谷禾健康
拟杆菌门细菌是革兰氏阴性菌的代表,具有外膜、肽聚糖层和细胞质膜。它们无氧呼吸的主要副产物是乙酸、异戊酸和琥珀酸。是最耐氧的厌氧菌之一。
参与人体结肠中许多重要的代谢活动包括碳水化合物的发酵、含氮物质的利用以及胆汁酸和其他类固醇的生物转化。大多数肠道细菌是糖酵解的,这意味着它们通过碳水化合物分子的水解获得碳和能量。
多糖而不是单糖是拟杆菌的主要能量来源,拟杆菌是肠道生态系统中非常成功的竞争者,表现出相当大的营养灵活性和对宿主和肠道环境施加的压力做出反应的能力。
很难说肠道拟杆菌是否对宿主产生负面或正面影响。拟杆菌能够通过预防可能定植和感染肠道的潜在病原体感染来使宿主受益。但是,拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如,肠出血性大肠杆菌(EHEC) 通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体,沿着胃肠道寻找感染生态位。
特别是,对拟杆菌衍生的琥珀酸和岩藻糖的检测会启动转录级联,导致肠出血性大肠杆菌代谢的转录重编程和毒力因子的诱导。
在发炎的肠道中,拟杆菌衍生的短链脂肪酸(SCFA)不再发挥保护功能,而是可能被兼性厌氧病原体利用作为无氧呼吸的碳源。类似的,在抗生素引起的生态失调时,通过拟杆菌属的代谢活动从复杂多糖中释放出琥珀酸和单糖,交叉喂养肠杆菌和艰难梭菌。
本文再次聚焦拟杆菌门,拟杆菌属,及其代表菌种多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron),以多形拟杆菌讲述了一个基于动态环境下共生菌群或菌种与其他菌互作及其生存进化的复杂故事范例。请注意拟杆菌,不仅交叉喂养病原体,而且在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种,这有助于抵抗定植。
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拟杆菌属细菌属于人类肠道微生物群中最普遍和最丰富的成员。虽然偶尔充当肠道外的病原体,但这些细菌被认为是结肠腔和粘膜层的共生定殖者,并且长期以来已知可提供针对肠道病原体的定殖抵抗力。然而,基于粪便微生物组学的相关性研究经常会得出关于它们对宿主健康与疾病的贡献相互矛盾的结果,尤其在肠道感染中的作用比预期的更加微妙。
我们结合谷禾大量检测实践,越来越认识到拟杆菌介导的定植抗性背后的复制和矛盾性,以及不同肠道病原体利用它们来建立感染的可能性。
DOI: 10.1016/j.tim.2021.11.009
A) 互利拟杆菌属的相互作用。与肠粘膜以及与直接病原体肠出血性大肠杆菌(EHEC)和鼠伤寒沙门氏菌以及机会性病原体艰难梭菌和肺炎克雷伯菌有关。根据最近的文献汇编。肠道拟杆菌属也可能相互影响,例如,通过分泌的抗菌蛋白或通过某种“共享物”。
(B)通过病原体诱导(炎症)或治疗诱导(抗生素)破坏微生物群滋养免疫力,从原始微生物群向生态失调转变的简单化观点。
结肠细胞线粒体中的β-氧化会消耗氧气,造成管腔厌氧,而糖酵解则不消耗氧气,从而导致上皮氧合增加。拟杆菌属,不仅交叉喂养病原体,还在健康的肠道环境中交叉喂养益生菌物种,这有助于抵抗定植。
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多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron,B. thetaiotaomicron)是成人肠道的主要组成部分,已被用作研究人类细菌共生的有用模型。
降解植物多糖
它对人类的代谢不可忽缺功能是降解植物多糖,这是人类肠道非常重要的能力。此外,在产后母乳和富含植物淀粉的饮食之间的过渡过程中,这一点也有非常重要。
由于多形拟杆菌感应潘氏细胞发出微生物信号,它可以刺激肠道内的血管生成(从现有血管中生长出新血管)。B. thetaiotaomicron 通过为其他微生物帮助处理的营养物质提供足够的吸收能力来使其宿主受益。
塑造肠道粘膜屏障
多形拟杆菌介导的肠道内另一个出生后发育过程是肠粘膜屏障的形成,它通过调节物种特异性蛋白质抗生素的表达来帮助保护宿主免受病原体入侵。B. thetaiotaomicron 中存在的环境感知“调节装置”允许适应性食物寻找,从而稳定食物网,进而有利于群落的稳定和长寿。这种适应性“觅食”的能力是生物技术感兴趣的领域。
有异常大的“糖生物组”
多形拟杆菌是人类肠道远端的厌氧共生体,具有异常大的糖生物组,参与多糖获取和代谢的基因库。当膳食多糖受到限制时,这种糖生物组使 B. thetaiotaomicron 能够转向宿主多糖。B. thetaiotaomicron 不仅可以水解宿主衍生的聚糖,还可以主动确定肠道上皮细胞产生的聚糖的类型。
促进微生态系统稳定
B. thetaiotaomicron 诱导宿主衍生的聚糖可能具有适应性功能,为自身创造一个其他亲糖生物可以利用的生态位,从而促进生态系统的稳定性和功能多样性。这些独特的特征促使 B. thetaiotaomicron 被定性为关键物种。
B. thetaiotaomicron 可能稳定微生物生态以实现健康的宿主-微生物群关系的另一种机制涉及其能够诱导抗菌肽血管生成素,从而杀死机会性或致病性生物体,与此同时不能杀死 B. thetaiotaomicron 或其他共生体。
抵抗炎症变化
此外,B. thetaiotaomicron 通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ (PPARγ) 依赖性核因子-κB 亚基 p65 的核输出来抑制促炎基因的转录,从而潜在地抵抗可能破坏共生微生物群稳定的炎症变化。
例如,细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4 (CTLA4) 阻断免疫疗法依赖于特定拟杆菌属物种(多形拟杆菌和脆弱拟杆菌)。这些结果表明,深入了解对拟杆菌类群的肠道微生物群特定成员的免疫反应,可能有助于为癌症治疗奠定基础。
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根据微生物群滋养免疫概念,宿主应用栖息地过滤器来主动塑造其微生物群并维持互利共生状态。其中一种栖息地过滤器是上皮缺氧(关于这个详细的介绍我们在氧气与肠道共生菌那篇文章里讲过,详见:肠道漏氧会发生什么,健康的肠道是什么样?),这是成熟结肠细胞中线粒体β-氧化的结果。
粘膜表面的低氧浓度促进了专性厌氧细菌(包括拟杆菌属和一些产丁酸菌)的优势。反过来,这些细菌积极调节其肠道环境并影响宿主生理(例如,负责的免疫调节分子至少部分地通过外膜囊泡细菌表面衍生的双层球体,可以通过粘液屏障扩散)递送至真核靶细胞。
确保“正确的微生物”做“正确的事”
宿主栖息地过滤器不仅确保“正确”的微生物保留在肠道中,而且还确保它们做“正确的事情”。例如,血浆 B 细胞产生针对具有促炎潜力的拟杆菌表面结构的免疫球蛋白(主要是 IgA) ;这些免疫球蛋白减轻粘膜炎症,维持细菌分类群的多样性(关于IgA调节菌群多样性和菌定植的详细介绍可以参考我们以前的文章,详见对抗病原菌,帮助共生菌定植的“重要开关”),并调节拟杆菌代谢。
有趣的是,最近的发现表明某些拟杆菌属,增选 IgA 反应。例如,脆弱拟杆菌有意表达 IgA 反应性表面多糖C,使其被抗体修饰,从而改善粘液粘附,使细菌能够进入确定的空间生态位并促进与宿主的长期共生。
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枢纽
拟杆菌属对宿主生态位的抢占、免疫系统的教育以及“益生菌”细菌的交叉喂养提供了针对病原入侵者的定植抵抗力。此外,拟杆菌与病原体竞争宿主来源的氨基酸(特别是脯氨酸和羟脯氨酸)和单糖(包括核糖、岩藻糖、阿拉伯糖、鼠李糖和果糖)并产生短链脂肪酸(SCFA),可以直接对抗发病机制。
从机制上讲,后者最好是丙酸盐,其质子化形式扩散到肠沙门氏菌(可能还有其他肠杆菌科)中,酸化受体的细胞质并减缓生长。此外,肠道拟杆菌属产生共生定植因子(CCF),即物种特异性碳水化合物利用系统,以强化肠道免疫屏障,保护宿主免受肺炎克雷伯菌定植和传播。
然而,拟杆菌衍生的代谢物——羧酸和单糖也可能对宿主产生损害。例如,肠出血性大肠杆菌(EHEC) 通过感觉拟杆菌属作为标志性生物体,沿着胃肠道寻找感染生态位。
特别是,对拟杆菌衍生的琥珀酸和岩藻糖的检测会启动转录级联,导致肠出血性大肠杆菌代谢的转录重编程和毒力因子的诱导。
肠出血性大肠杆菌(EHEC) 和其他病原体分泌的效应蛋白引起上皮炎症,在此过程中结肠细胞的能量代谢从β-氧化转向无氧糖酵解。这破坏了宿主栖息地过滤器,并开辟了新的生态位,这些生态位优先由肠杆菌科成员填充。
在发炎的肠道中,拟杆菌衍生的短链脂肪酸(SCFA)不再发挥保护功能,而是可能被兼性厌氧病原体利用作为无氧呼吸的碳源。类似的,在抗生素引起的生态失调时,通过拟杆菌属的代谢活动从复杂多糖中释放出琥珀酸和单糖,交叉喂养肠杆菌和艰难梭菌。
反过来,艰难梭菌释放抑菌化合物来抑制革兰氏阴性竞争者(包括拟杆菌属)的生长。然而,拟杆菌属已经进化出适应与肠道发炎、菌群失调相关的新环境的机制。例如,多形拟杆菌,利用其“异铁载体利用系统”(由xusABC_操纵子编码)来劫持沙门氏菌和大肠杆菌。大肠杆菌铁螯合剂,使其在结肠炎期间能够接触到这种必需的辅助因子。
拟杆菌属对于肠道感染来说是一把双刃剑
在提供针对病原体入侵的初始定植抵抗力的同时,它们可以被相同的病原体利用作为炎症和抗生素治疗期间的“利基”指标和资源提供者。
截至目前,我们还不完全了解除了感染剂量之外还有哪些因素会导致这些接触的结果对宿主有利或有害,但随着微生物分子组学发展包括转录组学领域的最新进展可能会成为这个任务中的改变者。
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以多形拟杆菌为例,因为多形拟杆菌是研究最广泛的人类肠道共生体之一。2001有研究就使用与多形拟杆菌单一关联的无菌小鼠,并通过DNA 微阵列分析全局宿主转录反应。发现多形拟杆菌定植后上调的宿主基因包括:
这些基因共同证明共生细菌可以帮助强化宿主上皮屏障。受与多形拟杆菌单关联影响的其他宿主基因涉及出生后成熟(腺苷脱氨酶)、营养吸收和代谢(SGLT-1、辅脂肪酶和 L-FABP)以及血管生成处理(血管生成素-3)的调节。这项研究证明了单一物种的共生生物如何恢复以前无菌宿主的许多结构、代谢和发育缺陷。
随着B. thetaiotaomicron基因组被测序了解后,人们对驱动这种共生关系的分子机制有了更深入的了解。B. thetaiotaomicron含有 4,779 个成员的蛋白质组,缺乏与已知粘附素同源的蛋白质。然而,它已经进化出两种外膜多糖结合蛋白(SusC和SusD)的163个旁系同源物、226个预测的糖苷水解酶和15个多糖裂解酶。
B.thetaiotaomicron的全基因组转录分析揭示,与在由基本培养基组成的肉汤中生长相比,当把B.thetaiotaomicron引入无菌小鼠肠道时,B.thetaiotaomicron表达不同的碳水化合物和葡萄糖(MM-G)利用基因。
通过比较采用标准富含多糖的食物饮食或缺乏可发酵多糖的简单糖饮食的无菌小鼠的细菌基因表达,发现富含多糖的饮食诱导了碳水化合物利用基因(如木聚糖酶、阿拉伯糖苷酶和果胶酸裂合酶)的上调,而仅葡萄糖和蔗糖饮食则导致参与从粘液聚糖中回收碳水化合物的不同基因子集的表达增加,如己糖胺酶、α-岩藻糖苷酶和唾液酸酶。这些基因还可以介导细菌附着于粘液聚糖,以避免细菌从肠道中流失。
在荚膜多糖合成(CPS)位点中发现了体外与体内生长期间以及饮食控制过程中另一个值得注意的基因表达变化,这表明B. thetaiotaomicron能够改变其表面碳水化合物,作为宿主免疫逃避策略改变聚糖觅食行为。
B. thetaiotaomicron讲述了一个基于营养代谢的宿主-细菌互利共生的复杂故事范例。具有从宿主无法消化的营养物质回收能量的能力为细菌维持在宿主肠道中的驻留提供了进化驱动力。尽管缺乏粘附细胞器,B. thetaiotaomicron可以通过其外膜聚糖结合蛋白的全部介导将自身附着到营养支架(食物颗粒、粘液层和脱落的上皮细胞 )上。
由于其灵活的聚糖觅食能力,当膳食多糖变得稀缺时,B.thetaiotamicron通过转向宿主多糖来赋予肠道生态系统稳定性。这种非常成功的人类肠道共生体已经进化出一个复杂而庞大的基因组,可以针对不断变化的营养环境调动功能多样的适应性反应,从而保证与宿主的永久和互惠关系。
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铁是许多生物体和细胞的必需营养素和生长限制元素,同时也是促炎剂。在人体内,大多数铁与原卟啉 IX (PPIX) (PPIX) 形成亚铁或三价铁络合物,此处简称为“血红素”,它在 O2和电子的运输和存储中发挥着多种作用,并且在催化作用中。
在检测到入侵病原体后,作为人类和动物先天免疫反应的一部分,促生长铁以血红素和非血红素形式被螯合。因此,环境微生物和病原微生物,包括经过充分研究的假单胞菌属、卟啉单胞菌属和葡萄球菌属成员,都进化出了多种机制来释放和同化血红素和非血红素铁的不同化学物质。
虽然许多兼性病原体大量产生和消耗血红素铁,但大多数胃肠道厌氧菌是血红素营养缺陷型微生物。拟杆菌是许多健康胃肠道菌群中的优势细菌群。其中B. thetaiotaomicron是一种共生血红素营养缺陷型,是该群体的代表,该菌优先使用并最终以血红素形式超积累铁,但是似乎不会从添加非血红素铁中获得进一步的生长益处。
胃肠道微生物组可能拥有足够的铁储备,足以替代人类几天的典型营养铁需求,构成大量的铁储存库和潜在的贫血缓冲剂。生物信息学分析表明,hmu操纵子编码拟杆菌门成员中血红素摄取和代谢的厌氧机制,在拟杆菌门中广泛存在,但仅限于拟杆菌门。
来自该操纵子的基因同样广泛存在于从健康人类收集的宏基因组样本中。因此,我们预计拟杆菌,特别是hmu介导的血红素代谢将构成代表微生物组和宿主从宿主饮食血红素中调动铁的主要机制。这种机制必须是稳健的,因为粪便中检测到的血红素通常归因于宿主衍生的潜血,可以诊断下消化道出血 。
营养研究表明,与典型的植物源性非血红素铁复合物相比,血红素是人类膳食铁的生物利用度更高的来源;然而,即使是血红素铁也不能被宿主完全吸收,这表明它必须与微生物组共享。
拟杆菌门对血红素的优先使用可能使它们在胃肠道环境中具有选择性优势。血红素促进拟杆菌的强劲生长。由于血红素依赖性富马酸还原酶增强了富马酸向琥珀酸的转化,从而发酵葡萄糖。反过来,相对于另一个优势门厚壁菌门的成员,复含血红素密集红肉的宿主饮食与结肠微生物组中更大比例的拟杆菌门相关。
拟杆菌密集的微生物群和红肉饮食都与结肠癌的诱发有关。目前尚不清楚这些宿主病理是否与血红素或卟啉本身的促炎特性有关,它们是否是由微生物组中受血红素刺激的部分的其他代谢活动引起的,还是两者的某种组合。
简而言之,拟杆菌门在共生环境中优先积累血红素,而不是直接促进发病机制,反而可能导致物种失衡(生态失调)以及随后对宿主生态系统的生化破坏。
这些例子说明了肠道病原菌和拟杆菌属之间从稳态到病理学之间复杂的种间相互作用。这也是谷禾健康不断积累和迭代不同人群样本库,以及长期纵向追踪不同人群疾病发生或症状改善以及与微生物群的潜在因果关系的价值所在。通过研究更大、更多样化的人群,检查不同疾病甚至同一疾病亚型内的微生物群组成,我们可以更全面、更准确地了解微生物群反馈及其对健康的影响。
分析肠道微生物群不仅仅涉及检测单个细菌种类或属。确定每种细菌的正常阈值需要全面了解大样本全局微生物群落以及种间互作等。
附录:
以下为本门当中比较著名的种属及其所属的纲目
主要参考文献:
Bornet E, Westermann AJ. The ambivalent role of Bacteroides in enteric infections. Trends Microbiol. 2022 Feb;30(2), pp.104-108.
A gut commensal-produced metabolite mediates colonization resistance to Salmonella infection. Cell Host Microbe, 24 (2018), pp. 296-307 e7
Commensal Bacteroidetes protect against Klebsiella pneumoniae colonization and transmission through IL-36 signalling. Nat. Microbiol., 5 (2020), pp. 304-313
Microbiota-liberated host sugars facilitate post-antibiotic expansion of enteric pathogens. Nature, 502 (2013), pp. 96-99
谷禾健康
营养不良的微生物 Malnourished Microbes
儿童营养不良是全球主要的健康负担,营养干预措施只能部分解决这一问题。儿童营养不良的慢性和急性形式均以多种生物系统紊乱为特征,包括新陈代谢、免疫和内分泌系统。
越来越多的证据支持肠道微生物组在调节这些影响早期生命生长的途径中的作用。观察性研究报告了营养不良儿童肠道微生物组的变化,而临床前研究表明,这可能引发肠病,改变宿主代谢,并破坏免疫介导的针对肠道病原体的抵抗力,这些都会导致早期生命生长不良。
肠道微生物组在健康和疾病中发挥着不可或缺的作用,而饮食是其组成、多样性和功能的主要驱动因素。鉴于婴儿和儿童肠道微生物组的动态发育,解决两个主要问题至关重要:
a) 饮食能否改变肠道微生物组的组成、多样性或功能
b) 这种修改是否会影响功能/临床结果,包括免疫功能、认知发展和整体健康?
本文汇编了临床前和临床研究的证据,包括生命早期肠道微生物组影响宿主代谢、免疫、肠道功能、内分泌调节和其他导致儿童营养不良的途径的新兴病理生理学途径。
我们综合了儿童青少年的营养、营养干预措施和肠道微生物群之间联系的最新研究,该年龄段儿童是一个生长阶段,对疾病的易感性各不相同。还讨论了营养素如何单独或组合如何影响肠道微生物组的机制。
同时综合并讨论了新兴的微生物组导向疗法,并考虑未来的研究方向,以确定和针对儿童营养不良的微生物组治疗目标。
2013年发表在《柳叶刀》上文章统计,儿童营养不良导致全球儿童死亡人数的 45%,并对健康产生终生影响。全世界超过五分之一的5岁以下儿童至少表现出一种形式的慢性或急性营养不良。
首先我们来了解一下发育迟缓、消瘦的定义。
发育迟缓[定义为年龄别身长 Z 得分 (LAZ) < −2],影响着全球 22% 的儿童,与认知发展较差、终身综合能力下降以及成年后慢性病风险增加有关。
消瘦[定义为身高体重 Z 得分 (WHZ) < –2] 影响着全世界近 7% 的儿童,除了长期认知和健康缺陷不佳之外,还与高死亡率相关。
▸ 目前的治疗方法无法完全解决这一问题
营养疗法不足以完全恢复生长缺陷和营养不良的相关病理生理后果。标准生命早期营养补充剂仅可将发育迟缓降低 12-14%。
而严重消瘦后会出现高死亡率、再入院和长期生长缺陷。因此,存在与儿童营养不良相关的隐藏的病理生理学负担,目前的治疗方法无法完全解决这一问题。
▸ 儿童营养不良与多个生命早期生物系统紊乱有关
发育迟缓和消瘦儿童的肠道功能受到环境肠道功能障碍(EED)的影响。这种肠道病理学损害营养吸收,并可能导致全身炎症,从而损害早期生命生长。
在营养不良的儿童中宿主免疫力广泛缺陷,导致抵抗感染能力受损,特别是病原体密集的环境。
营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异,尤其是与生长 [生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)] 和食欲调节(瘦素和生长素释放肽)相关的荷尔蒙差异。
营养不良时宿主代谢发生改变,氨基酸、脂质和能量代谢受到干扰。这些受到干扰的生理系统表明,儿童营养不良背后存在复杂的病理生理学,涉及相互关联的生物系统。
▸ 微生物群影响生命早期的生长发育
生命早期接触微生物也可能导致儿童营养不良中这些扰动途径。肠道病原体携带量高与线性生长和体重生长下降以及 EED 相关,而腹泻和呼吸道感染也与儿童营养不良密切相关。
除了病原体之外,共生肠道微生物群也会影响早期生命的生长。生命早期复杂微生物组的组装对于免疫训练、对病原体的定植抵抗、母乳寡糖(HMO) 和其他营养物质的代谢、肠道结构和内分泌信号传导至关重要。
因此,儿童时期肠道微生物组的破坏可能会损害这些有助于儿童健康成长的途径。
▸ 儿童在出生时就获得了一些的微生物组
除了环境获得的微生物外,这些微生物组主要源自母体肠道、阴道、口腔和皮肤微生物组。
在纯母乳喂养的儿童中,最初的婴儿肠道微生物群的多样性仍然很低,主要由大肠杆菌、双歧杆菌和拟杆菌组成物种。
在接下来2-3 年里,肠道微生物群会经历一种模式化的组装,这种组装主要是由纯母乳喂养和随后的补充食品的引入所形成的,这导致肠道微生物群的快速扩张和多样化。
▸ 许多环境因素会影响微生物,从而影响生长
包括地理位置、分娩方式、抗生素暴露、胎龄以及其他母亲和家庭因素。这些微生物群在出生后在胃肠道内的积累,除了肠道结构和对病原体的定植抵抗力之外,还推动了免疫、代谢和内分泌途径的成熟,这些都有助于儿童的正常生长。
如果微生物演替因营养不足、卫生或抗生素暴露而受到干扰,这些生长决定途径可能会受到损害。很少有研究纵向研究在营养匮乏的环境中保持良好营养的儿童与消瘦或发育迟缓的儿童的肠道微生物群的演替和组装情况。
因此,这种依赖高收入环境的微生物组数据库的现象,限制了低收入和中等收入国家中个体所产生的营养不良微生物组的解释性(这也是构建本地数据库和谷禾长期追踪重点人群纵向数据的主要原因),这些国家的肠道微生物组特征不太明确。
来自中低收入国家的横断面和短期纵向研究的越来越多的证据揭示了微生物组的差异,这些差异将营养不良与健康生长区分开来。
▸ 发育迟缓——多因素驱动
“发育迟缓”是一种慢性营养不良的形式,由多种遗传和环境因素共同驱动。高达30%的发育迟缓发生在子宫内,这可以通过出生体重对发育迟缓风险的强烈影响来证明。
之后一系列环境因素有助于产后线性生长。很少有研究纵向研究健康婴儿与发育不良婴儿肠道微生物组的获取和组装情况。
▸ 横断面研究:肠道菌群特征破坏导致发育迟缓
对马拉维和孟加拉国队列的二次分析发现,微生物组多样性减少和Acidaminococcus(氨基酸球菌)丰度增加分别与发育迟缓严重程度和未来线性生长缺陷相关。
其他一些小型横断面研究已经发现,在一系列中低收入国家队列中,发育不良儿童与健康儿童的粪便微生物组组成存在不同差异。来自中非共和国和马达加斯加的一项更大规模的多点横断面分析发现,发育不良儿童的粪便微生物群中大肠杆菌/志贺氏菌和弯曲杆菌种类丰富,而产生丁酸的种类较少。
▸ 发育迟缓的儿童:小肠细菌过度生长
在发育迟缓的儿童中观察到小肠细菌过度生长的比率较高,其特征是十二指肠中口咽微生物的富集。发现一群来自孟加拉国的发育迟缓儿童的小肠细菌载量与 LAZ 之间呈负相关。韦荣球菌属、链球菌属和Rothia mucilaginosa的十二指肠丰度也与 LAZ 呈负相关。
▸ 肠道菌群的功能潜力——预测儿童生长的指标
对 335 名津巴布韦农村的 1 至 18 个月大儿童的肠道微生物组的组成和功能发育的跟踪发现,肠道微生物组的功能宏基因组组成(而非分类组成),可以预测孩子已达到的线性生长和未来的生长速度,其中 B 族维生素和核苷酸生物合成途径是最具预测性的特征之一。这些数据表明,肠道微生物组的功能潜力是儿童生长的更强大的指标。
来自马拉维的一个纵向队列发现了类似的结果,即 16S 测序无法识别成分多样性、成熟度或物种丰度与 LAZ 之间的关联。秘鲁对 6-24 个月大的儿童(作为营养不良和肠道疾病队列的一部分)进行的一项纵向研究表明,成分多样性与线性生长之间存在一定关联,仅针对出生时发育迟缓的儿童。
该研究组另外一项研究究表明,肠道微生物组可能介导腹泻和弯曲杆菌感染对线性生长的影响。除了肠道微生物组细菌成分的影响之外,发育迟缓婴儿与非发育迟缓婴儿中噬菌体(可以调节微生物组组成的病毒)的丰度也有所不同。
总的来说,发育不良儿童的肠道微生物群与营养良好的儿童不同。然而,这因地理群体而异。因此,目前不存在一致的发育迟缓的组成或功能微生物组特征。
▸ 儿童口腔微生物组与发育迟缓有关
发育迟缓的儿童在十二指肠和粪便中表现出更丰富的口咽微生物,包括唾液乳杆菌,这表明胃肠道的隔室化可能导致营养不良儿童中肠道菌群变化,并通过减少营养吸收而导致生长不良或口腔微生物在其生态位之外的炎症作用。
▸ 怀孕期间母亲的口腔微生物组预测儿童营养不良
牙周炎是一种口腔生态失调疾病,会导致局部免疫反应功能失调,并与低出生体重呈负相关。在怀孕期间的母亲口腔中,Actinomyces naeslundii(内氏放线菌)的相对丰度与出生体重和妊娠持续时间呈负相关,而Lactobacillus casei(干酪乳杆菌)则呈正相关,两者都强烈预测儿童营养不良。
▸ 早产的阴道微生物组,与新生儿低出生体重和随后的发育迟缓密切相关
高度多样化、缺乏乳杆菌的阴道微生物群与西方地区的早产以及撒哈拉以南非洲地区新生儿 LAZ 的减少密切相关。阴道微生物组的改变很可能与早产的经典感染触发因素同时发生,包括绒毛膜羊膜炎、细菌性阴道病和泌尿生殖感染,从而导致泌尿生殖环境炎症,这些共同可能限制胎儿生长或引发早产。
▸ 消瘦及其分类:营养不良形式的反映
消瘦是营养不良的一种形式,可以反映慢性营养缺乏和急性疾病,通常与发育迟缓同时发生。
消瘦可分为中度[中度急性营养不良(MAM)]或重度[严重急性营养不良(SAM)],取决于 WHZ 阈值、中上臂围 (MUAC) 和/或水肿的存在。
▸ 水肿性SAM、非水肿性SAM、复杂SAM
SAM 还以两种主要形式存在:
如果出现急性感染、食欲不振、休克或水肿(也称为复杂 SAM)。
患有水肿性和非水肿性 SAM 的儿童具有不同的临床结果,其中非水肿性 SAM 儿童在某些情况下接受 SAM 住院治疗后表现出更高的死亡率和再入院率。
尽管治疗 SAM 的营养疗法有所改进,但需要住院治疗的复杂 SAM 的死亡率在 10% 至 40% 之间,而生长缺陷可能会持续长达7年,此外,日后认知缺陷和慢性病风险也会增加。
▸ 在SAM 儿童肠道中肠道微生物组具有影响力
患有 SAM 的儿童肠道微生物多样性降低,肠杆菌科细菌增多,而与健康生长一致的双胞胎相比,SAM不一致的双胞胎肠道病毒组受到干扰。
▸ 年龄微生物群Z评分——微生物群成熟度指标
2014 年,孟加拉国的一项具有里程碑意义的研究创建了微生物群成熟度指标,称为年龄微生物群Z评分(MAZ),该评分在 SAM 儿童中显着降低,并且与术后营养恢复的人体测量指标高度相关。这项研究和最近的后续研究使得所谓的微生物组生态群得以细化,该生态群由 15 种细菌类群组成,这些细菌类群在不同地理环境中在生命的头 2 年中表现出一致的共变,可用作微生物群落的指标。
不成熟的微生物组发育并衡量MAM 或 SAM 后微生物组的恢复程度。根据 MAZ 的评估,标准治疗性往往只能暂时恢复微生物组的成熟度,表明 MAZ 可能有潜力作为未来 MAM/SAM 复发的指标,或者针对肠道微生物组的营养疗法可能有助于营养恢复。
事实上,这些微生物群成熟度指标为 MAM 中新的微生物群导向营养干预措施提供了信息,在试点研究中,与标准治疗食品相比,这些干预措施在更大程度上改善了营养恢复。
▸ 在水肿性SAM 和非水肿性 SAM 儿童差异
这可能部分解释了他们营养恢复的差异。与水肿性SAM儿童相比,非水肿性 SAM 儿童的α多样性显著降低,并且与普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、毛螺菌科 (Lachnospiraceae) 、瘤胃菌科(Ruminoccoaceae)相对丰度的减少有关。
总的来说,与健康成长的儿童相比,SAM 儿童的微生物组始终不成熟且多样性降低。这种失调的微生物组可能是急性营养状态以及与治疗相关的合并症和抗生素治疗的结果。
如上所述,越来越多的人类观察研究证据表明,营养良好和营养不良的儿童之间的微生物组组成存在差异。
临床前和临床研究已开始揭示,生命早期肠道微生物群紊乱可能导致儿童生长不良的病理生理机制。其中包括肠道微生物组对免疫、新陈代谢、肠道功能和内分泌信号传导等途径的影响(如下图)。
doi.org/10.1146/annurev-nutr-061121-091234
下面我们逐一来了解营养不良的微生物群带来的多方面影响。
共生肠道微生物群的存在,对于生命早期肠道屏障的正常结构、功能和转录发育至关重要。临床前研究的大量证据表明,无菌小鼠幼崽表现出肠道屏障成熟延迟,这与自发性结肠炎、更容易肠道感染和营养吸收不良有关。
生命早期长期接触肠道病原体会破坏肠道结构和功能。环境肠道功能障碍(EED)是一种胃肠道现象,在营养匮乏的环境中很常见,并且经常在营养不良的儿童中观察到(我们以前也专门写过儿童EED的文章)。
▸ 什么是环境肠道功能障碍(EED)?
EED 通常是亚临床的,局限于小肠,其特征是肠道通透性增加、绒毛萎缩和变钝、粘膜屏障变化、吸收不良、局部炎症和隐窝伸长。屏障功能的丧失还导致微生物及其产物(最常研究的是脂多糖)从肠道转移到体循环中,从而刺激全身炎症。据推测,营养吸收不良、肠道炎症和慢性全身炎症的结合会阻碍儿童的健康成长。
▸ 环境肠道功能障碍(EED)与什么相关?
EED 通常归因于在水、环境卫生和个人卫生 (WASH) 较差的环境中长期接触肠道病原体。然而,在此类环境中改善怀孕期间和早期生活中的 WASH 的大型随机试验未能减少幼儿 EED 的常见生物标志物,这可能是由于同时未能减少其肠道病原体携带。
除了病原体携带之外,共生微生物组的破坏也可能导致 EED。对611 名儿童( 6、18 和 30 个月大)大型分析发现,微生物群多样性/成熟度与 EED 的三种生物标志物之间存在负相关:
表明肠道微生物群的不成熟可能会导致肠道炎症和屏障功能障碍。特定菌群的丰度升高,包括Megasphaera、Mitsuokella、Sutterella也与 EED 有关。
注:REG1B,Regenerating family member 1 beta 是一种蛋白质,它是一种由胰腺细胞产生的蛋白质,在胰岛细胞再生和胰岛功能调节中起着重要作用。
REG1B在胰腺细胞再生过程中被表达,且参与了胰岛细胞增殖和分化,对胰岛细胞的生长和修复有促进作用,在胰岛素分泌和血糖调节中发挥一定的调节作用。
EED 动物模型有助于深入了解可能驱动该疾病表型的机制。一些模型能够通过应用低蛋白饮食和 LPS 或吲哚美辛等肠道损伤来复制 EED 的某些方面。
注:吲哚美辛:用于治疗关节炎,癌性疼痛,痛风,滑囊炎、肌腱炎及肩周炎等非关节软组织炎症;可用于高热的对症解热,恶性肿瘤引起的发热或其他难以控制的发热。
▸ 肠道微生物对 EED 的潜在贡献
利用异常微生物状态和改变的营养环境之间相互作用的新模型已经成功地概括了几种 EED 表型。例如,肠道生理学和微生物组通过血管紧张素 I 转换 2 酶 (ACE2) 的表达联系起来。
注:ACE2是一种在分化上皮细胞的管腔表面表达的蛋白质。
与野生型小鼠相比,缺乏 ACE2 的小鼠在受到DSS攻击时,表现出类似 EED 的病理学、氨基酸代谢紊乱和肠道微生物组紊乱。DSS 攻击期间的 EED 表型可以在从 ACE2 缺陷小鼠进行粪便移植后转移到野生型动物中,这表明微生物群被破坏。
注:DSS,右旋糖酐硫酸钠,一种破坏肠上皮屏障并导致结肠炎的刺激物
膳食色氨酸及其代谢物烟酰胺可以通过哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 活性刺激抗菌肽的产生,从而挽救 ACE2 缺陷小鼠的表型,从而维持微生物组稳态。
▸ 微生物结合营养物质影响EED
低蛋白、低脂肪饮食会导致小鼠小肠微生物群遭到破坏,其特点是小肠内物种丰富度升高,此外拟杆菌门和变形菌门也会扩张。
将营养不良的饮食与拟杆菌和大肠杆菌结合起来作者产生了 EED 的表型,包括肠道通透性、绒毛和隐窝萎缩增加、空肠细胞因子 (IL-6 和 MCP-1)释放到腔内增加,以及细菌对小肠上皮细胞的粘附增加。这种表型依赖于微生物组的改变和营养不良的饮食,这表明 EED 表型是复杂的微生物与营养物质相互作用的结果。
总体表明,肠道微生物群破坏在营养不良相关肠道功能障碍的病理学中具有潜在的因果作用。
▸ 腹泻和有症状的呼吸道感染与发育迟缓和消瘦有关
关于腹泻和儿童营养不良的大型多中心研究的有力证据表明,肠道病原体的高负担与生命早期生长不良有关。
健康且多样化的肠道微生物群通过生态位排除提供针对肠道病原体的定植抵抗力。因此,受损的肠道微生物组可能为病原体定植提供了环境。
肠道微生物组也可能介导远处部位的感染易感性,包括肺部。因此,生命早期健康肠道微生物组可能有助于在卫生条件差的环境中抵抗病原体的定植,从而防止感染负担和相关的生长不良。
▸ 发育迟缓:肠道菌群多样性减少——预示腹泻发病率的增加
来自秘鲁的发育不良儿童在生命的前两年表现出肠道微生物组多样化轨迹受损。在此期间,发育迟缓的儿童的微生物多样性显着减少,腹泻后多样性的恢复也较慢。因此,肠道微生物组的组装受损可能会加剧感染-发育迟缓的循环。
来自同一队列的一项研究发现,弯曲杆菌的携带与肠道微生物群的改变有关。此外,肠道微生物组内与弯曲杆菌携带相关的物种与 LAZ 的减少独立相关,这表明肠道微生物组组成受损会促进病原体定植和并发生长缺陷。
▸ 营养不良:微生物组对病原体定植产生影响
与营养良好的小鼠相比,由营养不良饮食和肠道微生物群紊乱引起的 EED 小鼠模型对感染的敏感性更高,这表明与营养不良相关的微生物群破坏可能会导致病原体定植和感染负担。
蓝氏贾第鞭毛虫感染后生长缺陷的易感性也取决于动物模型中的肠道微生物组。人类研究报告称,贾第鞭毛虫和相关的肠侵袭性病原体,除了那些涉及粘膜破坏的病原体外,对全身炎症、肠道炎症和生长受损具有最深远的影响。
在小鼠中,贾第鞭毛虫与小肠中的肠杆菌科细菌相互作用,以限制蛋白质营养不良期间的生长,这种作用在用没有抗贾第鞭毛虫活性的抗菌药物治疗后消失,表明失调的微生物群在此过程中发挥着关键作用。
这种相互作用表明特定的病原体或病原体依赖于共生肠道微生物群的成员来定殖和增殖。这在人类发育迟缓研究中很明显,即肠杆菌科细菌和拟杆菌目细菌之间的交叉喂养与儿童发育迟缓有关。
▸ 在体外,肠杆菌科和拟杆菌目之间协同生长
特别是在蛋白质和铁含量低的营养不良条件下。在这种情况下拟杆菌属利用饮食和粘蛋白衍生的糖和肠杆菌科细菌提高铁的生物利用度,铁是特定病原体增殖所必需的微量营养素。
拟杆菌科和肠杆菌科在营养不良的儿童中具有很强的相关性,但在营养良好的儿童中则没有。另一种拟杆菌属的脆弱拟杆菌,还依赖周围的微生物群来诱导小鼠的生长效应。含有bft毒素的脆弱拟杆菌的产肠毒素菌株会导致无菌小鼠体重减轻和能量代谢受损,这些小鼠被来自发育迟缓儿童的微生物群定植,但对于那些被来自营养良好儿童的微生物群定植的小鼠则不会。
这些数据表明,病原体和感染对儿童营养不良的影响可能依赖于共生肠道微生物群的组成和功能,在儿童营养不良患病率高的环境中减少病原体负担的策略除了考虑病原体负担外,还必须考虑共生微生物群。
营养不良儿童的宿主蛋白质、脂肪和能量代谢紊乱早已有报道。然而,肠道微生物组的代谢能力大大扩展了哺乳动物宿主的生物转化能力,扩大了可加工底物的多样性,并增加了宿主接触的分子范围。
许多微生物衍生的代谢物可以在肠道和肠壁中发挥局部作用,并且在吸收后还可以影响周围组织中的宿主过程。因此,儿童早期肠道微生物组的变化可能会通过改变提供给儿童的代谢副产物和宿主代谢途径本身来影响代谢表型,从而影响生长。
▸ 成熟度与微生物代谢
与用于绘制儿童微生物组成熟度的MAZ评分类似,代谢成熟度模型,称为年龄表组 Z 评分 (PAZ),是根据秘鲁、坦桑尼亚和孟加拉国儿童的尿液样本构建的,并用于追踪生化年龄及其与生长的关系。用于计算 PAZ 的八种代谢物中的三种——对甲酚硫酸盐 (pCS)、苯乙酰谷氨酰胺 (PAG) 和马尿酸,与肠道微生物代谢相关。
有趣的是,与未生长受限的婴儿相比,生长受限的婴儿早在出生后 3 个月就出现生化不成熟(即,其生化年龄低于实际年龄)。这凸显了微生物群在宿主整体代谢能力发展及其对生长的后续影响中的重要性。
健康肠道微生物群的一个主要功能是发酵宿主无法消化的膳食底物。在母乳喂养期间,这主要涉及HMO的微生物消化。患有发育不良婴儿的母亲的母乳中 HMO 含量明显较低,结构相似的牛乳低聚糖可以恢复营养不良模型中小鼠的生长。
然而,这种效果取决于微生物群,因此补充乳寡糖后,无菌小鼠的生长不会恢复。断奶后,肠道微生物群转向不可消化的碳水化合物、抗性淀粉、粘蛋白和蛋白质的代谢。
▸ 糖分解产生短链脂肪酸,满足能量需求
糖分解活性(即碳水化合物的分解)的主要最终产物是短链脂肪酸。这些都有助于宿主日常的能量需求。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源,提供其所需能量的 80%,而乙酸盐在肌肉等全身区域代谢,丙酸盐在肝脏中用于产生 ATP。
这种微生物活动提供了一种从饮食中释放能量的机制,可用于支持生长。此外,短链脂肪酸还具有其他有益作用,例如降低结肠 pH 值以增强对潜在病原体的定植抵抗力并提高矿物质吸收。此外,丁酸盐已被证明可以通过增加 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 活性和紧密连接蛋白的组装来促进肠道屏障的发育。
▸ 营养不良:从碳水化合物发酵和短链脂肪酸生产转向蛋白水解代谢
例如,与营养良好的儿童相比,印度尼西亚中度营养不良儿童的粪便丙酸盐和丁酸盐含量较低,粪便 pH 值较高。
在营养不良的猪模型中,肠道微生物组产生的丁酸盐较少,并且与肝脏脂肪酸代谢(β-氧化)减少有因果关系。同样,在对巴西东北部儿童进行的代谢组学研究中,发育不良的婴儿排出了更多由微生物降解氨基酸而产生的微生物-宿主共代谢物。
其中包括 pCS 和 PAG,它们分别源自酪氨酸和苯丙氨酸的微生物分解。营养不良病原体相关的EED导致肠道吸收不良可能会推动这一观察。这增加了小肠中氨基酸的可用性,从而导致发育不良儿童中的小肠细菌过度生长,并增加到达结肠进行细菌代谢的氨基酸。
▸ 营养不良:微生物群与发育中的宿主竞争氨基酸
有趣的是,虽然 SCFA 促进上皮屏障完整性,但 pCS 被发现会损害它,可能导致营养不良个体中观察到的肠漏表型。
此外,pCS由艰难梭菌和其他病原体产生,限制肠道微生物群的生物多样性。可能导致营养不良婴儿中观察到的微生物群失调。另外两种氨基酸代谢物,吲哚乳酸和N-乙酰谷氨酸,分别源自色氨酸和谷氨酸代谢,在来自孟加拉国的一组儿童中,它们与 2-24 个月龄之间的线性和体重生长指标呈正相关。长双歧杆菌也与生长呈正相关,它编码了参与这些化合物生产的大部分微生物代谢途径,这些化合物可能有助于支持早期生命的生长。
▸ 膳食胆碱的微生物分解增加还导致蛋白质营养不良和发育迟缓
在蛋白质缺乏的小鼠模型中,尿胆碱减少,而胆碱代谢的微生物产物三甲胺和二甲胺增加。
同样,在马拉维儿童中,血清中三甲胺-N-氧化物(TMAO)与胆碱的比率与线性生长障碍呈正相关。
胆碱和甜菜碱排泄量降低与巴西婴儿发育迟缓有关。胆碱的可用性不仅对于肌肉获得很重要,对于S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe)的生成也是必要的,而 S-腺苷甲硫氨酸 (SAMe) 是 DNA 甲基化和发育的关键。
重要的是,胆碱是骨骼肌的必需营养素以及神经发育和大脑功能。胆汁酸是宿主肝脏和肠道微生物群组合代谢产生的代谢物的一个例子,在消化中发挥重要作用。
初级胆汁酸,例如胆酸和鹅去氧胆酸,在肝脏中合成,然后通常与甘氨酸或牛磺酸结合,并分泌到胆汁中。释放到肠道后,一小部分胆汁酸可以到达结肠,在那里微生物群将它们分解并转化为次级胆汁酸,例如脱氧胆酸。这些修饰的胆汁酸可以通过粪便排出或再循环回肝脏。
与没有 EED 的儿童相比,患有 EED 的儿童的血清总胆汁酸含量较低,其中牛磺鹅去氧胆酸、牛磺鼠胆酸和甘氨酰去氧胆酸存在特定差异。除了消化之外,胆汁酸在代谢调节中也发挥着重要作用。通过充当全身表达的受体(例如 FXR、PXR、VDR 和 TGR5)的配体,胆汁酸可以调节多种宿主途径和功能的表达,例如能量稳态、葡萄糖和脂质代谢。
▸ 这些细菌相关代谢物还具有抗菌特性,既能抑制又能促进特定病原体的生长
例如,胆汁酸代谢的变化,特别是细菌胆汁盐水解酶活性,被认为是隐孢子虫卵囊排泄的重要触发因素。此外,观察到未患阿米巴病的儿童粪便中次级胆汁酸、脱氧胆酸的含量较低。研究表明,给小鼠注射这种胆汁酸足以增加粒细胞-单核细胞祖细胞的数量,并提供针对阿米巴病的保护。这表明胆汁酸可能在预防营养不良环境中常见的不同肠道感染和对这些感染的易感性方面发挥潜在作用。
▸ 从微生物代谢,到宿主代谢的改变
除了微生物代谢的改变外,在营养不良的儿童中还观察到宿主代谢的改变,这可能部分是由菌群失调引起的。例如,从发育迟缓儿童的小肠中分离出的口腔微生物在体外和体内模型中会损害脂质吸收,从而提供小肠微生物组和小肠细菌过度生长在营养不良中的潜在因果作用。
肠道屏障功能的丧失会导致微生物群及其产物(包括脂多糖)从肠道进入体循环的易位增加。LPS 易位可导致慢性全身炎症,从而通过吲哚胺 2,3-双加氧酶诱导激活色氨酸-犬尿氨酸途径。事实上,秘鲁和坦桑尼亚儿童的血浆犬尿氨酸与色氨酸 (K:T) 比率与血浆 LPS 和 LPS 结合蛋白 (LBP) 相关,并且还与线性增长缺陷相关。
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犬尿氨酸途径的激活可以抑制炎症并促进耐受性,但可能会失调色氨酸途径,而色氨酸途径对于血清素的产生以及 NAD +和烟酰胺的生成非常重要,而后者是生长的关键。免疫耐受性的增加也可能对增强对病原体的有效反应产生影响,这也可能受到色氨酸剥夺的影响,并可能导致此类感染在营养不良的肠道中持续存在。
儿童营养不良与内分泌信号中断有关,包括介导食欲和能量代谢的瘦素和生长素释放肽,以及共同构成生长轴的GH 和IGF-1 。
发育迟缓儿童与非发育迟缓儿童相比,在童年后期血浆 IGF-1 较低以及生命的前 18 个月,一种与慢性炎症相关的现象。
▸ 瘦素水平低可预测SAM儿童的死亡率
新数据表明,肠道微生物组直接和间接影响肠道局部激素的产生,例如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1),并通过介导瘦素、生长素释放肽和 IGF-1 的产生来系统地进行,每一个都调节新陈代谢和营养状况。
▸ 微生物组→产生SCFA→GLP-1 的产生→抑制胰高血糖素原的表达
GLP-1 是一种肠道源性激素,负责刺激胰岛素分泌、减少胃排空和增加饱腹感,从而影响新陈代谢和营养状况。
在没有微生物组的情况下,在无菌小鼠中,GLP-1 的产生在一种假设的适应性机制中升高,当微生物组被破坏或不存在时,GLP-1 的产生会增加营养物质的吸收,而 SCFA 给药可以逆转这种效应。
▸ 微生物衍生的SCFA也会影响 IGF-1 的产生
IGF-1 在肝脏和脂肪组织中产生,影响骨形成、骨量和骨骼生长,尤其是在生命早期。当无菌小鼠被微生物定植时,血浆中血清 IGF-1 的浓度会增加。
同样,抗生素的使用会降低 IGF-1 浓度,而补充 SCFA 可恢复抗生素治疗期间 IGF-1 的浓度。不产生短链脂肪酸的细菌种类也可以通过刺激生长轴来刺激实验动物的生长。植物乳杆菌的特定菌株可恢复果蝇和小鼠的线性生长、股骨长度、IGF-1 产生和活性以及外周组织对 GH 的敏感性。
植物乳杆菌WJL ( Lp WJL ) 菌株对 IGF-1 产生和生长的活性取决于肠上皮细胞中含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2 (NOD2) 的刺激。
▸ 肠道共生细菌还可以防止感染时的肌肉萎缩
共生大肠杆菌在骨骼肌中维持 IGF-1 信号传导,独立于宿主代谢、热量吸收或炎症,从而防止肠道或肺部感染后肌肉萎缩。
▸ 与饱腹感和新陈代谢有关的激素与特定共生菌群丰度相关
在动物模型中,双歧杆菌和乳酸菌丰度与瘦素浓度呈正相关,而生长素释放肽则与拟杆菌和普雷沃氏菌丰度呈正相关。
在营养不良模型中,生长素释放肽水平还与双歧杆菌、乳酸菌和球状球菌-直肠真杆菌呈负相关。一项针对 6 至 24 个月大的冈比亚儿童( n = 60)的横断面观察队列研究发现,严重营养不良儿童的肠道微生物群与代谢激素浓度之间存在许多密切相关性,使用网络分析模拟肠道微生物组和激素相互作用。埃希氏菌/志贺氏菌通过其与生长素释放肽和生长素释放肽受体的相互作用,在区分健康对照和营养不良患者方面具有高度预测性,而粘膜乳杆菌与瘦素/瘦素受体之间的相互作用也对营养不良和营养良好的儿童具有高度区分性。肠杆菌科细菌和 IGF-1 的相互作用也区分了 MAM 和 SAM。
这些相互作用可能是双向的,瘦素可以刺激粘蛋白的产生并改变肠道微生物组的组成,而特定的产生脂多糖的肠杆菌科细菌的炎症活性可能会损害 IGF-1 和 GH 信号传导。
微生物群在整个生命过程中与宿主免疫系统保持着相互的、动态的沟通,而这种沟通会因营养不良而被破坏。
越来越多的证据表明,营养不良的儿童在免疫学上与营养充足的同龄人不同,胸腺较小,免疫细胞组成和分布在质量和数量上不同,全身和肠道环境中的促炎介质长期升高,以及由不利因素驱动的免疫基因上的表观遗传标记。
产前和产后暴露。迄今为止,大多数营养不良儿童的免疫表型都是在感染和病原体携带的背景下进行研究的。然而,新出现的数据表明,肠道微生物组内共生和条件致病微生物的多样性可能会驱动营养不良儿童的独特免疫表型,而与病原体无关。
▸ 营养不良引起的肠道炎症的特征——EED生物标志物
例如钙卫蛋白和髓过氧化物酶,这些生物标志物是由肠道组织中微生物激活的先天免疫细胞产生的,这些细胞可能会被破坏的肠道微生物组激活。
EED 动物模型表明,营养缺乏的小鼠与营养充足的小鼠相比,肠道菌群失调会导致小肠上皮内淋巴细胞数量增加和促炎细胞因子分泌增加。尽管空肠免疫激活增加,但营养缺乏的动物在肠道内抑制鼠伤寒沙门氏菌感染的能力较差,导致细菌传播到脾脏和肝脏,并导致肝脏分泌促炎介质。
▸ 儿童营养不良还与慢性全身炎症有关
尽管反复出现症状的感染可以引发全身炎症表型,但小鼠模型表明,在没有明显感染的情况下,肠道微生物群和/或其成分系统性扩散到功能失调的肠道屏障进入循环也可能发生这种情况,如 EED 中观察到的那样。
与营养充足的幼鼠相比,断奶后采用缺乏蛋白质、铁、锌的饮食的健康小鼠出现了微生物群失调和体重减轻,这与向结肠给药时未能含有脂多糖有关;全身、盲肠和结肠(但不包括回肠)促炎细胞因子升高;在没有感染的情况下,LPS 攻击后促炎细胞因子的分泌增多。
在该模型中,通过针对革兰氏阴性(LPS 阳性)而非革兰氏阳性(LPS 阴性)共生体的抗生素治疗,使体重增加和促炎性免疫反应的差异正常化。
该模型中抗生素治疗效果的选择性支持了对革兰氏阴性微生物群成分的播散性促炎性免疫反应的作用,这些微生物群成分从肠道转移到循环系统中,从而导致营养不良的体重和身高缺陷。
由微生物易位驱动的慢性全身炎症可能影响人体测量的一种方式是通过抑制生长因子信号传导和骨/骨骼肌生长。来自动物研究的证据表明,依赖于微生物群代谢的唾液酸化HMO会增加成骨细胞驱动的骨形成,并且该过程是由 Th2 极化免疫反应介导的,即增加大肠中的嗜酸性粒细胞募集和嗜酸细胞趋化因子浓度。
中低收入国家儿科队列研究一致的证据表明,炎症介质也与IGF-1呈负相关。
注:前面讲过,营养良好和营养不良的儿童之间存在激素差异,尤其是与生长[生长激素 (GH) 和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)] 和食欲调节(瘦素和生长素释放肽)相关的激素差异。
包括 sCD14、补体蛋白 2、巨噬细胞炎症蛋白 1B 和 LBP 在内的炎症介质与SAM入院后康复儿童的体重和/或 MUAC 增加呈负相关。
▸ 炎症介质对生长的直接影响
无菌小鼠持续过度表达促炎细胞因子 IL-6 和循环 IGF-1 减少,生长速度较慢,并且比非无菌同窝小鼠小 30-50%,这种表型可以通过给予 IL-6 来部分挽救。
研究发现,IL-1β 和TNFα 与 IL-6 一起下调人肝细胞中生长激素受体 (GHR) 的表达、通过细胞因子信号传导抑制因子 3 (SOCS3) 产生的 GH 信号传导以及 IGF-1 的产生体外细胞系和小鼠肝脏体内细胞系。
▸ 微生物群:或将使炎症驱动的生长缺陷正常化
在一项以豆类为基础的治疗性营养的临床试验中,已经探索了将微生物群作为使炎症驱动的生长缺陷正常化的一种手段的潜力,该营养旨在增强营养不良的孟加拉国儿童肠道微生物组的多样性和成熟度。
与之前的观察结果一致,30 名 SAM 儿童在基线时可以通过血浆蛋白质组与 21 名健康儿童区分开来,该血浆蛋白质组与较低的骨化和成骨细胞分化以及较高的急性期炎症反应有关,包括 C 反应蛋白 (CRP)、IL- 6、促炎核因子 kappa B (NF-κB) 信号通路中的中间蛋白。干预后,尽管证据表明总体肠道病原体携带或绝对粪便微生物群多样性存在差异,但 WHZ 和微生物群成熟度有所增加;这些变化与血浆蛋白质组向健康生长和减少炎症特征的转变有关,表明肠道微生物组针对性的干预措施可以减少营养不良相关的炎症。
菌群失调引起肠道和全身炎症的能力也可能取决于抗体介导的肠道微生物组成的控制。肠道中的分泌性免疫球蛋白,特别是免疫球蛋白 A (IgA),选择性地结合微生物组成分,从而调节微生物组组成。
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▸ 发育不良:IgA靶向的细菌比例更高
研究发现,与来自马达加斯加和中非共和国的非发育迟缓对照儿童相比,发育不良儿童的粪便中 IgA 所靶向的细菌比例更高。除了 IgA 靶向肠道微生物群的数量差异外,IgA 还靶向健康儿童与 SAM 儿童不同的肠道微生物子集。其中 IgA 倾向于靶向SAM 儿童中的肠杆菌科细菌,同时针对健康儿童中更广泛的共生生物。
从患有 SAM 的儿童身上提取的IgA +微生物群在移植到小鼠体内时会诱发类似 EED 的病理学和全身炎症,这种效应依赖于营养不良的饮食。
在另一个模型中,给小鼠喂食低蛋白、低脂肪饮食,并进行或不进行细菌灌胃来模拟 EED,这些小鼠的 IgA 对乳杆菌属的靶向作用受损。尽管空肠中乳酸杆菌的相对丰度、粪便 IgA 总量以及 IgA 目标细菌总数的百分比与营养良好的对照组相似。
这些差异是由于乳杆菌碳水化合物代谢对饮食变化的适应,而不是 IgA 丰度或亲合力的差异。总的来说,这些观察结果强调了肠道屏障处免疫-微生物群相互作用的可塑性,有证据表明,微生物群和组织驻留免疫细胞的适应可能会损害 EED 中微生物及其抗原的免疫介导遏制,从而导致生长缓慢。
▸ 营养不良儿童的口服疫苗反应受损并反映营养不良中存在的一些免疫缺陷
小鼠模型为营养不良时微生物组失调如何损害口服疫苗的免疫原性提供了一些线索。然而,这些范式需要在人类队列研究中进一步探索。
在针对产肠毒素大肠杆菌(ETEC)进行初免加强口服疫苗接种后,由于饮食缺乏和大肠杆菌粘附定植而诱导出现 EED 样表型的小鼠,其小肠中的疫苗特异性 CD4 + T 细胞较低,且疫苗水平较低-相对于饲喂营养充足饮食的小鼠和饲喂营养不足或充足饮食的未定植小鼠的特异性 IgA。这些差异取决于微生物群,因为 ETEC 定植小鼠的小肠疫苗特异性 T 细胞数量在广谱抗生素治疗 3 周后恢复正常。
EED 表型中疫苗反应受损是由于微生物群依赖性 RORγT + FOXP3 +Treg 的扩张,这些细胞能够抑制小肠中的疫苗反应;小肠中疫苗特异性 CD4 + T 细胞增殖和 IgA 丰度得到恢复,并且在有条件地消耗 Tregs 后体重增加百分比增加。
总的来说,这些研究为微生物群靶向疗法如何恢复营养不良儿童受损的免疫表型(包括受损的疫苗反应)提供了概念证明,但也强调了固有的免疫和微生物异质性,在设计转化研究和人群时应考虑到这一点。
许多研究开始探索食物或食物成分对整个童年时期肠道微生物组的影响。
纳入的试验采用了涉及天然食品的干预措施;微量营养素补充或强化;食品成分,例如牛乳脂肪球膜(MFGM);以及特殊配方食品,例如早期限量配方食品(ELF)、即用治疗食品、即用补充食品(RUSF)和脂类营养补充剂(LNS)。
母乳
纯母乳喂养的婴儿往往含有较高比例的双歧杆菌和乳酸菌属。与配方奶喂养的婴儿相比,他们的肠道微生物组往往含有更高丰度的潜在致病菌,例如变形菌门成员。
双歧杆菌属丰度更高对婴儿健康有益,而肠球菌属的比例较高与不良的健康结果相关。
从瓶子中挤出的母乳,与潜在病原体的富集和双歧杆菌的消耗相关。
▸ 母乳是一种复杂的基质,有助于双歧杆菌定植
母乳含有许多成分,包括乳糖、400 多种不同的脂肪酸、蛋白质(乳清)、核苷酸、维生素、矿物质、乳脂肪球 (MFG) 、HMO等。
HMO 可以与牛奶中的其他化合物(例如糖复合物)结合,形成母乳聚糖 (HMG),其完整地到达婴儿结肠并驱动细菌定植,特别是双歧杆菌的定植。
HMG 逃脱肠道消化并转运到结肠,进入那里常驻双歧杆菌的发酵循环,使这些物种能够增殖并在 HMO 的双歧杆菌效应的过程中占据主导地位。特别是,婴儿双歧杆菌(ATCC 15697) 、短双歧杆菌、长双歧杆菌和双歧双歧杆菌(PRL2010) 在婴儿期占主导地位,是更健康肠道微生物组的标志。
▸ 母乳本身也含有细菌
在几组哺乳期妇女中,发现母乳样本最常见有葡萄球菌、链球菌和假单胞菌,其他分类单元因女性和环境而异;这些细菌可能有助于在婴儿肠道中播种。
配方奶
▸ 配方奶与对肠道微生物群的潜在负面影响有关
a ) pH 值的变化,导致大肠杆菌和沙门氏菌等细菌过度生长,从而破坏肠道完整性,可能是由于蛋白质类型和含量的差异
b ) 牛乳中缺乏母乳中存在的游离氨基酸和某些生物活性化合物。
食用牛奶配方奶粉的婴儿往往具有较高的肠道微生物多样性和丰富的厚壁菌门、梭状芽胞杆菌、肠球菌属、肠杆菌科和拟杆菌属和双歧杆菌属的丰度较低。
在配方奶喂养的婴儿中存在的双歧杆菌属中,有更多的青春双歧杆菌和假链状双歧杆菌,这两种细菌都与成人肠道微生物群有关。
▸ MFGM 对肠道菌群的影响:嗜血杆菌水平较低
MFGM (牛乳脂肪球膜)因其在婴儿肠道成熟、免疫以及大脑结构和功能中的潜在作用而受到关注。MFGM 源自乳腺上皮,包含 60% 蛋白质和 40% 脂质,使 MFG 稳定为乳液。为了复制母乳,婴儿配方奶粉中添加了牛 MFGM。
在 2 至 6 个月龄期间,MFGM 配方奶粉组的几种氨基酸及其分解产物的含量较低,乳酸和琥珀酸的含量也较低。12 个月时,MFGM 组的婴儿嗜血杆菌水平较低与接受标准配方奶粉的婴儿相比,该属含有多种病原体。
然而,与母乳喂养(非随机)参考组相比,MFGM 配方奶粉组的微生物群与标准配方奶粉组的微生物群更相似,因此,将 MFGM 和标准组的结果汇总进行分析,并与来自 MFGM 配方奶粉组的结果进行比较。
▸ ELF:改善健康的同时,尽量不破坏肠道菌群
母乳和婴儿配方奶粉中乳清蛋白和酪蛋白的含量各不相同。婴儿配方奶粉中牛奶的比例较高,较难消化。水解牛奶可以提高其消化率,水解牛奶用于早期限量配方食品(ELF),用于纯母乳喂养的新生儿作为干预措施,以增加肠内摄入量并避免并发症,例如胆红素血症或脱水。
与纯母乳喂养相比,ELF 不会导致α 多样性或群落结构出现显着差异,也不会导致乳杆菌丰度降低或更高丰度的梭状芽胞杆菌。这些发现表明,ELF 可能有助于改善体重大幅减轻的新生儿的健康,同时不会对肠道微生物群产生不利影响。
碳水化合物
碳水化合物包括简单的单糖和二糖以及复杂的寡糖和多糖,例如淀粉和纤维素。简单的糖在小肠 (SI) 中被消化和吸收,而复杂的或非血糖碳水化合物在到达结肠之前仍未被消化。
后者已被证明可以通过聚糖的降解来调节肠道微生物群,特别是以纤维和寡糖的形式。
关于单糖对肠道微生物群影响的研究有限,因为它们通常不会到达大肠;更常见的是针对人工甜味剂影响的研究或高糖、高脂肪的西方饮食的组合对肠道微生物群的影响。
注:单糖,如葡萄糖、半乳糖和果糖;二糖,例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和海藻糖;和糖醇(多元醇)
▸ 果糖
一项小鼠研究中,果糖可以逃避肠道吸收并到达结肠,从而降低多形拟杆菌的丰度。
在一项针对 12-19 岁青少年的队列研究中,高果糖摄入量与真杆菌和链球菌含量降低有关,而这些细菌被认为有利于碳水化合物代谢。这些研究的结果提供了一些证据,证明在随机试验中检查单糖对人类肠道微生物组的影响是有益的,这些试验尚未在儿童中进行。
▸ 复杂碳水化合物
包括寡糖、多糖和膳食纤维,可以起到益生元的作用,被定义为“被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物”。这些分子不会被人类消化,而是被完整地运送到结肠,在那里微生物可能会代谢和发酵它们。
碳水化合物益生元包括HMO、低聚果糖、低聚半乳糖、甘露低聚糖、低聚木糖和膳食纤维,例如不溶性纤维,包括纤维素和半纤维素,例如β-葡聚糖(来自燕麦)。碳水化合物益生元还包括可溶性纤维,例如果胶和菊粉,两者都是微生物发酵罐的底物,包括长双歧杆菌亚种、婴儿杆菌、拟杆菌、拟杆菌、乳杆菌和普氏粪杆菌。
▸ 益生元通过直接机制发挥作用
简而言之,结构与宿主聚糖相似的碳水化合物分子可以直接阻断与宿主细胞的粘附;β-葡聚糖可以与吞噬细胞和自然杀伤细胞上的受体结合,引发中性粒细胞的吞噬作用;
菊粉型果聚糖可以通过 Toll 样受体、C 型凝集素受体和半乳糖凝集素作为肠道树突状细胞的受体,诱导抗炎细胞因子。
▸ 益生元可以间接地选择有益共生细菌的增殖
其代谢副产物可以直接影响肠道环境或宿主基因表达。例如,与潜在致病性大肠杆菌和梭菌相比,双歧杆菌属、拟杆菌和厚壁菌门中的物种将到达结肠的未消化碳水化合物发酵成微生物副产物,宿主或其他共生细菌可以将其用作底物。
▸ 麸皮添加:微生物群的变化因基线饮食差异而异
麸皮(小麦、燕麦和大米等谷物的外皮)是益生元可溶性纤维以及其他营养素(如植物化学物质、脂肪酸和酚类物质)的主要来源。
在一项试验中,生活在尼加拉瓜 ( n = 47) 和马里 ( n = 48)的 6 个月大婴儿每天补充米糠(每天 1-5 克),添加到断奶食品中,或者不进行干预 6 个月。
不同国家的基线肠道微生物群落结构(通过非度量多维尺度(NMDS)绘制的布雷-柯蒂斯差异来测量)存在差异,这种差异导致 8 个月和 12 个月龄时微生物对米糠补充剂的反应越来越明显;例如,马里样本在两个时间点的群落结构差异(NMDS 图上的分离)更为明显。对米糠摄入量敏感的属也因国家而异:在尼加拉瓜,8 个月和 12 个月龄时,双歧杆菌属、乳杆菌和韦荣球菌的相对丰度增加,而在马里乳杆菌在 8 个月和 12 个月大时,对米糠的反应丰度有所增加。
这些反应性类群被公认为碳水化合物消化者。这项研究在比较这些人群时的一个局限性是,整个马里队列都是纯母乳喂养和阴道分娩,而尼加拉瓜样本包括配方奶喂养和大多数剖腹产婴儿;这些基线饮食差异可能导致了微生物对米糠的不同反应。
引入补充食品,包括低聚糖的植物性食物来源,例如大豆和其他豆类、水果和蔬菜,帮助婴儿肠道微生物群多样化并增加其丰富度,使其达到类似成人的组成。
▸ 蜂蜜:双歧双歧杆菌有变化
蜂蜜是单糖(即葡萄糖、果糖、蔗糖和麦芽糖)以及益生元低聚果糖的来源。
在早产儿肠道微生物群研究中,埃及早产儿 ( n = 40) 连续 14 天食用添加到牛奶配方奶粉中的 5、10、15 或 0 克医用级三叶草蜂蜜。从定量实时聚合酶链反应 (qRT-PCR) 结果来看,双歧双歧杆菌似乎以剂量依赖性方式对蜂蜜做出反应,而乳酸杆菌种不会。10g 组的计数最高,5g、15g 和 0g 组变化不大;这可能与这些细菌的底物代谢差异有关。
一些局限性包括样本量小(每组仅 10 名婴儿)、通过 qRT-PCR 定量特定细菌(相对于整个细菌群落的下一代测序)、干预持续时间短以及研究结果的适用性(考虑到不推荐蜂蜜)对于 12 个月以下的儿童,因为担心它可能含有导致婴儿肉毒杆菌中毒的细菌。
然而,作为一项试点研究,这些发现为进一步研究蜂蜜和单糖对老年人群肠道微生物组的潜在影响提供了支持。除了豆类外,没有其他试验研究过碳水化合物在天然食品中的作用,包括天然存在的益生元,对足月婴儿或年龄较大的儿童或青少年人群的作用。
脂 肪
脂肪酸,包括单不饱和脂肪酸 (MUFA)、多不饱和脂肪酸 (PUFA)(例如亚麻酸 ω-3 和亚油酸 ω-6 脂肪酸)和饱和脂肪酸 (SFA),构成脂质分子的一部分,例如甘油三酯、磷脂、胆固醇和植物甾醇。
膳食脂肪在整个胃肠道中被分解。大多数甘油三酯的消化和吸收发生在小肠(特别是十二指肠)中,并且依赖于胰脂肪酶、肝脏中的胆汁盐和胆囊中的胆汁。
初级胆汁盐,包括胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐,是由胆固醇合成的;共生微生物群从初级胆汁盐合成次级胆汁盐、脱氧胆酸盐和石胆酸盐,这些盐进一步被细菌用作底物或被肝细胞修饰。大约 7% 的游离脂肪酸完好无损地到达结肠,它们可能会影响体内的微生物群。食物通常含有短链、中链和长链脂肪酸的混合物。
脂肪酸影响肠道微生物群的机制仍然是一个活跃的研究领域,并且关于 SFA、MUFA 和 PUFA 对人类肠道微生物组的影响存在相互矛盾的证据。
▸ 促炎:饱和脂肪酸、ω-6 多不饱和脂肪酸; 抗炎:ω-6多不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸
一些研究表明,SFAs 和 ω-6 PUFA 会促进炎症和氧化应激,而 ω-3 PUFA 和 MUFA 则具有积极作用,例如增加乳酸杆菌和双歧杆菌属。由于膳食脂肪的代谢需要氧气,因此脂肪不太可能成为厌氧肠道细菌的能量来源。然而,较高的脂肪摄入量可能会取代饮食中的膳食纤维和碳水化合物;因此,对肠道微生物群的影响可能是由于饮食替代或较低的碳水化合物底物可用性,而不是较高的脂肪摄入量。膳食脂肪可能对细胞膜有杀菌作用,导致细菌丰度降低。此外,膳食脂肪可以诱导细菌增加胆汁酸代谢,以应对增加的脂肪。
一项研究旨在分析鱼和红花油的混合物对接受小肠肠造口术的早产儿(n = 16)肠道微生物群的影响(即在腹壁上开一个开口,以便在出生后进行肠内喂养)因炎症性疾病而需要进行腹部手术,例如坏死性小肠结肠炎 (NEC),与标准护理相比这是早产儿的常见病症。
与标准营养疗法相比,干预措施持续 9 周,结果增加了微生物α 多样性,降低了潜在致病菌(肠杆菌科、梭状芽胞杆菌)的丰度,并丰富了碳水化合物代谢的预测基因功能。
总之,这些研究表明,ω-3 LCPUFA 干预可能会改善婴儿肠道微生物群多样性、组成和预测功能,特别是患 NEC 的早产儿,但母亲在怀孕期间摄入 LCPUFA 不会影响婴儿肠道微生物组。
蛋白质
膳食蛋白质由形成肽的氨基酸 (AA) 组成,肽是组织的基本组成部分。氨基酸对于骨骼肌功能、生长、健康、发育和生存至关重要,可以为宿主和肠道微生物群提供能量,而肠道微生物群可以改变宿主对氨基酸的生物利用度。
膳食蛋白质的消化从胃开始,蛋白酶将蛋白质切割成大肽。小肠中的肽酶分解这些肽,以便随后由肠上皮细胞和腔细菌进行转运和分解代谢。
增加蛋白质摄入量通常会导致结肠消化率降低和可发酵底物增加。细菌将游离氨基酸转化为多肽有助于肠道中氨基酸的代谢和生物利用度,而 L-谷氨酰胺等氨基酸的可用性可以调节必需和非必需氨基酸的小肠细菌代谢。
结肠细菌,特别是拟杆菌、梭状芽胞杆菌和大肠菌,将摄入的蛋白质和来自宿主酶、粘蛋白和脱落的肠细胞的内源蛋白质转化,产生副产物,例如较短的肽、AA、脂肪酸(例如 SCFA)和气体例如氨和硫化氢。
整个肠道的蛋白水解活性各不相同:例如,体外实验发现,与回肠微生物群相比,结肠微生物群可以更有效地降解结肠中的牛血清白蛋白,具体取决于 pH 水平、碳水化合物可用性和肠道模型保留时间。
▸ 较高的蛋白质摄入量:促进潜在致病菌
较高的蛋白质摄入量(例如西方饮食中的蛋白质)被认为会增加 pH 值,从而减少双歧杆菌等严格厌氧菌的生长。并促进蛋白质发酵,潜在致病性兼性厌氧细菌。
这些细菌,例如大肠杆菌和沙门氏菌,可以通过形成降解产物(例如三甲胺氧化物以及芳香族和支链氨基酸)来破坏肠道屏障和免疫系统;这些副产品与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关。除了摄入水平之外,蛋白质来源、浓度和 AA 组成也会影响肠道微生物群的组成和功能。
▸ 蛋白质来源会导致微生物组成和功能的变化
由于植物细胞壁的原因,豆类等植物蛋白不能被宿主酶完全消化,导致它们作为微生物发酵的益生元运输到结肠。
难解析出植物蛋白来源中的蛋白质、纤维或其他化学物质的个体效应,但总的来说,这些蛋白质来源往往与细菌组成的有益变化有关,包括乳酸菌的生长和更大的微生物多样性。
进行了两项试验,利用 V4 区的 16S 测序来检查植物性蛋白质来源(包括豇豆、黄豌豆和普通豆)对肠道微生物群的影响。
一项试验比较了烤豇豆粉(25% 蛋白质,21% 纤维)、烤普通豆粉(25% 蛋白质,28% 纤维)和挤压煮熟的玉米大豆混合 (CSB) 面粉(13% 蛋白质,8% 纤维) ,6 个月大的儿童每天服用 6 个月,豇豆导致双歧杆菌属的比例更高。
与普通豆和 CSB 相比, 9 至 12 个月期间普雷沃氏菌丰度较低,6 至 9 个月期间埃希氏菌/志贺氏菌丰度较低;这是出乎意料的,因为与普通豆相比,豇豆的纤维含量较低。
另一项针对儿童(6-10 岁)的研究检查了四种不同剂量的补充微量营养素的豆类蛋白质(黄豌豆)(即 6、8、10 或 12 克),连续 1 个月每天食用两次,在厚壁菌门和拟杆菌门中发现了 9 个有区别的类群,其中许多与植物多糖发酵和 SCFA 生产有关——对应于肠道微生物组的变化。
三个类群(普雷沃菌属、颤旋菌属、普氏镰刀菌)与儿童线性生长的增加显着相关,并且所有类群的相对丰度发生变化,特别是在最低蛋白质剂量组(6 g)和最高蛋白质剂量组(12 g)。这些结果强调了豆类对肠道微生物群的潜在剂量反应效应,并确定了与功能结果(例如儿童线性生长)相关的分类群以进一步研究。
与植物蛋白相比,动物来源的蛋白质在近端肠道更容易消化,因此运输到结肠的蛋白质较少,导致结肠微生物群调节减少,并可能抑制病原体。
维生素A
维生素A是一类具有全反式视黄醇生物活性的类视黄醇化合物,包括视黄醛(视黄醛)、视黄酸、视黄酯(主要是棕榈酸视黄酯)和类胡萝卜素化合物,如β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-胡萝卜素。
▸ 维生素 A 的功能
维生素 A 对于维持肠道屏障的完整性和受损粘膜上皮的再生至关重要,特别是肠上皮细胞的正常增殖和产生粘液的杯状细胞分化,这会影响肠道微生物群的定植和粘附。
膳食维生素 A 可以作为植物来源的维生素 A 原(类胡萝卜素)或动物来源的预制维生素 A(视黄酯)形式食用。
▸ 维生素 A在体内的加工
消化从咀嚼开始,包括通过胆汁盐和胰脂肪酶的胃作用,胆汁盐和胰脂肪酶在肠腔中从膳食脂质形成混合胶束以供吸收。虽然预先形成的维生素 A 来源更容易被宿主肠细胞吸收以运输至储存或循环,但维生素 A 原类胡萝卜素必须进一步加工才能转化为类视黄醇并被宿主使用。
▸ β-胡萝卜素的吸收
根据食物基质的不同,大约 5-50% 的 β-胡萝卜素被吸收。例如,膳食脂质的存在会增加小肠中类胡萝卜素的吸收;如果β-胡萝卜素被纤维吸附,它可以绕过上肠的吸收并被转运到结肠。结肠微生物群可以消化纤维,释放β-胡萝卜素供结肠细胞吸收。在结肠粘膜中发现了类胡萝卜素,主要是在升结肠中。
一项研究发现,大肠杆菌表达一种与 β-胡萝卜素单加氧酶 1 同源的耐盐酶,使大肠杆菌能够积累 β-胡萝卜素;然而,没有证据表明这种β-胡萝卜素被裂解形成视网膜以供进一步使用。
▸ 维生素A与普通拟杆菌:此消彼长
在一项针对小鼠的研究中,普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)先前被证明是一种生长歧视类群,随维生素 A 补充而丰度降低,并因维生素 A 缺乏而丰度增加,可能与胆汁酸代谢的改变有关。作者报告说,这些变化是由于普通双歧杆菌视黄醇流出系统的破坏以及随后对视黄醇和胆汁辅助敏感性的影响造成的。
▸ 肠道共生菌与视黄酸代谢
另一项针对小鼠的研究发现,粘膜树突状细胞 (DC) 对肠道共生婴儿双歧杆菌进行摄取,导致其从维生素 A 向视黄酸的转化增加,并且具有更高数量的具有耐受性的粘膜 DC,例如抑制 1 型 T 辅助细胞(Th1) 和 Th17 细胞。这种效果也随着宿主视黄酸状态的不同而变化。然而,还需要对人类进行进一步的研究,因为啮齿类动物的类胡萝卜素代谢效率比人类高得多,并且没有其他动物模型能够完全代表人类类胡萝卜素代谢。
最近的一项研究检查了补充维生素 A 对新生儿肠道微生物群的影响,结果发现对细菌组成(包括大双歧杆菌属)有积极的以及性别特异性的影响。
与安慰剂相比,入组时单剂量 50,000 国际单位剂量不会改变α-多样性,但在 6-15 周龄时对雄性产生双歧效应,但对雌性没有影响;作者推测,这可能有助于解释本研究中男性死亡率低于女性的原因。
维生素E
维生素 E 主要通过 α-生育酚活性发挥抗氧化剂的作用。
α-生育酚可来源于坚果、植物油、乳制品、奶酪和鸡蛋,也可以作为酯化 α-生育酚的补充剂形式食用。
作为自由基清除剂,α-生育酚可破坏细胞膜和血浆脂蛋白中的自由基链,以维持 LCPUFA 的完整性。维生素E与膳食脂质一起被吸收到肠道细胞中,融入乳糜微粒中,分泌到淋巴系统中,并转运到肝脏,然后被极低密度脂蛋白吸收并分泌到与α-生育酚转移蛋白结合的血液中; 然而,其吸收和贩运的许多细节基本上不为人所知。
经过额外的代谢步骤后,未结合的维生素 E 异构体通过粪便和尿液排出体外。维生素 E 与铁一起,与氧化电位降低有关;因此,维生素 E 被认为可以改善铁相关炎症的影响,改善肠道微生物群的结果。
一项针对美国缺铁 6 个月大婴儿的研究发现,每天两次服用 18 毫克维生素 E 和 15 毫克元素铁,持续 2 个月,并不会导致细菌多样性的变化,但确实会导致相对细菌多样性的变化出现差异。随着时间的推移,维生素 E 与铁的结合导致拟杆菌门(尤其是拟杆菌科)数量减少,而厚壁菌门(尤其是毛螺菌科)和罗氏菌属(Roseburia)数量增加。Roseburia产生丁酸盐,可以刺激结肠血流。
铁
铁是人体内最丰富的微量营养素,对于人体的氧运输、氧化还原反应、新陈代谢和电子传递链机制以及许多细菌的新陈代谢和毒力功能至关重要。
膳食血红素铁 (10%) 和非血红素铁 (90%) 的摄取和吸收存在不同的机制。牛肉是血红素铁的来源;美国的一项对测序研究使用牛肉作为干预措施。从 16S测序数据来看,以牛肉作为补充食品的群体中双歧杆菌属没有下降。与基线相比,4 周后细菌种类丰富度更高;4 个月后,放线菌和 XIVa 族梭菌(丁酸盐生产者)的丰度增加,并且与铁强化婴儿谷物相比,拟杆菌门较低。
差异可能是由于肉类中铁的生物利用度较高,以及未吸收的铁进入结肠,以及铁强化谷物类中存在植酸盐。
▸ 铁的生物利用度
铁的生物利用度随着植酸盐和多酚的存在而降低,而抗坏血酸(维生素 C)则提高铁的生物利用度。胃酸和蛋白水解可能会从食物基质中释放非血红素铁,需要更多的消化才能释放血红素和铁蛋白。一些细菌可以通过特殊机制获取食物中的铁源,例如解没食子链球菌或路邓葡萄球菌降解多酚单宁酸。
营养干预措施对肠道菌群影响的潜在机制
doi.org/10.1146/annurev-nutr-021020-025755
▸ 未吸收的铁被认为会刺激肠道中细菌病原体的生长和毒力
例如大肠杆菌,而宿主铁的状态会影响细菌免疫防御和宿主炎症反应,包括乳杆菌科和伯氏疏螺旋体在内的一些细菌不依赖铁生长,而是利用锰。
链球菌属可以使用铁或锰,具体取决于可用性。大肠杆菌使用 Feo 摄取系统来摄取二价铁,而三价铁在摄取之前首先被细胞外还原酶还原为二价铁,或者被摄取为柠檬酸铁或与细菌铁载体结合。
▸ 感染期间可用铁量的变化向毒力基因发送信号
低铁会导致铁载体抑制和毒素上调,而较高的铁可用性会诱导细菌粘附到肠上皮细胞,如肠沙门氏菌的情况鼠伤寒血清型。缺铁还会减少肠道细菌(包括Roseburia 、直肠真杆菌和梭状芽胞杆菌IV 族成员)等产生的短链脂肪酸。
在易缺铁的人群中,婴儿和幼儿最常需要口服铁剂治疗,例如补充剂,尽管他们的肠道微生物群仍在成熟。
▸ 铁干预措施对腹泻:负面影响
多项研究表明铁干预措施对腹泻等胃肠道症状有负面影响以及肠道微生物群的变化,例如较高的肠杆菌科和较低的乳杆菌科和双歧杆菌属。
▸ 铁补充剂,取决于基线铁或贫血状态
为了帮助抵消铁的这些影响,儿童随机试验检查了铁与维生素 E 等抗氧化剂结合使用的效果或冻干覆盆子作为抗氧化剂来源。例如,在加拿大一项研究中,与仅接受铁强化谷物的婴儿相比,接受含冻干覆盆子的电解铁强化米粉的婴儿在2 -4周后肠道微生物组的丰富度和多样性有所增加。
然而,接受冻干覆盆子的组活性氧并没有显着减少,与胃肠道中过量铁相关的炎症过程的引发剂;这可能是由于冻干覆盆子的消耗量很小,或者与新鲜覆盆子中的抗氧化剂含量相比可能较低,而新鲜覆盆子没有被任何群体食用。
在未来的研究中,考虑其他抗氧化剂来源(例如新鲜浆果或提取物)和不同剂量的这些抗氧化剂来源,以及对大量贫血婴儿的研究或铁充足,将有助于建立铁和抗氧化剂之间潜在的相互作用。
▸ 使用铁剂联合干预的随机试验
包括叶酸, 锌和多种微量营养素(MMN),无论是片剂的形式还是作为微量营养素粉(MNP)的一部分。铁的形式包括硫酸亚铁、富马酸亚铁、NaFeEDTA 和电解铁,它们可能对儿童肠道微生物群产生不同的影响;其他变量包括给药剂量、基线铁和贫血状况、抗氧化剂和其他微量营养素等辅助干预措施以及研究环境。
大多数检查 MNP 的研究都是在肯尼亚针对开始添加辅食的 6 个月大婴儿进行的;MNP 与玉米粥一起服用 3 至 4 个月。MNP 的微量营养素成分各不相同,但都含有维生素 A、叶酸和维生素 C,并且除了一种还含有 B 族维生素、维生素 D、铜、碘、硒和锌。
根据靶向 qRT-PCR 结果,MNP ( MixMe ) 加上 2.5 mg NaFeEDTA 4 个月,导致大肠杆菌/志贺氏菌丰度增加,以及肠杆菌科:双歧杆菌属比例增加。与单独使用相同MNP产生的丰度相比,10个月大时的比例增加。
在一项比较 MNP(Sprinkles)加 12.5 毫克富马酸亚铁与单独使用相同 MNP 的试验中,以及当含铁组组合并与仅使用 MNP 的组进行比较时,也观察到了类似的结果。
在另一项试验中,与单独使用相同的 MNP 相比,MNP 中的铁含量(2.5 mg NaFeEDTA 和 2.5 mg富马酸亚铁)对微生物组组成有显着影响,包括较低丰度的有益菌(如乳杆菌属和双歧杆菌属)以及较高比例的梭菌目,而拟杆菌门在各组之间保持相似。在一项辅助研究中,抗生素治疗并没有抵消铁的作用,铁仍然导致肠杆菌科细菌的增加。
最后,在另一项试验中,与单独的 MNP 相比,含铁的 MNP(12.5 毫克富马酸亚铁)在多样性或相对丰度方面没有组间差异。然而,接受含铁 MNP 的组梭状芽胞杆菌增加,双歧杆菌减少,而仅接受 MNP 的组大肠杆菌减少。
尽管 MNP 配方和 16S 测序区域存在差异,但这些研究一致发现铁会导致有益细菌减少和可能有害细菌增加,这为铁对肠道微生物组的影响提供了多种证据。需要进一步的研究来检查铁在其他环境中对肠道微生物组的影响。
▸ 铁强化和补充剂:对肠道菌群的影响
在科特迪瓦 6-14 岁儿童中(n = 60),铁强化饼干(20 毫克电解铁)不会导致微生物多样性发生变化,肠杆菌科细菌增加,乳杆菌属细菌减少,并且双歧杆菌属没有差异。6个月后这些发现与之前对婴儿进行的研究一致。
在南非进行的另一项针对 6-11 岁儿童的研究中,与安慰剂组(两组均服用维生素 C)相比,饮用含 50 毫克硫酸亚铁的饮料会导致组内相对含量存在差异;然而,尽管铁剂量较高,但没有发现组间差异。这些发现可能是由于肠道病原体负担和卫生设施的差异造成的,包括优质水和卫生设施、饮食质量和感染负担。
▸ 存在于全食物基质中的铁可能有利于铁的吸收
如LNS,不会产生与铁相关的负面影响,例如增加潜在致病菌、炎症和腹泻等胃肠道疾病症状。
LNS由植物油、花生、奶粉、糖、维生素和矿物质组成,食用量约为54g小袋,或在少量的情况下,食用量为20g(~6g脂肪),以帮助解决大量营养素和能量不足问题,并满足微量营养素需求。
已经进行了三项随机试验来检验直接给予婴儿 LNS 的影响或在怀孕期间给予母亲,然后给予婴儿。在同一队列的两项研究中,6 个月大的儿童接受基于牛奶蛋白的 LNS、基于大豆蛋白的 LNS、CSB 或 12 个月内不接受干预。通过 16S rRNA V4 区域测序评估肠道微生物群,双歧杆菌属的定植率或计数没有差异。与未接受营养补充剂的对照组相比,接受 LNS 和 CSB 补充剂的组中发现了金黄色葡萄球菌或其他肠道细菌。
在另一项试验中,将 SQ-LNS(20 克铁)给予孕妇(妊娠 <29 周),然后给予 6 至 18 个月大的婴儿;对照组包括给怀孕期间和哺乳期前 6 个月的母亲服用含有 20 毫克铁的 MMN,或者给怀孕期间的母亲服用标准护理铁和叶酸(含有 60 毫克铁)加上安慰剂哺乳期的前 6 个月。
12 个月时,与任一对照组相比,SQ-LNS 组的婴儿肠道微生物α 多样性和均匀度更高,而β 多样性没有差异或观察年龄微生物群 z 评分 (MAZ)。
然而,由于干预组之间干预的类型、数量、接受者和给药方案存在差异(只有 SQ-LNS 组中的婴儿接受直接补充),因此很难确定任何一种特定的营养素或干预类型可能会造成这些影响。总之,这些发现表明,怀孕和哺乳期间补充铁可能不会影响新生儿和婴儿的微生物组。
锌
微量矿物质锌在体内发挥催化、结构和调节作用,包括肠道健康和免疫健康,并已广泛用于治疗严重腹泻。
锌的吸收主要发生在人体的小肠中,受到食品中含锌物质是否存在以及食品加工方法的影响。例如,植物性锌来源(如种子、根和块茎)中的植酸盐会抑制锌的吸收,而铁等其他微量营养素会竞争性地抑制锌的吸收,而谷物的发酵可以提高锌的吸收。
此外,由于存在组氨酸等氨基酸增强锌的溶解度,动物源产品中的锌更容易被利用。过量的锌,包括未吸收的膳食锌和内源性锌,以受控机制通过粪便排出体外,以维持体内平衡。由于体内没有锌的储存,低锌饮食后可能会迅速出现锌缺乏症。
▸ 共生菌和病原菌在肠道中的定植和功能可能受到锌的调节
锌对于许多细菌(例如毒力因子)至关重要,并因其抗菌作用而用于动物生产。
在大肠杆菌中,锌受到严格调控,并在 300 多种蛋白质中发挥结构和催化作用,并且许多细菌拥有重金属外排系统或进行特定重金属质粒的基因转移。乳酸杆菌等细菌对膳食锌的抗性也不同。
关于锌和肠道微生物群的研究主要在动物模型中进行;这些研究的作者发现了细菌组成的差异,特别是乳杆菌属、梭菌属和肠杆菌科。
一项针对患有继发于肺炎的抗生素相关性腹泻的 2-36 个月大儿童的研究,检查了锌补充剂与益生菌的作用,为期 14 天,与单独益生菌相比,双歧杆菌属的计数没有显着差异。与基线相比,每个干预组中大肠杆菌减少。
另一项针对 6 个月大儿童食用铁和锌强化或仅铁强化谷物的研究发现,锌可以抵消铁强化对肠道微生物群的潜在不利影响。
上面的证据表明肠道微生物组在生命早期生长中的作用,为儿童营养不良的营养和药物治疗提供了新的目标。
目前预防发育迟缓和消瘦的营养策略并不能完全解决短期和长期生长缺陷或相关的临床结果。6-24 个月龄小剂量脂质营养补充剂可将发育迟缓发生率降低12%,将严重发育迟缓发生率降低 17%。
使用即用型治疗食品 (RUTF) 对 SAM 进行社区管理可显着改善营养恢复;然而,复杂的 SAM 后仍然存在高死亡率和长期生长缺陷。
总的来说,目前的治疗方法通过抗生素解决感染负担,并通过单糖、脂质和微量营养素恢复宿主营养;然而,这些治疗方法并不专门针对肠道微生物组,而肠道微生物组可能有助于改善生长。
事实上,目前对复杂 SAM 的建议(包括在所有情况下进行抗生素治疗)可能会损害肠道微生物组的恢复。而越来越多的试验报告了针对微生物群的干预措施对儿童营养不良的临床有益效果。
益生菌
少数益生菌试验报告了在营养不良负担较高的环境中益生菌对儿童生长的不同影响。对 795 名 SAM 儿童进行的一项大型随机临床试验发现,尽管观察到门诊死亡率有降低的趋势,但多物种益生菌和益生元联合治疗对营养恢复、死亡率或相关临床症状没有影响。较小规模的试验表明,其他益生菌种类对 SAM 和其他形式的营养不良具有潜在益处。
长双歧杆菌亚种由于婴儿益生菌与资源匮乏环境中的生长呈正相关,因此它具有作为促进生长的潜在益生菌的巨大潜力。在孟加拉国开展的一项 SAM 儿童试验,在临床稳定和急性期管理后,将 62 名参与者随机分为婴儿双歧杆菌益生菌(婴儿双歧杆菌 EVC001)、益生菌和纯化 HMO(乳-N-新四糖)或安慰剂,为期4周在医院。
在开始治疗 8 周后的研究终点,益生菌组的年龄别体重 Z 评分 (WAZ) 和 MUAC 显着更高。鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 和动物双歧杆菌亚种组合的试验。SAM 治疗期间的乳酸菌和 LGG 也证明了感染发生率和门诊腹泻减少的证据。
由于患有复杂 SAM 的儿童的临床不稳定和高死亡率,特定益生菌用作 SAM 标准治疗的潜力将在很大程度上取决于成本、可持续性和安全性。
此外,需要合理选择益生菌,以确定那些能够适当定植于营养不良儿童受损肠道的益生菌,并针对可以改善生长恢复的特定途径。
来自动物研究的进一步数据可能有助于为未来合适益生菌的临床试验提供信息,例如针对内分泌生长途径的益生菌。
即食治疗性食品(RUTF)
针对肠道微生物群的改良营养疗法有潜力成为儿童营养不良的可持续且经济有效的疗法。SAM 的证据表明,RUTF 喂养后微生物组成熟度的恢复是短暂的,并且往往在治疗后 3-4 个月恢复到不成熟状态。
因此,针对 SAM 恢复中肠道微生物组和预防发育迟缓的改良补充食品可能有助于促进生长。
一项试点试验评估了在 SAM 治疗期间向 F75 和 F100 治疗奶中添加可微生物发酵的碳水化合物菊粉或豇豆粉,发现与对照组相比,对营养恢复没有改善作用;然而,补充营养可以防止住院治疗期间物种多样性的暂时丧失,这部分是由抗生素治疗引起的。
豇豆辅助喂养可以显着减少有发育迟缓风险的儿童的一些 LAZ 缺陷;然而,它仅引起肠道微生物组组成的适度变化,包括双歧杆菌增加和大肠杆菌/志贺氏菌减少,表明对生长的有益影响可能与肠道微生物组无关。
来自孟加拉国的一个队列的研究,与标准 RUTF 疗法相比,微生物群导向的补充食品 (MDCF) 对 MAM 恢复儿童生长的影响显着增强。通过合理设计由当地可用的、文化上可接受的食物组成的补充食品组合 (MDCF-2),该组合可促进人源化动物模型中早期生命肠道微生物组的成熟。
这些有希望的数据表明,与目前的疗法相比,针对微生物群的补充食品可以在更大程度上促进儿童营养不良后的生长恢复。从长远来看,这些小但显着更大的生长改善是否与持续的生长改善、认知益处或感染和慢性病风险的降低相对应,目前尚不清楚。
来自高收入环境的临床试验越来越多的证据支持针对微生物群的治疗在各种感染、胃肠道和代谢疾病中的功效。
由于世界上超过五分之一的儿童发育迟缓或消瘦,旨在进一步表征导致儿童营养不良的微生物介导的病理生理途径的研究对于为更好的治疗提供信息至关重要。
儿童营养不良涉及许多生理系统的紊乱,包括代谢、免疫和内分泌系统,其中许多系统与肠道微生物组密切相关,因此可能适合针对微生物组的干预措施。
未来潜在的微生物组靶向疗法将补充针对宿主营养需求和感染负担的现有疗法。此外,必须根据国家或地区的具体要求调整这些干预措施,以制定具有成本效益且本国或本地区上可接受的可持续干预措施。
Tips
在这篇文章中综合了营养干预试验的现有证据,这些试验测试了多种饮食干预措施对婴儿和儿童微生物组相关结果的影响,并讨论了来自实验室和动物研究的支持证据,以及来自人类研究的观察数据,旨在指导未来的研究并增强可解释性,为饮食相关政策提供信息。
可比性较差,因为纳入的研究在干预类型和持续时间上有所不同,是在有或没有既往疾病的不同儿科人群中进行的,并且是在可能影响基线微生物组成的各种环境中进行的。
虽然调查婴儿微生物群的研究发现,母亲在怀孕期间的饮食变化几乎没有影响儿童肠道微生物群。但是通过单独检查研究而不是包括整个全球背景,很难将研究偏差与真实的生物现象分开。可以使用 Qiita 等工具尝试进行此类分析,前提是研究数据与符合标准的样本元数据是公开的,以促进未来分析中的跨研究可比性。
在进行 16S rRNA 测序的 19 项研究中,只有两项对 16S V4 区域进行测序的试验可用于 Qiita 的进一步分析。作者将这两个试验人群的肠道微生物群与 2012 年具有里程碑意义的微生物组队列研究的亚组进行了比较。
在 2012 年的研究中发现,马拉维出生的婴儿和美国出生的婴儿之间存在显着的微生物分离,但在纳入最近的两项试验时,缺乏数据来深入研究营养干预措施的效果与2012年的研究对比。
尽管微生物组生物信息学取得了很大进展,并且研究的人群类型和健康状况的广度不断扩大,但在营养和肠道微生物组领域,特别是儿童,仍需要解决许多研究空白和问题。
为了解决基于发现的差距,未来的研究人员将需要:
a)识别饮食细分成分响应微生物群并确定它们是否影响宿主的生理结果;
b)与最适合现实世界应用的特定膳食成分相比,了解全食干预措施的作用;
c)提高复制性和再现性,例如在不同人群中使用相同的饮食干预措施,以及在同一人群中测试不同的饮食干预措施;
d)确定食品加工和准备的作用,了解熟食或生食如何影响肠道微生物群(烹饪的影响最近已被研究,但仍是一个研究不足的领域);
e)考虑到依从性的差异,设计和使用饮食干预措施,这需要大量的队列和长时间的随访;
f)将研究结果和序列数据整合到一个数据库中,用于对类似处理的序列进行汇总分析并了解全局现象,同时最大限度地减少研究偏差。
介入/治疗差距
未来的研究应解决以下五个介入和治疗差距。
首先,需要解决稳定性和可塑性问题。虽然短期饮食变化可以改变肠道微生物群,但长期饮食模式与更稳定的微生物群构象相关,并且很难改变。仍有待确定的是哪种饮食模式具有最大或最小的可塑性,以及这种可塑性是否也取决于基线微生物种群和过去的饮食模式。
第二个差距是干预研究中针对不同人群的营养素和食物研究不足。尽管本次综述确定了几项微量营养素粉 (MNP) 试验,而关于补充个别维生素、矿物质和天然食品的试验相对较少,但仍然需要在中国以及其他国家重复研究中对 MNP 进行调查。
第三,应进行纵向、长期的人体研究。需要对 2-18 岁婴儿、青春期、成年早期和晚年等人群进行长期喂养研究,以了解衰老微生物群的动态。
第四,解决精准营养健康问题。
第五,未来健康建议应考虑大局。建议食物和饮食(生活方式)改变需要全面的方法和来自营养师和营养科学家、心理学家、医生和生物统计学家的多方面团队的支持。
小编寄语
中国在医疗和队列研究方面的发展仍有待提升。正如首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授所指出的:“中国目前还缺乏具有全球影响力的标志性队列研究,尤其是能够改变临床指南的里程碑试验”。
举例来说,美国的弗明汉心脏研究和英国的UK Biobank人群队列都对临床研究产生了重大影响。弗明汉心脏研究自1948年开始,最初只有5200名参与者,但经过70年的发展,参与者数量增加到15000人,产生了3698篇文章。这项研究改变了几乎所有心血管疾病的临床危险因素的认知。
另外,英国的UK Biobank人群队列从2006年开始策划,至今已发表超过3000篇文章。该队列成为世界上其他国家难以逾越的临床队列研究之一。
因此,谷禾也愿意和期待与各大医疗机构合作构建大型研究队列,尤其是关于青少年儿童的。通过对这些队列进行全面多组学以及生活营养指标的调查分析,将为我国医疗研究带来新的机遇和突破,为改善人们的健康水平做出重要贡献。
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谷禾健康
微量营养素缺乏或称之为“隐性饥饿”,是目前一个严重的公共卫生问题,会对儿童发育及成人健康造成严重后果。
传统的治疗和预防方法,有些时候并是很有效,并且可能产生不良副作用(例如补铁引起的消化问题)。
★ 肠道细菌与微量营养素间存在重要的相互作用
许多研究发现肠道中的共生细菌可以增加特定微量营养素的生物利用度,特别是通过去除抗营养化合物(例如植酸盐和多酚),或通过合成维生素。
肠道黏膜是抵御病原体的第一道防线。肠黏膜微生物群有助于增强肠上皮的完整性并更好地吸收微量营养素。
细菌代谢还依赖于从肠道环境中获取的微量营养素,常驻细菌可能会竞争或协作以维持微量营养素稳态。因此,肠道微生物群的组成可以通过微量营养素的可用性来调节。
本文汇集了有关微量营养素和肠道微生物群之间双向关系的最新知识,重点关注铁、锌、维生素A和叶酸(维生素B9),因为这些缺乏症是全球范围内的比较严重的公共卫生问题。
目录
1.微量营养素缺乏
2.微量营养素与宿主健康
3.营养素与细菌的相互作用:以铁为例
4.细菌在锌生物利用中的作用
5.微生物群与宿主叶酸间的关联
6.微生物群与维生素A的相互作用
7.改善人体微量营养素的建议
8.结语
微量营养素,包括矿物质和维生素,是每天只需要少量的物质,但对人体代谢至关重要。
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微量营养素缺乏在全世界范围内非常普遍,最新估计表明,3.72亿学龄前儿童和1.20亿育龄非孕妇缺乏一种或多种微量营养素。
维生素和矿物质缺乏,也被称为“隐性饥饿”,是一个严重的公共卫生问题,世界各个国家都存在,特别是低收入和中等收入国家的弱势群体。
在全球范围内,三分之二的妇女和儿童(主要来自经济不发达家庭)的饮食中至少缺乏一种微量营养素。全球最普遍的微量营养素缺乏症包括铁、锌、维生素A和叶酸。
★ 微量营养素缺乏会导致不良健康结果
微量营养素缺乏与多种不良健康结果相关,例如儿童发病率和死亡率增加、贫血、发育迟缓和认知缺陷。
虽然存在多种改善个人或人群微量营养素状况的策略,其中主食强化被认为是改善人群微量营养素状况最具成本效益的干预措施。
然而,由于多种原因,应对微量营养素缺乏症的策略并不总是有效。包括可接受性差(例如,孕妇铁补充剂)、强化水平差和质量控制不足(例如,维生素A强化食用油),强化食品未能惠及最贫困人群。
★ 不同营养素的吸收具有差异
微量营养素的吸收主要发生在小肠中,根据微量营养素的不同,具有不同的机制。
例如,锌和铁主要通过特定的运输载体在十二指肠和空肠中吸收,这些运输载体针对每种矿物质及其形式而异,而叶酸不仅在小肠中被吸收,而且在结肠中也被吸收,因为在这两个部位都鉴定出了转运蛋白。
微量营养素的吸收差异很大,例如,铁充足的男性成年人吸收的铁摄入量不到5%,而正常条件下摄入的锌吸收量大于30%。
注:大部分摄入的微量营养素会到达结肠。
★ 微生物群与微量营养素之间存在相互作用
在消化道中,有一个复杂的微生物群落,其浓度和多样性从口腔到结肠不断增加。尽管含有其他微生物(病毒、真菌),但大多数研究都重点关注细菌,其中厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是最重要的。
粪便细菌组成在个体之间存在很大差异,并且不仅取决于宿主的遗传学,还取决于包括饮食在内的许多环境因素。
注:大多数关于食物对肠道微生物群影响的研究都集中在大量营养素(脂肪、碳水化合物、蛋白质)上。
然而,细菌需要微量营养素才能生存。例如,细菌需要外部来源的铁,其中一些甚至开发出特定的机制,例如转铁蛋白来竞争铁源。
相比之下,许多细菌可以直接合成维生素,例如叶酸(维生素B9),因此不一定需要外部来源。
细菌影响微量营养素的生物利用度
常驻细菌可能对微量营养素产生直接作用,影响其对宿主的生物利用度,或者产生间接作用,例如通过产生能够改善上皮健康的代谢物,从而导致更好的吸收。
微量营养素影响肠道细菌的组成和功能
微量营养素的消耗反过来会影响肠道细菌的组成和功能。事实上,事实证明,补充铁可以导致潜在致病性肠杆菌科细菌的增加,以及被认为对健康具有积极影响的双歧杆菌科细菌和乳杆菌科细菌的减少。
微量营养素在控制人类健康的新陈代谢和组织功能维持中发挥着核心作用。
然而,尽管人们努力通过补充食品和饮食多样化来增加微量营养素的摄入量,全球微量营养素缺乏症的患病率仍然非常高,包括工业化国家。
推荐营养素摄入量和摄入上限
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
上表提出了男性和女性一些推荐营养素摄入量和可耐受的上限摄入水平。
由于维持生长和补偿损失(例如月经)的需求更高,儿童和妇女受到的影响更大。
★ 缺乏微量营养素的症状多样且大部分在晚期
单一微量营养素缺乏的临床症状多种多样,并且通常是具有微量营养素特异性的,但一般发生在缺乏的晚期阶段。例如缺铁性贫血是缺铁的最后阶段。
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缺铁被认为是最常见的微量营养素缺乏症,全世界估计有超过20亿人缺铁。它会导致贫血、免疫功能受损、工作能力下降以及内分泌功能受损。
导致铁缺乏的因素包括:
(1)血红素铁摄入量低,其生物利用度高于非血红素铁
(2)富含植酸酶或酚类化合物的饮食会降低生物利用度
(3)慢性炎症,导致铁调素水平升高,下调铁吸收
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据估计,全球有超过10亿人缺锌,它与儿童生长迟缓相关,但也会降低免疫能力,从而增加儿童对多种疾病的易感性,包括腹泻、肺炎,也许还有疟疾。
此外,锌缺乏似乎会导致其他微量营养素缺乏。
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据估计,低收入和中等收入国家超过20%的育龄妇女缺乏叶酸。
怀孕期间叶酸摄入不足与胚胎最初几周的神经发育缺陷有关。在普通人群中,叶酸缺乏还会导致巨幼红细胞性贫血和神经系统症状,这些症状与维生素B12缺乏症的症状部分重叠。
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维生素A缺乏不仅会导致干眼症和失明,还会影响免疫功能的许多方面,导致免疫能力下降以及皮肤和上皮完整性降低。
许多低收入和中等收入国家每半年向5岁以下儿童提供高剂量维生素A补充剂,以降低儿童死亡率,但这种干预措施的有效性受到质疑。
有关铁、细菌和宿主的相互作用,参考了最近的研究,下面总结了这种复杂关系的关键要素。
铁的吸收和稳态受到严格调节
由于人类无法主动排泄铁,因此铁的吸收在十二指肠中受到严格调节。
// 血红素铁
血红素铁和非血红素铁通过两种不同的途径吸收,血红素铁被十二指肠刷膜边缘的血红素载体蛋白1(HCP1) 吸收。
// 非血红素铁
非血红素铁通常呈三价铁形式,不具有生物利用度,必须通过十二指肠细胞色素b(DCYTB) 将其还原为二价铁形式,然后再由二价金属转运蛋白 (DMT1) 转运到十二指肠刷膜上 。
注:二价金属转运蛋白的存在已被描述,铁也在回肠和结肠中被吸收,但这些吸收位点对宿主铁状态的贡献仍不清楚。
铁进入肠上皮细胞后,储存在铁蛋白中,或通过基底外侧铁转运蛋白输出到循环系统中。
铁稳态由激素铁调素调节,铁调素通过不同机制抑制铁释放到血浆中。
铁调素是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽,在免疫过程中能够大量表达参与免疫反应;在机体内铁平衡的调节中起到负性调节的作用。
肠道微生物群在铁吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
细菌可以通过不同的机制获取铁
细菌可以通过不同的机制获取铁,例如使用称为铁载体的铁特异性螯合剂,铁载体是化学性质多样的次级代谢产物,对铁具有高亲和力。
由此产生的铁-铁载体复合物通过特定的外膜蛋白(上图中的细菌A)内化。细菌还可以通过产生具有不同配体结合位点的外膜受体来利用其他细菌产生的铁载体(上图中的细菌B)。
铁载体在细菌缺铁的情况下表达
铁载体在细菌缺铁的情况下表达,因此不在铁充足的环境中表达。在厌氧条件和低pH值下,铁主要以二价铁的形式存在,可以被细菌直接转运,主要通过专用转运系统Feo,由不同的蛋白质。
细菌可以利用宿主铁化合物
细菌还可以利用宿主铁化合物,例如血红素或转铁蛋白,它们通过特定受体转运或直接吸收。此外,尽管牛奶中存在的乳铁蛋白具有抑菌功能,但它也可以被具有特定受体的细菌利用。
铁吸收的调节对于细菌非常重要,因为铁在较高浓度下有毒。在许多细菌物种中,当铁浓度过高时,铁吸收调节蛋白 (Fur) 会抑制与铁吸收相关的基因转录。
研究细菌有助于揭示新的铁吸收途径
值得注意的是,大部分关于细菌铁吸收的知识来自对病原菌的研究。长期以来,人们一直认为一些有益菌,例如乳杆菌科的成员,不需要铁来生长。然而已经在植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum)和清酒乳杆菌(Latilactobacillus sakei)中鉴定出了特定的系统。
研究这些细菌可能会揭示新的铁吸收途径。在铁吸收的主要部位十二指肠中,大约有103 个细菌/克,低于空肠(104 个细菌/克),并且远低于结肠,结肠中的细菌数量高达1012 个细菌/克。
此外,乳杆菌科属的成员在铁吸收最多的小肠中数量众多,因此这些细菌对宿主铁吸收的作用应受到更多关注,以确定它们是否在铁的生物利用度中发挥作用。
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铁对于许多细菌来说是必需的,它们的生长需要铁。
据计算,结肠中的铁浓度很高,并且远远超过细菌生长的最低要求。但细菌对铁的生物利用度还取决于一系列因素(铁的形式、铁形态、pH值、氧气水平等)。
不同形式的铁可用于补充或强化,例如硫酸亚铁、富马酸亚铁或乙二胺四乙酸铁钠。由于铁补充剂中含有的铁明显多于人体可以吸收的铁,因此大量未吸收的铁会留在消化道内腔中。
•铁补充剂会导致潜在致病菌水平升高
多项人类研究表明,铁补充剂或强化铁会导致潜在致病菌水平升高,并导致通常被认为是有益细菌种类减少,例如乳杆菌科成员。
最近一项针对大鼠的研究还表明,出生后补充铁会导致肠道微生物群发生改变,这种改变会持续到成年期。此外,研究表明,抗生素治疗后服用铁剂会导致肠道细菌的组成和功能发生改变。
铁对于致病细菌至关重要,哺乳动物的免疫系统已经具备了通过表达铁结合蛋白(如脂质运载蛋白-2 或乳铁蛋白)来控制细菌对铁的可用性的能力,这种现象称为“营养免疫”。
研究了补充铁对肠道微生物群的作用,总的来说,根据所使用的模型(体外、动物或人类),结果似乎有很大不同。
事实上,在补充铁期间,乳杆菌科总是减少,这在体外、小鼠和婴儿中均观察到。所用铁的化学形式似乎对细菌组成有不同的影响。此外,出乎意料的是,补充铁的效果与缺铁的效果并不直接相反。
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对于细菌和人体来说,非血红素铁的生物利用度低于血红素铁的生物利用度,因为它受到食物基质的成分和管腔的物理化学成分的影响。
•肠道细菌有助于更好地吸收铁
事实上,许多食物基质中的非血红素铁与抑制剂(例如多酚、纤维或植酸盐)相连,这些抑制剂可以被专用细菌酶降解,从而导致更好的铁吸收。
细菌还可以通过发酵饮食中的不可消化碳水化合物来产生短链脂肪酸,这会降低管腔pH值,从而将三价铁还原为二价铁,从而提高其被细菌和宿主的吸收。
其他一些有机酸(例如乳酸)是由许多细菌产生的,存在于整个消化道中。酸化的肠道环境还可以降解螯合微量营养素的复合物并促进铁的吸收。
扩展阅读:
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考虑到补铁的依从性低以及腹泻或便秘等副作用,很多研究已经测试和发现其他改善铁状态的策略。
它们包括使用益生菌、益生元和后生元等。
•使用益生菌改善铁状况
例如,将益生菌植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum 299v)与铁、抗坏血酸和叶酸一起食用,对健康、非贫血的瑞典孕妇的铁状况是安全的,可减少铁储备的损失并改善铁状况。
在另一项研究中,将果胶组装成铁纳米颗粒作为基质,用于植物乳杆菌(Lactiplantibacillus plantarum CIDCA 83114)的递送。益生菌没有毒性,生存能力没有减弱,这为用替代的铁输送策略对抗缺铁提供了新的视角。
•使用益生元帮助铁的吸收
在大鼠模型中,食用益生元寡糖通过调节肠道微生物群来增强铁吸收。摄入益生元后肠道pH值的降低可以帮助铁的吸收,此外还能以有益的方式改变肠道微生物组成。因此,益生元可以成为改善宿主铁状况的良好选择。
•食用乳铁蛋白增加铁的吸收
在肯尼亚婴儿中,研究表明,与单独服用硫酸亚铁相比,同时食用无铁乳铁蛋白(脱铁乳铁蛋白)和硫酸亚铁能够显著增加铁的吸收。
注:考虑到乳铁蛋白对肠道微生物群的影响,一些学者认为乳铁蛋白可能在婴儿铁配方中有用,因为它可以增加铁的吸收,同时可能减轻未吸收的铁对肠道微生物群的不利影响。
•使用富铁微生物
这些预防和治疗缺铁的新策略可能包括使用富铁微生物,除了从益生菌摄入中获益之外,它还可以为宿主提供大量矿物质。
在贫血小鼠中已显示,食用在铁存在下生长的酵母能够提高小鼠的血红蛋白浓度。在人类中只进行了一些尝试,其中含有富铁酵母的奶酪的吸收效率不如单独含有硫酸铁的奶酪。
注:还应该进行补充研究来评估富铁微生物在人类中的应用的全部潜力。
小结
从上面可以明显看出,肠道细菌在调节宿主铁的生物利用度方面发挥着重要作用。然而,宿主因素可以调节细菌对铁的吸收,例如,在炎症的情况下,脂质运载蛋白将与铁载体结合,从而对抗肠道细菌对铁的捕获。
最近,有人提出,共生细菌不仅使用不同的机制来释放和捕获铁,而且还在它们自己和它们的宿主之间共享铁。事实上,细菌扩散性铁载体生产的例子可以捕获铁,但不能保证这些铁将被生产细菌利用,这表明对可用铁的共同管理。
迄今为止,人类对锌、宿主和肠道微生物群之间相互作用的研究远少于铁。
★ 人体需要每日摄入锌
每日摄入锌补充剂,成人 40 毫克/天,通常被认为是安全的。
锌参与DNA合成、转录和翻译等重要过程。锌的吸收发生在十二指肠,涉及跨膜锌转运蛋白Zip4。然后,锌通过锌调节蛋白ZnT2-10转运至金属蛋白合成位点,或通过锌转运蛋白ZnT1输出至循环系统。
与铁相反,哺乳动物缺乏锌储存机制,每日摄入是必不可少的。如果过量,锌也可以主动排泄,锌通过基底外侧的 Zip5/Zip14 蛋白从循环分配到肠上皮细胞,并通过ZnT5从肠上皮细胞流出到管腔。
肠道微生物群在锌吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
锌的转运与吸收过程
在食物中,锌可以与抗营养因子如植酸盐或多酚络合,从而减少其吸收。未被小肠吸收的锌会到达结肠,并可能被结肠细胞吸收,因为锌转运蛋白也在结肠中表达。
在细菌中,锌通过锌伴侣蛋白转运至金属蛋白合成位点。细菌对锌的吸收受锌吸收抑制因子Zur和锌流出抑制因子CzrA的调节。一些病原菌可以通过表达高亲和力转运蛋白(ZnuABC)来克服锌限制条件。
锌浓度过高可能对某些病原菌有毒。与铁的情况一样,宿主和病原微生物之间也存在竞争。事实上,宿主还利用营养免疫来通过产生钙卫蛋白来限制锌的生物利用度。
例如,钙卫蛋白在消化道中结合锌。
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锌缺乏与慢性腹泻相关。补锌对肠道微生物群的影响主要在动物模型中进行研究。它已在家禽和养猪业中以药物剂量用于减少胃肠道感染和腹泻。
√锌具有抗菌活性,能够减少腹泻
锌具有抗菌活性,不同的研究强调了高剂量的锌会引起肠道不同部位(从胃到结肠)细菌组成的变化。
在断奶仔猪中,使用低剂量的锌可以通过改善小肠形态和通透性、增强屏障功能,有效促进生长性能并减少腹泻。
此外,锌还能丰富肠道微生物群中的链球菌科(Streptococcaceae)和乳杆菌科(Lactobacillaceae),并减少芽孢杆菌和肠道疾病相关病原体,包括回肠腔中的梭状芽胞杆菌和克罗诺杆菌。
注:如果缺锌小鼠补充锌是有益的,那么过量的锌饮食摄入会改变肠道微生物群并降低对艰难梭菌感染的抵抗力。
√一些菌属可以预测锌的充足性
但研究结果并不一致。事实上,一项针对鸡的研究表明,瘤胃球菌属(Ruminococcus)可以预测宿主体内锌的充足性。但在一项针对小鼠的研究中,黑色素杆菌(Melainabacteria)和脱硫弧菌属(Desulfovibrio)被确定为锌状态的潜在标志物。
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尽管许多代谢过程都需要锌,但关于锌状态或补充剂对肠道微生物群影响的研究却很少。
√一些细菌可以作为锌缺乏的生物标志物
最近的研究表明,尽管缺锌和锌充足的学龄儿童之间的细菌多样性相似,但缺锌儿童的个体多样性更高。特别是,粪杆菌(Coprobacter)、醋酸弧菌(Acetivibrio)、副普雷沃氏菌(Paraprevotella)和梭状芽胞杆菌在缺锌组中更为丰富。它们可以用作进一步临床诊断锌缺乏的生物标志物,但需要更多的工作来推广这一结果。
锌的摄入量也会显著增加儿童粪便细菌。在同一项研究中还鉴定出了纳米颗粒抗性细菌的一些代表。
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由于补锌会改变肠道微生物群的组成和功能,因此许多研究已经研究了锌与益生菌一起服用的效果。
√锌与益生菌一起补充
例如,在大鼠中,施用在富锌培养基中生长的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum CCFM1195)比单独补充锌更能有效地增加血浆锌浓度。
此外,一些细菌群(如乳杆菌科)的丰度随着富含锌的双歧杆菌的消耗而增加。使用富含硒和锌的植物乳杆菌对小鼠进行类似的设计,与对照组或补充硒锌的组相比,能够增加循环锌浓度。这种增加伴随着肠道细菌组成的改变,乳杆菌科(Lactobacillaceae)的比例增加。
√儿童单独补充锌可能更有效
最近总结了研究中获得的数据,对于24个月以下儿童的治疗,单独补充锌可能比益生菌更有效;在学龄前儿童中同时补充锌和植物乳杆菌并不比单独补充益生菌更有效。因此,锌和益生菌联合给药的有效性需要更多的人体研究。
使用益生元似乎效率较低,因为给猪施用锌和马铃薯纤维对大多数分析指标没有显示出任何交互作用。
注:锌源和纤维补充对微生物群生态的影响是独立的。
小结
与铁的情况一样,对锌状态和宿主微生物群的研究主要集中在致病条件上,而对细菌在正常情况下的作用知之甚少。
肠道细菌、锌和宿主之间的关系值得更深入地研究,尤其是在人类中。事实上,富锌益生菌等有前途的工具正在出现,它们代表了治疗锌缺乏症的替代方案。特别是大剂量、长期补锌可能会干扰铁和铜的吸收,导致铁和铜的缺乏。
叶酸,也可以称之为维生素B9,是一种水溶性维生素。叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用,对正常红细胞的形成有促进作用。
一些共生细菌已被证明可以合成某些维生素,细菌也可以成为宿主叶酸的来源,即使整体贡献的程度不清楚。同时,叶酸的摄入会影响肠道微生物群。
叶酸的转运与吸收过程
饮食中的叶酸以单谷氨酸盐和聚谷氨酸盐形式存在,它们被肠道结合物分解为单谷氨酸盐形式,然后通过特定的转运蛋白偶联叶酸转运蛋白(PCFT)在回肠中吸收。
在肠上皮细胞中,叶酸单谷氨酸转化为活性形式5-甲基四氢叶酸(5-MTHF),它可以被运输到循环系统。
注:细胞叶酸外排可能由多个耐药蛋白(MRPs)家族介导。在结肠中,已经发现了相同的一种受体。
肠道微生物群在叶酸吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
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细菌的生长需要叶酸,一些细菌是原养型细菌,可以从环境中存在的前体合成叶酸,而营养缺陷型细菌必须从环境中获取叶酸。
✦肠道细菌合成叶酸
大量文献支持细菌叶酸合成对宿主叶酸状态的重要贡献。早期研究报告称,人类粪便样本中的叶酸浓度为300-500µg/天,而饮食摄入量低于100µg/天,表明肠道细菌可以合成叶酸。
事实上,512个细菌基因组的叶酸生物合成能力预测表明,其中13%的细菌基因组包含所有叶酸生物合成相关基因,而39%的细菌基因组可以在外部来源提供额外的对氨基苯甲酸的情况下合成叶酸。
总而言之,这些数据表明肠道微生物群是叶酸的重要来源,并且饮食等不同因素导致的肠道微生物群组成的变化可能会影响叶酸的需求。
✦肠道细菌可以转化叶酸以便更好地利用
由于纤维消耗而改变肠道微生物群组成可能导致结肠内容物或循环中叶酸浓度增加。此外,尽管结肠中的叶酸吸收比小肠中的叶酸吸收慢100倍,但标记的叶酸被专门包裹在结肠中并在结肠中分解,并被纳入宿主组织。
肠道细菌不仅合成可供宿主使用的叶酸,还可以将叶酸转化为更好地被宿主吸收的维生素体,正如秀丽隐杆线虫(Caenorabditis Elegans)模型所证明的那样,其中细菌可以将叶酸转化为四氢叶酸。
✦微生物代谢叶酸的能力与宿主生理状况相关
肠道微生物群的代谢能力不仅取决于其组成,还取决于宿主的生理特征。例如,与成人相比,婴儿和幼儿肠道微生物群中更频繁地发现编码参与叶酸生物合成的酶的基因。
有趣的是,受营养不良影响的儿童的微生物组显示,参与B族维生素代谢的多个途径中的基因丰度显著降低。此外,在肥胖女性中观察到叶酸水平较低,同时产生B族维生素的细菌也减少。
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许多产生叶酸的细菌被鉴定并成功用于增加发酵食品的叶酸含量。其中一些细菌还能够改善缺乏叶酸饮食的啮齿动物的叶酸状况。
✦产生叶酸的益生菌改善叶酸状态并调节微生物组成
使用产生叶酸的益生菌可能是改善叶酸状态并调节肠道微生物群的一种方法。在体外发现了有希望的结果,其中产生叶酸的清酒乳杆菌(Latilactobacillus sakei)被证明可以增加短链脂肪酸并改变粪便细菌组成。
在大鼠中,食用使用产生叶酸的植物乳杆菌制备的发酵奶能够恢复正常的叶酸状态,同时广泛改变肠道细菌组成。
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叶酸摄入量对肠道细菌的影响并不一致。
✦叶酸缺乏可能影响部分动物的肠道细菌组成
在小鼠身上发现膳食叶酸缺乏不会影响肠道细菌组成,可能是一些细菌可以在缺乏时产生叶酸,叶酸摄入量的波动对肠道微生物群的影响较小。
然而,在其他动物模型中,叶酸摄入改变了肠道微生物群的组成,例如鸡和小猪。
✦叶酸缺乏影响微生物多样性
叶酸缺乏也会影响微生物多样性,因为在限生小鼠中发现,与微量营养素充足的饮食相比,叶酸缺乏的饮食在21天后增加了β多样性,但随后的14天全饮食治疗并没有改变这一趋势。
小结
宿主的叶酸状态、食物或肠道中的叶酸产生细菌之间存在多种关联。这种关联通常是矛盾的,但有利于宿主和细菌区室之间的密切相互作用,这表明需要进行大规模人类研究,以更好地了解与叶酸可用性和改善人群叶酸状态的策略相关的宿主-微生物群相互作用。
叶酸重要天然来源有:
花生(246微克/100克)、葵花籽(238微克/100克)、芦笋(149微克/100克)、生菜(136微克/100克)、一些绿叶蔬菜和柑橘类水果等。
扩展阅读:维生素B9(叶酸)
维生素A在免疫调节中发挥着至关重要的作用,包括调节细胞因子的产生和淋巴细胞归巢至粘膜表面。它通过调节肠上皮中免疫细胞的增殖和分化,直接有助于维持肠道屏障,并在抵抗肠道病原体入侵方面发挥着至关重要的作用。
膳食维生素A以视黄醇和类胡萝卜素的形式存在,分别存在于动物和蔬菜中。
肠道微生物群在维生素A吸收中的作用示意图
Dje Kouadio DK,et al.Crit Rev Food Sci Nutr.2023
维生素A的吸收过程
视黄醇和类胡萝卜素是膳食脂溶性成分,在被肠上皮细胞吸收之前需要通过胶束溶解 。在胃和十二指肠中发生乳化成液滴的阶段,类胡萝卜素和视黄醇的摄取发生在小肠的上半部。
在肠上皮细胞中,类胡萝卜素通过胡萝卜素-15,15′-双加氧酶直接转化为全反式视黄醛。视黄醛可被视黄醛脱氢酶不可逆地转化为具有生物活性的视黄酸分子,或被转化为视黄醇酯,储存在肝脏中。
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肠道微生物群在维生素A代谢中的作用可能依赖于特定酶、脂多糖的产生,脂多糖可能有助于胶束形成或直接吸收,以及胆汁稳态。
•微生物通过调节胆汁酸有利于维生素A的溶解和吸收
一项以绵羊为模型的研究表明,宿主微生物群通过调节胆汁酸分泌对维生素A吸收产生影响。在该模型中,胆汁酸水平降低与维生素A吸收减少相关,并与瘤胃球菌科丰度密切相关。
由乳杆菌(Lactobacillaceae)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、拟杆菌(Bacteroides)或梭菌属等细菌产生的二级或三级胆汁盐的分泌可能有利于维生素A的溶解并改善其吸收,因为胆汁盐对于胶束化过程至关重要。
•肠道微生物可以直接和间接影响维生素A代谢
肠道细菌的基因组具有在动物和植物中发现的不同酶的类似物,这些酶允许乙酰辅酶A通过甲羟戊酸途径合成类胡萝卜素和类维生素A。
此外,来自拟杆菌(Bacteroides)、肠球菌(Enterococcus)和链球菌(Streptococcus)的细菌具有与宿主BCMO基因相似的brp/blh基因,可以将β-胡萝卜素转化为全反式视黄醇。
因此,肠道微生物组对维生素A代谢的影响既包括直接影响(如类胡萝卜素的合成),也包括间接影响(如调节其生物利用度)。
•肠道微生物合成相关蛋白有助于维生素A转运
类胡萝卜素的生物利用度会受到各种食物成分的影响,其中食物基质中蔬菜的细胞壁结构和组成形成物理屏障,从而限制消化酶的作用。
果胶和一些多酚(例如柚皮素)已被证明可以通过结合管腔中的胆固醇和胆汁盐来降低类胡萝卜素的体外生物利用度,从而抑制胶束的形成。
相反,果胶可以被许多共生细菌降解,并且肠道中的这种降解可能会增加类胡萝卜素的生物利用度。
此外,肠道微生物群合成酶或补体蛋白,例如细菌脂质运载蛋白,这可能有助于将类维生素A转运到肠上皮细胞中。
•肠道细菌调节宿主视黄醇的代谢
肠道微生物群可以消化膳食纤维,从而释放 β-胡萝卜素或其他结合态的微量营养素。
此外,肠道细菌群还可以调节宿主视黄醇的代谢,调节驱动免疫反应的视黄酸的产生。梭状芽胞杆菌类细菌可以通过抑制基因Rdh7的表达来调节肠道上皮中的视黄酸浓度,从而启动视黄醇向视黄酸的转化。
此外,这项研究表明,共生细菌群落降低了视黄酸的产生,视黄酸的产生通过肝脏储存形式的增加来平衡,并有利于视黄酯途径,而潜在致病菌则促进视黄酸的产生。
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肠道中维生素A的状态和类视黄醇的可用性可以调节肠道微生物的组成。
•维生素A调节免疫球蛋白的产生帮助保持细菌稳态
类胡萝卜素摄入、免疫功能和肠道细菌稳态之间相互作用的模型,表明维生素A可以通过调节IgA的产生来有助于保持细菌稳态。
在动物中,与未缺乏维生素A的小鼠相比,缺乏维生素A的小鼠的肠道微生物组成中,以下菌属的丰度较低:
另一项研究表明,拟杆菌在维生素A缺乏小鼠中的比例较低,维生素A缺乏组和维生素A充足组之间的几个细菌比例不同。在小鼠模型中,维生素A被证明可以调节分段丝状细菌(SFB)的丰度。
分段丝状细菌是一组能够诱导Th17细胞分化的细菌。
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•维生素A的摄入与微生物群多样性相关
类胡萝卜素的摄入量和状态与更大的微生物群多样性和有益细菌丰度的增加有关。
例如,在孕妇中,类胡萝卜素的摄入量和血浆浓度与肠道微生物群的α多样性呈正相关。
•维生素A影响免疫反应
维生素A对肠道微生物群组成的调节可能作为调节肠道免疫反应的间接途径。
例如,维生素A在体外和体内均被证明可以抑制诺如病毒(急性胃肠炎最常见的病毒因子)的复制,并且这种抑制似乎是通过微生物组变化直接或间接发生的,特别是肠道中的乳杆菌科。
•改善疾病患者的微生物组成
在溃疡性结肠炎患者中,摄入维生素A有益,可导致微生物群组成发生显著变化。
在自闭症儿童中,维生素A补充剂增加了拟杆菌目细菌的比例,并减少了双歧杆菌属的细菌比例。
有趣的是,一项针对306名孟加拉国新生儿的研究表明,与安慰剂相比,补充维生素A增加了男孩双歧杆菌的丰度,而这种差异在女孩中并未观察到。
对这些婴儿直至2岁的随访表明,女孩中放线菌相对丰度与血浆视黄醇呈浓度依赖性正相关,但男孩中则不然。
此外,阿克曼菌(一种与粘膜相关的细菌)的相对丰度也与女孩的血浆视黄醇呈正相关。
微生物群在肠道中参与了微量营养素的代谢和吸收,并且可以影响宿主的微量营养素状态。在这方面,给出以下一些建议:
➤ 1
摄入多样化的食物可以为肠道微生物提供更广泛的营养来源,从而促进微生物群的多样性和稳定性。
建议摄入富含膳食纤维的水果、发酵食物、蔬菜、全谷类食物以及富含微量营养素的食物,如坚果和海鲜等。
例如,香蕉钾含量高,还含有大量维生素 B6 和维生素 C。西兰花不仅富含维生素 C,还富含维生素 K、铁、钙和钾。
确保摄入足够的每种维生素和矿物质的一个简单方法就是“彩虹饮食”,彩虹饮食顾名思义就是色彩缤纷的蔬菜和水果,它们含有丰富的微量营养素,是一种健康趋势。每餐可以注意一下,是否有至少三到四种不同颜色的植物性食物,对于孩子,也可以鼓励他们去寻找不同的颜色。
下表列出了常见的维生素的食物来源,可供参考。
➤2
维生素D可以增加肠道对钙的吸收能力,并促进钙的转运到骨骼和其他组织中。
维生素 C 有助于改善植物中铁的吸收,这对于素食者来说尤其重要,可以在菠菜沙拉中添加柠檬汁。维生素C通过提高铁的溶解度或作为十二指肠细胞色素B将铁从铁还原为铁的辅助因子,有助于非血红素铁的生物利用度。
维生素B12和叶酸之间存在相互依赖的关系。维生素B12参与叶酸的代谢和激活,而叶酸则有助于维生素B12的合成和利用。
其他如,维生素E是一种脂溶性维生素,需要脂肪的存在来促进其吸收。摄入适量的脂肪可以提高维生素E的吸收率。
微量营养素之间的相互作用是复杂的,并且还受到其他因素的影响,最好的方式是通过均衡的饮食来获取各种微量营养素,因为食物中的微量营养素通常以复杂的组合形式存在,相互之间的相互作用更加协调和自然。
➤3
益生菌和益生元是一些有益的微生物和它们的营养物质,可以促进肠道的健康和微生物群的平衡。
建议摄入含有益生菌的酸奶、发酵食品、益生元的食物如洋葱、大蒜和麦麸等,以支持肠道微生物的生长和活动。
益生菌和益生元可能有助于微量营养素的最佳生物利用度,减少负面影响
例如,益生元低聚半乳糖减轻了补铁对婴儿肠道的不利影响,而罗伊氏乳杆菌与泻药氧化镁结合使用可以改善儿童的慢性便秘,而不会导致微生物组失衡。
益生元可以改变肠道微生物群,促进产短链脂肪酸的菌产生(如双歧杆菌、乳酸杆菌、真杆菌等),与钙吸收(在人类和动物模型中)、骨密度和强度(在动物模型中)增加相关。
扩展阅读:
肠道微生物群与健康:探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
➤4
一般来说,在小谷物食品的自然发酵中,B族维生素的利用率可能会增加,并且可能会产生一些氨基酸,虽然说谷物含有一些维生素,但在小谷物食品发酵过程中添加乳酸菌或酵母可能会提高维生素水平。
例如,添加乳酸乳球菌N8 和布拉酵母菌Saccharomyces boulardii SAA655可将 idli 面糊中核黄素和叶酸的浓度提高 40-90%。
注:Idli 是印度的一种传统发酵面包,是一种由大米和脱壳黑豆原料的混合物,经过湿磨和传统发酵制成的糕点。
尽管小米主要用于制造面粉,但其加工(发芽和发酵)会增加谷物的铁含量。
➤5
抗生素的滥用可能破坏肠道微生物群的平衡,影响微量营养素的代谢和吸收。
抗生素还可能导致肠道黏膜的炎症反应,进一步干扰微量营养素的吸收和利用。
在使用抗生素时,建议按照医生的指导使用,并且在必要时采取预防措施,如同时摄入益生菌和益生元,以减少对肠道微生物的不良影响。
扩展阅读:
➤6
过度摄入糖或长期的压力和焦虑会对肠道微生物和宿主营养吸收产生不良后果。
深加工食品通常经过多道工序,其中许多有益的营养物质可能被去除或破坏。这些食品通常富含添加剂、防腐剂和高糖分,而这些成分可能会对微量营养素的吸收和利用产生负面影响。
通过减少摄入加工食品、管理压力等干预措施,可以帮助改善营养吸收和维持良好的微量营养素水平。
扩展阅读:
你的焦虑可能与食品添加剂有关,警惕食品添加剂引起的微生物群变化
➤7
运动可以改善血液循环,增加血液流向肠道和其他组织,从而提高微量营养素的输送和吸收。
运动还可以提高新陈代谢,提高能量消耗和细胞代谢的速度。这可能会导致对微量营养素的需求增加,从而促进其吸收和利用。
➤8
定期体检可以帮助发现潜在的营养和健康问题,及早采取措施。
定期进行体检是监测体内微量营养素的一种方法,但它可能无法提供详细的微量营养素水平信息。常规体检通常包括血液检查,可以检测一些关键的营养素水平,如铁、维生素B12、维生素D等。对于有些微量营养素,可能需要进行特殊的检测。
➤9
由于每个人的肠道微生物群和微量营养素状态可能存在差异,个体化的营养咨询和评估可以帮助确定针对个体需求的饮食和营养。
肠道菌群和微量营养素之间存在着紧密的关系和相互作用。肠道菌群中的某些菌种可以帮助合成和吸收微量营养素。这些菌种通过代谢和转化,将食物中的原始形式的微量营养素转化为人体可以吸收和利用的活性形式,提供给宿主机体所需。
同时,适当的微量营养素摄取也对肠道菌群的平衡和健康至关重要。一些微量营养素,如锌、铁等,不仅是肠道菌群的生长和代谢所必需,还能影响菌群的结构和功能。缺乏这些微量营养素可能导致菌群紊乱,而菌群紊乱又可能影响微量营养素的吸收和利用。
肠道细菌对宿主微量营养素状态的影响是一个急需关注的研究领域。同时对微量营养素代谢的研究应该扩大到包括一般肠道微生物组成,而不仅仅是病原菌。
相关阅读:
主要参考文献
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谷禾健康
越来越多的证据表明,肠道菌群定植紊乱和微生物多样性减少与全球非传染性疾病 (NCD) 的增加有关。影响儿童和青少年的非传染性疾病包括肥胖及其相关合并症、自身免疫性疾病、过敏性疾病和哮喘。饮食变化也与非传染性疾病的发病机制有关,并且由于饮食是肠道微生物群组成和功能的主要驱动因素之一,因此人们开始关注通过饮食干预,来促进健康的肠道微生物群,最终促进健康。
一些生物活性营养素,如长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFA)、铁、维生素、蛋白质或碳水化合物,已被确定在婴儿出生后的前 1000 天对婴儿生长、神经发育发挥重要作用,以及肠道菌群的建立和成熟。LC-PUFA 是中枢神经系统 (CNS) 的结构成分,对视网膜发育或海马可塑性至关重要。最近,乳脂球膜 (MFG) 的成分被添加到婴儿配方奶粉中,因为它们在婴儿发育中起着关键作用。
大量摄入蛋白质会导致婴儿期体重增加更快,但这与后来的肥胖有关。可消化的碳水化合物提供葡萄糖,这对中枢神经系统的充分运作至关重要;不易消化的碳水化合物 [例如人乳低聚糖 (HMO)] 是肠道细菌的主要碳源。婴儿期缺铁性贫血与精神和精神运动发育的改变有关。与维生素 B6 和 B12 密切相关的叶酸代谢控制表观遗传变化。
从历史上看,重点一直放在早期营养对生长模式和儿童体脂成分的影响上。证据表明,生命早期摄入过多的能量和快速或缓慢的生长模式与不良的发育结果有关;事实上,婴儿期体重快速增加是晚年肥胖的重要预测指标。
肠道菌群与营养失调与多种儿科疾病有关,营养素的摄入和肠道微生物群的定植和成熟是相互关联的,因此通过饮食干预来促进健康的肠道微生物群是一种有前途的方法,可以改善儿童健康结果。
本文讨论和总结评估营养和肠道微生物群对儿童健康结果影响的临床研究的最新发现,并分享使用营养方法有利地改变肠道微生物群以改善儿童健康结果的研究成果。
脂肪酸是许多脂质的主要成分,必须通过婴儿饮食提供必需的脂肪酸,以实现健康成长、神经发育、免疫系统和胃肠功能。
婴儿的脂肪摄入量占比
在生命的头几个月,多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 的需求增加,因为快速生长和神经发育。婴儿的脂肪摄入量在母乳喂养期间很高,从开始添加辅食后的第一年下半年逐渐减少。脂肪营养需求量占每日总能量摄入:
细分各类脂肪酸的摄入量
最近,不同的国家确定亚油酸的摄入量应占总能量的 4%,而 α 亚麻酸应占总能量的 0.5%。
长链多不饱和脂肪酸 (LC-PUFAs)、n-3 二十二碳六烯酸 (DHA, 22 : 6n-3) 和花生四烯酸 (ARA, 20 : 4n-6) 是中枢神经系统细胞膜的功能成分,在神经传递具有关键作用。
欧洲食品安全局 (EFSA) 委员会已确定:
0 ~ 24 个月的 DHA 摄入量为 100 毫克/天;
0 ~不到6个月的 ARA 摄入量为 140 毫克/天;
ARA 和 DHA 由母乳提供
婴儿的 DHA 状态是通过母乳提供的,它取决于母亲的 DHA 状态;尽管如此,母乳中的 ARA 浓度始终接近总脂肪酸的 0.5%,通常高于 DHA,与 DHA 相比更稳定。
与大脑发育相关的脂肪酸
大量的 n-3 和 n-6 LC-PUFA 在器官和组织的膜中迅速积累。在胎儿生命的最后三个月和生命的头两年,DHA 在脑组织中积累,特别是在与注意力、运动控制和感觉统合相关的灰质区域,而 ARA 负责海马可塑性。
已经表明,ARA 的延伸产物肾上腺酸 (ADA,22:4n-6) 是细胞膜中的重要成分。ADA构成了大脑中近一半的n-6 LC-PUFA,n-6 LC-PUFA的含量远远超过n-3 LC-PUFA。
均衡摄入DHA和ARA对大脑功能和发育至关重要
事实上,生命早期较高的 DHA/ARA 比率与更好的认知结果相关。已经表明,神经发育结果有利于 DHA 与 ARA 的比例为 1:1 或 1:2,而与1:1和1:2的比例相比,1.5∶1的比例会降低大脑发育过程中红细胞中ARA的浓度。
在脂肪酸摄入量和线性生长之间建立关系的研究得出了不同的结论。其中一些人认为必需脂肪酸对于婴儿期的最佳线性生长很重要,也有研究人员没有发现任何关联。
乳脂球膜蛋白的健康益处
另一方面,脂肪的研究工作表明,乳脂球膜 (MFGM) 蛋白代表母乳的生物活性部分,可提供一些健康益处。这种膜组分由不同的生物活性成分(磷脂酰胆碱、鞘磷脂、胆固醇和脑苷脂、神经节苷脂等)组成,它们对大脑发育和免疫功能有积极影响并保护新生儿胃肠道调节肠道菌群组成。
饮食中脂肪酸的分布与肠道菌群的关联
我们通常认为饮食中脂肪过多会造成肥胖,实际上,饮食中脂肪酸的分布也可能改变肠道微生物群的组成和肥胖状况。最近,表明人乳中的 sn-2 脂肪酸与婴儿肠道微生物群之间存在显着关联;ARA 和 DHA 与拟杆菌属(Bacteroides)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、韦荣球菌属(Veillonella)、链球菌属(Streptococcus)和梭菌属(Clostridium)有关,参与短链脂肪酸(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)生产的细菌,具有重要的免疫调节功能,在抵抗肠道病变的发展等方面发挥着关键作用,并且在母乳喂养后 13-15 天显着增加。
扩展阅读:脂肪毒性的新兴调节剂——肠道微生物组
蛋白质在生命的前 1000 天非常重要,因为它们在细胞结构中发挥着重要作用,并且是酶和神经递质的组成部分。
蛋白质推荐量
在出生后的头 6 个月内,每公斤体重/天的蛋白质推荐量为:
0 至 6 个月大时为 0.58 克;
6 至 36 个月大时为 0.66 克。
母乳中蛋白质种类多,有多种功能
母乳含有 400 多种蛋白质,多种功能如抗菌、免疫调节活性或刺激营养吸收等。蛋白质缺乏会导致生长发育不良以及运动和认知发育迟缓;然而,高蛋白质摄入会导致婴儿期体重增加更快,并与以后的肥胖相关。
使用婴儿配方奶粉喂养的婴儿在生命的前四个月内表现出正常的婴儿生长模式,婴儿的总蛋白质减少 1.0 g/dl(类似于母乳)。
辅食中蛋白质影响婴儿生长及肠道菌群组成
补充食品中的蛋白质来源和摄入量会显着影响婴儿生长并可能影响超重风险;以肉类和奶制品为基础的辅食会导致不同的生长模式,尤其是身高。
同时,补充喂养期间相关类型的富含蛋白质的食物,对配方奶喂养婴儿的肠道微生物组成和代谢物有影响;吃肉的儿童肠道群落富含厚壁菌门和粪杆菌属,同时变形杆菌门和双歧杆菌属减少。
扩展阅读:肠道菌群与蛋白质代谢
碳水化合物需求量
每日总能量摄入中的总碳水化合物需求量占比如下:
0 ~ 6 个月为 40-45%
6 至 12 个月以下为 45-55%
12 至 36 个月以下为 45-60%(接近成年人)
葡萄糖
葡萄糖对于中枢神经系统的充分运作起着关键作用,因为它是生长、神经冲动和突触的主要能量来源。葡萄糖由不同的碳水化合物提供给婴儿,例如乳糖,作为母乳中的主要糖分(范围为 6.7 至 7.8 g/dl),以及多种低聚糖,其含量约为 1 g/dl。
母乳低聚糖
母乳低聚糖 (HMO) 构成了婴儿无法消化的母乳碳水化合物的重要部分。母乳低聚糖具有益生元功能,可喂养胃肠道微生物群,并促进有益菌的生长;此外,它们还与多种生物学功能有关,例如对胃肠道发育和全身免疫的影响、双歧杆菌生成活性和抗感染、炎症调节、肠神经元激活和肠道运动,以及中枢神经系统功能的增强。
母乳低聚糖包括酸性低聚糖,主要是唾液酸化 [例如 6′-唾液酸乳糖 (6′-SL)、3′-唾液酸乳糖 (3′-SL)] 或中性低聚糖 [例如 2′-岩藻糖基乳糖 (2′-FL)]。
岩藻糖基聚糖是母乳中最丰富的母乳低聚糖形式 (80–90%) 。
聚糖
聚糖(glycans)是微生物的碳源,对宿主细胞和微生物之间的识别、信号传导和表观遗传调控至关重要,与广泛的免疫和代谢紊乱有关。双歧杆菌属和乳杆菌属与的生长之间存在显着相关性。在哺乳早期和晚期的婴儿肠道中。
几个临床前模型已经证明母乳低聚糖对认知功能的影响,但人类的临床数据尚未公布。
关于糖没有特定推荐量,2岁以下避免添加糖
关于糖,没有针对婴儿期糖的特定的每日参考摄入量。ESPGHAN 营养委员会建议,避免在 2 岁以下儿童的饮食中添加糖分。还建议避免饮用果汁或含糖饮料,因为过早摄入这些饮料会增加日后患 1 型糖尿病的风险。
为什么婴儿在 6 个月左右时需要添加辅食?与铁等营养素的需求有关
在婴儿出生前,胎儿会从母体中吸收铁元素,积累在肝脏中,以备出生后使用。然而,母乳中的铁含量相对较低,因此在婴儿 6 个月左右时,需要从饮食中摄取外源性铁以满足营养需求。
铁的需求量
0 ~ 6 个月为 0.3 毫克/天;
6 ~ 12 个月以下为 6-11 毫克/天;
12 ~ 36 个月以下的需求量为 3.9-9 毫克/天。
缺铁有哪些影响?
缺铁会影响大脑、神经和精神运动发育,因为铁是神经递质所需酶的组成部分。缺铁会导致携氧能力降低,从而导致生长发育所需的葡萄糖转化受限;这些限制可能导致生长迟缓、体重减轻和年龄增长,但与神经发育不同的是,它们可以通过补铁治疗来克服。
缺铁影响肠道菌群组成
母乳是短双歧杆菌的主要来源,它可以在二价金属通透酶和乳铁蛋白的帮助下获得管腔铁,促进这些有益细菌的生长,并从细菌病原体中隔离铁。缺铁导致肠道微生物群落失调,这反映在肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和韦荣球菌科(Veillonellaceae)的相对丰度增加,以及与健康对照相比,红蝽菌科(Coriobacteriaceae)肠杆菌科和双歧杆菌科/肠杆菌科的丰度降低。
Coriobacteriaceae被确定为一个潜在的生物标志物,将运动与健康改善联系起来。
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纯母乳喂养的婴儿摄入的维生素 D 低于最低推荐摄入量,远低于每日参考摄入量。
维生素D推荐摄入量
为避免因维生素D而可能出现的病症,例如骨矿化不足或软骨病,母亲每天补充 400 至 2000 IU 可以增加母乳中的维生素 D 水平;建议纯母乳喂养的婴儿接受阳光照射和补充维生素 D。
0 至 36 个月以下的婴儿维生素 D 营养需求为:
10 微克/天。
缺乏维生素D会引起什么?
维生素D诱导神经生长因子,促进神经突生长,抑制海马神经元凋亡。关键神经发育时期的缺陷会导致生命后期的行为、记忆和学习障碍。
低水平的维生素 D 会导致肠道通透性增加,产生慢性低度炎症状态。
维生素 D 与肠道菌群之间存在关联,在 3-6 个月大的不同种族婴儿的肠道微生物群组成中观察到一些差异,这些婴儿的母亲在怀孕期间补充了维生素 D 以预防其后代的哮喘和过敏症。
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维生素 B12 的需求量
0 ~ 6 个月为 0.4 微克/天,
6 ~ 不到 12 个月为 0.5 至 0.8 微克/天,
12 ~ 36 个月以下为 0.6 至 1 微克/天。
叶酸的需求量
EFSA 推荐:
0 ~ 6 个月的叶酸营养需求为 65 微克/天,
6 ~ 12 个月婴儿的叶酸摄入量为 80 微克/天,
12 ~ 36 个月以下的需求量为100微克/天;
1-17 岁儿童的叶酸 (FA) 摄入量上限已确定为 200 – 800 微克/天。
叶酸和维生素B12的作用
叶酸和维生素 B12(钴胺素)作为参与广泛生物过程的辅助底物和辅助因子发挥着重要作用,例如核酸合成、糖酵解、糖异生和氨基酸代谢。
此外,叶酸和维生素 B12 以及单碳代谢循环所需的其他微量营养素辅助因子的状况可能会影响 DNA 甲基化,从而对健康产生长期影响。
叶酸——必须,但不要过量
众所周知,怀孕期间缺乏叶酸会导致后代出现神经管缺陷的风险更高。然而,高剂量的叶酸与更好的状态无关,与母亲或后代无关;事实上,怀孕期间摄入量高于 400 微克/天并没有明显的好处。母乳喂养期间补充叶酸可导致母乳总叶酸适度增加。
在儿童中,叶酸缺乏与认知发育受损以及腹泻和呼吸系统疾病增加相关;然而,补充叶酸对于减少这些病症并没有明显帮助。
过量摄入叶酸可能会产生潜在的不利影响,包括几种疾病(例如癌症、神经系统疾病、生长综合征、呼吸系统疾病和多发性硬化症)的发病率增加。
目前,由于食用补充剂或强化食品,很多欧洲儿童摄入大量叶酸;目前尚不清楚这些摄入量是否会造成伤害,尤其是在早期发育过程中,而许多组织中正在发生大量表观遗传变化。
缺乏维生素B12有什么影响?
当母亲的维生素B12状况不佳时,母乳中的含量会降低,会影响后代维生素B12的状态。维生素 B12 对中枢神经系统的代谢和维持至关重要,与叶酸一起在同型半胱氨酸代谢和髓磷脂的保护中起着关键作用。因此,维生素 B12 缺乏会导致覆盖颅神经、脊神经和周围神经的髓鞘受损,从而导致神经精神疾病的发展。
B族维生素缺乏影响肠道菌群
通过基因组重建和预测,针对几种B族维生素,预测整个微生物群落的代谢表型,发现微生物群落中有相当一部分是辅助营养物种(它们无法自己合成某些生命所需的化学物质,需要从外部环境中获取这些物质才能生存),它们的生存完全依赖于从饮食和/或原养型微生物中获取一种或多种B族维生素,通过特定的拯救途径(一种代谢途径,通过这种途径,微生物可以从外部环境或其他微生物的代谢产物中回收利用某些生命所需的化学物质,以满足自身生存所需)来实现。
膳食摄入影响:
母体甲基供体的摄入(胆碱、甜菜碱、叶酸、蛋氨酸)会改变其后代的DNA甲基化。观察到这种摄入量,特别是在围孕期,会影响婴儿口腔中与代谢、生长、食欲调节和维持 DNA 甲基化反应相关的基因的 DNA 甲基化。
细菌合成影响:
除了膳食摄入外,细菌叶酸生物合成也备受关注。细菌叶酸生物合成可以提供额外的叶酸来源,对健康结果和/或 DNA 甲基化具有重要意义。
在体外结肠模型中,研究发现补充甲钴胺和乳清可以提高厚壁菌门和拟杆菌属的比例,同时减少变形杆菌属的数量,其中包括一些病原体,如大肠杆菌(Escherichia)和志贺氏菌属(Shigella)等,以及假单胞菌属(Pseudomonas)。此外,研究还发现甲钴胺可以促进肠道细菌对脂质、萜类化合物和聚酮化合物的代谢,诱导外源性物质的降解,抑制转录因子和次级代谢产物(如维生素 B12)的合成。
扩展阅读:如何解读肠道菌群检测报告中的维生素指标?
新生儿肠道菌群的建立及发育
新生儿的肠道菌群既直接来自母亲,也来自分娩后的环境。微生物组在生命的头几个月经历动态演替和成熟,这一过程伴随着身体指标以及器官和神经认知发育的快速变化。
新研究结果强调母乳喂养和婴儿饮食会影响肠道微生物组成和功能。一项使用宏基因组鸟枪法测序的综合研究表明,停止母乳喂养(而不是引入固体食物),可以推动婴儿肠道微生物组的功能成熟,使其接近成人状态。
新生儿肠道菌群的影响因素
新生儿微生物组和免疫系统的不成熟似乎与肠道感染的易感性增加有关,特别是在 LMIC(中低收入国家) 环境中。虽然新生儿获得微生物群的时间各不相同,但多次接触,包括分娩方式、母婴饮食、药物、获得安全水和卫生设施以及多种宿主因素,是微生物群组成的主要决定因素。
母乳对婴儿的发育和成熟起着重要作用,微生物组在断奶时进入过渡阶段,此时微生物组会发生其他变化。
儿童营养不良和生长障碍是由膳食摄入不足和炎症之间复杂的相互作用驱动的,炎症通常是持续和/或反复感染和慢性疾病(包括镰状细胞病、艾滋病毒、先天性心脏病、心理障碍和内分泌或代谢疾病)的结果。
肠病是营养不良的一个重要驱动因素
肠病可能是肠病原体相关性腹泻病的结果,这在 LMIC 环境中的儿童中很常见,并且与死亡率、生长迟缓和认知发育不良的风险较高有关。
而这些环境中的许多儿童在存在或不存在已知肠病原体的情况下患有无症状肠病。这种肠病与非特异性持续粪口污染、反复肠道感染和小肠细菌过度生长 (SIBO) 有关。这种肠病与其他慢性肠道炎症有一些相似之处,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。它与发育迟缓密切相关,可能通过营养吸收不良和食欲抑制间接影响生长,并通过生长激素-胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 轴直接影响生长。
肠道通透性增加也会对发育产生负面影响
肠屏障功能障碍和肠道通透性增加可能导致微生物和/或微生物产物易位,从而激活先天免疫反应并促进全身炎症,从而对生长产生负面影响。
扩展阅读:什么是肠漏综合征,它如何影响健康?
肠道微生物群会影响多种宿主功能,包括代谢调节和信号传导,通过获取膳食营养素和微生物群衍生的代谢物、免疫耐受和对病原体的抵抗力、昼夜节律以及与儿童健康成长相关的其他途径。
肠道菌群失调可能影响儿童生长发育
由于疾病、环境或药物暴露或其他损害而破坏微生物组的正常多样性和组成,可能导致生态失调,这是一种以致病菌大量繁殖、共生体丧失和多样性丧失为特征的状态。在一些人群中,生态失调与肥胖、2 型糖尿病、肝脂肪变性和肠道疾病有关。在儿童和部分人群中,生态失调与生长和神经认知发育不良以及反复感染、免疫力改变和炎症增加有关。
与营养良好的儿童相比,营养不良的儿童拥有“不太成熟”的肠道菌群,其多样性较低。生态失调导致营养提取效率低下、吸收不良、易患肠杆菌科等侵袭性疾病和肠道炎症,从而影响生长。
肠道微生物群与发育迟缓之间存在密切关联,表明存在因果机制
谷禾健康与长沙妇幼儿童保健中心实验室合作发表的临床研究,揭示了肠道微生物群对患有严重急性营养不良 (SAM) 等严重儿科病理状况的儿童的重要性;临床诊断为生长发育迟缓 (FTT) 的受试者和正常生长正常的早产受试者 (NFTT-pre) 在不同年龄段表现出明显的肠道菌群发育轨迹中断,并且其α多样性的发展以及观察到的 OTU 和 Shannon 指数不足,尤其是在具有 FTT 的受试者中。
此外,与正常相比,FTT组中细菌如拟杆菌、双歧杆菌、链球菌和大多数年龄歧视性细菌分类群的顺序定殖和富集及其微生物功能紊乱。我们的研究结果表明,发育迟缓的婴儿肠道菌群发育不全,具有潜在的临床和实践意义。
肠道菌群失调还与共生微生物的易位和系统传播以及对病原体的易感性有关。此外,共生细菌抵抗肠道炎症的功能能力降低,如产生短链脂肪酸和色氨酸分解代谢配体(驱动芳烃受体激活),可导致肠道炎症。
恢复肠道菌群稳态,可促进儿童生长发育
共生菌还维持先天性淋巴样细胞,这是白细胞介素IL-22 的主要来源,IL-22 可刺激抗菌肽,帮助防止病原菌的微生物移位和入侵。恢复稳态微生物组和相关代谢物,有可能逆转与生态失调相关的表型,并促进儿童的生长发育。
确定肠道微生物群落结构和功能的变化(包括确定它们与疾病的因果关系)以制定有效的干预措施,对恢复肠道微生物群落结构并改善健康生长发育至关重要。
确定可以在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施,以预防或改善这些导致生长发育不良的驱动因素,对于改善短期和长期健康与发育至关重要。
扩展阅读:
怀孕期间母体肠道菌群的组成和功能似乎与出生结局密切相关,包括体重和胎龄。在健康的非妊娠成人中,肠道微生物群由相对稳定的种群组成,主要由拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门组成。微生物组的组成和多样性在怀孕期间发生了变化。例如,在怀孕期间,肠道微生物群 α 多样性和产丁酸菌减少,而双歧杆菌、变形菌和产乳酸菌增加。
最近对来自刚果、印度、巴基斯坦和危地马拉的孕妇进行的一项纵向研究表明,怀孕期间肠道微生物群的个体属和 α 多样性(丰富度)有所减少。
妊娠期肠道菌群与新生儿生长关联
最近进行了一项研究,以了解津巴布韦农村地区妊娠期肠道微生物群分类群与代谢功能对胎龄、出生体重和新生儿生长的关联。
结果证明,抗性淀粉降解细菌,主要是瘤胃球菌科、毛螺菌科和真细菌科,是主要的肠道类群,并且是出生体重、新生儿生长和胎龄的重要预测因子。
此外,这项研究表明,与淀粉和能量代谢、信号和维生素 B 代谢相关的细菌功能,与出生体重增加有关。这些结果表明,非洲农村地区母亲食用富含淀粉的饮食的饮食模式,可能会推动选择影响婴儿健康和成长的物种。
扩展阅读:肠道核心菌属——毛螺菌属(Lachnospira)
肠道菌群变化分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关
谷禾健康与江南大学食品科学与技术国家重点实验室合作的临床研究成果表明妊娠糖尿病 (GDM) 通常与高脂血症合并症有关。改变的人类肠道微生物群分别与妊娠糖尿病和高脂血症有关,但与合并症无关。发现链球菌(Streptococcus)、粪杆菌(Faecalibacterium)、韦荣球菌(Veillonella)、普雷沃氏菌(Prevotella)、嗜血杆菌(Haemophilus)和放线菌( Actinomyces )在糖尿病加高脂血症人群中显着更高。此外,几种细菌与患有妊娠糖尿病和高脂血症的参与者的空腹血糖和血脂水平相关。
扩展阅读:肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella
母体微生物群的干预:益生菌
针对母体微生物群的干预措施有可能显着影响婴儿健康,因为孕期生态失调和母体暴露会影响微生物群的建立、免疫发育和代谢健康。正在评估妊娠期膳食补充益生菌(对宿主健康有益的活微生物),以预防妊娠相关并发症和不良出生结果,包括早产和极低出生体重。
一些数据表明,益生菌对孕妇或哺乳期妇女在治疗妊娠糖尿病 (GDM)、B族链球菌定植和乳腺炎方面具有有益作用。
鉴于已知的安全性,益生菌作为妊娠干预措施特别有吸引力。然而,迄今为止的研究还没有定论。在新西兰、芬兰、丹麦、瑞典、澳大利亚、伊朗和我国的女性中,补充各种益生菌和混合物(包括乳酸杆菌、链球菌和双歧杆菌菌株)对出生人体测量没有影响。但有一些数据表明益生菌单独或联合使用可能与低收入国家早产儿死亡率、坏死性小肠结肠炎和/或新生儿败血症的降低有关。
新生儿和婴儿是考虑针对微生物组进行干预的关键人群,因为婴儿微生物组在出生后经历快速进化。此外,婴儿期是生长和神经认知发育的关键时期,也是发病率和死亡率最高的时期。
婴儿肠道菌群的定植
来自拟杆菌门和放线菌门的专性厌氧菌会迅速定植婴儿肠道,主要是双歧杆菌属、拟杆菌属和梭菌属,在生命的前 6 个月内,其特点是多样性低。
母体肠道微生物群似乎对婴儿肠道的定植有显着贡献,而阴道和皮肤来源的细菌似乎更短暂,并且不会在新生儿期后持续存在于婴儿肠道中。
婴儿肠道菌群->免疫系统->宿主
婴儿肠道微生物群为免疫系统的发育提供信息,而免疫系统又协调维持宿主-微生物共生的关键特征。因此,肠道微生物组成和代谢的异常可能会破坏正在发育的免疫系统。
母乳喂养->断奶,肠道菌群变化
婴儿期的母乳喂养还通过母乳中微生物种类的直接转移和其他主要成分的调节影响婴儿生长和塑造肠道微生物群,例如人乳低聚糖(HMO – 人类酶无法消化的复合糖),分泌IgA 和抗菌因子。
断奶,即逐渐将固体食物引入婴儿饮食,是婴儿发育的一个重要里程碑。断奶也是肠道菌群快速扩张的时期,包括双歧杆菌、乳杆菌、韦荣球菌(Veillonella)、柯林氏菌(Collinsella)、普雷沃氏菌、粪杆菌属和大肠杆菌属以及参与复杂多糖代谢的其他物种的多样化和扩张。
断奶期微生物群受干扰,可能导致肠道感染的易感性
断奶时微生物群的扩大还与强烈免疫反应的诱导有关,一种“断奶反应”,其特征是与生命后期的免疫成熟和耐受性相关的调节性 T 细胞的扩增。
在小鼠中,断奶期间限制微生物组的成熟会导致免疫发育受损并增加对肠道感染的易感性。此外,在母乳喂养率高且在长时间断奶期间也接受补充饮食的孟加拉国社区队列中,发现了一个独特的“过渡”长双歧杆菌进化枝,它携带利用母乳和食物底物的酶。这种过渡性长双歧杆菌在断奶期间引入固体食物后会扩大,并且在孟加拉国以外的婴儿队列中也得到证实,尽管患病率要低得多。 这些发现表明,底物和混合喂养的持续时间也会影响肠道微生物组的结构和功能。
断奶期过后,肠道菌群高度依赖于饮食习惯
农村地区的儿童表现出拟杆菌门的显着富集和厚壁菌门的枯竭,普雷沃氏菌属的细菌数量独特丰富,显示出利用富含多糖的营养素的能力。
然而,在工业化国家,这些普氏菌肠型不太常见,断奶后微生物组的特征是拟杆菌和瘤胃球菌肠型的存在。
在试图了解微生物群落是如何共同配置的,包括描述组成成员之间的相互作用以及这些群落随着年龄的增长而成熟时,需要较大的样本人群队列,这也是谷禾一直推进的事情。
微生物群是否有一个稳定的架构?
综合众多的研究结果确定了一个由几十个细菌分类群组成的核心“生态群”,这些分类群在孟加拉国、印度和秘鲁的出生队列的健康成员中,在 20 个月及以后表现出一致的协变。研究得出结论,生态群网络是微生物群组织的一个保守的一般特征,建议这样的生态群可以提供一个框架来描述营养不良儿童的生态失调。
我们建议这样的生态群可以用作定量指标,用于定义旨在重新配置肠道微生物群落的靶向干预措施的功效。
婴儿绞痛、反流和便秘常常引起父母的痛苦也是儿科就诊的主要原因。如前所述,母乳喂养婴儿的微生物群通常被认为富含双歧杆菌和乳杆菌等“有益”细菌,以及梭菌等产气细菌的生长减少。
益生菌:罗伊氏乳杆菌DSM 17938减少哭闹
在随机对照试验中,与安慰剂相比,使用罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)DSM 17938 治疗绞痛婴儿可显着减少哭闹时间、反流和功能性便秘。
相比之下,报道了与L. reuteri DSM 17938 相比,安慰剂组在治疗 1 个月时的烦躁时间短暂减少和睡眠持续时间更长。这种烦躁增加仅发生在配方奶喂养的婴儿中,而不发生在母乳喂养的婴儿中。
另一项最近的研究评估了L. reuteri DSM 17938 在 1 个月和 3 个月大时通过显着减少哭闹时间来预防绞痛。一般来说,罗伊氏乳杆菌DSM 17938 似乎可以减少患有绞痛的母乳喂养婴儿的哭闹时间,但是,这种益生菌在绞痛配方奶喂养婴儿中的作用需要进一步研究。
同样对于绞痛的预防,使用L. reuteri DSM 17938 似乎是有效的,但这需要在其他研究环境中得到证实。
扩展阅读:认识罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)
为了促进“有益”细菌的生长,婴儿配方奶粉中添加了特定的益生元,并在临床试验中进行了评估。
益生元:低聚半乳糖降低绞痛和反流的风险
在最近的一项双盲随机对照试验中,摄入补充低聚半乳糖的配方奶显示出与母乳喂养参照组相似的双歧杆菌和乳杆菌发育趋势,并且与接受不含低聚半乳糖的配方奶粉的婴儿相比,降低了绞痛和反流的风险。
合生元:减少哭闹、减轻疾病发作
人们对合生元提供“有益”细菌及其底物的兴趣也越来越大。
与随机分配到安慰剂配方奶粉的对照组相比,给婴儿喂食七种益生菌菌株和低聚果糖的混合物后,婴儿在第 7 天和第 30 天的哭闹时间减少了 50% 以上。
在另一项前瞻性双盲随机对照试验中,评估了含有嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、保加利亚乳杆菌(L. bulgaricus)和动物双歧杆菌( B. animalis ssp. lactis)的合生酸奶饮料的效果。
与安慰剂相比,乳糖和菊糖对疾病发作(腹泻、上呼吸道感染和发热性疾病)的影响减少了发烧天数。 干预组大便稀便的频率更高,需要照顾孩子的次数也更多,但差异无统计学意义。
注意:
作者强调益生菌的干预并不是适合所有有症状的婴儿,婴儿的肠道菌群变化较快,益生菌及其组合的干预需要充分评估肠道菌群及其功能,了解其肠道菌群网络结构下,选择对应症状的干预方式才能确保安全和发挥干预的效果。
总的来说,在得出任何确定的结论之前,需要更多的研究来评估益生元和合生元在这些在不同类型儿童及其整体肠道微生态条件下的作用。
扩展阅读:
肠道微生物群与健康:探究发酵食品、饮食方式、益生菌和后生元的影响
人们还关注肠道菌群失调在过敏表型发生发展中的作用。
肠道菌群 & 过敏性疾病
肠杆菌科/拟杆菌比率↑ — 食物致敏的风险↑
据报道,在基于人群的加拿大健康婴儿纵向发育 (CHILD) 出生队列研究中,婴儿粪便中低肠道微生物群丰富度和升高的肠杆菌科/拟杆菌比率与随后食物致敏的风险增加有关。
瘤胃球菌科↓
–食物敏感 –特应性湿疹 –炎症性先天免疫反应过度
他们还发现食物敏感的婴儿在 1 岁时瘤胃球菌科的丰度下降。这可能与过敏性疾病高风险婴儿的病例对照研究结果一致,发现瘤胃球菌科的相对丰度较低与未出现任何过敏表现的婴儿相比,随后出现特应性湿疹的婴儿的粪便样本中。
值得注意的是,瘤胃球菌属的相对丰度较低也与炎症性先天免疫反应过度有关。
总的来说,这些发现进一步支持了这样一种假设,即缺乏潜在的免疫调节细菌可能会增加发生过敏表现的风险。由于瘤胃球菌能够降解纤维,并且是成人“核心”微生物组的一部分,未来的研究应该检验其重要性。
益生菌 & 肠道菌群
鼠李糖乳杆菌GG — 产丁酸菌↑
在最近的一项研究中,研究了益生菌对牛奶过敏婴儿肠道微生物组的影响。报道称,添加了鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 的深度水解酪蛋白 (EHCF) 配方导致了与丁酸盐生产相关的特定细菌的富集。
丁酸盐是一种已知的结肠细胞底物,与增强肠道完整性有关。与单独使用 EHCF 相比,接受 EHCF + LGG 治疗的婴儿在治疗 6 个月后的丁酸产量呈双峰分布。
已知的丁酸盐生产者,Faecalibacterium,Blautia,Ruminococcus,Roseburia在高丁酸盐样本中富集,而拟杆菌显着减少。与牛奶不耐受的孩子相比,牛奶耐受的孩子Blautia和Roseburia富集。正如作者推测的那样,这些物种可能导致丁酸盐产量增加和肠道完整性增加。
扩展阅读:
肠道核心菌属——经黏液真杆菌属(Blautia),炎症肥胖相关的潜力菌
肠道核心菌属——普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii),预防炎症的下一代益生菌
母亲摄入益生菌降低孩子发病率
在该团队随后的2份研究中,其中在一项随机对照试验中,与无菌安慰剂牛奶相比,孕妇在围产期摄入含益生菌的低脂发酵牛奶可降低其孩子 2 岁和 6 岁时的湿疹发病率。然而,临床益处似乎与 3 个月或 2 岁时对肠道微生物多样性的影响无关。
由于益生菌仅给予母亲,另一种解释可能是通过影响母乳成分。在婴儿期益生菌随机对照试验的另一项后续研究中,对长期肠道微生物群的建立没有影响, 这与之前的报道一致。
注意:
虽然说荟萃分析报告,怀孕期间、母乳喂养期间和/或给婴儿服用益生菌可降低婴儿湿疹的风险,但证据仍然薄弱。因此,专家机构未能推出具体的指导方针。然而,在考虑所有关键结果时,世界过敏组织现在建议使用益生菌预防有过敏孩子高风险的孕妇和哺乳期母亲以及有高风险患过敏性疾病的婴儿(基于家族史)。
在他们的指南中,他们强调该建议是有条件的并且基于低质量的证据,并不能给出关于最有效的菌株、剂量或治疗的开始和持续时间的具体指导。因此,仍然需要更具体的指南和研究基础。
肠易激综合症
在一项评估肠易激综合征儿童低发酵底物饮食的初步研究中,该饮食与腹痛频率和严重程度的降低显著相关。与无反应者相比,对治疗有反应的儿童在基线和干预期间似乎具有不同的粪便微生物组。
在一项更大的、双盲、随机、交叉研究中,同一组使用 16S 测序研究了低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇 (FODMAP) 饮食对肠易激综合症儿童的临床结果和肠道微生物组成的影响。
低 FODMAP 饮食减少了腹痛,并且对饮食有反应的儿童的微生物群具有更强的糖分解能力。作者建议,鉴定具有更强糖分解能力的微生物群可能作为预测对低 FODMAP 饮食反应的生物标志物。
克罗恩病
肠道微生物群环境的变化被认为是克罗恩病患者纯肠内营养治疗特性的中介。令人惊讶的是,与没有炎症性肠病家族史的健康对照相比,克罗恩病患儿在纯肠内营养过程中肠道微生物多样性、普拉梭菌和丁酸盐浓度有所降低。
当参与者恢复正常饮食时,这后来又恢复到治疗前的水平。伴随着这种假定的“不健康”微生物群,矛盾的是临床结果得到改善,结肠炎症标志物减少。然而,这些发现的相关性需要进一步阐明。
乳糜泻
在乳糜泻中,坚持严格的无麸质饮食 (GFD) 有时很困难,患者可能仍会出现临床症状和营养缺乏,随后持续发炎和肠道菌群失调。
由于特定的益生菌已被证明可以减轻炎症,因此在一项双盲探索性试验中,新诊断出患有乳糜泻的儿童被随机分配到摄入长双歧杆菌CECT 7347 或安慰剂组 3 个月。无论治疗如何,对 GFD 的依从性与生长参数呈正相关,与安慰剂组相比,益生菌组的身高有所增加。此外,益生菌处理减少了脆弱拟杆菌的数量组和分泌型 IgA。
在另一项评估两种益生菌短双歧杆菌菌株对 GFD 患儿影响的随机对照试验中,与安慰剂相比,干预减少了炎性细胞因子 TNFα 的产生。
总的来说,这些研究表明益生菌对患有乳糜泻的儿童可能有益,但需要在更大规模的试验中验证。
扩展阅读:双歧杆菌:长双歧杆菌
青年糖尿病环境决定因素 (TEDDY) 研究最近的一份报告中,该研究包括芬兰、瑞典、德国和美国患 1 型糖尿病的高风险儿童,肠道的组成和多样性都存在很大差异。即使在这个具有同源人类白细胞抗原 (HLA) II 类基因型并因此具有相似遗传风险的人群中,根据地理区域也存在显着差异。
这些差异的根本原因尚不清楚,因为即使在对早年生活和饮食变量进行调整后,差异仍然存在。
在同一项前瞻性队列研究中,还检查了早期接触益生菌和膳食可溶性纤维(可能影响肠道微生物群组成和形成免疫反应)与胰岛自身免疫的关系。与后期补充或无益生菌相比,益生菌暴露(≤27 天)与胰岛自身免疫风险降低相关。 相反,儿童早期膳食可溶性纤维的摄入与胰岛自身免疫或 I 型糖尿病无关。未来的研究需要检验这些发现的重要性。
人们一直对肠道菌群失调在影响儿科人群的大量疾病中的作用感兴趣。
儿童生长迟缓和认知发育不良的驱动因素是多方面的,包括饮食摄入量和多样性不足、暴露于反复感染、慢性疾病和肠道病理学,包括肠病和 SIBO。最近的研究表明,肠道菌群失调与发育迟缓之间存在密切关联,表明存在潜在的因果关系。这些研究强调需要确定肠道微生物群落的结构和功能改变,并恢复微生物组稳态和相关代谢物以促进低收入环境或国家儿童的生长发育。
儿童时期的肠道微生物组成高度依赖于饮食习惯。在营养不良的儿童中,与标准营养干预措施(如 RUSF)相比,含有当地可用成分的低热量密度 MDCF 可改善微生物组的成熟度和生长。未来我们需要努力探究不同地理环境和不同饮食习惯下中婴儿期微生物群的多样性,更深入地了解它们与免疫发育和生长的联系。
鉴定具有更高定植效率和临床有效性的适合当地的菌株可能提供巨大的潜力来优化可在怀孕、婴儿期和儿童期实施的干预措施,这可能会导致针对肠道微生物群的治疗和预防策略得到改进,并且也可能成为安全和具体指南的基础。
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Zheng M, Lamb KE, Grimes C, et al. Rapid weight gain during infancy and subsequent adiposity: a systematic review and meta-analysis of evidence. Obes Rev 2018; 19:321–332.
谷禾健康
铁 (Iron)作为人体不可或缺的元素之一,在氧气运输,新陈代谢和免疫防御中起着基本作用。铁元素的良好调控是人体健康的保障,过多过少都会对人体产生不利影响。铁稳态的失调与各种疾病的发生和发展息息相关:铁缺乏会导致宿主发育迟缓,免疫低下,而铁过载更易引发炎性反应和代谢问题, 还可能与癌症的发生发展密切相关。
在人类中,小肠作为宿主体内铁的主要吸收场所,大约每天吸收2-3mg铁,但是在一些病理条件下,小肠并不能完全将食物中的铁吸收,而相当一部分铁进入结肠中与肠道菌群发生密切的交互作用,并影响肠道菌群的“生态系统”,从而进一步调节宿主的健康和代谢。
自法国国家农业研究院与法国国家健康与医学研究院(INSERM)的研究人员首次发现肠道菌群如何影响肠道内铁元素的转运与储备成果后,多项研究表明,铁失衡会导致肠道菌群的改变,进而改变微生物多样性,增加病原体丰度并诱导肠道炎症的发生发展。
谷禾在多年的肠道菌群研究和检测实践中,也发现饮食中的铁水平是导致肠道菌群改变的重要因素。我们基于机器学习算法,建立了预测模型,可以预测评估膳食摄入和铁的菌群代谢的总体水平,这有助于避免缺铁和铁过量引起的肠道菌群失调及其可能导致的宿主健康损害和疾病风险。
铁和微生物组之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁是人类必需的营养素,在环境中含量非常丰富,并参与了许多生物过程,如氢气的产生、呼吸和DNA 生物合成。它还在宿主细胞内的许多代谢途径中起到辅助因子的作用。
在人类中,由于没有排泄铁的途径,小肠上皮细胞对铁的吸收是一个非常严格的调节过程。
吸收效率取决于饮食中铁的潜在可用性,并受生理铁需求的调节,包括体内铁储存,铁调素在控制吸收中起核心作用。
膳食铁大致分为两种类型,非血红素铁和血红素铁。两种形式的膳食铁都有单独的肠细胞吸收途径:
这里主要关注的是非血红素铁(口服铁通常以非血红素铁的形式给予)。
肠上皮细胞对非血红素铁的吸收
日常生活中,缺铁的常见症状包括:
一般我们常见的缺铁,主要是以下几个原因:
这很好理解。我们的身体不能制造铁,需要从食物中获取。如果你每天摄入的铁量没有达到身体需要的量,就会出现缺铁。
快速生长会增加铁需求,因此儿童、孕妇和哺乳期女性更可能缺铁。此外,进行耐力锻炼的人更容易患低铁症。
出血和失血会增加铁的流失,包括:月经出血、分娩、溃疡、痔疮、因受伤或手术而出血、献血等。长期使用消炎药(布洛芬、萘普生、双氯芬酸)会增加肠道出血的可能性。
需要注意的是,缺铁性贫血的一个常见且常被忽视的原因是月经过多。随着时间的推移,这种缓慢的血液流失通常会导致铁流失过多。
在慢性炎症性疾病中也会出现缺铁,例如自身免疫性疾病、慢性感染、慢性肾病或癌症。这被称为慢性病性贫血。
因为铁对病原体和癌细胞的生长很重要,所以当发生感染或炎症时,身体会试图通过锁定铁来抑制病原体或恶性细胞的生长。
受感染或炎症影响的组织会释放降低铁血水平的细胞因子,从而导致贫血的发展。
消化系统的疾病会降低铁的吸收,包括:
乳糜泻、炎症性肠病、胃炎、幽门螺杆菌感染、小肠细菌生长过度等,此外,减肥手术也会减少营养吸收,包括铁。
铁吸收不足的其他原因包括大量摄入抑制铁吸收的食物或药物,包括:植酸盐(全谷物、豆类)、多酚(茶、咖啡、葡萄酒)、抗酸药、H2受体阻滞剂、四环素或消胆胺等药物等。还有一个很重要的我们可能会忽略的环节,就是菌群。
细胞铁浓度是感染性的关键决定因素之一。肠道病原体在宿主细胞中的存活可能部分取决于宿主铁的状态。铁也可以促进肠道病原体的复制和毒力,例如沙门氏菌属、志贺氏菌属和弯曲杆菌属。
利用铁载体获取铁的一些细菌还包括如:
大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和结核分枝杆菌。
这些病原菌的定植会与宿主进行铁的竞争吸收,同时诱发肠道炎症,改变肠腔环境,影响菌群构成,进一步导致缺铁加剧。
大多数细菌都依赖于铁的存在来进行呼吸和各种代谢过程。在细菌内部,铁在生长和增殖中起着至关重要的作用,例如,某些细菌蛋白质和酶的正常功能需要铁。此外,铁还可以调节某些毒力因子的表达。
铁浓度的波动会产生病理影响,对肠道微生物群组成产生负面影响。铁的波动有两种情况,过多或者缺乏,接下来我们逐一来看铁过量和缺乏会对菌群造成什么影响。
宿主铁稳态的改变可能会影响肠道的管腔铁含量,从而影响肠道菌群的组成。在无菌小鼠中,铁转运蛋白表达减少两倍,细胞铁含量较低,在移植肠道细菌定植后,上皮细胞利于铁的能力增加,细胞内铁含量增加。
铁过量
肠道中富含铁的环境有利于变形菌。对儿童的研究表明,过量的铁会导致炎症和病原菌的生长。这些病原菌可能会诱发炎症性肠病或结直肠癌。铁的强化增加了粪便钙卫蛋白的水平,显示了肠道的炎症。
患有铁过载综合征(包括血色素沉着症和难治性贫血)的人更容易受到细菌感染,包括:
耶尔森菌属Yersinia
单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes
创伤弧菌Vibrio vulnificus
膳食铁过量摄入可影响大鼠正常的生长发育,并引起小肠粘膜炎性损伤。过量铁摄入可引起大鼠肠道菌群失调,肠道菌群丰度有所降低,其中乳酸杆菌、双歧杆菌降低,血清中肿瘤坏死因子和内毒素水平升高可能与肠道菌群紊乱有关。
铁缺乏
当铁水平下降时,也会对肠道微生物群组成产生影响,诱发肠道感染。缺铁会抑制细菌细胞繁殖过程,从而损害细菌生长。
在啮齿类动物模型中,缺铁导致微生物群组成的显著重组,微生物多样性降低。
在铁含量非常低的条件下(0.9 mg Fe/L),Roseburia,肠杆菌减少,丁酸盐水平也降低,而Lactobacillus增加。此外,低铁条件下生长的Roseburia gutis优先产生乳酸而不是丁酸盐。
图 铁和炎症之间相互作用
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
铁补充
铁的补充和强化对人体肠道细菌组成有不同的影响。
接受低剂量(0-10 mg Fe/天)或高剂量(大于60 mg Fe/天)铁补充剂的孕妇在肠道菌群任何分类水平上均没有显著差异。
接受含铁微量营养素粉(12.5 mg/天)的肯尼亚婴儿的病原体丰度增加。在健康、非贫血的瑞典婴儿中,食用高铁配方奶粉(6.6 mg Fe/天)45天不会增加病原菌的生长;然而,双歧杆菌的相对丰度降低。
但是,值得注意的是在同一项研究中,与服用高铁配方奶粉的婴儿相比,服用铁滴剂(6.6 mg Fe/天)的婴儿的乳酸菌种类相对丰度较低。尽管剂量相当,但这项研究表明,给药形式(即配方奶粉与滴剂)对肠道微生物组成的影响存在差异。
此外,由于铁滴剂会导致乳酸杆菌的减少,乳酸杆菌是重要的共生细菌,因此铁滴剂可能会增加感染的易感性。
在疟疾流行地区补充铁被证明会增加严重不良事件的发生率,包括因疟疾和其他感染而住院。疟疾感染恶化的潜在机制被认为是过量铁抑制铁转运蛋白(ferroportin,防止红细胞中铁过量,防止感染)。
口服铁补充剂和强化对 4-59 个月儿童腹泻发病率的影响。在19项研究中发现,12项研究中铁不会影响腹泻发病率,在其余的研究中,四项记录的腹泻发病率显着增加,三项记录在特定亚群中的增加。
为什么有些研究表明补铁导致腹泻增加?
有两个主要假设可以解释有时观察到的效果。
首先,铁可以在肠道内产生活性氧,从而导致肠道损伤,并导致炎症性腹泻。这一假设得到了体外实验的支持,在体外实验中,铁暴露后,肠上皮细胞失去了完整性。
其次,铁可以改变肠道细菌的组成,创造一个更具炎症性的环境。
口服铁剂后结肠腔内的微生物和代谢变化
Yilmaz B, Li H. Pharmaceuticals (Basel). 2018
口服铁对肠道微生物组成的改变有直接影响。
(A)它可以导致有益微生物群的减少和致病菌的扩张,
(B)也可以为肠道病原体的扩张提供机会。
(C)此外,蛋白质发酵的增加和碳水化合物代谢的减少也会影响宿主的代谢。
(D)重要的是,铁可以在肠道中诱导活性氧(ROS)的产生,从而导致氧化应激,从而导致肠上皮损伤。
· 反过来,宿主的肠道免疫系统会对炎症、肠道损伤和可能的感染做出反应。
对于缺铁个体的补铁,可以改善肠道微生物的组成,降低致病菌的数量。但是在一些研究中,缺铁性贫血的个体口服补铁常会伴随胃肠道症状和肠道感染等副作用。在非洲的研究中,接受了铁强化剂饼干的儿童,铁补充并未改善机体贫血状况,反而增加了肠道致病菌肠杆菌数量,减少了乳酸菌和双歧杆菌数量,这些现象的发生可能与宿主的肠道高炎症水平密切相关,受到肠道内铁含量和微生物的影响。
当人体存在低肠道病原体负担时,补充铁剂对于肠道优势菌群或肠道炎症没有明显的影响;当人体不存在肠道病原负担的时候,补充铁剂可恢复肠道菌群,显著增加粪便中抗炎短链脂肪酸浓度并且降低肠道炎症,改善肠道微环境。
铁与病原菌
在哺乳动物中,大多数铁在血红素的卟啉结构中被螯合。由于病原菌生长需要铁,有的病原菌如霍乱包含的基因使霍乱弧菌能够从血红素中获取铁。霍乱毒素通过堵塞末端的毛细血管增加管腔血红素的生物利用度,导致宿主铁利用降低。
图 铁和代谢功能之间联系
Botta A, et al., J Lipid Atheroscler. 2021
此外,霍乱弧菌产生一种称为弧菌素的铁载体。与肠杆菌素等其他儿茶酚酸酯铁载体不同,这种独特的协同作用有助于逃避宿主免疫系统。霍乱毒素还会增加管腔内的长链脂肪酸和L-乳酸代谢产物,从而导致编码TCA循环含铁硫簇酶的霍乱弧菌基因上调。
因此,霍乱和霍乱毒素的产生在肠道中创造了一个缺铁代谢生态位,通过获得宿主来源的血红素和脂肪酸,选择性地促进霍乱弧菌的生长。
空肠弯曲菌也能捕获宿主铁并在宿主内引起感染。空肠弯曲菌感染是通过食用生的或未煮熟的家禽、海鲜、肉类和未经处理的饮用水发生的,当空肠弯曲菌通过胃时,它必须首先在极端酸性环境中存活。铁的存在增强了它在酸胁迫环境中的生存能力,因此它含有与铁介导的酸保护有关的基因,包括鞭毛生物发生基因、细胞膜生物发生基因、热休克蛋白(GroEL、GroES),这些基因有助于它的生存。
膳食铁可抑制肠道病原体柠檬酸杆菌的生长,并促使选择无症状的柠檬酸杆菌菌株;这些反应与胰岛素抵抗和抑制病原体毒力的葡萄糖水平升高有关。
除了促进胰岛素抵抗外,膳食铁还增加了肠道葡萄糖水平,这是抑制病原体毒力的关键肠道环境变化,并推动了无症状柠檬酸杆菌菌株的选择。然而,相比之下,其他研究表明,铁可用性的降低是有益的,因为它可以减少潜在致病性肠道细菌的生长。
铁对促、健康的 SCFAs 产生的影响
细菌代谢对我们的肠道健康很重要。短链脂肪酸是结肠中的主要代谢物,对肠道健康非常有益,并且是肠细胞和更远距离组织的能量来源。
铁与短链脂肪酸
两项研究首次描述了铁和短链脂肪酸产生之间的联系。
具体来说,体内大鼠管腔缺铁期间丁酸盐和丙酸盐水平较低,并通过补铁恢复。尽管不能排除饮食干预会改变肠道对短链脂肪酸的摄取,但这些结果表明,补铁可以通过增加短链脂肪酸的产生对肠道健康产生有益的影响。
然而,相比之下,高铁条件下似乎没有太大刺激体外短链脂肪酸的产生,而在极低铁条件下丁酸盐和丙酸盐的产生最明显受到损害。这种产量下降伴随着产生短链脂肪酸的菌Roseburia spp./ E. rectale和Clostridium Cluster IV 成员的减少。
体外发酵研究表明,补充铁会略微增加丙酸盐水平,但总短链脂肪酸水平没有显着变化。
与补充铁饮食的大鼠相比,缺铁饮食大鼠的盲肠乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平降低。他们还表明,与对照组饮食(并且没有首先耗尽铁)的大鼠相比,补充铁饮食的大鼠的丙酸盐和丁酸盐水平更高。因此可以假设,缺铁饮食(与缺铁相结合)可能对肠道健康无益,因为在这些条件下,腔内短链脂肪酸水平会降低。相反,铁补充剂可能会增加促进健康的肠腔短链脂肪酸水平。
值得注意的是,短链脂肪酸可能会影响肠道病原体的毒力。丁酸盐的减少也可能会降低肠内 AMP 导管素的表达,从而削弱宿主的防御能力。
铁与支链氨基酸(BCFA)
与碳水化合物发酵相比,肠道细菌的蛋白质发酵会产生有毒或潜在有毒的代谢物,例如氨、H2S、BCFA(例如异丁酸和异戊酸)、吲哚和酚类化合物。
在体外,低铁条件下 BCFAs 的产生减少,也就是说:铁增加了成人粪便微生物群的 BCFA 的产生以及有毒氨的产生。
值得注意的是,BCFAs 和氨被认为是蛋白质发酵的指标。研究表明铁会刺激蛋白质发酵,这可能会导致更腐败、潜在有毒或致癌的环境。相比之下,在体外发酵研究中发现乳酸(主要来自碳水化合物)水平会随着铁的反应而降低。
虽然在多项体外研究中显示了源自蛋白质发酵的产品毒性的证据,但体内毒性是有限的,最近的一项试验不支持蛋白质发酵在人体肠道毒性中的作用。
另一方面,蛋白质发酵通常与病原菌的生长有关。因此,有必要在体内研究铁对蛋白质发酵和毒性的影响。
重要的是要认识到微生物代谢物的影响不仅限于肠道,因为它们被吸收,并且可能对远处部位和全身宿主代谢产生影响。目前我们还不知道这如何影响人类健康和疾病,但研究暗示铁诱导的肠道微生物活性变化也可能具有全身性影响。
在稳态条件下,肠道内的微生物必须相互竞争,并与宿主竞争可用铁。因此,细菌发展了不同的吸收系统,如铁运输系统和铁载体(铁螯合分子),以便在铁有限的环境中更有利地竞争。
前面我们知道,铁对于细菌的生长繁殖至关重要,但过量的铁也会产生毒性,因此,细菌对铁离子的摄取必须受到精确严格的调控。
细菌已经进化出了铁源的摄取系统。
细菌获取铁的机制
细菌可以通过分泌铁载体摄取Fe3+。铁载体是一种Fe3+特异性的螯合剂,对Fe3+具有超强的络合力。
铁载体能够与宿主体内的转铁蛋白、乳铁蛋白等铁结合蛋白竞争Fe3+,从而形成可溶性的Fe3+-铁载体复合体,这种复合体可以特异性地与细菌细胞外膜上的铁载体受体蛋白(OMRs)相结合,最终被转运至细胞周质中,转运过程通过TonB系统提供能量。
细胞周质中的Fe3+-铁载体复合体与周质结合蛋白(PBPs)相结合,形成Fe3+-铁载体-PBPs复合物。最后Fe3+-铁载体-PBPs复合物由ABC转运蛋白介导,通过内膜进入胞浆。进入细胞后,Fe3+-铁载体-PBPs复合物中的Fe3+被铁还原酶还原为Fe2+,Fe2+与铁载体的亲和力低,从而被释放。
除了分泌高亲和力的铁载体竞争Fe3+外,一些细菌还进化出直接利用转铁蛋白或乳铁蛋白中Fe3+的机制。
大多数革兰氏阳性菌存在直接吸收血红素而获得铁元素的转运系统。
细菌外膜上的血红素受体可以直接与血红素或血红蛋白结合,并将血红素或血红蛋白转运至周质,通过ABC转运蛋白转运至胞质降解或利用,整个过程由TonB系统提供能量。
金黄色葡萄球菌铁依赖性表面决定系统(Isd)可从血红蛋白中获取Fe2+。
除直接的血红素转运系统外,还存在间接的血红素转运系统。如革兰氏阴性菌中存在的Hemophore蛋白介导的血红素转运系统。
除此之外,细菌也可以产生分泌的或位于膜上的铁还原酶,将Fe3+还原成更容易溶解的Fe2+形式,并通过Feo、Yfe、Efe等转运系统来摄取Fe2+。其中Feo转运系统最为重要,大约80%的革兰氏阴性菌都存在Feo转运系统。
调节铁稳态
铁储存蛋白通过以可溶且无毒的形式储存细胞内游离铁来降低其浓度。在铁缺乏时,例如当存在于哺乳动物宿主细胞内或血液中时,铁可以从这些细菌储存中释放出来。
例如,大肠杆菌可以通过FieF输出铁,而且已经描述了一种用于伤寒杆菌的柠檬酸铁外排转运体(IceT);这些铁外流系统的目的是防止细胞内高水平的游离铁造成的压力。此外,血红素输出机制(HrtAB或同源蛋白)已被证明可以缓解某些细菌中血红素的铁胁迫。
最后,双歧杆菌科能够将铁结合到其表面,从而减少周围环境中自由基的形成,并可能在结肠腔中起到铁螯合的作用,以防止病原菌吸收铁。
铁的形态、可用性和结肠腔中的铁之争
Kortman GA, et al., FEMS Microbiol Rev. 2014
胃肠道中的铁形态可能对肠道微生物群获取铁起着重要作用。
低pH值有利于铁和亚铁的溶解性,不一定需要配体(L)来溶解。
当小肠内的pH值升高时,主要是三价铁的溶解度降低,并与食物成分和宿主排泄物形成更多的络合物。
在结肠内,由于微生物群产生乳酸和短链脂肪酸等,pH值略有下降。图中结肠部分的微生物群以橙色表示(有益的)常驻物种和致病物种。
铁调素(Hepcidin)是一种由肝脏产生的肽激素,是全身铁稳态的主要调节剂。铁调素结合并降解铁转运蛋白,从而影响铁被巨噬细胞回收、被肠上皮细胞吸收以及被肝细胞储存的过程。
当体内缺铁时,铁调素浓度较低,从而有利于铁的吸收和从储存部位输送到血浆;
但当体内铁含量充足时,较高的铁调素浓度会降低铁的吸收,并损害铁的释放。
体内“铁稳态”
Anderson GJ, et al., Am J Clin Nutr. 2017
铁在饮食中以血红素和非血红素形式存在。非血红素铁通过DMT1穿过肠上皮细胞的根尖膜,通过FPN1穿过基底外侧膜后进入血液循环。铁与血浆TF结合,分布到全身组织。
菌群会通过代谢物信号传导途径调控系统铁稳态平衡。美国密西根大学研究人员在《Cell-Metabolism》上发表的研究证明了,细菌具有铁依赖性机制,可以抑制宿主铁的运输和储存。肠道菌群产生的代谢物能抑制肠道铁吸收主要转录因子低氧诱导因子 2α (HIF-2α),并增加铁存储蛋白铁蛋白 (Ferritin),从而抑制宿主的铁吸收。
两种菌群代谢物——1,3-二氨基丙烷 (DAP) 和 Reuterin,通过抑制异二聚化作用作为 HIF-2α 抑制剂,可以有效缓解全身铁超负荷。
与铁摄取相关的抗菌治疗
针对细菌生存繁殖对铁稳态的严重依赖,可将病原菌的铁获取系统作为抗菌治疗的靶点,开发针对病原菌铁稳态的化合物治疗细菌感染,同时可基于该系统研发疫苗。
大鼠和家兔服用抗生素后,铁的吸收也减少了。然而,小鼠研究发现,抗生素治疗后,铁的吸收增加了。这些发现表明,抗生素的使用可能改善铁缺乏症患者的铁吸收。
铁是饮食变化、微生物组改变和代谢功能障碍之间串扰的关键节点。
代谢综合征指的是一组异常,包括肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和2型糖尿病,这些疾病共同增加了心血管疾病的风险,包括心力衰竭(HF)和非酒精性脂肪性肝病。
通过血清中非转铁蛋白结合铁的存在、高铁蛋白血症、肝铁超载与胰岛素抵抗的相关性,明确了代谢综合征患者中轻度铁过量的患病率。
铁过量与胰岛素抵抗的结合通常被称为代谢异常铁过量综合征,15%-30%的代谢综合征患者会出现这种情况。因此,目前铁过量与代谢当量的关系已被充分认识,但导致代谢功能障碍的机制尚不完全清楚。
降低代谢疾病中铁的效果
在铁储量较高的MetS患者中,男性对心脏和肝脏疾病的易感性较高。
通过静脉切开或使用螯合剂等降低铁含量的干预措施,在某些情况下可以提高胰岛素敏感性,延缓2型糖尿病(T2DM)和心力衰竭的发病,但并不总是成功的。
在长期病态肥胖后,缺铁是一种常见现象,同样也可导致2型糖尿病和心力衰竭。因此,之前的研究表明铁和葡萄糖稳态或心肌病之间存在双向关系,表明最佳铁水平的平衡至关重要。
可能铁在代谢综合征发病机制及其并发症中的作用仍未得到充分重视,而微生物群的修饰是铁代谢影响的一种重要且相对未被探索的中介物。特别是,肠道内饮食中的铁水平改变了微生物群的组成。预计随后会影响微生物组的代谢组谱功能,包括短链脂肪酸和支链氨基酸。这种改变的后果将是宿主的外周胰岛素抵抗和代谢功能障碍。
炎症性肠病 (IBD) 的特征是胃肠道的慢性炎症。炎症与溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 中的肠道溃疡有关。IBD 也可能出现出血和吸收不良,三分之一的患者会出现缺铁性贫血。
一项IBD小鼠模型的研究发现,铁含量的改变显着影响 DSS 在小鼠中诱导的结肠炎的严重程度,铁含量的过多或过少都会加剧结肠炎的严重程度。
DSS治疗的高铁饮食小鼠的体重减轻程度不如低铁饮食小鼠,但粪便钙卫蛋白测定的肠道炎症更严重。这些喂食高铁饮食的小鼠经历了变形菌的增加,同时厚壁菌和拟杆菌的减少。
膳食铁水平与结肠炎症的 DSS 治疗和粪便钙卫蛋白水平之间似乎存在协同作用。
摄入两倍于标准水平铁(400 ppm)的饮食会导致微生物组的关键变化,这意味着观察到的这些变化不仅仅是由炎症的严重程度驱动的,还有管腔游离铁也会导致导致IBD中经常观察到的异源状态发展的复杂因素相互作用。
还需要更多了解的是,管腔铁如何影响IBD。此外,还需要研究管腔铁的增加对肠道微生物群的生理影响,以及这可能如何影响菌群多样性。未来也需要更多人体干预研究,进一步确定不同剂量的治疗性口服铁对人体肠道微生物群的复杂影响,尤其是代谢后果。
研究表明,缺铁和铁过量都与结直肠癌的发病机制有关,这表明必须谨慎平衡最佳铁摄入量。
在 965 名 50-75 岁的人群研究中,发现铁摄入量与结直肠息肉之间存在 U 型关系,铁摄入量高(>27.3 毫克/天)或低量(<11.6 毫克/天)的人更容易患上结直肠息肉,这是结直肠癌的前兆病变。
缺铁
由于铁在维持免疫功能中至关重要,铁的可用性不足可能会通过削弱对肿瘤变化的免疫监测,并潜在地改变肿瘤免疫微环境而增强致癌性。来自临床研究的数据表明,在结直肠癌患者中,缺铁与较差的预后和较低的治疗反应相关。
铁过量
大多数强有力的研究证实,膳食铁和铁储存过量都会增加结直肠癌的风险。
五项前瞻性人类队列研究,包括566607名个体和4734例结肠癌患者的数据,表明高血红素铁摄入量与结肠癌风险增加有关(虽然有一个队列没有发现任何关联)。
在防御方面,长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌是肠道保护性共生菌。它们形成了一道保护屏障,防止病原菌定植,并产生丁酸盐,作为一种抗癌剂。双歧杆菌科可通过将铁结合到其表面来影响自由基的形成,并促进结肠上皮的日常更新,而乳酸杆菌菌株可降低胆汁酸的诱变效应。
大多数致病菌都具有增强的铁获取机制,因此往往比保护性细菌更容易获得游离铁。也就是说,铁可以促进致病菌和肠道共生菌之间比例的变化,增加肠道中的特定代谢物和炎症。
研究显示,拟杆菌/普氏杆菌、梭状芽孢杆菌、牛链球菌和粪肠球菌可产生遗传毒性代谢物,如硫化氢和次生胆盐,这可能会促进炎症和致癌。
基于抗生素的肠道致病菌清除降低了结肠癌的发病率,并改变了小鼠的肠道微生物群。这些发现得到了人体研究的支持。
可见,针对肠道微生物群的饮食干预有望治疗结直肠癌,但这些方法仍需要进一步研究。
过量的铁对身体会带来不良影响,因此如果体内铁过量则需要采取相应措施。
多酚-铁:结合牢固,防止铁被吸收
饮食中通常含有单宁和儿茶酚等多酚,它们大量存在于茶和咖啡中。这些化合物可以非常牢固地结合铁,从而防止宿主吸收铁,但也防止细菌吸收铁。
然而,在铁缺乏的环境中,致病菌可以产生和/或占用含铁细胞可能受益于铁多酚提取机制,很可能通过清除铁绑定到多酚。
目前尚不清楚这种机制是否在肠腔中发挥重要作用,但可能与此有关,因为肠环境中可能同时存在多酚和铁载体。
此外,某些细菌,如甘蓝链球菌或卢格敦葡萄球菌,可以降解多酚鞣酸盐,并通过这种方式暂时将铁从这种有效的铁粘合剂中释放出来。
可以通过在用餐后一小时内饮用以下饮料来减少铁的吸收:
植酸盐-铁:结合物通过菌群降解,释放铁
另一种具有强铁结合活性的化合物是植酸盐,在食用谷物和豆类为主的饮食后,其肠道可利用性很高。
与单宁酸类似,某些肠道微生物(如大肠菌和双歧杆菌科)可以降解植酸盐,这可能是一种特殊的释放铁的方式,铁可能被降解生物体或其他细菌物种利用。因此,与植酸盐结合的铁可能是结肠肠道微生物群的相关铁源。
然而,应该注意的是,铁与植酸盐的复合物到达结肠时大多是不溶性的,因此不易被降解。然而,之前在常规大鼠的结肠中发现了只能通过微生物作用产生的植酸盐降解产物,但在无菌大鼠中却没有发现。这些发现表明微生物降解的植酸发生在结肠。
在每餐 2-10mg 植酸盐的极低浓度下,植酸盐会降低铁的吸收。
大豆蛋白(存在于豆腐、组织化植物蛋白和一些加工肉制品中)可以减少铁的吸收,因为它含有植酸盐。
钙
钙对骨骼很重要,但它也可能抑制铁的吸收。为了更好地吸收铁,避免在吃富含铁的食物的同时服用钙补充剂。
牛奶和鸡蛋中的蛋白质
虽然动物肉中的蛋白质会增加铁的吸收,但牛奶和鸡蛋中的蛋白质(卵清蛋白除外)在与低铁食物一起食用时会减少铁的吸收。
锌
过量摄入锌(由于过度使用锌补充剂)也会损害铁的吸收。
考虑到缺铁对人体健康影响重大,因此实施适当的策略来解决这一问题至关重要。
最常见的策略是食物中的铁补充、益生菌、益生元、铁药物补充剂等方法。
富含铁的食物
前面我们知道,膳食铁有两种形式:血红素和非血红素。血红素铁具有较高的生物利用度,膳食因素对其吸收的影响最小,而非血红素铁的吸收要低得多,并受到其他食物类型的强烈影响。
大多数对年轻女性的研究发现铁状态(铁蛋白和铁)与肉类和其他血红素铁的消耗量之间存在正相关关系。
增加富含铁的食物的摄入量,以补充铁储备,确保饮食健康均衡。
其中常见的富含铁元素的食物包括:
红肉、家禽(包括肝脏类)、鱼、豆类、扁豆、豆腐、豆豉、坚果、种子等
非血红素形式的铁含量高的植物性食物(但也可能含有高含量的阻止铁吸收的物质)包括:
● 豆类,包括鹰嘴豆、豆类、豌豆和小扁豆
● 种子,包括芝麻和南瓜子
● 绿叶蔬菜,包括西兰花和羽衣甘蓝
以上是富含铁元素的食物,同时其他富含维生素的食物也能辅助铁的吸收,例如,维生素A,维生素C.
维生素C:促进铁的吸收
如果膳食中含有大量维生素C,那么蔬菜膳食的吸收量可能会增加六倍。维生素C和柠檬酸以剂量依赖的方式促进铁的吸收,部分是通过充当弱螯合剂来帮助溶解小肠中的铁。
一项研究发现,维生素 C 的摄入量与女性的铁含量呈正相关。
在存在抑制铁吸收的物质(包括植酸盐、多酚、钙和蛋白质)的情况下,维生素 C 还有助于铁的吸收。
如果同时服用,维生素 C可将植物性食物中的非血红素铁的吸收提高 2 至 3 倍。因此,为了提高铁的摄入量,可以将富含铁的植物性食物与富含维生素 C 的食物结合起来。
水果或蔬菜中都会包含维生素 C,包括:
● 柑橘类水果
● 奇异果
● 草莓
● 番茄
● 辣椒
● 西兰花
● 卷心菜
● 菠菜
维生素A:克服植酸盐的影响促进铁的吸收
维生素 A直接影响铁转运和红细胞生成。
全谷物和豆类中的植酸盐会降低铁的吸收,但如果加入富含维生素A和β-胡萝卜素的食物可以增加铁的吸收,并可以克服植酸盐的影响。
维生素A(视黄醇)有助于治疗缺铁性贫血,并能改善儿童和孕妇的铁状况。
常见的富含维生素A和β-胡萝卜素的食物:
● 胡萝卜
● 红薯
● 鱼
● 哈密瓜
● 甜椒
● 南瓜
● 葡萄柚
益生菌
大多数益生菌产生乳酸,这可能会降低 pH 值,从而增加铁的溶解度,帮助其吸收。
例如,植物乳杆菌 299v 有助于预防缺铁性贫血。这种益生菌可以改善活跃的高加索欧洲人的膳食非血红素铁吸收。
发酵乳杆菌是人类微生物群中的一种主要益生菌,具有显著的铁还原活性。对羟基苯乳酸是该菌株产生的代谢物,通过DMT1转运体将Fe3+还原为Fe2+来增加肠细胞对铁的吸收。
与益生菌菌株给药相关的铁吸收
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
益生元
益生元是功能性食品成分,可刺激肠道中有益细菌的生长和定植,最终改善身体健康。肠道微生物群定植在肠道生理学中起着重要作用。
几项研究将益生元和/或合生元的摄入与铁可用性的增加联系起来,主要是通过将 Fe 3+转化为 Fe 2+(由于它们的铁还原活性),并促进肠细胞对铁的吸收。
例如,在肯尼亚儿童中进行的一项补铁试验报告称,在服用益生元期间铁吸收更高半乳糖寡糖 (GOS)底物。
不同类型铁缺乏症的益生元和合生元摄入量及其对机体铁水平的影响
Rusu IG,et al., Nutrients. 2020
* CIDCA——食品冷冻技术研发中心
** EDTA——乙二胺四乙酸
补充剂
不同形式的铁补充剂补充铁以亚铁(+2)和铁(+3)的形式存在。由于铁形态必须在体内转化为亚铁形态以供吸收,因此亚铁形态更具生物利用度。
常用的口服亚铁补充剂包括:
● 柠檬酸亚铁
● 硫酸亚铁
● 葡萄糖酸亚铁
● 铁琥珀酸亚铁
● 氨基酸螯合物(如双甘氨酸铁、天冬氨酸铁)
● 血红素铁
虽然最常研究的铁补充剂是硫酸亚铁,但食品强化和补充剂研究表明,氨基酸螯合形式的铁(如甘氨酸)更好或同样好地被吸收。
例如,在一项针对孕妇的研究中,25mg甘氨酸亚铁能够将铁水平提高到与50mg硫酸亚铁相同的水平。
较新配方的铁补充剂可能比亚铁盐更容易耐受,胃肠道副作用更少,如:
然而,在提高产品螯合率、安全性,降低产品成本等方面有待进一步研究。
铁注射需要医疗监督。当口服铁补充剂不能耐受时,可以注射,这通常适用于患有腹腔疾病和炎症性肠病的患者。在手术或输血后血红蛋白必须迅速增加的情况下,也建议使用。注射铁剂比口服疗法更昂贵,而且不能在怀孕的前三个月用。
建议注射羧麦芽糖铁和异麦芽糖铁,因为它们能够以更大剂量给药,且安全性好。
另外,特殊人群对铁的需求量不同:
健身人群补铁
运动会加快铁在机体中的代谢,长期的运动使组织内储存铁的含量明显下降,是红细胞的更新速度加快,运动还导致机体对铁的吸收率降低,这些都增加了健身人群对铁的需要量。
我国对健身人群每日膳食的推荐的摄入量为:男性20毫克/天,女性25毫克/天。
妊娠期补铁
孕妇对铁的需求量比一般人群更高,每天 27 毫克。
妊娠期间,受母体铁状态调节的铁调素血清浓度极低。由于铁调素是肠道铁吸收的负调节剂,低水平表明对铁的需求高。
妊娠早期和中期缺铁与孕产妇发病率增加和不良妊娠结局风险增加有关,包括低出生体重、早产或宫内生长受限。
大多数产前维生素都含有足够的铁来弥补这种增加,但由于对血液产生的需求增加,缺铁性贫血在怀孕期间很常见。因此需要合理补铁。
具体补铁方式可参考上面列出的形式。
铁对于维持宿主肠道菌群稳态和肠道微生物的生长定植有重要作用。一些菌群,尤其是致病菌的生存,必须依靠铁的存在,因此形成了多种摄取铁的机制,并且参与调节宿主的肠道铁吸收。同时,铁与宿主的肠道微生物和微生物代谢产物共同作用,可对肠道乃至整体健康产生影响。
在补铁的同时,需要防止补铁带来的代谢紊乱和炎症损伤,也就是说铁的补充要在允许的条件下适度补充。那么怎么知道是否在合理范围内?目前对铁的监测以血液检测较常见,但血液检测波动较大。
此外,既已发现了铁与肠道菌群相关性,肠道菌群检测也是一个可行方向。谷禾肠道菌群健康检测报告中包含铁的水平,这是基于菌群代谢计算得到的,与血液检测有所不同,肠道菌群检测反映的是一段时间(2周左右)的长期状态。
未来需要更多的研究来证明铁、宿主与肠道菌群的相互作用机制,以及其与肠道炎症疾病等多种慢性疾病发生发展之间的因果关系,为铁补充的个性化策略提供更多支持。
各类人群的铁需求量
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铁补充的副作用及相关禁忌
► 可能出现的副作用
► 禁忌症
铁补充剂不应用于以下人群:
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主要参考文献:
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高鹤, 杨浕滢, 应晓玲,等. 铁,宿主和肠道菌群相互作用的研究进展[J]. 现代预防医学, 2020, 47(20):4.
谷禾健康
我们之前几篇文章都讲过关于抑郁,焦虑和肠道菌群的关系。
最新研究速递 | 柳叶刀:肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
不仅如此,还和微量元素、维生素缺乏有关。
1. 微 量 元 素 篇
锌是帮助调节许多生物过程(包括我们的情绪)的核心营养素之一。锌的饮食来源多种多样,尤其是在红肉,家禽和鱼类中。当人的锌水平低时,可能会出现焦虑,抑郁,失眠和情绪失调等状况。
Petrilli 等人研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病,阿尔茨海默氏病,唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。
对于缺锌的患者,补锌已被证明有助于改善抑郁症状,是 “自然的抗抑郁药”。
一项研究表明,与仅接受SSRI治疗的患者相比,补充锌和SSRI可以更有效地改善重度抑郁症。对实验动物进行锌的长期治疗具有与抗抑郁药相同的作用。
注:SSRI是一类新型的抗抑郁药
当然,在评估锌水平和补充需求时,还需要考虑许多其他因素(例如炎症,其他微量元素的吸收等)。
碘缺乏,特别是在早年间缺乏,会阻碍身体和大脑的发育。碘是甲状腺激素必不可少的组成部分,这对大脑的发育和维持至关重要。碘缺乏症困扰着非常多人,但实际上因碘缺乏引起的智力障碍是可预防的。
大多数植物性食品的碘含量都非常低。素食主义者通常相对容易缺碘。
大脑非常需要铁。铁是产生神经递质(血清素,多巴胺和去甲肾上腺素),脑能量生成,海马功能(记忆),细胞信号传导和婴儿大脑发育所必需的。
许多植物性食物中的铁含量低于动物性食物,且更难吸收。素食者血液中铁的含量与杂食者差不多,但是他们体内的总铁存储量(储备量)较低。
2. 维 生 素 篇
维生素B在调节我们的心理健康方面也起着重要作用。
“B族维生素” 是指有助于人体细胞正常运作的八种必需营养素。B族维生素们既可以一起协同工作,又可以发挥各自的独特功能。
B维生素的八种类型包括:
B1,B2,B3,B5,B6,B7,B9,B12
某些与心理健康有关的疾病也可能与维生素B缺乏症并存。例如,早期研究表明,自闭症儿童的B6偏低,补充B6后,有些儿童表现出明显的改善,并且是第一次开始说话。
维生素B1,B3,B6
已成功用于治疗许多患有焦虑症和其他心理疾病的患者。在小鼠研究中,实际上发现VB3与苯二氮卓类和巴比妥类具有共同的特性。
维生素B12
有抑郁症患者存在B12缺乏症,而B12缺乏症的人比非缺乏症的人更容易患严重抑郁症。B12缺乏的其他症状可包括疲劳,嗜睡,躁狂等。
素食主义者饮食中几乎不含维生素B12,长期严重缺乏B12会致命。素食主义者可以服用补品或食用强化酵母(未经强化的天然酵母不包含维生素B12)。
维生素B12缺乏很普遍。一些研究发现,多达86%的成年人(无论选择哪种饮食)都缺乏。研究人员报告说,其价值范围很广,总的来说,素食主义者的B12含量往往较低。
B类维生素包括B2,B6,B9,B12也已被证明有助于治疗精神分裂症的症状。
维生素D——“阳光”维生素,对我们的心理健康也至关重要。大约50-90%的维生素D是由阳光照射产生的,其余的来自饮食。
维生素D缺乏症的人数众多,一些专家认为维生素D缺乏症是“全球健康问题”。
目前还不清楚维生素D与精神障碍之间的确切关系,但发现存在维生素D缺乏症风险的人群患抑郁症的风险增加,而维生素D含量较低可能会导致或加剧抑郁症状。
神经退行性疾病,肥胖,糖尿病,高血压,纤维肌痛,慢性疲劳综合症和骨质疏松症也与维生素D缺乏症有关。
关于神经退行性疾病与菌群详见文章 最新研究进展 | 行为和神经退行性疾病中的肠道微生物分子
维生素D3
维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。在大脑的生长和发育中很重要,调节大脑中的钙水平,帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用,并支持海马体(大脑记忆中心)的健康。
大多数研究发现,纯素食者的血液中维生素D3含量较低,并且在冬季,素食者更有可能出现维生素D3不足。
维生素K1在许多植物性食品中都丰富,但是维生素K2同样重要,而且常常被忽略。
维生素K2有多种形式,但我们需要的基本形式称为MK-4。在大脑中,需要MK-4来构建鞘脂的关键细胞膜成分,以及维持脑细胞的整体健康和功能。
维生素K2的MK-4形式仅存在于动物性食品中。
那么,是不是这些微量营养素补充越多越好呢?
国际自闭症研究会议上,约翰·霍普金斯大学研究人员提出:怀孕期间叶酸和维生素B12含量过高的女性,孩子患自闭症风险较高。
我们看看研究人员是如何得出这样的结论:
样本量及来源
研究人员分析了1391名母亲及其子女的数据。在孩子出生时招募志愿者,然后追踪长达15年。
检测指标及相关调查
在分娩的头几天检查母亲的血液中叶酸和维生素B12的水平。所有母亲均在怀孕期间进行了有关产前维生素和其他补充剂使用情况的调查。
发 现
在1391名儿童中有107名被诊断出患有自闭症谱系障碍,但这种自闭症的风险并不是在所有母婴中平均分布的。
· 每周服用三至五次产前复合维生素的母亲,孩子患自闭症的可能性较小。
·在头三个月服用这些补充剂的母亲生自闭症孩子的可能性要低67%
·在中晚期服用,其孩子自闭症可能性要低62%
·在妊娠中期服用,孩子患病的可能性要低57%
至此,服用产前维生素听起来很不错吧,问题来了:
在1391名母亲中,有95名母亲的VB12血液水平被世界卫生组织认为过高。在这些母亲中,有15个孩子被诊断出患有自闭症谱系障碍,这一风险是其他母亲的三倍。
同样,140名母亲的血液中叶酸水平“过高”,其中16名儿童患有自闭症谱系障碍。
而这其中有21位母亲两种维生素都“过量”。
更夸张的是,这21位母亲,有10个孩子被诊断出患有自闭症。换句话说,维生素水平过高的人中有将近一半有自闭症儿童。
当然,此研究也存在缺陷。
缺点之一是血样是在孩子出生后立即采集的,而不是在怀孕期间采集的。
此外也有猜测,是否因为她们知道正在接受研究而服用较大剂量的维生素?这些不得而知。
综上,如果您或者您家人现在正在孕育新的生命,需要考虑维生素服用的剂量以及评估相应风险。
换句话说,可以服用,但不宜过量。
相关阅读:
主要参考文献:
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