从菌群代谢到健康影响——认识肠道丙酸和丁酸

短链脂肪酸这一词经常出现在谷禾的文章和报告中，那你真的了解短链脂肪酸吗？短链脂肪酸(SCFA)主要是肠道微生物群在结肠内通过发酵碳水化合物(包括膳食和内源性碳水化合物，主要是抗性淀粉和膳食纤维)和一些微生物可利用的蛋白质而产生的。

短链脂肪酸主要是乙酸、丙酸和丁酸，在结肠中的浓度比大致为60-70%:20-30%:10-20%。这些代谢产物能够被宿主利用，尤其是丙酸和丁酸，它们发挥一系列促进健康的功能。它们能被肠粘膜有效吸收，作为能量来源，还能作为基因表达调节剂以及特定受体识别的信号分子，对宿主生理产生重要影响。近几年的研究还发现其能够调节免疫细胞发育并抑制炎症。

然而，三种主要短链脂肪酸——乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐——它们在体内的功能和组织分布不同，对宿主生理的影响存在显著差异。丁酸盐优先被肠粘膜用作能量来源，还具有抗炎特性，可增强肠道屏障功能和粘膜免疫。丙酸盐有助于抵抗肝脏中的脂肪形成、降低胆固醇、也有一定的抗炎和抗致癌作用。而乙酸在血液中浓度最高，可用作肝脏胆固醇和脂肪酸合成的底物，增加结肠血流量和氧气吸收，并通过影响回肠收缩来增强回肠运动。

其次，它们与宿主蛋白(如丁酸和丙酸抑制组蛋白去乙酰化酶)和受体的相互作用也不同。因此，特别需要考虑这些短链脂肪酸的微生物来源。与此同时，饮食结构和肠道生理变化如何影响这些脂肪酸的相对产量和在结肠中的浓度也是至关重要的。

本文将重点介绍丙酸盐和丁酸盐，因为这两种短链脂肪酸被认为对健康有重要影响，包括丁酸预防结直肠癌，丙酸促进饱腹感并降低胆固醇。而乙酸是大多数肠道厌氧菌的主要发酵产物，也可由还原性乙酸生成，而丙酸和丁酸则由不同的肠道细菌群产生。

我们将探讨在人类结肠微生物群中已知的形成这两种短链脂肪酸的途径，以及各种饮食和环境因素对其产生的调节可能性。详细了解肠道微生物群的短链脂肪酸代谢及其生理功能对于制定个性化的健康营养方案是必不可少的。

丙酸盐和丁酸盐在结构、来源、生理功能以及对健康的影响方面存在一些差异。

▸ 结构上的差异：

丙酸盐(Propionate)含有三个碳原子，羟基(-OH)位于第二个碳原子上。

丁酸盐(Butyrate)含有四个碳原子，羟基(-OH)位于第四个碳原子上。

▸ 来源上的差异：

丙酸盐通常由肠道细菌通过发酵L-鼠李糖、聚葡萄糖、阿拉伯木聚糖、D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等糖类物质产生。

丁酸盐可以通过肠道微生物群发酵富含抗性淀粉和果聚糖的食物来增加，如菊粉、马铃薯、洋葱等。

▸ 功能上的差异：

丙酸盐在体内的主要功能是作为肝脏中糖原合成的前体物质，有助于调节血糖水平，影响食欲。

丁酸盐是结肠上皮细胞的首选能源，有助于维持肠道屏障，发挥免疫调节和抗炎作用。丁酸盐还可以通过减少NF-kB信号传导和诱导凋亡来促进神经保护。

▸ 对健康的影响：

丙酸盐的健康益处主要是调节能量代谢和改善代谢综合征，可能对调节肠道菌群平衡也有积极作用，但其具体影响取决于个体的肠道菌群组成。

丁酸盐对健康的影响更为广泛，包括维持肠道稳态、促进肠道屏障的完整性、刺激绒毛的生长、促进粘蛋白的产生。以及改善认知功能、促进睡眠、调节社交行为和在糖尿病中的潜在益处。

01
人体是如何产生丙酸盐以及主要参与的菌群

丙酸盐是许多生物(从细菌到人类)的代谢副产物，产生丙酸的代谢途径可分为三类。主要发酵途径将不同的碳源分解代谢为丙酸盐(图A)；分解代谢途径则能将多种氨基酸降解为丙酸盐(图B)；此外，通过与从丙酮酸或二氧化碳生成生物质前体相关的合成代谢途径也可以生产丙酸盐(图C)。

产生丙酸盐的代谢途径

doi.org/10.3390/fermentation3020021

肠道微生物通过发酵不可消化的碳水化合物产生的丙酸盐是体内丙酸盐的主要来源。下面将讲述肠道中丙酸盐通过发酵碳水化合物的三种主要产生途径以及参与这些途径的微生物。

与氨基酸降解和生物合成途径相比，发酵途径不仅提供能量，还帮助消耗由糖分解代谢产生的还原辅因子。它们在能量产生和维持氧化还原平衡中的作用，使这些途径能够与细胞生长相耦合。

能够产生丙酸盐的微生物种类

doi.org/10.3390/fermentation3020021

▸ 
丙二醇相关途径

• 鼠伤寒沙门氏菌和Roseburia inulinivorans在这一过程可以产生丙酸

丙酸盐在肠胃中的生成是由1,2-丙二醇(PDO)发酵菌和PDO消耗菌组成的微生物联合作用的结果。已知一些生物体(如鼠伤寒沙门氏菌和Roseburia inulinivorans）能同时进行这两种过程。

在二醇脱水酶和两种常与乙酸代谢相关的混杂酶（辅酶A依赖性醛脱氢酶磷酸转酰基酶和乙酸激酶）的共同作用下，PDO分解代谢为丙酸，同时生成一个ATP和一个还原辅因子。

然而，通过该途径产生丙酸取决于可用于其他细菌生长的碳水化合物，据报道岩藻糖和鼠李糖是丙酸的前体。

通过1,2-丙二醇形成丙酸的微生物途径

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

霍氏大肠杆菌(E.hallii)和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)虽然无法在岩藻糖或鼠李糖上生长，但仍然能够利用1,2-丙二醇产生丙酸和丙醇。此外，宏基因组研究表明，其他肠道厌氧菌，包括Flavonifractor plautii、Intestinimonas butyriproducens和Veillonella spp. 也可能能够从这种底物中产生丙酸。因此，不同细菌之间中间体 1,2-丙二醇可能在脱氧糖生产丙酸中发挥重要作用。

▸ 丙烯酸酯途径

丙烯酸酯途径在消耗NADH的情况下，使乳酸在ATP中性条件下转化为丙酸。该途径存在于几种细菌中，包括丙酸梭菌(Clostridium propionicum)、埃氏巨球菌(Megasphaera elsdenii)和瘤胃普氏菌(Prevotella ruminicola)。

虽然多种底物可以分解为丙酸和乙酸，包括乳酸、丝氨酸、丙氨酸和乙醇，但葡萄糖发酵在这过程中似乎不会导致任何天然生产者产生丙酸，这可能是因为葡萄糖发酵不会触发启动循环所需的乳酸消旋酶的表达。

▸ 琥珀酸途径

琥珀酸途径主要存在于拟杆菌门和厚壁菌门中，拟杆菌门的一些细菌从膳食碳水化合物生成丙酸，并且拟杆菌门的相对丰度与人类粪便中丙酸盐的相对水平相关。

• 琥珀酸转化为丙酸盐还需要维生素B12

琥珀酸是丙酸的前体，但在高pCO2(二氧化碳分压)和高稀释率等条件下，它可在磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受到抑制的拟杆菌属培养物中积累。琥珀酸转化为丙酸还需要维生素B12，如果缺乏B12，琥珀酸可能无法转化成丙酸盐。

人类结肠中的一些厚壁菌门细菌(例如Phascolarctobacterium succinatutens)能将琥珀酸转化为丙酸；其他革兰氏阴性菌通过琥珀酸途径(如韦荣氏球菌属)或丙烯酸酯途径(Megasphaera elsdenii)将乳酸转化为丙酸盐。

▸ 氨基酸降解产生丙酸

缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸的降解可导致通过丙酰辅酶A产生丙酸和ATP。

由于氨基酸的合成和随后的分解代谢途径存在于多种微生物中，因此可以使用氨基酸合成代谢和分解代谢途径的组合从葡萄糖生产丙酸。

几种拟杆菌在蛋白水解和肽形成丙酸方面发挥重要作用。

苏氨酸的产生和分解代谢已在大肠杆菌中得到广泛研究，作为丙酰辅酶A的可能来源，可用于生产各种化学物质，包括丙醇、红霉素和3-羟基戊酸。此外，考虑到氧化还原和能量平衡，缬氨酸/异亮氨酸和苏氨酸途径的组合具有协同作用，可以略微提高丙酸产量。

除此之外，可以利用丙酮酸经过柠檬酸途径产生丙酸，由于和菌群关联较小，在这就不展开描述了。

▸ 增加丙酸盐生成的底物

一些益生元等化合物可以影响丙酸盐的生产，不过由于浓度以及肠道微生物群落构成的不同，这些化合物的调节丙酸盐产生时具有一定差异。

• L-鼠李糖能够明显增加丙酸盐产量

L-鼠李糖或6-脱氧-L-甘露糖是一种天然脱氧糖。它存在于多种动物、植物和细菌多糖中。在短期体外实验中，L-鼠李糖已被证明能使丙酸产量增加四倍于乳果糖。

在一项人体体内研究中也获得了类似的结果，其中受试者在三个不同的时间被给予25克L-鼠李糖、乳果糖或D-葡萄糖。摄入后24小时测量血清丙酸，L-鼠李糖的血清丙酸明显高于乳果糖或D-葡萄糖的血清丙酸。

一项长期研究也证实了L-鼠李糖诱导丙酸的作用，该研究结果表明，与摄入D-葡萄糖作为对照相比，摄入25克L-鼠李糖可显著提高人体28天内的血清丙酸水平。

• 抗性淀粉有助于增加丙酸

抗性淀粉对淀粉酶降解具有抗性，但它会发酵成丁酸或丙酸。特别是，来自大米的抗性淀粉与丙酸产量增加有关。

研究了抗性淀粉在大鼠体内的发酵情况，饲喂抗性淀粉(630g/kg饲料)的大鼠的肝脏甘油三酯和总胆固醇浓度显著低于对照组。与此同时，血清丙酸浓度也显著增加。

• 菊粉对于增加丙酸和丁酸非常有效

菊粉属于果聚糖家族，主要由β-(2,1)连接的果糖基组成。它天然存在于菊苣和菊芋等开花植物中。作为益生元，菊粉已被证明对增加丁酸和丙酸的产量非常有效。使用人体肠道微生物体外模拟研究了菊粉增加丙酸的效果。

补充菊粉1周(5g/d)后观察到短链脂肪酸产生的代谢变化。较高浓度的短链脂肪酸源于丙酸和丁酸产量的增加。

此外一项针对喂食菊粉(10%)的大鼠的体内研究也导致丙酸产量大幅增加，高达 58.4mmol/。

• 聚葡萄糖

聚葡萄糖是一种支链、随机聚合的多糖，主要由葡萄糖合成，在胃肠道上部不会被消化。使用结肠模拟器研究了这种底物对结肠微生物组成和代谢活性的调节作用。与对照糖木糖醇(8.3mmol/L)相比，短链脂肪酸产量显著增加，尤其是丙酸盐(22.9mmol/L)。

• 阿拉伯木聚糖

阿拉伯木聚糖是许多谷物中发现的主要非淀粉多糖，是膳食纤维的一部分。

在体内研究中，比较了54只大鼠，这些大鼠分别喂食对照饮食(含710g/kg小麦)、阿拉伯木聚糖补充饮食(610g/kg小麦淀粉加100g/kg玉米阿拉伯木聚糖)和胆固醇补充饮食(不含或含2g/kg 胆固醇)。由于短链脂肪酸的积累，尤其是丙酸(摩尔百分比>45%)，盲肠pH值从7降至6。然而，丁酸的产生不受影响。

车前草是一种可溶性纤维来源，可提供与麦麸阿拉伯木聚糖相当的多糖。在一项大鼠体内研究中，比较了车前草(5%)对盲肠和结肠发酵的影响与麦麸 (10%) 的影响。研究发现，车前草发酵可产生更高的短链脂肪酸，尤其是盲肠和所有结肠中的丙酸更多。

除此之外，D-塔格糖、甘露寡糖、昆布多糖等物质也可以增加人体丙酸盐的产生。

02
丙酸盐对人体健康的利与弊

丙酸盐已被证明具有抗脂肪形成和降低胆固醇的作用。它还对体重控制和进食行为有很强的影响。此外，有研究表明，丙酸和丁酸一样，对结肠癌细胞具有抗增殖作用。

丙酸盐对健康的影响

doi: 10.1111/j.1753-4887.

然而，与结肠细胞用作能量来源的丁酸不同，丙酸在血液循环中的浓度较高。因此，丙酸的生物活性可能不仅限于结肠本身，还扩展到人体的其他部位。需要强调的是，了解体内结肠丙酸浓度或短链脂肪酸浓度不足以推断健康状况。

▸ 影响肝细胞的脂质合成

肝脏的脂质合成包括将饮食来源的脂肪酸和甘油转化为具有不同脂肪酸组成的胆固醇和甘油三酯。然后，这些肝脏脂质分子被结合到脂蛋白中，从而通过循环分布到各种组织中。

• 脂质合成受到短链脂肪酸的强烈影响

有趣的是，肝细胞中的脂质合成受到肠道纤维发酵产生的短链脂肪酸的数量和类型的强烈影响。丙酸盐已被确定在其中一些过程中发挥重要作用。

对肝脏脂质合成的饮食调节早期观察显示，膳食纤维摄入与肝脏脂质合成密切相关。这种影响的部分原因如下：1）粪便中胆固醇和胆汁酸从肠道排出的增加；2）胆固醇向胆汁酸的肝脏转化率较高；3）通过减少乳糜微粒的大小和降低胆固醇在乳糜微粒中的掺入来优化脂蛋白的外周代谢。

• 降低血清胆固醇水平、抑制脂肪酸合成

短链脂肪酸作为微生物碳水化合物发酵的产物，在肝脏脂质合成中发挥着特定作用，已被证明在喂食大鼠时可降低血清胆固醇水平。对分离的大鼠肝细胞的体外研究表明，丙酸对脂肪酸合成有抑制作用，但对胆固醇合成没有抑制作用。

其他大鼠实验表明，加入纤维的饮食可降低肝和血浆胆固醇水平及血浆甘油三酯中的胆固醇，而肝甘油三酯没有受到影响。

尽管这些研究的结果令人信服，但其他研究并不总是能够证实丙酸盐对脂质代谢的抑制作用。例如，每天在面包中补充9.9克丙酸盐不会改变6名健康志愿者的脂质代谢，甚至会导致5名受试者的甘油三酯浓度升高。

在另一项研究中，比较了丙酸盐对人和大鼠肝细胞脂质代谢的影响。发现浓度为0.1mmol/L的丙酸盐对大鼠乙酸盐合成脂质有抑制作用。然而，在人类肝细胞中，需要更高浓度的丙酸盐(约10-20 mmol/L)才能获得同样的抑制作用。该值比门静脉血中丙酸盐的浓度高100-200倍，表明大鼠模型不能完全外推到人类的情况。

▸ 作为影响饱腹感的分子

丙酸盐不仅具有降低胆固醇和抗脂肪生成的作用，还可能通过刺激饱腹感来控制体重。已有研究表明，短链脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸)具有诱发饱腹感的作用。

• 丙酸盐影响肠道激素的形成进而影响饱腹感

现有证据表明，细菌调节肠道激素(如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY))的形成，是通过短链脂肪酸介导的。乙酸、丙酸和丁酸的生理浓度，以及pH值从7.5降至6.0，会显著增加肠内分泌结肠细胞系STC-1中的胰高血糖素原和PYY。

GLP-1和PYY是刺激饱腹感的激素，由L细胞(主要位于回肠和结肠)响应营养摄入而释放。GLP-1促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖，同时控制肌肉细胞中的糖原合成；而PYY则减缓胃排空。相反，生长素释放肽刺激食欲，主要由胃中的P/D1细胞产生。

不易消化的碳水化合物，如低聚果糖、乳糖醇和抗性淀粉，通过调节肠道肽GLP-1、PYY和生长素释放肽的产生，有效地诱导饱腹感，这一机制还涉及肠道微生物群落。

• 丙酸盐对摄食行为有显著影响，诱导瘦素产生

在短链脂肪酸中，丙酸盐被重点研究作为一种饱腹感诱导剂，对能量摄入和摄食行为有显著影响。人体和动物试验表明，丙酸盐给药(体内范围为130-930mmol/L，体外范围为0.01-10mmol/L)显著增强饱腹感并降低进食欲望。

丙酸盐触发的饱腹感信号之一是瘦素，这是一种强效的厌食激素，通过中枢神经系统中表达的受体抑制食物摄入。研究显示，每天服用500µmol的丙酸盐几乎使小鼠血浆中的瘦素浓度翻了一倍。

在另一项研究中，浓度为3mmol/L的丙酸在mRNA和蛋白质水平上诱导了人内脏脂肪组织中瘦素的产生。这些数据表明，肠道微生物群对肥胖的调节作用可能部分由短链脂肪酸(特别是来自微生物碳水化合物发酵的丙酸)介导。

▸ 影响心脑血管健康

丙酸盐通过与肠道受体GPR 41和GPR 43(也称为脂肪酸受体FFAR2和FFAR3)相互作用，对心脑血管健康具有一些潜在的影响。

• 脑血管患者体内的丙酸盐含量较低

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谷禾的数据中发现，与健康对照相比，脑血管疾病患者中的丙酸盐含量较低，并且具有明显的统计学差异。因此丙酸盐的含量可能是影响心脑血管健康的一个重要指标。

• 较高的丙酸盐浓度患冠状动脉硬化风险较低

最近一项大型横断面研究表明血浆丙酸浓度与冠状动脉疾病存在关联，较高浓度的丙酸盐与较低的冠状动脉粥样硬(CAD)风险相关，且与已知的心血管风险因素无关。

如上所述，越来越多的实验数据表明，丙酸盐可能对高血压、内皮功能障碍和高胆固醇血症等心血管风险因素产生有益影响。

▸ 丙酸盐在癌症中的潜在作用

短链脂肪酸对癌症(尤其是结肠癌)的影响已被广泛研究。丁酸能够调节基因表达，并对细胞凋亡和细胞周期的关键调节因子产生影响。

几种机制促成了丁酸对基因表达的调节作用。这些机制包括组蛋白和非组蛋白的过度乙酰化以及DNA甲基化的改变，从而增强了转录因子对核小体DNA的可及性。

• 丙酸盐诱导结直肠癌细胞凋亡

在一项研究中，丙酸盐和乙酸盐(浓度分别为26-40和9-16mmol/L)在人类结直肠癌细胞系中诱导了典型的细胞凋亡迹象。这些迹象包括线粒体跨膜电位的丧失、活性氧的产生、胱天蛋白酶3加工和核染色质凝聚。

• 抑制结肠癌细胞系的生长

短链脂肪酸对结肠上皮细胞增殖具有矛盾作用。虽然这些阴离子刺激正常隐窝细胞，但它们抑制结肠癌细胞系的生长。

丁酸盐和丙酸盐也是诱导分化和细胞凋亡的最有效脂肪酸。因此，它们通常可以预防癌症的发展，尤其是预防结直肠癌。虽然丁酸比丙酸更有效，但它主要被结肠细胞吸收作为能量来源。相比之下，丙酸和乙酸盐进入血液循环的浓度比丁酸高得多，并且它们被肝脏大量吸收(约60%)。由于这些阴离子在肝脏中的浓度很高，它们很可能会影响肝癌细胞以及已知会导致肝脏转移的其他典型癌细胞，例如乳腺癌和结肠癌。

一项针对猝死患者的研究表明，外周血中的短链脂肪酸数量可以量化。因此，这种循环中的丙酸盐、乙酸盐和丁酸盐的抗癌作用非常值得研究；例如，这种影响会在多大程度上延伸到小肠、大肠和肝脏之外，从而影响不同的组织？

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丙酸盐过高会有什么危害？

• 丙酸盐过量可能与阿尔茨海默病相关

最近的几项研究提供了丙酸盐与阿尔茨海默病(AD)之间联系的证据。例如，分析了阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本，发现阿尔茨海默病患者的丙酸水平比健康对照者高出1.35倍。分析了轻度认知障碍者、阿尔茨海默病患者和健康对照者的唾液样本，也发现AD患者的丙酸水平显著升高。

几项啮齿动物研究也将粪便和循环中丙酸盐水平与阿尔茨海默病联系起来。接受AD患者粪便微生物群移植的小鼠丙酸水平高于对照组。

此外，发现阿尔茨海默病小鼠海马体中的丙酸增加了1.23倍。也发现阿尔茨海默病小鼠前额叶皮层中的丙酸浓度显著高于野生型小鼠，6个月大的阿尔茨海默病小鼠粪便中的丙酸浓度也显著更高。

• 丙酸血症的丙酸盐代谢异常

丙酸血症是人类最常见的有机酸代谢紊乱，是一种由丙酰辅酶A羧化酶基因缺陷引起的先天性代谢错误，丙酸过量且无法通过丙酰辅酶A转化。

丙酸血症患者的体内丙酸及其代谢物水平显著升高，会引起代谢性酸中毒、血氨升高，可能还会诱导一些严重的并发症如脑损伤、心肌病发生。

•有研究认为过多的丙酸盐可能导致肥胖和糖尿病

2019年哈佛大学公共卫生学院发表的一篇文献称：小鼠长期接触丙酸将导致肝细胞产生更多葡萄糖，形成高血糖症，这是糖尿病的一个典型特征。此外，研究人员还发现，长期服用丙酸盐剂量的小鼠，其体重会显著增加，胰岛素抗性也会增大。

还对14名健康人开展对照试验，受试者被随机分为两组，其中一组的餐食中添加1克丙酸盐，另一组添加安慰剂。结果显示，进餐后不久，丙酸盐组受试者血液中的去甲肾上腺素水平显著升高，胰高血糖素等激素水平也有所增长。这表明丙酸盐可能会作为“代谢破坏者”，增加人类患糖尿病和肥胖症的风险。

而这与前文丙酸盐会影响脂质合成与摄食行为相矛盾，因此，丙酸盐对人体的影响可能取决于其含量以及人体独特的肠道菌群结构与代谢能力。

内源性丙酸盐与外源性丙酸盐存在区别

内源性丙酸：指的是人体内部产生的丙酸，通常情况下，人体中的微生物能够在结肠中通过发酵未完全消化的碳水化合物来产生丙酸，这些丙酸对人体是有益的。

外源性丙酸：指的是从外部来源摄入的丙酸，比如通过食物摄入或作为补充剂。以及在一些药物中也可能含有丙酸盐。

★ 外源性丙酸盐摄入过多对代谢健康有害

但已经有各种研究表明，外源性地摄入和自体产生的丙酸作用并不一样，外来的丙酸对个体的许多代谢过程有不利影响。

哈佛大学公共卫生学院的研究人员完成了一项实验，发现从食品中摄入的丙酸在短期内会导致高血糖、胰岛素偏高，而且长期摄入将会造成肥胖和胰岛素抵抗等更严重的症状。

我们通过口腔摄入含丙酸添加剂的食物后，会激活我们的交感神经系统，并促使体内胰高血糖素和脂肪酸结合蛋白4等激素的升高。受到激素影响，肝糖原持续分解，血糖升高。身体开始分泌更多胰岛素进行代偿降低血糖浓度，最终导致胰岛素抵抗和肥胖产生。

这项研究表明，自身产生的丙酸和外界摄入的丙酸具有不同的功能，我们推测，这是因为从食物中摄入会极大地增加细胞和丙酸的接触，而细菌产生的仅仅只会局限在结肠部分。

03
人体如何产生丁酸盐以及主要参与的菌群

在人体肠道中，丁酸由膳食纤维经细菌发酵产生，通过两种代谢途径。在第一条途径中，丁酰辅酶A被磷酸化形成丁酰磷酸，并通过丁酸激酶转化为丁酸。在第二条途径中，丁酰辅酶A的辅酶A部分通过丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶转移到乙酸盐，从而形成丁酸和乙酰辅酶A。其中丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶途径占主导地位。

对人类粪便微生物群的放射性同位素分析也表明，肠道中的大多数丁酸盐是由碳水化合物通过Embden-Meyerhof-Parnas(糖酵解途径)由乙酰辅酶A产生的。

• 少量的丁酸盐也可由蛋白质合成

除了碳水化合物，少量的丁酸也可以通过谷氨酸、赖氨酸、戊二酸和γ-氨基丁酸途径由蛋白质合成。厚壁菌种也对氨基酸表现出高活性，特别是肠单胞菌(Intestinimonas AF211)，它通过不同的途径将葡萄糖和赖氨酸发酵成丁酸。

形成丁酸盐的微生物途径

doi: 10.1111/1462-2920.13589.

碳水化合物通过糖酵解发酵为丙酮酸显示为绿色，从乙酰辅酶A形成丁酸盐显示为黑色，氨基酸发酵途径显示为蓝色(以中间体命名不同的谷氨酸途径)，乳酸和琥珀酸发酵分别显示为紫色和粉色。

• 人结肠中的瘤胃球菌和毛螺菌是产丁酸的主力

除食源性丁酸，人体内丁酸主要是由盲肠和结肠的厌氧型细菌发酵产生，而由胃和小肠产生的丁酸含量极低。大肠产丁酸的菌种主要是梭菌属XIVa和IV族，以及真杆菌属和梭杆菌属

盲肠和结肠中丁酸的产生速度和数量主要取决于肠道微生物组成、日常膳食中可利用发酵成分组成等。在人的结肠中，厚壁菌门中的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)这两个主要科，以及包括丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和梭菌科(Clostridiaceae)在内的其他厚壁菌门物种，都发现了丁酸生产菌种与非生产菌种的交替存在。

但应注意，许多人类结肠的主要厚壁菌门(例如Blautia spp.、Eubacterium eligens、Ruminococcus spp.)缺乏从碳水化合物中生成丁酸的能力。

产生丁酸盐的细菌被认为在生命的第一年内定植于宿主，并且在成年时占总细菌群落的20%以上。在消化道中发现的已知丁酸盐生产者中，大多数似乎属于毛螺菌科和瘤胃球菌科。我们将简要介绍两个丁酸生产菌。

▸ 普拉梭菌

普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)是健康人类微生物群中最丰富的菌种之一，也是主要的丁酸盐生产者之一。它通过丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶产生丁酸，并消耗乙酸。

虽然F.prausnitzii菌株是专性厌氧菌，但在核黄素(维生素B2)和还原性化合物(如半胱氨酸或谷胱甘肽)存在的情况下，低浓度氧气也能促进其生长。

氧气消耗会伴随丁酸形成的减少。F. prausnitzii分离株在利用食物多糖(如淀粉和半纤维素)生长方面能力有限，但一些菌株可以利用菊粉和果胶衍生物，并且普遍利用糖醛酸。

• 肠道炎症患者产生丁酸会减少

F. prausnitzii在炎症性肠病患者中很少见，尤其是克罗恩病，有证据表明它具有抗炎作用，因此引起了人们对其作为潜在治疗药物的兴趣。同样，据报道，Butyricicoccus pullicaecorum在炎症性肠病患者中较少见，并且也可能具有治疗潜力。

注：其他瘤胃球菌科细菌也能产生丁酸，但人们对大多数此类生物知之甚少。关于Faecalibacterium prausnitzii，详见：肠道核心菌属——普拉梭菌（F. Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌

▸ 毛螺菌科

直肠真杆菌(Eubacterium rectale)和密切相关的罗氏菌属(Roseburia)构成了产丁酸毛螺菌科的主要群体，它们具有相同的丁酰辅酶 A：乙酸辅酶 A 转移酶途径来生产丁酸，并且其丁酸合成基因的基因组组织也相同，从乙酰辅酶A到丁酰辅酶A。

• 罗氏菌属通过代谢饮食多糖产生丁酸

在某些Roseburia菌株中，特别是在弱酸性pH值下，丁酸几乎是唯一产生的发酵酸，乙酸的净消耗通常伴随着丁酸的形成。一些其他菌株和物种除了产生丁酸外，还产生甲酸和乳酸。基因组分析表明，该群体具有相当大的利用饮食来源的多糖的能力，包括淀粉、阿拉伯木聚糖和菊粉，不同菌株和物种之间的差异很大。

其他拥有丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶基因的毛螺菌科包括Eubacterium hallii、Anaerostipes hadrus、Coprococcus catus、与分离株SS3/4和M62/1有关的未鉴定物种。

• 一些毛螺菌科细菌利用乳酸和乙酸来产生丁酸

某些毛螺菌科能够在乳酸和乙酸盐存在下生长并产生丁酸，其总净化学计量为4mol乳酸和2mol乙酸盐产生3mol丁酸 。

这包括仅使用D-乳酸的物种Anaerostipes hadrus和能够利用两种乳酸异构体的E. hallii。

此外，双歧杆菌等常见益生菌配方中的微生物与丁酸盐生产者之间的交叉喂养相互作用已被证明是可以产丁酸盐的。

人体肠道中的主要丁酸生产者

doi: 10.3389/fmicb.2022.1103836.

▸ 增加丁酸盐生成的食物

饮食对人体微生物群有显著影响，通过饮食干预可显著改变细菌数量并增加微生物多样性。富含纤维的饮食对丁酸盐的产生特别有益，因为它可以滋养产生丁酸盐的细菌。

• 高纤维饮食能够有效增加丁酸盐的生成

蔬菜、水果、豆类和全谷物，它们含有膳食纤维，可被肠道细菌发酵成丁酸盐等有机化合物。通过食物增强微生物群是促进消化系统健康和丁酸盐生成的有效且安全的方法。因此，增加丁酸盐产量的最佳方法是通过高纤维饮食。

• 高脂、低纤维饮食不利于丁酸盐的生成

高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的饮食已被证明会破坏微生物组中丁酸盐的产生。在一项研究中，研究人员分析了短期饮食限制碳水化合物摄入量的肥胖参与者的微生物组，从而限制了他们对植物性膳食纤维的消耗。

在低碳水化合物饮食(每天24克)和中等碳水化合物饮食(每天164克)4 周后，短链脂肪酸的浓度低于高碳水化合物饮食(每天399克)。具体来说，当碳水化合物摄入量减少时，丁酸盐浓度会降低。

同时还发现，厚壁菌门细菌Roseburia和E.Rectale的密度与丁酸盐浓度之间存在联系，两者都随着碳水化合物摄入量的减少而降低。

一些食源性物质产生短链脂肪酸的量

• 抗性淀粉

研究表明，从生马铃薯、高直链淀粉玉米和全谷物中提取的阿拉伯木聚糖中，含有高含量2型抗性淀粉的食物显著增加了丁酸盐的产量。

在174名健康年轻人的饮食中添加马铃薯抗性淀粉后，丁酸盐产量增加。玉米、菊苣和玉米中的抗性淀粉也进行了测试，但只有当食用土豆中的抗性淀粉时，粪便中的丁酸总量才会显著增加。

• 果聚糖（菊粉）

许多研究表明，菊粉可以增加短链脂肪酸的产量，包括丁酸盐。这可能解释了香蕉在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的饮食中如此有效的原因之一。然而，链长较短的果聚糖通常比链长的果聚糖（如菊粉）更容易喂养产丁酸菌。

也就说，抗性淀粉和果聚糖(短链低聚果糖和长链菊粉)在肠道中发酵时会产生丁酸盐。

富含抗性淀粉的食物：全麦面包、燕麦、大麦和糙米等全谷物；黑豆、红豆、绿豆等豆类；马铃薯、玉米、菊苣根、牛蒡根、魔芋根、亚麻籽。

富含果聚糖的食物：洋葱、菊苣、香蕉、朝鲜蓟、芦笋、大蒜、韭菜、西兰花、开心果。

需要注意的

由于人与人之间的常驻微生物存在显著差异，并且它们消化某些底物的能力不同，因此比较明智的选择是食用包含多种抗性淀粉和果聚糖的饮食。例如以马铃薯抗性淀粉、燕麦麸皮纤维或车前草种子或短链低聚半乳糖、长链低聚果糖和谷氨酰胺的混合物的形式短期补充，增加丁酸盐水平。

04
丁酸盐在调节健康中发挥的作用

丁酸盐作为一种重要的的调节因子，是宿主-微生物串扰的关键介体。丁酸盐在体内可以通过脂肪酸氧化为机体供应能量，是肠道上皮细胞的主要供能物质。

丁酸盐还与机体健康密切相关，对调节肠道健康、修复肠道屏障、抑制炎症及癌症等病症意义重大。在养殖业中常添加丁酸盐保护动物健康生长，如预防断奶仔猪腹泻、调节鸡肠道菌群并增强其免疫力等。

▸ 为肠道细胞提供能量

丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，结肠细胞是构成肠道内壁的细胞。

与身体中使用糖(葡萄糖)作为主要能量来源的大多数其他细胞不同，肠道内壁细胞(结肠细胞)主要使用丁酸盐。如果没有丁酸盐，这些细胞就无法正确执行其功能。

• 丁酸盐为结肠细胞提供能量，细胞利于产丁酸盐细菌的生长

厚壁菌属的成员以产生丁酸盐而闻名，像Roseburia，Faecalibacterium prausnitzii，直肠真杆菌(E.rectale)等。

这种关系是相互的。丁酸盐为结肠细胞提供燃料，作为回报，这些细胞有助于提供一个无氧环境，有益的肠道微生物在其中茁壮成长。这可以控制炎症，保持肠道细胞健康，并使肠道细菌保持健康。

▸ 促进肠道运动

实验研究表明，丁酸盐通过作为短链脂肪酸受体的配体和激活剂，诱导肠道激素肽YY或介导肠嗜铬细胞释放5-羟色胺来促进肠道运动。

丁酸盐还可以通过上调Na+—H+交换器和诱导ATPase离子交换器基因来增强水和电解质的吸收。并且可能有益于预防某些类型的腹泻。

▸ 抗炎、抗癌特性

丁酸盐对肠道具有抗炎和抗癌功能。

肠道内壁会保持低水平的炎症，以防与微生物群接触的粘膜表面发生任何变化。低水平的炎症受到严格控制，但如果它被破坏，会导致氧化损伤，并可能在很长一段时间内导致癌症。

• 丁酸盐减少促炎细胞因子的产生

丁酸盐会阻止体内的一些促炎物质发挥作用。丁酸盐的抗炎作用可减少氧化应激并控制自由基造成的损害。

丁酸盐的抗炎特性，部分原因是其抑制核转录因子(NF-κB)的激活，通过下调NF-κB信号通路，丁酸盐可以调节促炎细胞因子的产生。

• 丁酸盐阻止结肠癌细胞的生长

丁酸盐也是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。组蛋白脱乙酰酶是大多数癌症中产生的酶。因为丁酸盐是一种抑制剂，它实际上会改变基因表达，抑制细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡。因此，它可以阻止癌细胞的发展。

有证据表明，结直肠癌(CRC)患者的微生物组图显示主要产丁酸菌属减少，包括罗氏菌属(Roseburia)、Clostridiales、Faecalibacterium和Lachnospiraceae科成员，而使用产丁酸的丁酸梭菌可有效减少癌细胞增殖并增强癌细胞凋亡。

▸ 修复肠道屏障，防止肠漏

肠上皮细胞的屏障功能是重要的第一道防线，确保上皮层具有适当的通透性。研究发现丁酸盐能够修复和增强肠上皮细胞的屏障功能。

• 丁酸盐上调粘蛋白的表达，增强粘液屏障

最新研究表明，丁酸对肠屏障功能具有保护作用。例如，丁酸能够上调粘蛋白2(MUC2)的表达。粘蛋白2是肠粘膜表面主要的粘蛋白，可增强粘膜层，从而限制有害物质通过肠道。

• 丁酸盐对肠道屏障的影响可能具有浓度依赖性

此外，丁酸还能增加三叶因子(TFF)的表达，这是一种粘蛋白相关肽，有助于维持和修复肠粘膜。丁酸还调节紧密连接蛋白的表达，以降低细胞旁通透性。其中一种机制是通过激活单分子层中的AMP活化蛋白激酶。

体外模型研究表明，丁酸对肠道屏障功能的影响可能具有浓度依赖性。丁酸在低浓度(≤2 mM)时可促进肠道屏障功能，但在高浓度(5或8 mM)时可能通过诱导细胞凋亡来破坏肠道屏障功能。

根据哺乳动物胃肠道中的生理浓度，目前体外模型中推荐使用的丁酸浓度为0-8mM。然而，考虑到大多数丁酸在结肠上皮中被代谢为能量底物，体内和体外模型中治疗剂量可能存在差异。

▸ 抗氧化能力

说起抗氧化，我们先了解一下自由基。它基本上是体内化学反应产生的废物。另一方面，抗氧化剂是身体抵御它们的防御措施。大量自由基会造成损害并压倒身体的修复系统。我们称之为氧化应激。氧化应激被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。

• 丁酸盐增加谷胱甘肽，可以中和自由基

结肠或大肠是身体产生的废物的储存容器。较高的丁酸盐水平已被证明会增加谷胱甘肽的水平，谷胱甘肽是一种在人体细胞中产生的抗氧化剂，可以中和肠道中的自由基(自由基与炎症和许多疾病有关)，从而起到抗氧化作用。

▸ 调节肠道免疫

• 维持厌氧环境，阻止有害菌生长

丁酸通过增强结肠细胞的氧消耗和稳定缺氧诱导因子(HIF)来维持结肠内的厌氧环境，而丁酸的缺失则会促进潜在有害细菌和分子的积聚，例如沙门氏菌、大肠杆菌和一氧化氮(NO)。

肠道中丁酸水平降低，这促进了肠道上皮氧合和鼠伤寒沙门氏菌(S.Typhimurium)的生长，鼠伤寒沙门氏菌是食源性肠道炎症和腹泻的已知病因。

• 影响免疫细胞迁移、粘附

除了营造无氧环境外，短链脂肪酸，尤其是丁酸盐，还可以作为免疫细胞趋化和粘附的调节剂。丁酸可以调节肠上皮细胞介导的中性粒细胞向炎症部位的迁移，并且这种作用是浓度依赖性的。

此外，丁酸在细胞增殖和凋亡中发挥作用。丁酸刺激细胞生长和DNA合成，并诱导细胞周期G1期的生长停滞。虽然低浓度的丁酸会增强细胞增殖，但高浓度的丁酸会诱导细胞凋亡。

丁酸盐等短链脂肪酸可以在先天反应过程中通过影响巨噬细胞和粒细胞以及树突状细胞的抗原呈递发生，也可能在适应性免疫反应过程中通过影响T细胞和B细胞功能发生。

短链脂肪酸的免疫调节作用

doi: 10.1111/apt.14689.

▸ 影响代谢健康

• 对肥胖存在一定影响，但还不能完全确定

包括丁酸盐在内的短链脂肪酸可通过激活肠细胞内的FFAR来降低食欲和体重。这促进胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY的释放，前者促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，后者降低食欲并减缓胃排空。

短链脂肪酸还能减少所谓的“饥饿激素”——胃促生长素(ghrelin)的分泌；FFAR2存在于ghrelin分泌细胞上，包括丁酸盐和丙酸盐在内的FFAR2激动剂可减少ghrelin分泌。

丁酸盐影响脂质代谢的机制

doi: 10.1093/advances/nmx009.

也有证据表明短链脂肪酸作用于交感神经系统，交感神经节中FFAR3的激活导致能量消耗增加。

然而，与丙酸盐一样，关于丁酸盐对食物摄入的影响，有相互矛盾的结果报道。

• 丁酸盐对控制血糖水平可能有潜在好处

研究发现，糖尿病患者和糖尿病前期受试者中丁酸盐水平降低。

丁酸在肠内分泌细胞(EEC)中与游离脂肪酸受体(FFAR)FFAR2和FFAR3结合，调节肠道激素释放，如胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。

丁酸盐通过多种途径影响糖代谢的调节

doi: 10.3389/fendo.2021.761834.

这些激素共同作用以保持血糖水平稳定。当血糖过高时，胰岛素会告诉身体的肌肉和脂肪细胞吸收多余的葡萄糖，所以说这些激素对肥胖和糖尿病很重要。丁酸盐增加这些肠道激素的释放，表明对控制血糖水平和防止体重增加有潜在的好处。

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丁酸盐过低会有什么危害？

丁酸盐过低可能会导致以下危害：

•肠道屏障功能受损：丁酸盐有助于维持结肠的“生理性缺氧”，并提供能量给结肠细胞，有助于维持肠道稳态。丁酸盐的减少可能导致肠道屏障功能受损。

•增加慢性疾病风险：变形菌门的兼性厌氧细菌的扩张几乎总是伴随着产丁酸盐细菌丰度的减少，并与许多慢性疾病有关，包括炎症性肠病、肠易激综合症、结直肠癌、2型糖尿病、肥胖等。

•神经炎症：丁酸盐具有抗炎特性，对大脑健康具有重要意义。丁酸盐过低可能导致炎症增加，影响大脑健康。

•睡眠问题：丁酸盐可能作为细菌源性促睡眠信号，丁酸盐过低可能影响睡眠，导致睡眠问题。

•肠道菌群失衡：丁酸盐过低可能导致肠道菌群失衡，因为变形菌门的扩张伴随着产丁酸盐细菌的减少。

•不利于肠道损伤修复：在轻微炎症或轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复，而丁酸盐过少可能不利于溃疡的恢复。

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丁酸盐是越多越好吗？

丁酸盐并不总是越多越好，低浓度丁酸促进细胞增殖和生长，高浓度丁酸反而抑制细胞增殖和生长，增加肠道的通透性。

• 不同部位对丁酸盐的耐受阈值存在差异

胃肠道不同部位对丁酸盐的耐受阈值也存在一定差异，胃和小肠对丁酸的耐受阈值低，结肠和盲肠耐受阈值高。

添加普通丁酸钠制剂(主要在肠道前端被吸收利用），反而造成肠道炎症、菌群失调。

• 肠道严重溃疡时丁酸盐可能加剧症状

更有意思的是，轻微炎症或者轻度溃疡部位添加丁酸盐可以促进肠道损伤的修复，在严重溃疡肠道部位添加，不利于溃疡的恢复，甚至加剧整个溃疡。

有学者发现溃疡部位的粘膜组织对丁酸的代谢降低，甚至只有正常粘膜组织的一半，主要是由于其转运载体和氧化相关的酶活降低。

主要参考文献

Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ Microbiol. 2017 Jan;19(1):29-41.

Gill PA, van Zelm MC, Muir JG, Gibson PR. Review article: short chain fatty acids as potential therapeutic agents in human gastrointestinal and inflammatory disorders. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Jul;48(1):15-34.

Hosseini E, Grootaert C, Verstraete W, Van de Wiele T. Propionate as a health-promoting microbial metabolite in the human gut. Nutr Rev. 2011 May;69(5):245-58.

Arora T, Tremaroli V. Therapeutic Potential of Butyrate for Treatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 19;12:761834.

Singh V, Lee G, Son H, Koh H, Kim ES, Unno T, Shin JH. Butyrate producers, “The Sentinel of Gut”: Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics. Front Microbiol. 2023 Jan 12;13:1103836.

Gonzalez-Garcia, R.A.; McCubbin, T.; Navone, L.; Stowers, C.; Nielsen, L.K.; Marcellin, E. Microbial Propionic Acid Production. Fermentation 2017, 3, 21.

Reichardt N, Duncan SH, Young P, Belenguer A, McWilliam Leitch C, Scott KP, Flint HJ, Louis P. Phylogenetic distribution of three pathways for propionate production within the human gut microbiota. ISME J. 2014 Jun;8(6):1323-35.

Liu H, Wang J, He T, Becker S, Zhang G, Li D, Ma X. Butyrate: A Double-Edged Sword for Health? Adv Nutr. 2018 Jan 1;9(1):21-29.