营养不良——微量营养素缺乏的识别与应对

谷禾健康

随着中央国务院关于《健康中国2030指导意见》、《 “十四五”国民健康规划的通知》、《国民营养计划(2017—2030年)》等重要文件的发布，人们对日常膳食营养的关注度和认知也越来越高。自己吃的是否健康？怎么样吃的更健康？已经成为国民关注的重中之重。

在现代社会，随着物质生活的极大改善，传统意义上由饥饿导致的营养不良问题已大幅减少。然而，新的营养挑战正在浮现：即便在食物丰富的情况下，人们仍可能面临营养不良的风险。这种现象的根源在于人们往往忽视了营养均衡的重要性，特别是微量营养素的摄入。

近日，哈佛大学研究团队在世界著名期刊《柳叶刀·全球健康》上发表一项重磅研究成果。

该研究团队分析了185个国家超70亿人的15种微量营养素的摄入量。调查数据得出：

全球超过50亿人摄入的碘不足(占全球人口的 68%)
维生素E不足(占67%)和钙不足(占66%)
超过40亿人摄入的铁不足(占65%)
维生素B2不足(占55%)
维生素B9不足(占54%)
维生素C不足(占53%)

在同一国家和同一年龄人群组中不足量的有:

碘、维生素 B12、铁和硒：女性高于男性

镁、维生素B₆、锌、维生素C、维生素A、维生素B1和维生素B3：男性高于女性。

因此，本文基于柳叶刀调查的结果，我们按照微量元素缺乏率由高代顺序，依次与大家介绍这些大人群容易缺乏的微量元素是什么？参与哪些生理生化活动？缺乏或过量对人体有哪些影响？风险因素是什么?有哪些检测方法？如果通过饮食改善或预防缺乏？

最重要的，我们需要清楚地了解自身是否缺乏这些微量营养素，以及缺乏了该如何补充改善，怎样才能更好地吸收利用？希望本文的内容对你们未来的合理膳食和健康有帮助。

缺乏人数最多的营养素——碘

碘是世界上最常见的营养素缺乏之一，超过50亿人存在碘缺乏。

碘是正常甲状腺功能的必要矿物质，是甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的重要组成部分。这两种激素对肝脏、肾脏、肌肉、大脑和中枢神经系统的功能至关重要。

碘对胎儿和儿童的神经发育、器官功能至关重要，并调节新陈代谢率，对心血管、免疫和生殖健康也有重要作用。

我国目前一般人群整体处于碘营养适宜的状态，但也存在碘缺乏和碘过量的问题。

特定人群如儿童、孕妇等可能存在碘营养缺乏的风险。

我国曾是世界上碘缺乏病流行严重的国家之一，自1995年实施普遍食盐加碘以来，碘缺乏病得到了有效控制，在2015年底实现了94.2%的县消除碘缺乏病的目标。

随着缺乏问题的缓解，碘过量的问题又凸显出来。

有研究指出，中国居民膳食碘摄入量较高的地区在内陆。

在水源性高碘地区，居民可能会受到高碘的危害，如甲状腺肿、亚临床甲状腺功能减退等。

根据《中国居民膳食营养素参考摄入量（2023版）》的建议：

0-0.5岁婴儿的适宜摄入量（AI）约为85微克/天。

0.5-1岁婴儿的AI约为115微克/天。

1-11岁儿童的推荐摄入量（RNI）为90微克/天。

12-14岁的RNI为110微克/天。

15岁（含）以上及成人的RNI为120微克/天。

孕妇的RNI为230微克/天。

乳母的RNI为240微克/天。

▸ 为什么碘会缺乏？

① 地理因素

某些地区的土壤和水中天然碘含量低，尤其是远离海洋的内陆地区和高山地区，这些地方的食物中碘含量普遍较低。

② 饮食因素

不食用或少食用富含碘的食物，如海产品(海鱼、海藻)和加碘盐。

素食者如果不注意摄入富含碘的植物性食物，可能会导致碘摄入不足。

③ 怀孕和哺乳期碘需求量增加

孕妇和哺乳期妇女对碘的需求增加，如果饮食中碘摄入不足，容易导致缺乏。

④ 环境污染

工业化进程中，大量的汞、氯和硫等元素的排放和使用，会干扰体内碘的吸收与代谢，使碘在体内的利用率降低。

⑤ 自身健康状况

某些健康状况或疾病（如甲状腺疾病）可能影响碘的吸收和代谢。

⑥ 药物因素

硫脲类抗甲状腺药物、四环素、磺胺类、咪唑类等药物会干扰碘的吸收和利用

▸ 易缺碘的人群

碘缺乏症是最常见的营养素缺乏症之一，影响到世界上近三分之一的人口，而下列这些人群缺碘的风险更高。

高危人群：孕妇、胎儿、新生儿最容易出现碘缺乏症，因为碘在怀孕和生命早期的大脑发育和甲状腺功能中起着关键作用。

儿童也面临很高的风险，碘缺乏会损害生长、认知和运动功能。

生活在缺碘山区的人：一些内陆地区或高山地区的土壤和水中碘含量较低，导致当地居民容易缺碘。

素食者：如果饮食中缺乏富含碘的食物(如海产品)，素食者可能面临缺碘的风险。

不使用碘盐的人群：如果饮食中不使用碘盐，可能会增加缺碘的风险。

有甲状腺疾病的人：某些甲状腺疾病可能影响碘的吸收和利用。

▸ 碘缺乏的症状和健康危害

碘缺乏会出现下面的一些症状，快来自查一下你是否存在碘缺乏。

碘缺乏的最常见症状是甲状腺肿大，也称为甲状腺肿。它还可能导致心率加快、呼吸短促和体重增加。

生长和神经发育受损

严重的碘缺乏可能导致智力迟钝和发育异常。怀孕期间和婴儿期缺碘可能会损害生长和神经发育，导致儿童认知和运动功能障碍。

妊娠期间严重缺碘可导致呆小症，这是一种以严重智力和身体发育迟缓为特征的疾病。

甲状腺功能障碍

碘缺乏可导致甲状腺功能障碍，包括甲状腺肿大和甲状腺功能减退（甲状腺功能低下）。

慢性碘缺乏可导致毒性结节性甲状腺肿和甲状腺功能亢进，因为甲状腺受到长期刺激。

围产期和婴儿死亡率增加

怀孕期间碘缺乏可能导致流产、早产、死产和先天性畸形。并且可能生下甲状腺功能减退的新生儿，影响婴儿的生长和神经系统发育。

免疫功能下降

碘缺乏可能削弱免疫系统，使机体更易感染疾病。

心血管问题

长期碘缺乏可能影响心血管健康，导致心率减慢和血压异常。

▸ 膳食碘的吸收和利用

◮ 大部分碘会进入甲状腺

膳食中的碘在小肠中被吸收，以碘化物(I⁻)的形式进入血液循环，然后通过Na⁺/I⁻同向转运体(NIS)清除，进入甲状腺，在甲状腺中，碘在滤泡细胞中浓缩为I₂，用于甲状腺激素的生物合成。

它还被转运到乳腺等其他组织，为新生儿提供I⁻或由肾脏清除。在甲状腺功能正常的成年人中，甲状腺含有约70%–80%的身体I₂ ，而I₂的吸收量因营养状况的不同而有很大差异。

注：除了钠/碘同向转运体(NIS)之外，在肠道中，碘还可以通过钠多维生素转运体(SMVT)和囊性纤维化转运体(CFTR)吸收，不过，吸收程度很小。

◮ 垂体促甲状腺激素刺激碘代谢

垂体促甲状腺激素（促甲状腺激素(TSH)）刺激甲状腺碘代谢的各个阶段，包括NIS介导的碘转运到甲状腺，以及甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成和分泌。大约90％的不必要的I⁻通过尿液排出，其余10％通过粪便和汗液排出。

◮ 影响碘吸收的因素

‌其他微量元素‌：日粮中的钙会妨碍碘的吸收，抑制甲状腺素的合成，加速碘的排出；磷与碘具有协同作用，但钙和镁会阻碍碘的吸收，当饮食中钙、氟、镁离子较多时，会妨碍碘的吸收。

‌硫氰酸盐‌：食物中的硫氰酸盐（如木薯、玉米等）在胃肠道逆转化为硫氰酸根，竞争性地抑制碘离子向甲状腺输送，使碘排出增多。

‌低蛋白、低能量‌：低蛋白、低能量可使血清中T3、T4、血浆蛋白结合碘(PBI)降低，血清促甲状腺素(TSH)升高，促使酷氨酸分泌减少，降低碘的有机化。

▸ 肠道菌群对碘吸收的影响

◮ 健康的肠道菌群支持正常的甲状腺功能

健康的肠道菌群可支持免疫系统并确保碘等必需微量营养素的供应，从而对甲状腺功能产生积极影响。

◮ 菌群失调会导致碘代谢异常

肠道菌群失调或不平衡常见于桥本甲状腺炎和格雷夫斯病等自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，并且可以通过改变营养吸收来影响碘代谢。

在炎症性肠病(IBD)中，已经观察到肠道菌群多样性降低，厚壁菌门和拟杆菌门丰度降低。碘吸收不良是IBD的常见后果，反之亦然，表明二者之间存在相互关系。

一篇论文展示了肠道菌群在调节大鼠碘吸收中的作用：与传统饲养的大鼠相比，用卡那霉素(一种可降低大鼠体内细菌总数的抗生素)治疗的动物在治疗3小时以及治疗42和72天后碘吸收量降低。

谷禾健康经过多年检测实践和与临床的合作，已经积累了超过2000例的甲状腺患者肠道菌群样本，从初步的研究结果看，甲状腺功能减退症和碘吸收异常患者有明显的肠道菌群特征。

▸ 评估碘状态的方法

碘缺乏症的全球性要求维持和加强碘营养监测计划。那么目前有哪些方法可以评估人体的碘含量呢？

① 测定尿液中的碘水平

世界卫生组织将碘缺乏症的指标从甲状腺肿患病率改为尿液中位碘排泄水平，即近期碘摄入量的主要指标，这一关键决定大大提高了患病率数据的准确性。然而，由于个人每天的碘摄入量都不同，对尿液碘值的解释需要谨慎。

② 尿碘/肌酐比

另一种方法是根据年龄和性别调整碘/肌酐比，这比基于每升浓度的随意报告更为准确，但可能导致在蛋白质摄入量低(尿肌酐低)的情况下估计过高，在肌酐排泄量高的情况下估计过低。

③ 血清TSH和血清甲状腺球蛋白

血清促甲状腺激素(TSH)和血清甲状腺球蛋白(Tg) 是碘状态的互补“功能性”生化指标，反映了对营养状态的中期反应。

然而，虽然TSH是新生儿碘状态的敏感指标，但它对年龄较大的儿童和成人相对不敏感，特别是在存在边缘碘缺乏的情况下。

▸ 碘的最佳饮食来源

•海产品，包括海带、海藻、深海鱼类(如三文鱼、金枪鱼、鳕鱼)、海虾、海蟹、蛤干、干贝、海参等，这些食物不仅含碘量高，而且易于吸收，是补充碘的良好选择‌。

•肉类：牛肉、猪肉、鸡肉等肉类食物，通常也含有一定的碘元素，适量食用可为身体补充一定的碘。

•乳制品和蛋类，牛奶、奶酪和酸奶等乳制品通常含有一定量的碘。鸡蛋，尤其是蛋黄，含有碘。

•碘盐，使用碘化食盐是许多国家预防碘缺乏的有效措施。

•水果和蔬菜，如柑橘类水果(橙子、柠檬)、葡萄、草莓、苹果、梨、香蕉以及菠菜、花椰菜、胡萝卜、芹菜、茄子、土豆、洋葱等，虽然碘含量相对较低，但适量食用仍能为身体补充一定的碘元素‌。

血红蛋白的重要组成——铁

缺铁也是世界上常见的微量营养素缺乏症，超过40亿人的铁摄入不足，尤其是在婴儿、儿童、青少年和妇女中。

全球缺铁情况估计值

doi.org/10.1016/B978-0-12-802861-2.00002-X

（A）15-49岁孕妇；（B）6-59个月婴儿和儿童

铁是一种人体必需的矿物质。它是红细胞的一个重要组成部分，它与血红蛋白结合，将氧气输送到你的细胞。铁在新陈代谢和免疫防御中都起着重要作用。

缺铁会导致贫血、疲劳、免疫系统减弱和大脑功能受损、宿主发育迟缓等。

▸ 为什么铁会缺乏？

一般我们常见的缺铁，主要是以下几个原因：

① 铁摄入不足

这很好理解。我们的身体不能制造铁，需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量，就会出现缺铁。

② 铁需求增加

快速生长会增加铁需求，因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外，进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。

③ 铁流失过多

出血和失血会增加铁的流失，包括：月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药(布洛芬、萘普生、双氯芬酸)会增加肠道出血的可能性。

需要注意的是，缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移，这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。

④ 铁隔离

在慢性炎症性疾病中也会出现缺铁，例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要，所以当发生感染或炎症时，身体会试图通过锁定铁来抑制病原体或恶性细胞的生长。

受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子，从而导致贫血的发展。

⑤ 铁吸收不足

消化系统的疾病会降低铁的吸收，包括：乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等，此外，减肥手术也会减少营养吸收，包括铁。

铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物，包括：植酸盐（全谷物、豆类）、多酚（茶、咖啡、葡萄酒）、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。

⑥ 肠道菌群紊乱，病原菌定植

还有一个很重要的我们可能会忽略的因素，就是菌群。大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收，同时诱发肠道炎症，改变肠腔环境，影响菌群构成，进一步导致缺铁加剧。

▸ 易缺铁的人群

学龄前儿童：这个数字在学龄前儿童中上升到47%。除非给他们提供富含铁或强化铁的食物，否则他们非常可能缺乏铁。

月经期妇女：大约30%的月经期妇女由于每月失血过多也可能缺乏，高达42%的年轻孕妇也可能缺乏。

素食主义者：此外，素食者铁缺乏的风险增加，因为他们只摄入非血红素铁，而非血红素铁的吸收率不高。

▸ 铁缺乏的症状和健康危害

贫血是缺铁最常见的危害

缺铁最常见的后果是贫血，据估计，女性贫血平均有50%是由于缺铁引起的，孕妇这一比例上升至60%，儿童约为42%。

由于贫血氧气输送能力下降，会出现呼吸困难(气短)和静息时心输出量增加、心血管压力增大等症状。

疲劳和身体虚弱

缺铁通常与疲劳、身体耐力下降和嗜睡有关，即使没有贫血。

认知和心理影响

注意力、专注力和记忆力下降等认知障碍与缺铁有关。此外，情绪低落、焦虑和烦躁等症状也很普遍。

异食癖

缺铁会导致异食癖，尤其是食冰癖(渴望和咀嚼冰块或其他冰冻食物)，这与铁含量低密切相关。

不安腿综合症(RLS)

研究发现缺铁与不安腿综合征之间存在密切联系，补铁可改善症状。

免疫功能和感染风险

缺铁会损害免疫功能，特别是T细胞免疫，使人更容易受到感染。

头发和指甲的变化

缺铁患者还报告了脱发和指甲纹理变化等身体症状。

▸ 膳食铁的吸收和利用

◮ 血红素铁吸收率更高

•血红素铁：这种铁的吸收率非常高。它只存在于动物性食物中，在红肉中含量特别高。

•非血红素铁：这种类型的铁在动物和植物食物中都有，比较常见。它不像血红素铁那样容易被吸收。

血红素铁和非血红素铁通过两种不同的途径吸收，血红素铁被十二指肠刷膜边缘的血红素载体蛋白1(HCP1) 吸收。

非血红素铁通常呈三价铁形式，不具有生物利用度，必须通过十二指肠细胞色素b(DCYTB)将其还原为二价铁形式，然后再由二价金属转运蛋白(DMT1)转运到十二指肠刷膜上。

肠上皮细胞对非血红素铁的吸收

▸ 肠道菌群对铁吸收的影响

肠道内的微生物群可能与宿主竞争可用铁，也可能通过其他方式促进或抑制铁的吸收。

◮ 一些细菌可以直接利用铁

细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe³⁺。铁载体是一种Fe³⁺特异性的螯合剂，对Fe³⁺具有超强的络合力。而大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统。

除此之外，细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶，将Fe³⁺还原成更容易溶解的Fe²⁺形式，并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe²⁺。

◮ 部分菌群调节肠道环境有助于更好地吸收铁

许多食物基质中的非血红素铁与抑制剂(例如多酚、纤维或植酸盐)相连，这些抑制剂可以被专用细菌酶降解，从而更好地吸收铁。

细菌还可以通过发酵饮食中的不可消化碳水化合物来产生短链脂肪酸，这会降低管腔pH值，从而将三价铁还原为二价铁，从而提高其被细菌和宿主的吸收。

其他一些有机酸(例如乳酸)是由许多细菌产生的，存在于整个消化道中。酸化的肠道环境还可以降解螯合微量营养素的复合物并促进铁的吸收。

特定的微生物代谢物，如羧酸，还可以通过防止肠道中的铁沉淀来增强铁的吸收。

◮ 一些肠道菌群代谢物会抑制铁的吸收

但是需要注意的是，还有研究发现肠道微生物群产生的代谢物会抑制缺氧诱导因子(HIF-2α)（肠道铁吸收的主要转录因子）并增加铁储存蛋白铁蛋白，从而导致宿主肠道铁吸收减少。

这可能是肠道微生物群通过抑制肠道HIF-2α活性和上调铁转运蛋白(FPN)表达来调节宿主全身铁稳态，有效防止全身铁过载。

▸ 评估铁状态的方法

评估缺铁的生化测试包括血清总铁、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体(sTfR)、血清铁蛋白和红细胞锌原卟啉。

① 测定血红蛋白

血红蛋白是评估铁状态最常用的参数，因为它简单易用。然而，当单独使用时，它缺乏特异性，因为它受维生素B12和叶酸状态以及感染和血红蛋白病的影响。

② 测定血清铁蛋白

血清铁蛋白被认为是检测早期缺铁的较好生物标志物。然而，作为一种急性期反应物，其血清浓度受炎症状态影响，并可能因长期饮酒而升高，从而限制了其在缺铁性贫血(IDA)诊断中的实用性。

③ 测定血浆铁(PI)/总铁结合能力

血浆铁(PI)/总铁结合能力(TIBC)比值反映转铁蛋白饱和度，可通过在自动化平台上常规分光光度法分析的PI和TIBC轻松获得。

直接测量转铁蛋白已被提议作为一种更好的生物标志物，并且已经开发出自动化免疫化学方法，但在临床实验室中应用并不广泛。最近描述了一种使用合成转铁蛋白肽的LC-MS/MS方法用于测量血清转铁蛋白。它可以成为参考方法的基础，从而提高免疫学方法的准确性。

④ 测定可溶性转铁蛋白受体(sTfR)

可溶性转铁蛋白受体(sTfR)测量是最近描述的一种铁状态评估方法，通常可以区分缺铁性贫血(IDA)和慢性病性贫血(ACD) ，尤其适用于识别同时患有炎症性疾病（其中铁蛋白(一种急性期蛋白)增加）的患者的IDA。

⑤ 红细胞锌原卟啉

红细胞锌原卟啉是血红素合成异常的产物，在无并发症的铁缺乏症(缺铁性红细胞生成)的初步筛查中特别有价值，并且与sTfR一起用于在排除铅中毒(如今很少见)时监测补铁疗法。

低成本和能够用即时血荧光计直接测量一滴血中的红细胞锌原卟啉/血红素比率是该检测的主要优点。然而，自动化检测的困难限制了它在中心临床实验室中的使用。

⑥ 含铁血黄素

最后，可以检查骨髓以评估网状细胞中的含铁血黄素含量。然而，这种技术是侵入性的、半定量的、依赖观察者的，不能在临床病理实验室中常规使用。

▸ 日常补铁的一些策略

考虑到缺铁对人体健康影响重大，因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。

最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。

◮ 富含铁的食物

前面我们知道，膳食铁有两种形式：血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度，而非血红素铁的吸收要低得多。

血红素铁主要存在于以下食物中：

•红肉，尤其是牛肉，是血红素铁的重要来源，每 100克牛里脊肉含有约3毫克血红素铁；

•血液制品，例如猪血和鸭血，含有极其丰富的血红素铁，每100克含9.2至15.4毫克；

•内脏，尤其是肝脏，是血红素铁的极佳来源。例如，每100克猪肝含有约2.3毫克血红素铁；

•某些贝类，如青口贝、蛤蜊和牡蛎，也富含血红素铁，每100克含4.0至9.1毫克。

非血红素铁：

•豆类，如大豆、蚕豆。食用豆类是非血红素铁的重要来源；

•种子和坚果，芝麻和南瓜子是非血红素铁的良好来源；

•深色多叶蔬菜，西兰花、甘蓝和菠菜含有丰富的铁，此外韭菜、芹菜、黑木耳、豆芽等也含有一定的铁含量；

•全谷物，如燕麦、藜麦、糙米；

•鱼类，鳕鱼、鲤鱼、鲑鱼等鱼类中也有一定的非血红素铁。

◮ 维生素C：促进铁的吸收

特别注意的是，维生素C可以促进铁的吸收。与富含铁的食物一起吃富含维生素C的食物，像冬枣、柑橘、猕猴桃、草莓、西红柿等都含有丰富的维生素C，可以帮助你最大限度地吸收铁。

◮ 铁补充剂

不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁和铁的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收，因此亚铁形态更具生物利用度。

常用的口服亚铁补充剂包括：

•柠檬酸亚铁

•硫酸亚铁

•葡萄糖酸亚铁

•铁琥珀酸亚铁

•氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)

•血红素铁

◮ 益生菌

一些益生菌可以产生乳酸，这可能会降低pH值，从而增加铁的溶解度，帮助其吸收。

例如，植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。

发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌，具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物，通过DMT1转运体将Fe³⁺还原为Fe²⁺来增加肠细胞对铁的吸收。

◮ 益生元

益生元是功能性食品成分，可刺激肠道中有益细菌的生长和定植，最终改善身体健康。

几项研究将益生元或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来，主要是通过将Fe³⁺转化为Fe²⁺（由于它们的铁还原活性），并促进肠细胞对铁的吸收。

特别提醒

除非你真正需要，否则绝不应该补充铁，因为过多的铁可能非常有害。

构建骨骼和细胞的重要元素——钙

钙对你身体的每个细胞都是必不可少的。它能使骨骼和牙齿矿化，特别是在快速生长的时期。除其结构功能外，钙还参与多种生命功能，包括受精、血液凝固、肌肉收缩、神经冲动传递、分泌活动、细胞死亡、免疫反应、细胞分化和酶活化。

获得和保持所需的钙量对于儿童骨骼的发育、强度和密度以及预防老年人的骨质流失和骨质疏松性骨折至关重要。充足的钙摄入量还有助于降低患高血压、高胆固醇血症、结肠癌、肾结石和腹部肥胖等各种慢性疾病的风险。

世界卫生组织(WHO)建议，年轻人的每日推荐钙摄入量(RDI)为1000毫克/天，65岁以上男性、绝经后女性和9至18岁的儿童的每日推荐钙摄入量为1300毫克/天。

然而之前的一项调查发现，只有不到15%的少女、不到10%的50岁以上的妇女、不到22%的少年和50岁以上的男子符合建议的钙摄入量。虽然目前这些数字略有增加，但大多数人仍然没有获得足够的钙。最新的研究表明，全球人口有超50亿存在钙不足(占66%)。

▸ 为什么钙会缺乏？

钙缺乏症是影响各类人群的全球健康问题，对骨骼健康和其他生理功能有重大影响。了解钙缺乏的原因对于制定有效的干预措施和政策以减轻其影响至关重要。

① 饮食摄入不足

世界上大约一半的人口无法获得足够的膳食钙，其中低收入和中等收入国家面临的风险最大，尽管高收入国家中的许多人也没有达到推荐摄入量。

对于儿童来说，钙摄入不足是缺钙的主要原因，而生长和骨骼发育对钙的需求较高，则加剧了缺钙现象。

② 生理和代谢因素

成人缺钙通常是由于钙通过肠道、肾脏和皮肤流失，而无法通过饮食摄入得到补偿。

在绝经后妇女中，尿钙流失增加和钙吸收不良导致钙缺乏和骨质疏松症。

③ 维生素D缺乏症

维生素D缺乏会导致钙吸收受损，从而导致钙缺乏症和佝偻病和骨软化症等相关疾病。

④ 荷尔蒙影响

激素变化，如绝经后女性的雌激素水平下降，会增加骨质吸收和钙质流失，加剧钙缺乏症。

此外，甲状旁腺激素(PTH)和骨化三醇水平因缺钙而升高，导致骨吸收以维持血钙水平。

⑤ 遗传和健康状况

影响矿物质代谢的遗传、先天或后天性疾病可能导致儿童继发性钙缺乏症。

⑥ 环境和生活方式因素

缺乏日光照射导致维生素D不足，以及含有钙结合剂（例如磷酸盐、草酸盐）的饮食习惯会损害钙的吸收。

▸ 易缺钙的人群

老年人：老年人由于钙和维生素D摄入量低、日照时间短、肠道吸收能力下降、肾功能下降等因素，特别容易出现钙缺乏症。

绝经后的女性：由于雌激素水平下降，骨质流失加快，容易导致钙缺乏。

孕妇和哺乳期妇女：由于胎儿和婴儿对钙的需求增加，母体可能会出现钙不足。

素食者：如果饮食中缺乏富含钙的植物性食物，可能会导致钙摄入不足。

乳糖不耐受者：由于无法摄入乳制品，可能会导致钙摄入不足。

青春期青少年：由于快速生长发育，对钙的需求增加，如果饮食中钙摄入不足，容易缺钙。

长期服用某些药物的人：如长期服用类固醇药物，可能会影响钙的吸收和代谢。

患有某些疾病的人：如甲状旁腺功能亢进、肾病或胃肠道疾病，可能会影响钙的吸收和利用。

▸ 钙缺乏的症状和健康危害

钙缺乏症的症状和健康危害主要包括以下几个方面：

骨折、骨质疏松症

当钙摄入量低或钙吸收不良时，就会发生骨吸收，骨骼中储存的钙用于维持正常的生物功能。长期钙缺乏会导致成年人骨质疏松，增加骨折的风险，尤其是绝经后女性和老年人。

佝偻病

更为严重的饮食性缺钙的症状包括儿童的软骨(佝偻病)，钙缺乏会影响儿童骨骼生长和发育，表现为骨骼畸形、生长迟缓等。

某些疾病和特定饮食，如素食，可能会导致钙缺乏。炎症性肠病患者也需要补钙，尤其是使用皮质类固醇/糖皮质激素的患者。

妊娠期并发症

除了骨骼健康之外，孕妇钙缺乏可能增加患妊娠期高血压疾病、早产、低出生体重等妊娠并发症的风险。补钙最有据可查的好处之一是显著降低孕妇先兆子痫和产妇发病率以及早产的风险。

其他健康影响

钙缺乏还可能与其他健康问题有关，如牙齿问题、肌肉痉挛、心血管疾病、情绪不稳定等。

对于非妊娠成人，补钙可能对降低血压有轻微作用，尤其对于年轻人。补钙还与胆固醇代谢的有利变化有关，包括低密度脂蛋白的减少和高密度脂蛋白的增加。

▸ 膳食钙的吸收和利用

钙以离子形式(即Ca²⁺)在胃肠道中吸收。肠道钙吸收是维持Ca²⁺稳态的重要过程，并通过两种不同的运输机制进行：跨细胞主动饱和转运和旁细胞被动不饱和转运。

◮ 钙的跨细胞主动转运

跨细胞运输发生在十二指肠和空肠上段，受维生素D刺激，包括三个基本步骤：

(1)钙进入细胞（通过正电化学梯度）；

(2)扩散；

(3)从细胞中排泄。

一旦进入细胞，钙就会被转运到基底侧膜，与缓冲蛋白钙结合蛋白-D9K(CaBP-9K)结合，该蛋白对 Ca²⁺有很高的亲和力。另一种钙结合蛋白钙调蛋白可能有助于钙在细胞内的易位，但其作用程度不如钙结合蛋白-D9K。

钙通过位于基底侧膜的钙泵ATPase(PMCA1)和钠钙交换器(NCX1)的作用从上皮细胞挤出到间质空间。PMCA1对钙的吸收至关重要，在人体中，它存在于十二指肠、回肠和结肠中。PMCA1活性受钙调蛋白(CaM)、钙结合蛋白-D28K(CaBP-28K)和钙调节。

◮ 钙的旁细胞被动扩散

钙的旁细胞被动扩散主要发生在小肠中，该扩散不可饱和且不依赖于维生素D；随着钙摄入量的增加，通过旁细胞扩散的吸收增加，当钙摄入量高时，旁细胞吸收占主导地位。

旁细胞吸收通过整个小肠的紧密连接发生，紧密连接是存在于肠细胞顶端区域的细胞间结构，可调节离子和分子的旁细胞运输，而肠道微生物群对于紧密连接的构成至关重要。

◮ 当钙摄入不足时，骨骼会释放出钙进而引起骨质疏松

血液中的钙浓度受到严格的调节，任何多余的钙都会储存在骨骼中。如果你的摄入量不足，你的骨骼就会释放出钙。

这就是为什么缺钙最常见的症状是骨质疏松症，其特点是骨骼更软、更脆弱。

▸ 肠道菌群对钙吸收的影响

健康人的血钙维持在一个相对稳定的水平，主要依靠血液与细胞外液之间钙代谢的快速交换与平衡，而调控骨骼、肠道、肾脏等重要器官和核心环节的大型钙库则受钙调节因子的控制。例如经典的钙调节因子1，25-二羟基维生素D3。

维生素D3首先在肝脏中羟基化生成25-羟基维生素D3，然后在肾脏中经1α-羟化酶作用生成活性最强的1，25-二羟基维生素D3。活性维生素d3通过增加肠道钙吸收、减少肾脏钙排泄、调节骨代谢等作用而升高血钙。

◮ 肠道微生物可以影响钙调节因子水平

已有多项研究调查了不育小鼠血浆中25-羟基维生素d3和1,25-二羟基维生素d3水平非常低，而不育小鼠在植入肠道微生物群 2周后血清钙水平恢复至正常水平。

在一项临床试验中，参与者被给予NCIMB 30242罗伊氏乳杆菌胶囊后，服用益生菌胶囊的患者25-羟基维生素d3水平较服用安慰剂胶囊的对照组显著升高。

◮ 短链脂肪酸有助于增强钙的吸收

肠道微生物群还能产生短链脂肪酸(SCFAs)。实验证明，SCFAs的存在可以增加小鼠结肠腔内钙的转运，而单独用盐酸处理并不能增加钙的转运，SCFAs可能通过其他机制促进钙的吸收。

SCFAs是肠黏膜细胞的重要能量供应者，尤其是丁酸，是结肠和盲肠黏膜细胞所青睐的。所以SCFAs能促进肠道细胞生长，增加肠道吸收面积，从而增强钙的吸收。

此外，丁酸可以诱导骨调节T细胞的形成，进而达到甲状腺激素诱导的骨代谢，降低血钙的目的。

◮ 维生素D与肠道微生物群共同作用调节钙吸收

维生素D是人体唯一能合成的维生素，其来源主要是皮肤在太阳紫外线照射下合成的维生素D，其次是天然食物。维生素D与肠道微生物群相互作用，共同作用于机体对钙的吸收。

肠道菌群的组成可因维生素D状态或暴露而变化，维生素D摄入量与普氏菌的丰度相关，与拟杆菌呈正相关。另一方面，有数据支持菌群也影响维生素D代谢，一些细菌表达参与类固醇羟基化的酶，因此它们可以加工和激活维生素D。细菌CYP105a1（苍白链霉菌）可以通过两个独立的羟基化反应将维生素D3转化为1,25(OH) 2 D3，这表明细菌功能相当于维生素D代谢酶。

维生素D对机体钙平衡的调节作用是通过调节肠道、肾脏对钙的吸收，以及骨的成骨、破骨细胞生成过程来实现的，能促进小肠黏膜对钙的吸收。有研究表明，当维生素D由不足转为正常时，肠道对钙的主动吸收增加45～65%，而血清25-羟基维生素D低于30ng/ml时，肠道对钙的吸收明显降低。

▸ 评估钙状态的方法

① 饮食评估

膳食钙摄入量是广泛使用的钙状态测量指标，可用于得出人口状态指标(例如，摄入量充足或不足的个体比例；平均摄入量)。膳食评估方法可分为间接方法(如食物平衡表)，利用二手数据估计国家和家庭层面可供消费的食物，以及直接方法(如24小时回忆)，从个人收集原始膳食数据。

② 离子钙测量

直接测量离子钙(Ca²⁺)被认为是评估真实钙状态的黄金标准，因为它不受白蛋白等血清蛋白的影响。重症监护室通常使用血气分析仪进行离子钙测量，但其成本较高，且需要及时处理样品，因此受到限制。

③ 测量血清中的总钙

总钙通常用作一线检测，使用原子吸收光谱法的标准化参考方法可以准确测量血清中的总钙，但它们没有考虑离子钙。通常需要根据白蛋白或总蛋白进行调整才能估算离子钙。然而，这些调整通常与直接离子钙测量值不一致，可能无法准确反映真实的钙状态。

④ 骨量测量

虽然骨量测量结果与近期膳食钙摄入量没有很好的相关性，但它们反映了长期钙的充足性，并受整体钙状态的影响。

⑤ 空腹尿钙：肌酐比率

这种方法有望成为一种简单且廉价的指示近期钙状态的方法，尽管目前尚未广泛使用。

▸ 生活中补充钙的一些方式

◮ 摄入高钙食物

摄入富含钙的食物是满足每日钙需求的最佳方式。

-高钙食物包括乳制品(牛奶、酸奶、奶酪)；

-深海鱼类，深海鱼的含钙量比普通的鱼肉要高，虾皮含钙量高达991毫克/百克；

-蛋类，鸡蛋、鹌鹑蛋、甲鱼蛋等蛋类也含有丰富的钙元素；

-坚果，例如榛仁含钙达815毫克/百克；

-一些蔬菜，例如紫衣甘蓝、西兰花、香菇、木耳等食物也含有较多的钙。

◮ 使用钙补充剂

对于无法从饮食中摄取足够钙质的人，可能需要补充钙质。常见的钙质包括碳酸钙和柠檬酸钙，后者更容易被吸收。补充剂应根据个人需求量身定制，通常每天约500毫克，以补充饮食摄入量并达到推荐的每日摄入量。

钙与维生素D结合补充可增强钙的吸收，并具有其他健康益处，例如改善血脂状况并降低老年人的骨折风险。

注：建议每日摄入1000-1200毫克钙和800国际单位(IU)维生素D，尤其是对于老年人。

◮ 适当运动、晒晒太阳

运动不仅可以增强自身体质，还可以在户外增加晒太阳的时间，适当的阳光照射是皮肤合成维生素D的重要来源，对钙的吸收都有益处。

◮ 不吸烟、少喝酒

吸烟会增加肺癌的患病率，还有可能成为缺钙的重点人群。少喝酒，少摄入咖啡因。酒精和咖啡因会影响钙的吸收，也是造成骨质疏松的不可忽视的因素。

男性更易缺乏的营养素——镁

镁是人体内含量第四多的元素(Ca²⁺>K⁺>Na⁺>Mg²⁺)，也是人体内细胞中含量第二多的阳离子，仅次于钾。

★ 镁在许多生理功能中发挥着重要作用

doi: 10.3390/nu13041136.

–MgATP复合物是许多酶活性所必需的。一般来说，Mg²⁺在所有涉及ATP利用和转移的反应中都起辅助因子的作用，包括细胞对生长因子的反应和细胞增殖，因此几乎参与了细胞中的每个过程。

–Mg²⁺是DNA和RNA聚合酶保持正确结构和活性所必需的，在DNA复制、RNA转录和蛋白质形成过程中必不可少，从而参与控制细胞增殖。此外，Mg²⁺对维持基因组和遗传稳定性至关重要，鉴于这些影响，Mg²⁺可用性低可能与癌症的发展有关。

-血清Mg²⁺浓度与骨代谢密切相关，骨表面Mg²⁺不断与血液中的Mg²⁺进行交换。此外，Mg²⁺会诱导成骨细胞增殖。

-Mg²⁺参与控制许多组织中某些离子通道的活性。这些能力与镁对心血管系统、肌肉和大脑的影响有关。

-神经元镁离子浓度会下调N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的兴奋性，而这种受体对于学习和记忆中的兴奋性突触传递和神经元可塑性至关重要。出于这些原因，人们推测许多神经系统疾病都与Mg²⁺缺乏有关，例如偏头痛、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病和中风，以及焦虑和抑郁。

▸ 为什么镁会缺乏？

在普通人群中，镁缺乏症并不少见，并且男性的镁缺乏量要大于女性，因为雌激素会增强镁的利用率，有利于组织对镁的吸收。但由于不同原因和情况，习惯性摄入镁不足或过度流失会导致镁缺乏。

① 膳食摄入和不健康饮食

相当一部分人的镁摄入量未达到平均水平，这主要是由于现代西方饮食中镁含量低。此外，过去一个世纪里，蔬菜中的矿物质含量大幅下降，人们的蔬菜摄入量也减少，导致膳食中镁的摄入量降低。同时研究表明加工食品会阻碍镁的吸收。

② 胃肠道的pH值影响吸收

镁形式(无机盐、有机盐、螯合物等)的溶解度是一个重要因素，溶解度增加与吸收增加相关。胃肠道的pH值会影响镁形式的溶解度，pH值较低时镁的溶解度增加。而pH升高时，镁的吸收变得越来越困难。胃肠道中产生短链脂肪酸的细菌减少，可能会导致镁的吸收减少。

③ 药物的使用

某些药物，如利尿剂和质子泵抑制剂，可能导致镁缺乏。常用的质子泵抑制剂奥美拉唑影响体外被动运输。奥美拉唑通过使管腔酸度升高，抑制了镁的被动吸收。

④ 雌激素的水平

性别也会影响镁的状态，因为雌激素会增强镁的利用率，有利于软组织和硬组织对镁的吸收。年轻女性的镁保留能力比年轻男性更好，尤其是在排卵期或服用口服避孕药期间，此时雌激素水平最高。

⑤ 胃肠道和肾脏疾病

由于各种潜在的健康状况和治疗，住院患者，尤其是重症监护病房的患者，经常会缺乏镁。胃肠道和肾脏的流失是导致镁缺乏的重要因素。影响这些系统的疾病会导致镁排泄增加。

▸ 易缺镁的人群

老年人：老年人从肠道吸收的镁较少，而由于肾脏排泄增加，镁流失较多，慢性镁缺乏症在老年人中确实很常见，通常是由于饮食摄入和肠道吸收减少所致，并且可能因雌激素缺乏而加剧，雌激素缺乏发生在老年女性和男性身上并导致高镁尿症。

患有胃肠道疾病的人：如克罗恩病、炎症性肠病和乳糜泻。特别是，除了乳糜泻导致的吸收效率低下之外，无麸质饮食还发现缺乏纤维和微量营养素，如镁。因此，患有乳糜泻的人是特别容易受到镁缺乏症的影响。

酗酒的人：酒精会影响肠道，并导致肠道吸收不良。乙醇还会导致近端肾小管功能障碍，增加尿镁流失。

使用一些药物的人：正在接受药物治疗(如利尿剂、质子泵抑制剂、他克莫司、免疫抑制剂、化疗药物和一些磷酸盐类药物)的人。

▸ 镁缺乏的症状和健康危害

过去30年来，多项实验、临床和流行病学研究表明，慢性镁缺乏与多种疾病有关，或会加重这些疾病。

急性低镁血症

急性低镁血症具有明显的临床特征（严重痉挛、眼球震颤、心律失常等），并且易于检测。相反，亚临床或慢性镁缺乏症经常被低估，因为它反映的是细胞和骨骼内镁含量的降低，而不是细胞外镁含量的降低。

糖尿病

镁能诱导胰岛素受体的自身磷酸化，并调节这些受体上的酪氨酸激酶活性，从而起到胰岛素增敏剂的作用。多项研究报告称，细胞内镁水平降低会导致胰岛素抵抗增加。

骨质疏松症

镁缺乏可能是骨质疏松症的一个危险因素。研究发现，膳食镁、骨矿物质密度(BMD)和降低骨质疏松症风险之间存在正相关。

心血管疾病

越来越多的流行病学研究、随机对照试验和荟萃分析证据表明，镁摄入量与心血管疾病(CVD)呈反比关系。事实上，高镁摄入量与主要心血管风险因素(如高血压和糖尿病)、中风和总CVD的发生概率降低相关。此外，缺血性和冠心病风险降低与循环中镁含量较高有关。

癌症

多项流行病学研究表明，缺乏镁的饮食会增加患癌症的风险。镁是参与DNA修复机制的酶辅因子，在维持基因组稳定性和保真度、调节细胞周期进程、细胞增殖、分化和凋亡方面发挥着重要作用。镁缺乏会导致DNA突变，从而导致肿瘤发生以及癌症的风险和预后。此外，最近有报道称镁对化学致癌作用具有保护作用。

神经系统疾病

一篇文献非常详尽的总结了关于镁在预防和辅助治疗最常见的神经系统疾病方面所起的作用，镁缺乏可能导致偏头痛、中风、癫痫、阿尔茨海默病和帕金森病，以及常见的焦虑和抑郁并发疾病。

▸ 膳食镁的吸收和利用

Mg²⁺主要通过小肠吸收，尽管有些也通过大肠吸收。Mg²⁺转运系统有两种，一种是被动的旁细胞机制，另一种是通过专门的Mg²⁺通道和转运蛋白进行的跨细胞转运。

Mg²⁺稳态由肠道、骨骼和肾脏在激素控制下维持。镁跨细胞膜的转运表现出组织差异，在人体组织中，心脏、肝脏、肾脏、骨骼肌、红细胞和脑的转运较高。

因此，镁的转运、镁稳态的生理学和细胞的代谢活动是紧密相关的。以下一些因素会影响膳食镁的吸收和利用：

◮ 饮食因素

膳食中钾含量过高会显著降低镁的吸收；钙和磷酸盐摄入量增加会损害镁的吸收。

某些膳食纤维(如半纤维素、纤维素、木质素)、植酸和草酸会抑制镁的吸收，而蛋白质和某些碳水化合物(如抗性淀粉、菊粉)则会促进镁的吸收。

◮ 维生素D

药理剂量的维生素D可增加镁的吸收，但相当一部分镁的吸收与维生素D无关。

◮ 激素水平

激素也会调节跨细胞Mg²⁺的吸收。最近的一项研究报告称，甲状旁腺激素(PTH)和成纤维细胞生长因子23(FGF-23)系统性地直接抑制十二指肠、空肠和回肠的跨细胞而非旁细胞Mg²⁺吸收。

◮ 肠道pH值

肠道内pH浓度会影响Mg²⁺溶解度和肠道Mg²⁺吸收，管腔pH升高导致可溶性Mg²⁺降低，从pH5.15时占管腔总Mg含量的79.61%下降到pH7.8时占管腔总Mg含量的8.71%。因此，腔内酸性可增强人体小肠和上皮样 Caco-2 单层细胞对Mg²⁺的吸收。

◮ 质子泵抑制剂的使用

自2006年以来，已有报道称质子泵抑制剂(PPI)诱发人类低镁血症(PPIH)和低镁尿。静脉补充Mg²⁺或停用PPI可使PPIH患者的血浆和尿液Mg²⁺水平迅速恢复正常，但口服补充Mg²⁺则不能。这些发现表明PPI可以抑制肠道Mg²⁺的吸收。

▸ 肠道菌群对镁吸收的影响

肠道菌群在结肠Mg²⁺吸收中可能发挥的作用已有人提出。

◮ 肠道菌群失调导致毒性物质产生增加

长期质子泵抑制剂(PPI)治疗可导致肠道菌群失调，例如负责维持粘膜屏障功能的放线菌和双歧杆菌属的减少。此外，长期使用PPIs治疗会导致小肠细菌过度生长，毒性物质的产生增加，如血清内毒素和刺激促炎细胞因子分泌的细菌化合物，这些有毒物质会干扰镁的吸收。

◮ 肠道微生物群会影响肠道吸收表面的变化

除了这些发现之外，我们之前的研究还显示低镁血症(PPIH)大鼠小肠存在潘氏细胞功能障碍和慢性炎症。肠道微生物代谢物的合成也可能导致肠道吸收表面的变化或刺激基因表达。

◮ 产短链脂肪酸的细菌有利于镁的吸收

在结肠中，双歧杆菌等细菌发酵会产生短链脂肪酸导致结肠酸化，有利于Mg²⁺的吸收。在人体小肠中，占主导地位的细菌门是链球菌属，它是一种厌氧菌，能够以较高的速率发酵相对简单的碳水化合物，而腔内酸性会显著诱导小肠对Mg²⁺的吸收。

▸ 评估镁状态的方法

自从认识到镁对人类健康的重要性以来，人们就提出了一个问题：如何才能清楚了解自身镁的状态？

① 原子吸收光谱法

原子吸收光谱法(AAS)可能是最古老、应用最广泛的评估生物样品中镁含量的技术。它的重要优点是可以应用于所有类型的生物样品，但其主要缺点是样品制备、仪器校准和分析耗时。

② 离子选择电极

Mg²⁺可用离子选择性电极进行电位测定，离子化的 Mg²⁺可以在全血、血清或血浆，或在红细胞等细胞中测量。该技术的主要缺点是电极缺乏特异性和反应时间较长。

③ 光学化学传感器

用于测定镁的光学化学传感器由于其良好的选择性、灵敏度和制备简单而成为重要且日益增长的应用领域。提出了几种荧光和比色测定方法，包括比色法和酶法测定和荧光化学传感器，前者的选择性和灵敏度更高。

④ 元素生物成像

化学成像是一个相当新的研究领域，它能够以高灵敏度和空间分辨率检测元素，另一个优势是它可以同时评估多种元素或分子。

▸ 避免镁缺乏的营养策略

镁是生物体必需的营养物质，因此必须定期从饮食中补充，以达到推荐摄入量，防止缺镁。当食物中的镁摄入不足时，可能就需要使用镁补充剂。

◮ 饮食补充

镁广泛分布于食物中，尽管食物中的镁含量受多种因素影响，包括灌溉的土壤和水、肥料、保护以及精炼、加工和烹饪方法。一般来说，种子、豆类、坚果（杏仁、腰果、巴西坚果和花生）、全麦面包和谷物（糙米、小米）、一些水果(杏和香蕉)和可可被认为是镁的良好来源。

◮ 镁补充剂

镁补充剂有多种配方，包括无机盐(例如氧化镁、氯化镁、硫酸镁)和有机化合物(例如柠檬酸盐、苹果酸盐、吡多酸盐、牛磺酸盐)。

不同种类补充剂对镁的吸收并不相同。此外，吸收取决于受试者的镁状态。Mg²⁺的吸收量取决于摄入剂量。例如，当膳食中Mg²⁺摄入量较低时，相对吸收率可达80%，而在Mg²⁺丰度状态下，相对吸收率降至20%。通常，Mg²⁺以离子形式被吸收。可溶性镁比溶解性较低形式的镁更容易被肠道吸收。

◮ 菊粉、寡糖、抗性淀粉等有助于增强镁吸收

含有膳食非发酵纤维的食物确实含有高含量的镁，但其生物利用度较低，与铁类似。相比之下，可发酵的碳水化合物(如菊粉、寡糖、抗性淀粉、甘露醇和乳果糖)可增强 Mg²⁺的吸收。

◮ 生活方式调整

减少摄入过多的酒精和咖啡因，因为它们可能影响镁的吸收。

通过适当的运动和减压活动来改善整体健康，从而促进镁的吸收和利用。

下图展示了镁的主要来源、镁补充剂以及增加或减少镁生物利用度的因素：

doi: 10.3390/nu13041136.

女性更易缺乏的营养素——硒

硒是一种重要的微量营养素，主要通过硒蛋白（可作为结构蛋白或酶）来支持多种生理功能。它在抗氧化防御、甲状腺激素代谢、免疫功能、生殖健康以及潜在的癌症预防和慢性疾病管理中发挥着重要作用。

▸ 为什么硒会缺乏？

硒缺乏在人体中也不罕见，并且女性中硒缺乏量高于男性。硒缺乏的原因可以归结为多种因素，以下是详细的说明：

① 生活在低硒地区、饮食中缺硒

某些地区的土壤中硒含量低，如中国的克山病和大骨节病的重病区，这些地方的植物和动物产品中硒含量较低。

海产品和动物内脏是硒的良好食物来源，如鱼子酱，海参，牡蛎蛤蜊和猪肾等。饮食中缺乏硒的来源，导致营养性缺硒。

② 农药、化工产品阻碍硒的吸收

环境污染，农药、化肥、化工原料的残留物可拮抗硒元素的吸收，造成农作物缺硒，进而导致人体缺硒。

③ 体质和疾病状况

进入中老年后，人体的消化、吸收能力也会逐渐降低，影响硒元素的吸收。

疾病加剧缺硒、缺硒加剧疾病，例如，肿瘤、心血管病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、糖尿病、肝病患者体内往往处于缺硒状态。

④ 特殊人群的硒需求量增加

长期酗酒、吸烟、情绪紧张的人体内的硒流失量远高于健康人，此外，包括孕妇和哺乳期妇女、儿童和青少年、老年人、癌症患者、运动员和体力劳动者的硒需求量增加。

▸ 硒缺乏的症状和健康危害

人体缺硒的表现主要为脱发、脱甲；部分患者会出现皮肤症状；少数患者可出现神经症状及牙齿损害等问题；严重缺硒可导致溶血性贫血、克山病和大骨节病。

硒缺乏还被认为是几种慢性疾病的风险因素，这些疾病涉及胃肠道、肌肉和神经系统的氧化应激和炎症有关。

克山病

克山病亦称地方性心肌病，这种病是由硒缺乏和柯萨奇病毒突变株的存在相互作用而引起的，患者主要表现为急性和慢性心功能不全，心脏扩大，心律失常以及脑、肺和肾等脏器的栓塞。

大骨节病

缺硒还与大骨节病(一种地方性骨软骨病)有关，大骨节病被认为是硒缺乏和谷物中霉菌毒素以及饮用水中腐殖酸含量高共同引起的。

▸ 膳食硒的吸收和利用

◮ 硒主要在十二指肠、盲肠、结肠中被吸收

膳食中摄入的有机或无机硒均在胃肠道中吸收，研究表明，有机硒的吸收率高于无机硒。硒的主要吸收部位是十二指肠、盲肠和结肠。

硒氨基酸通过各种膜转运机制在十二指肠、盲肠和结肠中主动转运，而硒酸盐则通过 SLC26 基因家族的阴离子交换剂转运。

从十二指肠吸收的硒首先进入血液，与血浆中的红细胞、白蛋白或α球蛋白结合，也可结合β球蛋白、血浆高密度脂蛋白或低密度脂蛋白，随后转运至肝脏，在肝脏中代谢并用于生成硒蛋白，然后分布至身体的其他组织。

硒的主要排泄形式是通过尿液，然而，在过量摄入的情况下，可能会发生呼吸道排泄。在适量摄入硒的情况下，通过肾脏排出的主要单甲基化合物是硒糖，即1β-甲基硒N-乙酰-D-半乳糖胺。食物中未被吸收的硒被吸收到胆汁、胰腺和肠道分泌物中，并在粪便中排出。

硒的吸收、代谢和分布

doi: 10.3389/fnut.2021.685317.

▸ 肠道菌群对硒吸收的影响

肠道微生物群的调节取决于硒的状态和硒衍生物的生物转化。

doi: 10.3389/fnut.2021.685317.

◮ 硒摄入充足时，肠道菌群有助于更好地转化和利用硒

如果硒摄入量充足，由于肠道和宿主细菌之间的有益关系，会导致硒化合物的生物转化(硒盐代谢为硒蛋氨酸和硒半胱氨酸)，从而形成体内平衡。

一项研究表明，大鼠肠道菌群将几种无机和有机硒化合物代谢为硒蛋氨酸，并且硒蛋氨酸被整合到细菌蛋白质中。含有硒蛋氨酸的蛋白质可作为宿主动物的硒库，在肠道菌群中积累。尿液中的主要硒代谢物 SeSug1 被肠道菌群转化为营养上可利用的硒化合物。最后，在肠道菌群中观察到一些生物硒化合物(如SeCN、MeSeCys和SeSug1)对生物利用度有积极影响。

◮ 硒含量较低时，菌群会与宿主竞争导致更缺乏

尽管宿主和肠道菌群互利共生，但当微量营养素供应有限时，这两个环境就会变成竞争对手。肠道细菌对硒的吸收会对宿主体内硒蛋白的表达产生负面影响，导致硒蛋白在硒限制条件下的含量降低2到3倍。

硒缺乏会导致细菌(大肠杆菌、梭菌和肠杆菌)对硒的吸收增加，硒化合物的生物转化（硒盐代谢为硒蛋氨酸和硒半胱氨酸），宿主硒蛋白的表达减少，硒免疫细胞的活性降低，促炎细胞因子增加，炎症性肠病和癌症的风险增加。

◮ 一些菌群可以通过硒来增强毒力和致病性

一些细菌物种能够从硒中获益，从而触发致病机制。具有硒依赖性酶的细菌可以在哺乳动物肠道的厌氧条件下存活。因此，这些细菌通过使用硒来增加其毒力和致病性，从而对宿主产生一定危害。

▸ 评估硒状态的方法

硒状态可从三个层面进行评估，即摄入量、保留量/排泄量和组织浓度的生物标志物以及功能性生物标志物。

① 摄入量的评估

硒摄入量的评估可以使用评估食物消费的方法来执行，例如食物频率问卷。使用食物成分表可以估算食物中的硒含量。由于食物成分表中营养成分缺乏精确度，因此根据食物消费预测硒状态仍然是一个挑战，因为食物中硒浓度的变化与土壤中硒含量有关。

② 尿液硒浓度可以反应食物中的硒含量

测量尿液中的硒浓度被认为是硒状态的潜在可行生物标志物。此外，尿液中的硒浓度可用于识别硒状态的区域差异，并可能反映食物中硒含量随土壤类型的差异。

③ 指甲硒浓度可以反应硒的长期暴露情况

指甲中的硒浓度被认为是硒状态的优质生物标志物，因为它可以提供长期暴露(长达1年)的综合测量数据，而血液生物标志物则可指示短期暴露情况。注：脚趾甲被认为是非侵入性基质，并用于大型流行病学研究，因为它们生长缓慢、易于采集、受外部污染的影响较小。

④ 血浆硒浓度可以有效反应硒的摄入量情况

考虑到硒在血浆中的稳定性，血浆硒浓度是评估人体硒状态更有用的生物标志物。血浆中硒的测量已被证明可有效反映基线时硒浓度中等或较高的个体的摄入量 (补充) 变化。此外，强调了红细胞和全血中硒作为状态标志物的实用性，这两者都被报告为长期状态的标志物。

⑤ 硒功能的生物标志物

硒功能性的生物标志物包括SELENOP(占血浆硒的20-70%)、GPX3(占血浆硒的10-25%)和GPX1(可在红细胞、淋巴细胞、口腔细胞和组织活检标本中检测)。

血浆SELENOP被认为是硒摄入量相对较低的人群中硒状态的有用生物标志物，但不适用于硒摄入量高、在开始补充前硒水平就已经很高的人群。

GPX是细胞抗氧化防御系统的主要硒蛋白之一。由于硒蛋白的层次结构，推荐的硒摄入量是根据最佳血浆 GPX3 活性计算得出的。它还考虑了其他生物硒化合物正常浓度所需的硒量。

▸ 补充硒元素的方法

◮ 食物补充

巴西坚果、谷物、肉类、鱼类、海鲜、牛奶和坚果是硒的最佳来源。但鱼类和海鲜与汞相互作用会产生不溶性硒衍生物，从而降低硒的生物利用度。此外，饮食中的蛋白质、脂肪和重金属含量也会影响硒的生物利用度。

硒的生物利用度主要取决于其化学形态。一般而言，有机形态吸收更快。

◮ 药物补充

硒酵母胶囊：是一种常见的补硒药，主要成分为硒酵母，临床多用于治疗低硒的肿瘤、肝病、心脑血管疾病等。

亚硒酸钠片：属于一种常见的微量元素补充药，临床主要用于防治缺硒引起的疾病，如克山病、大骨节病等。

与矿物质相比，维生素在过去几年已经引起了广泛关注，市场上也涌现出众多维生素补充产品。因此，我们将维生素的讨论放在后面，但这并不意味着维生素的重要性被低估。顾名思义，维生素是“维持生命的重要元素”，它们在身体的正常运作、代谢过程以及免疫系统的健康中都扮演着不可或缺的角色。

缺乏人数众多——维生素E

维生素E又称生育酚，是一种脂溶性的维生素，是人体最主要的抗氧化剂之一。其对人体健康有多方面的作用，简单概况如下：

•抗氧化、抗自由基作用

•维持生育功能

•维持免疫功能

•减少细胞耗氧量

•改善脂质代谢

•抑制癌细胞分化

•促进红细胞膜稳定及红细胞的合成

•重要的血管扩张剂和抗凝血剂

•保护皮肤免受紫外线和污染的伤害

•对晶状体有一定保护作用

•促进蛋白质的更新合成

•治疗口腔溃疡

•治疗痔疮

最新的研究报告显示超过50亿人的维生素E摄入不足(占67%)，这值得引起我们的重视。

▸ 为什么维生素E会缺乏？

根据最新的研究结果，探讨了维生素E缺乏的主要原因和促成因素。

① 营养缺乏

饮食中维生素E摄入不足，长期摄入低脂饮食或极低脂肪饮食可能导致维生素E摄入不足，因为维生素E是一种脂溶性维生素，主要存在于植物油、坚果和种子中。

缺乏富含维生素E的食物，如坚果、种子、植物油、绿叶蔬菜等。

② 吸收不良症

维生素E缺乏症通常是由脂肪吸收不良引起的，这种疾病会阻碍这种脂溶性维生素的正常吸收。脂蛋白代谢异常和α-生育酚转移蛋白缺陷等情况都可能导致维生素E缺乏。

③ 氧化应激和感染

发展中国家的人更容易出现维生素E缺乏症，因为他们更容易受到疟疾和艾滋病毒感染或其他氧化应激源的影响，而这些因素会增加人体对维生素E等抗氧化剂的需求。

④ 年龄和性别脆弱性

儿童和老年人更容易缺乏维生素E。此外，男性的风险可能高于女性，尽管这种性别差异的原因尚不完全清楚。

⑤ 减肥手术

接受减肥手术的患者，尤其是涉及吸收不良手术的患者，由于术后脂肪吸收受损，更容易出现维生素 E 缺乏症。

⑥ 遗传因素

家族性维生素E缺乏症是一种罕见的遗传综合症，会导致严重缺乏，并与氧化应激引起的多器官并发症有关。

⑦ 特殊人群需求量增加

饮用氯消毒自来水的人需要多摄入维生素E，心血管病患者、帕金森病患者、孕妇、中老年人和摄入酒精和激素的人维生素E的需求量也增大。

▸缺乏维生素E的症状和健康危害

大多数人缺乏维生素E时，可能会导致贫血、免疫力下降、人体代谢紊乱、早衰、肌肉无力等症状。

•儿童

小儿缺乏维生素E时，可引发脊髓小脑病和轻度溶血性贫血。最为常见的是溶血性贫血，此外还可发生黄疸、全身性水肿、以及神经系统的症状，主要表现为小脑共济失调、色素性视网膜病、眼肌麻痹、眼球震颤和肌无力，反射减弱等。

•男性

男性严重缺乏维生素E会引起男性激素分泌不足、睾丸萎缩、精子生成障碍、精子减少或不成熟、精子活力不足等，甚至会导致不育。

•女性

女性缺乏维生素E容易导致黄体激素不足，易造成流产、不孕症、早产等，还容易造成皮肤干燥、易衰老。中年女性缺乏维生素E，很容易诱发更年期综合征、卵巢早衰。

•孕妇

孕妇若缺乏维生素E，所生婴儿会比较瘦小，发育较慢；孕妇严重缺乏维生素E会造成胚胎和胎盘萎缩，从而引起流产。

▸ 维生素E的饮食来源

通过日常饮食调节维生素E是最便捷的方法，那么哪些食物中含有较高的维生素E呢？

种子植物的油，特别是小麦、黄豆、豌豆、棉籽和玉米胚芽油是含维生素E最丰富的来源（0.5-3mg/g）。

人造黄油也含有丰富的维生素E，而奶制品则含量较少，人和牛的初乳所含维生素E约比成熟乳含量高10倍。

其他植物如生菜，芹菜和甜薯也含有维生素E，但含量不高。蛋类、鸡(鸭)胗、绿叶蔬菜中也含有一定量的维生素E；肉，鱼类动物性食品，水果及其他蔬菜的维生素E含量较少。

超一半人缺乏——维生素C

维生素C，也称为抗坏血酸，是一种水溶性维生素，对人体健康非常重要。它在许多身体功能中起着关键作用，简单概况如下：

•抗氧化

•促进氨基酸中酪氨酸和色氨酸的代谢

•改善贫血

•增强免疫力

•促进胶原蛋白的形成

•防癌抗癌

•解毒排毒

•参与蛋白质合成

•改善脂肪和类脂特别是胆固醇的代谢

•提高钙的利用

▸ 为什么维生素C会缺乏？

① 饮食摄入不足

人体不能合成维生素C，必须从外界摄入。如果摄入不足，就有可能导致维生素C缺乏。

缺乏富含维生素C的食物：长期不摄入新鲜水果和蔬菜，如柑橘类水果、草莓、番茄、绿叶蔬菜等。

不均衡饮食：偏食或饮食单一，导致维生素C摄入不足。

② 吸收障碍

消化系统疾病：如克罗恩病、溃疡性结肠炎等，可能影响维生素C的吸收。

胃肠道手术：如胃切除术后，可能影响维生素C的吸收。

此外，维生素C遇热、碱或金属也极易被破坏，从而影响维生素C的利用。

③ 需求增加

生长发育期：儿童和青少年在快速生长阶段对维生素C的需求增加。

妊娠和哺乳期：孕妇和哺乳期妇女对维生素C的需求增加。

感染或疾病：在感染、手术或创伤后，身体对维生素C的需求可能增加。

④ 生活方式因素

吸烟：吸烟者体内维生素C的代谢加快，需求量增加。

酗酒：长期酗酒可能导致营养不良，包括维生素C缺乏。

▸ 缺乏维生素C的症状和健康危害

维生素C缺乏症也称为坏血病，刚缺乏维生素C的时候症状不明显，大约一个月的时间才会出现症状。体内维生素C总含量低于300-400mg会出现明显症状。

•初期症状

缺乏维生素C初期常有一些非特异性表现，如易激、性情暴躁、倦怠、食欲减退、体重减轻和面色苍白等，也可出现易感染、伤口不易愈合或低热、呕吐、腹泻等消化功能紊乱症状。

•出血症状

随着病情的发展，可出现大小不等、程度不等的出血。常见长骨骨膜下出血；皮肤及黏膜出血多见于骨骼病变附近，膝部、踝部多见。

牙龈黏膜常肿胀、出血；也可出现鼻出血，眼结膜出血，眼眶骨膜下出血可引起眼球突出；偶见消化道出血、尿血甚至颅内出血。

•骨骼症状

维生素C缺乏症的较晚阶段患者下肢会由于骨膜下出血较多而肿胀、疼痛；部分患者肋骨与肋软骨的交接处会因骨干骺半脱位而隆起，形成坏血病串珠，内侧可扪及凹陷。

•长期症状

维生素C不足可影响铁的吸收和利用，加上长期出血会导致缺铁性贫血。当叶酸代谢障碍时，患者可能同时缺乏叶酸，从而出现巨幼红细胞贫血。

▸ 维生素C的饮食来源

◮ 含维生素C的食物

维生素C广泛存在于新鲜蔬菜和水果中。番茄、花菜、柿子椒、深色叶菜、苦瓜、柑橘、柚子、苹果、葡萄、猕猴桃、冬枣中均富含维生素C。

一些维生素C含量较高的食物

◮ 维生素C补充剂

可以补充维生素C的药品多种多样，包括：

（1）维生素C片；

（2）维生素C泡腾片；

（3）抗坏血酸钙；

男性更易缺乏——维生素A

维生素A是一种重要的脂溶性维生素，又称抗眼干燥症因子。需要注意的是，维生素A并不是单一的化合物，而是一系列包括视黄醇、视黄醛、视黄酸、视黄醇乙酸酯和视黄醇棕榈酸酯等的视黄醇衍生物。

▸ 维生素A的生理作用

维生素A是最受关注的营养素之一，它对于维持正常的视力、基因表达、生殖、胚胎发育、生长和免疫功能都是极为重要的。维生素A在人体具有广泛而重要的功能：

•参与暗光视觉的物质循环，使机体可适应暗光环境

•保持皮肤和黏膜的完整

•细胞核激素样作用

•维持和促进免疫功能

•促进生长发育和维持生殖功能

•对骨骼代谢有影响

•抗氧化、防癌

•促进血红蛋白生成

▸ 为什么维生素A会缺乏？

自然界的维生素A包括维生素A₁、维生素A₂两种。维生素A₁即视黄醇，多存在于哺乳动物及咸水鱼的肝脏中；维生素A₂即3-脱氢视黄醇，常存在于淡水鱼的肝脏中，其生理活性为维生素A₁的40%。

75%以上吃西方饮食的人获得的维生素A是足够的，不需要担心缺乏的问题。然而，在许多发展中国家，维生素A的缺乏是非常普遍的。在某些地区，大约44-50%的学龄前儿童有维生素A缺乏症。并且柳叶刀最新研究公布的数据显示，男性摄入的维生素 A不足量估计高于女性。

维生素A缺乏症的公共卫生数据

doi.org/10.1016/B978-0-12-802861-2.00002-X

上图反应了截止2018年的全球维生素A缺乏症情况：

（A）学龄前儿童；（B）孕妇

那么为什么一部分人会存在维生素A缺乏？主要是以下几点原因：

① 摄取不足

长期不摄入富含维生素A的食物，如动物肝脏、鱼肝油、乳制品、蛋黄，以及富含β-胡萝卜素的蔬菜和水果(如胡萝卜、甘薯、菠菜等)。

注：β-胡萝卜素，是一种原维生素A，你的身体能将其转化为维生素A。

② 排泄增加

肿瘤、泌尿系统疾病、急慢性感染性疾病等，可能会导致维生素A的消耗和流失增加，使得更易缺乏维生素A。

③ 吸收障碍

维生素A是脂溶性维生素，任何导致脂肪吸收不良的情况都会影响维生素A的吸收。这包括慢性胰腺炎、胆汁淤积、囊性纤维化等。

一些肠道疾病，如乳糜泻、克罗恩病等，这些疾病会影响肠道对维生素A的吸收。

④ 代谢异常

患有合成蛋白质和锌减少的疾病，如肝病、甲状腺功能低下、糖尿病等，导致胡萝卜素无法转变成维生素A。

维生素A的储存和代谢主要在肝脏进行，肝功能不全可能影响维生素A的代谢。

⑤ 需求增加

生长发育期：儿童和青少年在快速生长阶段对维生素A的需求增加。

妊娠和哺乳期：孕妇和哺乳期妇女对维生素A的需求增加。

无法通过正常饮食摄入足够的维生素A就可能导致这些人群缺乏。

▸ 缺乏维生素A的症状和健康危害

•眼睛症状

维生素A的缺乏初期表现为眼睛干涩，随后可能出现夜盲；进一步发展会导致暂时和永久的眼睛损伤，甚至可能导致失明。这种缺乏是世界上主要的失明原因。

•皮肤症状

初期表现为皮肤干燥、脱屑；进一步发展可在大腿和手臂出现大量的丘疹，后期可蔓延至颈、腹、背等部位。

•生长发育障碍

长期缺乏维生素A，患儿可表现为骨骼粗短，牙齿发育不良、生长缓慢、智力轻度落后等。

•贫血

维生素A可以促进铁的吸收，当维生素A缺乏时，铁不能正常地被红细胞吸收，会造成贫血。

•免疫力下降

由于维生素A直接影响上皮细胞的体液免疫和细胞免疫，对机体的特异性免疫和非特异性免疫都具有一定作用，如果缺乏维生素A会导致机体的免疫力下降，容易继发感染性疾病。

•其他影响

缺乏维生素A还可能影响味觉、嗅觉的功能，导致食欲下降。

▸ 维生素A的饮食来源

维生素A存在于动物体内，在鱼类特别是鱼肝油中含量很多。维生素A主要来源于各种动物肝脏和其他脏器类肉品，蛋黄、鱼油、奶油和奶制品。

植物中并不含有维生素A，但许多蔬菜和水果却含有维生素A原，维生素A原是指在人体内能转变为视黄醇，发挥维生素A生理功能的类胡萝卜素。富含维生素A原的食物包括各种红、黄、绿色蔬菜和水果，如胡萝卜、红心甜薯、菠菜、水芹、羽衣甘蓝、芥菜、南瓜、莴苣、西兰花等。

长期素食者更易缺乏——维生素B₁₂

维生素B₁₂，又称钴胺素，是一种水溶性维生素。维生素B₁₂家族有四个成员，即氰钴胺、羟钴胺、腺苷钴胺和甲钴胺。

维生素B₁₂对多种基本代谢功能至关重要，包括：

•促进红细胞发育

•促进人体神经细胞发育

•促进甲基转移

•提高叶酸利用率

•还参与脱氧核糖核酸(DNA)的合成，以及脂肪、糖类、蛋白质的代谢

•促进维生素A在肝脏的储存

▸ 为什么维生素B₁₂会缺乏？

维生素B₁₂缺乏症非常常见，尤其是在素食者、孕妇和老年人中。同时数据表明女性摄入的维生素 B₁₂不足量估计高于男性。

而导致维生素B₁₂缺乏的原因可能是以下几种：

① 先天储备不足

孕妇多因长期素食、恶性贫血、胃肠道手术等引起体内维生素B₁₂缺乏，从而导致新生儿维生素B₁₂先天储备减少。

② 饮食结构不合理

长期素食或苯丙酮尿症患者长期拒绝动物蛋白摄入可引起体内维生素B₁₂缺乏。

③ 吸收异常

包括以下几种情况：内因子的异常或缺失、维生素B12释放缓慢、回肠吸收面积减小、回肠维生素B₁₂结合受体异常。

④ 先天性维生素B₁₂代谢障碍

钴胺转运蛋白II是维生素B₁₂的主要转运蛋白，先天性钴胺转运蛋白II缺乏可导致维生素B₁₂转运障碍，从而出现维生素B₁₂缺乏。

⑤ 其他因素

麻醉剂氧化亚氮可导致维生素B₁₂失去生物活性，引起脊髓变性；大剂量维生素C可导致食物中维生素B₁₂的利用率下降；不适当补给叶酸可诱导或加重维生素B₁₂缺乏。

▸ 缺乏维生素B₁₂的症状和健康危害

缺乏维生素B₁₂导致的疾病有巨幼红细胞性贫血、神经系统损害、高同型半胱氨酸血症。

•血液系统

缺乏维生素B₁₂可表现为贫血，乏力、肝脾大，重症患者可有皮肤瘀点、瘀斑等。严重者有发热，皮肤、巩膜轻度黄染。

•神经系统

症状出现较迟，有神经障碍、脊髓变性，脱髓鞘和严重的精神症状，患者有手指和脚对称性麻木及感觉异常、出汗障碍，指端和关节突处溃疡、行动困难、共济失调、健忘、易激、甚至痴呆。年幼患者有精神抑郁、智力减退，头、四肢和躯干震颤，亦可因昏迷而死亡。

•消化系统

消化道症状有呕吐，腹泻和舌炎，舌乳头萎缩，舌面有炎性小疱或浅溃疡，自觉疼痛。

•心脑血管

维生素B₁₂缺乏会引起同型半胱氨酸过高，导致动脉粥样硬化、心脑血管疾病。

•小儿缺乏维生素B12

早期表现为精神情绪异常、表情呆滞。少哭少闹、反应迟钝、睡眠多等症状，最后可能出现贫血。

▸ 肠道菌群生产、调节维生素B₁₂

肠道菌群可以是维生素B₁₂的消费者或生产者。

◮ 肠道细菌过度生长会导致维生素B₁₂缺乏

胃肠道中大约80%的微生物群被认为是维生素B₁₂的消费者。因此，细菌过度生长可能会与宿主竞争外源性维生素B₁₂，从而降低生物利用度。在小肠细菌过度生长中，厌氧菌增加对维生素B₁₂的消耗被认为是维生素B₁₂缺乏症状的主要原因。

减少维生素B₁₂消耗细菌的数量对维生素B₁₂缺乏症有益。例如，每日使用益生菌治疗乳酸杆菌对细菌过度生长和维生素B₁₂吸收均有益，这表明益生菌治疗可以改善维生素B₁₂缺乏症。

◮ 一些肠道菌群可以产生维生素B₁₂

据报道，有几种细菌是维生素B12的生产者，如罗伊氏乳杆菌和屎肠球菌。从发酵食品中分离出的植物乳杆菌和棒状乳杆菌产生维生素B₁₂，而动物双歧杆菌在牛奶发酵过程中合成维生素B₁₂。

此外，可能参与维生素B₁₂合成和代谢的菌还有：

脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)
普雷沃氏菌属(Prevotella copri)
艰难梭菌(Clostridium difficile)
普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)
乳瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)
Propionibacterium freudenreichii
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)
Lactobacillus coryniformis
Lactobacillus reuteri
动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)
婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)
长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)
可变梭杆菌(Fusobacterium varium)

大约三分之一的嗜黏蛋白阿克曼菌(A.muciniphila)分离株能产生类似于A.glycaniphila的维生素B₁₂。多种结肠微生物可以产生可供A.muciniphila利用的维生素B₁₂。

据推测，补充产生维生素B₁₂的细菌可以改善胃肠道对维生素B₁₂的利用率。这种假设已在喂食缺乏维生素B₁₂饮食的小鼠身上得到证实。补充产生维生素B₁₂的菌株罗伊氏乳杆菌CRL1098可预防维生素B₁₂缺乏的症状，表明肠道细菌对维生素B₁₂缺乏症具有治疗作用。

◮ 肠道菌群改善了维生素B₁₂的吸收利用

肠道菌群除了生产或消耗维生素B₁₂外，还可能通过影响吸收相关的生理因素间接改变维生素B₁₂的生物利用度。

与酸分泌或酶含量减少有关的胃肠道疾病可能会干扰食物中维生素B₁₂的释放或维生素B₁₂转化为内在因子。在以肠道通透性异常为特征的炎症性肠病中也观察到维生素B₁₂吸收减少。

作为益生菌，Lacidofil治疗显著改善了H.pylori感染的胃酸分泌，从而有助于食物中维生素B₁₂的释放。一些肠道细菌也表现出对炎症性肠病的缓解作用，这可能通过使肠道通透性正常化来改善维生素B₁₂的吸收。

然而，肠道菌群与宿主之间的过度竞争可能会干扰维生素B₁₂的生物利用度。例如，多形拟杆菌 (Bacteroides thetaiotaomicron)表达一种对维生素B₁₂运输至关重要的表面暴露脂蛋白，名为BtuG。BtuG的结合亲和力较高，可能会将维生素B₁₂从内在因子中移除，从而降低维生素B₁₂的吸收。

饮食和微生物群的在维生素B吸收中的作用

Wan Z,et al.Front Nutr.2022

▸ 维生素B₁₂的饮食来源

维生素B₁₂的膳食来源主要为动物性食品，含维生素B₁₂较丰富的食物为动物内脏（肝、肾、心）、双壳贝（蛤、蚶和牡蛎）、脱脂奶粉、蟹、石鱼、鲑鱼、沙丁鱼和蛋黄，其他还有龙虾、鳕鱼、比目鱼、金枪鱼、发酵奶酪、鲜奶制品。

豆制品经发酵也会产生一部分维生素B₁₂。

小贴士

有的人可能会担心维生素B₁₂补充过量是否会存在一定风险，大量的维生素B₁₂并不有害，因为它通常吸收不好，容易排出体外。

如何判断是否缺乏维生素？

目前对体内维生素水平是否缺乏有以下几种方法：

临床症状观察

观察身体是否出现特定维生素缺乏的症状。例如，维生素C缺乏可能导致牙龈出血，维生素D缺乏可能导致骨骼疼痛或软化。

血液检测

血清维生素水平：通过血液检测直接测量特定维生素的浓度，如维生素D、B12、A等。

代谢产物检测：测量血液或尿液中某些代谢产物的水平，间接反映维生素状态。

饮食评估

饮食记录分析：记录几天的饮食，分析是否摄入足够的维生素。

食物频率问卷：通过问卷了解饮食习惯，评估维生素摄入情况。

肠道菌群健康检测

通过肠道菌群健康检测，也可以查看近期体内维生素状况。

与通过血液进行维生素检测不同，肠道菌群的评估更加反映一段时间(一般2周左右)的长期状态。

注意，菌群会受检测前一天饮食的影响，造成15~30%的菌群改变，同样也会反映在营养状况的评估上，因此建议检测前一天尽量保持近期正常饮食 ,这样能更好的反映真实的营养饮食状态。

功能性测试

红细胞溶血试验：用于评估维生素E的抗氧化能力。

骨密度测试：用于评估维生素D缺乏对骨骼的影响。

影响维生素合成吸收的因素有哪些？

在了解维生素的重要性和缺乏带来的危害后，我们还需要了解一下影响维生素合成吸收的因素。

年龄变化

维生素缺乏是一个严重的问题，尤其是在老年人中。随着年龄的增长，营养需求会随之变化。

例如食物中的维生素B₁₂需要胃酸及胃蛋白酶的作用才能释放出来被吸收，而老年人胃酸及胃蛋白酶分泌减少，就会影响维生素B₁₂的吸收。

饮食摄入

不同的食物含有不同种类和数量的维生素。新鲜水果、蔬菜、全谷物、坚果、种子、肉类和乳制品是维生素的主要来源。饮食中缺乏这些食物会导致维生素摄入不足。

维生素主要在小肠中吸收，其生物利用度取决于食物成分，相关相互作用等。饮食和膳食的组成会通过影响肠道转运时间或混合胶束的肠道形成来影响某些维生素的吸收。

饮食中足量的水和膳食脂肪对于分别吸收水溶性和脂溶性维生素至关重要。

由于脂溶性维生素可以溶解在脂肪中，因此与膳食脂肪一起食用时最容易被吸收。例如，一种富含维生素A的小胡萝卜，如果单独食用，将在食物中获取维生素A，但如果它是在含有一些膳食脂肪的食物成分中(比如说，橄榄油)，将增加体内维生素A的吸收。

doi: 10.7717/peerj.11940

食物的性质(物理状态)也会影响维生素的吸收效率。例如，存在于可消化性较差的纤维植物材料中的类胡萝卜素已被证明相对于维生素A表现出较低的生物利用度。

药物的使用

一些药物会改变营养物质的吸收或代谢方式。例如，抗惊厥药会减少叶酸的吸收。

抗生素的使用会影响众多维生素特别是B族维生素的吸收。例如，在饮食中添加青霉素和金霉素会增加雄性大鼠的肝脏维生素B₂浓度，以及B₂和B₃在尿液中的排泄。然而，链霉素和放线菌酮的施用降低了肝脏中维生素B₉和B₁₂的浓度。

遗传因素

人类基因的变异与肠道结构和微生物组组成有关。人类肠道微生物群中存在不同的维生素B生物合成途径支持人类遗传变异影响维生素B合成的观点。

维生素的合成吸收不仅需要靠饮食补充，还与吸收相关。而维生素的吸收涉及到相关基因，例如：

MTHFR 基因的突变会影响我们产生加工维生素B₉的酶——亚甲基四氢叶酸还原酶。

亚甲基四氢叶酸还原酶是叶酸代谢通路中的一种重要的辅酶，亚甲基四氢叶酸还原酶基因缺陷，容易造成叶酸在体内的代谢障碍，MTHFR基因最主要的两种突变为C677T、A1298C基因多态性。该两种位点同时突变可显著降低MTHFR活性进而降低叶酸水平。

VDR基因(维生素D受体)：维生素D(来自阳光、食物或补充剂）经过转化步骤后，活性形式骨化三醇 (1,25(OH)2D3 ) 可以通过VDR在细胞内发挥作用，是打开或关闭基因的转录因子。该基因突变可能导致维生素D缺乏引起的佝偻病。

菌群影响维生素的合成吸收

肠道菌群通过各种代谢途径影响维生素的合成，例如拟杆菌属、肠球菌属和双歧杆菌属等人类肠道共生菌可以从头合成维生素K和大多数水溶性B族维生素。

暴露于自由基

自由基是含有不成对电子的化学物质，可以诱导氧化应激。一个这样的例子是一氧化氮，它与金属离子形成复合物，包括钴，维生素B₁₂的一种结构成分，因此使其无法用于细菌维生素B₁₂的生物合成。此外，维生素生产者(如脆弱拟杆菌)暴露于过氧化氢等自由基会抑制其生长 ，从而降低维生素的生物合成能力。

如何调节体内维生素水平？

通过饮食直接补充

当我们知晓维生素缺乏的时候，可能希望通过饮食来补充相应缺乏的维生素，下表列出了常见的维生素的食物来源，可供参考。

此外，宿主饮食作为肠道中细菌的底物，含有益生元和其他膳食营养素(如微量营养素和多酚)的饮食可以显著影响有益细菌的生长，包括维生素生产菌，从而有利于产生更多的维生素。

一些维生素，如核黄素(维生素B₂)，可作为氧化还原介质并刺激营养缺陷菌（如Faecaibacterium prauznitsii）的生长。

通过产维生素的益生菌调节

除了通过饮食直接补充之外，我们还可以通过补充产维生素的益生菌来调节，从而改善疾病。

双歧杆菌—叶酸

在健康成人中补充益生菌菌株青春双歧杆菌DSM 18350、青春双歧杆菌DSM 18352和假链双歧杆菌DSM 18353，导致粪便中叶酸浓度显著增加。

乳酸菌—核黄素

乳酸菌通过产生核黄素(维生素B₂)和叶酸发挥抗炎和抗氧化作用。乳酸菌通过不同的机制抑制炎症过程，包括调节炎症性肠病患者肠道菌群紊乱、保护肠道屏障和黏膜的正常功能、调节人体免疫反应等。

AKK菌—维生素B₁₂

Akkermansia muciniphila是肠道中的一种常见细菌，可保护肠道免受炎症和肿瘤侵袭；它还产生维生素B₁₂以缓解炎症性肠病患者的维生素缺乏症。

产维生素的益生菌及其作用

doi.org/10.3390/nu14163383

使用补充剂

在饮食无法满足需求时，可以考虑使用维生素补充剂，特别是对于特定人群(如孕妇、老年人、素食者等)。

个性化营养方案：在使用补充剂前，最好咨询医生或营养师，以制定个性化的饮食和补充方案，以满足特定的维生素需求。

调整生活方式

避免过度烹饪：过度烹饪会导致食物中的维生素流失，因此在烹饪食物时应尽量减少烹饪时间和温度。

避免吸烟和饮酒：吸烟和饮酒会影响身体对维生素的吸收和利用，因此应尽量避免吸烟和饮酒。

适量运动：适量运动有助于改善整体健康，促进营养吸收。

晒太阳：阳光中的紫外线可以促进合成维生素D，因此适当晒太阳可以帮助维持体内维生素D的水平。

定期健康检查

通过血液检测等方式监测维生素水平，及时发现缺乏或过量。在谷禾肠道菌群健康检测中，我们也能看到结果报告中关于维生素的评估。

治疗基础疾病，保持健康状态：某些疾病（如消化系统疾病）可能影响维生素的吸收，治疗这些疾病有助于改善维生素水平。

结语

微量营养素（矿物质和维生素）缺乏是全球最常见的营养不良形式之一，尤其在中低收入国家的妇女、幼儿和青少年、老年人中更为严重。这种缺乏及其负面后果是许多地区的重要公共卫生问题，影响国民健康和经济。

世界卫生组织(WHO)和联合国粮食及农业组织(FAO)确定了改善微量营养素缺乏症的四大策略：营养教育，提高饮食多样性和质量；食品强化；补充；以及疾病控制措施。

当微量营养素缺乏较严重时，应采用补充剂。补充剂可以每日服用，也可以间歇性服用。补充剂作为一种策略，要求补充剂的提供切实可行，并有足够的计划来确保依从性。但补充剂并不能解决缺乏的根本原因，只是提供了一种相对经济有效的短期解决方案。人们越来越担心补充营养素可能表现出与食物中的营养素不同的生理反应和吸收：叶酸、锌和铁就是一个例子。

与补充剂相比，饮食改善是一种更长期的对抗微量营养素缺乏的策略。改善饮食与补充剂的不同之处在于，改善饮食意味着摄入丰富多样的食物，这些食物中含有多种微量营养素以及其他对健康有益的成分，同时食物中的微量营养素通常以天然的形式存在，与其他成分相互配合，使得它们更容易被人体吸收和利用。并且食物中的微量营养素其含量和比例相对较为安全，不至于补充过量。

一种新兴方法是生物方法，即可以通过改善肠道菌群来调节微量营养素水平，从而改善疾病。肠道菌群可以改善微量营养素的吸收利用，而肠道细菌过度生长会导致与宿主竞争，进而微量营养素缺乏。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

特别说明：本文中营养缺乏状况是基于柳叶刀-全球健康研究的185个国家的调查情况，中国居民的膳食营养缺乏可能与其存在一定差异，比如我国由于长期使用添加碘盐，碘缺乏的人群比例要远低于该研究。

主要参考文献

Singer P, Robinson E, Raphaeli O. The future of artificial intelligence in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2024 Mar 1;27(2):200-206.

Barone M, D’Amico F, Brigidi P, Turroni S. Gut microbiome-micronutrient interaction: The key to controlling the bioavailability of minerals and vitamins? Biofactors. 2022 Mar;48(2):307-314.

Das NK, Schwartz AJ, Barthel G, Inohara N, Liu Q, Sankar A, Hill DR, Ma X, Lamberg O, Schnizlein MK, Arqués JL, Spence JR, Nunez G, Patterson AD, Sun D, Young VB, Shah YM. Microbial Metabolite Signaling Is Required for Systemic Iron Homeostasis. Cell Metab. 2020 Jan 7;31(1):115-130.e6.

Knezevic J, Starchl C, Tmava Berisha A, Amrein K. Thyroid-Gut-Axis: How Does the Microbiota Influence Thyroid Function? Nutrients. 2020 Jun 12;12(6):1769.

Wang J, Wu S, Zhang Y, Yang J, Hu Z. Gut microbiota and calcium balance. Front Microbiol. 2022 Dec 20;13:1033933.

Shkembi B, Huppertz T. Calcium Absorption from Food Products: Food Matrix Effects. Nutrients. 2021 Dec 30;14(1):180.

Shlisky J, Mandlik R, Askari S, Abrams S, Belizan JM, Bourassa MW, Cormick G, Driller-Colangelo A, Gomes F, Khadilkar A, Owino V, Pettifor JM, Rana ZH, Roth DE, Weaver C. Calcium deficiency worldwide: prevalence of inadequate intakes and associated health outcomes. Ann N Y Acad Sci. 2022 Jun;1512(1):10-28.

Fiorentini D, Cappadone C, Farruggia G, Prata C. Magnesium: Biochemistry, Nutrition, Detection, and Social Impact of Diseases Linked to Its Deficiency. Nutrients. 2021 Mar 30;13(4):1136.

Farsinejad-Marj M, Saneei P, Esmaillzadeh A. Dietary magnesium intake, bone mineral density and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int. 2016 Apr;27(4):1389-1399.

World J Gastroenterol. Jan 14, 2023; 29(2): 332-342Published online Jan 14, 2023.

Ferreira RLU, Sena-Evangelista KCM, de Azevedo EP, Pinheiro FI, Cobucci RN, Pedrosa LFC. Selenium in Human Health and Gut Microflora: Bioavailability of Selenocompounds and Relationship With Diseases. Front Nutr. 2021 Jun 4;8:685317.

Valdes AM, Louca P, Visconti A, Asnicar F, Bermingham K, Nogal A, Wong K, Michelotti GA, Wolf J, Segata N, Spector TD, Berry SE, Falchi M, Menni C. Vitamin A carotenoids, but not retinoids, mediate the impact of a healthy diet on gut microbial diversity. BMC Med. 2024 Aug 7;22(1):321.

Singer P, Robinson E, Raphaeli O. The future of artificial intelligence in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2024 Mar 1;27(2):200-206.

Ian Darnton-Hill,Chapter 2 – Prevalence, Causes, and Consequences of Micronutrient Deficiencies. The Gap Between Need and Action,Editor(s): M.G. Venkatesh Mannar, Richard F. Hurrell,Food Fortification in a Globalized World,Academic Press,2018,Pages 13-28,

ISBN 9780128028612.

Wan Z, Zheng J, Zhu Z, Sang L, Zhu J, Luo S, Zhao Y, Wang R, Zhang Y, Hao K, Chen L, Du J, Kan J, He H. Intermediate role of gut microbiota in vitamin B nutrition and its influences on human health. Front Nutr. 2022 Dec 13;9:1031502.

找到你的专属健康食谱：结合肠道菌群与疾病状态

谷禾健康

俗话说：“病从口入”。饮食是决定个人健康状况的重要因素，饮食与疾病的发展有关，特别是胃肠道(GI)疾病。

与膳食相关的症状发生率很高，例如在吸收不良(如乳糖不耐症)情况下出现的腹痛和腹泻；乳糜泻、食物过敏人群在食用麸质类后出现的腹胀、腹痛、水肿；肠易激综合征患者在摄入一些刺激性食物后(酸、辣)的腹痛、排便异常等。饮食作为胃肠道症状的驱动因素已经逐渐被人们所认识。

然而对出现食物相关症状的机制仍不太清楚。随着对肠道微生物研究的深入，肠道微生物群也被认为是胃肠道疾病的重要影响因素，这促使人们研究微生物作为饮食和宿主生理之间的关键联系。

同样的饮食摄入效果会因人体的健康状况以及肠道个性化的微生物群落而产生的不同的效果。例如低聚果糖(FOS)会加重炎症性肠病(IBD)患者的炎症，但在健康个体中却具有抗炎作用。麸质、小麦、牛奶和大豆等物质直接注射到粘膜下层可以通过激活IBS患者的肥大细胞来引发免疫反应，但在健康受试者中则不然。还有纵向研究报告称，饮食蛋白质摄入量相似，但IBS-D患者的色氨酸和色胺水平(而非吲哚衍生物)高于健康人。另一方面，结肠内乙酸盐可增强对结肠直肠扩张的敏感性。具体影响可能取决于宿主健康和肠道中的整体代谢环境。

近年来，人们越来越认识到个性化的饮食干预在预防和治疗胃肠道疾病中的潜力。个性化饮食不仅考虑到个体的遗传背景、健康状况和生活习惯，还特别关注其独特的微生物群组成。通过分析和调整个体的饮食，可以优化肠道微生物群的平衡，增强其对疾病的抵抗能力。

在本文中，主要关注两种胃肠道疾病：肠易激综合征和炎症性肠病。宿主和肠道微生物群对膳食营养素的利用决定肠道中最终的生物活性代谢物特征以及这些代谢物对胃肠道生理学的生物效应。此外强调了单个代谢物的不同作用如何影响不同的胃肠道疾病，类似的饮食干预对多种疾病状态可能具有不同的影响。

身体和体内微生物一起分解食物，并影响食物对我们的健康效果

食物在肠道内会被肠道菌群代谢、转化。食物成分本身的性质，加上肠道菌群作用后的代谢产物，共同决定了食物对人体健康的作用。因此，仅考虑食物成分是不够的，还要考虑个人肠道菌群状况，两者结合才能判断食物的健康效应。

例如，传统观点认为，大部分可消化的食物成分会通过小肠表面吸收。剩余的不可消化成分传递到远端，作为肠道微生物群的能量来源，产生如短链脂肪酸(SCFA)等发酵最终产物。

然而，这种观点简化了过程。肠道微生物群不仅依赖于难以消化的膳食成分，还可以从宿主上皮表面粘液层中的糖蛋白和多糖获取营养，尤其是在碳水化合物缺乏的情况下，如低纤维摄入时。

★ 不同的肠道微生物结构造就了独特的代谢

肠道微生物群与营养物质的利用：肠道微生物群如何利用营养物质取决于具体的营养成分和每种微生物的代谢能力。不同微生物有不同的代谢途径，使得营养利用变得复杂，而不是简单的化学计量问题。

微生物群落结构的影响：肠道中的微生物群落结构可以影响宿主和微生物之间的营养合作动态。比如，在体内平衡期间，宿主在小肠中有效吸收氨基酸，从而使得一些微生物无法获得这些氨基酸。

营养物质的竞争：某些细菌(如梭状芽孢杆菌)如果过度生长，就可能在一些情况下(如膳食蛋白质有限时)与宿主竞争氨基酸的吸收。

营养层次与利用率：更高级的营养物质(如单糖和双糖)的增加会降低某些细菌对氨基酸的利用率。这意味着营养物质的可用性对微生物代谢有影响。

调节信号的作用：肠道中的特定信号分子(如短链脂肪酸或肽YY)也能影响宿主对营养物质的利用方式。

在下面小节中，我们重点介绍两个例子(色氨酸和膳食纤维)，以说明宿主和肠道微生物群在营养利用上的差异如何影响宿主的生理学。

▼
色氨酸衍生的生物活性代谢物取决于肠道菌群

色氨酸是一种必需氨基酸，是宿主神经递质血清素 (5-HT；胃肠道生理的重要调节剂) 的前体，也是微生物代谢物(如色胺和吲哚衍生物)的前体。色氨酸库很大程度上取决于饮食。

色氨酸被整合到蛋白质中并被宿主利用，通过不同的途径产生5-HT(1-2%)和犬尿氨酸(∼95%)。肠道微生物成员如Ruminococcus gnavus和Clostridium sporogenes含有色氨酸脱羧酶，可将色氨酸转化为色胺，而色胺则是血清素受体4(5-HT 4R)的激动剂。

同时，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)和大肠杆菌(Escherichia coli)等细菌含有色氨酸酶，这种酶有助于从色氨酸产生吲哚和吲哚衍生物。如吲哚乙酸和吲哚丙酸，可以通过激活芳烃受体(AHR)对宿主的免疫途径发挥生物学效应。

这些细菌产生的色氨酸衍生生物活性代谢物的水平取决于肠道菌群的组成、肠道细菌利用色氨酸的程度和位置，以及宿主色氨酸利用相关基因的活性。

Jadhav A,et al.Annu Rev Nutr.2023

饮食衍生的代谢物可改变多种生物途径，而这些途径是多种胃肠道(GI)疾病的基础。

a)饮食蛋白质，包括肉类和非肉类(例如谷物、种子和坚果)，都含有不同水平的氨基酸，例如色氨酸。可被宿主代谢产生犬尿氨酸和血清素(5-HT)。肠道微生物群还可以通过不同的代谢途径将色氨酸转化为色胺或吲哚和吲哚衍生物。色胺通过激活血清素受体4来增加肠道分泌和杯状细胞的粘液释放，而吲哚和吲哚衍生物是芳烃受体(AHR)的配体，在调节屏障功能和免疫反应中发挥重要作用。

b)膳食纤维包括可发酵[例如低聚果糖、低聚半乳糖和菊粉]和不可发酵(例如纤维素、半纤维素和木质素)纤维。根据肠道细菌的类型和纤维的类型，它们会发酵成不同的短链脂肪酸，例如丁酸盐和乙酸盐。丁酸盐可以增加血清素合成，增强结肠收缩力，缓解内脏过敏，增强屏障。

▼
纤维的发酵产物与微生物组成有关吗？

色氨酸衍生的生物活性代谢物取决于肠道菌群，那么纤维的发酵产物与微生物组成有关吗？

富含膳食纤维的饮食被认为是有益的，因为肠道微生物群会发酵纤维产生丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸，这些短链脂肪酸会影响宿主生理学的重要方面，包括代谢、细胞周转和免疫系统。

然而，人类研究表明，个体对纤维摄入量的反应存在显著差异，并且基于纤维类型的差异也很大。这并不奇怪，因为纤维是一个总称，包括具有不同连接和分子结构的不同碳水化合物群体。不同细菌携带的基因使它们能够利用具有特定连接和结构的碳水化合物。

膳食纤维的生物学效应取决于纤维的成分、个体肠道微生物群代谢特定纤维的潜力以及不同发酵最终产物的相对量。

▸ 低聚果糖在健康人体和炎症性肠病患者中作用大为不同

编辑

最近的一项研究发现，低聚果糖(FOS)会加重炎症性肠病(IBD)患者的炎症，而肠道细菌代谢它会减轻其在活动性炎症的IBD患者的炎症作用。

有趣的是，低聚果糖在健康个体中具有抗炎作用。因此，低聚果糖的炎症潜力取决于肠道微生物组成以及宿主疾病状态。

产生的短链脂肪酸的水平和类型可能因纤维组成和肠道微生物群而异。在饮食中添加菊粉会增加丁酸盐，但会降低乙酸盐的产生。相反，在消耗相同纤维量的患者亚组中，粪便丁酸水平较低，这归因于产生丁酸的细菌水平较低。这些结果有助于解释对纤维反应的个体间差异。

▼
饮食衍生的代谢物对不同的疾病状态有不同影响

鉴于微生物代谢产物对宿主发挥多效性作用，因此，相同的代谢物可以影响多种宿主功能，每种功能都可能与不同的疾病状态相关。

色氨酸代谢物如色胺和5-HT会影响胃肠道转运，这与肠脑轴(DGBA)相关，而色胺和吲哚衍生物可以改变粘液和免疫反应，这对炎症性肠病具有影响。

同样，丁酸等发酵终产物会影响胃肠道运动以及上皮屏障功能，这分别与DGBA和IBD相关。

▼
饮食是肠道微生物组的重要决定因素

肠道微生物组的一个重要决定因素是饮食，它会对肠道微生物组产生长期和短期影响，它们会随着个体饮食的变化而变化。

与农业社会相比，工业化社会个体饮食的成分显著改变和肠道微生物多样性减少能证明习惯饮食的长期影响。

▸ 低纤维饮食会导致肠道微生物多样性逐渐减少

研究证明，低纤维饮食会导致人肠道微生物多样性逐渐丧失，这在早期阶段是可逆的，但可能会导致后代特定分类群的灭绝，而仅靠饮食干预是无法恢复的。

这一观察结果为西方人群中观察到的肠道微生物多样性较低提供了一种解释，并强调了微小的变化是如何在几代人的过程中积累起来的。因此，个体的微生物群落结构可能反映了人群的长期饮食模式。

▸ 短期饮食改变也会影响肠道微生物群，但可逆

短期的饮食改变也会改变肠道微生物组。虽然这些变化在不同程度上是可逆的，这取决于人体的基本恢复力和适应性，但短期变化可能在一定程度上解释慢性病患者症状的频率和严重程度不同。

这些短期影响也强调了微生物群导向的饮食干预作为治疗策略的潜力。

饮食如何通过微生物群，影响肠易激综合征

肠易激综合征(IBS)是一种常见的疾病，全球患病率约为11.2%。根据过去3个月内每周至少出现一次腹痛、伴有排便或大便频率或形式的变化并在过去6个月内出现症状进行诊断。

IBS一般可分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型和未分类亚型。

胃肠道运输、分泌、感觉、免疫激活、肠道通透性和肠脑轴的改变等生理变化是IBS症状的基础。与IBS相关的危险因素包括宿主遗传、压力、抗生素使用和幼儿期经历，但饮食最常被认为是肠易激综合征的潜在罪魁祸首。基于人群的研究表明，近70%的IBS患者认为自己存在食物不耐受。

饮食引起症状的机制仍在研究中，但最近的研究已经开始阐明IBS中由饮食驱动的症状背后的微生物群独立机制和微生物群依赖机制。

▼
脂多糖等受饮食影响的微生物产物在肠易激综合征患者中显著升高

研究发现将食物抗原(例如麸质、小麦、牛奶和大豆)直接注射到粘膜下层可以通过激活IBS患者的肥大细胞来引发免疫反应，但在健康受试者中则不然。

他们进一步表明，肥大细胞激活会引起内脏疼痛，并通过组胺刺激内脏神经元的敏化增加肠道通透性。虽然这项研究证明了一种独立于微生物群的机制，但其他研究发现，富含可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)的饮食也可以通过Toll样受体4(TLR4)途径激活肥大细胞，这表明肠道微生物群的参与。

据报道，IBS-D患者中受饮食影响的微生物产物(如脂多糖和鞭毛蛋白)的血清水平显著升高。

脂多糖(LPS)是肠道细菌的一组异质细胞壁成分，充当TLR4的配体，在食用高脂肪饮食或高FODMAP饮食的个体中也会增加。除了在肥大细胞激活中的作用外，不同形式的LPS还能促进肠神经元的存活并增强平滑肌收缩力，这表明LPS浓度或结构的差异可能会驱动不同的宿主反应。

▼
纤维代谢产生的短链脂肪酸影响肠道屏障和敏感性

除微生物细胞壁成分外，宿主微生物代谢膳食成分产生的代谢终产物也可影响胃肠道生理，从而引发胃肠道症状。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等短链脂肪酸由特定肠道微生物成员产生，其水平取决于微生物组成和膳食纤维摄入量。

丁酸盐是一种多效性代谢物，可通过G蛋白偶联受体(GPCR)直接发出信号，并通过表观遗传调控改变转录反应。丁酸盐可以浓度依赖性方式改变肠嗜铬细胞中的5-HT合成，通过直接影响肠道神经肌肉装置增加结肠收缩力，增强肠道上皮屏障，并通过与肠道神经胶质细胞相互作用调节内脏高敏感性。

另一方面，结肠内乙酸盐可增强对结肠直肠扩张的敏感性。具体影响可能取决于宿主健康和肠道中的整体代谢环境。

▼
腹泻型(IBS-D)患者体内色胺水平较高

饮食、宿主粘液和微生物代谢都是肠道中氨基酸的主要来源。一项纵向研究报告称，尽管饮食蛋白质摄入量相似，但IBS-D患者的色氨酸和色胺水平(而非吲哚衍生物)高于健康人。

这种差异可能是由于肠道微生物群增加了色氨酸的产生和转化，或由于宿主对其利用率降低。胰蛋白酶激活肠细胞上的5-HT4R，进而增加肠液分泌。

另一项研究发现，IBS患者和健康受试者在结肠组织对色胺的5-HT4R表达或反应方面没有差异，这表明较高的色胺水平可能是腹泻的重要驱动因素。

▼
肠道微生物群组成影响对麸质的消化

在腹泻型(IBS-D)患者中，其他饮食和微生物驱动的途径也被描述了。无乳糜泻的IBS-D患者中经常报道麸质不耐症，这似乎部分依赖于宿主基因型和肠道微生物群组成。据报道，与阴性患者相比，HLA-DQ2/HLA-DQ8 阴性的IBS-D患者在无麸质饮食后腹胀显著减轻。

HLA-DQ2和HLA-DQ8基因是导致乳糜泻的主要基因。

其他研究表明，肠道微生物群可以对麸质的消化和免疫原性产生不同的影响。麸质对IBS-D影响的具体机制仍需进一步研究确定。

▼
膳食脂质通过影响胆汁酸分泌来改变胃肠道生理

胆汁酸(BA)在肝脏中合成，储存在胆囊中，用于脂质乳化。膳食脂肪和姜黄是刺激初级胆汁酸释放到小肠中的重要因素。

近95%的初级胆汁酸在远端小肠中被重新吸收，剩余的初级胆汁酸在进入结肠后被肠道微生物去偶联、脱羟基和差向异构化为次级胆汁酸。

初级胆汁酸如鹅去氧胆酸通过氯化物通道增加结肠分泌，并降低健康个体的直肠感觉阈值。在啮齿类动物模型中，鹅去氧胆酸通过激活核受体法尼素X受体、释放神经生长因子和在背根神经节中下游表达瞬时受体电位香草素1(TRPV1)，影响内脏敏感性。

▸ IBS-D患者的胆汁酸水平较高

IBS-D患者的粪便胆汁酸水平可能更高，这归因于胆汁酸吸收不良或肠道微生物群减少导致的继发性胆汁酸转化减少。因此，高脂肪饮食可以通过调节胆汁酸的释放，直接或通过胆汁酸的微生物代谢间接改变胃肠道生理学。

除此之外，最近的一项研究发现，感染后IBS-D患者的细菌编码的β-葡萄糖醛酸酶水平较低，这种酶可以解除胆红素的结合。

这些患者的结合胆红素水平较高，导致对宿主蛋白酶的抑制作用降低，肠道通透性增加，从而引发内脏超敏反应。

饮食是炎症性肠病症状和疾病活动的重要决定因素

炎症性肠病(IBD)是一种特发性、慢性、使人衰弱的炎症性胃肠道疾病，包括两种疾病——克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。克罗恩病表现为遍布整个胃肠道的斑片状透壁炎症，而溃疡性结肠炎则是结肠的持续性粘膜炎症。

这两种疾病都是由于环境、遗传和免疫因素共同作用下，对肠道微生物信号产生的不受控制的炎症反应引起的。从流行病学角度来看，IBD曾被认为是西方国家的疾病，欧洲和北美的发病率最高。但自20世纪90年代以来，IBD的高发区已大幅向东方扩展，在非洲、亚洲(如印度每10万人9.3例，中国每10万人3.3例)和南美洲的新兴工业化国家中，发病率迅速上升。

▸ 炎症性肠病的风险升高与饮食改变紧密相关

这些流行病的转变与全球饮食模式的转变相吻合，包括引入包装和加工食品；广泛接受和使用食品添加剂、防腐剂和抗生素；推广快餐连锁店，同时减少针对特定地区的当地饮食。

流行病学研究表明，饮食是形成炎症性肠病(IBD)的关键环境因素之一，从低发病地区迁移到高发病地区的人群中，IBD的患病率有所上升。此外，法国和西班牙的南北流行率差异也很微妙。在这些国家的北部地区观察到较高的IBD负荷，那里的个人食用更多的黄油、土豆、火腿、奶酪、香肠和啤酒，而南部地区的个人则遵循地中海饮食，主要由橄榄、新鲜水果和蔬菜、葡萄酒和海鲜组成。

饮食成分不仅可以直接影响炎症性肠病的病理生理学，而且还可以通过其在肠道微生物群中的转化间接影响疾病进程。让我们一起来了解下其中的具体机制。

饮食在炎症性肠病发病机制和预防中的作用

Jadhav A,et al.Annu Rev Nutr.2023

▼
膳食蛋白质成分会影响炎症性肠病风险

膳食中的大量营养素、微量营养素、添加剂和热量含量之间相互作用复杂；宿主免疫、遗传学和肠道微生物组可能是炎症性肠病(IBD)风险和临床病程的重要决定因素。

▸ 红肉饮食可能加剧炎症性肠病风险

最近一项由125445名参与者组成的大型前瞻性队列研究发现，西方饮食(包括红肉、家禽和加工肉类等动物蛋白)与溃疡性结肠炎发展可能性增加之间存在关联。

此外，红肉加剧炎症性肠病的影响在其他研究中也得到了证实。欧洲癌症和营养前瞻性调查队列表明，红肉摄入增加了亚油酸摄入量，从而使溃疡性结肠炎风险增加超过一倍。

同时，一项法国大型前瞻性问卷研究也支持这一观点。值得注意的是，加工红肉的摄入，与克罗恩病患者死亡率的显著增加有关。

▸ 红肉中的左旋肉碱等物质经微生物转化为氧化三甲胺与炎症呈正相关

红肉主要由蛋白质、脂肪和血红素组成，这些成分水平的增加会改变肠道微生物群的组成，进而对上皮细胞更新和肠道屏障完整性产生负面影响，并加剧肠道炎症。

值得注意的是，红肉中富含左旋肉碱、磷脂酰胆碱和γ-丁甜菜碱，这些物质通过肠道微生物代谢转化为三甲胺。三甲胺在宿主肝脏中通过含黄素单加氧酶形成氧化三甲胺(TMAO)。动物研究和人类流行病学研究表明，TMAO与炎症、心血管疾病、结直肠癌和死亡率之间有很强的正相关关系。

▼
加工食品的摄入与炎症性肠病相关

与传统的饮食习惯不同，西方饮食富含简单的精制碳水化合物、饱和脂肪以及超加工食品，而新鲜水果和蔬菜、豆类、全谷物和膳食纤维的含量较低。

超加工食品是在已经加工过的食品基础上再加工的食品，这类食品通常是高糖、高脂、高热量的食品。可涵盖多种食物，包括肉类、淀粉类零食、乳制品、豆类、水果和蔬菜。

研究报告了西方饮食对人类健康的不利影响，并将其与肥胖、糖尿病、炎症性肠病、慢性肾病和其他与生活方式相关的疾病联系起来。食品的(超)加工旨在提高其保质期、适口性以及储存和分销的便利性，其中涉及掺入许多非天然成分和添加剂，例如人造香料、稳定剂、防腐剂和乳化剂。

▸ 超加工食品的摄入量较高与炎症性肠病风险增加相关

最近一项针对来自7个地理区域 21个低收入、中等收入和高收入国家的大型前瞻性队列(116,087名成年人)的研究发现，超加工食品的摄入量较高与炎症性肠病风险呈正相关；然而，未加工的白肉、红肉、乳制品、淀粉、水果和蔬菜的摄入与炎症性肠病的发病率无关。

▼
甜味剂增加炎症性肠病风险

研究发现，炎症性肠病(IBD)风险与非酒精含糖饮料的消费存在正相关关系。

▸ 含糖饮料摄入过多增加炎症性肠病风险

最近的两项荟萃分析整合了关于饮料摄入量与IBD风险的观察性研究，表明高摄入量的含糖饮料与IBD风险增加相关。实验显示，高膳食糖摄入与炎症诱导和肠道微生态失调有关。一项基于问卷的研究比较了IBD患者与健康人群的饮食模式，发现IBD患者的含糖饮料消费量更高。

阿斯巴甜、糖精、安赛蜜和三氯蔗糖等人造甜味剂因其在不增加额外热量的情况下赋予食物甜味而广泛流行。然而，动物研究和健康人类试验报告称，这些非营养性甜味剂降低了肠道微生物多样性，使肠道炎症永久化，通过增加变形菌门(Proteobacteria)成员和减少有益微生物（如瘤胃菌科、毛螺菌科和梭状芽孢杆菌群XIVa)的比例来改变肠道微生物群，并损害肠道屏障的完整性。

▼
食品添加剂也不利于肠道健康

▸ 麦芽糊精会加剧肠道炎症

麦芽糊精(E1400)是一种重要的食品添加剂，可用作加工食品的增稠剂，在小鼠结肠炎模型中，它通过诱导内质网应激和改变粘液层，以剂量依赖性方式加剧肠道炎症。小鼠模型中的报告还表明，麦芽糊精通过调节细菌基因表达，促进克罗恩病相关的粘附侵袭性大肠杆菌形成生物膜。

▸ 防腐剂会降低肠道微生物多样性

加工食品中的防腐剂会加剧有害影响。苯甲酸钠(E211)、亚硝酸钠(E250)和山梨酸钾(E202)这三种最常用的防腐剂会降低肠道微生物多样性，在人类肠道微生物群相关的小鼠模型中，变形菌门增加，梭状芽胞杆菌的减少。

注：尽管人类和动物研究已经提供了关于这些非营养性膳食添加剂对肠道菌群失调和肠道健康的负面影响的机制见解，但仍缺乏评估这些甜味剂对炎症性肠病人群影响的人体随机对照试验。

▸ 乳化剂过量食用会导致肠道微生物失调并促进慢性炎症

类似地，合成乳化剂，如聚山梨酯80和羧甲基纤维素，被用作增强质地和延长保质期的添加剂。在动物研究中，这些乳化剂被广泛认为会导致肠道微生态失调并促进慢性炎症。

▼
不健康的脂肪促进肠道炎症

▸ 摄入过多的脂肪增加炎症性肠病风险

进行的一项大型前瞻性流行病学研究，基于超过200,000名参与者的食物频率调查问卷，显示ω-6多不饱和脂肪酸的摄入量与溃疡性结肠炎(UC)风险增加之间存在显著关联。

高摄入总脂肪、ω-6多不饱和脂肪酸和肉类会增加患溃疡性结肠炎的风险；高摄入饱和脂肪、ω-6多不饱和脂肪酸和肉类也会增加患克罗恩病的风险。

▸ ω-6脂肪酸在炎症性肠病中具有促炎性

虽然主要的膳食ω-3不饱和脂肪酸，即二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，及其下游类二十烷酸具有抗炎特性，但ω-6多不饱和脂肪酸，如花生四烯酸(AA)及白三烯、羟基二十碳四烯酸、脂氧素和环氧二十碳三烯酸等在炎症性肠病中表现出强烈的促炎活性。

这些介质增强中性粒细胞的趋化性；增强血管通透性；以及炎症细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素（IL）-1β、IL-6和IL-8。有趣的是，这些脂肪酸介质的代谢在炎症粘膜中发生了改变，ω-6 花生四烯酸水平较高，ω-3 EPA水平较低，这表明脂肪酸代谢与炎症性肠病之间存在关联。

▸ ω-6促进肠道炎症与肠道微生物失调相关

最近的动物研究和人体试验已经将饮食中的ω-6多不饱和脂肪酸与肠道微生物微生态失调联系起来。γ-亚麻酸水平越高，2型糖尿病的发病率越高；肠道微生物多样性降低；有益微生物如普雷沃菌属(Prevotella)、Odoribacter、粪杆菌属、Paraprevotella、经黏液真杆菌属(Blautia)和丁酸弧菌属，以及梭菌目、Rikenellaceae和Coriobacteriaceae的成员减少。

在断奶阶段补充ω-6高脂肪饮食的小鼠显示，成年期结肠炎症和增生性病变的数量增加，厚壁菌门、梭状芽孢杆菌和毛螺菌属成员显著减少。在衰老小鼠模型中，补充ω-6也有类似效果，高ω-6脂肪饮食减少了厚壁菌门和拟杆菌门的有益成员，并导致肠道炎症。而补充鱼油可以逆转观察到的肠道微生态失调。

通过饮食改善胃肠道疾病的治疗方法

饮食成分在肠易激综合征和炎症性肠病等胃肠道疾病的病理生理学中发挥作用，使得通过饮食调节成为一种无创、更日常便利的治疗方法。

然而，目前的饮食策略缺乏特异性，在具有不同病理生理学的胃肠道疾病(如肠易激综合征和炎症性肠病)中也采用类似的方法。最常见的策略是限制、改变或补充营养。

▼
低FODMAP和无麸质饮食

▸ 可发酵碳水化合物不利于肠易激综合征患者的健康

治疗肠易激综合征(IBS)最常见的饮食干预之一是减少FODMAP食物(通常是吸收不良的“可发酵”碳水化合物，包括果糖、乳糖、多元醇、果聚糖和低聚半乳糖)摄入12周，然后缓慢恢复上述食物组。

这类营养素被认为是疾病病理生理学的重要驱动因素。基于这样的观点：FODMAP会增加渗透负荷并产生更高水平的氢，从而导致管腔扩张。这些碳水化合物还会会被结肠中的细菌发酵，并引起肠易激综合征特有的腹胀、胀气和腹痛等症状。

▸ 低FODMAP饮食改善肠易激综合征患者症状

对澳大利亚肠易激综合征患者进行的一项关键研究显示，与西方饮食相比，低FODMAP饮食可显著改善症状。最近的一项荟萃分析纳入了397名患者的七项随机对照研究，结果显示，与对照干预相比，低FODMAP饮食可减轻整体症状。

然而，这项荟萃分析中的三项随机对照试验比较了低FODMAP饮食和严格的对照饮食，这些试验之间的异质性较小，且效应量有限。因此，虽然低FODMAP饮食能够使肠易激综合征患者受益，但数据的整体质量较低。

这一发现表明，几种不同的饮食干预措施都可以改善IBS症状，找到它们之间的共同点将会很有帮助。

▸ 低FODMAP饮食的效果会因肠道微生物组成不同而存在差异

有趣的是，一项针对健康受试者的研究发现，低FODMAP饮食并没有减少结肠体积，这表明症状改善背后可能存在其他机制。低FODMAP饮食的效应是与肠道菌群存在重要联系。

荟萃分析还发现无麸质饮食对肠易激综合征患者无显著益处。如上所述，这种影响可能取决于宿主基因型或其他宿主/环境因素。麸质主要存在于小麦、大麦和黑麦中，它们是高FODMAP饮食的一部分；因此，在部分患者中观察到的改善也可能是限制FODMAP的结果，而不仅仅是麸质的结果。

最近的一项综述显示，炎症性肠病患者中非腹腔麸质敏感性患病率很高；但几乎没有证据支持这些患者采用无麸质饮食。临床前研究发现无麸质饮食可以改善炎症和通透性，但缺乏针对人类受试者的高质量前瞻性研究。关于麸质微生物降解对炎症性肠病和乳糜泻都具有重要意义，是未来研究的重要领域。

▼
推荐地中海饮食

地中海饮食(MD)富含水果、蔬菜、面包、谷物、豆类、坚果和初榨橄榄油，以及适量的乳制品、鱼和肉。地中海饮食被认为是一种平衡且健康的长期饮食选择。

地中海饮食和低FODMAP饮食的效果

Jadhav A,et al.Annu Rev Nutr.2023

▸ 地中海饮食的炎症性肠病患者症状减轻

最近的一项前瞻性、随机研究纳入了100名患有轻度至中度疾病的青少年炎症性肠病患者，比较了地中海饮食与常规饮食的疗效，结果显示，小儿克罗恩病活动指数和小儿溃疡性结肠炎活动指数的临床评分显著下降。以及较低水平的炎症标志物，例如血清C反应蛋白、钙卫蛋白、TNF-α、IL-17、IL-12和IL-13。

临床试验，也观察到地中海饮食对炎症性肠病的有益作用。这项研究涉及142名炎症性肠病患者(84名溃疡性结肠炎和58名克罗恩病)。接受地中海饮食治疗6个月，显著改善了体重指数和腰围，并导致肝脏脂肪变性和营养不良相关参数显著减少。其中40%的轻度至中度克罗恩病患者在接受6-12周的地中海饮食治疗后病情得到缓解。

▸ 地中海饮食与健康有益的微生物特征相关

地中海饮食与有益的肠道微生物特征相关，特别是与膳食纤维代谢物的富集有关，例如普拉梭菌、解纤维素拟杆菌和普雷沃氏菌，以及参与植物多糖降解和短链脂肪酸和次级胆汁酸生产的其他微生物。

地中海饮食富含ω-3不饱和脂肪酸，使得ω-3和ω-6脂肪酸达到平衡。在前瞻性溃疡性结肠炎队列中证明了EPA和其他不饱和脂肪酸的积极作用，其中肠道炎症细胞因子水平与PUFA、EPA和二十二碳五烯酸呈负相关。

▸ ω-3 不饱和脂肪酸有助于对抗肠道相关炎症

涉及ω-3脂肪酸代谢的三个关键基因(CYP4F3、FADS1和FADS2)的单核苷酸多态性与克罗恩病风险增加相关，这显示了炎症性肠病饮食相关调节的额外遗传因素。

ω-3 不饱和脂肪酸可能通过下游脂质介质(例如消解素、保护素和噬消素(maresins))发挥抗炎作用，这些介质可以对抗IBD相关炎症。从机制上讲，ω-3 不饱和脂肪酸已被发现:

(a)降低中性粒细胞和单核细胞对各种化学引诱剂的趋化性；

(b)通过阻断丝裂原激活蛋白激酶释放核因子κB来抑制TLR4表达和NOD2信号传导；

(c)抑制NLRP3炎性体激活并随后阻碍促炎细胞因子的释放；

(d)增加产生丁酸盐的细菌属如双歧杆菌属、罗氏菌属和乳杆菌属以及毛螺菌科成员的丰度。

▸ 地中海饮食通过微生物产生的短链脂肪酸也有助于减轻肠道炎症

由于可发酵碳水化合物含量较高，地中海饮食可导致肠道微生物群产生更多的短链脂肪酸。此外还发现，地中海饮食可改善坚持饮食的肠易激综合征患者的腹胀和腹痛。

▼
纤维或益生元、合生元补充饮食

膳食纤维、益生元和合生元等营养物质具有促进细菌群落生长的作用，对健康有益，并被证明可以改善宿主肠道炎症。

益生元和合生元在IBS和IBD中的作用

Jadhav A,et al.Annu Rev Nutr.2023

▸ 可溶性膳食纤维有助于改善肠道炎症

对14项随机对照研究(包括906名肠易激综合征患者)进行的荟萃分析发现，可溶性膳食纤维可显著改善症状，但麸皮则不然。

注：但这些研究大多数都使用纤维补充剂；他们中很少有人改变饮食以增加纤维摄入量。尽管有几项研究调查了益生元和合生元，但没有足够的数据来提出建议。

炎症性肠病的临床前模型发现，高纤维(主要是车前草)、低蛋白饮食可增强肠道屏障功能并减少炎症。因此，可溶性纤维似乎对肠易激综合征患者和炎症性肠病患者都有益。

最近的一项荟萃分析还发现，膳食纤维摄入量与克罗恩病风险之间存在线性剂量依赖性关系，每天每增加10克纤维摄入量，克罗恩病风险就会降低 13%。

▸ 补充益生元可以降低疾病活动性

一项针对肠易激综合征患者的随机、平行、双盲研究比较了地中海饮食和益生元补充剂(β-低聚半乳糖)与低FODMAP饮食和安慰剂木糖补充剂的效果，发现肠易激综合征患者的症状有所改善，但补充益生元后肠道微生物群分布更有利。这一发现突显了饮食调整和补充作为胃肠道疾病管理中限制性饮食习惯的替代方案的潜力。

基于食物和补充剂的纤维和益生元干预研究报告指出，富含纤维的半素食、车前子种子、燕麦麸和发芽大麦食品在缓解和显著改善胃肠道症状(如腹痛和反流)方面取得了令人振奋的成果。

在接受低聚果糖(每天15克，持续3-4周)、富含低聚果糖的菊粉(每天两次，每次10克，持续4周)、全麦麸(每天0.5杯，持续4周)、菊粉型果聚糖(每天7.5克，持续9周)和发芽大麦食品补充的活动性疾病队列中也报告了类似的结果，特别是显著降低了疾病活性并提高了生活质量。

▸ 纤维和益生元的益处会因个体健康状况和肠道菌群组成而不同

一项评估纤维摄入量对肠道微生物组组成影响分析表明，与安慰剂/低纤维饮食相比，高膳食纤维摄入与双歧杆菌属和乳杆菌属的丰度显著增加以及粪便丁酸盐含量增加相关。

不过这些研究主要针对成年炎症性肠病患者进行，对儿童的益处尚不清楚。膳食纤维被广泛用于包括一系列复合碳水化合物(包括益生元)。但如上所述，膳食纤维的效果可能会因碳水化合物结构、健康状况和肠道微生物群组成而异。

一些研究表明合生元对成年溃疡性结肠炎患者有益。与安慰剂组相比，补充长双歧杆菌和富含低聚果糖的菊粉4周可改善症状，并降低炎性细胞因子(TNF-α和IL-1β)的表达。

在一项随机对照试验中报告了类似的结果，该试验涉及补充8周由屎肠球菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、嗜热链球菌、乳双歧杆菌、长双歧杆菌和低聚果糖组成的合生元混合物。

▼
临床治疗还可使用肠内营养

纯肠内营养(EEN)已被接受为儿科克罗恩病患者的一线饮食干预措施。特指经消化道途径(包括口服和管饲)提供营养物质的一种营养支持治疗方式，包含所有必需的常量营养素和微量营养素。

▸ 纯肠内营养有助于减轻克罗恩病患者症状

许多研究表明，纯肠内营养(EEN)在诱导轻度至中度克罗恩病儿科患者缓解方面的效果与皮质类固醇相当。例如，在澳大利亚和西班牙的独立试验中，补充EEN8周分别使84%和80%的受试者达到临床缓解。

EEN对患有克罗恩病的围手术期成年患者也有效。两项前瞻性队列研究的荟萃分析显示，术前接受EEN的患者(22%)与未接受EEN的患者相比，术后并发症显著减少。尽管有限，但其他研究已经描述了EEN在治疗穿透性克罗恩病、狭窄性克罗恩病和肠外克罗恩病方面的益处。

▸ 纯肠内营养增强肠道微生物群的抗炎作用

从机制上讲，EEN可能通过改变肠道菌群的组成和功能发挥作用。尽管它反而降低了肠道微生物多样性和通常被认为有益的菌群的丰富度(粪杆菌属、瘤胃球菌属和双歧杆菌属以及丹毒丝科、毛螺菌科的其他成员)，但它根据代谢物的变化增强了肠道菌群的功能。

由于EEN的组成简单，降低抗原压力和肠道休息也可能是其重要的作用机制。此外，EEN配方中的活性成分可以改善营养参数，并可能对肠上皮产生抗炎作用。

在成人中，EEN作为二线或三线治疗使用，而皮质类固醇则是主要的诱导治疗，因为这些药物比EEN更有效地诱导临床缓解。

▸ 排除饮食减少肠道微生物的有害变化有助于病情缓解

部分肠内营养(PEN)，即补充患者一半的热量需求作为肠内营养和全食物饮食，有助于克罗恩病患者维持病情缓解。

一项儿科克罗恩病队列研究中，无限制的PEN与元素配方结合效果有限；因此，研究人员认为需要一种针对克罗恩病和溃疡性结肠炎的排除饮食，排除某些有害食物。

克罗恩病排除饮食(CDED)与PEN相结合，是一种全食物饮食制度，旨在减少与肠道微生物群有害变化(如变形杆菌的扩张)、屏障完整性受损和胃肠道炎症相关的饮食成分和食物的暴露。

CDED不包含加工食品，并含有有益的纤维，再加上液体配方奶粉，以满足患者的能量需求。一项前瞻性研究报告称，与EEN相比，CDED加PEN在CD队列中具有更好的耐受性和更有效的效果，并且75%的CDED加PEN患者获得了无类固醇的临床缓解。

结语

饮食衍生的代谢物因宿主健康状况和肠道微生物群中不同代谢途径而异，这反过来影响了饮食的生物学效应。因此，同一种食物可能对不同人群的生理功能具有不同的作用，可以影响多种疾病的病理生理，这也解释了相同饮食干预对不同疾病有益。

我们仍处于研究饮食-宿主-肠道菌群相互作用产生的生物活性分子如何影响慢性胃肠道疾病的病理生理和治疗反应的早期阶段。一个重要的考虑因素是，在评估饮食干预的反应时观察到的显著个体间差异。这种差异可能源于饮食中生物可利用营养素的差异(由于成分和加工方式(如烹饪)的差异)、影响宿主代谢途径或免疫状态的基因多态性，以及肠道菌群代谢能力的差异。此外，其他环境和宿主因素也可能影响反应。我们需要考虑所有这些因素，以便能够为患者提供个性化的饮食建议。

编辑

Jadhav A,et al.Annu Rev Nutr.2023

总而言之，饮食与个性化微生物群在胃肠道疾病中的相互作用是一个复杂且充满潜力的研究领域。理解这种相互作用不仅有助于揭示疾病的发病机制，还为个性化医疗和精准营养提供了新的视角和方法。随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，通过优化饮食和微生物群的相互作用，可以实现对胃肠道疾病更加有效的预防和治疗。

在应用方面，谷禾专注于高通量检测技术和人工智能的结合，通过精确、便捷、无创的检测方式，以肠道菌群为核心，结合蛋白质及代谢物检测的多组学检测，开发多模态表征和大模型框架。肠菌检测作为一种基于实证的工具，它不仅可以评估个人肠道菌群及营养状况，还可以从整个个性化营养生态的视角出发，多场景、全方位地为疾病预防和健康管理解决方案提供帮助。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Jadhav A, Bajaj A, Xiao Y, Markandey M, Ahuja V, Kashyap PC. Role of Diet-Microbiome Interaction in Gastrointestinal Disorders and Strategies to Modulate Them with Microbiome-Targeted Therapies. Annu Rev Nutr. 2023 Aug 21;43:355-383.

Armstrong HK, Bording-Jorgensen M, Santer DM, Zhang Z, Valcheva R, Rieger AM, Sung-Ho Kim J, Dijk SI, Mahmood R, Ogungbola O, Jovel J, Moreau F, Gorman H, Dickner R, Jerasi J, Mander IK, Lafleur D, Cheng C, Petrova A, Jeanson TL, Mason A, Sergi CM, Levine A, Chadee K, Armstrong D, Rauscher S, Bernstein CN, Carroll MW, Huynh HQ, Walter J, Madsen KL, Dieleman LA, Wine E. Unfermented β-fructan Fibers Fuel Inflammation in Select Inflammatory Bowel Disease Patients. Gastroenterology. 2023 Feb;164(2):228-240.

Dong C, Chan SSM, Jantchou P, Racine A, Oldenburg B, Weiderpass E, Heath AK, Tong TYN, Tjønneland A, Kyrø C, Bueno de Mesquita B, Kaaks R, Katzke VA, Bergman MM, Boeing H, Palli D, Masala G, Tumino R, Sacerdote C, Colorado-Yohar SM, Sánchez MJ, Grip O, Lindgren S, Luben R, Huybrechts I, Gunter MJ, Mahamat-Saleh Y, Boutron-Ruault MC, Carbonnel F. Meat Intake Is Associated with a Higher Risk of Ulcerative Colitis in a Large European Prospective Cohort Studyø. J Crohns Colitis. 2022 Aug 30;16(8):1187-1196.

Narula N, Wong ECL, Dehghan M, Mente A, Rangarajan S, Lanas F, Lopez-Jaramillo P, Rohatgi P, Lakshmi PVM, Varma RP, Orlandini A, Avezum A, Wielgosz A, Poirier P, Almadi MA, Altuntas Y, Ng KK, Chifamba J, Yeates K, Puoane T, Khatib R, Yusuf R, Boström KB, Zatonska K, Iqbal R, Weida L, Yibing Z, Sidong L, Dans A, Yusufali A, Mohammadifard N, Marshall JK, Moayyedi P, Reinisch W, Yusuf S. Association of ultra-processed food intake with risk of inflammatory bowel disease: prospective cohort study. BMJ. 2021 Jul 14;374:n1554.

Khademi Z, Milajerdi A, Larijani B, Esmaillzadeh A. Dietary Intake of Total Carbohydrates, Sugar and Sugar-Sweetened Beverages, and Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Front Nutr. 2021 Oct 1;8:707795.

IBD in EPIC Study Investigators; Tjonneland A, Overvad K, Bergmann MM, Nagel G, Linseisen J, Hallmans G, Palmqvist R, Sjodin H, Hagglund G, Berglund G, Lindgren S, Grip O, Palli D, Day NE, Khaw KT, Bingham S, Riboli E, Kennedy H, Hart A. Linoleic acid, a dietary n-6 polyunsaturated fatty acid, and the aetiology of ulcerative colitis: a nested case-control study within a European prospective cohort study. Gut. 2009 Dec;58(12):1606-11.

Dionne J, Ford AC, Yuan Y, Chey WD, Lacy BE, Saito YA, Quigley EMM, Moayyedi P. A Systematic Review and Meta-Analysis Evaluating the Efficacy of a Gluten-Free Diet and a Low FODMAPs Diet in Treating Symptoms of Irritable Bowel Syndrome. Am J Gastroenterol. 2018 Sep;113(9):1290-1300.

肠道病原体感染定植的三个关键角色——炎症、营养与共生菌群

谷禾健康

日常生活中大部分人都可能碰到过食用了不卫生或过期变质食物以及水源后，出现过恶心、腹痛，并伴有腹泻、食欲不振、呕吐等症状？如果有就要当心，这可能是病原体感染引起的胃肠道炎症。

但是，即使食用了同样食物水源，不同人表现不一样。有的人表现无严重症状，有的人却症状严重，那么是什么因素导致病原体进入肠道后定植或无法定植，什么因素影响其进一步的感染？

胃肠道感染，也称作胃肠炎，是指病毒、细菌或其他病原微生物侵入消化道，引起的一系列消化系统症状的疾病。

这些微生物主要是通过食物或水进入人体后，在胃肠内繁殖并产生毒素，导致黏膜损伤和免疫细胞浸润，进而引发一系列病理生理变化。胃肠道感染的症状包括腹泻、腹痛、恶心呕吐以及食欲减退等。严重时还可能出现脱水、电解质紊乱甚至死亡。

有人可能会问：我们胃肠道中有那么多的微生物，为什么稍微一点外来的微生物就会让我们生病呢？的确，人体肠道内栖息着大量微生物，包括数万亿细菌，统称为肠道微生物群。微生物群的各种细菌成员在多个复杂层面上参与合作和竞争的生理网络。在过去10年中，测序技术领域的进步极大地增进了我们对共生微生物群影响的各种生理和病理过程的理解。

越来越多的人类疾病，如炎症性肠病、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、过敏和结直肠癌等被发现与微生物群组成的改变有关。此外，关于健康个体中人类微生物群的组成、其随时间和不同人之间的差异以及环境因素（即饮食）和遗传背景如何塑造微生物群的也正在变得更加清晰。

正常、健康的肠道微生物群可以在肠道中产生不利于肠道病原体定植的条件，这被称为定植抗性。肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。

当微生物群稳态受到干扰时，定植抗性可能会暂时受到破坏，病原体就有机会生长到高水平。这种破坏可能是由接触抗生素、饮食变化、益生菌和药物的应用以及各种疾病引起的。定植抗性的减弱会促进内在病原体的定植或增加对感染的易感性。

病原体扩张的后果之一是引发宿主炎症反应和病原体介导的疾病。同时在肠道炎症患者中，通常会观察到微生物群组成异常，称为“生态失调”。这通常的特征是兼性厌氧细菌(例如肠杆菌科、芽孢杆菌)的相对丰度增加，同时，拟杆菌属等专性厌氧细菌的减少。不过到目前为止，尚不清楚生态失调是肠道炎症的原因还是结果，但我们有充分的理由证明两者之间存在显著的相关性。

除了肠道微生物外，宿主营养通过影响宿主免疫系统和病原体资源的可用性，进而影响感染结果。从宿主角度看，维持活跃的免疫反应需耗费大量精力。营养状况的降低可能削弱宿主抵抗感染的能力，并在其他条件不变的情况下增加病原体的危害。

另一方面，从病原体角度看，宿主营养的数量(食物量)和质量(特定营养成分)的变化可能影响感染期间病原体生长资源的可用性和类型。在此情况下，生长较快的病原体或更高的病原体适应性/负载量可能导致更大的毒力。

Pike VL,et al.Proc Biol Sci.2019

在本文中，我们将讲述健康人体肠道微生物的抗感染作用；讨论了营养与感染的关联。此外，本文重点关注肠道感染中炎症与微生物群的双向作用、发炎肠道中肠道病原体和肠道微生物群的竞争，以及最后提出了通过营养与微生物作用有助于预防和治疗感染的方法。

01 肠道微生物的抗感染作用

▸ 如何区分病原菌和共生菌

在感染医学中，共生菌和致病菌之间的区分仍然是一个重要标准，有益的共生现象和对立的致病性代表了细菌行为范围的两个极端，尽管很少有细菌微生物组成员表现出真正的致病行为。多细菌物种或菌株可以根据其环境背景和宿主生理状态动态改变其作为共生体或病原体的能力。

例如，微生物组失调和宿主免疫缺陷，可以将肠球菌(Enterococcus faecium)从一个几乎无害的肠道微生物组成员转变为血流感染的原因。

单个水平基因转移事件可以改变共生生活方式和致病生活方式之间的平衡，例如，当预测的编码毒素成为肠出血性大肠杆菌或皮肤定植和口咽定植的白喉杆菌的主要毒力因子时。这意味着，原本可能是相对无害的微生物，在获得某些特定基因后，其生物学性质和行为可能发生显著变化，从而增加了其致病潜力。这种基因的转移和表达可以使这些微生物在宿主体内表现出更强的侵袭性和病原性，从而对宿主健康构成更大的威胁。

扩展阅读：

微生物共生与致病性：动态变化与识别挑战

在这篇文章中，我们将常规引起感染的外来细菌称为病原体，而不常引起感染的细菌称为共生菌，越来越多的证据表明，一些共生细菌对人类健康至关重要。

▸ 稳定的肠道共生菌对健康至关重要

而健康的肠道内有一个稳定的微生物群落，可以抵抗外来细菌和病原体的侵袭，这就是所谓的“定植抵抗”，这个概念至少从上世纪50年代就被认识到了。

不成熟的微生物群落(比如婴儿的微生物群落)或者受到抗生素或者饮食破坏的微生物群落可能会失去这种保护作用。

在健康个体中，共生稳定的肠道微生物群通过多种机制提供针对感染的保护，包括抗菌物质的分泌、营养竞争、上皮屏障完整性的支持、噬菌体和免疫激活。这些机制共同有助于抵抗外源微生物的定植。

肠道微生物介导的定植抵抗机制

Ducarmon QR,et al.Microbiol Mol Biol Rev.2019

▼
分泌抑菌物质

肠道微生物群能产生各种具有抗菌作用的产物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和细菌素。每一种都以特的方式抵抗外源微生物的定植。它们的作用机制如下所述。

// 短链脂肪酸影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长

短链脂肪酸(SCFA)主要由细菌通过不易消化的碳水化合物发酵产生。三种主要的SCFA是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，占总量的90%至95%。在稳态条件下，丁酸盐是肠上皮细胞的主要营养物质，并通过β-氧化进行代谢，可以维持肠道内的厌氧环境。

短链脂肪酸通过影响细胞内pH值和代谢功能来抑制细菌生长。研究表明，SCFA浓度与肠道不同区域的pH值呈负相关。在较低pH值下，短链脂肪酸以其非离子形式更为普遍，这些非离子酸可以穿过细菌膜，扩散到细胞质中。在细胞质内，它们解离，导致阴离子和质子积聚，从而降低细胞内pH值。

短链脂肪酸已被确认为抑制鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)生长的关键因素，并且对致病性大肠杆菌和艰难梭菌具有抑制作用。这些SCFA主要由拟杆菌和梭菌等厌氧共生细菌产生，这些细菌是成年哺乳动物微生物群中的重要成员。

短链脂肪酸还可以影响病原体的毒力：例如，丙酸和丁酸可以抑制鼠伤寒沙门氏菌的毒力因子。短链脂肪酸还可以作用于宿主，降低氧气浓度，为病原体生长创造一个不利环境。

// 胆汁酸具有抗菌作用，减少病原体定植

胆汁酸是分泌到小肠中的两亲性胆固醇衍生分子。它们的主要功能是乳化脂肪和脂溶性维生素以供吸收，但它们也具有抗菌特性。

大部分结合的初级胆汁酸(50％至90％)在远端回肠中被重吸收，而其余部分可以在结肠中进行细菌代谢。一些细菌(主要是梭状芽胞杆菌)通过复杂的生化途径进行 7α-脱羟基作用，将解离的初级胆汁酸转化为两种主要的次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸。

一些胆汁酸对许多细菌具有杀菌作用，包括金黄色葡萄球菌、多形拟杆菌、艰难梭菌等。证据如下：

-其中一种细菌，C. scindens ，通过产生次级胆汁酸与对艰难梭菌的定植抗性相关。C.scindens能够保护小鼠免受艰难梭菌的侵害，并恢复次级胆汁酸水平。

-使用HT-29细胞系，石胆酸已被证明可以增强肠上皮中抗菌肽LL-37的转录。

-此外，初级胆汁酸鹅去氧胆酸通过激活小肠FXR受体，间接启动先天防御机制，具有保护作用。

// 细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用

细菌素是由特定细菌物种产生的短有毒肽，能够抑制其他物种的定殖和生长。细菌素通过多种机制发挥其抗菌作用，主要方式包括直接杀死目标细菌或抑制其生长。这些机制具体如下：

-细胞膜破坏：许多细菌素可以通过插入到细菌的细胞膜中，形成孔洞。这些孔洞破坏了细胞膜的完整性，导致细胞内容物的泄漏，最终引起细菌细胞的死亡。

-干扰细胞壁合成：某些细菌素能够干扰细菌细胞壁的合成。例如，它们可能会抑制细胞壁的主要构建块(如肽聚糖)的形成，从而阻止细胞壁的正常建造和修复，导致细菌无法在分裂或生长过程中维持其结构的完整性。

-抑制核酸合成：直接或间接影响DNA和RNA的合成或功能。例如，它们可能会阻止核酸的复制或转录，或者干扰核酸的修复过程，从而抑制细菌的生长和繁殖。

-蛋白质合成抑制：细菌素还可能通过抑制蛋白质的合成来发挥作用。这通常是通过与细菌的核糖体结合，阻断蛋白质合成的关键步骤来实现的。

-代谢途径干扰：此外，一些细菌素可能会干扰细菌的代谢途径，如阻断能量产生的关键酶的活性，从而削弱细菌的生存能力。

▼
与病原菌的营养、空间竞争

细菌会在肠道中竞争营养物质，这对于同一物种的不同菌株尤为重要，因为它们通常需要相同的营养物。多项研究使用不同的大肠杆菌菌株已经证明了营养竞争在细菌定植抵抗中的重要性。以下是一些研究证据：

// 利用相同营养物的菌株竞争有助于抑制病原菌

本土大肠杆菌菌株与致病性大肠杆菌O157:H7 竞争氨基酸脯氨酸。在粪便悬浮液中，高脯氨酸利用率的菌株通过耗尽脯氨酸池抑制致病菌的生长，而添加脯氨酸可逆转此抑制效果，证实了菌株间的营养竞争。

除氨基酸外，不同的大肠杆菌菌株还利用肠粘液中的不同糖类。当小鼠肠道中存在两种大肠杆菌菌株共同利用与O157:H7相同的糖时，O157:H7无法在小鼠中定植。但若只有一种共生菌株存在，O157:H7则能成功定植，显示这两种共生体能共同耗尽所有致病菌所需的糖。

营养竞争还涉及微量营养素，如铁。已知鼠伤寒菌在感染过程中从发炎的肠道吸收大量铁。益生菌大肠杆菌Nissle能高效清除铁，单次给药可显著降低鼠伤寒菌的水平。对铁的竞争可能是大肠杆菌Nissle 能够减少鼠伤寒沙门氏菌在小鼠体内定植的另一种解释。

总之，这些研究表明，通过营养竞争吸收病原体所需的关键营养物质，可以有效地抵抗病原体定植。因此，未来的策略可能会集中在培养能在特定营养素上胜过病原体的益生菌菌株，这在肠道微生物群紊乱时尤为重要，如抗生素治疗期间及其后，因为这是外源细菌最易定植的时期。

// 对粘附位点的空间竞争可以预防感染

除了基于营养的功能性生态位外，细菌还必须竞争物理空间。有些物种更喜欢以内腔或外粘液层的食物为生，或更罕见的是上皮表面的食物。

与上皮细胞的密切身体接触是某些病原体生活方式的重要组成部分(例如弯曲杆菌、某些致病性大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌)，因此对粘附位点(通常是聚糖结构)的物理竞争有助于预防感染或病理。

定植抵抗的直接和间接机制

Pickard JM,et al.Immunol Rev.2017

▼
影响肠道屏障

肠道屏障由内外粘液层、上皮屏障及其相关的免疫屏障组成。内部粘液层不可穿透且牢固地附着在上皮层上，形成了一道防止细菌直接接触上皮层并引发潜在炎症的物理屏障。

// 缺乏可利用营养物质时粘液降解细菌会消耗外粘液层

共生肠道微生物居住在非附着的外粘液层中并代谢营养物。粘液层变薄会增加对病原体定植的敏感性，这可能由于西式饮食中缺乏微生物可利用的碳水化合物(MAC)引起。

当MAC稀缺时，粘液降解细菌如Akkermansia muciniphila和Bacteroides caccae会消耗外粘液层，使细菌更接近上皮层。宿主通过增加粘蛋白(MUC2)的表达来适应，但这种适应往往不足。

然而，内粘液层的损伤可以通过施用长双歧杆菌逆转，这可能因其刺激粘液生成。

// 肠道微生物对于维持粘液屏障的完整性非常重要

一方面，有益的微生物如乳酸菌和双歧杆菌可以通过产生短链脂肪酸等代谢产物来增强粘液层的保护作用，这些代谢产物能刺激粘液的产生和分泌，从而增强屏障功能。

另一方面，某些条件下如不健康的饮食习惯导致有益微生物减少，而粘液降解细菌的比例增加，可能会导致粘液层被过度消耗，粘液屏障变薄，从而使肠道更容易受到病原体的侵袭。

总之，粘液层是抵御外源微生物定植的首要屏障。研究已证明饮食是维持屏障正常功能的重要因素，这表明通过饮食干预或特定的益生元和益生菌可能成为未来的治疗选择。

▼
影响系统免疫

目前，肠道微生物影响全身免疫反应的最佳机制可能是其对适应性免疫系统T细胞的影响。

// 肠道微生物影响T细胞的分化、影响炎症反应

研究表明，胃肠道微生物群可以影响T细胞群分化为辅助性T(Th)Th1、Th2和Th17细胞或具有调节表型的T细胞。具体来说，丁酸盐作为短链脂肪酸促进外周诱导的调节性T细胞的分化，并以这种方式能够抑制全身炎症的发展。

SCFA还能够重新编程细胞的代谢活动，从而诱导调节性B细胞并通过戊酸抑制Th17细胞的生成，这可能与炎症性肠病和自身免疫性疾病有关。

此外，微生物来源的ATP可以诱导Th17细胞的扩增，色氨酸分解产物可以导致上皮内CD4+ CD8αα+ T细胞的增加，细菌来源的多糖可以启动调节性T细胞。通过其诱导调节群体的能力，微生物组可以支持抑制炎症反应。

▼
噬菌体的杀菌作用

噬菌体是地球上最丰富的微生物，也在人类肠道中大量存在。噬菌体已被提议作为抗生素的潜在替代品，因其高度特异性，仅针对单一或少数细菌菌株，从而极大地减少对微生物群共生成员的影响。

// 使用噬菌体有效减少了霍乱弧菌感染

在实验中，使用小鼠和兔子的预防性噬菌体混合物可以有效控制霍乱弧菌感染。这种预防性混合物在体外能够杀死霍乱弧菌，减少其在小鼠肠道中的定植，并预防兔子的霍乱样腹泻。

研究表明，肠道中噬菌体的浓度是预防感染成功的关键因素，噬菌体的给药时间与霍乱弧菌接种的时间间隔与治疗效果密切相关。空肠弯曲杆菌在鸡体内的定植也通过噬菌体混合物显著降低。

// 噬菌体为肠道共生细菌提供竞争优势

噬菌体还可以提供共生体竞争优势。例如，粪肠球菌V583含有能够感染并杀死其他粪肠球菌菌株的噬菌体，为粪肠球菌V583创造了竞争优势。

噬菌体在排除特定肠道细菌方面发挥重要作用，对肠道健康具有潜在贡献。噬菌体的人类治疗应用尚未广泛进行，主要是因为缺乏足够的安全性和有效性证据。然而，最近的病例报告显示，噬菌体治疗在对抗多重耐药细菌方面展现出明显的潜力。

▼
VI型分泌系统

VI 型分泌系统(T6SS)是在一些革兰氏阴性细菌中发现的蛋白质易位复合物，其与一些噬菌体蛋白质具有相似的机制，具有注射毒素到邻近细胞的能力，这一功能使其在微生物间的竞争以及宿主与病原体间的相互作用中发挥关键作用。

T6SS的结构类似于细菌噬菌体的尾部，能够将效应蛋白直接转运到靶细胞中，这些效应蛋白能够破坏靶细胞的细胞结构或功能，从而抑制或杀死竞争对手。

T6SS 示意图

Cherrak Y,et al.Microbiol Spectr.2019

// T6SS通过注射毒素杀死或抑制病原细菌

在抵抗病原体感染方面，T6SS可以被视为一种防御机制。一些非病原性或共生细菌利用T6SS对抗侵入的病原细菌，通过直接向病原体注射毒素来抑制其生长或直接杀死这些病原体。

注：这种机制不仅限于细菌间的相互作用，也可能影响更高级生物的细胞，如真核宿主细胞，进而影响病原体的感染能力和宿主的免疫反应。

最近，在拟杆菌门成员中发现了一个新的T6SS蛋白家族，该门与厚壁菌门一起在哺乳动物肠道中占主导地位。多项研究表明，T6SS及其相关效应子和免疫蛋白的存在在小鼠肠道内拟杆菌属物种之间的竞争中发挥着重要作用。重要的是，T6SS 介导的竞争是接触依赖性的，可以涉及效应子和免疫蛋白的多种组合，并且可以具有比其他杀伤机制更广泛的目标范围。

// T6SS能够调节宿主的免疫系统

此外，T6SS还能够调节宿主的免疫系统。一些研究表明，T6SS可以通过调控炎症反应和影响免疫细胞的活性来影响宿主的免疫环境。例如，T6SS可以影响巨噬细胞的吞噬作用和炎症因子的释放，从而调节宿主的免疫反应。

因此，T6SS不仅是细菌间相互作用的武器，也是细菌与宿主互作的重要因素，对于维持微生物群落的平衡、抵抗病原体侵袭以及调节宿主免疫反应具有重要作用。

通过进一步研究T6SS的具体机制和作用，可以为开发新的抗感染策略提供理论基础和潜在靶点。

02 营养与感染的关联

营养与感染之间存在密切的相互关系。首先，营养直接影响人体免疫系统的发展。此外，营养状况还会影响感染的发生，包括胃肠道感染、食物中毒、肠道疾病以及其他全身性传染病。

营养与感染的关系可分为以下几种：

(1)营养对人体免疫系统发育的影响；

(2)营养对感染(如胃肠道感染)、食物中毒、肠道疾病(如微生物性腹泻)和全身感染性疾病(如布鲁氏菌病、伤寒)发生的影响；

(3)营养不良与感染的关系；

(4)严重联合免疫缺陷患者的营养；

(5)暴饮暴食与感染的关系。

▼
营养对免疫的影响

// 营养对免疫系统的发育至关重要

营养从胚胎阶段起就对人体免疫系统的发育产生影响。怀孕期间，尤其是前三个月，如果母亲摄入足够的蛋白质、维生素和矿物质，胚胎组织将得到良好的发育。胎儿营养不良会对免疫系统的正常发育造成不利影响，如果免疫系统在这一关键时期未能有效发展，将来对抗病原体的能力会受到影响。

// 营养不良抵抗病原体的能力会受到影响

母乳喂养是建立强健免疫系统的关键步骤。未经母乳喂养的营养不良婴儿，容易因缺乏蛋白质和维生素而易感染疾病，并且对疫苗的反应也不佳。因此，良好的营养是提高人体对环境病原体防御能力的基石。

广泛的研究已经证实了营养在增强抵抗感染能力方面的重要作用。例如，研究显示，相比仅接种结核疫苗的儿童，饮食充足的儿童患结核病的风险更低。同时保证营养健康和接种疫苗的人，患结核病的风险显著减少。

全球营养不良与感染之间关系的一些例子

进行了一项研究来显示儿童感染与营养不良之间的关系。结果显示，营养不良的儿童经常出现腹泻。这些儿童的腹泻发生率和严重程度较高。结果表明，营养不良程度与腹泻风险之间存在直接关系。另一项研究评估了婴儿从出生到24个月大期间腹泻的影响。结果显示，腹泻发生率每增加 5%，生长障碍就会增加(约16%)。

营养不良和菌血症风险之间存在可变关系，营养不良儿童更有可能患革兰氏阴性菌血症。在坦桑尼亚进行的一项血培养研究结果表明，假单胞菌属、肠杆菌属和金黄色葡萄球菌的患病率很高。

溶组织内阿米巴寄生虫引起的阿米巴病与营养不良儿童腹泻的发生率和严重程度增加之间存在密切关系。据观察，溶组织内阿米巴感染可导致发展中国家儿童腹泻的发生率为2%–10%。全球每年由阿米巴病引起的死亡率和感染率估计分别约为100000例和5000万例。分泌性抗体(免疫球蛋白A)可促进针对溶组织阿米巴腹泻的免疫保护。营养不良儿童中IgA分泌细胞的减少会增加溶组织内阿米巴感染的发生率。

▼
营养对感染发生的影响

// 受污染的食物和水会导致人体发生感染

食物是人体的主要能量来源，但如果受到微生物污染，可能会引发消化系统疾病和食物中毒等问题。在不同季节，人们可能会遭遇不同程度的食物中毒。尤其在炎热天气中，肠道疾病的发生率较高。

// 受霍乱弧菌污染的食物会使人感染霍乱

其中霍乱是最危险的一种，霍乱是由一种叫做霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的细菌引起的急性肠道传染病。这种病主要通过饮用或食用被霍乱弧菌污染的水和食物传播。人们在卫生条件差、饮用水处理不当或个人卫生习惯不佳的环境中更容易感染霍乱。

// 布鲁氏菌病

此外，通过水和食物传播的微生物污染可能导致儿童严重腹泻和传染病。布鲁氏菌病是通过摄入受布鲁氏菌(Brucella)污染的食物和水引起的传染病，这是人类和动物之间的常见疾病。

布鲁氏菌可感染绵羊、山羊、牛、猪和狗，人类则可能通过食用未经高温消毒的牛奶或未煮透的感染动物肉类而感染。密切接触受感染动物的分泌物也可能将病菌传播给人类。

// 其他可能通过食物导致人体的感染

阿米巴原虫病主要通过摄入受污染的水和食物引起，而弓形虫病则是通过食用生或未煮熟的肉类传播。当寄生虫包囊进入人体胃部，胃酸作用下释放，通过肠粘膜传入肝脏和淋巴结。

蛲虫感染是一种通过食物传播的寄生虫病，在全球范围内普遍存在，儿童的感染率高于成人。其他如带虫病和钩虫感染也常由不良营养引起。

注：由于病原体可能具有抗生素耐药性，这给治疗带来了挑战。

▼
感染对营养不良的影响

1968年，世界卫生组织报告就指出，感染可能会加剧人类营养不良，这种现象被称为协同作用。感染通常会对人的营养状态产生负面影响，从而导致营养不良，反过来又可能加重感染。

// 感染期间代谢和吸收功能会被削弱

多种因素可能削弱人体对抗感染的能力并引发营养不良。例如，厌食可能导致营养不良，从而削弱免疫系统。某些传统行为也会加剧营养不良和感染问题，如在一些文化中，发烧或腹泻的人被禁止进食。肠道感染可能导致肠道吸收功能降低，蛋白质、碳水化合物和脂肪的吸收量可能分别减少43%、42%和72%，具体数值取决于感染类型。

感染期间，如蛋白质丢失等代谢损伤会增加膳食蛋白质的需求。脂质和碳水化合物的代谢紊乱(如脂肪酸自身代谢紊乱、酮体和甘油三酯的变化)在各种感染中可见。此外，感染期间，通过糖异生途径，氨基酸可转化为葡萄糖。在呼吸道感染期间，血液中的维生素A浓度可能降低，肝炎、急性扁桃体炎、类风湿性关节炎等疾病也会降低血清维生素A浓度。

// 感染时体内许多营养素过低

感染时，血液中维生素C浓度降低，而尿液中维生素C浓度增加，即使是接种过麻疹和天花疫苗的人也会出现。感染后，体内维生素B2(核黄素)含量会减少，这种减少具有统计学意义。

铁是感染期间体内减少的另一种营养素，铁的有效利用有助于降低病原体活性并治疗感染。锌和铜是感染时浓度可能降低的其他元素，研究显示感染中铜和锌的平衡呈负值，尽管血液中铜浓度可能增加，但感染者体内铜水平可能显著降低。

▼
暴饮暴食与感染

有人说，营养不良会增加感染的风险，那我尽量多吃行不行，其实这也是不可取的。

// 暴饮暴食会降低抗感染能力

暴饮暴食可能会对人体的免疫系统造成负面影响，从而降低抗感染的能力。当人体摄入过量的食物，尤其是高脂肪、高糖的食物时，可能会导致炎症反应增强，肠道微生物失衡，这些都可能削弱身体的免疫功能。

因此，暴饮暴食不仅对健康有害，还可能增加感染的风险，包括消化系统的感染如胃肠炎等。合理的饮食习惯和适量的食物摄入对维护免疫系统和预防感染至关重要。

此外，肥胖的人有患糖尿病的潜力，所有糖尿病人都对感染敏感。一些研究还表明，超重的人患呼吸道感染的风险更大。

03 肠道感染中炎症与微生物群的双向作用

炎症和感染之间存在密切的关系，炎症通常是身体对感染的一种防御反应。当病原体如细菌、病毒或寄生虫侵入人体时，免疫系统会激活，产生炎症反应以抵抗感染。这种反应包括血液中的白细胞和其他免疫分子到达感染部位，以消灭病原体。

人类肠道微生物群的组成表现出很大的个体差异。而感染和肠道炎症可导致肠道微生物群组成发生改变，称为生态失调。

关于微生物群如何参与肠道炎症发病机制，人们提出了不同的理论：

(1)导致粘膜屏障功能缺陷(例如粘液层、先天杀伤、抗菌肽)的突变涉及共生细菌的过度易位和促炎信号的触发;

(2)宿主免疫调节异常会引起针对内在共生菌的过度免疫反应;

(3)不明病原体的存在会导致疾病的诱发;

(4)失调的微生物群，其特征是“有益”和“潜在有害”共生细菌之间的不平衡，是疾病的触发因素或驱动因素。

慢性结肠炎或肠道病原体感染过程中的炎症可能会破坏正常的微生物群组成，诱发生态失调，并有利于病原体和共生菌的过度生长，并增加毒力潜力。因此，菌群失调不仅被认为是肠道炎症的原因，而且也是肠道炎症的结果。

▼
炎症相关肠道微生物群的特征

炎症相关的菌群失调有哪些特点？越来越多的证据表明，感染病原体导致肠道微生物群落的扰动可能会助长丰度较低的有害细菌大量繁殖，从而进一步加剧肠道炎症。

这些研究使用分子、独立于培养的技术，如16S rRNA 基因测序和宏基因组学。

事实上，远端肠道的生态失调通常以特定专性厌氧革兰氏阳性菌(如瘤胃球菌科、毛螺菌科)的丰度降低，同时兼性厌氧菌(如肠球菌和链球菌)以及革兰氏阴性变形菌(特别是肠杆菌科成员)也随之增加。

已提出将人类肠道中丰富的丁酸盐生产菌——普氏栖粪杆菌(F. prausnitzii)的减少作为活动性疾病的微生物标志物。

// 肠杆菌的大量增加可能是肠道炎症的一个重要标志物

肠杆菌科(Enterobacteriaceae)是革兰氏阴性兼性厌氧菌的一个大家族，由于它们对从上皮屏障扩散的氧气具有相对较高的耐受性，因此通常位于靠近肠道上皮的位置。事实上，肠杆菌科仅占远端肠道微生物群落的一小部分，大约为0.1%。然而，它们在各种肠道炎症环境中过度生长，例如炎症性肠病、乳糜泻和结肠癌。

肠道炎症是由病原体感染后产生的，炎症引起的环境和营养变化可能赋予肠杆菌科细菌生长优势。例如在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)（炎症性肠病的两种主要形式）患者中观察到肠杆菌科细菌（包括粘附性侵袭性大肠杆菌）的患病率增加。

// 许多肠道病原体利用炎症环境来促进自身生长

许多肠道病原体能够利用炎症反应来谋取自身利益。在健康的肠道中，复杂的厌氧微生物群有效地阻止主要人类肠道病原体的定植和感染。这种“定植抵抗”在肠道炎症存在时会减弱，从而使病原体过度生长。

一个典型的例子是啮齿类柠檬酸杆菌(Citrobacter rodentium)，一种引起鼠类传染性结肠增生的病原体；空肠弯曲杆菌；以及引起人类小肠结肠炎的鼠伤寒沙门菌(S. Typhimurium)。

许多研究已经表明，其他病原体如肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、霍乱弧菌、艰难梭菌和肠球菌属也可能从肠道炎症环境中获益。因此，肠道中的炎症环境能够改变肠道病原体及其相关共生物种的存活、附着或生长情况。

▼
维持炎症的细菌蛋白表达

细菌转录组的分析揭示了炎症对微生物功能及其在炎症环境中生存能力的影响。

// 病原菌粘附能力的增强使之持续存在并诱导肠道炎症

粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)能够通过常见的1型菌毛粘附素FimH粘附到回肠肠上皮细胞，并识别在克罗恩病(CD)回肠上皮细胞上异常表达的癌胚抗原相关细胞粘附分子6(CEACAM6)。

最近的DNA序列分析表明，AIEC菌株主要表达带有新近氨基酸突变的FimH。这些新突变显著增强了AIEC对表达CEACAM的肠上皮细胞的粘附能力，使其能在遗传易感宿主中持续存在并诱导肠道炎症。

// 在不同炎症条件下表达特定的蛋白来促进生存

在另一项研究中，分析了从IBD和非IBD儿科患者中分离的粘膜相关大肠杆菌菌株的FimH基因突变模式，发现了每种大肠杆菌特征(即状态、门群和粘附类别)的不同FimH突变模式。溃疡性结肠炎(UC)患者的大肠杆菌菌株显示出突变数量增加，而克罗恩病(CD)患者的分离株显示出突变率增加，但出现了不同的FimH突变。

这些结果表明，在特定的选择压力下，FimH蛋白会发生选择性氨基酸突变以维持细菌的生存，并暗示大肠杆菌在不同炎症条件下（如CD和UC）采用独特的生存策略。

因此，可以想象，炎症环境可能会选择表达特定的微生物蛋白，从而促进细菌存活并进一步维持炎症。

▼
发炎肠道病原菌大量繁殖的机制

许多文献已经提出了导致发炎肠道中一些有害细菌大量繁殖的机制，包括营养变化、粘蛋白利用、抗菌剂的产生、无氧/有氧呼吸和金属利用。我们这里主要以肠道炎症中的标志物种肠杆菌(Enterobacteriaceae)为例来介绍。

// 炎症下的营养变化使病原菌更具竞争优势

居住在远端肠道的微生物群落竞争有限的食源性碳水化合物或宿主粘液源性聚糖。因此，饮食对肠道微生物群的组成起着关键作用，饮食的变化可能导致肠道微生物群落结构的扰动。

在健康肠道中，专性厌氧梭菌和拟杆菌仍然保持对兼性厌氧肠杆菌科的主导地位。在正常情况下，梭状芽胞杆菌和拟杆菌利用糖苷水解酶分解复杂的碳水化合物，并通过结合蛋白质增加其表面的碳水化合物浓度，最终通过主动转运系统将碳水化合物转运穿过梭状芽胞杆菌的细胞质膜和拟杆菌的外膜。相比之下，肠杆菌科因缺乏糖苷水解酶，其分解复杂碳水化合物的能力较差，只能通过外膜扩散通道被动运输寡糖。

因此，在健康状态下肠杆菌科细菌在与专性厌氧菌竞争高能营养物质时处于劣势，这种竞争性生长劣势解释了健康远端肠道中梭状芽胞杆菌和拟杆菌对肠杆菌科细菌的优势。

而在炎症过程中，肠上皮损伤导致死亡上皮细胞脱落增加，增强了上皮细胞膜衍生磷脂(如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的可用性。特别是，乙醇胺可被变形菌门中的某些细菌及病原菌(如沙门氏菌和假单胞菌)作为唯一的碳或氮源利用。这种利用乙醇胺的能力有助于这些细菌在肠道中成功定植并维持其致病机制。

// 粘蛋白的分解促进发炎肠道中病原菌的定植

肠杆菌科细菌在发炎肠道中扩张的另一个机制是利用粘蛋白。粘液层覆盖肠上皮，分为两层；外层可移动，被细菌定殖，通常限制共生菌的定殖，而内层牢固地附着在上皮上，基本上无细菌。

分泌的凝胶形成粘蛋白MUC2是人结肠粘液的主要成分。值得注意的是，MUC2缺陷小鼠表现出细菌对表面上皮的粘附增强、肠道通透性增加以及发生自发性或DSS诱导的结肠炎和结直肠癌的易感性增加。

最近的一篇论文强调了粘蛋白衍生的唾液酸在DSS治疗诱导小鼠肠道炎症期间促进肠杆菌科细菌扩张的作用。唾液酸是粘蛋白中的主要碳水化合物之一，可以被无法从头合成这些糖的细菌(如大肠杆菌)摄取，并掺入细菌荚膜和脂寡糖中。

此外，鼠伤寒沙门氏菌和艰难梭菌在肠道内扩张期间，采用了一种常见策略来分解代谢微生物群释放的粘膜糖，如岩藻糖和唾液酸。这些观察结果表明，唾液酸的分解代谢可能为发炎肠道中肠杆菌科细菌的生长提供优势。

// 肠杆菌产生大肠杆菌素来抑制其他细菌

肠杆菌科细菌还可以通过产生抗菌分子来战胜其他细菌，更利于自身在肠道中的繁殖。例如，大肠杆菌素是由某些大肠杆菌菌株产生的细菌素，对系统发育上的近亲致命。在发炎肠道中，大肠杆菌素Ib(col1B)的产生赋予鼠伤寒沙门氏菌相对于敏感大肠杆菌菌株的竞争优势。

col1B的表达受到低铁可用性和SOS反应的正向调节，这两种情况通常由中性粒细胞募集和氧化应激诱导的DNA损伤在发炎肠道中引发。

因此，肠道中的炎症环境似乎创造了一种有利的条件，可以增强大肠杆菌素的作用，大肠杆菌素作为适应因素，为肠杆菌科细菌的大量繁殖提供竞争性生长优势。

// 肠杆菌科的呼吸灵活性使其在炎症条件下更好地生长

导致肠杆菌科细菌在发炎的远端肠道中扩张的进一步机制是宿主在这种基本上厌氧的环境中诱导的生长条件的变化。

炎症期间血流量和血红蛋白升高而产生的高水平氧气，可以为兼性厌氧菌(如肠杆菌科)提供比专性厌氧菌(如梭菌属和拟杆菌属)更有利的生长优势。肠道炎症期间产生的新呼吸电子受体可能通过无氧呼吸(包括硝酸盐呼吸)支持细菌生长。

已经证明硝酸盐是作为宿主炎症反应的副产物而产生的。这种源自宿主的硝酸盐的富集可以为肠杆菌科(例如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌)带来适应性优势，因为编码硝酸还原酶的基因存在于大多数肠杆菌科细菌中，但在属于梭菌属和拟杆菌属的专性厌氧菌中基本上不存在。

由宿主炎症反应产生的活性氧(ROS)可以与内源性硫化合物(即硫代硫酸盐)反应，产生一种新的呼吸电子受体，称为四硫酸盐。这种新产生的电子受体为伤寒沙门氏菌提供了选择性生长优势，而不是发炎肠道中竞争的发酵肠道微生物。这些观察结果表明，病原体可以利用宿主反应来超越肠道微生物群。

肠杆菌科的呼吸灵活性使它们能够对肠道内不同的氧气供应量做出反应。例如，在没有氧气的情况下，大肠杆菌可以使用硝酸盐、亚硝酸盐、三甲胺-N-氧化物(TMAO）、二甲基亚砜(DMSO)和富马酸盐作为电子受体，而在氧气存在下，大肠杆菌表达使用氧作为电子受体的末端氧化酶。

此外，链霉素治疗导致小鼠体内产生丁酸的共生梭状芽孢杆菌的耗竭，导致丁酸水平降低，上皮氧合升高，伤寒沙门氏菌有氧繁殖。鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)使用III型分泌系统(T3SS)促进小鼠结肠隐窝增生，这反过来增加了表面上皮的氧化，并促进了C.rodentim在结肠中的有氧扩张。

鼠类柠檬酸杆菌(C.rodentium)感染是常用的模型之一。

// 许多病原体进化出了高亲和力的金属摄取机制

肠杆菌科细菌在肠道炎症中大量繁殖的另一机制是金属获取。铁是宿主和病原菌重要的营养物质，大部分储存在细胞内，使得病原体难以获取。

然而，为了克服这种铁限制，许多病原体已进化出高亲和力的铁摄取机制，与宿主的限制性铁环境竞争。这些机制包括释放铁螯合铁载体、血红素获取系统和转铁蛋白/乳铁蛋白受体。

例如，大肠杆菌能产生肠杆菌素，一种儿茶酚铁载体，有效抑制中性粒细胞的杀菌髓过氧化物酶，使大肠杆菌在发炎肠道中具有明显的生存优势。因此，大肠杆菌释放的铁载体既能获取铁，也能抵御宿主源性氧化应激。

此外，粘附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)生长依赖铁，chuA(血红素铁获取)的存在与其在巨噬细胞内持续存在的能力相关。这些结果支持铁载体需氧菌素增强巨噬细胞内存活及AIEC NRG857c (O83:H1)在小鼠肠道中的定植，该菌株是从CD患者回肠分离的AIEC临床菌株。

总体来看，这些研究突显了铁获取在促进发炎肠道中毒性更强的肠杆菌科细菌扩张的关键作用。肠杆菌科细菌也进化出了获取其他金属(如锌和锰)的策略，以利于它们在发炎肠道中的生长。

注意

肠道炎症通常会促进毒性更强的肠杆菌科细菌的出现，这些细菌已进化出多种策略来逃避宿主免疫反应、战胜共生细菌，并在发炎的肠道中茁壮成长。

04 营养与微生物作用对感染的影响

众所周知，营养对肠道微生物群和免疫系统具有显著影响，在健康与疾病的发展中扮演着关键角色。例如，西方饮食通过诱导骨髓祖细胞的表观遗传和转录重编程，与炎症反应的增强有关，这直接影响了多种疾病的发展。

增强对肠道微生物群、宿主反应及其他微生物间关系的理解，为通过营养调节这三者之间的互动提供了可能，帮助维护肠道稳态和抵抗感染。

应考虑到不同的饮食成分，如矿物质、碳水化合物、维生素、脂质和蛋白质，它们具有特定的功能特性，能够以直接或通过微生物组间接的方式影响宿主与病原体的相互作用。在这些营养素之间建立机制联系为影响健康提供了多种可能。

因此，饮食干预应视为一种调节感染风险、预防病原微生物入侵、减轻感染严重程度及支持感染治疗的重要手段。尽管已知多种营养化合物对宿主微生物组和免疫系统有影响，但膳食纤维、益生元和益生菌仍然是研究的热点。

▼
益生元与膳食纤维

益生元是不易消化的食物成分，通过选择性刺激结肠中一种或有限数量的细菌的生长或活性，对宿主产生有益影响。典型的益生元是人乳低聚糖、菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖。

膳食纤维不是典型的益生元，但具有益生元特性，例如，β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、果胶和抗性淀粉。益生元和特定的膳食纤维通过充当发酵底物促进肠道中有益细菌的生长，同时通过生态位排除抑制病原体的生长。

// 益生元与膳食纤维的代谢产物具有抗菌活性有助于预防胃肠道感染

主要发酵产物是短链脂肪酸，如上所述，它对免疫系统具有重大影响，因此可以抑制感染的发展。除短链脂肪酸外，益生元和膳食纤维还可以通过排除和抗菌活性直接预防胃肠道感染。

// 与免疫细胞作用预防感染、并减轻感染后的炎症

此外，益生元和膳食纤维与上皮细胞和免疫细胞的直接相互作用也有助于预防感染。β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖等膳食纤维已被证明可以激活CLR dectin-1，这是一种参与诱导训练免疫的重要受体，可增强针对继发感染的免疫反应。

人乳低聚糖、阿拉伯木聚糖和果胶还与Toll 样受体 (TLR)相互作用，从而提高树突状细胞(DC)的功效，通过肠上皮细胞诱导耐受性DC，并保护胃肠道免受过度的TLR信号传导影响，而且还支持解决胃肠道感染后的炎症。

饮食改变与肠道炎症相关的肠道微生物群

Lobionda S,et al.Microorganisms.2019

▼
益生菌

益生菌是活细菌，当摄入足够量时，可为宿主提供健康益处。使用益生菌的基本原理主要是基于它们改变肠道微生物群的能力，支持共生菌的生长而不是致病菌的生长。它们能够通过提供短链脂肪酸、维生素和其他通过粘蛋白降解产生的食物来源等代谢物来刺激常驻细菌的生长。

在一项关于益生菌治疗急性腹泻功效的研究中，益生菌通过缩短急性感染性腹泻的持续时间和减少平均排便次数具有明显的积极作用。

许多研究探讨了益生菌在预防和治疗感染方面的潜在作用，包括以下几种机制：

// 竞争性抑制

益生菌可以与病原菌竞争肠道黏膜的结合位点。通过占据这些位点，益生菌阻止病原菌的附着和进一步的入侵。此外，益生菌还能竞争肠道内的营养资源，限制病原菌的生长和繁殖。

// 产生抗菌物质，营造病原菌生存不利的环境

许多益生菌能产生抗菌物质，如细菌素、过氧化氢等。这些物质能直接杀死或抑制病原菌的生长，帮助清除肠道中的感染。

乳酸菌(LAB)可以通过产生抗菌肽(例如细菌素)来防止病原体入侵，抗菌肽可以通过在细菌细胞壁上形成孔并抑制细胞壁合成来消灭病原菌。此外，益生菌通过产生乳酸和乙酸来降低pH值，创造酸性环境，具有抗菌作用，不利于细菌病原体的生长。

// 增强肠道屏障功能

肠道完整性的损害可以解释胃肠道感染的发展。因此，益生菌增强肠道屏障的能力可能会对感染提供一些保护。

据报道，乳酸杆菌通过调节参与紧密连接信号传导的基因表达来改善肠道屏障功能。VSL3（益生元和益生菌的混合物）治疗可促进MUC2的表达和粘液分泌，有助于增强肠道屏障。这种屏障的增强有助于减少病原体的侵袭和内毒素的吸收，从而减轻感染的严重程度。

乳杆菌(尤其是L.reuteri)和动物双歧杆菌亚群，通过乳酸产生促进粘液粘附的蛋白质，称为粘液结合蛋白(MUBs)，增强益生菌与宿主之间的相互作用。

// 调节免疫系统

宿主免疫系统和细胞因子谱的调节可能是益生菌有益的主要机制之一。益生菌和宿主免疫系统之间的相互作用在微生物相关分子模式中可见，包括细胞壁成分，如多糖、肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸，这些成分可被上皮或宿主免疫细胞中表达的模式识别受体 (PRR) 识别。

Toll样受体2(TLR2)是一种跨膜受体，可在多种细胞类型(包括小胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中表达，在先天免疫反应中起着重要作用

益生菌还可以刺激肠道免疫系统产生特定的抗体(如IgA)，这些抗体能够中和病原体，减少其感染性。

// 调节炎症反应

益生菌能够调节宿主的炎症反应，减少由过度免疫反应引起的组织损伤。它们通过产生抗炎细胞因子(如IL-10)和降低促炎细胞因子(如TNF-α)的水平来实现这一点。

除了单独使用益生元和益生菌外，还有将益生元和益生菌组合成合生元混合物的营养概念。考虑到上述临床研究的局限性，合生元已显示出临床成功，因此有望成为未来的治疗选择。

通过营养治疗感染需要注意的

与药物化合物的靶向作用相比，饮食治疗可能更加多因素。个体对营养化合物的反应受到个体遗传特征的影响。例如，炎症基因(如IL-1B、IL-6和TNF-α)中的单核苷酸多态性(SNP)会导致不同的炎症反应，这可以部分解释观察到的对营养化合物反应性的差异。

此外，越来越多的证据表明，每个人的肠道微生物群都是独一无二的，这种多样性使得个体对营养和治疗感染的反应存在显著差异。

研究显示，肠道微生物的组成可以影响营养物质的吸收和代谢，同时也会影响宿主的免疫系统功能。因此，了解个体的肠道微生物组成对于制定个性化的营养和治疗策略至关重要。

通过针对特定肠道微生物群优化的营养干预，可以更有效地预防和治疗各种感染，提高治疗的精准性和效果。这一新兴领域的研究不仅有助于推动精准医疗的发展，同时也为临床实践提供了新的视角和方法。

结语

肠道感染仍然在全世界范围内造成沉重的疾病和经济负担。如何更好的预防和治疗胃肠道感染成了许多百姓和临床工作者关心的问题。

大量研究表明营养不良与感染之间存在双向作用。总体而言，营养影响人体免疫系统发育，而某些因素会导致营养不良并削弱人体抵抗感染的能力。包括厌食、肠道吸收减少、代谢损伤、脂质和碳水化合物代谢紊乱、维生素、铁、锌、铜减少。需要注意的是暴饮暴食可能也会增加感染风险。

与此同时，肠道微生物群在抵抗肠道病原体定植、生长和促进宿主免疫系统成熟以及影响宿主代谢方面发挥着不可或缺的作用。一些人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。

越来越多的人类疾病被确定与特定微生物群的改变具有相关性或因果关系。肠道中的炎症免疫反应（炎症性肠病和病原体诱导的）也可以直接塑造微生物群的组成并引发菌群失调。这一发现具有深远的影响。它从根本上改变了我们对人类肠道炎症发病机制的理解。

肠道微生物群在帮助宿主应对全身感染方面可能还有许多其他功能尚未被发现。越来越多的证据表明肠道菌群失调与慢性肠道炎症相关疾病的表现有关，尤其是炎症性肠病。抑制肠道炎症、利用益生菌或调整营养变化（如益生元和金属）可能是未来限制肠杆菌等致病细菌大量繁殖的潜在方法。

主要参考文献

Stecher B. The Roles of Inflammation, Nutrient Availability and the Commensal Microbiota in Enteric Pathogen Infection. Microbiol Spectr. 2015 Jun;3(3).

Pike VL, Lythgoe KA, King KC. On the diverse and opposing effects of nutrition on pathogen virulence. Proc Biol Sci. 2019 Jul 10;286(1906):20191220.

Cristofori F, Dargenio VN, Dargenio C, Miniello VL, Barone M, Francavilla R. Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Effects of Probiotics in Gut Inflammation: A Door to the Body. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:578386.

Ducarmon QR, Zwittink RD, Hornung BVH, van Schaik W, Young VB, Kuijper EJ. Gut Microbiota and Colonization Resistance against Bacterial Enteric Infection. Microbiol Mol Biol Rev. 2019 Jun 5;83(3):e00007-19.

Wiertsema SP, van Bergenhenegouwen J, Garssen J, Knippels LMJ. The Interplay between the Gut Microbiome and the Immune System in the Context of Infectious Diseases throughout Life and the Role of Nutrition in Optimizing Treatment Strategies. Nutrients. 2021 Mar 9;13(3):886.

Lobionda S, Sittipo P, Kwon HY, Lee YK. The Role of Gut Microbiota in Intestinal Inflammation with Respect to Diet and Extrinsic Stressors. Microorganisms. 2019 Aug 19;7(8):271.

Farhadi, Sedigheh1; Ovchinnikov, Roman S.2,. The Relationship between Nutrition and Infectious Diseases: A Review. Biomedical and Biotechnology Research Journal (BBRJ) 2(3):p 168-172, Jul–Sep 2018.

Cherrak Y, Flaugnatti N, Durand E, Journet L, Cascales E. Structure and Activity of the Type VI Secretion System. Microbiol Spectr. 2019 Jul;7(4).

Pickard JM, Zeng MY, Caruso R, Núñez G. Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol Rev. 2017 Sep;279(1):70-89.

比尔盖茨：如果只能解决一个问题，我的答案总是营养不良

谷禾健康

当地时间12月19日，微软联合创始人、亿万富翁比尔·盖茨发布了对来年的年度预测，称 2024 年将是一个“转折点”。

在这封长达 10 页的信中他展示了对人工智能领域的更多创新、婴儿营养不良问题的突破、气候变化谈判的进展等多方面的期待。

人工智能可以让世界变得更加公平。盖茨对人工智能的预测超越了去年的超声波预测，他断言人工智能的进步将广泛改善全球健康，同时促进创新。

人工智能可以帮助世界各地对抗抗生素耐药性疾病，识别高风险妊娠并估计孕龄等，他预计人工智能在开发新药、诊断疾病和增强教育资源方面将发挥至关重要的作用。

盖茨表示，世界在利用肠道微生物补充剂来解决儿童营养不良方面即将取得突破。

本文我们来看看盖茨眼中的儿童营养不良问题及解法，盖茨预计，随着对微生物组的深入研究，人们将能够开发出以微生物为基础的新型营养治疗方案，这将给解决全球儿童营养危机带来重要进展。

以下是比尔·盖茨年度展望的部分节选

期待已久的营养不良问题的突破即将到来

在盖茨基金会，我们愿意下大赌注。我们知道每一次冒险都可能没有回报，但这没关系。我们的目标不仅仅是逐步取得进展。我们的目标是将我们的努力和资源投入到重大项目中，这些项目一旦成功，就能拯救和改善生命。

当你下一个大赌注时，你往往要等待很长时间才能看到它是否有回报。当你终于意识到它会成功时，那种感觉是难以置信的。我最兴奋的一次豪赌就接近了这一时刻：利用我们对肠道微生物群的了解来预防和治疗营养不良。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良。这是世界上最严重的健康不平等现象，大约每四个儿童中就有一个受到影响。如果在生命的头两年得不到足够的营养，身体和智力都无法正常发育。通过解决营养不良问题，我们可以减少导致儿童死亡的最大因素之一。

营养不良的原因远比没有得到足够的食物要复杂得多。大约15年前，研究人员注意到脊髓灰质炎等口服儿童疫苗在营养不良率高的地区效果不佳，他们开始怀疑生活在肠道中的微生物群可能在其中发挥了作用。很明显，有什么东西妨碍了它们被正常吸收。

这种怀疑在2013年得到了证实，当时生物学家杰夫·戈登（Jeff Gordon）发表了一项有里程碑意义的研究，关于马拉维一对双胞胎婴儿的微生物群。微生物群不仅是健康的副产物，还是健康的决定因素。这是第一条重要线索，表明我们或许可以通过改变肠道微生物群来减少营养不良问题。

经常有人问我，如果只能解决一个问题，我会选择什么。我的答案不变：营养不良

在过去的十年里，我们对肠道微生物群的了解比之前的1000年还要多。我们发现，生活在肠道中的细菌可能处于功能失调状态，从而导致炎症，使人无法吸收营养。我们发现，如果及早干预，就能最大程度地改善肠道微生物群。

在人类发育过程中最先出现的肠道细菌之一叫做婴儿双歧杆菌。它能帮助将母乳中的糖分分解成人体生长所需的营养物质。反过来，母乳又为婴儿双歧杆菌和整个肠道微生物群提供食物。这是一个良性循环。但是，如果婴儿一开始没有足够的婴儿双歧杆菌，他们就可能无法从母乳中吸收足够的营养来支持其他必要的肠道细菌的生长。

要克服这种缺陷几乎是不可能的。你可以获得世界上所有富含营养的食物，但这并不管用。如果你的肠道生长路径过早被打乱，你可能永远无法吸收到所需的全部营养。

但是，如果我们能给高危婴儿服用婴儿双歧杆菌作为益生菌补充剂呢？我们能否及早干预，让他们正常发育？

这正是基金会合作伙伴多年来一直在研究的问题——我们终于找到了答案。我们正在对一种可添加到母乳中的婴儿双歧杆菌粉末补充剂进行三期临床。来自5个国家的16000名婴儿参与了试验，研究人员正在对每个婴儿进行跟踪，以确保益生菌既安全又有效。

目前的研究结果令人惊叹：通过给婴儿喂食这种益生菌，可以帮助他们的微生物群进入积极状态，从而使他们能够长大并充分发挥潜力。这对预防营养不良大有裨益。

在婴儿出生前就能改善肠道微生物群，这也让我感到兴奋。新的研究发现，婴儿的微生物群与母亲的微生物群息息相关。解决子宫内的炎症问题会给产妇、胎盘和发育中的胎儿带来更多益处。

如果我们能给准妈妈提供一种益生菌补充剂，让她的孩子从出生第一天起肠道就正常发育，那会怎么样呢？目前还不清楚这些活体生物药到底是什么样的，也不清楚如何给药，这还只是非常早期的研究。但研究表明，健康的微生物群可帮助婴儿在妊娠晚期每天增加5克体重。

在过去十年里，儿童健康领域发展速度超出了我一生中的预期。看到微生物群从一个完全看不见的东西变成解决世界上最大健康不平等之一的关键策略，真是令人惊叹。我迫不及待地期待在接下来一年里我们将学到多少新知识，以及我们将如何运用这些知识来拯救生命…

——比尔·盖茨

儿童营养不良问题的现状如何？带来什么问题？

儿童营养不良问题给全球健康带来巨大挑战，据世界卫生组织和联合国儿童基金会的数据统计，到 2020 年，估计有1.49亿 5岁以下儿童生长发育迟缓（年龄身高低），而 4500万儿童出现消瘦（WLZ 低）。

营养不良及其长期后遗症是该年龄段人群发病和死亡的主要原因。后遗症包括线性生长、免疫和代谢功能以及神经发育的持续损害——所有这些都对当前的干预措施有很大的抵抗力。

从比尔·盖茨的年度总结我们也可以看到，他十分重视肠道微生物对健康的影响，总的来说，微生物方面的研究给儿童健康带来了很大希望。

从肠道微生物组的角度入手，对营养不良儿童进行基于微生物群的相关干预措施，比尔及梅琳达·盖茨基金会已支持多项相关研究。我们来看近期得到该基金会支持的两篇研究文献。

研究一：柳叶刀子刊| 抗生素对严重急性营养不良儿童肠道微生物组的影响

在健康儿童中，肠道微生物组在分类和功能多样性方面稳步增长，直到3岁，其中最明显的变化发生在断奶期间。相比之下，营养不良儿童的肠道微生物组是年龄倒退的，即肠道微生物组与年幼儿童相似。

抗生素是严重急性营养不良的标准治疗方法，因为即使儿童没有出现明显的疾病，他们也可能因急性感染而突然恶化。

在马拉维和尼日尔，与安慰剂相比，短期（即7天）阿莫西林给药已被证明在降低全因死亡率、住院率、腹泻病和改善人体测量方面具有益处。

然而，抗生素治疗对严重急性营养不良儿童的潜在后果（如抗生素耐药性的发展和微生物组破坏）仍存在不确定性。

研究设计

研究人员想要确定 7 天的阿莫西林治疗，对接受严重急性营养不良治疗的儿童肠道微生物组和抗生素耐药组的急性和长期变化的影响。该成果发表在《Lancet Microbe》。

研究人员对尼日尔门诊治疗的严重急性营养不良儿童（6-59 个月）的阿莫西林随机、双盲、安慰剂对照试验 (NCT01613547) 进行了二次分析。从2013年9月23日至2014年2月3日从整个队列中随机选择了161名儿童（n = 2399）进行最初12周的随访。

根据人体测量结果从这161名儿童中选择了一个方便样本，2年后（2015年9月28日至10月27日）进行随访。儿童在基线、第 1 周、第 4 周、第 8 周、第 12 周以及 2 年随访队列中的第 104 周提供了粪便样本。研究人员进行了宏基因组测序，然后对粪便样本进行了微生物组和耐药组分析。38 名无严重急性营养不良的儿童和 6 名与原始队列基线年龄相匹配的严重急性营养不良儿童被用作参考对照。

研究结果

结果表明，营养不良的尼日尔儿童在接受抗生素治疗后，虽然发现克雷伯氏菌属、埃希氏菌属等增加，这些菌可能与更严重的感染相关，但是，微生物组和耐药组扰动的负面影响似乎是短暂的，在三周内完全消失。

进一步观察到阿莫西林治疗的一些意想不到的长期益处，包括改善长期微生物组丰富度，多样性和成熟度。

阿莫西林对长期微生物组成熟的影响

doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00213-6

生命头三年肠道微生物组急剧成熟的一些关键驱动因素包括婴儿在出生期间和出生后接触母体微生物、加入牛奶、奶粉以及向固体食物的过渡。在营养不良的儿童中，肠道微生物组的成熟过程和生长都受到阻碍。但在治疗计划中加入抗生素改善了他们的身体测量和微生物组发育。

抗生素可能起到重置的作用，使有助于固体食物消化的微生物群在肠道生态系统中繁衍生息。

“

接受抗生素治疗的效果，对严重营养不良儿童来说算是个好消息，对于这一特定人群，抗生素治疗的益处似乎大于风险，但风险确实存在。研究人员警告说，儿童中已知的耐药细菌和耐药基因的增加不应被忽视。

营养干预措施，如即食治疗性食品，已被证明可以暂时改善肠道微生物组的成熟度和人体测量得分；然而，这种改善并不总是持续的。

在过去的5年里，合理设计的以微生物群为导向的治疗性食品在中度和重度急性营养不良儿童的微生物组恢复和人体测量得分方面显示出了希望。

接下来我们来看对于微生物群为导向的治疗性食品研究的最新进展。

研究二：Nature|针对营养不良儿童的微生物组食品中的生物活性聚糖

生命头两年，肠道微生物群的发育需要与身体其他部分、其他器官系统的发育同步。当这个微生物群不完全形成时，仅仅增加热量是无法修复的。研究人员试图寻找特定的食物成分，以滋养健康的肠道微生物群，希望修复营养不良儿童肠道微生物群的功能失调。

使用传统食疗食品治疗可减少死亡，但并不能实质性改善营养不良的其他长期影响，包括新陈代谢、骨骼生长、免疫功能和大脑发育问题。

近日，来自华盛顿大学医学院的一项研究，已经确定了一种新型治疗食品中天然存在的关键生化成分，以及处理这些成分的重要细菌菌株。

该研究表明，识别这些成分以及作为其治疗靶标的关键促生长肠道细菌菌株，研究强调了了解细菌菌株如何加工特定食物成分的重要性，可以帮助指导当前食品配方的治疗，并可以在未来创造新的、更有效的配方。该研究成果于2023年12月13日发表在《Nature》杂志。

研究人员从试验参与者的粪便微生物群中重建了1000个细菌基因组（宏基因组组装基因组，简称MAG），确定了75个丰度与体重生长（体重长度Z评分变化，简称WLZ）正相关的MAGs。将MAG基因表达的变化表征为治疗类型和WLZ反应的函数，并定量MDCF-2和粪便中的碳水化合物结构。

结果表明，两个与WLZ呈正相关的普雷沃氏菌MAG是MDCF-2诱导的代谢途径表达的主要贡献者，这些代谢途径涉及利用MDCF-2的组分聚糖。

结果强调了微生物组反应的显著菌株特异性，并指出两种普氏菌菌株（MAG Bg0018 和 MAG Bg0019）是 MDCF-2 聚糖代谢和宿主体重生长反应的关键介质。

在生长相关细菌分类群代谢的MDCF中鉴定生物活性聚糖结构，有助于指导关于其在急性营养不良儿童中使用的建议，并有助于开发其他制剂。

在这项工作的基础上，世界卫生组织与比尔及梅琳达·盖茨基金会正在支持一项大型多站点临床试验，研究这种新的治疗性食品——MDCF-2，或微生物组导向的补充食品。

MDCF-2 治疗性食品包括哪些食物成分？

在 2021 年的临床试验中，MDCF-2 治疗性食品作为膳食补充剂提供，以提供儿童每日能量需求的约 20%。

MDCF-2的成分包括鹰嘴豆粉、大豆粉、花生酱和捣碎的青香蕉果肉；
传统高热量即食辅食包括大米、扁豆、奶粉

Prevotella copri 两个菌株对MDCF-2干预改善营养不良的关键作用

研究人员发现：普雷沃氏菌Prevotella copri与儿童的生长发育呈正相关。

P. copri是拟杆菌门的成员，该门的成员含有一组叫多糖利用基因座（PUL）的基因，这些基因介导特定聚糖或一组聚糖的检测、导入和代谢。

它们在利用MDCF-2治疗食品中有益的生物活性碳水化合物结构的代谢途径中表现出活性的增加。

与接受传统治疗性食物的儿童相比，接受MDCF-2的儿童血液中支持肌肉骨骼生长和神经发育的某些蛋白质水平较高，与炎症有关的蛋白质水平较低。也表明，微生物群修复的作用远不止于肠道。

研究人员对这些儿童的粪便样本进行了广泛的基因组分析，了解对这些食物成分有反应的细菌，以及这些细菌对治疗的反应所具有和表达的代谢能力。事实证明，许多与儿童生长密切相关的细菌富含碳水化合物代谢的途径。

分析不同食物中的关键有效成分

在该研究中，通过质谱分析MDCF-2和RUSF两类食品，确定其组成成分。

MDCF-2、RUSF 及其食品成分中的多糖

DOI: 10.1038/s41586-023-06838-3

对这些食物详细分析表明，MDCF-2食物中L-阿拉伯糖、D-木糖、L-岩藻糖、D-甘露糖和D-半乳糖醛酸 (GalA) 显著更丰富（P < 0.05）。

也就是说，MDCF-2含有更多的多糖，即半乳聚糖和甘露聚糖。而传统的治疗性食物RUSF含有更多的淀粉和纤维素。

MDCF-2 有效提高营养不良儿童生长

尽管MDCF-2的热量密度比高热量食物低15%，但与接受传统补充食物的儿童相比，接受MDCF-2治疗的儿童表现出更高的生长速度。

与MDCF-2治疗相关的生长增加与儿童微生物群中某些普氏菌菌株中存在的代谢途径的表达增加有关，这些途径与生物体利用MDCF-2中存在的多糖有关。

“来自食物频率问卷的信息表明，对MDCF-2反应最大的儿童也食用了更多的坚果和豆类作为他们日常饮食的一部分” ，研究人员表示，“这些坚果和豆类具有一些与MDCF-2相同的多糖。这表明可能有机会调整MDCF-2的成分和剂量，以进一步增强其治疗效果”。

营养不良儿童“微生物组修复”的一个定义是，重新平衡有益菌的表现和表达功能，使其呈现出更有利于健康微生物组-宿主共同发育的构型。

以这种方式将膳食聚糖和微生物代谢联系起来，为基于培养的计划提供了一个起点，这些计划旨在检索这些“效应”类群的分离物，用作潜在的益生菌制剂，或者如果与他们渴望的关键营养素相结合，修复对单独基于食物的干预反应不足紊乱的微生物群，提供合生元配方。

当然，P.copri菌株和MDCF-2聚糖之间的关系并不排除其他宏量或微量营养素对MDCF-2在增重方面优于RUSF的贡献。

总之，为改善微生物群的营养干预提供了一种新的见解。

这些和其他研究的结果有助于加深我们对微生物如何与人类细胞和器官合作，从而影响发育生物学的理解，帮助相关产业科研人员开发微生物组导向疗法的方法，帮助开发构建儿童营养健康的新策略，以确保在出生后的头几年形成健康的微生物组，尽可能规避儿童营养不良风险。

同时，随着人工智能技术及高通量测序等先进技术的不断发展，整合食物-微生物-人体交互作用研究，通过对婴幼儿的肠道菌群进行定期检测，可以帮助家长更好地监测儿童肠道菌群的变化，及时发现异常，采取相应的纠正措施，有利于促进儿童的身心健康发育。

酒精和肠内外健康：有帮助还是有害？

谷禾健康

酒精与健康

饮酒作为一种特殊的文化形式，在我们国家有其独特的地位，在几千年的发展中，酒几乎渗透到日常生活、社会经济、文化活动之中。

据2018年发表的《中国饮酒人群适量饮酒状况》白皮书数据显示，中国饮酒人群高达6亿。酒精暴露是一种环境刺激，可显著改变许多生理、心理以及周围和中枢神经系统过程。从心脏和肝功能，到对肠道微生物组和内分泌途径的影响，酒精对全身和大脑都有广泛的影响。

众多的研究表明酒精本身可以产生双重效果，当然，这取决于饮酒量和酒的生产方式。

▸ 低-中剂量

低度至中度酒精对肠道微生物组、肠道代谢物和免疫相关疾病甚至一些癌症似乎起保护和有益作用。

▸ 高剂量

高剂量酒精或长期酗酒对胃肠道、肠道微生物组、免疫细胞和营养物质起破坏和损害作用。

目前的证据还表明，不同剂量的酒精在体内不同组织部位发挥不同的作用。

总体来说，过度饮酒，尤其在青少年和部分职业人群中占比越来越高，带来的伤害和健康风险不容忽视。过度饮酒会导致许多不良的病理健康影响和沉重的医疗保健负担。

根据世界卫生组织最新的通报指出，全球每年大约有超过300万人因过量饮酒而被夺去生命，其死亡人数已经超过爱滋病、暴力和交通事故死亡人数的总和。在饮酒所造成的直接或间接的死亡事件中，男性饮酒带来的风险尤为突出。

酒精引起的胃肠道功能以及微生物群组成和代谢的变化，内毒素血症的肠道通透性与全身性炎症和组织损伤/器官病变相关。

在过去的十年中，肠道，特别是肠道微生物群与酒精性肝病之间的关联引起了研究人员的关注。酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝和其它器官损伤。

而且，酒精引起的微生物组改变和肠道屏障完整性下降会对中枢神经系统产生深远影响，导致抑郁、焦虑和对酒精的渴望增加，从而增加酗酒行为，造成恶心循环。

目前，酒精的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。然而，这些干预措施都存在着一定的局限性，例如药物治疗可能会产生副作用，心理治疗需要长时间的治疗过程，社会支持需要家庭、朋友等的积极配合。

因此，寻找一种更加有效、安全、方便的治疗方法成为了当前治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的研究重点。近年来，越来越多的研究表明，肠道菌群可能成为新的治疗酒精成瘾和酒精使用障碍的途径。新兴研究表明，通过调节肠道菌群可以减轻酒精成瘾的症状，例如减少饮酒量、降低戒断症状等。

本文将介绍酒精摄入或饮酒与肠道菌群及其代谢，肠内外健康的关系。

↘

本文目录

01 饮酒如何影响健康

酒精进入人体过程

酒精和肠道

酒精带来的有害影响

适量酒精带来的益处

02 轻中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

短链脂肪酸

多不饱和脂肪酸

自身免疫性糖尿病

自身免疫性甲状腺疾病

系统性红斑狼疮

类风湿关节炎

多发性硬化症

03 高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物和营养物质的促炎作用

高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

高剂量酒精对肠道微生物代谢物的影响

长期饮酒对营养状况的影响

高剂量酒精对肠道炎症和黏膜免疫的影响

04 酒精对相关疾病的影响

酒精与肠-肝轴和肝病

-酒精代谢

-酒精相关性脂肪变性

-酒精性脂肪性肝炎

-酒精引起的纤维化和肝硬化

-肝癌

酒精与胃肠道疾病

酒精和营养不良&肥胖

-营养不良

-肥胖

酒精和心血管疾病

-血脂概括

-高血压

05 酒精与肠脑轴和酒精成瘾

06 干预措施

01
饮酒如何影响健康（有害 / 有益）

► 酒精进入人体过程

酒精（乙醇）是一种水溶性小分子，通过胃和近端小肠进入血流，然后分布到全身。它首先进入门静脉，门静脉直接排入肝脏，这是接触酒精最多的地方。肝脏消除了大部分酒精 (90%)，而 2–5% 以原形通过尿液、汗液和呼吸排出。

身体第一个直接接触酒精的器官系统是消化系统；因此，从口腔到直肠，几乎消化系统的每个部分都会受到酒精的影响。

► 酒精和肠道

酒精对消化系统的病理影响部分取决于肠-肝轴。这种由肠肝循环促进的双向关系涉及消化和细菌产物从肠道到肝脏的运输，以及胆汁、抗体和细胞因子返回肠道。

过量酒精摄入已被证明会通过破坏肠道微生物组成、代谢组和肠道上皮屏障来改变这一轴。这些干扰最终会对营养吸收产生连锁反应。

酒精对肠道的影响

Pohl K et al. Nutrients. 2021,13(9):3170.

CTP：连接蛋白跨膜蛋白；JAM：连接粘附分子；EtOH：酒精。

( a ) 酒精对肠粘膜的组织学影响（细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失）。

( b ) 酒精引起的紧密连接破坏，因管腔短链脂肪酸浓度降低而加剧。

( c ) 酒精引起的生态失调导致短链脂肪酸和氨基酸浓度降低。

( d ) 次级胆汁酸浓度增加，与甘氨酸结合的比例增加。

( e ) ( a – d ) 导致的营养缺乏。

酒精对人体的影响是双重的，既有正面的作用，也有负面的作用。

▼

酒精带来的有害影响

过量饮酒对人体各部位可能引起的有害影响

– 嘴

饮酒会刺激口腔和喉咙，这会增加患口腔癌的风险。

– 食管

酒精从口腔进入胃部时会引起刺激，从而增加患食道癌的风险。

– 胃

酒精会引起胃壁刺激和随后的炎症，这种情况也称为胃炎。胃壁过度刺激或发炎会导致受影响区域出血和溃疡。

此外，饮酒会导致营养吸收不良，从而使个人患上一系列其他疾病的风险更高。

– 大/小肠

饮酒会抑制大肠和小肠内的营养吸收。肠道蠕动也会受到影响并导致腹泻。

– 胰腺

酒精会导致胰腺发炎，也称为胰腺炎。酒精还会影响胰腺产生胰岛素的方式，如果不停止饮酒，最终会导致个体患上糖尿病。

– 肝脏

酒精是通过 ADH 和 CYP2E1 代谢的，这两种酶都是肝脏的重要功能酶。

通过干扰这些酶的正常功能并产生有害的副产物，对肝脏的影响可能包括肝脏炎症或肝炎、肝硬化、黄疸。

饮酒过多的人可能的直接有害影响

言语不清，混乱
难以集中注意力
呼吸困难
恶心或呕吐
不协调，保持平衡困难
易怒，人际冲突
体重增加
记忆力减退
行为改变（危险或暴力行为）
宿醉
酒精中毒
流产或胎儿酒精综合征(FASD)

长期酗酒的危害

长期饮酒是全世界最常见的死亡原因之一。根据世界卫生组织的数据，全世界有 23 亿人饮酒，其中约 7500 万人被归类为患有酒精障碍。

酒精滥用会对多个终末器官造成损害，主要是肝脏、肠道和大脑，从而引发多系统损伤。

酒精中毒对全球发病率和死亡率有显著影响，每年约有 5.3% 的死亡是由有害饮酒造成的（世卫组织，2018 年）。一项针对印度南部农村 167,343 名成年受试者的研究发现，每天饮酒 30 年或更长时间会增加癌症相关死亡率的总体水平。

大量饮酒通常与患癌症的风险增加有关；然而，具体的剂量反应关系因癌症部位而异。

——饮酒量越多，肝癌风险越高

最近对涉及 19 组肝癌（即肝细胞癌）受试者的 16 篇文章进行的荟萃分析发现，与不饮酒者相比，饮酒量与肝癌风险之间存在线性关系。

因此，每天饮用 3 杯酒精饮料与风险增加相关，而每天饮用约 7 杯酒精饮料则风险增加高达 66%。

——不同种类乳腺癌，饮酒风险不同

乳腺癌风险也存在类似的线性关系。虽然饮酒总体上与女性患乳腺癌的风险较高有关，但这种关联并不适用于所有类型的乳腺癌。

在参加妇女健康倡议的女性中，饮酒者患雌激素阳性乳腺癌的风险增加。

而与从未饮酒的女性相比，饮酒者患三阴性乳腺癌的风险降低。

注：三阴性乳腺癌，孕激素、雌激素受体以及Her-2即表皮上皮生长因子,都是阴性，叫三阴性乳腺癌。

总之，饮酒和滥用酒精与多种癌症有关，并且这些关联的数量还在不断增加。与此同时，现在越来越清楚的是，酒精对某些慢病和癌症具有预防作用。此外，尽管酒精在预防某些癌症方面具有潜在的有益作用，但重要的是要记住，不能忽视长期酗酒的有害影响。

可能会增加以下疾病的易感性：

胃肠道炎症
口腔癌
咽喉癌
乳腺癌
结直肠癌
食道癌
胰腺癌
前列腺癌
心脑血管疾病
心脏病
肝病
大脑或神经系统疾病
肥胖

酒精引起的肠道菌群和代谢功能的变化可能导致

酒精引起的氧化应激
肠道高通透性
内毒素血症
发展为酒精性肝病
胃肠道炎症增加
全身性炎症
软组织挫伤
其他疾病

虽然酒精的新陈代谢看起来相当简单，但酒精的有害影响最常与新陈代谢过程相关，而新陈代谢过程通常会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸加氢 (NADH) 的过量产生。

大量的 NADH 会导致乳酸，从而导致体内酸中毒，以及葡萄糖合成不足，从而导致低血糖。

▼

适量酒精带来的益处

虽然大多时候我们都认为饮酒会带来许多有害影响，但过去几年进行的几项临床研究表明，适度饮酒实际上可以促进许多健康益处，例如：可能有助于降低患心脏病和死亡、缺血性中风、糖尿病的风险。这些益处的前提是要适度饮酒，那么什么是适度饮酒？

根据疾病预防控制中心的说法：

轻度饮酒：每周喝三杯或更少的酒精饮料。

适度饮酒：女性每天喝一杯酒精饮料，男性每天喝两杯。

大量饮酒：女性每天喝四杯或更多酒，男性每天喝五杯或更多酒。

注：这个定义在不同的研究中存在差异。由于参与者的主观记忆和准确的报告，准确的人类消费量很难量化。

适度饮酒具体是如何带来益处的？

适量的酒精已被证明可以提高高密度脂蛋白 (HDL) 的水平，这是一种“好”胆固醇，实际上这已经从你的身体中去除了有害的胆固醇。

当一个人的 HDL 水平较高时，它们就能更好地保护自己免受心脏病的侵害。

适度摄入不含酒精的啤酒，可以通过补充生物活性多酚和酚酸，以及通过有益菌丰富肠道微生物群多样性，对人体健康产生积极影响。

——适量饮酒与血癌发病率较低相关

有趣的是，饮酒还与几种血癌的发病率较低有关，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和多发性骨髓瘤。对与瑞典癌症登记处相关的 420489 名被诊断患有酒精使用障碍 (AUD) 的人进行的分析还发现，他们患白血病、多发性骨髓瘤和霍奇金病的风险较低。

最近的另一项研究还表明，饮酒与白血病风险增加无关，事实上，少量饮酒（每天少于或等于一杯）与白血病发病率降低 10% 有关。

——适量饮酒与甲状腺癌和肾细胞癌风险降低有关

在肾细胞癌的案例中，男性和女性的饮酒量低至每天 1 杯，风险也会降低，而更高的酒精摄入量并没有带来进一步的好处。

——适度饮酒与直肠腺癌呈负相关

一项针对结肠和直肠腺癌的回顾性观察性研究表明，适度饮酒（每天少于 14 克）与直肠癌的发病率呈负相关。研究人员还发现，适度摄入啤酒，尤其是葡萄酒与远端结直肠癌呈负相关。

酒精在体内具有多效性

10.1080/19490976.2021.1916278

在高剂量下，酒精会破坏肠道屏障的稳定性，并可能导致肠道微生态失调、细菌壁产物、脂多糖 (LPS) 增加，后者会刺激免疫细胞上的 Toll 样受体 (TLR)，并导致单核细胞、T 细胞、细胞因子和免疫球蛋白 (IgG) 水平以及 B 细胞减少。反过来，循环的炎性细胞因子、IgG 和免疫细胞会导致终末器官损伤。

在中低剂量下，酒精已被证明可以改善自身免疫性疾病的风险和进展。

低剂量酒精可能通过增加Akkermansia muciniphila对炎症产生积极影响和其他保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸 (PUFA)、高密度脂蛋白 (HDL) 和一氧化氮 (NO)。

接下来展开讨论低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用，以及高剂量酒精带来的健康危害，包括免疫系统、肠道菌群及其代谢产物、营养物质等多方面。

02
低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

酒精可能对自身免疫性炎症产生有益影响的一个重要方式是通过其对肠道中脂肪酸代谢的影响。

众所周知，高剂量酒精会导致脂肪酸失调和发展为脂肪肝疾病，而在低剂量时，酒精可能有助于产生肠道衍生的抗炎脂肪酸，例如短链脂肪酸(SCFAs) 和多不饱和脂肪酸 (PUFAs)。

►适量酒精-抗炎脂肪酸

短链脂肪酸

低度至中度饮酒可以通过两种方式调节短链脂肪酸的产生：

1、通过改变肠道中产短链脂肪酸菌

低度至中度酒精会改变肠道中产生短链脂肪酸的微生物群，例如Akkermansia muciniphila。

短期饮酒（5 天 0.8 g/kg 胃内）会升高小鼠的Akkermansia muciniphila水平，而在消耗同等酒精强度的发酵米酒 (FRL) 的组中未观察到升高。

2、通过乙酸盐产生

酒精本身会代谢成短链脂肪酸、乙酸盐，并且喂食 Lieber-DeCarli 饮食 8 周的动物与对照组相比显示乙酸水平升高。

Lieber-DeCarli 饮食

Lieber-DeCarli 饮食是一种常用于动物实验中的饮食方案。它是由两位科学家 Lieber 和 DeCarli 在 1980 年代开发的，旨在为动物提供一种高度可控的饮食，也就是说可以根据实验需要增加或减少某种营养素的含量，以便研究不同营养素对健康和疾病的影响。

Lieber-DeCarli 饮食的特点是含有高浓度的葡萄糖和脂肪，而蛋白质含量相对较低。这种饮食的能量密度非常高，因此可以使动物快速增重。

Lieber-DeCarli 饮食在动物实验中应用广泛，特别是在研究肝脏疾病、肿瘤、代谢疾病等方面。由于该饮食的成分非常可控，可以帮助研究人员更准确地评估不同营养素对健康的影响，因此被广泛应用于基础医学和临床研究中。

需要注意的是，Lieber-DeCarli 饮食虽然在动物实验中应用广泛，但并不适合人类长期食用。这是因为该饮食的成分并不符合人类的膳食建议，长期食用可能会导致营养不良和健康问题。

多不饱和脂肪酸

低度至中度酒精保护自身免疫性疾病的另一个潜在机制，可能依赖于酒精在必需多不饱和脂肪酸代谢中的重要作用，如二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十碳五烯酸 (EPA)。这些多不饱和脂肪酸(PUFA)可以减少活性氧的形成并充当抗炎分子。

低至中等剂量的酒精已被证明会增加多不饱和脂肪酸的产生，而在高剂量酒精下，由于脂肪酸分解代谢增加，多不饱和脂肪酸浓度会降低。

值得注意的是，多不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸衍生物，如分解素、脂氧素和与自身免疫性疾病的缓解有关。

此外，多项研究还表明，多不饱和脂肪酸的增加具有心脏保护作用。由于心血管健康正在成为自身免疫性疾病结果的一个重要因素，这可能是另一种由低度至中度酒精介导的保护机制。

► 适量饮酒-自身免疫性疾病

鉴于促炎特性，饮酒可能会导致自身免疫性疾病的风险增加或恶化。事实上，在某些炎症性疾病中，例如肠易激综合征 (IBS) 和常年性过敏，大量饮酒与疾病发作之间存在直接相关性。然而，适度饮酒似乎可以降低疾病风险、严重程度和进展。

这里介绍几种酒精相关的自身免疫性疾病，包括自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等，适度饮酒可降低其风险。

自身免疫性糖尿病

适度饮酒的有益作用已在成人非自身免疫性2 型糖尿病和自身免疫性 1 型糖尿病 (LADA) 中得到证实。

每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%

在一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，与每天摄入 0.01–2 g 的患者相比，每天摄入 2–7 g 的患者风险降低了 60%。这项研究还指出，与饮酒者相比，戒酒者的抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD Ab) 水平更高，C 肽水平更低，对男性的影响更为明显。

注：抗谷氨酸脱羧酶抗体 (GAD-Ab) 在1型糖尿病发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及2型糖尿病患者中多为阴性。

葡萄酒的效果显著，可能与葡萄酒中的多酚类抗氧化物质相关

在另一项自身免疫性 1 型糖尿病研究中，发现摄入量超过 25 克/天的男性和女性的风险降低了 46%。这种效果似乎在抗 GAD 抗体水平低的患者中最强，并且与啤酒或白酒消费者相比仅限于葡萄酒饮用者。作者推测，抗 GAD 抗体水平较低的患者可能与 2 型糖尿病患者最相似，可能是葡萄酒中的多酚和羟基二苯乙烯类物质促进了酒精在自身免疫中的抗氧化或抗炎作用。

自身免疫性甲状腺疾病

与糖尿病类似，适度饮酒已被证明对自身免疫性甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症均有保护作用。

例如，与对照组相比，适度饮酒与甲状腺功能减退症和格雷夫氏病的风险降低呈剂量依赖关系，无论性别或饮酒类型如何。

几项研究还发现，适度饮酒 >10 单位/周或每天至少饮酒 35 克，与自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺过氧化物酶抗体阳性的发生概率较低有关。

系统性红斑狼疮（SLE）

多个病例对照、队列和横断面研究已经确定适度饮酒与系统性红斑狼疮风险之间存在显著的剂量依赖性关联。

在一项荟萃分析中，适度饮酒的保护作用与系统性红斑狼疮的持续时间有关，与治疗少于 5 年的患者相比，治疗少于 10 年的患者具有显著性。

另一项研究得出结论，适度饮酒可能会降低 ANA 阳性患者进展为系统性红斑狼疮的概率。

注：系统性红斑狼疮（SLE）是临床上最为常见的自身免疫性疾病之一。SLE的实验室检查包括多种项目，抗核抗体（ANA）是其中较为经常检测的项目之一。ANA阳性尤其是ANA核型为核均质性的结果往往与SLE具有较高的相关性，故临床上往往以此结果联合其他检查并结合患者症状作为诊断SLE的依据。

类风湿关节炎

与甲状腺疾病、糖尿病和系统性红斑狼疮类似，多项流行病学研究和几项机制研究支持轻度至中度酒精以 J 型或 U型剂量依赖方式在类风湿关节炎中发挥保护作用。

适度饮酒女性：较低的风险，较高的生活质量

在一项荟萃分析研究中，男性和女性的类风湿关节炎风险在10年内均有所降低，其中女性的风险降低幅度最大。

在其他研究中，与男性相比，适度饮酒的女性报告了较低的疾病活动和较高的生活质量。

然而，也有文献记载：酒精可能会阻止男性的放射学进展，并增加女性的放射学进展。与不饮酒的患者相比，中度饮酒的类风湿关节炎患者的改良健康评估问卷得分（提示功能状态改善）也显著降低。这种影响在HLA-DRB1共享表位阳性的患者中更强。

因此，类风湿关节炎患者的酒精、性别和基因构成之间可能存在有益但复杂的关系。

在类风湿关节炎中，适度饮酒与CRP 水平、IL-6水平的关联

在类风湿关节炎（RA）中，已注意到 CRP 水平呈 J 型关联：每周饮用 1-7 杯酒的患者 CRP 水平最低。

51 名适度饮酒的类风湿关节炎患者在症状出现前与 IL-6 水平呈 U 型关联，饮酒与可溶性肿瘤坏死因子受体 2 (TNFR2) 水平呈负相关。

适度饮酒：ACPA阳性患者类风湿关节炎风险降低

由于酒精会导致肝损伤，一项评估饮酒与肝脏炎症之间关系的研究报告称，每周饮酒量大于 21 单位与转氨酶相关，而每周饮酒量小于 14 单位则没有。适度饮酒还与抗瓜氨酸化蛋白抗体 (ACPA) 阳性患者的类风湿关节炎风险降低 50% 相关，并且与 ACPA 阴性类风湿关节炎患者的疾病风险降低 30% 呈反比剂量反应关系。

在类风湿关节炎小鼠模型中也注意到酒精对免疫系统的剂量依赖性影响。

适度饮酒：胶原性关节炎发病率下降

在胶原性关节炎 (CIA) 模型中，与非酒精对照组相比，适度饮酒的小鼠的 CIA 发病率降低了 40%，放射疾病严重程度降低了 50% 以上。

饮酒小鼠的 IL-21 和 IL-17A、中性粒细胞、单核细胞、浆 B 细胞和 IgG 水平也较低。酒精和乙酸盐都会影响体外和体内T 滤泡辅助 (TFH ) 细胞的功能状态，从而抑制 IL-21 的分泌。

这些发现很有趣，因为 TFH细胞通常存在于类风湿关节炎患者的滑膜关节中，也是肠道免疫的重要介质，表明肠道免疫过程与类风湿关节炎之间可能存在联系。

在另一项 CIA 研究中，适度饮酒（10% 乙醇水溶液）通过增加内源性睾酮、抑制核因子 B 活化和下调白细胞迁移来延缓 CIA 的发作并改善其进展。

多发性硬化症（MS）

同样，在多发性硬化症中，也有证据表明，适度饮酒在降低疾病风险和/或疾病进展方面具有保护作用。几项大型人口研究表明：

酒精与男女多发性硬化症风险之间存在剂量依赖性负相关

适度饮用红酒似乎与较低的扩展残疾状态量表评分相关，这表明功能有所改善，尽管适度饮酒的患者在脑部 MRI 上表现出 T2 病变体积增加。

相反，大量饮酒可能会增加患多发性硬化症的风险，尤其是男性。

也有研究认为剂量和多发性硬化症风险之间没有关联，性别可能是一个变量

一些研究指出，不同剂量的酒精与患多发性硬化症的风险之间没有关联。在这些研究中，性别可能是一个变量，可以解释酒精对多发性硬化症的影响。

例如，在一项女性护士健康研究（NHS）I和II中，不同类型的酒精与多发性麻痹症的风险没有关联。尽管这是一项针对英国国家医疗服务体系两项研究中超过90000名女性的大型研究，但258例多发性硬化症患者的队列相对较小，与男性相比，女性可能没有经历到酒精的保护作用。

例如，在多发性硬化症的动物模型，即实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，最近的研究表明，主要是雄性小鼠在适度饮酒后疾病评分有所改善。

以上是低-中剂量酒精带来的健康益处，“凡事皆有度，过犹不及”。接下来章节来看过量饮酒可能带来哪些不利影响。

03
高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物、营养物质的促炎作用

酒精与消化系统密不可分。它通过肠道吸收，并在肝脏内被肝细胞代谢。过量饮酒会导致肠道微生物组和肠道上皮完整性发生改变。它会导致重要的微量营养素缺乏症，包括短链脂肪酸和微量元素，这些元素会影响免疫功能并导致肝损伤。在某些人中，长期酗酒会导致肝病从脂肪肝发展为肝硬化和肝细胞癌。

持续酗酒会改变肠腔pH 值，促进病原体过度生长，并且还与肠道微生物群功能的改变有关，因为它会改变与肠屏障功能障碍有关的特定代谢物分泌物。酒精使用障碍患者通常表现出血浆细胞因子水平升高，例如 TNF-α、IL-10 和 CRP，这表明慢性、低度、全身性炎症。

➤ 高剂量酒精对肠道菌群组成的影响

几项研究调查了饮酒对动物和人体模型的影响，并一致表明过量饮酒与肠道微生态失调的发展有关。

简而言之，酒精已被证明可以增加变形杆菌、肠杆菌和链球菌的相对丰度，并降低拟杆菌、阿克曼氏菌和粪杆菌的丰度。其他还包括抗炎细菌（如Faecalibacterium prausnitzii和双歧杆菌等）水平下降。

在人类酒精使用障碍 (AUD) 研究中，生态失调的特征是：

拟杆菌门较低
Akkermansia muciniphila较低
变形杆菌较高

扩展阅读：

肠道细菌四大“门派”——拟杆菌门，厚壁菌门，变形菌门，放线菌门

肠道重要基石菌属——拟杆菌属

AKK菌——下一代有益菌

认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

然而，并非所有研究都注意到厚壁菌门对高剂量酒精的反应有所减少。例如，在猕猴中自愿自我给予慢性高剂量酒精会导致拟杆菌减少、厚壁菌门升高，并且在饮酒期间完全没有Akkermansia muciniphila，而戒酒则恢复了基线细菌种类。

肠道微生物群稳态的破坏与这些疾病有关

Engen PA et al., Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.

此外，生态失调可能是由西方社会常见的环境因素引起的，包括饮食、遗传、昼夜节律紊乱和酒精饮料消费。

➤ 高剂量酒精对肠道屏障功能的影响

在酒精成瘾者中，饮酒会破坏肠道屏障功能，也称为肠漏症。肠道屏障由肠细胞、杯状细胞和影响粘液层内肠道微生物组的抗菌物质以及固有层中的众多免疫细胞组成。

酒精引起的生态失调通过其对肠道完整性的病理影响促进急性（例如，酒精性肝炎）和慢性（例如，酒精相关性肝硬化）肝病的发展。

肠粘液屏障在肠道的免疫功能中起着至关重要的作用，它的破坏会导致这些疾病状态。在这个屏障中，相邻的肠细胞被顶端“紧密连接”蛋白 claudins、occludin 和 zona occludens 结合在一起，防止病原体相关分子颗粒 (PAMP) 和细菌内毒素等管腔内容物意外转移到门脉循环中。

饮酒引起的生态失调与这些紧密连接的破坏有关。因此，随后的免疫功能障碍和循环促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和IL-1β）的增加进一步破坏了肠道屏障。

扩展阅读：什么是肠漏综合征，它如何影响健康？

➤ 高剂量酒精对肠道菌群代谢产物的影响

酒精相关的微生态失调不可避免地会影响肠道代谢，包括短链脂肪酸 (SCFA)、氨基酸和胆汁酸的显著变化。

短链脂肪酸

短链脂肪酸在维持紧密连接方面的作用越来越明显。短链脂肪酸是肠道菌群对难消化膳食纤维进行厌氧发酵的产物。

对酒精使用障碍患者的粪便代谢组分析显示，短链脂肪酸减少，这可能部分是由于生态失调对粪杆菌等产短链脂肪酸菌产生负面影响。一些小鼠模型表明，以高纤维饮食、益生菌或饮食调整形式补充短链脂肪酸，可增强肠道上皮完整性，并减少酒精模型中的肝损伤。

氨基酸

从饮食中获得的必需氨基酸（例如赖氨酸）和非必需氨基酸（例如谷氨酸）都会受到酒精影响。据推测，这是由于生态失调导致微生物-宿主共同代谢紊乱的结果。

虽然管腔氨基酸浓度会随着饮酒而下降，但一些氨基酸（如酪氨酸和苯丙氨酸）的血清水平会升高，这表明失调微生物组的代谢和吸收特征发生了改变。这种代谢失衡可能在活性氧 (ROS) 和有毒中间体水平升高的过程中发挥作用。

胆汁酸

胆汁酸已被证明在人类和大鼠饮酒后的血清和管腔内容物中都会发生变化。初级（由肝脏合成）和次级（来自细菌代谢）胆汁酸主要在小肠中发挥多种功能，并通过其类固醇结构在脂质吸收、胆固醇稳态以及激素作用中发挥关键作用。

在健康的肠肝循环中，初级胆汁酸与牛磺酸或甘氨酸结合形成分泌到肠腔中的胆汁盐。然后肠道微生物群将这些代谢为次级胆汁酸，在将它们循环回肝脏之前去除牛磺酸/甘氨酸基团。饮酒通过增加次级胆汁酸的比例和胆汁酸的总浓度，以及增加与甘氨酸而非牛磺酸结合的比例来破坏这一点。

这是由于生态失调降低了牛磺酸的生物利用度和肠肝循环率增加所致。这种破坏的后果尚不完全清楚；然而，在饮酒过程中更普遍的甘氨酸结合酸可能毒性相对更大，尽管管腔浓度高但胆汁酸的合成增加导致肝脂肪变性。

扩展阅读：什么是胆汁酸，其与肠道微生物互作如何影响人体健康

➤长期饮酒对营养状况的影响

长期饮酒会减少营养吸收并导致营养不良。肠道通透性、胆汁酸概况和微生物组的改变都促成了这一点，此外，酒精代谢过程中释放的有毒代谢物和 ROS 会对肠道造成结构损伤。

特别是，长期饮酒已被证明会导致细胞死亡、粘膜侵蚀和绒毛尖端上皮细胞丢失。其后果是维生素 A、B1（硫胺素）、B2（核黄素）、B6（吡哆醇）、C、D、E 和 K 以及叶酸、钙、镁、磷酸盐、铁和微量元素锌和硒的不同程度的缺乏。

扩展阅读：如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标？

所有患有慢性酒精使用障碍的患者都要接受全面的营养评估，因为这些缺乏症因人而异，例如铁可能缺乏或过量。

除了上述机制外，重度饮酒者每天从营养不良的酒精饮料中获取高达 50% 的热量摄入。此外，应该注意的是，除了慢性酒精滥用的症状影响（例如，呕吐、厌食和腹痛）之外，该群体中的社会因素（例如贫困和获得营养“完整”的饮食）也可能导致营养不良。

➤高剂量酒精对免疫系统的影响

微生物组从高剂量酒精喂养的小鼠，转移到未接触酒精的无菌小鼠，已被证明会在受体小鼠中诱发肠道炎症。

酒精通过影响肠粘膜免疫诱发炎症

肠道炎症是由免疫系统对酒精及其代谢物产生的炎症反应引起的。酒精通过多种机制影响肠粘膜免疫。特别是，它可能首先降低粘膜中的先天免疫反应，导致对肠道病原体的易感性增加。

随后，正如在细胞培养研究中发现的那样，酒精可能会触发免疫系统反应和促进炎症反应的分子上调，包括释放炎症免疫细胞，例如白细胞和肥大细胞。

研究还表明，酒精可以直接调节先天免疫和适应性免疫，进一步促进肠道和肠道源性炎症。例如，一项针对小鼠的研究发现酒精会抑制肠道清除有害细菌的免疫反应，而其他研究发现酒精会抑制肠道粘膜免疫细胞的活性。

酒精通过引起肠道菌群失调诱发炎症

酒精相关的细菌过度生长和生态失调可能导致肠道内毒素产生增加，内毒素可与肠粘膜上的细胞结合，引起局部炎症，并易位至肠外部位，引起全身炎症。

微生物群失调可导致肠道通透性受损，并通过肠道细菌内毒素、LPS 的系统易位、免疫细胞上 TLR 和NF-kB 的激活以及炎症 iNOS 的诱导促进炎症。

酒精通过肝毒性诱发炎症

肝毒性会干扰肝脏解毒物质的能力，从而导致酒精的有毒代谢物乙醛在全身蓄积。此外，LPS 介导的肝脏驻留巨噬细胞 Kupffer 细胞的激活进一步促进了促炎细胞因子的释放和全身炎症的传播。

其他研究发现酒精影响粘膜免疫的多种方式，包括：

通过减少肠道细胞分泌的抗微生物分子的数量，导致细菌过度生长；
通过抑制信号分子 interleukin-22，它会对抗菌肽（例如 Reg3β 和 Reg3γ）和肠粘膜完整性产生负面影响；
通过抑制信号分子和免疫 T 细胞，从而抑制肠粘膜免疫反应和细菌清除。

酒精对先天免疫系统和适应性免疫系统的影响具有剂量依赖性。

酒精对小胶质细胞（中枢神经系统的先天免疫细胞）具有显著的剂量依赖性影响

在急性酒精滥用的小鼠模型中：

小脑小胶质细胞在 3 g/kg 的单次中等剂量酒精暴露后，没有显示炎症细胞因子的产生；
在 5 g/kg 的高剂量酒精暴露后，仅显示短暂的IL-1β/TNF-α 增加；
在高达10 g/kg/天的高酒精剂量下，小胶质细胞表现出与不同炎症细胞因子产生相关的激活增加，包括IL-1β、IL-18、IL-10、IFN-γ、转化生长因子β (TGF-β)和趋化因子CXCL2、CX3CL1。反过来，这些细胞因子和趋化因子可导致外周淋巴细胞易位，穿过血脑屏障 (BBB) ，进一步加剧中枢神经系统炎症。

酒精还以剂量依赖的方式调节适应性免疫系统

长期适度饮酒会导致 T 细胞和 B 细胞活化和增殖，而长期大量饮酒则与 T 细胞和 B 细胞耗竭和凋亡以及免疫球蛋白增加有关。

此外，长期酗酒会改变 T 细胞表型，导致幼稚 T 淋巴细胞百分比下降和记忆 T 细胞百分比升高。相反，适度饮酒与滤泡辅助性 T (T FH )细胞的调节有关。

细胞因子和炎症标志物也以剂量依赖的方式受到酒精的影响。例如，C 反应蛋白 (CRP) 和白细胞介素 6 (IL-6) 在人类重度饮酒者中升高，但与不饮酒者相比，在适度饮酒者中相对降低。

CRP 效应也可能是性别二态的，一些研究表明酒精引起的 CRP 降低是女性特有的，也有其他研究表明适度饮酒会以 U 形模式降低 CRP，而与性别无关。

以上是高剂量酒精对肠道屏障、肠道菌群及其代谢产物、营养状况、免疫系统等方面的影响。接下来章节我们具体来了解一下酒精相关疾病，包括肝病、胃肠道疾病、营养不良、肥胖、心血管疾病等。

04
酒精对相关疾病的影响

►►►

酒精与肠-肝轴和肝病

酒精代谢

肝肠微生物轴在营养吸收和肝毒性中起着重要作用，其中肝脏是营养物质、毒素和肠道血液供应的细菌代谢产物的第一道过滤器。

酒精性肝病 (ALD) 是一种由过量饮酒引起的疾病，是全球医疗保健的负担。酒精性肝病涵盖范围广泛的肝损伤，包括无症状脂肪变性、酒精性脂肪性肝炎 (ASH)、纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。

酗酒患者发展为酒精性肝病的易感性是高度可变的，并且其向更晚期的进展受若干因素（即酒精滥用的量和持续时间）的强烈影响。

其中，肠道微生物群及其代谢物最近被确定为酒精性肝病病理生理学中最重要的。

酒精滥用会引发肠道菌群分类组成、粘膜炎症和肠道屏障紊乱的定性和定量改变。肠道通透性过高导致活致病菌、革兰氏阴性微生物产物和促炎性内腔代谢物转移到血液中，进一步证实了酒精引起的肝损伤。

酒精在肝脏中的代谢

酒精在肝脏中的代谢是了解其在酒精相关肝病发病机制中的作用的关键。酒精在肝细胞中主要通过乙醇脱氢酶代谢为乙醛，然后通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸。

乙酸盐主要在周围组织中转化为水和二氧化碳，很容易排出体外。
少数酒精通过细胞色素 P450 (CYP) 酶 CYP2E1 的作用，被线粒体酶氧化系统 (MEOS) 代谢为乙醛，同时产生 ROS。
酒精代谢为乙醛的第三条次要途径是通过过氧化氢酶的作用和将 H2O2转化为H2O。

乙醛是一种高反应性蛋白质，会导致肝损伤。它与脂质、蛋白质和 DNA 结合形成潜在的免疫原性加合物。这些加合物可产生适应性免疫反应，导致肝细胞损伤和炎症。

线粒体结构改变可导致功能障碍，包括 ATP 生成减少、ROS 生成和乙醛脱氢酶活性降低。乙醛也是肝纤维化进程中的关键代谢物。它可以促进肝星状细胞 (hepatic stellate cells, HSCs) 中胶原 I 的合成，乙醛加合物刺激炎性细胞因子和趋化因子的释放。

乙醇脱氢酶途径可有效代谢少量酒精，但在长期接触酒精时，该途径会变得饱和，并且会显著诱导 CYP2E1。向 CYP 途径的转变导致 ROS 的产生，从而导致氧化应激。

ROS 与蛋白质结合，改变它们的结构和功能特性，并可能充当新抗原。ROS 还可以直接与 DNA 结合，造成损伤，或导致脂质过氧化产物，如 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 和丙二醛 (MDA)，从而产生高度致癌的 DNA 加合物。

此外，在慢性重度酒精摄入中，由于乙醛介导的谷胱甘肽减少，肝脏的抗氧化清除系统受损。氧化应激的结果是诱导肝细胞凋亡和坏死。

酒精性肝损伤

编辑

图源：biorender

乙醛 (AA) 是造成酒精对肝脏的大部分毒性作用的原因。乙醛极度亲脂，导致形成乙醛加合物——丙二醛 (MDA) 和 4-羟基壬烯醛 (4-HNE)。这与活性氧 (ROS) 一起导致 DNA 损伤和遗传毒性。

乙醛还会诱导各种细胞器（例如线粒体和内质网）的功能和结构改变。

MEOS：线粒体酶氧化系统；ADH：乙醇脱氢酶。

酒精相关性脂肪变性

脂肪变性的特征是肝细胞中脂肪（甘油三酯、磷脂和胆固醇酯）的积累，是肝脏对长期饮酒的最早反应，几乎普遍存在于慢性重度饮酒者中。

虽然它在减少饮酒后是完全可逆的，但它的存在与酒精相关肝病的进展有关，最近的一项荟萃分析发现肝硬化的年进展率为 3%。肝脂肪变性可能通过更大的脂质过氧化和氧化应激增加肝脏炎症（脂肪性肝炎）、纤维化和肝硬化的风险。

然而，进展不仅受饮酒量的影响，还受其他因素的影响，包括性别、共存的肝病、吸烟和遗传。

慢性酒精摄入通过增加肝脂肪生成和减少肝脂肪分解导致肝脂肪变性

酒精通过多种机制诱导肝脂肪变性

图源：biorender

酒精改变细胞内的氧化还原比 (NADH/NAD+)，从而抑制脂肪酸氧化并促进其积累。
酒精增加转录因子 SREBP1c，从而导致脂肪酸合成和沉积增加。
酒精会使 PPARα 失活，PPARα 是一种核激素受体，可调节许多参与脂肪酸转运和氧化的基因。酒精对脂肪酸的清除和动员有直接的抑制作用。

↑：增加；↓：减少；HSC：肝星状细胞。

酒精性脂肪性肝炎

肝脏炎症强烈影响纤维化、肝硬化和最终肝细胞癌的发展

酒精引起的肠漏症导致病原体相关分子模式(PAMP) 输送到肝脏。PAMP 与受损细胞释放的损伤相关分子模式一起激活单核细胞、巨噬细胞、枯否细胞和肝实质细胞上的先天受体【Toll 样受体 (TLR) 和 NOD 样受体 (NLR)】。

通过这些受体发出的信号导致包括 NF-κB 在内的促炎转录因子的转录增加以及促炎趋化因子和细胞因子的产生。

净效应是单核细胞、中性粒细胞和 T 细胞的流入，导致细胞死亡和肝星状细胞 (HSC) 激活的可溶性介质的释放。

除了对酒精激活的促炎性免疫反应外，酒精性肝炎患者还有免疫功能障碍的证据。肠道来源的 PAMP 对单核细胞的激活导致 T 细胞耗竭，同时产生抗炎 IL-10 的 T 细胞数量减少，单核细胞和中性粒细胞功能受损。

酒精引起的炎症

酒精对先天免疫和适应性免疫均有影响。酒精不仅会诱发肠道菌群失调，还会增加肠道通透性。病原体相关分子模式 (PAMP) 如脂多糖与 Kupffer 细胞上的 TLR4 受体相互作用，并通过 NF-κB 途径产生促炎细胞因子和趋化因子，导致肝脏炎症。

乙醛诱导各种蛋白质的结构变化并产生新抗原，从而引发适应性免疫反应并导致肝脏炎症。

CCL2：CC基序趋化因子配体2；DAMPs：损伤相关分子模式；4-HNE：4-羟基壬烯醛；IL：白细胞介素；MDA：丙二醛；NF-κB：核因子 kappa B；ROS：活性氧；TLR4：toll 样受体 4；TNFα：肿瘤坏死因子α；↑: 增加; ↓：减少。

肝细胞死亡通过多种机制发生

包括细胞凋亡、细胞焦亡、坏死和坏死性凋亡。

细胞凋亡是由直接酒精介导的肝毒性、氧化应激的诱导、存活基因 ( C-met ) 的抑制和促细胞凋亡信号分子（TNF-α 和 Fas 配体）的诱导引起的。

坏死、细胞肿胀和膜破裂也可以通过称为坏死性凋亡的程序化途径发生。

而细胞焦亡是一种依赖于 caspase-1 的程序性细胞死亡。

细胞死亡的模式可能受疾病状态的影响，早期酒精相关肝病中细胞凋亡占主导地位，但酒精性肝炎中炎性体激活驱动细胞焦亡和肝损伤扩散。

长期饮酒通过多种机制影响肝脏

doi.org/10.1111/jgh.16199

长期饮酒会导致肠道生态失调，从而导致肠道通透性增加、肠道细菌易位和病原体相关分子模式 (PAMP)，并通过 Toll 样受体 (TLR) 信号通路增加肝脏炎症和纤维化。

为什么有些人不喝酒也有可能得脂肪肝？

脂肪肝的发生与多种因素有关，包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等，也与外源性酒精和内源性酒精相关。这些因素会影响肝脏的代谢功能，导致脂肪在肝脏内积累，从而引起脂肪肝。

我们一般认为的酒精摄入是指外源性酒精，是通过饮酒等途径摄入的酒精。而内源性酒精则是由人体自身产生的一种酒精，主要产生于肠道中的细菌代谢过程中。这两种酒精对人体的影响有所不同。

内源性酒精对人体的影响相对较小，因为它的产生量较少。但是，如果肠道细菌失衡，导致内源性酒精产生过多，就可能会对人体健康产生负面影响，如肝脏疾病、代谢紊乱等。

酒精引起的纤维化和肝硬化

纤维化是肝脏对破坏性刺激的伤口愈合反应，在去除刺激后可逆。在长期大量饮酒的情况下，会发生慢性炎症和纤维化，导致宽频带纤维组织沉积，扭曲肝脏结构并改变肝脏血流，导致门脉高压及其相关并发症。

当肝纤维化发展到扭曲肝脏结构并形成结节时，患者会发展为肝硬化。

活化的星形细胞 (HSC) 引起的细胞外基质沉积是肝纤维化发生和发展的关键事件。其他细胞（门静脉成纤维细胞和肌成纤维细胞）的贡献较小。HSC 被炎性细胞因子和直接被酒精及其代谢物和 ROS 激活。活化的 HSC 通过分泌趋化因子和表达粘附分子来吸引和刺激循环免疫细胞，从而使炎症反应持续存在，进而激活静止的 HSC。

肝癌

肝硬化是一种癌前状态，会增加原发性肝癌的风险，最常见的是肝细胞癌(HCC)。在全球范围内，大约 30% 的肝细胞癌是由酒精引起的。

酒精本身是一种致癌物，在肝细胞癌的背景下，通过 ROS 诱导的损伤、炎症机制及其反应性代谢物乙醛，酒精在其发展中起着特定的作用。

在大量饮酒者中，CYP 通路活性增加会产生 ROS，导致 DNA 损伤，导致细胞周期停滞和细胞凋亡并破坏基因功能，从而增加癌发生。

酒精相关性肝病患者炎症通路的激活与癌症风险增加相关

尽管机制尚未完全阐明，但可能涉及促炎细胞因子促进 ROS 积累（关于ROS平衡与健康我们准备专门搞一个主题讲下）。细胞因子的产生也与血管生成和转移发展的上调有关。此外，酒精会抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤反应。

乙醛具有高反应性，并与 DNA 和蛋白质形成加合物，导致线粒体损伤和 DNA 修复机制的破坏。在具有遗传变异的人群中发现的乙醛水平升高会导致酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性改变，这与重度饮酒者患肝细胞癌的风险较高有关。

扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

►►►

酒精与胃肠道疾病

胃肠道 (GI) 是与摄入体内任何物质的第一道接触线，特别容易受到毒素的损害。越来越多的研究表明，胃肠道健康状况不佳对身体的整体健康起着重要作用。任何可能导致胃肠道损伤的事情，其后果可能远远超出肠道。事实上，研究人员已经开始发现酒精，特别是如果长期大量饮酒，会引发肠道内启动的过程，从而促进全身炎症。

酒精使用障碍患者肠道通透性增加

对人类的研究表明，一部分酒精使用障碍 (AUD) 患者的肠道通透性实际上有所增加，这是使用称为 Cr-EDTA 的方法测量的，该方法检查口服铬的排泄。此外，那些患有酒精使用障碍且通透性增加的人更容易患肝病，表明肠道通透性可能是某些酒精使用障碍患者器官损伤的介质。

另一项研究表明，患有酒精使用障碍的人不仅肠道通透性增加，而且增加到足以让大分子通过肠道屏障。内毒素 – 也称为脂多糖 (LPS)，是大分子，同一项研究发现血浆内毒素水平随着肠道通透性的增加而增加。

酒精是如何诱导肠道通透性的呢？

简短的回答是通过破坏上皮细胞本身（跨上皮通透性）和破坏上皮细胞之间的空间（细胞旁通透性），它由紧密连接、细胞骨架和一些相关蛋白组成。

跨上皮渗透性是由直接细胞损伤引起的。例如：

肠道屏障调节肠道内部（食物和饮料流经的地方）和肠道内部上皮细胞层另一侧的细胞和血管之间的物质通道，包括微生物产物。

破坏肠道屏障有两种方式：

跨上皮机制（左侧的细胞），允许物质直接通过上皮细胞
旁细胞机制（右侧的细胞），允许物质通过通过上皮细胞之间的连接。

肠道屏障通透性增加，使细菌及其产生的毒素离开肠道，并通过血液渗入其他器官。

酒精及代谢物如何通过触发以上两种机制？

— 酒精及其代谢物通过直接破坏细胞和通过活性氧 (ROS) 引起的氧化应激等多种机制削弱细胞膜来触发跨上皮机制。

酒精会导致细胞死亡，从而导致肠道发生变化，包括粘膜溃疡、糜烂和主要位于绒毛尖端的上皮细胞丢失；乙醛形成导致直接细胞损伤的 DNA 加合物；和酒精代谢过程中释放的活性氧 (ROS) 通过氧化应激导致直接细胞损伤。

— 酒精的代谢物通过破坏产生连接细胞和稳定细胞骨架的蛋白质的紧密连接的蛋白质，来触发细胞旁路机制。

酒精及其代谢物通过作用于将两个相邻细胞融合在一起的紧密连接复合物而引起细胞旁通透性。例如，乙醛通过重新分配蛋白质来破坏紧密连接的稳定性；酒精及其代谢物改变紧密连接蛋白的表达；和酒精的非氧化代谢物导致紧密连接再分布，破坏其屏障功能。

此外，研究表明酒精会破坏细胞的细胞骨架，即赋予它们结构的细胞边界。还有越来越多的证据表明，酒精会导致 microRNA (miRNA) 的过度表达，这些小片段的非编码 RNA 会沉默基因表达。具体而言，酒精会导致 miRNA 过度表达，从而影响与肠道屏障完整性相关的基因。

酒精和胃肠道癌症

长期饮酒会增加患主要胃肠道癌症的风险，包括食道癌、胃癌和结肠癌（结直肠癌）。这种风险通常随着饮酒量的增加以及与其他生活方式相关因素（如吸烟或代谢综合征）的增加而增加。虽然酒精最初被认为是一种直接致癌物，但研究表明酒精引起的肠道炎症可能是罪魁祸首。

代谢综合征和肥胖中出现的全身性炎症会增加多种上皮癌的风险，包括胃肠道癌，这表明酒精引起的肠道炎症造成的全身性炎症状态，也可能导致酒精引起的胃肠道和其他器官癌症发生。这个过程像滚雪球，因为随着细胞转变为癌变状态，ADH 活性会增加，而 ALDH 活性可能会降低。

这导致氧化速率增加和清除酒精代谢物的能力降低，这反过来又可以通过对 DNA、氧化应激和肠道炎症的直接影响进一步促进癌变。

►►►

酒精和营养不良&肥胖

营养不良

酒精的能量价值及其对营养状况的影响

酒精是唯一提供能量 (7.1 kcal/g) 的精神药物。然而，它的卡路里被认为是“空的”，因为酒精摄入不能提供维生素和矿物质，并且它的过量摄入会导致营养状况的改变。

由于酒精的高能量值，人们普遍认为，过量饮酒会增加体重和肥胖的风险。尽管酒精密度高，但与不饮酒者相比，饮酒者的体重似乎并未增加。

当酒精摄入热量占总热量摄入的 50% 或更多时，由于微粒体乙醇氧化系统 (MEOS) 的激活，身体系统可能无法有效利用乙醇摄入提供的能量。以能量浪费为代价，MEOS 是乙醇氧化的主要肝脏途径。其诱导在戒酒后是可逆的。

饮酒与体重的关系及戒酒对营养状况的改善

在对 181 名每天消耗超过 80 克乙醇的住院男性进行观察性研究期间观察到，63.1% 的人患有厌食症，58.7% 的人体重减轻，17.8% 的人的 BMI 低于 20 kg/m²。经过三个月的戒酒期后，酗酒者的热量使用正常化，体重指数 (BMI) 和腰臀比 (WHP) 也有所增加。

作者认为，戒酒期间营养状况的改善可能是由于 MEOS 活性较低，从而减少了热量的浪费。

少量或中等程度饮酒的女性肥胖风险较低

酗酒患者因饮酒而出现代谢和营养障碍，并表现出在静息状态下大量使用能量，优先使用脂质作为能量来源，并且与对照组相比，脂肪组织比健康对照减少了 19%。

队列研究表明，与戒酒的女性相比，少量或中等程度饮酒（最多 30 克/天）的女性体重增加和肥胖的风险较低，而其他研究已经达到无论受试者的性别如何，都得出相同的结论。

研究评估了酗酒者脂肪和肌肉组织长期变化的预后价值以及戒酒对这些变化的影响。结果表明，在第一次评估后的头六个月内，原来体重较轻与较差的预后相关，无论患者是否在同一时期戒酒。然而，不禁欲与瘦体重的减少相关性更大。

低剂量饮酒是热量的重要来源

身体对酒精热量的利用可能与酒精的用量有关。酒精消耗量低于每日卡路里的 25-35% 可用作能量来源；然而，在更高的消耗量下，利用可能不完整。

在人类中，热量营养不良是世界各地数以百万计死于饥饿的人所面临的现实，并且由于价格低廉且可用性高，乙醇被摄入以代替食物。一些研究创建动物模型是为了阐明当营养不良的生物体暴露于乙醇时会发生什么。然而，结果并不是人们所期望的。

事实上，低剂量饮酒是热量的重要来源，可减轻营养不良的影响。动物研究表明，摄入低至中等剂量的酒精（最多占总热量摄入的 20%）会导致营养不良的大鼠体重增加，这表明有效利用了酒精的能量含量。然而，当酒精中的能量含量占总卡路里摄入量的 10% 或更多时，富营养化大鼠的体重就会减轻。

肥胖

个人的营养状况可能会影响酒精饮料中能量的利用。在人类中，瘦个体对酒精卡路里的利用效率可能较低，而在肥胖个体中，卡路里有助于增加体重。

酒精对体重的影响仍然是一个有争议的话题

一项长达10年的前瞻性研究表明，饮酒者的体重比不饮酒者更稳定，这表明饮酒不是肥胖的危险因素。每月长期适度饮用啤酒不会改变成年人的体重或身体成分。

一些研究表明，身体和腹部脂肪的增加与适度和频繁饮酒有关。还有证据表明，不同的饮酒方式会导致体重增加。每天摄入 ≥ 30 克酒精可能会改变能量稳态的平衡，促使食欲增加，从而导致体重增加和肥胖，无论摄入哪种类型的酒精。

为什么有可能增加肥胖的风险？

在短期内，饮酒被认为是一种食欲兴奋剂，影响用于控制食欲的神经化学和外周系统，如瘦素抑制、胰高血糖素样肽-1 和血清素，并增强γ-氨基丁酸的作用，内源性阿片类药物和神经肽 Y。因此，在没有依赖性的情况下大量饮酒以及酗酒可能会增加肥胖的风险。

饮酒与体重变化及发展为肥胖的关联因性别而异

男性将酒精添加到日常摄入的卡路里中，而女性则倾向于使用酒精替代其他能源，例如减少碳水化合物的消耗而不会增加总卡路里摄取。在考虑能量平衡时必须包括这些差异，因为它们可能会产生关于体重的不同结果。

多种肥胖风险因素与饮酒有关

例如腹部脂肪增加、脂质氧化能力下降、高热量饮食消耗和皮质醇分泌增加。有人可能会说，与酗酒者和饮食富含脂肪的人相比，超重或肥胖的人和非日常适度饮酒者更多地利用酒精中的卡路里。

女性、饮酒者、大学生的身体、腹部和外周脂肪值也较高，表明 AUDIT 问卷中较高的分数与 BMI、体脂百分比、腰围、三头肌皮褶，手臂周长呈正相关。

喝得量少，频率高 ⇒ BMI 较低

喝得量多，频率低 ⇒ BMI 较高

一项基于 1997 – 2001 年全国健康采访调查数据的研究表明，与 BMI 相关的饮酒量和频率之间存在强烈的相反影响。喝得频率更高但喝得少（即每天喝一杯）的人 BMI 较低。另一方面，饮酒频率较低但饮酒量较大（暴饮暴食）的个体 BMI 较高。那些每天摄入 ≥ 50 g 的人的腹部肥胖风险因素增加。

与这一发现一致的是，在对英国人进行的一项研究中，有人指出，摄入 30 克或更多的酒精会增高 BMI 和体重增加的风险。

肥胖风险：当前适度饮酒者<戒酒者<酗酒者

同样，在对第三次全国健康和营养检查数据进行研究后提供的结果显示，与戒酒者相比，当前饮酒者肥胖的可能性较低，而酗酒者（一天四剂或更多剂饮酒者）肥胖的可能性更大。在报告经常饮酒但每周饮酒量少于 5 剂的人群中，肥胖风险因素显著降低。

扩展阅读：体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

►►►

酒精和心血管疾病

血脂概况

每周饮酒三到四天与患心肌梗塞的风险较低有关

据估计，酒精的心脏保护作用可能归因于 50% 的 HDL 升高。适量饮酒（30 克乙醇/天）可使 HDL-c 浓度增加约 4 mg/dL，apoA-I 浓度增加 8.82 mg/dL，心脏病风险估计降低 24.7%。

不管饮用的饮料（葡萄酒、烈酒或啤酒）的数量或类型如何，这种改变都可能发生。此外，酒精促进 HDL （好胆固醇）的较少降解和 LDL（坏胆固醇）的更大肝脏代谢。

重度饮酒者中风风险较高

尽管饮酒会改变血脂水平并减少心血管事件，但已证明重度饮酒者中脑出血和蛛网膜下腔出血等中风的发生率高于不饮酒者。此外，由于大量饮酒，如糖尿病、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性和出血性中风等疾病逐渐增加。

酒精的风险和益处之间的差异因人而异，科学家呼吁不应将其用作保护心血管的工具作为一项公共卫生措施加以鼓励。

在一项荟萃分析研究中描述了酒精对预防冠心病的益处的减少，其中节制和轻度和中度饮酒者显示出相同的冠心病死亡风险。

发现每天饮酒 10 克的人甘油三酯水平较高。摄入量大于 50 克/天可显著降低发生低水平 HDL-c 的风险，但会增加发生高水平胆固醇的风险。

在餐后时期，酒精会导致甘油三酯升高，并抑制游离脂肪酸 (FFA) 的氧化。重要的是要强调，对于患有冠心病的个体，餐后高甘油三酯血症更大、持续时间更长。高甘油三酯血症或 FFA 增加与正常个体和胰岛素抵抗者的内皮血管舒张减少有关。

扩展阅读：

肠道菌群 —— 中风的关键参与者

缺血性中风和肠道菌群之间的桥梁：短链脂肪酸

与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

高血压

酒精摄入会以剂量依赖性反应升高动脉压

每天摄入超过两次的剂量是最常见的可逆性高血压原因之一 。肾素-血管紧张素系统可能参与了酒精诱发高血压的机制。

一项研究表明，急性酒精中毒改变了肾素-醛固酮系统，使人体具有正常的氢和钠平衡。血浆肾素的增加可能是由于乙醇利尿或乙醇对醛固酮分泌的抑制作用引起的脱水。渗透压、动脉压和心脏频率没有发现显著变化。后来，证实适度饮酒时肾素活性会急剧增加，从而引起液体和电解质平衡以及动脉血压的变化。

少量和适度饮酒的影响可能因性别而异

文献对这个问题的描述并不一致。在一项由女性健康研究对 28,848 名女性开展的前瞻性研究和由医生健康研究开展的另一项对 13,455 名女性开展的前瞻性研究中，少量和适度饮酒降低了女性患高血压的风险，并增加了男性患高血压的风险。

酒精成为高血压危险因素的阈值在女性中等于或大于每天 4 剂，而男性的中等水平等于或大于每天 1 剂。然而，一些研究在考虑男性和女性的动脉血压对酒精的敏感性是否不同时存在争议。

饮酒推荐量因体重而异

由于习惯性饮酒不同，动脉血压升高在低体重个体中比在高体重个体中更为显著。因此，低体重女性预防高血压的推荐饮酒限度必须低于高体重女性。

对于重度饮酒者而言，少喝可以预防治疗高血压

在没有其他心血管疾病的健康男性和女性中调查了饮酒和当前饮酒标准与高血压风险之间的关联。与节制的人相比，那些饮酒且饮酒量很大的人患高血压的风险更高。

重度饮酒者酒精摄入量的减少显著降低了动脉收缩压和舒张压。因此，必须推荐减少饮酒作为生活方式调整措施，以预防和治疗重度饮酒者的高血压。

扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系

以上是酒精对相关疾病的影响。长期大量饮酒后，人体对酒精容易产生依赖性，出现无法自主控制饮酒行为，也就是戒不掉、戒断症状等现象，我们通常说酒精成瘾。他们需要往往更多的酒精来获得同样的愉悦感。接下来章节，我们来看一下酒精成瘾的相关因素。

05
酒精与肠脑轴和酒精成瘾

肠道和大脑是两个器官，它们在解剖学上相距甚远，但在其他方面却如此接近。我们过去的文章写过，肠道微生物组和大脑之间的代谢和神经串扰对大脑功能、情绪和行为具有重要意义。

详见：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

在过去十年中，多项研究表明，全身性炎症与精神疾病（包括抑郁症和自闭症）之间存在关联。然而，全身炎症与酒精成瘾、抑郁症和自闭症等精神疾病之间相互作用的机制尚不完全清楚，肠道菌群可能是一个很好的研究目标。

全身性炎症和酒精成瘾的一个可能机制是肠道细菌产物激活外周血单核细胞，诱导细胞因子进入血流，在酒精依赖者中引起低度全身性炎症。

肠道炎症还可以将内毒素和细胞因子传播到血液中，在那里它们可以进入中枢神经系统 (CNS)，引起神经炎症。

➤ 酒精成瘾

酒精成瘾与十二指肠的吸收障碍有关，导致营养不良和硫胺素的肝脏储存受损。

酒精成瘾与其他精神疾病高度相关，包括重度抑郁症、双相情感障碍以及焦虑症。重度抑郁症等情绪障碍通常先于酒瘾发作；例如，有人使用酒精来应对情绪低落。

酒精成瘾的严重程度与其渴望、认知功能障碍、焦虑和抑郁症状的强度相关

正如我们上面提到的，全身炎症可能在酒精成瘾的发展中起重要作用；肠道和肝脏的肠屏障功能障碍和炎症可能导致外周炎症并引起脑部炎症，从而诱发小胶质细胞或星形胶质细胞等脑细胞的炎症。

疾病行为理论可能将全身性炎症与酒精成瘾和情绪障碍联系起来。该理论支持外周炎症，如肠漏症，激活免疫系统并产生可到达大脑的细胞因子，导致发烧、疲劳、疲倦、无法集中注意力和退出社交；当上述行为持续存在时，可能会出现抑郁症状。

扩展阅读：抑郁症，恐惧，压力和肠道微生物群脱不开的关系

➤ 药物成瘾

越来越多的研究将肠道微生物组的组成和功能与物质使用障碍 (SUD) 联系起来。

肠脑轴和物质使用障碍（SUD）

SUD 的特征是：尽管知道会对精神、身体和社会造成负面影响，但仍对某种物质（例如，酒精、阿片类药物和/或其他药物）长期依赖。

它们具有社会经济、生物化学、遗传以及越来越多的微生物学基础。众所周知，大脑是调节成瘾参数的重要器官，然而，通过微生物角度研究成瘾提供了一种思考：与身体相关的其他因素如何与大脑携手合作，以调解获得滥用药物的动机的新方法。

肠道和大脑通过双向、生化和神经高速公路（肠-脑轴）进行交流。肠上皮细胞下方的神经末梢接收来自肠道微生物群的代谢信号，这可能会影响行为，例如压力或焦虑。

除了与中枢神经系统发育和大脑功能有关的其他代谢物，如短链脂肪酸，肠道微生物还有助于产生一系列与情绪、认知和奖赏相关的神经递质（例如血清素和多巴胺）。

肠脑轴

图源：BioRender

这些神经递质在 SUD 的情况下特别相关；许多滥用物质通过触发大量多巴胺进入奖励途径来劫持大脑的奖励系统。这种多巴胺泛滥带来的愉悦感最终会减弱，个人可能会反复服用该物质以再次体验这些感觉。研究表明，肠道微生物参与自然（例如食物）和人工奖励（包括药物）的奖励感知，这表明 SUD 的发展/进展与肠道微生物组组成之间存在联系。

事实上，滥用酒精或药物与微生物组组成的变化有关。尽管这些改变的具体情况因物质而异，但与“健康”相关的微生物通常会减少，而具有促炎作用的微生物会增加，例如变形杆菌。这些变化伴随着关键微生物代谢物（如短链脂肪酸）的减少，具有各种全身和局部效应（例如，肠道屏障完整性的破坏）。

通常，SUD 的特征是肠道炎症增加，部分原因是这种渗漏的肠道屏障允许微生物及其产物与底层免疫细胞相互作用。激活后，这些免疫细胞会产生细胞因子，这些细胞因子不仅会引发局部炎症，还会进入循环并穿过血脑屏障。由此产生的神经炎症会改变神经元活动，包括在大脑的奖励通路内，并可能影响对物质本身的反应和耐受性。

管理物质使用障碍——肠道微生物

治疗 SUD 的策略因人和物质而异，但可能涉及药物（如阿片类拮抗剂）、咨询和行为护理。然而，这些策略可能并不总是奏效，并且可能会复发。目前药物成瘾治疗干预的成功率很低，大约40-60% 接受治疗的人最终会复发并重新使用滥用药物。

益生菌

鉴于肠道微生物群和 SUD 之间出现的交叉点，发现用某些细菌补充肠道微生物群，它们的发酵产物（如短链脂肪酸）可能会减少滥用物质的影响。

例如，一项研究发现富含双歧杆菌的益生菌和Lactobacillaeae 可逆转小鼠对吗啡的耐受性。

粪菌移植

粪便微生物群移植 (FMT) 也可能是一种选择，或许未来可以用于干预酒精成瘾或使用障碍。一项 1 期临床试验表明，与安慰剂组相比，接受富含毛螺菌科和瘤胃球菌科 FMT 的酒精使用障碍患者在 15 天后对酒精的渴望有所减少（分别减少 90% 和 30%）。在吗啡依赖小鼠中，FMT减轻了戒断症状由阿片拮抗剂触发。由于阿片类药物耐受性容易导致剂量增加和用药过量，这些发现表明微生物可以延长药物的疗效。

以上表明肠道微生物组的未来及其对健康和福祉的影响有很大的应用，尤其是与 SUD 相关的情况。这是一个有前景的领域。

06
干预措施

目前，酒精摄入过量的治疗干预措施主要包括药物治疗、心理治疗、社会支持等方面。以下是一些应对过度饮酒的可行性计划：

寻求专业帮助如果你无法控制自己的饮酒量，或者饮酒已经对生活造成了负面影响，最好寻求专业帮助，如心理咨询或帮助戒酒的专家。
设定目标设定自己的饮酒目标，如每周只饮用一定量的酒精。并且要坚持自己的目标。
寻找替代品寻找其他的放松方式，如运动、阅读、听音乐等，以替代饮酒。
避免诱惑避免与饮酒有关的场合和人群，如酒吧、夜店等。
改变生活方式改变自己的生活方式，如改变饮食习惯、增加运动量等，以减少饮酒的诱因。

这里再介绍一些关于过量饮酒的饮食干预。

➤ 醒酒的食物

1. 豆腐

豆腐中所含的半脱氨酸是一种氨基酸，其重要性在于能解除乙醇的毒性，食用后能促进酒中乙醇的排出，从而达到解酒的目的。

2. 香蕉

香蕉还有解酒作用，因为香蕉中含有丰富的果糖，进入人体后可以稀释酒精，所以可以解酒。

3. 糖水

适量白糖和开水混合，甜度视醉度而定，稍凉片刻即可饮用。糖分进入人体后，会增加体内血糖浓度，降低血液中酒精浓度，加速体内酒精的排出，从而达到醒酒的目的。

4. 蜂蜜水

其实酒后喝点蜂蜜水可以有效减轻酒后头痛的症状，蜂蜜可以促进人体对酒精的吸收从而减轻酒后头痛的症状，此外，蜂蜜还有镇静催眠的作用. 多吃蜂蜜对皮肤和胃都有好处。

5.葛根水

葛根泡水喝，不管是喝前还是喝后，都有很好的效果。饮酒前先喝葛根水，可预防酒精对肝脏的损害。酒后饮用可起到醒酒作用。

6.番茄

番茄中的果糖、葡萄糖和维生素对肝脏和心脏都有保健作用，而且果糖还是解酒醒酒的好味道。酒后吃几个西红柿，可使头晕逐渐消失。

7.红薯

将生红薯磨碎，加入适量白糖，搅拌均匀后服用。

8.绿豆

绿豆适量，用温水冲净，捣烂，用沸水冲净或熬汤食用。

9.甘蔗

1 根甘蔗，去皮并榨汁。

10.盐水

在开水中加少许盐，喝下醒酒。

11.柑橘皮（陈皮）

将陈皮烘熟，研末，加食盐1.5克煮汤。

12.白萝卜

白萝卜1公斤，捣成泥取汁，分次服用。也可以在白萝卜汁中加入适量的红糖饮用，也可以生吃萝卜。

编辑

这些用食物解酒的方法虽然看似简单，但是却能够起到解酒作用。如果你也喜欢喝酒，经常喝醉，那么学习一些有效的解酒方法就显得非常重要了。对于喜欢喝酒的朋友而言，为了整体健康，请根据自身情况适度饮酒，尽可能避免过量饮酒。

结语

总的来说，适量酒精可能给人体带来好处，尤其对自身免疫性疾病具有保护作用。低剂量酒精可能通过增加Akk菌等保护性肠道微生物，并有助于增加乙酸盐、多不饱和脂肪酸等，间接产生积极影响。

而高剂量酒精则可能带来不利影响，破坏肠道屏障的稳定性，增加肠道通透性，导致微生物成分进入循环系统，引发肝脏和其他器官的炎症反应；并可能导致肠道微生态失调、肠道菌群产物、脂多糖增加；导致单核细胞、T 细胞、细胞因子、IgG 水平以及 B 细胞减少；进而影响酒精性肝病、肥胖、胃肠道疾病、心血管疾病等发生和发展。

此外，饮酒还会影响肠道微生物组影响社交行为和精神障碍。因此，保持健康的肠道微生物组对于预防和治疗与饮酒相关的疾病具有重要意义。

未来的研究应该进一步探讨肠道菌群与酒精代谢和酒精成瘾之间的因果关系，肠道菌群的调节可能成为预防和治疗酒精成瘾的新靶点。

主要参考文献：

Jew MH, Hsu CL. Alcohol, the gut microbiome, and liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2023 Apr 25. doi: 10.1111/jgh.16199. Epub ahead of print. PMID: 37096652.

Meroni M, Longo M, Dongiovanni P. Alcohol or Gut Microbiota: Who Is the Guilty? Int J Mol Sci. 2019 Sep 14;20(18):4568.

Caslin B, Mohler K, Thiagarajan S, Melamed E. Alcohol as friend or foe in autoimmune diseases: a role for gut microbiome? Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1916278.

Zugravu CA, Medar C, Manolescu LSC, Constantin C. Beer and Microbiota: Pathways for a Positive and Healthy Interaction. Nutrients. 2023 Feb 7;15(4):844.

Engen PA, Green SJ, Voigt RM, Forsyth CB, Keshavarzian A. The Gastrointestinal Microbiome: Alcohol Effects on the Composition of Intestinal Microbiota. Alcohol Res. 2015;37(2):223-36.

González-Zancada N, Redondo-Useros N, Díaz LE, Gómez-Martínez S, Marcos A, Nova E. Association of Moderate Beer Consumption with the Gut Microbiota and SCFA of Healthy Adults. Molecules. 2020 Oct 17;25(20):4772

Crews FT, Sarkar DK, Qin L, Zou J, Boyadjieva N, Vetreno RP. Neuroimmune Function and the Consequences of Alcohol Exposure. Alcohol Res. 2015;37(2):331-41, 344-51.

Hernández-Quiroz F, Nirmalkar K, Villalobos-Flores LE, Murugesan S, Cruz-Narváez Y, Rico-Arzate E, Hoyo-Vadillo C, Chavez-Carbajal A, Pizano-Zárate ML, García-Mena J. Influence of moderate beer consumption on human gut microbiota and its impact on fasting glucose and β-cell function. Alcohol. 2020 Jun;85:77-94.

Doremus-Fitzwater TL, Deak T. Adolescent neuroimmune function and its interaction with alcohol. Int Rev Neurobiol. 2022;161:167-208.

Tirado-Kulieva VA, Hernández-Martínez E, Minchán-Velayarce HH, Pasapera-Campos SE, Luque-Vilca OM. A comprehensive review of the benefits of drinking craft beer: Role of phenolic content in health and possible potential of the alcoholic fraction. Curr Res Food Sci. 2023 Mar 4;6:100477.

Caslin B, Mohler K, Thiagarajan S, Melamed E. Alcohol as friend or foe in autoimmune diseases: a role for gut microbiome? Gut Microbes. 2021 Jan-Dec;13(1):1916278.

肠道微生物群、营养与长期疾病风险：母婴视角

谷禾健康

怀孕的母亲与体内的胎儿是息息相关的。由于婴儿接触母体微生物群，母亲和孩子之间的微生物联系在怀孕期间形成。而宿主与微生物群的联系在出生后成熟，并进化成为个体生命中最重要的共生关系之一，对响应营养和环境刺激的稳态调节至关重要。

最近，有报道称微生物群在子宫内发育，并在整个妊娠期间改变。这一发现表明，胎儿很可能通过胎盘早期暴露于母体微生物群。

✦多种因素共同作用婴儿的微生物群

婴儿的基因组成、分娩方式、抗生素使用、喂养类型、疾病状况和其他环境暴露可能影响新生儿微生物群的建立和成熟。

在子宫内和早期生活中的营养和环境暴露是形成健康肠道微生物群的关键因素。强大的微生物群有助于粘膜免疫系统的发育和成熟，有助于维生素合成和营养吸收，并在中枢神经系统的生化信号中发挥作用。

健康与疾病的发展起源

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

生命的前1000天，是发育可塑性窗口。这是一个快速成长和表观遗传调控的关键时期。

✦微生物群改变与许多疾病有关

这一发展时期允许通过多种因素调节妊娠结局和微生物组，包括母亲营养、药物滥用、吸烟、城市化、抗生素暴露以及婴儿的喂养类型。胎儿期对此类外部压力源的敏感性也会持续影响到成年的微生物组的组成和功能。

在这个早期时间点，微生物群多样性的改变还与许多疾病有关，包括但不限于慢性代谢紊乱、自身免疫性疾病和神经发育障碍。

本文总结了孕期和产后母婴微生物组的生理及病理变化。此外，我们将讲述常见的母体和营养因素对发育的影响及其在成年期疾病发病中的作用。

本文主要从以下几个方面讲述

●妊娠期间微生物组的变化

●影响婴儿微生物群的因素

●母体微生物对后代免疫的影响

●微生物对儿童疾病风险的影响

01
妊娠期间微生物组的变化

几十年来，人们对妊娠相关的激素和代谢变化进行了广泛研究，而对妊娠期间发生的微生物组成变化的研究则较少。

✦母体微生物群发生显著变化

母体微生物群在怀孕过程中发生了显著变化，其特征是微生物群落内丰度和多样性或α多样性降低，微生物群落间丰度或β多样性增加。

这些变化受育龄妇女营养、胎龄、遗传、种族和环境因素的差异影响。此外，孕期母体微生物群组成与母体饮食、孕前体重和孕期体重增加相关，并表明肠道、阴道、口腔和胎盘微生物群可能会根据母体生活方式和孕期环境暴露而发生变化。

孕期母体微生物组成变化

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

健康怀孕的特点是不同部位微生物组丰度和多样性的增加和减少。口腔、胎盘、肠道和阴道微生物组的改变与妊娠炎症和整体健康有关。

细菌的种类（放线菌属、变形菌属、厚壁菌门和拟杆菌门）分别按颜色（绿色、红色、蓝色和黄色）区分。微生物群落多样性在文本中用黑色箭头表示，它们各自的增加和减少。

肠道微生物组

在整个孕期，肠道微生物组对于营养素获取、免疫重塑和抵抗病原体至关重要。对人类微生物组的研究发现，肠道微生物组的组成在怀孕过程中发生变化，并与生理和代谢变化相关。

✦妊娠期间肠道微生物改变

妊娠前期体重指数较高或患有妊娠期糖尿病的女性在妊娠晚期发现β多样性微生物群落水平升高，且在产后持续存在。还发现，在适当的营养干预后，妊娠期糖尿病患者表现出α多样性增加。

这些发现表明，怀孕是一个动态过程，根据女性怀孕前和怀孕期间的身体状态（即体重和激素水平）、心理压力和环境因素，改变了微生物组特征；所有这些都会在怀孕期间影响肠道微生物组的组成。

•怀孕前三个月与正常妇女相似

例如，在怀孕的前三个月，母体肠道微生物组的组成与健康的非孕妇相似，其中厚壁菌（Firmicutes）比拟杆菌（Bacteroides）占优势。

•三个月后产丁酸的细菌减少

在头三个月后，母体肠道微生物群中产生丁酸的细菌（如普拉梭菌）减少，双歧杆菌（Bifidobacteria）、变形杆菌（Proteobacteria）和乳酸产生菌增加。

反过来，肠道微生物组的改变可能会对妊娠疾病的发生率、胎儿状况、妊娠结果和胎儿免疫发育产生重大影响。

✦激素变化影响细菌生长

•双歧杆菌增加

妊娠相关的激素变化也与宿主激素引起的微生物组组成改变有关。向雌性小鼠补充了孕激素，并确定双歧杆菌（Bifidobacteria）丰度增加，孕激素促进了孕晚期双歧杆菌的生长。

此外，母体胃肠粘膜免疫反应的变化，以及妊娠期间代谢激素的变化，可能引发低级促炎状态，从而诱导肠道通透性，促进葡萄糖从肠道上皮向内腔扩散。这可能会导致体重增加，进而改变肠道微生物组组成。

总的来说，最近的研究结果表明，整个孕期肠道微生物组组成发生了显著变化，与初始体重和饮食、体重增加、炎症水平和代谢参数有关。

✦怀孕对免疫性疾病存在有益影响

有趣的是，怀孕对某些自身免疫性疾病，包括炎症性肠病的病程有有益的影响。

炎症性肠病包括一组广泛的疾病，这些疾病具有潜在的免疫介导的失调和各种肠道炎症状态。

炎症性肠病的两种主要形式为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

肠道微生物组的组成对炎症性肠病的临床过程很重要，在大多数炎症性肠病病例中，由于肠道失调，细菌多样性降低。

注：炎症性肠病与肠道菌群的关联在谷禾前不久的文章中有具体描述。

详见：肠道菌群失调与炎症性肠病的关联

•怀孕期间炎症性肠病改善

新出现的证据表明，在怀孕期间和怀孕后，炎症性肠病的总体病程有所改善。雌激素和孕酮通过积极调节肠道上皮，对疾病活动有有益影响。

这些激素缓解了压力，减少了促炎细胞因子的产生，刺激了伤口愈合，并增加了上皮屏障功能。

注意：妊娠对炎症性肠病的积极影响可能取决于患者的特征，例如潜在的遗传风险因素、妊娠前或妊娠期间持续的疾病严重程度、环境因素（即饮食、药物、酒精）以及随后对微生物组组成的影响。

阴道微生物组

阴道微生物组由许多细菌物种控制，包括乳杆菌属（Lactobacillus）以及梭状芽孢杆菌目（Clostridium）、拟杆菌(Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的成员。

✦阴道微生物组在母婴健康中有重要作用

•抑制细菌和病毒

例如，乳杆菌属（Lactobacillaceae）的不同成员可以增强阴道健康的各种特征。这些产乳酸细菌在维持低pH值（<4.5）方面发挥了作用，从而形成了抵抗病原体入侵的屏障。它们还分泌可以抑制泌尿生殖道细菌和病毒感染的代谢物。

•产生细菌素，杀死病原体

此外，除了降低阴道pH值和增加阴道分泌物以防止致病菌进入子宫并引起感染外，乳酸杆菌还会产生细菌素，杀死入侵的病原体。

在母体阴道道中发现的某些细菌种类也可能具有抗菌特性，有助于预防细菌性阴道病和淋病奈瑟菌感染。

✦怀孕后阴道微生物多样性降低

在阴道分娩期间，新生婴儿接触阴道微生物群，这对婴儿微生物群的定植至关重要。重要的是，与未怀孕妇女相比，随着妊娠进展，母体阴道微生物组发生变化，总体细菌多样性降低，不过乳酸杆菌（Lactobacillales）、梭状芽孢杆菌（Clostridiales）、拟杆菌（Bacteroidales）和放线菌目（Actinomycetales）的优势增加。

最近证实，随着乳酸杆菌的增加，母体阴道微生物组的多样性降低，支原体和脲原体的含量降低，这两者都与早产和出生体重低等负面结果相关。

•微生物变化可能是为了保护胎儿

在孕妇体内观察到的阴道微生物组变化可能是保护胎儿健康和在出生时提供特定微生物种类的适应性反应的一部分，因为健康妊娠相关微生物组的变化可能会使母亲容易产生负面健康结果。

母体阴道微生物组组成取决于胎龄和种族。有趣的是，怀孕后期的母体微生物群落与未怀孕状态的相似。

注：也有研究整个怀孕期间没有发现阴道微生物组有任何显著变化。然而，他们发现产后阴道微生物群落与分娩后长达一年的肠道微生物群落更为相似。在他们的研究中，分娩后检测到从乳酸杆菌到各种厌氧细菌的转变，包括Peptoniphilus、Prevotella和Anaerococcus。

✦细菌性阴道病

通常，当阴道群落内的乳酸杆菌浓度改变时，会发生生物失调。阴道失调的特点是乳酸杆菌的丰度低，厌氧微生物增多。

细菌性阴道病（BV）是一种由阴道中自然发现的细菌过度生长引起的阴道炎症，是妊娠期最常见的一种生殖道感染。细菌性阴道病是一种由阴道环境变化引起的病症，它允许机会致病菌在阴道区域定居。怀孕期间的细菌性阴道病对母亲和孩子都是健康风险。

机会致病菌——正常菌群与宿主之间、正常菌群之间，通过营养竞争、代谢产物的相互制约等因素，维持着良好的生存平衡。在一定条件下这种平衡关系被打破，原来不致病的正常菌群中的细菌可成为致病菌，称这类细菌为机会性致病菌，也称条件致病菌。

•细菌性阴道病有更高的早产风险

一些初步研究表明，患有细菌性阴道病的孕妇存在更高的早产风险，这突出了怀孕期间阴道微生物组的重要性。

✦影响细菌性阴道病的因素

多年来，营养被认为是细菌性阴道病发展的一个因素。报告称，妊娠期缺铁和维生素D与细菌性阴道病风险增加有关。

扩展阅读：

人与菌对铁的竞争吸收 | 塑造并控制肠道潜在病原菌的生长

维生素D与肠道菌群的互作

•富含纤维的饮食发病率降低

在一项平行研究中，维生素A、维生素C、维生素E和维生素b-胡萝卜素的血清浓度较低与细菌性阴道病相关。最近的一项发现表明，富含纤维的饮食与细菌性阴道病发病率降低相关。

•超重和肥胖发病率更高

此外，一项流行率研究得出结论，超重和肥胖女性的细菌性阴道病发病率更高。这些发现强调了饮食对阴道微生物组组成的影响，进而强调了微生物组对怀孕期间阴道健康的重要性。

口腔微生物组

▸ 口腔含有仅次于肠道的第二大的微生物组，里面居住着700多种不同的细菌，包括链球菌（Streptococcus）、乳酸杆菌、葡萄球菌（Staphylococcus）和棒状杆菌。

微生物定植于牙齿的硬表面和口腔粘膜的软组织，通常以生物膜的形式存在。

注：微生物组研究的一个局限性是在没有交叉污染（即肠道或肺部）的情况下对微生物组进行采样。然而，由于口腔微生物组采样的简便性，它已成为迄今为止研究最深入的微生物组。

口腔微生物组在促进健康或疾病进展中起着关键作用。它对于维持口腔稳态、保护口腔和预防疾病发展至关重要。

✦怀孕期间口腔微生物发生变化

•总活菌数显著增加

在怀孕的不同阶段，口腔微生物组的组成会发生变化。在对非怀孕妇女口腔中存在的七种常见细菌种类的丰度进行比较时，妊娠早期、妊娠中期和妊娠晚期发现，与非怀孕妇女相比，怀孕期间的总活菌数显著增加。与其他妊娠阶段相比，妊娠早期存活微生物计数最高。

•妊娠中期致病菌水平升高

与未怀孕妇女相比，妊娠早期和中期组牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas）和放线聚集杆菌（均为致病菌）的水平升高。

牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是研究广泛且证据充足的重要牙周致病菌之一。

最后，念珠菌（Candida）水平在妊娠中期和末期显著升高。有趣的是，雌激素与念珠菌感染有关，并可能解释怀孕期间念珠菌的丰富。

尽管口腔微生物组已被广泛研究，但口腔微生物组与饮食和妊娠结合仍是未来研究的领域。

胎盘微生物组

▸ 胎盘是孕期母亲和胎儿之间的主要营养和激素调节界面。它在感知和引导母体营养信号到胎儿方面发挥着重要作用。

✦胎盘连接母体和胎儿的物质交换

胎盘促进氧气和生长因子向胎儿的交换，并将废物从胎儿转移到母体循环系统。

虽然长期以来认为胎儿和胎盘是无菌环境，不过这是一个有争议的话题。

最近有证据表明，在分娩前通过胎盘进行微生物交换。健康孕妇的脐带血、羊水和胎盘中检测到微生物颗粒。然而，这种细菌DNA是否是细菌从母亲血液中定植或易位的证据尚不清楚。

•细菌可能由母体经胎盘进入胎儿

一些理论表明，细菌可能由免疫细胞通过血流和淋巴进入胎盘，并通过胎盘进入胎儿一侧，以帮助启动胎儿免疫系统。事实上，在健康新生儿的胎盘组织中检测到几种细菌种类，包括放线菌属（双歧杆菌、丙酸杆菌、链霉菌、红球菌）、厚壁菌属（乳杆菌）、拟杆菌属（拟杆菌）和变形杆菌属（大肠杆菌、肠杆菌）。

此外，在通过剖宫产分娩的健康母亲的所有29例胎盘活检中发现了乳酸杆菌和双歧杆菌（Bifidobacterium）。

✦胎盘中的微生物组暂不明确

尽管如此，最近一项更有力的研究表明，没有证据表明人类胎盘内存在微生物组，尽管它可能含有潜在的病原体。他们证明，胎盘样本中的大多数阳性细菌信号是出生或实验室污染的结果。

然而，在同一项研究中，该小组在临产前采集的约5%的样本中发现了无乳链球菌(S.agalactiae)的证据。由于无乳链球菌是新生儿败血症的主要原因，胎盘可能是败血症新生儿感染的起始部位。

注：新生儿的败血症和早产也归因于母体口腔感染，如牙周病。此外，胎盘中发现的细菌门与母体口腔中发现的菌门最为相似。尽管似乎有一些证据表明母亲和胎儿之间存在胎盘微生物组交换，但对分娩期间或分娩后以及实验室中污染的担忧仍然是科学界争论的话题。

02
影响婴儿微生物群的因素

母亲的健康状况和微生物群状况对儿童微生物群的定植和发展有着深远的影响。同样，在出生时和婴儿早期建立健康的肠道微生物群对儿童免疫系统的发育和成熟至关重要。

由于共生微生物群在肠道免疫中起着关键作用，任何改变其组成的环境或宿主因素都可能导致负面健康结果。我们在此罗列了一些影响婴儿微生物群定植和发育的主要因素：母体营养、分娩方式、妊娠期和围产期抗生素的使用、喂养类型和胎盘微生物群。

产妇营养不良

什么是营养不良？

世界卫生组织将营养不良定义为“人体能量或营养摄入的不平衡（不足和过量）”。营养不足和营养过剩都被认为是营养不良的表现形式；然而，过度摄入某些特定营养素通常被称为肥胖。

营养不良包括缺乏基本的宏观和微观营养素，发育迟缓、消瘦和体重不足。营养过剩包括超重和肥胖，其特征是营养消耗过量和体质指数超标。这两种形式的营养不良都可能导致非传染性饮食相关疾病的发展，如心脏病、中风、糖尿病甚至是癌症。

✦营养不良的影响

•增加了疾病和死亡率

营养不良是一个全球性的问题，它影响着每个国家的人民，最脆弱的人群是中低收入国家的五岁以下儿童和育龄妇女。营养不良增加了母亲和儿童疾病和死亡的可能性，是五岁以下儿童死亡的主要原因，占所有死亡人数的近一半（45%）。

•导致肠道微生物失调

营养不足和营养过剩都会导致屏障功能和肠道完整性失调，从而导致生物失调。如前所述，在怀孕期间，健康且平衡的微生物组保护母亲和胎儿免受机会病原体的侵害，产生妊娠发育所需的营养物质，并将营养物质吸收到血液中，以促进胎儿健康成长。

当微生物组因营养不良而受损时，这些有益功能就会丧失，导致母体肠道炎症水平升高。孕期营养不良还与围产期并发症、流产和早产风险增加、出生体重低以及婴儿后期心血管疾病、中风、糖尿病和癌症等非传染性饮食相关疾病的发生有关。

✦母体营养对微生物群影响的一些研究

大多数关于母体营养在促进婴儿健康微生物群中的作用研究都是在动物模型中进行的。

怀孕期间高脂饮食与微生物组成的差异相关

与正常饮食对照组相比，热量限制的怀孕小鼠的细菌组成和肠道微生物组的多样性没有显著差异。

然而，与正常饮食的雌性小鼠相比，怀孕前和怀孕期间喂养高脂肪饮食的雌性老鼠在怀孕后期肠道微生物群发生了变化。

营养与婴儿的生长结果相关

检查了营养不良婴儿的母乳，发现与健康婴儿母亲的母乳相比，唾液酸化的母乳低聚糖（HMO）的含量显著降低。

在小鼠和小猪后代的饮食中添加唾液酸化的母乳低聚糖可以改善婴儿的生长结果。不过目前只有少数研究关注了孕期母体营养在人类中的作用。

素食导致罗氏菌和毛螺菌丰度增加

另一项研究指出，素食导致微生物中罗氏菌属(Roseburia)和毛螺菌科(Lachnospiraceae)的丰度增加，而与杂食性饮食相比，未检测到a多样性的差异。高脂肪、低纤维摄入孕妇的细菌密度较低。

此外，在怀孕早期，不饱和脂肪酸的高摄入量也与微生物密度降低相关。一项队列研究表明，早产母亲在怀孕期间维生素D和视黄醇摄入量较高，与微生物a多样性降低和促炎性及变形杆菌丰度增加相关。

视黄醇又称为维生素A，对于人体的多项生命活动都具有非常重要的作用。

反过来，维生素E的摄入与促炎性的减少相关。在超重孕妇中，膳食纤维和多不饱和脂肪酸导致微生物群丰富度更高，血清中zonulin蛋白水平降低。

zonulin是一种不利调节肠道紧密连接通透性的蛋白质。

✦营养不良导致微生物缺乏

一项纵向比较研究报告称，与健康对照组相比，严重急性营养不良儿童（由食物和水不安全以及母乳喂养不足引起）存在肠道微生物组缺乏和发育不成熟。

含有严重急性营养不良微生物群的小鼠也被发现具有较高水平的无害梭状芽孢杆菌（Clostridium）和沃氏嗜胆菌属（Bilophila wadsworthia），这两种细菌分别与免疫受损患者和炎症性肠综合征有关。

产妇产后时期微生物群的变化显著。母亲的微生物群在出生一个月后仍未恢复到基线水平。产后的特点是激素发生剧烈变化，包括孕酮和雌激素水平大幅下降。孕期不饱和脂肪酸消耗量的增加与分娩后变形杆菌（Proteobacteria）和厚壁菌（Firmicutes）的丰度相对于其他门的减少有关。

注：由于只有少量关于产后期的研究，因此需要进一步调查，以更好地了解这一阶段的微生物群。

✦母体营养不良会影响营养输送

•营养不良易导致宫内生长受限

母亲营养不良也会影响胎盘的营养输送和大小，并与炎症途径增加导致的宫内生长受限（IUGR）相关。

低出生体重与宫内生长受限相关，这涉及胎盘结构、形态受损和胎盘血管系统异常发育，从而损害胎盘营养物质的运输。在这些条件下，发育中的胎儿表现出较低的代谢率和较慢的生长率，以弥补营养不足。因此，胎儿的生长潜力低于其胎龄的正常水平。

•非传染性疾病风险增加

妊娠期间的母体营养限制也可能以男性特有的方式影响妊娠后半期胎儿脑内大麻素系统的发育，这在母体营养限制的狒狒模型中提供了证据。宫内生长受限可能导致非传染性疾病的风险增加，如代谢综合征、胰岛素抵抗易感性、2型糖尿病和成年期心血管疾病。

注意：除了营养不足，胎盘功能不全还可能由母亲年龄、吸烟和吸毒、高海拔妊娠、胎盘血流异常（子痫前期）、感染、炎症和胎儿先天性疾病引起。

// 建议

为了使母亲和婴儿拥有更好的健康，需要关注孕期和产后的营养摄入，尽量保证饮食均衡且有营养，不缺乏也不过量。

分娩类型

✦分娩类型对婴儿早期微生物群有影响

分娩类型对婴儿早期微生物群的定植有影响。由于暴露于阴道、粪便和皮肤微生物群，大多数早期微生物定植发生在自然分娩期间。

•阴道分娩

阴道分娩期间，兼性厌氧菌（如大肠杆菌、葡萄球菌和链球菌）定植于新生儿肠道，并允许严格的厌氧菌（例如拟杆菌和双歧杆菌）增殖。

•剖腹产分娩

相比之下，剖腹产出生的婴儿改变了微生物组，这可能会影响以后的健康。剖腹产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌定植延迟，艰难梭菌水平较高。

基于丙酸杆菌、棒状杆菌和链球菌（Streptococcus）在剖腹产婴儿中增加，新生儿肠道微生物组存在显著差异，这与皮肤微生物组相似，而在阴道产婴儿中观察到乳酸杆菌和普雷沃氏菌(Prevotella)水平增加，这与母体阴道微生物组相似。

✦出生地也会影响婴儿早期微生物

有趣的是，婴儿出生的地点也会影响婴儿早期微生物群的定植。发现，与家庭分娩相比，在医院阴道分娩的婴儿中梭状芽孢杆菌（Clostridium）和肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平更高。

通过对771名足月医院出生的婴儿和母亲进行纵向抽样和宏基因组分析，在剖腹产婴儿和阴道分娩时使用母体抗生素预防或未在新生儿期母乳喂养的婴儿中，拟杆菌的母体传播受到干扰，以及肠球菌、肠杆菌和克雷伯氏菌等机会性病原体的高度定植，观察到的影响持续到出生后一年。

// 建议

阴道分娩相较于剖腹产分娩微生物群更健康。作为一种在新生儿中引入阴道微生物群的方法，阴道接种是一种很有前途的方法，可以恢复剖腹产婴儿的微生物组成。

该方法需要对新生儿进行擦拭，新生儿通常缺乏双歧杆菌和拟杆菌，这些细菌在出生时存在于母亲的阴道微生物组中。使用这种方法，已经被证明剖腹产婴儿的微生物组组成部分得到恢复。

抗生素暴露

改变早期微生物组的另一个主要因素是妊娠期和围产期使用抗生素。怀孕期间的抗生素治疗与新生儿第一次粪便中细菌多样性的减少以及肠道中乳酸杆菌和双歧杆菌的丰度降低有关。

✦使用抗生素导致多样性降低

在生命早期使用抗生素也会导致物种和菌株水平上的微生物多样性降低，某些有益物种如梭状芽孢杆菌减少，抗生素抗性细菌如肠球菌的数量增加。抗生素暴露对后代微生物组更深远的影响将在后面继续讲述。

// 建议

由于抗生素的使用，婴儿的微生物多样性会降低，还会对健康造成一定影响。因此建议不是必要情况，尽量减少抗生素的使用。

喂养类型

✦母乳促进免疫发育

出生后，儿童微生物群发育的最重要因素是母乳喂养。母亲母乳是细菌、抗原、营养素和生物活性物质的唯一来源，所有这些都能促进婴儿免疫系统发育、新陈代谢和肠粘膜屏障功能。

•母亲的饮食影响母乳组成

母亲的饮食是母乳组成的重要因素。最近证明，母亲的饮食显著改变了母乳低聚糖的组成，地理位置和体重也在一定程度上影响母乳的组成。

一项全面系统综述得出结论，母亲饮食中脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B1和维生素C都与母乳成分有关。

注：虽然强烈建议母乳喂养，但有时这是不可能的或不充分的，只能用配方奶粉代替。婴儿配方奶粉试图模仿母乳，通常以补充维生素、铁、脂肪酸和益生菌的大豆或牛奶等替代品为基础。

•母乳喂养下的主要菌群

尽管母乳成分因母亲健康状况、饮食、分娩方式和哺乳时间而异，但母乳主要由几个微生物属（葡萄球菌、链球菌、丙酸杆菌、鞘氨醇杆菌、双歧杆菌和乳酸杆菌）构成，并导致双歧杆菌、拟杆菌的早期定植，以及大肠杆菌和艰难梭菌的水平较低。

•配方奶喂养下的主要菌群

相比之下，配方奶喂养与母乳喂养婴儿相比，艰难梭菌（C. difficile）、脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）和大肠杆菌（E. coli）的定植率更高，其肠道微生物组与更典型的成人模式相似。

✦母乳对于婴儿十分重要

母乳不仅作为细菌来源，还含有细菌抗原和其他生物活性物质，可刺激免疫系统的发育和成熟。最近，使用宏基因组方法发现，母乳喂养的样本中与免疫、代谢和生物合成活动相关的基因的共表达相比配方奶粉喂养的样本增加。

•促进免疫系统发育和调整

母乳中含有益生母乳低聚糖，可促进双歧杆菌生长，进而在免疫系统的发育和微调以及抑制致病物种生长方面发挥重要作用。这些研究证明了母乳喂养在早期婴儿微生物群发育和成熟中的重要性。

// 建议

条件允许的话，最好还是用母乳喂养婴儿（不过母乳喂养的前提需要保证母亲是健康的）。如果不行的话也应选用成分相似的配方奶进行喂养。

03
母体微生物对后代免疫的影响

在婴儿期建立健康的肠道微生物群对于儿童日后免疫力的发育和成熟至关重要。孕期母体肠道微生物组可能通过细菌代谢物或免疫球蛋白直接或间接影响胎儿免疫发育。

肠-乳腺通路是肠道细菌在怀孕期间通过肠系膜淋巴网络从母体胃肠道向乳腺的生理易位机制，可能有助于后代的免疫发展。

尽管确切的机制尚待确定，但研究表明母体微生物组与胎儿免疫之间存在联系。

产前母子之间的微生物联系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

怀孕期间，母婴界面存在定向微生物群影响。所谓的肠乳途径是怀孕期间肠道细菌通过肠系膜淋巴网络易位的潜在机制，被认为通过表观遗传变化诱导后代的免疫发育。

母体肠道细菌和代谢产物从母体胃肠道输送到乳腺，通过肠道-母乳轴影响产后肠道定植和免疫。母体的口腔和胎儿胎盘串扰会导致子宫内共生肠道细菌的早期定植，从而获得终身免疫。

细菌代谢物

怀孕期间，母体肠道中产生的代谢物（如短链脂肪酸）会转移到乳腺，在乳腺中通过母乳喂养传递给婴儿。

对微生物和代谢物的动物和人类研究为孕期微生物易位及其对胎儿免疫的影响提供了证据。例如，怀孕小鼠在妊娠晚期口服乳酸菌菌株乳酸乳球菌和唾液乳球菌，然后在小鼠的母乳和组织中检测到。

肠道微生物组产生代谢产物，在调节宿主免疫、生理和能量产生中发挥关键作用。

✦有助于婴儿生理发育

由于短链脂肪酸与人类微生物群、免疫和神经内分泌系统的相互作用，短链脂肪酸在人体稳态中发挥着关键作用，并可能有助于婴儿的神经、代谢和免疫发育。

母乳中由细菌或肠道人类细胞产生的代谢物，通过促进或抑制细菌生长的机制，帮助调节乳汁和婴儿微生物组组成。

将具有特应性表型的母亲与非特应性母亲的乳汁成分进行了比较，发现特应性妈妈的乙酸和丁酸水平明显较低，与婴儿体重指数呈负相关。

母亲特应性状态定义为有过敏症状，如特应性皮炎、哮喘和食物过敏等。同样，母乳激素瘦素和胰岛素水平的变化与婴儿肠道微生物多样性和通透性的差异有关。

✦调节宿主免疫

•母体视黄酸提高后代免疫力

母体视黄酸作为胎儿3型先天性淋巴细胞的调节因子，并通过诱导小鼠胎儿发育过程中的次级淋巴器官来提高后代的免疫力。

视黄酸——又称维A酸，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。

3型先天淋巴细胞(ILC3)具有抗原呈递作用,可以激活T细胞反应。

•短链脂肪酸调节肠道免疫，防止致病性感染

微生物短链脂肪酸（包括丁酸、乙酸盐和丙酸盐）影响肠道免疫，调节结肠调节性T细胞（一种免疫T细胞的特殊亚群），增强口腔对食物的耐受性，并防止肠道致病性感染。

•对哮喘有积极影响

同样，妊娠期间的细菌代谢产物和母体饮食通过补充纤维和乙酸盐增强调节性T细胞的丰度和功能，对哮喘的发展产生积极影响，这在人类哮喘小鼠模型研究中得到了证明。

细菌代谢产物在母体-胎儿之间的联系是母亲和社会普遍关注的一个话题，因此，应在进一步的实验和综合研究中加以解决。

母体免疫球蛋白

在妊娠期间，母体免疫球蛋白（IgG）通过胎盘转移至胎儿，诱导出生前的被动体液免疫和出生后的先天免疫，以防止感染。

免疫球蛋白G（IgG）是血清中免疫球蛋白的主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%。

✦母体免疫球蛋白影响胎儿免疫力

母乳中的IgG抗体会影响产后微生物群和哺乳期的免疫力。母亲的母乳抗体也可以通过与细菌结合的胎盘运输，从而影响胎儿在子宫内的免疫规划。

母体IgG抗体在胎盘的合胞体滋养层细胞内主动运输并与新生儿Fc受体（FcRn）结合。一旦结合，IgG被包装到内体中，并保护其不被降解，直到其达到胎儿循环。

✦母体健康会影响免疫球蛋白

孕期母体健康状况也是免疫球蛋白转移至胎儿的关键因素。妊娠期高血糖降低了母亲母乳和血液中的免疫球蛋白丰度，并降低了IgG通过胎盘向胎儿的转移。

注：跨胎盘免疫调节也可能由其他细菌成分介导，如脂多糖、细胞因子和激素。

04
微生物对儿童疾病风险的影响

微生物的组成因身体部位而异，并在不同个体内部和个体之间形成了不同微生物群落的独特环境。

✦肠道是微生物最丰富的区域

胃肠道内发现了最丰富的微生物多样性和丰度，主要以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）的兼性厌氧菌为特征。

✦微生物变化时会产生一系列影响

宿主-微生物关系复杂，当发生变化时，会对免疫、代谢和神经系统的稳态产生负面影响，导致对环境过敏原和营养刺激过敏。

这些影响主要通过免疫、神经、胃肠和内分泌调节肠-脑轴（一种调节体内稳态的双向神经体液系统）的组成部分对子宫中的后代进行表观遗传编程。

妊娠期的表观遗传调节

表观遗传机制是细胞分化的关键调节因子，通过在生物和病理条件下将环境线索印记到细胞和组织的生理学中来发挥作用。

注：与健康变化相关的所有暴露量的测量被称为暴露量，从怀孕开始就涉及环境和职业暴露。

在妊娠期间，DNA甲基化和组蛋白修饰打开和关闭基因，允许不同的细胞类型分化并获得胎儿暴露体的表观遗传记忆，这将在个体的整个生命周期中保存。

✦环境因素影响表观遗传

孕期母亲的生活方式、饮食、年龄、压力、感染和其他环境因素会影响母亲和胎儿的表观遗传途径，导致后代的遗传、代谢和神经发育改变。

在生命的前1000天，表观遗传调节和可塑性、胎儿器官发育和成熟与疾病易感性的印记一起被编程。如果外部因素不健康，可能会发生表观遗传变化，从而改变基因表达，增加成年后患病的风险。

微生物组与代谢发育

后代的表观遗传调控是通过母亲在肠-脑轴中的饮食成分进行的。这些成分包括叶酸和营养素，它们在母体肠道中代谢和吸收，从而帮助维持健康的肠道微生物群落。

✦肥胖和正常体重的母亲微生物组成不同

怀孕肥胖母亲的微生物群组成与正常体重母亲的明显不同，其特征是葡萄球菌（Staphylococcus）和肠杆菌（Enterobacteria）水平升高，拟杆菌和双歧杆菌水平降低。

•影响后代的健康

胃肠道改变扰乱了母体微生物群，影响了后代对代谢紊乱的敏感性，并产生长期影响。

例如，高脂饮食的母亲因脂多糖增加而导致的叶酸水平变化会影响肠道通透性和微生物组，进而影响婴儿的微生物定植，从而增加成年后的疾病风险。

动物模型为这一假设提供了进一步的支持

在妊娠期高脂饮食的狒狒模型中发现，高脂饮食会影响妊娠前和妊娠期间后代肝脏内源性大麻素成分的发育调节。胎儿大麻素系统的改变会增加成年后肝脏损伤和肥胖的风险。

综上所述，母体微生物组间接影响后代的代谢发育，因此可能是预防成年期胃肠道疾病的有效靶点。

✦母体代谢成分对后代的影响

•增加后代心血管病风险

很少有研究探讨孕期母体代谢成分通过表观遗传机制在后代免疫中发挥的调节作用。母亲饮食中长链多不饱和脂肪酸摄入量低会诱导血管生成因子基因的DNA甲基化，导致胎盘排列、血管调节发生改变，并增加后代晚年的心血管疾病风险。

通过胰岛素生长因子（IGF-1）启动子的组蛋白修饰，母体高血糖可能会增加成年后对胰岛素抵抗的敏感性。

•调节炎症反应

母亲补充膳食DNA甲基化物，如叶酸、维生素B12、胆碱、蛋氨酸和锌，可能有助于在胎儿细胞快速生长和增殖期间调节炎症反应。

胎儿发育过程中的炎症也可能诱导免疫系统过度激活并增加疾病风险。

•影响胎儿发育及免疫功能

母亲补充胆碱会影响DNA和组蛋白甲基化，从而改善成年期胎儿大脑发育和功能。维生素D是另一种必需的微量营养素，当缺乏时，会改变表观遗传途径，并通过胎盘中的DNA甲基化和组蛋白修饰导致炎症、先兆子痫和不良妊娠结局。

细菌代谢物和其他环境分子也可能通过母胎界面驱动的表观遗传调节影响胎儿免疫发育。研究发现，怀孕期间接触醋酸可以增强调节性T细胞的数量和功能，抑制后代的过敏性呼吸疾病，最有可能是因为FoxP3启动子乙酰化程度增加。

妊娠期间胃肠道成分的调节已被证明对儿童的免疫和代谢发育有强烈的影响，因此应在该领域的未来研究中加以解决。

✦母乳喂养对儿童健康有积极影响

•不易发生肠道感染

母乳喂养对儿童的健康结果有积极影响。头两年的亚最佳母乳喂养与死亡率增加相关。母乳喂养的婴儿较不容易发生肠道感染，从而导致慢性炎症和腹泻概率降低。

•母乳喂养降低儿童肥胖和2型糖尿病风险

然而，如果过早暂停母乳喂养，以引入配方食品或固体食品，则会使婴儿的肠道微生物组向成人样成分转变，并与儿童肥胖风险增加相关。

有证据表明，母乳喂养的婴儿青春期肥胖和2型糖尿病的风险降低。剖腹产也会破坏母亲和孩子之间的正常微生物群交换，这与儿童期和成年期乳糜泻、1型糖尿病和肥胖的风险增加有关。

其他研究人员报告称，孕前和孕期母亲超重、剖腹产和婴儿微生物群丰富的厚壁菌增加了儿童肥胖的风险。反过来，儿童肥胖可能会导致其他负面的短期和长期健康后果，包括低自尊、心血管问题以及成人肥胖和糖尿病。

✦孕期使用抗生素与儿童感染有关

孕期母亲使用抗生素是影响母亲肠道和母乳微生物群的另一个因素，并与儿童肥胖风险增加相关。最近，研究了孕期母亲抗生素治疗与生命后期感染风险之间的关系。他们发现，妊娠期抗生素治疗会增加四岁以下儿童患扁桃体炎的风险。

此外发现，孕期抗生素治疗与儿童因感染而住院的风险增加有关，并且在临近分娩时服用抗生素的风险更高。

小结

这些研究强调了一个事实，即母亲的微生物多样性在新生儿微生物组组成和健康的发展中至关重要。

早产儿长期接受抗生素治疗会增加其败血症、坏死性小肠结肠炎和死亡的风险。此外，生命早期的抗生素治疗会增加生命后期超重和肥胖的风险。

孕期和生命早期的抗生素治疗可还能会改变婴儿微生物组组成的发育，导致生命后期的负面健康结果。

微生物组和炎症免疫相关疾病

在婴儿和儿童中，包括皮肤、呼吸道和食物过敏在内的自身免疫性疾病是全球关注的问题。研究发现，新生儿和婴儿微生物组参与肠道耐受性的调节和免疫系统的调节。

最近的研究集中于肠道微生物组在先天性和适应性免疫发展以及过敏性疾病发病中的作用。晚年过敏症的发展与新生儿和婴儿期微生物组发育和成熟的变化有关。这些情况也可能源于导致不同表型和症状的遗传和环境因素。

✦皮肤过敏

健康的人类皮肤微生物组主要由丙酸杆菌属（主要在皮脂部位丰富）、棒状杆菌属和葡萄球菌属（主要存在于潮湿的微环境中）以及马拉色菌属组成。

皮肤微生物组的组成受性别、年龄、种族、环境暴露和生活方式等因素的影响。婴儿最典型的过敏表现之一是湿疹或特应性皮炎，这是新生儿对过敏原的先天反应改变和皮肤微生物多样性受损的结果。

•患有特应性皮炎婴儿的菌群变化

患有急性和慢性特应性皮炎的婴儿的特征是表皮葡萄球菌（Staphylococcus）的数量减少，多于金黄色葡萄球菌，这可能通过下调表皮蛋白和促进皮肤蛋白酶而增加过敏原致敏的风险，从而导致皮肤屏障损伤。

•特应性皮炎受到微生物的影响与调节

新生儿表皮葡萄球菌的皮肤定植与toll样受体2诱导的抗菌信号和调节性T细胞介导的宿主免疫应答的调节和激活有关。

特应性皮炎的发展也受到肠道微生物群的影响。特应性皮炎患者的肠道微生物组中双歧杆菌（Bifidobacterium）的浓度较低，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的丰度较高，这与克罗恩病患者中这些细菌的比例较低以及抗炎粪便细菌代谢物有关。

然而，一项大型前瞻性研究表明，在儿童期患上特应性皮炎的婴儿中，普拉梭菌（Faecalibacterium）和毛螺菌属（Lachnobacterium）的比例明显较低。

尽管有些矛盾，但这些结果表明，微生物类群丰度的改变可能对特应性皮炎的发病起到保护作用。产前和产后补充口服双歧杆菌和乳酸杆菌可以诱导T细胞介导的反应改变，降低婴儿特应性皮炎的风险。

✦食物过敏

动物和人类研究表明，肠道微生物组可能与生活早期对饮食抗原的口服耐受、食物致敏和过敏结果密切相关。

•饮食过敏影响微生物多样性

与健康婴儿相比，对食物敏感的婴儿的α多样性微生物群和拟杆菌（Bacteroidetes）数量减少，厚壁菌（Firmicutes）丰度增加。人类这些特定结果的可能原因包括抗生素的直接和间接使用以及膳食纤维的消耗减少。

早期喂养的类型也可能导致不同的健康结果。食用牛奶配方的奶粉会增加总厌氧菌的数量，并增加患牛奶过敏的风险。与肠杆菌和双歧杆菌相比，患有牛奶过敏的婴儿的乳酸杆菌感染率更高。

此外，从婴儿期到儿童期，牛奶过敏儿童中厚壁菌（Firmicutes）和梭状芽孢杆菌（Clostridia）的丰度均升高。有趣的是，与对照组相比，坚果过敏儿童的肠道微生物组显示拟杆菌（Bacteroidetes）种类比例增加，微生物多样性降低。

同样，与健康对照组相比，鸡蛋过敏儿童的毛螺菌科(Lachnospiraceae)和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）浓度增加。

•细菌可能有助于解决食物过敏

添加Lactobacillus rhamnosus GG的牛奶配方有助于解决婴儿早期的牛奶过敏，最有可能是通过肠道微生物组中丁酸盐产量的增加。

L. rhamnosus GG还可能诱导花生过敏儿童的免疫变化和口服耐受性。口服微生物补充剂可能是食物过敏的一种潜在治疗策略，但需要进一步研究以阐明微生物菌株对饮食中过敏原的持续敏感性的影响。

✦呼吸道过敏

•肠道微生物影响哮喘

与其他过敏表现相比，出生第一个月的肠道微生物组成是与学龄期哮喘发作相关的最相关因素之一。

在婴儿早期和整个儿童期进行的观察和纵向研究表明，毛螺菌属(Lachnospira)、普拉梭菌（Faecalibacterium）和小杆菌属（Dialister）细菌类群的减少，与儿童期哮喘风险增加有关。

•其他影响哮喘的因素

然而，与婴儿微生物组相关的其他因素也可能在哮喘风险中发挥重要作用，包括接触抗生素、动物皮毛、阴道分娩与剖腹产以及母体孕龄。

抗生素增加了哮喘风险

抗生素的使用和出生前后的暴露与小鼠的气道超敏反应和反应性有关，并增加了人类患哮喘的风险。

母乳喂养可降低哮喘风险

婴儿期的喂养类型也是婴儿早期形成肠道微生物群的一个重要因素，当婴儿长时间母乳喂养时，在生命的头两年内发生哮喘的风险可以降低。

•微生物多样性紊乱易导致儿童后期哮喘

婴儿微生物组多样性的紊乱也是儿童后期哮喘发病的关键因素。粪便杆菌和双歧杆菌的多样性降低是有哮喘风险的婴儿肠道微生物组的特征。

这些婴儿的无菌粪水用于刺激成人外周血单核细胞（PBMC），这导致调节性Foxp3细胞减少，CD4+IL-4产生细胞增加。

新生儿肠道微生物组环境的改变通过调节CD4+T细胞功能和增殖影响儿童过敏性哮喘的易感性。

•肺部微生物影响呼吸健康

生命早期的肺部微生物多样性影响呼吸健康。婴儿出生头两周内的肺部微生物组促进树突状细胞中程序性死亡配体1（PDL1）的表达，这是调节性T细胞抑制过敏性呼吸道免疫反应所必需的。

在出生的头两个月，婴儿的气道被链球菌、莫拉克氏菌或嗜血杆菌定植，这与婴儿和儿童的严重下呼吸道感染和哮喘有关。变形杆菌和拟杆菌也与哮喘和其他免疫相关的加重有关。

如前所述，这些细菌类群的副产物和代谢物可能介导其保护作用。丁酸盐和其他短链脂肪酸作为膳食纤维的发酵产物，如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），它们通过诱导Tregs促进上皮屏障通透性和抗炎作用，和粘膜B细胞产生IgA。

实验研究和人体临床试验还表明，通过补充肠道微生物组衍生的丁酸，可以降低变应原敏感性和哮喘的发病率。

不足之处

过敏性疾病发病和严重程度的生理机制仍在研究中，一些介入性研究表明，补充益生菌和益生元可以预防和下调此类综合征，然而，与哮喘相关的研究报告，补充和不补充益生药的婴儿之间没有显著差异，因此需要更多的研究来进一步检验这些影响。

微生物组和神经发育障碍

生命的前1000天除了肠道微生物组的建立，还是神经健康规划和中枢神经系统后期正常运作的关键时期。

肠-脑轴由肠道和中枢神经系统以及神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节。因此，该轴的任何损伤，包括神经元损伤或死亡，都会导致神经变性，并可能导致神经变性疾病的发生和发展。

✦营养不良对认知障碍有影响

母婴营养不良通常与认知技能、入学准备和表现、不良生长结果、感染和死亡等方面的损害有关。由于母亲健康和营养不良以及婴儿护理和喂养不当而发育不良的儿童会出现身体和认知延迟。孕期母亲炎症和高脂饮食影响微生物群定植，增加成年期神经退行性疾病的风险。妊娠期以性别特异性的方式影响发育中胎儿大脑中的内源性大麻素途径。

✦孕期母亲的生活方式会导致神经发育障碍

因此，孕期母亲的生活方式和环境暴露可能导致神经发育障碍的发作，包括胚胎神经管缺陷、唐氏综合征、自闭症、雷特综合征和其他神经心理缺陷。

✦肠道微生物调节认知与行为

微生物群组成与认知和行为发育改变之间的双向相互作用已在肠-脑轴中得到确认，有证据支持这种相关性。

缺乏肠道微生物群的无菌小鼠表现出与焦虑相关的表型增加，神经递质水平和与神经可塑性有关的代谢物发生变化，从而表明肠道定植对大脑发育和功能有积极影响。包括双歧杆菌和乳酸杆菌在内的一些细菌菌株以及摄入的益生菌与调节行为变化有关。

注意

需要注意的是，当无菌小鼠在早期生活中重建了正常的微生物群，但在成年后没有重建时，行为模式和神经递质浓度正常化。

母乳喂养被发现可以促进大脑发育，并对婴儿的认知能力产生积极影响。一些因素，包括文化和社会信仰以及对母乳喂养的污名化、缺乏营养和教育、母亲压力和抑郁，都可能导致过早停止母乳喂养；所有这些都会对婴儿的肠道微生物群和早期和后期的认知发育产生负面影响。

结语

生命早期营养、肠道微生物组和健康之间的相互关联在个体一生的稳态中起着关键作用。

生命最初营养、肠道微生物组和健康之间的关系

Mua B,et al.Comprehensive Gut Microbiota.2022

母亲和新生儿营养不良、喂养习惯和营养/益生菌补充对子宫、婴儿和儿童期微生物组的建立有很大影响。母体微生物组变化和过敏原/抗生素暴露也会影响儿童早期的微生物组组成。

微生物组组成和丰富性的变化会影响妊娠结局和产妇健康，并通过表观遗传编程使发育中的孩子在以后的生活中易患自身免疫、认知和代谢障碍。

生命的前1000天是一个“可塑性窗口”，在这个窗口中，后代的健康会根据母体和环境的影响进行变化。

由于饮食生活方式以及暴露于外来生物和其他环境压力源，代谢、免疫学和神经退行性疾病的患病率在全球范围内不断增加。

在微生物组水平上理解母亲和孩子之间的独特联系，有助于研究对孕期和婴儿期肠道微生物组的变化及其对母婴健康的直接和间接影响，使母亲和孩子在未来都拥有更健康的生活。

主要参考文献

Mua B , Nga B , Fjaa B , et al. The Gut Microbiota, Nutrition, and Long-Term Disease Risk: A Mother and Child Perspective[J]. Comprehensive Gut Microbiota, 2022:289-307.

Apostol, A.C., Jensen, K.D.C., Beaudin, A.E., 2020. Training the fetal immune system through maternal inflammationda layered hygiene hypothesis. Front. Immunol. 11, 1–14.

Cortes-Macías, E., Selma-Royo, M., García-Mantrana, I., et al., 2021. Maternal diet shapes the breast milk microbiota composition and diversity: impact of mode of delivery and antibiotic exposure. J. Nutr. 151 (2), 330–340.

Cunha, A.J.L.A., Santos, A.C., Medronho, R.A., Barros, H., 2020. Use of antibiotics during pregnancy is associated with infection in children at four years of age in Portugal. Acta Paediatr. 110 (6), 1911–1915.

Forgie, A.J., Drall, K.M., Bourque, S.L., et al., 2020. The impact of maternal and early life malnutrition on health: a diet-microbe perspective. BMC Med. 18 (1), 1–15.

Mesa, M.D., Loureiro, B., Iglesia, I., et al., 2020. The evolving microbiome from pregnancy to early infancy: a comprehensive review. Nutrients 12 (1), 1–21.

Tag Archive 营养不良

营养不良——微量营养素缺乏的识别与应对

缺乏人数最多的营养素——碘

▸ 为什么碘会缺乏？

▸ 易缺碘的人群

▸ 碘缺乏的症状和健康危害

▸ 膳食碘的吸收和利用

▸ 肠道菌群对碘吸收的影响

▸ 评估碘状态的方法

▸ 碘的最佳饮食来源

血红蛋白的重要组成——铁

▸ 为什么铁会缺乏？

▸ 易缺铁的人群

▸ 铁缺乏的症状和健康危害

▸ 膳食铁的吸收和利用

▸ 肠道菌群对铁吸收的影响

▸ 评估铁状态的方法

▸ 日常补铁的一些策略

构建骨骼和细胞的重要元素——钙

▸ 为什么钙会缺乏？

▸ 易缺钙的人群

▸ 钙缺乏的症状和健康危害

▸ 膳食钙的吸收和利用

▸ 肠道菌群对钙吸收的影响

▸ 评估钙状态的方法

▸ 生活中补充钙的一些方式

男性更易缺乏的营养素——镁

▸ 为什么镁会缺乏？

▸ 易缺镁的人群

▸ 镁缺乏的症状和健康危害

▸ 膳食镁的吸收和利用

▸ 肠道菌群对镁吸收的影响

▸ 评估镁状态的方法

▸ 避免镁缺乏的营养策略

女性更易缺乏的营养素——硒

▸ 为什么硒会缺乏？

▸ 硒缺乏的症状和健康危害

▸ 膳食硒的吸收和利用

▸ 肠道菌群对硒吸收的影响

▸ 评估硒状态的方法

▸ 补充硒元素的方法

缺乏人数众多——维生素E

▸ 为什么维生素E会缺乏？

▸缺乏维生素E的症状和健康危害

▸ 维生素E的饮食来源

超一半人缺乏——维生素C

▸ 为什么维生素C会缺乏？

▸ 缺乏维生素C的症状和健康危害

▸ 维生素C的饮食来源

男性更易缺乏——维生素A

▸ 维生素A的生理作用

▸ 为什么维生素A会缺乏？

▸ 缺乏维生素A的症状和健康危害

▸ 维生素A的饮食来源

长期素食者更易缺乏——维生素B12

▸ 为什么维生素B12会缺乏？

▸ 缺乏维生素B12的症状和健康危害

▸ 肠道菌群生产、调节维生素B12

▸ 维生素B12的饮食来源

如何判断是否缺乏维生素？

影响维生素合成吸收的因素有哪些？

如何调节体内维生素水平？

结 语

找到你的专属健康食谱：结合肠道菌群与疾病状态

身体和体内微生物一起分解食物，并影响食物对我们的健康效果

▼色氨酸衍生的生物活性代谢物取决于肠道菌群

▼纤维的发酵产物与微生物组成有关吗？

▼饮食衍生的代谢物对不同的疾病状态有不同影响

▼饮食是肠道微生物组的重要决定因素

饮食如何通过微生物群，影响肠易激综合征

▼脂多糖等受饮食影响的微生物产物在肠易激综合征患者中显著升高

▼纤维代谢产生的短链脂肪酸影响肠道屏障和敏感性

▼腹泻型(IBS-D)患者体内色胺水平较高

▼肠道微生物群组成影响对麸质的消化

▼膳食脂质通过影响胆汁酸分泌来改变胃肠道生理

饮食是炎症性肠病症状和疾病活动的重要决定因素

▼膳食蛋白质成分会影响炎症性肠病风险

▼加工食品的摄入与炎症性肠病相关

▼甜味剂增加炎症性肠病风险

▼食品添加剂也不利于肠道健康

长期素食者更易缺乏——维生素B₁₂

▸ 为什么维生素B₁₂会缺乏？

▸ 缺乏维生素B₁₂的症状和健康危害

▸ 肠道菌群生产、调节维生素B₁₂

▸ 维生素B₁₂的饮食来源

结语

▼
色氨酸衍生的生物活性代谢物取决于肠道菌群

▼
纤维的发酵产物与微生物组成有关吗？

▼
饮食衍生的代谢物对不同的疾病状态有不同影响

▼
饮食是肠道微生物组的重要决定因素

▼
脂多糖等受饮食影响的微生物产物在肠易激综合征患者中显著升高

▼
纤维代谢产生的短链脂肪酸影响肠道屏障和敏感性

▼
腹泻型(IBS-D)患者体内色胺水平较高

▼
肠道微生物群组成影响对麸质的消化

▼
膳食脂质通过影响胆汁酸分泌来改变胃肠道生理

▼
膳食蛋白质成分会影响炎症性肠病风险

▼
加工食品的摄入与炎症性肠病相关

▼
甜味剂增加炎症性肠病风险

▼
食品添加剂也不利于肠道健康

▼
不健康的脂肪促进肠道炎症

▼
低FODMAP和无麸质饮食

▼
推荐地中海饮食

▼
纤维或益生元、合生元补充饮食

▼
临床治疗还可使用肠内营养

▼
分泌抑菌物质

▼
与病原菌的营养、空间竞争

▼
影响肠道屏障

▼
影响系统免疫

▼
噬菌体的杀菌作用

▼
VI型分泌系统

▼
营养对免疫的影响

▼
营养对感染发生的影响

▼
感染对营养不良的影响

▼
暴饮暴食与感染

▼
炎症相关肠道微生物群的特征

▼
维持炎症的细菌蛋白表达

▼
发炎肠道病原菌大量繁殖的机制

▼
益生元与膳食纤维

▼
益生菌

01
饮酒如何影响健康（有害 / 有益）

02
低-中剂量酒精对自身免疫性疾病的保护作用

03
高剂量酒精对肠道菌群及其代谢物、营养物质的促炎作用

04
酒精对相关疾病的影响

05
酒精与肠脑轴和酒精成瘾

➤ 酒精成瘾

➤ 药物成瘾

06
干预措施

结语

01
妊娠期间微生物组的变化

02
影响婴儿微生物群的因素

03
母体微生物对后代免疫的影响