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谷禾健康
抑郁症仍然是最普遍的精神疾病之一，许多患者对可用的治疗方法反应不足。慢性或早期生活压力是抑郁症的主要风险因素之一。
研究发现清楚地表明，抑郁症是一种复杂的精神疾病，与压力适应不良有着内在的联系，这会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)和免疫系统失调。在过去的几年里，很明显，这种改变的压力和炎症反应会聚集在大脑功能上，从而破坏正常的神经免疫稳态。
与此同时，人们发现肠道微生物群是压力和炎症的关键调节因子，因此它在抑郁症中的作用机理和干预调节机制也越来越清晰。
这三位一体的风险因素如何相互作用以维持大脑和身体的生理稳态尚不完全清楚。
在本文，我们整合了动物和人类研究中关于抑郁症病因和进展中的这三个因素的现有数据。还关注这种微生物群免疫应激基质可能影响集中介导事件的过程，以及可能的治疗干预措施以纠正这三位一体的失衡。
关键词
重度抑郁症(MDD)是一种复杂的使人衰弱的精神疾病，估计约占全球残疾的10%；根据世界卫生组织的数据，它是目前全球残疾的主要原因。
典型症状包括情绪低落、焦虑、快感缺乏和认知障碍，这些症状会严重影响患者的生活质量。尽管在过去几十年中对了解这种疾病的病因、进展和生物学进行了大量投资，但其分子和细胞基础仍然不明确。
目前，人们越来越认准这样一个事实，即抑郁症并不完全影响大脑功能，而是表现为影响几乎所有主要身体系统的全身疾病。
抗抑郁药治疗通常涉及操纵5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统。然而，这些抗抑郁药是次优的，因为它们起效缓慢且有不良副作用，有时会降低患者的依从性，从而限制其疗效。
此外，据估计，大约1/3的MDD患者在一线抗抑郁治疗后进入缓解期。对一种或多种适当的抗抑郁药治疗没有反应，以及适当的治疗持续时间和剂量，被定义为难治性抑郁症，这大大增加了MDD的负担。
认知行为疗法是一种越来越突出的干预措施，它基于这样一个断言，即适应不良的信息处理和不准确的信念为重复的消极思考奠定了基础，在抑郁症中起着至关重要的作用，当受到挑战时，可以导致急性痛苦的减少或防止未来的症状复发。这种策略在临床上被广泛使用，并且已被证明可以在焦虑和精神病中产生神经可塑性和大脑连接的调节。
小编也不太懂认知行为疗法，去专门了解查阅了，以下是对认知行为疗法的具体解释：
认知行为疗法
CBT, Cognitive Behavioral Therapy
基本概念：
认知行为疗法是一种心理治疗方法，它强调我们的想法（认知）如何影响我们的感受和行为。简单来说，就像是帮助人们“重新编程”自己的思维方式。
工作原理：
识别问题：帮助人们发现自己的消极想法模式
挑战想法：学会质疑这些消极想法是否合理
改变行为：通过改变思维方式来改变行为反应
具体举例：
假设遇到这样一个场景：
事件：在公众场合演讲
消极想法：”我一定会搞砸的，大家都会笑话我”
情绪反应：焦虑、恐惧
认知行为疗法介入：帮助分析这种想法是否合理，提供更平衡的思考方式
应用领域：
抑郁症
焦虑障碍
恐慌障碍
社交恐惧
强迫症
创伤后应激障碍
治疗过程：
识别触发因素：找出引起负面情绪的情境
记录想法：记录当时的想法和感受
分析证据：检验这些想法的真实性
寻找替代：学习更健康的思维方式
实践新技能：在日常生活中应用新的认知模式
优势：
实用性强：提供具体的问题解决工具
时间较短：通常12-20次治疗即可见效
效果持久：学到的技能可以终身使用
科学依据：有大量研究支持其有效性
神经可塑性影响：
这种疗法能够：
改变大脑结构
增强神经元之间的连接
促进大脑的适应性变化
帮助形成新的神经通路
通俗来说，认知行为疗法就像是给我们的思维方式做一次“软件更新”，帮助我们用更健康、更理性的方式来看待问题和应对压力。它不仅能帮助我们度过当前的困境，还能预防未来可能出现的问题。
这种疗法特别适合那些经常陷入负面思维循环的人、容易焦虑或抑郁的人、面对压力时感到无助的人、希望提高情绪管理能力的人。需要注意的是，虽然认知行为疗法效果显著，但最好在专业心理治疗师的指导下进行，这样能够获得更好的治疗效果。
人们正在努力了解导致抑郁症的病因因素，希望它们可以被利用以获得治疗益处。
值得注意的三个因素是压力和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、炎症和异常的免疫系统激活，以及最近的肠道微生物组。
抑郁症通常被称为压力相关疾病，而当前的教条是，由负面生活事件引起的压力，包括在早期生活中，会导致这种使人衰弱的疾病的发展、表现和神经发展。
◮ 负面事件引起的压力会促使疾病的发展
这种不利的生活事件被身体视为对其体内平衡的威胁，导致促进适应这些挑战的生理反应——即失落。然而，由于系统(包括HPA轴)的反复过度活动或不活动，这种调整可能对生物体造成巨大的生理成本，导致异体负荷增加，这已被概念化为代表反复压力暴露后身体磨损的生物学影响。
▸ HPA轴和压力
总的来说，压力可以被视为对刺激的必要进化反应，该刺激导致体内战斗或逃跑机制的激活，这对任何生物体的生存都是必不可少的。在哺乳动物中，这种反应是由HPA轴介导的，HPA轴是一种调节对压力的生理反应的负反馈系统。
◮ HPA轴调节对压力的生理反应
在几秒钟到几分钟内，HPA轴的激活使生物体能够通过优先考虑防御行为所必需的功能（如认知和能量供应）而不是与食物相关的生理功能（如消化）来应对威胁。
HPA 轴激活下丘脑室旁核（PVN）中的神经元分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上皮质激素释放因子（CRF），这反过来又促进垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的产生和分泌。因此，ACTH诱导盐皮质激素和糖皮质激素(啮齿动物的皮质酮，人类的皮质醇)从肾上腺皮质产生和分泌到血液中。因此，高水平的皮质醇通过负反馈机制抑制ACTH和CRF的进一步释放，该机制通过皮质醇与垂体、PVN 和海马中的糖皮质激素受体(GR)结合来发挥作用。这导致系统急性激活后恢复到生理状态。
肾上腺皮质释放的糖皮质激素与GR相互作用，GRs不仅在HPA轴内表达，而且在整个身体中表达，包括肠道、免疫细胞和边缘大脑区域，如海马体。在这里，它们充当转录因子并塑造控制对压力的行为反应的神经回路的功能和结构组织。
◮ 抑郁症HPA轴负反馈回路受损
在抑郁症的情况下，HPA轴负反馈回路受损，导致糖皮质激素水平升高时间延长。有趣的是，抑郁症的一些症状，如绝望、睡眠中断以及食欲和体重的变化，都与HPA轴损伤有关，这部分解释了库欣病患者经常观察到的抑郁症状(一种以皮质醇分泌过多为特征的疾病)。
此外，慢性皮质酮治疗或慢性应激会诱导神经元海马萎缩。还值得注意的是，抑郁症会诱导HPA对急性压力的反应发生变化，这是通过特里尔社会压力测试测量的。
此外，临床神经影像学研究显示抑郁症中海马体的体积减少。因此，反复和严重的压力暴露，特别是在神经发育的敏感时期，会促进海马体的重新编程，诱导长期的改变，这些改变可能会决定，通常以性别特异性的方式对未来压力源的反应，可能有助于一些与压力相关的抑郁样表型。
大约一个世纪前，诺贝尔奖获得者 Julius Wagner-Jauregg 观察到，免疫系统的激活（由于接种疟疾）会影响精神功能。然而，心理神经免疫学领域花了几十年的时间才在抑郁症和心身医学的背景下出现。
研究指出，伴随人类感染发作和持续时间的各种心理参数的变化与抑郁症相似，这加强了该领域在抑郁症背景下的重要性。此外，人们越来越意识到患有自身免疫性疾病的个体表现出抑郁症的高发病率。
到1990年初期，很明显，免疫调节信号分子的过度分泌，特别是促炎细胞因子，可能在抑郁症的发生和维持中发挥作用。
▸ 促炎细胞因子与抑郁症
最初报道了白细胞介素6 (IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)和急性期蛋白的血浆浓度增加，现在已确定这些细胞因子和其他细胞因子，特别是肿瘤坏死因子(TNF)，在抑郁症患者中升高。这种炎症表型也被认为是抑郁症治疗耐药的重要因素。
该理论促使研究人员研究抗炎化合物的抗抑郁作用，结果表明，TNF拮抗作用尤其能改善具有高基线炎症生物标志物的患者的抑郁症状。
此外，使用干扰素-α(IFN-α)等促炎剂治疗丙型肝炎病毒导致四分之一的患者出现抑郁症状。鉴于许多抗抑郁药物的抗炎作用，神经免疫机制现在被视为抑郁症状发展的核心。
具体的炎症因子在精神疾病中的详细特征可以参考文章：从肠道菌群到炎症因子：读懂疾病的预警信号
近年来，在整体大脑健康的背景下，人们对免疫运输到大脑的细胞机制越来越感兴趣。最初认为中枢神经系统(CNS)在某种程度上与外周免疫系统隔离。
然而，随着证据表明循环细胞因子确实可以影响大脑和行为，研究表明，尽管血脑屏障(BBB)严格调节免疫细胞迁移到中枢神经系统，但外周白细胞可以浸润脑脊髓液(CSF)、脑膜、脉络丛、血管周围间隙，并最终浸润脑实质。
随后，专门的先天免疫哨兵细胞——脉络丛巨噬细胞、血管周围巨噬细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞和小胶质细胞（CNS常驻巨噬细胞）——在稳态条件下监视CNS，是潜在危险的第一反应者，检测病原体或组织损伤，并触发免疫反应。
此外，最近研究表明，CNS实际上通过淋巴引流系统直接连接到次级颈部淋巴结，该系统可以引起外周免疫反应。
▸ 在压力和抑郁中激活免疫系统
先天免疫系统是抵御感染和压力源的第一道防线，它从出生起就是固有的。就抑郁症的病理生理学而言，首要重要的是先天免疫系统通过产生细胞因子、激活补体级联反应以及随后通过抗原呈递激活适应性免疫系统来募集免疫细胞中的作用。
◮ 抑郁症患者中免疫相关分子浓度增加
研究人员报告称，MDD患者的循环免疫细胞(如单核细胞和粒细胞)水平升高。许多研究还表明，抑郁症患者血清中免疫信号分子(趋化因子和粘附分子，如人巨噬细胞趋化蛋白-1、可溶性细胞内粘附分子-1和E-选择素)以及急性期蛋白和促炎细胞因子，如 IL-6 或促炎因子(如前列腺素)的浓度增加，表明外周免疫系统与抑郁症有关。
同样，在暴露于社交失败压力的动物中，中性粒细胞和巨噬细胞的增加。此外，促炎细胞因子如IL-6 和TNF-α的缺失导致小鼠抑郁样行为的减少。
肥大细胞是参与免疫反应调节和体内平衡支持的先天免疫细胞，它们在过敏和癌症、HIV和结肠炎中起关键作用。此外，在大脑中发现了肥大细胞，它们已被证明在神经炎症、焦虑和塑造与性行为相关的神经发育通路中发挥作用。
它们还被证明通过依赖于色氨酸代谢的过程参与抑郁症。然而，需要进一步的研究来揭示外周先天免疫活性与抑郁症发展之间关系的潜在机制。
扩展阅读：
适应性免疫涉及免疫记忆现象，其中特定的淋巴细胞(T细胞或B细胞)特异性识别独特的决定因素(抗原)，以便在第二次和随后与病原体相遇时产生更有效的反应。因此，它是身体对特定病原体做出反应的一种高度特异性的防御机制。
当研究显示抑郁症患者的循环辅助性T细胞(Th) (CD4+)、细胞毒性T细胞(CD8+)和B细胞数量增加时，最初提出了适应性免疫系统在抑郁症病因中的作用。
◮ 抑郁症个体中Th2和Th17等免疫细胞受损
最近报道了抑郁症个体中Th2和Th17细胞成熟受损、多种CD4+ T细胞库减少和B调节细胞减少。同样，动物模型的研究也表明，糖皮质激素和应激暴露会调节T细胞和B细胞反应。
鉴于这些过程中涉及的一些细胞因子与疾病行为的发展有关，在感染的情况下，这代表了一种重要的应对机制——这些分子的长期失衡可以解释恶心、食欲不振、睡眠障碍、疲劳和快感缺乏等症状的发展。
◮ CD8+细胞调节皮质甾酮和行为来响应压力
最近的一项研究报告称，尽管CD4+ T细胞似乎不直接参与对压力的反应，但 CD8+ 细胞毒性T细胞不仅通过调节皮质甾酮和行为反应来响应压力，而且还通过诱导促炎细胞因子的产生，可能通过诱导单核细胞和巨噬细胞来响应应激。
此外，有人提出，在依赖于记忆T细胞的过程中，对自身抗原的免疫记忆可能有助于压力应对机制的发展。
根据应激性损伤的性质和强度，循环中免疫调节剂的增加可能通过从BBB的外周毛细血管内皮细胞释放细胞因子，或通过迷走神经刺激响应外周炎症介质，间接触发神经炎症。
事实上，认知行为疗法已被证明可以有效调节促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)的水平，同时减轻抑郁症状，因此表明不平衡的促炎信号的减少与更好的临床结果有关。
▸ 炎症小体和抑郁症
人们对炎症小体在压力敏感和抑郁中的作用越来越感兴趣。
炎性小体是在骨髓谱系的细胞中产生的蛋白质复合物，作为对病原微生物或所谓的无菌压力源(如心理压力)的反应，产生的蛋白质复合物。
扩展阅读：
◮ 炎症小体会导致促炎细胞因子的激活
炎性小体的组装导致caspase-1的激活，而caspase-1又会裂解 IL-1β 和 IL-18 的前体形式，从而导致这些促炎细胞因子的激活并导致焦亡，这是一种不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡形式。
在感染过程中，由特定先天免疫细胞强制执行的首要防御形式之一是在种系中编码的一组模式识别受体(PRR)的呈递，以识别入侵病原体表达的分子模式。这些可能在膜表面，例如Toll样受体(TLR)，也可能在细胞质内部，例如Nod样受体(NLR)。
NLR 是胞质受体，能够识别非自身分子和相关细胞损伤，并由病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)触发。
◮ 抗抑郁治疗可以逆转炎症小体的过表达
NLRP3是NLR的一个亚群，是研究最多的参与 caspase-1 激活的炎性小体;它在小胶质细胞和未分化神经元的 CNS 中表达。啮齿动物研究表明，慢性应激导致 NLRP3 在小胶质细胞中过表达，这可以通过选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药逆转。
在人类中，在未经治疗的 MDD 患者的外周血细胞中观察到 NLRP3 的过表达，同时血清 IL-1β 和 IL-18 水平升高，这被抗抑郁治疗逆转。因此，炎性小体有望成为炎症反应的关键调节剂，尽管这种复杂反应背后的机制仍相对未被探索。
▸ 神经免疫、压力和抑郁
◮ 小胶质细胞——脑部前哨免疫细胞
越来越多的证据表明，抑郁症有神经免疫基础。如前所述，小胶质细胞是关键的先天前哨免疫细胞，仅限于CNS，并通过运动突起监测环境以确定生理环境的变化。
除了作为对感染和损伤的反应者的关键作用外，小胶质细胞还参与神经发育和成年期不同阶段的神经元事件，包括突触重塑以塑造神经元网络信号。这些细胞参与一个动态系统——神经血管单位，其中包括围绕BBB并传递CNS细胞与外周之间相互作用的细胞。
最近的研究确定，小胶质细胞通过自我更新维持在大脑中，并维持与神经元的长期互动。此外，小胶质细胞可以释放炎性细胞因子来影响神经元活动和神经递质受体的运输以及基因表达。
小胶质细胞和神经元之间的相互交流可能在整个生命周期中促进神经可塑性、神经发生、增殖、修剪和神经退化，并且可能在压力和神经炎症反应中起关键作用。
作为对压力的反应，小胶质细胞在与抑郁样症状有关的皮质边缘区域内发生形态和功能的动态变化。在压力条件下，神经内分泌通路微调中枢和外周免疫反应，导致单核细胞运输和启动，随后小胶质细胞表型发生变化，并最终导致神经炎症，这反过来又会导致多种压力相关疾病的发展，包括抑郁症。
◮ 星形胶质细胞——大脑功能的关键参与者
应该注意的是，中枢神经系统(CNS)中最常见的神经胶质细胞类型是星形胶质细胞，它们是维持大脑功能、调节神经传递、新陈代谢和能量供应的关键参与者。
据报道，在抑郁症中，星形胶质细胞的密度和数量有所减少。最近使用易位蛋白18 kDa(TSPO)作为反应性星形胶质细胞和小胶质细胞标志物的人脑成像研究表明，MDD患者的神经炎症增加，抗抑郁治疗减少了神经炎症。
综上所述，这些发现清楚地表明，抑郁症是一种复杂的精神疾病，与压力适应不良有着内在的联系，这会导致HPA轴和免疫系统失调。在过去的几年里，很明显，这种改变的压力和炎症反应会聚集在大脑功能上，从而破坏正常的神经免疫稳态。
因此，在免疫精神病学领域，人们的热情伴随着这样一个想法，即针对这种改变的压力免疫轴可能会产生治疗抑郁症的新方法。然而，最近出现了一个新的参与者——肠道微生物群——它也是压力和炎症的关键调节因子，因此它在抑郁症中的作用也正在研究中。
哺乳动物肠道是无数微生物的生活环境，这些微生物统称为肠道微生物群。新出现的证据支持胃肠道微生物群与内分泌和免疫系统的双向通信在介导关键的大脑过程，包括神经炎症、压力轴激活、神经传递和神经发生）。此外，在心理学中，人们越来越认识到微生物群-肠-脑轴在精神病理学中的作用。
肠道微生物群影响免疫细胞各种亚群的相对种群、迁移和表型，不同的研究说明了肠道微生物种群如何在炎症、感染和自身免疫时影响粘膜表面的先天性和适应性免疫反应。
事实上，已经表明肠道免疫系统是一个复杂的结构，它已经发展出特定的机制来确保共生细菌负荷得到维持，如果细菌穿过肠道屏障，这些将被免疫系统靶向并消除，防止它们可能侵入外围。另一方面，共生菌还通过直接识别T细胞、树突状细胞或直接识别微生物代谢物或产物(如短链脂肪酸)来触发调节性 T 细胞的激活，从而塑造免疫反应。
▸ 微生物组与免疫脑信号传导
微生物群有助于免疫反应的启动、教育和激活；反过来，免疫系统在维持和调节肠道细菌的数量和多样性方面发挥作用。目前的证据表明，在稳态条件下，保持健康和动态的低度炎症基调，以在肠道免疫和肠道神经系统与大脑之间持续交流。
◮ 微生物群与神经炎症密切相关
除了在肠道水平影响免疫系统外，微生物群还与小胶质细胞的严格调节有关。事实上，微生物组与通过调节短链脂肪酸(SCFA)调节神经炎症过程有关，短链脂肪酸是纤维代谢的微生物衍生副产品，特别是在帕金森病的动物模型中。值得一提的是，单核细胞显示游离脂肪酸受体(FFAR)，这是SCFA的内源性分子靶标之一。
越来越多的证据表明，肠道微生物组在介导神经炎症过程中发挥着令人信服的作用。在一项引人入胜的研究中，发现脑海绵状血管畸形——增加癫痫发作和出血性中风风险的血管缺陷——受到革兰氏阴性菌和脂多糖激活内皮Toll样受体4(TLR4)的刺激，TLR4参与先天免疫的激活。相反，TLR4信号传导的药物阻断阻止了牵涉畸形的发展。
更重要的是，这些畸形未能在无菌小鼠中发展，抗生素暴露显著降低了对牵涉畸形的易感性。综上所述，这些结果表明，肠道微生物组无疑参与了影响大脑形态和功能的先天免疫信号通路。
◮ 肠道微生物群影响大脑的免疫结果
调节和炎症适应性免疫反应的损害也与缺血性中风的发展有关。已发现抗生素暴露会改变免疫肠道功能，同时减少小鼠的缺血性脑损伤。在这个模型中，肠道T细胞在中风后迁移到脑膜，这被特定肠道细菌群的消耗所逆转。通过观察到无菌小鼠以淋巴细胞依赖性方式免受缺血病变的发展，进一步加强了细菌定植与中风结果的相关性，进一步加强了肠道微生物组在影响大脑的免疫结果中的作用。
关于炎性小体与微生物群-肠道-大脑轴的相互作用，NLPR6 已被证明对肠道微生物代谢物信号做出反应，导致宿主免疫反应的激活。caspase-1 的基因缺失是该信号级联反应的关键组成部分，可减少小鼠的抑郁样行为，同时导致肠道微生物组改变。
应激小鼠的抗生素治疗以类似于caspase-1敲除小鼠的方式促进肠道微生物组的再平衡，进一步暗示肠道微生物组在调节影响大脑功能的炎性小体途径中的作用。
综上所述，这些结果挑战了肠道微生物群、免疫系统和神经发育之间的关系在成年后是不变的既定概念。事实上，健康多样的胃肠道微生物群被认为对于维持平衡的免疫系统和适当的大脑功能至关重要。
◮ 微生物群还可通过迷走神经影响肠脑信号
微生物群和免疫系统可能与肠脑信号相互作用的另一种机制是通过迷走神经。迷走神经的末梢对来自肠道神经系统的神经通讯和肠道释放的炎症因子很敏感，它们通过脑干将这些感觉信息传递到大脑的更高中枢。
最近使用迷走神经切断术的研究报告称，肠道微生物群在调节神经发生中起关键作用，可能是通过涉及脑源性神经营养因子(BDNF)的机制。
脑源性神经营养因子可以参考我们以前的文章：探索大脑健康的宝藏：神经营养素、肠道菌群与我们的思维宇宙
这些发现支持早期的工作，其中益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1对压力诱导的抑郁和焦虑样行为的积极影响通过迷走神经切断术消融。迷走神经刺激在某些抑郁症病例中作为治疗方法的作用。
除了在对神经发生的积极影响中发挥作用外，来自大脑中高级中心的传递通过传出的迷走神经冲动抑制了外周炎性细胞因子，如TNF-α和脾脏中的IL-1β，从而影响肾上腺的局部事件；因此，这种交流在调节压力反应中发挥作用。
尽管研究尚未明确确定肠道微生物群与通过迷走神经调节免疫和压力相关事件的直接联系，但现有数据表明，迷走神经可能在某种程度上导致了肠道微生物群对抑郁症的一些影响。
缺乏调查肠道微生物组在宿主心理健康中的作用的机制、纵向临床研究。有证据表明抑郁症个体的微生物群组成发生了变化，粪杆菌属(Faecalibacterium)的丰度与症状严重程度呈负相关。
一项观察性研究报告称，用单一和复发性抗生素治疗攻击微生物群会增加患抑郁症和焦虑症的风险。最近，一项大型人群研究表明，Coprococcus和Dialister菌株不仅是生活质量提高的预测因子，而且在未经治疗的抑郁症患者中也持续耗尽，而 Butyricicoccus与抗抑郁治疗有关。
有趣的是，最近的研究表明，MDD 患者的粪便移植会影响受体动物的抑郁样行为，从而表明肠道微生物组进一步参与抑郁症。
▸ 压力和抑郁患者的微生物组
许多不同的压力范式——包括慢性社交失败、克制压力、母体分离、拥挤、热应激和声学压力——会影响肠道中微生物的组成，如临床前模型所确定的那样。
多项研究侧重于了解肠道微生物群在通过抗生素给药、益生元和益生菌干预以及粪便移植对肠道微生物群进行积极或消极操作后暴露于压力中的作用，以及对特定无病原体和无菌动物的压力的反应。
与微生物群免疫应激反应相关的微生物群调控的临床前研究，如下图所示：
◮ 肠道微生物群可以对神经行为产生不同影响
临床前研究表明，无菌动物——从出生起就在无菌环境中饲养，因此缺乏胃肠道细菌——表现出的行为和表型结果，可以通过细菌定植来逆转，并且对急性应激的敏感性增加。
剖析肠道微生物群对压力生理学影响的另一种方法是通过暴露于抗生素来消融稳定的核心细菌种群。越来越多的研究表明抗生素治疗后的行为受到调节，这表明特定的肠道细菌种群可能会对神经行为结果产生积极或消极的影响。
然而，仍然缺乏进一步的临床前研究来检查抗生素给药对响应应激暴露的神经内分泌水平变化的影响。鉴于肠道细菌可能会影响压力反应和情绪行为，多项研究也探讨了益生元和益生菌给药在压力模型中的效果。事实上，益生元和益生菌干预都已被证明可以防止压力的有害影响，可能是通过调节免疫系统，同时改善行为（见上表）。
此外，从应激小鼠到幼稚受体的粪菌移植导致焦虑样行为以及单核细胞和活化小胶质细胞在海马体中的积累，而用来自未应激动物的有益微生物治疗通过改善肠道炎症来改善焦虑样行为。
综上所述，越来越多的证据表明，肠道微生物组无疑参与了应激反应的潜在机制，塑造肠道微生物群落可能会为更有针对性的应激信号传导操作的发展提供一些启示。
▸ 迈向精神益生菌
最近创造了精神益生菌的概念，以表示赋予心理健康益处的活细菌。它的定义已扩大到指任何促进大脑健康的微生物组有针对性的干预。
◮ 精神益生菌改善了情绪反应
尽管研究仍处于早期阶段，但越来越多的数据，尤其是健康志愿者的数据，支持这一概念。例如，用益生菌瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175和低聚半乳糖治疗导致皮质醇减少，从而促进受试者对压力的适应力并改善健康受试者的情绪反应。
此外，在功能性磁共振成像研究中，摄入益生菌鸡尾酒导致大脑活动和情绪信息处理发生变化和与消极情绪相关的消极想法的减弱，支持肠道微生物群在压力和情绪反应中的重要性。
食用长双歧杆菌1714与健康受试者的压力减轻和认知改善有关。尽管有这些发现，但构成微生物群和压力反应之间通信的确切机制仍有待阐明。最近，益生菌治疗被证明可以改善压力反应以及重度抑郁症(MDD)和肠易激综合征患者和产后抑郁症的抑郁评分。
然而，关于益生菌作为MDD预防措施的整体疗效尚未达成明确的共识。在过去的十年中，科学界，特别是在社会心理学领域，开始了一场关于科学可重复性和复制性的重要讨论。尽管精神益生菌具有巨大的潜力并且广受欢迎，但不仅在科学界，而且在公众中，在从仍然有限的证据中得出结论时需要谨慎。因此，很明显，需要进行菌株选择和更多的纵向大规模研究来证明任何潜在的心理益生菌干预的特定作用。
鉴于压力、炎症和微生物组都是抑郁症的危险因素，人们对了解神经生物学回路和细胞机制越来越感兴趣，它们各自可以影响重度抑郁症(MDD)症状。
成人海马神经发生正在成为这样一种过程。1960年代的开创性研究首次提供了证据，证明成年大鼠和豚鼠海马体中产生了新的神经元，结束了神经元出生后在中枢神经系统中不再产生的长期教条。现在人们普遍认为，成体神经发生主要局限于侧脑室内衬的脑室下区和包括大鼠、小鼠和人类在内的几个物种海马齿状回(DG)的颗粒下区(SGZ)。
在海马体DG的SGZ中，神经祖细胞(NPC)增殖并分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元，然后迁移到星形胶质细胞层(GCL)中，并最终投射到海马体的CA3区域，在那里它们成为功能齐全的神经元，集成到大脑回路中。虽然最近对人类一生中海马神经发生的维持存在一些争议，但人们普遍认为神经发生发生在海马中并具有功能相关性。然而，在临床神经影像技术取得进步之前，很难完全确定神经发生在这些临床情况下的确切作用。
▸ 神经发生，压力和抑郁
质疑成人海马神经发生在抑郁症中潜在作用的主要驱动因素之一是，慢性压力是抑郁症的一种风险和诱发因素，一直被报道会减少成人海马神经发生，而抗抑郁治疗会逆转这种情况。
由于海马体参与 HPA 轴负反馈的调节，因此推测成人海马神经发生的损伤可能与 HPA 轴反馈回路的破坏有关，从而加剧其失调，正如在很大一部分 MDD 患者中观察到的那样。
事实上，有一些临床前证据表明，成人海马神经发生可以缓冲皮质酮和对压力的行为反应。然而，在没有压力的情况下，神经发生消融似乎不会诱导抑郁表型。另一方面，使用不同类型的抗抑郁药和其他诱导抗抑郁样作用的手法进行长期治疗，例如电休克疗法和锻炼，已被证明会增加啮齿动物的成年海马神经发生。来自人类死后脑组织的一些证据表明，抗抑郁药物在抑郁症中会增加海马祖细胞增殖。
临床前模型还提供了证据表明，某些抗抑郁药的至少部分行为影响需要完整的成人海马神经发生。有趣的是，与抑郁症中观察到的 HPA 轴多动症非常相关，已经证明成人海马神经发生是通过抗抑郁治疗使 HPA 轴功能正常化所必需的。
抗抑郁药发挥其治疗效果所需的时间与新生成的海马细胞成熟并整合到神经元网络中所需的时间相匹配，这符合抗抑郁活性需要成人海马神经发生的观察结果。
此外，压力通过诱导抑郁样行为对成人神经发生产生有害影响，而这种影响可以通过抗抑郁药治疗来逆转。
▸ 神经炎症和海马神经发生
炎症对成年海马神经发生影响的第一个证据是，当外周或中枢注射 LPS 到啮齿动物减少神经发生，同时增加海马体 DG 中小胶质细胞的数量时。从那时起，很明显，经典的促炎细胞因子 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 是海马神经发生的主要负炎调节剂。
由于海马 IL-1β 水平的长期升高对记忆和认知有不利影响，并且在动物研究中也会促进行为抑郁，海马体中同源 IL-1 I 型受体(IL-1R1)的受体表达升高，并且抗抑郁治疗降低海马体中的 IL-1β 水平，这种促炎细胞因子现在被确定为抑郁症海马功能障碍的重要因素也就不足为奇了。
除了影响成熟神经元的功能外，IL-1β还可以直接与新生的神经元相互作用，这是由于IL-1R1在海马体的神经祖细胞上的表达。几个小组现在已经发表了关键研究，证明 IL-1β 对海马神经发生产生负面影响，并且存在相关的行为后果。
事实上，IL-1β 被认为对慢性压力诱发的抑郁症很重要，因为它对海马神经发生有负面影响。此外，研究报告说，IL-1β诱导的海马神经发生的减少被体外和体内的抗抑郁治疗逆转。
IL-1β 主要由海马体中的小胶质细胞产生，因此这种在塑造神经元发育中起重要作用的动态细胞因其通过海马神经发生的变化对压力诱导的抑郁样行为的贡献而被研究。有趣的是，阻断压力诱导的小胶质细胞活化和抗抑郁药丙咪嗪独立地挽救了压力诱导的抑郁样行为并抑制了神经发生。除了促炎细胞因子和小胶质细胞外，有证据表明T细胞也是维持海马神经发生所必需的。
▸ 微生物组和海马神经发生
越来越多的证据表明，在成人海马神经发生的背景下，肠道微生物组也是免疫系统的关键调节剂。
事实上，无菌小鼠的成年海马细胞增殖和神经发生水平增加，而从三周龄开始的微生物再定植并不能阻止这些。有趣的是，这些影响主要在背侧海马体而不是腹侧海马体中观察到，这可能对主要参与背侧海马体的认知功能(如空间学习和记忆)产生有趣的影响。
另一方面，最近的一项研究表明，抗生素治疗减少了成人海马神经发生，这被益生菌治疗和自愿运动逆转，不是通过粪便移植，而是通过调节 Ly6Chi 单核细胞运输。因此，肠道微生物组似乎参与了成人海马神经发生的调节，可能是通过与免疫系统的相互作用。
关于益生菌是否会影响成人海马神经发生的数据有限，但一项研究报告称，用益生菌制剂(瑞士乳杆菌 R0052 和长双歧杆菌 R0175 组合)治疗可以防止应激诱导的表达双皮质素(神经发生的标志物)的细胞数量减少。
下图展示了成人海马神经发生是参与抑郁症的精心编排的通路中的重要调节剂。这个过程受到饮食和运动以及健康的免疫系统和肠道微生物组的积极影响，同时受到压力和异常免疫系统和肠道微生物组等因素的负面影响。成人海马神经发生似乎很可能处于这个邪恶的三位一体的核心，因为这个关键过程是由这个三位一体调节的。
从动物研究中可以清楚地看出，成人海马神经发生是抗抑郁作用的关键，并且一直被证明会受到压力的抑制。最近重新认识到成人神经发生在人类海马体中的重要性进一步推动了发现针对它的策略，以维持正常的海马功能。
鉴于肠道微生物组对这一中心过程的潜在调节，未来的研究应该解决可能将肠道微生物组与大脑联系起来的潜在机制途径以及成体神经发生的正确整合，特别是在压力、炎症和随后的抑郁的情况下。
近几十年来，生活方式，尤其是饮食发生了巨大的转变。从本质上讲，很大一部分人类采用西式饮食，这些饮食富含加工食品、糖和脂肪，这与肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率不断上升有关。
◮ 更健康的饮食可能带来更好的认知功能
另一方面，地中海饮食等健康饮食提供必需的常量营养素，如类黄酮、omega-3脂肪酸和omega-6多不饱和脂肪酸，这些营养素与更好的预期寿命和健康状况有关。然而，报告也将西方饮食的消费与认知和情绪障碍联系起来，而地中海饮食则与更好的认知功能有关。
此外，最近的一项系统评价得出结论，在观察性研究中，坚持健康饮食，尤其是传统的地中海饮食，或避免促炎饮食，似乎可以提供一些预防抑郁症的保护。这些研究为预防抑郁症的营养方法提供了明确的证据。了解支撑这些影响的机制将很重要，尤其是在微生物群免疫应激水平上。
事实上，最近的研究表明，不健康食物摄入量较高和营养丰富的食物摄入量较低与海马体积减少有关，相反，更健康的饮食与人类海马体积较大有关。
事实上，在临床前模型中，不同的饮食干预与海马体的神经元可塑性有关，这进一步强调了健康饮食在促进大脑体内平衡和功能方面的重要性。此外，最近表明，在正常的抗抑郁药或心理治疗中加入改良的地中海饮食可以对抑郁症产生显著的积极影响。鉴于地中海饮食显著影响微生物群组成，很容易推测微生物群可能在此类饮食干预的有益效果中发挥作用。
因此，饮食改变似乎是一种促进整体健康的有趣干预措施。事实上，人们对生活方式的改变越来越感兴趣，特别是采用独特的饮食方式——如旧石器时代、生酮饮食和植物性饮食等——被认为可以促进健康益处，而这可能反过来与炎症和/或肠道微生物组的调节有关。
此外，鉴于早期生活环境深刻塑造了神经发育，并且饮食与神经可塑性有关，因此评估饮食在早期生活中的相关性将极为重要。进一步的研究应该解决这些饮食的潜在大脑健康益处及其潜在机制。
肠道微生物组、免疫力和压力反应之间的微妙平衡对神经系统健康至关重要。最终，该矩阵中一个或多个因素的破坏（例如，由消极的生活事件）会导致大脑生理和行为失调，从而导致重度抑郁等情绪障碍的发展。
尽管在抑郁症的背景下单独研究了这个邪恶的三位一体的组成部分，但在临床前和人类研究中，需要在机械层面上做很多工作，以梳理它们各自的相对贡献以及它们如何相互作用。
如本文开始所述，有大量患者对抑郁症的常规治疗没有反应，了解这三位一体如何在难治性抑郁症中发挥作用是进一步研究的重要途径。
我们现在认识到，不平衡的压力和炎症反应无疑与抑郁症的发展和维持有关，但最近的证据表明，肠道微生物组也在这些途径的不平衡和神经心理学中发挥作用，这表明针对这些因素的治疗可能更有效。
微生物群在疾病中的作用现在才刚刚显现出来，尤其是在神经心理学领域。研究表明，肠道微生物改变在抑郁症患者和抗抑郁药物后的作用；然而，进一步的研究应该检查心理疗法(如认知行为疗法)后微生物组的变化。
因此，心理益生菌干预可能会增强现有疗法的有益效果，从而可能产生更好的结果。然而，确实需要对特定菌株或其组合进行大规模、双盲、安慰剂对照试验来验证这些方法。此外，包括营养、均衡饮食和定期锻炼在内的健康生活方式可能有助于肠道微生物组的平衡和成体神经发生，这反过来又促进了与免疫系统的相互交换和压力反应，从而可能预防抑郁症等疾病。
总之，抑郁症的理想治疗方法可能是重置免疫力、压力生理学和微生物群的不平衡。我们等待这最后一块拼图，但目前的研究表明，这是一个可行的阐明策略。
主要参考文献
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谷禾健康
在过去的几十年里，肥胖患病率的持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题，尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。
肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大的风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病, 负重过大导致的关节炎，甚至许多癌症都与肥胖有关。
▸ 肥胖的定义
肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。
一般使用体重指数（BMI；体重（千克）除以身高（米）的平方）进行评估。
我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间，24-27.9为超重，超过28则为肥胖。
肥胖不是单纯的体重增加，而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。
主要原因是由于能量摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。
▸ 引起肥胖的因素
肥胖是一个多因素问题，不仅限于饮食或缺乏运动的原因，还包括遗传、环境和心理社会因素，这些因素通过能量摄入和消耗的生理介质起作用。
肠道微生物组是这些环境因素之一；大约 20年前，在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。
本文结合了最新的学术研究和谷禾健康数据库，涵盖了不同的角度，既关注单个细菌的作用，也特别强调整个微生物组的组成，以试图解开肠道微生物组与肥胖的关系。
让人们更好地了解肥胖以及其发病机制，在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议，使人们拥有更健康的生活。
本文主要从以下几个方面讲述
●肠道微生物对肥胖发病机制的影响
●菌群代谢物对肥胖的影响
●健康与肥胖人群中的细菌比例
●肥胖与肠道微生物的研究分类
●微生物多样性与人体健康有关
●肥胖与肠道微生物的未来研究方向
●预防和治疗肥胖的一些建议
学术专业用词缩写
PRR—模式识别受体
NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2
FXR—法尼醇X受体
TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染
BSH—胆盐水解酶
GLP1—胰高血糖素样肽-1
GPR—G蛋白偶联受体
01
肠道微生物对肥胖发病机制的影响
研究肥胖的发病机制，有助于我们更好地了解肥胖，并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。
许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。
肠道微生物群和肠道细胞之间的密切接触是由微生物相关分子模式介导的，这些分子模式可以与上皮细胞和免疫细胞中的模式识别受体 (PRR) 结合。
这些识别受体属于先天免疫系统，控制炎症和免疫反应。PRR还可以检测宿主细胞释放的损伤相关分子模式。
✦革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症
脂多糖 (LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分，由脂质和多糖构成，似乎会引起小鼠的低度炎症。
在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌：
大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌
肺炎杆菌、布氏杆菌
需要注意的是，大部分革兰氏阴性菌对人体都有害
在一项人体研究中进行了类似的观察，其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关。
事实上，与健康对照组相比，在患有2型糖尿病的受试者中，革兰氏阴性菌的数量明显更多。
脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体 toll样受体 (TLR4）引起炎症，这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加。
●饮食在脂多糖中起重要作用
果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化，而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加，瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关，因此失调。
在此列举了一些高果糖高脂食物：
1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高；
2.淀粉类：经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中，含有大量脂肪与糖分；
2、肉类：用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等，也为高糖高脂食物；
3、奶油制品食物：如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品，主要原材料为淀粉与黄油等物质，所以也有较高的糖分与脂肪。
同时还表明，分泌型脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制剂血管生成素样蛋白4（一种禁食诱导的脂肪因子）可被微生物群抑制，进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存。
✦肽聚糖影响体内平衡
另一个例子是肽聚糖，它是细菌细胞壁的一种成分，对人体内平衡很重要。
核苷酸结合寡聚化结构域2 (NOD2) 是肽聚糖的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质 ，能够感知胞壁酰二肽。
这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。
// 一些关于NOD2的研究案例
NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。
在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中，胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症和胰岛素抵抗，而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。
上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖和肠道微生物群稳定具有一定作用。
✦Toll样蛋白受体影响免疫
——Toll样受体5（TLR5）重组蛋白是免疫系统的关键成分，还是单体鞭毛蛋白的传感器，可以检测细菌感染并启动宿主抗菌的防卫反应。
肠道微生物群也通过位于上皮细胞上的TLR5与免疫系统相关联。
免疫系统通过TLR5感知肠道微生物群的组成和肠道微生物群的定位，以避免共生肠道微生物群传播到肠外器官、产毒成员的过度生长以及机会性病原体的过度生长和入侵。TLR5检测鞭毛蛋白会导致白细胞介素-22的产生，从而预防与肠道炎症相关的疾病。
// 关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究
与野生型无菌小鼠相比，TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗和肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移。
一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究，观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加，包括许多变形杆菌，以及粘膜屏障破坏和炎症增加。
肠道微生物影响宿主免疫的推定机制
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合，而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43（2种特异性短链脂肪酸受体）结合，导致PYY（肽YY（一种新的胃肠道激素，具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用））和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的表达增加。
胆汁酸激活TGR5和FXR（一种胆汁酸的受体）），影响脂质和葡萄糖代谢。脂肪酸，如HYA，调节TNFR2，参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR 的结合影响宿主。
注意
事实上，与瘦的人相比，肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。
02
菌群代谢物对肥胖的影响
短链脂肪酸
短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物，对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用。
✦短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态
短链脂肪酸被认为是人类宿主的能量来源和能量调节剂，但它们也有助于维持肠道环境的稳态。短链脂肪酸的细胞外活性主要由G蛋白偶联受体(GPRs)介导。
这些受体在多种细胞上表达，包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。
✦短链脂肪酸会影响饱腹感
短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1) 激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感，GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性和分泌中也起作用。
饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制，因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生，进而诱导对葡萄糖和能量稳态的有益影响。
✦短链脂肪酸促进能量消耗
研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化，从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后，丁酸盐通过降低肠屏障的通透性来减少上皮细胞中的细菌易位。
在肠道内，短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种，在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶，都参与了这个过程。
●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低
在2型糖尿病中，许多研究看到的一个共同趋势是，糖尿病患者的丁酸盐生产者（如Roseburia和Faecalibacterium）的丰度低于对照组，这可能取决于饮食。
在肥胖症中也可能如此，短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。
事实上，一项比较肥胖与瘦的受试者的研究表明，肥胖者的总短链脂肪酸水平较高，但必须指出，肥胖与丙酸盐水平特别相关。
胆汁酸
胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。 胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。
许多研究报告了肠道微生物组、胆汁酸和肥胖或肥胖相关疾病之间存在联系。
初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生：
产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。
替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。
注：细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。
7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。
经典途径中的一种中间体胆固醇7α-羟化酶与总血浆甘油三酯浓度相关，表明肝胆汁酸合成对于调节肥胖者的血浆甘油三酯水平很重要。
胆汁酸的作用途径
产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后，这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收。
此后，肠道微生物群使用胆盐水解酶（BSHs）去结合初级胆汁酸。
Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Enterococcus spp.和Methanobrevibacter spp.，这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。
接下来，这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。
注：这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。
在最后阶段，胆汁酸被回肠远端吸收，完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗，以及炎症和葡萄糖代谢和脂质代谢。
这表明这些胆汁酸在肥胖的病理生理学中非常重要，因为与肥胖相关的肠道微生物群的改变包括胆汁酸池大小和组成的变化。
✦不同胆汁酸具有不同的作用
不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力，例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR) 。
注：TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体，也是多种选择性合成激动剂的受体。
法尼醇X受体（FXR）：一种胆汁酸受体，被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用，参与调控胆汁酸的合成和肠肝循环，影响机体的糖脂代谢。
在小鼠中，已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。
在脂肪组织中，脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性，进而调节脂肪酸储存和葡萄糖代谢。
在棕色脂肪组织中，能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加，随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。
在巨噬细胞中，胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应，因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中，例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。
在胰岛β细胞中，正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中，观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制，而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。
✦饮食会影响胆汁酸的含量
几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来，同时考虑到饮食的类型。
与富含精制谷物的饮食相比，富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加，包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。
这被假设为激活FXR和TGR5受体并影响葡萄糖稳态。事实上，高膳食纤维的纯素饮食与Prevotella丰度较高相关被证明可以增强法尼醇X受体的信号通路
与杂食动物相比，纯素食者的粪便胆汁酸含量也显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时，观察到粪便胆汁酸显著减少。
//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高
在小鼠中，高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外，高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池，特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。
这些变化与以下菌群的丰度增加相关：
Blautia ↑↑↑
Coprococcus ↑↑↑
Intestinimonas ↑↑↑
Lactococcus ↑↑↑
Roseburia ↑↑↑
Ruminococcus ↑↑↑
另一项小鼠研究调查了胆盐水解酶对法尼醇X受体胆汁酸拮抗剂牛磺-β-鼠胆酸的影响，因为法尼醇X受体抑制会导致对肥胖的抵抗。他们发现，乳酸杆菌水平降低与BSH水平降低相关，因此与牛磺酸-β-鼠胆酸水平升高相关。
事实上，从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因，这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸，提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系。
然而，与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比，乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚。
一项调查肥胖受试者的人体研究发现了毛螺菌科的瘤胃球菌家族与甘氨脱氧胆酸的比例和血浆中次级胆汁酸与初级胆汁酸的比例呈正相关。
除此之外，Faecalibacterium prausnitzii与粪便中的异石胆酸水平呈负相关。
一项调查肥胖受试者的研究发现，该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中，高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高。
在高脂饮食易肥胖的小鼠中，这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里，梭状芽孢杆菌减少的很明显，肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小和组成有关，但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。
因此，还需要进行更多的研究，以将肥胖与胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。
脂肪酸
除了产生胆汁酸外，一些细菌，包括Lactobacilli和Bifidobacteria，还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸，如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。
结果表明，与无菌小鼠相比，无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多，这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成，因此会影响宿主的健康。
✦增强抗炎能力，促进屏障恢复
此外，共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明，共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。
一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid（HYA），因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2 (TNFR2)，从而促进上皮屏障恢复作用。
注：HYA是不饱和脂肪酸的代谢过程中，肠道微生物产生的中间体游离脂肪酸。HYA能够改善与一些细胞中成熟标志物表达相关的抗氧化/解毒防御能力。
✦保护宿主，减少肥胖
另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40（GRP40）和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖。
此外，他们还证实了几种乳酸杆菌属，如
Lactobacillus salivarius和
Lactobacillus gasseri，能够产生相似水平的 HYA，保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。
吲哚
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义。
✦饮食类型影响吲哚的产生
吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此，肠道吲哚水平取决于饮食类型。
富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而，富含糖的饮食可能会降低吲哚合成，因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和，从而导致更多剩余的糖进入大肠。
由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性，因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节，表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用。
吲哚丙酸（3-Indolepropionic acid）由Clostridium sporogenes产生，它与膳食纤维摄入量呈正相关。
•2型糖尿病会影响吲哚水平
事实上，一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联。
另一项研究发现，与瘦对照相比，患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症。
✦吲哚具有抗肥胖等特性
研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性。
在肠道中，色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚，但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症（肥胖的一种慢性症状）期间，巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加，导致犬尿氨酸的产生水平升高，从而将生产从微生物衍生的吲哚转移。
注：吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫。
与正常饮食的小鼠相比，高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而，与高脂饮食的野生型小鼠相比，在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善。
微生物衍生的吲哚，如吲哚乙酸激活芳烃受体，但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。
谷氨酸
除了吲哚，谷氨酸也可以影响人体。
——谷氨酸是一种多功能氨基酸，谷氨酸在生物体内的蛋白质代谢过程中占重要地位。除此之外，谷氨酸也是人体兴奋神经递质，不仅参与消化系统和免疫系统，还是大脑健康密切相关。现在强有力的证据表明肠道微生物产生神经活性分子，如神经递质（即去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、GABA 和谷氨酸）和代谢物（即，色氨酸代谢物，短链脂肪酸等）维持宿主和细菌之间跨界跨区域交流。谷氨酸代表了在这种跨界交流中活跃的众多神经活性分子之一。
根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示，谷氨酸盐具有潜在危害。
通过进行途径分析，谷氨酰胺/谷氨酸转运系统在肥胖个体中高度富集。这与拟杆菌属（包括B.thetaiotaomicron）的物种呈负相关。事实上，与瘦受试者相比，肥胖者体内这种细菌的数量减少。因此谷氨酸与人体之间也存在一定联系。
•拟杆菌的在高脂饮食中的研究
对多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）在高脂饮食小鼠中的作用的研究表明，编码参与脂肪生成的蛋白质的基因表达较低，而编码参与脂肪酸氧化和脂肪分解的蛋白的基因表达较高。此外，炎症相关标志物的表达也降低。
关于发现与肥胖相关的B.thetaiotaomicron，其效应可能是由于与某些其他物种的相互作用，例如B. uniformis，已知其部分恢复了高脂肪饮食诱导的肥胖效应。
03
健康与肥胖人群中的细菌比例
有研究发现，健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者与肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。
•支持的证据
一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。
在肥胖小鼠中，拟杆菌数量减少，而厚壁菌的相对丰度较高。一年后，在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。
•反对的证据
然而，同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而，此处观察到拟杆菌显著减少，与厚壁菌没有关联。
除此之外，使用16s rRNA基因的类似管道和区域重新分析前面提到的文章的数据集和其他公开可用的数据也导致了与拟杆菌与厚壁菌比率相关的矛盾结果。
鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多，这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。
另一方面，厚壁菌门是如此广泛，以至于说某个菌属于厚壁菌门，但是不同菌的功能差别很大。
此外，这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属，它们往往相互排斥。当比较多个研究时，将每个门的细菌汇集在一起时，预计会出现相互矛盾的结果。
因此，目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。
Prevotella与Bacteroides的比例
在引入肠型后，在拟杆菌门内做出了更合适的区分，即Prevotella和Bacteroides的比率。
与Bacteroides相比，Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高。
以Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。
✦Prevotella与Bacteroides更利于减肥
研究很好地说明了饮食和环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变，来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料，这种转变也伴随着体重的增加。
关于减肥方案，这一比例很重要，因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥。
研究发现，给予辣椒素时，拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多，在此强调了个性化营养的必要性。
04
肥胖与肠道微生物的研究分类
为了更好更有条理地研究肥胖与肠道微生物之间的关系，需要将微生物进行研究分类。
大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群与病理生理途径联系起来，以建立与肥胖的联系。
影响微生物的因素
细菌并不存在于真空中，所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。
这些外部因素包括pH、胆汁酸和底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身；这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响。
更直接地说，各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物（其他细菌的废物），并且反过来，依赖于将消耗其自身废物（发酵产物）的其他细菌，以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利。
同一物种的不同菌株可能存在很大差异
通常使用不同的分类水平（门/科/属/种）来归因特定的特征和关联，而物种的功能甚至在同一属内，甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种，可以有很大的不同。
因此，旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别。
同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能，正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中，则可能还会出现冲突模式。
越来越多的研究人员在过去几十年中得出结论，与肥胖相关的有益影响应归因于肠道微生物群中的多个参与者协同工作。而这种关联的紊乱可以被视为生态失调的一种形式。
微生物成员分组
——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式，因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。
▸ 微生物“聚类”
应用了“guild”这个术语，这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源的一组物种”，后来成为“功能组”的同义词。
通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组，给出了一个框架，以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。
▸ 营养网络
另一个术语称为“营养网络”，营养网络被定义为微生物种群形成代谢相互依赖的生物体的食物网，随着时间的推移以相关的方式稳定地建立。
小结
通过观察微生物聚类或特定的营养网络，可以实现对与健康和肥胖相关的肠道生态学的更有意义的解释。
此外，将数百个分类群聚集到有限数量的微生物聚类或营养网络中将有助于降低维度，从而有可能应用经典统计数据来限制与校正多重测试相关的问题。
尽管基于微生物聚类的方法似乎是一种有前途的方法，在了解肥胖儿童的体重调节方面观察到了附加价值，但与肥胖本身的相关性仍有待阐明。
05
微生物多样性与人体健康有关
α多样性与疾病状态有关
——在区分肥胖受试者和健康受试者时，一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性。
在许多其他疾病中也观察到相同的情况，例如克罗恩病、肠易激综合征和结肠直肠癌。因此，微生物多样性的丧失通常与各种疾病状态有关。可以说，断奶后肠道α多样性降低是与各种人类状况相关的普遍特征。
在成年人中，较高丰度的细菌（如Akkermansia muciniphila和F. prausnitzii）通常与较高的α多样性相关。
丰富的A. muciniphila与BMI、炎症标志物、脂质合成和总脂肪组织重量呈负相关。
▸ α多样性是什么？
α多样性主要关注局域均匀生境下的物种数目，因此也被称为生境内的多样性。α-多样性是由扩散、局部多样化、环境选择和生态漂移共同形成的。
多样性本身不仅仅是健康的指标，因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉 “幸福”。
相反，更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络，它们共同导致发酵能力的提高。
✦低α多样性下的肠道微生物
富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络，并且更容易下降。
这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。
这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似，最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素。
营养网络被破坏导致α多样性减低
研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。
调查了（抗生素治疗）危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力，这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高，但短链脂肪酸的产量极低，而碳水化合物发酵的中间产物，如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加。
后一项发现，加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便，突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段。
Christensenellaceae营养网络
——一个与高α-多样性和健康相关的特定营养网络
与肥胖受试者相比，体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高。
Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中，Christensenellaceae通常很丰富。
如上所述，不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体，因为它始终与其他细菌和古细菌形成营养网络。
✦Christensenellaceae与古细菌的关联
Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibacter smithii 的关联可能是这一营养网络最典型的部分。
M.smithii 从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系，则仍然相当不确定。
除了M. smithii是这一营养网络的一部分外，一项比较意大利瘦弱和肥胖老年人的研究发现，Christensenellaceae、Rikenellaceae和Porphyromonadaceae之间存在相关性。
在日本的一个队列中，调查了不同地区健康成年人的粪便样本，Christensenellaceae与各种其他细菌也与BMI呈负相关。
注意
鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系，未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是，该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定。
虽然Christensenellaceae和Methanobrevibacter可能仅占总微生物群的一小部分，但它们所代表的核心指示物种的营养网络在不同种族中绝不是一个小角色。这种营养网络，其中各种物种彼此之间非常密切相关，具有肠型定义潜力。
Prevotella stercorea营养网络
另一个营养网络，通常在工业化国家的人们中代表性不足，是Prevotella stercorea营养网络，它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。
这个营养网络的建立首先是通过观察冈比亚儿童正在发育的肠道微生物群来广泛描述的。P. stercorea与Succinivibrio dextinosolvens和Paraprevotella xylaniphila等形成一个大型营养网络，并且类似地与高α-多样性相关。
✦肠道Prevotella的特征
肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。
在人群范围内的研究中，例如使用多民族队列研究的数据，被定义为肠型普氏杆菌的人通常具有非常高的P. stercorea水平和与P.stercorea营养网络相关的高水平物种。
当在分层聚集的热图中可视化时，P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而，这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella（包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属）和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用。
P.copri和P.stercorea营养网络在同一环境中表现良好（Bacteroides贫乏），但P.copri的高丰度完全独立于P.stercorea营养网络发展，这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。
12个月后，P.copri成为优势种并保持优势，而与P.stercorea营养网络相关的物种丰度在生命的前30个月以相互依赖的方式缓慢增加，直到达到稳定水平。推测在P. stercorea的营养网络中存在着各种代谢产物的交换，值得进一步研究，特别是与Prevotella肠型生产短链脂肪酸的能力增加有关。
✦Prevotella与健康相关
与肥胖率上升最快的工业化国家相比，肠型拟杆菌相关的拟杆菌和种类在冈比亚并不多见。
肠道中的Prevotella本身也与较低的BMI相关，并且已观察到低密度脂蛋白胆固醇与肠道Prevotella呈负相关，这表明在非工业化国家，肠道Prevotella与健康有关。
06
肥胖与肠道微生物的未来研究方向
尽管使用大型队列的关联研究对于试图解开与肥胖相关的肠道微生物组的极端复杂性至关重要，但其他几种研究途径也具有潜力，其中一种是粪菌移植。
粪菌移植
▸ 定义
粪菌移植，是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。
✦粪菌移植的作用
粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染 (CDI) 治疗方法。然而，与肥胖不同，从病理学的角度来看，CDI是一种相对简单的疾病，其中肠道微生物群的因果关系是明确的。
在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便（自体）或瘦供者粪便（同种异体）。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性的有益影响。
进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里，当接受同种异体粪菌移植时，在α-多样性降低的受试者中，粪菌移植成功率更高。
总的来说，与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比，那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。
✦其他影响粪菌移植的因素
一项研究，其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列，显示生态变量（如低α-多样性）与临床变量（如抗生素治疗和灌洗）一起在植入成功中发挥作用。
他们进一步表明，通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入，这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。
对队列进行的分析表明，P.copri对接受同种异体粪菌移植的受试者具有有益的影响。P.copri与BMI、C反应蛋白和空腹胰岛素水平进一步呈负相关。
此外，肠道微生物群的变化可能与特定血浆代谢物水平和血浆单核细胞中DNA甲基化的变化有关，为肠道微生物群影响肥胖相关疾病的机制提供了额外线索。
验证细菌植入的生物学工具
最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组与肥胖之间的关系。
为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中，需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具，用于在数据集上进行应变跟踪。
减轻肥胖和相关疾病负担有前景的方法
Levin E,et al.Therap Adv Gastroenterol.2022
分析健康瘦供体粪便的微生物组成，以选择具有高 α 多样性（以及其他）的供体，这可以被视为存在复杂的健康相关营养网络的标志。
如果合适，然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上，这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后，使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。
在这里，观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而，随着最近开发的两种新的应变跟踪工具，这一技术领域仍在快速发展。
其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株，另一个是先前发布和改进的进一步构建工具，应用应变跟踪方法。
在接受粪菌移植后调查了受体中的菌株植入，观察到供体和受体特异性菌株可以共存。与此同时，发现肥胖受试者的粪菌移植胶囊会导致微生物群落组成发生变化，从而导致受试者从一种肠型转变为另一种肠型。这随后改变了菌群的代谢潜力。微生物组向供体的转变与α多样性呈正相关。
此外，肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便，并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群，这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移，而不是添加单个分类群的重要作用。
07
预防和治疗肥胖的建议
预防肥胖
——鉴于肥胖症如此普遍，并且考虑到治疗的难度，预防尤为重要。
为预防超重和肥胖，人们应该根据自己的营养需求进食和饮水，定期锻炼，定期检查体重。
•少吃高热量食物
就营养而言，他们应该少吃高能量密度的食物，多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物，如全麦制品、水果和蔬菜，相对来说更能饱腹，能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。
还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖，因此能量很高。不仅是加糖的饮料，还有果汁和果汁饮料，含糖量也很高。
•避免久坐或不活动
经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼（使用大肌肉群）来实现。
肥胖的治疗方法
✦饮食疗法
为了减轻体重，目标应该是遵循减量饮食，这将产生约500kcal/天的热量缺口，或在个别情况下更多。
每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻，以约0.5kg/周的速度发生，持续12周最多24周。
低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈的体重减轻，但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明，常量营养素组成（脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例）与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要。
✦益生菌帮助减肥
已经证明几种益生菌，单独使用或以共生混合物的形式使用，能够通过物种和菌株特异性机制（例如，肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感）来治疗肥胖。
更具体地说，乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性和低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。
益生菌对减肥作用的一些实验
Abenavoli L, et al. Nutrients.2019
与安慰剂组相比，这些治疗导致不同程度的体重增加减少和脂肪累积减少。
所以在一些时候，我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥。
✦增加运动
有效的减肥需要>150分钟/周的运动，能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大。
运动中消耗的能量常常被高估。当使用大肌肉群，强度适中到高，运动时间长时，体重减轻是可以预期的。对照良好的研究和荟萃分析显示，在6至12个月内体重减轻了约2公斤，腹部脂肪减少了约6%.
应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处（代谢、心血管和社会心理），无论体重减轻如何，这些益处都会产生。即使在肥胖个体中，增加运动的健康价值也不仅仅体现在体重减轻上。
✦行为矫正干预
在团体或个人中，基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。
干预的主要目的是改变营养和运动方面的生活方式，并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重，精神科医生或心理治疗师应参与患者管理，并应支持患者进行饮食治疗和锻炼。
08
结语
肥胖和肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖，但也会强烈影响肠道微生物组，这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性，或另一方面提供各种保护性益处。
许多微生物衍生的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸，对健康同样至关重要。过量或缺乏这些，或者更具体地说，在任何这些方式中改变的整体组成，都可能是致肥胖的。
通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系，有助于在日后的生活中更好地应对肥胖，使人人都有一个健康的身体。
主要参考文献
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