真菌生物膜和全身感染的最新及新兴疗法

谷禾健康

真菌感染

真菌病原体正迅速崛起为全球公共卫生体系中最具挑战性的威胁之一，其引发的抗真菌耐药性问题日益严峻。每年，真菌感染影响数亿人，并导致约160万例死亡，其致病范围从浅表皮肤感染到危及生命的侵袭性疾病，尤以免疫功能低下患者为重。其中白色念珠菌（Candida albicans）、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）和烟曲霉（Aspergillus fumigatus）已被世界卫生组织列入重点优先监测病原体名单。

目前临床上可用的抗真菌药物主要局限于唑类、多烯类和棘白菌素类这三大类别，这一有限的药物谱系难以满足日益复杂的临床需求。并且耐药株的持续出现和积累，使传统药物的疗效显著下降，部分病例甚至对联合治疗方案也产生抵抗。

此外，真菌生物膜的形成进一步加剧了治疗难度。真菌生物膜是一种由真菌细胞附着在宿主组织或医疗器械表面形成的结构，外包裹复杂的细胞外基质（ECM），为真菌提供了物理与化学双重屏障。研究显示，生物膜中的真菌对抗真菌药物的耐受性可提高多达一千倍，导致感染顽固复发，并显著增加了住院时间和医疗成本。

面对这一挑战，科研界正积极探索创新治疗策略，包括靶向生物膜结构的药物、旧药新用及天然产物疗法。这些新兴方法展示出克服耐药性、破坏生物膜完整性与提升抗真菌疗效的潜力。深入理解真菌病原体的耐药机制，并结合多样化的干预手段，有望为未来开发更为高效、低毒的抗真菌疗法奠定基础，从而开辟对抗真菌生物膜相关感染的新局面。

01
目前主要的真菌病原体及治疗方法

真菌感染已成为全球重要的公共卫生问题，其中白色念珠菌（C.albicans）、新型隐球菌（C.neoformans）和烟曲霉（A.fumigatus）是最主要的病原体。

白色念珠菌普遍存在于人体黏膜，当宿主免疫功能下降时可引起侵袭性感染，其毒力源于形态转换和生物膜形成；新型隐球菌则以多药耐药性和持久生物膜为特征，已导致多起医院暴发；烟曲霉是免疫受损患者中侵袭性曲霉病的主要致病菌，能够形成致密菌丝生物膜并产生耐药突变。

生物与非生物上的真菌感染

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

生物膜可以在生物或非生物表面形成。生物感染发生在人体组织和器官上（例如脑，引起隐球菌性脑膜炎；口腔，引起口腔念珠菌病；肺部，引起肺曲霉菌病；皮肤，导致持续性皮肤感染；血液，引起侵袭性念珠菌病；非生物感染发生在植入式医疗器械（例如起搏器、导管等）上。 心脏装置）、假肢（例如人工关节或植入物）和气管插管。

白色念珠菌及治疗方法

白色念珠菌是一种常见于人体粘膜表面的真菌。但在免疫功能低下者中可过度生长并转变为致命的机会性病原体，导致侵袭性念珠菌病。

它是医院感染的主要原因，造成约15%的败血症病例和40%的血流感染。其毒力与酵母形态和菌丝形态之间的可逆转换密切相关，菌丝形式中更高含量的几丁质可提供额外的结构强度与环境保护。

• 生物膜促进真菌黏附并提高其抗性

生物膜的形成由细胞壁黏附素介导，使真菌黏附于宿主组织和医疗器械表面。发育成熟的生物膜以丝状菌为主，形成坚固的三维结构并大量产生胞外基质（ECM）。β‑1,3‑葡聚糖是其中的关键成分，可隔绝抗真菌药物并抑制中性粒细胞活化，从而增强真菌对先天免疫的抵抗力。随着生物膜相关感染和非白念珠菌种在医院中的增加，评估和改进现有治疗策略至关重要。尤其是耳念珠菌（C.auris），已成为全球多药耐药院内感染的重要来源。

真菌生物膜形成阶段

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

上图说明了三种医学上重要的真菌：白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉的生物膜形成过程，经历了四个不同的阶段：

(1) 酵母/丝状细胞粘附到表面；

(2) 真菌细胞生长成薄层细胞并发育成微菌落，烟曲霉细胞发芽形成菌丝网络；

(3) 通过发育成熟具有细胞外基质的生物膜结构；

(4) 真菌细胞从生物膜中分散，促进其他位点的定植。

• 部分念珠菌已具有耐药性，急需开发新疗法

目前的主要抗真菌药物包括唑类、多烯类和棘白菌素类。

多烯类（如两性霉素B）通过与麦角甾醇结合并形成细胞膜孔道发挥广谱杀真菌作用，但在生物膜条件下效力显著下降，且其肾毒性限制了临床使用。

唑类药物以阻断麦角甾醇生物合成为作用机制，毒性较低，但白念珠菌近年来对其耐药性逐渐增强。

棘白菌素通过抑制细胞壁β‑葡聚糖合成，对生物膜更具靶向性，其良好的疗效和安全性使其成为念珠菌感染治疗的一线药物。然而，FKS基因突变已导致部分菌株对棘白菌素耐药。

部分临床分离的念珠菌已表现出泛耐药性，对目前三大类抗真菌药物均无效，并能形成持久的生物膜，进一步强化其耐药性。这凸显出研发新型抗真菌药物和改进现有疗法的迫切需求。

注：尽管移除受感染植入物仍是治疗生物膜感染的常用手段，但该方法风险高、成本大，进一步强调了开发更安全有效疗法以应对白色念珠菌生物膜感染的紧迫性。

生物膜相关真菌病原体的关键耐药机制

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

这些机制主要包括：

(1) 细胞外基质充当物理屏障，阻碍抗真菌药物渗透至生物膜内部；

(2) 外排泵转运蛋白在生物膜形成早期上调，主动排出药物，降低细胞内浓度并促进耐药性；

(3) 持久细胞处于代谢休眠状态，对药物高度耐受，使生物膜在治疗中存活并可在压力解除后再生；

(4) 其他机制如应激反应、细胞密度、化学环境和靶点蛋白过度表达等，也进一步增强了生物膜的耐药性。

新型隐球菌及治疗方法

新型隐球菌（C.neoformans）又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可侵犯人体。新型隐球菌是导致免疫功能低下个体脑膜脑炎的主要原因之一。

• 新型隐球菌可形成脑部生物膜样结构

其毒力主要源于由葡糖醛酸甘露聚糖（GXM）组成的多糖荚膜。GXM不仅调节宿主免疫反应，也是生物膜形成的关键成分，对生物膜结构的建立起重要作用。新型隐球菌可形成脑部生物膜样结构，使感染更具持续性和治疗难度。耐药机制的出现进一步削弱了现有疗法的效果，凸显出开发新型抗真菌策略以针对其生物膜的必要性。

• 当前治疗方法对生物膜感染效果有限

当前推荐的治疗方案为脂质体两性霉素B联合5-氟胞嘧啶诱导治疗，之后以氟康唑维持，用于肺隐球菌病及隐球菌性脑膜炎。该方案对浮游状态的新型隐球菌有效，但对生物膜内菌株疗效显著下降。

此外，氟康唑相关耐药病例中发现ERG11基因突变，该基因编码唑类药物靶标酶14α-脱甲基酶，导致药物敏感性降低。这些问题凸显了迫切需要新型疗法以有效靶向并控制新型隐球菌生物膜感染。

烟曲霉及治疗方法

烟曲霉是一种机会致病真菌，是侵袭性曲霉病的主要致病因子，尤其危害免疫功能低下者。其致病机制与形成致密交织的菌丝型生物膜能力密切相关，该生物膜经历多阶段发育过程。

烟曲霉广泛分布于环境中，因其强适应性、高效空气传播及能抵达远端气道而成为重要病原体。此外，它可形成由菌丝团构成的局部感染——曲霉瘤，进一步促进生物膜相关感染，可通过曲霉病患者的支气管肺泡灌洗液检测到。

• 目前主要以三唑类药物治疗，但也出现耐药性

目前，烟曲霉感染的主要治疗药物为三唑类（如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾沙康唑）及两性霉素B。虽然这些药物对敏感菌株疗效良好，但多地已报告三唑类耐药菌株的出现，严重影响疗效并带来公共卫生风险。

耐药机制主要包括cyp51A基因突变（改变唑类靶点）及外排泵过度表达（降低药物浓度）。当出现唑类耐药时，两性霉素B常作为一线替代药物使用，其脂质体制剂因毒性较低正日益应用于临床。

针对耐药菌株的联合治疗显示出潜在疗效，例如棘白菌素与泊沙康唑或艾沙康唑联合使用可能产生协同作用，但相关临床证据仍有限。与唑类和多烯类不同，棘白菌素作用于真菌细胞壁，特异性高，且有助于减少交叉耐药性。然而，日益增加的耐药性与治疗选择受限依然是临床难题。应通过加强抗真菌药物管理、常规监测耐药性，并开发新型或改良制剂以提升治疗安全性和有效性。

02
新型抗真菌药物

新型抗真菌药物的研发对于应对系统性和生物膜相关真菌感染具有关键意义，因为现有治疗手段在面对耐药性和生物膜屏障时往往效果有限。通过开发能够有效穿透或破坏真菌生物膜的新型药物，可以显著增强抗真菌治疗的渗透性和杀菌效率，从而改善患者预后并降低感染复发风险。

这些新兴疗法的研究重点在于结合药理活性与生物膜干预机制，以突破传统药物难以到达感染核心区域的限制。在此背景下，我们系统评估这些潜在药物在临床重要真菌所致生物膜感染及系统性疾病治疗中的应用前景，深入探索其作用机制、疗效表现及潜在的临床转化价值，为未来抗真菌治疗策略的优化提供科学依据。

白色念珠菌的新型疗法

由于白色念珠菌在医院感染中的高发病率，针对其生物膜的抗真菌药物成为重点研究方向。

• Rezafungin（雷扎芬净）药效时间长

Rezafungin是FDA批准的第二代棘白菌素，具有改良的药代动力学特性。其半衰期高达130小时，可实现每周一次给药而非每日给药。Rezafungin能破坏白色念珠菌生物膜形成，降低成熟生物膜的代谢活性和厚度，并抑制菌丝生成，活性优于氟康唑。

• Ibrexafungerp药效更明显，且可减少耐药

Ibrexafungerp是一种源自恩夫曼芬的半合成三萜类药物，是首个具有高组织分布和优良口服生物利用度的葡聚糖合酶抑制剂。它对包括白色念珠菌在内的多种致病真菌具有广谱活性，已获FDA批准用于治疗外阴阴道念珠菌病。尽管其作用机制与棘白菌素相似，但因结合位点部分不同，可避免交叉耐药。体外研究表明，Ibrexafungerp在0.25 µg/mL即可使生物膜代谢活性降低50%，而氟康唑需超过256 µg/mL才能达到相同效果。

• Fosmanogepix削弱白色念珠菌的毒力因子

Fosmanogepix是一种由前体药物转化而来的新型抗真菌剂，经碱性磷酸酶激活为Manogepix。目前其治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的III期临床试验正在进行中。该药通过抑制肌醇乙酰转移酶Gwt1干扰真菌细胞壁合成，从而削弱白色念珠菌的黏附、菌丝化和生物膜形成等毒力因子。其>90%的口服生物利用度和广谱抗真菌活性显示出作为新型系统感染治疗药物的潜力。

• Turbinmicin降低生物膜代谢活性

从海鞘微生物组中发现的Turbinmicin能靶向Sec14蛋白，对白色念珠菌生物膜表现出优异活性。Sec14在生物膜基质的囊泡递送中起关键作用。Turbinmicin通过抑制囊泡输出破坏基质形成，并在极低浓度下显著降低生物膜代谢活性。

动物实验显示，其在2.5 µg/mL时即可减少生物膜衍生菌落约2 log₁₀，在10 µg/mL时可完全清除感染导管，展现出在医疗器械相关感染中的高应用潜力。

针对不同细胞途径的新型抗真菌药物的作用机制

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

• 四唑类新药有更高的选择性并降低对宿主毒性

此外，四唑类新药如VT‑1161（奥替瑟唑）和VT‑1598代表第四代唑类抗真菌药，具有对真菌CYP51酶更高的选择性（约2000倍）并显著降低宿主毒性。

VT‑1161已获FDA批准用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病，VT‑1598则在白色念珠菌、耳念珠菌及隐球菌感染模型中均表现出良好疗效。

多重耐药白色念珠菌，尤其是形成生物膜的菌株，给临床治疗带来严峻挑战。新型抗真菌药物的出现为现有疗法提供了有效替代方案，不仅展现出更强的抗真菌活性，还能靶向生物膜特异性机制，克服传统治疗的局限。

未来需继续通过系统研究和临床试验验证其有效性与安全性，以期改善侵袭性念珠菌感染的治疗效果。

隐球菌的的新型疗法

虽然新型隐球菌整体耐药率较低，但近年对氟康唑的耐药性日益引起关注，约有10–30%的临床分离株表现出敏感性下降。同时，其对氟胞嘧啶的耐药性也不断增加，这正是临床常将其与两性霉素B联合使用的主要原因之一。

氟胞嘧啶耐药主要源于fcy1、fcy2和fur1基因突变，这些基因分别编码胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶通透酶和尿嘧啶磷酸核糖基转移酶。突变会阻碍药物的摄取与代谢，阻断5‑氟胞嘧啶向其活性形式5‑氟尿嘧啶的转化，从而削弱抗真菌效果。相比之下，对两性霉素B的耐药性较低。

值得注意的是，这些耐药性评估多基于浮游状态的菌体，未充分考虑隐球菌生物膜对药物的天然抗性。此外，真菌对唑类药物的固有耐药性进一步强调了开发新型靶向疗法的必要性，以减少对传统两性霉素B与氟胞嘧啶方案的依赖。

• Fosmanogepix也对新型隐球菌表现出显著抗菌作用

除对白色念珠菌的活性外，Fosmanogepix也通过抑制真菌细胞壁合成对隐球菌表现出显著抗真菌作用。其Gwt1抑制剂衍生物的MIC低至0.004 µg/mL。在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，Fosmanogepix显著降低了肺部和脑部真菌负荷，尤其在与氟康唑联合应用时效果更佳，显示出增强疗效和克服耐药的潜力。

新型隐球菌耐药性的上升表明开发新一代抗真菌药物迫在眉睫，尤其针对生物膜相关感染。隐球菌自身致密且富含多糖的基质，加之血脑屏障的限制，使脑部感染极难清除，需要长疗程治疗，而复发仍更为常见。Fosmanogepix等新兴疗法为此类顽固感染提供了新的希望。

未来，需通过系统的体内实验与严格的临床试验，全面评估并优化这些新型药物的疗效，以期为隐球菌性脑膜炎带来更有效的治疗方案。

烟曲霉的新型疗法

尽管抗真菌治疗取得显著进展，但烟曲霉仍是重要且难治的致病真菌，尤其危及免疫功能低下患者。其对现有抗真菌药物的耐药性及复杂的生物膜结构，凸显了对新型治疗手段的迫切需求。目前，多种新型抗曲霉药物正处于不同临床开发阶段，具有多样的作用机制和制剂形式，为临床治疗提供了新的可能。

• Olorofim抑制早期生物膜形成

Olorofim（F901318）是一种处于III期临床试验的抗真菌药，对包括烟曲霉在内的多种难治真菌感染有效。它抑制早期生物膜形成（4小时内减少约66.4%），虽对成熟生物膜作用有限，但强调了早期干预的重要性。

Olorofim通过抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）阻断嘧啶合成，具有极低脱靶风险。其对唑类和两性霉素B耐药菌仍具活性，在大量临床分离株中未发现固有耐药。药物口服吸收良好，半衰期20–30小时，可穿越血脑屏障并分布于肺、肝、肾组织，每日一次服用耐受性佳，仅有轻度胃肠不适。

但需注意其与唑类药物可能存在拮抗作用。此外，对具有相似作用机制的农业杀真菌剂异氟醚喹的耐药性，可能促进其临床耐药风险。

• Opelconazole专门针对肺部烟曲霉感染

Opelconazole（PC945）是一种吸入型三唑类抗真菌药，专为肺部烟曲霉感染设计。其强亲脂性使药物可在肺内蓄积，即使停药后仍保持活性，表现出持久局部效应与低系统暴露。

该特性为高风险人群（如肺移植受者）提供了潜在的预防性治疗选择，但其对烟曲霉生物膜活性的研究仍不充分，尚需进一步验证。

• Ibrexafungerp对曲霉也有广谱抗性

Ibrexafungerp除对白色念珠菌有效外，对曲霉也具广谱活性。在侵袭性肺曲霉病实验模型中，与艾沙康唑联用表现出协同作用，提高生存率并降低肺组织损伤。在一项针对难治性或不耐受真菌感染（包括侵袭性肺曲霉病）的III期研究中，其成功率为46.2%，并涵盖生物膜相关病例，显示出临床应用潜力。

在这里总结了这些新兴药物的药代动力学、剂量与安全特征。

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

新型药物也存在一些限制

尽管这些化合物极大拓宽了抗真菌药物储备，但从实验室到临床的转化仍面临挑战。由于真菌与人体在主要代谢通路上的高度保守性，一些有效抑制真菌生长的药物也可能对宿主细胞产生毒性，加之药物相互作用风险，使得复杂用药患者群体（如免疫低下者）更易受不良反应影响。

此外，许多新药受限于药代动力学和药效学特征，如口服吸收差、组织渗透性不足或中枢神经系统分布有限，削弱了其在系统性或侵袭性真菌感染中的应用潜力。高昂的研发成本与严格的审批流程亦增加了临床转化难度，尤其对结构复杂的天然产物而言更为显著。因此，在药物开发早期整合药理学、临床与经济学考量，并采用创新研究设计，将是推动抗真菌新药成功转化的关键。

• 根据生物膜阶段选择合适的药物

为进一步理解这些药物对生物膜的作用机制，可根据其干预生物膜生命周期的阶段（如粘附、萌发或成熟）进行分类。

阻断早期粘附或代谢活动的药物可防止生物膜形成，如唑类和四唑类（氟康唑、奥替康唑、VT‑1598）通过抑制麦角固醇合成削弱膜功能、减少表面定植。

而针对已形成的生物膜，则需药物具备穿透或破坏胞外基质（ECM）的能力。两性霉素B与棘白菌素在此阶段仍具一定效力，但作用有限。新型葡聚糖合酶抑制剂及Turbinmicin等则能直接靶向基质运输与ECM结构，对成熟真菌生物膜展现出更强活性。

03
药物的再利用治疗真菌感染

药物再利用，是指将原本用于治疗其他疾病、已获批准或正在研发的药物，重新用于治疗真菌感染的一种策略。它的核心理念是：“旧药新用”——基于已有的药物安全性、药代动力学以及临床数据，探索其潜在的抗真菌活性，从而发现新的治疗方案。

药物再利用为发现新的抗真菌疗法提供了有前景的途径，尤其针对由白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉等引起的生物膜相关感染。该策略具有高性价比优势，且大多数已用于人体的药物其毒性特征明确，安全性可控。通过高通量筛选及现有药物协同效应的研究，科研人员能够加速抗真菌治疗的创新与开发。

再利用的药物治疗白色念珠菌

白色念珠菌的生物膜相关感染常与导管使用有关，对传统抗真菌治疗具有显著耐受性。药物再利用被视为克服这一挑战的有前景策略。

• 依布硒啉有效抑制白色念珠菌生物膜形成

依布硒啉（Ebselen）是一种合成有机硒化合物，原用于治疗听力损失、美尼尔病及SARS‑CoV‑2感染，具有显著的抗真菌潜力。其通过模拟谷胱甘肽过氧化物酶活性，保护细胞免受活性氧伤害，并以中和自由基发挥神经保护作用。在8.96 µg/mL浓度下，依布硒啉即可有效抑制白色念珠菌生物膜形成，对多重耐药的耳念珠菌亦有类似活性。

• 环孢菌素A、匹伐他汀等也表现出对念珠菌生物膜的抑制作用

环孢菌素A作为抑制IL‑2合成的免疫抑制剂，能恢复氟康唑的疗效并增强对白色念珠菌生物膜的抑制。降胆固醇药物匹伐他汀通过抑制HMG‑CoA还原酶，与氟康唑联合表现出明显的抗生物膜协同作用，提示其主要影响生物膜形成过程。

此外，5‑羟色胺再摄取抑制剂如舍曲林和氟西汀也表现出抗生物膜活性，无论单用或与氟康唑联用均能增强抗真菌效果。这些研究强调了药物再利用作为一种实用、经济的策略，可拓展对白色念珠菌及其生物膜相关感染的治疗手段。

• 动物研究已验证部分再利用药物的疗效

部分再利用药物已在动物模型中验证疗效。例如，用于治疗类风湿性关节炎的含金抗炎药金诺芬在小鼠导管感染模型中，于3 µg/mL和10 µg/mL时均显著减少白色念珠菌生物膜。与抗原生动物药喷他脒联合使用时，金诺芬对成熟生物膜表现出协同效应。

高通量筛选还发现多种具有抗生物膜活性的药物，包括阿维菌素、苯溴马隆、盐酸育亨宾、佐替平和双羟萘酸吡咯烷铵，均对白色念珠菌具有抑制作用。

此外，真菌线粒体复合物I组分NDU1被确定为新的抗真菌靶点。FDA批准的抗蠕虫药氯硝柳胺在2 µg/mL时即可抑制NDU1并破坏成熟生物膜。将其制成纳米颗粒后，在小鼠口咽和外阴阴道念珠菌感染模型中显著降低了舌部与阴道的真菌负荷。这类NDU1抑制剂突出显示了通过靶向线粒体功能和破坏生物膜保护性基质来突破真菌防御的潜力。

再利用的药物治疗新型隐球菌

新型隐球菌生物膜因对标准抗真菌治疗的高度耐药性，仍是治疗中的主要难题。药物再利用揭示了多种非抗真菌药物对其具有显著活性，为治疗提供了新的方向。

• 联合使用时可能具有更强的抗生物膜作用

其中，抗结核药物如异烟肼和乙硫异烟胺可使隐球菌生物膜代谢活性降低约50%。当二者与氟康唑或伊曲康唑联合使用时，产生明显协同效应，对成熟生物膜的作用优于单独使用唑类药物。

甲苯咪唑是一种抗寄生虫药，也表现出强效的抗隐球菌活性，在0.0156µM浓度下可显著减少隐球菌生物膜形成并根除成熟生物膜。此外，甲苯咪唑与阿替霉素B联合使用时，两种化合物在较低MIC下均表现出抗隐球菌活性。

• 精神药物氟哌啶醇也减少隐球菌生物膜形成

抗精神病药物对新型隐球菌具有抗真菌活性。特别是氟哌啶醇，主要用于治疗精神分裂症和图雷特综合征，具有抗真菌活性。特别是氟哌啶醇衍生物化合物B10在2µg/mL时可有效减少隐球菌生物膜形成≥80%，并与氟康唑协同作用，显著降低小鼠脑真菌负荷。

这些发现凸显了药物再利用作为对抗新型隐球菌生物膜的有效策略的潜力，为以更短的研发时间和更低的成本扩大现有抗真菌药物库提供了一条有前景的途径。

再利用的药物治疗烟曲霉

三唑类耐药烟曲霉株的流行率持续上升，尤其是能形成坚固生物膜的菌株，凸显出开发替代疗法的紧迫性。

• 新鱼腥草素钠可减少生物膜并使其变薄

源自鱼腥草素的新鱼腥草素钠（SNH）传统上因抗菌特性在亚洲广泛使用。SNH通过干扰烟曲霉类固醇合成途径，抑制麦角固醇生成。XTT还原实验显示，SNH在1×MIC时可使成熟生物膜减少约20%，在4×MIC时减少约80%。显微镜观察发现，其显著缩短菌丝并使生物膜变薄。此外，经SNH治疗的曲霉感染小鼠其真菌负荷、组织损伤及促炎因子水平均显著下降。

• 双胍类化合物等也能够抑制真菌增殖

双胍类化合物Alexidine dihydrochloride（AXD）对白色念珠菌、新型隐球菌及烟曲霉均具抗真菌活性。在1.5–6 μg/mL浓度范围内，AXD能通过抑制真菌的丝状化与增殖，完全破坏成熟烟曲霉生物膜。

同时，抗利什曼病药物米替福新（Miltefosine）也表现出抑菌作用，其通过干扰鞘脂生物合成并对唑类耐药株依然有效。转录组学结果表明，米替福新通过SmiA转录因子调控鞘脂途径相关基因，而鞘脂分析进一步证实处理突变株的鞘脂水平显著降低。

另有研究发现螺吖啶衍生物，原以抗利什曼病与抗肿瘤作用闻名，可作为几丁质酶抑制剂，显示其作为生物膜靶向抗真菌候选物的潜力。

小结

药物再利用为开发更高效、低毒且经济的抗生物膜策略提供了新思路。这些化合物与现有抗真菌药联合应用可能产生协同效应。对其抗真菌活性及联合疗法的持续研究，加之优化给药方式，有望改善生物膜相关感染的治疗并有效应对日益严峻的耐药挑战。

04
用于对抗真菌生物膜的天然产物

除了药物治疗外，天然产物在应对真菌生物膜方面同样扮演着重要角色。长期以来，天然产物一直是抗真菌药物发现的重要宝库，凭借其天然来源的丰富化学结构和独特活性，提供了与合成化合物截然不同的多样性和创新性。相比人工合成的药物，天然化合物往往具有更复杂的分子骨架和多重作用机制，这使其在破坏真菌生物膜结构、抑制其形成及干扰信号传导等方面展现出独特优势。

随着真菌对现有抗真菌药物耐药性的持续上升，传统治疗手段的有效性逐渐下降，促使科学界重新关注天然产物这一重要资源。近年来，来自植物、微生物乃至海洋生物等多种天然来源的化合物被系统研究，显示出显著的抗真菌和抗生物膜活性。一些研究揭示，这些天然化合物不仅能够影响真菌细胞壁组成和代谢通路，还可能作为潜在的药物先导物，为新型抗真菌治疗策略的开发提供了坚实基础。

具有抗真菌生物膜活性的天然产物

Elgammal Y,et al.Crit Rev Microbiol.2025

1
维生素可减少白色念珠菌生物膜

维生素已成为易于获取的抗生物膜剂。维生素D3在60微克/毫升的浓度下可将白色念珠菌生物膜的形成减少高达88%，其半抑制浓度（IC50）为7.5微克/毫升，通过干扰核糖体生物发生和代谢途径来发挥作用。

它不仅在0.4至0.8毫克/毫升的浓度下降低新型隐球菌生物膜的代谢活性，还能防止粘附，从而限制生物膜的形成。此外，维生素C或抗坏血酸也表现出抗生物膜作用，但其机制与维生素D不同。

2
精油具有抗真菌生物膜的作用

精油对白色念珠菌和新型隐球菌的生物膜具有显著的抗真菌作用。百里香和牛至油中的主要成分百里香酚与香芹酚可有效降低生物膜的粘附性与代谢活性。将精油与抗真菌药物联合使用能增强后者的疗效。

例如，桉树油成分桉树醇可与两性霉素B、制霉菌素及伊曲康唑产生协同作用，通过降低这些药物对白色念珠菌生物膜的MIC提升抗真菌效能。其他精油，如椰子油、茶树油和菜籽油，也表现出抑制白色念珠菌生物膜的潜力。

3
中草药活性成分同样具有抗真菌作用

中草药也被广泛应用于对白色念珠菌和新型隐球菌生物膜的治疗。其中，青蒿素作为FDA批准的抗疟药，可通过调控白色念珠菌生物膜相关基因，抑制菌丝形成。

丹皮酚源自牡丹根皮，具有抗炎及多靶点抗真菌活性。在4和8 mg/mL浓度下，丹皮酚能抑制白色念珠菌菌丝生长，破坏新型隐球菌成熟生物膜，并削弱其荚膜和黑色素的生成，显示出多重抗毒性机制。

此外，多种植物来源化合物如姜黄素、胡椒碱和生姜也表现出对白色念珠菌生物膜的抑制作用。然而，由于其药代动力学性质较差，体内血浆浓度低且半衰期短，难以达到有效水平。其他天然产物如大蒜、肉桂、石榴和蔓越莓提取物同样展现出一定的抗真菌活性，为开发新的抗生物膜策略提供了潜在方向。

4
抗真菌肽和靶向热休克蛋白抑制剂

抗真菌肽已成为治疗真菌感染（包括新型隐球菌）的有效药物。源自酿酒酵母的SP1抗真菌肽在16 µM浓度下可使新型隐球菌生物膜生物量减少86.4%，代谢活性降低96.9%，并在64 µM时使成熟生物膜代谢活性下降73.6%。同样，来源于家蝇的AMP-17肽在64 µg/mL下可分别降低生物膜生物量和代谢活性78%与86%。这些结果显示出新型抗隐球菌生物膜肽的巨大潜力。

根霉酚是一种从镰刀菌属（Fusarium）中提取的天然Hsp90抑制剂，对新型隐球菌的MIC为1–2 µg/mL。尽管单独使用时对生物膜活性有限，但与氟康唑或伊曲康唑联合后表现出协同作用，可显著抑制成熟生物膜的形成。这表明Hsp90抑制剂作为佐剂，具备增强现有抗隐球菌疗法效果的潜在价值。

注：靶向热休克蛋白（Hsp），尤其是Hsp90作为毒力因子，能增强新型隐球菌的抗药性与致病性，并参与多糖荚膜的分泌，对生物膜形成至关重要。

5
其他具有抑制烟曲霉能力的物质

Plakortide F酸（PFA）是一种来源于海洋的聚酮内过氧化物，可通过破坏细胞钙稳态诱导细胞死亡，对烟曲霉具有显著抑制作用。研究还发现，PFA能激活钙调神经磷酸酶依赖的反应元件，表明其干扰了酵母关键的钙信号传导通路。

顺式-9-十六烯醛是一种具备抗烟曲霉生物膜活性的植物来源化合物，在0.078 mg/mL时可抑制真菌生长，在0.156 mg/mL时表现出显著的抗生物膜效应。扫描电子显微镜观察显示，其可导致烟曲霉生物膜大面积破坏，表现为胞外基质缺失及菌丝受损，效果优于烟曲霉素B。细胞毒性实验表明，该化合物对白色肺上皮细胞（L‑132）毒性较低，安全性良好。

天然产物作为自然界中丰富且复杂的化学资源，依然是一片尚未被充分开发的潜力领域，在抗真菌感染的研究与治疗中展现出广阔前景。这些来源于植物、微生物或海洋生物的化合物往往具有多样的生物活性和独特的作用机制，能够干扰真菌的生长、粘附及生物膜形成。

通过与现有药物协同作用，提高药物的生物利用度或降低真菌的耐药性，从而显著增强整体治疗效果。同时，其免疫调节特性有助于激发或强化宿主自身的防御机制，为机体提供额外的保护屏障。正因如此，天然产物不仅为抗真菌研究提供了新的思路，也为防治真菌生物膜相关感染开辟了更具前景的治疗途径。

06
对抗真菌生物膜的替代治疗方案

针对真菌生物膜的治疗手段并不仅仅局限于传统的抗真菌药物或天然产物，还探索了多种具有潜力的替代疗法。这些新兴策略旨在弥补现有治疗的局限性，为真菌生物膜相关感染提供更多元化和更有效的干预途径，从而拓展抗真菌治疗的整体思路与应用前景。

1
光动力疗法

光动力疗法使用一种光敏剂，其被特定波长的光激活，目的是产生活性氧（ROS），这导致微生物细胞损伤和死亡。（维生素B2）和金丝桃素，它们是在贯叶连翘中发现的蒽醌衍生物。核黄素和金丝桃素被蓝色和黄橙色光激活，并且已经证明了在降低真菌生物膜形成的活力方面的显著功效。然而，由于ROS具有潜在毒性，该技术仍需进一步研究与优化。

2
防止医疗器械表明真菌定植

改变医疗器械的表面是防止真菌定植的关键。例如，在不锈钢医疗器械上进行银亚胺处理可抑制白色念珠菌生物膜的定植约82%，无哺乳动物毒性。钛植入物上的石墨烯涂层也被证明可以显著减少真菌粘附。

其他防止医疗器械上真菌生物膜形成的涂层包括之前提到的聚氨酯静脉导管上的壳聚糖和咪唑鎓盐共轭聚（L-丙交酯）。

3
使用疫苗防止真菌感染

疫苗为防治真菌生物膜提供了一种替代策略，可靶向生物膜形成相关抗原或诱导针对真菌细胞壁的广泛免疫应答。新型疫苗NDV‑3A（处于Ⅱ期临床试验阶段）能够诱导产生抗rAls3p抗体，从而抑制白色念珠菌与内皮细胞的粘附和侵入，并在导管小鼠模型中有效防止中心静脉生物膜形成。

此外，真菌细胞壁碳水化合物也是极具潜力的免疫治疗靶点。糖缀合疫苗和针对β‑葡聚糖及甘露聚糖的单克隆抗体在临床前研究中均展现出保护效果，并筛选出多种有望开发的候选抗体。尽管目前尚无疫苗获批用于预防真菌感染或生物膜形成，但研究仍在积极推进中，目标是开发出能够有效防控真菌感染的新型疫苗。

4
结合疗法效果更好

真菌生物膜的预防可通过将抗真菌药物、新型小分子或肽与材料表面修饰相结合来实现。例如，与单独的钛相比，卡泊芬净涂层钛片可完全抑制真菌附着；β‑环糊精与咪康唑联合应用于医疗器械后，白色念珠菌生物膜减少约90%。

鉴于真菌对常规抗真菌剂的高耐药性，小分子和肽类物质被广泛用于防止生物膜形成。其中，白色念珠菌在生物活性玻璃（耳蜗植入体）、牙科树脂（义齿）和硅胶（导管）上的粘附分别减少99%、77%和60%。

07
总结

真菌生物膜感染依然是临床医学中最复杂且最具挑战性的问题之一。现有抗真菌药物虽然仍是治疗的核心手段，但其疗效受到多重限制——包括毒性高、药物渗透性不足以及抗药性风险增加。尤其在生物膜相关感染中，由于细胞外基质的屏障作用与多重耐药机制的存在，传统药物的效果大幅削弱。这不仅凸显了研发新型抗真菌药物的迫切性，也强调了探索能够有效干预生物膜形成与维持机制的创新策略的重要意义。

近年来，新一代抗真菌药物的研发、旧药再利用及天然产物的研究展现出显著潜力。药物再利用提供了一种低成本、低风险且可直接进入临床应用的途径，而天然化合物作为药物或辅助剂，能在防止生物膜形成和抑制其生长方面发挥重要作用。这些新策略的出现，为应对真菌系统性感染与生物膜相关感染提供了新的可能性。

除传统药理学方法外，多种跨学科创新技术正加速推进抗真菌治疗的革新。例如，光动力疗法、表面功能化与抗黏附涂层、以及基于纳米技术的药物递送系统，为从病灶源头预防和根除真菌生物膜提供了全新思路。这些手段不仅能增强药物靶向性与局部浓度，同时降低宿主毒性。值得注意的是，这些新兴疗法在白色念珠菌、新型隐球菌及烟曲霉等医学关键病原体中均展现出广谱抗真菌活性。

未来，抗真菌领域正迎来转变。通过整合分子靶向药物、天然产物、智能材料与纳米技术，有望实现对真菌生物膜的精准破坏与再感染预防。同时，应以患者安全与疗效为核心导向，构建兼顾个体化与精准治疗的综合策略，以延缓甚至防止真菌耐药性的进一步扩散。随着多学科融合与临床应用的推进，这些新一代疗法有潜力显著改善抗真菌治疗的临床结局，并最终在保障患者安全的同时，重塑真菌感染防治的新格局。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

主要参考文献

Elgammal Y, Garcia Martinez RI, Requejo A, Martinez LR. Current and emerging therapies for fungal biofilms and systemic infections. Crit Rev Microbiol. 2025 Oct 10:1-20.

Agbadamashi DJ, Price CL. Novel Strategies for Preventing Fungal Infections-Outline. Pathogens. 2025 Feb 1;14(2):126.

Buil JB, Oliver JD, Law D, Baltussen T, Zoll J, Hokken MWJ, Tehupeiory-Kooreman M, Melchers WJG, Birch M, Verweij PE. Resistance profiling of Aspergillus fumigatus to olorofim indicates absence of intrinsic resistance and unveils the molecular mechanisms of acquired olorofim resistance. Emerg Microbes Infect. 2022 Dec;11(1):703-714.

Kirchhoff L, Dittmer S, Furnica DT, Buer J, Steinmann E, Rath PM, Steinmann J. Inhibition of azole-resistant Aspergillus fumigatus biofilm at various formation stages by antifungal drugs, including olorofim. J Antimicrob Chemother. 2022 May 29;77(6):1645-1654.

Sutar Y, Nabeela S, Singh S, Alqarihi A, Solis N, Ghebremariam T, Filler S, Ibrahim AS, Date A, Uppuluri P. Niclosamide-loaded nanoparticles disrupt Candida biofilms and protect mice from mucosal candidiasis. PLoS Biol. 2022 Aug 17;20(8):e3001762.

Vassiliou E, Awoleye O, Davis A, Mishra S. Anti-Inflammatory and Antimicrobial Properties of Thyme Oil and Its Main Constituents. Int J Mol Sci. 2023 Apr 8;24(8):6936.

Yang L, Tian Z, Zhou L, Zhu L, Sun C, Huang M, Peng J, Guo G. In vitro Antifungal Activity of a Novel Antimicrobial Peptide AMP-17 Against Planktonic Cells and Biofilms of Cryptococcus neoformans. Infect Drug Resist. 2022 Jan 25;15:233-248.

Liu Y, Zhang Y, Zhao X, Lu W, Zhong Y, Fu YV. Antifungal Peptide SP1 Damages Polysaccharide Capsule of Cryptococcus neoformans and Enhances Phagocytosis of Macrophages. Microbiol Spectr. 2023 Mar 14;11(2):e0456222.