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谷禾健康
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，是艰难梭菌感染(CDI)的病原体。该菌于1935年首次分离得到，1977年报道了第一例确诊的CDI病例。从那时起，CDI的发病率逐年上升，艰难梭菌感染现在是全世界医院腹泻的最常见原因。
艰难梭菌在我国健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而腹泻患者的检出率高达15%-40%。但为什么一些人群肠道中存在艰难梭菌，却没有出现任何症状？而另一些则会出现腹泻、腹痛，甚至发展为假膜性结肠炎？
这是因为艰难梭菌可分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状，其感染的表现主要受多种毒力因子影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。并且健康的肠道微生物组对艰难梭菌感染具有保护作用。平衡的微生物和宿主因子可抑制艰难梭菌的发芽和生长，同时微生物群与宿主免疫系统的相互作用调节免疫反应，刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，维持菌群平衡，通过营养竞争、生态竞争和生态位排斥等机制抵抗艰难梭菌的定植和感染。
例如一些有益菌通过产生短链脂肪酸降低管腔pH值（不利于艰难梭菌），并刺激粘蛋白和抗菌肽的生成以增强防御屏障。丁酸盐还能稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)、增强紧密连接，保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素损害。
艰难梭菌的孢子和生长依赖特定胆汁酸，肠道共生细菌通过调节胆汁酸代谢产物，抑制其萌发和定植。例如，Clostridium scindens可催化胆汁酸7α-脱羟基化，生成次级胆汁酸，从而增强对艰难梭菌感染的抵抗力。
当肠道微生物组的平衡状态受到干扰或破坏时，艰难梭菌感染(CDI)的易感性会显著增加。例如由于使用抗生素，年龄增长、其他胃肠道疾病，营养状态不佳、肥胖、癌症化疗这些因素都会增加艰难梭菌感染的风险。
由于艰难梭菌的危害由毒力因子决定，检测产毒菌株或基因显得尤为重要。目前，一些检测方法只能识别艰难梭菌菌株，无法区分是否为产毒菌株，可能导致误诊或过度治疗。为提高诊断准确性，近年来开发了多种技术，包括检测毒素基因的分子诊断技术和直接检测毒素蛋白的免疫学方法。16S测序仅能分辨到物种层面，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。这些技术能够较快速、准确地识别产毒菌株，帮助临床医生制定更有效的治疗方案，减少不必要的抗生素使用及相关并发症。
艰难梭菌感染的治疗和预防也是人们所关心的，其治疗方法包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）以及微生物群（保护或恢复）的方法，在暴发性病例或非手术治疗失败时，还可选择结肠切除术或其他微创手术。通过疫苗和益生菌预防艰难梭菌感染的研究逐渐显示出一定的临床效果。
希望通过本文的内容，能够帮助人们更加全面和清晰地了解艰难梭菌的相关知识，同时提高对其危害的认识，从而采取更加科学和有针对性的措施来预防和应对艰难梭菌感染。
艰难梭菌是一种革兰氏阳性、形成孢子的厌氧芽孢杆菌，近年来，由于抗生素的滥用导致肠道菌群失调，艰难梭菌感染(CDI)的发病率在中国和全球范围内不断上升，显示出这一公共卫生问题的严重性。
2022年，中国艰难梭菌感染治疗市场规模达34.14亿元，全球艰难梭菌感染治疗市场规模达到78.74亿元，预计全球艰难梭菌感染治疗市场规模将在2028年达到147.95亿元。
艰难梭菌的感染率不断上升，很多人可能想知道自己体内是否存在这种细菌，以及是否艰难梭菌存在于人体就会致病及造成危害？随着谷禾的视角一起往下看。
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毒力因子影响艰难梭菌的致病性
首先要强调的一点是，艰难梭菌感染的临床表现受到多种毒力因子的影响，这些毒力因子可能比艰难梭菌的存在更为重要。艰难梭菌分为产毒型和非产毒型，通常只有产毒型会引发临床症状。
产毒艰难梭菌主要产生毒素A（肠毒素）和毒素B（细胞毒素），少部分仅产生毒素B。高毒力菌株（如027型）除了产生这两种毒素外，还产生二元毒素。
据国外综合医院统计，A(+)B(+)占艰难梭菌的57%，A(-)B(+)占34%，A(-)B(-)占9%。毒素Ａ阳性，毒素Ｂ阴性的菌株尚未被发现，毒素Ｂ可以单独导致艰难梭菌致病。
◮ 艰难梭菌的毒力因子
毒素A：主要作用于肠道，导致肠道上皮细胞的损伤和炎症反应。它通过结合肠道细胞表面的受体，诱导细胞内信号转导，导致细胞凋亡和肠道通透性增加，从而引发腹泻。
毒素B：具有更强的细胞毒性，能够直接破坏细胞骨架，导致细胞死亡，破坏紧密连接并丧失肠道屏障功能。它在致病过程中，尤其是在高毒力菌株中，起着关键作用。
二元毒素：一种ADP-核糖基转移酶，导致肌动蛋白细胞骨架解聚（导致屏障功能丧失和紧密连接破坏）和微管突起（导致艰难梭菌粘附增加）。
致病性基因和毒素作用方式
Buddle JE,et al.Virulence.2023
◮ 毒素诱导引发的免疫反应导致各种症状
这些毒素在致病性位点（PaLoc）内编码，能够与肠上皮细胞的受体结合并被内化。在细胞内，它们使小的Rho蛋白葡萄糖化，导致紧密连接破裂、上皮完整性降低，并增加细菌对宿主上皮的粘附。
毒素诱导的肠道屏障损伤会引发免疫反应，其特征是分泌促炎细胞因子和趋化因子，导致中性粒细胞、肥大细胞、单核细胞和先天性淋巴细胞的募集和激活；以及花生四烯酸代谢物的分泌、P物质和活性氧中间体的生产。这些细胞因子和免疫细胞的作用会引发艰难梭菌感染的临床症状。例如，肥大细胞脱颗粒刺激组胺释放，增加肠道屏障的通透性，导致大量液体流失到管腔中，从而引发严重的腹泻、痉挛、脱水和伪膜性肠炎等症状。
艰难梭菌的各种毒力因子
Buddle JE,et al.Virulence.2023
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产毒艰难梭菌及我国的流行情况
目前已鉴定出几十种艰难梭菌菌株，其相对比例在过去几年中迅速变化，且毒力和感染能力可能存在差异。我们这里简单介绍几种高毒性艰难梭菌菌株以及我国的主要流行情况。
◮ 毒力较高的艰难梭菌
⑴027菌株
027菌株是近年来备受关注的高毒力菌株，部分027菌株在体外能够产生更多毒素，并且更容易与人类肠道上皮细胞结合，通常与严重腹泻和高死亡率相关。该菌株在北美和欧洲的医院中广泛传播，成为医院获得性腹泻的主要原因。
⑵017菌株
这种菌株在1990年代首次被识别，主要在亚洲地区流行。017菌株通常被认为是毒素A阴性、毒素B阳性的菌株。由于毒素A检测通常用于识别粪便样本中的艰难梭菌，因此可能会遗漏这种菌株。
⑶078菌株
078介导的艰难梭菌感染患者更常见于靠近农场的地区，078菌株是食用动物中最常见的类型，在牛和猪中都有发现，人可能通过食用动物导致感染。078菌株的毒力特征与027菌株相似，所有027和078菌株似乎都具有完整的肌动蛋白特异性ADP核糖基化毒素。
⑷其他菌株
除了027、017和078菌株，还有其他核糖型的艰难梭菌菌株，如001、106和053等。然而每种核糖型的相对比例在过去几年中迅速变化。核糖型001的比例从25.1%下降到7.8%，核糖型106的比例从26.2%下降到20.2%，且106几乎只在英国发现。
◮ 我国的艰难梭菌流行情况
一项荟萃分析统计了我国大陆部分省份的艰难梭菌感染发病率及主要流行和耐药的艰难梭菌。
艰难梭菌在健康成年人结肠的定植率约为4%-7%，而国内腹泻患者的检出率为15%-40%（共分析了15,313个样本）。在中国大陆，ST-37(017)和ST-3是最普遍的菌株；幸运的是，ST-1(027)和ST-11(078)等高毒力菌株迄今很少出现。
并且不同省份的阳性率存在差异显著：
湖北：23%
河北：19%
安徽：19%
四川：17%
宁夏：4%
河南：3%
doi: 10.1038/srep37865.
中国临床艰难梭菌的分子特征
Wu Y,et al.Anaerobe.2022
中国大陆的流行艰难梭菌株并非高毒力类型，这可能是近年来没有艰难梭菌感染爆发的原因。此外，关于毒素A阴性和毒素B阳性菌株的报道逐渐增加，许多研究也发现了这一现象。在亚洲，毒素A阴性和毒素B阳性菌株的数量明显高于欧美国家。
◮ 我国的艰难梭菌耐药情况
我国的艰难梭菌对环丙沙星、克林霉素和红霉素的耐药率高于其他地区；然而，报道的艰难梭菌分离株均未对甲硝唑、万古霉素、替加环素或哌拉西林/他唑巴坦耐药。
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非产毒艰难梭菌
◮ 菌株特性不同，不会致病
非产毒性艰难梭菌(NTCD)是指那些不产生致病毒素的艰难梭菌菌株。这些菌株能够在肠道中定殖，并且通常从无症状个体中分离出来。
非产毒性艰难梭菌菌株表现出与产毒性菌株不同的表型特征，如更高的甲硝唑耐药性和更高的孢子形成效率。
◮ 非产毒菌株定植可能具有保护作用
非产毒性艰难梭菌能够在肠道中定殖而不引起症状，并有研究发现其可能有助于降低由产毒性艰难梭菌引起的感染风险。研究表明，NTCD的定殖可以通过竞争性抑制机制，防止产毒性菌株的定殖和毒素产生。
临床应用与研究：在临床试验中，NTCD-M3等菌株已被用于预防艰难梭菌感染，通过诱导肠道和系统性免疫反应，从而减少产毒性艰难梭菌的附着和感染。
了解艰难梭菌感染的发病机制对于制定有效的疾病治疗和预防措施至关重要。让我们一起来看下人体是如何感染艰难梭菌以及感染后会出现的症状。
◮ 艰难梭菌主要通过孢子传播感染
艰难梭菌(C.difficile)作为一种专性厌氧菌，通常无法在大气中存活，那么它是如何传播到人体的呢？这是通过形成孢子来实现的，这些孢子即使在恶劣的环境条件下也能存活。除了提供对氧的抵抗力外，孢子还对紫外线、干燥、热、许多消毒剂和抗生素具有抵抗力。
注：艰难梭菌孢子已在各种环境来源中检测到，包括家畜、水源和土壤。
艰难梭菌感染的发病机制
doi.org/10.1172/JCI72336.
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感染过程
◮ 孢子生长必须依赖特定的胆汁酸
通过粪口途径摄入艰难梭菌孢子后，孢子需要发芽并生长为定植于胃肠道的营养细胞。然而，摄入孢子并不总是会导致定植，因为胃肠道环境必须适宜这一过程的发生。
体外研究表明，发芽和生长成营养形式取决于特定初级胆汁酸（如牛磺胆酸）的存在。相反，其他胆汁酸，如鹅去氧胆酸，可能会抑制艰难梭菌孢子的发芽。
胃肠道内的微生物在胆汁酸代谢中起关键作用，微生物群落的调节会影响代谢物的可用性。来自抗生素处理小鼠的盲肠提取物含有高水平的胆盐并促进孢子萌发，而来自未处理小鼠的盲肠提取物则没有。我们推测：抗生素的使用改变了肠道微生物群的代谢，导致胆汁酸种类更易促进艰难梭菌孢子的生长。
◮ 定植后毒素介导炎症和疾病
一旦定植，艰难梭菌会引发毒素介导的炎症和疾病。它产生两种主要毒素，即艰难梭菌毒素A和B（TcdA和TcdB），这些毒素在营养生长的静止期产生，主要导致粘膜上皮损伤和炎症反应。
另一种毒素，艰难梭菌二元毒素(CDT)，会破坏肌动蛋白细胞骨架，研究表明其存在可能增加菌株的毒力。
由于孢子暴露和艰难梭菌定植不一定导致临床疾病，胃肠道微生物群和宿主在艰难梭菌的疾病发展中可能发挥重要作用。
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艰难梭菌感染后的临床症状
产毒艰难梭菌菌株感染的临床表现通常从无症状携带到轻度或中度腹泻，或是暴发性，有时是致命的。症状在定植后不久开始，中位发病时间为2至3天。
◮ 常见的症状
腹泻：这是艰难梭菌感染最常见的症状，通常表现为水样腹泻，频率可达每天多次。腹泻可能伴有粘液或脓性分泌物。
腹痛和腹部不适：患者常感到腹部绞痛或不适，疼痛可能是间歇性的，且通常与腹泻发作相关。
发热：部分患者可能出现低热，体温通常在37.5°C至38.5°C之间。
恶心和食欲减退：患者可能会感到恶心，伴随食欲减退，进而导致体重下降。
脱水：由于频繁腹泻，患者可能出现脱水症状，如口干、尿量减少、皮肤弹性下降等。
腹胀：部分患者可能会感到腹部胀气或腹部膨胀。
◮ 严重并发症
在一些情况下，艰难梭菌感染可能导致更严重的并发症，包括：
伪膜性结肠炎：表现为严重的腹痛、腹泻和发热，肠道内形成伪膜。
肠穿孔：极少数情况下，感染可能导致肠道穿孔，表现为剧烈腹痛和急性腹膜炎。
中毒性巨结肠：具有全身中毒症状及全结肠或节段性结肠扩张的临床表现。是一种危及生命的并发症，表现为腹痛、腹胀、腹泻和全身症状加重，可能需要手术干预。
◮ 肠外表现
艰难梭菌感染不仅会导致肠道相关的症状，还可能引发一些肠道之外的表现，包括脱水、电解质紊乱、低白蛋白血症、低血压、肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、关节炎、菌血症、败血症甚至死亡。
感染的核心是肠道菌群平衡被破坏
艰难梭菌感染发病机制的核心是微生物群的破坏。健康的肠道微生物群对于防止病原体定植（称为定植抗性）至关重要 。
未被破坏的微生物群能够抵抗病原体的定植，健康平衡的微生物和宿主因子均可抑制艰难梭菌的发芽和生长。同时微生物群和宿主免疫系统之间的串扰导致调节免疫反应。此外，微生物群可以刺激抗菌肽和分泌型IgA的产生，从而维持微生物群的组成。并且已经提出了多种机制来解释为什么微生物群被破坏会导致定植抗性丧失，包括营养竞争、生态竞争和生态位排斥。
而由于抗生素使用、药物、年龄变化、饮食或炎症等因素导致微生物群的破坏，可导致艰难梭菌感染的发展。由于结构或代谢环境的变化，菌群失调会导致定植抗性丧失。特定群落成员的损失可能会影响微生物和宿主产生的代谢物的水平，从而促进孢子萌发和艰难梭菌生长。菌群失调也可能通过免疫调节的丧失和促炎状态导致免疫反应失衡，这两者都会影响疾病的发展。营养型艰难梭菌产生的毒素可刺激炎性细胞因子、中性粒细胞和抗毒素抗体的生成。
微生物群对CDI期间病原体抗性和宿主的机制
doi.org/10.1172/JCI72336.
据研究文献报道，以下这些因素会增加获得CDI的风险。
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使用抗生素
◮ 使用过抗生素的人患病率更高
使用抗生素是艰难梭菌感染中最常见的诱发因素。一项大型回顾性研究分析了10154例艰难梭菌感染患者的数据，发现78%的患者在感染前3个月内使用过抗生素。
大多数抗生素都与艰难梭菌感染(CDI)发展相关，但最常见的药物包括青霉素、头孢菌素和氟喹诺酮类药物。在一项关于社区获得性CDI中抗生素使用情况的荟萃分析中，克林霉素发生社区获得性CDI的风险最高，然后依次是氟喹诺酮类药物、头孢菌素类、青霉素类、大环内酯类和磺胺类/甲氧苄啶类。
◮ 使用抗生素导致肠道微生物平衡被破坏增加艰难梭菌感染的风险
抗生素的使用，尤其是广谱抗生素，会显著改变肠道微生物群的组成和多样性，导致微生物群失调。这种失调主要表现为有益菌群（如双歧杆菌、乳酸菌等）数量减少，抑制艰难梭菌的生长和毒素产生的能力减弱，导致更易感染艰难梭菌。
艰难梭菌感染的发病机制
Piccioni A,et al.Int J Mol Sci.2022
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高龄
◮ 高龄人群CDI的患病率和死亡率更高
正如多项研究所记录的那样，高龄是CDI的重要风险因素。65岁及以上的老人患病人数显著增加，人口发病率比其他年龄组高5倍以上。
并且还发现CDI的死亡率随着年龄的增长而显著升高。在2011年对美国CDI负担的最新研究中，发现65岁及以上的人大约占CDI病例总数的57%，但该年龄组的CDI死亡占CDI死亡总数的83%。
◮ 年龄增长免疫退化、微生物多样性下降
年龄增长会影响肠道微生物组结构。人类肠道微生物组在一生中经历显著变化，老年人群的微生物组多样性较低且不断变化。研究发现，老年人保护性物种（如双歧杆菌和部分厚壁菌门成员）减少，有害物种（如变形菌门）增加。这些变化与免疫系统退化（即免疫衰老）有关。
尽管年龄是CDI的独立危险因素，但其与抗生素使用增加、更频繁的医院就诊及疾病发展密切相关，这些因素共同提高了艰难梭菌的易感性。
新生儿与成人艰难梭菌感染的比较
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
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其他胃肠道疾病
患有其他胃肠道疾病的患者也可能更容易感染艰难梭菌。炎症性肠病(IBD)已被证实是CDI的危险因素，并与更严重的疾病结果相关。IBD患者肠道菌群呈现多样性降低，同时存在以变形菌门为主的多种潜在致病菌。然而，这些微生物群落如何影响艰难梭菌易感性的具体机制较为复杂。
◮ 肠道炎症性疾病会促进艰难梭菌感染
宿主免疫反应能调节微生物群，而IBD加重CDI病情表明炎症可促进CDI发展。抗菌肽脂质运载蛋白-2和钙卫蛋白等炎症产物限制肠道环境中营养物质可用性，可能为艰难梭菌创造有利条件。肠道菌群类型影响粘膜IgA库，复发性CDI患者结肠活检中IgA产生细胞减少。
还观察到各种微生物会影响T细胞的亚群，例如梭菌属诱导Treg物种和分段丝状细菌诱导Th17细胞分化。这些微生物种群的调节，例如抗生素后，可能会影响艰难梭菌的定植。
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其他风险因素
除此之外，还有一些因素也会增加艰难梭菌感染的风险。如：
医疗机构暴露：住院患者，特别是长期住院者，长期护理机构居住者容易艰难梭菌感染；
胃酸抑制剂使用：质子泵抑制剂(PPIs)和H2受体拮抗剂，降低胃酸可能导致艰难梭菌孢子存活率增加，长期使用与CDI风险增加相关。
手术和医疗操作：胃肠道手术、鼻胃管和胃肠营养管的使用、结肠镜检查会导致艰难梭菌感染风险升高；
营养状态不佳：低蛋白血症、营养不良的人群易感染艰难梭菌；
肥胖、癌症化疗也可能会增加艰难梭菌感染的风险。
肠道微生物群被破坏是艰难梭菌感染发病的关键机制。健康的肠道菌群对防止艰难梭菌定植和感染至关重要。那么，微生物群究竟如何在这一过程中发挥作用？那我们一起来看看。
艰难梭菌感染中的微生物群改变
正常的肠道菌群通过对艰难梭菌的定植抗性在预防 艰难梭菌感染中起着核心作用。这导致了一个问题，即是否存在一种微生物群紊乱模式，这种模式易导致艰难梭菌定植和感染。
◮ 菌群多样性降低，厚壁菌门增加
多项研究一致显示，与健康人群相比，艰难梭菌感染(CDI)患者的菌群复杂性和丰富度明显降低。这种多样性降低被认为是CDI发病和复发的关键因素。
厚壁菌门(Firmicutes)减少：CDI患者中厚壁菌门的丰度和多样性显著降低，尤其是瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)等保护性菌群。
拟杆菌门(Bacteroidetes)改变：CDI患者通常表现为拟杆菌门多样性降低，但有研究显示有症状患者中某些拟杆菌属(Bacteroides)可能增加。
变形菌门(Proteobacteria)增加：CDI患者体内变形菌门(特别是肠杆菌科)的比例明显增高。
◮ 产丁酸细菌减少，机会性病原体增加
接受多轮抗生素治疗的复发性CDI患者肠道微生物群组成遭受严重破坏。对比CDI患者、艰难梭菌阴性院内腹泻患者和健康对照受试者的远端肠道微生物群发现，艰难梭菌感染可能导致功能性菌群发生以下变化：
产丁酸盐细菌减少：包括罗氏菌属(Roseburia)、普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)、假丁酸弧菌属等。
产乳酸细菌增加：特别是肠球菌属(Enterococcus)。
机会性病原体增加：研究发现，与健康者相比，白色念珠菌和光滑念珠菌在艰难梭菌阳性样本中更常见。
在艰难梭菌感染患者的肠道微生物群中，肠球菌、乳酸菌、大肠杆菌、肠杆菌、副拟杆菌、嗜粘蛋白阿克曼菌的相对丰度增加，以及粪杆菌、Roseburia、Blautia、Prevotella、链球菌的水平降低。
艰难梭菌感染相关的肠道微生物群失调
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
生化和免疫紊乱影响感染
肠道菌群失调还引发多种生化和免疫紊乱：如短链脂肪酸(SCFA)水平降低、初级胆汁酸增多、碳水化合物可利用性提高、免疫功能受抑及竞争微生物缺乏。这些变化共同促进艰难梭菌的定植、孢子萌发和生长繁殖。
◮ 丁酸盐有助于减轻艰难梭菌毒素的损害
短链脂肪酸可以通过降低管腔pH值（对艰难梭菌不利）并通过产生粘蛋白和抗菌肽来刺激防御屏障。丁酸盐还可以通过稳定缺氧诱导因子-1(HIF-1)和增加紧密连接来保护肠道上皮免受艰难梭菌毒素的损害，抑制肠道炎症和细菌易位。
在小鼠的饮用水中添加丁酸盐，施用丁酸盐的前药、三丁酸甘油酯或富含菊粉的饮食（菊粉可以被肠道共生细菌发酵，产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）可使小鼠免受CDI的侵害。
◮ 胆汁酸会影响艰难梭菌的定植和生长
艰难梭菌孢子萌发由蛋白酶CspC和CspA感知胆汁盐和氨基酸复合物而调控。某些胆酸盐衍生物和甘氨酸可促进孢子萌发，而脱氧胆酸盐抑制艰难梭菌生长，鹅去氧胆酸盐则阻断牛磺胆酸盐介导的萌发过程。
共生肠道梭菌通过调节胆汁酸代谢产物，创造不利于艰难梭菌萌发和定植的环境。例如，Clostridium scindens能催化胆汁酸7α-脱羟基化，产生次级胆汁酸，增强对艰难梭菌感染的抵抗力。失去这类能将初级胆汁酸转化为具抗菌活性次级胆汁酸的微生物，将显著增加CDI风险。
◮ 艰难梭菌会刺激其他细菌产生吲哚造成不利肠道环境
最近的研究发现，CDI患者肠道腔中的吲哚水平增加（色氨酸代谢物参与微生物生长、毒力诱导、抗酸性、生物膜形成），艰难梭菌本身不能产生这种代谢物，但会刺激其他细菌产生吲哚，以阻止和抑制吲哚敏感菌株的生长和发展，包括保护性肠道微生物群代表， 从而确保有利于艰难梭菌生存的肠道环境。
微生物群介导艰难梭菌的定植和感染
一些人群中虽然有艰难梭菌定植，但并不会出现致病症状，这可能与肠道微生物群的保护作用相关。
◮ 婴儿艰难梭菌的定植率较高，但很少出现症状
由于婴儿肠道的不成熟和肠道微生物群的不稳定，其特别容易受到艰难梭菌定植的影响，但并不会出现症状和发展为疾病。
在<1个月大的婴儿中，艰难梭菌的平均定植率为 37%，范围在0到61%之间。在1到6个月大之间，定植率仍然很高，为30%，出生后第一年结束时下降到约10%。不同研究报告的12个月以下儿童的定植率从14%到71%不等，这个年龄组最常被艰难梭菌定植，并且他们没有症状。
无症状携带率在3岁左右下降至0-3%，接近成人水平。同时，出生至24个月间血清针对毒素A和B的IgG抗体浓度逐渐升高。3岁左右，儿童肠道微生物群趋于稳定并具备成人特征，这可能导致症状性CDI从该年龄开始增加。
注：新生儿微生物群以革兰氏阳性球菌、肠杆菌科或双歧杆菌科为主，逐渐过渡到以双歧杆菌科为主。双歧杆菌可通过上调肠道树突状细胞产生IL-10，解释了艰难梭菌定植婴儿无症状的原因。在剖宫产新生儿中，T细胞和CD4+辅助性T细胞水平降低，可能因未成熟的免疫系统无法激活炎症反应所致。
研究发现，配方奶喂养婴儿的艰难梭菌定植率高于母乳喂养婴儿，且母乳喂养婴儿的菌落计数明显更低，这可能与母乳中含有毒素A和B的抗体有关。
总之，新生儿艰难梭菌定植的高携带率可以用新生儿肠道的不成熟和肠道微生物群的存在来解释。然而，出生后的母乳喂养带有毒素抗体，加上艰难梭菌毒素受体的缺乏，可以帮助婴儿免受艰难梭菌毒素的有害影响。
◮ 肠道微生物多样性降低的人群和老年人更易受艰难梭菌影响
几项研究还比较了老年人群的肠道微生物样本，这些人群更容易受到艰难梭菌影响。
老年艰难梭菌感染患者的肠杆菌科、肠球菌属和乳酸杆菌的数量较高，而健康的老年人携带更多样化的拟杆菌属菌株。并且与任一老年人群相比，健康成年人也更有可能拥有更多的双歧杆菌和拟杆菌。最近使用16S rRNA 基因高通量测序的研究更深入地研究了艰难梭菌阳性人群的群落结构。观察到，与健康患者相比，活动性CDI患者的肠道微生物群多样性较低。
类似研究发现，与健康成人相比，CDI腹泻患者的肠道微生物群多样性显著降低，尤其是厚壁菌门的多样性较低。健康人群中以Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Bacteroidaceae为主导，而CDI和非CDI腹泻患者的微生物群落高度相似，表明腹泻或炎症可能与特定微生物群落相关。
在小鼠模型中进行了类似观察，与人类相似，抗生素降低了小鼠肠道微生物群多样性，使其更易患肠道疾病，包括CDI。研究发现，头孢哌酮、克林霉素或多种抗生素处理后，易感小鼠感染前以乳酸菌科和肠杆菌科为主，而对CDI具有保持抗性的动物以Lachnospiraceae为主。后续研究表明，被Lachnospiraceae定植的小鼠比被大肠杆菌定植的小鼠艰难梭菌定植减少且病情较轻。小鼠模型为识别CDI保护性成分提供了可测试的方法。
◮ 复发性CDI：微生物群恢复不完全
艰难梭菌感染(CDI)最常见的并发症是恢复不完全和反复感染。初次感染后复发率约为20-30%，3次感染后高达60%。研究发现，复发患者的微生物群多样性低于单次CDI患者，这表明可能可以根据感染期间存在的微生物群落预测复发。尽管一些研究在分析中包含了复发样本，但尚未确定复发性CDI患者特有的微生物特征。
另外有研究发现，复发性CDI患者体内初级胆汁酸浓度较高。粪菌移植后，次级胆汁酸浓度增加，接近健康供体水平，而这些酸在FMT前样本中未检测到。该结果与体外和小鼠研究一致，表明次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸）可抑制艰难梭菌生长。尽管细菌群落决定代谢环境，但不同细菌群落可能通过相似功能实现相同代谢结果，仅靠群落结构可能不足以预测复发风险。
如何定义艰难梭菌感染病例？
只有产生毒素的产毒艰难梭菌菌株才具有致病性。根据欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）指南，CDI定义为：（i）符合CDI的临床表现，且粪便中检测到毒素A或毒素B的艰难梭菌，且无其他腹泻原因；或（ii）伪膜性结肠炎（PMC）患者。
美国医疗保健流行病学学会和美国传染病学会的定义类似：CDI病例需具备症状（通常为腹泻），且粪便检测产毒艰难梭菌或其毒素阳性，或结肠镜或组织病理学显示PMC。
那我们该如何检测艰难梭菌感染（CDI）？艰难梭菌感染检测通常包括以下方法：
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临床评估
•症状：难梭菌感染病的主要症状包括腹泻（每天3次或以上稀便，持续2天以上）、腹痛、发热、恶心和脱水等。严重病例可能出现伪膜性结肠炎（PMC）、中毒性巨结肠或感染性休克。
•病史：重点关注患者的抗生素使用史（尤其是第三代头孢菌素、氟喹诺酮类等）、住院史、免疫抑制状态以及质子泵抑制剂(PPI)的使用。
2
实验室检测方法
◮ 细菌培养
用环丝氨酸头孢西丁果糖琼脂培养基（CCFA）等进行厌氧培养，需时72小时，灵敏度高且可获得菌株，但不能检测毒素不能区分非产毒株。
但分离菌株后，可以通过直接从菌落悬浮液或细菌生长的肉汤上清液中检测其体外毒素的产生来确定其致病潜力。
◮ 高通量测序
高通量测序可检测艰难梭菌菌株或毒力基因，16S测序仅能分辨到物种层面，可通过谷禾16S健康报告的解读，并结合自身有没有腹泻症状。然后进一步去判别是否存在产毒菌株。
与此同时，宏基因组测序（包括一些靶向的测序）则可识别毒力基因。
◮ 谷氨酸脱氢酶测定
谷氨酸脱氢酶(GDH)是所有艰难梭菌菌株表达的代谢酶，可通过ELISA或免疫层析法检测。阳性结果仅表明存在艰难梭菌，无法判断其是否产毒。由于其高阴性预测值（NPV，80.0%-100%），GDH阴性结果通常可排除感染，常用于初筛。
◮ 毒素检测
细胞毒性测定被认为是检测艰难梭菌的游离毒素（主要是毒素 B）的参考方法。
酶联免疫吸附试验(EIA)：检测艰难梭菌毒素A或毒素B，快速但敏感性较低。
细胞毒素中和试验：检测毒素活性，敏感性和特异性较高，但耗时较长。
◮ 核酸扩增检测（NAATs）
实时PCR或环介导等温扩增法(LAMP) ：检测艰难梭菌毒素基因，耗时短，敏感性高，但可能检测到无症状定植者，且成本高。
3
综合算法
根据欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)指南，推荐使用两步或三步算法：
初筛：谷氨酸脱氢酶(GDH)抗原检测或核酸扩增试验(NAAT)。
确认：毒素检测（EIA或细胞毒素试验）。
4
其他辅助检查
血常规：轻、中度感染者外周血白细胞可正常，严重感染者白细胞升高。
降钙素原（PCT）：对诊断CDI意义不大，但PCT＞0.2 ng/ml时，提示CDI有重症化趋势。
腹部CT：对重症CDI患者有辅助诊断意义，即结肠壁增厚、结节状结肠袋增厚、水肿厚度>4 cm，特别是炎症部位在升结肠。
内镜检查：内镜检查可作为辅助诊断，典型征象包括黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片的灰绿色、黄褐色伪膜覆盖黏膜表面。部分患者表现可不典型，尤其炎症性肠病合并艰难梭菌感染时多无特征性病变。伪膜性改变可能表明感染了产毒艰难梭菌。
艰难梭菌感染(CDI)的治疗包括针对细菌（抗生素）、针对毒素（抗体、结合剂）、宿主反应（调节炎症）或微生物群（保护或恢复）的方法，以及在暴发性病例或非手术方法失败的情况下，结肠切除术或其他侵入性较小的手术。选择取决于疾病严重程度、病史和宿主因素。
1
针对细菌——抗生素
停用有问题的抗生素以恢复正常肠道菌群是治疗CDI的理想方法。但在感染负担高或需持续抗生素治疗其他感染时，通常需要使用针对艰难梭菌的抗菌药物。
然而，几乎所有抗生素，包括针对艰难梭菌的药物，都可能进一步破坏肠道微生物群，延迟耐药性菌群的恢复，并增加再次感染的风险。目前用于治疗CDI的主要抗菌药物包括：
•万古霉素：万古霉素是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种CDI药物。最近的临床试验数据表明，万古霉素在治疗重症时优于甲硝唑。
•甲硝唑：与万古霉素的疗效相当，成本优势以及对万古霉素耐药肠球菌传播的担忧，甲硝唑成为CDI的推荐药物。但随着艰难梭菌流行菌株 BI/NAP1/027/III 的出现，甲硝唑治疗失败的报道越来越多。
•非达霉素：非达霉素也是获得FDA批准的其他治疗CDI药物。
•新型小分子抗菌剂：乳酸菌素3147是一种由乳酸乳球菌产生的双组分抗生素，它靶向细胞壁前体脂质II，抑制肽聚糖的生物合成，并在细胞膜上形成孔，实现细胞死亡。粪便发酵模型证明了乳酸素 3147 对一系列艰难梭菌分离株的强效细胞杀伤活性，在 30 分钟内完全消除艰难梭菌。
与传统药物相比，这种窄谱抗菌药物可能具有多种优势，包括减少对微生物组的影响、降低复发率、优于常规治疗以及改善药代动力学特征。然而，在保持非孢子形成厌氧菌和总革兰氏阴性厌氧菌完好无损的同时，这种抗菌剂对乳酸杆菌和双歧杆菌产生了负面影响。
2
针对毒素——阻断、中和毒素
CDI的发病机制以毒素介导为主，因此中和或阻断毒素是合理策略。但尽管抗毒素在动物模型中可改善疾病，但在人类中仅表现为减少复发性CDI。
•单克隆抗体：一项随机双盲安慰剂对照研究评估了针对艰难梭菌毒素A和B的两种中和单克隆抗体。在200名参与者中，治疗组的CDI复发率显著低于安慰剂组。然而，单克隆抗体未能缩短腹泻持续时间、降低严重程度或减少住院时间。住院、年龄较大、有严重潜在疾病或重症CDI的患者对治疗反应较差。
•Tolevamer：Tolevamer 是一种高分子量苯乙烯磺酸盐聚合物，可在体外中和艰难梭菌毒素。一项针对轻中度疾病的研究显示，6克剂量的Tolevamer与每日500毫克万古霉素疗效相当。
注：然而，Tolevamer的临床成功率低于甲硝唑和万古霉素。汇总分析显示，Tolevamer组的临床成功率为44.2%，显著低于甲硝唑组的72.7%和万古霉素组的81%。随着疾病严重程度增加，Tolevamer的疗效进一步下降。
•免疫球蛋白(IG)：在人体研究中，针对毒素A和B的血清IgG抗体与保护相关，静脉注射IG治疗复发性或重症CDI的效果尚无系统研究支持，仅有少量病例报告和系列报道提供个案证据。剂量、给药次数和间隔存在较大差异。静脉注射IG对临床效果的差异可能与人群中抗毒素抗体水平的不可预测性有关。
3
微生物疗法
肠道微生物群的扰动是艰难梭菌感染(CDI)发生的关键因素。一些抗生素治疗无症状感染会导致艰难梭菌持续脱落和复发风险增加。通过特定微生物群恢复受损的肠道微生物群，已成为打破CDI-抗生素-CDI循环的策略。
• 粪菌移植的治疗效果优于仅用抗生素
粪菌移植(FMT)或微生物群替代疗法的原理是通过正常供体的粪便恢复CDI患者受损的肠道微生物群。系统评价显示，CDI患者接受FMT的腹泻消退率约为77%-90%。
一项随机对照试验比较了粪菌移植(FMT)与两种对照方案。FMT组在口服万古霉素（500mg，每天4次）4-5天后接受移植，对照组则接受14天相同剂量的万古霉素治疗。结果显示，FMT组3个月症状消退率为81%，显著高于万古霉素组(31%)和万古霉素加灌肠组(23%)。
尽管FMT已使用数十年，但其对严重复杂CDI的疗效、免疫功能低下患者的安全性及不明供体粪便长期安全性仍存疑。据报道，28.5%的患者出现FMT相关不良事件，最常见为腹部不适和排便异常，具体取决于给药途径。
• 口服微生物组疗法—SER-109
SER-109是一种由活性厚壁菌门细菌孢子组成的口服微生物组疗法，用于降低艰难梭菌感染复发风险。其机制可能通过与艰难梭菌竞争必需营养物质或调节胆汁酸谱来重建定植抵抗力，或两者兼具。
进行了一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中艰难梭菌感染发作3次或以上（包括符合条件的急性发作）的患者在标准护理抗生素治疗后接受SER-109或安慰剂（每天4粒胶囊，持续3天）。
结果显示，在接受标准护理抗生素治疗后艰难梭菌感染症状消退的患者中，口服SER-109在降低复发感染风险方面优于安慰剂。
以微生物群为中心的治疗方法
Vasilescu IM,et al.Front Microbiol.2022
4
手术干预
艰难梭菌感染(CDI)的手术治疗通常用于严重或复杂病例，尤其是当药物治疗（如抗生素或粪便微生物群移植）无效，或患者出现危及生命的并发症时。以下是艰难梭菌感染的主要手术治疗方法：
• 全结肠切除术
适应症：严重的中毒性结肠炎、肠穿孔或肠坏死；严重的腹腔感染（腹膜炎），药物治疗无效且病情迅速恶化。
优点：快速去除感染源，降低死亡风险。
缺点：创伤较大，术后恢复时间长，可能影响生活质量。
• 分段结肠切除术
适应症：感染局限于结肠的某一部分。
优点：保留更多的肠道功能。
缺点：感染可能扩散，手术效果不如全结肠切除术稳定。
• 回肠造口术联合结肠灌洗
适应症：不适合全结肠切除的高危患者（如老年人或伴有多种合并症）。
优点：创伤较小，适合高危患者。
缺点：疗效可能不如全结肠切除术。
• 腹腔引流术
适应症：腹腔内脓肿或局部感染。
优点：辅助治疗，减轻感染负担。
缺点：仅适用于局部并发症，不能根治感染。
5
噬菌体疗法
噬菌体疗法利用天然噬菌体感染并裂解病原菌，是应对抗菌药物耐药性危机的潜在治疗方法。与抗生素不同，噬菌体具有进化能力，可持续克服细菌的抗性机制，从而避免疗法过时。
• 噬菌体可以降低艰难梭菌的生长和毒素水平
一些噬菌体在治疗艰难梭菌感染中表现出潜力。例如，ФCD27在CDI分批发酵模型中可显著降低艰难梭菌的生长和毒素水平。一种噬菌体组合已在体外完全裂解艰难梭菌，并在小鼠模型中减轻疾病症状和细菌定植。该组合进一步优化为4种噬菌体，成功在发酵容器中彻底根除艰难梭菌，显示出作为治疗选择的可行性。
总体而言，特异性以及对抗细菌耐药性的能力表明噬菌体治疗作为艰难梭菌治疗剂的巨大前景。
6
通过疫苗预防艰难梭菌感染
随着艰难梭菌感染(CDI)的发病率、死亡率和医疗成本不断上升，预防疾病的免疫接种成为理想选择。人类研究表明，对艰难梭菌毒素的强体液反应可减少复发和无症状定植。目前，多种候选疫苗正在开发中，包括基于类毒素、重组毒素肽、DNA和表面蛋白抗原的疫苗，但大多处于临床前阶段。
• 疫苗有助于减少复发和无症状定植
已发现部分纯化的类毒素A和B疫苗在30名健康成人中具有安全性和免疫原性，≥90%的受试者对两种毒素产生血清抗体反应。在一项试点研究中，3名多次复发CDI患者在第0、7、28和56天接受类毒素肌肉注射，其中2人对毒素A和B的IgG水平显著升高，且3人均在疫苗接种后停用万古霉素，随访6个月无复发。
两项2期试验已完成，测试疫苗在高危中老年人和首发CDI患者中的效果。一项3期试验正在17个国家中进行，计划评估疫苗在多达15,000名参与者中预防首发CDI的效果。其他候选疫苗包括基因和化学修饰的全长TcdA和B及重组融合蛋白IC84，其1期研究已完成，但结果尚未公布。
7
通过益生菌预防艰难梭菌感染
• 益生菌有助于预防艰难梭菌定植及相关腹泻
多项小型研究及荟萃分析表明，益生菌的使用可能与预防艰难梭菌相关腹泻有关。益生菌通常通过抑制艰难梭菌定植、调节肠道微生物群和胆汁酸代谢、破坏细胞壁和细胞膜、下调炎症反应、改善肠道屏障功能以及缓解病原性结肠炎来预防和治疗CDI。
最常研究的益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌属。最近，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究测试了含嗜酸乳杆菌和双歧杆菌（双歧双歧杆菌和乳双歧杆菌）的高剂量益生菌制剂对≥65岁接受抗生素治疗患者的疗效。1,493名受试者接受益生菌，1,488名接受安慰剂。分析显示，益生菌组发生抗生素相关性腹泻和艰难梭菌感染的数量少于安慰剂组。
• 益生菌发挥抗菌活性抑制艰难梭菌定植
短双歧杆菌（YH68）通过抑制生长、孢子形成、毒力发生及毒力基因表达，展现出抗艰难梭菌活性，并增强抗艰难梭菌抗生素的体外效果或预防体内临床表现。
克劳氏芽孢杆菌和罗伊氏乳杆菌可分泌直接抑制艰难梭菌的可溶性化合物，而Clostridium scindens等产生次生胆汁酸的菌体可增强艰难梭菌的定植抗性。
此外，研究发现了一些可能有效的新型益生菌和制剂，如：
Bacteroides thetaiotaomicron，
E.thailandicus strain d5B，
B.amyloliquefaciens C-1，
B.longum JDM301，
Pediococcus pentosaceus LI05，
B.breve (YH68)
未来需要更大样本量的多中心双盲研究，以明确益生菌在CDI中的作用，同时考虑菌株和抗菌剂类型等因素。
艰难梭菌感染作为一种全球性公共卫生挑战，其发病率和医疗负担正不断攀升。通过本文的系统介绍，我们可以了解到，艰难梭菌感染的致病性主要取决于其产生的毒素，而非仅仅是菌株的存在。
健康的肠道微生物群在预防艰难梭菌感染中扮演着至关重要的角色，肠道微生物平衡的破坏是导致感染风险增加的关键因素。随着科学研究的深入，我们对艰难梭菌的检测、诊断、治疗和预防手段也在不断完善，从传统抗生素到粪菌移植、益生菌干预和疫苗开发等多元化策略均显示出积极成效。
了解艰难梭菌感染的本质和发病机制，对于临床医生制定合理治疗方案、减少不必要的抗生素使用以及患者接受适当预防措施至关重要。希望在未来研究的推动下，我们能够进一步降低艰难梭菌感染的发病率和复发率，减轻其对公共健康的威胁。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
胆汁酸是一种代谢胆固醇的物质，它具有两个亲和性不同的区域，即一部分能够与水分子相互作用（亲水），而另一部分则不能与水分子相互作用（疏水）。
由于拥有这种两亲性质，胆汁酸能够在生物体内与胆固醇等脂类物质结合并形成混合物，从而起到降低血液中胆固醇水平的作用。
胆汁酸不仅是代谢胆固醇的物质，还有其他重要的功能。胆汁酸可以通过激活肝脏和肠道中的受体，调节血糖水平、胆固醇代谢和免疫信号等。
其中，初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆囊中的，而次级胆汁酸则是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸形成的。
随着研究的深入，发现肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也可以影响肠道菌群的组成和功能，维持肠道微生物的平衡和多样性。因此，肠道菌群和胆汁酸之间的相互作用关系对于人体健康和疾病的发生、发展和治疗具有重要的意义。
肠道微生物主要的代谢产物包括：短链脂肪酸、色氨酸、胆汁酸等。
以往我们写过短链脂肪酸（详见：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？）、
色氨酸（详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态 ）。
本文我们主要阐述胆汁酸及其代谢，与肠道微生物群之间的关联及其在疾病中的作用。
本文目录/contents
Part1：胆汁酸及其代谢
Part2：影响胆汁酸代谢的因素
Part3：肠道菌群与胆汁酸之间的相互作用
Part4：微生物群-胆汁酸相互作用的影响
Part5：微生物与胆汁酸在疾病中的作用
Part6：调节胆汁酸代谢的方法
Part7：结语
本文提及的专业名词缩写
FXR——法尼醇X受体,胆汁酸是FXR的天然配体，因此FXR又称为胆汁酸受体。
SHP——是LRH-1(肝脏受体同源物-1)在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
TGR5——又称G蛋白偶联胆汁酸受体，是一种胆汁酸受体。在外周组织器官如肝、脾、肾、脂肪等多种组织中表达水平较高，能调控脂类和葡萄糖代谢。
GLP-1——胰高血糖素样肽-1是一种由肠道细胞所分泌的激素,属于一种肠促胰岛素。
FXR-Fgf15轴——回肠肠细胞中FXR的激活释放Fgf15(FGF19是人的同源基因)，Fgf15通过门静脉循环到达肝细胞，与FGFR4结合并抑制CYP7A1，从而抑制肝细胞胆汁酸的合成。
当胆固醇在肝细胞内代谢时，会产生一种叫做胆汁酸的化合物。胆汁酸可以溶解脂肪，促进脂肪消化和吸收，同时还能帮助排泄体内多余的胆固醇。
胆汁酸一般可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸
初级胆汁酸（primary bile acids）：
初级胆汁酸是由肝细胞合成并储存在胆汁中的胆汁酸，它是胆汁中最主要的成分。初级胆汁酸的结构比较简单，含有羟基（-OH）和羧基（-COOH）等官能团，因此具有良好的水溶性。初级胆汁酸可以在肠道中与脂肪结合成胆汁酸盐，参与脂肪的乳化和吸收过程。
初级胆汁酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸。
次级胆汁酸（secondary bile acids）：
次级胆汁酸是由肠道中的微生物代谢初级胆汁酸生成的，也称为微生物代谢产物。次级胆汁酸的结构更加复杂，它经过羟化、氧化、甲基化等反应后形成。次级胆汁酸相对于初级胆汁酸来说，具有更强的亲脂性和生物活性。
次级胆汁酸主要有去氧胆酸、石胆酸、甘氨去氧胆酸、牛磺去氧胆酸、甘氨石胆酸、牛磺石胆酸。
胆汁酸的结构有助于它们的功能。胆汁酸一般由一个甾醇核心组成，该核心由三个六元碳环和一个五元碳环组成，通常具有5β-氢和沿前两个稠合环平面的顺式结构。
一般胆汁酸的结构
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
胆汁酸的种类由与其结合的羟基、羧基、硫酸根和氨基酸基团的数量和位置决定。羟基和羰基面向甾醇核心的同一侧，而甲基面向相反的一侧。这使得胆汁酸具有两亲特性，因为一侧是疏水的，而另一侧是亲水的。
胆汁酸的不同种类
Poland JC,et al.Physiology (Bethesda).2021
胆汁酸的疏水性取决于甾醇环上羟基和硫酸根的数量和位置，以及胆汁酸是否与氨基酸结合，在小鼠中主要是牛磺酸，在人类中主要是甘氨酸。
胆汁酸的肠肝循环是一个精细调节的过程。
初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导途径或固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导途径合成。
然后初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合，储存在胆囊中，然后在摄入食物后分泌到十二指肠中，以促进膳食脂质和脂溶性维生素的吸收。
95%以上的胆汁酸会被重吸收
排入肠道的各种胆汁酸约95％以上要被重吸收。回肠部的重吸收是主动重吸收，其余肠段为被动重吸收，并运回肝脏进行代谢回收。
注：虽然少量初级胆汁酸可以通过被动扩散吸收，但有效吸收需要由回肠上皮细胞中表达的顶端胆汁酸转运蛋白 (ASBT) 介导的主动转运。结合的初级胆汁酸主要由回肠胆汁酸结合蛋白 (IBABP) 通过肠细胞转运。
这个过程在人体中每天发生4到12次，并确保维持胆汁酸稳态。
人体胆汁酸的肠肝循环
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
在肠道中，结合的初级胆汁酸受微生物群作用并转化为次级胆汁酸，从而进一步增加胆汁酸库的多样性和整体疏水性。
次级胆汁酸代谢的第一步是通过胆汁盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。胆汁盐水解酶在所有主要的肠道微生物(拟杆菌（Bacteroidetes）、厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria））中都是高度保守的，但由于它们对甘氨酸偶联或牛磺酸偶联的胆汁酸具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。
✦细菌对胆汁酸的代谢一般是有益的
细菌胆汁酸去偶联对一般细菌有益，因为它们从氨基酸和宿主那里获得能量，它降低了胆汁酸的毒性。然而，对于胆汁盐水解酶是否对细菌有益存在一些争论。
细菌其他的作用包括氧化，脱硫，酯化和偶联。将在本文后面的章节具体展开描述。
从分类上看，多种细菌都能在体外将氨基酸与胆汁酸结合，其中双歧杆菌（Bifidobacterium）、拟杆菌（Bacteroides）和肠球菌（Enterococcus）的结合量最大。
微生物生产者的胆汁酸代谢
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
药物、运动、饮食或其他不良状态导致肠道菌群组成或活性的改变都会扰乱胆汁酸代谢。
影响细菌转化胆汁酸的因素
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
具体来说，肠道微生物失调可能会导致以下影响：
•胆汁酸合成减少：肠道微生物可以参与胆汁酸的合成过程，肠道微生物失调可能会导致胆汁酸合成减少，从而影响胆汁酸代谢。
•胆汁酸代谢紊乱：肠道微生物可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用。肠道微生物失调可能会导致胆汁酸代谢紊乱，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
•肠道屏障功能受损：肠道微生物失调可能会导致肠道屏障功能受损，从而影响肠道对胆汁酸的吸收和代谢。
•炎症反应增加：肠道微生物失调可能会导致肠道炎症反应增加，从而影响胆汁酸代谢和肠道健康。
因此，保持肠道微生物的平衡和稳定，对于维持胆汁酸代谢的正常和健康具有重要的意义。
抗生素等药物对胆汁酸有着巨大的影响。抗生素治疗对宿主破坏最严重的代谢途径之一是胆汁酸代谢。
•影响次生胆汁酸的水平
随着细菌的耗竭，可用于解除宿主胆汁酸结合的胆汁盐水解酶减少，次级胆汁酸也不再产生。因此，使用抗生素，可观察到共轭胆汁酸和一些次生胆汁酸水平下降。
其他药物，如抗抑郁药物帕罗西汀，也可以扰乱胆汁酸水平。
次级胆汁酸的损失进一步加剧了胆汁酸的失调，因为胆汁酸的生物合成被上调，导致初级胆汁酸库更大。
几项研究将锻炼与不同的胆汁酸联系起来，但结果存在一些矛盾。
•适度运动可增加胆汁酸的排泄
啮齿类动物研究发现，由于胃肠运动或胆固醇摄取增加，适度运动可增加胆汁酸排泄。然而，令人惊讶的是，这些啮齿动物的胆汁酸合成和信号传导不受运动的影响。
•运动可使循环胆汁酸总体减少
在人类中，持续时间的增加和运动的一致性导致血清和粪便胆汁酸的总体减少。这对结直肠癌和非酒精性脂肪性肝病具有意义，其中循环胆汁酸增加与负面结果相关。
注：除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可以逆转非酒精性脂肪性肝患者的微生物群失调，这可能导致不同的次生胆汁酸水平。
此外，对运动训练有生理适应的长跑运动员具有较少的诱变性次生胆汁酸。需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中胆汁酸的影响。
人们早就知道，饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和胆汁酸代谢。
•胆固醇摄入多会提高胆汁酸总体水平
摄入胆固醇会提高人体内胆汁酸的总体水平，因为胆固醇是胆汁酸的前体，并上调胆汁酸的合成途径。
在高脂肪饮食的人群中，由于表达7α-去羟化酶和表达胆汁酸水解酶的细菌数量的增加，次生胆汁酸和非共轭胆汁酸水平特别高。
•纤维诱导胆汁酸的排泄、抑制其吸收
相比之下，膳食纤维可以在胃肠道消化过程中通过吸附作用促进胆汁酸的排泄以及抑制胆汁酸在肠道的吸收。
高脂肪、低纤维饮食的胆汁酸特性与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，小鼠的热量限制减少了总胆汁酸，包括石胆酸和去氧胆酸，也减少了总微生物群的含量。
•肝胆系统疾病会导致胆汁酸代谢紊乱
肝胆系统疾病如肝硬化、胆囊疾病等可能会影响胆汁酸的合成和代谢，导致胆汁酸代谢紊乱和相关疾病的发生。
肝细胞受到了损伤，就会出现代谢问题，导致患者的总胆汁酸偏高。
•孕妇的总胆汁酸会偏高
怀孕期间孕妇体内的孕激素水平改变会引起胆汁酸代谢异常，从而使得孕妇总胆汁酸偏高
一些遗传因素也可能会影响胆汁酸代谢，特定的宿主基因变异会影响胆汁酸代谢和肠腔内的胆汁酸含量，导致相关疾病的发生。
▼
人类与微生物群的交流部分依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几种关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸的代谢和转运。
肠道菌群调节胆汁酸主要体现在生物转化、生物合成和胆汁酸的运输。
胆汁酸信号传导和网络
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
1
肠道菌群调节胆汁酸的生物转化
胆汁酸在肝脏中合成并通过胆道系统释放到肠道，部分释放到远端回肠或结肠，在那里它们被肠道菌群进一步代谢。
✦影响胆汁酸生物毒性和肠道吸收
肠道微生物可以改变胆汁酸，因为它们具有不同的 胆汁酸代谢酶。肠道微生物群通过去结合、7ɑ-脱羟基、异构化、氧化、脱硫和酯化来调节胆汁酸的化学多样性，进而影响其生物毒性和肠道吸收。
去共轭和7ɑ-脱羟基是两个值得注意的反应。
主要通过胆汁酸水解酶进行的微生物去结合是肠道环境中微生物进一步修饰胆汁酸的关键一步。
胆汁酸水解酶编码基因已在各种肠道微生物中检测到并表征，包括双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）、肠球菌（Enterococcus）、梭菌（Clostridium）、拟杆菌（Bacteroides）等。
✦小部分细菌通过脱羟基作用转化胆汁酸
已经表明，怀孕期间分泌胆汁酸水解酶的拟杆菌丰度增加会促进胆汁酸解偶联，从而减少肠细胞胆汁酸的摄取。
胆盐水解酶去结合的胆汁酸随后通过肠道菌群产生的7ɑ-脱羟基作用脱水，并最终转化为次级和三级胆汁酸。
然而，7α-脱羟基作用仅由少数厌氧物种进行，目前的估计表明，只有大约0.0001%的结肠细菌可以进行这种反应，占肠道微生物群总数的不到0.025%。
16S rRNA 序列分析表明，这些细菌主要是梭菌属，包括C.hiranonis、C.scindens、C.hylemonae（簇 XIVa）和C.sordelli（簇 XI）。
在大肠中，梭菌属物种可以通过7α-脱羟基作用将胆酸和鹅去氧胆酸分别转化为去氧胆酸和石胆酸。
✦氧化反应导致差向异构化
氧化和环氧化在胆汁酸的微生物修饰和代谢反应中也受到特别关注，一些肠道微生物合成能够进行可逆氧化还原反应和羟基环氧化的羟基类固醇脱氢酶 (HSDH)。
羟基类固醇脱氢酶(HSDH)活性存在于肠道微生物群的四个主要类别中：
放线菌门（Actinobacteria）；
变形菌门（Proteobacteria）；
厚壁菌门（Firmicutes）；
拟杆菌门（Bacteroidetes）。
这些氧化反应最终会导致差向异构化。然而，由于缺乏合适的分析方法，人们对微生物通过羟基类固醇脱氢酶调节胆汁酸异构化反应的机制知之甚少，但这些反应性胆汁酸的疏水性和毒性是无可辩驳的。
✦肠道微生物的破坏导致胆汁酸代谢紊乱
2019年进行的一项研究支持肠道微生物群的破坏会导致胆汁酸代谢紊乱。这项研究发现，在接受各种抗生素治疗的大鼠的血浆和粪便中，牛磺酸结合的胆汁酸显著增加，而游离胆汁酸减少，胆汁酸的多样性也显著降低。
一项较早的研究还指出，肠道微生物群对胆汁酸有显著影响。无菌小鼠胆汁酸的多样性减少，并且缺乏未结合的和次级胆汁酸。
注：与正常小鼠相比，盲肠、结肠和粪便中的胆汁酸水平降低，但胆囊和小肠中的胆汁酸水平升高。
✦微生物群影响胆汁酸受体信号
实验研究进一步证明了微生物群影响FXR信号。当用tempol处理小鼠时，减少了乳酸杆菌属。及其胆汁酸水解酶改变肠道微生物群的活性，导致厚壁菌门：拟杆菌门比率降低，次级胆汁酸降低，以及牛磺酸-β-鼠胆酸 (T-β-MCA) 积累。
Tempol是一种超氧化物歧化酶(SOD)类似物，可有效中和活性氧。
虽然次级胆汁酸是有效的FXR激动剂，而T-β-MCA是FXR拮抗剂，但抑制胆汁酸受体信号会导致胆汁酸合成增加和胆汁酸库大小增加。
但由于参与胆汁酸脱氢的梭状芽孢杆菌簇XI和XVIa的减少，胆汁酸多样性下降。脱硫弧菌（Desulfovibrionales）也可以逆转这一过程，脱硫弧菌负责从饮食和宿主来源代谢含硫化合物。富含脱硫弧菌的肠道微生物群可以调节胆汁酸的代谢，从而使肠道产生更多的次生胆汁酸。
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肠道菌群影响胆汁酸的生物合成
✦影响关键酶的表达从而调节胆汁酸的合成
肠道微生物群对胆汁酸形成的调节是复杂的，包括由至少17种不同酶催化的几个反应步骤。然而，更重要的是，肠道微生物群对胆汁酸的代谢会影响许多参与胆汁酸从头合成的关键酶的表达，包括CYP7A1、CYP7B1、CYP8B1和CYP27A1。
在厚壁菌中，可以通过FXR-FGF15/19 反馈机制调节胆汁酸的合成。在肝细胞中，通过来自 SHP/LRH-1/LXRα 的负反馈调节胆汁酸合成。
SHP是LRH-1在肝细胞激活的主要靶基因,胆汁酸通过LRH-1诱导SHP的表达,表达的SHP结合并失活LRH-1,从而抑制胆汁酸合成相关基因及SHP自身的表达。
抑制过程
一旦肝脏FXR被激活，SHP就会立即被触发以抑制LRH转录，从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录。在肠道细胞中，FXR通过FXR/FGF19/FGFR4通路抑制胆汁酸合成，其中FXR诱导FGF19/FGF15，后者又与FGFR4和β-klotho复合物结合，触发 MAPK/ERK1/2 通路并最终抑制该基因CYP7A1在肝脏中的表达。
✦没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂
研究证实肠道在没有细菌的情况下无法产生胆汁酸受体激活剂。肠道微生物群可以通过降低T-MCA水平和促进回肠中FXR依赖性FGF15的表达来抑制CYP7A1和胆汁酸的合成，从而表明肠道微生物群通过FXR-FGF15/19反馈机制调节胆汁酸的合成。
注：正如已经提到的，脱硫弧菌（Desulfovibrionales）衍生的硫化氢除了有利于含7α-脱羟基细菌的生长外，还可以诱导肝脏 FXR 并抑制CYP7A1表达和胆汁酸合成。
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肠道菌群调节胆汁酸的运输
微生物群还可以通过法尼醇X受体（FXR）反馈机制调节胆汁酸运输。
✦通过影响法尼醇X受体调节胆汁酸的重吸收
肝脏中FXR的激活诱导胆盐输出泵（BSEP）、MRP、OSTα和OSTβ复合物以增强胆汁酸的肝脏消除，同时通过抑制Na+/牛磺胆酸盐对肝细胞中基底外侧NTCP和OATP1B1和OATP1B3的下调来减少胆汁酸重吸收。
肠道中的法尼醇X受体激活上调肠道胆汁酸结合蛋白 ，以促进胆汁盐通过回肠肠细胞，并增强OSTα和 OSTβ表达以帮助胆汁酸从肠道进入门脉循环。
OSTα/β——有机溶质转运蛋白，一种表达在肠上皮细胞基底膜的异二聚体蛋白，主要负责转运胆汁酸入静脉血。
此外，法尼醇X受体可以通过下调ASBT，通过SHP和FGF15/19通路调节肠细胞和胆管细胞对胆汁酸的重吸收。
ASBT——顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白
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肠道中的胆汁酸被微生物群进一步代谢，进而影响微生物组成。胆汁酸已被证明对肠道微生物群有直接和间接的影响。
胆汁酸是微生物群丰度、多样性和代谢活性的重要决定因素。
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破坏了胆汁酸不耐受细菌的结构
研究表明，较高的胆汁酸浓度表现出抗菌活性，当胆汁酸不耐受细菌暴露于高浓度胆汁酸时，胆汁酸 会溶解磷脂并分离内在的膜蛋白，导致细胞膜被完全破坏，导致细胞内物质溢出。
除了膜损伤外，胆汁酸还通过干扰RNA二级结构、破坏大分子的稳定性、引起DNA损伤和促进蛋白质错误折叠，从而破坏肠道微生物的组成，从而表现出直接的抗菌活性。
在胆汁酸喂养的大鼠中，厚壁菌门的丰度显著增加，丹毒丝菌(Erysipelotrichi)和梭状芽胞杆菌（Clostridia）中的一些微生物也增加了。
✦胆汁酸的含量对不同细菌作用不同
一般来说，胆汁酸池的减少似乎有利于革兰氏阴性细菌的生长，这些细菌能够产生脂多糖，其中一些具有致病潜力。
相比之下，随着胆汁酸池的增加，观察到革兰氏阳性厚壁菌门的生长，从而促进了次级胆汁酸的产生。
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影响微生物群的多样性及功能
尽管它们具有毒性作用，但胆汁酸也支持微生物群的多样性。在人体中，牛磺-β-鼠胆酸和牛磺酸胆酸对多种微生物的发展至关重要。
✦胆汁酸的分泌可以提供能量支持微生物多样性
虽然尚未证实其机制，但胆汁酸的分泌可能提供足够的能量来支持大量微生物的多样性。除了成分的改变，胆汁酸还改变了微生物群的功能能力。
例如，去氧胆酸、牛磺胆酸和牛磺酰脱氧胆酸会破坏小鼠中细菌的核苷酸和碳水化合物代谢。
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抑制细菌的过度生长
研究发现小鼠肠道微生物群落过度增殖和细菌易位，通过使用口服胆汁酸，以诱导法尼醇X受体激活，从而抑制细菌过度生长。
✦胆汁酸受体诱导抗菌肽和宿主免疫反应
这是因为法尼醇X受体可以诱导参与肠道保护的基因，法尼醇X受体诱导抗菌肽产生和宿主免疫反应调节来塑造微生物组。
在回肠中缺乏法尼醇X受体受体表达细胞的小鼠也表现出肠道微生物数量的变化，拟杆菌和厚壁菌的数量分别增加和减少。其主要原因是法尼醇X受体敲低后胆汁酸的合成增加，这表明胆汁酸可以抵消法尼醇X受体信号通路，从而影响肠道微生物的组成。
小结
一般来说，肠道微生物群和胆汁酸之间存在双向相互作用。
肠道微生物群可以调节胆汁酸的合成和代谢，相反，胆汁酸可以改变肠道菌群的组成。
因此，维持胆汁稳态对肠道微生态非常重要。然而，还需要更多的研究来了解胆汁酸对肠道微生物群的功能操作如何影响宿主-微生物群的交流。
微生物群和胆汁酸之间的相互作用会影响肠道屏障功能的维持，调节先天免疫和适应性免疫，并调节定植抵抗力。
胆汁酸对宿主细胞的影响主要由膜相关和胆汁酸受体介导，包括法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5(TGR5)、孕烷X受体(PXR)和维生素D受体(VDR)。
FXR和TGR5在肝脏、回肠远端和结肠、上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞中高度表达。除了在调节胆汁酸合成中的作用外，这两种受体对于维持肠道屏障完整性和限制炎症都是必不可少的。
注：胆汁酸激活TGR5的能力不同，顺序为石胆酸>去氧胆酸>鹅去氧胆酸>熊去氧胆酸>胆酸。
肠上皮细胞形成紧密连接的能力对于肠屏障的形成和维持至关重要。几项研究支持胆汁酸在调节紧密连接功能中的作用。
胆汁酸介导的肠道屏障功能调节
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷肠道通透性与胆汁酸浓度有关
在喂食高脂肪饮食的小鼠和大鼠中，肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少与盲肠和血浆胆汁酸浓度的改变有关，总胆汁酸库和次级胆汁酸增加。
法尼醇X受体缺失会增加肠道通透性
胆汁酸对肠上皮完整性的调节是由其激活受体的能力介导的。在小鼠和大鼠胆管结扎胆汁流阻塞模型中，法尼醇X受体的缺失增加了肠道通透性和细菌移位，并降低了紧密连接蛋白的表达。
同样，在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活限制了上皮屏障的通透性并防止了肠道炎症。
法尼醇X受体在肠上皮稳态中的作用是通过FGF蛋白介导的。补充喂食去氧胆酸的小鼠会出现生态失调，这会减少胆汁酸去结合，从而限制FXR-FGF15轴的激活并损害粘膜屏障功能。
G蛋白偶联受体5缺陷小鼠肠道通透性增加
此外，与野生型小鼠相比，G蛋白偶联受体5缺陷小鼠表现出紧密连接的表达改变、肠道通透性增加并且更易患化学诱导的结肠炎，表明这种胆汁酸受体在维持肠道屏障中的作用。
▷诱导上皮细胞增殖
胆汁酸还诱导肠上皮细胞增殖并限制细胞凋亡。在小鼠中，次级胆汁酸石胆酸和熊去氧胆酸可防止肠道炎症并限制上皮细胞凋亡。胆汁酸通过作用于肠道干细胞中的G蛋白偶联受体5受体来促进上皮再生。
牛磺胆酸诱导肠上皮细胞增殖
在体外，化学激动剂对法尼醇X受体的刺激增加了肠上皮细胞的运动和伤口闭合。牛磺胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)和胞外调节蛋白激酶(ERK)激活在体外诱导肠上皮细胞增殖，而去氧胆酸通过法尼醇X受体依赖性机制抑制细胞增殖。
最后，高脂肪饮食诱导的去氧胆酸增加通过减少3型先天淋巴细胞的数量来减少肠道干细胞的增殖和分化，从而减少潘氏细胞和杯状细胞。
▷调节粘液层的形成和组成
胆汁酸还调节粘液层的形成和组成，粘液层由浸泡在抗菌药物（如防御素）中的粘蛋白组成。
补充鹅去氧胆酸粘蛋白转录增加
在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，法尼醇X受体的激活可防止产生粘蛋白的杯状细胞的损失。补充鹅去氧胆酸饮食的小鼠表现出潘氏细胞α-防御素的表达增加，杯状细胞Muc2（粘蛋白2-编码基因）的转录增加，回肠上皮C型凝集素Reg3β和Reg3γ的合成增强。
次级胆汁酸去氧胆酸具有刺激作用，而熊去氧胆酸在体外抑制人β-防御素-1和β-防御素-2的表达和分泌，这可能对维持肠道稳态也有影响。
微生物群产生的胆汁酸调节免疫的不同方面，包括诱导炎症基因募集先天性和适应性免疫细胞。
微生物衍生的胆汁酸调节肠道先天性和适应性免疫
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷调节促炎基因表达
胆汁酸受体FXR、TGR5和PXR调节促炎基因表达。在化学诱导的结肠炎小鼠模型中，FXR缺陷恶化，而FXR激动剂奥贝胆酸治疗可防止粘膜炎症并促进抗菌基因的表达。
胆汁酸受体影响促炎基因的表达
此外，法尼醇X受体可以通过直接结合促炎基因的启动子，以不依赖于SHP的方式调节促炎基因的表达。
病原体相关分子模式激活Toll样受体4会导致促炎基因启动子释放NCor1，从而激活其转录。最后，孕烷X受体和维生素D受体直接抑制NF-κB信号，从而减少促炎反应。
▷限制炎性体的产生
胆汁酸也限制炎症小体的激活。FXR和SHP通过与NLRP3炎症小体和胱天蛋白酶-1的物理相互作用来抑制炎症小体的组装，而TGR5环磷酸腺苷（cAMP）途径的激活通过诱导其泛素化来阻断NLRP3炎性小体的激活，这最终限制了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的产生。
施用胆汁酸可减轻部分炎症
将去氧胆酸和石胆酸直肠给药于各种小鼠结肠炎模型可减轻炎症，部分是通过作用于TGR5受体。因此，溃疡性结肠炎患者体内菌群失调引起的次级胆汁酸缺乏可能会促进炎症，而炎症可以通过恢复次级胆汁酸水平得到缓解。
相反，另一项研究报告称，结肠中的去氧胆酸给药可部分通过刺激组织蛋白酶B释放来激活 NLRP3 炎性体，这会增加巨噬细胞分泌白细胞介素-1β并加剧结肠炎。
鉴于结肠炎模型中次级胆汁酸的相反作用，需要进一步的研究来更好地了解其在肠道炎症中的作用。
▷影响免疫细胞的募集和分化
胆汁酸还指导各种免疫细胞的募集和分化。与野生型小鼠相比，法尼醇X受体缺陷小鼠在结肠炎期间表现出炎症细胞募集减少。
接受鹅去氧胆酸补充剂的小鼠表现出向肠粘膜募集的单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞减少，其中鼠伤寒沙门菌(S.Typhimurium)和柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染期间B细胞的相对数量增加。
最近的研究表明，次级胆汁酸的氧代、异代和同种异体调节T细胞分化。
在体内，微生物群衍生的IsoDCA通过限制法尼醇X受体活性增加树突状细胞的免疫刺激特性，从而间接促进结肠调节性T细胞的分化。
▷通过抑制中性粒细胞迁移限制肠道炎症
暴露于固有层中的胆汁酸会驱动效应细胞TH1和TH17中的氧化应激。效应T细胞在迁移到回肠时通过上调外源性转运蛋白多药耐药蛋白1（MDR1，也称为P-糖蛋白）的表达来适应，以限制胆汁酸驱动的氧化应激。
胆汁酸与短链脂肪酸协同作用限制了肠道炎症
胆汁酸和微生物群衍生的短链脂肪酸协同作用，调节MDR1的表达，抑制中性粒细胞迁移，从而限制肠道炎症。
总之，肠道微生物组产生次级胆汁酸的能力是调节炎症以及先天和适应性免疫细胞募集、分化和激活的重要因素。
相反，适应性免疫调节微生物群和次级胆汁酸的产生。因此，维持这些因素之间的平衡对于维持肠道稳态是必要的。
微生物群通过竞争资源和产生限制细菌生长的代谢产物，如短链脂肪酸，来保护细菌免受机会性感染。
微生物群衍生的限制细菌生长的代谢产物可以被视为选择最适合环境的代谢特征的栖息地过滤器。微生物群通过与宿主合作来防止机会病原体在肠道定植。
微生物群介导的胆汁酸代谢和对病原体的防御
Larabi AB,et al.Gut Microbes.2023
▷增强了对病原体的防御
微生物群对胆汁酸的调节在保护宿主免受致病性感染方面发挥作用。
在人类中，肠道微生物群中胆汁酸水解酶的丰度和活性越高，通过降解激活病原体毒力基因表达的牛磺胆酸，对霍乱弧菌（Vibrio cholerae）感染的抵抗力就越强。
次级胆汁酸对艰难梭菌具有定值抗性
将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的共生细菌提供了对艰难梭菌（C. difficile）的定植抗性。初级胆汁酸可诱导艰难梭菌孢子萌发，而次级胆汁酸对营养细胞有毒。
编码操纵子的共生梭菌通过产生抑制艰难梭菌萌发、生长和毒素产生的次级胆汁酸来保护艰难梭菌不受感染。
石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有抵抗性
在体外，次级胆汁酸石胆酸和去氧胆酸对白色念珠菌具有直接的抗真菌活性。相反，通过改变微生物群组成和减少肠道单核吞噬细胞和TH17细胞的数量，向抗生素治疗的小鼠施用牛磺胆酸会加剧白色念珠菌的定植和传播。
因此，微生物群对胆汁酸的作用调节了定植抗性，直接通过抑制病原体生长或间接通过调节粘膜固有和适应性反应。
▷作为致病菌和病原体的环境信号
由于胆汁酸及其代谢产物是肠道环境的关键特征，许多机会性病原体利用这些线索来调节肠道定植所需的毒力因子的表达。
粘附侵袭性大肠杆菌(AIEC) 是一种独特的常驻粘膜相关病理细菌，克罗恩病患者中富含这种细菌。利用特定的肠道环境来增加它们的复制并诱发炎症。
在管腔中，胆汁酸促进AIEC毒力基因的表达，例如有利于细菌在肠道中持久存在的鞭毛蛋白FliC，以及促进细菌与潘氏斑相互作用和生长的长极性菌毛LpF。
此外，胆汁盐的存在激活了次级代谢途径，使AIEC能够使用乙醇胺作为氮源，使用丙二醇作为碳源，从而赋予这些菌株相对于其他共生细菌的竞争优势。但也与脂多糖协同作用，触发白细胞介素-1β的产生和TH17细胞的激活，从而促进T细胞依赖性肠道炎症。
影响病原菌的毒力和运动性
鼠伤寒杆菌（S.Typhimurium）暴露于胆汁会增加其VI型蛋白分泌系统（T6SS）的活性，将具有抗菌活性的效应蛋白输送到邻近细胞，从而杀死共生细菌并成功地在肠道定植。
在霍乱弧菌（V. cholerae）中，初级胆汁酸增加了毒力和运动性。艰难梭菌（C. difficile）在宿主定植过程中诱导胆汁酸快速流入肠道，这有助于孢子萌发和生长。
▷会记住过去的感染，以便在未来更好地抵抗
肠道病原体感染会破坏胆汁酸的回肠吸收和胆汁酸产生的内分泌调节。
表现出更强的定值抗性
实验小鼠在感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)数周后，表现出对肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）更强的定植抗性。
潜在的机制是感染假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis)，一种侵入回肠派尔氏斑块的肠道病原体，增加了肠道微生物群中Deltaproteobacteria的丰度。
注：Deltaprotoebacteria是一类代谢胆汁酸衍生的牛磺酸的细菌。
Deltaproterobacteria摄入牛磺酸会导致硫化氢的释放，可以通过有氧呼吸抑制肺炎克雷伯菌生长。
Deltaproteobacteria丰度的增加也增强了对柠檬酸杆菌(C.rodentium)的定殖抗性，是一种需要氧气才能在肠道环境中生长的病原体。
这些研究表明微生物群衍生的硫化氢限制了兼性厌氧机会性病原体的生长。
注意
尽管结肠中胆汁酸浓度的增加可能有利于增强定植抵抗力，但胆汁酸浓度过高与炎症性疾病和结直肠癌有关。
因此，需要对胆汁酸代谢进行精细调节，以增强定植抵抗力，同时限制对宿主的有害影响。
肠道菌群和胆汁酸在人体健康和疾病中发挥着重要的作用。肠道菌群可以代谢胆汁酸，影响其在体内的水平和作用，从而影响脂质代谢、肝胆功能和肠道健康等方面。
同时，胆汁酸也会影响艰难梭菌感染、癌变与细胞周期失调。下面谷禾列举了胆汁酸在影响人类疾病中的一些例子。
宿主和微生物群依赖性胆汁酸对人类疾病的影响
编辑
Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023
代谢综合征是指至少有以下三种体征的个体:高血压、肥胖、血液甘油三酯水平升高或血糖水平升高。
患有代谢综合征的人有多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和结直肠癌。
√肠道菌群改变胆汁酸对代谢稳态非常重要
遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中起作用，其中包括微生物群和胆汁酸组成。微生物群通过增加膳食能量收获、调节食欲和改变胆汁酸池对代谢稳态至关重要。
√次级胆汁酸与非酒精性脂肪肝相关
抗生素相关的厚壁菌门细菌丰度减少和次级胆汁酸的消耗与代谢综合征患者胰岛素敏感性降低相一致，而微生物群依赖的次级胆汁酸水平增加与非酒精性脂肪肝相关，强调了微生物群相关胆汁酸对代谢健康的重要性。
√次级胆汁酸影响脂质和葡萄糖稳态
虽然次级胆汁酸可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。胆汁酸受体如FXR和TGR5维持脂质(胆固醇和甘油三酯)和葡萄糖稳态。
被胆汁酸激活的受体增加胰岛素敏感性
被胆汁酸激活的TGR5通过诱导胰高血糖素样肽-1（GLP1）的分泌而增加胰岛素敏感性。虽然FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但它在代谢性疾病中的作用是复杂的，似乎是特定于环境的。
在一些研究中，激活FXR对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平有有益的影响。例如，肝脏FXR激活通过抑制SREBP1c脂质生成途径来抑制甘油三酯的产生。
√胆汁酸通过法尼醇X受体活性影响代谢
包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验显示，非酒精性脂肪肝患者体重减轻，可能是通过刺激棕色脂肪分化和代谢。
然而，关于奥贝胆酸对非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗的影响，有相互矛盾的报道。此外，在一些研究中，敲除小鼠体内的法尼醇X受体与激活法尼醇X受体有相似的效果(防止体重增加和增加胰岛素敏感性）。
FXR基因敲除小鼠的益处依赖于微生物群，因为微生物群从这些小鼠转移到无菌小鼠可以减轻体重，降低体脂率和胰岛素敏感性。
因此，在检查胆汁酸对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。
艰难梭菌感染（CDI）是全世界范围内最常见的感染之一，一部分感染者为无症状携带者，严重的患者可能出现腹泻、发烧，甚至会死亡。
当正常的微生物群被抗生素耗尽时，就会出现艰难梭菌感染。抗生素消耗的常驻微生物群减少了分泌抗菌肽的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)的数量，而梭状芽胞杆菌通常控制艰难梭菌的数量。
√微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染有益
此外，原生微生物群将原发性胆汁酸转化为继发性胆汁酸对于预防艰难梭菌感染至关重要。事实上，抗生素相关的原发性胆汁酸升高和继发性胆汁酸水平降低与复发性艰难梭状芽胞杆菌感染有关。
一些初级胆汁酸会诱导艰难梭菌到产毒状态
微生物胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染的益处是多方面的。某些初级胆汁酸，包括胆酸、牛磺胆酸和甘氨胆酸，可诱导艰难梭菌从孢子萌发到活跃的产毒状态。
次级胆汁酸能直接抑制艰难梭菌的生长
相反，去氧胆酸和石胆酸已被证明能直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么编码胆汁酸的梭状芽胞杆菌(如C. scindens)产生次生胆汁酸可以保护艰难梭菌感染。
注：C.scindens和Clostridium也分泌抗艰难梭菌的抗菌剂，与去氧胆酸和石胆酸结合使用更有效。
次级胆汁酸可以降低艰难梭菌毒性
次级胆汁酸也直接结合并隔离艰难梭菌毒素B（TcdB）以降低其毒性。细菌胆汁酸代谢对预防艰难梭菌感染很重要，这一认识可能会提供新的治疗选择。
粪菌移植作为抗生素的替代方法已被证明可以通过恢复次级胆汁酸来成功减轻艰难梭菌感染。
肠道菌群相关的胆汁酸会影响胃肠道炎症和肿瘤的发展。
早在20世纪30年代，去氧胆酸就被证明会引起小鼠注射部位的肿瘤。特别是与高脂肪饮食相结合，两种主要的次级胆汁酸(去氧胆酸和石胆酸)长期以来都与胃肠道癌症有关，特别是结直肠癌和肝细胞癌。
√胆汁酸影响致癌作用
微生物群的组成和胆汁酸合成潜力对炎症和癌症的进展至关重要。
高脂肪饮食更容易发生肝细胞癌
高脂肪饮食喂养的小鼠更容易发生肝细胞癌，部分原因是革兰氏阳性群体增加，它们通过7α-去羟基化酶产生去氧胆酸。
由于其疏水性，次级胆汁酸如去氧胆酸和石胆酸比初级胆汁酸更具有致癌性。在肝细胞癌和结直肠癌中，疏水性胆汁酸的癌症加速是基于它们损伤细胞和诱导炎症的能力。
未结合的疏水性去氧胆酸和石胆酸更容易作为清洁剂破坏细胞膜并诱导细胞损伤反应。
抑制法尼醇X受体活性进一步加剧了次级胆汁酸的致癌潜力。许多研究已经观察到人类结直肠癌中法尼醇X受体激活降低，法尼醇X受体敲除小鼠易患结肠和肝脏肿瘤。
作为胆汁酸的受体，法尼醇X受体是癌症进展过程中脂质代谢和细胞信号中断事件之间的重要联系。
炎症会降低法尼醇X受体的激活从而影响癌变
炎症，特别是通过NF- κB信号通路分泌肿瘤坏死因子和白细胞介素-1β，降低了法尼醇X受体的激活。因此，上述细胞对去氧胆酸和石胆酸的促炎反应会促进癌变。
法尼醇X受体失活还会增加胆汁酸的合成并减少肝细胞的胆汁酸输出，进一步加剧胆汁酸积累介导的损伤和炎症。
细菌水解的牛磺酸偶联胆汁酸的促癌作用的另一种机制已被提出。去偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢为硫化氢，这是一种强效致癌物。
√炎症性肠病中胆汁酸代谢失调
炎症性肠病是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。
在炎症性肠病发作期间，肠上皮发炎并失去屏障的完整性。虽然炎症性肠病的病因尚不完全清楚，但与肠道菌群的大规模变化有关。
炎症性肠病中胆汁酸代谢明显失调，特别是当微生物群被破坏时。活动性炎症性肠病患者粪便中共轭胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低。
注：一项利用计算预测炎症性肠病患者和健康人微生物群的解偶联和修饰潜能的研究发现，炎症性肠病患者微生物群的胆汁酸代谢潜能受到干扰。
次级胆汁酸受体促进肠上皮再生并预防肠道炎症
次级胆汁酸激活G蛋白偶联受体5(TGR5)可促进肠上皮细胞再生并预防肠道炎症。胆汁酸受体FXR和 TGR5被胆汁酸衍生物或其他激动剂激活，刺激靶向通路以调节肠道稳态，预防炎症和肿瘤发生。
炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸受体
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
然而，一些因素使胆汁酸、微生物群和炎症性肠病之间的关系复杂化。特别是，活动性炎症性肠病患者肠道转运率的增加减少了总微生物群数量，限制了代谢胆汁酸的足够反应时间。
胆汁酸能预测炎症性肠病的早期缓解
胆汁酸不仅与疾病发生高度相关，而且能够预测炎症性肠病的早期缓解。在最近发表的一项研究中，进行了粪便宏基因组学、血清代谢组学和蛋白质组学，以揭示预测炎症性肠病中抗细胞因子和抗整合素治疗的不同反应的微生物决定因素。
血清胆汁酸，如甘氨石胆酸钠、甘氨脱氧胆酸和熊去氧胆酸的富集可预测接受抗细胞因子治疗的炎症性肠病患者的早期病情缓解。
此外，微生物种类的多样性与与抗细胞因子反应相关的缓解可能性呈正相关，这表明微生物特征可能有利于炎症性肠病的生物治疗反应。
√胆汁酸与结直肠癌发病相关
根据2020年美国癌症协会的统计数据，在美国，结直肠癌是男性和女性癌症死亡的第三大原因。炎症性肠病和结直肠癌密切相关，炎症性肠病被认为是结直肠癌的主要风险因素。
与炎症性肠病类似，结直肠癌也是一种与肠道菌群密切相关的异质性疾病。鉴于肠道微生物群与结肠肿瘤发生之间的联系以及结直肠癌的异质性，多组学技术已被应用于了解疾病的病因学、发现预后或预测性生物标志物以及开发治疗或预防药物。
人体炎症性肠病和结直肠癌中的胆汁酸
Cai J,et al.Cell Host Microbe.2022
胆汁酸合成基因与结直肠癌显著相关
研究发现胆汁酸合成相关基因的丰度与人类结直肠癌显著相关。
在对来自七个不同国家的八项结直肠癌研究进行的无偏倚荟萃分析中，胆汁酸基因在基因组和转录组水平上都在结直肠癌患者的粪便中高度富集，这可能被用作结直肠癌诊断的替代微生物组标志物。
胆盐水解酶与结直肠癌存在联系
在另一项关于人类微生物组的全球宏基因组研究中，主要来自厚壁菌门的胆汁酸水解酶基因的丰度与结直肠癌呈负相关，这与之前显示结直肠癌患者中厚壁菌门减少的研究一致, 表明胆盐水解酶丰度与人类结直肠癌之间的关系。
胆汁酸含量与肿瘤风险相关的研究：
在一项全基因组鸟枪法宏基因组学和代谢组学研究中，粪便样本取自结直肠肿瘤不同阶段的患者，研究了多步肿瘤发生过程中的微生物组和代谢组学变化。多发性息肉样腺瘤患者的去氧胆酸显著增加。
在欧洲癌症与营养前瞻性调查队列中的一项病例对照研究中，七种血浆胆汁酸的水平，包括甘氨胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸等与结肠癌风险呈正相关，而未结合的胆汁酸和三级胆汁酸与癌症风险无关。
其他研究发现，在粪便代谢组学研究中，血清胆汁酸在腺瘤组中升高，并与拟杆菌（Bacteroides）呈正相关而与健康对照相比，结直肠癌患者粪便样本中的熊去氧胆酸有所减少。
一些研究表明去氧胆酸可能有助于结直肠癌的发病机制，不过还需要更多的研究来确定其他胆汁酸，尤其是原发性胆汁酸在人类结直肠癌中的作用。
胆固醇结石病 (GS) 是一种世界范围内流行的疾病，尤其是在西方国家。最近的调查发现，它在中国上海的发病率超过12%。
√胆汁酸分泌异常与胆结石形成相关
导致胆结石的先决生化障碍是胆囊中胆固醇过饱和胆汁的形成。研究中，我们发现胆固醇结石患者和胆结石易感小鼠的粪便中富含脱硫弧菌（Desulfovibrio），诱导胆结石形成。
肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强
我们进一步证明，携带脱硫弧菌与肠道微生物群活化胆汁酸脱羟基作用导致的次级胆汁酸产生增加有关，导致胆汁酸疏水性增加，从而促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇积聚和胆汁胆固醇分泌增强。
微生物群促进胆固醇结石形成的潜在机制
Hu H,et al.Nat Commun.2022
√易患胆结石的微生物群调节胆汁酸的方式：
易患胆结石的微生物群（富含脱硫弧菌）通过以下方式调节肝胆汁酸代谢：
(1) 增加7α-脱羟基细菌在盲肠中产生更多的次级胆汁酸；
(2) 产生硫化氢并调节肝FXR-CYP7A表达，这些物质影响胆汁酸的合成以及在肝脏中的重吸收；
(3) 导致去氧胆酸增加，进而提高胆汁酸的疏水性指数，抑制肝胆汁酸合成；
(4) 促进肠道胆固醇吸收，导致肝脏胆固醇超载；(5) 促进小管胆固醇分泌到胆汁中并诱导胆固醇胆结石形成。
通过改变微生物群的组成或微生物群代谢某些胆汁酸的能力，或通过施用次生胆汁酸，来控制微生物胆汁酸代谢，具有提供健康益处的潜力。
随着研究阐明了特定胆汁酸对健康的确切影响，治疗可以从更普遍的改变微生物群的方法（例如，粪便移植、益生菌和益生元）转向专门针对单个胆汁酸。
粪便微生物群移植是将健康供体的粪便微生物转移到受体患者，最初是为了恢复完整的微生物群而开发的。
•粪菌移植可以治疗艰难梭菌感染
粪菌移植治疗艰难梭菌感染的成功可能部分是由于恢复了依赖胆汁酸水解酶的次级胆汁酸生产。
尽管一些初级胆汁酸，如牛磺胆酸，促进艰难梭菌孢子萌发，但次级胆汁酸去氧胆酸和石胆酸抑制艰难梭菌生长和艰难梭菌孢子发芽，并且它们的水平在艰难梭菌感染抗性个体中升高。
•减轻肠道炎症等相关疾病
虽然粪菌移植在治疗溃疡性结肠炎方面的效果不一，但石胆酸的衍生物3-oxo LCA的恢复与粪菌移植相关，并表明次级胆汁酸在减轻疾病方面的作用。
减少产生胆汁酸水解酶的细菌缓解肠易激综合征
粪菌移植可以通过减少胆汁酸水解酶活性细菌的数量来缓解与腹泻型肠易激综合征相关的次级胆汁酸过量产生。
•粪菌移植也可用于治疗生态失调
粪菌移植也在小鼠身上进行了研究，以治疗观察到微生态失调的各种其他情况(例如衰老)。
粪菌移植缺乏特异性
粪菌移植广泛应用的主要限制之一是其在调节微生物群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。
在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的粪菌移植治疗方法仍然具有挑战性。
具有明确胆汁酸代谢特性的活微生物可用于改变生态失调和疾病中的胆汁酸库。
•使用益生菌更具针对性
与粪菌移植相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。具有7α-去羟基化活性的梭状芽胞杆菌(Clostridium spp.)，特别是C.scindens，被证明可以通过产生抑制性的次级胆汁酸来消除艰难梭菌。
注：通过基因工程，来自具有7α-脱羟基活性的细菌的操纵子已被移植，以将这些益处赋予共生产孢梭菌菌株。这种方法可以将胆汁酸合成归因于各种共生细菌，并精确地生成需要的胆汁酸。
生孢梭菌——能够成为具有发展前景的癌症治疗手段
•益生菌可以调节胆汁酸受体
益生菌的使用可以调节胆汁酸受体如法尼醇X受体、维生素D受体的激活。
•益生菌通过调节胆汁酸降低胆固醇水平
益生菌混合物VSL#3可以治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，但也含有表达胆汁酸水解酶的细菌，可以增加胆汁酸的解结和排泄。
VSL#3通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏胆汁酸生物合成。这种作用可能有利于降低循环中的胆固醇水平。
•益生菌还可以减少肠道炎症和肿瘤形成
然而，同样的益生菌混合物在结直肠癌患者中可能具有相反的恢复法尼醇X受体激活的效果。事实上，施用VSL#3可防止结直肠癌相关的胆汁酸下调，并减少炎症和肿瘤形成。
另一种活性益生菌，罗伊氏乳杆菌NCIMB 30242，在人类中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，这表明这些细菌的有益作用依赖于将共轭胆汁酸转化为次级胆汁酸。
与其给药产生胆汁酸的细菌，不如直接给药具有生物活性的次级胆汁酸，因为它们具有相似的预期效果。
•施用熊去氧胆酸可以抑制胃肠道癌症
熊去氧胆酸主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆道自身免疫性疾病(如原发性胆道胆管炎)患者的主要治疗选择，但也可能抑制胃肠道癌症(如结直肠癌和肝细胞癌)的进展。
注：熊去氧胆酸减轻结直肠癌的发生是由胆汁酸膜受体TGR5介导的。
•施用次级胆汁酸降低了结肠炎的严重程度
胆汁酸也可能有助于结肠炎患者的症状缓解。石胆酸代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧，支持T细胞分化为调节性T细胞而不是促炎性T辅助17细胞。
这种次级胆汁酸介导的对调节性T细胞分化的促进降低了结肠炎的严重程度，并且部分地解释了细菌联合治疗小鼠结肠炎的益处。
•改善肥胖患者胆固醇及甘油三酯含量
熊去氧胆酸和石胆酸均为法尼醇X受体激动剂，可通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。由于FXR-FGF15的激活，肥胖小鼠在接受熊去氧胆酸和石胆酸治疗后，胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低了。
因此，产生这些次生胆汁酸的细菌，如狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)，有助于降低高脂血症。
注：合成的FXR激动剂奥贝胆酸是一种被批准用于治疗原发性胆道胆管炎的药物，并且在治疗非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症方面也取得了成功。
提示
虽然直接补充胆汁酸可以产生对致癌、结肠炎和代谢综合征有益的结果，但这些效果可能只在治疗期间持续。相反，改变微生物群以增加胆汁代谢可能有助于延长效果。因此调节肠道微生物群的平衡十分重要。
细菌转化胆汁酸的失衡是代谢性、炎症性、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过胆汁酸受体的失调来实现。
由于许多胆汁酸受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，脑，T细胞和平滑肌)，因此值得进一步研究胆汁酸在其他部位的影响。
随着对肠道菌群和胆汁酸的深入研究，我们将更好地了解它们在人类健康中的作用机制，以及它们与人类疾病的关系。
同时，我们也将探索更多的方法来维护肠道菌群和胆汁酸的平衡，如饮食、运动、药物等。这些研究将为预防和治疗相关疾病提供新的思路和方法，为人类健康事业做出更大的贡献。
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