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人类肠道菌群在健康和疾病中如何起作用的?

饮食习惯不容忽视,与代谢性疾病和肠道菌群密切相关

如何更好地吸收维生素矿物质?

人体内有宏量营养素(脂肪,蛋白质和碳水化合物),还有微量营养素。虽然称为“微量”,但它很强大,是维持正常生理活动的必需品。

01.为什么维生素和矿物质如此重要? 

微量营养素的发现:

1912年,波兰生物化学家卡西米尔·芬克发现了第一种微量营养素。他开始假设我们的食物中一定有其他“必需营养素”是维持健康所必需的。他把这些神秘的化合物称为“vital amines”,最终简称为“vitamins”(维生素)。

一百多年后,科学家们进行了大量的研究,列出了人体正常功能所需的近30种维生素和矿物质。饮食中哪怕只有一种微量营养素是缺乏的,其后果也可能是严重的。

对于每一种维生素或矿物质缺乏症,身体会速开始出现严重的功能失调

例如,维生素A在维持机体正常的视力、基因表达、生殖、胚胎发育、生长和免疫功能等方面发挥着重要的作用

维生素A缺乏可能会出现眼部疾病,儿童缺乏维生素A也会出现生长发育迟滞、血细胞生成障碍等问题。

<其他营养物质缺乏可详见本文末章节>

总之,每种微量营养素都在体内发挥作用。而每种缺陷都与疾病状况密切相关。

因此,在饮食中获取足够的必需微量营养素是维持健康的必要条件。

02.均衡饮食一定会被吸收吗? 

现代营养倡导“多样化”,食用各种类型的食物,以确保能够摄入身体所需的所有维生素和矿物质。

可能你吃到的大多数谷物,面包和其他加工谷物都已添加了各种B族维生素(和其他矿物质)。此外,很多人都会在饮食中加入水果,蔬菜,谷物和蛋白质等,尽可能地去满足大部分营养素所需的摄入量。 

但问题来了,并不是你吃了什么就有什么,也得看身体的吸收能力

有时候虽然吃的多,但并不代表消化系统已经为吸收做好了充分的准备。

为了更好地吸收营养,身体需要做好准备。这里涉及几个因素,例如健康的肠壁肠道菌群,还取决于微量营养素的吸收方式吸收位置

03.营养素在哪里吸收? 

消化过程:

消化系统的首要作用是摄取食物,并将其分解为更小,更有用的成分。

将食物放入嘴后立即开始第一步。当牙齿将食物粉碎成较小的碎片时,唾液腺开始分泌酶,其唯一目的是分解碳水化合物。

一旦被吞咽,食物就会进入食道并进入,暴露于强酸性胃液中,进一步降解碳水化合物,蛋白质和脂肪。

然后,消化后的食物被释放到小肠,接着,肝脏,胆囊和胰腺会分泌更多的消化酶,从而为营养吸收做好准备。

小 肠

小肠由三个不同的部分组成:十二指肠、空肠和回肠。大部分的营养吸收过程都在这里。

小肠吸收了食物中的成分,包括单糖、氨基酸、脂肪酸,微量营养素。大部分维生素和矿物质会在小肠中被吸收,但每种维生素和矿物质都需要独特的机制才能穿过肠道细胞壁。

当消化后的食物通过小肠并经历吸收营养过程后,最终进入大肠,然后被排出。

大 肠

大肠在消化中的作用相当直接。当食物的剩余成分进入大肠时,大部分营养物质已经被消化吸收了,它的主要功能是去除多余的水分和盐分,为排泄做好准备。残余物通常被分解成难以消化的残余物,如不易消化的纤维等。

现在我们知道这个领域有很多其他的关键功能。随着对肠道微生物群的更广泛了解,我们知道大多数肠道细菌在这一区域定居,吸收我们身体无法消化的东西,并将其分解,转化为对身体有益的许多必须营养素,从而给人体带来好处。

04.如何支持或改善营养吸收? 

 了解不同微量营养素的差异

了解不同类型的微量营养素之间的差异是改善吸收的一种方法。

例如有两类维生素:水溶性(各种维生素B和C)和脂溶性(如A、D、E和K)。

水溶性维生素需要水来运输。多喝水可以提高身体吸收和运输这些营养物质的能力。

脂溶性维生素需要脂肪来帮助吸收。改善脂肪转运的最好方法之一就是用脂溶性维生素丰富的食物来摄取健康的脂肪,确保身体能适当地吸收。

此外,水溶性维生素和矿物质都需要肠细胞内壁的特殊“转运体”来穿过细胞膜进入血液。功能越专业,保护性就越强。这种复杂而特殊的吸收过程确保只有正确的成分才能进入血液。

 肠道菌群 ——营养吸收的低调英雄

微生物不仅有助于吸收营养,甚至可以提高必需营养素的水平。健康的肠道生态系统有助于维持肠道黏膜的完整

为了真正优化吸收过程,身体需要健康的肠道细胞来吸收营养。

肠道菌群失衡导致肠道细胞衰亡,破坏营养吸收。这大大降低了消化系统吸收修复和维持健康细胞所必需营养的能力。

肠道菌群被证明是许多必需营养素的来源。维生素K就是一个例子。

虽然我们的饮食中含有维生素K,但实际上,人体每天所需维生素K的一半以上是由肠道中的细菌产生的

如果你的肠道生态系统不平衡,缺乏某些菌群,可能导致身体缺乏某些维生素。

因此,调理改善肠道菌群是一种可行的方式。

当然,每个人对营养物质的需求是独一无二的。归根结底,这取决于你的身体运作方式,基于生活方式、饮食、个人需求,以及肠道健康状况等多方面因素。

了解饮食中的差距可能是改善营养吸收的第一步。另外,肠道菌群检测有助于对身体健康状况的把握,知道补充哪些营养素,有助于什么类型的菌群生长,结合自身的症状,有针对性地改善菌群,从而真正改善健康状况。

随着对肠道菌群,营养饮食的研究深入,现在越来越倾向于个性化的干预方式,更加精准地选择适合自己的营养素,而不是盲目补充维生素。

7种常见营养缺乏症

1. 缺钙      

麻木,手指发麻和心律异常

钙对于维持强壮的骨骼以及控制肌肉和神经功能非常重要 。严重低钙的迹象包括麻木,手指刺痛和心律异常等。

日需求量 

大多数成年人每天需要1000毫克(mg)的钙,而50岁以上的女性和70岁以上的男性则需要1200毫克 。

补充钙

牛奶,酸奶,奶酪等乳制品是钙的良好来源,但如果不喜欢乳制品,可以在钙强化的橙汁或早餐麦片中获得。

2. 缺维生素D

疲劳,骨痛,情绪变化等

维生素D对骨骼健康至关重要,不过,维生素D缺乏的症状可能是模糊的,有可能出现疲劳、骨痛、情绪变化、肌肉疼痛、虚弱等。

维生素D长期缺乏会导致骨骼软化,还可能与癌症和自身免疫性疾病有关。

日需求量 

大多数成年人每天需要15微克(mcg)的维生素D,而70岁以上的成年人则需要20 mcg。

补充维生素D

食物:牛奶或酸奶,金枪鱼等。

晒太阳:每周几次晒太阳,每次在10到30分钟内,对补充维生素D有帮助。

3. 缺 钾

肌肉无力,便秘,心律不齐等

钾可以帮助心脏、神经和肌肉正常工作,并在清除废物的同时向细胞输送营养物质。

此外,它还是一种有用的营养素,有助于抵消钠对血压的负面影响,对维持健康的血压很重要。

由于腹泻或呕吐;出汗过多;抗生素、泻药或利尿剂;过量饮酒;或肾脏疾病等慢性疾病,短期可能会出现低钾的情况。

缺乏的症状

包括肌肉无力、抽搐或痉挛;便秘;刺痛和麻木;以及心律异常或心悸。

天然钾的来源

香蕉、牛奶、南瓜、扁豆、芸豆和其他豆类。

4. 缺 铁

疲劳,呼吸急促,手脚冰冷,指甲脆等

铁是产生红细胞的必要物质,红细胞将氧气输送到全身。当铁含量过低时,可能会导致红细胞缺乏,从而导致贫血。

高风险的人群

包括经期妇女、成长中的人(如儿童和孕妇)和纯素食或半素食人群。

症状

包括虚弱和疲劳、呼吸短促、心跳加快、皮肤苍白、头痛、手脚冰冷、舌头肿痛、指甲脆裂以及对灰尘等奇怪事物的渴望。

刚开始的时候,这些症状可能很轻微,以至于你没有注意到有什么不对劲,但随着铁的储备越来越少,这些症状会变得更严重。

日需求量 

50岁以上的成年男女每天需要8毫克

50岁以下的成年女性每天需要18毫克

富含铁的食物

牛肉、牡蛎、豆类(尤其是利马、海军和芸豆)、扁豆和菠菜等。

5. 缺维生素B12

麻木,疲劳,舌头肿胀等

维生素B12有助于红细胞和DNA的生成,还能改善神经递质功能。

半素食者纯素食者可能特别容易缺乏维生素B12,因为植物不能产生维生素B12,而做过减肥手术的人也可能缺乏B12,因为手术后身体难以从食物中提取营养。

严重缺乏B12的症状  

腿、手或脚麻木;行走和平衡方面的问题;贫血;疲劳;弱点;舌头肿胀发炎;记忆力差和思考困难,食欲不振。

这些症状可能会很快出现,也可能逐渐出现,而且由于症状的范围很广,有可能在一段时间内都没有注意到。

日需求量 

成年人每天只需要:2.4微克(mcg)

怀孕或哺乳期需要更多:每天2.6至2.8 mcg

富含维生素B12食物

牛肉、猪肉、鸡肉、鱼类、内脏类、蛋类、蛤类、牛奶乳酪等。

6. 缺叶酸

疲劳,腹泻,舌苔光滑等

叶酸是一种B族维生素,对育龄女性尤其重要,叶酸支持健康的生长和功能,并能降低出生缺陷的风险,特别是那些涉及神经管(大脑和脊柱)的缺陷。

叶酸缺乏可能会使未出生婴儿的细胞总数和大红细胞数量减少,并导致神经管畸形。

叶酸缺乏的症状

包括疲劳、易怒、腹泻、生长缓慢和舌头光滑、触痛。

怀孕的女性应该确保她们每天摄入400微克的叶酸,此外还要食用含有叶酸的食物。

叶酸最好以补充剂的形式被人体吸收,其中85%是从补充剂中吸收的,50%是从食物中吸收的 。

从食物中获取叶酸

可以选择强化谷物,豆类,花生,葵花籽,全谷类,鸡蛋,深色绿叶蔬菜等。

7. 缺 镁

食欲不振,恶心,疲劳等

镁有助于骨骼健康,能量生成。

虽然缺乏镁在健康人群中并不常见,但某些药物(包括一些抗生素和利尿剂)或慢病(如2型糖尿病和克罗恩病)可能会限制镁的吸收,也可能加速镁在体内的流失。

日需求量 

根据性别和年龄的不同,成年人需要310-420毫克镁。

镁缺乏症状

会导致食欲不振、恶心呕吐、疲劳,虚弱等。

在更严重的情况下,它也可能导致麻木和刺痛,肌肉痉挛或收缩,癫痫发作,心律失常,性格改变,或冠状动脉痉挛。

富含镁的食物

如杏仁、腰果、花生、菠菜、黑豆、毛豆等。

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参考文献:

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饮食控制和维生素干预下肠道菌群的变化

谷禾健康

肥胖与许多疾病的风险增加有关,包括糖尿病、心血管疾病和癌症。越来越多的证据也表明肠道菌群失衡与疾病有关。通过调节肠道菌群或许能逆转或干预这些现象。

本期介绍两篇,分别以饮食控制维生素给予为变量,同时都研究了基线时和干预后肠道菌群的变化。又是新的思路,新的挑战。

第一篇文章研究了基线肠道菌群在饮食控制的前提下是否能预测减肥轨迹?

答案是可以的,研究结论表示作为节食前个人体重减轻轨迹的预测指标,基线肠道微生物的作用超过了其他因素

研究中对83名受试者(男47人,女36人,年龄20~45岁)进行了为期6个月的在营养师指导下的饮食干预计划。受试人群以以下标准排除:

(1)重大疾病;

(2)怀孕或哺乳;

(3)高血糖或低血糖;

(4)胃肠疾病;

(5)自身免疫性疾病;

(6)甲状腺疾病;

(7)在纳入前1个月内使用抗生素或激素;

(8)预计在研究过程中经常旅行。这也排除了服用上述条件下处方药物(如二甲双胍)的受试者。

按照中国人民解放军总医院营养科的医生设计的膳食计划,即碳水化合物含量为60%-65%,蛋白质含量为24%-26%,脂肪含量为12%-14%(能量百分比)。也包括400-500克蔬菜和100-200克低血糖指数水果,严格遵循饮食建议,卡路里控制在男性1200-1680千卡/天,女性1050-1470千卡/天。

如图,结合电子秤与智能手机应用程序,纵向收集饮食、体力活动、体重和粪便微生物组数据以及SNP基因型,然后整合成高维数据用于后续分析。对采集的粪便样本进行宏基因组鸟枪法测序,得到的序列数据进行物种注释及KEGG功能注释。

主要的结果论证

1. 饮食因素与体重变化之间的联系因个体不同而不同。

首先确定有哪些饮食因素与所有个体的体重下降有关。使用GLMMLASSO模型,结果如图,当coef为非零时被认为是显著的。发现,在所有受试者中,体重下降与卡路里摄入量(系数=-0.153)、膳食中大量营养素组成(脂肪,系数=-0.161;碳水化合物,系数=-0.055;蛋白质,系数=0.084;纤维,系数=0.1)、膳食微量营养素含量和体力活动之间的具有弱相关。

但是在个体间有很大差异。例如在受试者F00161中,纤维摄入量的增加与减肥之间存在正相关关系,而在F00147中,受试者的脂肪摄入量增加与体重减轻之间存在负相关关系。相反,尽管纤维或脂肪摄入量发生变化,F00203人仍然对体重变化不敏感(图G)。所以,即使是相似的膳食大量营养素,体重反应也是高度个性化的。蓝色,coef> 0;红色,coef< 0

2. 作为节食前减肥轨迹的预测指标,基线肠道菌群表现更好。

为了从饮食控制前的基线数据中建立预测体重下降的模型,开发了基于梯度增强回归的机器学习算法,并保留一个受试者进行交叉验证。为了识别除了饮食数据之外最相关的变量,这些模型分别在五组输入上进行了训练:

(1)膳食数据(包括卡路里摄入量、大量营养素组成、食物种类和饮食排序的前三个特征向量);

(2)膳食数据和肥胖相关SNPs;

(3)膳食数据和个人特征(年龄、性别和基线体重指数);

(4)膳食数据和基线肠道微生物群(包括细菌种类丰度和功能模块);

(5)膳食数据、个人特征、SNPs和基线肠道微生物群。

与不包含基线微生物群数据的模型相比,包含基线微生物群数据的模型的预测精度大大提高,而包括个人特征或肥胖相关的宿主基因组SNP对预测精度的贡献很小[(1)r=0.137;(2)r=0.073;(3)r=0.159;(4)r=0.523;(5)r=0.509]。因此,基线肠道菌群数据在预测6个月饮食控制计划期间体重变化方面优于其他因素(P <1e-14)。

之后,研究人员进行了更细致的模型训练,发现了对体重下降模型影响最大的几个物种:

在功能分析中,发现涉及赖氨酸生物合成(M00030)和多糖运输系统(M00216)的模块对预测模型的影响最大

以及其他影响不那么显著的变量:年龄增加对模型产生积极影响,而基线BMI则相反;增加维生素C、蛋白质和纤维的摄入量对模型产生积极影响,而增加碳水化合物、铁和硒的摄入量则相反;剩下的几种维生素和矿物质、蔬菜、油、米和面条的摄入量以及与肥胖相关的6个SNP的基因型也对该模型产生了微弱的影响。以上这些变量都是重要的因素,可能有助于或阻止普通人群在长期节食期间的减肥轨迹。

3. 饮食控制期间肠道菌群的组成变化是否会影响减肥轨迹。

研究发现许多参与者的肠道菌群组成发生了实质性的变化,0-3个月的微生物群的变化幅度与体重下降的程度呈正相关,有15个个体肠型被改变了,体重变化范围从20公斤到+7公斤。这两个时间段都是一致的。这一发现表明,在饮食控制计划中,饮食和肠道菌群之间存在着持续的相互作用。如图:

同时使用随机森林算法,基于相对于基线的种水平物种变化来预测体重下降,预测精度R=0.271,发现R. gnavus (MGS0160), Bacteroides massiliensis (MGS1424)和Bacteroides finegoldii (MGS0729)这三个物种在模型中贡献度最大。

继续统计了一些在肥胖个体中丰富或减少的物种和功能以及那些与体重变化共同变化的细菌种类。其中,粪球菌属Coprococcus sp. (MGS0232)、Holdemanellabiformis (MGS1464)、Solobacterium moorei (MGS0945)、活泼瘤胃球菌R. gnavus (MGS0160)和Clostridium (MGS0558) 在肥胖个体中显著富集,且它们的减少与体重下降显著相关;Coprobacter (MGS1138)、Bacteroides intestinalis (MGS0117和MGS1302)、阿克曼菌Akkermansia muciniphila (MGS0120)、Alistipes obesi (MGS0342)和坦纳菌属Tannerella sp. (MGS0276)在瘦人个体中显著富集,且其在饮食控制过程中的增加与体重下降显著相关;在瘦人个体中,编码脂肪酸生物合成(M00085)的基因在基线时显著富集,且其增加与体重减轻相关。如下图:

这些结果表明可以基于基线肠道菌群组成和饮食数据建立个性化的体重预测模型。我们可以利用肠道菌群的分布做个性化的饮食推荐,以此调节体重,进而促进宿主健康。文章中发现的R. gnavus (MGS0160)、B. massiliensis(MGS1424)和B. finegoldii (MGS0729)这三种物种与体重下降显著相关,它们的减少有利于体重下降。这可以记一下,要是有机会做肠道菌群检测,可以参考参考。

第二篇文章,主要研究对结肠靶向给维生素对人体肠道菌群的组成和代谢活性的影响。通过人类临床研究和体外的批量发酵实验,结合评估屏障和免疫功能的细胞模型,研究了结肠输送的维生素A、B2、C、D和E对肠道菌群的影响。大家都比较熟知益生元或一些益生元成分如低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和菊粉对肠道的影响。

最近一篇使用高剂量维生素或结肠靶向配方的干预研究表示,维生素会影响肠道菌群。补充100 mg核黄素14d可以增加健康受试者每克粪便中丁酸产生菌(Faecalibacterium prausnitziiRoseburia)的数量,并减少炎症性肠病(IBD)患者的肠杆菌科细菌数量

临床研究

一共96名健康志愿者参与了这项研究,其中12人分成6组不同的维生素组(维生素A、维生素B2、维生素C、维生素B2+C、维生素D3和维生素E),安慰剂组有24人参与。

排除标准如下:严重急性或慢性疾病;吸烟;怀孕;在过去3个月内使用抗生素;药物和/或酒精滥用史(每天2份以上);过去3个月的主要饮食变化;饮食障碍;素食或纯素食;灌肠;膳食补充剂,包括基线访问前4周内和干预期间的益生元、益生菌或富含纤维的补充剂;高纤维饮食(即>30克);治疗活动性胃肠道疾病的慢性药物(除非该产品在筛查前服用至少2个月,并在整个研究期间保持相同的剂量);最近排便习惯的改变(<3个月);以及腹痛。

所有受试者在为期4周的时间里每天服用维生素补充剂或安慰剂,一共三次数据采集:筛查,基线(筛查后1周),基线后4周。每次都采集空腹静脉血样本,填写问卷,并在基线时和干预4周后,从每个受试者身上收集两份粪便样本。用于获知粪便微生物组成、粪便短链脂肪酸水平、粪便氨含量、血浆和粪便维生素B2浓度、粪便氧化还原和pH值、生活质量和胃肠道症状问卷等信息。

对肠道菌群组成分析,比较了结肠注射维生素干预前后的多样性指数。

结果表明,与基线组(p=0.042)和安慰剂组(p=0.012)相比,维生素C在第四周显著提高了肠道微生物群落的均匀性。此外,与基线相比,维生素B2显著增加了观察到的物种数量(p=0.023)。

Bray-Curtis距离的置换多变量方差分析(PERMANOVA)表明,肠道微生物beta多样性的总体变化在组间或组内与基线相比没有显著差异。

不同的维生素引起组内以及治疗组和安慰剂组在门、科、属和种水平上肠道微生物组成的变化。

门水平:维生素B2+C导致变形杆菌显著减少(p=.021),与基线相比菌落数量增加和拟杆菌数量减少。此外,服用维生素D后,与基线相比,拟杆菌有减少的趋势(p=.052),与安慰剂相比有显著差异(p=.038)。最后,与安慰剂相比,维生素D和维生素A显著增加了放线杆菌的数量(p=.033和p=.041)。

通过测量粪便中的SCFA浓度来评估肠道微生物群的代谢活性(下图)。

我们发现,与基线相比,维生素C显著增加了总SCFA(p=.025)、丙酸(p=.007)和丁酸(p=.006)浓度。与安慰剂相比,这些效果也很明显(分别为p=.041,p=.010和p=.020)。与安慰剂相比,服用维生素C对粪便pH值的降低更明显,但是,两组之间没有显著差异。

在服用维生素C后,粪便氧化还原电位降低,而服用安慰剂后,粪便氧化还原电位升高;然而,两组间也没有显著差异。最后为了确认维生素是否被输送到结肠,测量了干预前后粪便和血浆中维生素B2的浓度,并与安慰剂进行了比较。与基线(p=0.06)和安慰剂(p=0.05)相比,粪便中的维生素B2增加了。但是,这对血浆维生素B2浓度没有显著影响。

体外研究:

对3名粪便样本供体(男性,26岁;女性,35岁;女性,29岁)进行了短期结肠发酵实验,选出一名SCFA产量平衡的供体进入最终发酵实验。在发酵前(0h)和发酵后(48h)分别从每个发酵瓶采集出水样品,用0.22µm滤器过滤灭菌。样品用来分析粪便微生物组成、微生物体外代谢活性、Caco-2和HT29-MTX-E12细胞培养及屏障功能、HT29细胞培养和免疫功能。

加权UniFrac距离的主坐标分析(PCoA)显示发酵前(0h)和发酵后(24h)样品之间的分离,表明发酵随时间的影响(图a)。大多数维生素处理24 h的微生物群与24 h对照样品聚集在一起,表明维生素和对照样品之间的beta多样性没有变化。

然而,经维生素E(1x和5x)、维生素C(0.2x和5x)、维生素D(1x)和维生素B2+C(5x)处理24h的样品与对照样品明显分离,表明维生素处理对发酵过程中微生物群落的组成有一定的影响。此外,添加不同浓度的维生素C、E、B2+C、B2、A和叶酸,与24小时的对照相比,观察到的物种数量增加,表明α多样性有影响

同时,经维生素处理后,所有分类水平都有了些许变化,在门水平上变化最明显的是放线菌门(Actinobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)Verrucomicrobia的增加以及拟杆菌门(Bacteroidetes)的减少,特别是维生素E、B2、B2 + C和C的添加。

在属水平上,除维生素B2以外,所有维生素都使Roseburia增加,而维生素C、B2、B2 + C、D和E增加了AkkermansiaBifidobacteriumFaecalibacterium的相对丰度。

与对照相比,大多数维生素对SCFA的产生有明显的影响。维生素A处理的总SCFA浓度最高(0.2倍),而所有浓度的叶酸都持续增加总SCFA浓度。乳酸浓度、产气量和pH值为体外发酵系统的代谢活性提供了额外的衡量标准。在添加维生素C(1x和5x)和维生素E(5x)后,pH、产气量和乳酸积累量显著降低。

当HT29细胞与经维生素处理的微生物群的发酵样品孵育时,观察到IL8-CXCL8的分泌发生了变化。在所有浓度的维生素E中,IL8-CXCL8(956.67 pg/mL、1010.00 pg/mL、1544.00 pg/mL)与对照组(590.00 pg/mL)相比有轻微但一致的上调(p<0.05)。使用细胞肠道模型研究维生素C和维生素E对肠道屏障完整性的影响,发现在发酵之前,大多数维生素以剂量依赖的方式增加TEER。

此外,在发酵后用对照(水)上清液处理的细胞中,TEER显著增加,这一效果在所有实验中都是一致的(文章中只显示维生素C和E;其他维生素未显示)。橙色,发酵前;蓝色,发酵后。

这只是一项初步研究,文章中的研究人员也提到了有些许不足需要进一步验证的地方。但是这些图表数据也实打实的给出了一些结果。

经结肠传递的维生素对人体肠道菌群和相关代谢活动起了调节作用,根据在人体和体外观察到的效果,维生素C、B2和D似乎是被测试的维生素中影响最显著的。

在人类中,维生素C的效果最为明显,与安慰剂相比,维生素C显著增加了微生物α多样性和粪便SCFA

在肠道菌群领域研究的科研人员从未停止脚步,如果肠道菌群是通往健康的其中一把钥匙,那么在大家的打磨之下,终将可以打开更加精准的个体化医疗技术大门。

参考文献:

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正确认识幽门螺杆菌

谷禾健康

幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)是一种独特的,能持续定植于人类胃粘膜并能引起胃感染的细菌。

幽门螺杆菌是革兰氏阴性,螺旋形,微需氧细菌,定居于人类胃粘膜中。世界上有超过一半的人感染了幽门螺杆菌,但很多没有临床症状。幽门螺杆菌及其患病率在某些人群中高达80%。

据推测,幽门螺杆菌可能是人类土著微生物组的一部分,它与人类宿主之间有着很复杂的关系。

本文主要讨论幽门螺杆菌是如何与人类共同进化的,可能的机制可以解释基于人群的研究中幽门螺杆菌感染与几种疾病的发展之间的正相关性和负相关性,以及炎症和/或微生物组的变化是如何联系的各自的结果。

01 幽门螺杆菌的症状和并发症

大多数幽门螺杆菌感染者并没有明显症状,但当症状出现时,一般是以下几种:

恶心,胃痛或胃灼热,空腹时腹部疼痛加剧。

怎样的情况有可能感染此菌?

幽门螺杆菌可能通过接触感染者的唾液、呕吐物或粪便传播,食用受污染的食物或水也会感染。

大多数感染幽门螺杆菌的人都是在儿童时期感染的。

有些因素可能会增加感染幽门螺杆菌的风险:  

比如在拥挤的空间生活,没有干净的水,和患有幽门螺杆菌的人一起生活等。

什么情况下需要看医生?

当感觉有不寻常的胃痛或不适时,尤其是持续或反复发作的胃痛;

吞咽困难;

血腥,黑色或柏油样的粪便;

呕吐物带血或看起来像咖啡渣;

以上情况,最好去看医生。

( 如自行随意服用抗生素,效果不好的同时很可能带来抗生素耐药 )

如何诊断幽门螺杆菌?

目前最常见也实惠的方法是呼气检测,从分析到出结果只需数分钟,简单准确。

胃镜检查:做胃镜检查也包括幽门螺杆菌检测,因为可以取到胃里活性组织做病理切片检查。

抗体检查:通过抽血检查,以确定是否感染过幽门螺杆菌以及目前处于感染状态。

幽门螺杆菌会导致并发症?

包括溃疡,胃炎和胃癌。

溃疡约有10%的幽门螺杆菌患者会发展为胃溃疡(疼痛)。当幽门螺杆菌破坏保护胃和小肠内壁的粘膜时,就会发生这种情况,胃酸会渗透到衬里并造成伤害。

幽门螺杆菌可导致90%以上的肠道溃疡和80%的胃溃疡。

溃疡本身也会导致严重的并发症:

 内部出血胃酸或溃疡渗入血管可能导致出血。

阻塞溃疡会阻止食物离开您的胃。

穿孔溃疡可能会深入并穿透胃或肠壁。

腹膜炎 当溃疡引起感染或发炎时,可能发生腹膜炎症(腹膜)。

胃炎胃炎是胃黏膜炎症。幽门螺杆菌是处于患有这种病症的风险增加。

如果不治疗胃炎,可能会导致严重失血,并可能增加患胃癌的风险。胃癌是世界上与癌症相关的死亡的第二大最常见原因。

此外,幽门螺杆菌感染还与其他疾病有关,例如缺血性心脏病,2型糖尿病,贫血,肥胖受试者的不良代谢特征和胰岛素抵抗等。

02 幽门螺杆菌和微生物群

幽门螺杆菌(Hp)感染会在胃微环境中产生剧烈变化,进而影响胃微生物群组成,并可能与肠道微生物群变化有关。可能会触发肠道共生稳态的重大改变,从而出现新的胃肠道平衡。

同时,用于根除幽门螺杆菌的治疗策略可以调节这种生理共生,但也可能相反,受到其特性的影响。感染,饮食,抗生素和/或生活方式会干扰这种共生关系。

幽门螺杆菌感染对胃微生物群的干扰

下一代测序对胃液和活检标本中的人体胃微生物群进行了研究,结果表明胃中存在多种细菌类群,主要由五个门组成,包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭菌门和变形菌门。幽门螺杆菌感染极大地改变了胃微生物群的特征。

一项初步研究报道,幽门螺杆菌定植改变了胃微生物群,降低了微生物多样性,根除幽门螺杆菌可以恢复微生物多样性。

幽门螺杆菌可以利用几种机制来调节胃微环境。通过干扰质子泵的表达,幽门螺杆菌可以调节胃腔的酸度,从而使微环境与通常不能在胃中生长的微生物相容。

评估幽门螺杆菌感染对胃微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

此外,由于幽门螺杆菌的存在而改变的免疫反应可能会影响其他微生物群。幽门螺杆菌还可能通过动员抗菌肽或通过营养竞争来改变其他微生物群的生长。一般来说,研究人员表明,幽门螺杆菌的定植与α多样性的显著降低有关。微生物多样性和幽门螺杆菌丰度之间存在反比关系。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群的影响

与幽门螺杆菌阴性对照组相比,胃内有大量幽门螺杆菌的个体具有不同的肠道菌群,这表明胃肠段之间存在相互作用。

大多数研究表明,幽门螺杆菌感染与肠道微生物多样性之间的呈正相关。由于较高的微生物多样性通常与总体较好的健康状况有关,因此,探讨幽门螺杆菌感染后肠道微生物多样性的增加是否对宿主有一些有益的影响将是一个有趣的问题。

幽门螺杆菌感染对肠道微生物群影响的研究分析

Tao et al., Helicobacter, 2020

幽门螺杆菌感染组和阴性对照组的微生物群落结构存在显著差异。

在门水平上的成分分析发现,受感染个体中变形菌的丰度显著增加,这可能是由于幽门螺杆菌从胃转移到肠腔所致。值得注意的是,拟杆菌与厚壁菌(B:F)的比率幽门螺杆菌阳性组中更高。改变的B:F比值与临床相关,因为发现厚壁菌和拟杆菌与宿主的脂质代谢和能量平衡有关。

受感染与没感染组相比,双歧杆菌、乳酸杆菌和嗜粘液阿克曼菌的丰度没有显著差异。其他研究人员发现,幽门螺杆菌感染者体内乳酸杆菌的丰度更高

一项研究发现,在幽门螺杆菌感染的患者中,萎缩性胃炎患者的肠道微生物群中链球菌更为丰富

另一项研究发现,幽门螺杆菌感染的个体表现出短链脂肪酸(SCFA)产生者(如丁酸盐)水平的下降,SCFA对宿主产生有益的代谢作用。

此外,鉴于SCFAs受体在免疫细胞中的普遍表达,这些代谢物被认为在调节肠道内稳态中发挥重要作用。因此,幽门螺杆菌感染时抑制SCFAs的输出可能对人类健康有害

有功能分析指出,在幽门螺杆菌阴性人群中,疾病相关途径更活跃。相比之下,许多代谢途径在感染的患者中的比例过高。因此,微生物群中的功能变化可能是特定于部位的,因为在肠道中观察到的变化与在胃中观察到的变化呈现不同的趋势。

根除疗法对胃微生物群的影响

Tao et al., Helicobacter, 2020

充分的证据表明,成功清除幽门螺杆菌后,胃微生物多样性显著增加,但显示治疗失败后没有改善。研究人员认为恢复可能需要一定的时间,因为他们认为多样性从第0周到第6周和第26周逐渐增加。

此外,研究表明,成功根除幽门螺杆菌后,α多样性可以完全恢复到未感染对照组的水平。相反,尽管在清除幽门螺杆菌后,群落结构也可以部分恢复,但对于是否仍存在显著差异存在争议在根除后组和阴性对照组之间。

一些研究人员发现,接受抗幽门螺杆菌治疗的患者在治疗2个月后,胃微生物群落的组成恢复到未感染儿童的水平,然而,其他研究确定,成功治疗6个月后的成人样本仍显示出不同的菌群结构,阴性对照组则不同。

纳入分析的不同年龄组可能解释了相反的结论,因为另一项招募儿童的研究也发现根除组的菌群结构在治疗4周后与幽门螺杆菌阴性组的菌群结构接近。

根除治疗后评估胃微生物群变化的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

成分分析揭示了幽门螺杆菌的相对丰度治疗后幽门螺杆菌显著下降,而其他主要菌门,包括放线杆菌、拟杆菌、厚壁菌和梭杆菌,则增加

在属水平上,治疗后乳酸杆菌和双歧杆菌(两种公认的益生菌)的数量显著增加

两项研究的功能分析表明,成功治疗后,蛋白质和碳水化合物代谢途径上调。因此幽门螺杆菌感染期间,胃微生物群营养代谢功能受损,根除治疗可部分恢复。然而,预测的功能改变还需要进一步的验证。

根除治疗后肠道微生物群的变化

通过降低酸度,质子泵抑制剂(PPIs)已被证明对肠道微生物群产生显著影响。因此,抗幽门螺杆菌治疗对肠道微生物群的影响是PPIs、抗生素、铋联合应用的共同结果。总的趋势是,α多样性在根除后立即下降,随后又恢复

Tao et al., Helicobacter, 2020

具体来说,恢复需要多长时间仍有待阐明。大多数研究收集了随访2个月内的信息显示α多样性降低,而此后报告与基线无显著差异。

然而,一项研究报告,从第0周到第6周和第26周,Sobs指数Chao指数都在下降没有达到统计学意义。值得注意的是,另一项研究发现,不同的治疗方案对肠道微生物群的影响可能不同。

在临床试验中,三种不同的治疗方案,包括三联疗法、联合疗法和铋四联疗法。结果表明,所有组的α多样性在第2周时都有所下降,但只有接受三联疗法的患者在第8周时才具有基本α多样性,而其他两组的α多样性在治疗后1年也无法恢复

希望将来的研究验证根除疗法是否会导致肠道菌群的持续紊乱,以及不同的治疗方案如何影响可逆性。

分析根除疗法对肠道微生物群影响的研究

Tao et al., Helicobacter, 2020

 益生菌的补充可以缓解抗生素引起的多样性和结构紊乱 

益生菌,已被证明可稳定微生物群并改善胃肠道症状。在门水平上,治疗6个月后观察到厚壁菌群增加和拟杆菌减少,表明在幽门螺杆菌感染的个体中观察到的高B:F比率逆转。在另一项研究中报告了9个类似的结果。

临床证据支持肥胖与B:F比率降低相关。因此,这些研究中检测到的B:F比率降低可能为根除治疗后体重增加提供了一种可能的解释。然而,一些研究人员说明,在根除18个月后,降低的B:F比率可以逆转。有趣的是,益生菌补充被证明与根除治疗后较高的B:F比率相关。值得注意的是,报告的结果不一致。

一项研究表明,治疗后B:F比率立即增加,并在第13周保持高于基线水平。宏基因组研究的分类图谱显示,治疗后双歧杆菌的相对丰度下降。然而,另一项研究表明,双歧杆菌在成功根除6个月后增加。

在幽门螺杆菌阳性萎缩性胃炎的肠道微生物群中富集的链球菌在根除治疗后显著减少

尽管不同研究中肠道微生物群的长期变化不同,但根除引起肠道内稳态的短期紊乱似乎是一致的。

根除疗法对肠道菌群抗生素耐药性的影响

随着根除疗法的广泛应用,抗生素耐药性的出现已成为临床实践中的一个重要问题。

根除幽门螺杆菌感染后,抗生素耐药性的上升以及根除治疗后的长期安全性是重要的问题

通过药敏试验指导的个性化治疗可以在一线治疗中提供可靠的优异根除率,但贵且无法广泛获得。根据局部地区的抗生素耐药性,针对特定人群的经验疗法可能是一种替代策略。

03 幽门螺杆菌相关疾病的宿主和环境决定因素

已证明会改变幽门螺杆菌相关疾病风险的宿主因素包括宿主的年龄、在幽门螺杆菌的获得和幽门螺杆菌感染之间的持续时间,但更重要的是宿主免疫介质(多态性)和酸分泌状态

除宿主因素外,吸烟和饮食等环境因素还会影响幽门螺杆菌定植的生态位,因此可能会影响疾病风险。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

年 龄 

年幼时期感染幽门螺杆菌会增加患胃溃疡和胃癌的风险。 胃溃疡和胃癌的发展需要幽门螺杆菌的长期感染,因此,推测这些疾病是在慢性感染幽门螺杆菌的患者中更为常见。

此外,这种关联被认为是由不同年龄组的宿主免疫反应的差异所决定的。

炎症介质

感染幽门螺杆菌后,宿主胃上皮细胞释放细胞因子IL-8。这种细胞因子参与了巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和T细胞募集到炎症部位。这些细胞通过分泌其他炎症介质,如干扰素(IFN-g)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和白细胞介素(IL-1b),进一步增强免疫反应。

幽门螺杆菌相关发病机制的示意图

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

A)在人类胃中,幽门螺杆菌主要定植于缺乏胃酸分泌壁细胞的胃窦中;

B)在胃小凹中,幽门螺杆菌尤其在上皮细胞紧密连接处附近增殖;

C)幽门螺杆菌对定植、持续和疾病发展具有重要作用的因子。

针对幽门螺杆菌的免疫反应进一步表现为活化的人类中性粒细胞中的氧化爆发。这种爆发会导致活性氧(ROS)的释放,活性氧是一种低分子量的代谢物,可破坏包括核酸在内的重要生物分。ROS可能损伤控制细胞生长的基因;并刺激癌症的发展。因此,免疫介质的存在会导致胃上皮的完整性受损。这种损伤是引起大多数与幽门螺杆菌感染相关的病理学,而不是直接的幽门螺杆菌活动。

幽门螺杆菌感染期间存在的免疫细胞主要是促炎细胞,而不是抗炎细胞。促炎介质由辅助性T细胞1(Th1)分泌。原始T细胞受多种因素驱动分化为Th1细胞,如TNF-a和IL-12。

在幽门螺杆菌刺激下,单核细胞大量产生细胞因子IL-12。因此,通过刺激IL-12的释放,幽门螺杆菌增强了促炎反应。这导致更多的损伤胃上皮,这容易发展胃萎缩。

一些编码免疫调节因子的宿主基因含有多态区域。这些基因的多态性将改变它们的转录,从而影响炎症过程。因此,幽门螺杆菌相关疾病的风险可能会改变。到目前为止,IL-1b、IL-1受体拮抗剂、IL-10和TNF-a基因的多态性已被证明与远端胃癌显著相关

人类白细胞抗原(HLA)通过将病原体衍生的肽片段呈递给适当的T细胞,有助于消除病原体。HLA基因具有高度多态性,某些HLA等位基因与胃腺癌的发生有关幽门螺杆菌感染也与胃腺癌的发生有关,但其存在与这些HLA等位基因的存在无关。因此,HLA等位基因在幽门螺杆菌介导的腺癌中的重要性仍然存在争议。

因此,遗传上预定的显性促炎性Th1反应与幽门螺旋杆菌疾病相关

另一方面,Th1反应的强度可能受到抗炎Th2细胞因子IL10的产生的限制,从而延长感染时间。Th2型反应是由寄生虫引起的。因此,感染幽门螺杆菌的人的炎症反应和病理改变逐渐减弱。这可能导致这些个体慢性胃炎进展为胃癌的时间延迟。另外,不同的促炎反应可能直接导致幽门螺杆菌相关病理学的不同途径。

胃 酸 分 泌

前面提到Th1反应导致胃壁细胞抑制其酸分泌。酸性较低的环境可能促进幽门螺杆菌的传播和持续。此外,当胃酸水平较低时,幽门螺杆菌以外的微生物可能在人体胃中生长,从而增强局部炎症反应促炎细胞因子胃酸分泌减少的联合作用增加了患消化性溃疡病和胃癌的风险

另一方面,当酸的分泌减少时,十二指肠溃疡就不太可能发生。当酸的分泌增强时,十二指肠溃疡发生的风险增加。然而,同样在低酸性条件下,幽门螺杆菌感染后十二指肠溃疡的风险可能会增加

胃壁细胞控制其产酸的能力在幽门螺杆菌相关疾病的发展中是重要的。幽门螺杆菌感染主要发生在人类胃中酸性较弱的部位,如胃窦。因此,胃酸分泌量高的宿主胃窦内幽门螺杆菌密度高,且主要发展为胃窦性胃炎。随后,胃体中完整的壁细胞被刺激分泌酸,从而诱导十二指肠的胃化生。幽门螺杆菌定植于这种胃化生,这可能导致十二指肠溃疡。

另一方面,胃酸分泌量低的宿主不仅胃窦易受幽门螺杆菌感染,而且胃体也易受幽门螺杆菌感染。感染的幽门螺杆菌可进一步抑制胃壁细胞的酸分泌。这可刺激胃上皮细胞持续增殖,导致胃腺进行性丧失,最终导致胃萎缩和癌症。

环境决定因素

吸烟

一些环境因素与幽门螺杆菌相关的发病机制有关。吸烟是胃癌发展的主要因素。烟草烟雾含有致癌的亚硝胺,引发癌症的发展。

高盐饮食

一些饮食因素与幽门螺杆菌疾病有关。高盐饮食与幽门菌定植率、胃炎和胃癌风险增加。高盐浓度导致壁细胞萎缩,粘膜屏障破坏。然而,只有长期高盐摄入才会增加幽门螺杆菌相关疾病的风险。

高米饭摄入量

高米饭摄入量与胃癌之间存在正相关关系。米饭含有碳水化合物,可能会刺激胃粘膜。

水果和蔬菜摄入量低

水果和蔬菜摄入量低可能会增加胃癌的风险。水果和蔬菜含有抗氧化剂维生素C和β-胡萝卜素,通过中和活性氧来防止致癌。

因此,尽管有几个环境因素被认为与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关,但它们的作用往往是有争议的。据推测,不同环境因素以及宿主和细菌因素之间的复杂相互作用妨碍了对研究结果的解释。

04 幽门螺杆菌感染结果的细菌决定因素 

幽门螺杆菌因素在疾病发展中的总体影响是复杂的。到目前为止,已经描述了几种与幽门螺杆菌相关疾病的发生有关的幽门螺杆菌特异性蛋白。这些蛋白质被认为是导致幽门螺杆菌持续存在的原因。作为副作用,这些幽门螺杆菌蛋白诱导和改变炎症过程,损伤胃上皮,从而决定幽门螺杆菌感染后的结局。

 CagA 

与感染cagA阴性幽门螺杆菌分离株的患者相比,携带细胞毒素相关基因A(cagA)的幽门螺杆菌分离株的定植与严重胃炎、消化性溃疡病和远端胃腺癌的风险增加有关。

幽门螺杆菌cagA基因的存在或不存在经常被用作幽门螺杆菌中致病岛(PAI)存在或不存在的标记。  cag PAI由大约30个基因组成,并且在所有幽门螺杆菌分离株中占50%–70%。 位于cag PAI侧翼的两个31 bp重复序列之间的重组可能导致整个cag区域的缺失或获得。  

cag PAI上的18个基因对于产生IV型分泌系统至关重要。  IV型分泌系统将细菌细胞中的蛋白(与毒力相关)转运到宿主细胞的胞质溶胶中。 这通常导致上皮细胞反应的级联反应的启动,例如细胞骨架的变化和细胞因子IL-8的分泌。

在幽门螺杆菌中,IV型分泌系统的成分将CagA蛋白转运到胃上皮细胞中。 随后,CagA蛋白被磷酸化。 然后,这种磷酸化的CagA与宿主磷酸酶SHP-2相互作用,引起细胞骨架的重排。 这导致宿主细胞形态发生变化,也称为“蜂鸟”表型。该表型的特征在于细胞扩散,上皮细胞的延长生长以及片状脂蛋白和丝状伪足的存在。

作为抵消事件,磷酸化的CagA与宿主Src激酶相互作用,从而减弱宿主SHP-2磷酸酶的信号传导。 这个过程减少了细胞骨架的重排,并阻止了CagA的进一步磷酸化

最近,已经证明幽门螺杆菌菌株在体内诱导较高水平的CagA磷酸化。上皮细胞诱导更多的细胞骨架变化,并且更可能与胃癌有关。CagA磷酸化水平的差异是由cagA基因的30个区域内酪氨酸磷酸化基序(TPM)数量的差异引起的。

幽门螺杆菌人群,需要最低限度的免疫识别。因此,在萎缩的生态位中,这些TPM数量减少的亚克隆诱导了较弱的宿主免疫反应

另一方面,较高水平的CagA磷酸化可引起强烈的炎症反应。 这种炎症会导致萎缩,并可能在限制高酸输出的生态位酸应激中发挥作用。

通过观察发现,缺乏cagA基因的幽门螺杆菌菌株是从消化性溃疡或胃癌患者中分离出来的,尽管其频率比cagA阳性幽门螺杆菌菌株的频率更低。

cagA和幽门螺杆菌相关疾病之间的关联在不同的地理区域中有所不同。 这种变异可能与CagA表达的差异有关。 

然而,CagA并不是唯一的。幽门螺杆菌蛋白负责屏障功能障碍,而这一过程并没有随着CagA的清除而丢失。下一节讨论的VacA蛋白也很重要。

 VacA 

最初显示真核细胞在带有幽门螺杆菌的体外测试系统中经历空泡化和连续变性。 后来证明这种现象是由幽门螺杆菌毒素诱导的,现在被称为空泡细胞毒素A(VacA)。

VacA或CagA不能单独用作临床结果的决定因素。

 VacA如何发挥作用,导致细胞死亡?

幽门螺杆菌VacA是一种高度免疫原性的95-kDa蛋白。VacA结合上皮细胞的顶端部分,形成阴离子选择性孔。

通过这些孔,碳酸氢盐,氯化物和尿素从细胞质中释放出来,然后,VacA被内吞进入晚期的内体区室,并改变这些区室的通透性。

在弱碱(例如氨)的存在下,这会导致水涌入,从而导致囊泡肿胀和液泡形成。 细胞内内吞途径的损伤最终导致细胞死亡

这导致了上皮细胞抗性的降低,因此低分子量分子如Fe3+和Ni2+可以很容易地穿过上皮细胞层。Fe3+和Ni2+分子分别是幽门螺杆菌生长和脲酶活性的关键因子。 

因此,推测通过降解上皮细胞屏障,幽门螺杆菌可以更容易地获得这些关键因子。

幽门螺杆菌VacA也与壁细胞的降解有关,这导致酸分泌减少,使宿主容易患上胃癌。 持续感染过程中VacA表达水平的差异导致毒性改变。 因此,溃疡的消长可以通过随时间变化的VacA表达变化来解释

在体外在胃上皮细胞附近诱导vacA基因的转录。 这一发现证实了VacA与宿主细胞相互作用的重要性。 此外,VacA可以逃避适应性免疫反应,从而增强幽门螺杆菌在胃粘液层中的持久性

 幽门螺杆菌外膜蛋白(HOPs)

在革兰氏阴性细菌中,外膜介导与其周围环境的相互作用。 在感染期间,假定存在于幽门螺杆菌外膜上的蛋白质被改变,使得宿主免疫系统的识别作用降至最低。

幽门螺杆菌分离物含有约30种不同的外膜蛋白(HOP)。 其中几种是粘附素。 在革兰氏阴性细菌中,粘附素最常形成聚合菌毛结构。 但是,在幽门螺杆菌中,这些粘附素已经适应了胃环境,其中酸性条件可能会使这种聚合物菌毛结构解聚。 

岩藻糖基化的糖蛋白和唾液酸化的糖脂都已被证明是胃上皮中幽门螺杆菌的结合位点

与宿主细胞的粘附可保护幽门螺杆菌免受蠕动和粘膜脱落

此外,推测粘附力可以使幽门螺杆菌更好地获取从胃上皮释放的营养物质,并更有效地将细菌毒素传递至宿主细胞

另一方面,在剧烈炎症的部位,粘附特性的丧失可能使幽门螺杆菌逃脱宿主免疫细胞的杀伤。目前为止,一些HOP与疾病的发展有关。

幽门螺杆菌BabA (HopS)介导幽门螺杆菌粘附于人Leb血型抗原,这些抗原存在于胃上皮细胞上。BabA黏附促进幽门螺杆菌定植,增加上皮细胞分泌IL-8,导致粘膜炎症增强

BabA调节的两种机制都有助于促进慢性感染的动态反应。

在慢性炎症期间,选择增加或减少粘附的周期可在所有血型的人群中获得所有类型的Leb结合。

宿主粘膜糖基化模式导致BabA进化,使幽门螺杆菌菌株适应其个体宿主,这有助于避免宿主反应,并在全世界范围内造成幽门螺杆菌感染的异常长期性

幽门螺杆菌可塑性区域毒力因子

两个单独菌株基因组序列的比较表明,一个菌株中存在的幽门螺杆菌基因中约有6%-7%不存在于另一个菌株中,反之亦然。

大约一半的菌株特异性基因存在于高变区;可塑性区。 位于这种可塑性区域的基因通常与毒力增加相关

在幽门螺杆菌中,可塑性区确实编码了与IV型分泌有关的Vir型ATP酶。 在幽门螺杆菌中,该分泌系统在例如分泌CagA细胞毒素中很重要。目前为止,一些位于可塑性区的幽门螺杆菌基因与幽门螺杆菌相关的疾病有关。

幽门螺杆菌Jhp0947和Jhp0949与十二指肠溃疡疾病相关。这两个基因均位于幽门螺杆菌菌株J99可塑性区,在幽门螺杆菌介导的IL-12释放中很重要。

在体外测试系统中从单核细胞中提取。 细胞因子IL-12对于使免疫反应偏向促炎性Th1应答是必不可少的,并且与十二指肠溃疡的形成密切相关。

jhp0947jhp0949编码的蛋白质的功能未知。 然而,已经假设这些蛋白通过与单核细胞的相互作用诱导促炎细胞因子IL-12的产生。

IL-12水平升高会导致幼稚T细胞分化为活化的Th1细胞,从而导致炎症反应增强和组织损伤增加

幽门螺杆菌Jhp0950,编码一种未知功能的蛋白质,也是J99可塑性区的一部分。该基因的存在与cagA、cagE、vacA s1m1、babA2、hopQ T1、oipA有关。

在幽门螺杆菌J99基因组中,Jhp0950与Jhp0949相邻。与Jhp0949不同,Jhp0950与十二指肠溃疡风险增加无关。然而,它与疾病的关联支持了位于可塑性区域的幽门螺杆菌基因可能与毒性相关的观点。

其他幽门螺杆菌毒力因子

在美国和荷兰,幽门螺杆菌iceA1基因(iceA基因的两个等位基因变体之一)在幽门螺杆菌感染的消化性溃疡患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更为普遍。

与许多其他与毒力相关的基因相似,IceA表达与幽门螺杆菌相关疾病之间的联系是群体依赖性的。

在东南亚,未发现iceA1与幽门螺杆菌相关疾病之间的关联。 有趣的是,对iceA1呈阳性的南非幽门螺杆菌分离株在幽门螺杆菌感染的胃癌患者中比仅在幽门螺杆菌感染的胃炎患者中更普遍。

注:幽门螺杆菌iceA1最初是在与胃上皮细胞接触后转录上调后被鉴定的,iceA1基因编码的核酸内切酶与乳球菌中的限制性核酸内切酶NlaIIIR非常相似,伴随的高度保守的脱氧核糖核酸腺嘌呤甲基转移酶的活性,由幽门螺杆菌编码,似乎与控制幽门螺杆菌的基因表达有关。

幽门螺杆菌Jhp1462与MAL T淋巴瘤、十二指肠溃疡和胃腺癌的风险增加相关。由Jhp1462编码的蛋白质的功能是未知的,其在严重胃十二指肠疾病发展中的重要性仍有待阐明。

以上,我们看到幽门螺杆菌通过各种方式给人体带来种种不利影响,它似乎不应该在人体中长期生存,然而,幽门螺杆菌在人体内存在有着的悠久的历史,那么幽门螺杆菌是如何保护自己在人体中安稳生存下来?

05 幽门螺杆菌的生存之道

幽门螺杆菌在疾病发生之前会长期感染人胃粘膜。 因此,导致幽门螺杆菌定植和持续存在的因素与幽门螺杆菌相关的发病机理具有内在联系。 在胃腔进入后,幽门螺杆菌必须应付胃酸。

幽门螺杆菌通过其耐酸性在这种酸性条件下得以生存:然后穿过粘液层到达其接近胃上皮细胞的位置。趋化性,运动性和粘附性是胃上皮细胞定殖的重要过程。

为了在人胃粘膜中长期持久存在,幽门螺杆菌还不断需要宿主提供营养。 这是通过降解粘液层和下面的胃上皮细胞的完整性来实现的。 此外,通过抑制宿主免疫系统,抗原变异和抗原拟态避免了幽门螺杆菌的清除。

耐酸性

幽门螺杆菌生长的下限pH值是5.0-5.5,具体取决于测试的分离物。在胃粘膜层中,pH也是酸性的,大约在4-6.5之间变化。而且,当粘液层被破坏时,pH值可能会偶尔下降。

酸冲击(pH<3)后幽门螺杆菌的存活取决于幽门螺杆菌蛋白脲酶的活性,该酶将尿素转化为氨和碳酸氢盐。这导致幽门螺杆菌的周质或细胞质被中和。幽门螺杆菌尿素酶活性对于在酸性pH下体外存活以及在动物模型中胃粘膜定植至关重要,这证明了尿素酶在幽门螺杆菌感染中的重要性。

在中性pH下高度活跃的脲酶和酸调节的尿素通道的结合解释了为什么幽门螺旋菌在人类胃部的生存能力是独特的。有效抑制UreI蛋白,将提供一种从正常的,分泌酸的胃中根除幽门螺杆菌的方法。

除耐酸性外,脲酶还具有与胃定植有关的其他基本功能

尽管尿素酶对于酸休克的生存是必不可少的,但是幽门螺杆菌尿素酶在处理胃上皮细胞附近的慢性酸性环境时还是不够的。 用酸抑制剂治疗不能恢复尿素酶阴性突变体定殖在生侏儒仔猪胃中的能力。

脲酶参与幽门螺杆菌的氮代谢,脲酶活性产生的氨和碳酸氢盐被认为会影响宿主的许多细胞过程,包括细胞裂解。

除脲酶外,非脲酶基因也有助于耐酸,并且在酸性pH下的存活和生长与脲酶无关。 在这些非脲酶基因中,已显示三种调节蛋白(Fur,NikR和HP0166)对幽门螺杆菌的适应性有贡献。 这表明严格调节耐酸机理的重要性。

Karin et al., FEMS Microbiol Rev. 2006

NikR通过Fur调节系统直接和间接调节脲酶的表达。CsrA调节Fur和HspR调节系统的表达。通过不同基因调节蛋白的相互作用,幽门螺杆菌能够感知和响应多种信号。

细胞的趋化作用与运动

胃上皮细胞层覆盖着一层厚厚的粘液。假定该层甚至对于小分子也相对不可渗透。幽门螺杆菌的能动性和趋化性是有效穿透这一粘液层的关键

在小鼠感染模型中,几乎任何运动和趋化性系统基因的诱变都消除了幽门螺杆菌感染胃粘膜的能力,强调了这些因素对定殖的重要性。

运动性

幽门螺杆菌的运动性是通过存在两到六个极性的带鞘鞭毛而实现的。鞭毛由三个结构元素组成:基体,钩子和细丝。迄今为止,超过50种蛋白质与鞭毛的结构或调控组织有关。

鞭毛丝由两个亚基FlaA和FlaB组成。幽门螺杆菌flaA和flaB突变体无法在感染仔猪的模型中定植,表明幽门螺杆菌鞭毛对定殖是必需的,幽门螺杆菌的毒力也因此而增加。

幽门螺杆菌motB基因编码鞭毛运动旋转蛋白。 幽门螺杆菌motB基因敲除突变体仍包含鞭毛,但不能运动。该突变体在小鼠中定植的能力降低,证实了运动性是完全传染性所必需的

鞭毛基因转录的调控不同于许多其他细菌。与许多其他带鞭毛的革兰氏阴性细菌相反,幽门螺杆菌没有转录调控因子来调控鞭毛基因的转录。 

据推测,幽门螺杆菌的运动不需要严格的调节,因为它在任何时候都是不可或缺的。然而,在幽门螺杆菌中仍然可以看到一些转录调控。例如,蛋白质FlhA和FlhF,基体的组成部分,需要在中后期鞭毛基因转录之前出现。

趋化性

除了运动性,趋化性对于幽门螺杆菌的定植也是必不可少的。趋化性允许幽门螺杆菌将其运动导向胃上皮细胞层。

由HP0099编码的幽门螺杆菌趋化性受体传感器识别碳酸氢盐和精氨酸作为引诱剂。幽门螺杆菌外膜上这种传感器蛋白与反应调节剂CheY偶联。

反应调节剂CheY调节鞭毛运动蛋白的表达,使幽门螺杆菌游向其生态位。

应答调节因子CheY的一个敲除突变体未能在非生物小猪体内定殖,强调了趋化性在最初定殖中的重要性

反应调节因子CheY及其组氨酸激酶的敲除突变体显示出对粘蛋白的趋化性反应减弱

免疫逃避

在长期的定殖过程中,宿主对多种幽门螺杆菌抗原产生强大的免疫反应。然而,这些抗原通常没有表面暴露。

另一方面,表面暴露的抗原通常高度多样化,使宿主清除幽门螺杆菌变得更加困难。幽门螺杆菌感染极少产生足够的免疫反应,能够清除细菌。 实际上,幽门螺杆菌能够有效规避先天性和适应性免疫反应

先天的免疫反应不能实质上识别幽门螺杆菌。大肠杆菌脂多糖(LPS)通过TLR4激活先天免疫应答。然而,幽门螺杆菌LPS远不是TLR4介导的基因表达的有效诱导剂。

在幽门螺杆菌中,TLR5介导的免疫应答激活效率也较低。 与肠沙门氏菌血清型鼠伤寒鞭毛蛋白相比,幽门螺杆菌鞭毛蛋白没有被释放,并且在通过TLR5激活IL-8分泌中也没有那么强。 

先天性免疫反应未能识别幽门螺杆菌可能导致适应性免疫反应失败以随后清除感染。

自适应免疫系统的逃避至少由两个重要机制介导:抗原模拟免疫抑制。抗原模拟导致宿主免疫系统无法正确识别幽门螺杆菌。例如,幽门螺杆菌LPS上的Le血型抗原也在人类上皮细胞上表达。结果,幽门螺杆菌LPS免疫原性差,从而支持幽门螺杆菌的持久性。在其LPS上缺少O抗原的幽门螺杆菌菌株在小鼠中定殖的能力显着降低。因此,幽门螺杆菌LPS的典型结构在定植中很重要

除了通过抗原模拟来逃避免疫外,免疫抑制也有助于幽门螺杆菌感染的慢性化

免疫应答可能偏向更抗炎的应答,或者下调(VacA)。幽门螺杆菌VacA可以阻断巨噬细胞中的吞噬体-溶酶体融合,导致巨噬细胞无法杀死幽门螺杆菌。 

此外,VacA表达阻断T细胞活化并因此增殖,活化T细胞凋亡,并抑制T细胞中的抗原呈递。

B淋巴细胞的抗原加工可能被阻止,可能是通过将内体的成熟限制在发生抗原加载的MHC II类区室中。因此,VacA限制了针对幽门螺杆菌的T细胞和B细胞应答

幽门螺杆菌的存在可以预防某些疾病?

通过以上各种方式,幽门螺杆菌得以在人体中生存下来,从某种程度上来说,幽门螺杆菌并不总是对人类宿主有害。

研究表明,幽门螺杆菌的存在可能抑制引起结核的细菌(结核分枝杆菌),预防哮喘,克罗恩病,食管反流,腹泻病以及食道癌。 幽门螺杆菌的发病率下降与儿童过敏性疾病和自身免疫性疾病,多发性硬化,腹腔疾病的发病率上升相关。

因此,从某种程度上来说,幽门螺杆菌有其存在的价值。这引起了关于是否需要根除幽门螺杆菌的讨论。

06 是否需要根除幽门螺杆菌?

需要明确的是,幽门螺杆菌感染后不会立即对人体产生致死性危害和严重后果,所导致的慢性胃炎、消化道溃疡和胃癌等疾病是长期存在并慢性与其他因素共同作用的结果。

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告中有如下陈述:

根除幽门螺杆菌的获益在不同个体之间存在差异

根除幽门螺杆菌促进消化性溃疡愈合和降低溃疡并发症发生率,根除幽门螺杆菌可使约80%早期胃 MALT 淋巴瘤获得缓解。与无症状和并发症的 幽门螺杆菌感染者相比,上述患者根除幽门螺杆菌的获益显然更大。胃癌发生高风险个体有胃癌家族史、早期胃癌内镜下切除术后和胃黏膜萎缩和(或)肠化生等。根除幽门螺杆菌预防胃癌的获益高于低风险个体。

在做出可靠的功能性消化不良诊断前,必须排除幽门螺杆菌相关消化不良。

幽门螺杆菌胃炎伴消化不良症状的患者,根除幽门螺杆菌后可使部分患者的症状获得长期缓解,是优选选择。

幽门螺杆菌感染是消化性溃疡主要病因,不管溃疡是否活动和是否有并发症史,均应该检测和根除幽门螺杆菌。

总的来说,对于无抗衡因素 ( 高龄、伴存疾病、社区再感染率、卫生经济因素等 ) 的个体,根除幽门螺杆菌治疗利大于弊。

儿童:

不推荐对 14 岁以下儿童行常规检测幽门螺杆菌。推荐对消化性溃疡儿童进行幽门螺杆菌检测和治疗,因消化不良行内镜检查的儿童建议行幽门螺杆菌检测与治疗。

与成人相比,儿童根除治疗不利因素较多,包括抗菌素选择余地小,对药物不良反应耐受性低。此外,儿童幽门螺杆菌感染有一定自发清除率,根除后再感染率也可能高于成人。

老年人:

老年人根除幽门螺杆菌治疗药物不良反应风险增加,因此对老年人根除幽门螺杆菌治疗应该进行获益-风险综合评估,个体化处理。

问卷调查显示,多数临床医生对老年人根除幽门螺杆菌治疗的态度趋向保守。一般而言,老年人(年龄>70 岁)对根除幽门螺杆菌治疗药物的耐受性和依从性降低,发生抗生素不良反应的风险增加;另一方面,非萎缩性胃炎或轻度萎缩性胃炎患者根除幽门螺杆菌预防胃癌的潜在获益下降。

合理看待幽门螺杆菌感染后果至关重要,对自然人群中幽门螺杆菌感染是否需要进行干预,需要综合权衡利弊。对于有根除治疗指征的患者,需要给予规范治疗,提高首次根除率,减少耐药性发生。

07 结  语 

在慢性感染过程中,多株菌株同时定植于一个宿主,并且幽门螺杆菌分离株的遗传变异使幽门螺杆菌相关的发病机理难以从单个因素中预测。 幽门螺杆菌与其宿主的共同进化使它得以终生定居。  

随着现代卫生环境改善及抗生素的大量使用,幽门螺杆菌的生长和传播越来越难,年轻一代中感染率较低,在未来几十年中幽门螺杆菌感染率将进一步下降。

更好地理解幽门螺杆菌和其他胃肠道微生物群之间的对话可能为预防或治疗其感染提供新的方向。如在肠道菌群健康检测报告中发现幽门螺杆菌感染,则应引起重视。当需要治疗时,应评估新的治疗策略和药物,或者应该制定替代策略来控制细菌的毒力,从而避免出现溃疡和胃癌而不消除其积极影响。

附录: 幽门螺杆菌的发现史

1980年代初,幽门螺杆菌首次被发现是引起胃部疾病的原因。该发现帮助研究人员将幽门螺杆菌感染与胃炎,溃疡和胃癌等联系起来。

1982年,两名澳大利亚研究人员巴里·马歇尔和罗宾·沃伦描述了幽门螺杆菌感染的作用。

然而,沃伦和马歇尔关于幽门螺杆菌功能的理论并未立即被医学界接受。当时,大多数科学家都不相信细菌可以在人的胃中生活。

马歇尔无法在实验室小鼠中进一步测试他的工作,也不允许在人身上进行实验。马歇尔这位勇敢的科研工作者想到了一个办法。

他决定亲自吃下幽门螺杆菌。他从病人的肠道中提取该菌,将其放入肉汤中,然后饮用。

几天后,马歇尔出现了肠道症状,例如恶心,呕吐,口臭和疲劳。他做了胃活检,且能够培养幽门螺杆菌,证明是细菌引起了他的症状。

医学界最终接受了幽门螺杆菌引起溃疡和其他肠道问题的观念,但是接受的道阻且长。

1994年,美国国立卫生研究院共识发展会议正式承认幽门螺杆菌与溃疡之间的紧密联系。该小组建议对溃疡患者进行抗生素治疗。

1996年,FDA批准了首个针对幽门螺杆菌引起的溃疡的抗生素疗法。

一年后,疾控中心(CDC)与其他政府机构和学术机构合作发起了一项全国运动,为医患相关人员提供有关幽门螺杆菌与溃疡之间的联系。

2005年,马歇尔和沃伦获得了诺贝尔生理学或医学奖。溃疡不再被视为无法治愈的慢病,而是一种可以通过短期的抗生素和酸分泌抑制剂治疗的疾病。

【参考文献】

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History of H. Pylori: What We Do and Don’t Know Before the discovery of the bacterium, doctors thought stomach ulcers were due to stress and spicy foods.

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肠道菌群取样方法

谷禾健康

肠道菌群检测的第一步是取样,取样的重要程度不言而喻,实验人员只有在拿到合格样本后才能开展后续实验。

如果储存和运输不当菌群结构就会发生变化,进而导致菌群测序不准确,因此,便捷可靠是关键

谷禾经过多年肠道菌群检测实践和研发,开发出适用于肠道菌群取样和常温储存的取样管,可以采集并稳定DNA,用于定量肠道菌群组成分析。

取 样 装 置

整个取样盒包括:

取样管(内含裂解液和稳定液);

无菌棉签;

回寄袋;

每个取样管上均有唯一条码。

主要特点:

在家中轻松自行采样高质量样品

起始样品需要量低至0.01g,快速且稳定

常温保存运输

标准样品适合手动或高通量自动处理

获得适用于16S ,qPCR,宏基因组的高质量DNA

条形码化全样本可追溯性

简单快速的取样操作   

谷禾取样管的独特特点使得取样变的异常简便,下面是取样演示:

仅需使用棉签从厕纸上沾取粪便,然后洗脱到取样管的保存液中即可,使保存液可见粪便颜色即表示取样量足够。

稳定的取样储存管性能  

适用于-20°C至65°C下保持DNA完整性

室温下有效存储长达60天

与新鲜样本一致的菌群构成特征

低成本

下面来看一下取样管在不同条件下的保存效果,我们使用凝胶电泳来检测不同保存处理条件下提取菌群DNA的状态:

可以看到,使用谷禾保存管的DNA样品即便在存储至60天仍然没有出现明显的DNA降解情况。

独有专利肠道菌群DNA提取方法

专利号:ZL201511009389.7

配合谷禾肠道菌群取样保存管

适用于提取极低当量菌群DNA

具备以下特点:

磁珠法-适用于自动化高通量提取

起始量限制低

与MoBio试剂盒一致性高

现有样本处理量450例/天

下图可以看到我们使用谷禾提取方法与MoBio试剂盒比较以及重复提取的菌群相关性。另外同时比较了使用谷禾取样管保存不同天数后的提取菌群结果。

专业的实验环境

专业的实验环境

让整个实验操作

得以高效可靠运行

二级生物安全实验室

注:生物安全实验室的分级

生物安全实验室一般实施两级隔离。一级隔离通过生物安全柜、负压隔离器、正压防护服、手套、眼罩等实现;二级隔离通过实验室的建筑、空调净化和电气控制系统来实现。

低聚半乳糖对衰老肠道的多效作用

谷禾健康

当生命逐渐衰老时,肠道微生物群的脆弱性和随之而来的疾病易感性显得更加突出。

老年人肠道菌群中双歧杆菌、普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitziiXIVa梭菌的丰度减少,而产气荚膜梭菌Clostridium perfringens)、大肠杆菌、肠球菌、链球菌、葡萄球菌、肠杆菌的丰度增加

因此,衰老的人类肠道微生物群显示出与短链脂肪酸(SCFAs)生产相关的基因缺失糖分解能力下降,淀粉、蔗糖、半乳糖、糖酵解和糖异生代谢途径的表达降低;伴随着纤维分解微生物的损失;以及蛋白水解功能的全面增强。

低聚半乳糖对衰老肠道的多效作用_腾讯视频

益生元低聚半乳糖(GOS)对肠道健康有广泛的有益影响。近日,来自美国北卡罗莱纳大学医学院的研究人员在《Microbiome》上发表文章,题为《益生元低聚半乳糖对衰老肠道的多效性作用》。

在这项研究中,研究人员确定了GOS饮食对肠道老化特征的影响。

在艰难梭状芽胞杆菌感染的小鼠模型中,研究人员还评估了短期喂养低聚半乳糖是否会影响衰老的肠道对抗生素挑战的反应。最后,评估结肠类器官是否能复制体内观察到的低聚半乳糖应答-非应答表型。

结 果 

老年动物有一个独特的微生物组,其特征是非糖化细菌与糖化细菌的比例增加,相应地,β-半乳糖苷酶的丰度较低。

低聚半乳糖降低了总体多样性,增加了特定的糖化细菌(拟杆菌和乳酸杆菌的种类)的丰度。

增加了幼年和老年动物中β-半乳糖苷酶的丰度,并增加了非糖化生物;但是,没有观察到强有力的、均匀的双歧作用。

低聚半乳糖降低了老年小鼠与年龄相关的肠通透性增加,增加了MUC2 的表达和黏液厚度。

抗生素降低了老年小鼠双歧杆菌的丰度,同时增加了阿克曼菌、梭状芽孢杆菌、粪球菌、芽孢杆菌、拟杆菌和瘤胃球菌。

抗生素在调节血清炎症标志物方面比低聚半乳糖更有效。在抗生素组的对照组和低聚半乳糖饮食中观察到较高的血清IL-17和IL-6水平,并且在这些组中,无论年龄大小,低聚半乳糖组的IL-6水平较高,并且与对照饮食组的幼年动物相比,老年动物的IL-6水平较高。

RTqPCR显示老年小鼠远端结肠组织中TNFα的基因表达显著增加,低聚半乳糖饮食降低了这种表达

结肠转录组学分析显示,在年老的动物中,小分子代谢过程,特别是呼吸体相关基因的表达增加,这可能表明氧化代谢和能量效率增加

在幼龄小鼠中,低聚半乳糖诱导了结合相关基因的表达。半乳糖凝集素基因Lgals1是一种β-半乳糖结合凝集素,通过其糖基连接分子,是免疫应答的重要调节剂,PI3K-Akt和ecm受体相互作用通路也在年轻小鼠中被诱导。

在益生元存在的情况下,将GOS注射到结肠类有机物中,小鼠粪便显示出不同的双歧作用,重现了体内观察到的应答和非应答表型,这表明微生物群的组成和功能是表型的主要贡献者。

结 论 

膳食GOS通过促进微生物组分宿主基因表达的变化来调节老化肠道的内稳态,这种变化转化为降低肠道通透性增加粘液生成

年龄是益生元如何影响肠道上皮细胞的微生物组和表达的决定因素,尤其是在年轻而非老年小鼠中诱导半乳糖凝集素-1时更为明显。

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肠道微生物群与不健康衰老

深度解析|睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

参考文献:

Arnold Jason W,Roach Jeffery,Fabela Salvador et al. The pleiotropic effects of prebiotic galacto-oligosaccharides on the aging gut.[J] .Microbiome, 2021, 9: 31.0人点赞日记本

睡眠健康与肠道健康之间的双向联系

谷禾健康

今日,两条关于睡眠问题登上热搜。

我国有超3亿人存在睡眠障碍,尤其过去这一年,人们整体入睡时间延迟2-3小时,对睡眠搜索量增长43%,看来睡眠问题正在影响越来越多人。

疫情致使整体入睡时间晚2-3小时_腾讯视频

睡眠是由人脑控制的一种复杂的生理行为过程,与免疫功能同为正常生活所必要的生理机能。睡眠是在漫长的一天之后舒缓和恢复的良好方式,睡眠可以让身体和大脑补充能量,良好的睡眠对于巩固记忆、处理信息、生长身体、修复肌肉,增强免疫,抵御疾病至关重要的。

睡眠障碍与各种疾病的发生和发展有关,例如肥胖,II型糖尿病,心血管疾病,抑郁症,癌症等。睡眠不足也会影响判断力和智力。

本文我们来详细了解下,睡眠障碍——这个大多数人都有可能遇到的难题。

首先,关于热搜第一条“睡够睡眠周期”到底什么意思呢?

01

正常生理性睡眠

要了解睡眠障碍之前,我们的先看下,正常生理性睡眠。

正常睡眠结构的特征是轻度睡眠,更深的慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠周期。

第一阶段睡眠(清醒和睡眠的过渡期)

第一阶段睡眠是睡眠周期的开始,被视为清醒和睡眠之间的过渡期。这段睡眠时间仅持续5-10分钟,其特征是混合频率的theta波(非常慢的脑波)。

第二阶段睡眠(体温下降,心率减慢)

第2阶段持续约20分钟,涉及混合频率的脑电波,具有快速的节奏性脑电波活动。在第2阶段,体温开始下降,心率开始减慢。

第三阶段睡眠(从轻度到深度过渡期)

第3阶段睡眠的特征是20%-50%的缓慢脑电波(称为δ波)。这是从轻度睡眠到深度睡眠的过渡时期。

第四阶段睡眠(缓慢脑电波)

阶段4的δ波大于50%,在此期间发生了缓慢的脑电波。阶段4持续约30分钟。

第五阶段睡眠(快速眼动睡眠)

睡眠的第5个阶段,即快速眼动(REM)睡眠,是大多数做梦的时候。第五阶段的特征是呼吸频率增加,大脑活动增加,体内各种代谢功能都显著增加。REM睡眠具有混合频率的EEG和theta波。成年人大约每90分钟出现一次REM睡眠。

睡眠以正常顺序开始,但随后以不规则的顺序循环进行。它开始于阶段1,然后进入阶段2、3和4。在阶段4睡眠之后,在开始REM(阶段5)睡眠之前,重复阶段3和2。REM睡眠结束后,身体通常会返回第2阶段睡眠。REM睡眠的第一个周期是入睡后约90分钟,并且只能持续很短的时间。每个周期,REM睡眠持续时间更长。

02

失眠标准及影响睡眠的因素

失眠是最普遍的睡眠障碍。判断失眠的标准:

标准一: 3个30分钟 

入睡时间 [ 入睡时间超过30分钟 ]

睡眠维持困难 [ 醒后再入睡超过30分钟 ]

早醒 [ 比平时提前醒来超过30分钟 ]

标准二:

以上情况 一周超过三天

标准三:

社会功能受损,第二天身体不适

如何判断失眠?权威专家来解答_腾讯视频

影响睡眠质量和持续时间的因素如下,多种内部和外部因素都会对其进行干扰。

Matenchuk Brittany A,et al., Sleep Med Rev, 2020

睡眠障碍与多种原因有关,通常与不良饮食以及饮食习惯、昼夜节律、压力情绪、生活方式、疼痛炎症、以及慢性疾病等有关。

引起睡眠障碍的原因有很多,但有一个容易被忽略,那就是肠道菌群。

03

肠道菌群与睡眠

人类微生物群是体内复杂,动态的生态系统。越来越多的研究表明它似乎以许多重要的方式与睡眠相互沟通,相互作用。

菌群改变与睡眠密切相关

研究表明失眠症患者和健康人群肠道微生物的组成、多样性和代谢功能发生了显著变化。随机森林结合交叉验证确定了两种标志性细菌,可用于区分失眠患者和健康人群——拟杆菌属,梭菌属

对微生物组组成的分析表明,拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度与睡眠质量呈相关,而Lachnospiraceae、棒状杆菌(Corynebacterium)、Blautia等几种菌与睡眠质量测量值呈相关。

Faecalibacterium是肠道微生物群中产丁酸菌,可能有助于双相患者减轻疾病负担和改善睡眠质量。其潜在机制可能是产生促进睡眠的丁酸盐。

高质量的睡眠与肠道菌群相关,包括Verrucomicrobia菌和Lentisphaerae菌 ,占比偏高,与认知功能改善相关。

乳酸菌数量与睡眠呈负相关。干酪乳杆菌对健康成年人的应激性睡眠障碍有有益作用。短乳杆菌对小鼠的睡眠节律有好处。

微生物组多样性(丰度,香农多样性和辛普森多样性)与睡眠质量和总睡眠时间增加呈正相关。

研究发现,睡眠不足与肠道微生物的多样性降低有关,睡眠越好,微生物组的多样性就越丰富。

一项2019年的研究发现,睡前60分钟(这是衡量睡眠量和睡眠质量的指标)与肠道微生物多样性降低26%有关。这是在控制了可能影响微生物组成的其他因素之后,包括饮食中纤维和脂肪的摄入量,体力活动和身体质量指数。

肠道微生物的多样性高有助于减轻压力和改善睡眠。除了睡眠不足之外,微生物组多样性的降低还与一系列健康问题有关,包括情绪障碍,焦虑,抑郁,免疫系统功能障碍和自身免疫性疾病。

失眠患者肠道菌群的α和β多样性发生了显著改变。睡眠时间减少可能会导致肠道菌群失调。

 肠道菌群是如何影响睡眠的呢?

可以通过肠道菌群与大脑之间的持续不断的相互作用来影响。主要有以下途径:

 · 免疫系统途径 

大脑和肠道微生物组都影响免疫细胞的活性,并依次相互影响。

肠道细菌被吞噬细胞(如巨噬细胞或中性粒细胞)吞噬并被消化;消化产物(如MPs、LPS)被释放到周围的细胞间液中。MPs和LPS反过来激活吞噬细胞(如锯齿状细胞膜所示),然后释放细胞因子。全身性细胞因子通过至少两种途径(迷走神经和血脑屏障)进入大脑。

免疫细胞在保持肠道微生物组健康方面发挥了重要作用,并且帮助免疫系统发挥最佳功能。这些细胞执行许多关键功能,包括:

帮助调控微生物组的组成

调节新陈代谢

限制炎症

保护肠道不受感染

保持肠壁坚固(并避免所谓的“漏肠”)

 ——细菌细胞壁结构成分影响睡眠

微生物细胞壁的结构成分不断刺激先天免疫系统产生细胞因子,产生一种免疫激活的基本状态,从肠粘膜表面开始,影响全身。

当细菌分裂、生长或死亡时,肽聚糖、脂多糖和其他成分被细菌酶降解或改变。宿主吞噬细胞如巨噬细胞和中性粒细胞也可以消化肽聚糖产生胞壁肽(小糖肽)。从革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌中分离出来的肽聚糖,诱导睡眠反应,例如,非快速眼动睡眠的持续时间和强度会增强几个小时。如果给吞噬细胞喂养细菌,它们就会释放出具有生物活性的胞壁酰肽;其中一些胞壁酰肽诱导睡眠反应与完整的肽聚糖和热杀死的整个细菌所诱导的睡眠反应相似。

细菌肽诱导肠巨噬细胞和T细胞产生细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNFα)细菌细胞壁脂多糖(LPS)诱导IL-18的合成。

IL-1β,TNFa22,IL-18是非快速眼动睡眠的诱导因子。

其他微生物,如病毒及其组分也通过内源性受体(识别病原体相关分子模式,如Toll样受体)促进细胞因子的产生,从而影响睡眠。

· 神经内分泌途径 

肠道内有20多种肠内内分泌细胞,构成最大的内分泌器官。

肠道菌群直接参与多种神经递质,细胞因子和代谢产物的产生,例如5-HT,多巴胺,γ-氨基丁酸(GABA),SCFA和褪黑激素等。

某些乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生GABA。在失眠患者中经常观察到GABA mRNA的异常表达。

大肠杆菌产生去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺;

链球菌和肠球菌产生5-羟色胺;

芽孢杆菌产生去甲肾上腺素和多巴胺。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

这些代谢物直接作用于肠神经系统和迷走神经,并影响中枢神经系统的活性。

此外,肠道菌群还影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴

HPA轴参与稳态,参与对新刺激的反应。HPA轴是一种自适应系统,目的是在不断变化的环境中保持体内动态平衡。越来越多的研究表明,睡眠与HPA轴活动之间存在相互关系。

HPA轴亢进会对睡眠产生负面影响,导致睡眠碎片化,深度慢波睡眠减少和睡眠时间缩短。反过来,包括失眠和阻塞性睡眠呼吸暂停在内的睡眠障碍会进一步加剧HPA轴功能障碍。

干预以使HPA轴异常正常化,减少夜间CRH亢进和降低皮质醇可能对治疗失眠和其他睡眠障碍有益。详见本文后面改善睡眠章节。

说起HPA轴,就不得不提到皮质醇。它的作用不容小觑。

皮质醇如何产生?

HPA轴被激活,下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌,然后刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素。然后促肾上腺皮质激素刺激肾上腺释放皮质醇,导致交感神经系统的各种生理反应(如肾上腺素的释放、心率加快和血压升高)。

皮质醇升高可能是睡眠障碍的主要原因

HPA轴障碍可能导致皮质醇升高,当皮质醇水平较高时,会激活糖皮质激素受体。在压力时期去甲肾上腺素和糖皮质激素受体可以优先激活,从而增加促肾上腺皮质激素释放激素。这种升高的促肾上腺皮质激素释放激素会增加睡眠脑电波频率,减少短波睡眠,并增加轻度睡眠和频繁醒来

皮质醇还与昼夜节律相关,这部分我们在下一章节昼夜节律篇讨论。

·  迷走神经途径  

肠肌层神经丛的感觉神经元通过调节肠蠕动和肠激素分泌而接触肠道菌群。肠神经系统也与迷走神经形成突触连接,迷走神经将肠道与大脑连接起来。

细胞因子通过迷走神经传入向大脑发出信号,迷走神经的动作电位进一步诱导胶质细胞和神经元在大脑中产生细胞因子。细胞因子浓度高低与睡眠有关。

低浓度的脑细胞因子能促进睡眠,而高浓度的脑细胞因子则不利于睡眠。

睡眠障碍与肠道菌群失调存在循环关系

前面我们知道,肠道菌群会通过多种途径影响睡眠。

Krueger JM,et al .,Int Rev Neurobiol. 2016

反过来睡眠也会影响肠道菌群。

睡眠不足或者其他因素如受伤、食物摄入、压力、昼夜节律和运动等,可致肠屏障损伤和细菌移位,增加感染易感性,激活HPA轴从而影响菌群。

04

昼夜节律与睡眠

大多数人(和其他哺乳动物)都存在昼夜节律–控制进食和睡眠等过程的代谢时钟。最常见的昼夜节律周期是控制睡眠的周期,科学家们已发现存在着多种控制着不同生物系统的昼夜节律。

过去的研究已表明如果昼夜节律紊乱,人们可能会遇到健康问题。比如,改变工作时间的轮班工人更容易患睡眠障碍、肥胖、糖尿病等。

  昼夜节律——皮质醇  

前面提到的皮质醇分泌就有昼夜节律。皮质醇的最低点出现在午夜左右。睡眠开始后约2-3小时,皮质醇水平开始上升,并一直持续到清晨。

早晨醒来时,皮质醇开始迅速升高,并持续升高约60分钟。皮质醇的峰值大约是上午9点。随着一天的继续,水平逐渐下降。随着睡眠的开始,皮质醇持续下降直至最低点。

此外,越来越多的研究都表明,机体的昼夜节律能够调节肠道的免疫反应。

 昼夜节律——免疫系统  

昼夜节律调节免疫系统,并随之调节炎症水平。

第3组先天淋巴细胞(ILC3s)是昼夜脑-肠信号转导的关键介质。ILC3s表达高水平的昼夜节律基因,光-暗周期的反转导致ILC3s主要的昼夜节律振荡。这种作用依赖于中枢神经系统(CNS)和下丘脑SCN中ARNTL的存在,并进一步与肠道菌群组成的变化有关,特别是变形菌门拟杆菌门丰度的改变。

注:ARNTL——芳香烃受体核转位因子样蛋白

当昼夜节律被破坏时,正常的免疫功能也会被破坏。这样的情况下,人更容易患上各种疾病。

  昼夜节律——肠道菌群  

研究发现肠道菌群的两个主要组成部分拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的丰度从白天到晚上呈周期性变化

肠道菌群受昼夜节律信号的影响,同时也对生物钟基因的表达产生交互作用。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现小鼠小肠中的微生物参与肠道昼夜节律。该研究发现改变受试小鼠中组蛋白乙酰化的过程,即在组蛋白末端添加乙酰基的过程,细菌便可开启HDAC3在位于小肠内壁的上皮细胞中的表达。这进而导致了参与基因表达的同步振荡,这些基因表达与脂质代谢和营养物运输有关。相比之下,肠道无菌的小鼠没有表现出这种节律性调节。

肠道微生物的昼夜节律振荡导致血清代谢产物的振荡,并与周围组织的转录和表观遗传波动有关。

 昼夜节律——肠道菌群代谢产物 

短链脂肪酸影响生物钟基因表达和睡眠模式

肠道微生物代谢产物,短链脂肪酸乙酸、丙酸、丁酸在一天中会发生变化,粪便样本中的最高浓度出现得较早,并且在一天中不断降低。短链脂肪酸可能会影响生物钟基因的表达。

研究发现,肠道微生物群的缺乏,以及微生物代谢物的缺乏,导致中枢和肝脏生物钟基因表达明显受损,这表明肠道微生物群在分子水平上传播生物钟的可能性。

在体外,发现在给予乙酸钠和丁酸钠后,小鼠肝细胞中时钟基因Bmal1和Per2的表达发生了显著变化。

在不同的光照-暗期和摄食周期下,添加乙酸后Per2表达量较高,添加丁酸后Per2表达量较低;短链脂肪酸处理后Bmal1表达持续升高,尤其是丁酸处理。

在无菌小鼠体内,关灯两小时后用丁酸盐治疗5天(小鼠处于活跃期),导致肝细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值显著增加。此外,同样的处理也导致了中基底下丘脑细胞中Per2:Bmal1 mRNA比值的非显著增加(p=0.053)。Bmal1和Per2等时钟基因在分子水平上调控昼夜节律;它们的比率是肝脏代谢调节网络的标志。

丁酸盐在肠道菌群与大脑产生睡眠的机制之间提供重要联系。

进一步的研究表明,门静脉注射丁酸盐可导致小鼠非快速眼动睡眠增加70%;全身皮下和腹腔注射丁酸盐对睡眠无影响。这些结果表明,丁酸盐的睡眠诱导作用是由肝脏感觉机制介导的。

 昼夜节律——肠上皮屏障  

肠道菌群通过肠上皮细胞昼夜节律因子调节。

肠上皮细胞协调消化、免疫和神经内分泌功能,是人体最重要的屏障之一。胞壁肽(MPs)或脂多糖(LPS),通过肠上皮屏障转运。

通过受损的伪反应调节器(PRR)信号,导致过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的永久表达,肠道微生物群的消失会破坏肠上皮细胞中Bmal1和Cry1时钟基因的表达,导致肠上皮细胞活动的完全丧失。

此外,肠道菌群也受饮食周期调控,我们将在下一章节详细了解它们之间的关联。

05

饮食,菌群,昼夜节律与睡眠障碍

睡眠与昼夜节律、食物摄入、运动和压力源密切相关;这些变量还相互影响,使它们在睡眠中的行为复杂化。饮食、进餐时间和睡眠之间的联系是相互的,因为昼夜节律驱动着代谢模式的变化,而代谢和营养状况的改变则影响着昼夜节律。

我们常听说健康的饮食,生活方式以及合理的饮食习惯有助于心理和身体健康。

辛辣食物、兴奋剂和不良食物反应(不耐受和食物过敏)影响睡眠可以理解。然而,为什么说不吃饭,吃得太快或吃得过饱,吃饭时间不规律,食物质量差,这些也都是导致睡眠障碍的饮食原因?

从本质上讲,饮食摄入与肠道菌群组成有关,因为我们摄入的食物是微生物生长的主要基质。我们饮食的改变可以在几天内导致我们肠道菌群重塑。

摄食节律和昼夜节律的破坏会导致肠道细菌的时间特异性变化。昼夜节律紊乱也会增加肠上皮屏障的通透性。

Vernia F,et al., Int. J. Med. Sci.2021

饮食行为影响人类睡眠的时间和质量。睡眠时间短和高能量摄入之间有一致联系。

食物中营养物质影响睡眠 

营养物质影响激素的产生,包括生长激素、催乳素、睾酮、褪黑素和血清素,所有这些都在调节生物钟中发挥作用。

食物中存在的氨基酸,如苯丙氨酸、组胺和酪氨酸,促进肾上腺素、去甲肾上腺素和其他刺激性神经递质的产生和释放,可能损害睡眠。

影响色氨酸供应或血清素和褪黑素合成的食物则促进睡眠。一些维生素(B1和B6)也能诱导褪黑素和血清素的产生和释放。

饮食习惯影响睡眠

进餐的时间,特别是零食的频率,使昼夜节律失去同步,影响新陈代谢,并促进肥胖。这与生物钟在调节激素和神经递质释放中的作用是一致的。

不吃饭、或者晚餐十分丰盛的现象越来越普遍。然而将主要热量摄入转移到一天结束时会对消化产生不利影响,并使睡眠困难;如果膳食丰富且脂肪丰富,则更是如此。

相反,碳水化合物对睡眠模式的作用仍有争议,碳水化合物的重量与热量负荷的关系也有争议。

为什么很想吃垃圾食品?

压力在影响饮食模式方面很重要,可能是通过改变下丘脑-垂体-肾上腺轴,让人对垃圾食品(高脂肪和精制糖)产生强烈的渴望。

久坐的生活方式,睡眠时间短同样会让人想吃高能量食物。

为什么睡眠不足与想吃高能量食物有关?

下丘脑外侧神经元通过不同的回路表达神经肽,如黑色素浓缩激素和食欲素/下视黄醇,在调节食物摄取、觉醒、运动行为和自主神经功能方面发挥重要作用。 

睡眠限制与饱食因子瘦素浓度降低、促饥饿激素ghrelin浓度增加有关,从而改变了它们发出正确热量需求信号的能力。于是又会促进代谢综合征和肥胖,并再次对生物钟产生不利影响。

注:Ghrelin是一种神经肽,参与睡眠-觉醒调节。

此外,食欲素Orexins在能量稳态和警觉状态之间提供联系,并参与多巴胺能奖赏系统。在动物模型中,产生食欲素的基因突变导致了睡眠表型的改变。有假设说,在清醒时,产生食欲素的细胞的高活性,而在睡眠时几乎没有这种活性,也会影响睡眠。

越来越多的证据也表明睡眠会影响饮食选择。睡眠较少的人更可能喜欢高能量的食物(如脂肪和精制碳水化合物),吃较少的蔬菜,并选择不规律的饮食模式。

糖摄入与睡眠

糖会对肠道健康产生特定作用。有大量证据表明,标准的西方饮食(加工糖和高脂)会导致肠道微生物群的组成发生变化。

上一小节提到的多巴胺奖赏系统与糖摄入也有关系。研究表明,糖是一种有力的触发剂,含糖的食物足以刺激大脑的奖赏系统,从而对食物产生更多的渴望,

糖还有其他间接影响我们肠道健康的方法。高糖饮食会加剧慢性炎症,而炎症则会损害肠道菌群的多样性和功能。经常食用添加糖的饮食可能导致体重增加。

另外添加糖还会升高胆固醇,这与炎症增加有关。关于炎症和睡眠的关系将在下一章节详述。

所有含糖食物(例如水果)都会影响睡眠吗?

不是的。水果之类的天然含糖的食物提升人血糖的速度,远没有含添加糖的食物快。天然食品中纤维含量很高,人体吸收糖的速度变慢,阻止血糖水平飙升。

06

炎症与睡眠

炎症和睡眠障碍也是双向联系的。

炎症是免疫系统的一种天然的,保护性的生物反应,可以抵抗有害的外来病原体(细菌,病毒,毒素),并帮助身体从受伤中恢复健康。急性炎症的症状包括肿胀和发红,发烧,发冷,疼痛和僵硬以及疲劳,这些迹象表明人体的免疫系统处于“战斗模式”。

睡眠障碍会加剧慢性低度炎症,这是导致疾病的重要因素。不需要几年或者几个月,哪怕只是一晚上的完全睡眠不足就足以提高促炎生物标志物、肿瘤坏死因子α(TNFα)和C反应蛋白(CRP)的循环水平;血清CRP水平随着4天的完全睡眠不足而逐渐升高。

有研究发现,一晚上完全睡眠不足,白细胞介素(IL-6)细胞因子升高,一周失眠不足(每晚4-6小时),IL-6和TNFα的24小时分泌量也会增加。

全身性炎症也会破坏健康的睡眠。通过触发生理和心理变化,让人难以获得良好的睡眠。

细胞因子升高与睡眠困难有关。炎症会在体内造成疼痛和僵硬,使人难以入睡。身体上的疼痛是失眠和其他睡眠问题的常见因素。关于慢性疼痛将在下一章节详细介绍。

炎症涉及较高水平的皮质醇,皮质醇前面了解过,可刺激机敏并导致心理压力。压力是健康睡眠的最重要的常见障碍之一。

07

其他疾病与睡眠

7.1  压力,抑郁与睡眠障碍

压力与睡眠

2017年进行的一项研究,压力对大鼠睡眠和肠道健康的影响。通过对小鼠尾部冲击睡眠模式中断。结果发现肠道菌群失去了多样性。少数菌群控制着肠道微生物,失去平衡是不健康的。当他们给小鼠服用益生元时,肠道菌群变得更加多样化,并包含了更多有益菌,如鼠李糖乳杆菌,睡眠变得更好,包括REM和非REM睡眠

昼夜节律引发情绪波动和睡眠障碍

临床经验表明,扰乱昼夜节律挑起时差综合征或减少睡眠可以触发情绪波动和睡眠障碍

核心时钟基因突变会引起肠道菌群失调。多种时钟基因变异易患精神疾病,例如重度抑郁症(MDD),双相情感障碍(BD),注意力缺陷多动障碍(ADHD),精神分裂症等。

微生物GABA产生(这是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,已证实GABA受体的激活有利于睡眠)对抑郁症和肠道微生物多巴胺代谢物的能力的潜在贡献。

3,4-二羟基苯乙酸(一种主要包含在浆果、水果和蔬菜中的膳食多酚)的合成,与较高的心理生活质量感知相关。

7.2 慢性疼痛与睡眠障碍

慢性疼痛可以对睡眠有不同的影响并取决于疼痛的性质。

疼痛可能在夜间无法缓解,导致睡眠不足。除了缩短总体睡眠时间外,最常见的,慢性疼痛还会导致夜间频繁起床。我们会在轻度睡眠,慢波睡眠和快速眼动(REM)睡眠之间循环。破坏该周期会干扰睡眠阶段的进展,并导致睡眠不足和第二天的疲倦

疼痛带来的情绪不佳

疼痛也可能伴有焦虑,压力或抑郁。据估计,三分之一的慢性疼痛患者也符合临床抑郁症。这些状况本身会导致睡眠问题。

慢性疼痛间接影响睡眠

患有慢性疼痛的人白天可能会感到疲劳。那么他们不太能做到锻炼或遵循健康饮食,然而这两者对于获得良好的睡眠很重要。

慢性疼痛导致的不稳定睡眠也会打扰夫妻同床,对他们的睡眠质量和健康产生相应的影响。

 睡眠对疼痛的影响 

新的研究表明,睡眠对疼痛的影响甚至可能比疼痛对睡眠的影响还要强。

睡眠不好导致对疼痛敏感性增强

研究人员发现,睡眠时间短,睡眠分散和睡眠质量差等问题通常会导致第二天对疼痛的敏感性增强,诸如类风湿关节炎。患有睡眠问题的人似乎更有可能最终患上诸如肌痛和偏头痛等疾病。当失眠引起的疼痛加剧时,女性比男性更敏感,年轻人比老年人更有弹性。

慢性疼痛与睡眠障碍的不良循环

患有慢性疼痛的人可能患有自我延续的周期,疼痛,失眠,抑郁或焦虑。例如,遭受痛苦的人在无法入睡时可能会感到焦虑,睡眠不好,醒来时会感到沮丧,这增加了他们对疼痛的敏感性。第二天晚上又开始疼痛,无法入睡,周期一直循环。久而久之,状况可能更加恶化。

前面提到的褪黑素,除了它在调节昼夜节律中的作用,新的研究开始发现褪黑激素在我们对疼痛的感知中产生作用。维生素D、多巴胺也似乎在睡眠和疼痛中都起着作用。

7.3 消化系统疾病与睡眠障碍

胃食管反流性疾病

胃食管反流病以病理性酸或非酸反流为特征,并与多种可能影响上消化道(反流、烧心、疼痛)和/或诱发呼吸道症状(声音嘶哑、发音困难、慢性喉炎、咳嗽、哮喘和慢性支气管炎)的紊乱有关。

有强有力的证据表明胃食管反流病与睡眠障碍之间存在双向关系,因为胃食管反流病的症状会导致入睡困难、睡眠分裂和清晨醒来,而睡眠障碍又会诱发食管痛觉过敏

因此,有睡眠障碍的胃食管反流病患者比没有睡眠障碍的患者有更严重的症状和更差的生活质量。据报道,在这些患者中,焦虑和抑郁的患病率很高,在某种程度上是由睡眠障碍直接介导的

IBS

IBS患者的睡眠障碍是有据可查的,入睡困难、睡眠时间短、频繁觉醒等。最近的一项荟萃分析有63620名参与者,结果显示IBS患者睡眠障碍的患病率为37.6%。

IBD

前面章节我们已经知道,炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1和IL-6可引起睡眠障碍,而睡眠障碍可上调细胞因子,尤其是IL-1和TNF-α。(IL-1参与生理性睡眠调节和睡眠对微生物的反应)

临床研究发现睡眠障碍、亚临床炎症和IBD复发风险之间存在关联。最近的一项研究报道,使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量差与粘膜愈合不良有关(P<0.05)。

7.4 肝病与睡眠障碍

睡眠障碍可能发生在急性和慢性肝炎,但更常见于肝硬化患者。相当一部分肝硬化和急慢性肝衰竭患者患有失眠、睡眠延迟和白天过度嗜睡

肝硬化

最近一项对341名病毒性肝硬化患者的研究证实了这种关联,报告称匹兹堡睡眠质量指数显著升高。多导睡眠图异常也存在。

肝性脑病

睡眠障碍通常是肝性脑病的早期症状,导致日常嗜睡,增加受伤风险,降低生活质量。

肝脏和大脑之间的神经和体液通讯途径尚不完全清楚,但炎症细胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6发挥了作用,它们改变了中枢神经递质(血清素和促肾上腺皮质激素释放激素)的浓度。

60%的慢性丙型肝炎患者存在睡眠障碍。

脂肪性肝炎

脂肪性肝炎患者的睡眠障碍可能与肝细胞活性受损和多余脂质处理受损有关。酒精对肝脏和中枢神经系统有直接毒性作用。

最近的分析(2272名参与者)表明,阻塞性睡眠呼吸暂停与脂肪变性、小叶炎症、气球样变性和纤维化显著相关

瘙痒在慢性肝病患者中很常见,在原发性胆管炎等胆汁淤积性肝病患者中更常见。随之而来的往往是睡眠障碍和生活质量低下。

肝病中瘙痒的患病率从慢性丙型肝炎的5%到原发性胆汁性肝硬化的70%不等。胆汁盐、组胺、5-羟色胺、孕酮代谢物浓度的增加可能与此有关。

7.5 肥胖与睡眠障碍

前面饮食章节我们已经知道,睡眠不足会使身体发出错误信号导致饮食过量,对高热量食物难以抗拒,吃过多自然容易肥胖。

当然,肥胖也会导致睡眠障碍。

超重和肥胖通过胃食管反流病和非酒精性脂肪肝以及阻塞性睡眠呼吸暂停患病率的增加而导致睡眠障碍。

肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征之间存在着相互关系。阻塞性睡眠呼吸暂停会促进行为、代谢和/或激素的变化,促使体重增加和/或减肥困难。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)与激素水平有关,其特点是瘦素和胃饥饿素水平高,进而促使能量摄入过高。

体重增加10%与患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的概率增加50%有关。当然,体重减轻会减少严重的阻塞性睡眠呼吸暂停,改善睡眠,进一步减轻体重

因此,阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时间短和体重增加之间存在关系。一些证据表明,嗜睡与肥胖有关,在没有睡眠呼吸暂停的情况下也是如此。

08

改善睡眠

 营养物质改善睡眠 

 维生素B6 

在失眠研究中分析失眠患者中肠道菌群中的维生素B6分解代谢(ko00750)显着增强,导致宿主体内维生素B6缺乏。据报道,维生素B6是失眠症的一种常见治疗方法,维生素B6缺乏会导致疲劳和抑郁。因此,补充维生素B6可以改善失眠症状。

维生素B6食物来源:麦麸、葵花子、大豆、糙米、香蕉、动物肝脏及肾脏、鱼类、瘦肉、坚果等。

 叶 酸  

叶酸参与髓鞘的形成,在脑脊液和细胞外液中分布较多,可缓解因抑郁导致的失眠,对于人体精神和情绪方面的健康起到重要性的作用。

叶酸食物来源:芦笋,西兰花,胡萝卜,燕麦,奇异果等。

 镁 

镁补充剂有时用于治疗睡眠障碍,改善睡眠质量并减少睡眠潜伏期(即入睡时间)。一项研究发现,每天服用500mg可以改善老年人的失眠症状。

同时,补充镁也有助于减轻抑郁症症状。

镁食物来源:南瓜子,煮熟的菠菜,黑豆,藜麦,杏仁,腰果,鳄梨,三文鱼等。

除了镁,锌也有促进睡眠的作用,可以改善大脑神经细胞的代谢,平时可以适当多吃一些海鲜、坚果类食物以及全谷类食物,都有助于为身体补充锌元素。

  L-茶氨酸  

L-茶氨酸:一种氨基酸,L-茶氨酸可以改善放松和睡眠。

益生菌干预

益生菌是一种活的微生物,当其存在的量足够时,可以为宿主带来健康益处,例如发酵食品,如酸奶,开菲尔,豆豉,泡菜,康普茶等。

很少有研究测试通过控制肠道微生物群来改善睡眠的有效性。在一项32名医科学生参加的临床试验中,发现益生菌加氏乳酸杆菌CP2305能显著改善睡眠质量,这可以通过PSQI评分的变化来衡量。在服用了益生菌的男性参与者中,这种改善更为明显,在床上入睡时间的减少。

注:匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)是美国匹兹堡大学精神科医生Buysse博士等人于1989年编制的。该量表适用于睡眠障碍患者、精神障碍患者评价睡眠质量,同时也适用于一般人睡眠质量的评估。

同时,15种肠道微生物的相对丰度在对照组和益生菌组之间有所不同,包括Bact. Vulgatus的减少,在使用益生菌后增加了Dorea Longicatena.

额外的双盲随机对照试验发现,补充益生菌混合物(含Lactobacillus fermentum LF16, L.rhamnosus LR06, L.plantarum LP01,长双歧杆菌 Bifidobacterium longum BL04 ),在年轻健康的参与者中,随着时间的推移,导致PSQI得分下降。

注:PSQI得分越高,表示睡眠质量越差。

高皮质醇诱发的睡眠问题的替代方法

解决慢性皮质醇水平升高的有效方法是确保肾上腺得到适当的营养支持。维生素B6,维生素B5(泛酸)和维生素C通常会由于肾上腺活动时间过长和皮质醇的产生而耗尽。这些营养物质在肾上腺的最佳功能和肾上腺激素的最佳制造中起关键作用。在压力时期,这些营养素的水平可以降低 。

改善睡眠的另一种方法是针对GABA(γ-氨基丁酸)活性。增加GABA活性将降低蓝斑,下丘脑室旁核和HPA轴活性。支持GABA功能的一种方法是减少谷氨酸信号。谷氨酸和GABA活性彼此相反。因此,降低谷氨酸的活性将支持健康的HPA轴活性。

Tips

1  不要在深夜吃东西,破坏微生物生物钟,还会促进胃反流。

2  多吃纤维。纤维有助于有益菌生长。纤维食物包括朝鲜蓟,芦笋,洋葱,豆类,绿叶蔬菜和大多数非淀粉类蔬菜。

3  尝试睡前禁食,禁食会使身体处于“待机”状态,可以自我修复。身体在睡眠过程中会继续燃烧卡路里。睡前禁食,早晨更有可能感到饥饿。可能会促使早起。 

4  如果一定要吃,尽量吃易消化食物。消化过程让人清醒睡不着,因此最好在睡前避免食用难消化的食物。包括:脂肪或油炸食品、辛辣食物、酸性食品、碳酸饮料等。

5  多吃各种食物,有益于维持人体健康的微生物群。均衡饮食,食物中的营养素在产生褪黑素以及其他有助于调节睡眠的重要神经递质中起着巨大作用。

6  尝试补充益生元。已显示许多益生元可在人类受试者中发挥作用。如低聚果糖和低聚半乳糖等。

7  创建理想睡眠环境。

关闭电子产品(就寝前30分钟至1小时),保持卧室适宜温度(在16至19°C之间)等

8  调整灯光。晚上关掉灯或调暗灯,黑暗下人体会分泌更多褪黑素,有助于睡眠,当然,早上拉开窗帘享受阳光,可以帮你清醒。

9  舒适的床是最佳睡眠环境。旧的床垫和枕头会引起疼痛和酸痛,难以获得优质的睡眠。通常,专家建议每10年更换一次床垫,每两年更换一次枕头。当然也取决于床垫枕头质量。

10  保持规律作息。最好每天在同一时间上床睡觉,早上同一时间起床,确保人体昼夜节律时钟正常运作。即使在周末或休息日最好也是如此。

11  避免白天睡过多。如果已经出现睡眠障碍,那么白天尽量不要睡觉。如果有午睡习惯,尽量控制在30分钟之内,且在下午3点之前完成。

12  睡前放松,可以进行温水浴,泡脚,深呼吸,做些伸展运动,适量阅读,听听舒缓的音乐等,这些准备工作都有助于良好的睡眠。当有压力或焦虑时,身体会产生更多的皮质醇,皮质醇过高可能导致夜间频繁醒来。

13  如果实在在20分钟或更长时间内无法入睡,请起床并做一些容易累的事情。最重要的是离开床。

14  运动是帮助睡眠的良好方式,如果可以的话,每天至少20-30分钟锻炼,每周五次左右,但不要在睡前剧烈运动。

15  随着年龄的增长,褪黑素水平会下降。可以购买褪黑激素补充剂,该补充剂已被证明可以帮助55岁以上的人们更快入睡和更长的睡眠。睡前一个小时服用。褪黑激素还可以增强肠道微生物的健康多样性。如长期服用需咨询医生。

【附录】  

需要多少睡眠时间取决于年龄,并且因人而异。大多数成年人每晚至少需要七个或七个以上的睡眠时间。

新生儿(0到3个月):睡眠14到17个小时

婴儿(4至11个月):睡眠12至15小时

幼儿(1至2岁):睡眠11至14小时

学龄前儿童(3至5岁):睡眠10至13小时

学龄儿童(6至13岁):睡眠9至11小时

青少年(14至17岁):睡眠8至10小时

年轻人(18至25岁):睡眠7至9小时

成人(26至64岁):睡眠7至9小时

老年人(65岁或以上):睡眠7至8小时

当然以上只是参考,并不是所有人必须达到的标准,少数人的需要的睡眠时间本来就不多,且没有睡眠困扰或不适症状,则无需参考以上标准。

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慢性疾病是可控的!肠道健康如何影响疾病风险

谷禾健康

现在经济飞速发展,随着生活条件改善,人们的寿命开始变长,对健康长寿的研究也逐渐开始增多。

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然而寿命变长却不一定健康,越来越多人开始患上各种慢性疾病。

慢性疾病怎么来的?

首先从炎症开始。炎症其实是身体在与自身有害的物质(例如感染,毒素)作斗争来自愈的过程。当细胞要被破坏时,身体就会释放化学物质,从而触发免疫系统的反应。

当这种反应持续存在时,就会发生慢性炎症,身体处于持续的警觉状态。随着时间的流逝,慢性炎症可能会对组织和器官造成负面影响。于是各种疾病就开始了。

那慢性疾病为什么与肠道健康有关呢?

01 许多疾病始于肠道

看过我们文章的朋友,大概已经开始有了这样的概念:许多疾病始于肠道。

因为免疫系统有很大一部分在肠道,具体来讲,这要涉及到肠道通透性的问题。

来自麻省总医院儿童医院腹腔研究和治疗中心主任Fasano博士和他的团队发现了zonulin蛋白(连蛋白),这为研究肠道通透性功能的新方法打开了大门,不仅因为它影响肠道,而且还影响了整个过程中炎症和自身免疫的作用。

除了基因组成和暴露于环境诱因外,还有三个引起慢性炎症性疾病的额外因素:

肠道通透性的不适当增加(可能受肠道菌群组成的影响);

负责耐受性免疫应答平衡的“超好战”免疫系统;

肠道菌群的组成及其对免疫系统的表观遗传影响宿主基因组的表达。

近十年来,人们开始越来越多关注到人类遗传学、肠道微生物组学和蛋白质组学,表明粘膜屏障功能的丧失,特别是胃肠道粘膜屏障功能的丧失,可能会严重影响抗原的运输,最终影响肠道微生物组和免疫系统之间密切的双向相互作用

这种相互作用对宿主肠道免疫系统功能的形成有很大影响,并最终将遗传易感性转化为临床结果。这一观察导致了对慢性炎症性疾病流行的可能原因的重新审视,表明肠道通透性的关键致病作用

临床前和临床研究表明,连蛋白家族是调节肠通透性的一组蛋白质,与多种慢性炎症性疾病有关,包括自身免疫性,感染性,代谢性和肿瘤性疾病。这些数据为多种慢性炎症性疾病提供了新的治疗靶点,其中连蛋白途径与它们的发病机理有关。

02 细菌影响你的健康

Fasano指出,根本没有足够的基因来解释众多慢性疾病,基因也不能解释疾病发作的时间。他说,要解决这些谜团,我们必须关注微生物组,因为“决定个人临床命运的是个体之间的相互作用和我们所生活的环境。”

除了微生物本身,肠粘膜的状况也起着重要作用。Fasano解释说:“尽管这种巨大的粘膜界面(200 m2)看不见,但它通过与周围环境中各种因素的动态相互作用而起着关键作用,这些因素包括微生物,营养素,污染物和其他物质。”

虽然过去人们认为细胞内紧密连接是静态且不可渗透的,但我们现在知道并非如此。正如Fasano所解释的,连蛋白是肠道渗透性的强大调节剂。然而,尽管连蛋白是肠道通透性的生物标志物,并在许多慢性炎性疾病中起着致病作用,但并非所有慢性炎症性疾病都是由肠道渗漏引起的。

03 导致慢性炎症性疾病的连锁反应

在他的综述中,一篇题为“Zonulin,一种上皮和内皮屏障功能的调节因子,及其在慢性炎症疾病中的作用”的文章,详细描述了“导致慢性炎症疾病的连锁反应”。

在正常情况下,你的肠道会保持健康的内稳态,当遇到抗原时,不会发生过度的免疫反应。在图中第2点,肠道菌群失调(即肠道菌群的数量和多样性不平衡)正在形成,导致连蛋白的过量生产,从而使肠道内壁更容易渗透。

Sturgeon C et al., Tissue Barriers, 2016

两个最强大的触发连蛋白释放是细菌过度生长和谷蛋白。连蛋白是对坏细菌的反应产生的——它通过打开紧密连接帮助细菌排出体外,所以细菌过度生长是有意义的。但是为什么它对谷蛋白有反应呢?

有趣的是,连蛋白途径将谷蛋白误解为微生物的潜在有害成分。这就是为什么谷蛋白会触发连蛋白的释放。虽然Fasano没有提到,除草剂草甘膦也触发连蛋白,而且是谷蛋白10倍的效力!

随后的通透性允许微生物群衍生的抗原和内毒素从管腔迁移到固有层(肠粘膜的结缔组织),从而引发炎症。

随着过程的继续恶化(上图中第3阶段),适应性免疫反应开始,触发促炎性细胞因子的产生,包括干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。这些细胞因子使通透性进一步恶化,从而形成恶性循环。

最终(第4阶段),粘膜耐受性被完全破坏,导致慢性炎症性疾病的发作。

04慢性炎症性疾病与肠道渗漏有关

最终出现的特定的慢性炎症性疾病,部分取决于你的基因组成,部分取决于你所接触的类型以及部分取决于肠道菌群组成。

除了遗传易感性和环境触发因素外,各种慢性炎症性疾病的发病机理还涉及到相互影响的肠道通透性/ Ag转运,免疫激活以及肠道菌群的组成/功能的变化。

连蛋白是上皮和内皮屏障功能的调节剂,肠营养不良可能导致连蛋白的释放,从而导致腔内物质穿过上皮屏障的释放,导致促炎性细胞因子的释放,而促炎性细胞因子本身会导致通透性增加,形成恶性循环,从而导致大量的饮食和微生物Ag大量涌入,触发了T细胞的活化。

根据宿主的遗传组成,活化的T细胞可能保留在胃肠道内,导致肠道慢性炎症性疾病或迁移到几个不同的器官以引起全身性慢性炎症性疾病。”

与zonulin通路失调相关的慢性炎症疾病包括:

自身免疫性疾病如腹腔疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症和强直性脊柱炎

代谢紊乱如肥胖、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、妊娠期糖尿病、高脂血症和2型糖尿病

肠道疾病如肠易激综合征、非腹腔麸质敏感性和环境肠道功能障碍

神经炎症性疾病如自闭症谱系障碍、精神分裂症、重度抑郁症和慢性疲劳/肌痛性脑脊髓炎

癌症脑癌和肝癌

05 肠道菌群影响基因并可能影响癌症风险

2018年,发现的肠道菌群实际控制肝脏中的抗肿瘤免疫应答,并且抗生素可以改变免疫细胞的组成在肝脏中触发肿瘤生长。

哈佛医学院的研究人员已经确定了肠道微生物的特定种群,可以调节局部和系统的免疫反应来抵御病毒入侵。

某些肠道细菌也会促进炎症,炎症是几乎所有癌症的潜在因素,而其他细菌则会抑制炎症。某些肠道细菌的存在甚至可以增强患者对抗癌药物的反应。

肠道菌群提高癌症治疗效果的一种方法:

激活你的免疫系统,让它更有效地发挥作用。

研究人员发现,当这些特定的微生物缺失时,某些抗癌药物可能根本不起作用。

06 肠道菌群是抗病毒防御的一部分

最近的研究表明,肠道细菌也参与了抗病毒防御。

哈佛医学院的研究人员第一次确定了特定的肠道微生物群,这些菌群调节局部和全身免疫反应,抵御病毒侵略者。这项工作确定了一组肠道微生物,以及其中的一个特定物种,它能使免疫细胞释放出抗病毒化学物质——1型干扰素。

研究人员进一步确定了许多肠道细菌共有的确切分子,它开启了免疫保护级联反应。研究人员指出,这种分子并不难分离,可能成为增强人类抗病毒免疫的药物的基础。”

虽然这些发现还需要重复和证实,但它们指出了一种可能性:你也许可以通过在肠道中重新播种脆弱拟杆菌和拟杆菌科的其他细菌,来增强你的抗病毒免疫。

这些细菌启动一个信号级联,诱导干扰素的释放,通过刺激免疫细胞攻击病毒,并导致病毒感染的细胞自我毁灭来保护免受病毒入侵

具体来说,驻留在细菌表面的一个分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路触发干扰素的释放,这种细菌分子刺激免疫信号通路,该通路由9种toll样受体(TLR)之一启动,TLR是先天免疫系统的一部分。

07 维生素D的作用

最近的研究还强调了维生素D在肠道健康和全身自身免疫中的作用。一篇综述文章发表于《免疫学前沿》中:

自身免疫性疾病往往会导致维生素D缺乏症,这会改变微生物组和肠道上皮屏障的完整性

这篇综述总结了肠道细菌对免疫系统的影响,探讨了自身免疫疾病研究中出现的微生物模式,并讨论了维生素D缺乏症如何通过其对肠道屏障功能,菌群组成的影响而有助于自身免疫,和/或对免疫反应的直接影响。

维生素D对免疫系统具有多种直接和间接的调节作用,包括促进调节性T细胞(Tregs),抑制Th1和Th17细胞的分化,损害B细胞的发育和功能,减少单核细胞的活化和刺激来自免疫细胞的抗菌肽。

也就是说,维生素D自身免疫之间的关系很复杂。除了免疫抑制,维生素D还通过影响菌群组成肠道屏障的方式改善自身免疫性疾病。

该文章引用了一些研究,这些研究表明维生素D会改变肠道微生物组的组成。一般而言,维生素D缺乏倾向于增加拟杆菌和变形杆菌,而更高的维生素D摄入量则倾向于增加普氏杆菌并减少某些类型的变形杆菌和厚壁菌。

虽然关于维生素D对肠道细菌的影响的研究仍很薄弱,尤其是在患有自身免疫性疾病的患者中,但已知维生素D缺乏症和自身免疫性疾病是合并症,通常建议这些患者补充维生素D。

08 维持紧密连接所需的维生素D

众所周知,维生素D支持肠道和免疫细胞的防御。维生素D是维持紧密连接所需的关键成分之一

肠上皮与外部环境不断相互作用。上皮表面适当的屏障完整性和抗菌功能对于维持内稳态和防止特定微生物物种的入侵或过度定殖至关重要。

健康的肠上皮和完整的粘液层对于防止病原性生物入侵至关重要,而维生素D有助于维持这种屏障功能。多项研究发现,维生素D3 / VDR信号调节紧密连接蛋白的数量和分布。

作为一种可使离子进入肠腔的“泄漏”蛋白,在功能性维生素D缺乏症的情况下,claudin-2表达可能会导致结肠炎。

维生素D上调抗菌肽的mRNA和蛋白质表达,包括抗菌肽,防御素和溶菌酶。

抗菌肽主要由肠道Paneth细胞分泌,是微生物组组成的重要介质。

防御素由上皮细胞,Paneth细胞和免疫细胞分泌,并且是肠道固有免疫反应的重要组成部分。

09 维生素D如何导致自身免疫性疾病

维生素D缺乏症可能通过以下方式影响微生物组和免疫系统,从而导致自身免疫疾病:

维生素D缺乏或补充会改变微生物组,细菌丰度或组成的操纵会影响疾病的表现。

由于饮食不足而缺乏维生素D信号传导会损害肠道的物理和功能屏障完整性,从而使细菌之间的相互作用刺激或抑制免疫反应。

如果缺乏维生素D,先天免疫防御能力可能会受到损害。

Yamamoto Erin A et al.,Front Immunol, 2019

10 如何优化肠道微生物组

以上所有,我们可以看到,优化肠道菌群和维生素D水平对于保持健康至关重要。通过肠道菌群检测,查看自己的肠道菌群的构成,适当补充益生菌,维生素D将有助于避免肠道泄漏。

对肠道微生物组产生重大影响的最简单,最有效和最便宜的方法:定期食用发酵食品

健康的选择包括酸奶,纳豆和各种发酵蔬菜。

避免破坏或杀死微生物组,其中包括:

如果可以的话,尽量避免抗生素。抗生素杀菌一视同仁,不管好坏。

尽量少吃常规饲养的肉类和其他动物产品,因为这些可能会被喂食低剂量的抗生素。

尽量避免经基因工程处理和/或草甘膦处理的谷物。

少吃加工食品(由于过量的糖会滋生病原菌)

相关阅读:

维生素D与肠道菌群的互作

炎症性肠病中宿主与微生物群的相互作用

20种有效改善肠道健康的科学方法

深度解析 | 炎症,肠道菌群以及抗炎饮食

参考文献:

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肺癌最新研究进展,与微生物息息相关

谷禾健康

关于肺癌,可能有以下误解:

你对肺癌了解吗?

肺癌是第三大常见癌症(占所有癌症的11.6%)。2018年全球诊断209万例以上,死亡170万人。

肺 癌 类 型 

肺癌中最常见的类型是非小细胞肺癌(NSCLC),约占所有病例的80%—85%。

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的15%—20%。SCLC的增长和传播速度比NSCLC快。

它的可怕之处在于大多数患者被诊断时为晚期,死亡率高。在没有有效治疗的情况下,治疗前后多器官转移和复发是死亡的关键原因。

肺部微生物群和癌症之间的相互作用: 

肺癌的发生、驱动因素和治疗

Martins D,et al., Pathobiology. 2020

肺癌是由宿主和环境因素之间的相互作用引起的复杂疾病。在各种环境风险因素中,微生物在维持微生态平衡和调节宿主对多种治疗的免疫反应中起着至关重要的作用。

01

肺部微生物组

肺部是人体表面积最大的黏膜部位,也是与外部环境的主要接触面。肺里面藏有多种微生物。

肺微生物群由细菌,真菌和病毒组成,这些细菌是由吸入粘膜分泌物,鼻咽,口咽和环境空气交换而产生的。和肠道、皮肤等微生物组不同。

在健康的肺中,普雷沃氏菌(Prevotella),链球菌(Streptococcus), 韦荣氏球菌属(Veillonella), 奈瑟菌属(Neisseria),嗜血杆菌属 (Haemophilus),梭杆菌属(Fusobacterium)是最丰富的细菌属。与真菌曲霉菌(Aspergillus), 青霉菌(Penicillium), 念珠菌(Candida)等真菌共存,不会引起健康人肺的感染。

而在在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纤维化等肺部疾病中,肺微生物群处于失调状态。

02

不同部位微生物组动态联系

正常情况下,人体是动态平衡的,并且各个身体部位的微生物可以直接相互作用,或者通过系统循环中的炎性物质,细胞因子和代谢物间接相互作用,如下图所示。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

口腔微生物组可能是肺微生物组的主要来源。 呼吸道和肠道可以通过包括微抽吸和吸入在内的生物学过程相互交流。

人类呼吸道和胃肠道中微生物群的早期形成和免疫环境可能源自皮肤和外部环境。

尽管肠道和肺生物群的微观解剖特征,组成和种群动态存在明显差异,但这两个器官具有相似的体内平衡和某些生理特征,例如微生物群成熟过程,粘膜免疫系统,共同进化以及与免疫细胞的沟通和持续不断暴露于外部环境。

胃肠道疾病患者更容易出现多种肺部疾病

肠道菌群已被证实可导致慢性阻塞性肺疾病,哮喘的进展以及急性肺损伤的恶化。

肠道和肺中特定微生物代谢产物通过循环的联系和调节作用。 例如,与健康对照相比,观察到支气管哮喘患者粪便中的微生物代谢产物(包括脂肪酸,乙酸盐,丁酸和丙酸以及异酸)显着减少。

普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)可通过诱导抗炎细胞因子IL-10并抑制促炎细胞因子(如IL-1247)的分泌来抑制小儿过敏性哮喘的炎症反应。

肠道菌群可诱导小鼠肺部对细菌性肺炎的炎症反应,并通过TLR4增强中性粒细胞浸润。

复杂的介入性生态系统调节各种病理过程,维持肠道和肺的生理平衡。因此,科学家基于在大量长期流行病学观察的基础上建立的多样而复杂的肠-肺微生物群网络,提出了“微生物群-肠-肺轴”。

03

肺微生物组与宿主代谢

新陈代谢在许多病理和生理过程中对维持人体内环境稳定至关重要。有新的研究探讨了与宿主代谢相关的肺部微生物群。

与细菌生物体相关的特定代谢谱与甘油磷脂亚油酸盐途径相关,它们在HIV感染者的肺炎发病中起重要作用。还发现铜绿假单胞菌利用粘菌Rothia mucilaginosa产生的底物分泌的主要代谢物在其囊性纤维化进展的发病机制中起作用。

说起代谢产物,不得不说的是短链脂肪酸(SCFA)。它是由大量共生微生物产生的,并在宿主细胞中起着至关重要的信号分子的作用。

肠道中缺乏短链脂肪酸的小鼠容易受更多的细菌负荷,如金黄色葡萄球菌,这可能受肺Th17免疫力调节。饮食中添加短链脂肪酸(SCFA)可以通过调节小鼠T细胞和树突状细胞的活性来改善哮喘易感性。

临床前模型中肠道微生物组的调节可以改变宿主的免疫反应和对肺部感染因子的敏感性。

肠-骨髓-肺轴

​短链脂肪酸可调节骨髓细胞的分化并维持宿主免疫稳态。在某些情况下,SCFA可以调节肠道微生物组的组成并诱导骨髓生成,从而在呼吸道中产生抗炎环境。

04

肺微生物组和宿主免疫

微生物组通过介导宿主对各种致病因素和治疗结果的敏感性,直接或间接调节宿主的免疫活性。微生物组与免疫系统之间的动态相互作用,让宿主能够识别并预防细菌或真菌的入侵和感染。 

在临床前研究中,缺乏肠道微生物组的无菌(GF)小鼠表现出严重的免疫发育不良,具有不完整的粘液层,免疫球蛋白分泌障碍以及淋巴结大小和数量减少

特殊亚群CD4+ Th17细胞在微生物相互作用粘膜免疫功能和宿主对肠道、肺和皮肤炎症性疾病的反应中起重要作用。

肠道菌群可以刺激Th17反应并调节IL-17的产生,这与某些病原体的消除有关。IL-17途径还参与了多种肺部疾病的发病机制,包括哮喘,结节病,闭塞性细支气管炎和与骨髓移植有关的肺炎

驻留在肺中的细菌调节某些先天免疫基因的表达,包括IL-5,IL-10和IFN,而CD11bC 树突状细胞和FoxP3+CD25+Treg细胞上PD-L1的表达水平较高。 微生物相关的代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型IFN刺激和降低肺癌的免疫病理学来保护宿主免于流行性感冒。

共生菌群可以通过炎症小体调节呼吸道粘膜的免疫力,并提供稳定的免疫激活信号。

可发酵纤维菊粉能改变肠道菌群结构和相关代谢产物

例如短链脂肪酸,最终通过抑制中性粒细胞诱导的损伤和增强抗病毒CD8+ T细胞反应来改善小鼠对流感病毒感染的反应。

发现口腔分类群中肺微生物群的富集与Th17炎症相关,其中TLR4反应受肺微生物群组成的影响。 此外,共生菌被证明可促进肺癌中Vg6 +Vd1 + T细胞的增殖和活化。 然而,对于健康或有益的肺部微生物菌群并没有一致的定义,部分原因是由于对肺部微生物群与宿主免疫之间的关联了解有限。

05

微生物组与癌症

在人体内有越来越多的共生微生物和致病微生物被报道具有致癌特性,并且大多数微生物在流行病学上与癌变密切相关。 

癌症通常是一个多因素的病理过程,正常细胞开始以非程序化的方式增殖,导致细胞凋亡、自噬、炎症和DNA损伤。

如何诱发癌症?

表面边界肿瘤的发生通常与宿主粘膜免疫屏障破坏有关。当粘膜表面受损时,如果无法及时修复损伤,将重建原始组织和共生微生物组的微环境。否则,这种损害将继续加剧并导致反复发作的炎症,最终可能诱发癌症。

位于表面结合的肿瘤或肿瘤内的微生物组有可能利用肿瘤来源的碳源和其他营养物质在长期共存的情况下与肿瘤免疫微环境相互作用。

 发 病 机 制 

肿瘤内微生物与癌症发展之间的联系,并已证明了三种主要机制是潜在的作用方式:

(1)直接通过增加诱变来促进肿瘤发生

(2)调节癌基因或致癌途径

(3)通过调节宿主免疫系统来降低或增强肿瘤进展

微生物与肿瘤细胞之间的相互作用

Wong-Rolle A,et al., Protein Cell.2020

许多微生物已经进化为产生可导致DNA损伤,细胞周期停滞和遗传不稳定的化合物。产生此类化合物的细菌的存在会直接增加所占组织的诱变作用。 

06

微生物组与肺癌

肺微生物群可改变免疫微环境以促进肿瘤进展,慢性炎症与癌症息息相关。细胞因子,趋化因子和其他促炎因子可以促进肿瘤的生长和扩散。肺由于广泛暴露于外部环境,是免疫-微生物群落相互作用的关键部位。

先前的研究已经发现微生物组与肺部炎症和组织结构之间的某些相关性,包括COPD(慢性肺部疾病),IPF(特发性纤维化),哮喘,CF(囊性纤维化)和非CF支气管扩张等。

微生物失调可能会引起宿主生理机能失调,并加剧慢性肺部疾病的恶化

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的呼吸标本中鉴定出呼吸道病毒39–56%,而在临床基线为6–19%。

病情加重期间病原菌存在于51-70%的患者中,而最初的稳定临床基线中则存在25-48%。

一项大型队列研究称,CXCL8/IL-8与肺微生物组多样性和群落结构显著相关。在某些受试者中,COPD加重期间CXCL8/IL-8可以介导宿主炎症反应。

特发性纤维化(IPF),已证实其具有不同于健康肺部状况的微生物组,一项随机试验报告说抗生素治疗可能有益于IPF患者的生存。

此外,包括细菌或病毒感染在内的肺微生物组可能会侵入气道上皮细胞,从而诱导宿主免疫反应或触发慢性病原性刺激中伤口愈合的级联反应

与肺癌相关的微生物群

从全球角度来看,假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌属和莫拉克斯氏菌属经常被报道为与肺癌最相关的微生物群。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

在不同的条件下,肺微生物群在促进致癌和维持体内平衡方面起着双重作用。

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

肺部微生物群可以直接影响肺癌细胞的生长。在上一小节提到过微生物在癌症进展中作用的三个主要机制中,局部免疫环境的调节和致癌途径与肺癌有关。

肺微生物群落的失调可能通过特定的微生物成分促进致癌途径的改变。

研究人员在一个原位小鼠模型中证明了微生物群-免疫相互作用在促进炎症和肺癌发展中的重要性。发现与健康肺相比,某些细菌科如草螺菌属Herbaspirillum鞘脂单胞菌科Sphingomonadaceae在含肿瘤的肺组织中富集,而其他分类群包括Aggregatibacter乳杆菌属在健康肺中富集。

增加的局部细菌负担和改变的肺微生物群的组成刺激myd88依赖的IL-1β和IL-23从骨髓细胞产生。这些细胞因子诱导Vy6+Vδ1+γδT细胞的激活和增殖,产生IL-17,促进炎症和中性粒细胞浸润。此外,这些γδ T细胞产生白细胞介素-22和其他促进肿瘤细胞增殖的效应分子。

无菌(绿色荧光)小鼠或经抗生素处理的小鼠显著降低了肺部肿瘤的生长,证明共生细菌显著促进了肺癌的发展。

利用雾化抗生素证明,细菌生物量的减少与通过T细胞和NK细胞活化增强抗肿瘤免疫反应和减少免疫抑制调节性T细胞有关。

此外,发现益生菌鼠李糖乳杆菌能够克服免疫抑制并抑制肺肿瘤植入,并且在抗生素和益生菌条件下肿瘤转移减少。

总之,这些发现支持了微生物群通过调节局部免疫反应和靶向肿瘤相关微生物群在肺癌发展中起关键作用的观点,为肺癌的预防和治疗提供了潜在的新途径。

研究人员发现成年小鼠的过敏性气道炎症显著减弱,这是由于HDM(室内尘螨)治疗后,表面配体PD-L1、PD-L2和CD40的表达增加。

目前的知识不能详细说明伴随疾病进展的肺微生物群变化的因果关系,因为大多数研究是基于长期观察和队列研究。更有可能的是,肺微生物群可能在维持身体稳定性和促进癌症方面发挥双重作用。

07

微生物对肺癌的治疗作用

当前,肺癌的传统疗法可分为手术切除,放射疗法,化学疗法和免疫疗法。 即使是现在,在诊断时(III / IV期),仍有近75%的肺癌患者已进入晚期。

因此,对肺癌的早期发现和改善的治疗变得越来越紧迫。目前对微生物临床应用的探索仍处于早期阶段,包括临床前模型中的益生菌,饮食干预和FMT(粪便微生物群移植)。

了解人类微生物群,尤其是肠道微生物群与肺癌之间的关系,可能会为肺癌的诊断和治疗开辟新的窗口。

微生物标志物

目前,临床上广泛使用和有效的肺癌诊断工具是胸部X光CT。然而,由于CT的检查成本高且不便,因此仍不能完全普及。

肺癌筛查的最佳选择是检查具有高危疾病特征的人群,包括年龄,性别,长期吸烟和职业接触。更好地探索肠道菌群与肺癌之间的相互作用,并尝试找到与肺癌密切相关的微生物改变和特定微生物,从而可以提供更好的目标来选择高危人群,包括胸部X线和CT高危人群。

有许多长期观察和流行病学研究,根据各种样本来源检测出微生物群与肺癌之间的显著相关性。确定并建立了特定的肠道微生物特征来预测早期肺癌将具有重要意义。

肺癌患者唾液中的奈瑟氏球菌,链球菌和卟啉单胞菌明显更高,这可能是疾病检测/分类的潜在生物标志物。 肺组织中大量的拟杆菌科,毛螺菌科和瘤胃菌科与无复发(RFS)和无病生存(DFS)的风险降低显著相关。当然,进一步的临床研究是必要的,以建立用于预测未来肺癌的微生物标记。

放疗和化疗

晚期肺癌的放疗已成为临床实践中的常规治疗方法,虽然有副作用,例如免疫损伤和辐射诱发的毒性。 

最近的一项研究表明,小鼠粪便微生物群移植可以减少辐射诱发的损害,而不会促进体内癌细胞的增殖和迁移。此外,在放疗后的小鼠模型组织中观察到与原始微生物相比,具有增强的IL-1β,IL-6和TNF-α表达的独特微生物特征。 将对辐射高度敏感的微生物鉴定为可改善治疗效果的预测性生物靶标是有希望的。

微生物群可能是减少放射线引起的毒性并改善放射治疗后肺癌患者预后的一种治疗策略。

​肠道微生物组在yao物代谢,化疗诱导的毒性和宿主反应敏感性方面起着至关重要的作用。 肠道菌群可以通过微生物和微生物酶直接调节yao物的吸收和代谢。 此外,肠道菌群还可以通过调节基因表达,局部粘膜屏障反应和远处器官的生理状况来间接影响口服和全身给yao的代谢率。

体内和体外实验表明,化学治疗剂与人类微生物群之间存在复杂且多层次的干预关系。 

目前,大多数微生物组和化学治疗的研究仍处于动物实验阶段,很少有研究直接探讨肺癌化疗后患者肠道菌群的改变和功能。 仍需要进行其他临床试验,以研究肠道菌群的调节模型是否可以成为一种有效的临床方法,以辅助化疗治肺癌并使yao物诱导的毒性降至最低。

免疫治疗

先前有报道称肠道菌群失调可能影响对癌症的免疫治疗效果。 

例如,法国研究小组检查了接受PD-1免疫治疗的249名癌症患者的微生物组。 其中,有69名患者在治疗开始时因其他疾病而接受了抗生素治疗,这将破坏肠道菌群。 接受抗生素治疗的患者比未接受抗生素治疗的患者癌症复发时间和生存时间更短,这表明抗生素的使用会大大降低免疫疗法的有效性

一项后续研究比较了两组患者的肠道菌群,并从康复患者的粪便中分离了阿克曼菌(Akkermansia muciniphila).[一种益生菌,曾被证明可以有效预防肥胖和糖尿病]

这项研究证明了其有助于癌症免疫疗法。此外,研究人员将恢复患者的粪便植入无菌小鼠中,接受“有效”粪便的人对PD-1抑制剂反应迅速。口服阿克曼菌也可以恢复相同的免疫治疗效果。

一个可能的原因是,更高的微生物群多样性可能与T细胞活性呈正相关,这反过来又导致癌细胞被更彻底地杀死。相反,患有“坏细菌”的患者具有更多的调节性T细胞,可以抑制宿主的免疫反应。

一项对晚期非小细胞肺癌患者进行免疫检查点抑制剂PD-1治疗的最新研究表明,肠道菌群多样性较高的患者对抗PD-1免疫检查点抑制剂的反应更好。

益生菌,益生元和靶向微生物

目前,益生菌,益生元和合生元,它们在不同的临床实践中普遍显示出安全性。 

临床数据不断增加所揭示的一般效果包括促进胃肠道的稳态和完整性,通过产生短链脂肪酸(SCFA)和维生素或次级胆汁盐来调节代谢,参与消化活动以及中和炎症和致癌物。

益生菌、益生元作用:

但是,当前有关有益菌和分子机制的有限研究和知识尚不能提供剖析宿主微生物组的最佳方法。 微生物的变化是否会引起意想不到的局部稳态失调,炎症反应或什至是癌前病变尚不清楚。 最近,FDA就使用FMT发出安全警告,警告由于致病性生物的传播而造成严重不良事件的风险,需要注意和谨慎。

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结  语

宿主,微生物组和环境之间的三重相互作用在健康功能中维持了肺稳态。 

Liu NN,et al., NPJ Precis Oncol.2020 

此外,微生物组在促进传统的肺癌治疗包括放射疗法,化学疗法,手术切除和免疫疗法方面可能具有不可估量的治疗策略。

尽管微生物组的巨大潜力为肺癌的预防和治疗画出了广阔的前景,但普遍认为,这一领域的发展需要更多的多学科和深入的探索。 更好地了解癌症发生过程中的微生物组以及对多种治疗方法的不同反应可能会为促进肺癌患者的诊断和预后提供巨大的机会。

肺癌的饮食建议

有胃口就吃饭。

如果胃口不大,请尝试全天少食。

如果需要增加体重,请补充低糖,高热量的食物和饮料。

如果胃很容易不适或有口疮,请避免食用香料并坚持清淡的食物。

如果出现便秘问题,可多吃高纤维食物。

虽然说没有明确哪种饮食可以治愈癌症,但均衡饮食有助于抵抗副作用,感觉舒适。

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参考文献:

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