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谷禾健康
更年期标志着女性衰老的一个关键里程碑，引发激素，组织学和微生物组的变化。
随着卵巢功能衰退，雌激素与孕激素的断崖式下降，不仅重塑了女性体内的激素图谱，更改变了口腔、肠道、阴道等关键部位的微生物群落平衡。
最新研究揭示，更年期的症状，从反复的腹胀、顽固的牙周炎到阴道感染，其背后与微生物组的“失控”密切相关：肠道菌群的多样性降低可能加剧骨质流失，而口腔微生物的代谢紊乱甚至与心血管风险形成隐秘联动。
激素波动在塑造这些微生物群落方面发挥关键作用，对疾病易感性有影响。雌激素影响微生物群落，而微生物可以代谢并影响雌激素水平。因此，激素与微生物组之间的相互作用是复杂且双向的。
联合国大会已将2021-2030年期间定为”健康老龄化十年“。联合国“健康老龄化十年”计划强调，尽管女性寿命更长，但更年期带来的独特健康挑战，如骨质疏松、心血管疾病和泌尿生殖系统感染，正威胁着她们的晚年生活质量。
社会经济因素和文化规范（如生活方式和营养习惯）也影响她们的健康和老龄化体验。因此，关注性别特定的健康需求并推广定制化的健康老龄化策略，对于提高老年女性的健康和生活质量至关重要。
本文系统阐述了更年期女性激素波动与微生物组（口腔、肠道、阴道）的动态互作机制，揭示了雌激素下降引发的菌群失衡如何加剧骨质疏松、心血管疾病、牙周病等健康风险，这为更年期健康管理从“症状缓解”转向“精准干预”提供了科学依据。
理解更年期转变包括激素变化、环境因素和微生物动态如何影响更年期症状和女性健康。这一见解可能推动精确疗法的开发，以缓解症状并最小化相关健康问题的风险，最终提高更年期女性的生活质量。
更年期是由于卵巢滤泡活动减少导致的连续12个月自然停经的永久现象，通常发生在50岁左右，但自然变化范围在40~59岁之间。
更年期女性有哪些症状？
常见症状
大多数情况下，更年期会随着时间的推移而发生。导致绝经的几个月或几年称为围绝经期或绝经过渡期。
在过渡期间，卵巢产生的激素量会有所不同。围绝经期可持续 2~8 年。平均约为 4 年。
激素变化会引起以下症状：
此外，更年期时口腔健康会因雌激素水平下降和口腔组织老化而受到影响。
不同的人有不同的更年期症状。大多数情况下，月经在结束之前并不规律。
围绝经期，通常，月经周期跳过一个月并返回。或者跳过几个月，然后再次开始每月一次的周期，持续几个月。围绝经期早期的月经周期往往会变短，随着更年期的临近，月经间隔会越来越远，直到结束。
需要注意的是，随着年龄增长，老化过程以及系统性疾病或药物对口腔变化的影响会增加。口干感、颞下颌关节功能障碍和心理生理障碍引起的并发症是一些更年期女性出现饮食障碍的多种原因之一。
另外，由于老化或雌激素下降导致的免疫功能受损可能会显著影响口腔感染的发生。
并发症
绝经后患某些疾病的风险会增加。比如：
更年期与什么因素有关？
30 多岁时，卵巢开始减少控制经期的激素，如雌激素和黄体酮。如果这些激素水平低，较难怀孕。
在 40 多岁时，月经期可能会变长或变短、变重或变轻，并且发生频率更高或更低。随着时间的推移，卵巢会停止释放卵子。那么就没有更多的月经了。这种情况平均发生在 51 岁左右。
卵巢产生控制月经周期的激素，包括雌激素、黄体酮。切除卵巢的手术会导致立即绝经。
月经停止，可能会出现潮热和其他绝经症状。症状可能严重，因为手术会导致激素立即下降，而不是在几年内缓慢下降。
切除子宫但不切除卵巢的手术称为子宫切除术，通常不会立即绝经。卵巢在一段时间内仍然会释放卵子并产生雌激素和黄体酮。
这些癌症疗法可导致更年期。它们会在治疗期间或治疗后不久引起潮热等症状。化疗后月经有时会恢复，仍然可以怀孕。
针对骨盆、腹部和下脊柱的放射疗法可导致绝经。用于干细胞移植的全身放疗也可能导致绝经。对身体其他部位（如乳房组织或头部和颈部）进行放射疗法可能不会影响绝经。
大约 1% 的更年期患者在 40 岁之前过早绝经。过早绝经可能是由于卵巢没有产生通常的激素水平造成的，也就是原发性卵巢功能不全，它可能由基因变化或自身免疫性疾病引起。
更年期期间，激素水平变化会影响肠道菌群组成和功能。研究发现某些肠道菌群能直接代谢雌激素和孕激素，形成双向关系：激素影响菌群，菌群也参与激素代谢。这种微生物变化可能加剧更年期症状。
具体我们将在下一章节详细阐述。
更年期时，体内激素变化会改变口腔、肠道、阴道和皮肤的微生物环境。研究发现某些肠道菌群能直接代谢雌激素和孕激素，当女性进入更年期时，激素水平下降导致的生理变化也会影响微生物群的组成和功能。
因此，探索微生物组与更年期之间的复杂相互关系揭示了缓解更年期症状和改善整体健康的有前景途径。通过调整饮食、使用益生菌和个性化微生物干预等方法，有望改善更年期女性的健康状况。
doi.org/10.1038/s44294-024-00050-y
宿主、微生物、环境在更年期的变化
宿主变化
更年期期间，女性的身体会发生一系列改变。例如，唾液腺和口腔黏膜（如牙龈、舌头表面）会逐渐变薄甚至萎缩。类似的变化也可能出现在肠道、阴道等对激素敏感的部位，因为这些地方的组织里存在能接收雌激素、孕激素信号的“接收器”（激素受体）。
微生物变化
更年期期间，微生物组多样性（微生物种类分布）和丰富度（种类数量）会发生变化，这些变化受到宿主组织互动、激素代谢和环境变化的影响。
口腔细菌不仅局限于黏膜生态环境，还存在于牙龈或舌头等其他口腔部位。它们被视为能够代谢性类固醇激素的常驻口腔微生物群的一部分。
更年期悖论表现为阴道环境中微生物优势度降低但丰富度增加，这种现象可能适用于微生物群体中的其他身体部位。从临床角度看，微生物适应能力的变化可能导致感染等健康问题。
环境变化
唾液减少：唾液分泌减少，导致口腔干燥，细菌更容易滋生。
雌激素类型转换：卵巢不再生产强效的雌二醇，转而依赖脂肪组织合成的雌酮（效果较弱）。
孕激素“断崖式下降”：这种激素的减少可能削弱身体对炎症的控制能力。
雌激素与微生物组的双向互动
雌激素是与女性内分泌转变相关的主要性激素，包括青春期、妊娠期、更年期。雌激素就像是调节女性身体的总开关，特别在这些重要时期起作用：
在更年期过渡期间，女性的粘膜组织变薄变干，导致阴道和口腔细菌失调，这可以通过更年期激素治疗来缓解。
微生物组和性激素之间存在动态的双向相互作用，随着一些因素如衰老而变化。
▸雌激素存在两种形式：
人体内的雌激素水平通过以上两种形式的平衡来调节。
▸微生物的特殊能力：
肠道里的某些细菌有一种特殊”钥匙”(β-葡萄糖醛酸苷酶)，这把”钥匙”能打开储备形式的雌激素，让它变成活跃形式，这些特殊细菌群体被称为”雌激素组”细菌。
游离雌激素可以被运输到许多部位，如阴道，并促进微生物组中乳杆菌的优势地位。因此，代谢性激素的微生物可以改变宿主对可用性的控制，从而影响与激素相关的生理过程。
▸互相影响的循环
雌激素水平影响微生物群落的组成，微生物又能影响体内实际可用的雌激素量；循环关系会随着年龄增长而改变。在更年期，这种平衡被打破。
因此了解这种关系很重要，因为通过调整微生物群(比如益生菌)，可能有助于缓解一些更年期症状。
雌激素：从全身健康到口腔微生态的塑造
雌激素变化如何塑造女性一生的健康轨迹
雌激素，主要以雌二醇和雌酮形式存在，在女性从青春期到更年期的不同生命阶段经历显著变化。
在生育年龄，雌二醇是最强效且普遍的雌激素形式，随月经周期呈现周期性波动，在排卵期达到峰值。这种激素在生殖功能中扮演关键角色，影响全身健康，维持骨密度、心血管健康、性健康、情绪调节和认知健康。
然而，随着更年期的到来，雌激素动态发生明显转变。卵巢功能下降导致雌二醇产量减少，使雌酮成为主要雌激素形式。与雌二醇不同，雌酮在脂肪组织中合成，在排卵停止后维持某些雌激素活动。不过，在绝经后，整体雌激素活性降低。
在谷禾的检测实践中，也发现部分的45岁以上女性雌激素水平缺乏或偏低。
<来源：谷禾健康肠道菌群检测数据库>
多项研究将这种下降与骨质疏松、心血管疾病、认知障碍风险增加相关联。这一时期反映了雌激素在女性一生中的复杂相互作用，雌酮在雌二醇水平降低的情况下提供残留但不足的雌激素效应。这些女性激素水平的波动可能是女性在更年期过渡期间经历的影响其健康的身体和心理症状的原因。
雌激素循环途径
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
激素如何影响口腔健康？
口腔液体自然含有激素。在口腔中，唾液和牙龈沟液对维持健康完整性起着重要作用。唾液和牙龈沟液共享一些代谢物和途径，但也有各自独特的成分。
唾液主要由水、矿物质、电解质、激素、酶、免疫球蛋白和细胞因子组成。唾液的生理水平对口腔健康至关重要，因为它影响口腔中的各种因素，如防止龋齿、免疫过程、消化。唾液中含有卵巢分泌的高活性天然雌激素17β-雌二醇、孕激素、雌酮。
在唾液腺腺泡和导管细胞中发现雌激素-β受体，表明雌激素缺乏可能是更年期女性唾液分泌和无机成分变化的病因。唾液的成分和流量也可能受某些药物影响，如抗抑郁药、降压药、口腔消毒剂和癌症治疗药物。
更年期唾液变化：酸性环境与口腔健康风险的隐秘关联
激素缺乏可能导致唾液在数量和质量上发生变化，破坏口腔内环境平衡，影响口腔微生物群并导致细菌定植。绝经后女性唾液pH值和流量的变化直接导致口腔疾病增加。
唾液pH值与年龄之间的关系存在争议
患者体内的氢离子浓度随年龄增长而增加，使他们处于更酸性的环境中。有研究报告显示，与绝经前女性相比，绝经后女性的唾液pH值较低，而其他研究则发现不同组别之间的唾液pH值没有显著变化。
2018年发表的一项病例对照研究(n=80)显示，与对照组(n=40)相比，绝经后女性(n=40)的唾液流量和pH值降低。因此，更年期的激素变化可能导致女性体内pH值更酸性，增加口腔组织与老化相关的损伤风险。然而，身体其他部位的pH值却会增加，从而导致细菌感染。
激素波动如何破坏牙龈健康？微生物与炎症
相比之下，牙龈沟含有血清衍生的牙龈沟液。牙龈液中含有雌二醇和孕激素，其波动影响牙龈组织。雌激素降低角质化程度，增加上皮糖原，并影响成纤维细胞增殖和蛋白质生成。
孕激素增强血管通透性，减少糖胺聚糖合成，改变胶原蛋白生成速率和模式，并抑制IL-6生成。女性类固醇激素对牙龈产生促炎作用。
存在牙龈炎等牙龈炎症期，这与微观解剖结构改变以及牙龈和龈下细菌群落增加相关。尽管雌二醇水平在更年期期间急剧下降，但雌酮等其他形式的雌激素可能影响牙龈组织。
由于牙龈环境中有常驻微生物生物膜群落，而唾液中含有暂时性浮游微生物群，这两种口腔环境都能在激素波动期间影响宿主-微生物相互作用。因此，研究口腔液体是否含有各种浓度的激素以及微生物群可获取的形式至关重要。
更年期女性的身体“改造”：从皮肤到骨骼
激素撤退的连锁反应：黏膜屏障弱化与阴道健康警报
卵巢激素受体存在于鼻咽黏膜、胃肠道和女性泌尿生殖系统中。性激素的作用影响口腔黏膜、牙龈和唾液腺组织。更年期发生的激素变化产生血管运动改变，导致血管通透性和炎症介质发生变化。
雌激素和孕激素调节女性生殖道的黏膜屏障和免疫反应，若它们的水平改变可能引起阴道症状。与更年期相关的最常见阴道症状是因雌激素缺乏导致的阴道干燥以及阴道上皮变薄、失去防御元素。
一些最常见的病理状况包括外阴阴道萎缩、复发性尿路感染、细菌性阴道病和阴道念珠菌病。结果，阴道区域出现灼热感、瘙痒和刺痛。
口腔与阴道的”镜像变化”
更年期女性常惊讶于口腔干燥与阴道灼痛的同时出现，这背后暗藏黏膜系统的深层关联。在微观层面，口腔和阴道上皮在超微结构、角蛋白丝分布、水渗透性和化学成分方面表现出相似性。这一点特别值得注意，因为阴道上皮在更年期期间及之后会经历各种变化，这暗示着对口腔上皮可能的影响。
多项研究发现，两种黏膜的上皮细胞层数没有显著差异。同样，角质化模式和细胞间隙的脂质层分布也很相似。所有这些表明，鉴于它们的微观相似性，绝经后女性阴道黏膜因缺乏激素刺激而观察到的变化也可能以相同方式影响口腔上皮。
有研究表明，口腔、阴道和肠道微生物群的组成可能受雌激素水平调节。因此，性激素的减少被发现会引起宿主的炎症反应增加，可能导致口腔微生物平衡失调。这可能导致各种牙龈病理，其中更年期龈口炎尤为突出。
口腔里的激素“接收器”与更年期连锁反应
我们的口腔中藏着一些特殊的“激素接收器”——牙龈和唾液腺里分布着能感应雌激素、孕激素的受体。就像乳腺组织一样，唾液腺里主要存在雌激素受体α（ERα），而牙龈中则富含另一种“接收器”雌激素受体β（ERβ）。这些受体像开关一样，帮助激素调控口腔组织的健康状态。
此外，唾液腺和牙龈细胞里还发现了孕激素受体(PR)，协同调节激素对口腔的影响。
更年期为何容易“口干”？
唾液腺中的腺泡和导管细胞（尤其是腮腺、颌下腺）密布激素受体。当更年期雌激素断崖式下降，这些“接收器”失去信号，唾液分泌可能减少，导致口干、黏膜干燥等问题。
激素撤退的全身风暴
更年期后性激素水平的急剧下降，尤其是雌激素水平，对神经系统、心血管系统、风湿性疾病、内分泌系统、胃肠道和泌尿生殖道有众多影响。在绝经前女性中，性类固醇激素通过其受体展示直接血管扩张作用，表明其心血管益处。在年轻女性中，雌激素有助于心脏保护，这一功能在更年期后减弱。
骨质疏松症是更年期另一种常见疾病，尽管其病因复杂。在这一阶段，激素波动和钙代谢改变可能导致骨吸收水平增加，使该疾病在更年期后更为普遍。
doi.org/10.1038/s44294-024-00050-y
更年期转变对口腔的影响
在更年期，由于女性生殖衰老导致的雌激素下降，会发生一系列生理变化。这种明显的低雌激素状态影响口腔颌面系统和其他系统，产生各种全身和口腔临床表现，影响女性的健康。
多项研究探索了更年期口腔状况与全身表现之间的关联，发现了积极的相关性。
更年期如何悄然影响牙周健康？
牙周病是一种慢性细菌源性炎症疾病，破坏牙齿支持组织，最终导致牙齿脱落。这是一种多因素病因学病理，由必要但不充分的主要病因因素、易感宿主以及影响两者的环境因素相互作用引起。
性激素被认为是重要的修饰因素，可以增加宿主对牙周病原体的易感性，因此影响牙周病的患病率、进展和严重程度。性激素水平的显著波动以及更年期特有的骨质疏松症已导致多项研究将更年期与牙周病联系起来。
骨质疏松症可能导致单位体积内牙槽嵴骨密度降低，这会加速牙周感染引起的骨吸收刺激下的骨质流失。基于这一假设，一项针对绝经后女性的研究未能将较低的系统性矿物质密度与对口腔感染反应中更大的牙周附着丧失相关联，尽管观察到随着患者年龄增长，这种关联变得显著。
更年期激素治疗：牙周健康的潜在保护因素
后续研究报告显示，绝经后女性的牙周病患病率高于绝经前女性，而绝经前女性与接受更年期激素治疗(MHT)的绝经后女性的牙周状况相似。一些研究甚至指出MHT是减轻牙痛、改善牙齿活动度和降低牙周袋探测深度的保护因素。
最近有研究探讨了绝经后女性牙齿脱落的主要原因是口腔卫生不良和骨矿物质密度低，低雌激素水平-骨质疏松症与牙齿脱落呈正相关，但需要更多研究来明确更年期与牙周病之间的关系，考虑到与两种状况相关的混杂因素，如高龄、教育程度、慢性疾病、烟草和酒精消费，特别是口腔卫生和饮食。
颞下颌关节紊乱与更年期的关系
颞下颌关节紊乱(TMD)是一组影响咀嚼肌和颞下颌关节(TMJ)的肌肉骨骼疾病。女性TMD发病率高于男性，以及在TMJ盘中检测到雌激素和孕激素受体，使研究者考虑女性性激素在这种关节紊乱的多因素病因学中的作用。
一些作者观察到绝经后女性的TMD患病率和严重程度高于绝经前女性。相关研究中，对不同月经周期状态下患有TMD的女性进行的研究得出结论，当雌激素水平较低时，TMD相关慢性疼痛程度、咀嚼功能障碍、抑郁症状和躯体化症状更为严重。
然而，其他研究者评估了绝经后女性TMD的存在及其与疼痛和更年期激素治疗(MHT)使用的关系，发现TMD与绝经后期之间没有关系，MHT使用与TMD疼痛之间也没有关系。这些相互矛盾的结果需要进一步研究，以了解更年期对TMJ的影响。
更年期唾液危机：口腔干燥与健康变化的激素关联
雌激素缺乏可能与更年期女性唾液分泌变化有关，这是由于唾液组织改变所致。唾液减少与口腔变化相关，如口腔黏膜光泽丧失、黏膜干燥、舌背裂纹、口角炎、唾液变稠、口腔感染频率增加、非典型位置出现龋齿以及主要唾液腺体积增大。
绝经后女性常见口腔症状包括干燥、灼热感、口腔疼痛、味觉改变、牙齿脱落，通常伴有吞咽困难、发音问题和口臭。
口干或口腔干燥症是围绝经期和绝经后期的主要口腔症状，大多数患者报告唾液流量减少。唾液中孕激素水平与更年期口腔干燥感直接相关。
然而，目前尚不清楚干燥是否仅与激素下降有关，因为药物或衰老等其他因素也会影响唾液分泌率。
更年期口腔干燥与相关综合征
口腔干燥感通常伴随着口腔灼烧综合征(BMS)，这也与绝经后期的真菌感染如口腔念珠菌病有关。情绪不稳定，特别在表现为口腔黏膜疼痛和灼热的BMS患者中明显，与抑郁或焦虑等心理障碍相关，突显了更年期口腔健康问题的多方面性质。
此外，面部、牙齿和颞下颌关节紊乱以及溃疡也有所增加。总体而言，唾液流量减少会导致其他症状，如口味差或异常、吞咽困难、唾液粘稠、口腔黏膜炎、扁平苔藓、口炎和类天疱疮。
因此，通过制定预防性口腔护理计划和针对更年期的特定治疗干预措施，解决老龄女性的口腔疾病非常重要。
口腔微生物组是由宿主-微生物互动及环境条件共同塑造的复杂生态系统，分布于口腔软硬组织中。激素波动可直接影响该系统的平衡，例如改变唾液成分（如流量、pH值及抗菌物质含量），从而调控微生物群落的结构与功能。
研究表明，激素水平变化（如青春期、妊娠期及更年期）会通过唾液特性改变，促进特定致病菌增殖或抑制有益菌定植。以更年期为例，雌激素锐减引发的唾液酸化与黏稠度增加，可显著改变微生物群落的组成，加剧龋齿及牙周病风险。此外，分析口腔微生物组的动态变化，可能成为监测系统性激素波动的潜在生物标志物。
口腔微生物组与激素变化的关系
更年期时，女性体内的雌激素水平会随着卵巢功能衰退而逐渐降低。但有意思的是，在更年期初期（过渡期），某些性激素可能会暂时升高，这种波动会刺激口腔组织发炎，并扰乱牙龈部位的微生物平衡，导致有害细菌过度繁殖。与此同时，肠道内的雌激素水平变化也会打破人体和肠道微生物之间的平衡，影响消化和免疫健康。
口腔-肠道-雌激素组轴提示全身雌激素和口腔健康之间存在联系。比如，口腔里的某些细菌能分解雌激素、孕激素等激素，甚至反过来调节它们的水平。这意味着，如果雌激素代谢出了问题，最早可能在口腔菌群失衡中表现出来，比如牙龈出血、口臭等症状，都可能成为身体发出的预警信号。
具体来说：
孕激素能“压制”有害菌：研究发现，像奈瑟菌(Neisseria)、葡萄球菌这类容易引发口腔感染的有害菌，遇到孕激素时生长会被抑制，这种效果和激素浓度有关。
“吃激素”的细菌更危险：密螺旋体等细菌会“偷吃”人体产生的类固醇（如雌激素）作为营养，这可能让它们变得更活跃，甚至加重牙周疾病。
维生素K的替代来源：
一些口腔细菌如Prevotella intermedia、Prevotella nigrecens、 Capnocytophaga等需要维生素K才能存活，而雌激素和孕激素可以替代这种营养。这些细菌在牙龈组织中随着雌二醇和孕酮周期而同步增加。
最近的一项研究调查了雌二醇、雌三醇、孕激素或睾酮对体外口腔生物膜诱导毒力因子表达的影响。研究显示对生物膜形成、微生物组成和蛋白水解活性的影响很小。在口腔牙龈组织中，牙龈含有能够特异性结合雌激素的受体，其微生物组具有β-葡萄糖醛酸苷酶(GUS)作为雌激素代谢酶。
源自人类口腔微生物组的GUS图谱与53种独特的GUS酶相关。许多这些酶在常与牙周病相关的属中被鉴定，如Tannerella, Treponema、普雷沃菌属、梭杆菌属。特别是，口腔微生物组中发现的GUS蛋白与胃肠道中发现的不同。性激素影响口腔生态位的确切机制仍在持续探索中。
内源性类固醇与口腔微生物代谢的关联
内源性类固醇能够直接触发正常微生物群改变的能力的发现，为类固醇水平波动标记的口腔和一般健康之间的联系提供了新见解。类固醇脱氢酶已在多个细菌属中被鉴定，包括梭菌属、棒状杆菌属(Corynebacterium)、芽胞杆菌属(Bacillus)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、Nocardia、假单胞菌属(Pseudomonas)和链霉菌属(Streptomyces)。这突显了口腔微生物细胞的居民可以通过微生物酶代谢孕激素和睾酮。
变形链球菌(Streptococcus mutans)同时拥有5α-和5β-类固醇还原酶，以及3α-、17β-和20α-羟类固醇脱氢酶，促进孕激素和睾酮的代谢。
此外，牙龈沟中发现的其他口腔细菌已知含有参与类固醇转化的细菌酶。例如，密螺旋体通过5α-还原酶、3β-和17β-羟类固醇脱氢酶代谢胆固醇、孕激素和睾酮。
因此，关注更年期过渡期间微生物在激素代谢中的作用，强调了有针对性干预的潜力，并为更年期症状管理的先前未探索的途径提供了启示。
唾液皮质醇如何影响微生物与更年期相关疾病
唾液皮质醇是用于检查人类应激反应的生物标志物。
心身性头颈部疾病如口疮性口炎、非典型面部疼痛、口腔扁平苔藓、口腔灼烧综合征(BMS)和口干症与更年期阶段相关。
在一项包括200名绝经后女性的临床试验中，唾液皮质醇水平显示出统计学显著性，证明患有心身疾病的绝经后女性具有更高水平的皮质醇。
最近一项关于应激相关皮质醇对口腔微生物组影响的宏转录组功能分析发现，在皮质醇存在的情况下，梭菌门成员变得更加活跃。有趣的是，之前与牙龈炎相关的Leptotrichia goodfellowii活性显著增强。总体而言，口腔微生物组暴露于皮质醇可改变整个细菌群落的活动。
这些变化包括宿主对口腔细菌的免疫应答过度表达，以及细菌方面蛋白质水解、寡肽转运、铁代谢和鞭毛组装的增加。这些活动先前已与功能性菌群失调和口腔疾病(如牙周病)的进展相关。这提出了一个有趣的可能性，即口腔微生物可能直接响应应激激素的存在。
更年期对唾液与口腔微生物的隐秘影响：争议与新发现
唾液流量和成分与更年期的关联存在争议。
AMICA项目比较了20名绝经后女性与对照组(19名生育年龄女性)的唾液口腔微生物组。该研究未发现更年期女性与有规律月经周期女性之间唾液口腔微生物组成分存在显著差异。
最丰富的细菌属是已知在健康个体中占主导地位的，如链球菌、奈瑟菌、卟啉单胞菌、普雷沃菌和韦荣球菌。
相比之下，研究人群中占主导地位的细菌科是普雷沃菌科和链球菌科。具体而言，绝经后普雷沃氏菌显著增加，而Veillonella tobetsuensis减少。此外，经历严重唾液分泌减少的女性与唾液流量正常的女性相比，细菌谱相似。
研究在绝经后女性唾液中发现了显著的代谢物变化，雌二醇水平与非刺激性唾液流量呈正相关。
另一项研究确定了老年女性唾液分泌减少相关的唾液成分差异，特别关注口腔微生物组。研究结果表明，由于唾液流量减少导致的雌二醇水平下降可能导致更年期口腔问题并改变某些口腔细菌。
进一步的大规模人群和纵向研究将阐明更年期转变对唾液环境的影响。
更年期女性的牙周疾病与口腔微生物组
生物膜相关牙周疾病是老年和更年期女性常见的口腔疾病。绝经后女性的龈下微生物组与牙周疾病的存在和严重程度相关。与这种疾病相关的一些最具特征性的病原体属于拟杆菌属、牙龈卟啉单胞菌、螺旋体、牙形螺旋体、拟杆菌目和梭杆菌属。
厚壁菌门和拟杆菌属之间的相互作用可以作为老年患者微生物栖息地的良好指标。研究描述了更年期女性厚壁菌门与拟杆菌属的比例趋向更高。
特定物种在更年期女性的龈下微生物组中存活，不受牙周疾病存在或严重程度的影响。特别是，这些包括Veillonella dispar、Veillonella parvula、口腔链球菌(Streptococcus oralis)和齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)。
研究表明，齿双歧杆菌的存在可抑制牙周疾病中的显著病原体牙龈卟啉单胞菌的增殖。这一观察可能解释了为什么在没有牙周疾病的老年女性群体中检测到的牙龈卟啉单胞菌水平相对较低。
更年期期间口腔微生物组发生变化，特定病原体促进了老年女性的牙周疾病。尽管如此，某些物种在更年期女性的龈下微生物组中持续存在，可能影响牙周健康。
龈沟液与激素变化对牙周健康的影响
龈沟液是一种牙周渗出物，由含有各种与牙周定植微生物群相互作用的代谢物的血清组成。从临床上看，牙周炎症增加与激素调节失调的情况如妊娠期和雌激素依赖性疾病如子宫内膜异位症相关。
因此，老年女性牙周疾病相关的许多龈下微生物与年轻牙周病患者研究中观察到的龈下微生物群相似。一个显著的例外是缺乏伴随侵袭性牙周炎的聚集性放线杆菌(A. actinomycetemcomitans)，这在老年人中很少见。
这些发现表明口腔微生物组与更年期之间存在复杂的动态关系，对研究和治疗具有重要意义。
更年期激素失衡与真菌失调
虽然先前的研究主要关注细菌物种，但认识共生真菌群落在口腔微生物复杂性中的作用至关重要。在更年期，由于衰老和激素失衡，真菌繁殖增加，导致菌群失调和机会性物种如白色念珠菌(Candida albicans)的增殖，特别是在绝经后阶段。
以下因素会促进念珠菌病的发展：
更年期慢性念珠菌病与口腔灼烧综合征
慢性念珠菌病可引起口腔灼烧感，这是口腔灼烧综合征(BMS)的特征症状，这两种情况都与长期服药和佩戴活动假牙有关。
虽然在45.16%患有BMS的绝经后女性中检测到白色念珠菌(C. albicans)，但其与该综合征病因的关联尚无定论。
口腔环境的酸碱度和唾液分泌量对白色念珠菌的存在似乎没有明显影响，这表明念珠菌在口腔中的定植受到多种因素的复杂影响。虽然更年期的生理变化可能有利于真菌生长，但研究表明更年期本身并不直接增加口腔念珠菌感染的风险。
虽然在绝经后女性中未观察到唾液流量与白色念珠菌侵袭之间的关联，但以往文献表明可能存在潜在联系，特别是在那些使用质子泵抑制剂（可能影响口腔微生物平衡）的女性中。
最近研究已确定光滑念珠菌(Candida glabrata)是一种机会性病原体，负责黏膜和全身感染，通常见于老年人、免疫功能低下者和医疗机构环境中。
性激素对多部位微生物组的系统性调节
卵巢激素受体已在脑部、口腔、鼻咽部、胃肠道和女性泌尿生殖系统的黏膜中被发现。这表明神经系统、口腔、肠道、阴道和膀胱微生物组的组成可能受到性激素水平的系统性调节。
尽管我们体内的不同部位（如口腔、肠道和生殖系统）拥有各自独特的微生物环境，但研究发现某些对激素变化敏感的细菌能同时在多个区域生存。例如，某些乳杆菌不仅能在口腔中找到，也能在阴道和直肠中繁衍，有时甚至能通过腹部组织从肠道迁移到阴道。
当女性进入更年期后，体内激素水平的变化会对不同身体部位的微生物群落产生不同影响，改变人体与这些微生物之间的相互关系。这种变化可能是更年期女性在不同身体系统中出现各种症状的原因之一。
性类固醇激素影响的微生物-宿主相互作用
doi.org/10.1038/s44294-024-00050-y
最新研究显示，肠道中的微生物群落可能在女性衰老过程中扮演重要角色，特别是对更年期期间体内激素变化有显著影响。由于从口腔到肛门的整个消化系统被视为一个连续的环境，肠道中的细菌可能与口腔中的微生物有关联，反之亦然。
性激素和肠道菌群之间的相互关系
Calcaterra V, et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022
微生物群的α多样性由样本内微生物分布决定，包括存在的分类群的数量和相对丰度。研究表明，由于激素水平下降，更年期与胃肠道微生物群多样性的改变相关。
不过，科学界对此并未达成共识。一些相反的研究结果表明，绝经前和绝经后女性之间没有明显差异。
这些矛盾的发现表明更年期对肠道微生物组的影响可能比预期的更为复杂，受到多种因素影响。
更年期女性肠道微生物组的变化
研究者们正日益关注女性衰老过程中肠道微生物组所经历的变化。一项纵向研究发现，绝经后女性(n=1027)的肠道微生物组比绝经前女性(n=295)的多样性更低。
绝经后女性体内以下菌群丰度更高：
绝经后女性以下微生物丰度降低：
Prevotella和Sutterella 在其他研究中曾与肥胖相关。同样，肠道拟杆菌可能产生有益或有害影响，这取决于它与其他微生物组和宿主因素的关系。能在口腔中找到适宜条件的微生物，如普氏菌属、拟杆菌属和厚壁菌门，在胃肠道水平产生不同类型的群落。
更年期女性 Odoribacter 的增加导致短链脂肪酸、氢和硫化氢水平升高。短链脂肪酸增加脂肪酸氧化和能量代谢，参与血清素的合成和稳定神经元，并增加刺激成骨的循环胰岛素样生长因子-1。因此，更年期女性中短链脂肪酸 的Odoribacter 相关增加可能会降低肥胖、高脂血症、抑郁症和骨质疏松症的风险。相反，硫化氢产生增加会导致炎症反应。因此，Odoribacter 既有积极影响，也有不良反应（类似于绝经后综合征的影响）。
Biophila 产生的硫化氢可以放松回肠平滑肌，增加胃肠黏膜的血液供应。更年期妇女体内嗜胆汁细胞增多会导致硫化氢产生增加，引发局部炎症和粘膜损伤，血清内毒素浓度增加，以及几种组织的炎症反应。炎症因子引起的细胞内炎症反应通过干扰胰岛素信号转导导致胰岛素抵抗。在骨骼中，炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL-1和IL-6）增强破骨细胞的功能，导致骨质减少。外周血中的炎症因子穿过血脑屏障，激活中枢神经系统的小胶质细胞，导致神经元炎症，加剧神经纤维缠结和β-淀粉样蛋白的聚集和积累，从而导致阿尔茨海默病。
目前尚不清楚更年期过渡期间激素水平的变化是否会影响肠道微生物群的平衡，可能导致菌群失调。
性别&肠道菌群：从青春期差异到绝经后趋同
肠道微生物组的性别二态性指男性和女性在微生物组成和多样性方面的差异。研究发现：
值得注意的是，绝经后女性的肠道微生物群与男性的相似度高于绝经前女性。
2022 年 4 月发表在《mSystems》上的一项研究研究了近 1,000 名西班牙裔男性、1,000 名绝经后的西班牙裔女性和近 300 名绝经前西班牙裔女性的肠道微生物。研究发现，绝经后女性的微生物组与男性相比，与男性更相似。
这表明性激素水平可能在调节肠道微生物组成方面发挥重要作用。
然而，普氏菌属对人类健康的影响存在矛盾，其效果因涉及的特定菌株而异。有些菌株可能有益，而其他菌株可能与某些健康问题相关，这取决于具体条件和宿主因素。
肠道微生物群功能与更年期健康关系
居住在消化道中的微生物群体执行多种功能：
一些激素与肠道菌群的已知关系
Hussain T,et al.Anim Nutr.2021
研究发现，绝经后自身免疫疾病的发病率增加。这可能与肠道微生物组的变化有关。
瘤胃球菌属(Ruminococci)，属于梭菌目，是短链脂肪酸的生产者。这些短链脂肪酸具有神经活性特性，能够促进脑-肠轴的通信，这是一种有益功能。在克罗恩病和系统性红斑狼疮患者中，已观察到某些瘤胃球菌种类的丰度降低。
值得强调的是，与绝经前女性相比，绝经后女性体内瘤胃球菌的丰度较低。这一发现表明，更年期激素变化可能通过影响这些有益菌的丰度，对免疫功能和炎症过程产生影响。
肠道微生物组与雌激素及相关疾病的关系
Hussain T,et al.Anim Nutr.2021
骨健康状态
关于通常影响更年期妇女的骨质疏松症，研究报告了与骨质疏松症严重程度相关的肠道微生物组的显着差异。
那些没有骨质疏松症的人有大量的 Romboutsia、unclassified_Mollicutes 、Weissella。
相比之下，骨质疏松症患者下列菌群丰富：
在骨质疏松症的不同严重程度中，肠道微生物组的变化比阴道微生物组的变化更明显，这表明女性的肠道微生物组可能会影响骨骼代谢。
更年期心血管健康
由于心血管疾病是老年女性的主要疾病之一，近期研究评估了肠道微生物组在激素相关心血管保护中的作用。
一项大型绝经后女性队列研究收集了粪便样本和15种性激素的血清水平，发现雌激素与以下微生物的多样性和丰度增加相关：
有趣的是，研究者提出肠道微生物组可能影响雌酮与颈动脉斑块之间的联系。然而，该研究中81%的女性患有艾滋病毒(HIV)，这可能干扰性激素与微生物组之间的直接相关性。
另一方面，孕酮降低免疫系统活性，导致对病原体的易感性增加。绝经后，孕酮水平与雌激素同时下降。研究发现，绝经后女性的血浆孕酮浓度可根据肠道微生物组的组成预测循环孕酮水平。
由于缺乏机制研究，确定这些细菌在肠道微生物组中的具体作用及其与更年期的关系具有挑战性。因此，肠道微生物组在女性衰老中的具体健康影响尚未被充分理解。
更年期阴道微生物组变化及健康影响
阴道微生物组在更年期经历深刻变化，影响女性健康和对各种感染的易感性。
具体而言，在阴道水平，微生物失衡可触发慢性炎症，这可能导致某些感染性疾病风险升高，包括：
持续的炎症状态和相关感染还可能增加恶性转化的可能性，从而提高致癌风险。
这强调了更年期激素变化对阴道健康和相关风险的潜在影响。激素水平的下降改变了阴道环境，影响了保护性微生物的生存条件，可能导致更易感染和炎症反应增强，形成一个可能危及女性晚年健康的复杂互动网络。
更年期生殖微生物组变化与子宫内膜癌风险
近期研究表明，更年期期间生殖微生物组的变化与子宫内膜癌(EC)风险增加有关。
Walsh等人的研究发现，绝经后女性的微生物组多样性增加，这可能提高疾病风险。具体而言：
这表明卟啉单胞菌属(Porphyromonas)可能在更年期疾病发展中发挥作用。这些发现突显了女性更年期期间生殖道微生物组变化与癌症风险之间的重要联系，为未来预防和治疗策略提供了潜在目标。
微生物组健康与女性生殖道健康
微生物组健康度指特定环境(如肠道或口腔)中微生物群落的健康状态和恢复力。健康的微生物组具有多样性，由支持宿主健康的有益微生物组成，而失衡的微生物组可能导致疾病。
在健康的阴道微生物组中，乳杆菌属(Lactobacillus)通常是占主导地位的细菌，乳杆菌属可以：
乳杆菌的这种优势对维持阴道健康和预防感染至关重要。
它们形成一种保护性屏障，通过多种机制（包括pH调节、抗菌物质产生和竞争性排斥）抵抗病原体。
在更年期过渡期间，激素水平的变化可能会影响这种微生物平衡，导致乳杆菌减少和有害菌增加，从而增加感染和其他健康问题的风险。
更年期悖论：阴道微生物组变化的双面性
更年期悖论描述了绝经前和绝经后女性阴道微生物组之间观察到的相互矛盾趋势。这一现象的特征是：
因此，绝经后女性的阴道微生物组可能变得更加多样化，适应生态位内更广泛的微生物物种谱。这似乎违反了通常认为的微生物多样性对健康有益的观点。
导致更年期女性优势度和丰富度之间这种悖论关系的因素包括：
从临床角度看，这种悖论可能导致健康问题，如由于微生物适应性变化引起的感染，强调了在更年期女性医疗保健中解决这些微生物组变化的重要性。
这表明阴道微生物组的最佳状态在生命不同阶段可能有所不同，而不仅仅是追求最大的多样性。
更年期荷尔蒙变化对阴道微生物生态的影响
首先，与更年期相关的荷尔蒙变化会改变阴道环境，从而影响微生物群落。绝经期间雌激素水平的下降导致阴道pH值和湿度水平发生变化，创造了一个不太有利于某些微生物物种生长的环境，特别是在绝经前女性中占主导地位的乳杆菌。
阴道微生物组被分为五种群落状态类型(CST)，其分类取决于乳杆菌物种的存在和丰度：
编辑
随着绝经的发生，许多女性从乳杆菌占优势的状态转变为CST IV状态，这种变化可能增加对某些感染和健康问题的易感性。这种转变反映了荷尔蒙调节对维持健康阴道微生物组的重要性。
绝经后阴道微生物组变化及健康影响
绝经后女性经历乳杆菌水平降低，导致微生物多样性增加。然而，这可能增加厌氧菌定植的易感性，与多种感染相关。
当细菌多样性增加时，检测到的物种包括：
其中一些与特定阴道感染相关，如细菌性阴道病(BV)。临床研究表明，BV的特征性厌氧菌过度生长与绝经后女性的微生物组相关，与绝经前女性相比有明显差异。
此外，研究已发现非乳杆菌占优势的阴道菌群与阴道干燥之间存在相关性。阴道干燥、性交疼痛和阴道疼痛症状更严重的女性往往具有更大的阴道微生物多样性，且不以乳杆菌为主。
普雷沃氏菌菌和卟啉单胞菌是女性生殖道和口腔的组成部分，它们参与细菌性阴道病和口腔牙周炎等多微生物感染。这表明微生物组变化可能在多个身体系统中产生广泛影响。
绝经前后免疫功能与阴道健康差异
绝经前后女性在免疫功能和阴道健康方面的差异也可能导致微生物多样性与丰富度的悖论。免疫反应和阴道上皮完整性的变化能够影响微生物定植模式和群落结构。
乳杆菌的保护作用
乳杆菌通过乳酸发酵保护女性免受侵入性病原体的侵害，促进阴道和膀胱健康。绝经前后最显著的差异是乳杆菌水平的降低。乳杆菌的主要代谢途径是乳酸和糖原。乳杆菌通过乳酸（一种主要的抗菌剂）消灭失调的微生物和各种病原体，从而维持微生物平衡。
乳酸水平变化
绝经前：乳酸含量占总量的98%
绝经后：乳酸浓度显著降至94.2%，阴道液pH值升高
雌激素与糖原关系
较高水平的雌激素促进阴道上皮中糖原的积累，有利于乳杆菌的优势地位。增加的游离糖原水平促进更厚的复层鳞状上皮和保护性粘液层形成，这也与较高的乳杆菌水平相关。
绝经前：阴道粘膜中游离糖原水平显著高于绝经后
绝经后：雌激素水平急剧下降，阴道微生物组和上皮受到影响
绝经后女性乳杆菌水平较低，可能是由于雌激素依赖性糖原可及性降低。此外，在患有阴道萎缩的女性中，细菌微生物组缺失。
这些变化说明了激素、上皮环境和微生物组之间复杂的相互作用，解释了为什么绝经可能导致微生物多样性增加但并不总是有益健康。
阴道与泌尿生殖系统微生物组的相互关系
泌尿生殖系统与阴道密切相关。阴道微生物组与泌尿系统和胃肠道系统中的其他微生物群落相互作用。阴道乳杆菌可能对泌尿道起保护作用。此外，泌尿道可能作为阴道乳杆菌的储存库，并可能帮助在因更年期相关代谢变化或病理引起的菌群失调后重新定植。
在乳杆菌物种中，詹森乳杆菌(L. jensenii)也常见于尿道，与惰性乳杆菌(L. iners)和卷曲乳杆菌(L. crispatus)一起，是阴道中最常分离出的菌种。阴道中乳杆菌丰度与其在尿道中存在显著的相关性。因此，促进乳杆菌在阴道中的定植可以积极影响其在泌尿系统中的存在，从而在女性健康中发挥重要作用，尤其是在绝经后。
这一发现具有重要的临床意义，表明针对阴道微生物组的干预可能会对整个泌尿生殖系统健康产生连锁效应。绝经后这种微生物生态系统的变化可能解释了为什么许多女性在更年期后容易出现泌尿道感染和其他泌尿系统问题，强调了在更年期医疗保健中考虑整个泌尿生殖轴的重要性。
更年期泌尿生殖系统并发症影响50岁或以上女性的三分之一
泌尿系统也可能因粘膜干燥而受到影响。可能出现的泌尿生殖系统症状包括性交疼痛、排尿困难和复发性尿路感染(UTI)。存在一种称为更年期泌尿生殖综合征(GSM)的病理状态，影响约50%的更年期女性，同样影响女性的性健康和功能健康。更年期引起阴道微生物组的变化，导致阴道症状。
2021年的一项研究确定普雷沃氏菌和卟啉单胞菌（经典的牙周病原体）是与接受抗生素治疗的尿路感染相关的微生物。
2013年的一项横断面研究(n=87)表明，轻度或中度外阴阴道萎缩表现出更大的微生物组多样性，缺乏乳杆菌，而没有外阴阴道萎缩的女性则表现出以卷曲乳杆菌为主的微生物组。因此，阴道微生物组动态的复杂性需要多方面的方法来阐明潜在机制。
未来研究应采用纵向研究和先进的组学技术，揭示宿主生理、微生物组成和环境因素在更年期阴道微生物组塑造中的复杂相互作用。通过更多地了解这些动态，可以开发有针对性的干预措施，促进阴道健康并减轻更年期女性感染的风险。
更年期常见的肠道健康问题
随着更年期荷尔蒙的变化，消化通常会变得更加不可预测。许多女性会出现腹胀、便秘、胃酸倒流和食物敏感，这些在过去从来都不是问题。这些问题与消化缓慢、胃酸降低和肠道细菌的变化密切相关。了解这些症状发生的原因以及如何管理它们可以帮助更好地控制自己的肠道健康。
腹胀和胀气
随着消化速度减慢，食物在肠道中停留的时间会更长，从而导致发酵和气体积聚。激素波动会进一步影响食物在消化系统中移动的效率，从而引起不适。此外，肠道细菌的变化会破坏正常的消化，使腹胀更加频繁和明显。
通过肠道菌群检测可识别甲烷菌、硫化氢代谢菌等特定菌群的丰度，从而制定针对性策略。若检测j结果显示产甲烷菌丰度高，需减少豆类、十字花科蔬菜摄入；若硫化氢菌为主，则限制红肉和含硫食物。
如何干预？
便秘和消化迟缓
当雌激素水平下降时，消化系统会减慢，导致食物在肠道中停留的时间更长。随着胃酸和酶的产生降低，分解食物变得更加困难，导致消化缓慢。此外，肠道肌肉收缩减弱会使排便不那么规律，从而导致不适。
肠道菌群检测报告中，一些产丁酸菌可能辅助判断菌群代谢能力，若丁酸菌不足，补充菊粉或抗性淀粉（如青香蕉）；若普氏菌属丰度高，也可以改用其他例如低聚半乳糖。
如何干预？
食物敏感和炎症增加
肠道通透性增加引起的肠漏，使未消化的食物颗粒进入血液，引发免疫反应。肠道细菌的变化会改变身体处理某些食物的方式，使其更容易产生敏感性。较高的炎症水平也会使身体对乳制品、麸质和加工食品更敏感，导致消化不适和不耐受。
如何干预？
支持更年期肠道健康的食物
吃合适的食物可以在平衡肠道菌群、减少腹胀、改善消化和支持更年期的整体健康方面产生巨大影响。由于激素变化会影响肠道功能，因此专注于富含纤维、益生菌、抗炎和营养丰富的食物有助于维持消化平衡。
减少肠道炎症的健康脂肪
Omega-3 脂肪酸和健康脂肪支持肠道内壁的完整性并减少消化道的炎症。
《营养生物化学杂志》发表的一项研究发现，Omega-3 脂肪酸补充可以改善绝经后妇女的肠道微生物群健康并减少炎症。
建议每天摄入约250-500毫克Omega-3脂肪酸。
健康脂肪的最佳来源：
如果经历持续的肠道炎症，健康的脂肪会有所帮助，但它们本身并不总是足够的。有针对性的抗炎营养计划可以进一步减轻更年期与肠道相关的症状。
舒缓肠道的抗炎食物
慢性炎症会削弱消化并导致食物敏感。抗炎食物有助于修复肠道内壁并减少腹胀。
最好的抗炎食物：
如果炎症导致持续腹胀或肠道不适，可以考虑进行功能医学肠道健康咨询，确定食物触发因素和解决方案。
《营养学杂志》发表的一项研究发现，大豆补充可以改善绝经后妇女的雌激素水平。
骨汤和胶原蛋白用于肠道内壁修复
更年期会削弱肠道内壁，增加肠漏和炎症的风险。骨汤和胶原蛋白含有谷氨酰胺等氨基酸，有助于增强肠壁。
最佳来源：
如果怀疑肠漏导致了食物敏感性，可以考虑优先解决肠漏方案来帮助治愈和恢复消化。
多补充水分
保持水分可以保持消化顺畅并防止便秘。除了喝水，吃补水食物也会有所帮助。
最佳保湿食物：
益生菌
益生菌是发酵食品中的活性微生物，存在于酸奶、酸菜和酸面包，也可以在膳食补充剂中找到。摄入益生菌可以改善消化、增强免疫系统并调节雌激素水平。
改善肠道健康
它们被认为通过恢复有益菌和抑制肠道有害菌的生长来改善肠道健康。肠道微生物平衡的转变可以导致改善雌激素代谢，有助于维持健康的雌激素水平。
一项研究发现，连续六周每天食用益生菌补充剂的女性肠道健康显著改善。
改善雌激素水平
研究表明，益生菌对雌激素水平有积极影响，通过增加β-葡萄糖醛酸酶的产生，这是一种促进体内雌激素排泄的酶。
根据《临床胃肠病学杂志》发表的一项研究，益生菌补充可以改善代谢综合征的绝经后妇女的雌激素水平。
益生元
益生元是人体无法消化但肠道微生物组可以消耗的纤维素类型。
益生元可以在许多食物中找到，最佳益生元来源：
改善肠道健康、调节雌激素水平
摄入益生元促进肠道中有益菌的生长，减少有害菌的数量，有助于改善肠道健康并调节雌激素水平。
研究表明，益生元对雌激素水平有积极影响，通过增加短链脂肪酸的产生，这可以帮助调节雌激素水平。
《营养学杂志》发表的一项研究发现，益生元补充可以改善绝经后妇女的雌激素水平。
此外，益生菌和益生元还可能对与激素失衡有关的疾病，如多囊卵巢综合症产生积极影响。
《功能性食品杂志》发表的一项研究发现，连续12周食用益生菌补充剂的多囊卵巢综合症女性，睾酮水平下降，胰岛素敏感性改善，这两个指标与多囊卵巢综合症密切相关。
总之，益生菌和益生元对肠道健康和激素平衡，特别是在女性中有积极影响。将这些补充剂纳入饮食中可能对与激素失衡有关的疾病有益，如多囊卵巢综合症。
然而，需要进行更多的研究来全面了解它们的影响机制，也可以借助肠道菌群检测了解自身需求，确定最佳的剂量和补充时间。
维生素D
这种维生素在维持肠道健康和免疫功能方面起着至关重要的作用。一些富含维生素D的食物包括富含脂肪的鱼类、蛋黄和强化的乳制品。
《妇女健康杂志》发表的一项研究发现，维生素D补充可以改善绝经后妇女的肠道微生物群组成并减少炎症。
缓解压力
压力是我们日常生活中常见的现象，它可以对肠道微生物组产生深远的影响。
压力改变肠道菌群组成
几项研究表明，慢性压力可以改变肠道细菌的组成，导致有益菌的减少和有害菌的增加。
例如，发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一项研究发现，压力诱导的肠道微生物组变化与炎症性肠病的风险增加有关。
压力影响激素的产生和代谢
此外，压力还可以影响激素的产生和代谢，包括雌激素。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是压力反应系统的关键组成部分，已知与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴相互作用，后者调节雌激素的产生。
研究表明，慢性压力可以破坏这些轴的调节，导致雌激素水平的改变。
因此，减少压力水平可以是改善肠道健康和恢复雌激素水平的有效策略。一些减压的方式包括冥想、深呼吸练习、瑜伽、定期运动。
一项研究发现，定期运动可以改善绝经后妇女的雌激素水平，运动还可以降低患乳腺癌等雌激素相关疾病的风险。
– 每天练习10-15分钟的正念冥想或深呼吸练习
– 每天进行至少30分钟的有氧运动，如快走、慢跑或骑车
– 将力量训练融入每周的运动计划中
– 减少暴露于压力因素，如过度的工作负担或负面关系
– 参与有趣的活动，如兴趣爱好或与亲人共度时光，以减轻压力水平
然而，肠道健康并不是一刀切的。每个女性的身体对激素变化的反应都不同，对一个人有效的方法可能对另一个人不起作用。这种个体差异与肠道菌群的独特组成密切相关。例如，部分女性因产甲烷菌丰度过高而对豆类敏感，而另一些人可能因丁酸菌不足而需针对性补充抗性淀粉。
通过肠道菌群健康检测可通过解析菌群结构，明确优势菌群（如普氏菌、双歧杆菌）及致病菌定植状态，指导膳食调整方向。了解功能基因及代谢物水平（如短链脂肪酸、硫化氢等），判断炎症风险与营养吸收能力，从而制定个性化干预方案；通过定期复测评估益生菌定植率或益生元/饮食干预后的菌群重塑效果，避免盲目补充。
更年期作为女性生命周期的关键转折点，其健康管理已从传统的症状缓解转向基于微生物组学的精准干预。肠道菌群与雌激素代谢的双向调控机制、菌群失衡与更年期综合征的关联性研究，为健康老龄化提供了全新的科学视角。
然而，现有研究过度依赖西方人群样本，地理与生活方式差异（如饮食结构、环境暴露）导致微生物组数据缺乏多样性，限制结论的普适性。例如，非洲或亚洲女性因饮食差异可能具有独特的菌群特征。
解决这一差距至关重要。包括来自非洲、亚洲和拉丁美洲等更多样化人群的研究，可以提供对更年期如何全球性影响微生物组的更全面理解。更具地理包容性的方法将有助于揭示微生物群落的变异，从而开发更个性化的干预措施，更好地满足不同群体更年期女性的需求。
随着研究的深入，未来将围绕以下方向展开：
检测技术的革新与普及
精准医疗的核心在于“检测先行”。宏基因组测序、代谢组学及AI驱动的数据分析技术将推动肠道菌群检测的标准化。
唾液、阴道分泌物等多部位微生物组联合检测技术的开发，将揭示“口腔-肠道-生殖道”微生物轴的联动机制，为系统性干预提供依据。
个性化益生菌/益生元产品的迭代
基于菌群检测结果的靶向菌株筛选与定制化产品研发将成为主流。例如，针对绝经后女性双歧杆菌丰度下降、产甲烷菌过度增殖等问题，开发含特定菌株的益生菌组合，或设计差异化的益生元配方。
同时，微生物代谢工程技术的应用，可人工合成具有抗炎、调节雌激素功能的代谢产物，为药物开发开辟新路径。
数据驱动的健康管理平台
整合肠道菌群数据、激素水平、临床表型及生活方式的多组学数据库将构建更年期健康管理的智能中枢。AI算法可通过分析大规模队列数据（如中国更年期女性队列），预测骨质疏松、心血管疾病等风险，并推荐个性化干预方案，同时联动医疗机构进行动态跟踪。
跨学科研究与产业协同
微生物组学与内分泌学、免疫学、营养学的交叉融合，将催生“微生物-激素”共调控疗法。例如，通过靶向调控肠道菌群的β-葡萄糖醛酸酶活性，促进雌激素再循环以缓解阴道萎缩；或利用益生菌代谢产物调节骨吸收相关通路，降低骨质疏松风险。此外，中医药与微生物组研究的结合有望挖掘传统疗法的现代科学价值。
未来，随着技术的突破与产业链协同，女性将不再被动应对更年期挑战，而是通过“检测-干预-监测”的全周期管理，实现从激素平衡到全身健康的精准调控。通过整合肠道菌群检测、激素水平分析与临床表型数据，可构建预测模型，为女性提供从症状缓解到疾病预防的全周期方案。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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谷禾健康
我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。
其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。
这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。
临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。
近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。
目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。
本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。
这些发现可能会在未来用于开发治疗激素紊乱相关疾病或与性别和激素活动相关的自身免疫性疾病、甲状腺疾病、代谢疾病甚至是压力等情绪状态的新疗法。
目录/contents
Part1：肠道微生物与激素的关联
Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响
Part3：性别差异下的肠道微生物群
Part4：肠道菌群与性激素的相互作用
Part5：性激素影响下的相关疾病
Part6：结语
肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。
微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。
肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等
微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
激素水平调节微生物群的生长、毒性
多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用
Neuman H,et al.FEMS Microbiol Rev.2015
▸ 菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等
神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。
最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。
这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。
// 血清素
血清素，也称为 5-羟色胺 (5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。
肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。
血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关
大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。
// 多巴胺
多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生 。
无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。
多巴胺不足与帕金森病有关
这些结果表明，在以多巴胺形成不足为特征的帕金森病等疾病中，肠道细菌与多巴胺水平之间可能存在相关性。
//γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸 (GABA) 是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。
γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁
已经研究了由乳杆菌产生的γ-氨基丁酸，以试图大规模发酵安全的γ-氨基丁酸。因此，向小鼠施用鼠李糖乳杆菌会改变不同中枢神经系统区域中γ-氨基丁酸受体的表达，从而减少与焦虑和抑郁相关的行为。
▸ 菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为
微生物群可以通过改变应激激素水平来帮助我们保持冷静和平衡。无菌小鼠具有升高的应激激素皮质酮和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 血浆水平以响应轻度压力，增加与焦虑和压力相关的行为。
促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。
此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。
▸ 肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢
肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。
肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。
此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。
▸ 细菌通过信息素影响宿主行为
信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。
信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。
共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。
这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。
化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。
▸ 肠道菌群代谢性激素影响健康
肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。
例如，Prevotella intermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。
雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。
武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cell metabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiella aerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。
肠道微生物群作为人体最大的菌群库，动物和人类研究发现，肠道微生物群存在性别相关差异。
影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。
Kim YS,et al.World J Mens Health.2020
需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。
肠道微生物群与性激素之间的相互作用
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
▷婴儿时期肠道菌群组成与性别相关的差异
婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。
特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。
6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。
最近对人类婴儿进行的几项研究发现了他们出生后第一年不同时间点肠道微生物群落的潜在性别依赖差异。
男婴α多样性较低
例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。
男婴双歧杆菌更丰富
在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。
▷儿童时期肠道菌群组成与性别相关的差异
在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。
特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。
这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。
男孩双歧杆菌与乳酸杆菌之间的正相关性比女孩更强
对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。
有趣的是，与女孩相比，健康男孩的双歧杆菌和乳酸杆菌之间存在显著更强的正相关性，而在受腹泻影响的儿童中未观察到显着相关性。
▷青春期与性别相关的肠道菌群差异最明显！
青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。
在性激素的影响下异性间微生物群差距变大
一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。
最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。
在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。
考虑到人类这一生命阶段的可用数据有限——必须使用啮齿动物模型的研究作为替代。在小鼠身上进行的实验表明，肠道微生物群的性别差异出现在与性激素水平相关的青春期开始时。
动物实验中青春期的菌群性别差异
特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。
此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。
▷成年后肠道菌群组成与性别相关的差异
肠道微生物组在生命的最初几年大部分时间都不稳定，但在成年期变得更加稳定，之后细菌丰富度和组成可能伴随着特定疾病会发生变化。
在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。
注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。
分析来自结肠癌研究对照组的82名受试者得出结论，性别与肠道微生物组的整体组成显著相关。然而，这项研究包括的参与者数量相对较少，年龄范围相当广泛（30-83 岁），这可能混淆了研究的结果。
年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高
在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。
有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45 岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。
总之，对来自不同国家的男性和女性进行的人口研究发现人体肠道微生物群组成存在性别相关差异。
这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。
注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。
整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。
▷ 微生物代谢雌激素进而影响多个器官
生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。
产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。
具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。
雌激素循环途径
Valeri F,et al.Front Neuroendocrinol.2021
雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。
此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。
雌激素对发病机制具有影响
通常，雌激素与核受体结合，引起构象变化。通过肠道屏障通透性和免疫系统调节，中枢和外周改变与肠易激综合征 (IBS) 相关联。流行病学研究表明女性在肠易激综合征中比例更大，暗示性激素对其发病机制的影响。
雌激素受体作用的分子途径
Yoon K,et al.J Neurogastroenterol Motil.2021
▷ 微生物群影响雄激素的代谢
据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。
在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。
▷ 性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物
血清睾酮升高的男性和雌二醇水平升高的女性分别拥有更多样化的肠道微生物群，许多细菌属与睾酮（Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus和Megamonas）和雌二醇（Slackia和Butyricimonas）水平相关。
高雄激素的女性微生物群明显改变
在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。
肠道微生物群组成的性别差异在青春期增加，随着青春期的进展，女孩的肠道微生物群变得与成年人更相似。这些结果可能还表明肠道微生物群可能会影响青春期的时间，可能是通过调节宿主性激素水平。
雌激素水平与肠道微生物多样性密切相关
在男性和绝经后女性中，尿液中的雌激素水平与肠道微生物群丰富度和α多样性密切相关，而绝经前女性雌激素水平在月经周期中收集时变化很大，并未显示出这种关联。
▷ 微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平
最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。
这项研究还表明，性腺类固醇与微生物群差异之间存在关联，绝经前妇女的类固醇生物合成和降解途径丰富，并且与血浆睾酮水平显著相关。
此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。
综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。
既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？
性激素和肠道微生物组之间相互作用机制
He S,et al.Front Microbiol.2021
1
微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平
最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。
因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。
FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。
胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度
已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。
几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。
此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。
由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。
2
微生物群通过酶促激活性激素
共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα) 和雌激素受体β(ERβ)。
同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮 (DHT) 和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。
肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶 (HSD) 中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。
✦ 肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢
除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。
植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin (ODMA) 和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。
与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。
植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症
与此相关的是，几项人类研究表明，植物雌激素可以通过调节内分泌系统来改善各种病症，包括更年期症状，并且可以逆转代谢性内毒素血症的症状。
在这方面，植物雌激素代谢物雌马酚通过促进雌激素的尿液排泄和改变女性的血液水平，与降低女性激素相关疾病的风险有关，而不产生O-Desmethylangolensin与肥胖有关。
植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。
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药物和益生菌治疗的性别差异
已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。
▷男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异
一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用 16S 核糖体 RNA 测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。
两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。
▷益生菌给药存在性别差异
如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。
一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。
另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。
肠道菌群失调引发的疾病在两性之间表现不同。研究最多的疾病主要是代谢性疾病。研究发现，性激素等多种因素影响这些疾病，它们密切相关，相互作用。
▸ 全球肥胖发病率越来越高
肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。
科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。
•腹部肥胖
腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白 (LDL) 颗粒的增加，以及炎症标志物的增加 。
•臀部肥胖
相反，臀部脂肪与保护性脂质和葡萄糖水平以及降低代谢风险有关，似乎通过长期脂肪酸储存和有益的脂肪因子水平（与瘦素和脂联素水平呈正相关，与炎性细胞因子水平负相关）发挥其保护作用。
肥胖中的微生物多样性和性激素
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。
另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。
脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱
Brettle H,et al.Front Immunol.2022
与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。
√性激素调节身体脂肪分布
大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。
此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。
睾酮影响不同部位的脂肪堆积
在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。
这些过程似乎受到雄激素受体 (AR) 基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。
此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。
√性激素影响脂肪细胞功能
在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。
在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。
双氢睾酮增加脂肪分解
同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。
睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成
在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。
此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。
√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪
睾酮浓度与向心性肥胖呈负相关，并且已发现睾酮治疗可减少具有雄激素缺乏症状和低血清睾酮水平的男性的内脏脂肪。
睾酮含量下降后脂肪更多的积累
此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。
还有报道称，内脏脂肪组织与生物可利用和游离睾酮呈负相关，皮下脂肪组织与性激素结合球蛋白 (SHBG) 呈负相关。
√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖
在女性中，向心性肥胖与睾酮水平升高和雌二醇降低相关。更年期的荷尔蒙变化导致脂肪重新分布，与总脂肪和年龄无关，然而，一些研究表明，绝经后上半身脂肪的分布可能是由于衰老而不是绝经本身。
向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。
最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。
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代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。
性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响
Santos-Marcos JA,et al.Biol Sex Differ.2023
√代谢综合征患者中男女的菌群差异
在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。
√睾酮水平会影响代谢综合征
在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。
男性中睾酮水平高不易患代谢综合征
在男性中，有证据表明睾酮与内脏肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症的发展呈负相关。沿着这些思路，在男性和啮齿动物中都报道了睾酮的雄激素受体介导的抗肥胖作用。
过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损
在女性中，据报道睾酮水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为它会降低全身葡萄糖的摄取。
关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。
√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高
雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。
卵巢切除的女性血糖和血压升高
此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。
绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变 。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。
此外，已经描述了性激素结合球蛋白和代谢综合征之间的负相关，尤其是在绝经后妇女中。
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糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。
由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。
2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。
√糖尿病前期的症状表现出性别差异
空腹血糖受损 (IFG) 和葡萄糖耐量受损 (IGT) 作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。
有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。
√男性的2型糖尿病发病率高于女性
此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。
√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率
患有2型糖尿病的男性总睾酮和游离睾酮水平较低。与此相关的是，低水平的睾酮和性激素结合球蛋白与男性胰岛素抵抗和随后的2型糖尿病的发展有关。
低睾酮水平男性死亡率增加
此外，高水平性激素结合球蛋白和低水平睾酮的结合与2型糖尿病男性死亡率增加有关。其他研究表明，在患有2型糖尿病的男性中，低睾酮水平本身与死亡率增加相关，而睾酮替代疗法可能会提高这些男性的生存率。
同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。
患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低
与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法 (TRT) 后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。
√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加
关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。
√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病
与男性相反，女性的高睾酮水平与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关。然而一项研究表明，中国女性性激素结合球蛋白值升高与患2型糖尿病的可能性降低相关，但雌二醇和睾酮水平与该族群中的2型糖尿病无关。
注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。
此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。
因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。
√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率
关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。
月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险
在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。
提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加
另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。
切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加
最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。
研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。
另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。
与此相关，绝经后妇女（子宫完整和子宫切除）的雌激素和孕激素激素疗法降低了糖尿病的发病率。
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肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。
√女性患肠易激综合征的比例更高
肠易激综合征 (IBS) 是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。
感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。
√肠易激综合征的症状存在性别差异
女性更有可能出现腹痛和便秘
肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。
便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。
腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。
在对22项关于肠易激综合征症状性别差异的研究进行的系统回顾和荟萃分析中，发现女性比男性更可能出现腹痛和便秘相关症状。便秘型肠易激综合征在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为40%，而在患有肠易激综合征的男性中为21%。
男性出现腹泻症状更多
相比之下，患有肠易激综合征的男性比女性更有可能报告腹泻相关症状。腹泻型肠易激综合征(IBS-D)在患有肠易激综合征的女性中的合并患病率为 31%，而在男性中为50%。
√女性月经期间肠易激综合征症状加重
女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。
在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。
此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。
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甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。
肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎 (HT) 和格雷夫斯氏病 (GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。
√女性甲状腺疾病发病率高于男性
甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。
在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。
√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能
胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。
胆汁酸的组成和水平参与甲状腺激素的分泌，促甲状腺激素水平与亚临床甲减患者血清总胆汁酸呈负相关。
√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康
短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。
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卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。
肠道微生物群可能通过影响雌激素水平参与卵巢的发育。发现17β-雌二醇治疗会改变卵巢癌小鼠模型的病理生理学，导致肿瘤提前发作、缩短总生存时间，并具有典型的乳头组织学特征。
√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症
利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。
他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。
这些结果表明，雌激素的作用与雌激素受体的表达直接相关，雌激素促进细胞粘附和迁移，从而影响卵巢癌症的转移和定植。
√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌
如上所述，具有 β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。
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绝经后骨质疏松症 (PMOP) 是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。
√雌激素缺乏易引起骨质疏松
目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。
研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。
他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。
相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。
上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。
这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。
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√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。
一些研究关注多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组，这些研究发现肠道微生物组与多囊卵巢综合征之间存在某种关联。然而，与多囊卵巢综合征相关的微生物的确切机制尚未确定。
√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低
一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。
通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。
√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征
菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。
环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。
还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。
小结
根据性激素和肠道微生物组之间的相互作用，性激素相关疾病的可能治疗策略的显示在下图：
He S,et al.Front Microbiol.2021
在对性激素相关疾病治疗的过程中发现了肠道微生物群的变化，未来通过对肠道微生物的检测或许有助于判断性激素相关疾病的治疗效果。
性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。
肠道微生物群的特定变化可能有助于缓解激素紊乱相关的疾病，因此肠道微生物群被认为是一个重要治疗靶点。
在制定治疗策略时，确定导致疾病发病率中性别二态性的机制具有特殊的重要性，因为肠道微生物群的组成取决于与性激素的相互作用以及其他因素。治疗与这些疾病相关的肠道微生物群失调的疗法可能具有性别特异性效应。
总之，肠道微生物群与激素相互作用在疾病中的影响已经成为了一个备受关注的研究领域。肠道微生物群在激素变化及其带来的健康风险的重要作用及其检测的意义也被越来越多的人所认识。未来，随着相关研究的不断深入，肠道微生物群与激素相互作用的机制和应用价值也将会进一步得到探索和发展。
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谷禾健康
骨质疏松——“沉默的杀手”，是一种骨代谢异常的慢性病。别以为骨质疏松很遥远，骨质疏松正无声无息地向年轻人逼近。
肌肉骨骼系统是整个人类健康的重要决定因素。除了充当人体支架外，它还通过生化信号与体内其他器官不断沟通，具有基本的内分泌功能。
人的肠道内有一个复杂的微生物群落，会影响许多调节肌肉骨骼发育和体内平衡的过程。
肠道菌群及其代谢产物与肌肉减少症，骨质疏松症，骨关节炎和类风湿关节炎有关。该领域正在迅速发展，从描述简单的相关性到通过临床试验寻求因果关系。
肠道菌群及其微生物合成代谢产物鉴于其可延展性和对环境刺激的反应，有望为肌肉骨骼疾病的预防和治疗提供新的潜在替代品。
越来越多的证据表明，肠道菌群可以调节骨骼的通透性，激素分泌和免疫反应，并刺激钙和维生素D的吸收，从而在肌肉骨骼系统中发挥作用。
肠道微生物组对肌肉骨骼健康和疾病过程的影响可以是直接的或间接的。
骨代谢依赖于成骨细胞、骨细胞和破骨细胞作用下骨形成和骨吸收之间的平衡。骨质在出生后开始累积，并在成年后达到高峰，此后下降。最高的峰值骨量与降低以后的骨质疏松症风险有关，模拟研究表明，峰值骨量增加10％会使骨质疏松症的发作延迟13年，最大化峰值骨量和强度的措施非常重要。
注：骨质疏松特征是骨骼组织的微结构恶化加剧，骨骼质量低下，最终导致脆性骨折。
微生物组研究在骨骼健康方面的研究越来越热，在2013年至2019年期间，PubMed中出现了435多篇。
宿主的新陈代谢途径，免疫系统和激素环境是骨代谢的重要决定因素。因此，有理由认为肠道菌群在骨稳态中也起着重要的作用。骨质疏松症的风险与肠道微生物组的个体差异有关。
肠道微生物群有助于保持肠道屏障的完整性。肠道微生物群影响钙和维生素D的吸收，免疫系统的成熟，以及雌激素和雄激素等激素的产生和激活。
此外，肠道菌群失调可导致炎症细胞因子的产生，使肠道屏障易位，并对骨产生有害影响。益生菌和益生元已显示出缓解或恢复骨骼健康的潜力。
肠道微生物群可通过宿主免疫、炎症等机制影响关节健康。而对肌肉健康的影响还包括葡萄糖摄入、能量代谢和纤维蛋白合成。
营养与骨骼发育
钙和维生素D是骨骼健康的关键营养素，其消耗或缺乏会导致不利的骨骼并发症。
维生素D
对缺乏症儿童补充维生素D的随机对照试验表明，骨矿物质密度（BMD）有所改善。
维生素D除了直接影响钙吸收外，还通过维持上皮屏障的完整性以及微生物代谢物向宿主的转运来调节肠粘膜的稳态。这种调节也会影响免疫系统的成熟和炎症反应。
关于其与肠道菌群的关系，最近的一项小型干预研究表明，在青春期女孩中大量补充维生素D会导厚壁菌，双歧杆菌和肠球菌的增加，而拟杆菌和乳杆菌减少。
与这些发现一致，维生素D受体(VDR)敲除(KO)小鼠的微生物组中，拟杆菌和梭状芽孢杆菌富集，但乳酸杆菌耗尽。此外，这些小鼠的碳水化合物、蛋白质、脂质和胆汁酸代谢产生的代谢物也发生了变化。
这些研究支持维生素D调控肠道菌群的论点，也支持肠道菌群全基因组关联研究(GWAS)中VDR基因变异的鉴定。
相反，也有证据表明肠道菌群影响循环维生素D的水平。例如，127个个体的临床试验表明，在9周的干预后，补充罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242增加了平均循环25-羟基维生素D 25.5%。
除此之外，像浅灰链霉菌Streptomyces griseolus这样的细菌可以像人类代谢酶一样，羟化维生素D3，这是激活维生素D3的必要步骤。
钙吸收
钙是人体内最常见的矿物质。为了达到高峰值骨量，钙的摄入需要充足，特别是在快速生长期间，吸收的钙被保留，而不是通过尿液排出。
一些研究表明，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）有助于改善人体对钙的吸收，并增加动物模型的骨密度和强度。
这些研究主要集中在食用膳食纤维的优势及其在增加短链脂肪酸以及副杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属相对丰度方面的作用。
这些研究的重要性在于使用益生元（即诱导有益微生物生长或活动的化合物）或后生元（即活微生物分泌的因子）来纠正钙缺乏，而无需增加富含钙的食物或补充剂。
然而，有研究表明，肠道菌群和钙水平之间的关系不是单向的。补钙可以增加小鼠体内的微生物多样性和双歧杆菌、瘤胃球菌科Ruminococcaceae和阿克曼菌Akkermansia的数量。
此外，在健康男性中补钙和磷，持续8周，会增加粪便样本中梭状芽孢杆菌Clostridium XVIII的比例。
维生素K
研究表明，维生素K通过促进成骨细胞向骨细胞的转化、限制破骨细胞的生成和介导骨钙素羧化过程而与骨健康相关。
然而，最近的一项研究也表明这种维生素与有机或矿物物质的组成和结构的变化有关。通过对小鼠粪便微生物群的宏基因组分析以及对骨组织的纳米化学分析，作者能够确定骨强度受损的小鼠体内微生物产生的维生素K的浓度降低。
膳食纤维
两项大型流行病学研究显示，纤维摄入对骨预后有积极影响。假设纤维对健康的影响至少部分由肠道菌群发酵到SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）来解释。
除了SCFAs的积极作用外，丙酸（C3）或丁酸（C4）的使用还预防小鼠卵巢切除诱导的以及炎症依赖性骨丢失。
丁酸还可以抑制组蛋白脱乙酰化酶，并刺激成骨细胞分化，并随着骨唾液蛋白和骨保护素的增加而增加骨形成。丁酸通过调节细胞介导的WNT10B表达，可刺激骨形成。
从机制上讲，C3和C4诱导破骨细胞的代谢重编程，从而导致糖酵解增强，而不消耗氧化磷酸化，从而降低必需破骨细胞基因TRAF6和NFATc1。
最近，在小鼠牙槽骨中，也观察到破骨细胞分化的减少，以应对SCFAs的作用。与这些结果一致，以富含短链半乳寡糖和长链果糖（scGOS/lcFOS）为饲料的小鼠，肠道菌群作为生产SCFAs的底物，显示出一种改良的骨密度。
激素对骨骼代谢的作用
胰岛素样生长因子1（IGF-1）
IGF-1在调节骨骼发育和出生后生长中起着重要作用。Igf1 KO小鼠出生后生长速度降低，骨骼骨化延迟，而Igf1的过度表达显著增加了雄性和雌性小鼠的桡骨生长。
与无菌（GF）小鼠相比，肠道菌群完整的小鼠血清IGF-1水平更高。与预期一样，GF小鼠的线性生长、股骨长度、皮质厚度和骨小梁减少。给予短链脂肪酸足以增加循环IGF-1。
然而，一项在不同小鼠品系中进行的研究却显示了相反的结果。这些看似矛盾的发现可能由实验对象的特定遗传背景和/或年龄依赖性效应来解释。人类肠道病毒组中的Irdoviradae家族病毒可产生病毒胰岛素/IGF-1样肽（VILPs）。这些肽能够与小鼠和人IGF-1受体结合，并在体外刺激细胞生长。
性激素
在绝经后女性中观察到的雌激素缺乏对骨内稳态产生不利影响，循环雌激素的主要调节因子之一是肠道菌群。
肠道菌群通过分泌雌激素来调节雌激素β-葡萄糖醛酸酶(一种将雌激素解偶联成其活性形式的酶)。当这一过程因肠道菌群多样性降低而受损时，去结合的减少导致循环雌激素的减少。
破骨细胞的过度形成和吸收被认为是雌激素缺乏引起骨质疏松的主要病理改变。此外，雌激素缺乏会增加肠道通透性，使细菌易位，增加进入上皮粘膜的抗原数量，从而导致全身炎症。与正常小鼠相比，由于破骨细胞因子的减少，GF小鼠在雌激素缺乏后骨丢失较少。
此外，基于不同乳酸菌的益生菌降低破骨细胞因子的表达，增加骨组织中OPG的表达，保护小鼠免受卵巢切除（OVX）诱导的骨丢失。据报道，长双歧杆菌Bifidobacterium longum也能减轻OVX大鼠的骨丢失。
此外，通过去除肠道微生物群的抗生素或施用罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri来预防肠道渗漏的在糖皮质激素诱导的小鼠骨质疏松症中被证明是有效的。
雄激素，也是骨骼发育和维护所必需的。最近，有研究表明，肠道菌群可以调节远端肠道中的游离睾酮（DHT）水平，DHT是一种有效的雄激素。
但是，有必要进行进一步的研究以弄清肠道菌群是否具有调节肠道外部位雄激素代谢和作用的能力。
微生物群在免疫和炎症中的作用
肠道菌群在免疫系统的成熟中起着核心作用。它参与了循环细胞因子的产生和淋巴样细胞的发展，特别是T辅助淋巴细胞。
随着年龄的增长，特别是在雌激素缺乏的情况下，T细胞增加促炎和促破骨细胞因子的产生，如TNF-α和RANKL。肠道菌群增加这些细胞因子和减少小鼠皮质骨的能力实际上依赖于引起炎症反应的NOD1和NOD2信号。
研究还表明，toll样受体5 (TLR5)的激活，先天免疫系统使用的另一种模式识别受体，促进小鼠破骨细胞的形成和骨丢失。此外，TLR5-KO小鼠出现骨膜扩张，当肠道菌群被破坏时，骨膜扩张趋于正常，这与肠道菌群的中介作用一致。
运动是骨质疏松症管理的另一个重要组成部分，因为体育活动增加骨密度，减少炎症标志物。最近，有人提出，运动可能通过改变肠道菌群来防止骨流失。这是基于一项在小鼠中进行的活动研究的结果，双歧杆菌科成员已知可以减少肠道炎症，与骨密度正相关。
关联研究发现骨质疏松个体(N = 60)的放线菌、Eggerthella、Clostridium Cluster XlVa、乳酸杆菌属与骨密度正常个体(N = 60)相比，骨质疏松个体(N = 61)的大肠杆菌/志贺氏菌和韦荣球菌属Veillonella的丰度较低。各组间多样性指标无统计学差异。
相比之下，另一项研究发现患有骨质疏松症(N = 48)与个体与正常水平的BMD (N = 48)相比，具有更高的菌群多样性和丰富的Dialister和Faecalibacterium。
而两项中国研究，每个大约几百个人，分别报道了双歧杆菌Bifidobacterium、Roseburia、乳酸菌Lactobacillus和Allisonella、克雷伯菌Klebsiella、巨球菌Megasphaera和骨密度之间的相关性。
这些不一致的结果表明，在调查可能的新关联时，使用足够的样本量和控制多重测试的重要性。
基于微生物组的临床试验
在瑞典进行的两项不同的临床试验显示，绝经后妇女使用益生菌后骨质流失显著减少。
第一组，90名绝经后妇女，研究显示，在1年后每日补充乳杆菌reuteri 6475，出现胫骨体积骨密度损失减少(组间平均差异=1.02%;95%置信区间:0.02 – -2.03%)。
第二项研究的重点是腰椎(LS)的骨质流失。
323名绝经后早期妇女完成了试验，其中一半(116)接受了益生菌或安慰剂，12个月。
LS-DXA扫描分别在进食当天和一年后进行。与安慰剂相比，乳酸菌降低了LS-BMD损失(平均差异0.71%，95% CI 0.06至1.35)。在安慰剂组中，LS-BMD损失显著(-0.72%，−1.22至−0.22)，而在乳酸菌处理组中没有观察到骨质损失(-0.01%，−0.50至0.48)。作者的结论是，乳酸菌菌株似乎针对小梁和皮质骨的不同作用机制。
相反，一项对76名健康绝经后的日本妇女进行的临床试验发现，在全髋部给予枯草芽孢杆菌C-3102 24周对髋部骨密度有积极影响(安慰剂= 0.83±0.63%，C-3102 = 2.53±0.52%，p =0.043)。与安慰剂组相比，益生菌的参与者的LS-BMD（腰椎）没有观察到显著的效果。基于微生物组谱，尿I型胶原交联N-末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶亚型5b的测量，作者推测C-3102通过抑制骨吸收和调节肠道菌群改善骨密度。
在一项包括50名健康绝经后伊朗妇女的研究中，与安慰剂组相比，干预组也检测到血清1型胶原交联c -末端肽(CTX)较低。干预组包括25名女性，连续6个月每天GeriLact。GeriLact含有干酪乳杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亚乳杆菌、短双歧杆菌和嗜热链球菌。干预组骨特异性碱性磷酸酶(BALP)水平降低也支持骨转换减少的存在。
肠道微生物组对骨骼肌质量和功能的影响
即使肠道-肌肉轴还没有被研究到肠道-骨骼轴的程度，这个领域研究仍在发展。
这一轴可能参与肌肉萎缩疾病的发病机制，通过从饮食营养素，炎症和胰岛素敏感性等调节前合成代谢刺激的转导(图1)。研究表明，无菌和施用抗生素的小鼠骨骼肌质量和物理功能降低。将肠道菌群从常规饲养的小鼠移植到无菌小鼠可导致骨骼肌质量的增加和肌肉萎缩标志物的减少。此外，仅仅使用短链脂肪酸就部分逆转了这些小鼠的骨骼肌损伤。
另一项研究表明，移植直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum TWK10)和球囊梭菌(Clostridium coccoides)可以改善幼年无菌小鼠体质、运动性能和能量代谢下降的状况。
同样地，在使用抗生素的小鼠中发现了跑步耐力的降低和离体肌肉疲劳度的增加，这种疲劳度可以通过肠道菌群的自然重新播撒而完全恢复正常。
在人类中，一项小型研究表明，与功能低下的老年人相比，瘦体重更高、身体表现更好的老年人的粪便样本中普雷沃菌属和Barnesiella的含量更高(高功能，N = 18;低功能，N = 11)。高功能个体的人类微生物群定植无菌小鼠导致它们的握力更高。
然而，在高功能人类微生物群和低功能人类微生物群定植的小鼠中，没有观察到总瘦重量或耐力的差异。目前，爱尔兰正在进行一项临床试验，旨在评估凝结芽孢杆菌Bacillus coagulans作为益生菌对肌肉蛋白质合成率的影响。如果补充凝结芽孢杆菌可以在消耗植物蛋白后提高肌肉蛋白质的合成率，那么这可能是一种有效的、环境敏感的策略，可以减少老年人与年龄相关的肌肉质量和身体功能的不良损失。
肠道微生物组对关节的影响
骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的慢性退行性关节疾病，也是导致关节残疾的主要原因。目前，OA没有治愈方法。公认的骨性关节炎的危险因素是肥胖和巨噬细胞介导的炎症，两者都与肠道菌群有关(图1)。
原则上，肠道菌群可以减少肥胖的不同机制将对改善OA风险有很大影响。因此，长期高脂肪饮食的小鼠易于发展肥胖介导的骨性关节炎。然而，通过对副干酪乳杆菌亚种paracase M5或益生元低聚果糖的干预可以降低这种风险。
此外，最近的一项小规模研究表明，在含有高细菌LPS(脂多糖)水平的血清和滑膜液中，膝关节囊和滑膜中激活巨噬细胞，导致OA病理恶化。
最近在一项针对老年人的大规模人群研究中发现，链球菌种类的丰富与膝关节疼痛和膝关节炎症增加有关。人体临床试验已经显示了干酪乳酸菌代田株Lactobacillus casei Shirota 和嗜热链球菌Streptococcus thermophilus在膝关节骨性关节炎进展中的积极作用。
肠道微生物组对免疫反应的影响
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病，全身性慢性炎症导致关节破坏。在小鼠和人类的RA研究中都观察到口腔和肠道微生物群组成的改变。
在RA病例中发现了几种肠道菌群富集，包括普雷沃氏菌(Prevotella)和不同种类的乳酸杆菌(Lactobacillus)。
此外，口腔微生物群Cryptobacterium curtum已被发现在RA病例中富集。这种细菌能够产生大量瓜氨酸，瓜氨酸在RA中作为一种自身抗原而为人所知。在一项用大鼠进行的研究中，干酪乳杆菌Lactobacillus casei 也能抑制RA的诱导并保护骨骼免受破坏。
肠道菌群在肌肉骨骼研究中呈现了一个新前沿。在研究能够转化为临床之前，仍需克服几个障碍。
1. 16S技术在识别特定菌或评估功能潜力方面的分辨率有限，与宏基因组不同。
2. 大多数微生物组研究样本量太小。
3. 微生物组数据的收集、提取和分析的方法和程序需更多地标准化。
本文总结的有效临床试验很可能为进一步的研究肠道菌群和骨代谢关系，以及新疗法的开发提供动力。
目前对肌肉骨骼疾病的治疗仍有很大的改进空间，肠道菌群是一个转折点，代表着机会越来越多。在肌肉骨骼疾病方面，也可以将其定位为个性化医疗革命的潜在关键驱动力。
相关阅读：
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谷禾健康
2020年只剩最后一个月，全球范围内，疫情却未见消停。
新冠肺炎（COVID-19）不断威胁着全人类的健康，而对于癌症患者，更是雪上加霜。
来自意大利研究人员Angioletta等人带着这样的问题，对新冠和某些癌症的关系开始进行探索，回顾现有数据并且对乳腺癌（BC），肠道菌群（GM）和COVID-19之间的关系进行推测。
首先，他们发现新冠疫情期间的一项多中心研究指出，与没有癌症的COVID-19患者相比，感染COVID-19的癌症患者病情更严重，与没有患癌症的COVID-19患者相比，死亡率增加了近三倍。
现有的研究已经证实，病毒SARS-CoV-2利用ACE2受体进入，利用TMPRSS2进行S蛋白启动。
最近的一项Meta分析报告称，肺癌和结直肠癌患者更容易受到SARSCoV-2感染:支持生物信息学的数据显示，在这些癌症类型中，ACE2和TMPRSS2的mRNA表达水平均有所增加。
从上面的结论看来，也就是说癌症患者的生理环境恰好为新冠病毒的侵入提供了一个机会。然而，如果只是小样本量和仅包含七种类型的癌症，则解释结论需要更为谨慎。
所以到目前为止，可用的数据还不能完全确定是否有一种癌症类型更容易受到新冠肺炎病的影响，因为病例具有广泛的异质性，并且数据没有按性别进行分类和分析。
事实上，新的全球观察表明，与男性相比，新冠肺炎女性感染和死亡的风险较低。
这样的结论让研究人员更想探寻其中的缘由。
一般来说，基于不同的先天免疫、类固醇激素和与性染色体相关的因素等因素，女性不太容易受到新冠肺炎病的影响。
随机X染色体失活的影响是可能的解释之一，因为ACE2是由位于X染色体上的ACE2基因编码的。男性细胞总是表达单个ACE2等位基因，女性拥有一种更有效的ACE2受体，平均只存在于一半的细胞中。
虽然这种机制可能会限制感染SARS-CoV-2病毒的易感性，使女性具有相对的抵抗力，但这可能不足以解释女性对感染的不同易感性。
对此，Angioletta等人又找到了新的发现。
在最近对ACE2表达和活性的机制差异的综述中，作者报道了小鼠模型中ACE2活性在雄性肾脏中更大，这种性别差异是由雌二醇降低ACE2活性而引起的，而与性染色体补体无关。
性激素能够影响先天和适应性免疫反应：
雄激素具有抗炎作用；
雌激素既有促炎作用，也有抗炎作用。
正如这篇关于前列腺癌和SARS-CoV-2之间的生物相互作用和分子联系的综述所总结的那样，雌激素通过直接改变CD16表达来抑制促炎性IL-6的水平，并且可以影响自然杀伤细胞的水平。
注：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，具有广谱的抗肿瘤细胞作用。
在武汉进行的一项横断面研究中，假设了雌激素的关键作用：丁及其同事分析了年龄小于60岁的女性患者的月经状况、与免疫和炎症相关的女性激素和细胞因子与严重程度和临床结局之间的相关性。雌二醇与感染的严重程度呈负相关，作者发现绝经是新冠肺炎病患者的独立危险因素。
可见雌激素的作用显得越来越重要，但雌激素具体是如何影响激素依赖性癌症的呢？
雌激素 & 肠道菌群
一项队列研究结果的分析强调了这个问题的相关性，该研究报告了来自新冠肺炎和癌症协会登记数据库的数据，乳腺癌 (21%)和前列腺癌(16%)这两种强烈依赖激素的癌症，是2020年3月至4月累积的1018例COVID-19病例中最常见的癌症类型。
该结果有点出乎意料。
我们再看该研究人群的年龄情况：中位年龄为66岁(IQR 57-76)【整体年龄偏大】，75岁及以上279例(30%)，男性468例(50%)。
研究人员认为，这一发现支持了肠道菌群成分可能是解释这种联系的一个因素的假设。
原因：已有的数据表明，肠道菌群构成在物种和功能的流行方面存在性别差异，部分是由性激素驱动的：男性和绝经后女性的雌激素水平与肠道菌群丰度和多样性直接相关，而绝经前女性则没有相关性。
此外，肠道菌群能够调节血清雌激素水平，促进某些种类的菌群增殖；Plottel和Blaser将肠道细菌基因（其产物能够代谢雌激素）的集合定义为“estrobolome” （雌激素组）。
肝结合雌激素导致共轭雌激素和共轭雌激素代谢物分泌到胃肠道，在胃肠道中，它们被细菌来源的β-葡萄糖醛酸酶、葡糖苷酶和羟基类固醇脱氢酶转化为游离形式。如果雌激素组富含具有较高解偶联和羟基化酶活性的细菌，则将导致游离雌激素的相对水平更高。
在人类胃肠道中，最重要的β-葡萄糖醛酸酶编码基因称它为GUS基因；大约有112种新的GUS基因被鉴定出来，并被分为六类，分别在四个细菌门表达，即拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门和变形菌门。其中，拟杆菌属的GUS酶的丰度和多样性最高。
肠道菌群 & 雌激素 & 乳腺癌
乳腺癌是女性中最常见的肿瘤，积累的数据表明发病率不断上升: 2018年，28个欧盟国家经年龄调整的乳腺癌年发病率估计为144.9/100000，死亡率为32.9/100000。
乳腺癌有许多危险因素，但一些研究分析了乳腺癌和胃肠道微生物对雌激素的依赖作用之间的复杂关系。
在2018年发表的一项研究中，与对照组相比，乳腺癌病例与IgA阳性和IgA阴性肠道菌群具有显著的雌激素独立相关性。
这些发现表明，乳腺癌风险可能通过IgA阴性菌群的雌激素肠肝循环和IgA阳性菌群的免疫介导途径受到影响。
事实上，当评估具有不同临床特征的乳腺癌患者中肠道菌群的组成时，双歧杆菌和Blautia的绝对数量以及柔嫩梭菌Faecalibacterium prausnitzii和Blautia的比例，会根据癌症的临床分期而有所不同。
与没有乳腺癌的个体相比，在乳腺癌患者中观察到厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加。
如果肠道菌群的改变影响乳腺癌患者的雌激素活性，我们对菌群多样性和COVID-19了解多少？
肠道菌群 & COVID-19
最近一篇论文报道了肠道厚壁菌与COVID-19严重程度之间的联系：
与新冠肺炎严重程度呈负相关的主要细菌种类有：Alistipes onderdonkii 和F. prausnitzii
拟杆菌通过阻止宿主进入ACE2而表现出抵抗SARS-CoV-2感染的潜在保护作用
虽然说这项探索性研究的样本量不大(15名新冠肺炎病患者、6名社区获得性肺炎受试者和15名健康个体的粪便样本)，但这些结果表明，个体的肠道微生物群可能会影响其对SARS-CoV-2感染的易感性和反应。
鉴于所有这些证据，两个问题可能会出现：
新冠肺炎和乳腺癌之间的关系是什么？
雌激素会影响它吗？
目前已有的信息中，并没有关于乳腺癌患者感染的真实发生率的信息，也没有关于乳腺癌的哪种亚型最相关的信息。
Angioletta等人认为还没有足够的数据来得出明确的结论，但可以提出假设，并尝试着提出研究方法。
乳腺癌 & 雌激素 & 肠道菌群
已知在乳腺癌患者中，雌激素主要由脂肪组织产生，并通过雄激素前体的芳构化产生；芳香酶抑制剂能有效抑制芳香酶活性，抑制血浆和组织中的雌激素水平，是绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方法之一。
注：芳香酶抑制剂可以阻止从脂肪组织中产生雌激素，但对卵巢产生的雌激素没有影响。它不能阻止卵巢产生雌激素，因此仅对绝经后女性有效。
肠道菌群成分影响激素调节的各个方面。此过程会上调类固醇激素和细胞因子的循环水平，而这些激素和细胞因子会增加乳腺癌的风险和进展。已经发现菌群失调与绝经后乳腺癌患者有关，与绝经前无关。但是芳香酶抑制剂和肠道菌群之间相互作用的性质尚未完全确定。
选择性雌激素受体调节剂可以调节肠道菌群，但迄今为止，关于芳香酶抑制剂和肠道菌群成分之间关系的数据仍然缺乏。
肠道菌群 & 雌激素 & 乳腺癌 ＆ 新冠
当然还有许多混杂因素需要考虑，如BMI、年龄、抗生素摄入量；所有这些都可能改变肠道菌群，增加这个情况的复杂性。此外，体重指数和衰老是众所周知的新冠肺炎风险因素。
Angioletta等人推测雌激素组通过调节雌激素水平在改变对新冠肺炎的易感性中起作用。
建立与乳腺癌和新冠肺炎相关的肠道菌群改变之间的关系很重要，病例数量多，需要一种个性化的方法来识别有风险的患者。
为了评估乳腺癌和新冠肺炎易感性之间的联系，他们提出了三个策略：
1 收集和储存生物样本(粪便和血浆)，通过横断面研究评估肠道菌群构成和雌激素活性之间的联系
2 建立一个大型数据库，收集正在进行的治疗中乳腺癌的特征，特别是接受内分泌治疗的雌激素受体阳性亚型，以及COVID-19的发病率
3 使用机器学习算法对数据库进行分析，以发现雌激素、乳腺癌和COVID-19之间的相关性
根据现有的数据，乳腺癌患者可能通过雌激素水平的增加来保护其免受新冠肺炎病的侵害，这一模式目前正在讨论中，并出现了许多问题，包括内分泌治疗是否会干扰雌激素受体，是否会使患者更容易受到新冠肺炎感染。
在不久的将来，研究乳腺癌、雌激素和新冠肺炎之间的联系，确定激素敏感型癌症患者对新冠肺炎的风险增加，并制定策略通过改变他们的肠道菌群来预防，可能是一种有效方式，当然也可能是挑战。
当前迫切需要更可靠的流行病学、临床前和临床数据来指导日常实践。
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