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谷禾健康
冠心病患者的肠道微生物群存在差异，这已成为共识。 研究表明，肠道微生物群与肥胖、糖尿病、血脂异常和高血压有关，这些都是冠心病的危险因素。肠道微生物群通过其代谢产物参与介导胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应等基本代谢过程，可诱导动脉粥样硬化和冠心病的发生。 干扰肠道微生物群的组成，补充益生菌和粪便捐赠是潜在预防和治疗冠心病的热门研究领域。
研究表明，肠道菌群与肥胖，糖尿病，血脂异常和高血压有关，它们是冠心病的危险因素。
肠道菌群与肥胖
2004年，Bäckhed等人首先报道了肠道微生物群与肥胖有关，因为他们发现肠道微生物群可以调节实验小鼠的脂肪储存。在人和小鼠中都发现了与肥胖相关的相似的肠道菌群。在肥胖的小鼠和肥胖的人类肠道微生物群中，厚壁菌/拟杆菌比例更高。 他们的结果表明，肥胖患者的微生物组从饮食中获取能量的能力更强。 这一发现进一步证实了肠道菌群与肥胖之间的关系。
目前的研究表明，肠道菌群可能导致肥胖（图1）。 肠道微生物群会发酵宿主无法消化的物质，将其转化为小分子，例如短链脂肪酸（SCFA），并为宿主提供能量。 肠道菌群抑制禁食诱导的脂肪细胞因子（FIAF）的表达，增加脂蛋白脂肪酶的表达，并促进脂肪细胞中甘油三酸酯的储存（乙酰辅酶A羧化酶[ACC]和脂肪酸合成酶[FAS]是关键的调节剂），因此诱发肥胖。肠道菌群还调节内源性大麻素（CB）系统。
CB调节肠的通透性以及肠粘膜中紧密连接蛋白的定植和分布，从而导致肠通透性增强，脂多糖和炎症反应增加，从而导致肥胖。
图1 肠道微生物群对肥胖的影响
肠道菌群和糖尿病
糖尿病是冠心病的主要危险因素。糖尿病患者的冠心病发病率为55％，是非糖尿病患者的几倍。糖尿病的发病机制与环境因素和宿主遗传有关。 作为重要的环境因素，肠道菌群与糖尿病密切相关。 在人类粪便微生物群的研究中，这些有益细菌与改善胰岛素敏感性和改善糖尿病有关。增加糖尿病风险的细菌是有害的。
对我国345例糖尿病患者肠道微生物DNA的基因组学分析显示，中度菌群失调是2型糖尿病患者正常菌群平衡受到干扰的状态。 为了对2型糖尿病患者的肠道微生物含量进行分析，开展了一个全基因组关联研究（MGWAS），并根据shotgun法对来自345位中国人的肠道微生物DNA进行了两阶段的MGWAS分析。 此外，共生丁酸产生菌数量减少，而条件致病菌的数量增加。
对145名欧洲糖尿病女性的肠道菌群进行的研究也得出了相似的结果：产生丁酸的梭状芽孢杆菌数量减少，而乳酸杆菌属和链球菌属增加。
普氏菌（Prevotella copri）和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)是支链氨基酸合成与胰岛素抵抗之间联系的驱动因素。 胰岛素抵抗者的血清代谢组的特征是支链氨基酸（BCAAs）含量升高，已证明Prevotella copri可以诱导胰岛素抵抗，加重葡萄糖耐量和增加小鼠BCAA的循环水平。普通拟杆菌可以引起胰岛素抵抗并增加循环支链氨基酸水平，从而介导糖尿病。 许多研究表明，肠道菌群通过影响胰岛素抵抗和胰岛素分泌失调来促进糖尿病（图2）。
图2 肠道微生物群对糖尿病的影响
肠道菌群与2型糖尿病之间的重要联系是Toll样受体（TLR）。 肠道菌群的变化通过调节TLR4参与胰岛素抵抗诱导的肥胖。 来自肠道菌群的脂多糖（LPS）通过肠道吸收进入血液循环，这一过程称为代谢性内毒素血症。TLR4缺失对胰岛素抵抗的保护作用与其对代谢性内毒素血症信号转导的抑制有关 。LPS可以促进胰岛B细胞的凋亡并减少胰岛素分泌。
肠道菌群失衡会导致短链脂肪酸（SCFA）失调，这在调节肠道菌群，维持体液平衡，为肠上皮提供能量，抑制炎症因子形成以及促进肠黏膜修复方面起着重要的作用。增加的SCFA可以诱导TLR4信使RNA表达显着增加，并增强NF-κB与白介素（IL）-6结合。
SCFA与G蛋白偶联受体41/43结合也可影响抗炎和脑肠肽激素分泌功能，导致胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍，并导致胰岛素样生长因子-1（GLP-1）分泌障碍（例如GLP-1可降低血糖和胰岛细胞凋亡）。
此外，肠道菌群的结构和体内稳态的变化会改变胆汁酸的转化，从而导致异常的TGR5和法尼醇X受体（FXR）信号通路。 这种变化会导致代谢紊乱，最终导致糖尿病。
肠道菌群和血脂异常
血脂异常与冠心病密切相关。饮食，肥胖，激素，基因和其他因素会导致血脂异常。
肠道菌群的生理和代谢活动对于调节和维持人类平衡的脂质代谢至关重要。厚壁菌和拟杆菌属是影响血脂改变的主要细菌菌群。 肠道菌群的脂质代谢产物（例如胆碱，三甲胺氧化物[TMAO]和甜菜碱）会促进动脉粥样硬化并增加患心血管疾病的风险。肠道菌群会影响血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇的转化。
三种机制很可能导致血脂异常。
首先，肠道菌群产生胆汁盐羟化酶，将结合的胆汁酸转化为二级游离胆汁酸。二级游离胆汁酸可通过G蛋白偶联受体调节肝脏和脂质的代谢，肠道菌群紊乱可导致胆汁酸分泌异常，从而引起血脂异常。
其次，肠道菌群将胆碱和肉碱从宿主转化为三甲胺（TMA），而TMA在肝脏中转化为TMAO。 TMAO可通过影响胆固醇的运输和代谢以及胆汁酸水平而引起血脂异常和动脉粥样硬化斑块。
第三，SCFAs可以抑制肝脏脂肪合成酶的活性，调节血液和肝脏中胆固醇的分布，从而在降低血清3-酰基甘油和胆固醇水平方面发挥作用。
细菌异常会导致SCFA分泌不足和血脂异常。 益生菌可以降低血清胆固醇并增加高密度脂蛋白含量，这表明正常的肠道菌群间接地参与了血脂水平的降低。
肠道菌群与高血压的关系
高血压是导致心血管疾病的关键因素。 本研究表明，除了公认的高血压病因（例如交感神经系统过度活跃，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化以及水和钠潴留），肠道菌群也与高血压密切相关（图3）。
图3 肠道微生物群对高血压的影响
对原发性高血压大鼠粪便细菌的分析表明，细菌数量和多样性明显降低。厚壁菌和拟杆菌的比例增加，SCFA产量降低。
SCFA可通过与嗅觉受体78（OLFR78），G蛋白偶联受体41（GPR41）和G蛋白偶联受体43（GPR43）结合来调节血压。
SCFA在维持肠上皮屏障功能中发挥作用。它们可以减少炎症反应，直接影响免疫细胞，减少交感神经活动，从而改善高血压。 此外，一项研究还报道了肠道菌群可以影响血管活性激素（如5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素）的形成，从而在调节血压中发挥作用。
最近的一项临床研究对高血压患者的粪便菌群进行了分析，并发现了类似的结果。普雷沃氏菌和克雷伯氏菌的比例显著增加。将健康对照组和高血压组的肠道菌群移植到GF小鼠体内。用高血压患者粪便细菌移植治疗的小鼠血压显著升高。这表明肠道微生物群与宿主的血压有关，并进一步证实不平衡的肠道微生物群是高血压的重要致病因素。
肠道微生物群参与调节基本代谢过程，如胆固醇代谢、尿酸代谢、氧化应激和炎症反应，通过其代谢物，可导致动脉粥样硬化和冠心病的发展。
冠心病患者肠道菌群的变化
在2012年，Karlssion等人使用全基因组测序来确定肠道菌群变化与动脉粥样硬化性心脏病之间的可能联系。与健康人群相比，Collinsella菌的数量增加，而 Rothia 和 Eubacterium 菌数量减少。 使用宏基因组技术进行的进一步功能分析表明，冠心病患者肠道菌群中编码肽聚糖合成的基因增加，而编码八氢番茄红素去饱和酶的基因（与血清中β-胡萝卜素减少相关）减少。
2016年，Emoto等人使用末端限制性片段长度多态性（T-RFLP）和16S rRNA来研究冠心病患者和健康志愿者之间肠道菌群的差异。结果表明，在冠心病患者中，成熟的乳杆菌数量显着增加，而拟杆菌（双歧杆菌和普氏杆菌）显着下降。此外，厚壁菌/拟杆菌的比例明显增加。 该研究还发现，不使用抗生素的冠心病患者肠道菌群中乳酸菌的比例显着增加，而拟杆菌的比例显着下降。
2017年，这些作者在两项临床试验中再次验证了这些结果。首次将肠道菌群结构的变化直接鉴定为冠心病的诊断标记。
TMAO在冠心病中的作用
肠道菌群产生的代谢性TMAO是心血管疾病的关键机制（图4）。 食物中的胆碱（例如，磷脂酰胆碱，胆碱，L-肉碱和其他三甲胺[TMA]）通过肠道微生物酶复合物来产生TMA。 然后TMA进入门静脉循环，并被宿主的肝酶进一步代谢，从而产生TMAO。
图4 TMAO对冠心病的影响
当前的研究表明，血浆TMAO水平与冠心病风险高度相关。临床研究还表明，TMAO增加了患心血管疾病的风险，并增加了急性心肌梗塞，心源性休克和死亡的发生率。
一项为期3年的研究（涉及4007名参与者）进行了选择性冠状动脉造影术。 结果表明，空腹血浆TMAO水平在独立于传统心血管危险因素的心脏事件预测中发挥作用。 这项研究表明，最高四分位数患者中，TMAO水平较高的患者恶性心脏事件的发生率比最低四分位数患者高2.5倍。 而且，TMAO的风险比显着高于低密度脂蛋白的风险比。校正传统的危险因素和肾功能后，TMAO水平仍是恶性心血管事件的独立预测因子。
Cyp7al是胆汁酸合成中的主要酶。Cyp7al的表达上调可以帮助扩大胆汁酸库，增加胆固醇的运输，并最终减少动脉粥样斑块的形成。TMAO可以降低Cyp7al的表达，抑制胆固醇的运输，引起胆固醇在细胞中的积累，并导致形成泡沫细胞。
TMAO还可以诱导血小板反应过度，因此成为动脉粥样硬化的危险因素。 TMAO与血小板之间的相互作用可能通过改变血小板依赖性钙信号传导而促进血小板高反应性并增强体内血栓形成。据报道血小板高反应性是心血管事件的危险因素。
最近的证据表明，TMAO可以在数分钟内迅速向细胞发送信号。 在内皮或平滑肌细胞中，TMAO可以迅速诱导丝裂原活化的蛋白激酶和NF-κB活化，并引起下游粘附分子的上调。 TMAO水平升高还与SMAD 3 蛋白的磷酸化增加有关。 SMAD 3是转化生长因子β（TGF-beta）途径中的关键信号。 在动物模型中，TMAO促进血管炎症并诱导主动脉内皮细胞活化和粘附蛋白上调。这些作用都是急性冠状动脉综合征的关键机制。
肠道菌群通过尿酸对冠心病的作用
血清尿酸水平可能是冠心病的独立危险因素。 尿酸在体内具有氧化特性。 血尿酸水平升高会导致血尿酸增加氧自由基，氧化应激，血管内皮功能障碍，炎症反应以及动脉粥样硬化的发展。
肠道菌群通过调节尿酸代谢来影响氧化应激过程。 大肠杆菌含量越高，尿酸分解越多。 冠心病患者血清尿酸水平升高与肠道菌群功能障碍有关。高尿酸血症也是动脉粥样硬化的危险因素。血清尿酸水平升高会增加氧自由基的产生，引起氧化应激，并引起内皮功能障碍。UA水平与循环类胡萝卜素成负相关。
与年龄，性别，总能量，蛋白质和维生素摄入量无关，循环尿酸水平与总类胡萝卜素（尤其是α-胡萝卜素，番茄红素，叶黄素，玉米黄质和硒）呈负相关。 类胡萝卜素作为抗氧化剂，具有抗心绞痛的作用。一项研究分析了动脉粥样硬化患者和正常对照组的肠道菌群结构，发现动脉粥样硬化患者的肠道菌群富含编码肽聚糖生物合成的基因，而正常对照组的肠道菌群富含类胡萝卜素编码基因。肠道微生物疾病会导致含有合成类胡萝卜素基因的细菌减少，从而降低血液中的类胡萝卜素水平并削弱抗氧化作用，从而促进动脉粥样硬化的发展。
肠道菌群失衡与冠心病的发病机制有关。 这是一种有效的靶向疗法，但缺乏与冠心病和心肌梗塞患者干预相关的数据。 Lam等人使用抗生素抑制肠道菌群，并观察这些变化对急性心肌梗死（AMI）小鼠预后的影响。 研究结果表明肠道菌群变化与心肌梗死之间存在联系，并证明益生菌补充剂可以减少心肌梗死率。 Gan等研究了给予益生菌以减轻心肌梗塞后心肌肥大的小鼠。作者确定，干扰肠道菌群结构并改善急性心肌梗死的预后可能成为AMI的新疗法。
在当前的临床实践中，益生元和益生菌是调节肠道菌群失衡的主要治疗工具。 为了确定益生菌是否可以改变心肌梗塞后患者的预后，研究人员建立了大鼠心肌梗死模型，并在大鼠饮用水中随机给予GR-1或安慰剂和益生菌。 16S rRNA用于对大鼠盲肠微生物组成进行测序，两组之间无明显差异。 但是，心钠素的基因表达有所不同。接受GR-1的动物的左心室肥厚较轻，血液动力学参数更好。 停止使用益生菌后的四个星期，两组仍然存在差异，这表明在治疗结束后GR-1的作用仍然存在。
益生菌可以用作预防冠心病和改善心肌梗死患者预后的潜在疗法。 益生元作为发酵底物，可以增强有益肠道菌群的活性，并有效改善血糖控制和血浆脂质分布。此外，益生元还可以改善肠道通透性，减少代谢性内毒素血症，减轻炎症，缓解糖尿病患者对葡萄糖不耐的症状。
研究人员认为，粪便捐赠是一种治疗由于微生物引起的肠外疾病的新疗法。研究表明，健康人向代谢综合征男性患者捐赠粪便样本后，在6周后就会增加胰岛素敏感性和丁酸水平。 但是，该研究并未证实改善肠道菌群结构是否可以预防冠状动脉粥样硬化或降低AMI发生率。 需要大样本的前瞻性队列研究来进一步探讨肠道菌群与冠心病之间是否存在因果关系。
最近，研究人员发现DMB可以抑制TMA的产生。 抑制TMA的产生可降低小鼠的TMAO水平和动脉粥样硬化斑块形成，且无不良反应。 此外，在一些天然安全食品中也富含DMB，例如醋，红酒，初榨橄榄油和葡萄籽。因此，可以通过食用DMB胆碱来调节潜在的动脉粥样硬化来防止TMA产生。
本文介绍了肠道菌群与冠心病之间的关系，以及目前对这种关系的研究。 已经达成共识，冠心病患者的肠道菌群存在差异。 无菌小鼠模型和菌群基因组学技术的出现可以帮助确定肠道菌群与冠心病之间的关系，并将肠道菌群研究的准确性提高到菌株水平。
展望未来，早期发现和抑制冠心病发展，并进行干预调节是预防冠心病发展的关键目标。
【参考文献】
Liu Huagang,Zhuang Junli,Tang Peng et al. The Role of the Gut Microbiota in Coronary Heart Disease.[J] .Curr Atheroscler Rep, 2020, 22: 77.
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谷禾健康
辅助化疗可导致约三分之一的女性体重增加，葡萄糖耐量下降和高血压。这些事件的潜在机制尚未定义。这项研究评估了乳腺癌和妇科癌症辅助化疗患者的微生物组与体重增加之间的关联。近日发表在《BMC Medicine》上题为“The intestinal microbiome, weight, and metabolic changes in women treated by adjuvant chemotherapy for breast and gynecological malignancies”的一项小样本研究评估了乳腺癌和妇科癌症辅助化疗患者的微生物组与体重增加之间的关联。
方法：在开始辅助治疗之前招募患者。前瞻性收集有关肿瘤治疗，更年期状态和抗生素使用的数据。如果在研究期间接受抗生素治疗，则将患者排除在外。在治疗前和治疗结束后4-6周测量体重和身高。体重增加定义为体重增加3％或更多。治疗前收集粪便样本。并进行16S rRNA基因可变V4区扩增测序。数据使用QIIME 2进行处理和分析，并使用DADA2通过q2-dada2对读取进行了去噪和聚类。每个样品的读数均> 9300。使用Swiss Webster无菌小鼠进行了患者的粪便移植实验。
结果：招募了33名患者；其中9人增加了基线体重的3.5–10.6％。在治疗后体重增加的妇女的治疗前微生物组的多样性和分类学与对照妇女明显不同。与使用对照妇女的粪便样本进行移植的小鼠相比，从体重增加的患者的样本中进行粪便微生物菌群的移植诱导了无菌小鼠的代谢变化。
结论：肠道化学组的组成及其多样性与乳腺癌和妇科恶性肿瘤辅助化疗后体重增加有关。小鼠FMT实验表明，微生物组介导了化学疗法的不良代谢作用。值得进一步研究微生物组的预测价值，以及其对化疗后体重和代谢变化的作用机理。
图一：化疗后体重增重的妇女的肠道微生物组与对照组妇女的肠道微生物组成不同
图二：对GF小鼠使用化疗后体重会增加的妇女的预处理样本进行FMT，与不会增加体重的妇女的FMT相比，FMT会引起显著体重等指标的变化。
图三 对GF小鼠使用化疗后体重会增加的女性预处理样本的FMT，与不会增加体重的女性(对照)相比，会引起显著的微生物变化。
参考文献：Uzan-Yulzari, A., Morr, M., Tareef-Nabwani, H. et al. The intestinal microbiome, weight, and metabolic changes in women treated by adjuvant chemotherapy for breast and gynecological malignancies. BMC Med 18, 281 (2020). https://doi.org/10.1186/s12916-020-01751-2
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越来越多的证据表明，肠道微生物组会影响大脑的发育和功能。肠脑连接可能是由胃肠道中产生的各种微生物分子介导的，这些微生物分子随后会渗透到许多器官，包括大脑。
动物模型研究确定了从肠道细菌传播到大脑的分子线索，这些线索可能影响神经功能和/或神经发育和神经退行性疾病。
本文描述了已知或疑似神经调节活性的细菌代谢产物，定义了从肠道菌群到大脑的信号传导机制，并讨论了肠道细菌分子可能对特定脑细胞发挥的直接作用。 许多发现是最近才发现的，本“观点”中描述的发现在很大程度上是新颖的，尚待广泛验证。
肠道微生物群（肠道菌群）包含细菌或其他微生物，包括病毒，真菌，原生生物和古细菌，它们永久或短暂地栖息在下胃肠道，特别是小肠和结肠。尤其是结肠，数量最多并且拥有高度动态的代谢活动，微生物与宿主之间的分子不断双向流动，其范围从肠道延伸到整个体内。
这好比一个化学“工厂”，它会影响孕产妇的环境，并在产前使胎儿受到微生物信号的影响。
出生后，肠道菌群迅速建立并在在生命的头两年趋于稳定，从而使宿主与共生微生物之间形成终生且非常密切的关系。个体之间的多样性水平和微生物群的特定成员之间可能存在很大差异，并且可以根据年龄，遗传，健康状况，饮食和生活方式在个体内发生变化。
胃肠道包含许多不同类型的细胞紧密相邻，并且在管腔侧暴露于包含饮食成分和肠道微生物群的外部环境中。肠道组织内含有约70％的人体免疫细胞，不断地采集微生物成分保持体内平衡。
此外还有完全位于肠道组织内的丰富的神经元(108个内在神经元)以及连接肠道与脊髓和大脑的神经元沿着肠道进行密集的神经支配。
迷走神经是肠道与大脑之间的主要神经元连接，包括一束神经元，它们直接在肠道组织（和其他器官）与脑干之间发送和接收信号。这些信息进一步传递到整个大脑。
通过研究比较了传统定植小鼠（也称为特定的无病原体小鼠）与完全没有微生物接触（无菌小鼠）的小鼠，肠道微生物群影响大脑发育和功能的证据开始出现。
未经抗生素治疗的动物表现出神经营养因子水平的改变，例如脑源性神经营养因子（BDNF）以及异常的神经肽和神经递质水平，所有这些反过来可以影响关键的神经发育过程，如神经发生，突触发生，突触成熟和修剪，以及神经活动。
在特定的无病原体和无菌小鼠之间，大脑的总体形态和体积也有所不同，尤其是在杏仁核，海马和丘脑区域，在各种细胞类型的细胞水平上都观察到了形态变化，包括神经元，少突胶质细胞和在无菌和抗生素条件下的小胶质细胞。
微生物暴露还会改变宿主的神经系统状况，并导致信号传导途径发生变化。例如，在无菌和经抗生素处理的小鼠中，下丘脑-垂体-肾上腺轴失调，这会导致糖皮质激素反应过度。
这些下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化与一些测试模式中的行为模式有关，这些测试模式对社交活动，焦虑，认知功能和抑郁行为进行了建模。具有某些健康问题和健康对照的个体之间的肠道微生物群不同。肠道微生物群落的失衡与各种神经系统疾病和心理疾病有关，尽管还需要确定其中哪些因果关系是相关的。
在自闭症，多发性硬化症，焦虑和抑郁症，认知缺陷的小鼠模型中，更成熟的细菌操作（例如用特定细菌治疗或用抗生素消灭细菌）已显示出改善疾病症状的作用。 同样，在帕金森病，自闭症，多发性硬化，焦虑和抑郁的人类模型中，细菌治疗对人脑活动的某些影响已可以通过在功能磁共振成像中观察到变化。 因此，越来越多的证据表明神经系统状态可能会受到肠道微生物及其副产物的影响。
已经描述了改变的微生物组谱与大脑疾病之间的各种关联，并且微生物群或特定细菌物种对行为，认知和神经变性的贡献不断建立。
此外，肠道微生物组具有惊人的遗传多样性，从人类肠道微生物种群中测序出超过2200万个基因，并且拥有庞大的独特酶库，能够产生和修饰多种化学结构基团。 我们基于这些基础发现来描述和概念化化学信息的解码，这些化学信息如何介导肠道-脑轴的观察效应，从而为理解和治疗多种神经系统疾病提供希望。
以下各节将按肠道细菌和微生物代谢产生的生物活性分子（下图）转化的前体来源（从新细菌，宿主或饮食中获取的来源）来描述类别。 还提供了对特定分子作用的简要描述。
肠道菌群代谢物
微生物会产生许多蛋白质，维生素和结构成分，这些物质或有益于宿主或对宿主产生负面影响。其中许多是通过多步生物合成途径产生的，而哺乳动物则没有这种途径。这些分子维持细菌功能，例如信号传导，结构成分和能源，尽管有些分子，如蛋白质毒素，主要以其影响宿主系统的作用而为人所知。
微生物相关分子模式（MAMP）
微生物相关的分子模式（MAMP）是微生物细胞保存完好的成分，它们在整个身体中会被宿主（包括脑部）敏锐地发现。MAMPs对所有种类的微生物的结构完整性和基本功能都起着至关重要的作用，是由核苷酸、脂类、碳水化合物和肽等不同化学基团组成的复杂分子。
无菌小鼠中缺乏MAMPs会导致免疫和神经发育不完全，但是如果宿主对MAMPs的反应仍然升高或不受控制，它们的存在会诱发与各种神经系统疾病有关的急性或慢性炎症。
两个主要的细胞表面成分MAMP似乎足以改变大脑发育和功能的是肽聚糖和脂多糖（LPS）。
肽聚糖是几乎所有细菌细胞壁的结构成分，最近被证明可转移到发育中的大脑中，影响基因表达和社会行为。
LPS是革兰氏阴性细菌的另一种普遍存在的表面分子，已在大鼠大脑中与其受体共定位。LPS注射会诱发小鼠疾病行为，认知障碍和急性抑郁样行为，并影响胎儿大脑发育。
此外，在自闭症，抑郁症，帕金森氏病和突触核病模型中，慢性或急性暴露于MAMPs可促进疾病相关症状的发生。
这些保守的微生物分子可能通过免疫介导的途径来调节哺乳动物的行为，它们通过大脑中表达的受体直接感知，或者激活全身炎症和细胞因子的产生，从而导致神经功能的改变、神经元应激或细胞死亡。
MAMPs的存在，结构和免疫调节活性随细菌种类的不同而变化，因此肠道菌群的变化可能会影响宿主对特定MAMPs的暴露水平和反应水平，进而影响后续的健康状况和行为。
毒 素
一些细菌产生的蛋白质毒素会对宿主神经系统产生负面影响。这些毒素在一般结构上通常是相似的，有多个亚基可以激活细胞表面或细胞内受体，并且可以由条件致病菌产生，它们可能在共生菌群中存在很长一段时间而不会在肠道或大脑中引起明显的疾病。
已知几种梭状芽胞杆菌会产生多种毒素，例如致命毒素，毒素B，ε毒素和肠毒素，它们可以通过全身循环到达大脑，破坏并穿过血脑屏障（BBB），抑制神经递质的释放和 /或降低从肠道到海马的目标神经元活力。
Staphylococcus spp.和 Bacillus spp.产生毒素，葡萄球菌肠毒素和蜡样芽孢杆菌毒素Cereulide，刺激迷走神经，向大脑发送信号并诱发呕吐和疾病行为。
其他种类，如沙门氏菌和大肠杆菌产生一类称为淀粉样蛋白的蛋白质，这些蛋白质在肠内聚集，并可能以朊病毒样疾病模式扩散到大脑，并可能导致神经退行性变，例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。
随着营养物质的吸收和废物的分泌，持续的代谢流量通过肠上皮屏障得以维持。微生物群暴露于许多宿主分子并与其发生化学相互作用。肠道-大脑相互作用证据最多的两类宿主衍生代谢物是胆汁酸和类固醇激素。
胆汁酸
初级胆汁酸是宿主胆固醇代谢的产物，在脂肪代谢和能量代谢中（甚至在大脑中）也起着主要作用。
循环中的胆汁酸可以穿过血脑屏障，并可能直接作用于大脑中的受体，或者通过激活肠受体而具有更间接的作用，导致成纤维细胞生长因子和胰高血糖素样肽1等信号的释放，从而影响多个脑区或迷走神经的神经元活性。
许多肠道细菌物种通过脱水酶的脱羟基作用、氨基酸基团与胆盐水解酶的解偶联作用以及其他酶机制的进一步降解作用，将初级胆汁酸修饰成次级胆汁酸，从而帮助维持胆固醇稳态。
细菌修饰改变了胆汁酸在膜和核受体上的信号传导，并改变了它们的溶解度和循环。
胆汁酸的存在和清除的调节与大脑的正常功能有关，因为这些途径中的缺陷会导致小鼠和人类出现许多神经表型，例如脱髓鞘，运动功能障碍，神经炎症，癫痫发作和学习障碍。
细菌对胆汁酸结合和水平的影响可能正在影响这些脑表型。 例如，在帕金森病，阿尔茨海默病，多发性硬化症，酒精依赖和自闭症的人和小鼠模型研究中已观察到细菌相关胆汁酸水平的改变，已知胆汁酸会影响下丘脑—垂体—肾上腺轴。
实际上，在阿尔茨海默氏病患者的大脑中检测到了细菌产生的所有次级胆汁酸，并且次级胆汁酸比例的增加与它们的认知障碍和大脑影像学改变有关。
一些胆汁酸甚至被用作神经系统疾病的潜在药物，如肌萎缩性侧索硬化症和中风。肠道中细菌的存在会改变整个宿主的胆汁酸水平，肠道菌群中的群落变化会影响胆汁酸的水平和性质。这些变化可能是有利的，也可能是有害的。
胆汁酸的微生物代谢与潜在神经功能之间已知的最机械的联系可能是微生物群直接增加的脱氧胆酸水平足以诱导肠道肠嗜铬细胞中主要神经递质血清素的产生。
肠道5-羟色胺水平可能以未知的方式影响大脑功能，因为海马体中5-羟色胺的水平受小鼠微生物群的影响，但尚不清楚肠道与大脑5-羟色胺水平之间的任何进一步联系。 生物对胆汁酸的操作与脑功能之间的因果关系仍有待明确定义。
类固醇激素
类固醇激素信号对于正确的大脑结构发育，认知，记忆，决策和性行为至关重要，并且在防止社交孤立和抑郁样表型中起着重要作用。 每天产生的这些激素中，有多达15％在肠道中可以检测到，因为它们在体内循环，使它们与微生物群接触。
肠道菌群可以通过不同的降解和活化途径改变活性和非活性类固醇水平的比例来影响某些激素的水平。 两个研究最好的类别是雄激素和雌激素。
在许多情况下，可以结合激素排泄，细菌可以通过水解酶（例如β-葡萄糖醛酸糖苷酶（GUSs）和β-葡萄糖苷酶）去除结合基团，水解酶可重新激活该分子，从而持续循环并具有活性。
微生物群还可以将胆固醇转化为雄激素，激活前雄激素，并将睾丸激素代谢为其他有效的雄激素。人体粪便样品中的雌激素在氧化和还原反应中被分解。
实际上，“雌激素组”一词的产生是为了描述能够代谢雌激素的大量肠细菌基因。绝经后妇女肠道微生物群和类固醇激素水平的变化相互关联，但是，尽管宿主激素的微生物代谢潜力很大，但对脑功能的直接影响仍未经测试。
如果受微生物影响的雌激素确实具有直接的神经学作用，则它们可能具有神经保护作用，因为雌激素对小胶质细胞具有抗炎作用，并且由于微生物群落改变而引起的雌激素水平降低似乎会增加认知障碍和慢性炎症。
微生物可能足以满足这些表型的需要，因为某些类固醇激素水平可以通过微生物粪便移植在小鼠之间转移，但是需要进一步的工作将肠道微生物群产生的激素代谢物直接与神经系统疾病联系起来。
肠道菌群的组成在很大程度上取决于寄主的饮食投入。进餐的频率和食物的类型会影响被细菌代谢的底物的数量，这些细菌会大量吸收和减少，最终影响所产生的下游细菌代谢物的类型和数量。
此外，大量证据表明氨基酸，复杂植物多糖和多酚等微生物代谢产物对大脑产生影响。
氨基酸
微生物编码遗传机制以产生许多氨基酸，其中一些可以促进循环宿主水平。 但是，很可能微生物通过氨基酸水平对中枢神经系统的任何影响都是通过脱氨和脱羧途径对膳食氨基酸的修饰而发生的。
细菌氨基酸代谢的副产物包括氨，短链脂肪酸（SCFA），单酚，吲哚衍生物，神经递质，有机酸，气态化合物和胺。 那些最有可能影响脑功能的物质如下所述。
肠道细菌编码多种基因途径，这些途径将芳香族氨基酸酪氨酸，苯丙氨酸和色氨酸代谢成一大串下游产物，其中许多是神经递质。 酪氨酸代谢为酪胺，然后代谢为两种儿茶酚胺，多巴胺和去甲肾上腺素。 无菌小鼠肠中的酪胺也诱导5-羟色胺的产生。 去甲肾上腺素是由肠道细菌产生的，但人们对此尚不清楚。
然而，已显示多种细菌在体外合成去甲肾上腺素至毫摩尔范围。 由微生物群产生的儿茶酚胺可能足以改变行为，因为用抗生素治疗的小鼠对可卡因的多巴胺信号传导和行为影响更为敏感。 这些神经活性分子是否影响局部肠道神经系统，甚至间接影响大脑，是研究的一个活跃领域。
色氨酸被微生物群分解为吲哚衍生物以及色胺和犬尿氨酸代谢产物，所有这些都具有神经活性属性。 其中一些似乎仅是由微生物群产生的，因为直到细菌定殖之前在无菌小鼠中都无法检测到它们。其中许多可穿过血脑屏障，因此源自肠道的循环色氨酸代谢产物可有助于大脑中的水平。
吲哚衍生物（如吲哚丙酸）具有抗氧化性能，使其成为阿尔茨海默氏病的诱人靶标，而其他衍生物（如吲哚酚硫酸盐）在慢性肾脏疾病模型中诱发神经炎症。
Kynurenine代谢物作用于神经元谷氨酸受体，并影响记忆，焦虑样和压力样行为。实际上，在饮食色氨酸（以及所有色氨酸微生物代谢物）耗尽后，用于模拟抑郁样表型的行为测试中，无细菌小鼠与无特定病原体小鼠的反应不同。
除神经递质外，酪氨酸还可以被微生物群代谢为其他简单的酚类，例如4-乙基苯酚或对甲酚。 这些代谢物被宿主迅速硫酸化为4-乙基苯基硫酸盐（4EPS）或对甲酚基硫酸盐。
在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型以及患有自闭症的儿童样本中，4EPS升高，且注射入野生型小鼠中引起焦虑样表型。 对-甲酚硫酸盐已被确定为自闭症幼儿的潜在尿液生物标志物，并且与社交和抑郁样行为小鼠模型中的少突胶质细胞标志物相关，尽管这些发现目前仍具有相关性。
受肠道微生物影响的另一种氨基酸是主要的兴奋性神经递质谷氨酸，它被细菌的谷氨酸脱羧酶系统代谢，成为主要的抑制性神经递质GABA。
GABA可以被细菌进一步代谢，通过GABA氨基转移酶和琥珀酸半醛脱氢酶进行琥珀酸化。此外，还已经确定了影响宿主GABA系统的微生物群产生或受其影响的代谢产物，例如γ-谷氨酰胺基氨基酸，其降低的水平是饮食诱发的癫痫发作模型改善的介质。
已证明，产生GABA的细菌可减轻小鼠模型中的抑郁样和焦虑样行为，工程产生GABA的菌株足以降低对大鼠内脏痛的敏感性。产生GABA的微生物群与患者的抑郁呈负相关，并且据推测大脑中谷氨酸/ GABA回路的异常是焦虑症，重度抑郁症，双相情感障碍，精神分裂症和自闭症的关键。
精氨酸可被微生物群代谢为四种多胺，它们存在于所有哺乳动物细胞中，并在细胞生长和分化的许多一般过程中发挥作用，并通过谷氨酸受体调节突触可塑性和记忆形成。 这些多胺从精氨酸到胍丁胺依次产生，然后是腐胺，然后是亚精胺，然后是精胺。胍丁胺是大脑中α2-肾上腺素能和咪唑啉受体的配体。
多胺系统的失调与情绪障碍，抑郁症和阿尔茨海默氏病有关，并且多胺已被研究作为抑郁症和焦虑症行为，认知能力下降和药物依赖性的临床前治疗药物。 由于大多数哺乳动物神经递质是从氨基酸前体衍生的，因此我们推测，细菌将氨基酸转化为影响行为的分子可能代表了神经科学中新的微生物内分泌学重点，值得进一步研究。
复杂的植物多糖
由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠，在结肠中，肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵，形成毫摩尔水平的SCFAs。
SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸，是结肠上皮细胞的丰富能量来源，剩余的钙进入体循环，可能随后影响神经系统的功能和发育，视情况而定会变好或变坏。
例如，SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状，但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障，并减少进食行为。
由复杂碳水化合物多糖制成的膳食纤维不会被宿主消化并到达结肠，在结肠中，肠微生物会通过肠道微生物将其与各种糖苷水解酶和多糖裂解酶一起发酵，形成毫摩尔水平的SCFAs。SCFA主要是丁酸，丙酸和乙酸盐，是结肠上皮细胞的丰富能量来源，剩余的钙进入体循环，可能随后影响神经系统的功能和发育，视情况而定会变好或变坏。
例如，SCFA足以加重无菌帕金森病小鼠模型中的运动症状，但它们改善了实验性中风小鼠模型的恢复能力。 醋酸盐已被证明可穿越小鼠的血脑屏障，并减少进食行为。
多 酚
多酚包含数千种至少包含一个酚基团的植物衍生分子，目前正在广泛研究作为神经疾病的治疗剂。
大多数多酚通常很难被吸收，直到被肠道菌群转化为可利用的生物活性代谢产物。 细菌水解，酰化和/或酯化后，在这些代谢物重新进入胃肠道或到达其他周围组织之前，通过甲基化，硫酸化，羟基化或葡糖醛酸化来修饰宿主。
口服母体多酚后，大脑中酚类代谢物的水平会发生变化。在大脑中检测到的口服多酚治疗的特定细菌代谢物，例如3-羟基苯甲酸和3-（3′-羟基苯基）丙酸，能够抑制标志性淀粉样蛋白聚集并减缓阿尔茨海默氏病的病理生理学进展。
多酚还通过减少炎症并通过代谢产物（例如槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸和麦维京-3-O-葡萄糖苷）调节突触可塑性，来预防应激诱导的抑郁样行为。
带有阿魏酸酯酶基因的肠道微生物将一种多酚阿魏酸释放到循环中。 阿魏酸的施用刺激了皮质酮治疗的抑郁症小鼠模型的神经发生，并且在阿尔茨海默氏病和脑缺血的小鼠模型中具有保护作用。
葡萄籽提取物和白藜芦醇等治疗中的多酚显示出有望治疗阿尔茨海默病，帕金森病和tauophathies小鼠模型的神经病理学和认知缺陷，但还需要进一步用纯多酚进行测试。
最近，在帕金森病模型中，表明植物来源的表没食子儿茶素没食子酸酯可以预防由特定肠道细菌引起的运动症状。 一些多酚是植物雌激素，被肠道细菌代谢成雌马酚和肠内酯衍生物。植物雌激素代谢物可以是雌激素受体的激动剂或拮抗物，并且可能对经典雌激素受体配体激活的神经保护途径有影响，尽管该结构类别很大且是异质的，对大脑的直接影响仍有待确定。
其他代谢物
肠道中的微生物GUS酶可去除标记代谢物以被宿主排泄的葡糖醛酸基团。结果，微生物群恢复了原始分子并促进了该分子重新摄取回到血液。已证明该过程直接调节本文所述的许多外源和内源化合物的水平。
肠道菌群还产生维生素B和K，以及独特的脂质代谢物，例如共轭亚油酸，羟基脂肪酸和鞘脂，其中一些在宿主健康和疾病中显示出生物学活性，并且已知由 特定细菌。 由于大脑发育过程中需要维生素B和K，大脑中的高脂质含量以及脂质在信号传导途径中的重要性，未来的工作可能会阐明微生物脂质和维生素代谢产物与脑功能的联系。
对细菌代谢产物的产生和功能的研究已经确定，从肠道到大脑都会发生活跃的化学信息传递。 其他细菌分子可能具有尚未定义的神经活性特性，包括来自肠道微生物群的数千种最近鉴定（但仍未表征）的短肽中的任何一种。 鉴于鉴定和表征微生物群产生的小分子和肽谱是一项相对较新的尝试，可能会继续发现更多的神经活性微生物代谢产物。确定作用机制可能导致各种健康应用。
肠道菌群与大脑之间的通讯管道包括迷走神经的激活，内分泌细胞（包括肠嗜铬细胞）的刺激，免疫介导的信号传导以及肠道衍生代谢产物从循环系统向大脑的运输。 认为所有由肠-脑轴组成的路径都被微生物群所影响，以影响大脑的活动和行为，并且通过它们中的任何一条发出的信号都可能与其他路径交织在一起。
迷走神经激活
迷走神经直接沿着胃肠道将肌肉和粘膜层连接到脑干，并且是建立良好的信号通路，影响进食，焦虑样，抑郁样和社交行为。
肠道病原体和益生菌通过迷走神经元的激活影响这些行为，然后改变下游的神经活动，包括脑中BDNF，GABA和催产素信号的改变。 这些反应在迷走神经切断迷走神经后被消融，但是介导这些作用的特定细菌代谢物仍不清楚。
最近的一项研究确实通过迷走神经信号传导来测量特定代谢物的作用，尽管也可能涉及其他信号传导途径。在这项工作中，将大鼠转化为能转化的大肠埃希氏菌菌株饮食中将色氨酸与TnaA色氨酸酶或吲哚生产缺陷的突变大肠杆菌转化为吲哚。 暴露于肠道吲哚的大鼠表现出增加的焦虑样和抑郁样行为并激活迷走神经元。
肠嗜铬细胞刺激
肠嗜铬细胞是肠壁中的内分泌细胞，可响应持续的肠道信号而产生并分泌人体90％的血清素。血清色素的肠嗜铬细胞产生会影响其循环水平，并具有直接或间接影响大脑活动的潜力。
通过双歧杆菌属菌的益生菌治疗，已显示出在抑郁症小鼠模型中性能的提高。在一项研究中，该研究同时观察到大脑中5-羟色胺水平的增加以及体外肠嗜铬细胞中5-羟色胺前体的分泌增加。 然而，细菌处理，潜在的5-羟色胺调节与抑郁样表型之间没有机械联系。结肠肠嗜铬细胞确实表达各种微生物代谢物的受体并对其作出反应，包括MAMP，SCFA，芳香族氨基酸代谢物和次级胆汁酸。
最近鉴定出的一种细菌亚群可以极大地促进肠嗜铬细胞合成5-羟色胺生物合成的细菌，是孢子形成细菌，如梭状芽胞杆菌。
已证明这些细菌在体内产生的代谢产物足以在体外产生5-羟色胺诱导活性，包括α-生育酚，丁酸酯，胆酸盐，脱氧胆酸盐，对氨基苯甲酸酯，丙酸酯和酪胺。 还通过暂时的肠内给药单独测试了一个子集，并且脱氧胆酸盐，α-生育酚，对氨基苯甲酸酯和酪胺都足以诱导肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺。
有趣的是，最近的研究表明，口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可提高肠道5-羟色胺的生物利用度并用于治疗抑郁症，可能依赖迷走神经的激活来改善小鼠的抑郁样行为。 这支持了5-羟色胺的肠嗜铬细胞产生的潜力，可能通过在发育和急性环境中与其他已知的肠脑信号传导途径相交，将信号传递到肠外并到达大脑。
免疫介导的信号传导
肠道菌群为神经免疫系统的成熟提供了线索，而在发育过程中这些线索的丢失导致该系统终身功能失调。但是，由于肠道菌群变化和肠道通透性增加而导致的慢性暴露于炎症也可能会导致各种神经系统疾病。
用作MAMP的细菌代谢物（例如LPS）已被用于在ASD和精神分裂症模型中激活免疫系统，并在小鼠中诱发抑郁样症状。
其他肠道代谢物可能会减轻慢性炎症。 例如，SCFA通过激活GPCR和抑制HDAC活性而与免疫系统密切相互作用。 高纤维饮食会导致较高水平的SCFA，从而导致较低水平的循环促炎细胞因子。
SCFA激活GPCR（FFA2和GPR109a）可以抑制炎症信号通路，SCFA（尤其是丁酸盐）对HDAC的抑制作用可以降低体内炎症。
这些例子可能代表了微生物分子对神经免疫信号的潜在影响的初步发现。
代谢物直接转移到大脑
肠道中产生的许多微生物代谢产物可以不同水平和速率进入全身循环。 一个例子是多酚代谢物组，最近的研究表明，在血液或尿液中几乎检测不到母体多酚，但由多酚前体产生的细菌代谢物进入循环的水平足以发挥生物学作用。
实际上，大脑似乎是某些多酚类微生物代谢产物的主要目标。尽管仍然缺乏体内证据，但体外培养物显示多酚代谢物能够穿越BBB模型系统并对神经元培养物发挥保护作用，主要是通过减少炎症反应。
此外，在大鼠的血液和脑中测定了口服多酚治疗的衍生物，发现它们可减少神经毒性聚集物的聚集并促进神经可塑性。
尽管建立了良好的肠道与大脑的联系，但通过每个导管工作的细菌分子的清晰机械细节仍然有限。 了解从肠道到大脑的微生物组信号的方式可能会提供对针对胃肠道靶标的合理药物发现平台的见解，这可能会克服当前将药物输送到大脑靶标的挑战。
研究继续建立在对肠脑轴的基础上，以探索大脑中哪些细胞受到特定细菌代谢产物的直接或间接影响。 需要大量工作来系统地证明源自肠道细菌的这些化学信使会影响特定脑细胞的发育或功能。 在这里，我们总结了肠道微生物代谢产物可能影响大脑细胞的现有证据。
神经元
作为大脑控制行为的主要信号传导细胞，神经元从本质上讲可能是受此观点中描述的每种代谢物影响的最终靶标。 发挥影响迷走神经的细菌群落作用的所有未知代谢物都可能激活神经元。
更具体地说，神经毒素是细菌分子影响神经元的一个明显例子。 一些神经毒素由微生物群落的共生成员产生，并发挥局部或中枢神经系统的作用，从而使神经元失调或杀死神经元。
微生物群还产生或诱导神经递质及其前体的产生，包括5-羟色胺，肾上腺素，GABA，组胺，乙酰胆碱，谷氨酸和多巴胺，它们可显着影响肠，迷走神经，周围神经和中枢神经元中兴奋性和抑制性神经传递的平衡。
神经元还表达模式识别受体，并且这些受体的激活已显示出可以调节神经元分化，增殖和轴突生成以及神经炎症。 其中一些可能是由于宿主配体引起的，但是在大脑中也检测到MAMPs，例如肽聚糖，并且可能是激活受体，例如TLR2，PGLYRP2或NOD1，它们通过类似的机制在神经元中表达。
神经元也受SCFA的影响，因为乙酸进入大脑并激活下丘脑中的神经元。 最后，体外筛选鉴定了肠道微生物产生的神经活性分子，例如群体感应分子，这些分子会影响神经元的活力，形态，分化和炎症反应。
尽管后者需要在体内验证，它们说明了神经元与微生物代谢产物之间存在大量界面的可能性。
星形胶质细胞
星形胶质细胞为其他细胞提供支持并修复大脑中的损伤。 代谢物，包括特定的寡糖和多酚，SCFA和色氨酸代谢物，可能会影响星形胶质细胞的功能。
色氨酸代谢物调节星形胶质细胞中的芳烃受体，并通过降低其炎症状态和改变它们与小胶质细胞的相互作用来影响其活性。
多酚代谢产物和纯短链脂肪酸（例如丁酸）对星形胶质细胞具有体外影响，并已显示出可减少神经炎症和氧化作用。
大脑中的这些细胞将SCFA乙酸盐用作能源。 寡糖和多酚（例如来自植物巴戟天的多酚和多酚）已被细菌代谢成SCFA和其他脂质衍生物，已显示通过星形胶质细胞功能对阿尔茨海默氏病具有保护作用。星形胶质细胞还表达G蛋白偶联的胆汁酸受体1（TGR5），其可以被胆汁酸激活，从而导致神经炎症的减少，并且可能与肝性脑病有关。
少突细胞
少突胶质细胞产生隔离神经元轴突的髓鞘，，即使在整个成年期，两种细胞类型之间也会发生动态串扰。
代谢产物对少突胶质细胞增殖，分化和功能的影响可能对神经系统健康产生广泛影响。 在脱髓鞘疾病多发性硬化症的小鼠模型中，治疗性肠道菌群的操作已经成功，并伴随着与减轻的疾病症状相关的代谢组学谱的改变。
有一些证据表明，这种改善可能是由于炎症性LPS水平降低，SCFA升高以及胆汁酸改变所致，尽管尚不清楚是否存在对少突胶质细胞的直接活性或它们是否间接受益于炎症减轻。在体外，细菌性酚类代谢物对甲酚可能直接损害少突胶质细胞的成熟和髓磷脂的产生。
已知影响少突胶质细胞分化和髓鞘形成的另一类分子是雌激素分子。 微生物确实修饰了许多雌激素代谢物，但尚未证明这些代谢物的体内微生物产生与少突胶质细胞之间的结论性联系。
内皮细胞
血管内衬有内皮细胞，内皮细胞是负责维持血脑屏障BBB的主要细胞类型，BBB在很大程度上决定了分子进入大脑的速度。 微生物代谢产物对血脑屏障通透性的调节可极大地改变药物，宿主分子和其他肠道代谢产物的吸收，但是这种机制的具体例子仍然难以捉摸。
例如，细菌代谢物（例如来自某些细菌物种的LPS）以剂量依赖性和细菌应变依赖性的方式增加体内渗透性，并且无菌小鼠的BBB似乎比常规小鼠泄漏。 LPS刺激内皮细胞也会导致脑海绵状畸形，进而导致癫痫发作和中风。 已经显示SCFA通过激活内皮细胞中表达的SCFA受体来降低BBB的通透性，并同时增加紧密连接蛋白的表达，紧密连接蛋白将这些细胞密封成成功的屏障。
小胶质细胞
大脑中的主要免疫细胞称为小胶质细胞，因此，它是许多与神经炎症相关的损伤的罪魁祸首，如帕金森病，阿尔茨海默病。
因此，来自MAMP的促炎信号会诱导成熟并产生细胞因子的小胶质细胞，而通常来自多酚，SCFA和胆汁酸代谢产物的抗炎信号会通过小胶质细胞来降低大脑的氧化应激。 但是，这些信号中的某些信号对小胶质细胞的影响是复杂的，因为SCFA和其他微生物信号可能会加剧帕金森氏病无菌小鼠模型中的症状。
另一项最新研究发现，微生物色氨酸代谢物（如硫酸吲哚-3-）可控制小胶质细胞的活化，进而改变星形胶质细胞的行为。
尽管迄今为止，微生物组对细胞的特定作用的例子都很少，而且还进行了表面描述，但这些基础研究仍是揭示肠道微生物组-脑轴的潜在神经元回路，大脑区域和系统级连接的关键步骤。
对肠道微生物群研究的日益重视可能会导致生物医学的变革性进步。 识别和表征特定微生物和微生物群落的原因或贡献，应该是肠道微生物组-脑研究的主要重点。直接和间接化学信号传递的各种途径并不互相排斥，某些代谢物可能会对通向大脑的多个导管产生影响。随着微生物分子信息及其肠脑信号传导途径的特殊作用不断被发现，开发新的治疗原理和方法的潜力不断增加。
随着神经疾病中肠—脑连接的机制研究深入，微生物组和神经科学研究的合并为理解肠脑轴的基本“线路”和功能的提供了可能，并且还为人类健康可采取的行动提供了潜在的机会。
参考文献：
Needham Brittany D,Kaddurah-Daouk Rima,Mazmanian Sarkis K,Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions.[J] .Nat Rev Neurosci, 2020, undefined: undefined.
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