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谷禾健康
心力衰竭 Heart Failure（HF）
心力衰竭是一种严重的心血管疾病，其特点是较高的发病率和死亡率，同时也会带来高昂的医疗成本。
一般都认为心力衰竭是老年人的疾病，但其实心力衰竭已经呈现年轻化趋势。
以上症状都有可能与早期心力衰竭相关。发生心力衰竭时，血液通常会回流并导致液体在肺部积聚，从而引发气短。
长期熬夜睡眠不足，不健康饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素日积月累都有可能导致心律失常，诱发突发性心衰。
越来越多的证据表明，心力衰竭与肠道微生物群变化相关。
肠道微生物群失调会导致肠道屏障功能受损，从而使肠道中的有害物质和细菌进入血液循环系统，引发炎症反应。这些炎症因子会进一步损害心脏功能，导致心力衰竭的发生和发展。
肠道微生物群还可以通过产生代谢产物，如短链脂肪酸、TMAO等，影响心血管系统的功能。
本文主要介绍有关肠道微生物群及其代谢物对心力衰竭的影响，以便更好地理解这种多层次的复杂关系。
更深入地了解人体肠道微生物组、心力衰竭和相关风险因素之间的相互作用，对于优化基于微生物群调节的治疗策略和提供个体化治疗非常重要。
本文主要内容：
01 了解心力衰竭
心力衰竭的类型
心力衰竭的症状
心力衰竭的形成
心力衰竭的发病率
心力衰竭的风险因素
02心力衰竭&肠道屏障功能受损和炎症
03心力衰竭的肠道菌群变化
04心力衰竭的风险因素和肠道菌群
西方饮食
肥胖
2型糖尿病
高血压
05与心力衰竭相关的肠道菌群代谢产物
苯丙氨酸
TMAO
短链脂肪酸
胆汁酸
06 肠道菌群与心血管药物的相互作用
强心甙类药物
血液稀释剂
β-阻断剂、ACEi和ARBs
他汀类药物
07 基于肠道菌群的干预措施
饮食方式
特定食物
益生菌
益生元
抗生素
粪菌移植
生活方式
08 结语
心力衰竭是一种心脏疾病，指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要，导致身体器官缺氧和水肿等症状。
图源：American Heart Association / watchlearnlive.heart
根据急缓程度区分：
两者可以互相转变。
根据部位区分：
左侧和右侧心力衰竭不同，左侧心力衰竭比右侧心力衰竭更常见。
左侧心力衰竭可能出现的症状有：
呼吸困难；咳嗽；疲劳（即使休息后也极度疲倦）；手指和嘴唇呈蓝色；嗜睡；注意力不集中；平躺无法入睡。
右侧心力衰竭可能出现的症状有：
恶心（胃部不适）和食欲不振、腹部疼痛（胃周围区域）；脚踝、脚、腿、腹部和颈部静脉肿胀；需要经常小便；体重增加。
根据射血分数区分：
注：射血分数是心脏强度的指标。在临床常用于判断心功能的基本情况以及心力衰竭的诊断，射血分数越低，心脏的泵血功能就越弱。
收缩性心力衰竭：心脏无法将足够的血液泵出，导致心脏收缩功能下降。
舒张性心力衰竭：心脏在舒张时无法完全放松和扩张，导致心脏无法充分填充血液，从而降低了心脏泵血的效率。
大多数情况下，心力衰竭是由另一种损害心脏的疾病引起的，比如冠心病、心脏炎症、高血压、心肌病、心律不齐等。
我们知道，心力衰竭是心肌无法泵出足够的血液来满足身体的需求，那么在心力衰竭的初始阶段，心脏会通过一些方式来弥补：
身体还会通过其他方式进行补偿：
以上是身体的补偿机制，这就可以解释为什么有些人在心脏开始衰退多年后才意识到自己的病情。
根据 Framingham 心脏研究的数据，心力衰竭的患病率随着年龄的增长而增加，该研究估计：
50 – 59 岁：
心力衰竭患病率为 8 / 1000；
80 – 89岁：
男性为66/1000，女性患病率为79/1000。
发病率随着年龄的增长而急剧增加：
在 65 岁后，男性心力衰竭的发病率每增加10岁就会翻一倍，而在同年龄段的女性中，发病率会翻三倍。
所有年龄段的血压和BMI越高，终身风险越高。
以下人群更容易患心力衰竭：
心力衰竭中的“肠道假说”表明，肠道微生物群、其代谢物与心力衰竭发病机制之间存在密切关系。
这种细菌易位出现在心力衰竭中，是导致胃肠道结构和功能改变的各种机制的结果，从内脏充血到宿主的免疫防御系统。
心力衰竭的肠-心轴
doi.org/10.3390/cells12081158
心力衰竭患者 ⇒ 肠道屏障功能受损
肠道结构和功能的改变是心力衰竭患者微循环紊乱的结果。在这些患者中，尤其是在疾病失代偿的形式中，肠道微生物群落的正常组成被打破，这是由于肠道灌注不足导致的，从而导致局部pH和肠腔缺氧。
肠壁水肿
有证据表明，与心力衰竭相关的肠道上皮功能受损：这种改变似乎是肠道灌注减少和缺血的结果。心输出量降低导致全身循环向多个终末器官的适应性再分配。因此，肠壁水肿增加，肠壁增厚与肠道通透性标志物、血液白细胞和循环C-反应蛋白水平的增加呈正相关。
肠道吸收能力降低，上皮通透性增加
除了肠壁水肿外，心力衰竭还表现为肠道吸收能力降低和上皮通透性增加，促进了多种肠道细菌和/或内毒素（如脂多糖）的通过，从肠道进入全身循环。
脂多糖黏膜屏障功能恶化
脂多糖是革兰氏阴性菌壁的生物活性成分，具有潜在的免疫刺激活性，通过使用Toll样受体4（TLR4）模式识别受体。
在心力衰竭患者中，在肝静脉中发现高浓度的脂多糖，支持肠道菌群的肠道易位过程的假设。此外，据推测，脂多糖本身可以加剧黏膜屏障功能恶化，导致心力衰竭进展。
心力衰竭患者 ⇒ 炎症
内毒素易位导致炎症因子水平升高
内毒素肠吸收刺激系统炎症因子水平的增加。根据目前的数据，心力衰竭与慢性炎症状态相关，这种微生物易位可以诱导或加速炎症，间接影响心肌细胞的正常功能。
循环细胞因子水平升高，心力衰竭患者预后不良，与脂多糖相关
循环细胞因子水平的升高对应于心力衰竭患者生存中更严重的临床症状和更差的预后。心力衰竭患者的血清TNF-α、IL-1和IL-6水平直接受到现有脂多糖数量的影响，目前认为脂多糖是高炎症性疾病的主要因素。
而在失代偿的心力衰竭患者中，脂多糖水平似乎与全身炎症标志物直接相关，并且在心力衰竭代偿后降低。治疗后血浆细胞因子水平并不一定会下降，这表明随着疾病的进展，其影响是持续的。根据两项大型随机安慰剂对照试验，使用TNF- α拮抗剂均不能降低心力衰竭患者的住院或死亡风险。
所有的心力衰竭患者炎症水平上升
另一项针对心力衰竭伴射血分数降低(HFrEF)患者的研究，该患者具有不同的疾病严重程度，或采用了先进的干预措施，如心脏移植(HT)或左心室辅助装置(LVAD)，评估了他们的血液和粪便标本。从纽约心脏协会(NYHA)的I级到IV级的所有受试者，炎症标志物水平都有所增加。
治疗后水平下降，但未到正常，脂多糖仍处高位
在左心室辅助装置和心脏移植治疗后，他们的水平下降，但未能达到正常值。然而，所有NYHA级别的脂多糖水平均有所增加，并且在心脏移植和左心室辅助装置干预的患者中仍保持升高。
与脂多糖类似，血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平的升高也诱导肠通透性，促进炎症细胞因子增加和内毒素易位的恶性前馈循环。
肠道微生物群已被证明对心力衰竭有很大影响。心力衰竭患者有更多的致病菌和更少的有益菌。
心力衰竭肠道菌群变化
在心力衰竭中，由于射血分数降低，肠道血流量减少，氧气输送减少。这使肠道容易滋生致病性厌氧菌。
综合目前的研究来看，与对照相比，心力衰竭患者肠道菌群主要变化如下：
下列菌群丰度增加：
↑↑ Escherichia Shigella
↑↑ Streptococcus 链球菌
↑↑ Pseudomonadota 假单胞菌门
↑↑ Klebsiella 克雷伯菌
↑↑ Candida 念珠菌
↑↑ Enterococcus 肠球菌属
下列菌群丰度减少：
↓↓ Faecalibacterium 粪杆菌属
↓↓ Faecalibacterium prausnitzii 普拉梭菌
↓↓ SMB53
↓↓ Dorea longicatena
↓↓ Roseburia intestinalis
↓↓ Collinsella 柯林斯氏菌
α多样性随着疾病严重程度的增加而降低
尽管接受了LVAD或HT等治疗，但仍保持较低水平，这可能是由于持续的炎症。随着心力衰竭发展到晚期，内毒素血症和全身炎症水平增加，细菌群落的肠道多样性降低。
几项关于急性失代偿或稳定型HFrEF患者肠道细菌谱的研究报告称，与健康个体相比，心力衰竭患者的α和β多样性显著降低。
心力衰竭相关的肠道菌群失调因患者年龄而异
与已知患有心力衰竭的年轻患者相比，老年患者表现出拟杆菌门水平下降，变形菌门、假单胞菌门数量增加。
在所有已知的心力衰竭患者中，毛螺菌科的Dorea longicatena和Eubacterium rectale的数量都有所减少，而与年轻患者相比，Clostridium clostridioforme和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）在老年心力衰竭患者中的数量更少。
下表中总结了关于心力衰竭患者肠道微生物群的研究。
doi.org/10.3390/cells12081158
患有心力衰竭的人有各种危险因素，但他们中的大多数人患有高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病、遗传易患心力衰竭、吸烟、久坐不动的生活方式或不健康的饮食。新证据表明，肠道微生物群及其代谢物也可能对心力衰竭危险因素产生影响。
西方饮食的特点是摄入高糖和精制碳水化合物，血糖指数高；抑制一氧化氮合酶的含量，导致心肌氧化功能障碍、心肌肥大和心肌细胞重塑，所有这些都是心力衰竭的诱发因素。
西方饮食：通过菌群代谢增加TMAO，胆固醇积累，动脉粥样硬化，心力衰竭风险增加
这种饮食富含快餐食品会导致微生态失调，其菌群特征是假单胞菌（Pseudomonadota）和Bacillota水平升高，从而增加TMAO和神经酰胺的水平，促进巨噬细胞中的胆固醇积累，并加剧动脉粥样硬化的发展。
西方饮食诱发心力衰竭
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
西方饮食通过肠道微生物群代谢为 TMA，然后 TMA 在肝组织中转化为 TMAO。TMAO 积累在许多病理过程中触发胆固醇，包括运输和泡沫细胞形成，从而诱发心力衰竭。
西方饮食还会导致心肌中的脂质积聚、慢性炎症和肥胖。快餐食品加工中使用的盐和食品添加剂（包括亚硝酸盐和磷酸盐）水平的增加与心力衰竭风险的增加有关。它们改变了厚壁菌与拟杆菌的比例。
西方饮食：构建肠道屏障菌群减少，屏障破坏
西方饮食还改变了肠道屏障的通透性，其特征是拟杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和Akkermansia muciniphila以及所有促进肠道屏障细菌的水平降低。此外，肠壁完整性似乎被脱硫弧菌属和Oscillibacter的增加所破坏。
扩展阅读：AKK菌——下一代有益菌
研究表明，肥胖及其相关的代谢障碍，包括高脂血症、高血糖和胰岛素抵抗，与心力衰竭密切相关。
肥胖 ⇒ 促炎
肥胖及其相关的心脏代谢因子（胰岛素抵抗、血脂异常和腹部肥胖）加剧促炎环境，也就是促炎细胞因子水平升高。
肥胖 ⇒ 血容量改变
内皮功能障碍和一氧化氮不可用，可能导致HFpEF的左心室肥大以及收缩和舒张功能障碍。此外，肥胖会导致血管系统和血容量的改变，这与氧气消耗的增加有关，导致心室肥大、平均肺动脉压增加和左心室舒张压升高。
肥胖 ⇌ 肠道菌群变化
在动物和人类研究中，在大多数研究中，肥胖似乎与厚壁菌门和拟杆菌门之间的比例改变有关，拟杆菌门减少，厚壁菌增加。肠道拟杆菌数量与肥胖有关。
限制热量饮食并减肥的肥胖者肠道微生物群中拟杆菌类的比例似乎较高。具体而言，所有产短链脂肪酸菌Clostridium bartlettii、Akkermansia muciniphila和双歧杆菌都与高脂肪饮食诱导的肥胖及其代谢并发症呈负相关。
扩展阅读：肠道菌群与肥胖
2型糖尿病是心力衰竭和其他心血管疾病的强相关危险因素。
已知2型糖尿病患者粪杆菌、双歧杆菌、Akkermansia、拟杆菌和Roseburia降低。Roseburia、拟杆菌和Akkermansia具有抗炎作用。拟杆菌和Akkermansia水平下降导致紧密连接基因表达不足，“肠漏”加剧，从而导致内毒素血症。
扩展阅读：肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，产丁酸菌普拉梭菌和Roseburia nestiinalis的丰度降低，会导致脂肪酸代谢失调，导致氧化应激及其相关的心脏代谢不良表现。
另一方面，2型糖尿病与梭杆菌属、瘤胃球菌属和厚壁菌门的细菌呈正相关，这些细菌都具有促炎活性。
与血压正常的对照组相比，持续升高的血压患者的厚壁菌与拟杆菌比例更高（高达5倍）。此外，高血压时，肠道菌群以产乳酸菌属（如Turicibacter、Streptococcus）为主，而产短链脂肪酸菌属(如Clostridiaceae、Bacteroides、Akkermansia）似乎减少。其中一些相关的肠道菌群稳态扰动部分与心力衰竭发病有关，并增加心衰进展的风险。
扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系
经典的心力衰竭的生物标志物：利钠肽（NP）、脑型钠尿肽（BNP）、BNP的N-末端原激素和肌钙蛋白测量，已被欧洲心脏病学会和美国心脏协会纳入心力衰竭的诊断和治疗指南。
肠道微生物衍生的代谢物也可以在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。通过产生包括短链脂肪酸、三甲胺(TMA) / 三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和胆汁酸在内的活性生物代谢物，肠道微生物群会影响宿主生理。
影响心力衰竭的微生物代谢产物及相关治疗策略
doi.org/10.3389/fmicb.2022.956516
苯丙氨酸：与炎症细胞因子呈正相关，是心力衰竭的独立预测因子
这些代谢物可被视为肠道微生态失调的生物标志物，并且可以预测已知患有心力衰竭的患者的炎症。血浆苯丙氨酸水平升高的患者表现出炎症细胞因子（IL-8、IL-10）、C反应蛋白 (CRP) 水平升高，并伴有更高的死亡率。而甘氨酸表现出抗炎作用，似乎提供保护细胞和心脏。对从 FINRISK 和 PROSPER 队列收集的数据进行的分析中，苯丙氨酸是心力衰竭的独立预测因子。
升高的TMAO水平与心力衰竭的风险相关
TMAO 是一种由包括厚壁菌和假单胞菌属在内的肠道细菌产生的代谢产物，从胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱发酵中获得。
高饱和脂肪和高糖饮食导致的 TMAO 水平升高，可导致纤维化、心肌炎症和舒张功能受损。瘤胃球菌、普雷沃氏菌和梭状芽孢杆菌属和毛螺菌科丰度增加，以及拟杆菌门水平降低，表明其血浆中的 TMAO 水平较高。
心力衰竭相关生态失调的特点是循环中高水平的TMAO，能够通过促进心肌纤维化和促炎作用来刺激心脏重塑。现有证据表明，TMAO 水平升高会刺激具有促炎作用的细胞因子（包括 IL-1β 和 TNF-α）的过度表达，以及 IL-10 和其他具有抗炎特性的细胞因子的减弱。
TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物
与健康人相比，心力衰竭患者的血浆TMAO水平升高。TMAO水平升高可作为急性和慢性心力衰竭的预后生物标志物，独立于B型钠尿肽（BNP）和传统风险因素，因为TMAO水平可预测这些患者的死亡率。
TMAO血浆值升高对应于左心室舒张功能障碍的晚期。TMAO也可被视为HFeEF的预后预测因子和这一特定类别患者的风险分层标志物。
对于住院的心力衰竭急性失代偿患者，TMAO水平升高与肾功能下降相关，可作为心力衰竭恶化死亡或再次入院风险升高的预测指标。
TMAO水平还与血红蛋白、肌酐、BUN和NT-proBNP相关。
肉碱相关代谢产物与不良预后有关
特别是L-肉碱和乙酰-L-肉碱与短期预后（急性事件后30天）有关，而TMAO与长期预后（急性事件后1年）有关。
短链脂肪酸属于胃肠道中肠道微生物产生的代谢产物。短链脂肪酸对心力衰竭具有保护作用，并在维持肠道屏障的完整性方面发挥主要作用：在粘液产生中，它们在抗炎保护中具有活性。
肠道菌群产生的短链脂肪酸对心血管系统的下游影响
doi: 10.1038/s41569-018-0108-7.
肠道微生物群产生的短链脂肪酸通过以下方式发挥其心血管作用：
胆汁酸（BA）是由肠道微生物合成的胆汁代谢物，在脂质代谢中起着关键作用。饮食习惯、禁食和昼夜节律对胆汁酸的产生和重吸收有影响。
胆汁酸信号传导的受体，如法尼醇-X受体（FXR），在几乎所有的心血管细胞中表达，与心脏组织中的电传导和细胞力学密切相关。因此，胆汁酸信号在调节宿主的生理过程和许多心脏疾病方面非常重要。
一项前瞻性队列研究评估了慢性心力衰竭患者的原发性和继发性胆汁酸水平，然后显示原发性胆汁酸水平显着降低，继发性胆汁酸水平增加。研究人员这些发现归因于微生物群的功能，因为微生物代谢对胆汁酸合成的影响很大，尤其是次级胆汁酸。
这项工作揭示了胆汁酸和肠道菌群在调节心肌功能方面的密切相关性，但潜在的机制仍然未知。法尼类 X 受体（FXR）和 G 蛋白偶联受体 5 （TGR5）是 胆汁酸信号通路中的两个重要分子。
FXR是心力衰竭患者的潜在治疗靶点，因为FXR可以通过增加脂联素来改善心功能障碍并促进心肌重塑。此外，FXR的敲除通过抑制心脏病细胞的凋亡和纤维化促进了衰竭心脏的恢复。
年龄、性别、营养状况、疾病状态以及遗传和环境暴露是可以解释个体对药物治疗反应的因素。我们知道，微生物群参与药物代谢和药理作用，同时也存在双向交流，药物也会影响微生物群的组成。
药物吸收是一个复杂的过程，取决于许多因素，如它们在胃肠液中的溶解度和稳定性、pH值、胃肠道转运期、通过上皮膜的渗透性以及药物与宿主和微生物酶的相互作用。
人类肠道微生物群能够产生参与口服药物代谢的酶，促进其在肠道和血液中的吸收。肠道细菌群落的失调可以进一步改变药物的药代动力学；前药的激活可能加剧产生不需要的毒性代谢产物和药物的失活。
由于肠道细菌种类的个体间差异，“健康”肠道中也可能存在药物反应的变化。
心力衰竭患者粪便样本的宏基因组测序显示，他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等几种药物的使用对肠道微生物组成有重要影响。下表列出了微生物生物转化的例子。
肠道菌群可能影响心血管药物疗效的已知和提出的机制
doi.org/10.3390/cells12081158
地高辛，一种经常被推荐用于心力衰竭的药物，是微生物群影响药物生物利用度的一个很好的例子。
一些迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）菌株负责将地高辛转化为一种无活性的微生物代谢产物，限制了10%的患者吸收到系统血流中的活性药物的数量。
最近的研究证明，地高辛与抗生素或富含精氨酸的饮食共同给药，都会导致全身地高辛水平升高和药物水平的临床相关波动。
阿司匹林是一种非甾体抗炎药，通常用于降低脑血管和心血管疾病的风险。
阿司匹林破坏肠道微生物群的组成
与未使用或未使用其他类型非甾体抗炎药的患者相比，使用阿司匹林的患者的瘤胃球菌科、普雷沃氏菌、Barnesiella和拟杆菌的细菌水平存在差异。
肠道菌群的组成对阿司匹林的代谢产生影响
口服抗生素可以通过减缓肠道微生物群的降解、提高其生物利用度和延长其抗血栓作用来降低其代谢活性。
含有短双歧杆菌Bif195的益生菌可以预防阿司匹林摄入的不良反应，如肠壁损伤和阿司匹林诱导的胃溃疡。
抗生素通过改变肠道菌群影响华法林的药效
华法林是一种常用的抗凝剂，通过抑制维生素K依赖性的凝血因子II、VII、IX和X的激活来表达其作用。当与抗生素一起服用时，与华法林使用相关的出血事件增加。
两种机制：抗生素可以通过抑制或诱导CYP酶来干扰华法林的使用；还可以改变肠道细菌组成，消除产生维生素K的细菌，如拟杆菌属。
抗高血压药物的作用已经在动物和人类研究中进行了多次研究。
β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE抑制剂）的使用之间的关联可以改变肠道微生物群的组成。
一项大型宏基因组学研究报告了，钙通道阻滞剂、ACE抑制剂和肠道细菌组成之间的正相关。对高血压大鼠研究发现，包括卡托普利在内的血管紧张素转换酶抑制剂带来的有益作用，是通过减轻肠道微生态失调、改善肠壁通透性和增加绒毛长度来实现。
他汀类药物是用于降低低密度脂蛋白-C（LDL-C）和胆固醇水平的药物。
他汀类药物治疗反应的存在个体间差异，与特定的他汀类药物或剂量无关。
他汀类药物在调节肠道菌群方面的作用
接受阿托伐他汀治疗的个体表现出抗炎肠道细菌水平的增加，如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和AKK菌（Akkermansia muciniphila）
已知患有高胆固醇血症的未经治疗的患者表现出具有促炎作用的细菌种类的增加，例如柯林斯氏菌(collinsella)和链球菌。
与LDL-C水平相关的菌群
LDL-C水平似乎与厚壁菌门和梭杆菌门呈负相关，而黏胶球形菌(Lentisphaerae)和蓝细菌门与LDL-C呈正相关。现有证据表明，LDL-C对他汀类药物治疗的反应可能受到含有胆汁盐水解酶（bsh）的细菌的影响。路氏乳杆菌是一种bsh活性升高的肠道细菌，给药后LDL-C水平显著降低。
同一项研究报告称，低密度脂蛋白胆固醇水平的个体变化与循环胆汁酸呈负相关。以前与LDL-C水平呈负相关的厚壁菌门也与bsh活性有关。几种动物模型维持了他汀类药物治疗对肠道微生物群落的有益作用。
使用瑞舒伐他汀有一种罕见的副作用
由于瑞舒伐他汀中含有一种叔胺，在肝脏水平上与TMA竞争代谢，血清TMA水平及其在尿液中的排泄量增加，导致鱼腥味综合征。
考虑到微生态失调是心力衰竭发病机制和疾病进展的关键因素，靶向破坏的肠道微生物群是一个有效的治疗目标。
表征每个患者的肠道微生物群及其与疾病相关的肠道微生态失调的可能性，需要个性化的、有针对性的治疗计划。
有各种方法可以管理和调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（也包括使用益生元、后生元）和粪便移植，但现有文献中的几份研究将饮食调节和使用益生菌作为调节微生物群的主要干预措施。
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饮食方式
饮食一直被认为是塑造肠道相关微生物群结构和功能的关键因素。
地中海饮食
医学文献中经常引用的地中海饮食包括高水平的多不饱和脂肪酸、膳食纤维、多酚和少量红肉。
在其对人类健康的益处中，地中海饮食提供了更丰富的益生菌、更大的生物多样性、增加的短链脂肪酸和减少的TMAO。坚持地中海饮食与心力衰竭发病率下降相关，最高可达74%。
此外，地中海饮食的高依从性似乎与心力衰竭呈负相关，并改善了HFpEF患者的长期预后，因为这是10年随访的结果。地中海饮食可能具有抗炎作用，因为有益作用与CRP水平相关。
扩展阅读：深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食
得舒饮食（DASH饮食）
控制高血压的饮食方法（DASH饮食）饮食计划代表了一种摄入多不饱和脂肪、富含全谷物营养、蔬菜、水果和低脂乳制品的饮食，在降低心力衰竭发病率方面具有重要潜力。
饱和脂肪和胆固醇会导致其他心血管问题，请避免使用黄油、起酥油和人造黄油，避免奶酪、熏肉等，并食用有限量的橄榄油、亚麻籽油、山茶油等。
高纤维饮食
最近，在高血压诱导的心力衰竭实验模型中，高纤维饮食被证明可以改善肠道微生态失调（厚壁菌和拟杆菌的比例）、降低血压、改善心脏功能和使心脏肥大正常化。此外，纤维的发酵会增加短链脂肪酸的产量，对人类健康具有有益作用。
避免高钠饮食
通常建议心力衰竭患者限制饮食中的钠含量。美国心脏协会建议个人将钠摄入量限制在每天 2300 毫克以下。
管理液体量
心脏无法将血液泵送到身体其他部位时，体液就会积聚，喝太多液体可能会导致肿胀、体重增加和呼吸急促。
因此要控制饮水量，其他液体也要限制一定的量，比如说咖啡、果汁、牛奶、茶、苏打水等，还有酸奶、布丁、冰淇淋、果汁，少喝汤。
总体而言，饮食中尽可能将各种新鲜水果和蔬菜比例调大，适量食用全谷物、去皮家禽、鱼、坚果和豆类以及非热带植物油。
尽量少吃饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇、钠、红肉、糖果、油腻甜点、含糖饮料等。
山楂
山楂有助于将心率和血压水平提高到正常水平。它还含有抗氧化剂，可以保护心脏免受自由基的侵害，山楂是心脏营养的绝佳来源，因为它含有生物类黄酮、单宁、维生素A、B族维生素、维生素C，以及铁、钙和钾等必需矿物质。
大蒜
大蒜可以降低心脏病的风险因素，包括高血压和胆固醇。它还降低了冠心病（CAD）心力衰竭患者的心率和心脏收缩力（心脏泵血的强度），冠心病是心力衰竭最常见的原因。
银杏叶
与安慰剂相比，银杏叶通过增加摄氧量、产生能量以及改善局部左心室功能，对心力衰竭有帮助。它还可以预防肾损伤。
人参
人参长期以来一直被用于中医治疗心脏病和心血管疾病。可以帮助降低血压，并降低因压力而导致的体内皮质醇水平。人参可以通过改善动脉和静脉的血液流动、增加心肌的氧合和防止动脉硬化来改善心脏功能。
生姜
生姜含有有益心脏健康的营养物质，如抗氧化剂和抗炎剂。它可以通过预防心脏病发作或心肌损伤、降低胆固醇水平和调节血压来帮助治疗心力衰竭。
水飞蓟补充剂
水飞蓟补充剂已被用于心力衰竭患者，水飞蓟含有一组黄酮类抗氧化剂水飞蓟素，可减少心力衰竭时的氧化应激。
辣椒
辣椒能增加血液循环，这意味着心力衰竭患者可以从中受益匪浅。此外，辣椒中含有辣椒素，辣椒素可以使心脏动脉放松和扩张，从而减少心脏病发作。它还可以防止血栓形成或扩大。
大多数关于益生菌治疗心力衰竭疗效的研究都是在动物模型中进行的。
大鼠模型中：益生菌促进产短链脂肪酸
口服植物乳杆菌299v和鼠李糖乳杆菌GR-1可产生有益的心脏作用。补充乳杆菌属似乎可以促进产短链脂肪酸菌，如真细菌、罗氏菌属（Roseburia）和瘤胃球菌，以促进膳食纤维发酵的副产物短链脂肪酸，在维持健康的心血管活动中发挥关键作用。
临床改善：益生菌改善心脏收缩功能
在一项针对心力衰竭患者（NYHA II级或III级，LVEF<50%）的小型双盲、安慰剂对照试点研究中，随机接受益生菌治疗，接受布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）（每天1000mg，持续3个月）或安慰剂。与安慰剂组相比，接受益生菌治疗的心力衰竭患者总胆固醇水平和尿酸水平降低，心脏收缩功能改善。
在人类中，一项初步研究报告称，在慢性心力衰竭患者中使用益生菌布拉酵母菌进行干预后，不仅减少了全身炎症，而且改善了左心室射血分数。不过参与者人数较少（n = 20），应谨慎解释结果。
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最近的一项研究报告称，益生元低聚果糖可减少大鼠炎症细胞的浸润。益生元可以促进有益细菌的发生长，包括双歧杆菌和乳杆菌，减轻体重和炎症，改善葡萄糖和胰岛素耐受，所有这些都与更好的心力衰竭结果有关。
关于肠道微生物群对有害代谢产物产生的调节，临床前研究报告了DMB给药，饮食中TMAO的去除，胆碱TMA裂解酶抑制剂碘甲基胆碱的给药在降低血清TMAO水平、改善心脏重塑和减少促炎细胞因子表达方面的有益作用。
白藜芦醇还可以通过重建肠道菌群来刺激肠道中有益细菌的生长，从而减少TMAO的产生。
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与抗生素在心力衰竭患者肠道微生物群调节中的应用有关，研究结果存在争议。
万古霉素
在动物模型中，与未经治疗的大鼠相比，口服万古霉素可诱导较小的左心室梗死面积，并改善缺血/再灌注实验后的心功能恢复。
利福昔明
利福昔明除了具有杀菌和抑菌作用外，还具有减少细菌移位和毒性的能力，具有抗炎作用，可以积极调节肠道微生物群的组成，促进乳酸杆菌和双歧杆菌的生长。至于人体临床试验，结果是矛盾的。
妥布霉素和多粘菌素B
在心力衰竭患者中使用妥布[拉]霉素和多粘菌素B的混合物，使肠道革兰氏阴性杆菌水平正常化，显著降低促炎细胞因子，血流介导的舒张改善：内皮功能障碍的证据。然而，结果仅限于给药治疗期间。
此外，在开具抗生素治疗处方时，必须考虑副作用，如多粘菌素B毒性和大环内酯类药物增加心肌梗死风险。
最近一项评估共生给药对慢性心衰患者左心室肥大的影响及其对血压和hsCRP作为炎症生物标志物的影响的研究报告称，与安慰剂组相比，共生给药10周后，作为左心室肥大标志物的NT-proBNP水平显著下降。hsCRP水平或血压值没有显著差异。
最近的一项研究报告称，在饮食诱导的HFpEF前啮齿动物模型中，FMT和三丁酸治疗改善了早期心脏功能障碍，并增加了支链氨基酸的分解代谢。
在人类受试者中，FMT使患有代谢综合征的肥胖个体的胰岛素敏感性正常化，但其影响是短期的。目前，还没有可用的临床研究来评估心力衰竭患者的FMT结果，但FMT具有巨大的治疗潜力，并代表了未来研究的一个有希望的方向。
戒烟
烟草烟雾中的尼古丁会暂时增加心率和血压，吸烟还会导致血管结块或粘稠。戒烟的人更有可能改善心力衰竭症状。
适当运动，维持体重稳定
体重突然增加或减少可能是正在发展为心力衰竭的迹象。适当运动，维持体重，高强度间歇训练 (HIIT)、低强度有氧运动或阻力训练等运动训练方法均能有效改善心肌功能。研究表明，高强度间歇训练在提高患者的活动水平和心脏性能方面最为有效。
注意：具体合适的运动量请根据个人情况咨询医生。
限制饮酒
如果需要饮酒，请适度。男性每天不要超过一到两杯，女性每天不超过一杯。
管理压力
每天花 15 到 20 分钟静静地坐着，深呼吸，想象一个宁静的场景，或者尝试瑜伽或冥想等方式。
涉及深横膈膜呼吸的呼吸练习，可以帮助心力衰竭患者缓解焦虑、增加血液中的氧气水平和降低压力水平，从而改善心脏功能。
充分休息
为了改善晚上的睡眠，请使用枕头支撑头部。避免睡前小睡和大餐。试着在午饭后打个盹，或者每隔几个小时把脚抬起来几分钟。
选择合适的衣服
避免穿紧身袜或袜子，例如大腿或膝盖高的袜子，它们会减慢腿部的血液流动并导致血栓。也尽可能避免极端温度。分层穿着，以便根据需要添加或脱掉衣服。
肠道相关微生物群的组成和功能及其在人类健康中的病理生理作用一直是活跃的研究领域。现代技术的不断进步进一步推动了心力衰竭研究的前沿，探索了心力衰竭的新方面。
本文总结了有关肠道菌群及其代谢产物对心力衰竭及其相关风险因素的影响。心力衰竭与肠道微生态失调、细菌多样性低、肠道潜在致病菌过度生长和产短链脂肪酸菌减少有关。肠道通透性增加，允许微生物移位和细菌衍生的代谢产物进入血液，这与心力衰竭的进展有关。
靶向被破坏的肠道微生物群可以被认为是一个有效的治疗目标。有许多方法可以用来调节失调的肠道微生物群，如饮食干预（包括益生元、益生菌）、生活方式调整、补充剂、粪菌移植等。
然而这些方式带来的效果可能各不相同，因为这在很大程度上取决于每个个体的肠道菌群特征，也包括遗传背景、肠道屏障功能等。因此，通过肠道菌群健康检测，以及基于菌群特征开发个性化的微生物组疗法，或为心力衰竭临床治疗带来新的途径。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
Eubacterium 通常翻译为真杆菌属或优杆菌属
Eubacterium，革兰氏阳性细菌，属于真杆菌科，厚壁菌门。
Eubacterium 是在健康人结肠中发现的一种重要的肠道细菌，它是人类肠道微生物群的核心菌属之一，并显示出在大部分人群肠道，口腔等部位的广泛定植，对机体有营养代谢和维持肠道平衡有重要的作用。但是少数菌种可与其它兼性厌氧菌造成混合感染，引起人心内膜炎，盆腔炎等疾病。
这个家族的成员很重要，因为许多菌种产生短链脂肪酸，尤其丁酸。短链脂肪酸普遍被认为对维持人体健康具有多种重要作用，例如充当肠道上皮特殊营养和能量组分、保护肠道黏膜屏障、降低人体炎症水平和增强胃肠道运动机能等等。
F.prausnitzii、Eubacterium rectale、Eubacterium hallii、Roseburia gutis和Ruminococcus bromii是人类肠道中产生丁酸的主要物种。真杆菌属的几个成员均产生丁酸盐，丁酸盐在能量稳态、结肠运动、免疫调节和肠道炎症抑制中起着关键作用。
同时真杆菌属成员还被证明在以下过程中发挥关键作用：
胆汁酸和胆固醇转化
参与草酸盐分解代谢
促进抗炎分子的产生
预防气道过敏性炎症
降低胰岛素分泌并增加“健康”脂肪的水平
与下腹部脂肪之间的关联
…
在越来越多的肠道菌群研究中发现，Eubacterium的减少或缺乏与很多疾病相关，比如抑郁和/或疲劳、肥胖、IBD、II型糖尿病、心脑血管、结直肠癌、自闭症、老年肌少症、肠道健康以及肿瘤预后良好和肠道稳态状态等。
该属的多个物种目前被认为是微生物治疗的有希望的目标。事实上，基于谷禾长期的菌群检测实践与肠道微生物科学研究等达成的“共识”表明，肠道真杆菌属（Eubacterium）、罗氏菌属(Roseburia)和粪杆菌属, （Faecalibacterium, 也称为普拉梭菌）等的特定产丁酸盐微生物菌株属于对人类健康有益的菌属，其作用方式与乳杆菌属和双歧杆菌属菌株可能相同。
但是，需要注意的是，Eubacterium属正如下面进一步讨论的一样，很难定义，因为最初分配给该属的几个物种随后被重新分配给现有的或新的属。即使是现在，该属在系统发育上仍然是多样化的，成员可以被分配到几个谱系。认识到这种分类学的变化，我们将包括一些最近重新分配给其他属的前真杆菌属物种。此外，本文也将在很大程度上讨论对真杆菌属的与肠道以及健康相关的信息。
真/优杆菌属（Eubacterium）是人类胃肠道含量较为丰富的菌属，是人和动物口腔与肠道正常菌群的成员。
该属由系统发生学上和表型上不同的物种组成，使真杆菌属成为分类学上独特且具有挑战性的属。该属的特征是包含多种表型多样化的物种，革兰氏阳性，杆状生物属，非孢子形成，这些细菌的特点是坚硬的细胞壁。它们可以是能动的或不能动的。如果能动，它们就有鞭毛。通常单独出现，成对出现，或短链。偶尔与腹部、骨盆或泌尿生殖道的混合感染有关。
该物种是厌氧的，这使得真杆菌属的表型鉴定非常耗时，这可能一定程度抑制了对从粪便中分离的属成员的详细研究。
真杆菌属
Eubacterium
化能有机营养，发酵代谢，有些种利用碳水化合物。发酵葡萄糖或蛋白胨的主要产物通常包括大量的丁酸、乙酸或甲酸并有可测得的H2的混合酸。接触酶阴性，通常吲哚阴性。可能还原硝酸盐，可能液化明胶。
1938年首次提出，常在哺乳动物的口腔和肠道中发现，包括在反刍动物的瘤胃以及在环境中。
该属构成人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在全世界人类肠道的广泛定植，包括亚洲、非洲、澳大利亚、欧洲、南美洲、北美洲等不同人群中，表明该菌属具有高度的特异性和适应性。真杆菌属DNA（G + C）含量约为30～57mol%，代表菌种为黏液真杆菌。
多数物种要求特殊的厌氧培养技术和营养丰富的培养基，菌落通常低凸或平坦。这个属里的有些种在自然界中可被糖乳酸化或可运动。
本属细菌从碳水化合物或蛋白胨中产生有机酸混合物，其可能包括大量的丁酸、乙酸和甲酸。
根据Bergey的《细菌和古菌系统学手册》以及NCBI分类学的最新版本，真细菌属属于厚壁菌门、梭状芽胞杆菌目和真细菌科。
由于该属的定义相当宽松，目前该属中的许多物种不属于严格意义上的属，很可能会及时移至新的或现有的属中。
2020年爱尔兰Cotter 团队提供了该树的更新，以显示该属某些成员与其他密切相关物种之间的系统发育关系（下图）。
真杆菌属的系统发育关系
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌属的重新分类
经过重新分类的真杆菌属的大多数成员被归入厚壁菌门，并广泛分布于其中。例如，E. formicgenerans和E. timidum，它们分别被重新分配到Dorea属和Mogibacterium属。
然而，其他几个成员已被重新分配到其他门；实例包括将真杆菌物种重新分配给Slackia 、Cryptobacterium和Eggerthela等属，所有这些属都属于放线菌门。
值得注意的是，某些E. cylindroides等真杆菌属物种可能同时表现出革兰氏阳性和革兰氏阴性特征，从而在分类学分配中经常实施的基本表型特征中产生歧义；这进一步导致了真杆菌属物种分类的相当大的混乱。
▸ 狭义的真杆菌属
有人提出，狭义真杆菌属的核心基因型仅限于该属的模式种Eubacterium limnosum，以及Eubacterium callanderi 、Eubacterium barkeri和Eubacterium aggregans，当有足够的基因组和系统发育证据支持时，其余物种可能被同化为/重新分类为现有或新属。
为实用起见，迄今为止，成员已根据系统发育特征分为子类别。提议的松散系统发育子类别之一包含E. rectale、E. oxidoreducens、E. ramulus、Roseburia cecicola和R. intestinalis，其中除E. oxidoreducens之外的所有物种都产生丁酸盐并且是糖分解的。
▸ 进一步分类的必要性
后来又有科学家提出了对其中一些物种进行重新分类的有力案例。E. eligens是一种重要的肠道真杆菌，已被发现与Lachnospira pectinoschiza具有相当大的系统发育和表型相似性，并且随着进一步证据的可用性而值得重新分类。
鉴于它们不同的表型和系统发育特征，某些对肠道健康很重要的真杆菌属物种已经或计划进行重新分类。例如，建议将E. hallii重新分类为Anaerobutyricum hallii Comb。
2020年11月，报道了一种类似的新型产丁酸盐和丙酸盐的物种Anaerobutyricum soehngenii。事实上，E. hallii与E. indolis、E. cellulosolvens、E. plexicaudatum、E. ruminantium、E. saburreum、E. xylanophilum、E. uniforme 和 E. ventriosum 一起构成了真杆菌属中有趣的种。
值得注意的是，这一群体的成员在系统发育上或表型上与该属中的其他物种没有亲缘关系，并表现出独特的特征，从而为每个物种创建一个新的属。
▸分类对人类微生物群研究影响大，重新分类需谨慎
此外，最近有人提议将最重要的肠道微生物之一直肠肠杆菌重新归类为直肠Agathobacter。然而，这种重新分类受到其他科学家等人的质疑。认为没有理由重新分类并指出其分类学或系统发育隶属关系的任何变化都将对人类微生物群研究产生重大影响。
可以理解的是，提出的分类学重新分配尚未被普遍接受，事实上，如前所述，在考虑真杆菌属任何成员的分类学分类和报告时必须小心。与属的分类有关的进一步努力应该主要关注基因型，并强调基因组特征。
真杆菌属目前的模式菌种为黏液真杆菌（Eubacterium limosum）。研究较多的是：
饮食是决定肠道菌群组成和多样性的最重要因素之一。就真杆菌属而言，它们在肠道中的存在在很大程度上与膳食纤维摄入量的增加有关，多项研究证真杆菌属对消化抗性复合碳水化合物的利用，并且已被证明随着饮食中蛋白质/脂肪百分比的增加而减少。
E. hallii和E. rectale被证明能够利用证明能够利用补充有抗性碳水化合物的培养基，即长链的果聚糖，如低聚果糖、高性能菊粉。
▸ 地中海饮食增加真杆菌属的数量
多项研究报告称，西方饮食中动物蛋白和脂肪的比例增加且纤维含量低，导致肠道细菌丰度显着下降，包括双歧杆菌和真杆菌属等理想的菌群。涉及地中海饮食的研究也表明，地中海饮食可以增加肠道中真杆菌属（Eubacterium）的数量。
研究显示45岁男性食用富含多不饱和 omega-3 脂肪酸的饮食时，肠道微生物群的变化，包括真杆菌在内的几种丁酸盐菌的丰度急剧增加，表明多不饱和脂肪酸对真杆菌的正向调节。
在衰老过程中，胃肠道会发生变化，包括粘膜屏障和肠神经系统的退化以及肠道运动的改变和胃肠道病变的增加。
▸老年菌群多样性↓，短链脂肪酸生成↓，肠道炎症↑
总的趋势是，老年人的微生物群多样性随着丁酸盐生产者的减少和潜在病原体数量的增加而减少。肠道中短链脂肪酸生成的减少可导致肠上皮细胞粘蛋白分泌受损，从而增加病原体进入肠粘膜的机会， 潜在的肠道炎症。
在老年人中，肠道相关淋巴组织 (GALT) 受损会加剧肠道炎症，导致无法有效控制常驻微生物群并导致肠细胞释放促炎细胞因子和趋化因子；后者驱动效应 TH1、TH2 和 TH17 细胞的分化。
与上面观察结果一致的是，在百岁老人中，在百岁老人中发现了E. hallii、E. rectale 和 E.ventriosum相对比例降低，而来自变形杆菌门的潜在致病细菌增加。
▸ 真杆菌：老年肠道微生物生态系统中的关键物种
后续的研究进行的一项广泛研究强调了真杆菌属的有益作用，其中调查了一大群老年人（n=612），以评估地中海饮食对其肠道微生物群的调节作用。作者报告称，真杆菌（Eubacterium）物种，如直肠真杆菌（E.rectale）和 E.eligens与一些较低虚弱、认知能力提高以及短/支链脂肪酸产量增加的标志物呈正相关。
真杆菌与炎症标志物如IL-2和C反应蛋白呈负相关。此外，网络分析显示，真杆菌属是老年肠道微生物生态系统中的关键物种。然而，与这些一般观察结果相反，其他研究推断出真杆菌属与年龄之间存在正相关。
短链脂肪酸有益于人类健康，它们由不同的结肠微生物群产生，包括来自真杆菌属的几种物种（上图)。
▸ E. rectale 是研究最广泛的真杆菌种之一
它首先从健康的日本-夏威夷男性的粪便中分离出来，被确定为主要的丁酸盐生产者，能够利用复杂的碳水化合物（如纤维二糖和淀粉）进行生长和增殖。
▸ 产丁酸的途径，与真杆菌相关
E. hallii也是人体肠道中的丁酸盐生产者。在肠道中，丁酸可以通过糖酵解从碳水化合物中产生，其中两分子乙酰辅酶A结合形成乙酰乙酰辅酶A，然后逐步还原生成丁酰辅酶 A。
目前已知丁酸CoA最终转化为丁酸的两种不同途径；这通过丁酸CoA：乙酸CoA转移酶途径或磷酸转丁酸酶和丁酸激酶途径进行。丁酰辅酶 A 转移酶途径与丁酸合成基因与直肠真杆菌和Roseburia等物种密切相关。
其他真杆菌种也采用相同的途径，例如E. hallii和E. biforme（现在重新归类为Holdemanella biformis）用于生产丁酸盐。
▸ 丁酸高产的真杆菌属——E. rectale 和 E. hallii
E. rectale和E. hallii随后被确定为肠道中的高产丁酸盐生产者。它们被发现是人类粪便微生物群中最丰富的 10 个成员之一，贡献了从 10 名健康志愿者的粪便样本中检索到的超过 44% 的丁酰辅酶 A：乙酸 CoA 转移酶序列。
瑞士最近的一项队列研究也表明，E. hallii 是婴儿肠道中丁酸的首批生产者之一。
▸ 转化为丙酸的1,2-丙二醇可被E. hallii 代谢
肠道微生物通过糖发酵的两种途径形成丙酸。虽然琥珀酸途径处理大多数戊糖和己糖产生丙酸，但丙二醇途径代谢脱氧糖如岩藻糖和鼠李糖。后者作为膳食（例如人乳低聚糖）或宿主衍生（粘蛋白）聚糖在肠道环境中很容易获得，并且在被各种肠道微生物利用后可以产生 1,2-丙二醇作为最终产物。虽然不能降解脱氧糖，但 1,2-丙二醇可被E. hallii代谢，已证明携带甘油/二醇脱水酶PduCDE，这是1，2-丙二醇转化为丙酸和丙醇并生成一个ATP的关键酶。
1,2-丙二醇转化为丙酸取决于维生素B12的有效性，并发生在称为多面体的小隔间内，以隔离有毒中间体丙醛。
虽然真杆菌属（Eubacterium）可以降解复合碳水化合物，但某些真杆菌属菌株可能缺乏降解特定复合碳水化合物的能力，并依赖于其他肠道微生物产生的代谢产物；然后，这些其他肠道微生物产生的发酵产物可以被真杆菌利用。
▸ 交叉喂养机制在真杆菌属生产短链脂肪酸中的重要性
已在多个实例中得到证明。在这些研究中，真杆菌与双歧杆菌在复合碳水化合物存在下共培养。这些双歧杆菌菌株能够降解阿拉伯木聚糖低聚糖和岩藻糖基乳糖等复合碳水化合物，可产生乙酸盐、乳酸和 1,2-丙二醇，所有这些物质又被真杆菌属吸收和利用，生成丁酸和丙酸。真杆菌属这种交叉喂养的证据。
这不仅强调了肠道微生物与抗性碳水化合物的产丁酸作用之间的协同相互作用，而且强调了肠道微生态整齐的生态互作，不是关注一个菌而是整体的菌群健康状况。同时也突出了真杆菌属在维持肠道健康中的生态作用。
研究已经证实丁酸盐构成了结肠细胞的主要能量来源，促进了它们的增殖、成熟，发育成健康的结肠。事实上，据报道，E. rectale （直肠真杆菌）优先定殖粘液层，从而增加丁酸盐对上皮结肠细胞的生物利用度。
▸ 短链脂肪酸促进肠道完整性
此外，短链脂肪酸已被证明在通过促进肠道完整性和调节免疫反应来调节肠道炎症方面发挥重要作用。短链脂肪酸可以通过上调紧密连接蛋白（例如 claudin-1 和 occludin）以及肠粘蛋白、粘蛋白 2 来改善肠上皮抵抗力。
▸ 短链脂肪酸激活GPCR，抑制HDAC
短链脂肪酸对免疫反应的调节，包括G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的激活和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的抑制。 短链脂肪酸可以结合至少四种离散的 GPCR——FFAR2（游离脂肪酸受体）、FFAR3、GPR109a 和 Olfr78 作为配体，尽管具有不同的特异性。
▸ 短链脂肪酸抑制促炎细胞因子，上调抗炎细胞因子
一些研究表明，短链脂肪酸可以通过抑制促炎细胞因子（如 IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）发挥抗炎作用，同时上调抗炎细胞因子例如 FFAR2/FFAR3 依赖性方式的 IL-10 和 TGF-β。
GPR109a 激活结肠巨噬细胞和树突状细胞中的炎性体通路，从而诱导调节性 T 细胞和产生抗炎性 IL-10 的 T 细胞的分化。
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 短链脂肪酸增加IL-18 的产生
短链脂肪酸在肠上皮细胞 (IECs) 中激活 GPR109a 也可以增加 IL-18 的产生，IL-18 是修复和维持肠上皮完整性的关键细胞因子。丙酸盐和丁酸盐对 HDAC 活性的抑制与 IEC 中促炎细胞因子和趋化因子（如 CXCL8 和 CCL20）的表达下调有关。
短链脂肪酸对 HDAC 的抑制也与 β-防御素和导管素（如 LL-37）的表达增加有关。鉴于如上所述，短链脂肪酸广泛参与调节肠道健康，尤其是丁酸盐，由于肠道中短链脂肪酸分布的改变，涉及短链脂肪酸生产者的肠道微生物群失调具有重大影响。
注：组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
炎症性肠病 (IBD) 是胃肠道的严重和慢性炎症，其特征在于两种主要的临床表型：克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。克罗恩病涉及上皮壁所有层的透壁炎症，而溃疡性结肠炎仅影响浅表粘膜层。
▸ IBD患者真杆菌属持续减少
一般来说，IBD 反复表现出肠道微生物群失调，其特征是微生物群的多样性和时间稳定性下降。虽然微生物干扰在 IBD 的发病机制或病因中的确切作用仍在阐明，但包括真杆菌属（Eubacterium）在内的丁酸盐生产者的比例在 IBD 受试者中肠道中的持续减少。
▸ IBD患者丁酸水平降低
事实上，与非 IBD、健康个体相比，IBD 患者中梭菌簇 IV 和 XIVa 的丰度减少以及伴随的致病变形杆菌增加构成了 IBD 微生物失调的特征，可以被视为生物标志物。因此，在患有 IBD 的患者中通常会观察到肠道丁酸水平降低，从而导致宿主免疫系统调节不当。IBD 和实验性结肠炎患者肠道中短链脂肪酸水平降低也与调节性 T 细胞功能降低和炎症增加相关。
▸ 真杆菌在IBD中提供了丁酸盐介导的保护作用
用溃疡性结肠炎和克罗恩病患者粪便微生物群的体外研究表明，丁酸盐产生者较少，定植能力和丁酸盐产生能力降低；用已知的丁酸盐产生菌（包括真细菌属）补充IBD微生物群可恢复丁酸盐的产生，并改善上皮屏障完整性和定植能力。
真杆菌的作用在接受抗 TNF-α 治疗的患有 IBD 的儿童中，进一步证明了肠道健康中的丁酸盐-抗炎轴；E. rectale基线丰度较高的患者对治疗更敏感，E. rectale（直肠真杆菌）的存在预示着炎症的成功减轻。
在体外和小鼠模型中已经证明了E. limosum（粘液真杆菌）及其产生的短链脂肪酸对肠道炎症的保护作用。当TNF-α处理刺激时，由E.limsum产生的短链脂肪酸诱导T84结肠细胞生长，并降低结肠细胞IL-6和TLR4的表达，其中丁酸盐是最显著的效应物。此外，与对照组相比，当提供5%的E. limosum时，小鼠在结肠炎诱导时显示出体重和结肠长度的显著保留。这些观察表明，真杆菌属对肠道健康具有丁酸盐介导的抗炎作用，并将其作为炎症性肠道疾病的一种有吸引力的生物治疗药物。
到目前为止，真杆菌属与肥胖的关系仍存在争议，有几份报告表明真杆菌属和肥胖呈正相关。BMI通常被认为是用来衡量肥胖的参数；一些基于BMI的研究也报告了肥胖受试者体内真杆菌的丰度更高。
▸ 为什么肥胖人群真杆菌的丰度更高？
有趣的是，据报道，在接受治疗的肥胖受试者中，粪便短链脂肪酸减少的肥胖个体中总丁酸水平较高，这表明碳水化合物和脂质的同化增强，这可能导致肥胖表型。这一观察结果可以解释肥胖个体中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的丰度较高。
仔细观察饮食干预研究表明，肥胖受试者中真杆菌属和其他丁酸盐产生者的比例可能主要受饮食影响。在几项研究中，肥胖个体肠道微生物对复合碳水化合物的利用受到限制，一直有报道称真杆菌属的显著减少。
对印度肥胖和非肥胖儿童进行的一项研究没有发现各组间直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale) 丰度的差异。
综合来看，目前的证据表明，当通过合理数量的复合碳水化合物的持续供应在肠道时，真杆菌属和其他丁酸盐产生菌在肥胖个体中的比例增加，从而促进肠道中的能量提取。肥胖个体的饮食而非改变的代谢参数也可能驱动丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的生长和增殖。
▸ 肠道微生物群调节肥胖的确切机制仍在阐明中
丁酸盐已被证明可以缓解饮食诱导的肥胖和改善葡萄糖稳态，这使得很难得出线性结论。在推断肠道菌群和肥胖之间的直接关联时必须谨慎，因为对于具有多因素影响的代谢综合征，任何的相关性结论可能会过于简单。我们在检测实践中也发现，菌群可能只能解释60%左右的肥胖，肥胖是一种多因素代谢综合征，还与菌群外的其他很多因素相关。
在几项研究中，真杆菌属和丁酸盐产生菌与胰岛素敏感性呈正相关。最近的独立研究比较了健康和2型糖尿病个体的宏基因组，明确表明肠道微生物群与2型糖尿病病理生理学之间的潜在相关性。
▸ 2型糖尿病患者真杆菌显著减少
一项在中国和欧洲人群中进行的研究均报告了2型糖尿病受试者中丁酸盐产生菌（包括真杆菌属）的显著减少。其他研究表明，在人和小鼠胰岛素抵抗模型中，丁酸盐生产商（包括从瘦个体移植的真杆菌属）具有恢复作用。
▸ 粪菌移植后真杆菌的增加，代谢改善
事实上，粪菌移植后真杆菌的增加与胰岛素抵抗个体的代谢改善相关。当向肥胖和胰岛素抵抗的db/db小鼠口服给药时，已表明E.hallii显著改善胰岛素敏感性和能量代谢。
▸ 2型糖尿病的代谢调节，与菌群代谢产物短链脂肪酸相关
短链脂肪酸对肠道激素的刺激和对食物摄入的抑制，是2型糖尿病个体肠道微生物群调节宿主代谢的可能机制。这种提出的机制与观察结果一致，即与FFAR2受体结合的丁酸盐和丙酸盐可以调节饱腹激素，例如生长素释放肽（促食欲肽）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和PYY（促食欲肽） 。
短链脂肪酸对生长素释放肽和 GLP-1/PYY 的相反调节，其中 GLP_1/PYY 上调，生长素释放肽下调，确保减少食物摄入、饱腹感和减少肥胖。 Ghrelin，也与产生丁酸盐的E. rectale呈负相关。
注：Ghrelin，也被称为“饥饿激素”，刺激食欲，在饭前分泌，而 GLP-1 和 PYY 由肠内分泌 L 细胞合成和释放，刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，减少食物摄入，使能量正常化摄入量和体重减轻。
▸ 直肠真杆菌高丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关
一个大型队列（n=800）进行了一项基于机器学习的研究，以便使用从饮食习惯、肠道微生物群、人体测量、身体活动和血液参数中得出的综合特征数据集来预测个体的个性化餐后血糖反应，也支持真杆菌属在胰岛素敏感性中的肯定作用。在他们的研究中，肠道微生物组的72个特征被推断为具有预测性，其中直肠大肠杆菌（Eubacterium rectale）是最强大的特征之一，肠道中较高的细菌丰度与较低的餐后血糖反应呈正相关（n = 430）。
▸ 真杆菌产生的丁酸盐改善胰岛素敏感性和饱腹感
真杆菌产生的丁酸盐也可以通过HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制介导的胰腺β细胞重编程来改善胰岛素敏感性和饱腹感，从而为2型糖尿病患者提供额外的益处。
▸ 真杆菌产生的短链脂肪酸有助于恢复炎症
据报道，2型糖尿病中存在低度炎症，其中炎症分子在胰岛素靶组织中上调，并导致胰岛素抵抗。例如，TLR4依赖性通过激活胰岛中的巨噬细胞和β细胞产生促炎细胞因子，导致β细胞的调节失调、功能受损和生存能力下降。由真杆菌产生的短链脂肪酸可通过上述机制有助于恢复生理炎症环境。2型糖尿病中其他肠道丁酸盐产生者的持续减少也加强了这种联系。因此，目前的观察结果一致表明，真杆菌属是缓解2型糖尿病的积极贡献者，应被视为一种潜在的治疗方法。
20世纪30年代首次报道了肠道细菌将胆固醇转化为粪甾醇（coprostanol），此后进行了几项研究，以确定能够将胆固醇转化成粪甾醇的细菌。许多已鉴定的微生物最终被归入真细菌属。
▸ 可降解胆固醇的真杆菌：
——Eubacterium coprostanoligenes HL
Eubacterium coprostanoligenes HL (ATCC 51222) 代表了一种这样的细菌，该菌是从生猪污水泻湖中分离出来的，并且由于其降低胆固醇的特性而受到相当大的关注。
尽管随后有报道称多氏拟杆菌 (Bacteroides dorei）、乳杆菌（Lactobacillus sp）和双歧杆菌（Bifidobacterium sp）具有胆固醇利用特性，但这些特性似乎是暂时性的，可能会丢失，从而使Eubacterium coprostanoligenes HL成为唯一可降解胆固醇的可培养肠道分离物。
▸ 肠道微生物群中E. coprostanoligenes 的存在与粪便粪甾醇密切相关
最近，在肠道宏基因组中发现了E. coprostanoligenes 的3β-羟基类固醇脱氢酶同系物，可将胆固醇转化为粪甾醇。
有趣的是，这些肠道甾醇代谢A基因（ismA）被归因于尚未培养的肠道微生物，它们与生命树中的真杆菌物种形成了一个连贯的分支，并可能代表了参与肠道胆固醇降低的新真细菌物种。
▸ Eubacterium coprostanoligenes的胆固醇代谢
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
来自膳食和额外膳食来源的近1克胆固醇每天到达人体结肠，在那里由共生肠道细菌代谢为粪甾醇。与胆固醇不同，粪甾醇在肠道中吸收不良，并被认为对胆固醇代谢和血清胆固醇水平的调节有影响。
发现血浆胆固醇水平与粪便中胆固醇与粪甾醇的比例之间存在反比关系，这一观点得到了证实。因此，胆固醇向共甾醇的转化被认为是人类胆固醇稳态管理的新策略。作为一种延伸，研究了肠道内高度参与粪甾醇代谢的真杆菌属（Eubacterium spp）的降胆固醇作用。
▸ 动物实验发现E. coprostanoligenes降低胆固醇
据报道，喂食E. coprostanoligenes的高胆固醇血症兔子的血浆胆固醇水平降低，消化液中的粪甾醇/胆固醇比值增加。在这些兔子中观察到的效果进一步归因于E. coprostanoligenes降胆固醇，因为E. coprostanoligenes优先在空肠和回肠中定殖，这两个地方都是胆固醇吸收的场所。在无菌小鼠中也发现了类似的观察结果。
代谢组学和宏基因组学联合研究的其他结果已经确定了多种细菌门型，包括 Eubacterium eligens ATCC 27750 发光真杆菌ATCC 27750（p=1.477e-02）与高粪便粪便甾烷醇显着相关。
▸ 肠道菌群的变化与胆固醇转化速率直接相关，从而影响心血管疾病风险
动脉粥样硬化性心血管疾病 (CVD) 发展过程中的关键风险因素包括血液胆固醇水平失衡和血清低密度脂蛋白胆固醇浓度高。事实上，CVD 患者的肠道胆固醇吸收更高。值得注意的是，肠道微生物群的变化与胆固醇转化为粪前列醇的速率直接相关，而胆固醇转化为粪前列醇的效率高与 CVD 风险降低有关。
由于它们的降胆固醇作用，真杆菌属和其他降低胆固醇的微生物可以预防心血管疾病。
事实上，肠道真杆菌属在动脉粥样硬化受试者中，与已动脉粥样硬化标志物（如低密度脂蛋白、胆固醇和白细胞）呈显着负相关。当给小鼠喂食甲硫氨酸-胆碱饮食以诱发非酒精性脂肪性肝炎时，小鼠肠道中的Eubacterium coprostanoligenes 也减少了，其中对肝脏的损害会抑制内源性胆固醇的产生。
胆汁酸 (BA) 是宿主产生的代谢物，来源于肝脏周围肝细胞中的胆固醇。
我们来了解一下肝肠循环。
胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA) 是肝脏中产生的主要 BA，然后与牛磺酸或甘氨酸结合，然后暂时储存在胆囊中；这些胆汁酸随后经过餐后分泌到达肠道。肠道中 95% 的总胆汁酸池被有效吸收并通过门静脉循环回肝脏，这个循环过程被称为肠肝循环。其余的作为肠道细菌代谢的底物，构成胆固醇从体内排泄的关键途径。
胆汁酸可以以多种形式出现，包括初级胆汁酸、次级胆汁酸、共轭或非共轭。肠道微生物群的各种成员都能够转化胆汁酸，从而影响局部胆汁酸库的组成以及宿主生理学的其他各个方面。
有胆汁盐水解酶（BSH）酶的肠道微生物（包括真杆菌属）能够水解共轭胆汁酸中的C-24 N-酰基酰胺键，以释放甘氨酸/牛磺酸部分。
真杆菌对胆汁酸的修饰与肠肝循环
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ 真杆菌参与人体代谢，通过影响胆汁酸的溶解率，影响胆固醇水平
事实上，真杆菌属与其他属（如Roseburia和Clostridium）一起构成了肠道中胆汁盐水解酶的主要储存库。解偶联使BAs的pKa增加到约5，从而使其不易溶解，这反过来导致胆固醇从头合成所损失的胆汁酸的吸收和补充效率低下。
▸ 调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平
胆汁盐水解酶活性广泛分布于肠道微生物群中，因此可以通过调节胆汁盐水解酶活性来调节宿主的体重增加和胆固醇水平。解偶联还通过产生的游离胆汁酸重新捕获和输出共转运的质子，从而帮助胆汁解毒，从而抵消 pH 值。
▸ 肠道细菌转化胆汁酸的方式：生成异胆汁盐
肠道细菌转化胆汁酸的另一种方式是通过C3、C7和C12位羟基的氧化和差向异构化，从而生成异胆汁盐（β-羟基）。
聚合涉及从α构型到β构型的可逆立体化学变化，反之亦然，生成稳定的氧代胆汁酸中间体。这一过程由α-和β-羟基类固醇脱氢酶（HSDHs）催化，可以由含有两种酶的单个细菌物种进行，也可以通过两种物种之间的原合作进行，每个物种贡献一种酶。据报道，包括真杆菌在内的几个物种具有HSDH活性。
▸ 肠道中胆汁酸的细菌转化，真杆菌能够进行
肠道中的细菌 7α-脱羟基酶将初级胆汁酸、CA 和 CDCA 分别转化为脱氧胆酸 (DCA) 和石胆酸 。尽管从数量上讲，7α-羟基化代表了肠道中胆汁酸最重要的细菌转化，但据报道只有少数肠道微生物群的不同成员，如真杆菌和梭菌XIVa 簇能够进行这种反应。
▸ 真杆菌：催化初级胆汁酸7α-脱氢化，对肠道健康有重要影响
对真杆菌菌株 VPI 12708 的研究已经鉴定出由胆汁酸诱导型 ( bai ) 操纵子编码的酶，该操纵子催化初级胆汁酸7α-脱氢化的多步途径。
脱氧胆酸DCA 和 石胆酸LCA 通过真细菌对初级胆汁酸的 7α-脱氢化作用产生属 可对主要通过胆汁酸信号受体表现出来的肠道健康和体内平衡产生重大影响。DCA 和 LCA 都是核激素受体法尼醇 X 受体 (FXR) 的高亲和力配体；DCA 或 LCA 激活肠道 FXR 会上调成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的表达，后者又与肝成纤维细胞生长因子受体 4 (FGFR4) 结合，随后下调肝细胞中胆汁酸的合成。
胆汁酸诱导的信号通路影响胆汁酸稳态和炎症
doi: 10.1080/19490976.2020.1802866
▸ FXR促进抗炎特性，有助于控制病原体
主要是通过抑制 NF-κB 通路和胆汁酸解毒，通过调节增殖物激活受体 α (PPARα)。据报道，FXR 激活可诱导抗菌肽的表达，从而有助于控制病原体。
▸ TGR5刺激GLP-1和胰岛素分泌，调节炎症反应
TGR5是一种在与胆汁酸相互作用后激活各种细胞内通路的 GPCR，它也以胆汁酸池中最高的亲和力结合 LCA 和 DCA。一旦被激活，TGR5 会刺激肠促胰岛素激素 GLP-1 和胰岛素的分泌，从而促进能量消耗。
此外，TGR5 可以调节炎症反应，这在本质上可以是促炎或抗炎的；BA-TGR5 信号在肠道促炎细胞因子和抗炎细胞因子的复杂平衡中起着关键作用。
LCA 和 DCA 还与孕烷 X 受体 (PXR)、维生素 D 3受体 (VDR) 和组成型雄激素受体 (CAR) 结合，以不同方式影响胆汁酸稳态和胆汁酸解毒。
生产LCA和DCA的真杆菌属是TGR5的高亲和力配体。
胆汁酸信号受体对微生物群诱导的次生胆汁酸的强亲和力，突出了包括真菌属在内的肠道菌群如何通过胆汁酸信号调节胆汁酸稳态、胆汁酸解毒、控制和维持肠道细菌生长、炎症和血糖反应。
▸ 高脂饮食过度刺激->次级胆汁酸的产生↑->促炎
受饮食和其他因素调节的肠道微生物群可导致特定的胆汁酸分布，进而产生重要后果。高脂肪饮食（HFD）（如西方饮食）过度刺激胆汁酸向肠道的排放，导致肠道微生物群失调，并增加次级胆汁酸的产生，特别是LCA和DCA。
DCA和LCA是胆汁酸池中最疏水的，升高的水平可能具有细胞毒性；DCA和LCA产生的有害影响可通过对DNA的氧化损伤、引发促炎反应和增加细胞增殖来破坏结肠上皮的结构和功能。
▸ LCA/DCA的增加间接与真杆菌相关
在喂食高脂肪饮食的小鼠中，LCA/DCA的增加与梭状芽孢杆菌（一种来自XI梭状芽胞杆菌簇的细菌）丰度的增加相关。令人惊讶的是，据报道，真杆菌属的梭状芽孢杆菌簇XIVa是次要的贡献者，尽管它们表现出7-α羟基化性质。
如上所述，这种观察结果与真细菌属一致，真细菌属受到高脂肪饮食（HFDs）的负调节。
高脂饮食引起的肠内继发胆汁酸的重吸收增加，随后转运至肝脏，导致肝脏炎症。由于炎症增加导致FXR信号减少，导致肝胆汁酸转运蛋白功能降低，这会导致持续的肝脏炎症，最终导致肝细胞癌。
肝脏疾病（如肝细胞癌、脂肪酸肝病（FLD）、纤维化和肝硬化）中的生物失调还表现为需氧、促炎、富含BSH的细菌（如肠杆菌和肠球菌）的增加，这也导致继发胆汁酸的产生增加。
▸ 肝病患者粪便真杆菌比例较低
事实上，在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者中，粪便中的初级和次级胆汁酸之间的比率以及血清中结合和非结合胆汁酸的水平更高，而真细菌在肝脏疾病中的比例始终较低。与健康个体相比，患有纤维化和肝硬化的受试者的肠道微生物组真细菌种类（如E. rectale, E. hallii 和 E. eligens ）显著减少。
肠道微生物群产生的二级胆汁酸也可能在结直肠癌（CRC）的发展和建立中发挥关键作用。
▸ 结直肠癌患者中真杆菌属显著减少
如上所述，丁酸盐抑制结直肠癌的发生，并且在结直肠癌患者中通常观察到包括真杆菌在内的肠道中产丁酸盐菌的显著减少。几种丁酸盐生产者，包括属于梭状芽胞杆菌簇 XIVa 的真杆菌属，可以通过初级胆汁酸（BA） 的 7-α 羟基化额外产生次级 BA。
据报道，在患有肠道慢性炎症的 IBD 受试者中，二级 BA 水平显着降低，同时粪便结合 BA 增加，梭菌簇 XIVa 显着减少。
次级 BA 水平的降低导致次级 BA 对肠上皮细胞的抗炎作用丧失，从而加剧慢性炎症。尽管 IBD 中丁酸盐生产者和二级 BA 生产者的损失是分开进行的，但这两个群体有很大的重叠，并且都在肠道慢性炎症中被耗尽。
▸ 炎症性肠病患者中真杆菌属显著减少
事实上，最近对肠道宏基因组的生物信息学分析显示，IBD患者中丁酸盐产生者F.prausnitzii和E.rectale的数量显著减少。可以理解的是，这组丁酸和次级胆汁酸产生细菌（包括真杆菌属）的缺失促进了IBD的发展，并可能最终发展为结直肠癌，因为在那里观察到类似的肠道微生物群。
实际上，胆汁酸分布和/或肠道微生物群的调节正被作为肝癌和结直肠癌的新治疗方法。
▸真杆菌改善自闭症儿童症状和肠道问题
我国陆军军医大学的专家，去年在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》上发表了研究报告，指出真杆菌是通过肠道菌群调整，改善自闭症患儿症状，及肠道问题的重要关键菌群。而且该研究验证了特定细菌，即真杆菌特别是其中的产粪甾醇真杆菌(Eubacterium coprostanoligenes)丰度变化，可以改善患自闭症患儿症状和多种肠道问题，也让调整肠道菌群成为治疗自闭症的新手段。
▸真杆菌可能避免患上痴呆症
来自日本东京工业大学的 Takuji Yamada 团队通过粪便 16S rRNA 基因测序比较了健康、轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病组的肠道微生物组成，发现肠道关键菌株——普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii）具有保护人避免患上痴呆症的作用，此外，真杆菌属在两组之间也是存在显著差异，普拉梭菌和真杆菌都是产丁酸重要的肠道核心菌，可以推断真杆菌属可能也具有保护人避免患上痴呆症的作用。
▸重度抑郁症的真杆菌水平较低
来自中国和美国三个不同机构的的一组研究人员，最近在《Science Advances》上发表了一项研究，指出了人类肠道微生物组紊乱与重度抑郁症（MDD）之间的联系。研究人员从156名重度抑郁症患者和155名没有重度抑郁症的人中，收集了311份粪便样本进行基因分析，发现重度抑郁症患者的粪便样本中，出现了高水平的拟杆菌属 和较低水平的真杆菌和布氏杆菌（Blautia）。这意味着，重度抑郁症患者可能具有独特的肠道微生物特征，其中真杆菌是重要的菌群特征菌。
常驻微生物群对肠道中特定化合物的代谢转化对人类健康至关重要。人体无法解毒或分解的物质可能会进入肠道，从而导致毒性作用。
真杆菌属已被证明能够在肠道中进行重要的代谢转化，对人类健康产生积极影响，包括将有毒化合物解毒为更良性的形式。
▸E.hallii 将致癌物转化为不可用形式
最近报道了E.hallii的多种有益转化。E.hallii非常擅长将高度丰富的食物衍生杂环芳香胺致癌物2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并（4,5-b）吡啶（PhIP）转化为生物学上不可用的形式7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3′，2′：4,5]咪唑并[1，2-α]嘧啶-5-鎓氯化物（PhIP-M1）。
▸E.hallii 转化后的显示其作为保护剂的潜力
此外，在模拟的近端和远端结肠菌群存在的情况下，E.hallii的PhIP转化导致其丰度分别增加300倍和120倍，表明其作为保护剂的巨大潜力。
在同一项研究中，还观察到E.hallii能够将甘油代谢为3-羟基丙醛（3-HPA），其在水溶液中以罗伊氏菌素（Reuterin）的形式存在。有趣的是，罗伊氏菌素已被证明对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌和酵母具有抑制作用，可能通过调节细胞内谷胱甘肽增加氧化应激，从而使其成为治疗的一个有吸引力的靶点。
注：Reuterin是罗伊氏乳杆菌代谢甘油产生的一种特有广谱抗菌物质,它是一种复杂混合物,主成分为3-羟基丙醛,对多种病原微生物均有较强的抑制作用,在生物防腐方面极具潜力
除了生产短链脂肪酸，需要进一步的研究来真正开发真细菌属所能提供的所有潜在益处。
老年肌少症（Sarcopenia）是以肌肉量减少、肌力下降和肌肉功能减退为特征的增龄性疾病。研究表明肠道微生物可以通过参与宿主体内的多条代谢通路来影响宿主肌肉量与肌肉功能。
北京协和医院共招募87名受试者，包括11名肌少症患者、16名可能肌少症（Possible Sarcopenia）患者和60名健康对照受试者发现毛螺菌属(Lachnospira)、真杆菌属和瘤胃球菌属(Ruminococcus)与握力具有显著正相关性（P < 0.05），罗氏菌属(Roseburia)、真杆菌属(Eubacterium)和蓝绿藻菌属(Lachnoclostridium)与五次起坐时间具有显著负相关性(P< 0.01)，结果提示这些菌属的降低与肌肉量的减少和功能的降低存在相关性。
Eubacterium
真杆菌属（Eubacterium）是一组系统发育多样的微生物，这一事实使得相关的分类学分配具有挑战性。
但是，该属的许多现任和前任成员都表现出与肠道健康密切相关，并且作为主要的丁酸盐生产者和核心肠道微生物群组成部分，非常重要。
真杆菌在调节炎症、调节免疫反应、维持肠道屏障完整性、调节血糖反应和胆固醇稳态等方面发挥重要作用。在几种临床条件下与有益效果的强相关性促使人们对该属产生了进一步的兴趣，多个物种被考虑作为下一代益生菌/生物治疗剂进行商业尝试。
最值得注意的是，目前国际上已正在创建含有E. hallii菌株的口服制剂作为生物治疗药物，以降低患有代谢综合征的个体的胰岛素抵抗并预防2型糖尿病的发展。
但是，应该警惕的是，我们对所有相关物种的肠道微生物群在多大程度上影响临床状况以及反之亦然的理解仍然有限。可能需要对严格控制的饮食方案进行纵向研究，在长时间内评估肠道微生物群和相关健康参数，谷禾也在积极推进这样的研究合作，以阐明此类因果关系。
关于真杆菌属的体外和体内表征，需要在基因组、代谢组以及最终在生态水平上进行研究。这将使我们能够更好地了解相对未被充分研究的真杆菌属与肠道微生物组的其他成员相互作用（这也是我们非常看重的），比如它们与其他潜在的下一代健康促进微生物（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）分离和组合，以确保其在循证肠道治疗中的有效实践（这也是我们非常看重的）。
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谷禾健康
在过去的几十年里，肥胖患病率的持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题，尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。
肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大的风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎，甚至许多癌症都与肥胖有关。
▸ 肥胖的定义
肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。
一般使用体重指数（BMI；体重（千克）除以身高（米）的平方）进行评估。
我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间，24-27.9为超重，超过28则为肥胖。
肥胖不是单纯的体重增加，而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。
主要原因是由于能量摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。
▸ 引起肥胖的因素
肥胖是一个多因素问题，不仅限于饮食或缺乏运动的原因，还包括遗传、环境和心理社会因素，这些因素通过能量摄入和消耗的生理介质起作用。
肠道微生物组是这些环境因素之一；大约 20年前，在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。
本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库，涵盖了不同的角度，既关注单个细菌的作用，也特别强调整个微生物组的组成，以试图解开肠道微生物组与肥胖的关系。
让人们更好地了解肥胖以及其发病机制，在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议，使人们拥有更健康的生活。
本文主要从以下几个方面讲述
●肠道微生物对肥胖发病机制的影响
●菌群代谢物对肥胖的影响
●健康与肥胖人群中的细菌比例
●肥胖与肠道微生物的研究分类
●微生物多样性与人体健康有关
●肥胖与肠道微生物的未来研究方向
●预防和治疗肥胖的一些建议
学术专业用词缩写
PRR—模式识别受体
NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2
FXR—法尼醇X受体
TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染
BSH—胆盐水解酶
GLP1—胰高血糖素样肽-1
GPR—G蛋白偶联受体
01
肠道微生物对肥胖发病机制的影响
研究肥胖的发病机制，有助于我们更好地了解肥胖，并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。
许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。
肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的，这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合。
这些识别受体属于先天免疫系统，控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。
✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症
脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分，由脂质和多糖构成，似乎会引起小鼠的低度炎症。
在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌：
大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌
肺炎杆菌、布氏杆菌
需要注意的是，大部分革兰氏阴性菌对人体都有害
在一项人体研究中进行了类似的观察，其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关。
事实上，与健康对照组相比，在患有2型糖尿病的受试者中，革兰氏阴性菌的数量明显更多。
脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4）引起炎症，这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加。
●饮食在脂多糖中起重要作用
果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化，而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加，瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关，因此失调。
在此列举了一些高果糖高脂食物：
1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高；
2.淀粉类：经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中，含有大量脂肪与糖分；
2、肉类：用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等，也为高糖高脂食物；
3、奶油制品食物：如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品，主要原材料为淀粉与黄油等物质，所以也有较高的糖分与脂肪。
同时还表明，分泌型脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制剂血管生成素样蛋白4（一种禁食诱导的脂肪因子）可被微生物群抑制，进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存。
✦肽聚糖影响体内平衡
另一个例子是肽聚糖，它是细菌细胞壁的一种成分，对人体内平衡很重要。
核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ，能够感知胞壁酰二肽。
这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。
// 一些关于NOD2的研究案例
NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。
在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中，胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症和胰岛素抵抗，而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。
上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖和肠道微生物群稳定具有一定作用。
✦Toll样蛋白受体影响免疫
——Toll样受体5（TLR5）重组蛋白是免疫系统的关键成分，还是单体鞭毛蛋白的传感器，可以检测细菌感染并启动宿主抗菌的防卫反应。
肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。
免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位，以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生，从而预防与肠道炎症相关的疾病。
// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究
与野生型无菌小鼠相比，TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗和肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移。
一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究，观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加，包括许多变形杆菌，以及粘膜屏障破坏和炎症增加。
肠道微生物影响宿主免疫的推定机制
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合，而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43（2种特异性短链脂肪酸受体）结合，导致PYY（肽YY（一种新的胃肠道激素，具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用））和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的表达增加。
胆汁酸激活TGR5和FXR（一种胆汁酸的受体）），影响脂质和葡萄糖代谢。脂肪酸，如HYA，调节TNFR2，参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主。
注意
事实上，与瘦的人相比，肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。
02
菌群代谢物对肥胖的影响
短链脂肪酸
短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物，对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用。
✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态
短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源和能量调节剂，但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导。
这些受体在多种细胞上表达，包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。
✦短链脂肪酸会影响饱腹感
短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感，GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性和分泌中也起作用。
饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制，因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生，进而诱导对葡萄糖和能量稳态的有益影响。
✦短链脂肪酸促进能量消耗
研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化，从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后，丁酸盐通过降低肠屏障的通透性来减少上皮细胞中的细菌易位。
在肠道内，短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种，在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶，都参与了这个过程。
●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低
在2型糖尿病中，许多研究看到的一个共同趋势是，糖尿病患者的丁酸盐生产者（如Roseburia和Faecalibacterium）的丰度低于对照组，这可能取决于饮食。
在肥胖症中也可能如此，短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。
事实上，一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明，肥胖者的总短链脂肪酸水平较高，但必须指出，肥胖与丙酸盐水平特别相关。
胆汁酸
胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。
许多研究报告了肠道微生物组、胆汁酸和肥胖或肥胖相关疾病之间存在联系。
初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生：
产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。
替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。
注：细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。
7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。
经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关，表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要。
胆汁酸的作用途径
产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后，这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收。
此后，肠道微生物群使用胆盐水解酶（BSHs）去结合初级胆汁酸。
Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.，这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。
接下来，这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。
注：这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。
在最后阶段，胆汁酸被回肠远端吸收，完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗，以及炎症和葡萄糖代谢和脂质代谢。
这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要，因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小和组成的变化。
✦不同胆汁酸具有不同的作用
不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力，例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。
注：TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体，也是多种选择性合成激动剂的受体。
法尼醇X受体（FXR）：一种胆汁酸受体，被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用，参与调控胆汁酸的合成和肠肝循环，影响机体的糖脂代谢。
在小鼠中，已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。
在脂肪组织中，脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性，进而调节脂肪酸储存和葡萄糖代谢。
在棕色脂肪组织中，能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加，随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。
在巨噬细胞中，胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应，因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中，例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。
在胰岛β细胞中，正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中，观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制，而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。
✦饮食会影响胆汁酸的含量
几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来，同时考虑到饮食的类型。
与富含精制谷物的饮食相比，富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加，包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。
这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上，高膳食纤维的纯素饮食与Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路
与杂食动物相比，纯素食者的粪便胆汁酸含量也显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时，观察到粪便胆汁酸显著减少。
//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高
在小鼠中，高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外，高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池，特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。
这些变化与以下菌群的丰度增加相关：
Blautia ↑↑↑
Coprococcus ↑↑↑
Intestinimonas ↑↑↑
Lactococcus ↑↑↑
Roseburia ↑↑↑
Ruminococcus ↑↑↑
另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响，因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现，乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关，因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关。
事实上，从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因，这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸，提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系。
然而，与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比，乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚。
一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关。
除此之外，Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关。
一项调查肥胖受试者的研究发现，该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中，高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高。
在高脂饮食易肥胖的小鼠中，这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里，梭状芽孢杆菌减少的很明显，肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小和组成有关，但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。
因此，还需要进行更多的研究，以将肥胖与胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。
脂肪酸
除了产生胆汁酸外，一些细菌，包括Lactobacilli和Bifidobacteria，还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸，如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。
结果表明，与无菌小鼠相比，无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多，这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成，因此会影响宿主的健康。
✦增强抗炎能力，促进屏障恢复
此外，共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明，共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。
一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid（HYA），因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2)，从而促进上皮屏障恢复作用。
注：HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中，肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。
✦保护宿主，减少肥胖
另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40（GRP40）和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖。
此外，他们还证实了几种乳酸杆菌属，如
Lactobacillus salivarius和
Lactobacillus gasseri，能够产生相似水平的 HYA，保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。
吲哚
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义。
✦饮食类型影响吲哚的产生
吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此，肠道吲哚水平取决于饮食类型。
富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而，富含糖的饮食可能会降低吲哚合成，因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和，从而导致更多剩余的糖进入大肠。
由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性，因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节，表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用。
吲哚丙酸（3-Indolepropionic acid）由Clostridium sporogenes产生，它与膳食纤维摄入量呈正相关。
•2型糖尿病会影响吲哚水平
事实上，一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联。
另一项研究发现，与瘦对照相比，患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症。
✦吲哚具有抗肥胖等特性
研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性。
在肠道中，色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚，但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症（肥胖的一种慢性症状）期间，巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加，导致犬尿氨酸的产生水平升高，从而将生产从微生物衍生的吲哚转移。
注：吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫。
与正常饮食的小鼠相比，高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而，与高脂饮食的野生型小鼠相比，在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善。
微生物衍生的吲哚，如吲哚乙酸激活芳烃受体，但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。
谷氨酸
除了吲哚，谷氨酸也可以影响人体。
——谷氨酸是一种多功能氨基酸，谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外，谷氨酸也是人体兴奋神经递质，不仅参与消化系统和免疫系统，还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。
根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示，谷氨酸盐具有潜在危害。
通过进行途径分析，谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属（包括B.thetaiotaomicron）的物种呈负相关。事实上，与瘦受试者相比，肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系。
•拟杆菌的在高脂饮食中的研究
对多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明，编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低，而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外，炎症相关标志物的表达也降低。
关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron，其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用，例如B. uniformis，已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应。
03
健康与肥胖人群中的细菌比例
有研究发现，健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者与肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。
•支持的证据
一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。
在肥胖小鼠中，拟杆菌数量减少，而厚壁菌的相对丰度较高。一年后，在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。
•反对的证据
然而，同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而，此处观察到拟杆菌显著减少，与厚壁菌没有关联。
除此之外，使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果。
鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多，这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。
另一方面，厚壁菌门是如此广泛，以至于说某个菌属于厚壁菌门，但是不同菌的功能差别很大。
此外，这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属，它们往往相互排斥。当比较多个研究时，将每个门的细菌汇集在一起时，预计会出现相互矛盾的结果。
因此，目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。
Prevotella与Bacteroides的比例
在引入肠型后，在拟杆菌门内做出了更合适的区分，即Prevotella和Bacteroides的比率。
与Bacteroides相比，Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高。
以Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。
✦Prevotella与Bacteroides更利于减肥
研究很好地说明了饮食和环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变，来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料，这种转变也伴随着体重的增加。
关于减肥方案，这一比例很重要，因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥。
研究发现，给予辣椒素时，拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多，在此强调了个性化营养的必要性。
04
肥胖与肠道微生物的研究分类
为了更好更有条理地研究肥胖与肠道微生物之间的关系，需要将微生物进行研究分类。
大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群与病理生理途径联系起来，以建立与肥胖的联系。
影响微生物的因素
细菌并不存在于真空中，所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。
这些外部因素包括pH、胆汁酸和底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身；这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响。
更直接地说，各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物（其他细菌的废物），并且反过来，依赖于将消耗其自身废物（发酵产物）的其他细菌，以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利。
同一物种的不同菌株可能存在很大差异
通常使用不同的分类水平（门/科/属/种）来归因特定的特征和关联，而物种的功能甚至在同一属内，甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种，可以有很大的不同。
因此，旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别。
同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能，正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中，则可能还会出现冲突模式。
越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论，与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。
微生物成员分组
——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式，因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。
▸ 微生物“聚类”
应用了“guild”这个术语，这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源的一组物种”，后来成为“功能组”的同义词。
通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组，给出了一个框架，以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。
▸ 营养网络
另一个术语称为“营养网络”，营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网，随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。
小结
通过观察微生物聚类或特定的营养网络，可以实现对与健康和肥胖相关的肠道生态学的更有意义的解释。
此外，将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度，从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。
尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法，在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值，但与肥胖本身的相关性仍有待阐明。
05
微生物多样性与人体健康有关
α多样性与疾病状态有关
——在区分肥胖受试者和健康受试者时，一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性。
在许多其他疾病中也观察到相同的情况，例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此，微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说，断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征。
在成年人中，较高丰度的细菌（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）通常与较高的α多样性相关。
丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关。
▸ α多样性是什么？
α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目，因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。
多样性本身不仅仅是健康的指标，因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。
相反，更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络，它们共同导致发酵能力的提高。
✦低α多样性下的肠道微生物
富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络，并且更容易下降。
这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。
这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似，最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素。
营养网络被破坏导致α多样性减低
研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。
调查了（抗生素治疗）危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力，这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高，但短链脂肪酸的产量极低，而碳水化合物发酵的中间产物，如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加。
后一项发现，加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便，突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段。
Christensenellaceae营养网络
——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络
与肥胖受试者相比，体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高。
Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中，Christensenellaceae通常很丰富。
如上所述，不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体，因为它始终与其他细菌和古细菌形成营养网络。
✦Christensenellaceae与古细菌的关联
Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。
M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系，则仍然相当不确定。
除了M. smithii是这一营养网络的一部分外，一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现，Christensenellaceae、Rikenellaceae和Porphyromonadaceae之间存在相关性。
在日本的一个队列中，调查了不同地区健康成年人的粪便样本，Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关。
注意
鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系，未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是，该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定。
虽然Christensenellaceae和Methanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分，但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络，其中各种物种彼此之间非常密切相关，具有肠型定义潜力。
Prevotella stercorea营养网络
另一个营养网络，通常在工业化国家的人们中代表性不足，是Prevotella stercorea营养网络，它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。
这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvens和Paraprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络，并且类似地与高α-多样性相关。
✦肠道Prevotella的特征
肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。
在人群范围内的研究中，例如使用多民族队列研究的数据，被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高的P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种。
当在分层聚集的热图中可视化时，P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而，这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella（包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属）和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用。
P.copri和P.stercorea营养网络在同一环境中表现良好（Bacteroides贫乏），但P.copri的高丰度完全独立于P.stercorea营养网络发展，这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。
12个月后，P.copri成为优势种并保持优势，而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加，直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换，值得进一步研究，特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。
✦Prevotella与健康相关
与肥胖率上升最快的工业化国家相比，肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见。
肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关，并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella呈负相关，这表明在非工业化国家，肠道Prevotella与健康有关。
06
肥胖与肠道微生物的未来研究方向
尽管使用大型队列的关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要，但其他几种研究途径也具有潜力，其中一种是粪菌移植。
粪菌移植
▸ 定义
粪菌移植，是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。
✦粪菌移植的作用
粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而，与肥胖不同，从病理学的角度来看，CDI是一种相对简单的疾病，其中肠道微生物群的因果关系是明确的。
在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便（自体）或瘦供者粪便（同种异体）。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性的有益影响。
进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里，当接受同种异体粪菌移植时，在α-多样性降低的受试者中，粪菌移植成功率更高。
总的来说，与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比，那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。
✦其他影响粪菌移植的因素
一项研究，其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列，显示生态变量（如低α-多样性）与临床变量（如抗生素治疗和灌洗）一起在植入成功中发挥作用。
他们进一步表明，通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入，这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。
对队列进行的分析表明，P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关。
此外，肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关，为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。
验证细菌植入的生物学工具
最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组与肥胖之间的关系。
为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中，需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具，用于在数据集上进行应变跟踪。
减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
分析健康瘦供体粪便的微生物组成，以选择具有高 α 多样性（以及其他）的供体，这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。
如果合适，然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上，这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后，使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。
在这里，观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而，随着最近开发的两种新的应变跟踪工具，这一技术领域仍在快速发展。
其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株，另一个是先前发布和改进的进一步构建工具，应用应变跟踪方法。
在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入，观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时，发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化，从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性呈正相关。
此外，肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便，并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群，这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移，而不是添加单个分类群的重要作用。
07
预防和治疗肥胖的建议
预防肥胖
——鉴于肥胖症如此普遍，并且考虑到治疗的难度，预防尤为重要。
为预防超重和肥胖，人们应该根据自己的营养需求进食和饮水，定期锻炼，定期检查体重。
•少吃高热量食物
就营养而言，他们应该少吃高能量密度的食物，多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物，如全麦制品、水果和蔬菜，相对来说更能饱腹，能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。
还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖，因此能量很高。不仅是加糖的饮料，还有果汁和果汁饮料，含糖量也很高。
•避免久坐或不活动
经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼（使用大肌肉群）来实现。
肥胖的治疗方法
✦饮食疗法
为了减轻体重，目标应该是遵循减量饮食，这将产生约500kcal/天的热量缺口，或在个别情况下更多。
每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻，以约0.5kg/周的速度发生，持续12周最多24周。
低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈的体重减轻，但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明，常量营养素组成（脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例）与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要。
✦益生菌帮助减肥
已经证明几种益生菌，单独使用或以共生混合物的形式使用，能够通过物种和菌株特异性机制（例如，肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感）来治疗肥胖。
更具体地说，乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性和低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。
益生菌对减肥作用的一些实验
Abenavoli L, et al. Nutrients.2019
与安慰剂组相比，这些治疗导致不同程度的体重增加减少和脂肪累积减少。
所以在一些时候，我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥。
✦增加运动
有效的减肥需要>150分钟/周的运动，能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大。
运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群，强度适中到高，运动时间长时，体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示，在6至12个月内体重减轻了约2公斤，腹部脂肪减少了约6%.
应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处（代谢、心血管和社会心理），无论体重减轻如何，这些益处都会产生。即使在肥胖个体中，增加运动的健康价值也不仅仅体现在体重减轻上。
✦行为矫正干预
在团体或个人中，基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。
干预的主要目的是改变营养和运动方面的生活方式，并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重，精神科医生或心理治疗师应参与患者管理，并应支持患者进行饮食治疗和锻炼。
08
结语
肥胖和肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖，但也会强烈影响肠道微生物组，这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性，或另一方面提供各种保护性益处。
许多微生物衍生的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸，对健康同样至关重要。过量或缺乏这些，或者更具体地说，在任何这些方式中改变的整体组成，都可能是致肥胖的。
通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系，有助于在日后的生活中更好地应对肥胖，使人人都有一个健康的身体。
主要参考文献
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Beukema, M, Faas, MM, de Vos, P. The effects of different dietary fiber pectin structures on the gastrointestinal immune barrier: impact via gut microbiota and direct effects on immune cells. Exp Mol Med 2020; 52(9): 1364–1376.
谷禾健康
如果说前一篇文章《微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望》更多的是借助心血管疾病(CVD)，来宏观地阐述肠道-神经免疫-菌群之间的关联，那么这篇文章更多地是具体讨论肠道菌群及其代谢产物参与CVD疾病的发生发展，以及饮食和微生物群的串扰机制，基于上述理论，从更实际具体的角度来了解饮食相关的干预措施及其对健康的影响。
越来越多的研究表明，肠道菌群作为一个不可或缺的“隐形器官”，在人类新陈代谢和包括心血管疾病在内的疾病状态中发挥着至关重要的作用。
在可能影响肠道微生物群的许多内源性和外源性因素中，饮食成为宿主-微生物群关系的重要组成部分，可能与 CVD 易感性有关。
本文主要介绍肠道微生物群饮食调节的主要概念，及其参与心血管疾病发展。还讨论了调节 CVD 进展的饮食-微生物群串扰的机制，包括内毒素血症、炎症、肠道屏障功能障碍和脂质代谢功能障碍。也阐述了关于微生物群产生的代谢物，包括三甲胺-N-氧化物、次级胆汁酸、短链脂肪酸以及芳香族氨基酸衍生的代谢物如何在 CVD 发病机制中发挥作用。最后，列举了与肠道微生物群相互作用的潜在饮食干预措施，作为 CVD 管理的新型预防和治疗策略。
在了解CVD中基于菌群的饮食干预之前，首先我们来了解一下，饮食变化对肠道微生物群可能产生哪些影响？
主要可概括为三个方面：
(1) 快速/短期效应
对在植物性（高纤维）之间切换的人类受试者和以动物为基础的（高脂肪）饮食的研究表明：
所有受试者的微生物群组成在 1-2 天内发生变化，厚壁菌门在植物性饮食中代谢膳食纤维的丰度增加，在动物性饮食中耐胆汁微生物Alistipes和Bilophila增加。然而，即使经过 10 天的干预，短期饮食改变对肠型也没有影响。
(2) 长期影响
尽管微生物群落迅速调节，但长期的饮食干预不仅与成分改变有关，还与生理变化有关。
例如，用高脂肪饮食 (HFD) 喂养大鼠 8 周或 12 周会导致肠杆菌门（变形杆菌门）的丰度增加，这与全身炎症、肠道通透性和肥胖表型的升高相结合。相反，人类队列干预 3 个月的低碳水化合物或低脂肪健康饮食导致 14 或 12 种与体重减轻相关的菌群变化，这表明长期干预是必要的。此外，肠型主要与长期饮食影响而不是短期影响有关。
(3) 特定饮食引起的特定微生物变化
例如，膳食纤维的摄入促进了肠道微生物群的丰度或多样性以及厚壁菌门的增加。抗性淀粉饮食干预下 Ruminococcus bromii 增多。
有趣的是，不仅是微生物组成，还有特定的微生物代谢与特定的饮食和疾病模式相关。例如，富含红肉饮食的受试者血浆中的三甲胺-N-氧化物 (TMAO)（红肉中胆碱的肠道微生物代谢产物）比素食者多。已在人类受试者中发现 TMAO 水平升高，肠型普氏菌比例较高，并且与 CVD 风险增加有关。
人类队列中与心血管疾病相关的肠道微生物群的改变
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
在健康状态下，适当的肠道屏障提供了抵御病原体的关键第一道防线，它由多种生理成分支持，包括粘液层、由紧密连接蛋白连接的上皮细胞和免疫细胞。
然而，心力衰竭或高血压的 CVD 患者经常观察到肠道屏障功能障碍，伴随全身微生物成分LPS和炎症的增加。
那么CVD过程中，引发肠道渗漏和炎症的风险因素是什么？
其中一个假设是，长期食用西方饮食或 HFD 会导致生态失调并损害肠道屏障，从而增强 LPS 易位和全身炎症，导致心血管疾病风险增加。
有鉴于此，富含饱和脂肪或反式脂肪酸的饮食摄入量较高与 CVD 风险的增加高度相关，而饮食中饱和脂肪的摄入量较低可使 CVD 降低约 30%。
在大型队列研究中，长期（6 个月）食用 HFD 会导致微生物菌群失调，其中革兰氏阴性菌（如Alistipes和Bacteroides）的比例增加，同时参与 LPS生物合成的基因水平更高。同时，已发现膳食脂肪通过激活促炎细胞因子（例如 TNF-α、IFNγ 和 IL-1β）的分泌来损害肠道屏障。促炎细胞因子的上调进一步激活 MLCK（肌球蛋白轻链激酶）信号通路，重组紧密连接蛋白，包括occludin、ZO-1（Zonula occludens-1）并导致肠漏。
当肠道屏障被破坏时，LPS或病原体可能转移到循环中，引起内毒素血症，从而刺激全身性促炎细胞因子的释放。一旦在血流中易位，内毒素可以通过与细胞表面的 TLR-4（Toll 样受体 4）相互作用来触发内皮细胞的损伤，并增强 ROS（活性氧）的产生，从而降低内皮细胞 NO（一氧化氮）的生物利用度导致形成斑块和动脉粥样硬化病变。
这一假设已在动物模型中得到证实，其中 ApoE-/-西方饮食下的小鼠动脉粥样硬化病变加重，变形菌（革兰氏阴性促炎细菌）和全身 LPS 水平显着增加。
此外，西方饮食促进炎症细胞因子（如 TNF-α 和 IL-1β）的上调，增加肠道通透性，同时修饰 ApoE-/- 小鼠中的紧密连接蛋白（如 occludin）。
然而，在人类队列中仍然缺乏数据来解释，由于西方饮食导致的肠道屏障受损和相关的内毒素血症增加在什么情况下会诱发CVD发病机制。
除了饮食-微生物群对炎症和肠道屏障功能的相互作用外，肠道微生物还通过宿主脂质代谢影响 CVD。
越来越多的动物和人类研究表明，肠道微生物群与脂质代谢紊乱有关，如血脂异常或高脂血症，它们是 CVD 发展的主要危险因素。
肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇降低胆固醇
例如，GF 小鼠的胆固醇代谢发生了改变 ，而ApoE -/-小鼠肠道微生物群的消耗导致与传统的 ApoE -/-小鼠相比，血浆胆固醇伴有更大的主动脉病变。
此外，从高血浆胆固醇人类到小鼠的微生物群移植引发了上调循环胆固醇的表型以及肝脏胆固醇合成 的减少。
这可能是由于肠道微生物群将胆固醇转化为粪(甾)醇，这可以促进体内胆固醇的消除和降低胆固醇血症。
胆固醇代谢的数学模型已经证实了这一点，最近发现肠道菌群的胆汁盐代谢和胆固醇向粪(甾)醇的转化都会影响血液中的胆固醇水平。
此外，最近对人类队列进行的一项有趣的研究也证实了这一点，并确定了含有胆固醇代谢酶ismA的Eubacterium coprostanoligenes等粪(甾)醇形成菌的个体，粪便胆固醇水平显著降低，血清总胆固醇显著降低。
然而，在斑块面积较小的无菌 ApoE-/- 小鼠中也发现了有争议的结果，尽管血浆总胆固醇（TC）上调可能是由于缺乏与无菌状态相关的内毒素。
有趣的是，肠道微生物群的缺失似乎减弱了长期膳食脂质消耗的致动脉粥样硬化作用。
具体而言，与传统小鼠相比，HFD 喂养的无菌 Ldlr-/- 小鼠的血栓大小显着减小。尽管无菌和常规 Ldlr-/- 喂食 HFD 小鼠的血浆 TC 水平没有差异，但与喂食的无菌小鼠相比，富含脂质的饮食仍然诱导无菌小鼠的 TC 水平（TC≈1.6 mg/dlx103）约两倍配合食物（TC≈0.8 mg/dlx103）。
相比之下，HFD 诱导常规小鼠血浆 TC 增加约 8 倍（TC ≈1.6 mg/dlx103) 与以食物喂养的小鼠相比 (TC≈0.2 mg/dlx103 )。在这项研究中也发现了 VLDL 的类似发现。富含脂质的饮食还加剧了 Ldlr -/-小鼠的微生物群失调，梭菌科、葡萄球菌科、芽孢杆菌科的丰度增加，乳酸杆菌科的丰度降低。然而，最近的研究表明，在晚期主动脉粥样硬化方面，无菌Ldlr-/-与常规小鼠之间没有发现显着差异。
总之，不同的研究表明肠道微生物群对血脂代谢。这种影响对 CVD 发展是否具有保护作用或加重作用仍不清楚。这种差异可能取决于动物模型、动物年龄、饮食类型、喂养期以及住宿条件。未来的研究可以将这些因素纳入考虑范围，以便进行更好的调查。
TMAO，是一种饮食诱发的心血管疾病风险微生物生物标志物。
★ 饮食-肠道菌群代谢物TMAO（三甲胺-N-氧化物）
这是一种从饮食营养素衍生的肠道微生物共同代谢物，十年前首次被发现并被报道预测CVD的风险。饮食前体磷脂酰胆碱、胆碱和L-肉碱通常存在于奶酪、红肉、海鲜、蛋黄和其他西式营养素中，主要由特定的肠道微生物酶代谢，产生高水平的三甲胺（TMA）。
具体而言，含有功能性微生物CutC/D基因的TMA裂解酶负责胆碱相关TMA转化。TMA进一步被血液吸收，并在肝脏中被黄素单加氧酶（FMO，主要是FMO3）氧化，生成TMO。
在人类肠道中发现了七种不同的表达TMA裂解酶CutC/D的菌株，包括：
此外，TMA可以通过微生物里斯克型左旋肉碱加氧酶CntA/B从左旋肉碱合成。
虽然CntA/B编码基因已在变形杆菌中鉴定，但尚未证明共生肠道微生物群形成依赖于L-肉碱的TMA。然而，最近的一项研究发现，两种细菌菌株Emergencia timonensis和Ihubacter Massilensis的新组合在肉碱转化的TMA积累中具有潜在的重要作用。
有趣的是，最近发现的细菌E.timonensis通过L-肉碱促进TMAO的产生→ γ-BB（γ-丁基甜菜碱，肉碱的前体）→ TMA→ TMAO途径。然而，与肉碱TMA转化途径相关的特定共生微生物群仍需进一步发现。
★ 饮食-微生物群衍生的TMAO在CVD发病机制调节中的作用
最初的研究表明，高胆碱或肉碱饮食饲养的小鼠循环TMAO水平升高，巨噬细胞泡沫细胞形成的增加和主动脉粥样斑块形成的增强（图1）。
相反，在无菌或抗生素治疗的ApoE−/−小鼠中，TMAO产生能力和胆碱或肉碱饮食相关的动脉粥样硬化斑块负荷分别被消除或抑制 （C57BL/6株）。有趣的是，ApoE−/− 研究发现，当从高TMA/TMAO产生的供体C57BL/6小鼠接受盲肠微生物群移植时，小鼠比从低TMA/TMAO产生的供体NZW/LacJ小鼠产生更高的胆碱饮食依赖性主动脉病变聚集。
类似地，在无菌小鼠体内移植产生高TMA的微生物可诱导血小板高反应性，并增强与高血浆TMAO水平相关的血栓形成。
因此，微生物群对于TMAO的产生是必要的，TMAO通过以下几种机制参与动脉粥样硬化的进展：
1）泡沫细胞形成
微生物群衍生的TMAO可以激活应激诱导的热休克蛋白（HSP）HSP70或HSP60的表达，这可能触发巨噬细胞中清道夫受体（例如SR-A1）和CD36的激活，以刺激氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取和泡沫细胞的形成。
2）炎症
TMAO通过激活Ldlr中的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB信号通路，诱导促动脉粥样硬化炎症标志物表达，包括IL-6、环氧合酶2（COX-2）和细胞内粘附分子 Ldlr−/− 小鼠吃富含胆碱的食物。
循环TMAO的增加与促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的升高以及抗炎细胞因子IL-10的降低有关。
3） 脂质代谢
TMAO可抑制胆固醇逆向转运(RCT)，导致动脉胆固醇沉积，加速动脉粥样硬化病变。
4） 血小板高反应性和血栓形成
饮食诱导的高水平微生物TMAO可刺激血小板激活次最大刺激物，包括凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）和胶原，并诱导细胞内钙的释放，导致血小板高反应性。
然而，一些研究显示了相反的结果，表明饮食中的TMAO、胆碱或肉碱不会诱发ApoE−/− 的动脉粥样硬化或者Ldlr−/− 小鼠模型。这种差异可能是由于居住条件和小鼠模型造成的，但确切的原因仍有待进一步发现。
最近证明，TMA（而非TMAO）降低了心肌细胞和血管平滑肌细胞的活力。在大鼠体内静脉注射TMA时，平均动脉血压显著升高，表明TMA对CVD有有害影响。
进一步证实TMA在CVD发病机制中的作用并验证相关机制，还需要进行更多的体内和体外研究。
图1 肠道菌群产生的膳食代谢物在心血管疾病发病中的潜在机制
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★人体循环TMAO在心血管疾病预测和预后中的研究
大量人体研究已经证明肠道微生物衍生的TMAO在预测CVD风险中的作用。
最初的研究调查了1800多名受试者的人类队列，发现血浆TMAO升高与多种CVD亚型的发生有关，包括外周动脉疾病（PAD）、冠状动脉疾病和心肌梗死史。
在临床结果研究中，大量参与者表明，循环TMAO与主要不良心血管事件、事件死亡率和动脉梗死的风险增加呈正相关。在许多研究中，血浆TMAO的临界值超过6μM，以预测全因死亡率的风险，最近对10000多名受试者进行的荟萃分析提出，CVD预后的血浆TMAO临界值为5.1μM。
此外，已发现高水平的TMAO与人类队列中促炎性单核细胞和心血管风险的增加有关。
同样，一项系统回顾和剂量反应荟萃分析招募了13000多名参与者，发现血浆TMAO水平升高与炎症标志物C反应蛋白（CRP）升高之间存在非线性关联。然而，并非所有的人体研究都发现了类似的数据。例如，无症状动脉粥样硬化患者的肠道微生物群和血液TMAO水平没有明显变化。然而，中风和短暂性脑缺血发作患者表现出肠道微生物群的显著失调，但血浆TMAO水平降低。
相比之下，在一组35-55岁的参与者（n=817）中，在10年的随访中，TMAO浓度与动脉粥样硬化进展之间没有显著关系。
有趣的是，最近的一项研究发现，TMA而非TMAO与高血压负荷和CVD风险因素有关，并与早期慢性肾病（CKD）受试者中Akkermansia属、粪杆菌属、Ruminococcus、Subdoligranulum的丰度降低有关。
然而，仍需对人类队列进行进一步研究，以调查TMAO前体TMA是否是早期CVD发病机制调节中被遗忘的毒素或预测因子。
胆汁酸（BAs）是羟基化和饱和类固醇，有助于乳化和肠道吸收膳食脂肪和脂溶性分子。
在人类肝细胞中，初级胆汁酸（胆酸和鹅去氧胆酸）由胆固醇通过催化酶合成，如胆固醇7a羟化酶（CYP7A1）、甾醇27羟化酶（CYP27A1）、氧化甾醇7a羟化酶（CYP7B1），其表达受肠道微生物群的调节。
然后，初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合，95%以上的初级胆汁酸被重新吸收并再循环回肝脏。非再吸收的胆汁酸可通过催化酶胆盐水解酶（BSH）解结合，该酶由几种共生肠道细菌表达，包括革兰氏阳性双歧杆菌、梭菌、肠球菌、乳酸杆菌和革兰氏阴性拟杆菌。
除了去结合，肠道微生物如梭菌和真杆菌也是7-脱氢酶的来源，以生成次级胆汁酸，包括来自CDCA的石胆酸（LCA）和来自CA的脱氧胆酸（DCA）。
此外，胆汁酸的氧化和差向异构化是通过羟类固醇脱氢酶（HSDHs）催化的，这种酶已在各种细菌中发现，包括放线杆菌、变形杆菌、梭菌和其他细菌。
一旦微生物代谢的胆汁酸进入循环血液，胆汁酸受体就可以介导信号通路来调节宿主代谢，有助于CVD的发展。
最重要的胆汁酸受体之一是FXR，它是肝脏初级胆汁酸和肠道次级胆汁酸的主要传感器。FXR在调节脂质和葡萄糖代谢方面已被证实。
有趣的是，在动脉粥样硬化易感小鼠中FXR的激活在动脉粥样硬化病变的形成中显示出保护作用。相应地，ApoE−/−中FXR的缺失导致脂质代谢缺陷的严重程度增加，主动脉斑块形成增强。相比之下，对FXR/ApoE或FXR/Ldlr双缺陷小鼠的其他研究显示主动脉病变和血浆LDL胆固醇降低。有趣的是，FXR还通过调节FMO3活性来调节TMAO途径。
另一个重要的胆汁酸受体是TGR5，通过继发性胆汁酸激活该受体，可通过减少斑块内炎症、斑块巨噬细胞含量和脂质负荷来减轻血管病变的形成。
PXR是另一种与胆汁酸代谢相关的核受体，由次级胆汁酸（如LCA）激活。
与其他受体相比，PXR的激活提高了脂蛋白VLDL、LDL和CD36的表达水平，从而聚集动脉粥样硬化形成中的ApoE−/− 小鼠，而PXR在载脂蛋白E中的抑制作用ApoE−/− 小鼠，通过减少巨噬细胞的脂质摄取和CD36表达减轻了主动脉病变区域。
尽管大多数关于胆汁酸在CVD发病机制中的研究都是在小鼠模型上进行的，但在临床队列中发现胆汁酸的循环水平与CVD表型相关。
例如，研究发现，人类受试者的初级和次级胆汁酸水平降低，慢性心力衰竭患者的总体生存率降低。此外，较低的空腹血浆总胆汁酸与冠状动脉疾病、MI和冠状动脉病变的严重程度显著相关。
总之，肠道微生物群衍生的胆汁酸通过多种类型的胆汁酸受体调节CVD的发展，而血浆胆汁酸可能是CVD发生的另一个重要预测因子，仍需进一步研究。
短链脂肪酸是膳食纤维（主要是多糖）发酵的主要微生物产物，主要由乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐组成。肠道微生物群的特定成员参与短链脂肪酸合成的特定发酵途径。
肠道微生物群调节富含纤维的饮食与心血管疾病风险之间的保护性关联。具体而言，许多研究已经阐明了膳食纤维或短链脂肪酸在缓解高血压或其他CVD亚型中的功能作用（图1）。
其中一项研究发现，高纤维饮食和补充乙酸盐都可以降低收缩压和舒张压、心肌纤维化和左心室肥厚，这与改善肠道失调和增加拟杆菌的数量有关。
类似地，丙酸盐治疗可保护小鼠免受高血压心血管损伤，而产丁酸盐的细菌（如Roseburia intestinalis）可减少主动脉粥样硬化病变面积。
研究发现，Olfr78和GPR41参与调节宿主血压和内皮功能。具体而言，丙酸盐通过调节Olfr78和GPR41表达的中断，在野生型小鼠中诱导急性低血压反应。然而，抗生素治疗Olfr78−/− 小鼠（而非野生型小鼠）血压升高，GPR41升高，与野生型小鼠相比，小鼠也有收缩性高血压。
此外，最近的一项研究表明，乙酸盐和丁酸盐通过仅对丁酸盐进行GPR41/43激活，从而提高NO的生物利用度，从而改善大鼠主动脉内皮功能障碍。为了揭示短链脂肪酸在CVD发病机制中的机制作用，还需要进行进一步的研究。
★ 人类研究
在人类中，大多数关于CVD风险的研究都与短链脂肪酸相关的血压调节有关。早期临床干预研究发现，增加膳食纤维摄入量与高血压患者的血压降低有关。
在一项荟萃分析研究中也发现了粘性可溶性纤维对血压的类似保护作用。
相比之下，最近的一项干预研究报告称，高纤维高蛋白饮食可能通过上调循环短链脂肪酸水平增加CVD的风险。具体来说，高蛋白高纤维饮食诱导丙酸水平升高，这与LDL胆固醇和血压的上调有关；较高的丁酸水平与葡萄糖的上调和高密度脂蛋白胆固醇的下调有关。然而，它仍然局限于短链脂肪酸对人类CVD风险或保护作用的直接证明，需要进一步澄清。
芳香族氨基酸（AAA）是含有芳香环的氨基酸，包括苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）和酪氨酸（Tyr）。
芳香族氨基酸的主要来源是膳食蛋白质，如牛肉、猪肉、鸡肉或鱼。有趣的是，研究人员发现了肠道微生物群产孢梭菌Clostridium sporogenes产生芳香族氨基酸代谢物的途径。
最近，几项研究发现，苯丙氨酸衍生的微生物代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAG）与主要心脏不良事件（如心肌梗死、急性缺血性中风或冠状动脉疾病）之间存在密切关系。
具体来说，膳食中的苯丙氨酸通过富含porA基因的肠道微生物群转化为苯乙酸，随后在肝脏中转化为PAG。PAG进一步激活G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2肾上腺素能受体，以促进动脉损伤动物模型中的血小板反应性和血栓形成潜能。
同样，来自Trp的肠道微生物衍生代谢物吲哚硫酸酯（IS）和来自Tyr的对甲酚硫酸酯（PCS）也被确定为预测CKD患者CVD事件的有价值标记物。
这可能是由于IS和PCS通过诱导尿毒症毒性和内皮功能障碍而产生的有害影响。
然而，一些研究发现IS、PCS或PAG与CVD结果无关。这种差异可能是由于不同研究的阈值效应造成的。这些肠道微生物代谢物在心血管疾病进展中的作用尚需进一步研究。
健康饮食模式已被建议预防 CVD 进展（图 2），包括地中海饮食（Med-diet）、阻止高血压的饮食方法（DASH）和间歇性禁食（IF）等喂养模式。
图2 针对肠道微生物群的饮食干预在预防心血管疾病方面的潜在疗法
Xufei Zhang,et al., Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022
★ 饮食类型
多项临床试验证实了地中海饮食对主要血管事件、冠状动脉事件、中风和心力衰竭的保护作用。这种效应与微生物群多样性和微生物代谢物短链脂肪酸的增加以及TMAO 和血浆LPS水平的降低有关。
然而直到最近，才发现地中海饮食的长期干预可以通过肠道微生物群调节来预防 CVD。
具体来说，地中海饮食的长期干预可以通过富含膳食纤维代谢物（如Faecalibacterium prausnitzii和Bacteroides cellulosilyticus ）显着改变整体肠道微生物组。
特别是，在没有普氏菌的情况下，地中海饮食对 CVD 危险因素（包括脂质代谢、炎症和葡萄糖稳态）显示出强大的保护作用。
尽管多项数据表明 DASH 饮食可以通过降低血压和血脂异常来改善心脏危险因素，仍然缺乏关于 DASH 饮食与 CVD 预防中微生物群改变之间直接联系的数据。
★ 喂养模式
间歇性禁食（IF）是一种重要的饮食喂养模式，是一种周期性能量限制的做法，可以通过改变肠道微生物群来降低CVD风险。
具体而言，自发性高血压卒中易感大鼠在IF干预50天后，肠道微生物群β多样性发生显著变化，这与通过调节胆汁酸代谢降低血压有关。这些发现已通过对GF大鼠的粪便移植得到证实。
此外，在8周内对患有IF的人群进行临床干预，显著改善了血管舒张参数，减轻了氧化应激、与微生物群产生的短链脂肪酸增加相关的炎症，并降低了血浆LPS。有趣的是，短期禁食5天也可以降低血压和体重，调节微生物群，包括脱硫弧菌科、阿克曼菌和瘤胃菌科。
★水果和蔬菜中的多酚
多酚是一大类常见于植物产品中的有机化合物，尤其是水果和蔬菜。超过90%的总多酚在小肠中不可吸收，并被大肠中的肠道微生物群进一步代谢。
越来越多的研究支持膳食多酚对肠道微生物群的修饰和CVD保护的作用。
白藜芦醇（在葡萄、苹果和浆果等水果中发现）已被确定通过下调TMAO水平和上调BAs合成来减轻ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化，而BAs合成与有益菌拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和阿克曼菌的丰度增加有关。
口服槲皮素（在洋葱、西兰花和西红柿等蔬菜中发现）可以抑制体重增加，改善动脉粥样硬化病变的程度，降低胆固醇水平、致动脉粥样硬化溶血磷脂酰胆碱水平，减少革兰氏阴性菌疣状芽胞菌的丰度，同时增加微生物多样性。
在人类受试者中，富含多酚的饮食干预发现，饮食多酚可以显著增加微生物多样性和Ruminococcaceae，这些与心脏代谢危险因素（如血浆甘油三酯和大 VLDL 中的胆固醇）的改善有关 。
总的来说，水果和蔬菜中的多酚可能是心血管疾病的潜在治疗干预措施，它们的部分保护作用可以通过肠道微生物群的修饰来介导。
关于多酚详见这篇文章：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
★膳食纤维
膳食纤维是不易消化的碳水化合物，包括水溶性或不溶性形式，通常存在于水果、蔬菜、全谷物、坚果和豆类等中。
膳食纤维不能被小肠吸收，“喂养”健康的肠道微生物群，导致短链脂肪酸的多样性和产量增加。
如前所述，短链脂肪酸激活特异性受体，从而改善高血压和主动脉内皮细胞功能障碍。
最近的一项研究发现鹰嘴豆膳食纤维提高了微生物多样性，增加了拟杆菌和乳酸杆菌的相对丰度，并提高了丙酸水平。鹰嘴豆膳食纤维也可以通过对肠道微生物群进行类似的修饰来改善高血糖症。
全谷物燕麦还能降低血浆胆固醇水平，提高胰岛素敏感性，这与微生物群中有益乳酸杆菌的增加有关。同样，人类食用全谷物产品时，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较低，双歧杆菌含量较高。
关于膳食纤维详见这篇文章：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
益生元是植物源性或不易消化的食物成分，可刺激胃肠道中“友好”微生物的生长。
大多数益生元是膳食纤维，而不是所有膳食纤维都可以归类为益生元。常见的益生元包括低聚糖和多糖，如菊粉、低聚果糖、β-葡聚糖，它们通常能诱导肠道微生物群的特定修饰。
许多研究通过三个主要方面有趣地研究了益生元对宿主代谢的有益影响，以改善CVD状况（图2）：
1）降低血脂
补充益生元纤维（例如菊粉）可以降低血浆胆固醇水平，并减少肝脏中的TAG积累；
2）减少内毒素血症和炎症
益生元低聚果糖可以增加双歧杆菌的数量，与血浆和脂肪组织中的内毒素血症和炎症呈负相关；
3）降低血压
补充富含益生元纤维的饮食可以通过GPR43信号通路降低收缩压和舒张压。
益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。人类饮食中的大量发酵食品，如酸奶、酸菜、开菲尔、泡菜，都含有益生菌菌株。
作为益生元，益生菌菌株也被确定在更多方面防止CVD进展（图2）：
1） 改善血管内皮功能
服用植物乳杆菌299v可改善冠心病患者阻力动脉的内皮依赖性血管舒张功能。同样，发酵乳杆菌CECT5716治疗可降低大鼠的血管氧化应激并改善内皮功能。
2） 降低血糖和氧化活性
益生菌酸奶的干预显著降低血糖，提高总抗氧化状态。
3） 降低胆固醇
补充长双歧杆菌BB536对降低总胆固醇、肝脏脂质沉积和脂肪细胞大小有显著效果。
4） 减轻内毒素血症和炎症
通过恢复肠道屏障功能，通过改善系统性内毒素血症诱导的炎症，口服粘液阿克曼菌已被证明可减少动脉粥样硬化病变。此外，补充乳酸杆菌 L.reuteri V3401可降低炎症标志物水平，如TNF-α、IL-6、IL-8，这与降低CVD风险有关。
更多益生菌、益生元等介绍详见这篇文章：
如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍
一些来自中药的天然成分也通过调节肠道微生物群被用作潜在的CVD疗法（图2）。
小檗碱（BBR），一种生物活性异喹啉生物碱，广泛存在于各种中草药中并从中提取，已被证明具有许多有益的作用。
最近发现，高剂量的小檗碱不仅通过降低总胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇水平来改善脂质代谢，还下调促炎细胞因子TNF-α、Il-1β、Il-6和上调的抗炎性Il-10水平，这些水平与参与短链脂肪酸产生的Alistipes和Roseburia的丰度增加有关。
Roseburia菌 详见： 肠道重要基石菌属——罗氏菌属(Roseburia)
此外，BBR可以通过重塑肠道微生物群成分来抑制TMAO的产生，从而减轻胆碱诱导的动脉粥样硬化。
红曲米（RYR）可以通过降低总胆固醇和低密度脂蛋白水平来缓解斑块的形成，而总胆固醇和低密度脂蛋白水平与厚壁菌/拟杆菌的比例降低有关，同时也降低了黄曲霉和黄酮类提取物的丰度。
RYR干预还能改善肠道屏障功能，并通过TLR信号通路减轻炎症。
灵芝是一种药用蘑菇，通过降低携带内毒素的变形菌水平和增加有益细菌（包括梭菌和真杆菌），来减少肥胖、内毒素血症、慢性炎症以及恢复肠屏障功能。
肠道微生物群与心血管疾病之间存在着重要而复杂的联系。作为肠道微生物群中重要的调节剂之一，膳食成分可改变与全身内毒素、炎症、肠道屏障功能障碍以及脂质代谢功能障碍相关的微生物成分，从而增加CVD风险。
然而，更多的研究数据表明，肠道微生物群对饮食代谢在调节CVD发病机制中的主要作用包括：
1） 代谢饮食胆碱或L-肉碱以诱导TMAO的释放，促进动脉粥样硬化的进展；
2） 调节胆汁酸代谢，可能通过多种受体途径调节动脉粥样硬化的形成；
3） 产生芳香族氨基酸代谢物PAG、IS、IPA或PCS，加速动脉粥样硬化形成；
4） 发酵膳食纤维以产生短链脂肪酸，这对CVD的进展起到了一些有益的作用。
这些发现为开发CVD的新型潜在预防和治疗方法提供了一些极好的支持，例如可以通过健康饮食和喂养模式、含有健康膳食成分的饮食等干预措施改善菌群，从而预防改善CVD。当然也包括：来自水果和蔬菜的膳食多酚、膳食纤维和益生元、益生菌以及饮食中药等干预措施。主要参考文献：
Xufei Zhang, PhilippeGérard. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Computational and Structural Biotechnology Journal. 2022,Mar: 1528-1540. doi: org/10.1016/j.csbj.2022.03.028
Safari Z, Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cell Mol Life Sci. 2019 Apr;76(8):1541-1558. doi: 10.1007/s00018-019-03011-w. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30683985.
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谷禾健康
2型糖尿病是一种血糖水平升高(高血糖)的慢性代谢疾病，主要由胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足引起。2型糖尿病全球患病率在不断上升。
截止到2020年，根据美国糖尿病学会评估标准，糖尿病患病率已达到12.8%。其实在我国成年人中，已经有将近一半的人存在血糖异常，未来极有可能发展为2型糖尿病。如果不加干预治疗，会引发许多不良后果。
很多研究表明，肠道菌群在宿主的代谢和疾病状态中起着重要的作用。特别是2型糖尿病，其病因复杂，包括肥胖、慢性低度炎症，受肠道微生物群和微生物代谢产物的调节。
本文将从肠道菌群的角度了解其与2型糖尿病的关系；肠道菌群及其代谢物对葡萄糖代谢、免疫系统的影响；
从影响肠道菌群变化的因素来了解各种干预措施，包括药物，饮食，益生菌/益生元，粪菌移植，间接性禁食等方式。
葡萄糖主要通过食用的食物和饮料进入人体。胰腺会产生一种叫做胰岛素的激素，以帮助血液中的葡萄糖进入肌肉、脂肪和肝脏，用作能量。
胰岛素通过血液循环进入不同组织。组织大多数细胞表面有一种结构，叫胰岛素受体。当胰岛素流过时，会附着在胰岛素受体上，就像钥匙打开锁一样，糖可以进入细胞内，细胞获得能量维持正常运作，血液中糖分就会回落到正常水平。
在2型糖尿病患者身上，细胞对胰岛素没有反应，这种情况就叫胰岛素抵抗。胰岛素没有了“钥匙”的作用，不能有效开启细胞上的“锁”，或者“锁”的数量也减少了，由此，糖分就不能进入细胞有效利用，被挡在了细胞外面，只好在血液中积累，血糖就升高了。
刚开始的时候，胰腺会觉得自己使不上力，于是不甘心开始拼命工作，产生更多的胰岛素来克服这种抵抗。
随着时间的推移，胰腺开始累了，力不从心，不能产生更多的胰岛素，这时候就是2型糖尿病开始了。
肠道微生物群可以直接或间接地影响人类健康，肠道微生物群失调可能会增加促炎疾病的患病率，如肥胖、炎症性肠病、2 型糖尿病、关节炎和癌症。
2型糖尿病人群中个体微生物群的差异
Cunningham A L et al., Gut Pathog, 2021
在2型糖尿病患者普遍具有相对高丰度的特定属：Blautia、Coprococcus、Sporobacter、Abiotrophia、Peptostreptococcus、Parasutterella、Collinsella。
2型糖尿病患者中，产生丁酸菌特别缺乏，特别是梭菌目，包括：
Ruminococcus、Subdoligranulum，Eubacterium rectale、Faecali prausnitzii、Roseburia intestinalis 、
Roseburia inulinivorans
2型糖尿病患者中，其他明显较少的菌属有：
拟杆菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属