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谷禾健康
药物是我们许多疾病的第一道，有时是最后一道防线，但尽管进行了数十年的研究，我们仍然不完全理解为什么某种药物对一名患者有效，而对另一名患者无效。
而人类肠道微生物组是这个环节里缺失的拼图之一，因为它能够平行和扩展药物代谢的宿主途径，以及更复杂的宿主-微生物组相互作用。
众所周知，微生物组可以调节宿主健康和疾病的许多方面，并且越来越被认为是药物作用的关键介质。然而，研究药物、微生物群和宿主之间复杂的多向关系是一项具有挑战性的工作，并且支持这些相互作用的生物学机制通常不是很清楚。
在本文中，我们概述了目前的证据，这些证据支持微生物群作为药物治疗益处和副作用的贡献者，特别关注用于治疗精神障碍、2型糖尿病和癌症的微生物群。
关键词
• 微生物组
• 药物
• 新陈代谢
• 抗精神病药
• 二甲双胍
• 癌症
药物微生物组学是一门新学科，旨在了解肠道微生物生态学、药理学、环境线索和宿主基因型之间的相互作用。
在这里，宿主和微生物细胞的这种超实体作为一个基因组和代谢单元发挥作用，其中两个生理实体都受到直接的选择压力，并且可以平等或独特地调节其周围环境的影响。这种复杂的相互作用产生了独特的功能和表型输出。
重要的是，这种对人体的整体看法也首先需要重新定义什么是药物治疗。Lipinski五法则，即根据药理化合物的分子特性(例如，吸收、分布、代谢和排泄或ADME)创建了一套指南，以评估药物相似性并预测人类口服活性的可能性，可能不再完全适合目的。
Lipinski 五法则
Lipinski 五法则是药物化学中一个重要的经验法则，用于预测药物分子是否具有良好的口服吸收性。
五法则具体规定：
较大的分子难以穿过细胞膜;
分子量越大，通常意味着药物的吸收性越差
反映药物的脂溶性
过高的logP值表示药物过于脂溶，可能在脂肪组织中蓄积;
过低则难以穿过细胞膜
主要指分子中-OH和-NH基团的数
过多的氢键供体会降低药物穿过细胞膜的能力
主要指分子中N和O原子的数量
过多的氢键受体同样会影响药物的膜渗透性
反映分子的柔性
过多的可旋转键会增加分子的熵，不利于与靶点结合
这些规则都与数字5或其倍数有关，因此称为”五法则”。
应用原则：
如果一个化合物违反上述规则中的2条或更多，可能在口服吸收方面存在问题。这些规则主要适用于通过被动扩散方式吸收的药物
不适用于天然产物和抗生素等特殊类别的化合物。
现代观点：
随着对人体微生物组认识的深入，这些规则可能需要扩展，以考虑：
药物与肠道微生物的相互作用
对整个宿主-微生物共同体的影响
营养因素对药物作用的调节
这些规则在药物研发早期阶段特别有用，可以帮助筛选具有潜在口服活性的候选药物分子。
鉴于微生物群在调节宿主功能中的作用和许多药物的作用 ，应扩大 Lipinski 五法则的范围，不仅包括靶向宿主细胞的化合物，还包括可以改变肠道微生物功能的化合物。此外，人们可能要考虑特定营养在调节药物对全身影响中的作用。
例如，强心苷地高辛(一种用于治疗心力衰竭的药物)作用方式的研究表明，存在于地高辛代谢Eggerthella lenta中的黄素和[4Fe-4S]簇依赖性还原酶 Cgr2 使地高辛失活，并受到精氨酸的抑制。这样的结果强调了从全息的角度考虑药理学的重要性，以增加最初针对宿主细胞的药物完全有效的可能性。
微生物群在调节全息菌体的健康和福祉方面的广泛作用为治疗提供了新途径，但我们目前对宿主、微生物群和环境之间复杂相互作用的理解仍处于起步阶段。
治疗药物↔微生物群相互作用
几项研究表明，环境(例如营养和药物)而不是宿主遗传学是调节微生物动力学的最重要因素 。特别是，最近的临床和人群研究表明，治疗药物可以改变微生物群组成，但微生物群同样会影响药物的可用性。
由微生物生物转化(活化、再活化、失活)引起的药代动力学改变已得到认可80年，已知有60多种药物被修饰。被微生物群激活的前药示例包括：
•protonsil，最早的非抗生素抗菌药物之一 ;
•柳氮磺吡啶，用于治疗类风湿性关节炎;
•洛伐他汀，用于降低胆固醇。
被微生物群重新激活的药物包括抗癌药物伊立替康，它在胆汁分泌到肠道后被细菌β-葡萄糖醛酸酶修饰 ，而心脏药物地高辛则是微生物群灭活药物的一个例子。
通过菌群代谢物间接改变药代动力学
微生物群还可以通过产生代谢物来间接改变药物药代动力学，这些代谢物竞争负责药物修饰的宿主酶的活性位点(例如、细菌对甲酚与镇痛对乙酰氨基酚之间的竞争)或通过改变负责药物作用的肝细胞色素P450酶的表达水平。
抗糖尿病药物二甲双胍等治疗药物也可以直接影响肠道微生物群落和新陈代谢，导致宿主代谢发生变化。
总体而言，药物-微生物群相互作用涵盖广泛的药物化学、治疗适应症和副作用，正如 Typas 实验室最近的一项综合研究所证明的那样。他们测试了超过1000种宿主靶向药物，发现24%的药物在体外抑制了代表性肠道细菌菌株的生长。
发现对细菌生长有显著影响的药物包括用于治疗心理健康障碍、2型糖尿病(T2D)和癌症的药物。
肠道和大脑之间的联系已经建立起来，肠道甚至被称为我们的第二大脑 。然而，对微生物组的研究显示，这两个器官比此前认为的联系更紧密。众所周知，肠道微生物群可以调节大脑发育，其成分的改变与焦虑、精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症等精神障碍有关。
▷治疗精神疾病的药物与微生物群存在相互作用
此外，已发现用于治疗这些疾病的药物与微生物群相互作用。特别是，当筛选宿主靶向药物抑制肠道细菌生长的能力时，抗精神病化合物被确定为明显高占比。
进一步的研究支持这一发现，这些研究表明非典型抗精神病药(AAP)的给药会诱导肠道微生物群组成的抗生素异常改变。有趣的是，还有证据表明存在反比关系，因为抗生素诱导的生态失调与焦虑和抑郁等精神障碍有关。
下图展示了肠道微生物群作为脑-肠轴中央调节因子和潜在药物的相互作用。抗精神病药和精神药物直接影响肠道菌群组成，导致菌群失调和宿主代谢紊乱。此外，益生菌、益生元和抗生素等调节肠道微生物的手段也会影响宿主心理状态。
doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023612.
▷抗精神病药的副作用可能是药物对微生物的影响引起
有人提出，与抗精神病药(AAP)使用相关的几种代谢副作用，包括体重增加、心脏代谢紊乱和代谢综合征的发展，可能是由药物对微生物群的作用引起的。
例如，已发现儿童和小鼠长期暴露于利培酮会增加厚壁菌门/拟杆菌门比率。此外，在AAP处理组中观察到嗜粘蛋白阿克曼菌的减少，已知该物种具有有益的抗炎特性，可以防止肠道屏障功能障碍和脂肪量发育。
此外，一项涉及无菌(GF)小鼠的研究显示，肠道微生物群是导致奥氮平治疗后观察到的体重增加的原因 。同样，当与抗生素联合给药时，奥氮平的代谢副作用在雌性大鼠中被部分消除。
注释：奥氮平适用于有严重阳性症状或阴性症状的精神分裂症和其他精神病的急性期及维持期。可用于治疗中、重度躁狂发作。
同一项研究还报告说，奥氮平治疗增加了代谢功能障碍的几个标志物，包括脂肪组织中巨噬细胞浸润、血浆中游离脂肪酸丰度的增加以及脂肪生成酶表达的改变。
最近有研究表明，低聚半乳糖益生元的给药可缓解奥氮平诱导的体重增加。总而言之，这些发现表明抗精神病药可以通过对肠道微生物群的影响对宿主代谢产生深远影响。
▷精神药物会引发多种微生物反应
已知与微生物群相互作用的精神药物不仅限于抗精神病药(AAP)类的药物，还可以引发多种微生物反应。一项研究证明了这一点，该研究发现抗抑郁药氟西汀诱导微生物群组成的微小改变，而其他精神药物如锂、阿立哌唑和丙戊酸(VPA)则具有更强的效果。
有趣的是，短链脂肪酸(SCFA)水平因药物治疗而异，这些变化可以映射到已知的SCFA生产者细菌类群(例如拟杆菌门或梭菌属)。目前，解释这些药物对微生物群影响的机制在很大程度上是未知的。
有人提出，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，如氟西汀和艾司西酞普兰，由于其外排泵抑制剂作用，可以起到抗菌剂的作用。相反，某些微生物群落能够降解氟西汀。
阿立哌唑和丙戊酸(VPA)提供了药物-微生物群相互作用的另一个例子。这种用于治疗癫痫发作、癫痫和情绪波动的药物已被证明在怀孕期间由母亲服用会增加儿童患自闭症的风险。这一发现导致了临床相关动物VPA诱导的自闭症大鼠模型的开发，其中对怀孕大鼠施用 VPA 会产生具有自闭症样表型的后代。重要的是，后代也表现出生态失调，肠道微生物群落的变化与在自闭症患者中观察到的变化相似。然而，这种微生物改变是否会导致这种疾病仍有待证明。
对微生物群在调节宿主行为中的作用的更深入理解使对其进行干预的新方法成为可能，例如使用精神益生菌，已发现益生元和益生菌都可以减轻人类的抑郁和焦虑。
T2D(II型糖尿病)的一线治疗是二甲双胍，属于双胍类药物。直到最近，关于二甲双胍作用机制的研究主要集中在其在肝脏中的抗糖异生作用上。
▷肠道微生物群是二甲双胍治疗的关键介质
现在有越来越多的证据表明肠道微生物群是二甲双胍治疗效果的关键介质。与口服或十二指肠内给药方法相比，静脉内给药在降低血糖水平方面效果较差。
此外，尽管全身暴露大大减少，但仅限于肠道的二甲双胍缓释制剂表现出与标准制剂相当的降糖特性。
下图显示了二甲双胍通过改变肠道微生物群组成调节葡萄糖稳态，其机制可能包括增加有益短链脂肪酸的产生和通过激活G蛋白偶联受体增强肠道激素GLP-1和PYY的分泌。
GLP-1的分泌也可能通过增加SGLT1表达恢复葡萄糖感应或通过调节 TGR5/FXR 胆汁酸受体活性来增强，这是由胆汁池改变(甘氨酸-熊去氧胆酸水平升高)引起的。此外，细菌肽Amuc_1100可能与 Toll 样受体2相互作用，以改善屏障功能并减少代谢性内毒素血症。
doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023612.
目前尚不完全了解肠道微生物群如何促进二甲双胍调节葡萄糖稳态的能力。一种可能性是二甲双胍诱导微生物结构和功能的改变，从而改善与T2D相关的生态失调。
▷使用二甲双胍调节了肠道微生物群组成
几项宏基因组学研究报告称，与非糖尿病个体相比，糖尿病个体的肠道微生物群组成发生了变化。根据二甲双胍治疗状态的进一步分层显示，未经治疗的个体的肠道菌群的特征是产生丁酸盐的分类群枯竭，包括罗氏菌属(Roseburia)、罕见小球菌属(Subdoligranulum)和梭菌目(Clostridiales)。
相比之下，二甲双胍治疗与大肠杆菌属的增加和肠杆菌属的减少有关。值得注意的是，同一项研究还表明，将二甲双胍治疗个体的微生物群移植到饲喂高脂肪饮食的无菌小鼠中足以增强葡萄糖耐量。
▷可能通过短链脂肪酸、肠道屏障或肠道激素来起到治疗作用
有人提出，这些细菌类群丰度的变化可能通过增加短链脂肪酸的产生来介导二甲双胍的治疗作用，这与啮齿动物模型中葡萄糖和能量稳态的改善有关。
有证据表明，短链脂肪酸可以通过与G蛋白偶联受体的相互作用、通过其组蛋白脱乙酰酶抑制活性或仅作为能量来源触发肠内分泌细胞分泌GLP-1和PYY。因此，二甲双胍可能通过促进产生短链脂肪酸的物种的生长来间接刺激这些激素的释放。
或者，二甲双胍诱导的微生物群变化可能通过促进肠道屏障的完整性来调节葡萄糖稳态。已观察到二甲双胍可增加小鼠和人类中嗜粘蛋白不动杆菌的相对丰度，并且该物种的益生菌给药增强了葡萄糖耐量并改善了胰岛素信号转导。
从嗜粘蛋白不动杆菌中分离的外膜蛋白被证明可激活Toll样受体2(TLR2)，并概括了完整嗜粘蛋白不动杆菌对小鼠葡萄糖和脂质代谢的积极影响 。有人认为TLR2信号可以增强肠道屏障功能，从而改善与糖尿病相关的代谢性内毒素血症。
也有人提出，肠道微生物群通过影响肠道激素的分泌来介导二甲双胍的作用。已发现服用二甲双胍的个体表现出肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽1(GLP-1)的血浆水平升高，一些研究还报告了肽YY(PYY) 的增加，它与食欲控制有关。
当观察到二甲双胍单药治疗2型糖尿病个体样本中 PYY水平与拟杆菌门和厚壁菌门属丰度变化之间存在相关性时，二甲双胍对肠道激素分泌和微生物群之间可能存在联系。
▷二甲双胍使用增加了埃希氏菌和乳酸菌等
同时，微生物组成和代谢的调节可能会导致药物的副作用。与二甲双胍使用相关的胃肠道问题与埃希氏菌和志贺氏菌属的增加有关 ，并且二甲双胍已被证明会破坏细菌叶酸代谢 ，这可能解释了与其使用相关的叶酸状态降低的原因。
然而，二甲双胍治疗恢复了SGLT1表达和葡萄糖感应，同时也增加了乳酸菌的相对丰度。至关重要的是，将二甲双胍预处理的微生物群移植到喂食高脂肪饮食的大鼠的小肠中，也恢复了SGLT1表达和葡萄糖感应，支持肠道微生物群介导的机制。需要进一步的研究来准确确定乳酸菌如何上调这种营养传感器以增强GLP-1分泌和降低血浆葡萄糖水平。
▷二甲双胍还会影响胆汁酸代谢
微生物群还与二甲双胍对胆汁酸池的影响有关，这可能有助于该药物的抗高血糖作用。胆汁酸是溶解脂质以供肠道摄取所必需的，并且可以通过与膜受体蛋白(如G蛋白偶联受体5(TGR5)和法尼醇X受体(FXR))结合来改变代谢。
多项研究表明，二甲双胍治疗会诱导胆汁酸库的改变 ，并且有充分的证据表明胆汁酸与肠道微生物群之间存在串扰。
在一项研究中，在二甲双胍治疗个体中观察到的胆酸水平升高与微生物群的结构变化显著相关。研究人员推测，这些变化可能通过增加TGR5活性间接增加GLP-1水平。
有趣的是，另一项研究表明，补充胆酸会在小鼠中触发相同的微生物变化，这表明二甲双胍对微生物群的影响是该药物对胆汁酸代谢影响的结果。然而，这种相互作用似乎也以相反的方向发生，并且胆汁酸谱的变化可能是由二甲双胍诱导的微生物群改变驱动的。
靶向宏基因组学分析显示，二甲双胍治疗两个月后，T2D患者微生物群中胆盐水解酶(bsh)基因增加。这可以解释观察到的未结合胆汁酸的增加，这种影响与血糖水平显著呈负相关。最近的研究表明，二甲双胍通过降低脆弱拟杆菌丰度，提高糖熊去氧胆酸水平，据报道，糖熊去氧胆酸可抑制肠道FXR信号转导，从而改善胰岛素抵抗。
▷微生物群还可以影响其他治疗2型糖尿病的药物
小檗碱
虽然许多研究致力于了解二甲双胍-微生物群的相互作用，但也有证据表明微生物群在介导用于治疗2型糖尿病(T2D)的其他药物中的作用。据报道，小檗碱是一种具有抗糖尿病特性的传统中药，通过肠道细菌的降低活性转化为更易吸收的形式 ，并且在中国和非洲人群之间发现的小檗碱药代动力学特征的差异可归因于肠道微生物群组成的变化。
与二甲双胍类似，有人认为有益的短链脂肪酸的产生增加或微生物群对胆汁酸受体信号传导的抑制可能支持小檗碱的治疗效果。此外，小檗碱与能够合成支链氨基酸的细菌种类丰度降低有关，支链氨基酸是与胰岛素抵抗和肥胖发展有关的代谢物。
阿卡波糖
阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过延迟小肠中复合碳水化合物的消化来帮助调节葡萄糖稳态。由于这种药物会影响可用于细菌发酵的底物，因此可能会选择性地促进某些分类群的生长，因此可以预期对微生物群产生影响。
事实上，几项研究表明，阿卡波糖会改变肠道中细菌群落的组成。在一项涉及52名糖尿病前期个体的随机对照试验中，阿卡波糖治疗与乳酸菌和糖尿病菌属的显著增加有关，后者与血糖水平呈负相关。
这表明微生物群结构的改变可能是该药物治疗效果的部分原因。与这一假设一致，一项单独的研究揭示了阿卡波糖诱导的肠道微生物群改变与改善血糖控制相关的胆汁酸池变化之间的密切关联。有趣的是，同一项研究还发现，可以根据他们的微生物群是以拟杆菌属还是普雷沃氏菌属为主来预测个体对阿卡波糖治疗的反应，这一结果可能具有重要的临床意义。
目前支持肠道微生物群参与其他T2D药物作用机制的证据还较少。有研究表明，噻唑烷二酮类药物吡格列酮可抑制高脂饮食啮齿动物中变形菌门的增加，而罗格列酮则恢复了细菌在回肠粘膜的空间分布，但未恢复其组成。
在T2D个体中，还观察到利拉鲁肽治疗后嗜粘蛋白不动杆菌的增加，这意味着肠道屏障功能可能得到改善。此外，一些用于提高GLP-4水平的二肽基肽酶-1抑制剂也可能通过微生物群发挥有益作用。例如，在喂食西方饮食的小鼠中，维格列汀治疗诱导了乳酸杆菌和短链脂肪酸的产生增加，而西格列汀也被发现部分纠正了糖尿病大鼠与高脂肪/高碳水化合物饮食相关的生态失调。
需要进一步的研究来评估这些药物诱导的微生物群变化与其治疗效果之间是否存在因果关系。
微生物在癌症的病因中起着重要作用，约占全球癌症的20%。了解肠道微生物群与癌症之间复杂相互作用所涉及的挑战因可能影响这两种因素的外部因素以及难以辨别微生物改变是疾病的原因还是结果而加剧。
▷癌症会直接或局部破坏微生物组
癌症可能直接和局部破坏微生物组，通过可溶性因子(例如CC-趋化因子配体25)间接破坏，以及通过改变的代谢效应全身破坏。此外，导致微生物群失调或影响微生物群产生毒素或代谢物的几种环境因素可以促进癌症或改变抗癌药物治疗。
此外，癌症和肠道菌群失调可能有一个共同点，即发生在这两个过程的上游。例如，宿主生活方式的选择和免疫系统状态可以调节微生物组和癌症的发展。
▷化疗会对肠道微生物群产生负面影响
几项研究表明，化疗药物会对肠道微生物群产生负面影响。例如，研究发现，在结直肠癌(CRC)大鼠模型中，基于伊立替康的化疗导致菌群失调，其特征是诱发腹泻的细菌(如梭菌簇XI和肠杆菌科)增加。
此外，暴露于为期5天的清髓性化疗方案的非霍奇金淋巴瘤患者表现出变形菌门的显著增加，同时厚壁菌门和放线菌门的丰度降低。
注释：清髓性化疗(Myeloablative chemotherapy)是一种强度较大的化疗方案，主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗，特别是在造血干细胞移植之前的预处理阶段。主要特点就是使用大剂量化疗药物，能够彻底清除骨髓中的造血细胞。
一项调查吉西他滨对胰腺癌异种移植小鼠肠道菌群影响的研究发现，厚壁菌门和拟杆菌门种群减少，变形菌门和疣微菌门属增加。观察到的与炎症过程相关的细菌增加与癌组织中 NF-κB 的上调一致，这可能对吉西他滨治疗的结果产生负面影响。
注释：吉西他滨(Gemcitabine)是一种常见的嘧啶核苷类似物抗代谢药和抗肿瘤剂，能靶向抑制DNA合成，导致细胞自噬(autophagy)和凋亡(apoptosis)。
还值得注意的是，对结直肠癌小鼠模型的一项研究表明，细菌能够通过胞苷脱氨酶活性将吉西他滨代谢成无活性形式。总体而言，各种化疗药物可能引发肠道菌群失调，这可能会导致有害的副作用或降低药物疗效。
▷肠道微生物群会影响抗癌药物的疗效
相反，有证据表明肠道微生物群可以增强某些抗癌药物的疗效。例如，对无菌小鼠的研究表明，微生物群是对奥沙利铂或联合免疫疗法的最佳反应所必需的。同样，有报道称，已知会扰乱微生物生态系统的抗生素使用会对癌症治疗结果产生负面影响。
已经证明，肠道微生物群对用于治疗多种癌症的抗代谢药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的疗效做出了重大贡献。细菌能够以最有效的氟嘧啶形式转化和排泄5-FU，以更高的功效靶向宿主。至关重要的是，这种机制依赖于完整的细菌核糖核苷酸挽救途径。肠道细菌也可能在对5-FU和其他用于治疗结直肠癌的药物产生耐药性中发挥作用。
据报道，与未复发的患者相比，化疗后肿瘤复发患者的Fusobacterium nucleatum丰度增加。研究发现，该物种通过靶向特异性 microRNA 和激活自噬来促进结直肠癌细胞的化疗耐药。这些观察结果强调了解开药物-微生物群相互作用所涉及的生化途径以改善癌症治疗结果的重要性。
由于已经确定肠道微生物群可以调节抗癌药物的作用(下表)，旨在针对微生物群的干预措施可能代表有前途的佐剂或针对这种疾病的新疗法。
doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010919-023612.
事实上，已经表明益生菌的给药可以改善患者的反应，尤其是与免疫疗法结合使用时。例如，据报道，口服双歧杆菌可促进PD-1配体1特异性抗体治疗在黑色素瘤小鼠模型中的疗效。
随后，三项研究进一步探讨了肠道微生物群对抗PD-1免疫治疗反应的作用。发现补充双歧杆菌可以将小鼠从与抗CTLA-4治疗相关的免疫病理学中拯救出来，而不会影响抗肿瘤免疫的刺激，而在抗CTLA-4治疗的情况下，也观察到脆弱拟杆菌具有抗癌特性。
然而，益生菌的潜在益处并不局限于免疫治疗，研究结果证明，两歧双歧杆菌 G9-1 通过抑制菌群失调和减轻炎症反应改善小鼠模型中 5-FU 诱导的粘膜炎 。此外，嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌益生菌菌株经证实可增加体外 5-FU 细胞凋亡能力 。
用于促进有益细菌生长的益生元化合物也可能增强抗癌药物的作用，已经有研究表明，当与化疗阿霉素联合给药时，菊粉显示出增强的抗肿瘤作用。
肠道微生物群也可以通过使用经过基因改造的细菌菌株来靶向，这些菌株将细胞毒性分子直接递送到肿瘤微环境。该策略在一项涉及减毒鼠伤寒沙门氏菌菌株的研究中成功实施，该菌株被设计为在达到群体密度阈值时同步循环裂解，导致抗肿瘤毒素溶血素E的周期性释放。口服这种工程菌株可提高5-FU在肝直肠转移小鼠模型中的疗效。
总体而言，这些研究提供了令人鼓舞的证据，表明基于微生物群的新型疗法可能是改善未来癌症治疗结果的有效方法。
药物-微生物群-宿主相互作用本质上是复杂的，因此需要结合实验和计算方法来进行解剖。用于此任务的实验工具可分为两大类：体外模型和体内模型。
▷选用的模型至关重要
体外模型为药物-微生物群相互作用的机制基础提供了深刻的见解，并可用于同时筛选大量实验条件。然而，要测试这些相互作用对宿主的生物学相关性，需要超越体外方法，利用无脊椎动物模式生物，这些模式生物有助于高通量技术，能够阐明体内药物-微生物群相互作用的影响。
黑腹果蝇已被提议作为药物发现和研究微生物群对宿主生理学作用的合适模型 ，但迄今为止尚未在该模型中进行专注于这两个因素之间相互作用的研究。相比之下，秀丽隐杆线虫由于其多功能性、易于处理、成本和可扩展性，在药物-微生物-宿主相互作用研究中越来越重要。
例如，秀丽隐杆线虫已成功用于探索负责抗癌药物 5-FU和多柔比星生物转化的微生物机制，并研究微生物群如何介导二甲双胍的延长寿命效应。
与所有动物模型一样，秀丽隐杆线虫既有优点也有缺点，在尝试解决与药物-微生物-宿主相互作用相关的问题时必须权衡这些优点和缺点。虽然在秀丽隐杆线虫中建立微生物单一关联很容易，从而能够进行高度的实验控制和操作，但其他模型更适合研究药物如何与微生物群落相互作用以影响治疗结果。
其中包括广泛用于药物-微生物群研究的小鼠模型以及斑马鱼，它在该领域的发展势头越来越好。
▷研究药物与微生物群相互作用的计算方法
研究药物与微生物群相互作用需借助分析微生物群复杂数据集的计算方法。
可以通过16S测序与QIIME2或mothur等平台结合使用，或通过使用Kraken2、Centrifuge、bioBakery或CLARK-S的宏基因组学数据集来分析结构水平的药物诱导变化。还可以使用MetaVelvet或metaSPAdes组装宏基因组，并且可以使用prokka等工具进行基因注释，以识别通过药物治疗差异富集的功能。
在功能水平上，可以使用SAMSA2、MetaTrans或Anvi’o分析元转录组数据；使用MetaLab或MaxQuant获取宏蛋白质组学数据；以及使用 PhenoMeNal或Workflow4Metabolomics的代谢组学数据。
至关重要的是，必须整合多个数据集才能形成具有生物学相关性和意义的结论。例如，多组学方法被有效地用于鉴定人类微生物组中可以代谢结直肠癌药物的某些代谢型。在这里，作者结合使用代谢组学和宏基因组学分析来解开这个错综复杂的问题并提取有用的生物学见解。
开发上述工具是为了解决与微生物生态系统相关的广泛问题。然而，可用于专门研究这种现象的工具数量有限。
PharmacoMicrobiomics是2011年发布的门户网站数据库，旨在探索药物和微生物之间的相互作用。最近，微生物药物协会数据库发布，其中包含5000多个条目，详细介绍了1000多种不同药物和近200种不同微生物之间的临床或实验支持的相互作用。
此外，2017年发布的 DrugBug 是一种生物信息学工具，包含491种人类肠道细菌菌株的代谢功能，并使用随机森林机器学习算法来预测人类肠道微生物组中存在的微生物酶对药物的生物转化。作者以地高辛为例来验证他们的工具，发现它准确地预测了参与该药物代谢的细菌属和酶，正如之前的体外和体内研究所支持的那样。
旨在整合微生物和宿主多组学数据集的新计算工具是一项有难度的计算工作，可能会为药物-微生物群-宿主相互作用提供进一步的机制见解。
模拟宿主代谢最成功的计算框架是基于约束的重建和分析(COBRA)，它已经不断发展和完善了十多年。该框架已用于模拟肠道微生物组(AGORA)中773种不同细菌的代谢，该数据库现在构成了一个大型数据库的一部分，包含人类和微生物群代谢模型(Virtual Metabolic Human)并考虑了环境线索，例如营养输入。
此外，集成在COBRA工具箱中的微生物组建模工具箱、COMETS或CarveMe等工具可用于模拟微生物之间或微生物与宿主之间的代谢交换。
基于生理学的药代动力学(PBPK)模型使我们能够对宿主体内隔室的药物动力学进行数学建模。COBRA和PBPK模型整合的成功例子包括左旋多巴治疗帕金森病患者的研究和异烟肼给药的计算模拟，异烟肼是一种用于治疗结核分枝杆菌感染的抗菌药物。
然而，目前缺乏将微生物的作用整合到 COBRA-PBPK 模型中的模型。在未来几年，除了药物和营养物质等外部因素外，我们还将越来越多地使用整合微生物和宿主代谢的计算模型。
这些关于微生物组与药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)关系的基础性发现在药物开发管线和医疗实践中的转化应用仍然滞后于基础研究。制药行业在评估药物代谢和药代动力学时，目前还较少考虑微生物群对药物ADME特性的影响。
目前仍缺乏标准化的体外测试方法来评估候选药物的微生物代谢，而且在临床前动物模型的药代动力学研究中，也很少评估个体间或物种间微生物组差异可能产生的作用。这种疏忽可能会带来深远的影响。考虑到目前科学认知上的重大空白，以及在微生物组和药理学研究交叉领域工作所需要的专业化和跨学科专业知识(包括概念和方法论方面)，这种情况也是可以理解的。
目前理解中的许多关键差距源于研究微生物组在药理学中作用的方法的局限性。关于微生物药物代谢的大多数数据都使用培养依赖性方法，要么在药物存在的情况下培养细菌分离株，要么通过人类粪便样本的离体培养。
虽然这些方法具有许多实际优势，但它们不能用于研究难以培养的肠道微生物群成员，并且在模拟饮食和宿主代谢物等环境因素的作用或微生物群改变药物处置和作用机制的更间接机制方面的能力有限。此外，鉴定负责的酶和由此产生的代谢物仍然是一个主要瓶颈。
参考文献
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谷禾健康
为什么一种药物对一位患者反应良好，但对另一位患者反应不佳，甚至在某些情况下会导致严重的药物不良反应？
研究表明，一些药物的反应率在50%-75%，也就是说很多人服用药物后其实没有得到实际的改善，这并不代表该药物没用，可能只是对一些人效果不大，这是什么原因导致的呢？
这其实与药物反应个体差异（简称IVDR）相关。这种差异归因于多种因素，包括遗传、年龄、性别、生活方式、疾病状态、周围环境、肠道微生物群和药物相互作用等。
在精准医学正在加速来临的时代，根据个人的遗传、环境和生活方式因素制定量身定制的医疗干预措施成为可能，然而，药物反应的个体差异是实施精准医疗的主要障碍。因此，需要更好地了解药物反应的个体差异，以提高药物疗效或预防不良反应。
研究表明，在肠道中，药物和微生物群之间存在复杂的相互作用：
▸ 一方面，药物可以导致肠道微生物群的组成和功能的改变，导致微生物代谢和免疫反应的变化。
例如，二甲双胍可以减少肠道中的脆弱拟杆菌，降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用。
▸ 另一方面，肠道微生物群可能改变药物，包括产生催化或降解药物分子的酶、改变药物在宿主体内的代谢水平以及与药物分子竞争代谢酶等方式，直接或间接地改变药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而影响药物疗效。
例如，同样使用华法林的心血管疾病患者，有些人对该药物反应较低，这部分患者的肠道中拟杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌较多，华法林是一种抗凝血药物，通过抑制维生素K的活性来减少血液凝块的形成。志贺氏菌有助于产生维生素K。因此，如果肠道中的志贺氏菌数量较多，它们可能会提供足够的维生素K，从而减少华法林的抗凝血效果。
本文我们来了解一下，常用药物和肠道微生物组之间复杂的双向相互作用，通过人体各个系统中的不同例子来阐述具体的机制。对这方面的逐步了解，有助于改善药物的效果，同时最大程度地减少不良反应，也有助于推动精准医疗的发展。
药物反应的个体差异（IVDR）是指不同个体在使用相同药物时表现出的不同反应情况。这种差异可以涉及药物的吸收、分布、代谢、排泄等方面。
了解个体差异可以帮助医生更好地调整药物剂量和选择合适的药物，以最大程度地提高治疗效果并减少不良反应的发生。
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
IVDR是多种因素共同作用的结果，包括：
1）遗传学
编码药物代谢酶、转运蛋白和靶标的单个基因的变异会影响其代谢和对药物的反应，导致IVDR。
2）年龄
由于生理功能的差异，如肝肾功能、身体成分和激素水平的变化，年轻和老年患者可能会经历不同的药物反应。例如，老年患者可能肾功能和肝代谢降低，导致PK改变。
3）性别
男性和女性之间的生物差异会影响药物反应。由于身体成分和激素水平的差异，女性可能有更高的药物浓度，这将影响药物代谢和清除。
4）生活方式
饮食、运动、吸烟等因素，酒精摄入可以通过改变药物代谢和从体内清除的方式来影响药物反应。
5）疾病状态
患有某些疾病或病症的患者可能会因器官功能变化、药物代谢改变或药物受体表达改变而经历IVDR。例如，肝病患者的药物代谢可能会降低，肾病患者的药物清除率可能会降低。
6）药物-药物相互作用
同时使用多种药物可能会导致药物-药物的相互作用，从而改变药物的吸收、分布、代谢、排泄。
7）环境因素
暴露于环境毒素和污染物会影响药物代谢和清除，可能导致IVDR.
8）肠道微生物群
肠道微生物群也可能影响药物药代动力学（PK）和药效学（PD），个体之间肠道微生物群组成的变化会导致IVDR。
肠道微生物群与药物治疗之间的关联
doi: 10.1038/s41575-021-00499-1
总体而言，了解这些因素对于优化药物治疗和将药物不良反应风险降至最低至关重要。
药物遗传学专注于识别影响药物代谢、转运、药效学 (PD) 等的遗传变异。
药物基因组学是一个更广泛的领域，考虑整个基因组及其对药物反应的影响。
尽管药物遗传学和药物基因组学取得了进展，人类基因组贡献的变异性可能在20%-95%，因此，仅遗传因素不足以解释药物反应的个体差异，其他因素，例如肠道微生物群也很重要。
肠道微生物群可以通过直接转化药物或调节宿主的代谢或免疫系统，来改变药物的药效学和药代动力学。
药物微生物组学一词，用来描述肠道微生物群和药物反应之间的相互作用，这些相互作用可以改变药效学（即药物吸收、分布、代谢、排泄及其血浆药物浓度动态的变化）或药代动力学（即药物靶点或生物途径的变化，导致生物体对药物作用的不同易感性）。
接下来，我们就从人体八大系统的具体疾病中来一一了解，微生物群与药物之间的相互作用。了解这种相互作用有助于开发针对微生物群的方法，以提高药物疗效并减少不良反应。
现代医疗体系下的药物种类很多，我们按照以下几大类来介绍常见的药物：心血管系统、内分泌系统、消化系统、神经系统、运动系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、癌症。
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
华 法 林
华法林：防治血栓，但治疗窗口有限
华法林是一种维生素K拮抗剂，用于预防和治疗血栓形成和栓塞的疾病，然而，其治疗窗口有限，IVDR明显，促使许多研究确定影响治疗结果的遗传因素。
对华法林低反应者，志贺氏菌等菌群较多
已知肠道微生物群和维生素K代谢之间有联系。一项研究首次建立了肠道微生物群和IVDR与华法林之间的联系。针对200名对华法林有不同程度反应的患者的试验表明，拟杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌在低反应者中表现突出。
华法林是通过抑制维生素K的作用，来防止血液凝结，维生素K参与合成凝血因子，在血液凝固过程中起着重要的角色，而志贺氏菌具有产生维生素K所必需的酶，可能出现一边抑制一边合成的情况，这可能是患者对华法林反应较弱的原因。相比之下，肠球菌与对华法林的反应增加有关。
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还需要更多的研究来证实和完善结果。
他汀类药物
他汀类药物：降胆固醇、抗炎、抗血栓
他汀类药物通常用于降低“坏”胆固醇，治疗心血管疾病。通过抑制HMG-CoA，减少肝脏中胆固醇的从头合成。
注：“坏”胆固醇，是指低密度脂蛋白胆固醇，简称LDL-C。
HMG-CoA，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，是一种参与胆固醇和同化代谢的重要酶。
近几十年的研究表明，他汀类药物具有许多多效性作用，包括抗炎、抗血栓形成和抗氧化，这可能与其心血管保护特性有关。他汀类药物可抑制Rho激酶和Rac1蛋白的功能，这两种蛋白与动脉粥样硬化的进展有关，动脉粥样硬化是心血管疾病的主要危险因素。他汀类药物还激活PPAR-γ.
注：PPAR-γ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ，这是一种有助于调节炎症、脂肪代谢和糖代谢的核受体。
他汀类药物可以改变肠道微生物群的结构
一项研究发现，他汀类药物治疗显著增加了某些抗炎相关菌（如拟杆菌、Butyricimonas、 Mucispirillum），这可能有助于改善高血糖。
另一项研究表明，他汀类药可能通过PXR（孕酮X受体）介导的机制改变胆汁酸的复杂性，从而导致肠道失调，带来不良影响。
他汀类药物→改变胆汁酸→菌群失调
胆汁酸是在肝脏中从胆固醇合成的，对膳食脂肪的消化和吸收至关重要。他汀类药物通过直接抑制新生胆固醇的合成，可以抑制肝脏中的胆汁酸合成，从而改变人体肠道中的胆汁酸。肠道中胆汁酸的数量和结构的改变，可能通过改变肠道菌群直接或间接诱导出复杂而显著的生理反应。
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要更多的研究了解他汀类药物治疗对肠道微生物组的长期影响，以及这些变化是否始终对心血管疾病有益。此外，评估他汀类药物治疗和IVDR的可能风险和益处至关重要。
地高辛
地高辛：提高心脏泵送效率，但对10%患者无效
地高辛，是一种可以提高受损或虚弱心脏泵送效率的药物，从而提高临床稳定性和运动能力。然而，在低流量充血性心力衰竭中，由于特定菌株的失活，地高辛可能对10%的患者无效，这突出了IVDR对人类和微生物群的重要性。地高辛的失活是通过Eggerthella lenta将地高辛转化为失活状态二氢地高辛介导的。
E. lenta：可能成为地高辛失活的微生物标志物
在另一项开创性研究中，发现一个编码E. lenta细胞色素、心脏甙还原酶（cgr）的操纵子，被鉴定为地高辛转录激活，表明这可能是地高辛失活的可预测的微生物组生物标志物。
精氨酸增加→调节E.lenta→抑制地高辛失活
研究人员还探索了内源性地高辛相关物质可能被选择失活的可能性，并确定了合理的饮食干预是否可以调节体内地高辛的灭活。如前所述，E.lenta的增殖与精氨酸有关，精氨酸不仅能改善增殖，还能防止地高辛失活。因此，无论是饮食还是微生物群产生的精氨酸浓度的增加，都可能抑制这种不需要的微生物群功能。
饮食中增加蛋白质→提高地高辛水平
为了验证这一假设，研究人员使用两种不同饮食的小鼠进行了一项体内实验：一种不含任何蛋白质，另一种含有蛋白质总热量摄入的20%。结果表明，蛋白质摄入的增加显著提高了血液和尿液中的地高辛水平，但仅在携带地高辛减少菌株的小鼠中。
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总之，这些发现对受益于地高辛治疗的心力衰竭患者，具有重要的临床应用价值。此外，鉴定药物失活的预测性微生物群标志物，可能有助于制定个体微生物群落为基础的个性化治疗指南。
血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Is)
一代ACE-Is药：卡托普利，降压
卡托普利是第一代ACE-Is药物，通过抑制中枢和外周部位的肾素-血管紧张素系统（RAS）用于治疗高血压。除了其抗高血压作用外，卡托普利也会影响肠道微生物群的组成。研究表明，卡托普利在停药后保持其抗高血压活性。
一项用卡托普利治疗大鼠的实验中，下列菌群丰度增加：
此外，卡托普利可减少自身区域的神经元炎症，并减少交感神经驱动，它平衡了肠道微生物群。
最近的研究结果还表明，接受卡托普利治疗的母亲通过重建肠道微生物群、改善肠道病理和通透性以及恢复雄性后代失调的肠脑轴，具有持续的降压作用。
卡托普利治疗的怀孕大鼠中，梭菌属和梭菌目的存在率较高
与没有治疗的怀孕大鼠相比，用卡托普利治疗的怀孕大鼠在肠道微生物群中下列梭菌目平均丰度更高，例如：
因此，卡托普利可能会影响人类肠道微生物群的生长和组成，从而改变药物的有效性。
二代ACE-Is药：贝那普利和依那普利，治疗心血管疾病
贝那普利和依那普利是第二代血管紧张素转换酶抑制剂，主要用于治疗心血管疾病，如动脉高血压、充血性心力衰竭。这些药物通过抑制ACE的活性发挥作用，导致血管紧张素II生成减少。
注：ACE，血管紧张素转化酶，参与调节血管张力、血压以及体液平衡等生理过程。
血管紧张素Ⅱ，是一种使血管变窄并升高压力的激素。
最近研究表明，贝那普利和依那普利都有能力对肠道微生物群产生积极影响。
贝那普利治疗：促进肠道微生物群结构的恢复
贝那普利主要在肝脏中代谢，并转化为二酸贝那普利的形式，这会影响肠道微生物群。
依那普利治疗：改变肠道菌群，降低TMAO
依那普利可以降低血液中TMAO的水平。高浓度的TMAO与心血管疾病的高发病率有关。依那普利通过改变肠道微生物群的组成和控制尿液中甲胺的排泄，来影响血浆TMAO水平。
注：TMAO，三甲胺N-氧化物，一种由肠道微生物群代谢某些营养物质产生的化合物
心血管系统：药物-微生物相互作用
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
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这些发现表明，ACE-Is可能在改善肠道微生物群组成和心血管健康方面有效。通过促进肠道微生物群结构的恢复和降低TMAO水平，贝那普利和依那普利可能有助于降低心血管疾病的风险。
其他降血压药物：药物-微生物相互作用
doi: 10.3389/fmed.2021.742394
内分泌系统是一个复杂的腺体系统，产生激素，负责调节各种身体功能，目前的证据表明，微生物群在内分泌系统的调节中发挥着重要作用，并可影响内分泌疾病的IVDR。
下面列出抗糖尿病药物和肠道微生物群之间相互作用的几个案例。
二甲双胍
二甲双胍是一种常见的抗糖尿病药物，也可以减少肥胖、降低心血管疾病和癌症的发病率等。
研究逐步发现，肠道微生物群调节葡萄糖代谢和能量平衡的机制，特别是可能参与IVDR的机制。
肠道菌群如何影响二甲双胍的抗高血糖作用
将未经治疗的2型糖尿病患者的粪便，移植到无菌小鼠身上，与对照小鼠相比，葡萄糖耐量显著改善。确定A.muciniphila及其金属结合蛋白的表达，是二甲双胍-微生物群相互作用的关键因素。
另一项研究表明，二甲双胍的抗高血糖作用涉及一种新的机制——脆弱拟杆菌-GUDCA-FXR轴。该途径依赖于肠道微生物群，并涉及肠道FXR信号的激活，以改善代谢功能障碍。发现二甲双胍可减少脆弱拟杆菌，防止GUDCA降解。
注：GUDCA，甘氨熊脱氧胆酸，一种FXR的拮抗剂
二甲双胍→抗炎→对心血管疾病的保护作用
包括激活AMPK途径和抑制NF-κB途径。越来越多的证据表明，微生物群介导的途径可能与二甲双胍的治疗作用有关。例如，二甲双胍治疗引起的肠道微生物群结构变化可能导致葡萄糖、激素、胆汁酸、短链脂肪酸和免疫的改变。
二甲双胍→调节肠道菌群→改善认知功能
二甲双胍不仅具有抗炎和抗氧化作用，还与神经保护有关，有研究表明二甲双胍的使用与2型糖尿病患者患痴呆症的风险降低有关，轻度认知障碍得到改善。这其中部分有益作用通过肠道微生物群的组成和功能来调节，从而增加短链脂肪酸和胆汁酸的产生。
二甲双胍对肠道菌群的影响
doi.org/10.1210/endrev/bnad029
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总的来说，新出现的证据表明，微生物群介导的肠道微生物群结构变化机制，可能是其多效性作用的原因。这对开发针对肠道微生物群及其与IVDR相互作用的新疗法具有重要意义。
α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)
AGI是一类改变小肠中碳水化合物吸收和代谢的药物。这些药物会显著影响肠道微生物群的结构和变异性，这可能对管理代谢疾病（如2型糖尿病）有重要意义。阿卡波糖和米格列醇是两种常用的AGI。
阿卡波糖：产短链脂肪酸菌，乳杆菌 ↑↑
拟杆菌科、肠杆菌科、部分梭菌属 ↓↓
在体外，实验表明，阿卡波糖通过抑制麦芽糖导入物选择性地抑制大肠杆菌的生长，而临床试验表明，阿卡波糖增强了产短链脂肪酸菌的丰度，例如普雷沃氏菌属、乳杆菌属、粪杆菌属（Faecalibacterium）。短链脂肪酸对代谢健康有益，用乳杆菌治疗可以降低血糖。
此外，一项研究表明，在肠道微生物群中发现的Dialister在阿卡波糖治疗后增强，并与HbA1c呈负相关，这表明它可能在控制葡萄糖代谢中发挥作用。阿卡波糖也被证明可以增加双歧杆菌和乳杆菌，并减少高脂血症或2型糖尿病患者粪便中有害的拟杆菌科、肠杆菌科和卵磷脂酶阳性梭菌。
注：HbA1c在医学中指糖化血红蛋白，以反映最近两到三个月内的平均血糖水平
米格列醇：抗炎，逆转高能量饮食引起的菌群变化
米格列醇在小鼠中具有抗炎特性，可以抑制炎症反应的组织学和分子指标，并减少高脂肪高糖饮食产生的肠道转运时间。摄入高能量饮食会增加Erysipelotrichaceae和Coriobacteriaceae，但米格列醇可以逆转这种作用。据推测，肠道炎症的减少与肠道微生物群的这些变化有关。
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总的来说，AGI特别是阿卡波糖，可能有助于重建2型糖尿病患者的肠道微生物群平衡。通过增加产短链脂肪酸菌和减少潜在的有害菌，这些药物可能会对代谢健康产生积极影响。需要更多的研究来充分阐明其影响。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是肠内分泌细胞通过饮食产生的一种肠内激素，GLP-1在增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制食欲和胃排空方面的作用，使其成为治疗糖尿病和超重的有力靶点。
最近的研究强调了肠道微生物群通过诱导GLP-1分泌来调节饱腹感和葡萄糖稳态的功能，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）作为一类新兴的抗糖尿病药物，已被证明可以调节肠道微环境，并改变肠道微生物群组成。
利拉鲁肽：改变厚壁菌门/拟杆菌门比例，有争议
通常，厚壁菌门与拟杆菌门的比例是肠道微生物群结构的重要指标。这在我们之前的一篇文章有讲述这方面内容，详见：
研究表明，利拉鲁肽可以使正常体重的糖尿病小鼠的肠道菌群比例向瘦体比例转变，从而使厚壁菌门与拟杆菌门的比例更高。
有趣的是，另一项研究表明，利拉鲁肽降低了厚壁菌门与拟杆菌门的比例，以降低单纯超重和糖尿病超重个体的体重，而与血糖状况无关。
这种差异可能归因于不同水平的高血糖和使用的不同模型系统。
GLP1受体激动剂已被证明可极大改变糖尿病雄性大鼠的肠道微生物群结构。这些变化包括选择性增强几种产短链脂肪酸菌，如拟杆菌、毛螺菌科和双歧杆菌。此外，GLP1受体激动剂可至少部分重建肠道微生物群的稳态。
二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4Is）
DPP4Is（例如西格列汀和维达格利汀）是用于2型糖尿病的一线抗2型糖尿病药物。DPP4Is主要通过抑制GLP-1降解来降低血糖。先前的研究表明，肠道微生物群与DPP-4相关功能可能是DPP4Is的目标，可能为DPP4Is调节肠道微生物群不一致性开辟新的治疗应用。
研究表明，DPP4Is可以通过增加拟杆菌门来改善血糖控制，从而大大恢复高脂饮食诱导的肠道微生物群改变。
西格列汀：产短链脂肪酸菌↑↑适度恢复菌群失调
西格列汀对肠道微生物群影响的研究表明，拟杆菌门减少，厚壁菌门和软壁菌门(Tenericutes)增加。然而，西格列汀适度恢复了2型糖尿病大鼠的微生物群失衡，并改变了产短链脂肪酸菌的丰度。
维达利汀：乳杆菌↑↑ Oscillibacter↓↓
类似地，维达利汀给药与糖尿病大鼠的拟杆菌门增加和厚壁菌门减少，厚壁菌与拟杆菌门比例降低有关。此外，维达利汀通过调节肠道微生物群产生益处，导致乳杆菌增加和Oscillibacter减少。为了阐明变异机制，研究人员通过实验证实，维达利汀抑制盲肠内容物中的TLR配体，并恢复抗菌肽水平和回肠隐窝深度。研究还表明，DPP4Is可能通过对肠道微生物群的影响，间接减少肝脏中促炎细胞因子的分泌。
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总的来说，这些研究强调了DPP4Is对肠道微生物群的重要性，并揭示了改善葡萄糖稳态和IVDR的有希望的策略。
内分泌系统：药物-微生物相互作用
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
消化系统是药物微生物组学最广泛的领域之一，对药物代谢和疗效至关重要。肠道微生物群会影响用于治疗各种消化系统疾病的药物的结果，例如，炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）。IBD患者的肠道微生物群组成和功能发生了改变，这可能会影响IVDR。
柳氮磺吡啶（SAS）
SAS是一种最初开发的药物，旨在治疗细菌感染引起的炎症。后来发现它在治疗溃疡性结肠炎方面有效。该药物由氨基水杨酸盐和磺胺吡啶组成，它们通过偶氮键连接在一起。SAS的一个独特特性是它不会在上游胃肠道中快速吸收。相反，它被结肠中的肠道微生物群分解为其各个组成部分。
随后，磺胺吡啶被吸收到血液中，而美沙拉秦（5-氨基水杨酸，5-ASA）可以在结肠中失活。
SAS+益生菌：5-ASA和磺胺嘧啶恢复
一项针对健康受试者的PK研究表明，肠道微生物群对激活SAS至关重要。这一发现或许可以解释为何该药物在治疗溃疡性结肠炎（UC）方面比克罗恩病（CD）更为有效。
通过给予益生菌菌株（例如嗜酸乳杆菌L10、乳酸双歧杆菌B94、唾液链球菌K12），可以增强肠道菌群SAS的功能。
在一项体外试验中，研究人员在厌氧条件下将大鼠结肠的内容物与SAS单独或SAS与益生菌联合孵育。发现益生菌具有偶氮还原酶活性，使其能够代谢SAS。经与SAS和益生菌共同培养后，样本中的5-ASA和磺胺嘧啶含量得到了更大程度的恢复。
尽管SAS是一种有效且廉价的溃疡性结肠炎治疗方法，但一些患者在使用时报告了不良反应，如恶心、皮疹和厌食症。这可能是由SAS通过肠道微生物群代谢引起的。因此，SAS不如其他溃疡性结肠炎治疗方法受欢迎。
质子泵抑制剂
PPIs是广泛用于治疗酸性疾病的药物，包括消化性溃疡、胃食管反流、消化不良、胃十二指肠病、出血。
PPI 有效，但长期使用可能存在不良反应
基于其疗效和安全性特点，质子泵抑制剂治疗在近几十年快速扩大。然而，与长期使用PPIs相关的安全性和可能的不良反应仍存在争议。据估计，高达70%的PPIs处方被认为是不必要的。一旦开始使用，很少重新评估PPIs的原始适应症，试图停药后不必要的长期使用也随之产生。
PPI：肠道菌群多样性↓↓ 部分口腔菌群增加↑↑
荷兰一项基于患者的大规模临床试验表明，PPI与肠道微生物群多样性减少和分类学变化之间存在很大相关性。
分析来自不同队列的16S数据发现，PPI的使用导致部分肠道微生物群丰度下降，口腔微生物群增加。
例如，肠杆菌科、肠球菌科和乳杆菌科增加，瘤胃球菌科和双歧杆菌科减少。而典型口腔微生物群的改变表现为下列菌群增加：
此外，观察到的变化似乎是PPI的一类功效，剂量的增加与微生物群的更大变化有关。
PPI的使用与可预测的功能变化
最近的研究表明，PPI的使用与24个分类群和133个途径高度相关，具有可预测的功能变化，包括脂肪酸生物合成、脂质生物合成和L-精氨酸的生物合成增加，嘌呤脱氧核糖核酸的降解。
PPI→胃酸↓↓→增加肠道感染的易感性
另一项受流行药物直接影响肠道微生物群的体外实验表明，生长速度发生了显著变化，这意味着PPIs与细菌H+/K+ATP酶的结合可能介导直接影响。 PPIs引起的胃酸减少，使口腔微生物群能够定植肠道微生物群，导致分类稳态改变，并可能增加对肠道感染的易感性，例如艰难梭菌、弯曲杆菌和沙门氏菌。
儿童期使用PPI，可能与日后肥胖相关
此外，PPI的启动和停用可能导致肠道微生物群的改变，可能加剧肝硬化。长期使用PPI，特别是在儿童时期，会导致肠道微生物群的永久性改变，可能导致日后的肥胖。
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虽然PPI被广泛认为是无害和有效的，但临床上应该重新评估其广泛、长期的影响和OTC的可及性。PPI使用的快速而广泛的转变导致了肠道微生物群的变化，影响了多达五分之一的人群。仔细评估PPIs诱导的肠道微生物群改变带来的长期影响，特别是在早期发育过程中，以及对晚年健康和疾病的潜在影响，这一点很重要。
非甾体抗炎药
非甾体抗炎药通常用于缓解疼痛和炎症，但它们的使用会导致不良反应，如胃溃疡和小肠粘膜损伤。
这是由于细菌葡萄糖醛酸酶在肠道中代谢非甾体类抗炎药，类似于CPT-11的情况，它将药物转化为损害肠道粘膜的有毒代谢产物。肝脏中产生的非甾体抗炎药的葡萄糖醛酸苷通过胆汁到达肠道，在胆汁中细菌GUSs将其水解为苷元。这些苷元随后被细胞色素P450重吸收并转化为潜在的细胞毒性中间体，从而引起肠道毒性。
注：CPT-11属于盐酸伊立替康注射液
与CPT-11一样，最近的一项研究表明，Inh1（抑制剂1）是一种新型的微生物特异性GUSs抑制剂，可以减少双氯芬酸的肠道药物不良反应。这表明抑制GUSs是减少某些药物不良反应的一种很有前途的方法。
虽然肠道微生物群产生对生物体具有有益功能的GUS，但条件致病菌或肠道致病菌，如产气荚膜梭菌和大肠杆菌，负责对药物进行去葡萄糖醛酸化反应，产生有害代谢产物。这是由于GUSs的细胞内变化，包括构象、疏水性和迁移率的变化。细菌GUSs诱导的ADR的增强潜力，尤其是肠道损伤，并非NSAIDs和CPT-11独有。
其他药物，包括抗肿瘤酪氨酸激酶抑制剂，瑞格菲尼和静脉补剂类黄酮，是GUSs 的底物。这些证据强调了了解细菌酶在IVDR中的重要性，以制定减少药物不良反应的策略的价值。
消化系统：药物-微生物相互作用
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
初步研究表明，微生物群可能在调节神经系统IVDR中发挥关键作用。其中一个例子是使用益生菌来提高抗抑郁药物的有效性。多项研究表明，某些肠道微生物群菌株可以产生神经递质，如血清素和γ-氨基丁酸（GABA），可以调节情绪和焦虑。
通过补充益生菌，研究人员希望增加这些神经递质的可用性，改善对抗抑郁药治疗的反应。另一个领域是微生物群对神经退行性疾病的影响，例如帕金森病，常用的治疗药物是左旋多巴。
左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋
左旋多巴是一种治疗帕金森病的药物，帕金森病是一种神经系统疾病，表现为震颤、僵硬和行动困难。左旋多巴口服，必须通过小肠重新吸收才能到达大脑，在那里它被酪氨酸脱羧酶（tyrDC）转化为多巴胺。该药物的有效性取决于大脑的生物利用度，该药物通常与儿茶酚胺代谢抑制剂（如卡比多巴和戊卡彭）一起使用，以抑制脑外代谢。
E.lenta 代谢左旋多巴，可能与高血压风险相关
新出现的证据表明，肠道微生物群可以代谢左旋多巴。某些物种，如粪肠球菌（E.faecalis）和乳杆菌含有酪氨酸脱羧酶。然而，这种微生物群代谢减少了大脑中可获得的左旋多巴的量，导致药效降低。此外，左旋多巴的微生物群代谢也会导致药物不良反应，因为E.lenta和其他十个物种可以进一步将多巴胺转化为间酪胺，从而导致高血压危机。
残留左旋多巴也可以与微生物群相互作用
绝大多数左旋多巴通过肠道氨基酸转运载体输送到循环系统，还有10%左右残留，也可以与微生物群相互作用，通过其代谢产物影响肠道稳态。Clostridium sporogenes 能够将L-多巴胺脱氨化为3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，后者可以体外抑制回肠运动。
粪肠球菌：98.9%效率代谢左旋多巴和恩他卡朋
肠道微生物群也可以直接代谢卡比多巴和恩他卡朋。例如，粪肠球菌能以98.9%的效率代谢左旋多巴和恩他卡朋。反过来，恩他卡朋会减少一些物种，例如Ruminococcus torques，后者仍能以84%的效率代谢恩他卡朋。
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这些发现说明了肠道微生物群和IVDR之间的复杂相互作用，这可能会影响药物的疗效和安全性。这些有利于拓宽我们对药物-微生物群相互作用的了解，并探索神经和精神疾病的新治疗策略。
运动系统的健康可能受到各种疾病的影响，例如骨关节炎、类风湿性关节炎和骨质疏松症，这些疾病会导致疼痛、僵硬和活动能力下降。近年来，人们越来越关注肠道微生物群在这些疾病的病理学和治疗中的影响，如甲氨蝶呤、非甾体抗炎药等。
甲氨蝶呤（MTX）
甲氨蝶呤是一种用于治疗自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的强效细胞毒性药物。其潜在作用基于抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶，从而防止嘧啶和嘌呤的从头合成。虽然甲氨蝶呤是有效的，但它也有很高的不良反应发生率，包括胃肠道、血液学、肾毒性和肝毒性。
甲氨蝶呤：E.faecium↓↓ Lachnospiraceae↑↑
可能影响对甲氨蝶呤反应的一个潜在因素是肠道微生物群。研究表明，甲氨蝶呤治疗可以改变肠道微生物群的组成，降低肠道细菌的丰度，尤其是粪肠球菌（E.faecium）的丰度，并增加Lachnospiraceae的丰度。然而，部分有益菌（如瘤胃球菌科、拟杆菌科、脆弱拟杆菌）的减少可能会加剧胃肠道药物不良反应，特别是肠道粘膜炎。
甲氨蝶呤和肠道微生物群之间的联系是双向的
肠道微生物群的变异性可能会影响甲氨蝶呤的治疗反应。研究发现，肠道微生物群多样性较高的患者，具有丰富的Prevotella maculosa，对甲氨蝶呤的反应更好。尽管看起来不错，但甲氨蝶呤的应答率极其不稳定，介于10%-80%之间，只有40%的患者能够达到治疗所需的药物浓度，并且不良反应显著。
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已经探索了遗传因素来预测甲氨蝶呤的IVDR，但尚未达到临床相关性。需要更多的研究来评估。肠道微生物群可能在甲氨蝶呤的PD中发挥重要作用，进一步的探索可能有助于患者个性化治疗。
神经、运动系统：药物-微生物相互作用
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
泌尿生殖系统的微生物群会影响几种药物的疗效和毒性，导致该系统出现了药物微生物组学领域。特别是，泌尿生殖微生物群会影响雄激素剥夺治疗（ADT）的有效性，这是癌症的常见治疗方法。ADT通常涉及使用雄激素合成抑制剂（如醋酸阿比特龙），或雄激素受体拮抗剂（如恩扎鲁胺、醋酸德格雷）。
醋酸阿比特龙、恩扎鲁胺、醋酸地加瑞克
最近的研究揭示了ADT对免疫系统和肠道微生物群的影响，以及这如何影响前列腺癌症的进展。
醋酸阿比特龙是ADT中广泛使用的药物，研究强调了胸腺依赖性T细胞在调节前列腺癌进展中的关键作用，由于CD4+和CD8+T细胞的消耗，导致IVDR控制的肿瘤发展的部分减少。
醋酸阿比特龙→ A.muciniphila ↑↑ → 维生素K2 ↑↑
前列腺癌患者接受醋酸阿比特龙治疗后，重塑肠道微生物群并促进抗炎菌A.muciniphila的增殖，从而提高微生物群产生维生素K2。
此外，研究表明，具有较高α-多样性的微生物群和特定的肠道微生物群，如A.muciniphila，与更好的疗效相关。
进一步研究发现，接受口服雄激素靶向治疗（ATT）的男性的泌尿生殖微生物群组成，与接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂单一治疗或不接受ADT的男性有所不同。例如，A. muciniphila、瘤胃菌科等能够合成类固醇的菌，在接受口服ATT治疗的男性的微生物群中丰富，这可能会影响疾病进展和免疫疗法。
肠道菌群→调节循环性激素→促进ADT耐药性
另一项研究表明，肠道微生物群可以通过对人体细胞的影响，也可以通过直接的生物转化或合成来调节循环性激素的水平，从而促进ADT耐药性。前列腺癌患者表现出更高水平的菌株，如A. muciniphila、瘤胃菌科，它们能够通过CYP17A1样细菌酶合成类固醇激素。使用CYP17A1抑制剂醋酸阿比特龙培养细菌可抑制雄激素生物合成。然而，微生物群对雄激素水平降低的反应导致能够合成雄激素的菌株的扩增，尚待阐明。
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总之，微生物群调节循环性激素的能力和能够合成雄激素的细菌的扩张，可以驱动对ADT的耐药性。未来的研究有必要澄清肠道微生物群、前列腺癌和治疗之间的复杂相互作用。
药物可能会影响呼吸微生物群的组成和功能，相反，微生物群可能会影响药物代谢和反应。例如，抗生素可以减少微生物群的多样性，并促进可能导致慢性呼吸道疾病的机会性病原体的生长。吸入皮质类固醇可以增加微生物群的多样性，降低致病菌的丰度，这可能有助于其治疗效果。
此外，呼吸道微生物群会影响药物向肺部的输送。最著名的例子之一是使用抗生素异烟肼（INH）、利福平（RIF）和吡嗪酰胺（PZA）进行抗结核治疗。
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺
研究抗结核抗生素对结核分枝杆菌感染小鼠肠道微生物群结构的影响，发现在小鼠模型中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺治疗三个月会导致显著和持久的生态失调。肠道微生物群的组成发生了改变：
研究进一步表明，单剂量利福平降低了微生物群的多样性，而与未用抗生物治疗的小鼠的肠道微生物群相比，单独使用异烟肼或吡嗪酰胺会导致微生物群组成的改变。
具体而言，异烟肼富集Gordonibacter，而吡嗪酰胺富集Marvinbryanti。 结核病感染不会显著改变肠道微生物群组成，但它被发现可以调节粘膜免疫反应。
在人类中，一线抗结核药物治疗似乎对肠道微生物群的影响很小。然而，一些菌株可以调节宿主的免疫反应，如：
研究还发现，抗结核病药物可以减少肠道稳态所需的微生物群，增加复发结核病的风险。与无结核病患者相比，先前治疗的患者的T细胞对2型表位的识别能力也较差。人类肠道中的2型表位与分枝杆菌（mycobacteria）有关。
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抗结核病治疗的多年试验有助于更深入地了解微生物群在结核病进展中的重要性。抗结核抗生素和宿主调节剂的组合，可以缩短结核病的治疗时间，减轻严重程度，减少再次感染的风险。对宿主-病原体相关性、宿主免疫学和宿主靶向治疗的研究表明，这种方法可能对结核病的治疗有益。
呼吸系统：药物-微生物相互作用
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
在癌症方面，肠道微生物群对于几种癌症的发病机制、进展和 IVDR 至关重要。这里介绍几种代表性药物和肠道微生物群在癌症患者中相互作用的机制，见下表。
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
关于癌症药物与微生物群之间的相互作用，在我们之前的文章也有介绍，详见：
肠道微生物群通过酶修饰结构和生物活性或毒性的改变来影响药物的有效性和可接受性。肠道微生物群可以通过多种方式影响IVDR，包括以下：
1） 药物代谢的改变
微生物群可以影响体内代谢药物的酶的活性，从而影响药物的疗效和副作用。
2） 产生耐药性
随着时间的推移，微生物群会对药物产生耐药性，使其在治疗感染方面的效力降低。这种耐药性可能是由于微生物群DNA突变或从他人那里获得耐药性基因所致。
3） 药物靶点的修饰
微生物群可以修饰体内的药物靶点，使其不易受药物影响。如微生物群可以修饰氟喹诺酮类抗生素的靶位点，从而降低其结合和抑制酶的能力。
4） 与药代动力学相互作用
微生物群影响药代动力学，影响药物的疗效和安全性。例如，肠道微生物群可以改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，从而改变其治疗效果和毒性。
5） 宿主微生物群的破坏
使用抗生素会干扰宿主微生物群中的自然生态系统，导致致病菌（如艰难梭菌）过度生长。这会导致感染和其他不良反应，从而影响药物安全。
6） 宿主免疫反应的调节
肠道微生物群可以调节宿主的免疫功能，这可能会影响靶向免疫系统的药物的活性和毒性。例如，肠道微生物群可以通过调节宿主免疫反应来调节免疫疗法在肿瘤治疗中的有效性。
7） 肠道屏障功能的调节
肠道微生物群可能影响肠道屏障的完整性，从而影响药物吸收和肠道-宿主相互作用。例如，肠道微生物群可以调节肠道中紧密连接蛋白的表达水平，从而影响药物的吸收。
肠道菌群编码的一些酶及其对药物的影响
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
在一项重要全面的研究中，作者评估了1000多种药物的抗微生物特性，其中835种是影响人体细胞的靶向药物。其中，24%表现出抗菌作用，影响了至少50%的受试菌株的增殖。
药物影响肠道微生物群的机制有几个：
1） 直接抗生素效应
抗生素可以杀死包括有害菌和有益菌，可能导致肠道微生物群失衡，对人类健康产生负面影响。
2） 肠道运动能力改变
食物通过肠道的速度，会影响肠道微生物群的增殖和功能。某些药物，如阿片类止痛药，会减缓肠道运动，从而导致有害细菌过度生长。这可能会导致便秘和腹胀等胃肠道症状，在某些情况下还会导致感染（如艰难梭菌）。
3） 免疫功能的调节
肠道微生物群在调节肠道免疫方面具有关键功能。几种药物，如免疫检查点抑制剂，会影响肠道免疫，进而影响肠道微生物群。
4） pH值的变化
肠道的pH值会影响不同类型细菌的生长和存活。一些药物，如用于治疗胃酸倒流的质子泵抑制剂，可以改变肠道的pH值，从而影响不同微生物群的增殖，从而影响肠道微生物群的整体组成。
5） 干扰微生物代谢
肠道微生物群在代谢肠道中的化合物方面具有重要功能。一些药物，如非甾体抗炎药，会干扰微生物代谢，这可能会对肠道微生物群产生影响。特别是，非甾体抗炎药会干扰胆汁酸的肠道微生物群代谢，导致肠道微生物群的变化。
6） 饮食变化
某些药物，如泻药或抗腹泻药，会改变肠道的饮食环境。这可能会通过改变肠道微生物群生长和生存所需的营养素和其他化合物的可用性来影响肠道微生物群。
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药物对肠道微生物群的影响可能是积极的，也可能是消极的。例如，某些益生菌或益生元能够调节肠道微生物群，这可能对个体的健康产生积极影响。然而，服用对肠道微生物群产生负面影响的抗生素或其他药物可能导致微生态失调，对人类健康产生负面影响。
因此，必须仔细评估药物对肠道微生物群的潜在影响，并开发考虑个体肠道微生物群组成和功能的个性化药物治疗方法。
以上我们了解到微生物群和常见药物之间复杂的相互作用对药物效果的影响，肠道微生物群在药物治疗中的重要性意味着，肠道微生物群驱动的精准医疗，明确靶向肠道微生物群或将提高临床疗效。
未来多元化应用
通过测定肠道微生物群的组成、数量及代谢产物相对丰度，可以预测药物在体内的疗效和毒性。肠道微生物特征可作为非侵入性辅助诊断方法或提供预后评估。因此，开发能够预测药物疗效和毒性的改进生物标志物，对于成功实施精准医疗至关重要。
设计小分子抑制体内与药物生物转化为有毒代谢物相关的微生物代谢活性。
可以通过引入益生菌、益生元、粪菌移植等方式来调节微生物群的组成和比例，提高药物的生物利用度，减少不良反应。
药物微生物组学领域正在兴起
整合多个高通量多组学数据集，提供药物反应的个体差异的全面概况。这些将辅助全面揭示药物与微生物之间相互作用背后的决定因素，可以有效地满足对患者进行聚类和预测以及发现新生物标志物的需求。
多组学策略促进药物微生物组学走向人类精准医学
Zhao Q, et al., Signal Transduct Target Ther. 2023
高通量数据需要使用先进的计算技术通过人工智能算法进行建模。开发模拟药物与微生物相互作用的预测模型和软件对于减少研究时间和成本至关重要。
仍然存在一些挑战
——研究还需更加深入
对药物-微生物之间相互作用背后的机制仍然缺乏全面的了解。肠道菌群是一个复杂且不断变化的生态系统，受到饮食、年龄、性别、生活方式、宿主遗传学等多种因素的影响。很难将这些因素的影响与药物引起的微生物群变化分开。
——临床转化需要克服的障碍
例如，开发基于微生物群的药物反应生物标志物将需要大规模的验证研究和监管部门的批准。
许多药物微生物组学研究的样本量通常有限，可能限制其统计能力和概括研究结果的能力。需要更大规模的研究来确认和扩展初步结果。
应对这些挑战需要研究人员、临床医生和行业合作伙伴之间的合作，加深我们对药物-微生物相互作用机制的理解，并确保研究结果转化为安全有效的临床实践，为患者提供更好的治疗策略，共同推动精准医学领域的进步。
主要参考文献
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谷禾健康
我们知道，口服抗糖尿病药是治疗糖尿病的有效方式之一。然而，患者对抗糖尿病药的反应程度各不相同，例如，有些患者在长期使用阿卡波糖后会产生耐药性。
阿卡波糖通常在饭前口服。它抑制人α-葡萄糖苷酶达到降血糖作用，包括唾液和胰淀粉酶，从而减缓复杂碳水化合物的消化，并降低餐后血糖水平的升高。
大部分阿卡波糖剂量在肠道中仍未被吸收，导致与肠道微生物组的强烈相互作用。
近期发表在《自然新陈代谢》杂志上的一项研究揭示了阿卡波糖“诱导降解失活”的新机制：肠道菌群可以将阿卡波糖降解，从而破坏阿卡波糖的药效。
首先鉴定肠道细菌K. grimontii TD1，在阿卡波糖失活中起重要作用。
进一步在K. grimontii TD1 中鉴定出一种阿卡波糖首选葡萄糖苷酶 Apg ，它可以将阿卡波糖降解为小分子，并失去抑制剂功能。
由于阿卡波糖被肠道细菌降解，相对较大的人群可能存在阿卡波糖耐药性风险，这也是非抗生素耐药性的一个临床相关例子。
研究过程
研究人员招募了 393 名2型糖尿病患者，发现：
阿卡波糖的治疗效果存在显著的个体差异。
在接受α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖治疗的2型糖尿病患者队列中，无应答者的粪便样本显示出明显高于有应答者的药物降解。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
这指向了微生物介导的药物降解途径。
为了分离阿卡波糖降解细菌种类，作者在逐步增加阿卡波糖浓度的条件下，对药物没反应的人的粪便样本进行培养，以富集细菌。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
这种方法导致分离出18种阿卡波糖降解剂，所有这些降解剂都属于Klebsiella grimontii。
Klebsiella grimontii 是兼性厌氧菌，属于变形菌门，肠杆菌科，产酸克雷伯菌复合体的一种，主要分布于小肠。
产酸克雷伯菌是人类肠道中的共生菌群，但也是一种机会致病菌，在近年来的临床分离的微生物样本中呈逐年上升的趋势。产酸克雷伯菌复合体可产生许多毒素，因其携带较多的毒力因子，并且具备携带和获得耐药基因的能力，故未来可能成为威胁人类健康的潜在病原菌，需要更多研究。
K. grimontii 这种兼性厌氧细菌主要定植于小肠，巧合的是，阿卡波糖主要靶向小肠上皮细胞中的多种淀粉酶和葡萄糖苷酶，这在空间上有利于其与K. grimontii TD1 的相互作用以及该菌株的代谢降解。
▶▷▶▷
事实上，在糖尿病小鼠模型中：
K. grimontii TD1菌株削弱了阿卡波糖的降血糖作用。
作者制作了一个T2DM小鼠模型。将小鼠分为四组，并用磷酸盐缓冲盐水、阿卡波糖、K. grimontii TD1或阿卡波糖和K. grimontii TD1处理。
阿卡波糖单独可以降低淀粉负荷后的血清葡萄糖水平；然而，这种作用在接受阿卡波糖和K. grimontii TD1的组中不太明显。这些发现表明，K. grimontii TD1降低了阿卡波糖的抗糖尿病作用。
由此，确定了降解阿卡波糖的细菌。
利用转录组学，研究人员在以淀粉为唯一碳源的最低培养基中培养了K. grimontii TD1，使细菌生长依赖于淀粉酶。通过添加阿卡波糖来抑制淀粉酶活性，迫使K. grimontii TD1上调有助于降解阿卡波糖的基因，这可以通过RNA测序进行量化。
同时，利用蛋白质组学，作者分离出细胞裂解物和具有高阿卡波糖降解活性的分离部分。这些组分中的蛋白质通过质谱法鉴定。
转录组学和蛋白质组学的发现都指向一个共同的候选者：一种新的葡萄糖苷酶，作者将其命名为阿卡波糖首选葡萄糖苷酶（简称Apg）。这是由K. grimontii TD1引起的阿卡波糖失活的关键。
在体外测定中或当在大肠杆菌中异源表达时，该酶能够将阿卡波糖水解为阿卡波糖葡萄糖和阿卡波糖。这两种产物在很大程度上都不能抑制猪α-淀粉酶。
很有意思的是，该酶在pH为7.5和温度为37°C的厌氧条件下表现最好，这些条件与人类肠道的生理学相似。
Tian J, et al., Nat Metab. 2023
那么这就引发了一个问题：
阿卡波糖如何成为细菌葡萄糖苷酶的底物，但又是人类葡萄糖苷酶（如α-淀粉酶）的抑制剂？
通过3D分子建模，作者发现葡萄糖苷酶Apg催化位点的残基与人类α-淀粉酶中的残基位置不同，这使得阿卡波糖能够水解裂解。
阿卡波糖的降解产物太小，无法有效地占据人类α-淀粉酶的配体结合口袋，导致酶的抑制作用降低。
这种独特的蛋白质结构不仅有助于理解这种酶的独特催化机制，而且为设计能够在体内阻断这种酶的抑制剂提供了潜在的靶点。
在上述2型糖尿病患者队列中，超过98%的阿卡波糖治疗患者携带具有Apg样酶的细菌，相比之下，约14.2%的健康个体携带Apg+细菌。
地理位置、性别、BMI等因素决定了其患病率和丰度的个体间差异，在分析中，Apg的丰度在不同人群之间有所不同，在中国人中最为普遍。
这些发现表明，肠道微生物群中的Apg和Apg样酶可能会影响许多患者的药物疗效和治疗成功率。
Brauny MM, et al., Nat Metab. 2023
▶ 01
这与已经描述的涉及阿卡波糖磷酸化的途径不同。阿卡波糖激酶在人类微生物组中广泛存在。这表明阿卡波糖抗性是一种常见的防御策略，在不同的肠道微生物中独立出现。为什么阿卡波糖抗性是肠道中的一个有益特征尚不清楚；也许是为了解毒相关的内源性化合物，或者成功地确保复合碳水化合物作为食物来源。
▶ 02
其他阿卡波糖降解葡萄糖苷酶以前也有描述，但从未与处理结果直接相关。由于碳水化合物代谢的基因经常过度表达，并且在肠道细菌的基因组中表现出相当大的差异，可以想象，很快就会发现更多这样的酶。
▶ 03
预计其他α-葡萄糖苷酶抑制剂以及其他基于碳水化合物的药物和食品添加剂，都可能会经历类似的过程。因此，这项研究可能只是冰山一角，很快可能会有更多这样的观测结果。
▶ 04
这种方法只需要关键细菌能够被培养。在目前的研究中，作者在纯培养中工作，但这种方法在细菌群落的培养中也应该是可行的。
总的来说，很大一部分2型糖尿病患者可能由于高水平的K. grimontii TD1而对阿卡波糖产生耐药性。对于阿卡波糖反应低的患者，可以考虑调节肠道微生态或靶向代谢酶的策略，以减少耐药性的发生。肠道微生物群的分析可用于辅助指导未来的治疗。
当然，K. grimontii TD1不太可能是肠道微生物群中唯一可以降解阿卡波糖的成员，可以对阿卡波糖降解肠道细菌以及相关代谢机制进行持续研究，从而更全面地了解微生物组与阿卡波糖的相互作用。
在一定条件下，肠道菌群可能利用一种主要机制，或几种共存方式来支持其生存，这需要更多的临床病例分析和深入研究来阐明其潜在机制，从而指导精准医疗。
微生物药物代谢很重要。更好地了解微生物组编码的药物降解途径，对于药物开发、个性化治疗及有效的治疗策略等方面具有巨大潜力。
本文提供了一种研究思路，微生物研究人员可以从中学习如何通过实验设计鉴定药物降解酶，这有助于开发个性化及有效的治疗策略。
药物开发相关人员可以考虑微生物代谢途径对药物吸收、代谢和治疗效果的影响，并在此基础上加强药物设计和开发过程中的微生物学考虑。
一些具体实验细节设计，详见原文：
Tian J, Li C, Dong Z, et al., Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation. Nat Metab. 2023 May;5(5):896-909.