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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
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谷禾健康
传统治疗的局限
目前焦虑障碍的一线治疗方案主要包括药物治疗（如SSRIs、SNRIs）和认知行为治疗（CBT）。但它们的局限性也同时也存在：例如起效慢（通常需要2-4周）、有效率有限、存在副作用、停药后复发风险较高。
正是因为这些局限，才迫切地需要寻找新的治疗靶点和干预策略。而微生物-肠-脑轴的发现，为焦虑障碍的防治开辟了一个充满希望的新方向。
在深入讨论肠道菌群与焦虑的关系之前，我们先快速了解一下微生物-肠-脑轴：
微生物-肠-脑轴
这是一个连接肠道微生物、肠道和大脑的复杂通信网络，允许肠道微生物与中枢神经系统之间进行双向的信息交流。
简单来说：大脑的活动可以影响肠道菌群的组成，反过来，肠道菌群的变化也可以影响大脑的功能和行为。
这个通信网络主要通过四大通路实现：
了解了肠道和大脑之间存在密切的联系，接下来看看在真实的焦虑患者中，他们的肠道菌群真的发生了改变吗？如果有，具体是哪些细菌发生了变化？
在比较了焦虑障碍患者和健康对照者的粪便菌群组成，发现：
广泛性焦虑障碍 · 菌群特征
Chen等人在《Journal of Affective Disorders》上发表了一项针对36名广泛性焦虑障碍(GAD)患者的研究。研究结果表明，GAD患者的肠道菌群与健康对照者存在显著差异。
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α多样性↓↓
α多样性也就是菌群的丰富度和均匀度：GAD患者的菌群丰富度显著降低，OTU（可操作分类单元）数量明显少于健康对照。这意味着，焦虑患者的肠道菌群多样性更低，而菌群多样性通常被认为是肠道健康的重要标志。
厚壁菌门↓↓ 拟杆菌门和梭杆菌门↑↑ 产丁酸菌↓↓
Faecalibacterium、Eubacterium rectale、Sutterella、Lachnospira、Butyricicoccus等产丁酸的有益菌属在健康对照中富集，而在GAD患者中减少。
Ruminococcus gnavus、Fusobacterium等潜在的促炎菌属在GAD患者中显著增加。
doi.org/10.1016/j.jad.2019.08.014
社交焦虑障碍 · 菌群特征
社交焦虑障碍（SAD）是另一种常见的焦虑障碍，但关于SAD患者菌群特征的研究相对较少。直到2023年，爱尔兰科克大学的Butler团队在《Translational Psychiatry》上发表了一项重要研究，首次采用全基因组鸟枪法测序技术对31名SAD患者和18名性别、年龄匹配的健康对照者进行了研究。
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菌群特征：Anaeromassillibacillus↑↑
研究再次证实了焦虑患者存在独特的菌群特征：
在整体菌群组成（β多样性）上，SAD组与对照组存在显著差异；
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doi.org/10.1038/s41398-023-02325-5
菌群功能：天冬氨酸降解I ↑↑
除了菌群组成的差异，这项研究还首次发现了SAD患者菌群功能的改变。在功能水平上，SAD患者的肠道代谢模块”天冬氨酸降解I“显著升高。天冬氨酸是一种重要神经递质前体，其代谢通路的异常可能通过改变神经递质水平影响大脑功能。
肠道屏障受损
研究人员还有一个重要的发现，SAD患者的肠道屏障完整性受损。肠道屏障受损意味着肠道通透性增加，细菌成分和代谢产物更容易进入血液循环，引发免疫激活和炎症反应，进而影响中枢神经系统功能。
跨研究特征：不同精神疾病共有的菌群标记
越来越多的研究表明，很多精神疾病，包括抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症、自闭症等，都存在不同程度的菌群失调。而且，不同疾病之间似乎存在一些共同的菌群特征。
例如，2023年一项纳入了1054名参与者的队列研究发现，产丁酸菌的减少是多种精神疾病共有的特征，包括抑郁症和焦虑症。产丁酸菌的减少与炎症水平升高、神经递质合成异常密切相关。
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doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.2573
这些跨研究的共同特征提示我们：菌群失调可能不是某一种精神疾病的特有表现，而是多种精神疾病共享的潜在病理机制。这也解释了为什么焦虑和抑郁常常共病——它们可能有着共同的生物学基础，而肠道菌群失调就是其中之一。
可能有人觉得，相关性不等于因果性，这是科学研究中最重要的原则之一。横断面研究虽然清晰地展示了焦虑障碍与肠道菌群失调之间的关联，但无法确定因果方向：
孟德尔随机化：遗传学的自然实验
孟德尔随机化被称为自然的随机对照试验，是目前在观察性研究中确立因果关系最有力的方法之一。
它的基本原理很简单：根据孟德尔遗传定律，我们的基因是在出生时随机分配的，不受后天环境因素的影响。如果某个基因变异与我们感兴趣的暴露因素（如某种细菌的丰度）相关，而这个基因变异又与结局（如焦虑障碍）相关，那么我们就可以推断暴露因素与结局之间存在因果关系。
突破性发现：9种与焦虑因果相关的细菌属
2024年，上海交通大学的Li等人在《BMC Psychiatry》杂志上发表了一项具有里程碑意义的孟德尔随机化研究，首次在人类中系统地评估了肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
这项研究整合了多个大型GWAS数据集，共纳入了18,340名参与者的全基因组数据，分析了数百种细菌属的丰度与焦虑障碍风险之间的关系。通过严格的敏感性分析和多方法验证，研究人员最终确定了9种与焦虑障碍存在因果关联的细菌属。
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这些发现通过了多种敏感性分析的验证，包括MR-Egger截距分析（检测水平多效性）、MR-PRESSO分析（检测异常值）和留一法分析（验证结果的稳定性），所有分析都得到了一致的结果。而且所有工具变量的F统计量均超过10。
这些发现意味着什么？
这项研究第一次在人类中通过遗传学方法确立了特定肠道菌群与焦虑障碍之间的因果关系。
仔细观察这些细菌的特点，会发现一些重要的规律：
4种保护菌属中有3种都是已知的产丁酸菌
Blautia、Butyricicoccus都是产短链脂肪酸菌（详细认识这些菌可以关注谷禾健康以往的文章），它们通过发酵膳食纤维产生丁酸。而丁酸是一种具有多重神经保护和抗焦虑作用的关键代谢产物。
其次，Parasutterella这个菌属在社交焦虑障碍的研究中也出现过——它在健康对照者中富集，而在SAD患者中减少。不同的研究方法（横断面研究和孟德尔随机化）得到了一致的结果，进一步增强了结论的可靠性。
如果多种风险菌同时增加、多种保护菌同时减少，累积的效应就会非常显著。而且，菌群是可以调节的——通过饮食、益生菌等方式增加保护菌的丰度，就有可能实实在在地降低焦虑风险。
现在我们已经知道，特定的肠道菌群确实可以因果性地影响焦虑风险。那么，这些肠道菌群，究竟是如何跨越肠-脑屏障，影响我们遥远的大脑的呢？
经过二十年的研究，科学家们已经基本阐明了菌群影响大脑的六大核心机制：HPA轴调节、免疫调节、色氨酸代谢、短链脂肪酸信号、内源性大麻素系统，以及海马神经发生。
HPA轴调节：应激反应的总开关
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是人体对应激反应的核心调控系统，也被称为应激反应的”总开关”。当我们面临压力时，下丘脑会分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH再作用于肾上腺皮质，促进糖皮质激素（在人类中是皮质醇）的合成和释放。
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大量的临床前研究表明，肠道菌群在HPA轴的早期发育和持续调节中发挥着关键作用。
无菌小鼠表现出过度的HPA轴反应——面对应激时，它们的皮质酮水平比正常小鼠高出两倍以上，表现出明显的焦虑样行为。而如果在生命早期给无菌小鼠定植正常的肠道菌群，就能逆转这种异常。
这说明，肠道菌群在生命早期为HPA轴的发育设定了基线。如果生命早期菌群失调，就可能导致HPA轴的调定点过高，使得个体在一生中都对应激更加敏感，更容易患上焦虑等应激相关疾病。
免疫调节：炎症是情绪的隐形推手
第二条重要的通路是免疫调节。肠道是人体最大的免疫器官，约70%的免疫细胞位于肠道相关淋巴组织中。肠道菌群是免疫系统最重要的训练者和调节者——它们帮助免疫系统区分”自己”和”异己”，维持免疫激活和免疫耐受之间的微妙平衡。
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当肠道菌群失调时，这种平衡就会被打破，主要表现为两个方面：
这两个因素共同作用，会导致低度慢性炎症。与急性炎症不同，低度慢性炎症没有红、肿、热、痛等明显症状，而是表现为血液循环中促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β等）水平的轻度升高。
这种低度慢性炎症正是连接肠道菌群与焦虑障碍的关键桥梁。
越来越多研究表明，焦虑障碍患者的外周血和脑脊液中，促炎细胞因子水平显著升高。
荟萃分析显示，焦虑患者的IL-6和TNF-α水平明显高于健康对照。而且，炎症水平与焦虑症状的严重程度呈正相关。
色氨酸代谢：5-羟色胺的前体争夺战
色氨酸是一种人体必需氨基酸，我们只能从食物中获取。色氨酸之所以重要，是因为它是5-羟色胺（血清素）的前体物质——而5-羟色胺是大脑中最重要的神经递质之一，与情绪调节、睡眠、食欲、冲动控制等多种功能密切相关。
肠道菌群能够影响大脑5-羟色胺水平的关键
人体中90%以上的5-羟色胺是在肠道中合成的，而不是在大脑中。虽然肠道中的5-羟色胺无法穿过血脑屏障进入大脑，但它可以通过多种途径间接影响大脑功能。更重要的是，大脑中5-羟色胺的合成还依赖于从血液中摄取的色氨酸。
进入人体的色氨酸有三条主要的代谢途径
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对于焦虑障碍来说，最重要的是犬尿氨酸途径。多项研究已经证实，焦虑障碍患者的色氨酸代谢存在异常，犬尿氨酸途径过度激活。而Butler等人2025年的研究更是直接证明了社交焦虑障碍患者的犬尿氨酸代谢产物存在改变。
短链脂肪酸：细菌的神奇代谢产物
短链脂肪酸（SCFAs）是肠道细菌发酵难以消化的碳水化合物（膳食纤维）产生的主要代谢产物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸三种。
短链脂肪酸可能是目前研究最充分的菌群-肠-脑轴信号分子，也是我们理解菌群如何影响大脑的关键钥匙。它们在肠脑交流中发挥着多重作用：
增强肠道屏障完整性
短链脂肪酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，提供约70%的能量。它们可以促进肠道上皮细胞的增殖和分化，增强紧密连接蛋白的表达，维持肠道屏障的完整性，减少肠漏和后续的炎症反应。
调节血脑屏障通透性
短链脂肪酸不仅能保护肠道屏障，还能调节血脑屏障的通透性。研究表明，无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，而补充SCFAs可以恢复血脑屏障的完整性。这意味着SCFAs可以保护大脑免受循环中神经毒素的侵害。
免疫调节作用
短链脂肪酸具有强大的抗炎作用。它们可以通过激活G蛋白偶联受体（GPR41、GPR43、GPR109A）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等途径，调节免疫细胞的分化和功能，抑制促炎细胞因子的产生。
调节HPA轴反应
SCFAs可以直接作用于肾上腺，调节糖皮质激素的合成，也可以通过迷走神经间接调节HPA轴的活性。研究表明，补充乙酸可以降低小鼠的应激反应，减少焦虑样行为。
直接的神经调节作用
SCFAs还可以直接作用于神经系统。它们可以刺激肠神经系统的感觉神经元，通过迷走神经向大脑传递信号；它们可以穿过血脑屏障，直接作用于大脑中的神经元和胶质细胞；它们还可以调节神经营养因子（如BDNF）的表达，促进神经发生和突触可塑性。
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在这三种主要的SCFAs中，丁酸的研究最为充分，也被认为是最重要的有益代谢产物之一。有意思的是，几乎所有的保护菌属都是丁酸的主要产生菌。这完美地解释了为什么这些细菌可以降低焦虑风险——它们通过产生丁酸，发挥多重神经保护和抗焦虑作用。
海马神经发生：大脑可塑性的菌群调控
很长一段时间里，科学界普遍认为成年人类的大脑不会产生新的神经元。但近年来的研究已经证实，在大脑的两个特定区域——海马的齿状回和侧脑室的室管膜下区——神经发生可以持续终生。
海马是大脑中与学习记忆、情绪调节、应激反应密切相关的关键脑区
成年海马神经发生在这些功能中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，海马神经发生减少是抑郁症和焦虑障碍的重要病理机制之一，而抗抑郁药和抗焦虑药的疗效也与促进海马神经发生有关。
肠道菌群是成年海马神经发生的重要调控者
多项研究表明，无菌小鼠的海马神经发生显著减少，而菌群定植可以恢复神经发生水平。益生菌干预、粪菌移植和高膳食纤维饮食（通过增加SCFAs产生）都可以促进海马神经发生，增加BDNF（脑源性神经营养因子）的表达。
BDNF是大脑中最重要的神经营养因子之一
它可以促进神经元的存活、增殖、分化和突触可塑性。BDNF水平降低在焦虑和抑郁的发病机制中扮演着核心角色，而几乎所有有效的抗抑郁治疗都会增加BDNF的表达。
几大通路的协同作用网络
这里，我们要强调的是，这六大通路并不是独立工作的，而是相互交织、相互影响，形成一个复杂的调控网络。例如：
这是一个恶性循环：任何一个环节的异常都会波及其他环节，最终导致整个系统的失衡。
但反过来，这也意味着我们有多个干预靶点：改善任何一个环节，都可能打破恶性循环，推动整个系统向健康的方向发展。例如，增加膳食纤维摄入→SCFAs增加→肠道屏障改善→炎症减少→HPA轴恢复正常→焦虑症状缓解。
可能大家更关心的问题是：我们能否通过主动调节肠道菌群来改善焦虑症状？
目前，基于微生物组的焦虑干预策略已经成为精神医学领域最热门的研究且干预逐步显现成效的方向之一。
益生菌：从补充细菌到改善情绪
在过去的二十年里，益生菌在情绪调节方面的作用得到了大量研究的验证：
健康人群的研究表明，益生菌可以降低自我报告的焦虑和抑郁水平，改善情绪认知加工；
在临床诊断的焦虑障碍患者中，益生菌干预可以显著降低汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，同时降低血清炎症标志物水平；
在社交焦虑障碍患者中，益生菌干预可以改善社交焦虑症状，同时调节大脑边缘系统的活动；
在抑郁症患者中，益生菌作为辅助治疗可以显著增强抗抑郁药的疗效，降低复发风险。
需要特别注意的是，益生菌的作用具有高度的菌株特异性——不是所有的益生菌都有抗焦虑效果，也不是一种益生菌对所有人都有效。乳酸杆菌和双歧杆菌是两类已被用于焦虑治疗研究的细菌。
目前证据最充分的抗焦虑益生菌菌株主要集中在以下几个属：
乳杆菌属
鼠李糖乳杆菌
一项近期研究报告称，在一项包含 70 人的双盲随机对照试验（DB-RCT）中，含有鼠李糖乳杆菌及其他菌株的益生菌胶囊减少了焦虑。
一项动物研究中，据报道，补充鼠李糖乳杆菌可减少焦虑和抑郁行为，甚至可能改变小鼠大脑中 GABA 相关基因的活性。
瑞士乳杆菌
一项近期动物研究中，据报道，补充瑞士乳杆菌可减少大鼠与焦虑相关的行为。
相关研究还报道称，补充瑞士乳杆菌可保护小鼠免受西式饮食对焦虑行为造成的负面影响。
植物乳杆菌
一项包含 84 名肠易激综合征（IBS）患者的双盲随机对照试验（DB-RCT）中，含有植物乳杆菌的益生菌补充剂降低了与肠道相关的焦虑。
一项动物研究中，据报道，长期摄入植物乳杆菌可提高小鼠体内多巴胺和血清素水平，并减少焦虑样行为。另有报道称，它还能降低促炎性细胞因子，并提高经历早期生活压力的小鼠体内抗炎性细胞因子水平。
双歧杆菌属
长双歧杆菌
长双歧杆菌可减轻感染性结肠炎小鼠的焦虑样行为，这些作用似乎是通过迷走神经通路介导的。
一项人体研究中，据报道，连续 30 天每日服用瑞士乳杆菌和长双歧杆菌，可降低 25 名受试者的焦虑、敌意以及与压力相关的激素皮质醇水平。
产丁酸菌属
国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）推荐的益生菌剂量范围是每天至少摄入109-1010 CFU。需要坚持服用至少4-8周，因为菌群的改变需要时间。
益生元：喂养好细菌
如果说益生菌是直接补充好细菌，那么益生元就是喂养好细菌的食物。
益生元是人体无法消化的碳水化合物，但可以被肠道中的有益菌选择性发酵利用，促进它们的生长和代谢活性。
最常见的益生元包括：低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉（Inulin）、抗性淀粉（Resistant Starch）、母乳低聚糖（HMOs）。
多项临床研究证实了益生元的抗焦虑作用。
例如，2015年的一项研究发现，健康志愿者连续3周服用低聚半乳糖（GOS）后，对消极情绪刺激的注意力偏向显著降低，这一效应与抗焦虑药的效果类似。
另一项研究发现，菊粉型果聚糖可以显著降低抑郁症患者的抑郁和焦虑评分，同时增加粪便中双歧杆菌的丰度。
值得注意的是，益生菌和益生元常常联合使用，这种组合被称为合生元。合生元可以同时发挥补充有益菌和喂养有益菌的双重作用，效果往往优于单独使用益生菌或益生元。
饮食调节
饮食是偏生活方式的菌群干预。饮食是塑造肠道菌群组成和功能的最重要的环境因素，其影响远远超过我们大多数人的想象。
研究表明，饮食的改变可以在短短几天内改变肠道菌群的组成。而且，饮食对菌群的影响是长期的——长期的饮食习惯会塑造出相对稳定的菌群特征。因此，通过调整饮食来改善菌群，进而改善情绪，是一种经济、安全、可持续的干预手段。
地中海饮食——情绪友好型饮食
地中海饮食泛指地中海沿岸国家的传统饮食模式，其核心特点包括：丰富的植物性食物（蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果）、橄榄油作为主要的脂肪来源、适量的鱼类和家禽、少量的红肉、适量的乳制品（主要是发酵乳制品，如酸奶、奶酪）、少量的红酒（随餐饮用）。
大量的流行病学研究表明，坚持地中海饮食与更低的抑郁和焦虑风险显著相关。
2017年著名的SMILES随机对照试验更是直接证明了饮食干预对抑郁症的治疗效果，饮食干预组有32%的患者达到了临床缓解标准，而对照组只有8%。
那么，地中海饮食为什么能改善情绪呢？
肠道菌群在其中发挥了关键的中介作用。
基于目前的科学证据，我们给出以下改善情绪的饮食建议：
应该多吃的食物
– 各种颜色的蔬菜（每天至少500克）
– 新鲜水果（每天200-350克）
– 全谷物（燕麦、糙米、藜麦、全麦面包等）
– 豆类（黄豆、黑豆、红豆、鹰嘴豆、扁豆等）
– 坚果和种子（核桃、杏仁、亚麻籽、奇亚籽等，每天一小把）
– 富含脂肪的鱼类（三文鱼、鲭鱼、沙丁鱼、凤尾鱼，每周2-3次）
– 发酵食品（无糖酸奶、开菲尔、泡菜、纳豆等）
– 橄榄油（作为主要的烹饪用油）
– 香料（姜黄、生姜、大蒜、肉桂等）
应该少吃的食物
– 加工食品（薯片、饼干、方便面、火腿肠等）
– 含糖饮料（可乐、果汁饮料、奶茶等）
– 精制碳水化合物（白米饭、白面包、面条、糕点等）
– 油炸食品和高脂肪食物
– 加工肉类（培根、香肠、火腿等）
– 过量的酒精和咖啡因
西式饮食模式与认知功能下降和情绪症状风险增加密切相关，长期高脂高糖低纤维的饮食会显著降低菌群多样性，减少产丁酸菌，促进有害菌生长，导致肠漏和慢性炎症。
植物提取物
一些植物提取物、氨基酸、脂肪酸和矿物质也被研究用于缓解焦虑。不过，这类干预的证据强度差异很大，可以作为辅助性的情绪调节工具。
有较多小型人体研究支持的
★ Kava（卡瓦）
卡瓦是一种生长在南太平洋岛屿的植物，通常作为茶或补充品食用。在几项人体研究中，卡瓦被报道可改善焦虑、紧张、不安、失眠、睡眠质量和情绪状态。
在动物中，卡瓦的抗焦虑效果被报道相当强大，甚至可能与苯二氮卓类药物（一类常用治疗焦虑症的药物）的效果相媲美。
一项对多种草本抗焦虑药进行比较的研究得出结论，卡瓦在减轻焦虑方面可能比大多数其他草本补充剂更有效。
机制上，Kava 可能增强 GABA-A 受体活性，并影响去甲肾上腺素摄取，也就是说“降低神经兴奋性、增强抑制性神经传递”。
注：需要特别注意的是，Kava 曾被报道与肝毒性相关，尤其可能与其他药物或肝脏负担叠加，因此有肝病、饮酒较多或正在服药的人不应自行使用。
★ 薰衣草
人体研究中，薰衣草被报道可改善焦虑和睡眠质量。它不一定是直接治疗焦虑障碍，而可能是通过改善紧张感和睡眠质量，间接降低焦虑体验。
在动物研究中，薰衣草精油中的几种成分（芳樟醇、龙脑）被报道能略微增加抑制性神经递质GABA的活性，这可能是其所谓减缓焦虑效果的基础。
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★ 银杏叶
银杏是一种药用植物，广泛应用于中医，用于抵消与年龄相关的认知衰退，以及其他传统用途。
一项针对107名人类的研究，每天补充240或480毫克银杏叶连续4周，被报告显著减轻焦虑症状（相比无效安慰剂治疗）。
银杏提取物也被报道能减轻老年患者的焦虑、抑郁和痴呆症状。
一些动物研究的早期证据表明银杏叶可能在大鼠中表现出某些抗焦虑特性。
注：需要注意的是，银杏可能影响凝血功能，正在使用抗凝药、抗血小板药、准备手术或有出血风险的人群，不应自行使用。
★ 洋甘菊
洋甘菊中含有黄酮类成分芹菜素。洋甘菊更接近温和的神经镇静和压力调节方向。
两项分别为57名和61名参与者的人体研究报告，洋甘菊提取物可降低轻度至中度的焦虑、抑郁和压力。
据报道，服用标准补充剂量的着皮生素能减轻焦虑，同时不引起类似镇静的副作用。
一些早期证据表明，芹菜素可能通过与GABA受体结合来增强GABA通讯（类似于苯二氮卓类药物的作用方式）。有报道称，它还可能抑制谷氨酸家族的NMDA受体。
注：需要区分的是，标准化洋甘菊提取物和日常饮用的洋甘菊茶并不等同，茶饮中的有效成分剂量通常更低，不能简单理解为“喝洋甘菊茶就能治疗焦虑”。
★ 柠檬香蜂草
柠檬香蜂草传统上常作为镇静类草本茶饮使用。
根据多项人体用户研究，300~1600毫克的柠檬香蜂草提取物补充剂在20名、18名、20名和20名参与者的人体研究中被报告能改善焦虑、压力、失眠、记忆、情绪和认知处理。
其主要活性成分之一是迷迭香酸，可能通过抑制 GABA 分解相关酶，间接提高 GABA 水平。由于 GABA 是大脑中最重要的抑制性神经递质之一，这一机制可以解释它为何可能带来放松和抗焦虑效果。
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★ 紫色西番莲
紫色西番莲是一种原产于美国东南部的开花藤本植物。
一项针对18名广泛性焦虑症患者的早期研究结果表明，紫西番莲可能有助于减轻焦虑，类似于苯二氮卓类药物（一种常用于治疗焦虑及其他精神疾病的药物）。
另一项研究报告称，手术前补充紫色西番莲能减轻30名手术患者的焦虑。
一项纳入 30 人的双盲随机对照试验（DB-RCT），单次服用 5,000 毫克紫花西番莲可降低公众演讲后的心率；而连续 6 天服用 500 毫克，则被报告可在公众演讲任务期间降低血压。
机制上，动物研究提示它可能影响海马区 GABA-A 和 GABA-C 通路。整体来看，可以理解为“降低应激反应和生理唤醒”的辅助工具，但现有人体样本量仍偏小。
有初步人体研究但证据仍不足的
► 南非醉茄 / 印度人参
南非醉茄可能不是直接作用于某一个焦虑症状，而是通过降低慢性压力负荷来改善焦虑状态。
据报道，51名更年期综合征女性的研究中，南非醉茄可以减少情绪波动和焦虑，一些研究人员甚至提出，南非醉茄提取物可能有助于在传统的精神病学实践中治疗焦虑症。
动物研究还提示，它的抗焦虑作用可能与劳拉西泮类似。
其他研究报告称，在治疗焦虑和社交隔离诱导行为时，其作用类似于情绪稳定剂。
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► 茶氨酸 / 绿茶
L-茶氨酸是一种存在于白茶、红茶和绿茶中的氨基酸，因其镇静效果广受推崇。
一些早期研究也支持这一点。例如，在两项分别包含 12 名和 14 名参与者的研究中，受试者在完成脑力任务后服用 L-茶氨酸。研究报告称，L-茶氨酸有助于缓解压力症状，同时还能降低心率和血压。
一项针对20名精神分裂症患者的研究（DB-RCT）报告每日补充L-茶氨酸能减轻焦虑，20名健康个体中也显示有促进放松的效果。
动物研究提示，L-茶氨酸可能提高 GABA、多巴胺和 5-羟色胺等神经递质水平。
► 积雪草
积雪草（Centella asiatica）是一种生长在南亚湿地的植物，传统上既被用作食用蔬菜，也被用作药用草本。
在一项安慰剂对照研究中，积雪草被报告可抑制 40 名健康成年人中的惊跳反应。
一些大鼠研究报告称，积雪草及其主要成分积雪草酸（asiatic acid）可减少与焦虑相关的行为。
一项大鼠研究的早期证据提示，积雪草可能通过激活谷氨酸脱羧酶发挥作用。该酶能够提高大脑中的 GABA 水平。
注：证据有限但机制上值得关注，人体焦虑研究仍较少。
► 黄芩类草本
它们含有具有生物活性的黄酮类化合物，这类成分被认为具有较强的抗氧化作用。
一项小规模人体研究显示，与安慰剂相比，美洲黄芩被报告可减轻 19 名成年人的焦虑。
一些动物研究证据提示，补充中国黄芩可能有助于减少压力诱发的焦虑样行为，并降低血液中的皮质酮水平。
虽然这类草本中含有许多值得研究的不同化合物，但汉黄芩素（wogonin）被认为是中国黄芩中的主要活性黄酮。有研究报告称，它可减少小鼠的焦虑样行为，并增强 GABA-A 受体活性。
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► 缬草
缬草（Valeriana officinalis）是一种开花植物，历史上曾用于香水制作，如今常以茶饮或根部提取物的形式作为补充剂使用。
根据一项初步人体研究，在 33 名健康个体中，每天两次补充 500 mg 缬草、持续 60 天，被报告可减轻焦虑、压力和抑郁。
一些动物研究也报告称，缬草可能有助于减少焦虑样行为。
机制上，缬草可能增强 GABA-A 信号，因此更接近“睡眠—镇静—焦虑缓解”路径。
注：由于它可能带来嗜睡，也可能与镇静催眠药、酒精或抗焦虑药叠加，不建议自行混用。
补充剂
► 5-羟色氨（5-HTP）
5-HTP 是一种天然存在的氨基酸。大脑会利用它来合成血清素，而血清素是一种神经递质，通常被认为与情绪调节密切相关。
一项针对 15 名年轻成年人的人体研究中，受试者因单恋而出现焦虑，连续 6 周补充 5-HTP 后，他们的焦虑有所减轻，这可能与血液中 BDNF 和血清素水平升高有关。
另一项人类研究报告称，仅一次200毫克的5-HTP剂量即可部分缓解24名惊恐障碍患者的惊恐发作。
注：需要强调的是，5-HTP 可能与 SSRIs、SNRIs、MAOIs 等抗抑郁药发生相互作用，如正在服用精神科药物请遵医嘱。
► 镁
镁与神经兴奋性、NMDA 受体、HPA 轴和肌肉紧张都有关。
一些病例研究报告称，开始补充镁后一周内，抑郁、焦虑和睡眠问题有所改善。
注：这些结果只基于少数个体使用者，仍需要在健康人群中开展更大规模的临床试验，才能确认这些效果。
一些研究人员认为，镁可能具有抗焦虑作用，这或许与它能够降低 HPA 轴的活性有关。HPA 轴是大脑中参与压力调节的重要系统之一。此外，镁还可能通过抑制 NMDA 受体发挥作用。
► 鱼油 / Omega-3 脂肪酸
Omega-3 脂肪酸主要包括 EPA 和 DHA，与炎症、神经可塑性和细胞膜功能密切相关。
在一项包含 49 人的研究中，Omega-3 脂肪酸水平较低与社交焦虑水平较高有关。
在一项针对 34 名健康人的研究中，每天补充 2.5 克 Omega-3 被报告可减轻焦虑症状，同时降低IL-6水平。IL-6 是一种重要的促炎性细胞因子。
另一项研究报告称，补充 3 克 Omega-3 可减轻 11 名物质滥用者的焦虑。
一项大鼠研究中，DHA（一种 Omega-3 脂肪酸）被报告可降低 TNF-α、IL-6 和一氧化氮合酶 的水平。这可能说明，DHA 的部分作用或许与减轻炎症有关。
其他动物研究报告称，EPA（另一种 Omega-3 脂肪酸）可能有助于增加海马体神经发生。
其他干预手段
除了上述主要方法，还有一些新兴的干预手段也在研究之中，包括粪菌移植（将健康捐赠者的粪便菌群移植到患者肠道中）、后生元（益生菌的代谢产物或灭活菌体成分）、噬菌体疗法（利用噬菌体精准清除有害菌）、菌群定向培养（从患者自身肠道中分离有益菌，体外扩增后回输）等。这些技术目前大多还处于研究阶段，但未来可能会成为重要的治疗手段。
基于的研究探索和临床实践，不同人群的菌群组成、肠脑轴功能以及对干预的反应存在较大的差异。因此，基于微生物组的焦虑干预需要个性化。
儿童与青少年：发育中的菌群-肠脑轴
儿童和青少年时期是大脑发育的关键时期，也是肠道菌群建立和稳定的关键时期。研究表明，生命早期的菌群失调（如剖腹产、配方奶喂养、抗生素使用等）与儿童和青少年时期的焦虑、抑郁、自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）等精神疾病风险升高密切相关。
对于儿童和青少年的焦虑干预，菌群-肠脑轴具有特别重要的意义：预防优先、早期干预效果更好、安全性更高。当然，儿童和青少年的菌群干预也需要特别注意安全性和适宜性，剂量需要根据年龄调整，饮食干预需要考虑生长发育需求。
老年人：菌群衰退与情绪健康
随着年龄的增长，肠道菌群会发生一系列特征性的改变，被称为”菌群衰老”：菌群多样性显著降低、有益菌（如双歧杆菌属、产丁酸菌）丰度显著减少、潜在致病菌丰度增加、菌群的代谢功能下降，短链脂肪酸产生减少。
菌群衰老与老年人的多种健康问题密切相关，包括免疫功能下降、炎症水平升高、认知功能衰退、虚弱等。同时，也与老年人的焦虑和抑郁风险升高密切相关。65岁以上老年人中，焦虑障碍的患病率也在上升。
对于老年人的焦虑干预，重点包括：增加膳食纤维和发酵食品的摄入、适当补充益生菌、规律运动、社交活动、避免不必要的药物使用。
共病躯体疾病患者：特殊考虑
焦虑障碍常常与多种躯体疾病共病，尤其是胃肠道疾病、自身免疫病、代谢疾病等。
肠易激综合征（IBS）
一定比例IBS患者伴有焦虑或抑郁症状，而焦虑反过来又会加重IBS症状，形成恶性循环。菌群干预对IBS患者具有双重益处——既可以改善胃肠道症状，又可以改善焦虑情绪。
炎症性肠病（IBD）
IBD患者的焦虑和抑郁患病率高于健康人。这些患者存在严重的菌群失调，改善菌群不仅有助于控制肠道炎症，也有助于改善情绪症状。
肥胖和代谢综合征
肥胖和代谢综合征患者的焦虑和抑郁风险显著高于正常体重人群。同时，肥胖人群通常伴有显著的菌群失调。对于肥胖伴焦虑的患者，菌群干预同样具有双重益处。
性别差异：为什么女性更容易焦虑？
焦虑障碍存在显著的性别差异——女性的患病率是男性的2倍左右。这一差异的原因是多方面的，包括激素、社会心理因素、遗传等。近年来的研究发现，肠道菌群的性别差异可能也是其中一个重要的原因。
肠道菌群中含有大量的β-葡萄糖醛酸酶，可以将结合态的雌激素重新转化为活性态的游离雌激素，增加体内的雌激素水平。这一过程被称为“雌激素的肠肝循环”。菌群失调时，β-葡萄糖醛酸酶活性改变，会影响雌激素的正常代谢，导致雌激素水平异常。
编辑
雌激素可以通过多种途径影响大脑功能和情绪：它可以调节5-羟色胺、多巴胺等神经递质的合成和代谢，可以调节HPA轴的活性，可以影响神经可塑性和炎症反应。因此，菌群失调导致的雌激素代谢异常，可能是女性更容易患上焦虑和抑郁的重要原因之一。
这也解释了为什么女性在一些特殊的生理时期，如经前期、产后、更年期，更容易出现情绪问题。对于女性的焦虑干预，需要特别考虑激素与菌群的相互作用。
尽管微生物-肠脑轴的研究已经取得了很大的进步，但是这个领域仍然非常年轻，还有很多未知的问题和挑战等待我们去解决。目前大多数研究的样本量还不够大，方法异质性较高，因果推断仍然存在困难，动物到人的转化也存在鸿沟。
客观地说，基于菌群的焦虑干预距离真正成为常规临床治疗手段，可能还需要几年甚至更长的时间。不过，这并不意味着我们现在什么都做不了。恰恰相反，基于现有的证据已经足够支持我们在日常生活中做出一些改变，来改善我们的菌群和情绪。
最后，想给给读者一些实用建议
基于目前的科学证据，我们提出以下几点实用建议：
1
优先调整饮食
这是最重要、最有效、也最安全的干预手段。饮食调整不需要完美，只需要开始，哪怕只是每天多吃一份蔬菜，或者每周多吃一把坚果，都会对你的菌群和健康产生积极的影响。
2
谨慎选择益生菌
如果你想尝试益生菌，请注意以下几点：
– 选择有临床研究证据支持的菌株，而不是随便买。
-基于自己的肠道菌群构成和菌群状态选择合适的益生菌。
– 注意活菌数量，一般建议每天至少摄入10⁹-10¹⁰ CFU
– 选择靠谱的品牌，注意产品的保质期和储存条件
– 坚持服用4-8周，菌群的改变需要时间
– 如果服用后出现严重的胃肠道不适，应该停止使用并咨询医生
需要特别提醒的是：益生菌不是万能药，不能替代正规的心理治疗和药物治疗。如果你患有严重的焦虑障碍，一定要首先寻求专业精神科医生和心理医生的帮助。
3
改善生活方式
除了饮食，很多其他的生活方式因素也会影响肠道菌群和情绪：
– 规律运动：运动可以显著增加菌群多样性，促进有益菌生长，同时本身就是有效的抗焦虑手段；
– 充足睡眠：睡眠不足会严重破坏菌群平衡，增加炎症水平，加重焦虑症状；
– 压力管理：长期压力会导致菌群失调，而菌群失调又会加重压力反应，形成恶性循环。学习冥想、深呼吸、正念等压力管理技巧，打破这个恶性循环；
– 接触自然：多去户外，接触土壤和植物，可以增加环境微生物暴露，改善菌群多样性；
– 避免不必要的抗生素：抗生素会严重破坏肠道菌群，除非医生认为确实必要，否则不要随意使用。
4
关注自己的肠道感受
注意观察什么食物让你感觉舒服，什么食物让你感觉不舒服。每个人的菌群都是独特的，没有一种饮食适合所有人。学会倾听你身体的声音，找到最适合你自己的饮食和生活方式。
5
寻求专业帮助
如果有严重的胃肠道问题或者情绪问题，要寻求专业医生或专业的检查，包括消化、精神、营养等相关的检查和咨询等。菌群干预可以作为辅助治疗手段，但不能替代正规的医学治疗。
肠道菌群——心理健康的新边疆
一个多世纪前，Sigmund Freud 创立并发展精神分析学时，人们开始尝试从童年经验、潜意识冲突和内在心理世界中理解精神痛苦。
约七十年前，第一代抗抑郁药的出现，又让我们看到神经递质、神经环路和大脑生物学在情绪障碍中的重要作用。
今天，随着微生物—肠—脑轴研究的不断深入，我们对焦虑、抑郁等精神健康问题有了更加立体的认识：情绪并不只是“大脑内部”的事件，它也与免疫、代谢、内分泌、肠道屏障以及数以万亿计的肠道微生物密切相关。
这不是对过去理论的简单否定，而是一次重要的拓展。我们越来越清楚地看到，大脑并不是孤立运行的指挥中心，而是与全身各系统持续对话的复杂网络。精神健康也不应被简单归为心理问题或大脑问题，而应被理解为心理、神经、免疫、代谢、环境和生活方式共同作用的结果。肠道菌群正是这个复杂系统中一个重要而活跃的参与者。
编辑
微生物—肠—脑轴的研究，为焦虑、抑郁和压力相关问题的预防与干预提供了新的思路。合理饮食、充足睡眠、规律运动、压力管理，以及在专业指导下使用益生菌、益生元或其他微生态干预方式，未来都可能成为精神健康综合管理的一部分。但我们也需要保持科学的谨慎：肠道菌群不是解释一切的万能答案，菌群干预也不能替代规范的心理治疗、药物治疗和医学评估。
对行业而言，肠道菌群研究最大的价值，不在于制造新的概念热潮，而在于推动我们以更系统、更精准、更个体化的方式理解人体健康。未来真正有价值的微生态产品和干预方案，必须建立在高质量临床证据、精准的检测结果、清晰作用机制和真实人群获益之上。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
拟杆菌属下有众多成员，而卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)正是其中一员，它是一种革兰氏阴性、严格厌氧、不形成孢子的细菌。作为肠道微生物群中的主要菌种之一，它存在于约80%健康人的胃肠道中，对宿主健康具有重要影响。
卵形拟杆菌(B.ovatus)展现出极其多样化的碳水化合物代谢能力，是肠道中碳源利用的多功能专家，能够代谢超过三十种植物多糖，且对多糖代谢具有优先级。还能够代谢一些胆汁酸、有机酸和氨基酸。
B.ovatus代谢可生成乙酸、丙酸、异丁酸和异戊酸，还能消耗色氨酸和谷氨酸，合成神经活性化合物谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(GABA)。表明B.ovatus能选择性地影响肠道神经递质的存在。粪便IgA产生依赖肠道微生物群定植，研究发现B.ovatus是最能诱导肠道IgA产生的物种。
近年来，不少研究发现卵形拟杆菌(B.ovatus)在临床上具有重要意义，对于治疗改善动脉粥样硬化、结肠炎、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病、肾纤维化、癌症等疾病具有生理功效，被认为是一种潜在益生菌。同时有研究发现其在新型冠状病毒感染（COVID-19）、注意力缺陷，多动障碍、以腹泻为主的肠易激综合征、高甘油三酯相关急性胰腺炎等患者体内丰度降低。
本文主要从卵形拟杆菌(B.ovatus)的细菌学特性、功能特性、临床疾病改善作用及疾病相关丰度变化这几方面综述卵形拟杆菌的研究现状。
1933年，首次在粪便中分离鉴定出卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)，作为拟杆菌属的成员，卵形拟杆菌(B.ovatus)是一种革兰氏阴性、厌氧、杆状细菌。该菌不具鞭毛、不形成芽孢，但有荚膜，对光敏感，是人类肠道微生物组中的重要共生菌。
▸ 形态
卵形拟杆菌(B.ovatus)一般呈杆状，大小约0.5-0.8μm×1.5-5μm，细胞末端呈圆形或略微尖锐，有时可见轻微膨大的卵形结构。无鞭毛，无芽孢，电子显微镜下可见典型的革兰氏阴性双层膜结构。
在培养基上形成圆形、光滑、半透明至不透明的米色或灰白色菌落，菌落直径通常为1-2mm(48小时培养)。
▸ 生长条件与分布
卵形拟杆菌(B.ovatus)适宜生长条件为：pH值5.5-7.5(偏酸性至中性)，严格厌氧(<0.5%氧气浓度)，温度37-40°C。
但其对胆汁和氯化钠具有一定的耐受性，能在胆汁存在的情况下生长，这对肠道定植至关重要。
耐受氯化钠：能够在不同浓度的氯化钠环境中生长；
耐受乙醇：对一定浓度的乙醇具有耐受性；
耐受过氧化氢：能够承受一定程度的氧化应激。
B.ovatus可定植于人和动物的肠道、口腔、上呼吸道及生殖道，主要定植于人类和哺乳动物肠道，特别是结肠环境。
人群分布特征
存在于大约80%健康人群的肠道中，相对丰度因人而异，通常占肠道菌群的0.5-4%。
随年龄变化：婴儿期低丰度，随固体食物引入增加，成人期达到稳定，老年期可能略有下降
注：谷禾数据库显示在大约80%健康人群中可以检出该物种
▸ 代谢能力与产物
卵形拟杆菌展现出极其多样化的碳水化合物代谢能力，是肠道中碳源利用的多功能专家，这也是其在肠道生态系统中成功定植的关键。
具有丰富的多糖降解能力：
含有丰富的糖苷水解酶，包括β-葡萄糖苷酶、α-木糖苷酶、β-甘露糖苷酶等；多糖利用位点(PULs)数量居拟杆菌属之首，赋予其降解复杂膳食纤维的卓越能力。
卵形拟杆菌(B.ovatus)可降解超过30种不同的植物多糖，包括木聚糖、果胶、葡甘露聚糖、阿拉伯木聚糖、菊粉、乳糖、麦芽糖、棉子糖、鼠李糖、淀粉、蔗糖等并形成酸和少量气体，但不参与甘露醇、松三糖、水杨苷、山梨糖醇和海藻糖的代谢。
卵形拟杆菌对多糖代谢具有优先级
研究还发现卵形拟杆菌与多形拟杆菌的多糖利用优先级不同，如卵形拟杆菌更快利用多聚半乳糖醛酸聚糖；高优先级聚糖通常抑制低优先级聚糖基因转录；并且某些多糖的转录敏感性随培养基中残余浓度变化。
还能利用有机酸和氨基酸
除碳水化合物外，B.ovatus还能利用一些有机酸作为生长底物：包括2-羟基-苯甲酸、α-酮戊酸、β-羟基-丁酸、乙酸、乙酰乙酸、β-甲基-D-葡萄糖醛酸、己酸、辛酸、柠檬康酸、γ-氨基戊酸、D-半乳糖醛酸、D-苹果酸、乙醇酸、甘氧酸和L-苹果酸。
其中包括辛酸(癸酸)，一种存在于饱和脂肪、椰子油、棕榈仁油和牛奶中的中链脂肪酸；以及苹果酸，一种贡献水果酸味的二羧酸，常用作食品添加剂。这些有机酸可能代表肠道环境中未被充分探索的营养生态位。
B.ovatus对氨基酸利用能力有限，仅能微弱利用，单独氨基酸可能不足以支持其良好生长，需要额外碳源才能有效生长。研究显示卵形芽孢杆菌ATCC 8384能利用L-精氨酸、L-瓜氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、甘氨酸、羟基-L-脯氨酸等氨基酸。
卵形拟杆菌还会参与胆汁和胆固醇代谢，它既有结合胆酸盐的能力，又有分解胆酸盐的能力，对体内胆汁和胆酸盐的代谢起着十分重要的作用。
影响短链脂肪酸和神经递质丰度
卵形拟杆菌还可以产生短链脂肪酸和神经递质，并影响其丰度。研究分析发现，B.ovatus能生成乙酸、丙酸、异丁酸和异戊酸。
体外实验中，B.ovatus消耗色氨酸和谷氨酸，合成神经活性化合物谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(GABA)。与无菌对照相比，卵形拟杆菌小鼠肠道中乙酸、丙酸、异丁酸和异戊酸水平升高，GABA浓度增加，而色氨酸和谷氨酰胺浓度降低。
注：卵形拟杆菌还具备合成多种维生素B族的能力，包括B1、B2、B9等。
Horvath TD,et al.iScience.2022
B.ovatus影响肠道神经递质水平，尤其是GABA/Glu/Gln通路，可能对人类健康产生深远影响。
▸ 耐药性与抗生素敏感性
B.ovatus天然耐药谱包括对氨基糖苷类(如庆大霉素、卡那霉素)自然耐药、对多种喹诺酮类中度耐药及对万古霉素天然耐药。
获得性耐药性方面，临床分离株约25-30%对克林霉素耐药，近年来对碳青霉烯类耐药性增加。
抗生素敏感性表现为对甲硝唑高度敏感，对β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合物敏感，对氯霉素、红霉素和四环素敏感性良好。
▸ 与其他肠道菌群的相互作用
卵形拟杆菌(B.ovatus)在肠道微生物生态系统中扮演着重要角色，与多个菌群之间存在相互作用：
卵形拟杆菌代谢多糖为其他菌群提供能量
卵形拟杆菌可降解海藻产生的卡拉胶、琼脂糖、藻酸盐等多糖及其低聚糖，通过两种酶降解藻酸盐、古罗糖醛酸和甘露糖醛酸低聚糖。菌群在多糖中生长时存在专业的交互共生酶系统，卵形拟杆菌消化菊粉的产物可供普通拟杆菌利用。卵形拟杆菌通过降解膳食多糖为肠道其他菌群提供营养，展示了肠道细菌间的合作性互动模式。
与产丁酸菌的互养关系
为产丁酸菌(如瘤胃球菌属和粪杆菌属)提供代谢底物
释放寡糖，支持共栖菌群生长，与产丁酸菌形成”食物链”，提高碳水化合物利用效率。
与双歧杆菌的协同作用：为双歧杆菌提供生长因子，共同参与复杂碳水化合物降解的分工，协同增强肠道屏障功能。
与其他拟杆菌的竞争与协作
与脆弱拟杆菌(B.fragilis)在生态位上部分重叠但功能互补；
与B.vulgatus共享部分营养资源，但各有专长；
与单形拟杆菌(B.uniformis)协同分解复杂多糖。
拟杆菌属重要菌种——单形拟杆菌 （Bacteroides uniformis），控制好其稳态很重要
特殊的菌间互作
与Clostridium scindens形成特殊互利关系，促进胆汁酸转化；
抑制产生硫化氢的细菌生长，如脱硫弧菌属(Desulfovibrio)。
卵形拟杆菌(B.ovatus)与人体宿主建立了复杂的互利共生关系，影响多个生理系统：
•免疫系统调节
Bacteroides ovatus是最能诱导肠道IgA产生的物种。
B.ovatus可通过IL-10和TGF-β信号诱导调节性T细胞(Treg)分化，通过分泌吲哚-3-乙酸促进IL-22分泌，增强肠上皮屏障功能，并通过抑制NF-κB通路减轻过度炎症反应。
卵形拟杆菌产生的吲哚乙酸(AA)增加了CD103+/CD11c+免疫群体的丰度，这些免疫细胞对维持肠道免疫稳态和诱导耐受性免疫反应至关重要。
降低肠道促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)表达，并通过促进肠道相关淋巴组织(GALT)发育塑造黏膜免疫系统。
•代谢功能影响
代谢底物供应：B.ovatus产生短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供约60-70%能量需求，并参与胆固醇和胆汁酸代谢，提高膳食纤维利用效率增加能量获取。
胰岛素敏感性调节：改善IRS-1/PI3K/Akt级联胰岛素信号通路，减少内毒素血症降低炎症介导的胰岛素抵抗，通过SCFAs活化GLP-1分泌改善糖代谢。
脂质代谢影响：抑制脂肪生成相关基因表达(SREBP-1c、FAS)，促进脂肪氧化(PPARα、CPT1)，调节胆固醇代谢促进胆固醇至胆汁酸转化。
•肠-脑轴影响
神经递质前体合成：参与色氨酸代谢影响5-HT(血清素)合成，产生GABA前体物质，影响肾上腺素和多巴胺等多种神经递质的代谢。
肠神经系统发育：调节肠神经丛发育和成熟，影响肠道蠕动和分泌功能，通过迷走神经信号影响脑功能。
行为与情绪调节：动物研究表明B.ovatus可减轻焦虑样行为，影响应激反应和HPA轴功能，可能参与情绪调节，研究显示与抑郁症状呈负相关。
此外，通过多项临床和实验室研究表明，卵形拟杆菌(B.ovatus)在多种疾病状态下展现出改善作用。
1
B.ovatus改善动脉粥样硬化
一项最新研究发现，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)在在动脉粥样硬化(AS)中具有重要作用。
B.ovatus主要通过恢复肠道屏障和增强胆汁酸代谢来缓解动脉粥样硬化(AS)，特别是通过产生色氨酸衍生的代谢物吲哚-3-乙酸(IAA)。IAA抑制M1巨噬细胞中的TLR4/MyD88/NF-κB 通路，促进M2巨噬细胞极化，恢复 M1/M2 极化平衡，最终减轻主动脉炎症。
2
改善肠道屏障，减轻结肠炎
研究发现卵形拟杆菌(B.ovatus)通过多重机制增强肠道屏障完整性：
①增强紧密连接蛋白表达
核心屏障蛋白上调：分析证实卵形拟杆菌提高肠道中Occludin和Claudin-1表达；
连接复合体加强：ZO-1、JAM-A等紧密连接相关蛋白表达增加并分布更加规则；
结构完整性修复：电子显微镜观察显示卵形拟杆菌(B.ovatus)丰度较高的个体肠上皮细胞间连接更紧密，微绒毛排列更规则。
②肠粘膜保护与修复
黏液分泌增加：卵形拟杆菌促进杯状细胞分泌MUC2黏蛋白，加强黏液层屏障；
细胞再生促进：促进肠上皮细胞增殖和更新，维持肠上皮完整性。
③调节肠道免疫平衡
抗炎因子增加：肠道内IL-10水平升高（从3.43±0.72 pg/mg增至7.86±1.05 pg/mg）；
促炎因子下降：TNF-α和IL-6水平显著降低。
④降低结肠炎症
除了改善肠道屏障外，研究发现肠道共生Bacteroides ovatus ATCC8384还可以通过多重机制降低结肠炎症。其具体机制如下：
调节树突状细胞群体：在无菌小鼠中，B.ovatus改变了CD11b+/CD11c+和CD103+/CD11c+树突状细胞群，这些免疫细胞对维持肠道免疫稳态和诱导耐受性免疫反应至关重要；
促进IL-22产生：卵形拟杆菌产生吲哚-3-乙酸(IAA)，这种代谢物能结合树突状细胞上的芳烃受体(AhR)，在TNBS结肠炎模型小鼠中，B.ovatus处理明显上调结肠组织中IL-22的表达，IL-22通过STAT3通路激活促进上皮修复和并抑制结肠炎。
B.ovatus调节免疫和肠道炎症
doi: 10.1016/j.ajpath.2021.01.009.
B.ovatus处理降低了结肠炎小鼠血清中多种促炎细胞因子水平，包括：KC (IL-8)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、肿瘤坏死因子 (TNF)、IL-6、IL-1α和IL-1β。
3
改善胰岛素抵抗
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)通过多重协同机制改善胰岛素抵抗。补充卵形拟杆菌后小鼠生理发生以下变化：
①代谢参数改善
血糖调控指标：空腹血糖降低（从8.15±0.41降至6.23±0.36 mmol/L，降低23.6%）、空腹胰岛素水平下降、糖化血红蛋白(HbA1c)降低。
血脂改善：甘油三酯(TG)降低、总胆固醇(TC)降低、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高。
体重和脂肪分布改善：体重减轻，高脂饮食诱导的体重增加得到部分逆转；内脏脂肪减少；脂肪细胞大小减小：组织学分析显示脂肪细胞平均直径减小。
②胰岛素信号通路增强
IRS-1/PI3K/Akt通路激活：IRS-1磷酸化增强、PI3K活性增加、Akt磷酸化增强、GLUT4膜转位增加：肌肉细胞中GLUT4从细胞质向细胞膜转位增加，促进葡萄糖摄取。
③胰岛素抵抗指标改善
胰岛β细胞功能改善：组织学分析显示胰岛形态更加正常，β细胞功能恢复；
肝脏胰岛素敏感性提高：肝脏糖异生减少，PEPCK和G6Pase表达下调；
葡萄糖耐量改善：口服葡萄糖耐量测试(OGTT)中血糖曲线下面积(AUC)减少43.5%；
胰岛素敏感性提高：胰岛素耐量测试(ITT)显示胰岛素敏感性指数提高58.7%
④JNK/IKK炎症信号抑制
JNK磷酸化抑制：p-JNK/JNK比值降低，减少IRS-1丝氨酸307磷酸化；
IKK活性降低：减少NF-κB信号通路激活；
减轻炎症导致的胰岛素信号通路负调控。
卵形拟杆菌具有改善胰岛素抵抗的作用：增强肠道屏障功能减少内毒素转位及炎症反应；调节IRS-1/PI3K/Akt等胰岛素信号通路活性；并通过短链脂肪酸和胆汁酸调节产物参与全身代谢调控。这种多靶点、多层次的作用机制使卵形拟杆菌有望成为改善胰岛素抵抗的潜在益生菌干预方案。
4
缓解非酒精性脂肪性肝病
卵形拟杆菌(B.ovatus)还被发现可能对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）具有治疗作用。将小鼠随机分为 3组：对照组(NCD)接受对照标准饮食，模型组(M)接受高脂高胆固醇(HFHC)饮食，另一组饲喂HFFC并补充卵形拟杆菌。结果发现：用B.ovatus治疗可以减轻体重，预防肝脂肪性肝炎和肝损伤。
机制上，B.ovatus改变肠道微生物组成，降低厚壁菌门/拟杆菌门比率，减少变形菌门、疣微菌门及Ruminococcus torques、Ruminococcus gauvreauii和丹毒梭菌属丰度，同时显著增加Lachnospiraceae_NK4A136_group、norank_f__Oscillospiraceae和Colidextribacter。
与对照组相比，卵形拟杆菌处理改变粪便短链脂肪酸构成，降低血清脂多糖、CD163、IL-1β、TNF-α水平，减少肝脏巨噬细胞数量。此外，B.ovatus下调脂肪生成相关基因(Srebfl、Acaca、Scd1、Fasn)，上调脂肪酸氧化相关基因(如Ppara)。研究证实B.ovatus通过调节肠-肝轴改善非酒精性脂肪肝病。
5
预防肾纤维化
肾纤维化、炎症和肠道菌群失调都与慢性肾病(CKD)相关。而有研究发现Bacteroides ovatus可以预防肾纤维化。
慢性肾病患者的卵形拟杆菌丰度降低
通过对比几十名慢性肾病(CKD)患者和相同数量年龄和性别匹配的健康对照发现：CKD患者中Bacteroides eggerthii、Bacteroides uniformis和Bacteroides vulgatus的相对丰度没有显著变化。
但Bacteroides thetaiotaomicron的相对丰度显著增加。同时B.ovatus显著降低。B.ovatus的丰度与血尿素氮和血清肌酐呈显著负相关。
B.ovatus提高猪去氧胆酸减轻肾纤维化
从机制上讲，B.ovatus通过上调一种肠道细菌 Clostridium scindens来提高肠道猪去氧胆酸（HDCA）水平，该菌株具有在小鼠体内直接产生HDCA的能力。
HDCA通过上调肠道中TGR5的表达和下调法尼醇X受体(FXR)的表达，显著促进GLP-1的分泌。肾脏GLP-1R的激活减轻了肾纤维化，同时延缓了慢性肾病的后续发展。
doi: 10.1016/j.celrep.2024.114830.
6
减轻移植物抗宿主病
急性胃肠道移植物抗宿主病(aGI-GVHD)是同种异体造血干细胞移植的严重并发症，肠道菌群已知会影响其严重程度。
在37名aGI-GVHD患者研究中，我们发现皮质类固醇治疗无反应与先前使用碳青霉烯类抗生素及微生物组中卵形拟杆菌缺失相关。在碳青霉烯类加重的GVHD小鼠模型中，引入卵形拟杆菌降低了GVHD严重程度并提高生存率。
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)通过将膳食多糖代谢为单糖，减少另一种肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron对结肠粘液的降解，从而抑制粘液降解并降低GVHD相关死亡率。
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)的丰度或活性水平的改变与众多疾病状态密切相关，可能作为这些疾病发生或进展的标志物或调节因素。与卵形拟杆菌相关的疾病包括但不限于以下几种：
1
COVID-19患者中B.ovatus丰度降低
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染后会导致我们人体的肠道微生物群发生变化。通过对几十名新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的粪便样本进行了鸟枪法宏基因组测序分析发现如下：
与对照组相比，COVID-19患者的粪便微生物组发生了显著变化，其特征是机会性病原体的富集和有益共生物的消耗。即使在清除SARS-CoV-2（从咽拭子确定）和呼吸道症状消退后，耗竭的共生体和肠道菌群失调仍然存在。
Coprobacillus、Clostridium ramosum和 Clostridium hathewayi的基线丰度与COVID-19严重程度相关；普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)（一种抗炎细菌） 的丰度与疾病严重程度呈负相关。
4种拟杆菌种包括Bacteroides dorei、Bacteroides thetaiotaomicron , Bacteroides massiliensis和Bacteroides ovatus，与粪便中SARS-CoV-2含量呈显著呈负相关。
2
低B.ovatus丰度与认知障碍有关
注意力缺陷/多动障碍患者中B.ovatus丰度降低
研究发现注意力缺陷/多动障碍(ADHD)患者粪便样本中Bacteroides ovatus丰度显著降低，与健康对照组相比，ADHD患者B.ovatus降低47.4%。
B.ovatus可能影响认知功能
B.ovatus丰度与ADHD临床表现(包括多动性、冲动性和注意力缺陷)显著负相关，与韦氏智力量表评分显著正相关，尤其与语言类测试的表现相关。
而补充B.ovatus改善了ADHD大鼠的空间工作记忆缺陷并逆转了θ脑电图节律改变，同时增强海马CA1亚区神经元激活。
B.ovatus影响认知功能的可能机制
影响神经发育关键通路：B.ovatus缺乏导致神经发育通路的下调，包括神经元分化、突触传递和神经元轴突引导等。
影响突触可塑性：ADHD小鼠海马突触可塑性受损，包括长时程增强(LTP)减弱，电生理测量显示突触传递能力下降。
影响葡萄糖代谢：B.ovatus缺乏导致支持神经发育的代谢通路受损，特别是葡萄糖代谢相关通路；
PET-CT显示小鼠脑部葡萄糖代谢显著降低，尤其是前额叶皮质和海马区域。
作用于血清代谢物：B.ovatus影响宿主代谢，产生影响大脑发育的代谢物，研究发现24种代谢物与B.ovatus丰度显著相关；
其中果糖乙酰磷酸(F1P)下降是关键因素，补充F1P可部分恢复小鼠认知功能，而B.ovatus通过调节肝脏中的醛缩酶表达影响F1P生成。
阿尔兹海默病中B.ovatus丰度也降低
与野生小鼠相比，阿尔兹海默病小鼠表现出多种拟杆菌属物种的总体丰度显著降低，包括 Bacteroides ovatus、Bacteroides dorei 和 Bacteroides vulgatus。
3
以腹泻为主的肠易激综合征中丰度降低
肠道菌群失衡和粪便胆汁酸(BA)异常被认为是腹泻为主的肠易激综合征(IBS-D)的关键因素。
研究招募了25名IBS-D患者和15名健康对照者进行胆汁酸相关的代谢和宏基因组分析，临床研究显示，IBS-D患者中与胆盐水解酶活性相关的肠道菌群(如Bacteroides ovatus)显著减少，同时伴有总和原发性BA水平升高。
本研究对IBS-D队列进行胆汁酸相关代谢组学和宏基因组学分析，发现卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、胆盐水解酶(BSH)基因与胆汁酸之间的相互作用与IBS-D患者密切相关。
4
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病
CIDP患者中B.ovatus丰度降低
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)是一种罕见的获得性免疫介导性神经病。微生物可能是一个促成因素。
结果显示，换着血清胆汁酸谱受到干扰，CIDP的花生四烯酸(AA)显著增加。CIDP受试者血清中牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)水平的降低与Bacteroides sp. PHL_2737、Bacteroides sp.M10 和 Bacteroides ovatus呈显著正相关；甘氨脱氧胆酸(GDCA)水平的降低与Bacteroides caccae和Bacteroides coprosuis呈显著正相关；牛磺石胆酸(TLCA)水平下降与Bacteroides caccae呈显著正相关；TCDCS的增加与Ruminococcus gnavus呈显著正相关。
肠道微生物可能影响CIDP中血清BA/AA水平
Fu J,et al.Cell Biosci.2023
5
高甘油三酯相关急性胰腺炎中丰度较低
肠道菌群在急性胰腺炎(AP)进展中发挥重要作用，高甘油三酯血症相关急性胰腺炎(HTGAP)与疾病严重程度和发病率增加相关。
与非HTGAP组相比，HTGAP 组的微生物多样性较差，埃希氏菌/志贺氏菌和肠球菌的丰度较高，但Dorea longicatena、Blautia wexlerae和Bacteroides ovatus的丰度较低。肠道菌群的改变与HTGAP患者的疾病严重程度和不良预后相关，表明肠道菌群与高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎之间存在潜在的病理生理联系。
6
2型糖尿病患者中B.ovatus会影响VB12
导致2型糖尿病患者维生素B12缺乏症
有研究报告说， 2型糖尿病患者肠道中卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)的相对丰度与二甲双胍诱导的维生素B12缺乏有关。
注：二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线口服降糖药。
来自前瞻性患者队列的数据，其中包括接受二甲双胍治疗3至6个月的新诊断2型糖尿病受试者。发现二甲双胍处理上调了微生物btuB基因的表达并调节了卵形拟杆菌中三磷酸腺苷(ATP)的产生，从而增强了其捕获VB12的能力，随后降低了宿主体内VB12的血清水平。
7
结直肠癌等一些疾病中丰度也降低
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)在免疫性疾病和结直肠癌中也被发现丰度降低。
自身免疫性疾病：自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)患者的肠道微生物群出现改变，包括卵形拟杆菌减少。
结直肠癌：卵形拟杆菌水平降低与结直肠癌风险增加相关。该细菌产生的化合物可能抑制癌细胞生长并促进细胞凋亡。
B.ovatus（卵形拟杆菌）是肠道菌群中的一种重要共生菌，已被多项研究证明与宿主健康密切相关，包括改善炎症、促进代谢健康和增强肠道屏障功能。根据文献及补充搜索，以下是调整B.ovatus丰度的主要方法：
1
膳食多糖/膳食纤维补充
①果胶类多糖
多项研究显示B.ovatus能有效利用果胶作为生长底物，B.ovatus能利用不同来源的果胶，且优先利用均聚半乳糖醛酸（果胶的主链成分）。在人类饮食添加果胶可显著增加拟杆菌的丰度，特别是B.ovatus。
高果胶含量的食物有：柑橘类水果及其果皮、苹果、浆果类（如草莓、蓝莓、覆盆子、黑莓）、香蕉、柿子、梨、水蜜桃、黄桃、番石榴、木瓜；胡萝卜、土豆、山药、秋葵（黏液中含有丰富果胶）、南瓜、花椰菜、茄子、甜菜。
②菊粉和低聚果糖
多项研究表明B.ovatus可有效利用菊粉进行生长，一项随机对照试验中，摄入菊粉和低聚果糖的患者粪便中B.ovatus水平显著增加，表明饮食可以显著影响B.ovatus的体内水平。
富含低聚果糖的食物：洋葱、大蒜、韭菜、小香葱；菊苣根（工业提取低聚果糖的主要来源）、菊芋、牛蒡、山药；芦笋、茄子、秋葵朝鲜蓟（洋蓟）；香蕉、哈密瓜、桃子、无花果、李子、柿子；全谷物包括燕麦、大麦、黑麦及杏仁、亚麻籽。
③橙子纤维
在《Cell》发表的一篇研究表明，B.ovatus可以代谢橙子纤维(OF)产生N-甲基羟色胺，这种代谢物能促进宿主降低体重，减轻脂肪和加快肠道转运。
④纤维二糖
B.ovatus具有降解纤维二糖的能力，相关研究发现其新多糖利用位点(PUL)参与纤维二糖的捕获和降解，表明其可利用植物细胞壁相关成分生长。
⑤葡甘露聚糖
研究表明葡甘露聚糖(KGM)能显著增加B.ovatus的丰度，这与KGM降解相关基因有关。酵母甘露聚糖还可选择性促进B.thetaiotaomicron和B.ovatus的生长，揭示了两种拟杆菌之间的协同关系。
2
混合膳食策略
①多糖组合
B.ovatus在面对混合多糖时表现出底物优先使用顺序：优先利用果胶的均聚半乳糖醛酸部分，然后是β-葡聚糖，最后是阿拉伯木聚糖、鼠李半乳糖醛酸和中性侧链。
②益生元补充
综合多种益生元（如菊粉、果胶、木聚糖和甘露聚糖）可能比单一益生元更有效地增加B.ovatus丰度，因为这能满足其多样化的碳水化合物利用能力。
3
微生物组合策略
与B.thetaiotaomicron协同：研究表明B.thetaiotaomicron能产生B.ovatus可以利用的多糖降解产物，特别是在利用酵母甘露聚糖时。
微生物交叉喂养：B.ovatus与B.vulgatus之间的相互喂养关系可以增强B.ovatus的适应性。
!
重要考虑因素
个体差异：不同人群对同一膳食干预的反应可能存在差异，这可能与个体基线微生物组成有关。
宿主因素：B.ovatus的生长还受宿主特定因素影响，如血红素的存在对其代谢某些底物（如橙子纤维）至关重要。
酶系统：B.ovatus表达多种糖基水解酶，包括GH2、GH5、GH92等家族，这些酶对其降解复杂多糖的能力至关重要。
调整B.ovatus丰度的最有效方法是通过膳食干预，特别是补充其偏好的多糖底物，如果胶、菊粉、葡甘露聚糖、β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖和橙子纤维等。考虑到B.ovatus的多样化底物利用能力，混合多种膳食纤维可能比单一底物更有效。
卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)作为拟杆菌属的重要成员，在人类肠道微生物组中发挥着独特而关键的作用。其卓越的植物多糖代谢能力，能够降解超过三十种复杂多糖，并影响谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等神经递质的水平。
卵形拟杆菌与宿主建立了复杂的互利共生关系，参与调节多个生理系统。在免疫调节方面，它是最能诱导肠道IgA产生的菌种，能诱导调节性T细胞分化并抑制NF-κB通路减轻过度炎症反应。在代谢功能方面，卵形拟杆菌产生短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供能量，参与胆固醇和胆汁酸代谢，并通过改善IRS-1/PI3K/Akt信号通路增强胰岛素敏感性。在肠-脑轴方面，卵形拟杆菌影响神经递质前体合成，通过代谢色氨酸和谷氨酸合成GABA和谷氨酰胺等神经活性物质，调节肠神经系统发育并可能影响情绪和认知功能。
临床研究显示，卵形拟杆菌在动脉粥样硬化、结肠炎、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝、肾纤维化和癌症等疾病中具有重要的保护作用。相反，在COVID-19、注意力缺陷多动障碍、腹泻型肠易激综合征和高甘油三酯相关急性胰腺炎等疾病患者中，其丰度显著降低，提示卵形拟杆菌的减少可能与这些疾病的发生发展相关。
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谷禾健康
胰腺癌是致命的癌症之一，其特点是：
难发现（发现多为晚期），病程短，发展恶化速度快，中位生存期为3-6个月，正所谓 “无声杀手”。
胰腺癌为什么难发现？这要从胰腺癌的位置说起。
胰腺位于人体后腹部深处，被胃、肝等层层围绕，且体积小，胰腺癌早期几乎没有不适。普通检查手段较难发现。
随着胰腺肿瘤的生长，出现的许多症状看起来与其他疾病的症状很像，比如：发冷和出汗、发热、腹胀、腹泻、恶心、疲劳、食欲不振、不明原因体重减轻、上背部或上腹部疼痛、手臂或腿部肿胀、黄疸迹象等。这就容易导致误诊。
胰腺癌的发病率近年来呈快速上升的趋势，死亡率排在首位，因此也被称为“癌中之王”。
胰腺癌的诊断难，治愈也难，应对胰腺癌治疗这样的难题，科学界在不断努力中。
胰腺癌独特的免疫抑制微环境是免疫治疗面临的最大障碍，而微生物群的改变也被认为是塑造肿瘤局部微环境并影响免疫治疗的重要因素。
科学家发现微生物群在调节代谢和免疫反应中起着关键作用。通过维持相对健康的微生物群类型，提高胰腺癌化疗药物和免疫治疗的有效性，为胰腺癌患者带来新的希望。
接下来，本文详细列举口腔、肠道和胰腺微生物群在胰腺癌发展中的作用的关键信息，讨论不同类型的微生物群，它们在调节药物代谢、耐药性、免疫反应和胰腺癌治疗潜力中的潜在作用，以及相关预防措施。
图源：知易社
一般说的胰腺癌主要是指胰腺导管腺癌，简称PDAC，下同：
从临床和解剖学的角度来看，胰腺与肠道微生物群没有直接的物理联系，因此胰腺被认为是无菌组织。但微生物可以通过消化道中的胆管迁移到胰腺。
Pandya Gouri,et al., Semin Cancer Biol, 2021
许多研究表明，口腔、胃肠道、粪便和器官特异性(胰腺)微生物群的组成与PDAC高度相关。
PDAC的口腔、唾液、舌苔微生物群
口腔和唾液微生物群组成的改变与PDAC的风险相关。最近的研究表明，口腔中参与PDAC肿瘤发生的主要致病菌有：
牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、梭杆菌（Fusobacterium）、缓症链球菌(Streptococcus mitis )、长奈瑟氏球菌(Neisseria elongata ).
牙龈卟啉单胞菌和Aggregatibacter actinomycetemcomitans 与胰腺癌高风险之间的相关性，表明口腔微生物群可能是导致PDAC肿瘤发生的危险因素。据推测，牙龈卟啉单胞菌可能分泌肽基精氨酸脱亚胺酶，通过引起KRAS和TP53基因突变来降解精氨酸代谢。
唾液微生物群
在胰腺癌患者的唾液样本中，与健康对照组相比，PDAC患者的长奈瑟氏球菌和缓症链球菌的水平明显降低，而Granulicatella adiacens的水平明显升高。
——作为预测胰腺癌的非侵入性生物标志物
在区分PDAC病患者和健康个体时，长奈瑟氏球菌和缓症链球菌的组合显示出96.4%的敏感性和82.1%的特异性。这项研究的结果表明，唾液微生物群可以作为预测胰腺癌的非侵入性生物标志物。
有研究对胰腺癌患者的唾液样本进行了微生物鉴定，发现纤毛菌Leptotrichia的丰度较高，而卟啉单胞菌和奈瑟氏球菌的比例相对较低。因此，唾液中纤毛菌Leptotrichia与卟啉单胞菌的显著高比率(L/P比率)可用作PDAC的预测标记。
口腔微生物组
PDAC和对照组在相关类群的平均相对比例上观察到差异。
PDAC患者 ：高水平的厚壁菌门和相关类群，包括：乳杆菌科(Lactobacillales)、嗜热链球菌(Bacillli Streptococcus thermophilus)、链球菌科(Streptococcaceae)
对照组：具有相对较高水平的变形菌和相关分类群，包括：γ变形菌(Gammaproteobacteria)、巴氏杆菌科(Pasteurellaceae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)；β变形菌(Betaproteobacteria)，奈瑟氏球菌(Neisseria)，黄奈瑟氏球菌(Neisseria flaviscen)
舌苔微生物群
胰头癌患者优势菌群如下：梭杆菌属Fusobacterium, 纤毛菌属Leptotrichia, 放线菌属Actinomyces, 罗氏杆菌属Rothia, 奇异菌属Atopobium, 棒状杆菌Corynebacterium, 莫拉氏菌属Moraxella, 消化链球菌属Peptostreptococcus, 产线菌属Filifactor, Oribacterium,坦纳菌属Tannerella
对照组优势菌群如下：嗜血杆菌Haemophilus, 卟啉单胞菌属Porphyromonas,Paraprevotella
在健康对照组和胰头癌患者中分别观察到嗜血杆菌、卟啉单胞菌和纤毛杆菌、梭杆菌的富集量有显著差异。
类似地，在胰头癌患者中观察到链球菌和罗氏菌属相对较高的富集，而在肝癌患者中SR1的相对丰度较高。因此，SR1和链球菌可用于区分肝癌和胰头癌。
*SR1：SR1 genera incertae sedis
对PDAC与微生物群的变化在多样性和组成方面的关联研究非常有限。需要在一个大队列中进一步的调查证实这些发现，从而得出确切的结论。
PDAC的胃肠道微生物群
——肠道微生物群可以直接影响胰腺微环境
给WT小鼠口服荧光标记的粪肠球菌Enterococcus faecalis，有趣的是，在这些小鼠的胰腺中观察到荧光，这表明细菌从肠道向胰腺迁移。
在另一项研究中，将抗生素混合物口服给药于PDAC、结肠癌和黑色素瘤的小鼠模型，观察到在所有受试模型中肠道微生物群的减少显著减弱了肿瘤的生长。
几个小组观察到，吸烟是胰腺癌的一个关键风险因素，可导致微生物群的显著变化，特别是在人类的肠道中。吸烟者肠道中厚壁菌门和放线菌门的减少，梭菌门、拟杆菌门、变形菌门的数量显著增加。
——胰腺癌患者和健康对照者粪便样本显著差异
微生物谱分析 （胰腺癌患者粪便样本，基于属水平的线性鉴别分析）
显著富集普雷沃菌属(Prevotella)、韦荣球菌属(Veillonella)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、哈氏菌属(Hallella)、月形单胞菌属(Selenomonas)、Cronobacter spp.
显著减少双歧杆菌属(Bifidobacterium)、芽孢杆菌属(Gemmiger)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium IV)、Coprococcus、经黏液真杆菌属(Blautia)、Flavonifractor、丁酸球菌属(Butyricicoccus)、厌氧菌属(Anaerostipes)、Dorea spp.
这种粪便微生物群组成的显著差异表明，胰腺癌的胃肠道微生物是独一无二的。此外，本研究的数据表明，与脂多糖(LPS)生产、类异戊二烯和亮氨酸的生物合成相关的微生物有显著的富集/定殖，而已观察到产丁酸菌和益生菌的减少。
16S rRNA测序分析
分析PDAC患者和对照的粪便标本微生物群，观察到不同的优势菌：
PDAC患者：变形菌门(Proteobacteria)，互养菌门(Synergistetes)，广古菌门(Euryarchaeota)，Akkermansia，韦荣氏菌科Veillonellaceae，Odoribacter
健康肠道：Clostridiacea，瘤胃球菌科，Ruminococcaceae，毛螺科Lachnospiraceae
除此之外，幽门螺杆菌感染和胰腺癌之间也呈正相关。在胃癌(69%)和胰腺癌(65%)患者的血液样本中，幽门螺杆菌感染率异常高。Meta分析和前瞻性队列研究表明，幽门螺杆菌感染的患者患胰腺癌的风险明显较高。然而，为了明确解决幽门螺杆菌在PDAC的影响，需要进行更多的人群和动物研究。
PDAC的胰腺微生物群
过去几十年科学家一直认为，在胰腺中存在蛋白酶，且胰腺环境是高碱性的，那么微生物无法生存。
胰腺中存在细菌，PDAC患者细菌更多
用16S rRNA基因特异性PCR对胰腺囊肿液体标本进行分析，发现优势菌：氨基酸球菌属Acidaminococcus, 埃希氏杆菌属Escherichia, 拟杆菌属Bacteroides, 志贺氏杆菌Shigella。这表明胰腺囊液可能是微生物群分析的良好来源。
最近，对PDAC样本进行的16S rRNA荧光探针和qPCR实验都证实，与正常人相比，PDAC患者的胰腺组织中存在细菌(约为正常人的1000倍)。
PDAC的标本中的主要菌
对人类PDAC肿瘤标本进行16S rRNA测序，发现了13个不同的门。
PDAC患者：变形菌门 (45 %)；拟杆菌门(31 %)；厚壁菌门 (22 %)；放线菌门 (1%)；假长双歧杆菌Bifidobacterium;
·pseudolongum【Kras(G12D)介导的胰腺癌小鼠模型】；假单胞菌属 Pseudomonas；Elizabethkingia；梭杆菌 Fusobacterium
对照组：乳酸菌 Lactobacillus
梭杆菌——预后生物标志物
PDAC肿瘤内梭杆菌Fusobacterium的定殖与PDAC患者的预后更差相关。这项研究的结果表明，梭杆菌属可以作为PDAC的预后生物标志物。
耐药患者的组织标本中 γ -变形菌定植
从耐受”吉西他滨”的PDAC中获得的组织标本中，γ-变形菌门Gammaproteobacteria定植，表明γ -变形菌可能干扰吉西他滨的代谢，并产生耐药性。
男女患者菌群差异
男性和女性患者之间微生物群组成的差异，各自的主导菌群如下：
男性患者：A. ebreus，Acinetobacter baumannii
女性患者：Geobacillus kaustophilus HTA426 ，Escherichia coli 55989
吸烟与非吸烟差距
此外，吸烟PDAC患者与非吸烟PDAC患者的对比，鲍曼不动杆菌A. baumannii 和M. hyopneumoniae高度富集，且与不良临床结果相关。这些微生物显示出富集的致癌信号和抑制肿瘤和免疫信号。
胰腺癌转移相关菌群
胰腺组织中微生物群的丰度与患者的转移和总生存率相关。M. hyopneumoniae、Sitophilus zeamais、宋内志贺菌Shigella sonnei、肠道沙门氏菌Salmonella enteric的高丰度与转移呈正相关。
更具体地说，Acidovorax ebreus与PDAC患者的转移和高肿瘤分级相关。
长期、短期生存的菌群不同
对长期和短期生存的PDAC患者的肿瘤标本进行了16S rRNA测序，肿瘤内微生物群：
PDAC长期生存者：多样性高；以下菌丰富：Pseudoxanthomonas, Saccharopolyspora, Bacillus clausii, Streptomyces
PDAC短期生存者：拟杆菌，梭状芽孢杆菌
上述数据表明，确定微生物群进入胰腺的机制以及这些微生物与胰腺癌的进展和转移之间的关系还有很大的研究空间。
宿主和微生物群形成共生关系。宿主可以通过其遗传、饮食摄入和生活方式影响微生物群的组成和生物量，而微生物群可以通过分泌微生物代谢物、代谢营养物、合成维生素和消化酶来影响宿主。
细菌成分及其代谢物可以渗透到宿主的体循环中，并被运输到发挥激素样作用的部位。这些生物活性代谢物调节宿主中的信号转导，以调节基因表达调节中涉及的各种途径。
代谢物对肿瘤的发生有促进和抑制作用
丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐是主要的短链脂肪酸(SCFAs)，由结肠中的粪肠球菌、双歧杆菌和梭状芽孢杆菌 等细菌产生，可发挥抗癌作用。
短链脂肪酸通过与游离脂肪酸受体(FFAR2/FFAR3)结合发挥作用，游离脂肪酸受体通常在癌细胞、基质细胞和肠细胞上表达，刺激G蛋白偶联受体，通过激活致癌途径(包括PDAC的AKT、ERK、mTOR和STAT3)促进肿瘤生长和转移。
对微生物代谢物在PDAC和胰腺中刺激FFAR2/3的作用的理解需要进一步详细研究。
改变的微生物群在PDAC免疫反应调节中的作用
Pandya Gouri,et al., Semin Cancer Biol, 2021
体外研究表明，丁酸盐可以减少PDAC细胞的增殖，同时诱导它们向分泌表型分化。
此外，透明质酸与丁酸盐的共轭物显示出在PDAC细胞中诱导细胞抑制作用。据报道，丙戊酸(一种合成SCFA)结合5-FU对PDAC细胞有抑制细胞生长的作用。
PDAC患者多胺代谢失调
在PDAC患者中，益生菌和产丁酸的细菌被大量抑制。细菌可以合成多种多胺，如腐胺、精胺、亚精胺和尸胺。据报道，在PDAC患者中，多胺代谢严重失调。在小鼠模型和患者血清样本中，多胺均上调，并随着肿瘤的进展而进一步增多。
微生物代谢物可作为非侵入性生物标志物
罗伊乳酸杆菌Lactobacillus reuteri 在4个月大的KPC（K-rasLSL.G12D; p53R172 H/+; Pdx1-Cre）小鼠肿瘤标本(K-rasLSL)中定殖。罗伊乳酸杆菌参与多胺代谢。与2个月大的KPC鼠血清标本相比，4个月大的KPC鼠血清标本中多胺的浓度显著高。这些结果表明，微生物代谢物可被开发并用作潜在的非侵入性生物标志物，用于PDAC病的诊断，尤其是在肿瘤变得可见和明显之前的早期阶段。
脂多糖是与炎症、代谢性疾病和胰腺癌相关的关键因素
在PDAC患者中，脂多糖存在于高度富集的革兰氏阴性菌的细胞壁上。
脂多糖与线粒体的代谢重编程有关，从而有助于糖酵解、活性氧和炎症导致肿瘤发生。
脂多糖如何导致免疫抑制？
脂多糖可以有效地与免疫细胞上的toll样受体相互作用，并募集MyD88/TRIF分子来刺激NF-κB和MAPK信号产生炎性细胞因子，从而导致免疫抑制。
代谢产物——脱氧胆酸(DCA)
一些肠道相关细菌代谢原始胆汁并形成脱氧胆酸(DCA)。DCA通过与TGR5 (G蛋白偶联的细胞表面BA受体)结合发挥作用，TGR5反过来刺激PDAC细胞中的EGFR、MAPK和STAT3信号，并进一步导致细胞周期的进展。
代谢产物——熊去氧胆酸
与此相反，熊去氧胆酸通过抑制PDAC细胞系上皮细胞向间充质细胞的转化而显示出抗癌作用。
γ -变形菌科合成酶将化疗药代谢成不活跃形式
肿瘤内细菌属γ -变形菌科，能够合成胞苷脱氨酶(CDD)，该酶能有效地将化疗药物吉西他滨代谢成2′,2′-difluorodeoxyuridine(不活跃的形式)。
说到化疗药物，为什么同样的药物治疗，有些人有效，有些人无效？这与微生物会有什么样的联系？
我们将在接下来的章节详细阐述。
肠道微生物群在改变癌症治疗中药物治疗的疗效方面发挥着既定的关键作用。当然，化疗药物也会使肠道微生物群失调。
二十多年来，吉西他滨单独和/或与化疗剂/药物联合用于治疗PDAC病患者。
引起化疗耐药性——猪支原体
人皮肤成纤维细胞中猪支原体(Mycoplasma hyorhinis)的存在，在体外和小鼠模型中导致了对吉西他滨的抗性，其中它被代谢为其非活性和脱氨代谢物，名为2’，2’-二氟脱氧尿苷。
引起化疗耐药性——γ – 变形菌
除此之外，γ – 变形菌能够通过表达胞苷脱氨酶(CDD)的长形式灭活吉西他滨。分析113个PDAC患者组织样本时，86个样本(76%)显示了γ – 变形菌的存在。
在结肠癌小鼠模型中，γ – 变形菌诱导的吉西他滨耐药可通过联合应用环丙沙星抗生素逆转。表明这种耐药是可逆的。
引起化疗耐药性——大肠杆菌
大肠杆菌可导致几种药物如克拉屈滨、吉西他滨、CB1954、氟达拉滨的原始化学结构发生改变。
在体外和体内小鼠模型中，非致病性大肠杆菌菌株引起了对吉西他滨治疗的化学抗性。
改变微生物群——更好的抗癌效果
最近，FOLFRNOX已被用于针对PDAC患者的多中心试验。结果报告了比吉西他滨更好的长期生存率。在这些试验中，患者腹泻和恶心的发生率很高。表明药物可以改变微生物群以产生更好的抗癌效果。
其他代谢疾病与胰腺癌的相关性
另一方面，肥胖、2型糖尿病和胰腺癌病例增加之间有很强的联系。
在KC小鼠中，高脂肪热量饮食(HFCD)显示完整腺泡的丧失和胰腺上皮内瘤形成的发展。此外，在小鼠模型中，高脂肪热量饮食显示出明显的微生物群组成变化，特别是梭状芽胞杆菌。
二甲双胍对这些小鼠的治疗与KC小鼠中PDAC的抑制相关，Akkermansia的定植显著增加，梭状芽胞杆菌的丰度显著减少。二甲双胍通过降低循环中脂多糖的水平来促使HFCD-KC小鼠模型的肠道菌群失调。这可以进一步抑制胰腺中M1巨噬细胞的脂多糖依赖性极化，从而抑制上皮内瘤的形成。
药物联合益生菌抗癌
吉西他滨与益生菌联合给药后，随着波形蛋白和Ki-67表达的抑制，上皮内瘤PanIN的形成明显减少。
鼠伤寒沙门氏菌与吉西他滨和贝伐单抗的组合在PDAC异种移植模型中产生了协同抗肿瘤作用。
肠道微生物群在调节化疗反应、将药物代谢成非活性形式，甚至对某些药物产生化学抗性方面起着不可避免的作用，越来越多的临床研究证明了微生物群对化疗的影响。这为癌症患者的治疗目的操控肠道菌群提供了基础。
免疫系统和微生物群之间的健康互动对于健康的生活方式和身体稳态至关重要。微生物群的失调会导致全身炎症和细菌代谢物介导的免疫反应，这可能进一步促进免疫调节，从而促使癌症发生和发展。
在胰腺癌的发展过程中，已经观察到胰腺组织内的微生物群和免疫细胞之间存在复杂的关系。癌症免疫可以通过微生物群的存在来改变。
菌群与胰腺癌发生的关系
Thomas R M, et al.,Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019
详见： 微生物，或许是下一个癌中之王（胰腺癌）诊断和干预治疗的新出路
微生物群对免疫系统的影响
当粘膜内层受到任何损伤时，微生物往往会进入肠道固有层，然后迁移到远处的淋巴器官，激活宿主免疫系统。PDAC肿瘤微环境基本上与免疫细胞交织在一起，其中免疫细胞与某些炎症因子一起负责促进肿瘤发生、免疫细胞浸润和疾病进展。
微生物衍生产物或代谢物，如脂蛋白、脂多糖、脂肽、单链或双链DNA，甚至CpG DNA可以有效地结合PPRs以激活TLRs，TLRs通过抑制胰腺癌的免疫反应在炎症和肿瘤发生过程中起关键作用。这与NF-κB和MAPK信号通路的激活有关，导致产生促进肿瘤的细胞因子和其他促炎分子，从而导致癌症的发展。
假长双歧杆菌促进肿瘤发生（TLRs）
假长双歧杆菌Bifidobacterium pseudolongum在肠道和肿瘤区域高度占优势，通过TLR介导的信号传导促进侵袭性肿瘤发生，TLR4和TLR7在PDAC的肿瘤微环境中特别强有力地表达。有研究显示，刺激TLRs会导致胰腺炎，并与K-ras协同促进胰腺癌在动物模型中的发展。
TLR7在人和鼠胰腺癌标本中有强有力的表达，并显示出刺激MAPK、NF-κB、STAT3和Notch信号以增强致癌作用。TLR7阻断可以通过阻止以上通路刺激，从而抑制胰腺癌。
肠道微生物群影响抗癌免疫治疗反应
肠道微生物群(脆弱双歧杆菌、双歧杆菌)的组成通过阻断CTLA-4和PD-1影响抗癌免疫治疗反应。
PDAC肿瘤微环境的产生在小鼠模型中具有免疫抑制作用，这归因于特定的肠道和胰腺内微生物。这也证明了随着免疫治疗抗性的增强，癌症进展的增强。
此外，微小核糖核酸与PDAC患者的生长、血管生成、化疗耐药性和转移增加有关。已知某些微生物如幽门螺杆菌和鼠伤寒沙门氏菌也能调节上述微小核糖核酸的表达，而这些微小核糖核酸又能调节宿主的免疫反应。
这表明肠道微生物群控制宿主免疫反应，从而提高免疫疗法的有效性，并在与PDAC相关的癌症领域具有巨大的意义。
微生物具有巨大的潜力，可用于设计不同的治疗方法，以对抗疾病的发展和进展。更具体地说，新出现的证据表明，微生物可能导致人类对恶性肿瘤的易感性，也可能影响对治疗的反应，还可能影响治疗相关的毒性。
用有益菌如拟杆菌和伯克霍尔德氏菌Burkholderiales恢复肠道提高了CTLA-4封闭的治疗效果。
双歧杆菌的存在增强了PDL-1阻断的抗癌潜力。
因此，微生物群的保护和恢复对改善治疗效果至关重要。
粪便微生物群移植(FMT)是一种直接有效的方法。肿瘤小鼠接受了来自短期生存期PDAC患者、长期生存期无疾病证据(LTS-NED)和健康对照组的粪便微生物群，发现肿瘤生长明显减少。这表明，在PDAC鼠模型中，来自长期存活者的FMT比来自短期存活者或没有PDAC的那些接受FMT的人对肿瘤有更好的保护作用。
此外，FMT在应对化疗的副作用方面显示出潜力，化疗会导致其他恶性肿瘤如转移性肾细胞癌的腹泻。这表明，用益生菌恢复肠道是一种可行的方法，可以与其他治疗方案一起使用，并且在治疗癌症方面可能非常有效。
目前这些研究探索了微生物群的多样性和组成，以及患者的菌群失调，与健康人的差异等，尽管还需要做深入研究，但这个方向的探索对于癌症治疗无疑是很有希望的。
虽然说没有完全避免胰腺癌的特定方法，但以下方法可以降低风险：
■ 戒烟
可避免的最重要的风险因素，戒烟有助于降低患胰腺癌风险
■ 维持正常体重
如果你现在正处于超重或肥胖阶段，减肥有助于降低胰腺癌风险；适当进行锻炼
■ 健康饮食
加工过的红肉和含糖饮料也可能增加患胰腺癌的风险。美国癌症协会建议遵循包括大量水果、蔬菜和全谷物在内的健康饮食模式，并限制或避免红肉和加工肉类、含糖饮料和高度加工食品
■ 不酗酒
大量饮酒与胰腺癌有关，也可能患上慢性胰腺炎，后期有发展成为胰腺癌的风险
■ 避免使用工作场所化学品
工作场所中的某些化学品会增加患胰腺癌和其他癌症的风险
■ 进行肠道菌群检测
维持一个相对健康的肠道菌群，监测健康状态，降低胰腺癌的风险
微生物组是一个新兴的前沿领域，它为胰腺癌的诊断、预后和转移的新生物标志物等提供了新的方向。
微生物治疗的个性化在于每个个体微生物群具有独特性，微生物群又与日常饮食，生活习惯，慢性病等息息相关，通过这些方式的改变使菌群维持或恢复到相对健康的状态，这对于胰腺癌及其他癌症的预防、治疗具有重大意义。
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