，并将实验活动情况向批准部门报告。

对我国尚未发现或者已经宣布消灭的病原微生物，未经批准不得从事相关实验活动。

第四十七条     加强实验动物和废弃物管理

病原微生物实验室应当采取措施，加强对实验动物的管理，防止实验动物逃逸，对使用后的实验动物按照国家规定进行无害化处理，实现实验动物可追溯。禁止将使用后的实验动物流入市场。

病原微生物实验室应当加强对实验活动废弃物的管理，依法对废水、废气以及其他废弃物进行处置，采取措施防止污染。

第四十八条     定期检查、维护、更新

病原微生物实验室的设立单位负责实验室的生物安全管理，制定科学、严格的管理制度，定期对有关生物安全规定的落实情况进行检查，对实验室设施、设备、材料等进行检查、维护和更新，确保其符合国家标准。

病原微生物实验室设立单位的法定代表人和实验室负责人对实验室的生物安全负责。

第四十九条     建立完善安全保卫制度

病原微生物实验室的设立单位应当建立和完善安全保卫制度，采取安全保卫措施，保障实验室及其病原微生物的安全。

国家加强对高等级病原微生物实验室的安全保卫。高等级病原微生物实验室应当接受公安机关等部门有关实验室安全保卫工作的监督指导，严防高致病性病原微生物泄漏、丢失和被盗、被抢。

国家建立高等级病原微生物实验室人员进入审核制度。进入高等级病原微生物实验室的人员应当经实验室负责人批准。对可能影响实验室生物安全的，不予批准；对批准进入的，应当采取安全保障措施。

第五十条     制定安全应急预案

病原微生物实验室的设立单位应当制定生物安全事件应急预案，定期组织开展人员培训和应急演练。发生高致病性病原微生物泄漏、丢失和被盗、被抢或者其他生物安全风险的，应当按照应急预案的规定及时采取控制措施，并按照国家规定报告。

第五十一条     提高医疗救治能力

病原微生物实验室所在地省级人民政府及其卫生健康主管部门应当加强实验室所在地感染性疾病医疗资源配置，提高感染性疾病医疗救治能力。

第五十二条     企业微生物车间规范管理

企业对涉及病原微生物操作的生产车间的生物安全管理，依照有关病原微生物实验室的规定和其他生物安全管理规范进行。

涉及生物毒素、植物有害生物及其他生物因子操作的生物安全实验室的建设和管理，参照有关病原微生物实验室的规定执行。

生物安全实验室主要分为2类：

病原微生物生物安全实验室和动物生物安全实验室，前者主要用于研究病原微生物，后者用于开展病原微生物感染动物的实验。

我国对生物安全实验室的分级

CHEN Jiejun.Journal of Biosafety.2018

病原微生物实验室生物安全通用准则

6.2 BSL-1 实验室 

6.2.1 应为实验室仪器设备的安装、清洁和维护、安全运行提供足够的空间。 

6.2.2 实验室应有足够的空间和台柜等摆放实验室设备和物品。 

6.2.3 在实验室的工作区外应当有存放外衣和私人物品的设施，应将个人服装与实验室工作服分开放置。

6.2.4 进食、饮水和休息的场所应设在实验室的工作区外。 

6.2.5 实验室墙壁、顶板和地板应当光滑、易清洁、防渗漏并耐化学品和消毒剂的腐蚀。地面应防滑，不得在实验室内铺设地毯。 

6.2.6 实验室台（桌）柜和座椅等应稳固和坚固，边角应圆滑。实验台面应防水，并能耐受中等程度的热、有机溶剂、酸碱、消毒剂及其他化学剂。 

6.2.7 应根据工作性质和流程合理摆放实验室设备、台柜、物品等，避免相互干扰、交叉污染，并应不妨碍逃生和急救。台（桌）柜和设备之间应有足够的间距，以便于清洁。 

6.2.8 实验室应设洗手池，水龙头开关宜为非手动式，宜设置在靠近出口处。 

6.2.9 实验室的门应有可视窗并可锁闭，并达到适当的防火等级，门锁及门的开启方向应不妨碍室内人员逃生。

6.2.10 实验室可以利用自然通风，开启窗户应安装防蚊虫的纱窗。如果采用机械通风，应避免气流流向导致的污染和避免污染气流在实验室之间或与其他区域之间串通而造成交叉污染。 

6.2.11 应保证实验室内有足够的照明，避免不必要的反光和闪光。 

6.2.12 实验室涉及刺激性或腐蚀性物质的操作，应在 30 m 内设洗眼装置，风险较大时应设紧急喷淋装置。 

6.2.13 若涉及使用有毒、刺激性、挥发性物质，应配备适当的排风柜（罩）。 

6.2.14 若涉及使用高毒性、放射性等物质，应配备相应的安全设施设备和个体防护装备，应符合国家、地方的相关规定和要求。 

6.2.15 若使用高压气体和可燃气体，应有安全措施，应符合国家、地方的相关规定和要求。 

6.2.16 应有可靠和足够的电力供应，确保用电安全。 

6.2.17 应设应急照明装置，同时考虑合适的安装位置，以保证人员安全离开实验室。 

6.2.18 应配备足够的固定电源插座，避免多台设备使用共同的电源插座。应有可靠的接地系统，应在关键节点安装漏电保护装置或监测报警装置。 

6.2.19 应满足实验室所需用水。 

6.2.20 给水管道应设置倒流防止器或其他有效的防止回流污染的装置；给排水系统应不渗漏，下水应有防回流设计。 

6.2.21 应配备适用的应急器材，如消防器材、意外事故处理器材、急救器材等。 

6.2.22 应配备适用的通讯设备。 

6.2.23 必要时，可配备适当的消毒、灭菌设备。

6.3 BSL-2 实验室 

6.3.1 普通型 BSL-2 实验室 

6.3.1.1 适用时，应符合 6.2 的要求。 

6.3.1.2 实验室主入口的门、放置生物安全柜实验间的门应可自动关闭；实验室主入口的门应有进入控制措施。 

6.3.1.3 实验室工作区域外应有存放备用物品的条件。 

6.3.1.4 应在实验室或其所在的建筑内配备压力蒸汽灭菌器或其他适当的消毒、灭菌设备，所配备的消毒、灭菌设备应以风险评估为依据。

6.3.1.5 应在实验室工作区配备洗眼装置，必要时，应在每个工作间配备洗眼装置。 

6.3.1.6 应在操作病原微生物及样本的实验区内配备二级生物安全柜。 

6.3.1.7 应按产品的设计、使用说明书的要求安装和使用生物安全柜。 

6.3.1.8 如果使用管道排风的生物安全柜，应通过独立于建筑物其他公共通风系统的管道排出。 

6.3.1.9 实验室入口应有生物危害标识，出口应有逃生发光指示标识。 

6.3.2 加强型 BSL-2 实验室 

6.3.2.1 适用时，应符合 6.3.1 的要求。 

6.3.2.2 加强型 BSL-2 实验室应包含缓冲间和核心工作间。 

6.3.2.3 缓冲间可兼作防护服更换间。必要时，可设置准备间和洗消间等。 

6.3.2.4 缓冲间的门宜能互锁。如果使用互锁门，应在互锁门的附近设置紧急手动互锁解除开关。 

6.3.2.5 实验室应设洗手池；水龙头开关应为非手动式，宜设置在靠近出口处。 

6.3.2.6 采用机械通风系统，送风口和排风口应采取防雨、防风、防杂物、防昆虫及其他动物的措施，送风口应远离污染源和排风口。排风系统应使用高效空气过滤器。 

6.3.2.7 核心工作间内送风口和排风口的布置应符合定向气流的原则，利于减少房间内的涡流和气流死角。 

6.3.2.8 核心工作间气压相对于相邻区域应为负压，压差宜不低于10Pa. 在核心工作间入口的显著位置，应安装显示房间负压状况的压力显示装置。 

6.3.2.9 应通过自动控制措施保证实验室压力及压力梯度的稳定性，并可对异常情况报警。 

6.3.2.10 实验室的排风应与送风连锁，排风先于送风开启，后于送风关闭。 

6.3.2.11 实验室应有措施防止产生对人员有害的异常压力，围护结构应能承受送风机或排风机异常时导致的空气压力载荷。 

6.3.2.12 核心工作间温度18 ℃～26 ℃，噪音应低于68 dB。 

6.3.2.13 实验室内应配置压力蒸汽灭菌器，以及其他适用的消毒设备。

有效地保护实验室人员安全

生物安全柜的排风系统中装有高效空气过滤器 （HEPA），它能有效地截留所有已知传染因子， 对于直径 0.3 μm 的颗粒它可以截留 99.97%， 对大于或小于直径0.3μm 颗粒它可以截留 99.99%，并确保从安全柜中排出的是不含微生物的空气。

因此正确使用生物安全柜可以有效地减少由于气溶胶暴露或溅出物所造成的实验室污染以及培养物等交叉污染，减少对环境和人身安全所造成的危害，有效地保护实验室人员的健康与安全，减少职业暴露的发生。

生物安全实验室的关键设备：

生物安全柜的正确使用

·生物安全柜安装位置应避开人流频繁处；

· 安全柜安装的周围和电源处要留出足够的空间；

· 操作人员要经过专业培训方可上岗；

· 操作者必须穿戴紧口长纤维易灭菌的洁净工作服、帽、口罩；

· 操作过程中，台面不能存放过多物品；

· 操作时，操作者的双臂以直线方向缓慢伸入生物安全柜，并至少静止1min，使柜内气流相对稳定后再进行操作；

· 操作者头部、身体严禁伸到操作区内，操作动作应控制在最小程度；

· 应该按照从清洁区、半污染区到污染区的方向进行，防止交叉污染；

·实验完成后，对所有从安全柜取出的器材和物品均要进行严格的消毒处理。

只有了解生物安全柜的性能、结构、防护级别及一些注意事项，正确使用生物安全柜，才能针对自己实验室选择适合本实验室使用生物安全柜，保护实验环境不受污染，有效地减少由于气溶胶暴露或有害气体扩散所造成实验室感染事件的发生，规避感染风险。

 结 语

《生物安全法》为促进我国生物技术产业发展提供了法律保障，筑牢生物安全法治“防火墙”。

谷禾实验室作为二级病原微生物安全实验室，全面贯彻落实法律规定的重要制度，严格遵守管理规范，防止生物安全风险发生，做好《生物安全法》落地实施“主力军”，让用户更放心的同时，也为国家科研、健康产业的发展，人民幸福安康贡献自己的力量。

参考资料：

《中华人民共和国生物安全法》

病原微生物实验室生物安全通用准则. WS 233—2017

孟宪军, 史志旭. 加强生物安全柜正确使用规避感染风险[D]. , 2010.

气候变化通过影响饮食塑造微生物决定人类进化？

谷禾健康

饮食的改变会改变人体的微生物群，对健康造成潜在的影响。根据以往的研究，饮食驱动的微生物群变化不仅可以导致失调，还可以塑造生活史特征，推动人类进化。考虑到环境、健康和进化是相互关联的，那么饮食驱动的微生物群干扰是否会产生超出其对人类健康直接影响的后果？

最近德国科学家指出，饮食结构的变化会导致微生物组宿主基因配置不匹配，从而影响人类的寿命和繁殖成功。 这些失配也可引起可遗传的全功能体(holobiont)应激反应，这促使全生命周期在变化的营养环境中重新建立平衡。

该研究介绍一个前瞻性的模型，其中的微生物组在现代人类适应环境变化中发挥作用。假设饮食变化重新配置了整合人类微生物群中表观遗传控制的平衡健康状态。这种重新配置是一把双刃剑。一方面，它可能通过调节完整生物的生命史特征（如寿命和繁殖）的表达而增加疾病的风险和严重性。另一方面，它有助于重新调整全功能体（holobiont）系统与新的营养环境，利用宿主基因和微生物组之间的不匹配产生的压力。

简单笼统的说，就是该机制框架将两个迄今联系不充分的辩论联系起来：全球气候变化对饮食的影响，以及微生物组，表观基因组和宿主之间的复杂关系。

这些假设的动态不必只与正在进行的气候变化相耦合，也不必只适用于人类全息生物。相反，微生物群-表观基因组-免疫轴中的类似动力学可能是对过去非人为气候变化的反应，并对我们和其他物种的进化轨迹作出了贡献。

气候变化与饮食

气候变化可以通过多种途径影响人类健康。到目前为止，关于气候变化对人类健康的影响的公众关注和科学研究主要集中在气候灾难（例如洪水，热浪和流行病）产生的CO2排放和健康风险上。尽管仍然相对罕见，但随着气候变化，这些灾难预计会变得更加频繁和严重。

在这些事件中暴露于危险条件的风险很高，幸存者可能会遭受长期的健康危机（例如，运动功能丧失）的困扰。随着时间的推移，这些风险会积累。饮食就是其中一种途径。

气候变化和经济发展压力会影响许多影响人类饮食的因素，包括作物产量，耕作方式和饮食习惯。农作物的生产耕作以及烹饪方式可能在正在改变以适应人类的饮食习惯。 气候变化，对饮食有明显影响。 例如，对玻利维亚八个Aymara社区的案例研究发现，农民在介绍他们认为更坚固的农作物的同时，种植了他们认为更易受气候影响的作物，例如块茎旱金莲（一种不一样的土豆）。

饮食变化对人类健康和进化有何后果？ 虽然气候变化与饮食之间的联系在文献中可能已经很好地确立，但饮食变化转化为健康后果并帮助产生新的表型性状的机制仍需要阐明。

饮食变化和人类健康

饮食摄入可能通过影响寄主的表观遗传学和寄主的微生物组而影响健康。 此外，宿主与微生物组之间存在复杂的表观遗传关系，表观遗传现象可能会影响进化。

在此基础上，德国科学家Francesco Catania和Jan Baedke提出了一个模型，该模型考虑了表观遗传机制与人类微生物组之间的相互作用以及它们与宿主遗传学的串扰。 并且认为，将人类概念化为灵活的生态系统或整体生物可能有助于揭示与饮食有关的变化对人类健康的某些后果，并提供对人类后代的预测历史特征和适应能力。

在该模型中，气候变化引起的饮食变化会通过营养不良增加健康风险。 同时，这些过程促使微生物组重新配置，从而触发跨代对环境变化的适应性反应。 作为实现这些短期和长期影响的关键途径，我们确定了微生物组-表观基因组-免疫轴。

饮食、人类健康和表观遗传学饮食对人类健康有重大影响。不同的饮食和饮食模式可以调节个体间的变异性（例如，增加心血管疾病的风险）。饮食有助于出生体重，这是婴儿和儿童健康以及成人疾病易感性的主要预测因素。饮食也会影响寿命和繁殖。例如‘饮食限制’，在不饥饿的情况下减少食物摄入量可以上调应激反应和先天免疫的相关途径，下调不同物种间生长和繁殖的相关途径。

饮食也可以有长期的影响，代际后果。由于营养不良（即营养过剩或营养不足）导致免疫状态受损的父母的后代本身也经常受到免疫系统的干扰。

此外，为了应对父母饮食能量的增加，后代表现出较高的促炎性和抑制的抗炎性。然而，在某些条件下，饮食的改变也可能对后代的健康产生相反的积极影响。在一个例子中，一组瑞典北部人的孙子孙女经历了几代人的作物短缺器，他们的死亡率和心血管疾病的风险较低，与前几代人相比，这些研究中的一些暗示了饮食对人类健康影响的表观遗传机制。

从饮食到微生物的表型

近年来，微生物组群已成为环境因素（如营养模式）与人类健康之间的一个新中介。人类微生物群包括定植于人类皮肤、胎盘、子宫、精液、肺、唾液、口腔粘膜、结膜，尤其是胃肠道的所有细菌、古细菌、真菌、原生生物和病毒。如果我们将人类视为一个完整的生态系统及其微生物群。那么，微生物群提供了大量的生态系统服务。通过生态系统服务，刺激免疫系统并塑造其发育，有助于神经系统的发育和功能，微量营养素的合成，营养素的消化和吸收，以及能量调节。

这些生态系统服务的可靠性取决于宿主与其微生物组之间的有效串扰，而这种串扰受饮食模式的影响。因此，根据最近的建议，气候变化引起的饮食或生活方式的改变也可能影响宿主的健康状况。

事实上，人类健康状况的变化肠道微生物群（例如，由于在食品生产中越来越多地使用抗生素）与各种疾病的发生和发展有关，如自身免疫疾病，癌症，代谢紊乱和精神障碍，如抑郁症，通过所谓的“肠-脑轴”。然而，这种关系的分子基础以及表型与微生物组的组成和丰度之间联系的范围和强度仍然不清楚。

世代之间的微生物组

已经提出了微生物群建立、稳定性和跨代传播的多种进化和生态模型。人类宿主与其驻留微生物群之间的广泛串扰表明它们已经共同进化或可能已经共同适应，即人类微生物群已经与宿主共同进化，适应人类生态系统并发展互利。与此观点一致，在人类生态系统中只有一小部分已知细菌菌群存在 。整体全息图关联也可能反映了一种单方面的适应过程（例如，宿主已适应其微生物，但微生物未适应其宿主）。

但是如何实现微生物组与人类宿主之间的共同进化或单方面的适应或共同适应？

这个问题对于理解饮食对人类健康和进化的影响至关重要。共进化意味着微生物组必须世代遗传和/或忠实获得。但是这是怎么做到的呢？

微生物群的构型在生命的早期就受到很大影响。在成年人中，微生物群保持一定程度的灵活性，这种灵活性可能在一定程度上受到环境条件和因素的调节，如宿主的遗传背景、行为和生活方式、性别和年龄。因此，微生物组分的跨代复发至少在一定程度上依赖于生命早期展开的生物过程。

在人类中，母体环境似乎有助于婴儿肠道的细菌定植。然而，这种母体贡献是部分的，因此不足以保证类似于遗传信息的可靠传播。稳定的（环境遗传的）文化和行为模式可以弥补宿主-微生物群关系的跨代稳定性不足。 例如，稳定的喂养方式，分娩方式和卫生习惯中的文化模式会导致婴儿期相似的微生物连续定居。 与其他动物一样，社会互动和网络可能会打开微生物传播的渠道。

最后，宿主遗传学也可能在微生物组（尤其是肠道）的获取，维持和稳定中发挥重要作用。 基因决定的免疫特性，连同微生物细胞之间的竞争，可能有助于调节和维持给定生态位空间中微生物种群的适当组成和水平。总之，垂直和水平传播以及宿主基因有助于微生物组的跨代稳定性。

宿主表观基因组对微生物定殖的贡献与将表观遗传变化（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的调控）与微生物群定殖和功能性联系起来的研究一致。这也与研究改变微生物群表观遗传修饰的报告一致与疾病的发生有关。

宿主表观基因组既可以形成，也可以由获得的微生物群形成。获得的微生物群可以影响宿主的食欲、摄食行为和食物选择，进而影响基因调节和调节免疫反应。

因此，建议微生物群不仅可以通过各种模式和渠道稳定地传播和获取。 它也可以重塑宿主表观基因组。 这种表观遗传重塑会影响后代的发育，从而有效地将当前的环境变化（如饮食变化）与宿主的发育，代谢和免疫过程的未来变化联系起来。

表观和微生物组重塑的这种相互过程可能会在各个世代之间展开，直到整个全功能系统达到平衡状态（宿主－微生物组匹配）为止。

全功能生物的微生物群-表观基因组-免疫轴。（1） 气候变化改变了人类的饮食。（2） 与气候变化相关的饮食变化会影响微生物组（例如，影响微生物多样性、成分或代谢物）、宿主的表观基因组（例如，通过摄入改变基因表达的化合物）和宿主免疫系统（例如，营养不足可延迟对病原体的免疫反应）。（3） 在人体内，微生物群、宿主表观基因组和宿主免疫系统之间的相互作用是广泛而动态的。宿主DNA和环境会影响这种串扰（例如，表观遗传因素标志着微生物定殖的宿主生态位，这一过程也由免疫系统决定）。饮食介导的效应可以使微生物组、表观基因组和免疫系统之间的关系失去平衡，并在世代内和世代间对全息生物特性产生影响。（4） 同时，人类全息生物通过潜在的下游反馈积极地改变其环境（例如，通过文化生态位构建）

从饮食变化到疾病适应

扩展上述命题，假设微生物物种的优势和复发及其在人类中的功能部分反映了可以跨代传递生态信息的保守的表观遗传调控过程。这些表观遗传过程可直接（例如，通过生态位特异性基因调控）和/或间接（例如，通过免疫系统的可塑性选择性）指导宿主的微生物定殖。

进一步假设“微生物组表观基因组免疫轴”对与气候变化相关的饮食、饮食习惯和压力相关的营养变化敏感。充分的饮食改变改变了宿主的表观基因组，进而改变了宿主的微生物组。同时，它们影响微生物的定殖过程，并通过这一过程影响宿主的表观基因组。这些动态变化在宿主的基因组成和非基因成分之间产生了不同程度的不匹配，从而产生了两个关键效应和权衡。

首先，全功能体内的生态系统服务可能被破坏，有害表型可能出现。这与通常提出的异常肠道菌群组成与肥胖症、炎症性肠病、和其他疾病之间的联系一致。然而，改变常驻或定植微生物群，如抗生素使用、饮食变化和人为影响也可能产生非疾病表型。

先前的研究表明，一方面，完整生物环境（即导致微生物组分和代谢能力失衡的环境）与生命早期先天免疫系统活性降低以及生命后期适应性免疫系统（AIS）的过度刺激有关。AIS过度刺激可能会增强免疫失火，从而促进自身免疫疾病的发生。

另一方面，AIS过度刺激可能会增强全功能体生物的防御机制，这种机制通常会随着年龄的增长而恶化，从而延长生物的寿命。AIS过度刺激导致的增强的免疫失火预计会降低妊娠至足月的几率。例如，自身免疫性疾病系统性红斑狼疮增加了妊娠丢失、临产前分娩和胎盘功能不全的风险。因此，在增加疾病的风险，饮食相关的改变也可能延长寿命，降低人类的生育成功率。

其次，宿主的基因组成与其微生物组之间的不匹配可能会产生生物内部的压力，这可能会对生物的组成部分施加不同程度的压力。这种压力类似于在宿主-病原体相互作用中或在本地物种和入侵物种之间的生物入侵过程中出现的压力。例如，宿主-微生物组错配可能会触发不期望的免疫反应，从而削弱宿主，同时在本地（即共同进化的）微生物组分受到破坏后，为定植创造生态位空间。因此，这种不匹配代表了获得适应性变化的第一步。

要理解这一进化过程，首先必须注意的是，寄主的基因组成和微生物群之间的不匹配可以由后代遗传。更具体地说，完整生物的表观基因组可能通过表观遗传修饰的直接传递或表观遗传标记的从头诱导从母亲传给胎儿。这些反复出现的表观遗传模式有利于后代完整生物中亲本微生物组群的重新配置。这意味着患有自身免疫性疾病的个体的后代可能通过非基因遗传表现出相同的特征。与此相一致的是，具有适度遗传力和共同环境风险因素的自身免疫性疾病通常会跨代复发。该模型的一个含义是，人类父母和后代寿命之间的正相关部分反映了跨代表观遗传，与先前的观察和其他物种的发现一致。

与上一代相比，根据宿主基因（其中一半遗传自母亲，另一半遗传自父亲）和环境（可能相对恒定或世代不同）之间的不匹配程度，后代完整生物反复出现的生理或免疫反应可能减弱或加剧。

在一个基本不变的环境中，表型性状的代际转换可能是有方向的，并趋向于局部最优。或者，当环境不断变化时，代际转换可能是波动和不规则的。最简单的情况是，代际环境基本不变，遗传变异性很小，全生命体内的压力有助于恢复生命史特征之间的失调前关系（即，生殖成功率的增加以寿命为代价）。

更一般地说，我们假设，人口的平均适合度有一种自然趋势，即在健康平衡中断时反弹（下图）。类似的动态也与“辅助基因流”有关，通过这种做法，合适的基因型被重新定位，以帮助当地人口跟上气候变化的步伐。这种非当地基因型的重新定位可能会导致繁殖抑制，从而降低人口相对于亲本人口的平均适应度。然而，这种健康状况的下降通常是暂时的。当地人口在几代之内恢复，可能获得比引进移民基因型之前更高的平均适应值。

整体人的健康和适应饮食变化的适应能力。 饮食变化会触发宿主微生物组失配，从而扰乱整个节肢动物（例如，在宿主体内触发不良的免疫反应），同时促进其适应性反应（例如，通过为新型微生物定殖创造适当的空间）。 箭头描绘了由于气候变化引起的饮食转变而引发的人类全生命周期的进化轨迹。 在第一阶段（红色箭头）描述了与饮食变化相关的整体全息内应力。 在这里，整体人面临着疾病的易感性，例如过敏性和自身免疫性疾病，这些疾病可能是表观遗传的。 在这种不稳定的健康状态下，整体类人承受着促进获得微生物，遗传和非遗传变异的压力，最终使整体类人达到了新的平衡（绿色箭头）

重新建立宿主-微生物平衡

影响表型状态遗传的表观遗传机制有助于在新环境中建立最佳适应度。除此之外，还可能发生重新建立宿主-微生物和谐关系的基因变化。免疫、生殖和寿命相关的宿主基因是上述许多可塑性的基础。因此，这些基因的变化有助于重建生态失调前的宿主-微生物平衡。事实上，这些基因在人类适应中起着重要作用，是最常见的候选选择目标之一。

遗传变化也可能在全功能体生物的微生物成分中积累。应激诱导的突变提高了微生物的突变率，加速了有益基因变体的出现。此外，微生物组对应激（暴露于有毒物质）的快速适应和抗性细菌的选择可能使宿主的后代产生更高的毒性耐受性。这可能通过不同的微生物传播途径遗传。最后，微生物组对新饮食的适应可能解释了人类食用海藻的原因，]奶牛的草食进化，吸血蝙蝠的嗜血性。例如，有人认为，应对吸血蝙蝠新饮食所需的形态、免疫和生理适应的很大一部分并不是由于宿主的基因组适应，而是由普通蝙蝠功能核心微生物群中基因的正选择驱动的。因此，由于微生物组的适应性变化，全功能体生物可能进化出适应营养挑战的解决方案。宿主基因组的适应性变化可能伴随也可能不伴随微生物组的重组。

总而言之，与饮食相关的生物体内应激可能会促进宿主和微生物群的遗传和非遗传变化，这些变化可能会传染给下一代。虽然这些变化可能会增加疾病易感性，但也可能有助于重新调整宿主和微生物群的利益。宿主与其微生物群之间重新建立的和谐串扰（如果实现）表明了全息生物在新环境中的最佳综合性能。

全局视角

除了对全基因组方法的扩展之外，该模型还提供了“健康”或“有利”微生物组的操作定义，即微生物联合体，不仅与宿主的生活方式、社会文化和环境环境相协调，而且在很大程度上，以及它的遗传背景。这些联盟不需要由固定物种组成。由于相当多的代谢冗余，具有相同功能的基因分布在许多细菌物种中。这使得一个“健康”的肠道微生物组群能够以多种不同的方式组合起来，并允许在宿主世代间丢失或重新发现微生物类群。这一定义有助于实施“精确”肠道微生物组群调节的最佳治疗策略。

微生物组通常被认为是许多慢性疾病（如自身免疫疾病）治疗干预的有效靶点，前提是改变的微生物组与某种疾病有因果联系，目前减轻与局部疾病相关的健康挑战的医疗干预形式有可能减轻或抑制生物体内的压力。

在该模型支持下，意味着医疗干预也延迟了潜在适应性变异的出现。基于医学干预放松了对疾病相关基因变异的自然选择这一观点，先前也得出了质量上类似的结论。最后，如果模型是正确的，目前未能解释表观遗传微生物背景和代际影响阻碍了我们对许多疾病的理解。通常与癌症等风险增加相关的特定基因变异，只有在与相关（微）环境因素相结合的情况下才可能是重要的。

到目前为止，很少有生物学家认为发育中有机体的微生物群是有偏见和快速适应性变异的潜在来源，尤其是在人类中。

该研究提出的大视野，跨时空观点需要理解全功能生物体既是一个免疫个体，也是一个进化个体。

为了研究这两者之间的复杂纠缠。首先需要掌握人类微生物变异的限度和范围，了解在环境变化面前（肠道）微生物群落的重组是如何广泛和迅速的。

第二个挑战是了解人类群体之间和内部肠道微生物变异性的差异是否会导致对气候变化相关营养挑战的不同健康和进化反应。

最后，为患者量身定制的医疗应用程序的开发不应将人类个体视为与气候变化相关的健康干预措施的唯一目标。相反，全功能生物体的集体应被视为潜在患者。它复杂的内部关系、串扰和权衡需要成为人们关注的焦点。

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你认识细菌吗？一文带你读懂了解它

谷禾健康

 细  菌  

单一细菌，是一种微观的单细胞微生物，生活在地球上的几乎每个角落，从深海喷口到地表以下再到人类的消化道，都存在于其中。

结核分枝杆菌

图源：Centers for Disease Control and Prevention

革兰氏阳性结核分枝杆菌细菌（结核病的原因）的扫描电子显微照片

01

初识细菌

细菌细胞

细菌缺乏与膜结合的细胞核和其他内部结构，因此被称为原核生物。原核生物是地球上占主导地位的生物，在地球历史上大约有四分之三的时间都存在，并且已经适应了几乎所有可用的生态栖息地。

作为一个群体，它们表现出极其多样化的代谢能力，几乎可以使用任何有机化合物和一些无机化合物作为食物来源。一些细菌可以引起人类、动物或植物的疾病，但大多数是无害的，是有益的生态因子，其代谢活动维持更高的生命形式。

其他细菌是植物和无脊椎动物的共生体，它们对宿主起着重要的作用，如固氮和纤维素降解。没有原核生物，土壤就不会肥沃，死去的有机物腐烂的速度也会慢得多。一些细菌被广泛用于食品、化学品和抗生素的制备。对不同细菌群之间关系的研究，不断为地球生命起源和进化机制提供新的见解。

细菌——原核生物

地球上所有的生物都是由两种基本类型的细胞中的一种组成：一种是真核细胞，其遗传物质被包裹在核膜内；另一种是原核细胞，其遗传物质不与细胞的其他部分分离。传统上，所有的原核细胞都被称为细菌，被归为原核生物界。但是，它们的分类为Monera，在分类学上与其他王国（植物界，动物界，真菌和原生生物）相当，这低估了原核细胞相对于真核细胞表现出的显着遗传和代谢多样性。

1970年代后期，美国微生物学家卡尔·沃斯（Carl Woese）率先在分类上进行了重大变革，将所有生物分为真核生物、细菌（原名真细菌）和古细菌（原名古细菌）三个领域，以反映三条古老的进化路线。原核生物以前被称为细菌，然后被分为两个领域，细菌和古细菌。细菌和古细菌在表面上是相似的；例如，它们没有细胞内的细胞器，它们有环状DNA。但是，它们在本质上是截然不同的，它们的分离是基于其古老而又独立的进化谱系的遗传证据，以及其化学和生理学的根本差异。 这两个原核域的成员彼此之间的区别与它们与真核细胞中的区别一样。

细菌，动物和植物细胞的比较 

细菌细胞在几个方面不同于动物细胞和植物细胞。一个根本的区别是细菌细胞缺乏动物细胞和植物细胞中都存在的细胞内细胞器，例如线粒体，叶绿体和细胞核。

原核细胞（即细菌和古细菌）与构成其他生命形式的真核细胞有根本的不同。原核细胞的定义比真核细胞要简单得多。最明显的简化是缺乏细胞内的细胞器，这是真核细胞的特征。所有由细胞器执行的活动也发生在细菌中，但它们不是由专门的结构执行的。此外，原核细胞通常比真核细胞小得多。细菌体积小，设计简单，代谢能力强，使它们能够迅速生长和分裂，并在几乎任何环境中生存和繁衍。

杆菌型细菌细胞 

典型的芽孢杆菌属细菌细胞的结构示意图

原核和真核细胞在许多其他方面有所不同，包括脂质组成，关键代谢酶的结构，对抗生素和毒素的反应以及遗传信息的表达机制。 真核生物包含多个线性染色体，这些染色体的基因比编码蛋白质合成所需的基因大得多。 遗传信息的核糖核酸（RNA）副本（脱氧核糖核酸或DNA）的大部分被丢弃，剩余的信使RNA（mRNA）在被翻译成蛋白质之前已被充分修饰。相反，细菌具有一个包含所有遗传信息的环形染色体，它们的mRNA是其基因的精确副本，不会被修饰。

细菌结构的多样性

尽管细菌细胞在结构上比真核细胞小得多，也简单得多，但细菌是一个在大小、形状、生境和代谢上都有差异的极其多样化的有机体群体。许多关于细菌的知识来自对致病细菌的研究，这些细菌比许多自由生活的细菌更容易在纯培养中分离出来，也更容易被研究。必须注意的是，许多自由生活的细菌与适应作为动物寄生虫或共生体生活的细菌有很大的不同。因此，关于细菌的组成或结构没有绝对的规则，任何一般的说法都会许多例外。

单个细菌可以呈现三种基本形状之一：球形（球菌）、棒状（芽孢杆菌）或弧形（弧菌、螺旋体或螺旋体） 。在细菌的实际形状中可以看到相当大的变化，细胞可以在一维中拉伸或压缩。细胞分裂后不分离的细菌形成有助于鉴定的特征性簇。

例如，有些球菌主要成对出现，包括肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae（一种引起细菌性大叶性肺炎的肺炎球菌）和淋病奈瑟菌Neisseria gonorrhoeae（一种引起性传播疾病淋病的淋病球菌）。大多数链球菌类似于一长串珠子，而葡萄球菌则形成随机的团块（“葡萄球菌”这个名字来源于希腊语staphyle，意思是“葡萄簇”）。

此外，有些球菌呈方形或立方形。杆状杆菌通常单独出现，但有些菌株形成长链，如棒状杆菌的杆状杆菌，通常以任意角度彼此相连。有些杆菌的末端是尖的，而有些杆菌的末端是方的，有些杆菌的杆弯曲成逗号形状。这些弯曲的杆状病毒通常被称为弧菌，包括霍乱弧菌，它能引起霍乱。

其他形状的细菌包括弯曲和弯曲的螺旋形螺线管和螺旋形螺线管，螺旋形螺线管类似于开瓶器，其中细胞体包裹在称为轴向细丝的中央纤维周围。

变形链球菌

图源：David M. Phillips/Visuals Unlimited

变形链球菌细菌是球形（球菌）细菌的一个例子。这种细菌通常会聚集成对和短链。

细菌是最小的生命体。一种细菌的平均大小，如杆状大肠杆菌，是人类和动物肠道的“正常居民”，长约2微米（μm；百万分之一米），直径0.5μm，金黄色葡萄球菌的球形细胞直径可达1μm。

少数细菌种类甚至更小，如肺炎支原体是最小的细菌之一，其宽度约为0.1至0.25μm，长度约为1至1.5μm；百日咳的病原体为棒状百日咳杆菌，其直径为0.2至0.5μm，长度为0.5至1μm；梅毒病原体螺旋形梅毒螺旋体直径仅0.1～0.2μm，长度6～15μm。蓝藻聚球藻平均直径约0.5～1.6μm。有些细菌相对较大，例如固氮菌，其直径为2至5μm或更大；无色菌，其最小宽度为5μm，最大长度为100μm，视物种而定。用肉眼可以看到巨大的细菌，例如平均直径为750μm的Thiomargarita namibiensis和长度在30到600μm之间的杆状Epulopiscium fishelsoni。

细菌是单细胞微生物，因此通常不会组织起来。 每个细菌的生长和分裂都独立于其他任何细菌，尽管常会发现细菌的聚集体，有时包含不同物种的成员。许多细菌可以形成称为生物膜的聚集结构。

生物膜中的生物通常表现出与处于个体状态或浮游状态的同一生物基本不同的特性。 聚集到生物膜中的细菌可以传达有关种群大小和代谢状态的信息。 这种类型的通信称为群体感应，通过产生称为自动诱导剂或信息素的小分子来进行操作。

群体感应分子（最常见的是肽或酰化高丝氨酸内酯（AHL；特殊的信号化学物质））的浓度与生物膜中相同或不同物种的细菌数量有关，有助于协调生物膜的行为。

02

细菌的形态特征

革兰氏染色

细菌如此之小，直到1677年才被首次发现，当时荷兰科学家安东尼·列文虎克借助原始显微镜（在设计上与现代放大镜比现代显微镜更相似）在各种物质中看到了微生物，其中一些能放大200倍以上。现在细菌通常在能放大1000倍以上的光学显微镜下进行检查；然而，只有借助更强大的透射电子显微镜才能观察到其内部结构的细节。除非使用特殊的合适的显微镜，否则细菌必须用有色染料染色，以使它们从背景中脱颖而出。

肺炎克雷伯菌

图源：AW Rakosy /Encyclopædia

从肺炎患者的肺脓肿中分离出的革兰氏阴性杆菌肺炎克雷伯菌。

对细菌最有用的染色反应之一叫革兰氏染色，由医生汉斯·克里斯蒂安·格兰姆（Hans Christian Gram）于1884年开发。

悬浮液中的细菌通过短暂加热固定在玻片上，然后暴露在两种染料中，这些染料会在每个细胞内结合形成大的蓝色染料复合物。 当用酒精溶液冲洗载玻片时，革兰氏阳性菌会保留蓝色，而革兰氏阴性菌会失去蓝色。然后用一种较弱的粉红色染料将玻片染色，这种粉红色的染料会使革兰氏阴性菌变成粉红色，而革兰氏阳性菌则保持蓝色。革兰氏染色剂对细菌细胞表面结构的差异起反应，当在电子显微镜下观察细胞时，这种差异是显而易见的。

金黄色葡萄球菌

图源：AW Rakosy /Encyclopædia

实验室培养中的革兰氏阳性球菌金黄色葡萄球菌

细胞包膜

细菌细胞表面（或包膜）的结构变化很大，它在细胞的性质和能力中起着核心作用。所有细胞的一个特征是细胞质膜，它将细胞内部与外部环境分开，调节营养物质的流动，维持适当的细胞内环境，并防止细胞内容物的丢失。细胞质膜执行许多必要的细胞功能，包括能量产生、蛋白质分泌、染色体分离和有效的营养物质主动运输。它是一种典型的由蛋白质和脂类组成的单位膜，与包围所有真核细胞的膜基本相似。在电子显微照片中，它是由脂质和蛋白质组成的三层结构，完全包围细胞质。

水螺螺旋藻的肽聚糖层

图源：AW Rakosy /Encyclopædia

革兰氏阴性细菌蛇形藻（Aquaspirillum serpens）具有薄的肽聚糖层，位于细胞膜和外膜之间。

肽聚糖只存在于细菌中（没有细胞壁的细菌除外，如支原体）。肽聚糖是两个重复糖（N-乙酰氨基葡萄糖和N-乙酰壁酸）的长链聚合物，其中相邻的糖链通过肽桥相互连接，从而提供刚性稳定性。

肽桥的性质在不同种类的细菌之间有很大差异，但一般由四种氨基酸组成：L-丙氨酸与D-谷氨酸相连，在革兰氏阴性细菌中与二氨基丙酸相连，或在革兰氏阳性细菌中与赖氨酸、L-鸟氨酸或二氨基丙酸相连，最后与D-丙氨酸相连。

在革兰氏阴性菌中，肽桥将一条链上的D-丙氨酸连接到另一条链上的二氨基丙酸。在革兰氏阳性细菌中，可以有一个额外的肽链延伸交叉连接的范围；例如，在金黄色葡萄球菌中有一个额外的五个甘氨酸桥。

肽聚糖的合成是许多有用的抗菌剂的目标，包括阻断肽桥交联的β-内酰胺类抗生素（如青霉素）。动物合成的一些蛋白质作为天然抗菌防御因子攻击细菌的细胞壁。例如，一种名为溶菌酶的酶分解肽聚糖分子的主链糖链。这些药物中的任何一种都会削弱细胞壁并破坏细菌。

在革兰氏阳性细菌中，细胞壁主要由一层厚的肽聚糖网状结构组成，该网状结构与被称为磷壁酸（来自希腊单词teichos，意思是“壁”）的其他聚合物以及一些蛋白质或脂质交织在一起。相反，革兰氏阴性菌有一个复杂的细胞壁，由多层组成，其中一个外膜层位于一个薄肽聚糖层的顶部。这种外膜由磷脂和脂多糖组成，磷脂是一种含有磷酸盐分子的复合脂质，脂多糖是一种复合脂质，通过脂质末端锚定在细胞外膜上，并有一长链糖从细胞延伸到培养基中。

脂多糖，通常被称为内毒素，对动物和人类是有毒的；它们在血液中的存在会导致发烧、休克，甚至死亡。

对于大多数革兰氏阴性细菌来说，外膜形成了一道屏障，阻碍了许多对细菌有害的化学物质的通过，例如通常溶解细胞膜的染料和洗涤剂。对油溶性化合物的不渗透性在其他生物膜中是不存在的，这是由于膜中存在脂多糖和外膜蛋白的不寻常特性造成的。作为外膜抵抗恶劣环境的能力的证据，一些革兰氏阴性细菌在浮油、喷气燃料箱、酸性矿井排水甚至是瓶装消毒剂中生长良好。

古细菌的表面结构与细菌明显不同。它们没有肽聚糖；相反，它们的膜脂是由支链类异戊二烯通过乙醚键与甘油相连组成的。一些古菌的壁材料与肽聚糖相似，只是与氨基酸桥相连的特定糖不是壁酸而是塔罗糖胺酸。许多其他古细菌使用蛋白质作为其细胞壁的基本组成部分，有些则缺乏坚硬的细胞壁。

胶囊和粘液层

许多细菌细胞以荚膜或粘液层的形式分泌一些细胞外物质。黏液层松散地与细菌结合在一起，很容易被洗掉，而胶囊则紧紧地附着在细菌上，并有明确的边界。通过将细胞置于印度墨水的悬浮液中，在光学显微镜下可以看到胶囊。胶囊排除了墨汁，在细菌细胞周围出现了清晰的光晕。

胶囊通常是单糖（多糖）的聚合物，尽管炭疽杆菌的胶囊是由聚谷氨酸制成的。大多数胶囊都是亲水的，可以通过防止水分流失帮助细菌避免干燥（脱水）。胶囊可以保护细菌细胞免受白细胞的吞噬和破坏。虽然逃避吞噬作用的确切机制尚不清楚，但可能是因为胶囊使细菌表面成分更光滑，帮助细菌逃避吞噬细胞的吞噬。肺炎链球菌中存在的胶囊是导致肺炎的最重要因素。肺炎链球菌的突变株失去了形成荚膜的能力，很容易被白细胞吸收，不会引起疾病。在许多其他种类的细菌中也发现了毒力和荚膜形成的联系。

醋酸钙不动杆菌

图源：T.J. Beveridge

这些细菌周围的荚膜材料（钙不动杆菌）显示在印度墨水的悬浮液中，并通过光学显微镜（放大约2500倍）观察。

胞外多糖材料的包膜层可以将许多细菌包裹成一个生物膜，并具有多种功能。引起龋齿的变形链球菌Streptococcus mutans,会分解食物中的蔗糖，并利用其中一种糖类来构建它的荚膜，使之紧紧地附着在牙齿上。被困在胶囊中的细菌利用其他糖来促进新陈代谢，并产生一种强酸（乳酸），攻击牙釉质。当铜绿假单胞菌定植于囊性纤维化患者的肺部时，它会产生一种厚的海藻酸囊膜聚合物，从而导致根除细菌的困难。Zoogloea属的细菌分泌纤维素纤维，将细菌缠绕成漂浮在液体表面的絮状物，使细菌暴露在空气中，这是该属新陈代谢的需要。一些杆状细菌，如Sphaerotilus，分泌长而复杂的管状鞘，这些鞘包围了大量的细菌。这些细菌和许多其他环境细菌的外壳会被铁或锰氧化物包裹。

变形链球菌

图源：Kateryna Kon / Shutterstock

变形链球菌是一种在口腔中发现的细菌，可导致蛀牙。

鞭毛、菌毛

许多细菌是运动的，能够在液体介质中游动，或在固体表面滑动或聚集。游动和成群的细菌拥有鞭毛，鞭毛是运动所需的细胞外附属物。

鞭毛是由单一类型的蛋白质组成的长而螺旋的细丝，位于杆状细胞的末端，如霍乱弧菌或铜绿假单胞菌，或遍布细胞表面，如大肠杆菌。鞭毛可以在革兰氏阳性和革兰氏阴性杆菌上找到，但在球菌上很少见，并且被困在螺旋体的轴向丝中。

鞭毛在其基部附着在细胞膜的基体上。在膜上产生的原动力被用来转动鞭毛丝，就像涡轮一样，由氢离子流通过基体进入细胞。当鞭毛以逆时针方向旋转时，细菌细胞以直线游动；顺时针方向旋转导致以相反方向游动，或者，如果每个细胞有多个鞭毛，则随机翻滚。趋化性使细菌能够调整自己的游泳行为，使其能够感觉到并向不断增加的引诱性化学物质或远离排斥性化学物质的方向迁移。

细菌不仅能够游向或滑向更有利的环境，而且它们还有附属物，使它们能够粘附在表面，防止被流动的液体冲走。有些细菌，如大肠杆菌和淋病奈瑟菌，会产生笔直、坚硬的尖刺状突起，称为菌毛，它们从细菌表面延伸出来，附着在这些菌株的其他细胞上的特定糖上，肠上皮细胞或泌尿道上皮细胞。菌毛只存在于革兰氏阴性菌中。某些菌毛是用来让一个细菌识别和坚持另一个在有性交配过程中称为接合。许多水生细菌产生一种酸性粘多糖固着物，使它们能够紧紧地附着在岩石或其他表面。

细胞质

虽然细菌在表面结构上有很大的不同，但它们的内部内容物非常相似，显示出相对较少的结构特征。

所有细胞的遗传信息都存在于DNA超长分子的含氮碱基序列中。与真核细胞中的DNA不同的是，细菌细胞中的DNA并没有被隔离在膜结合的细胞器中，而是呈长螺旋状分布在细胞质中。

在许多细菌中，DNA是以单个环状染色体的形式存在的，尽管有些细菌可能含有两条染色体，而且在某些情况下DNA是线性的而不是环状的。可变数量的较小的，通常是圆形的（虽然有时是线性的）DNA分子，称为质粒，可以携带辅助信息。

DNA中的碱基序列已经为数百种细菌所确定。细菌染色体的DNA含量从生殖支原体的580000碱基对到大肠杆菌的4700000碱基对，再到黄色粘球菌的9450000碱基对。粘液杆菌纤维素（Sorangium cellulosum），拥有最大的细菌基因组之一，包含超过1300万个碱基对。大肠杆菌染色体的长度，如果从细胞中取出并拉伸到最大限度，约为1.2毫米，考虑到细胞的长度约为0.001毫米，这蛮惊人的。

与所有生物体一样，细菌DNA含有四种含氮碱基腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）和胸腺嘧啶（T）。 双链DNA分子碱基配对的规则要求腺嘌呤和胸腺嘧啶碱基的数目相等，胞嘧啶和鸟嘌呤碱基的数目也相等。

G和C碱基对的数量与A和T碱基对的数量之间的关系是生物体内进化和适应性遗传变化的重要指标。  

G + C的比例或摩尔比可以用G + C除以所有碱的总和（A + T + G + C）乘以100％来测量。生物体之间G + C比率的变化程度可能是相当大的。在动植物中，G + C的比例约为50％。 在原核生物中，G + C的比例范围更广，从大多数支原体的约25％到大肠杆菌中的约50％，到微球菌，放线菌和结实的粘菌中的近75％。但是，单个属中某个物种内的G + C含量非常相似。

细菌的细胞质包含高浓度的酶，代谢产物和盐。 另外，细胞的蛋白质是在分散在整个细胞质中的核糖体上制造的。 细菌核糖体与真核细胞中的核糖体不同之处在于它们更小，具有更少的成分（由三种类型的核糖体RNA和55种蛋白质组成，而真核生物中则由四种类型的rRNA和78种蛋白质组成）并且与作用于真核核糖体的抗生素相比，它们受到不同抗生素的抑制。

细菌细胞质中有许多包涵体或颗粒。这些物体从不被膜封闭，而是作为储存容器。糖原是葡萄糖的聚合物，是碳水化合物和能量的储备。 Volutin或变色颗粒含有聚合磷酸盐，是无机磷酸盐和能量的储存形式。许多细菌具有含有聚β-羟基丁酸聚合物酯或相关化合物的脂滴。这与真核生物不同，真核生物利用脂滴储存甘油三酯。在细菌中，储存颗粒是在有利的生长条件下产生的，并在营养物质从培养基中耗尽后被消耗掉。 许多水生细菌产生气体空泡（或叫气囊），这是一种蛋白质结合的结构，含有空气，其中包含空气，并使细菌能够调节其浮力。 细菌也可以有内部的膜结构，作为细胞质膜的外生物形成。

细菌的生物类型  

致病细菌不断地与宿主的免疫系统搏斗，这一事实可能解释了属于同一物种但可通过血清学试验加以区分的不同菌株或类型的细菌数量之多，令人困惑。微生物学家通常通过细胞表面的特定分子来识别细菌，这些分子是用特定的抗体检测出来的。抗体是一种血清蛋白，在免疫反应中与外来分子（抗原）紧密结合，以清除或破坏抗原。抗体具有显着的特异性，蛋白质中甚至一个氨基酸的取代都可能阻止该蛋白质被抗体识别。

对于许多细菌种类，有成千上万种不同的菌株（称为血清变异体，用于血清学变异体），它们主要或仅在其脂多糖、鞭毛或荚膜的抗原特性上彼此不同。例如，肠内细菌的不同血清型，如大肠杆菌和沙门氏菌，常常被发现与栖息在不同宿主动物或引起不同疾病的能力有关。这些众多血清型的形成反映了细菌对免疫系统强烈的防御行为作出有效反应的能力。

03

细菌的繁殖

生殖过程

二分裂法

大多数原核生物通过二分裂过程进行繁殖，细胞体积不断增大，直至分裂成两半，产生两个完全相同的子细胞。每个子细胞可以继续以与父细胞相同的速度生长。为了实现这一过程，细胞必须在其整个表面生长，直到细胞分裂时，在细胞中部的分裂隔膜处形成一个新的半球形极。

在革兰氏阳性细菌中，隔膜沿着细胞的中点从质膜向内生长；在革兰氏阴性细菌中，细胞壁更具弹性，当侧壁向内挤压时形成分裂隔膜，将细胞一分为二。为了使细胞分裂成两半，肽聚糖的结构必须在半球形帽中不同于在细胞壁的笔直部分，并且不同的壁交联酶必须在隔膜处比在其他地方更活跃。

出芽生殖

一群环境细菌通过出芽繁殖。在这个过程中，在母细胞的一端或丝上形成一个小的芽，称为前列腺癌。随着生长的进行，母细胞的大小保持不变，但芽会扩大。当芽的大小和母细胞差不多时，它就会分离。这种繁殖方式类似于萌芽真菌，如啤酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）。分裂和出芽的一个区别是，在后者中，母细胞通常具有与后代不同的特性。在某些巴氏杆菌菌株（Pasteuria strains）中，子芽有鞭毛，并能运动，而母细胞没有鞭毛，但有长的菌毛，但在芽对面的末端具有长的菌毛和固定的附肢。在浮游生物中发现的相关浮萍菌在芽对面的末端具有长的纤维状茎。 在Hyphomicrobium中，菌丝（prostheca）从细胞的一端长出，芽从prostheca的尖端长出，与母细胞相距相对较长的距离。

多形生丝单胞菌

图源：Biological Photo Service

在萌芽的多形性hyphomonas细菌中，芽长在称为prostheca的细丝末端。

孢子繁殖

许多环境细菌能够产生稳定的休眠或休眠形式，作为其生命周期的一个分支，以增强其在不利条件下的生存能力。这些过程不是细胞生命周期的一个强制性阶段，而是一种中断。这种休眠形式被称为内生孢子、胞囊或异胞囊（主要见于蓝藻），这取决于孢子形成的方法，而孢子形成的方法因细菌群而异。

在许多属的细菌中都发现了形成内生孢子的能力，这些细菌主要是革兰氏阳性菌，包括需氧芽孢杆菌（aerobic rod Bacillus），微需氧菌芽孢杆菌（microaerophilic rod Sporolactobacillus），厌氧菌梭状芽孢杆菌（anaerobic rods Clostridium）和脱硫芽孢杆菌（Desulfotomaculum），球菌孢子菌（coccus Sporosarcina）和丝状嗜热放线菌（filamentous Thermoactinomyces）。

孢子的形成是对营养缺乏的反应。 因此，在营养物质可用之前，内生孢子不具有代谢活性，这时它们能够从孢子分化为营养细胞。 在孢子形成过程中，每个细菌细胞内部仅形成一个孢子。孢子的形成始于细菌染色体拷贝周围细胞质膜的内陷，从而使较小细胞的内容物与母细胞分离。

母细胞的膜吞噬了其细胞质内的较小细胞，有效地提供了两个同心的单元膜来保护正在发育的孢子。 薄的孢子膜和厚的肽聚糖皮质位于两个单元膜之间。 皮质外部形成坚硬的孢子皮，包围整个孢子结构。孢子皮具有类似于角蛋白的特性，能够抵抗热，干燥（脱水），冷冻，化学药品和辐射的致死作用。 内生孢子抵抗这些有害物质的能力可能来自于孢子内部极低的水含量。 甲基肌球菌属中的甲烷氧化细菌（Methylosinus）也会产生耐干燥性的孢子，称为外孢子。

包囊是由固氮菌（Azotobacter）, 蛭弧菌（Bdellovibrio，蛭包囊）和粘球菌（Myxococcus，粘孢子）的休眠成员产生的厚壁结构。它们对干燥和其他有害条件有抵抗力，但程度低于内生孢子。在固氮固氮菌的包囊中，细胞分裂后形成一层厚厚的多层细胞壁和外壳，包围着静息细胞。

丝状放线菌产生两类生殖孢子：分生孢子，是在地上或基质菌丝体上形成的多个孢子链；孢子囊孢子，是在称为孢子囊的特殊囊中形成的。

遗传信息交流

细菌在其生命周期中没有一个专有性生殖阶段，但它们可以非常活跃地交换遗传信息。DNA中携带的遗传信息可以从一个细胞转移到另一个细胞；然而，这不是真正的交换，因为只有一个’同伴’接收到新的信息。

此外，转移的DNA量通常只是染色体的一小部分。发生这种情况有几种机制。在转化过程中，细菌吸收漂浮在培养基中的游离DNA片段。为了有效地吸收DNA，细菌细胞必须处于一种有能力的状态，这是由细菌结合DNA自由片段的能力来定义的，并且仅在有限数量的细菌中自然形成，例如嗜血杆菌（Haemophilus）、奈瑟菌（Neisseria）、链球菌（Streptococcus）和芽孢杆菌（Bacillus）。在实验室条件下，例如通过暴露于氯化钙（CaCl2）溶液，可以使许多其他细菌，包括大肠杆菌，变得人为地具有竞争力。转化是重组DNA技术中的一个主要工具，因为来自一个生物体的DNA片段可以被另一个生物体摄取，从而使第二个生物体获得新的特性。

细菌之间交换遗传物质

图源：Encyclopædia

细菌DNA可以通过结合和转导过程从一个细胞传递到另一个细胞。

转导是指通过一种称为噬菌体的细菌感染病毒将DNA从一种细菌转移到另一种细菌。转导是在细菌之间转移DNA的有效手段，因为封闭在噬菌体中的DNA受到保护，免受物理降解和环境中酶的攻击，并通过噬菌体直接注入细胞中。 然而，通过转导的广泛基因转移具有有限的意义，因为将细菌DNA包装到病毒中效率低下，并且噬菌体通常在它们可感染的细菌种类范围内受到高度限制。 因此，通过转导进行种间转移的DNA很少。

图源：Encyclopædia

接合是通过质粒（非染色体DNA分子）介导的细胞间直接接触的DNA转移。接合质粒编码一种极其有效的机制，它介导自己从供体细胞到受体细胞的转移。因为仅供体细胞包含结合质粒，所以该过程在一个方向上发生。在革兰氏阴性细菌中，供体细胞产生特定的质粒编码菌毛，称为性菌毛，该菌毛将供体细胞附着到受体细胞上。 连接后，两个细胞将直接接触，并形成一个偶联桥，DNA通过该桥从供体转移到受体。 许多接合质粒可以在大量不同的革兰氏阴性细菌之间转移，并在其中繁殖。 质粒的大小不等，从几千个到超过100,000个碱基对。 后者有时被称为巨质粒。

巴氏杀菌如何保护食物

图源：Encyclopædia

细菌可能是致病的（引起疾病），并可能产生毒素，使食物变质并引起食物中毒。细菌引起的某些疾病包括肉毒杆菌中毒，伤寒和肺炎。

细菌的种群增长

细菌培养物的生长被定义为一个群体中细菌数量的增加，而不是单个细胞大小的增加。细菌种群的生长是以几何或指数方式发生的：每一个分裂周期（世代），一个细胞产生2个细胞，然后是4个细胞，然后是8个细胞，然后是16个细胞，然后是32个细胞，依此类推。生成一代所需的时间，即生成时间（G），可通过以下公式计算：

在公式中，B是观察开始时出现的细菌数量，B是时间段t后出现的细菌数量，n是世代数。这种关系表明，平均产生时间是恒定的，细菌数量增加的速度与任何给定时间的细菌数量成正比。这种关系只在种群以指数方式增长的时期有效，称为对数增长期。因此，显示细菌培养物生长的图形被绘制为细胞数的对数。

枯草芽孢杆菌生长周期

图源：AW Rakosy /Encyclopædia

细菌菌落通过生长的四个阶段进行：滞后阶段，对数阶段，静止阶段和死亡阶段。

细菌的产生时间因细菌而异，受许多环境条件和细菌种类的性质所控制。例如，生长最快的细菌之一产气荚膜梭状芽胞杆菌的最佳生成时间约为10分钟。 大肠杆菌每20分钟可以翻一倍； 生长缓慢的结核分枝杆菌的产生时间为12至16小时。 一些研究人员建议，某些生活在地球表面深处的细菌种群可能以极慢的速度生长，每隔几千年才繁殖一次。 “生长培养基”  例如摄入食物的组成是控制生长速率的主要因素。 当培养基提供更好的能源和细胞原本必须自己制造的更多生物合成中间体时，生长速率会增加到最大。

细菌生长曲线

广义细菌生长曲线显示了细菌菌落生长的各个阶段。

当细菌被放置在一个能提供其生长所需的所有营养物质的培养基中时，菌群表现出四个生长阶段，这四个阶段代表了典型的细菌生长曲线。一旦接种到新的培养基中，细菌不会立即繁殖，种群大小保持不变。在这一时期，称为滞后期，细胞代谢活跃，只增加细胞大小。它们还在新的环境条件下合成细胞分裂和种群增长所需的酶和因子。

然后，种群进入对数阶段，细胞数量以对数方式增加，每一代细胞与前一代细胞在相同的时间间隔内发生，从而使每一代细胞的成分均衡增加。对数阶段一直持续到营养物质耗尽或有毒物质积累，此时细胞生长速度减慢，一些细胞可能开始死亡。在最佳条件下，对数末期某些细菌的最大种群密度可达每毫升100亿至300亿个细胞。

枯草芽孢杆菌

图源：AW Rakosy /Encyclopædia

枯草芽孢杆菌的细菌菌落在37℃下进入生长的对数期培养18-24小时后，（98.6°F;放大约6倍）

细菌生长的对数阶段之后是稳定阶段，在这个阶段，细菌种群的大小保持不变，即使一些细胞继续分裂，而另一些细胞开始死亡。稳定期之后是死亡期，在这一阶段，群体中细胞的死亡超过了新细胞的形成。死亡阶段开始前的时间长短取决于物种和培养介质。即使在缺乏营养的情况下，细菌也不一定会死亡，并且它们可以长期存活。

04

细菌的生态

大自然中的分布

原核生物在地球表面无处不在。 从极地冰到冒泡的温泉，从山顶到海底，从动植物到森林土壤，都可以找到它们。 有些细菌可以在接近冰点的温度下在土壤或水中生长，而另一些细菌则可以在接近沸腾（100°C 的温度下繁殖。 每种细菌都适合生活在特定的环境环境中，无论是海洋表面，泥浆沉积物，土壤还是其他生物的表面。 空气中的细菌含量很低，但是当灰尘被悬浮时含量会升高。 在未受污染的自然水体中，细菌数可以是每毫升数千。 在肥沃的土壤中，细菌数可以达到每克数百万。 在粪便中，细菌数量可能超过每克数十亿。

细菌在有机分解中的作用是从垃圾填埋场和水中去除不需要的生物材料的过程的一部分。

细菌是其栖息生态系统中的重要成员。尽管它们的体积很小，但它们的数量之多意味着它们的新陈代谢在外部环境中的元素转化中起着巨大的作用，有时有益，有时有害。可能每一种自然产生的物质，以及许多人工合成的物质，都能被某些种类的细菌降解（代谢）。奶牛最大的胃——瘤胃是一个发酵室，细菌在其中消化草料和饲料中的纤维素，将其转化为脂肪酸和氨基酸，这是奶牛使用的基本营养素，也是奶牛产奶的基础。污水或堆肥堆中的有机废物被细菌转化为适合植物新陈代谢的营养物质，或转化为气态甲烷（CH4）和二氧化碳。包括动植物在内的所有有机物质的残余物最终通过细菌和其他微生物的活动转化为土壤和气体，从而可供进一步生长。

许多细菌生活在溪流和其他水源中，它们在水样中的低种群密度并不一定表明水不适合饮用。然而，含有大肠杆菌等细菌的水，是人类和动物肠道的正常居民，表明污水或粪便物质最近污染了该水源。这类大肠菌群本身可能是病原体（致病生物），它们的存在表明其他不太容易检测到的细菌和病毒病原体也可能存在。净水厂中使用的沉淀、过滤和氯化程序旨在去除这些以及任何其他可能存在于人类饮用水中的微生物和传染源。水中微生物分解有机物质消耗氧气（生化需氧量），导致氧气水平下降，这对接收废水的溪流和湖泊中的水生生物非常有害。污水处理的一个目标是在有机物排放到水系统之前尽可能地氧化它们，从而降低废水的生化需氧量。为此，污水消化池和曝气装置专门利用细菌的代谢能力。

土壤细菌通过转化土壤的各种物质、腐殖质和矿物质，在影响生物化学变化方面极为活跃。对生命至关重要的元素，如碳、氮和硫，被细菌从无机气态化合物转化为可供植物和动物使用的形式。

细菌还将动植物代谢的最终产物转化为细菌和其他微生物可以利用的形式。氮循环可以说明细菌在影响各种化学变化中的作用。氮在自然界中以几种氧化状态存在，如硝酸盐、亚硝酸盐、二氮气体、几种氮氧化物、氨和有机胺（含有一种或多种取代烃的氨化合物）。固氮是将大气中的二氮气体转化为可供生物利用的形式。一些固氮细菌，如固氮菌、巴氏梭菌和肺炎克雷伯菌，是自由生活的，而根瘤菌则与豆科植物密切相关。

土壤中的根瘤菌生物识别并侵入其特定植物宿主的根毛，进入植物组织，并形成根瘤。 这个过程导致细菌失去许多自由活动特性。 它们变得依赖于植物所提供的碳，并且作为碳的交换，它们将氮气转化为氨，氨被植物用于其蛋白质的合成和生长。 另外，当硝酸盐用作电子受体时，许多细菌可以将硝酸盐转化为胺，以合成细胞材料，或将其转化为氨。反硝化细菌将硝酸盐转化为氮气。 氨或有机胺向硝酸盐的转化是通过需氧生物硝化单胞菌和硝化细菌的联合活动来完成的，它们利用氨作为电子供体。

固氮细菌 （右）豌豆植物（Pisum sativum）的根部，其根瘤内藏有固氮细菌（Rhizobium）。（左）根瘤是根瘤菌与植物根毛之间共生关系的结果。细菌识别根毛并开始分裂（A），通过感染线（B）进入根部，使细菌进入根细胞，然后分裂成结节（C）

在碳循环中，二氧化碳被植物和自养原核生物转化为细胞物质，有机碳通过异养生物返回大气。 微生物分解的主要分解产物是二氧化碳，它是由呼吸需氧生物而形成的。

甲烷是碳代谢的另一种气体最终产物，是全球碳循环中相对次要的组成部分，但在当地情况下具有重要意义，是供人类使用的可再生能源。甲烷的产生是由高度专业化和专性厌氧产甲烷原核生物进行的，它们都是古细菌。产甲烷菌利用二氧化碳作为末端电子受体，从氢气（H2）中接收电子。其他一些物质可以被这些生物转化为甲烷，包括甲醇、甲酸、乙酸和甲胺。

尽管产甲烷菌可利用的物质范围极窄，但在许多有机物质（包括纤维素、淀粉、蛋白质、氨基酸、脂肪、醇和大多数其他底物）的厌氧分解过程中，甲烷的生成非常普遍。从这些物质中生成甲烷需要其他厌氧菌将这些物质降解为醋酸盐或二氧化碳和氢气，然后由产甲烷菌（methanogens）使用。产甲烷菌通过去除甲烷代谢活动中产生的氢气来支持混合物中其他厌氧菌的生长。消耗氢气会刺激其他细菌的新陈代谢。

尽管产甲烷菌的代谢能力非常有限，而且对氧非常敏感，但它们在地球上很普遍。大量的甲烷是在厌氧环境中产生的，比如沼泽和沼泽，但是土壤和反刍动物也会产生大量的甲烷。大气中至少80%的甲烷是由产甲烷菌作用产生的，其余的则是从煤层或天然气井中释放出来的。

食物中的细菌

健康奶牛的牛奶最初含有很少的细菌，这些细菌主要来自奶牛的皮肤和处理牛奶的程序。牛奶是许多细菌的极好生长介质，除非牛奶经过适当加工，否则细菌的数量会迅速增加。如果存在致病菌，细菌生长会破坏牛奶，甚至对健康造成严重危害。可以从被感染的牛传播的疾病包括结核病（结核分枝杆菌，Mycobacterium tuberculosis），不发烧的发热（流产的布鲁氏菌Brucella abortus）和发热的病原体（柯氏杆菌Coxiella burnetii）。

此外，伤寒可通过受感染的牛奶处理者的牛奶传播。 巴氏杀菌程序将牛奶的温度升高30分钟至63°C（145°F）或15秒升高至71°C（160°F），这可以杀死可能存在的任何病原菌，尽管这些程序不能杀死所有微生物。

某些细菌将牛奶转化成有用的乳制品，如酪乳、酸奶和奶酪。商业培养的酪乳是从接种了乳酸菌（Lactococcus）发酵剂（通常是乳酸乳杆菌或乳酪乳杆菌）的牛奶中制备的。酸奶和其他发酵乳制品是用不同的细菌培养物以类似的方式生产的。许多奶酪也是通过细菌的作用制成的。产酸细菌如乳乳酸杆菌在牛奶中的生长会使酪蛋白沉淀成凝乳。除去水分和加盐后，凝乳在其他微生物的作用下成熟。不同的细菌赋予食物不同的风味和特性；例如，干酪乳杆菌、嗜热链球菌和舍曼丙酸杆菌的混合物负责瑞士奶酪的成熟，并产生其特有的味道和大气泡。其他类型的细菌长期以来被用于制备和保存通过细菌发酵生产的各种食品，包括腌制产品、泡菜和橄榄。

在食物中传播的许多致病菌的毒素在摄入时会引起食物中毒。其中包括一种由金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）产生的毒素，这种毒素能引起迅速、严重但有限的胃肠道不适，或者肉毒梭菌（Clostridium botulinum）的毒素，这种毒素通常是致命的。在密封前未完全煮熟的罐装非酸性食品中可能产生肉毒杆菌毒素。肉毒梭菌形成耐热孢子，可以发芽为营养细菌细胞，在厌氧环境中茁壮成长，这有利于产生其极强的毒素。其他食源性感染实际上是由受感染的食物处理者传播的，包括伤寒、沙门氏菌病（沙门氏菌属）和志贺氏菌病（痢疾志贺氏菌属）。

图源：Encyclopædia

工业中的细菌

各种细菌的厌氧糖发酵反应会产生不同的最终产物。用酵母生产乙醇已经被酿酒工业开发了几千年，并被用于燃料生产。在醋的生产过程中，特定的细菌将酒精氧化成醋酸。其他的发酵过程可以制造出更有价值的产品。有机化合物，如丙酮、异丙醇和丁酸，是由各种梭状芽孢杆菌（Clostridium）在发酵过程中产生的，可以在工业规模上制备。在极端环境的生物中也发现了其他细菌产物和反应。 从嗜热细菌中分离出的酶引起了极大的兴趣，在这些酶中，由于可以在较高的温度下进行反应，因此可以以较高的速率进行反应。

来源：Encyclopædia

烃类氧化细菌和真菌对石油产品的微生物分解具有重要的生态学意义。石油的微生物分解是一个好氧过程，如果石油沉淀到底部的厌氧沉积物层（厌氧环境中的天然石油沉积物有数百万年的历史），那么这一过程就会被阻止。碳氢化合物氧化细菌附着在水面上漂浮的油滴上，它们的作用最终将油分解为二氧化碳。 将此类细菌及其生长因子喷洒到溢油上以提高非挥发性脂族和芳族烃的降解速度已成为一种常见的做法。

医学中的细菌

菌性疾病在人类历史上起着主导作用。 霍乱和鼠疫的广泛流行使世界上某些地区的人口减少了三分之一以上。细菌性肺炎可能是老年人死亡的主要原因。 也许有更多的军队被伤寒，痢疾和其他细菌感染击败，而不是被武力击败。 随着管道和卫生设备的现代发展，细菌疫苗的发展以及抗菌素的发现，细菌性疾病的发生率已降低。 然而，细菌没有继续作为传染因子消失，因为它们继续进化，产生了越来越强的毒株并获得了对许多抗生素的抗性。

尽管大多数细菌对地球上的生命都是有益的，甚至是生命所必需的，但少数细菌却对人类有害。 目前，没有一种古细菌被认为是病原体，但是包括人类在内的动物不断遭到大量细菌和各种细菌的轰击和居住。 与动物接触的大多数细菌都可以通过宿主的防御系统迅速消除。 口腔，肠道和皮肤被大量特定类型的细菌定殖，这些细菌适应这些栖息地的生活。 这些生物在正常情况下是无害的，并且仅在它们以某种方式穿过身体的屏障并引起感染时才变得危险。

一些细菌擅长入侵宿主，被称为病原体或疾病产生者。 一些病原体作用于人体的特定部位，例如脑膜炎球菌（Neisseria meningitidis），它会侵袭并刺激脑膜，大脑和脊髓周围的膜，并刺激脑膜。白喉细菌（Corynebacterium diphtheriae），最初感染喉咙； 以及在肠道中繁殖的霍乱细菌（霍乱弧菌），其产生的毒素导致该霍乱的大量腹泻。 其他能感染人类的细菌包括葡萄球菌（主要是金黄色葡萄球菌），它能感染皮肤引起疖子（疖子），血液引起败血症（血液中毒），心脏瓣膜引起心内膜炎，或骨头引起骨髓炎。

来源：Encyclopædia

人体中的细菌

图源：Encyclopædia

人体屏障（例如皮肤和肠道内壁）中的天然细菌在正常的人类生理过程中起着重要的作用。

侵入动物血液的病原菌可以利用多种机制中的任何一种来逃避宿主的免疫系统，包括形成长的脂多糖链，从而对一组血清免疫蛋白（称为补体）产生抵抗力，补体通常会抑制细菌的生长。细菌表面蛋白的致病性重组阻止动物产生的抗体识别病原体，在某些情况下使病原体能够在吞噬性白细胞中存活和生长。许多病原菌产生毒素，协助它们入侵宿主。这些毒素包括蛋白酶，分解组织蛋白质的酶，以及脂肪酶，分解脂质（脂肪）并通过破坏细胞膜来损伤细胞的酶。其他毒素通过在细胞膜上形成孔或通道来破坏细胞膜。一些毒素是修饰参与蛋白质合成或控制宿主细胞代谢的特定蛋白质的酶；例如白喉、霍乱和百日咳毒素。

补体激活途径

补体蛋白的主要功能是通过刺穿病原体的外膜（细胞裂解）或使它们对吞噬细胞（例如巨噬细胞）更具吸引力来帮助破坏病原体（这一过程称为调理作用）。一些补体成分还通过刺激细胞释放组胺和将吞噬细胞吸引到感染部位来促进炎症。

一些病原细菌在宿主体内形成区域，在这些区域中它们被封闭并不受免疫系统的保护，例如葡萄球菌形成的皮肤疖子和结核分枝杆菌形成的肺部空洞。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）大量存在于人体肠道中，但是一般不会对宿主造成任何困难。如果这种细菌通过损伤进入体内，细菌囊会刺激身体将细菌隔离成脓肿，从而减少细菌的传播。在许多情况下，细菌感染的症状实际上是免疫系统过度反应的结果，而不是细菌产生毒性因子的结果。

对抗致病性细菌感染的其他方法包括使用生物治疗剂或益生菌。这些无害的细菌会干扰病原菌的定殖。另一种方法是利用噬菌体，即杀死细菌的病毒，来治疗特定细菌病原体的感染。此外，20世纪80年代发展起来的重组DNA技术使细菌合成几乎任何蛋白质成为可能，大肠杆菌是这一过程中常见的宿主。重组DNA技术用于廉价、大规模生产极为稀缺和有价值的动物或人类蛋白质，如激素、凝血因子，甚至抗体。

05

细菌的进化演变

细菌自地球生命史以来就已经存在。 在岩石中发现的细菌化石至少可以追溯到泥盆纪时期（4.192亿至3.589亿年前），并且令人信服的论点是自前寒武纪大约35亿年前就已经存在细菌。细菌至少在大约18亿年前的古元古代末期就已在地球上广泛传播，当时由于蓝细菌的作用，大气中出现了氧气。 因此，细菌有足够的时间来适应其环境，并产生了许多后代。

关于生命起源所涉及的原始祖先的性质，人们有相当多的猜测。有人认为原始细胞可能使用RNA作为其遗传物质，因为研究表明RNA分子可以具有多种催化功能。在这个时期，细菌和古菌很早就从它们共同的前体中分化出来。这两类原核生物倾向于栖息在不同类型的环境中，并以不同的速度产生新的物种。许多古菌喜欢高温生态位。古细菌树的一个主要分支仅由嗜热物种组成，而另一个主要分支中的许多产甲烷菌可以在高温下生长。相反，没有一个主要的真细菌分支仅仅由嗜热菌组成。细菌和古细菌都含有能够在高温下生长的成员，以及其他能够在低温下生长的物种。另一个显著的区别是细菌广泛地适应好氧条件，而许多古细菌是专性厌氧菌。没有古细菌是专性光合作用的。也许古细菌是一种较原始的生物体，对变化的环境条件的遗传反应受损。 适应新情况的能力有限可能会将古细菌限制在恶劣的环境中，与其他生命形式的竞争较少。

根据三域系统的生命之树

有机体必须不断进化或适应不断变化的环境，很明显，突变，即有机体DNA中核苷酸序列的变化，在所有有机体中不断发生。DNA序列的变化可能会导致该DNA片段编码的蛋白质的氨基酸序列发生变化。因此，改变后的蛋白质可能更适合或不太适合在当前条件下发挥功能。尽管DNA中可能发生的许多核苷酸变化对细胞的适应性没有影响，但如果核苷酸变化能促进细胞的生长，哪怕是很小的程度，那么突变型细胞就能够增加其在群体中的相对数量。然而，如果核苷酸的改变阻碍了细胞的生长，那么突变形式就会被其他细胞所取代而丧失。

在生物体之间传递遗传信息的能力是适应环境变化的一个主要因素。DNA交换是高等真核生物生命周期的重要组成部分，在所有真核生物中都有发生。基因交换也发生在整个细菌世界，虽然转移的DNA量很小，但这种转移可以发生在远缘生物之间。携带在质粒上的基因可以进入细菌染色体，成为细菌遗传的稳定部分。生物体通常拥有称为转座子的可移动遗传元件，可以重新排列染色体上任何基因的顺序和存在。转座子可能在帮助加快进化速度方面发挥作用。

细菌快速进化的例子很多。在20世纪40年代以前，抗生素还没有用于医疗实践。当抗生素最终投入使用时，大多数致病菌对它们很敏感。然而，从那时起，细菌对一种或多种抗生素的耐药性增加，以至于以前有效的抗生素对某些类型的细菌不再有用。大多数致病细菌对抗生素耐药的例子并不是由于突变改变了抗生素攻击的蛋白质，尽管这种机制可能发生。相反，抗生素抗性通常涉及细菌产生的酶，这些酶会改变抗生素并使之失活。抗生素耐药性传播的一个主要因素是可传播的质粒，它将药物灭活酶的基因从一个细菌携带到另一个细菌。尽管这些酶的基因的原始来源尚不清楚，但可移动的基因元件（转座子）可能在它们的出现中起了作用，也可能允许它们转移到其他细菌类型。

06

细菌的生物合成，营养和生长

影响细菌生长的因素

细菌在最佳生长所需的条件上有很大的不同。就营养需求而言，所有细胞都需要碳、氮、硫、磷、多种无机盐（如钾、镁、钠、钙和铁）以及大量其他微量元素（如锌、铜、锰、硒、钨和钼）。碳是细菌最需要的元素，因为氢和氧可以从水中获得，这是细菌生长的先决条件。同时还需要一种能量来源来促进细菌的新陈代谢。组织细菌的一种方法是基于这些基本的营养需求：碳源和能源。

细胞可用于碳的来源有两种：无机化合物和有机化合物。使用无机化合物二氧化碳（CO2）作为碳源的生物称为自养生物。 需要碳的有机源（例如糖，蛋白质，脂肪或氨基酸）的细菌称为异养生物（或有机营养菌）。 许多异养生物，例如大肠杆菌或铜绿假单胞菌，都由简单的糖（例如葡萄糖）合成所有细胞成分，因为它们具有必要的生物合成途径。 其他异养生物失去了其中一些生物合成途径。 为了生长，它们要求其环境包含化学上完整的特定氨基酸，含氮碱或维生素。

铜绿假单胞菌

除了碳，细菌还需要能量，能量几乎总是通过电子从电子供体转移到电子受体来获得的。有三种基本的能源：光、无机化合物和有机化合物。光营养细菌利用光合作用从光能中产生三磷酸腺苷（ATP）形式的细胞能量。化学营养体从化学物质（有机和无机化合物）中获取能量；化学石营养体从与无机盐的反应中获取能量；化学异养体从有机化合物中获取碳和能量（能量源也可作为这些生物体的碳源）。

在大多数情况下，细胞能量是通过电子转移反应产生的，其中电子通过一种途径从电子或有机供体分子移动到受体分子，从而保留了电子在转移过程中释放出的能量，其形式为电子俘获 细胞可用于其化学或物理工作的物质。 从电子传输中捕获的主要能量形式是ATP。 分解有机分子以产生能量的代谢过程称为分解代谢反应。 相反，合成分子的代谢过程称为合成代谢反应。

许多细菌可以使用大量的化合物作为碳和能源，而其他细菌的代谢能力受到很大限制。尽管碳水化合物是真核生物的常见能源，但是由于大多数细菌不具有代谢这些通常复杂的分子所必需的酶，因此这些分子仅通过有限数量的细菌进行代谢。 相反，许多细菌都依赖于其他能源，例如氨基酸，脂肪或其他化合物。 对细菌重要的其他化合物包括磷酸盐，硫酸盐和氮。 由于许多细菌无法合成磷酸盐，因此在许多环境中，尤其是在水中，磷酸盐含量低可能是细菌生长的限制因素。 另一方面，大多数细菌可以将硫酸盐或硫化物转化为蛋白质合成所需的有机形式。 生命有机体从氨中吸收氮的能力是广泛存在的，细菌将其他形式的氮（例如土壤中的硝酸盐或大气中的二氧化氮转化为细胞物质的能力也有所不同。

有些细菌是专性寄生虫，只在活的宿主细胞内生长。例如，立克次体（Rickettsia）和衣原体（Chlamydia）, 在真核细胞中生长，蛭弧菌（Bdellovibrio）在细菌细胞中生长。梅毒螺旋体（Treponema pallidum）很难（即使不是不可能）在培养中生长，可能是因为它需要低的氧张力和低的氧化还原水平，这是由于存在动物细胞而不是任何特定的营养素所致。因为有些细菌可能只以动物或植物寄生虫的形式生长，或者只在牛奶等营养丰富的来源中生长，所以它们在自然界中不可能以游离细菌的形式生长。许多来自自然环境的细菌与其他细菌联合存在，很难从该伙伴关系的其他成员中分离和培养。

对于不同的细菌类型来说，最适合细菌生长的物理条件有很大的不同。作为一个群体，细菌在不同环境中的生存能力在所有生物中表现出最大的差异。

氧 气 

细菌之间最显著的区别之一是它们对大气氧（O2）的需求和反应。实际上，所有的真核生物都需要氧气才能茁壮成长，而许多种类的细菌可以在厌氧条件下生长。需要氧气才能生长的细菌称为专性需氧细菌。在大多数情况下，这些细菌需要氧气才能生长，因为它们产生能量和呼吸的方法依赖于电子向氧气的转移，而氧气是电子传递反应中的最终电子受体。

专性需氧菌包括枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）和氧化亚铁硫杆菌（cidithiobacillus ferrooxidans）。

只有在缺氧条件下才能生长的细菌，如梭状芽孢杆菌、类杆菌和产甲烷的古细菌（产甲烷菌）被称为专性厌氧菌，因为它们产生能量的代谢过程与氧气的消耗相无关。事实上，氧气的存在实际上会毒害它们的一些关键酶。有些细菌（肺炎链球菌）是微需氧或耐氧厌氧菌，因为它们在低浓度的氧气中生长得更好。在这些细菌中，氧气通常会刺激微小的代谢过程，从而增强能量产生的主要途径。兼性厌氧菌可以根据氧气的存在改变其代谢过程，在氧气存在时使用更有效的呼吸过程，在缺氧时使用效率较低的发酵过程。兼性厌氧菌包括大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。

破伤风梭状芽胞杆菌

图源：Centers for Disease Control and Prevention

细菌对氧的反应不仅仅取决于它们的代谢需要。氧是一种非常活泼的分子，会形成一些有毒的副产物，如超氧物（O2-）、过氧化氢（H2O2）和羟基自由基（OH·）。有氧生物产生的酶可以使这些氧气产物解毒。 

最常见的排毒酶是分解过氧化氢的过氧化氢酶和分解超氧化物的超氧化物歧化酶。 厌氧细菌通常不产生过氧化氢酶，其超氧化物歧化酶的水平随细胞对氧气的敏感性而成比例地变化。 许多厌氧菌对氧气过敏，短时间接触就会被杀死，而其他厌氧菌，包括大多数梭状芽孢杆菌，对氧的存在更具耐受性。这些酶的联合作用，以消除过氧化氢和超氧物是重要的，因为这些副产品与铁一起形成极为活跃的羟基自由基，这是能够杀死细胞。

温度  

细菌已适应多种温度。 在低于约15°C（59°F）的温度下生长的细菌是嗜冷菌。细菌在低温下生长的能力并不意外，因为温带土壤的平均地下温度约为12°C（54°F），90%的海洋温度为5°C（41°F）或更低。专性嗜冷菌是从北极和南极海水和沉积物中分离出来的，其最适生长温度约为10℃（50℉），如果暴露在20℃（68℉）下，则无法存活。

大多数嗜冷细菌属于革兰氏阴性菌属假单胞菌属、黄杆菌属、无色杆菌属和产碱菌属。中温细菌是指在20至45°C（68至113°F）之间发生最佳生长的细菌，尽管它们通常可以在10至50°C（50至122°F）的温度下存活和生长。动物病原体一般是嗜中性的。

嗜热原核生物可以在高于60°C（140°F）的温度下生长。这些温度在腐烂的堆肥堆、温泉和海洋地热喷口中都会遇到。在温泉的径流中，在温度下降到70℃左右的源头附近发现了嗜热菌，如水热菌（生长的最适温度为70℃[158℉]；最高温度为79℃[174℉]）。

蓝藻合成球藻和光营养滑动细菌氯曲菌的厚席在径流较冷的部分发育。古生酸硫菌对酸性条件有很高的耐受性，允许在pH值约为1.0至6.0的范围内生长，最适温度为80°C（176°F）。许多细菌和古细菌适应于50至70°C（122至158°F）的温度范围，包括芽孢杆菌属、热放线菌属、甲烷杆菌属、甲基球菌属和硫菌属的一些成员。

最引人注目的是上世纪80年代中期在深海海底营养丰富、温度极高的热液喷口中发现了细菌和古细菌。焦菌属的古细菌在80到110°C（176到230°F）的温度范围内繁衍生息，在这种温度下，水只有在极高的压力下才能保持液态。

pH值  

大多数细菌在中性pH值范围内（5-8之间）生长，尽管有些物种已经适应了酸性或碱性极端条件下的生活。 嗜酸细菌的一个例子是氧化铁曲霉。 当煤层通过采矿作业暴露于空气中时，黄铁矿硫化物沉积物会受到A.ferrooxidans的攻击而生成硫酸，从而将pH值降低至2.0甚至0.7。 但是，铁氧化农杆菌的耐酸性仅适用于硫酸，因为这些细菌在暴露于等浓度的其他酸（例如盐酸）时会死亡。许多细菌不能耐受酸性环境，特别是在厌氧条件下，结果，植物聚合物在酸性沼泽（pH值在3.7和5.5之间），松树林和湖泊中会缓慢降解。 与嗜酸菌相反，嗜碱菌能够在高达10至11的pH值的碱性浓度下生长。嗜碱菌已从土壤中分离出来，大多数是革兰氏阳性芽孢杆菌属。

盐和水  

水是生命的基本需求。有些细菌喜欢咸的环境，因此被称为嗜盐菌。极端嗜盐菌，如嗜盐杆菌，在含盐量为20%至30%的条件下表现出最佳生长，如果盐含量降低，它们会溶解（破裂）。这种细菌存在于死海、盐水池中，有时也存在于咸鱼和兽皮上。中度嗜盐细菌在含盐量为5%至20%的条件下生长，在盐卤和泥浆中也有发现。

死海中的盐柱

图片来源：Peter Carmichael/ASPECT

细菌代谢

异养代谢  

如上所述，异养（或有机营养）细菌需要有机分子来提供它们的碳和能量。产生能量的分解代谢反应可以有许多不同的类型，尽管它们都涉及电子转移反应，其中电子从一个分子到另一个分子的运动与产生ATP的能量捕获反应相耦合。一些异养细菌可以代谢糖或复杂的碳水化合物来产生能量。这些细菌必须产生许多特定的蛋白质，包括将多糖降解为其组成糖单位的酶，在细胞内积累糖的运输系统，以及将糖转化为代谢中间产物之一的酶，如葡萄糖-6-磷酸。糖酵解的Embden-Meyerhof途径和磷酸戊糖途径都存在于真核细胞中。有些细菌拥有Entner-Doudoroff途径，主要将葡萄糖转化为丙酮酸，还有一些途径可以用较少的酶催化步骤将葡萄糖转化为较小的化合物。

糖代谢通过发酵和呼吸两个不同的过程为细胞产生能量。发酵是在没有任何外部电子受体的情况下进行的厌氧过程。有机化合物，如糖或氨基酸，被分解成更小的有机分子，这些分子接受在能量源分解过程中释放的电子。

这些分解代谢反应包括几个步骤，直接形成ATP。当葡萄糖被分解成乳酸时，就像某些乳球菌和乳酸杆菌以及高等真核生物的肌肉细胞中发生的那样，每个葡萄糖分子只产生两个ATP分子，相当数量的葡萄糖必须被降解以提供足够的能量供细菌生长。由于有机分子在发酵过程中仅被部分氧化，发酵细菌的生长会产生大量的有机终产物，而消耗的每个葡萄糖分子的能量输出相对较小。

很少有细菌只产生乳酸，乳酸对细菌毒性很大，限制了菌落的生长。特定细菌利用多种额外的发酵途径分解葡萄糖；这些途径的特征性终产物有助于细菌的鉴定。这些最终产物通常比乳酸毒性小，或者是利用额外的代谢能量形成的。例如，大肠杆菌混合酸发酵的产物包括乳酸、琥珀酸、乙酸、甲酸、乙醇、二氧化碳和氢气。产气肠杆菌能产生大部分相同的发酵产物，以及大量的2，3-丁二醇，它是非酸性的，允许更多的细菌生长。

细胞可以从呼吸中获得相当多的能量，在这个过程中，糖分子的电子不是转移到另一个有机分子，而是转移到一个无机分子上。最常见的呼吸过程（有氧呼吸）使用氧气作为最终的电子受体。糖被完全分解成二氧化碳和水，每分子葡萄糖最多产生38个ATP分子。

电子通过电子传递链转移到氧中，电子传递链是位于细胞膜上的酶和辅助因子系统，其排列方式使电子沿着链的传递与质子（氢离子）穿过膜并离开细胞的运动相耦合。电子传输引起带正电荷的氢离子向细胞外移动，带负电荷的离子向细胞内移动。这种离子梯度导致外部介质的酸化和带电的质膜，其电荷为150至200毫伏。离子梯度的产生，包括质子动力（质子梯度），是所有生物能量产生和储存的一个共同方面。

质子的梯度被细胞直接用于许多过程，包括营养物质的主动运输和鞭毛的旋转。质子还可以通过一种被称为F1F0质子转位ATP酶的膜酶从细胞外部进入细胞质，该酶将质子运动与ATP合成结合，其过程与真核细胞线粒体中发生的过程相同。

能够利用呼吸作用的细菌每一个糖分子产生的能量比发酵细胞多得多，因为能量源的完全氧化（分解）可以完全提取所有可用的能量，如呼吸生物的ATP产量比发酵细菌的ATP产量大得多所示。呼吸有机体利用一定量的营养物质获得更高的细胞物质产量；它们也产生更少的有毒最终产品。然而，氧在水中的溶解度是有限的，需氧菌群的生长和存活与可用的氧供应量成正比。只有与空气接触的细菌才能获得连续的氧气供应，当细菌能够漂浮在暴露在空气中的表面上时，或者当细菌所在的介质被剧烈搅拌时，就会发生这种情况。

在厌氧条件下，呼吸也可以通过称为厌氧呼吸的过程发生，其中最终的电子受体是无机分子，如硝酸盐（NO3-）、亚硝酸盐（NO2-）、硫酸盐（SO42-）或二氧化碳（CO2）。在硫酸盐和二氧化碳的情况下，使用这些受体的细胞可获得的能量产量比氧气的呼吸低得多，但它们仍然比发酵可获得的能量产量高得多。一些细菌利用无机分子进行无氧呼吸的能力可能具有环境意义。大肠杆菌可以使用氧气，硝酸盐或亚硝酸盐作为电子受体，斯图氏假单胞菌在反硝化，硝酸盐转化为亚硝酸盐和氮气（N2）方面具有重要的全球意义。脱硫弧菌和脱硫单胞菌分别还原硫酸盐和元素硫，产生硫化物（S2-），而木醋杆菌和产甲烷古细菌，如嗜热甲烷杆菌，将二氧化碳还原为乙酸盐和甲烷。古细菌通常使用氢作为电子供体，使用二氧化碳作为电子受体以产生甲烷，或者使用硫酸盐作为电子受体以产生硫化物。

自养代谢  

自养细菌以二氧化碳为碳源合成所有的细胞成分。从二氧化碳合成有机化合物的最常见途径是还原性戊糖磷酸（Calvin）循环，还原性三羧酸循环和乙酰辅酶A途径。 由美国生物化学家梅尔文·卡尔文（Melvin Calvin）阐明的卡尔文循环是这些途径中分布最广泛的途径，在植物，藻类，光合细菌和大多数需氧自养细菌中起作用。

卡尔文循环的关键步骤是核酮糖1，5-二磷酸与二氧化碳的反应，产生两个分子的3-磷酸甘油酯，葡萄糖的前体。这种循环在能量方面对细胞来说是极其昂贵的，因此一个甘油醛-3-磷酸分子的合成需要消耗九个ATP分子和六个电子供体分子的氧化，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的还原形式。自养行为取决于细胞进行光合作用或有氧呼吸代谢的能力，这是唯一能够提供足够能量来维持碳固定的过程。

卡尔文循环 

细菌使用加尔文循环来合成有机化合物。核糖1,5-二磷酸（RuBP）与二氧化碳的反应导致生成3-磷酸甘油酸酯（PGA）分子，该分子通过多次中间反应转化为一分子3-磷酸甘油醛（Gal3P）。然后可以将3-磷酸甘油醛转化为其他分子，包括糖或淀粉。

需氧非光合自养菌是指不仅以二氧化碳为唯一碳源，而且以氧为电子受体的无机化合物（电子供体）为能源的细菌。这些细菌在分类上是多样的，通常由它们使用的电子供体来定义。例如，欧洲亚硝基单胞菌将氨（NH4+）氧化为亚硝酸盐，而Nitrobacter winogradskyi将亚硝酸盐氧化为硝酸盐。 硫杆菌将硫代硫酸盐和元素硫氧化为硫酸盐，而氧化铁曲霉将亚铁离子氧化为三价铁。

这种不同的氧化能力使氧化亚铁杆菌能够耐受高浓度的许多不同离子，包括铁、铜、钴、镍和锌。所有这些类型的细菌似乎都是专性的岩性滋养菌，不能在很大程度上利用有机化合物。一氧化碳（CO）被寡糖carboxidovorans氧化成二氧化碳，而氢气（H2）被真核产碱杆菌（Alcaligenes eutrophus）氧化，在较小程度上也能被其他许多细菌氧化。

代谢能是由这些电子供体的氧化提供的，其方式基本上与呼吸异养生物相同，异养生物将电子从有机分子转移到氧气中。当电子沿着电子传递链传递到氧时，质子在细胞膜上产生梯度。这个梯度被用来产生ATP分子。岩石自养生物中存在的其他反应是用于从无机供体中去除电子和固定二氧化碳的反应。

光营养代谢  

地球上的生命依靠光合作用将太阳能转化为细胞能量。光合作用的一般过程是利用叶绿素来吸收来自太阳的光能，并释放出一个能量更高的电子。这种电子通过电子传递链，通过形成质子梯度和伴随的ATP合成产生能量。电子最终返回叶绿素。这种循环反应路径可以满足电池的能量需求。

然而，为了使细胞生长，二氧化碳固定的卡尔文循环必须被激活，电子必须转移到辅助因子NADP以形成NADPH，这是循环运行所需要的大量的NADPH。因此，光营养细胞的生长需要一个电子源来取代生物合成反应中消耗的电子。

光合生物根据这些电子来源的性质分为两大类。其中一类包括高等植物、真核藻类和蓝藻（蓝绿藻）；这些生物含有色素叶绿素a，在产生氧气的反应中以水为电子源。

据认为，到18亿年前，蓝藻的前身已经在全球产生了足够的氧气，开始允许更高形式的生命的发展。析氧光合作用需要两个独立的光吸收系统的作用，将水中电子的能量提高到足以转移到NADP的水平。因此，在这些生物体中存在两个不同的光反应中心，一个用于产氧反应，另一个用于能量产生的循环过程。

在蓝藻中，两个光反应中心都含有叶绿素a。它们的光合器官还含有其他光吸收色素，这些色素作为触角来捕获光能并将其转移到反应中心。蓝藻触角包括额外的叶绿素a分子和藻胆体，叶绿素a分子将能量转移到循环反应中心，藻胆体是一种蛋白质色素，它们吸收短、高能波长的光，并将能量传递到析氧反应中心。在几乎所有的蓝藻中，光合器都包含在一个广泛的细胞内扁平膜囊系统中，称为类囊体，其外表面布满规则排列的藻胆体颗粒。这种色素聚集体存在于类囊体表面的排列称为光系统。

其他光合细菌只含有一种不同色素的单一反应中心，称为细菌叶绿素，它能吸收长而低能波长的光。这些生物需要除水以外的电子供体，并且不释放氧气。绿色细菌（绿藻科）和紫色硫细菌（藻科）使用元素硫、硫化物、硫代硫酸盐或氢气作为电子供体，而紫色非硫细菌使用氢或有机基质中的电子。这些细菌需要厌氧条件才能进行光合作用。绿色细菌的光系统与高等植物的光系统Ⅰ有关，而紫色细菌的光系统Ⅱ则与光系统Ⅱ有关，后者提供了从细菌到植物的进化轨迹。

细菌的生物合成途径

许多原核生物能够将任何给定的碳源转化为生物合成的组成部分，例如氨基酸、嘌呤、嘧啶、脂类、糖和酶辅因子。在这些生物合成途径中，每种酶的数量和活性都受到严格的调节，因此细胞在任何时候只产生所需的任何化合物。

在进化过程中，一些细菌失去了编码某些生物合成反应的基因，因此可能需要营养补充。例如，支原体的DNA含量约为大肠杆菌的四分之一，它有许多营养需求，甚至丧失了形成细胞壁的能力。

支原体

图源：Centers for Disease Control and Prevention

革兰氏阴性人型支原体和在琼脂培养基上生长的常见机会性T株支原体的分离株。

07

结语

细菌是肉眼看不到的单细胞微生物，是地球上最古老的生物之一，它们无处不在且数量惊人，难以逃避。由于我们看不到它们并且对它们的了解相对较少，因此细菌的世界对我们来说是神秘的，并且通常不为大众所重视。

人类每天使用细菌。细菌可用于保存食物，为农作物增添养分，制作奶酪和酸奶以及消除固体废物。这些用途有益于人类的日常生活。一些细菌在生物研究以及药物和疫苗的开发中非常有用。有的细菌帮助管理化粪池系统和清理漏油，或制作酸奶，奶酪和葡萄酒。人体中的细菌可以使身体受益，这取决于它们是细菌的类型。一些细菌有助于训练免疫系统，并有助于预防过敏。其他的则可以保护人体免受有害的致病细菌的侵害。细菌负责帮助我们消化食物，有些细菌会产生对人体非常有用的酶，激素和维生素。

细菌还会导致人患病或死亡。当人打喷嚏或咳嗽时，传染病（例如普通感冒和流感）可能会从细菌中传播。粪便中的细菌也会使人生病。如果一个人上完洗手间后没有正确洗手，他们可能会感染大肠杆菌和自己。这些特性使人类需要花更大精力来研究和重视细菌。

客观全面认识细菌，是我们正确管理和利用它们的第一步。

附录：

常见革兰氏阳性菌属：

Corynebacterium 棒杆菌属 , Propionibacterium 丙酸杆菌属, Alloiococcus 差异球菌属, Oscillospira 颤螺菌属, Enterococcus 肠球菌属, Dialister 戴阿利斯特杆菌属, Anaerostipes 丁酸弧菌属, Butyrivibrio 丁酸弧菌属, Mobiluncus 动弯杆菌属, Planomicrobium 动性杆菌属, Brevibacillus 短芽孢杆菌属, Actinomycetales 放线菌目, Actinomyces 放线菌属, Mycobacterium 分枝杆菌属, Finegoldia 芬戈尔德菌属, Faecalibacterium 粪杆菌属, Coprococcus 粪球菌属, Coprobacillus 粪芽孢菌属, Gordonia 戈登氏菌, Holdemania 霍尔德曼氏菌属, Rhodococcus 红球菌属, Arthrobacter 节杆菌属, Blautia 经黏液真杆菌属, Rubrobacter 红色杆菌属, Cetobacterium 鲸杆菌属, Catonella 卡托氏菌属, Lachnobacterium 毛螺旋菌属, Collinsella 柯林斯氏菌属, Nocardioides 类诺卡氏菌属, Paenibacillus 类芽孢杆菌属, Streptococcus 链球菌属, Ruminococcus 瘤胃球菌属, Roseburia 罗氏菌属, Rothia 罗氏菌属, Vagococcus 漫游球菌属, Lachnospira 毛螺菌属, Moryella 毛螺旋菌属, Oribacterium 毛螺旋菌属, Leuconostoc 明串珠菌属, Ureaplasma 尿枝原体属, Dermabacter 皮杆菌属, Staphylococcus 葡萄球菌属, Aerococcus 气球菌属, Carnobacterium 肉杆菌属, Lactobacillus 乳杆菌属, Lactococcus 乳球菌属, Slackia 史雷克氏菌属, Bifidobacterium 双歧杆菌属, Fusobacterium 梭杆菌属,  Parvimonas 微单胞菌属, Weissella 魏斯氏菌属, Peptostreptococcus 消化链球菌属, Peptococcus 消化球菌属, Sporosarcina 芽孢八叠球菌属, Bacillus 芽孢杆菌属, Anaerococcus 厌氧球菌属, Alicyclobacillus 脂环酸杆菌属, Dactylosporangium 指孢囊菌属

常见革兰氏阴性菌属：

Escherichia 埃希氏菌属, Eikenella 艾肯氏菌属, Acidaminococcus 氨基酸球菌属, Hymenobacter 薄层菌属, Phenylobacterium 苯基杆菌属, Burkholderia 伯克霍尔德氏菌属, Acinetobacter 不动杆菌属, Filifactor 产丝菌属, Asticcacaulis 不粘柄菌属, Ochrobactrum 苍白杆菌属, Oxalobacter 草酸杆菌属, Flavobacterium 产黄菌属, Enterobacter 肠杆菌属, Comamonas 丛毛单胞菌属, Acetobacter 醋杆菌属, Brevundimonas 短波单胞菌属, Capnocytophaga 二氧化碳嗜纤维菌属, Delftia 代尔夫特菌属, Paracoccus 副球菌属, Arcobacter 弓形菌属, Devosia 德沃斯氏菌属, Mesorhizobium 根瘤菌属, Citrobacter 枸橼酸杆菌属, Azospirillum 固氮螺菌属, Stenotrophomonas 寡养单胞菌属, Marinobacter 海杆菌属, Rhodobacter 红细菌属, Rhodoplanes 红游动菌属, Porphyromonas 红棕色单胞菌属, Vibrio 弧菌属, Methylobacterium 甲基杆菌属, Pseudomonas 假单胞菌属, Succiniclasticum 解琥珀酸菌属, Chryseobacterium 金黄杆菌属, Kingella 金氏菌属, Megasphaera 巨球形菌属, Megamonas 巨单胞菌属, Klebsiella 克雷伯氏菌属, Lautropia 口动菌属, Aggregatibacter 凝聚杆菌属, Bradyrhizobium 慢生根瘤菌属, Agrobacterium 农杆菌属, Sphingomonas 鞘氨醇单胞菌属, Rikenella 理研菌属, Myroides 类香味菌属, Helicobacter 螺杆菌属, Chloronema 绿丝菌属, Erwinia 欧文氏菌属, Bilophila 嗜胆菌属, Treponema 密螺旋体属, Moraxella 莫拉氏菌属, Neisseria 奈瑟氏菌属, Sphingobacterium 鞘氨醇杆菌属, Bacteroides 拟杆菌属, Prevotella 普雷沃氏菌属, Sporocytophaga 生孢噬纤维菌属, Psychrobacter 嗜冷杆菌属, Hyphomicrobium 生丝微菌属, Prosthecobacter 突柄杆菌属, Cytophagales 嗜细胞菌目, Pectinatus 梳状菌属, Lysobacter 溶杆菌属, Sutterella 萨特氏菌属, Serratia 赛氏杆菌属, Cupriavidus 贪铜菌属, Leptotrichia 纤毛菌属, Haemophilus 嗜血杆菌属, Cytophaga 噬纤维菌属, Leptolyngbya 瘦鞘丝藻属, Campylobacter 弯曲杆菌属, Desulfobulbus 脱硫叶菌属, Enhydrobacter 水栖菌属, Pedomicrobium 土微菌属, Desulfovibrio 脱硫弧菌属, Veillonella 韦荣菌属, Shewanella 希瓦氏菌属, Gemmatimonas 牙单胞菌属, Selenomonas 月形单胞菌属, Phormidium 席蓝细菌属, Nitrospira 硝化螺菌属, Cardiobacterium 心杆菌属, Anaerovibrio 厌氧弧菌属, Halomonas 盐单胞菌属, Anaerobiospirillum 厌氧螺菌, Bdellovibrio 蛭弧菌属

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CLIVE EDWARDS (ed.), Microbiology of Extreme Environments (1990)

CHARLES GERDAY and NICOLAS GLANSDORFF (eds.), Physiology and Biochemistry of Extremophiles (2007)

环境对人类微生物组及其对非传染性疾病的影响

谷禾健康

看过往期文章的小伙伴都知道，人体微生物群维持体内的共生关系，促进新陈代谢功能，抵御病原体，训练和发展免疫系统，直接或间接影响我们的大部分生理功能。

每个人都拥有属于自己的独特的微生物组，人与人之间这种显著的个体差异性是疾病易感性差异的潜在来源。

基因是从出生开始确定了，很大程度上伴随着人的一生，微生物组是否也是遗传决定的呢？

2018年的研究显示，家庭中的遗传血统或单个多态性变体在肠道微生物组组成中的作用很小（<2％），而微生物组多样性中超过20％的变异可以从共享的环境因素中推断出来，例如与饮食和生活方式。可见环境是影响微生物组的重要因素。

那么：

影响微生物组环境因素包括哪些？

环境如何对人类微生物组产生影响？

环境如何通过微生物组影响人的健康？

环境对人类微生物组的影响研究会有哪些挑战？

这对理解非传染性疾病的微生物基础带来哪些启示？

本文我们来详细阐述以上问题。

<从广义上考虑环境，涉及宏观环境和微环境，并考虑个人行为，包括吸烟，饮酒和饮食摄入等>

01.

微生物组对非传染性疾病的影响

口腔消化道癌症 

微生物诱发了至少60%的人类口腔消化道癌症，这表明控制微生物相关过程在预防和治疗口腔消化道癌症方面具有巨大的潜力。

流行病学研究一致报告口腔疾病与口腔消化道癌症(包括头颈部、食道癌、胃癌和胰腺癌)风险之间的联系。由于口腔疾病具有重要的微生物基础，这些观察导致了口腔微生物组与口消化癌的发生有关的假设。

基于大量人群的队列研究中的病例对照研究发现，用漱口水样本评估的诊断前口腔微生物组与随后发生的头颈部、食道和胰腺消化道癌症的相关。一些研究也明确指出了肠道微生物组梭菌属Fusobacterium和其他菌群与结肠癌之间的联系，以及肠道微生物组与炎症性肠病和结直肠腺瘤之间的联系。

微生物来源的信号通过不同的机制调节癌症的许多特征。一般来说，细菌不能直接诱发癌症；这一过程通常伴随着慢性炎症，并需要致癌信号通路的独立突变。

进一步的研究表明，微生物组与宿主之间的交互作用通过调节肿瘤微环境中的先天和适应性免疫功能，对口腔消化道肿瘤发生至关重要。

细菌-癌症模型提出，革兰氏阴性细菌促进致癌作用，因为脂多糖细菌外膜通过Toll样模式识别受体为先天免疫系统反应提供免疫原性刺激，导致由核转录因子NF-κB原瘤细胞因子释放、免疫细胞募集和活性氧释放引起的基因突变。

因此，微生物在形成肿瘤免疫微环境中的作用在癌症的发病机制中具有重要的潜在意义，特别是在口腔消化道。

神经系统疾病 

肠道和中枢神经系统通过肠-脑轴相互作用，调节中枢神经系统功能，包括情感行为、认知表现、疲劳和睡眠。

研究表明，肠道微生物组通过影响肠-脑轴，可能在某些神经精神和神经发育障碍中发挥作用，改变行为，并可能影响神经系统障碍的发作和/或严重程度。

无菌小鼠和用抗生素治疗的小鼠表现出大量的神经免疫功能障碍和行为缺陷。主要在临床前模型中，肠道微生物组与大脑障碍有关，包括焦虑、抑郁、癫痫以及自闭症谱系障碍。

在人类中，胃肠道病理和神经精神疾病之间相互作用的证据已经在焦虑、抑郁和自闭症等情况中报告；然而，因果关系仍未得到证实。

揭示微生物组介导肠-脑连接的机制可能为靶向治疗肠道提供新的机会，以预防和治疗神经疾病。

点此查看 抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

糖尿病 

大量的文献已经为肠道菌群在糖尿病前期和2型糖尿病病因学中的作用提供了证据。一份2020年的综述总结了40多项已发表的人类研究。

例如，在糖尿病前期研究中发现，基于肠道微生物群、炎症和免疫标志物的分子特征预测了2型糖尿病的发病。

两项开创性研究发现，2型糖尿病患者和非糖尿病对照组的肠道微生物组不同。

随后一项研究表明，2型糖尿病患者的肠道微生物群介导了用于控制糖尿病的二甲双胍的治疗效果。

还有研究人员开发了个性化饮食以优化2型糖尿病患者的血糖水平，同时考虑了个性化饮食习惯、体育活动和肠道微生物群。研究人员随后在一项盲法随机对照饮食干预试验中表明，应用这种算法可以改善餐后血糖反应。

目前面临的挑战是搞清楚，具体精确到哪些肠道微生物组组成部分，能驱动异质性、多因素、多器官疾病。

肥 胖 

肥胖在全球范围内日益流行，导致过早死亡和许多慢性非传染性疾病。虽然肥胖的根本原因是能量摄入和输出之间的不平衡，但肠道微生物组成是导致体重增加的公认因素，当然还有其他机制，如遗传变异和表观遗传调节。

从野生型小鼠、肥胖小鼠或肥胖人类转移到无菌小鼠的肠道菌群实验表明，在该试验系统中，肠道菌群在体重增加和肥胖中起着关键作用，与肥胖表型的建立有关。这些实验结果引出了这样一个问题：

肠道的微生物组成是否会影响人类体重增加（无论是基因决定的还是饮食诱导的）？

一份早期的小规模人类样本报告与小鼠的研究结果一致，即肥胖状态与厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度增加和拟杆菌门(Bacteroidetes)的相对丰度减少有关。

然而，对人类的研究并没有证实这一特定模式：一些研究发现拟杆菌门(Bacteroidetes)的减少(但没有发现厚壁菌门(Firmicutes)的增加)与肥胖有关，而另一些研究则发现相反或未发现这两种门水平与体重指数(BMI)有关。

此外，研究已经确定了与BMI或肥胖相关的不同属和种水平的分类群。

点击此处查看  体重增长：目前为止我们所知道的一切

未来在动物模型和人类中的下游实验可以确定这些候选菌群是否在肥胖的病因学中起作用，如果是，建议干预肥胖的预防和治疗。

目前也有通过各种治疗方法(如益生菌、益生元、抗生素)改变菌群的潜力，微生物组是预防和治疗肥胖的一个不错的方式。

02.

人类微生物组的环境决定因素

 宏观环境 

 ——毒理和化学环境   

在人体中，消化道和呼吸系统是环境毒物进入和加工的主要途径。在这些器官系统中，人类微生物组丰富的代谢系统具有强大的转化外来生物化学物质的能力，有时与宿主的生物转化模式相反。

宿主代谢酶的典型特征是氧化和结合排泄，而微生物的酶反应主要是还原、水解和去甲基化，生成碳源进一步生长和分裂。

环境砷形态与心血管疾病和其他健康影响有关；证据表明，口腔消化道微生物组的甲基化能力可能会影响这些毒性。

肠道乳酸菌Lactobacillus对金属(如镉和铅)的固定化可能会影响金属毒性，降低重金属积累。

Yu.Let al., chemosphere2020

某些肠道细菌表达偶氮还原酶来代谢潜在致突变的偶氮化合物。个人护理产品中对环境具有持久性的化学物质，如三氯卡班(TCC)和三氯生(TCS)普遍存在，并与啮齿类动物微生物群的潜在变化有关。

肠道微生物群对化学物质(包括内分泌干扰物)的代谢会伴随微生物的失调：改变微生物群落结构，诱导特定细菌基因，改变微生物分子转化。此外，内分泌干扰物可以被吸收并运输到肝脏，然后被结合并通过胆汁分泌排泄回肠道，进一步进行微生物代谢。

酶如偶氮还原酶、酯酶、甲基酶、硫代还原酶、脂肪酶、硝基还原酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、硫酸盐酶和β-裂解酶也参与环境化学物质的微生物代谢。

——建筑环境与新兴假说

建筑环境包括人类建造的所有建筑，包括家、工作场所、学校、车辆等。研究人员认识到许多微生物病原体可能存在于建筑环境中。

例如，细菌病原体，如结核分枝杆菌；真菌病原体，如烟曲霉菌Aspergillus fumigatus；致病性病毒，如鼻病毒和流感病毒，以及SARS-CoV-2冠状病毒等，均可通过在建筑环境中直接吸入传播。其他病原体，如艰难梭菌和粪肠球菌，以及诺如病毒和流感病毒，可通过皮肤或黏液接触传播给人，原因是病菌从表面传播。

除了直接的微生物传播，建筑环境中的微生物代谢产物也可能涉及人类健康，包括细菌和真菌毒素、细胞壁的致敏成分和微生物衍生的挥发性有机化合物。

室内空气和表面与灰尘和微生物化学产物有关。环境中相对湿度的增加导致灰尘和表面微生物代谢物的增加。室内潮湿和发霉条件(例如，可见的霉菌和霉菌气味)与许多不同的疾病状态有关，但建筑环境中微生物及其代谢产物的组成和浓度与疾病之间的联系仍然难以捉摸。

通过靶向细菌16S rRNA测序和宏基因组测序的应用，研究人员对建筑环境微生物生态的复杂性有了更全面的认识，包括可培养和非培养因子的多样性。认识到环境样品中微生物DNA序列的组成可能是由大量的不可活残留物组成的，环境微生物相关DNA表现出丰富的复杂性，反映了人类微生物来源，室内建造环境和人类来源的微生物来源之间的关系特别强。

卫生假说认为，卫生条件的改善可能与自身免疫性疾病的增多有关，这一概念也适用于有益菌暴露的概念。

研究人员研究了人类微生物组和建筑环境微生物组之间的相关关系，重点关注家庭环境，并绘制居住者和他们的家庭之间的细菌共享。这项调查表明，与表面有关的大多数细菌有很大的可能来自该住宅的居住者。暴露于室内灰尘中的复杂微生物群与患哮喘的可能性呈负相关。在另一项研究中，与没有接触到农业环境的儿童相比，接触到农场附近家庭灰尘并在农场积极参与工作的儿童患哮喘的风险有统计学上显著降低。

总之，越来越多的证据表明，建筑环境、微生物群和健康之间存在相互关系，但要了解建筑环境中微生物的生态和进化与人类健康之间的关系，还需要做大量的工作。

其他与建筑环境有关的著名假说也出现了。其中一个在文献中越来越流行的假说是野化假说，该假说认为，改变城市绿地使其恢复到更自然的状态，有可能改变环境中的微生物群，进而改变人类微生物群。对人和动物的研究表明，野化可能会影响微生物组和宿主的免疫反应。

除其他环境因素外，2018年的研究表明，吸入颗粒物空气污染会改变肠道微生物组的组成。

此外，日光暴露可以调节家庭灰尘细菌群落，这也可能表明阳光和紫外线辐射影响人体微生物群落组成，例如皮肤上的细菌群落。

微生物在皮肤老化中的作用模式

Li Zichao,et al., Front Microbiol, 2020

气候变化和极端高温也可能引发生理变化，可能有利于周围环境、食物或体内的某些微生物群。

此外，在应对将大量微生物菌群与无数已建立和新出现的暴露物结合起来的挑战时，将细菌宏基因组与环境暴露物结合起来的无针对性评估和发现可能是前瞻性研究议程的一部分。

——社会经济环境

较低的社会经济地位与多种与健康有关的行为有关，如获得医疗和牙科护理的机会减少，增加参与不健康行为(如吸烟和酒精依赖)，减少对积极健康行为(如健康饮食和锻炼)的参与。低社会经济地位与较高的发病率和死亡率以及其他一些健康状况如肥胖、糖尿病和癌症的高发病率相关。

微生物群在调节社会经济地位和健康之间关系中的作用正在研究中。许多与低社会经济地位社区和生活方式相关的特征(例如，加工食品、久坐的生活方式、社会心理压力、暴露于污染物和内分泌干扰物)也与肠道微生物多样性减少有关。

研究已经检验了高社会经济地位和低社会经济地位群体之间微生物组成的差异。在美国，较高的社会经济地位与肠道微生物群中特定微生物的α多样性和种群丰度相关。

更好地理解微生物组在社会经济地位相关疾病易感性中的中介关系需要综合研究，包括调查社区和个人水平的暴露。建筑环境是考虑的一个部分。

 微环境 

——吸烟  

香烟烟雾是大量有毒物质的来源，直接接触口腔和上呼吸道的细菌；这些毒物可以通过抗生素作用、缺氧或其他潜在机制扰乱微生物生态。由于吸烟而失去有益的口腔菌群可导致病原体定植并最终导致疾病；吸烟在微生物依赖性牙周炎的发病和发展过程中所起的既定作用有力地支持了这一论点。

实验室调查发现，与从不吸烟的人(变形菌门11.7%)相比，吸烟人群口腔微生物组的总体多样性降低，变形菌门的相对丰度降低(4.6%) (FDR q = 5.2×10−7)。

当前吸烟者体内三羧酸(TCA)循环和氧化磷酸化等微生物有氧代谢途径相关基因的丰度降低，糖酵解等非氧碳水化合物代谢途径的丰度增加。

当前吸烟者所消耗的其他途径包括与甲苯、一硝基甲苯、苯乙烯、氯环己烷和氯苯降解有关的某些外来生物降解途径以及细胞色素P450的外来生物代谢。相反，多环芳烃(PAH)和二甲苯降解在当前吸烟者中富集。这些化学物质是香烟烟雾的组成部分，因此口腔菌群降解这些物质的能力的改变可能会对宿主产生毒性后果。

除了创造一个厌氧、酸性和/或选择性有毒的环境，吸烟还被认为对人体免疫有显著的影响，这反过来可以影响宿主阻止病原体殖民的能力。

总之，越来越多的证据表明：

吸烟影响口腔微生物群的整体组成和许多种群丰度；吸烟可促进厌氧口腔环境和具有减少的异种生物降解能力的菌群。

观察性和介入性研究也提示吸烟者肠道微生物组的多样性降低，总的来说，变形菌门、拟杆菌门和梭菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属呈上升趋势，放线菌门、厚壁菌门和双歧杆菌属、乳球菌属呈下降趋势。

可能解释吸烟对肠道微生物组影响的机制包括氧化应激增强、肠道紧密连接和肠道粘蛋白组成的改变以及酸碱平衡的改变。一些吸烟引起的肠道微生物组改变类似于炎症性肠病和肥胖等情况下的改变。应该进行进一步的研究来研究这种联系。吸烟会影响肠道微生物群，建议改变其组成。吸烟和肠道微生物组之间的相互作用可能有助于肠道和全身疾病的发展。

——酒精  

酒精摄入可能通过几种方式影响人体口腔微生物群：

首先，口腔细菌和真菌将酒精和膳食糖代谢成致癌的乙醛，与香烟烟雾冷凝液相互作用，产生致癌的亚硝胺，并在实验上促进口腔癌变。无论是在体内还是体外，在吸烟者中，口腔微生物群有更强大的能力从乙醇中产生乙醛。

体外和动物实验也指出了口腔微生物群参与口腔癌变的可能机制，包括抑制细胞凋亡，激活细胞增殖，促进细胞侵袭，诱导慢性炎症，以及口腔多菌群中细菌和真菌的合作。

第二，酒精可能对细菌产生直接的细胞毒性作用。动物研究表明，摄入20%的酒精会增加变形链球菌Streptococcus mutans的定植，并显著减少大鼠口腔生物膜中可检测到的细菌种类。

在人类研究，饮用红酒与物种丰度降低以及龈下和龈上菌斑中某些厌氧菌的减少有关，而过量同时使用烟草和酒精与物种丰富度降低以及口腔粘膜生物膜中奈瑟菌Neisseria、Aggregatibacter和梭杆菌Fusobacteria丰度降低有关。

酒精除了直接作用外，还可能通过干扰宿主防御系统间接影响口腔微生物群，从而导致宿主介导的牙周炎。

大量以人群为基础的研究表明，每天至少喝一杯标准饮料会增加牙周炎15-27%的风险，并与糟糕的口腔健康有关。有证据表明，口腔微生物群与口腔健康状况密切相关。

酒精和肠道微生物组的研究主要是在大量饮酒的背景下进行的，酒精可能改变肠道屏障功能，导致肠道渗漏，产生促炎病原微生物产物，并扰乱肝脏代谢途径。

大量饮酒和肝硬化患者的研究表明，拟杆菌门细菌的相对丰度随着变形菌门的增加而降低，肝硬化患者中梭杆菌门的独特增加。

大量饮酒与肠道失调有关，而红酒作为膳食多酚的丰富来源，如果适量饮用，可能有利于改变胃肠道微生物群的组成。红酒多酚能显著增加变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度，而杜松子酒则能显著减少这些细菌门。

——饮食  

西方饮食的特点是高脂肪，高糖，大量食用红肉和加工肉类，大量食用精制谷物，而纤维摄入量较低。

许多研究表明，西方饮食与炎症、糖尿病、心血管疾病、肥胖、代谢综合征和癌症有关。而西方饮食有着广泛的生理影响，影响许多不同的细胞类型，如脂肪细胞，免疫细胞和内分泌细胞。

这个饮食习惯也与肠道菌群的变化密切相关，其特征是微生物多样性和物种丰富度降低，厚壁菌门增加，拟杆菌门减少。在属水平上，西方饮食显示双歧杆菌和乳酸菌减少，而肠杆菌增加。

纤维摄入量，是一个诱人的可改变的饮食因素，因为其假定有益的生物效应。一些研究表明，纤维可以预防2型糖尿病、心血管疾病、结肠癌和肥胖等疾病。纤维加速结肠运输，并可能减少结肠上皮细胞暴露于摄入的致癌物质。

此外，纤维经过微生物群发酵，产生短链脂肪酸如丁酸，对结肠能量代谢和上皮细胞增殖至关重要，在小鼠模型中，通过抑制组蛋白去乙酰化酶，显示出肿瘤抑制活性。因此，人们越来越关注膳食纤维对肠道微生物组成的影响，这可能最终影响一个人患癌症和其他疾病的风险。

高纤维饮食与更高的胃肠道微生物丰富度和多样性有关，特别是与普氏菌Prevotella和密螺旋体Treponema的丰富度有关，还与炎症信号的减少有关，对肥胖的保护，以及可能减少结肠直肠癌的存在。尽管短期饮食干预试验已经证明，不同数量的纤维摄入量可以在几周内显著改变肠道微生物群的组成，但很少有研究在人类中评估长期摄入纤维的饮食习惯对肠道微生物群的影响。

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03.

微生物群、环境和健康

人类微生物组、健康、环境科学的这三个要素每一个都是复杂的，整合具有挑战。环境因素往往是复杂的；要考虑的环境因素众多，更不用说对微生物组的不断深入了解，难以全面把握外部环境如何在疾病发生率和死亡率中起因果作用。在现实生活中，这些因素通常相互影响，随着时间的推移是动态变化的。

化学毒物经常在混合物中出现，例如，与化妆品和内分泌干扰物的混合物。此外，在整个生命过程中暴露的风险可能随年龄而变化，即易感性窗口。由于这种复杂性，确定直接或间接影响人类健康和疾病的微生物特征仍然具有极大的挑战性。

需要新的方法来充分评价可能影响微生物组和人类健康的现有和尚未确定的因素。前瞻性队列研究是环境和人类健康研究的支柱，特别是因为这项研究设计在建立因果关系的自然时间序列方面很重要，而这在横断面或回顾性研究中往往很难理清。

对粪便样本和人体其他部位样本进行前瞻性收集，以及连续的纵向样本收集也只是在最近才达到一定规模。需要以大量人群为基础的队列，包括不同社会经济地位和地理群体等。

此外，环境和微生物组对健康状况的多维影响，加强了整合其他组学的需要，包括代谢组学、转录组学、基因组学和免疫组学。需要开发相关的数据集成工具和流程。

结语

以上强调了环境中通过影响人类微生物群与非传染性疾病相关的许多因素。必须考虑复杂的相互作用、上游因果因素和多种因果路径。以大数据驱动的技术正为微生物组研究和临床运用带来许多便捷。

随着深入研究，不久的将来我们会对环境，微生物组，健康三者之间的关系有进一步认识，结合公共政策领域，有效地从多方面去实现健康的改善。

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