人体微生物组：不同身体构造下微生物选择和构成

谷禾健康

人们逐渐发现数以万亿计的共生微生物不仅占据人体各处，而且往往是人体健康生理不可或缺的参与者。这是自 19 世纪细菌理论首次彻底改变生物医学领域以来，生物医学领域最重大的进步之一。事实上，早在人类出现之前，我们可能就一直在与微生物一起进化和共同进化，我们必须将人类（以及大多数多细胞生命）重新设想为“全生物”，即超有机体，其进化轨迹只能根据宿主和微生物基因组赋予的复合表型来考虑。

人体是多种多样且功能重要的共生微生物群落的家园，这些微生物群落在不同的空间尺度上变化可预测，无论是在身体部位内还是跨身体部位。这些空间上不同的微生物群落的组成可能受到各种随机性和确定性因素的影响，包括来自不同来源群落的扩散，以及区域特定宿主过程对生理重要类群富集的选择。

尤其在过去十年中，科学家已经积累了大量证据，健康身体功能的许多方面都与我们携带的特定微生物组合及其各自的基因组或我们的“微生物组”密切相关。因此，了解哪些微生物出现在身体的哪个部位以及它们在做什么具有极其重要的临床意义。这一直是微生物组领域许多基础探索性工作的重点，特别是随着不依赖培养的细菌定量方法的出现，我们极大地扩展了我们对各种身体部位的微生物组组成、功能、稳定性和健康和疾病恢复力的认识。

本文我们将初步了解和认识有关健康人类胃肠道、皮肤、阴道和呼吸道微生物组的组成和功能的当前知识状态，特别是胃肠道内微生物的区域特异性，以及可能有助于每个栖息地群落聚集的生态过程。

01
理解微生物聚集的原则

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基本原则

微生物组研究已经从单纯的相关性调查发展到探讨微生物群落组装的机制，以期能够操纵这些过程，实现治疗目的。

微生物群落组装受宿主基因型、微生物间相互作用和环境因素(如饮食)的复杂动态影响。这些过程可以概括为四个基本过程：传播、选择、多样化和漂移。了解这些基本过程有助于更好地理解和操纵微生物群落的组装。(下图）

影响群落聚集的生态过程总结

★ 扩散

扩散是指微生物从一个局部栖息地迁入和移出到另一个局部栖息地（上图1A）。

想象一下，我们每个人的身体就像一个小岛。这个小岛上住着很多微生物。这些微生物可能来自周围的环境，比如其他人或者我们周围的空气、物品等。

我们体内能有哪些微生物，取决于两点：

• 一是周围环境里有哪些微生物；
• 二是这些微生物能不能成功”搬家”到我们身上来。

举个例子，刚出生的婴儿体内最初的微生物，主要是从母亲身上或医院环境中”搬家”过来的。如果是顺产，婴儿会接触到母亲阴道里的微生物；如果是剖腹产，婴儿接触到的可能更多是手术室里的微生物。这就决定了婴儿一开始能获得哪些微生物。

★ 选择

适者生存，不适者淘汰

选择是一种确定性的进化力量，那些更适应环境的生物，能够很好地利用这里的资源(比如食物)的微生物，能活得更好，生更多的后代。而那些不太适应环境的生物，可能就会慢慢消失（上图1B）。

这些选择压力通常以“栖息地过滤器”或环境条件的形式出现（例如代谢资源的可用性、pH 值或粘附位点），限制哪些分类群能够在特定地点生存和生长。比如说，在一个特别酸的地方，只有能耐酸的微生物才能活下来。

有时候，微生物还要和其他微生物、我们身体的细胞，甚至是一些病毒竞争。

在微生物群落中，选择压力也可以通过与群落中的其他微生物、宿主细胞和噬菌体的相互作用来施加，从而改变可用的生态位空间。

即使一种细菌菌株理论上可以利用给定环境中的可用资源生存，但为了在该群落中生存，它必须能够胜过同样争夺这些有限资源的其他微生物。宿主细胞和噬菌体也可以对特定微生物的存在作出反应，并直接或通过改变环境来抑制或促进某些群体的发展。

★ 漂移

生态系统像一个随机彩票抽奖，持有彩票少的生物(丰度低的物种) 更容易在这个抽奖中“输光”

生态漂变是指由于出生率和死亡率的随机变化而导致物种丰富度的随机波动（上图1C）。从实际角度来说，这意味着低丰度物种更有可能从群落中灭绝，尤其是在受到干扰之后，即使它们可能比其他丰度较高的类群更适应该群落。在受到强烈干扰（如抗生素疗程）后，漂变在群落重组中可以发挥特别突出的作用。

★ 多样化

多样化是微生物不断地改写自己的

“生存说明书”，以适应不断变化的环境。

多样化描述了特定种群中新遗传变异的产生（上图 1D）可能通过突变、重组或细菌中常见的水平基因转移发生。

如果想象成一本书的话，“多样化” 就是不断地给这本书添加或修改内容：

• 突变：书中拼写错误
• 重组：两本书的内容混在一起
• 水平基因转移：从其他书直接复制一段内容

值得注意的是，与较大规模的生物体相比，微生物的多样化发生的速度要快得多，因为微生物种群规模庞大、繁殖率高、突变率高。

最近的数据显示，常见的与人类相关的细菌，例如，脆弱拟杆菌，它能在一个人的一生中不断”改写”自己，更好地适应这个人的身体环境。

药物失效？可能和水平基因转移有关

当我们使用抗生素时，一些细菌可能会很快”学会”如何抵抗这种抗生素，这就是通过”复制”其他细菌的”抗生素抵抗“内容实现的。这就是为什么有时候药物会失效，因为细菌已经”学会”了如何对抗它们。

因此，多样化为群落中已经存在的细菌提供了一种适应不断变化的选择压力的方法。

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对人类微生物组的应用

在人体中，许多这些力量可能都在发挥作用。毕竟，不同的身体部位构成了截然不同的生态位。例如：

• 肺是高度需氧的；
• 胃肠道主要是厌氧的；
• 阴道相对酸性；
• 皮肤暴露在湿度、盐度、温度等一系列可变条件。

在每个部位，微生物还面临着来自宿主免疫系统的不同压力、暴露于外来微生物的程度以及资源可用性模式。

我的肠道微生物群与你的肠道的相似性，

比我的肠道与我的肘部的相似性更高

鉴于不同身体部位的环境差异，栖息地过滤和确定性选择过程在群落形成中发挥重要作用是合乎情理的，而且这在很大程度上得到了数据的支持。

人类微生物组计划的证据表明，人类微生物群在个体之间的相似性比在身体部位之间的相似性更高。也就是说，我的肠道微生物群与你的肠道的相似性比我的肠道与我的肘部的相似性更高，这表明肠道（或肘部）独有的选择过程以可预测的方式塑造了这些群落。

驱动因素是什么， 确定性力量 or 随机？

尤其是从生物医学和转化的角度来看，人们很容易认为选择等确定性力量是微生物组组成的主要驱动因素。

然而，微生物生态学家越来越多地致力于量化和解释更随机的过程（如扩散和漂移）在群落组装中的作用程度。

例如，寻求了解群落构成的微生物组研究人员必须考虑优先效应和历史偶然性，在这种情况下，群落可以通过在生命早期偶然接触有限的微生物子集而转向另一种稳定状态，然后占据和/或修改可用的生态位空间，影响后来到达的微生物的定殖能力。类似于“先到先得”，先到的微生物可能会占据最好的位置。

这凸显了这样一种可能性，即随机过程和确定性过程之间的反馈可能会放大群落构成的差异，从而使处于类似选择压力下的群落经历不同的组成轨迹。

这可能解释了健康个体体内微生物组成的一些显著差异。即使是健康的双胞胎，他们体内的微生物组成也可能很不一样。

就像是在玩桌游，游戏规则是固定的(环境的选择压力)，但骰子的点数是随机的(微生物随机到达)。两个人玩相同的游戏，但因为骰子点数不同，最终结果可能大不相同。理解这一点对于研究人体微生物以及它们如何影响我们的健康非常重要。

02
胃肠道微生物的分布和聚集

胃肠道 (GIT) 非常与众不同，因为它要面对来自外界的大量挑战，还要在消化食物的同时做好防御。

每次我们吃东西，它都得识别并处理潜在的危险物质，同时把食物变成营养，便于吸收，还得向身体其他部位传递信息。

胃肠道不仅是消化的大本营，还有感觉、神经、内分泌和免疫系统，是丰富微生物群的家园。

整个胃肠道的生态相关空间梯度

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沿着这个轴线，有几个关键的梯度：

微生物负荷和多样性从喙端到尾端增加，氧气水平降低，粘液厚度发生变化，pH 值在胃中下降，并从那里向远端增加(上图）。

胃肠道的每个部分（我们将其分为口腔、食道、胃、小肠和结肠），都有自己的消化、代谢、免疫和内分泌功能，导致营养吸收和微生物环境有区域性差异。

这些区别以显著且通常可预测的方式影响局部微生物组成，而这些局部不同的微生物群落所执行的功能随后可以反馈到局部宿主过程中，形成互惠互利的共生关系，或者在疾病状态下，“菌群失调”的微生物群可能导致宿主功能受损。

尽管人们付出了大量努力来描述健康个体的微生物组，但对“健康”肠道微生物组的具体定义却一直难以确定。部分原因是，即使是在健康个体的同一身体部位，也存在相当大的微生物多样性，特别是在更高的分类分辨率下（即属、种或菌株水平）。

其中一些变化可能归因于起作用的随机和确定性构成力的特殊组合。在这里，我们描述了“健康”区域胃肠道微生物群的一些组成和功能特征。

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口 腔

口腔：防御与消化的前线

口腔是胃肠道和呼吸道的入口，承担着多种功能性作用，是重要的呼吸管道，也是许多消化过程的起始点。这些作用包括咀嚼、润湿、酶分解的初始阶段，以及味觉和其他感官接收，这些作用在防御有毒或致病因子方面发挥着重要作用。

作为入侵病原体与胃肠道首次接触的机会，口腔还发挥着关键的免疫学作用。口腔反映了这种功能作用的多样性，拥有一系列解剖和功能适应性，这些适应性创造了丰富多样的空间独特栖息地，这些栖息地的相对可达性为高分辨率的口腔微生物群空间采样铺平了道路。

口腔微生物群

最近的研究估计，大约有 200-500 种独特的细菌栖息在口腔中，数量达到约 2000 万个单细胞。

从解剖学角度来看，口腔包含各种不同的栖息地和拓扑特征，包括嘴唇、牙齿、牙龈、舌头、脸颊、硬腭和软腭以及扁桃体。这些特征之间的第一个关键区别是它们是否有脱落或不脱落的表面：口腔中唯一不脱落的表面是牙釉质，而口腔黏膜的其余部分则被定期更新和脱落的复层鳞状上皮细胞覆盖。

不脱落的牙釉质是口腔中更持久的结构，可导致牙菌斑或细菌生物膜的积聚。这些多种类结构是微生物合作和连续群落组装的迷人例子：丝状的棒状杆菌（Corynebacterium）触须提供了一个支架，组织良好的分类群（如链球菌、嗜血杆菌/聚集杆菌、卟啉单胞菌、口腔拟杆菌和梭状芽胞杆菌）根据微米级生化梯度附着在“刺猬”结构上。牙龈上方和下方的菌斑——即分别称为龈上菌斑和龈下菌斑——也包含不同的微生物群落，部分原因是营养物质和免疫分子在牙龈和牙齿之间的缝隙中被捕获和积累。

牙龈线上方和下方的牙菌斑（即龈上牙菌斑和龈下牙菌斑）也含有不同的微生物群，部分原因是牙龈和牙齿之间的缝隙中捕获和积累了营养物质和免疫分子。

尽管龈上菌斑的主要成员在整个口腔中仍然很丰富，但这些群落中较少丰富的成员因牙齿类别（门牙与臼齿）和牙齿方面（颊侧或舌侧）而异。

唾液流动是口腔中的主要选择力量

当唾液从各种主要和次要唾液腺从口腔后部流向前部时，它会产生水分和 pH 值的生物物理梯度，同时也起到物理运送细菌、释放或清除部分消化食物中的代谢物并刺激粘蛋白分泌的作用。

这些梯度选择富集臼齿上的韦荣球菌等分类单元，以及门牙上的链球菌和放线菌。牙周炎和龋齿等微生物介导的疾病通常与唾液分泌不足有关，这表明在缺乏唾液流动和口腔内相关微环境梯度的情况下，菌群失调群落可能会聚集在一起。

与不脱落的牙釉质相比，口腔黏膜的软组织具有脱落的上皮细胞，这些细胞大约每两到三周更新一次。据推测，角化（硬腭、舌背、角化牙龈）和非角化（颊唇黏膜、舌腹、软腭）组织上的微生物群落会根据粘附机制和与唾液腺的接近程度的差异而变化。

口腔微生物与免疫系统相互作用

作为摄入食物的初始部位，口腔也会接触到许多病原体，而这个群落聚集的主要选择力量是免疫系统的持续基础激活。因此，鉴于可分散到口腔中的微生物种类繁多，定期监测和基础免疫活动（例如通过 IL-17 途径）负责过滤掉潜在的致病因子。

口腔微生物群的共生菌，如链球菌（Streptococcus）、韦荣球菌（Veillonella）、Granulicatella，已被证明有助于这些防御过程，刺激免疫效应物（如抗菌肽 (AMP) 和促炎细胞因子）的产生增加，并增加上皮屏障功能和粘膜厚度。

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食 道

与口腔相比，食管的解剖结构和功能相对统一。食管两侧为上、下食管括约肌，主要负责将食物从口腔运送到胃中。食管表面覆盖着非角化的复层鳞状上皮细胞，表面覆盖着粘膜下腺分泌的粘液。

尽管大量微生物会随摄入的食物经过食管进入胃部，但这些微生物被认为大多是短暂的。食管中更稳定的常驻菌群附着在粘膜表面，只能通过侵入性上消化道内镜检查（刷检或活检）进行取样，这严重限制了对该身体部位的特征描述。尽管如此，少数研究发现，食管粘膜主要被从口腔摄入的微生物定植，表现出高度的组成重叠，且均来自相同的主要类群，包括链球菌、普氏菌和韦荣球菌。

与口腔不同，食管中明显缺乏螺旋体。这些模式与分散受限的群落装配相一致，其中定植在食管的微生物是口腔中存在的元群落的一个子集。

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胃

胃在胃肠道中发挥着重要的消化、防御和内分泌作用。到达胃中的摄入物质通过蠕动搅拌进行机械分解，通过盐酸进行化学降解，并通过胃蛋白酶原等酶原蛋白酶进行酶促分解，胃蛋白酶原在酸性胃环境中被激活。胃还通过各种机制感知和调节食物摄入、运动和食欲，包括拉伸机械感受器和产生胃泌素和生长素释放肽等激素。这些功能既影响胃微生物群，又受其影响。

胃微生物：极端环境中的生存挑战

这些条件对微生物来说非常恶劣。胃部的低 pH 值（~1.5 – 2.5）构成了一个相当极端的栖息地过滤器，除了作为抵御摄入病原体的防御机制外，还显著限制了能够在那里生存的共生微生物的多样性。

从历史上看，这让科学家认为胃是完全无菌的，直到发现幽门螺杆菌在患病个体的胃粘膜中旺盛生长，这种传染性嗜酸细菌会导致消化性溃疡。然而，最近，不依赖培养的技术表明，虽然胃中的总体细菌负荷相对较低（~10 ¹ – 10 ³ CFU/ml），但有多种门类的代表，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌和罗氏菌。

胃微生物群落：口腔与肠道的交汇点

在胃中发现的菌群中，超过 65% 属于口腔菌群，不过其中许多是在胃液中发现的，被认为主要是暂时性的。

胃中的群落聚集可以理解为口腔和十二指肠的扩散与主要受 pH 值（主要栖息地过滤器）驱动的选择之间的平衡。有证据表明，胃中 pH 值较高与可能来自口腔和肠道来源群落的分类单元的过度生长相对应。

幽门螺杆菌：敌人 or 朋友

酸度水平会受到质子泵抑制剂等药物或甚至常驻微生物的影响：幽门螺杆菌，据记录在美国无症状成人中的患病率约为 50%，它可以降低胃酸度。通过将尿素分解为氨（一种中和胃酸的基本物质），幽门螺杆菌可以潜入胃粘膜，在那里刺激免疫反应，导致胃壁细胞萎缩，进一步减少酸的分泌。

随着胃酸减少，它变得更适合从口腔或十二指肠扩散的微生物，最终导致“菌群失调”疾病状态。

尽管幽门螺杆菌在现代社会中被普遍视为一种地方性病原体，但有人推测，在工业化之前，这种普遍存在的微生物所引发的促炎性 IL-17 反应对其他传染性病原体具有保护作用。此后，细菌理论诞生，卫生习惯不断发展，抗生素也得到了开发，导致此类传染性病原体的流行率下降，并使幽门螺杆菌的促炎作用与我们“干净”的环境格格不入。因此，幽门螺杆菌现在最常与消化性溃疡病和胃癌有关。

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小 肠

小肠是胃肠道中营养吸收的主要部位

它具有单层吸收性柱状肠上皮细胞 (IEC)，其间散布着各种特殊细胞，包括杯状细胞、潘氏细胞、微皱襞细胞和肠内分泌细胞，有助于消化、防御和分泌。这些 IEC 的顶端表面最大化了吸收表面积，具有隐窝、绒毛和微绒毛，并被一层松散附着的粘液包裹，其中基本没有微生物。

与大肠相比，小肠的需氧量更高、酸性更强、分泌的抗菌分子水平更高，并且运输时间更短。

小肠微生物：快速生长，抵抗抗生素

在这些区域定殖的微生物不仅必须通过这些栖息地过滤器，还必须与其他细菌和宿主细胞竞争营养。

因此，一般来说，小肠中含有大量快速生长的兼性厌氧细菌，这些细菌可以利用碳水化合物作为能量来源，具有强大的 AMP 耐受机制，并且尽管胃肠道运动迅速，但仍可以粘附在粘液、饮食底物或上皮组织上。

小肠的防御系统

为了促进营养物质进入肠内消化道，小肠的黏液层比胃肠道其他区域的黏液层薄得多。因此，小肠面临着在厚的次级黏液层可以提供的防御屏障功能与有效消化和吸收肠腔中营养物质的能力之间的权衡。为了对抗这种情况，小肠具有特殊的免疫适应性，例如隐窝底部的潘氏细胞，它们会将大量的 AMP（如溶菌酶和 α-防御素）分泌到黏液层中，以及丰富的浆细胞，它们会将分泌性 IgA 释放到黏液中，从而抑制微生物定植。

小肠上皮覆盖在黏膜和黏膜下层中特殊的肠道相关淋巴组织 (GALT) 和派尔集合淋巴结上，这些组织在抗原呈递和适应性免疫系统的激活中发挥作用。由于这种广泛的免疫活动，一些肠道共生微生物已被证明拥有独特的抗原修饰，以逃避先天免疫机制。

小肠微生物的重要性

小肠微生物群在健康宿主生理学中的独特功能作用的研究是医学微生物组研究中一个经常被忽视但新兴的子领域。虽然这主要是因为与粪便取样相比，小肠部位相对难以接近，但最近在动物模型中的研究已开始确定小肠微生物群在宿主代谢和营养吸收中的重要作用。例如，与已充分表征的结肠微生物群一样，小鼠的小肠微生物群受到西式高脂肪 (HF) 饮食的显著影响，事实上在甘油三酯的消化和吸收中起着不可或缺的作用。

这项研究表明，小肠微生物对于胰腺脂肪酶在饮食脂质反应中的释放是必不可少的，从而间接帮助宿主脂质消化。此外，作者还表明，在西式高脂肪条件下大量繁殖的梭菌科等菌类释放的代谢物会与十二指肠和空肠的吸收性肠细胞相互作用，从而增强游离脂肪酸的吸收。

因此，随着宿主消耗更多的脂肪，微生物群会发生变化，使宿主能够吸收这些脂肪。这是宿主和微生物之间双向串扰的一个显著例子，这对于维持健康的宿主生理至关重要，尤其是在饮食变化等快速变化的条件下。

从胃部向外，小肠可分为三段，每段都具有不同的功能作用、解剖特征和微生物栖息环境：十二指肠、空肠和回肠。

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十 二 指 肠

十二指肠——食物加工的第一站

十二指肠是小肠的前 10-15 英寸，就像是一个工厂的第一个车间。它是分泌和消化活动的重要部位，杯状细胞的粘液保护肠上皮免受酸性胃食糜的侵蚀，胰腺的碳酸氢盐将 pH 值恢复到中性区，胆汁和胰酶流入以帮助分解和吸收碳水化合物、脂肪和蛋白质。

十二指肠的特殊设计

从解剖学上讲，十二指肠上皮具有隐窝和长绒毛，微绒毛“刷状缘”充满了用于分泌的消化酶和用于吸收的营养转运蛋白。从免疫学上讲，十二指肠具有粘膜下 GALT，尽管派尔集合淋巴结比空肠和回肠少。

十二指肠的“工作环境”：氧气足，食物通过快

这些特征以特定的方式影响十二指肠微生物群。

• 首先，吞咽的氧气水平相当高，以及通过十二指肠组织扩散的氧气水平相当高，阻止了更严格的厌氧微生物的建立。
• 其次，十二指肠的快速运动可能会阻止许多从胃肠道上段分散的微生物有时间附着或建立。

因此，细菌负荷相当低，在 10¹ -10³ CFU/ml 范围内，并且往往以厚壁菌门、放线菌门和变形菌门的细菌为主，这些细菌含有许多兼性厌氧菌。

胆汁酸：分解脂肪，耐受性强的细菌才能生存

初级胆汁酸 (BA) 由肝脏中的胆固醇合成，通过胆管直接沉积到十二指肠中。这些两亲性分子充当清洁剂，通过乳化脂肪球帮助脂质吸收。然而，初级胆汁酸已被证明具有很强的杀菌活性，因此可作为整个小肠中胆汁耐受性更强的微生物的选择压力。

胆汁盐水解酶 (BSH) 是一种分解初级 BA 的酶，它们广泛存在于肠道微生物中。有人推测这些 BSH 酶可增强对初级 BA 的耐受性，这可能在初级 BA 最丰富的近端小肠中尤为重要。

细菌版的”无线充电”

关于细胞外电子转移 (EET) 的令人兴奋的新研究还表明，十二指肠和空肠中特别丰富的铁可能是肠道细菌的重要代谢资源，肠道细菌可以利用 EET 产生能量。与哺乳动物细胞内的氧化磷酸化类似，这些细菌可以利用铁等细胞外矿物质作为电子受体，产生电能和 ATP，并支持细菌在不可发酵碳源上的生长。最近，在多种致病和共生厚壁菌种的基因组中发现了 EET 通路直系同源物，这表明 EET 可能是近端小肠资源有限环境中的重要竞争性适应。

总的来说，十二指肠就像一个高效、复杂的工厂车间，它不仅要处理食物，还要平衡各种化学物质，同时为特殊的微生物提供生存环境。这个”车间”的独特设计和工作方式，使它成为消化系统中非常重要的一部分。

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空 肠

空肠：吸收营养，高效的分拣中心

空肠具有与十二指肠相同的许多功能和解剖学特征，但含氧量较低、pH 值为中性、绒毛较长、派尔集合淋巴结数量增加、运输时间较慢，营养成分也发生了改变，这取决于十二指肠中已经消化或吸收的物质。与十二指肠相比，空肠的消化功能较少，更擅长吸收，是碳水化合物、小肽、维生素和矿物质（如叶酸、钙、镁和其他微量元素）的主要吸收部位。

微生物数量比十二指肠多

由于人类空肠只能通过内窥镜检查，因此研究健康个体空肠微生物组成的研究很少。早期与小肠细菌过度生长综合征相关的研究表明，健康个体空肠的典型细菌负荷约为 10 ³ – 10 ⁵ CFU/ml。

随后的独立培养分析证实了这一估计，并表明空肠在组成上主要由多种兼性厌氧菌属组成，包括链球菌、普氏菌、韦荣球菌、罗氏菌和梭杆菌，以及大肠杆菌和克雷伯菌。

虽然尚未从同一个体同时采集粘膜和腔内空肠样本进行直接比较，但对粘膜和腔内空肠微生物群的独立研究已确定了相似的分类群和丰度。

总的来说，空肠就像一个专门负责吸收的高效车间。它的环境比十二指肠更适合微生物生存，但仍然保持着良好的秩序。同时也为特定类型的微生物提供了生存环境。

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回 肠

回肠：最后的营养吸收，食物通过慢，粘液保护层加强防护

回肠继续沿着同样更广阔的环境梯度：氧气水平较低、运输时间较慢、绒毛较短、较宽且消化酶较少。到达回肠的食糜已基本耗尽宿主可利用的营养物质，其主要吸收作用是吸收维生素 B12和再吸收胆汁酸。

虽然回肠中的派尔集合淋巴结稀疏，但其隐窝中有大量分泌 AMP 的潘氏细胞，以及数量相对较高的分泌粘液的杯状细胞，这些细胞会形成厚度不一的斑块状粘液层。

在这里，向远端移动，肠道环境开始接近结肠中微生物生长的最佳条件：由于宿主已经吸收了其能够利用的大部分营养物质，因此栖息在远端回肠中的微生物不再与宿主细胞竞争剩余的资源。此外，吸收能力和防御之间的权衡已大大缓解，因为营养吸收在回肠中不那么重要，因此被认为可以降低近端小肠微生物密度的免疫机制也放松了。

回肠微生物：数量大幅增加，厌氧菌

与空肠相比，微生物负荷增加了几个数量级，估计范围为 10³ – 10 ⁸ CFU/ml。

由于如果不进行侵入性操作就很难对回肠进行取样，因此对其组成的了解大多来自接受回肠造口术或根治性膀胱切除术的患者群体。需要注意的是，这类患者群体通常具有潜在的健康状况，可能会或可能不会影响回肠微生物群的组成，这些研究表明，回肠是兼性和专性厌氧菌的家园，包括链球菌属、颗粒菌属、放线菌属、索洛杆菌属、罗氏菌属、孪生菌属和TM7(G-1)属的分类单元。

这与结肠微生物群有显著不同，严格厌氧菌科如梭菌科、消化链球菌科或真细菌科的丰度较低，而兼性厌氧菌科如链球菌科和乳酸杆菌科的丰度较高，尽管这可能部分归因于回肠造口患者的氧张力差异。

尽管免疫释放被认为是回肠中细菌负荷高于小肠其他部分的原因之一，但粘膜免疫在塑造回肠微生物组成方面仍然发挥着关键作用，反之亦然。

回肠微生物的重要性：帮助刺激免疫系统

潘氏细胞大量产生抗菌肽，如抗菌肽、C 型凝集素和防御素，在上皮细胞和微生物栖息者之间形成防御边界。然而，这些免疫效应分子的产生和分泌依赖于共生微生物的刺激：无菌小鼠的抗菌肽水平降低，如革兰氏阳性靶向 REGIII-γ，在与特定病原体无小鼠的盲肠内容物常规化后恢复。

共生微生物的免疫刺激也可以在抵抗某些病原生物的定植中发挥重要作用。例如，缺乏节段丝状细菌（一种回肠末端特有的微生物）的小鼠无法发育出Th17 细胞，因此极易受到柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体的感染。

回肠与生物钟：自动化系统，影响睡眠、进食和新陈代谢

回肠和结肠微生物在维持宿主昼夜节律方面也发挥着重要作用。昼夜节律是指全身组织基因表达的周期性 24 小时振荡，其作用是协调稳态功能，包括睡眠-觉醒周期、摄食行为以及葡萄糖和脂质代谢。

通过对各种分解代谢和合成代谢过程进行时间划分，昼夜节律能够减少身体资源利用效率低下，而这些节律的失调与糖尿病和肥胖症等慢性代谢疾病有关。

虽然中央昼夜节律时钟位于大脑的视交叉上核，主要受光刺激的影响，但肠道等外周组织中的振荡动力学也可以受摄食行为和微生物刺激的影响。

研究表明，在小肠中，Nfil3的节律性、昼夜节律性表达受肠道微生物群的调节，而抗生素引起的Nfil3节律性丧失与体重增加和脂肪储存有关。

总的来说，回肠就像一个复杂的、多功能的收尾车间。它不仅负责最后的营养吸收，还为大肠做准备，同时还是大量微生物的家园。这些微生物不仅帮助消化，还参与调节免疫系统和身体的生物钟。

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结 肠

结肠：巨大的发酵罐，数以万亿计的微生物

结肠是人体中微生物种类最丰富的场所，其微生物数量比身体其他部位加起来要多几个数量级，细菌密度为 10¹⁰ – 10¹² CFU/ml。这是由该区域独有的解剖和功能特点所促成的。

厚厚的粘液层，高度厌氧，分解无法消化的纤维

与小肠一样，结肠具有单层极化的柱状肠上皮细胞，具有类似凹陷的隐窝，但与小肠不同的是，结肠上皮缺乏绒毛和微绒毛。结肠上皮中的杯状细胞分泌出厚厚的双层粘液层，内层致密且基本无菌，外层疏松且含有大量特殊微生物。

结肠是高度厌氧的，通过的消化物主要由宿主过程无法消化的复杂多糖和纤维以及微量营养素和回肠中未吸收的任何剩余胆汁酸组成。结肠中的运动要慢得多，通常运输时间长达 30 小时。

为什么微生物能在结肠大量繁衍？

首先，发酵代谢在细菌中广泛存在，大肠中的厌氧环境和丰富的纤维基质为这一过程创造了最佳条件。

其次，通过结肠的缓慢运输时间使微生物有足够的时间在物理空间中粘附、消耗、繁殖和扩张。因此，由于它们没有定期通过系统，结肠中的微生物可以积累到更高的水平。

第三，结肠提供了许多空间上不同的生态位，可以支持不同的微生物群落，从结肠隐窝到外粘液层，再到管腔和中央管腔的褶皱间区域。这种空间异质性允许对有限资源进行生态位划分，从而增加了可以支持的总体多样性水平。

最后，作为长期共同进化的共生体，结肠中的微生物已经发展出独特的免疫逃避和调节适应机制，以避免被宿主防御机制主动从肠道中清除。

微生物代谢产物——短链脂肪酸

微生物通过复杂多糖的发酵代谢合成短链脂肪酸 (SCFA) 是肠道微生物群的典型互利功能：这也许是第一个被发现完全依赖于肠道微生物“器官”的主要生理功能。在这个分解代谢过程中，纤维素、果胶、菊粉、高直链淀粉等纤维底物或宿主衍生的粘膜聚糖，被厚壁菌门和拟杆菌门的微生物共生菌厌氧发酵，释放出乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等 SCFA。

这些 SCFA 被宿主组织回收，估计占人类总热量需求的 5-15%。虽然所有这些 SCFA 都可以进入各种宿主和微生物代谢途径。

丁酸盐尤其是结肠细胞的首选能量来源

这些细胞将丁酸氧化成二氧化碳，从而消耗结肠中的氧气供应，并促进厌氧状态，这对于抗病原体、免疫稳态，当然还有产生丁酸的厌氧微生物种群的生长都很重要，这是一个典型的正反馈回路。

饮食对微生物的影响

宿主所摄入的饮食成分会显著影响结肠中的微生物组成，进而影响发酵和代谢。一项早期研究调查了在指定时间内从动物饮食转换为植物饮食的人类受试者，结果表明，微生物组成会随着饮食成分的变化而迅速且可逆地发生变化。

其他研究广泛记录了高脂和低脂饮食对粪便微生物群落的深远影响，高脂饮食使群落向厚壁菌门与拟杆菌门的比例转变。在稍高的营养分辨率下，最近的研究表明，施用特定的复合多糖可以促进特定拟杆菌种群的生长。

虽然结肠腔内的资源可用性因饮食摄入量而异，但许多结肠微生物都寄居在粘膜中并以宿主衍生的成分为食，而这些成分在不同的饮食行为模式下可能保持得更稳定。

结肠不同的”社区”：腔内生态位

构成结肠粘液大部分的糖蛋白粘蛋白 2 (MUC2) 被各种各样的 O-连接聚糖、寡糖所包裹，这些寡糖可以从 MUC2 上裂解并代谢以支持各种特殊微生物类群（如 Akkermansia muciniphila）的生长。

不同微生物在穿透和粘附粘液层的能力上有所不同，以及它们对从下层上皮细胞通过粘液向外扩散的 AMP 和氧气的耐受性方面也有所不同。

结肠不同的”社区”：粘膜生态位

与结肠中的腔内生态位相比，粘膜生态位经历了独特的选择压力，它支持来自放线菌门和变形菌门的耐氧、不进行糖分解的蛋白质代谢物种的富集。

在粘膜内，研究人员也记录了进一步的空间生态位划分。例如，不动杆菌属（Acinetobacter）物种特别擅长穿过粘液层及其相关的生化梯度，直接与结肠隐窝的 IEC 结合。

结肠不同的”社区”：褶间区域

与粘膜一样，管腔本身也具有显著的空间异质性，在大多数结肠微生物组研究中，由于使用粪便取样，因此忽略了这一点。小鼠的证据表明，结肠壁的特征性粘膜褶皱在肠腔内形成了不同的“褶间”区域，这些区域富含毛螺菌科和瘤胃球菌科的分类群。这些分类群被认为既受益于上皮粘液的局部积累，也受益于相对不受其他管腔内容物流动影响的环境。

结肠不同的”社区”：中央管腔

相比之下，中央管腔的消化物主要由来自拟杆菌科、肠球菌科(Enterococcaceae)、普氏菌科(Prevotellaceae) 、文肯菌科(Rikenellaceae)

从近端到远端，结肠中的微生物表现出局部特化功能，似乎广泛反映了资源的可用性。由于进入结肠的食糜具有较高浓度的复合多糖和胆汁酸，因此发酵和胆汁酸代谢主要位于盲肠和近端结肠。

胆汁酸代谢广泛影响结肠中的微生物组成

未被回肠吸收的初级胆汁酸进入盲肠和结肠，在那里，它们可以通过共生微生物中广泛存在的 BSH 酶进行去结合，和/或通过具有 7-α-脱羟酶的梭菌类（Clostridia）中的特定细菌物种转化为次级胆汁酸。

胆汁酸杀菌

胆汁酸对许多分类群具有杀菌作用，因此去结合和转化过程可以作为微生物群落成员的防御措施。次级胆汁酸通常对合成它们的细菌无害，但仍会对其他微生物分类群产生毒性作用。

一些细菌能把胆汁酸转化为对自己有利的形式

因此，在初级胆汁酸浓度较高的条件下，如在近端结肠中，我们预计将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力将带来物种特异性的生长优势。这一预测得到了文献的支持。一项针对大鼠的研究表明，胆汁酸库的大小可以对结肠微生物群落施加极强的选择压力：接受膳食胆汁酸补充剂的啮齿动物表现出微生物组成显著的门级变化，尤其有利于能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的梭菌种。

由于高脂饮食会诱导产生更多的胆汁盐以促进脂质吸收，这些胆汁盐反过来又会影响结肠微生物群。

胆汁酸与微生物的双向作用

胆汁酸池的组成和大小既影响整个结肠的微生物代谢，又受其影响，同样对宿主的健康和代谢有重大影响。例如，微生物 BSH 酶作用产生的去结合胆汁酸会破坏胶束形成，抑制胆固醇和其他脂质通过肠膜的吸收，这对心血管疾病有影响。

共生微生物产生的次级胆汁酸可以激活核受体，如法呢醇 X 受体 (FXR) 和 G 蛋白偶联受体，如 TGR5，在宿主组织之间进行通讯，调节初级胆汁酸的合成和降解、葡萄糖和脂质代谢以及能量稳态。最后，微生物合成的胆汁酸作为炎症疾病介质的作用正受到越来越多的研究。

炎症与微生物

宿主的炎症状态本身在结肠微生物群的组成和功能中起着重要作用，反映了免疫系统和胃肠道这个密集区域中的微生物群之间微妙的稳态平衡。在健康肠道中定植的微生物已经进化出多种机制来避免引发免疫反应。例如，许多共生菌株，特别是拟杆菌属的菌株，已经进化出一种对其外膜脂多糖 (LPS) 的修饰，使其对宿主衍生的 AMP 不可见。

其他共生类群已经进化出更明确的免疫调节策略。例如，脆弱拟杆菌多糖荚膜的一种成分可刺激调节性T细胞产生免疫抑制性白细胞介素10，从而使脆弱拟杆菌能够定植于粘膜微环境。虽然尚不清楚菌群失调是否会引发病理性免疫反应或反之亦然，但许多研究已证实，在炎症条件下，微生物组组成截然不同，其主要特征是厚壁菌门和拟杆菌门的含量减少，放线菌门和变形菌门的丰度增加。

03
皮肤微生物聚集和分布

皮肤是一个完全外在的巨大器官，其相关微生物群可能会暴露于任何身体部位最易变的条件。微生物可以从宿主遇到的任何源群落到达皮肤，扩散限制非常低，尽管皮肤在区域和局部尺度上表现出不同的生物地理学，但这些部位的条件往往因环境条件和宿主行为而异。

一般来说，皮肤是干燥、凉爽、有氧和酸性的

尽管在区域结构和褶皱中，这些物理化学参数以及微尺度拓扑结构的密度存在差异。某些区域，例如腋窝，往往更温暖、更潮湿，汗腺和毛囊密集。然而，即使是这个口袋也会受到时间和行为变化的影响——在炎热天气锻炼的人的腋窝环境与在寒冷天气坐着的人不同。

虽然毛囊或汗腺等微尺度拓扑特征往往可以充当更一致的栖息地过滤器，但即使是这些地点也会由于宿主不同的美容和卫生行为而频繁受到干扰。

因此，皮肤成为具有以下特征的场所：

• 1）扩散限制极低，广泛的元群落物种库；
• 2）众多区域和本地栖息地过滤器用于生态位分化；
• 3）高扰动率。

这些标准是生态学文献中被最广泛引用的维持多样性的机制。这些特征为扩散和漂移等随机过程与皮肤的不同选择压力相互作用铺平了道路，从而在个体之间产生了各种可能的群落结果。

事实上，人类微生物组计划的数据表明，尽管胃肠道表现出可比的 alpha 多样性或站点内多样性，但皮肤在所有身体部位中具有最高的 beta 多样性，这意味着它在人与人之间变化最大。

此外，对皮肤微生物组的纵向跟踪表明，它也是时间上最不稳定的身体部位，随着时间的推移，个体内差异很大。

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皮肤解剖学、生理学和微生物组组成

从结构上看，皮肤由脱落的层状角质化鳞状上皮细胞组成，其间散布着毛囊、毛孔和皮脂腺等结构。估计有 10¹¹ 个微生物细胞覆盖表皮表面，深入毛孔、腺体和毛囊。

这些结构不仅是物理空间异质性的重要来源，而且它们的生理功能会导致皮肤局部水分、酸度和盐度不均匀，从而形成独特的、通常具有选择性的生态位（下图) 。

例如，顶泌汗腺会吸引棒状杆菌属（Corynebacteria）。在肾上腺素的作用下，这些腺体释放无味的类固醇、酸和其他挥发性分泌物，这些物质被棒状杆菌消耗并代谢成汗液特有的恶臭化合物。

皮脂腺与毛囊相连，会分泌一种富含脂质的物质——皮脂，以保护和润滑皮肤，皮脂腺对特定细菌也具有高度选择性。

皮脂腺密集区：吸引喜欢油脂的微生物

面部、胸部和背部等皮脂腺密集的皮肤区域与其他皮肤部位相比，其 β 多样性最低，并且不同个体的细菌类群始终相同。

这些腺体会招募亲脂性物种，如痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes），它会消耗和降解构成皮脂的脂质。这会释放出游离脂肪酸作为副产品，促进皮肤基线酸化，而皮肤是抵御病原体的主要屏障。皮脂腺部位也是真菌共生菌的家园，例如另一种亲脂性微生物马拉色菌(Malassezia)。

皮肤折叠区域：吸引大量喜湿细菌

此类拓扑结构的密度以及不同皮肤区域的更广泛解剖结构会影响这些位置的生理和环境。例如，温度和湿度在不同的解剖结构中存在巨大差异。较少暴露的皮肤折叠区域（如腋窝、腹股沟皱褶、臀皱或脐）往往比其他暴露的皮肤区域更温暖、更潮湿，因此会招募大量喜湿细菌，如棒状杆菌(Corynebacteria)和葡萄球菌。

较干燥、较暴露的部位（如四肢）会比身体其他部位经历更大的温度波动和更频繁的扰动，这可能是导致这些区域的细菌生物量相对较低的原因。尽管如此，这些暴露区域是人体中最具多样性的部位之一，代表了放线菌门、变形菌门、厚壁菌门和拟杆菌门。

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皮肤微生物群的功能作用

从功能上看，皮肤微生物群对健康生理的完整性似乎不如其他身体部位的微生物群。大多数皮肤共生菌被认为是共生的，只有相对较少的专性互利共生的例子，即宿主依赖其微生物来实现特定功能。这在像皮肤这样多变的环境中可能并不奇怪——选择压力不一致，因此选择不能以定向的方式起作用。

尽管如此，有新证据表明皮肤微生物群在刺激和教育宿主免疫系统方面发挥着作用：分泌 AMP，如抗菌肽和 β-防御素，以及产生补体，都是由共生菌刺激宿主先天免疫受体引起的。

此外，在小鼠中，最近的证据表明皮肤共生菌可以通过改变 IL-1 产生的能力来调整和调节适应性免疫反应。最后，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)等共生微生物已证实能够直接抑制金黄色葡萄球菌和 A 组链球菌（A Streptococcus）等致病菌的生长。

04
阴道微生物的聚集与分布

阴道微生物群是人体中多样性最低的部位之一，并且与宿主呈现出最紧密、最一致的互利共生关系。虽然阴道微生物物种会消耗宿主脱落的细胞和分泌物中的物质，但宿主被认为受益于阴道微生物可能发挥的保护作用，防止各种病原体的定植，包括那些可能导致酵母菌感染、性传播感染和尿路感染的病原体。

宿主与特定微生物类群之间的紧密联系以及机制上易于理解的互利共生表明，阴道微生物群可能是宿主-微生物共同进化的一个特殊例子。

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阴道解剖学、生理学和微生物组成

阴道上皮由分层的、充满糖原的、非角化的鳞状细胞组成，这些细胞会迅速脱落，最上层大约每四小时更新一次。

厌氧、酸性、乳杆菌为主

它在育龄女性中主要是厌氧的，而且酸性相当强（pH 值 3.5 – 4.5）。虽然阴道上皮细胞可以产生乳酸，但大量证据表明，互利共生细菌（主要是乳酸杆菌）是这种酸性的主要来源，它们通过厌氧发酵过程将脱落上皮细胞中的糖原储存转化为乳酸。

在大多数健康育龄妇女中，该生态系统以乳酸杆菌为主导。从历史上看，大量乳酸杆菌和随之而来的酸性 pH 值被认为是“健康”阴道微生物群的标志，而 pH 值较高且更加多样化的微生物群与早产、细菌性阴道病 (BV) 等“菌群失调”情况以及加德纳菌或滴虫等阴道病原体的存在有关。

然而，在不同人口群体中进行的更广泛的不依赖培养的抽样显示，大约 20%-30% 的健康女性拥有更加多样化、非乳酸杆菌主导的微生物群，这再次混淆了我们对该生态系统中“健康”的确切定义的理解。

健康女性的五种阴道菌群状态类型（CST）

这项研究在健康女性中发现了五种不同的“群落状态类型”（CST），其中四种类型分别由不同种类的乳酸杆菌（L.crispatus、L.gasseri、L.jensenii、L.iners）主导，第五种（CST – IV）由多种兼性和严格厌氧菌群主导，包括来自Atopobium、棒状杆菌、厌氧球菌、Peptoniphilus、普氏菌和加德纳菌属的微生物。

从人口统计学上看，黑人和西班牙裔女性更有可能患上 CST-IV 群落，而白人和亚洲女性更有可能患上其他任何类型的群落。

阴道菌群五种分类详见我们之前的文章：

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阴道微生物群的功能作用

人们认为，阴道天然微生物群通过多种机制对阴道抵抗病原体具有重大贡献。

乳酸产生，降低pH值，增强保护

首先，常驻乳酸杆菌会产生大量乳酸，而宿主细胞和其他微生物栖息者会产生较少的乳酸，这种乳酸对许多入侵病原体来说是不适宜的，或者直接具有抑制作用，包括性传播病原体，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和 HIV。

不同乳酸杆菌种会产生不同数量和异构体的乳酸，从而不同程度地降低阴道 PH 值，从而降低其保护能力。

免疫调节

其次，乳酸已被证明具有保护性的免疫调节特性。尽管促炎环境与 BV 和 STI 的获得有关，但 Hearps等人的研究发现。

已经证明乳酸可以诱导抗炎细胞因子 IL-1RA 的产生，并抑制促炎细胞因子 IL-6 和 IL-8 的产生。

抗菌物质

第三，阴道乳酸杆菌可以产生抗菌细菌素，专门针对克雷伯氏菌、加德纳氏菌、大肠杆菌和粪肠球菌等病原体。

竞争排斥

最后，有人假设天然阴道微生物有助于通过竞争性排斥部分防止病原体定植：天然阴道微生物群更适应阴道环境，可以更有效地提取那里的有限资源，防止潜在入侵者生长和建立。

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阴道内的群落聚集

为什么某些健康女性的阴道菌群以乳酸杆菌为主导，而其他女性却没有，以及在有乳酸杆菌的女性中，为什么不同的乳酸杆菌种类会占主导地位，这是一个悬而未决的问题。

在胃肠道中，我们很容易推测选择压力和栖息地过滤器会影响群落的形成，但在阴道中尚未发现明确的栖息地过滤器。

许多人假设乳酸杆菌是因为它们具有代谢糖原衍生资源的能力而被选择，但这仍然无法解释为什么其他糖原代谢细菌在这些群落中并不更突出，或者为什么在已知的 130 多种乳酸杆菌中，只有 4 种在 70-80% 健康女性的阴道菌群中占主导地位。

旨在识别这四种乳酸杆菌特有的栖息地相关性状的功能基因组学研究未能成功。

关于单菌株优势的一种推测性解释可能是，优先效应使得单一、早期到达的乳酸杆菌种群得以建立，从而赋予其空间和数量的生长优势，限制了后来到达的种群的竞争能力，但这种可能性需要实验研究。

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阴道微生物群的稳定性和弹性

慢性干扰

鉴于生殖生理的周期性，阴道的生理学与其他身体部位相比具有独特的时间依赖性：激素水平随规律的月经周期而波动，怀孕会导致一系列剧烈的解剖和功能变化，这些变化随着时间的推移有序地展开。

急性干扰

除了这些对阴道微生物群的长期慢性干扰外，阴道还经常因性行为、使用避孕药、润滑剂和月经产品以及其他行为习惯而受到更剧烈的干扰。鉴于该群落慢性和急性干扰的规律性，阴道微生物群是否稳定或有多稳定一直是一个至关重要的问题。

集“稳定”与“弹性”于一身

有趣的是，健康的阴道既非常稳定，又具有很强的弹性。阴道群落的急性行为干扰以及每月规律的月经周期似乎只会引起微生物群落成员的轻微变化，大多数群落最终会恢复到其基线组成状态。

类似地，对整个妊娠期阴道微生物群的纵向研究表明，尽管 CST-IV 在孕妇中的代表性降低，表明妊娠导致乳酸杆菌占主导地位，但在整个妊娠过程中，阴道微生物群落与非孕妇相比保持异常稳定。

05
呼吸道微生物聚集的原则

根据 Dickson等人提出的模型，上呼吸道 (URT)，尤其是口腔，构成微生物源群落，微生物从该群落扩散到下呼吸道 (LRT)。因此，LRT 每个局部栖息地中存在的微生物是 URT 源群落中存在的微生物的一个子集。LRT 内较深的地点面临的扩散限制更大，因为它们在物理上距离源群落较远，因此多样性随着与 URT 距离的增加而减少。

适应健康肺微生物组组装的岛屿理论

疾病状态的肺部

有趣的是，随着患者从健康转变为疾病，中性和选择性过程的相对重要性似乎发生了变化：患有晚期肺病（如囊性纤维化或慢性阻塞性肺病）的患者的肺部表现出微生物群落结构明显的空间异质性，而健康人则没有这种现象。

这可能是由于在局部加剧的疾病条件下茁壮成长的本地或入侵微生物的增殖，或者由于现有微生物对这种局部条件的敏感性增加，并因此而灭绝。

为什么某些微生物在疾病状态下会突然增多？

通常，呼吸道损伤和炎症会导致温度升高和粘液产生增加，进而形成厌氧袋，可支持特定群落成员或病原体的生长。

局部严重的疾病可能会在不同地区造成这样的条件，从而使这些新的栖息地过滤器塑造那里的群落组成。

从历史上看，尽管众所周知上呼吸道(URT)藏有大量细菌，但人们认为下呼吸道(LRT)是无菌的，除非处于活动性疾病状态。

随着不依赖培养的测序技术的出现，这种误解已被纠正，我们现在知道实际上存在一个生物量低但相当健康的 LRT 微生物组。呼吸道微生物组的特征及其随时间和疾病状态的动态是一个新兴领域，这可能带来未来肺部疾病治疗方法的重大变革，比如开发针对特定微生物群落的靶向治疗，或者使用益生菌来恢复健康的微生物平衡。

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上呼吸道解剖学、生理学和微生物组成

上鼻腔由鼻孔、鼻腔和口腔、咽部和上喉部组成。有关口腔微生物群的描述，请参阅上文的胃肠道部分。

虽然咽喉的微生物群通常反映了口腔的微生物群，但鼻孔和鼻腔却拥有一组独特的微生物。

鼻孔（鼻前庭）：类似皮肤、较凉爽、干燥、

棒状杆菌、葡萄球菌、丙酸杆菌

从解剖学上讲，鼻孔比鼻粘膜的其他部分具有更多类似皮肤的特征，包括角化、分层鳞状上皮细胞、汗腺和皮脂腺，以及毛囊，粗糙的特殊毛发（称为触须）从毛囊中长出。虽然空气在通过鼻腔时会变湿变暖，但进入鼻前庭的空气处于环境温度，因此这个栖息地比鼻腔的其他部分更凉爽、更干燥。栖息在鼻前庭的微生物群落高度反映了皮肤群落，以丰富的棒状杆菌(Corynebacteria)、葡萄球菌(Staphylococcus)和丙酸杆菌(Propionibacteria) 为特征。

鼻粘膜：鼻腔深处、更温暖湿润、清除颗粒物

放线菌、变形菌比例较高（与鼻孔的主要区别）

鼻粘膜位于鼻腔深处，具有几个重要的解剖学和生理学特征，使其与鼻前庭和口腔区分开来。与鼻前庭相比，鼻粘膜更温暖、更湿润。上皮从角化的复层鳞状细胞转变为假复层纤毛柱状细胞，并被一层流动的粘液覆盖。纤毛与粘液一起在整个呼吸道中进行上下向外的清扫运动，以清除颗粒物。这个区域主要由放线菌组成，包括棒状杆菌和丙酸杆菌，就像在前鼻孔中一样，但变形菌种类的代表性更高。这表明，鼻腔可能由从鼻前庭分散出来的微生物播种，但具有独特的栖息地过滤器，可以选择这些微生物的独特子集。

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下呼吸道解剖学、生理学和微生物组成

下呼吸道的结构与功能

下呼吸道 (LRT) 由气管、支气管、细支气管、肺泡组成。这些环境通常营养不良且需氧，尽管从近端到远端会发生许多重要的解剖和生理转变。

从鼻腔到细支气管，这些组织中的大多数构成呼吸道的“传导”部分，负责将空气带入肺部并清除所有其他颗粒物，而肺泡构成“呼吸”部分，负责气体交换。这些区域的上皮在很大程度上反映了这些不同的生理作用。

气管和支气管与鼻腔一样，具有纤毛假复层柱状上皮。在细支气管处，这种上皮转变为单层柱状细胞，然后扁平化为立方形上皮，最终发展为肺泡中薄薄的鳞状细胞内层。各种分泌细胞散布在整个下呼吸道中，释放粘液，粘液覆盖上皮表面并捕获分泌的抗菌肽和免疫调节分子。

气道粘液在下呼吸道的近端区域最厚，向远端细支气管变薄，最终被肺泡中的表面活性剂取代。从近端到远端，下呼吸道还具有氧气张力、pH、温度和吸入颗粒密度的梯度。

采样技术与局限性

虽然这种空间异质性很可能导致整个下呼吸道中微生物组成的局部差异，但在人类中，目前的采样技术不具备研究这种可能性的空间分辨率。

下呼吸道微生物组的样本通常通过称为支气管肺泡灌洗(BAL)的过程收集，在此过程中，将支气管镜插入细支气管，并引入无菌盐水，然后重新收集被冲洗到其中的任何微生物群落成员。

上皮粘液不同层中的微生物，或可能出现在肺泡而不是细支气管中的微生物，都混合成单一的均质溶液，阻碍了跨微生境检测不同群落。

不同肺叶微生物群落有相似性，个体差异大于位置差异

然而，在更广阔的空间尺度上，从不同肺叶收集的 BAL 数据似乎表明，尽管在同一区域范围内观察到环境梯度，但微生物群落几乎难以区分。

对来自舌叶、右中叶、左上叶和右上叶以及气管上腔的样本进行测序分析，发现均存在大量耐氧普雷沃氏菌、韦荣球菌、链球菌。

每个个体的下呼吸道位置的样本与同一个体的 URT 源群落的相似性高于其他个体的同一下呼吸道位置的样本，这可能反映了下呼吸道群落组装的独特、基于个体的元群落。这些结果表明，栖息地过滤器在肺群落组装中发挥的作用可能不如中性的、基于分散的过程那么重要。

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健康和患病肺中的群落选择过程

鉴于这些发现，有人提出了一种肺内微生物群落获得模型，该模型改编自岛屿生物地理学理论，这是一种经典的生态模型（上图）。

在这个模型中，肺的多样性是来自元群落物种库 (URT) 的随机移民与灭绝事件之间的平衡。一个地点离源群落越近，移民率就越高，该地点维持的多样性就越高。

微生物从元群落到达肺部的迁移过程

在这个模型下，当来自 URT 的微生物物理迁移到口咽部、被吸入气溶胶颗粒物或在睡眠期间被微吸入时，就会发生向 LRT 的移民。

灭绝事件如何影响肺部微生物的多样性

灭绝事件是由于咳嗽、粘液纤毛清扫和免疫清除等各种力量而发生的。由于不同地点的群落来自同一个元群落池，因此地点之间会存在显著的重叠——每个本地群落理论上都应该是同一源群落的一个子集——但预计物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。

注：灭绝可能因为资源不足、环境变化，或者被岛上的”本地居民”（免疫系统）驱逐。

虽然 LRT 微生物组的高分辨率空间数据对于测试和改进这一假设非常有价值，但物种丰富度会随着与源群落的距离而降低。发现物种丰富度确实随着每个采样点与 URT 之间的距离而降低，支持了这一预期。

06
结 语

人体拥有如此多的特殊功能，因此在不同的解剖和功能部位拥有多样化、特殊的微生物群落是再合适不过的了。人类相关的微生物群落可以通过多种不同的过程形成，如扩散、选择和漂移，这些过程可以以不同的程度影响不同身体部位的组装和组成。

近年来，微生物组研究领域取得了显著进展。在菌群检测方面，无创采样技术的进步大大降低了研究的难度和患者的不适。高通量测序技术的不断进步，结合人工智能辅助的数据分析方法，使我们能够更快速、更准确地分析复杂的微生物组数据。

希望有一天，对这些更深入理解将使我们能够更有策略地操纵这些群落，以实现健康。

随着我们对微生物组的定义、框架和机制理解的不断发展和完善，我们在促进健康方面工程化这一复杂生态网络的能力也将不断扩大。不远的未来，个性化的微生物组干预策略可能成为常规医疗实践的一部分，为慢性疾病、自身免疫疾病，甚至是某些精神疾病提供新的治疗方案。

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咖啡、肠道与健康：深入了解咖啡对肠道菌群的调节作用

谷禾健康

每个清晨，无数人依赖咖啡来开启新的一天。咖啡作为全球最受欢迎的饮料之一，不仅因其独特的味道和香气备受青睐，还因其对健康和多种生物过程的有益影响而广受关注。历史上，人们曾普遍认为饮用咖啡会对健康产生显著的负面影响，但现今越来越多的证据表明，咖啡对多个健康方面都具有重要的积极作用。

咖啡的生理影响源于其复杂的成分构成，包括超过1000种不同的生物活性化合物，如咖啡因、咖啡豆醇、绿原酸、咖啡醇，以及多种微量营养素，如镁、钾、维生素E。尽管咖啡对健康有诸多益处，但过量饮用可能导致一些心血管和胃肠道不良反应及功能障碍。

越来越多的人体和动物研究证据表明，咖啡对肠道微生物群和胃肠功能具有调节作用，包括运动、分泌、吸收和免疫反应等方面。咖啡对胃肠功能的影响可能部分是通过对微生物群的调节来实现的。适量饮用咖啡(每天<4杯)可增加肠道菌群多样性，提高厚壁菌门和放线菌门的相对丰度，降低拟杆菌门的丰度。

咖啡的摄入还可能影响肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸，这些物质在调节能量代谢、炎症反应和维持肠道健康方面起着关键作用。短链脂肪酸，如丁酸，是肠道上皮细胞的主要能量来源，并且具有抗炎和抗癌的特性。

然而，咖啡对肠道菌群的影响可能因个体差异而异，这可能与个人的饮食习惯、生活方式、遗传等因素有关。例如，一些研究指出，经常食用高脂肪、高糖食物的人可能会有不同反应，因为这种饮食可能会破坏肠道菌群的平衡，从而影响咖啡代谢产物的生成。

本文我们从咖啡的起源，到探讨咖啡对肠道微生物群组成、多样性的具体影响，包括咖啡对健康和疾病状态下某些胃肠道功能的影响，并讨论肠道微生物群在这些与咖啡相关的胃肠道功能变化中可能扮演的角色，以及我们如何在享受咖啡的同时保护肠道健康的一些建议。

01
咖啡的起源

在非洲埃塞俄比亚高原的Kefa森林中，生长着一种奇特的野生植物——咖啡树。传说公元850年，牧羊人卡尔迪发现吃了红色浆果的山羊异常兴奋，他尝试后也感到兴奋和愉悦，于是向村民宣布了这一发现。

冲泡的咖啡豆实际上是一种经过加工和烘烤的水果种子，这种水果被称为咖啡浆果。

成熟的(红色)和未成熟的(绿色)咖啡浆果。 图源：Britannica

几个世纪后，咖啡树传到阿拉伯半岛，苏菲派僧侣可能是最早制成咖啡饮料的人，用以提神。尽管有伊斯兰教权威视咖啡为违禁饮料，但许多穆斯林将其作为酒精替代品。咖啡因其提神效果在阿拉伯世界流行，15世纪麦加和16世纪君士坦丁堡的咖啡馆成为社交热点，被称为“智慧学校”。

随着奥斯曼帝国扩张，咖啡文化传入欧洲，16世纪末教皇克莱门特八世品尝后给予祝福。

17世纪末，咖啡在英国、美洲殖民地和欧洲大陆蓬勃发展，种植也从也门扩散到爪哇岛等地，18世纪传到美洲。

咖啡馆，17世纪英国，1668年的画作。图源：Britannica

1825年，夏威夷群岛开始种植咖啡。到了 20 世纪，咖啡产量最大的地区集中在西半球，尤其是巴西。

1950 年后，速溶咖啡的生产日益完善。速溶咖啡的流行导致非洲更便宜的罗布斯塔咖啡豆产量增加。到了2020年，全球咖啡产量最大的国家是巴西、越南、哥伦比亚、印度尼西亚、埃塞俄比亚。

从埃塞俄比亚高原的小发现到全球产业，咖啡不仅成为了一种广受欢迎的饮品，也成为了科学研究的热点。正如古代的苏菲派僧侣发现咖啡可以帮助他们保持清醒一样，现代科学家们也对咖啡可能带来的健康影响产生了浓厚的兴趣。让我们来看看，这种起源于非洲的神奇饮料，是如何影响我们的健康的。

02
咖啡对健康的总体影响

咖啡是由一千多种化学物质组成的复杂混合物。你在咖啡店点的那杯咖啡可能与你在家里煮的咖啡不同。一杯咖啡的定义在于所用的咖啡豆、烘焙方式、研磨量以及冲泡方式。

人们对咖啡或咖啡因的反应也可能有很大差异。

• 低剂量到中等剂量的咖啡因（50-300 毫克）可能会提高警觉性、精力和注意力；
• 而高剂量可能会产生负面影响，如焦虑、烦躁、失眠和心率加快。

过去的研究表明咖啡可能有副作用，但最新的研究表明，它实际上可能对健康有益。

以下是喝咖啡的一些最显著的健康益处：

癌症预防

咖啡可能有助于降低多种癌症的风险。研究发现，经常喝咖啡的人患前列腺癌的可能性较小。此外，咖啡中的咖啡因可能有助于预防从非黑色素瘤皮肤癌到子宫内膜癌等各种癌症。

降低患糖尿病的风险

一些研究表明，经常饮用含咖啡因或不含咖啡因的咖啡可能会降低患 2 型糖尿病的风险。另外，咖啡中的咖啡因对血糖没有明显影响。

预防阿尔茨海默病和帕金森病

饮用咖啡与降低罹患阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的风险有关。对于目前被诊断患有帕金森病的人来说，喝咖啡可能有助于减少震颤的频率。

为什么研究会逆转？如果仅关注饮食的一个方面，很难将其与健康状况联系起来，因为还有很多其他因素可能起作用。

例如，对咖啡的早期研究并没有考虑到大量饮用咖啡的人也习惯于使用烟草和久坐不动。同样，这些早期研究也忽视了咖啡对肠道菌群的潜在影响。

• 咖啡含有多种生物活性化合物，如多酚等，这些物质可能会影响肠道菌群的组成和功能。
• 不同人对咖啡的反应可能不同，这部分可能是由于每个人独特的肠道菌群组成。
• 长期饮用咖啡可能会逐渐改变肠道菌群的平衡，这种变化可能需要时间才能反映在健康指标上。

这些新的发现帮助我们更全面地理解咖啡对健康的影响。下面，我们具体来看一下，咖啡到底是如何通过对人体肠道菌群，以及涉及的多种生物活性化合物和肠道微生物的相互作用，对人体健康产生影响的。

03
咖啡对肠道菌群的影响

肠道菌群与其微环境密切协调。饮食、生活方式和健康状况的任何变化都会引起菌群结构和组成的显著变化。多项动物和人类样本研究调查了咖啡摄入后肠道菌群的变化。

▼ 咖啡对微生物群多样性的影响

一项大型人群宏基因组学研究发现，饮用咖啡、茶和红酒（这些物质的多酚含量较高）与粪便样本中肠道菌群的 α 多样性增加有关。

最近的一项横断面研究表明，基于成年人每日咖啡因和咖啡摄入量，结肠黏膜相关细菌的群落组成和结构存在显著差异。

通过人体活检评估了低和高咖啡摄入量对结肠黏膜相关微生物组成的影响，发现较高的咖啡摄入量与较高的α多样性和较高的Faecalibacterium和Alistipes相对丰度有关，与较低的Erysipetoclostridium相对丰度有关。

▼ 咖啡对微生物群组成的影响

下表总结了人类和动物在饮用咖啡或使用咖啡成分治疗后肠道菌群的具体变化。

咖啡对人体和动物研究中微生物群组成的影响

doi.org/10.3390/nu16183155

咖啡对不同菌群的影响可能存在差异

大多数研究人类粪便样本的研究报告，咖啡增加了厚壁菌门和放线菌门的相对丰度。

一些研究报告咖啡降低了肠道中拟杆菌门的相对丰度，而另一项研究报告可溶性咖啡纤维增加了属于拟杆菌门的拟杆菌-普雷沃菌属的相对丰度60%。

咖啡可能增加有益菌群的丰度

一项人体志愿者研究显示，连续3周每天饮用3杯咖啡可以显著改变微生物群组成，增加肠道中有益的放线菌门和双歧杆菌属的丰度。

咖啡可能影响短链脂肪酸的产生

一项啮齿动物模型研究发现，长期咖啡消费导致产生短链脂肪酸的细菌（如粪杆菌和长双歧杆菌）增加，同时普雷沃菌属减少，结果导致短链脂肪酸水平随后增加。

咖啡对肠道微生物生长的影响存在争议

Jaquet等人报告咖啡促进某些特定细菌种类的生长。

然而，Nakayama等人发现咖啡可能对大肠杆菌有抗菌作用。

还有报告称粪便细菌不受咖啡消费的影响。

一项对大鼠的研究中，发现咖啡提取物显著抑制了肠道菌群的生长。

与普通LB琼脂相比，含1.5%咖啡的LB琼脂上结肠内容物中细菌的生长显著受到抑制（9.31×109 CFU/克 vs 9.65×109 CFU/克）。含3%咖啡时，细菌群的生长进一步被抑制到5.02×105 CFU/克。

咖啡因可能不是抑制细菌生长的主要成分

脱咖啡因咖啡提取物在体外显示了类似的抑制细菌生长的效果。体内研究也发现，脱咖啡因咖啡与普通咖啡显示了类似的效果。

普通咖啡和脱咖啡因咖啡在喂食咖啡3天的大鼠的肠道细菌和γ-变形菌种类都减少了，这表明咖啡因以外的成分或代谢物是造成观察到的抗菌作用的原因。

咖啡的不同活性成分对微生物生长有不同的影响

从咖啡渣中提取的甘露寡糖 (MOS) 能够通过刺激一些有益菌属的生长，如Barnesiella 、Odoribacter、Coprococcus 、Butyricicoccus、Intestinimonas、Pseudoflavonifractor、Veillonella等，对肠道菌群发挥益生作用。

而咖啡渣基质在水解过程中产生的糠醛和多酚，可能对其他有益菌属产生抑制作用，如Faecalibacterium、Blautia、Dialister、Collinsella、Butyricimonas、Ruminococcus、Anaerostipes。

咖啡对微生物的影响可能因微环境而异

体外粪便M-batch培养研究也报告，咖啡有利于双歧杆菌、乳杆菌、普拉梭菌在肠腔中的生长，而XIVa组、粪球菌属和普拉梭菌在粘膜环境中增加，表明咖啡对微生物群体的影响取决于微环境因素。

总的来说，这些研究结果表明咖啡可能抑制某些细菌的生长，同时促进其他细菌的生长。这种影响可能不仅仅依赖于咖啡因，咖啡中的其他成分也可能发挥重要作用。此外，咖啡的加工方法和肠道的微环境因素也可能影响咖啡对肠道微生物的作用。

04
咖啡对胃肠道感染和免疫的影响

肠道菌群在竞争性抑制肠道病原体中起着至关重要的作用，有助于维持肠道稳态和改善免疫系统。

咖啡中的多种成分具有抗菌作用

有研究表明，饮用咖啡可显著减少小鼠小肠和结肠中的大肠杆菌和梭菌属细菌数量。

那么，咖啡中的哪些成分具有抗菌作用呢？

咖啡提取物中含有高含量的绿原酸，而绿原酸与咖啡的抗菌、抗真菌和抗病毒功效有关。

注：绿原酸(Chlorogenic Acid，CGA) 是一种重要的生物活性物质，广泛存在于植物性食品中，如咖啡豆、苹果、蓝莓、向日葵仁等。它是由咖啡酸和奎尼酸通过缩合反应形成的天然产物。绿原酸具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降血糖、降血脂等。

咖啡中存在的两种重要代谢物酚酸和类黑精(Melanoidins)也对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌）和酵母菌（白色念珠菌）具有抗菌活性。

注：

酚酸(Phenolic acids) 是一类含有酚环的有机酸，广泛存在于植物中，具有广泛的用途和生物活性，如抗炎、抗菌、抗氧化等，比如醒脑提神、美白肌肤、清热解火、滋阴养颜等功效。

类黑精(Melanoidins) 是一类高分子量、含氮的棕色化合物，主要通过美拉德反应(Maillard reaction)形成，广泛存在于经过热处理的食品中，如面包、可可、咖啡、烤肉、啤酒、蜂蜜等。它具有多种生物活性，包括抗氧化、抗菌、抗肿瘤和降血糖作用。例如，从黑蒜中提取的Melanoidins具有免疫调节效果。

咖啡成分影响肠道免疫反应

咖啡中的多酚等成分可以影响肠道的先天性和适应性免疫反应。

咖啡因抑制促炎细胞因子的释放，从而降低自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞以及T细胞和B细胞增殖的活性。

咖啡中的另一种生物活性化合物咖啡醇通过调节巨噬细胞环氧化酶-2、一氧化氮合酶和NF-κB的表达来介导抗炎作用。

咖啡对炎症性肠病（IBD）的影响存在争议

一些研究报告，在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，咖啡消费加重了症状并与IBD复发有关。相反，其他研究报告IBD与咖啡无关，实际上咖啡消费对溃疡性结肠炎有保护作用。

咖啡可能降低肠易激综合征（IBS）的风险

一项最近的元分析显示，与对照组相比，咖啡饮用者患IBS的可能性降低。然而，一项全面的IBS患者调查显示，咖啡因消费与腹泻等肠道症状增加有关。

总的来说，咖啡对肠道微生物群和免疫系统有多方面的影响，这些影响可能与其对某些肠道疾病的作用有关。然而，目前的研究结果仍存在一些矛盾，需要进一步的研究来澄清咖啡的确切作用。

05
咖啡对胃肠运动和分泌的影响

咖啡刺激胃酸和胰液分泌

研究发现，即使是脱咖啡因咖啡也能刺激胃酸分泌，其效果达到五肽胃泌素峰值酸输出反应的70%。

注：五肽胃泌素是一种人工合成的多肽类药物，其化学结构与天然胃泌素一致，主要用于促进胃酸分泌和增强消化功能。

咖啡还能增加血清胃泌素水平。相当于2杯自制咖啡的咖啡溶液，能显著将血液中的胃泌素水平提高2.3倍，而脱咖啡因咖啡也有类似效果，能使血液中的胃泌素提高1.7倍。

进一步的研究表明，咖啡因和其他咖啡成分可能直接作用于G细胞，刺激胃泌素释放并增强胃分泌。

注：G细胞是一种重要的胃肠内分泌细胞，主要分布在胃窦部，数量最多，其次在十二指肠、胃底和空肠等处也有分布。它们属于开放型细胞，含有较粗大的圆形颗粒，因其分泌胃泌素（gastrin）而得名。G细胞还参与铁稳态的调节，并且在胃黏膜屏障的破坏和胃肠激素的神经内分泌调节机制中起重要作用。

咖啡刺激胰腺外分泌

Coffey等人确认了咖啡对胃泌素释放的影响，并发现咖啡和脱咖啡因咖啡不仅刺激胃分泌，还刺激胰腺外分泌胰蛋白酶的分泌。

咖啡降低下食管括约肌压力

Thomas等人在1980年发现，咖啡显著降低正常受试者和反流性食管炎患者的下食管括约肌压力。脱咖啡因咖啡也有类似效果。

体外研究发现，咖啡刺激胃肌收缩，随后放松。然而，人体体内研究发现，咖啡并不显著改变胃排空。

咖啡刺激结肠运动

一项对99名健康志愿者的研究报告，29%的人描述在饮用一杯咖啡后有强烈的排便需求，表明咖啡刺激结肠活动。另一项研究显示，在饮用咖啡后几分钟内，远端结肠运动迅速增加。脱咖啡因咖啡也有类似效果。

咖啡可能有助于预防便秘

一些基于人群的研究发现，咖啡的消费与便秘的发生率呈负相关。

咖啡可能通过改变肠道微生物群影响肠道运动

肠道微生物群可能通过短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸代谢物等微生物代谢产物调节肠道运动。咖啡引起的肠道微生物群改变可能解释其对肠道运动的影响。

咖啡直接作用于神经肌肉系统影响肠道运动

体外研究发现，普通咖啡和脱咖啡因咖啡都能剂量依赖性地（0.1至10 mg/mL）刺激大鼠结肠平滑肌条收缩。这种收缩不受神经活动阻断剂河豚毒素或烟碱受体拮抗剂六甲铵的影响，但被毒蕈碱受体拮抗剂阿托品完全阻断。

咖啡影响小肠运动，改善术后肠梗阻

多项研究报告了咖啡消费对术后肠梗阻（POI）的益处。不同的研究表明，咖啡是一种低成本的解决方案，可以加速结肠直肠和妇科手术后肠道功能和运动的恢复。

注：术后肠梗阻 (POI) 是一种在剖腹手术后发生的具有严重炎症变化的运动障碍疾病。运动功能障碍和运输缓慢主要发生在 POI 中的小肠。

在临床前模型中的研究发现，咖啡不影响POI小鼠的炎症反应，但显著改善肠道通过时间，并以依赖毒蕈碱受体的方式刺激回肠平滑肌收缩。

总的来说，这些研究结果表明咖啡对肠道功能有多方面的积极影响，包括刺激结肠运动，可能有助于预防便秘，以及改善术后肠道功能恢复。这些效果可能部分通过改变肠道微生物群实现，也可能是咖啡直接作用于肠道平滑肌的结果。

06
咖啡对肠道菌群-脑轴的影响

“肠道菌群-脑轴”指的是肠道菌群和大脑之间进行双向通讯的连接网络，对维持胃肠道、中枢神经和微生物系统的稳态至关重要。

咖啡可能具有抗压力作用

一项随机、双盲、交叉临床试验发现，在非压力条件下，急性咖啡消费与任何胃肠道症状无关，但激活了交感神经系统，导致唾液α-淀粉酶增加，但唾液皮质醇不变。这被解释为咖啡中除咖啡因外的其他代谢物可能具有抗压力作用，而这种作用是由咖啡中除咖啡因以外的代谢物介导的。

咖啡可能具有抗氧化作用，保护肠道

一项研究表明，严重的睡眠不足导致活性氧（ROS）在肠道中积累，但不会在大脑中积累，这种影响可以通过抗氧化剂（如咖啡中的类黑精Melanoidins）来预防。

咖啡可能改善睡眠剥夺引起的抑郁样行为

咖啡因引起的小鼠睡眠限制与肠道菌群多样性和组成的改变有关，例如，变形菌和放线菌丰度降低，并改变肠道菌群的代谢特征。

最近一项针对慢性反常睡眠剥夺 (PSD) 大鼠的研究表明，咖啡和脱咖啡因咖啡均显著改善了抑郁样行为，血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平升高，IL-6 和 TNF-α 水平降低。

平行的肠道菌群分析表明，咖啡摄入逆转了肠道菌群失调，并使S24-7、毛螺菌科、颤螺菌属、副拟杆菌、阿克曼菌和克雷伯菌的丰度恢复到健康水平，表明咖啡、肠道菌群和中枢神经系统之间存在密切的关系。

咖啡可能影响疼痛感知

一项针对 62 名健康人的研究表明，日常饮食中摄入咖啡因可通过涉及外周腺苷受体和环氧合酶途径的机制提高痛阈值、热痛耐受性和压力痛阈值。肠道微生物群参与改变这两种途径，表明微生物群、咖啡因和痛觉之间存在密切的相互作用。然而，还需要进一步研究来了解肠道微生物群、肠神经系统和中枢神经系统之间的分子串扰。

总的来说，这些研究结果表明咖啡可能通过影响肠道微生物群来影响神经系统功能，包括压力反应、睡眠、情绪和疼痛感知等。然而，肠道微生物群、肠神经系统和中枢神经系统之间的分子对话机制还需要进一步研究。

07
咖啡对吸收和营养的影响

肠道微生物群在不同矿物质和微量营养素的代谢和吸收中起着关键作用。

咖啡消费导致的肠道微生物群变化可能间接影响营养吸收。然而，关于咖啡在营养吸收中的作用的研究结果分歧很大。一般认为适量咖啡给肠道菌群及健康带来有利影响。

在一种以高脂饮食喂养大鼠的肥胖病理模型中，连续 10 周适量饮用咖啡可降低体重、肥胖、肝脏甘油三酯和能量摄入。它还逆转了与高脂肪相关的Clostridium Cluster XI 的增加。

咖啡因干预还改善了代谢综合征小鼠模型中的血清脂质紊乱和胰岛素抵抗。这些变化归因于Dubosiella、双歧杆菌和脱硫弧菌相对丰度的变化，拟杆菌、乳酸杆菌、乳球菌的减少。

与咖啡相关的代谢成分变化和通过微生物群变化的吸收变化

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咖啡对某些营养物质的吸收有积极影响

在健康青少年中，咖啡消费可以增加HDL胆固醇和维生素D水平。

适度的咖啡消费可能有助于改善代谢综合征。在一项小鼠研究中，咖啡处理组的普雷沃菌属减少【普雷沃氏菌的减少导致糖尿病小鼠的内毒血症和全身炎症改善】。

肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属 Prevotella

粪球菌属Coprococcus和经黏液真杆菌属Blautia增加。

【粪球菌与肥胖女性的空腹胃肠道多肽水平相似，已知这些肽能刺激胰岛素分泌，这可能有助于预防代谢综合征】。

【然而，在喂食高脂肪饮食的大鼠中观察到Blautia的含量较高，并且肥胖个体中 Blautia 的含量较高。

Blautia研究还发现，全谷物摄入量增加，有助于产生抗炎作用，还参与了乙酸盐的产生。咖啡介导的肠道菌群变化也与肥胖减少和葡萄糖耐受性改善有关】

肠道核心菌属-粪球菌属（Coprococcus）

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia），炎症肥胖相关的潜力菌

适量饮用咖啡对营养吸收有益。然而，研究发现，饮用大量咖啡（每天 >4 杯）会干扰营养和矿物质的吸收。这个干扰对健康人来说，不利于营养吸收，但对于特殊病人而言，可能也是另一种益处。

咖啡可能影响锌、钙、铁、维生素B的吸收

动物研究表明，咖啡摄入降低了锌和钙的水平。

研究发现，在富含铁的餐食中饮用一杯咖啡或其他含咖啡因的饮料可能会使铁的吸收降低39-90%。也有一些研究表明，饭前一小时喝咖啡不会减少铁的消耗。未来的研究应该调查咖啡消费时间对这些营养素摄入量的影响。

咖啡摄入似乎也与健康个体维生素B浓度的降低有关。

咖啡影响葡萄糖的吸收，可能有益糖尿病人

研究表明，咖啡可能会降低肠道对葡萄糖的吸收。对于普通人群来说，适度饮用咖啡可能影响不大。

然而，对于正在进行糖尿病管理或有胰岛素敏感性的个体来说，这种葡萄糖吸收的降低可能有助于调节血糖水平。

咖啡对肠道营养吸收的影响

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08
咖啡和药物的相互作用

咖啡可能影响某些药物的吸收

一项针对小鼠的研究发现，咖啡摄入可以增加阿司匹林的吸收。这种作用与咖啡改变肠道微生物群的α和β多样性有关。

具体来说，咖啡摄入降低了粪便微生物中变形菌门、螺杆菌科、拟杆菌科的丰度，同时增加了乳杆菌科的丰度。

咖啡可能降低血浆中的药物浓度

咖啡中的咖啡因可以诱导肝脏细胞色素P450酶系统的活性，这些酶负责代谢多种药物。

一项对健康男性志愿者的研究表明，咖啡摄入导致对乙酰氨基酚主要通过肝脏细胞色素P-450和P-448从血液中清除。

由于其酶诱导能力，咖啡因可以在某些情况下降低血浆中的药物浓度。负责代谢咖啡因的最丰富的酶是 CYP450 肝酶，这种酶也在许多药物的清除中起主要作用。

咖啡也可能增加药物的血药浓度

然而，如果同时服用大量咖啡，会使这些酶饱和，并增加药物的血清浓度。

一项针对健康志愿者的药代动力学研究发现，同时饮用2-3杯咖啡可使氯氮平(一种抗精神病药物)的血浆浓度增加97%。

锂、茶碱、华法林以及几种抗抑郁药和抗精神病药的血液浓度也有所增加，可能导致肝脏毒性等不良后果。

咖啡中的某些成分可能具有协同治疗作用

咖啡中的葫芦巴碱可以抑制细菌Citrobacter freundii的生长，防止胆碱分解，从而防止产生一种会导致心血管风险的促动脉粥样硬化代谢物。

另一项研究发现，咖啡中的绿原酸与中药栀子苷联用可通过保护肠道屏障功能等机制治疗小鼠的非酒精性脂肪肝。

咖啡和药物相互作用的总结

doi.org/10.3390/nu16183155

咖啡可能通过影响短链脂肪酸间接影响药物代谢

肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸(如乙酸、丙酸和丁酸)，可以通过诱导其他酶产生直接作用，或改变肝脏和肠道中药物转运蛋白的表达，影响某些药物的吸收和代谢。

更高丰度的细菌，如产生高水平丁酸的Clostridium butyricum，可能会增强CYP3A活性。由于CYP3A代谢了50%以上的上市药物，如果咖啡摄入会产生额外的丁酸盐或其他短链脂肪酸，它可能会对针对肠道微生物组的干预措施产生敏感反应。这可能会影响炎症性肠病患者，因为IBD患者的结肠细胞对丁酸的摄取和利用受损。

短链脂肪酸还可以直接诱导治疗效果，将肠神经系统的作用与身体的其他部位联系起来。乙酸盐通过平行机制影响血压和心脏功能，并确立了短链脂肪酸在调节交感神经功能和心脏收缩性中的作用。

总的来说，咖啡与药物之间存在复杂的相互作用，这些作用部分是通过咖啡对肠道微生物的影响来实现的。因此，正在服用药物的人群应该谨慎对待咖啡的摄入，最好咨询医生的建议。同时，这一领域还需要更多的研究来阐明咖啡、肠道微生物和药物代谢之间的具体关系。

09
咖啡对口腔微生物群的影响

咖啡显著影响口腔微生物群的组成

体外培养研究表明，咖啡抑制了唾液细菌的整体生长，减少了Streptococcus salivarius，增加了Streptococcus mitis、Streptococcus infantis的比例。

一项大规模人体志愿者研究发现，高咖啡摄入与口腔中Granulicatella、Synergistetes丰度增加有关。

研究发现，咖啡饮用者唾液样本中放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、Saccharibacteria的丰度显著高于非咖啡饮用者。

咖啡增加口腔微生物群的多样性

咖啡饮用者的唾液微生物群表现出显著更高的α多样性。

另一项针对43名韩国受试者的小型人群研究也发现，咖啡饮用显著提高了口腔微生物群的α多样性，并显著改变了β多样性。

该研究还发现，咖啡消费者的口腔微生物群中含有丰富的Oribacterium、Campylobacter、Megasphaera.

适量饮用咖啡可能有益于牙周炎患者

有研究报告称，低至中度的咖啡消费可能对牙周炎患者有益。牙周炎是由口腔微生物群和免疫系统之间的失衡引起的，而咖啡可以增加口腔微生物群的丰富度，有助于恢复微生物群和免疫系统之间的平衡。

过量饮用咖啡可能对口腔健康产生负面影响

大量饮用咖啡与牙周病的病因/进展呈正相关。此外，有观察发现，每天大量饮用咖啡（>5杯）的个体口腔微生物群的丰富度显著降低。

需要进一步研究来评估喝咖啡以及咖啡中特定成分对不同口腔疾病和感染的益处和风险。

10
咖啡对相关疾病的影响

▼ 
胃食管反流病（GERD）

胃食管反流病（GERD）是一种常见的消化系统疾病，其特征是胃酸反流到食管，导致不适和炎症。咖啡是GERD的潜在诱因之一。然而，研究结果并不一致，有研究表明咖啡可能加重GERD症状，也有研究未发现明显关联。

咖啡可能加重GERD症状的机制

多项研究表明，咖啡可能通过以下机制加重GERD症状：

• 降低下食管括约肌压力：咖啡和脱咖啡因咖啡都能降低下食管括约肌压力，这可能增加胃酸反流的风险。
• 刺激胃酸分泌：咖啡中的某些成分，如咖啡因和其他生物活性化合物，可能刺激胃酸分泌。增加的胃酸分泌可能导致更多的酸性物质反流到食管。
• 延缓胃排空：一些研究表明，咖啡可能延缓胃排空，这可能增加胃内压力，从而促进胃酸反流。

研究结果矛盾：咖啡与GERD风险无显著关联

尽管有上述机制支持咖啡可能加重GERD症状，但研究结果并不一致。一项大规模前瞻性研究发现，咖啡摄入与GERD风险之间没有显著关联。

这种矛盾可能源于个体差异、咖啡摄入量、研究方法等因素。鉴于研究结果的不一致性，建议GERD患者在医生指导下，根据自身症状调整咖啡摄入量。

▼
炎症性肠病（IBD）

炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一组慢性复发性肠道炎症疾病。咖啡对IBD的影响一直是研究的热点，但结果仍存在争议。

潜在的有益影响

一项针对溃疡性结肠炎患者的研究发现，适量饮用咖啡（每天2-3杯）与疾病活动性降低相关。

• 抗炎作用：咖啡中的多酚类化合物，如绿原酸，具有抗炎和抗氧化作用。这些化合物可能通过调节炎症因子来减轻肠道炎症。
• 微生物群调节：适量饮用咖啡（每天少于4杯）可能增加有益菌门（如厚壁菌门和放线菌门）的相对丰度，减少拟杆菌门。这种微生物群的变化可能有助于维持肠道健康。
• 肠道屏障功能：咖啡可能通过增强肠道屏障功能来减少肠道炎症。例如，咖啡中的某些成分可能刺激黏液分泌，从而保护肠道上皮。

潜在的不利影响

也有研究指出咖啡可能对IBD患者产生不利影响，一项研究报告称，高剂量咖啡摄入（每天超过5杯）可能增加克罗恩病进展的风险。

• 刺激肠道：咖啡因可能刺激肠道蠕动，对一些IBD患者，尤其是处于活动期的患者，可能加重腹痛和腹泻症状。
• 个体敏感性：一些IBD患者可能对咖啡中的某些成分特别敏感，导致症状加重。

这些矛盾的结果强调了咖啡对IBD影响的复杂性，以及个体化建议的重要性。

▼
肠易激综合征（IBS）

肠易激综合征是一种常见的功能性胃肠道疾病，其症状包括腹痛、腹胀和排便习惯改变。

不过，咖啡对IBS患者的影响可能因个体和IBS亚型而异。

最近对 IBS 患者现有数据集进行的荟萃分析显示，与对照组相比，喝咖啡的人患 IBS 的可能性较低。

相反的是，一项全面的 IBS 患者调查显示，腹泻等肠道症状的增加与咖啡因摄入有关。

需要进一步进行对照和重点研究，以严格评估咖啡在IBS的发生发展中的作用。

咖啡对IBS症状的潜在影响

• 肠道运动：咖啡，尤其是其中的咖啡因，可刺激结肠运动。这对腹泻型IBS患者可能是不利的，而对便秘型IBS患者可能有一定益处。
• 肠道敏感性：一些研究表明，咖啡可能增加肠道敏感性，这可能加重IBS患者的腹痛症状。
• 微生物群影响：增加有益菌的丰度，可能有助于改善肠道功能和减轻症状。

IBS亚型的差异反应

研究表明，不同IBS亚型对咖啡的反应可能不同：

• 腹泻型IBS：这类患者可能对咖啡更敏感，因为咖啡可能加速肠道运动和增加排便频率。
• 便秘型IBS：适量咖啡可能有助于刺激肠道运动，缓解便秘症状。
• 混合型IBS：这类患者的反应可能更加复杂和个体化，需要根据具体症状调整咖啡摄入。

患者可以在医生指导下，通过食物日记记录咖啡摄入与症状之间的关系，从而确定最适合自己的咖啡摄入量。

▼
结直肠癌

咖啡的保护作用

多项大规模流行病学研究和荟萃分析支持咖啡对结直肠癌的保护作用：

• 抗氧化和抗炎作用：咖啡中的多酚类化合物，如绿原酸，具有强大的抗氧化和抗炎作用。这些作用可能有助于减少DNA损伤和抑制肿瘤发生。
• 调节肠道微生物群：咖啡可能通过调节肠道微生物群组成，增加有益菌的丰度，从而创造不利于肿瘤发生的肠道环境。
• 促进肠道运动：咖啡可刺激肠道蠕动，减少有害物质在肠道中的停留时间，可能降低结直肠癌风险。

剂量-反应关系

一项大规模荟萃分析发现，咖啡摄入量与结直肠癌风险之间存在剂量-反应关系。每天增加一杯咖啡的摄入量与结直肠癌风险降低3%相关。

研究局限性

• 观察性研究的局限：大多数证据来自观察性研究，无法完全排除混杂因素的影响。
• 个体差异：咖啡对结直肠癌风险的影响可能因个体基因、生活方式等因素而异。
• 咖啡制备方法：不同的咖啡制备方法可能影响其生物活性成分的含量，从而影响其对健康的影响。

▼
非酒精性脂肪肝

多项研究表明，咖啡摄入与NAFLD风险降低相关：

• 抗氧化作用：咖啡中的多酚类化合物，如绿原酸，具有强大的抗氧化作用，可能减少肝脏氧化应激。
• 抗炎作用：咖啡可能通过调节炎症因子的表达，减轻肝脏炎症。
• 改善胰岛素敏感性：一些研究表明，咖啡可能改善胰岛素敏感性，这对NAFLD患者尤为重要。
• 调节肠道菌群：适量饮用咖啡可能增加厚壁菌门和放线菌门等有益菌的丰度。这些菌群可能通过产生短链脂肪酸等代谢物来改善肝脏健康。
• 肠道屏障功能：咖啡可能通过增强肠道屏障功能，减少有害物质进入肝脏，从而保护肝脏。
• 胆汁酸代谢：咖啡可能影响肠道微生物群对胆汁酸的代谢，间接影响肝脏脂质代谢。

剂量-反应关系

一项荟萃分析发现，咖啡摄入量与NAFLD风险之间存在剂量-反应关系。每天增加一杯咖啡的摄入量与NAFLD风险降低约23%相关。

研究局限性

大多数研究是观察性的，无法确定咖啡摄入与肝脏健康改善之间的因果关系。具体的分子机制仍需进一步研究。咖啡对肝脏健康的影响可能因个体基因、生活方式等因素而异。

未来的研究应关注咖啡对肠道微生物群的长期影响，以及这种影响如何通过肝肠轴影响肝脏健康。此外，还需要更多的干预性研究来确定咖啡对NAFLD患者的治疗潜力。

▼
其他代谢疾病

一项新研究分析了约 172,000 名健康成年人的数据，表明与很少喝咖啡或不喝咖啡的人相比，每天喝三杯咖啡的人患心脏病、中风和 2 型糖尿病等疾病的可能性降低了近 50%。

喝咖啡或茶可能有助于减少慢性低度炎症，这是心脏代谢疾病发展的关键因素。咖啡因还可以提高人体将食物中的糖分转化为能量的能力。

《临床内分泌与代谢杂志》发表的研究结果表明，与很少喝咖啡或不喝咖啡的人相比，每天喝三杯咖啡的人罹患多种心脏代谢疾病的可能性降低了 48％。

此外，每天摄入约 200~300 毫克咖啡因（大约两至三杯咖啡或五至六杯红茶）的参与者比每天摄入 100 毫克或更少咖啡因的参与者患多种心脏代谢疾病的可能性降低 41％。

纽约大学格罗斯曼医学院流行病学教授、公共卫生陈博士表示：“适量饮用咖啡可能有助于减少慢性低度炎症，这是导致心脏代谢疾病的一个关键因素。”

陈博士说，咖啡因还可以改善人体利用激素胰岛素将食物中的糖分转化为人体所需的能量。她还指出，咖啡和茶都含有酚酸和多酚，这些物质具有抗氧化作用。

当人们患有慢性炎症或难以使用胰岛素时，更容易患上所谓的心脏代谢疾病，如 2 型糖尿病、冠心病和中风。“研究发现，适量饮用咖啡可以预防所有这些疾病的发生、发展以及从一种疾病发展到两种疾病”。

但以上前提是适量，过量仍然会产生危害。

一项新研究发现，每周大多数日子里，每天摄入超过 400 毫克咖啡因的健康成年人更容易患上心脏病。该量的咖啡因大约相当于四杯咖啡、十罐可乐或四罐红牛。

这项研究的首席作者、印度达霍德 Zydus 医学院和医院内科系研究员 Nency Kagathara 医学学士表示，经常摄入大量咖啡因会刺激心脏，导致心率加快和血压升高，随着年龄的增长，这可能会引发许多其他心脏问题。

▼
认知相关

一项研究对大约 6,000 名认知健康的成年人进行了为期约七年的跟踪调查，从他们平均 68 岁开始。在过去五年左右的跟踪调查中，约有 230 人患上了痴呆症。

但每天至少喝两杯咖啡的人患痴呆症的可能性比从不喝咖啡的人低 38%，喝茶的人患痴呆症的风险也比从不喝茶的人低 36%。这可能是因为这些饮料中含有大量的多酚，多酚具有抗炎和抗氧化作用，对大脑健康有益。

另一项研究对 8,451 名认知健康的成年人进行了约九年的跟踪调查，从他们至少 60 岁开始。该分析侧重于所谓的流体智力，即抽象思维和解决问题的能力——这些能力会随着年龄的增长而自然下降。

研究人员发现，每天喝 0~3 杯咖啡与流体智力下降的关系，明显小于每天喝 4 杯或以上咖啡与流体智力下降的关系。

注：这些初步研究结果中未提及的因素，例如饮食、锻炼量以及潜在的医疗问题，可能对结果产生影响。

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如何健康地享用咖啡？

★ 每天应该喝多少咖啡最合适？

根据文献表明，尽量不超过4杯。可根据自身健康状况酌情调整。

★ 食用建议

行业通用标准是，在咖啡冲泡后尽快饮用，此时咖啡新鲜热腾腾，然后等待咖啡冷却至理想的饮用温度。咖啡通常在饮用后会迅速冷却，具体取决于盛放咖啡的杯子或容器。

在《食品科学杂志》发表的一项实验中，300 名咖啡消费者测试了不同范围的咖啡温度。研究得出结论，饮用咖啡的平均首选温度约为 140°F +/- 15°F，也就是60℃左右。

不过，以上仅供参考，任何咖啡饮用者所偏好的咖啡温度都是个人喜好。

★ 有哪些人群应该限制咖啡摄入？

某些特殊人群应该限制咖啡摄入：

• 胃食管反流病（GERD）患者
• 炎症性肠病（IBD）患者
• 肠易激综合征（IBS）患者
• 幽门螺杆菌感染患者
• 孕妇和哺乳期妇女
• 睡眠障碍患者

★ 如何在享受咖啡的同时保护肠道健康？

a) 控制摄入量：将每日咖啡摄入量控制在3-4杯以内。

b) 选择高质量咖啡：优质咖啡通常含有更多有益的多酚和抗氧化物质。选择新鲜研磨的咖啡豆可能比速溶咖啡更有益于肠道健康。

c) 添加益生元：考虑在咖啡中添加益生元，如菊粉或抗性淀粉。

d) 平衡饮食：确保整体饮食均衡，富含膳食纤维的水果和蔬菜。这有助于维持健康的肠道微生物群，抵消咖啡可能带来的任何潜在负面影响。喝咖啡时多喝水，因为咖啡具有利尿作用，会增加脱水的风险。

e) 注意饮用时间：避免空腹饮用咖啡，可以减少对胃肠道的刺激。喝完最后一口咖啡后，咖啡因仍会留在体内几个小时。所以，下午晚些时候喝或晚餐后喝一杯咖啡可能会让你晚上辗转反侧。为了安全起见，晚上还是尽量少喝。

f) 监测个人反应：每个人对咖啡的耐受性不同。密切关注自身对咖啡的反应，如出现不适症状，及时调整摄入量或方式。

g) 考虑替代品：对于需要限制咖啡摄入的人群，可以考虑一些替代品，如低咖啡因咖啡、脱咖啡因咖啡或草本茶。

由于有些人在饮用含咖啡因的咖啡时可能会出现负面副作用，如果您还没有开始喝咖啡，则没必要必须开始喝，也没有必要增加目前的饮用量，因为其实还有许多其他饮食策略可以改善健康。如果对咖啡因敏感，脱咖啡因咖啡是一个不错的选择。

随着对咖啡与健康的深入探索，我们逐渐认识到它对肠道菌群的潜在影响：适量饮用咖啡可能对维护肠道健康产生积极作用。咖啡中的生物活性化合物不仅能够为肠道中的有益菌群提供营养，还可能通过调节肠道环境来促进整体健康。

然而，这并不意味着咖啡适合每个人。每个人的肠道菌群都是独一无二的，对咖啡的反应也各不相同。因此，关键在于找到适合自己的平衡点，个性化地调整咖啡的摄入量。在这个过程中，了解自己的身体反应和生活习惯至关重要。通过倾听身体的信号，我们可以更好地调整饮食，使之与个人的肠道菌群平衡相协调。

主要参考文献

Saygili, S.; Hegde, S.; Shi, X.-Z. Effects of Coffee on Gut Microbiota and Bowel Functions in Health and Diseases: A Literature Review. Nutrients 2024, 16, 3155.

Rosa, F.; Marigliano, B.; Mannucci, S.; Candelli, M.; Savioli, G.; Merra, G.; Gabrielli, M.; Gasbarrini, A.; Franceschi, F.; Piccioni, A. Coffee and Microbiota: A Narrative Review. Curr. Issues Mol. Biol. 2024, 46, 896-908.

Safe, S.; Kothari, J.; Hailemariam, A.; Upadhyay, S.; Davidson, L.A.; Chapkin, R.S. Health Benefits of Coffee Consumption for Cancer and Other Diseases and Mechanisms of Action. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 2706.

Rai SP, Ansari AH, Singh D, Singh S. Coffee, antioxidants, and brain inflammation. Prog Brain Res. 2024;289:123-150.

Tripathi S, Murthy PS. Coffee oligosaccharides and their role in health and wellness. Food Res Int. 2023 Nov;173(Pt 1):113288. 

阴道微生物群失调作为检测不孕女性慢性子宫内膜炎的新型非侵入性生物标志物

谷禾健康

慢性子宫内膜炎(Chronic endometritis, CE)是一种慢性非特异性的子宫内膜炎症性疾病，常表现为无症状或非特异性临床症状，慢性子宫内膜炎经常被患者和妇科医生忽略。因此，寻找新的诊断标记对于改善慢性子宫内膜炎的预后至关重要。

针对上述问题，来自武汉大学人民医院生殖医学中心杨静团队的科研人员在《OBSTETRICS AND GYNECOLOGY》上发表了研究论文。

该研究针对慢性子宫内膜炎女性的阴道微生物特征进行深入研究，比较了98名接受子宫内膜活检进行不孕症常规临床检查的女性（49名诊断为CE的女性和49名非CE的女性）的阴道微生物组特征，并采用杭州谷禾核酸提取试剂盒及测序平台，使用16S rRNA基因扩增子测序分析阴道微生物组，对微生物标记物进行了鉴定。

该项研究确定了四个慢性子宫内膜炎的微生物标记物（肠杆菌，普雷沃氏菌，粪杆菌，Phascolarctobacterium），开发了针对慢性子宫内膜炎预测诊断分类器，并进一步探讨了阴道微生物组特征作为慢性子宫内膜炎诊断新工具的潜力。

英文题目：Vaginal microbiome dysbiosis as a novel noninvasive biomarker for detection of chronic endometritis in infertile women

中文题目：阴道微生物群失调作为检测不孕女性慢性子宫内膜炎的新型非侵入性生物标志物

期刊名：OBSTETRICS AND GYNECOLOGY

发表时间：2024年7月10日

研 究 背 景

▼ 什么是慢性子宫内膜炎？

慢性子宫内膜炎是发生在子宫内膜间质区的持续性细微炎症性疾病，其特征为子宫内膜间质区的浆细胞浸润，通常无症状或仅出现轻微的症状，如异常子宫出血、盆腔疼痛、白带增多等。

▼ 慢性子宫内膜炎有哪些不良后果？

大量研究表明，慢性子宫内膜炎与女性不孕症、反复流产、反复着床失败、子宫内粘连和辅助生殖技术的不良后果密切相关，此外慢性子宫内膜炎还是影响活产和足月分娩的客观因素之一。

▼ 慢性子宫内膜炎的发病率

慢性子宫内膜炎的发病率在不同人群中不尽相同：

• 一般人群中的慢性子宫内膜炎患病率不明确，约0.8%~27.1%
• 慢性子宫内膜炎在不孕患者中的患病率为 2.8%~30%
• 而在不明原因复发性流产或反复着床失败的患者中高达67.5%。

其病理改变与内膜中微生物群的定性、定量改变有关。

近年来，人类微生物组学的研究表明，人体不同系统内微生物群与人类健康和疾病发病机制存在密切关系，刺激炎症并增加癌症等疾病发生的风险。作为人体主要的微生物组，阴道菌群对于女性生理和生殖健康起着重要作用。

◆阴道病原体感染是慢性子宫内膜炎的病因之一

Moreno等人通过微生物培养在慢性子宫内膜炎女性子宫内膜中发现了包括无乳链球菌和淋病奈瑟菌在内的细菌，并开发了一种诊断慢性子宫内膜炎的分子方法——逆转录聚合酶链反应试验，从这些病原体中识别DNA，用于慢性子宫内膜炎的诊断。

◆慢性子宫内膜炎：宫腔内致病菌增加

随着微生物组学技术的发展，传统观点认为宫腔内是无菌环境的观念也逐渐被推翻。16S和宏基因组测序等技术均证实宫腔内存在微生物的定植，健康女性以乳杆菌属占绝对优势，且宫腔内微生物与慢性子宫内膜炎的发病存在关联，慢性子宫内膜炎患者宫腔非乳酸杆菌为优势菌群且致病菌如加德纳菌、葡萄球菌、链球菌检出率增加。

在研究中也指出，诊断患有慢性子宫内膜炎的女性阴道微生物群生态失调。与子宫内膜冲洗样品相比，阴道分泌物可以作为诊断慢性子宫内膜炎的更无创和更经济有效的生物标志物。阴道宫颈黏液的免疫学指标已被认为是子宫内膜炎的潜在诊断生物标志物。然而，需要进一步评估阴道微生物组在慢性子宫内膜炎中的诊断潜力。

材 料 与 方 法

本研究于2023年6月至2023年11月在武汉大学人民医院生殖医学中心完成。研究集中于常规不孕症检查中接受子宫内膜活检的患者。最终共纳入49名患有慢性子宫内膜炎的女性，并与49名非慢性子宫内膜炎对照组相匹配。

◆ 实验对象

慢性子宫内膜炎患者的选择标准如下:

• 1) 年龄在20~40岁之间;
• 2) 诊断为不孕症，定义为35岁以下妇女至少12个月未能怀孕，35岁及以上妇女至少6个月未能怀孕;
• 3) 阴道分泌物正常，通过手术前Nugent评分0至3分证实;
• 4) 根据促黄体生成素激增后7天子宫内膜活检的组织病理学结果，在随机选择的30个高倍视野中至少一个视野中有5个以上的MUM- 1+/CD138+细胞，诊断为CE。

排除标准为:

• 1) 在1周内使用抗生素和/或益生菌制剂(局部或全身);
• 2) 采集样本前1周内有性行为;
• 3) 取样前1个月内阴道冲洗;
• 4) 最近6个月内使用过宫内节育器;
• 5) 吸烟和/或饮酒。除诊断为CE外，非CE组具有相同的纳入和排除标准。

注：所有受试者均获得书面同意，并经武汉大学人民医院伦理委员会批准(批准通知号:WDRY2023- K090)。

◆ 研究过程

该研究的设计和流程图如图所示：

编辑​

在本研究中，所有样本均在子宫内膜活检前采集。用无菌生理盐水擦拭外阴。随后，使用无润滑剂的一次性无菌阴道窥镜完全暴露宫颈。使用两个无菌拭子从后穹窿收集阴道分泌物：一个使用Nugent评分法进行评估，另一个储存在−80°C下用于后续16S rRNA基因测序分析。

项目采用杭州谷禾核酸提取试剂盒(GHFDE100)提取阴道冲洗液样本的基因组DNA。用引物515F(5′- GTGCCAGCMGCCGCGGTAA- 3′)和806R(5′- GGACTACHVGGGTWTCTAAT- 3′)扩增16S rRNA的V4区。为了实现多重测序，将样品特异性对端6bp条形码集成到TrueSeq适配器中。纯化和定量后，整个DNA池在Illumina NovaSeq6000平台(Illumina)上按照协议进行测序。

使用Vsearch v2.22.1组装拼接双端序列，并以100%的相似性阈值将序列聚类为相同的扩增子序列变体(amplicon sequence variant, ASV)。利用QIIME2加权分类器获得ASV的分类信息。基于R包“VennDiagram”生成维恩图来说明分组间共有的和独有的ASV。

α-多样性是指群落内的物种多样性，以物种丰富度和归一化香农熵(均匀度)为其显著组成部分。物种丰富度采用Chao1指数进行量化，而Shannon多样性指数同时评估丰富度和均匀度。通过主坐标分析（PCoA）可视化两个组之间样本的微生物菌落结构。使用R的vegan包进行相似性分析（ANOSIM）评估微生物群落的差异。

此外，为了预测微生物的代谢功能，使用京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库与PICRUSt2 (Phylogenetic Investigation of Communities by Reconstruction of Unobserved States)进行代谢途径富集分析。组间的统计差异使用Kruskal-Wallis检验和Wilcoxon秩和检验进行评估，显著性水平定义为P < 0.05。

为了评估阴道微生物群组成对慢性子宫内膜炎(CE)的诊断潜力，应用随机森林算法，这是一种稳健的监督学习算法。使用R的pROC软件包生成的受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的整体性能。曲线下的面积（AUC）量化了ROC曲线的判别能力。此外，还计算模型的特异性、敏感性和准确性。

连续变量的临床特征差异使用Student’s t检验进行评估，而分类变量则需要使用χ²检验或Fisher精确检验进行评估。统计分析使用SPSS版本27（IBM）进行，P < 0.05被认为具有统计学意义。

研 究 结 果

在98名参与者中，49名被诊断为CE，其标准是在30个随机选择的高倍视野中至少有一个视野中观察到超过5个MUM-1+/CD138+细胞。基线特征包括年龄、体重指数、抗穆勒激素水平和流产史，在两组之间显示了可比性(见表1)。

等级丰度曲线体现了物种丰富度和均匀度

等级丰度曲线描述了两组微生物群落的物种丰富度和均匀度。曲线范围越宽表明物种丰度越高，曲线越光滑表明物种分布越均匀。

从曲线上看，CE组的物种丰富度和均匀度高于非CE组(图2a)。维恩图显示，两组共有1180个ASV中的664个，其中CE组特有的ASV为354个(图2b)。利用Chao1丰富度估计器和Shannon多样性指数量化的α-多样性结果显示，两组间差异不显著(Chao1的P = 0.1733, Shannon的P = 0.9043，图2c,d)。

为了说明样品之间的微生物组分布空间，进行了PCoA，如图2e所示。结果显示，两组样本的分布是对称的。

值得注意的是，ANOSIM结果显示组间差异大于组内差异，尽管没有达到统计学意义(R = 0.022, P = 0.085)(图2f)。

阴道微生物群的细菌多样性

(a)用秩丰度曲线评价细菌的相对均匀度;

(b)显示组间重叠的维恩图;

(c)采用Chao1指数；

(d)Simpson指数估算口腔微生物多样性；

(e)使用Bray-Curtis通过主坐标分析计算β多样性；

(f)通过相似性分析计算了组间微生物群落的差异。

阴道微生物群的组成

文中分析了与CE相关的阴道微生物组的分类组成和变化。门、科和属水平的平均细菌群落组成如图3a-c所示。值得注意的是，与非CE组相比，CE组有10个属的细菌显著富集，包括双歧杆菌、普雷沃氏菌和加德纳菌(均P < 0.05)(图3d)。

慢性子宫内膜炎患者阴道微生物群落的系统发育概况

门(a)、科(b)、属(c)水平上细菌群落的平均组成。CE组与非CE组间差异有统计学意义(均 P < 0.05)。0.01 <矫正 P ≤ 0.05 ，标记为*。

代谢途径

通过KEGG途径富集的功能分析揭示了CE组中几种上调的途径，如图4所示。具体而言，参与多糖生物合成和代谢的途径（包括鞘糖脂生物合成、糖胺聚糖降解和其他多糖降解过程）上调。

此外，萜类和聚酮类代谢、II型聚酮类生物合成、鞘脂质代谢、次生代谢物生物合成、链霉素生物合成、外源生物降解、氯烷烃和氯烯烃降解以及凋亡相关途径也上调。总共有8个KEGG模块在CE组显著富集，重点是代谢相关途径(均P < 0.05)。

KEGG代谢通路的丰度差异

0.01< 校正P≤0.05，标记为*;0.001 <校正P≤0.01，标记为**。CE，慢性子宫内膜炎。

为测试阴道微生物组对慢性子宫内膜炎(CE)的诊断潜力，这里构建了一个随机森林分类器模型，用以区分CE样本和非CE样本。训练集用于模型训练，测试集用于评估模型性能。通过在发现阶段重复五次的10倍交叉验证，我们识别出四个最优标记 ASV 作为CE的标记集（图5a）。

这些选定ASV的对应细菌属包括：

• 肠杆菌属(Enterobacter)（ASV_49）
• 普氏菌属(Prevotella)（ASV_169）
• 粪杆菌属(Faecalibacterium)（ASV_265）
• 考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)（ASV_90）

随机森林模型在训练集队列上的AUC值为85.68%(95%置信区间[CI]， 75.62%-95.73%)，在测试集队列上的AUC值为83.26% (95% CI, 68.67%-97.85%)(图5b)。模型的特异性为82.76%，灵敏度为79.49%，准确率为80.88%。

这些发现表明，基于阴道微生物ASV标记的随机森林模型在区分CE和非CE队列方面表现出强大的诊断潜力。

图5.通过随机森林模型鉴定用于临床诊断的微生物标志物。

(a)使用阴道样品中四种选定生物标志物的概况，来自随机森林模型的变量的平均降低准确度。

(b)接收器工作特征曲线基于组织样本的训练集和测试集。ASV，扩增子序列变体; AUC，曲线下面积。

研 究 讨 论

◆阴道菌群的变化可引起宫腔的菌群失调

女性阴道中的微生物组是一个完整的连续体观点已被广泛接受。阴道细菌可以异位定植并改变上生殖道中的微生物组。局部微生物组的生态失调会导致微环境发生复杂的病理生理变化，最终扰乱与免疫反应、炎症和凋亡相关的各种过程，从而促进病理状况。

阴道和宫腔内的菌群变化有一定的同步性，阴道菌群的变化可引起宫腔内的菌群失调，从而影响女性生殖健康。

本研究旨在对有或没有慢性子宫内膜炎(CE)的女性阴道微生物组的群落结构和功能进行初步探索。此外，文章中还提出了基于阴道微生物ASV的新型非侵入性CE诊断标志物。

◆特定的菌群可作为新型非侵入性CE诊断标志物

与先前的研究结果一致，该研究中没有发现慢性子宫内膜炎组和非慢性子宫内膜炎组阴道微生物组之间的α-多样性或β-多样性有显著差异。

值得注意的是，微生物组的低组内变异情况表明其作为潜在诊断标记具有一定的稳健性。与非CE组相比，慢性子宫内膜炎组中几个低丰度属的富集程度不同，包括双歧杆菌，普雷沃氏菌和加德纳菌。

双歧杆菌

双歧杆菌以其保护作用而闻名，其高丰度在CE组中令人惊讶。双歧杆菌菌株作为益生菌用于肠道炎症、严重疾病和抑郁症患者的肠道微生物组调节已有很长的历史。然而，其他研究报告称，在一些不健康的情况下，包括子宫内膜异位症、高危人乳头瘤病毒和不孕症，阴道中双歧杆菌含量很高。这种不一致的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究。

加德纳菌和普氏菌

加德纳菌和普氏菌是公认的阴道生态失调的指标。这些属的定植改变了免疫系统，并诱导了促炎反应。在宿主-微生物共培养模型中，加德纳菌与宫颈阴道屏障的破坏有关，同时促进小鼠中普雷沃菌属对上生殖道的侵入性感染。

总的来说，该研究结果表明，两组之间的阴道微生物组发生了实质性变化，突显了阴道冲洗液样本作为检测慢性子宫内膜炎的诊断工具的潜力。

◆阴道菌群的变化可引起宫腔的菌群失调

KEGG途径富集分析强调了关键代谢过程的上调，特别是CE组的聚糖生物合成和代谢。覆盖阴道上皮细胞的聚糖涂层是保护屏障的重要组成部分。乳杆菌与阴道上皮的粘附被认为是具有竞争性地抑制病原体，而上皮的糖胺聚糖在这些过程中起着至关重要的作用。

值得注意的是，糖胺聚糖的消耗与宫颈上皮细胞屏障功能的破坏有关，这可能会增加对局部细菌和上升感染的易感性。这表明CE患者的微生物组失调可能会对微生物侵入阴道的主要门户产生负面影响，并引发宫内炎症。

总结

关于慢性子宫内膜炎(CE)的标准化定义和诊断指南仍存在争议，最被接受的诊断依赖于子宫内膜活检。基于选定的阴道微生物群构建了CE诊断模型。本文研究中，引入了一种新的随机森林模型，该模型可以根据ASV以更高的灵敏度和准确性将CE患者与使用阴道分泌物的健康个体区分开来。该研究结果表明，阴道微生物组的变化可以作为诊断CE的指标，为慢性子宫内膜炎提供了一种更容易获得和更方便患者的诊断选择。

然而，该研究也存在一定的局限性。首先，它主要侧重于检查有慢性子宫内膜炎和没有慢性子宫内膜炎的女性之间的成分差异，而不是研究与慢性炎症相关的免疫失调的潜在机制。其次，阴道微生物样本是在分泌中期收集的，这可能无法解释整个月经周期中微生物群组成的变化。第三，作为一项单中心调查，发现的普遍性可能有限。考虑到饮食和运动等因素，多中心方法可以提供更全面的解读。

最后，多种组学方法的整合（包括培养组学、元转录组学和代谢组学），可以提供对微生物群落功能的全面了解。这种更广泛的视角对于阐明阴道微生态系统内复杂的网络和阴道微环境的潜在变化至关重要。

阴道微生物生态失调是慢性子宫内膜炎的重要指标。该研究确定了与慢性子宫内膜炎发展相关的潜在候选细菌，并提出了潜在的机制。基于阴道微生物群的生物标志物有望成为检测慢性子宫内膜炎的非侵入性工具。需要进一步的研究来发现特定阴道微生物组在慢性子宫内膜炎中的功能，并确定具有诊断能力的强大阴道微生物标记物，以区分患有慢性子宫内膜炎的个体。

慢性肾病的症状，风险因素，预防和管理

谷禾健康

慢性肾病（CKD）被称为“隐形的杀手”，“无形的病”，因为该病在早期大多数人没有明显的症状，直到后期肾脏失去过滤血液中废物和多余液体能力时，已经可能导致肾功能衰竭，需要透析或肾移植来维持生命。

慢性肾病特征是肾脏结构异常或因肾脏损伤导致的肾功能逐渐下降，持续时间至少为 3 个月，并伴有相关的健康后果。全球慢性肾病患病率不断上升，影响全球 10% 以上的人口，全球有超过 8.436 亿人患有慢性肾病。

根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，美国约有 3700 万人（约占成年人的 15%）患慢性肾病。

慢性肾病的发生通常是一个非常缓慢的过程，最初症状很少。根据 CDC 的数据，90% 患有慢性肾病的成年人并不知道自己患有慢性肾病，而每 2 名肾功能极低且未接受透析治疗的人中，就有 1 名不知道自己患有慢性肾病。

慢性肾病的发生与高血压、糖尿病和肥胖等多种风险因素的持续暴露密切相关，导致肾脏排泄功能不可逆地逐渐衰退。尿毒症毒素在血液循环中的积累，对肾脏造成巨大损害，还会影响其他器官和组织，增加心力衰竭和死亡的风险。

遗憾的是，慢性肾病目前尚无法治愈，现有的治疗方法如生活方式的改变、药物治疗和透析只能缓解症状，延缓病情进展。肾移植虽然是终末期肾病患者的治疗选择，但受限于供体数量和漫长的等待期，其可及性有限。因此，迫切需要新的、有效的干预策略来改善慢性肾病患者的预后。

近年来，研究者们将目光投向了肠道微生物群。肠道菌群失调已被证实与慢性肾病的发生和进展密切相关。肠道微生物的多样性和平衡对维持宿主的代谢、免疫和炎症等功能至关重要。在慢性肾病患者中，肠道屏障功能受损，导致肠黏膜通透性增加，有害物质如内毒素和尿毒症毒素更容易进入血液循环，加重肾脏负担。

具体而言，慢性肾病患者的肠道菌群中有害菌如变形菌门和放线菌门比例增加，而有益菌如拟杆菌门和厚壁菌门减少。这种菌群失调导致短链脂肪酸等有益代谢物的产生减少，而有害代谢物如三甲胺和吲哚硫酸盐的产生增加。这些有害代谢物进入血液循环后，可诱发炎症和氧化应激，加速肾脏纤维化过程。

本文我们来了解一下慢性肾病的发生发展，症状，发病率，病因等，随着对肠-肾轴的深入了解，有助于我们制定优化的干预策略，改善慢性肾病患者的临床结局。

01
关于慢性肾病

我们的肾脏主要功能是过滤血液中的多余水分和废物，产生尿液排出体外。为了保持身体正常运转，肾脏会平衡血液中循环的盐分和矿物质（如钙、磷、钠和钾）。肾脏还会分泌激素，帮助控制血压、制造红细胞并强健骨骼。

晚期慢性肾病可能导致液体、电解质和废物在体内积聚至危险水平。

图源：NIDDK

慢性肾病的发展取决于个人的年龄、合并症、反复急性肾损伤、蛋白尿水平等。肾功能下降超过三个月称为慢性。

大多数患有慢性肾病的人会出现高滤过、肾肥大、小管间质纤维化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和内皮屏障破坏，导致肾小球滤过率和肾脏排泄效率降低。

具体如何定义慢性肾病？

根据“改善全球肾脏病预后”组织 (KDIGO) 的定义，慢性肾病目前定义为肾小球滤过率 (GFR) 降低，<60 mL/min/1.73 m 2（GFR 分类 G3a–G5），或以肾脏损害形式出现的其他肾脏结构或功能异常，对健康有影响，持续至少 3 个月。

doi.org/10.3390/ijms251910429

▼
慢性肾病的主要分类及其特点

慢性肾病的特点是病情进展缓慢，不可逆，发病相对隐匿。该病的显著特点是并发症风险增加，死亡主要与血管疾病有关。

◑ 根据肾功能分级分类

按照肾小球滤过率（GFR）进行分级，慢性肾病通常分为五个阶段，阶段越高，肾功能越差，对患者生活质量和预期寿命的影响越大：

1

GFR ≥ 90 mL/min

通常肾功能正常，可能存在其他肾脏病理改变。

2

GFR 60-89 mL/min

轻微肾功能减退，肾功能异常的早期迹象。

3

GFR 30-59 mL/min

中度肾功能减退，有可能出现明显的临床症状。

4

GFR 15-29 mL/min

重度肾功能减退，需进行透析或等待肾移植。

5

GFR < 15 mL/min

终末期肾病（ESRD），需进行透析或肾脏移植。

随着肾功能的降低，患者面临更高的并发症风险，包括心血管疾病、贫血和电解质紊乱等。

◑ 根据病因分类

慢性肾病还可以依据病因进行分类：

• 糖尿病肾病
• 高血压肾病
• 慢性肾小球肾炎
• 多囊肾病
• 肾脏结构性疾病

◑ 依据临床表现分类

根据临床症状和生化指标的不同，慢性肾病可以进一步分为：

• 无症状期：早期慢性肾病，可能没有明显的临床症状，但实验室检查可能发现异常。
• 代谢性并发症期：随着肾功能进一步下降，患者可能出现如水钠潴留、酸碱失衡、钾和磷的异常等代谢问题，导致症状加重。
• 透析需求期：第4和第5阶段，迫切需要透析的患者将面临无法自然排除代谢废物。

维持肾脏健康的策略，尤其是在早期阶段，将是预防慢性肾病发展的关键因素。

▼
慢性肾病的流行病学

根据统计，慢性肾病的全球流行率约为13%。

对于高危人群，如糖尿病患者，其慢性肾病的发病率可高达35%以上。

• 根据世界卫生组织数据，慢性肾病在成年人中的患病率在多项研究中显示为10%~15%不等。
• 男性患慢性肾病的风险高于女性，尤其是在40岁以上的群体中。

据欧洲肾脏健康联盟统计，慢性肾病的发病率在老年人群中较高：

• 从45-64岁年龄段每百万人口约50例
• 上升到65-74岁年龄段每百万人口约350例
• 在75岁以上人群中更是达到每百万人口500例或更多。

其中大多数 (10.6%) 处于疾病晚期（3-5 期），0.1% 处于 5 期。当然这个百分比可能不准确，因为1-2 期慢性肾病的人群可能并不知道自己的病情，这可能导致上述数据被低估和扭曲。

5 期患者数量较少，是因为慢性肾病患者过早死亡的可能性比患肾衰竭的可能性高出五到十倍。

▼
慢性肾病的临床症状和体征

慢性肾病（CKD）是一种长期进行性肾脏疾病，随着病情的进展，患者可能会出现多种临床症状和体征。以下是慢性肾病的一些主要表现：

早期无症状阶段

慢性肾病的早期阶段，患者常常无明显症状，可能仅在常规体检时通过血液或尿液检查发现肾功能异常。因此定期监测高危人群（如糖尿病或高血压患者）是至关重要的。

水钠潴留

随着肾功能的逐渐下降，患者可能会出现水钠潴留，这可能导致：

• 浮肿：尤其是下肢、脚踝或面部浮肿，常常在夜间或长时间坐姿后加剧。
• 高血压：由于体内多余的钠和水分，引发循环血容量增加，进而导致高血压问题。

尿液变化

• 尿量减少（少尿或无尿）：在肾功能严重受损的情况下，患者可能排尿明显减少或者完全无尿。
• 尿液性状改变：可能出现尿液泡沫增多（提示蛋白尿），或尿液颜色改变（如血尿）。

代谢性酸中毒

慢性肾病患者由于肾脏排除酸的能力下降，会出现代谢性酸中毒，其典型症状包括：

• 呼吸急促：通过深呼吸排出过量二氧化碳以缓解酸中毒。
• 乏力：因酸负荷增加，患者可能感到极度疲倦。

疲劳与虚弱

随着肾功能下降，患者常常感到持续的疲乏和虚弱。部分患者可能出现贫血（通常与肾脏无法生成足够的红细胞生成素有关），导致:

• 乏力和虚弱感：贫血症状使得身体活动耐力下降。
• 心悸和气促：由于氧输送不足，患者可能在轻微体力活动后感到心跳加速。

肾性骨病

随着肾功能的下降，钙、磷代谢失衡可能会导致肾性骨病。相应的临床表现包括：

• 骨骼疼痛：尤其在骨髓中出现功能障碍时，患者可能感到疼痛。
• 骨折风险增加：骨质疏松，患者更易骨折。

神经系统症状

• 感觉异常：如四肢麻木、刺痛感、肌肉抽搐。
• 认知障碍：慢性肾病可能伴随认知障碍，包括注意力不集中、记忆力减退等。

心血管相关症状

• 心脏病症状：慢性肾病患者因高血压和其它心血管病因，出现胸痛或心悸等症状。
• 心衰症状：如呼吸困难、加重的疲劳感也可能出现在晚期肾病患者中。

皮肤和其他系统表现

• 皮肤病变：慢性肾病患者可能出现皮肤干燥、瘙痒等症状，尤其是在透析后。
• 体重变化：某些患者因流失食欲或病理因素体重下降，另一些患者可能因水肿而体重增加。

▼
慢性肾病的风险因素

任何人任何年龄都可能患上慢性肾病。但有些人的风险比其他人更高。最常见的风险因素是：

高血压和糖尿病：高血压和糖尿病是慢性肾病最常见的病因之一。这两种疾病通过引起肾脏血管的损伤，导致肾小球硬化和肾功能下降。

脱水：脱水，尤其是与高温相关的反复脱水，可能导致永久性的肾脏损伤。这可能通过激活血管加压素、醛固酮-果糖激酶途径和慢性高尿酸血症等机制实现。

年龄：随着年龄的增长，肾脏的质量和功能会逐渐下降，这是慢性肾病的一个重要风险因素。衰老过程中细胞衰老，特别是肾小管上皮细胞的衰老，会导致慢性炎症，进而推动慢性肾病的进展。

遗传因素：某些单基因疾病也是成人慢性肾病的原因之一。

肾小球疾病和肾小管疾病：肾小球疾病（如糖尿病肾病和肾淀粉样变性）和肾小管疾病（如急性肾衰竭后发展为慢性状态）是导致慢性肾病的重要原因。

缺氧：肾脏组织的缺氧是推动慢性肾病进展的一个重要因素。缺氧条件下，肾脏组织的持续炎症攻击是通过诱导白细胞获得粘附表型来实现的。

氧化应激和免疫系统的作用：氧化应激、免疫系统的异常活动、中性粒细胞弹性蛋白酶相关脂ocalin和基质金属蛋白酶的活动在慢性肾病的发展和进展中起着重要作用。

肠道菌群失调：这也在正常稳态的维持和慢性肾病中的失调中起着关键作用。这在接下来的章节我们会详细阐述。

共病条件：除了高血压和糖尿病外，其他共病条件，如肥胖、吸烟和性别（在男性中更为显著），也与慢性肾病的发展有关。

环境毒素和农药暴露：在低收入和中等收入国家或地区，环境毒素（如重金属暴露、农药使用、真菌毒素、水污染和蛇咬）被认为是慢性肾病未知病因的潜在原因。

其他因素：包括但不限于心血管疾病、HIV感染、代谢综合征、药物引起的肾病（如非甾体抗炎药引起的肾病）等也是慢性肾病的潜在病因。

这种进行性的疾病不仅影响患者的肾功能，而且与多种并发症有关，包括心血管疾病、贫血、骨代谢紊乱等。随着病情的发展，慢性肾病患者的症状可能包括尿量改变、水肿、疲劳、恶心和认知功能下降等。

随着对慢性肾病的理解不断深入，研究人员开始关注肠道微生物群在慢性肾病进展中的作用。肠道微生物群的组成和功能在慢性肾病患者中可能会发生显著变化，这些变化可能会通过多种机制影响慢性肾病的进展，包括影响宿主的免疫系统、代谢途径和炎症反应等。接下来我们具体来了解这其中的机制，这对于开发新的治疗策略和管理慢性肾病患者的病情具有重要意义。

02
肠道微生物群及其代谢物如何影响慢性肾病进展

近年来，随着医学研究的深入，人们逐渐认识到肠道菌群与慢性肾病之间存在着密切的联系。

一方面，慢性肾病患者的肾功能下降导致体内毒素积累，这些毒素可通过血液循环影响肠道环境，进而破坏肠道菌群的平衡；另一方面，肠道菌群失调会产生更多的有害代谢物，尿毒症毒素如吲哚硫酸盐和对甲苯磺酸盐，这些物质通过肠-肾轴加重肾脏的损伤。此外，肠道菌群失调还可能导致肠道屏障功能下降，使得细菌和内毒素更易进入血液，引发全身性炎症反应，进一步加剧慢性肾病的进展。

下面我们来详细了解一下慢性肾病患者的具体肠道菌群变化特征：

慢性肾病患者的肠道菌群组成有何特点？与健康人群相比有何不同？

慢性肾病肠道菌群基本特征

慢性肾病患者肠道菌群失调，主要表现为：

有害菌增多，有益菌减少。

有害菌增多:

• 变形菌门、肠杆菌科、链球菌科、链球菌属、嗜胆菌属(Bilophila)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、克雷伯菌属(Klebsiella)、Escherichia-Shigella等增多。
• 具有产尿毒症毒素能力的细菌科增多，如Clostridiaceae、Enterobacteriaceae和Verrucomicrobiaceae等。
• 产脂多糖的革兰氏阴性菌如Corynebacteriaceae、Pseudomonadaceae、Enterobacteriaceae增多。

有益菌减少:

• 厚壁菌门、普雷沃氏菌科、普雷沃氏菌属、产碱菌科(Alcaligenaceae)、罗氏菌属(Roseburia)、Faecalibacterium属等减少
• 产短链脂肪酸菌如Lactobacillaceae、Prevotellaceae减少
• 益生菌如双歧杆菌属、乳杆菌属等减少
• 菌群多样性降低
• 肠道pH值升高，有利于蛋白质发酵菌生长
• 肠道通透性增加，有害物质更易进入血液

肠道菌群失调如何影响慢性肾病进展？

这种菌群失调会导致:

• 尿毒症毒素如吲哚硫酸盐、对甲酚硫酸盐等产生增加
• 短链脂肪酸产生减少
• 肠道屏障功能受损
• 炎症反应增强
• 加速慢性肾病的进展

因此，调节肠道菌群、增加有益菌、减少有害菌是改善慢性肾病患者预后的一个重要策略。

肠道菌群生物标志物

肠道菌群有潜力成为慢性肾病早期诊断和预后监测的生物标志物。

早期诊断标志物:

• Akkermansia (AUC =0.753)
• Lactobacillus(AUC =0.792)
• Ruminococcus (AUC = 0.771)
• Roseburia (AUC = 0.803)

这些细菌属可以较准确地区分慢性肾病患者和健康对照。

疾病进展标志物:

Escherichia-Shigella和Prevotella9(AUC = 0.86)可以准确区分糖尿病肾病患者和年龄/性别匹配的糖尿病患者。

随着慢性肾病的进展，一些特定菌种的变化:

增加的菌种:

• Citrobacter freundii ↑↑
• Citrobacter werkmanii ↑↑
• Flavonifractor plautii ↑↑
• Anaerostipes caccae ↑↑

减少的菌种：

• Methanobrevibacter smithii ↓↓
• Coprococcus comes ↓↓
• Coprococcus eutactus ↓↓

特定慢性肾病阶段的标志菌:

编辑​

肾移植患者的特征菌群:

与健康对照相比，肾移植患者的肠道菌群特征类似于慢性肾病3-4期患者，表现为：

• 拟杆菌门，变形菌门，梭菌目，肠杆菌科增加
• 厚壁菌门，毛螺菌科，瘤胃球菌科，Faecalibacterium减少。

这些菌群变化与慢性肾病进展相关，可能通过以下机制影响疾病:

• 产生尿毒症毒素
• 减少短链脂肪酸产生
• 破坏肠道屏障功能
• 增加炎症反应

首先，失调的肠道菌群导致肠道屏障功能受损，使得内源性和外源性毒素（如脂多糖，LPS）进入血液。这些毒素通过激活全身性炎症反应，增强肾脏的负担，进而导致肾功能损害。脂多糖可以与Toll样受体4（TLR4）结合，诱导炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），这些介质加重肾脏的炎症反应。

其次，肠道微生物产生的代谢物，尤其是短链脂肪酸，在维持肾脏健康中发挥着关键作用。短链脂肪酸生成减少与肠道菌群失调相关，导致的肠道屏障功能进一步减弱，使肾脏暴露于更高的毒素水平和炎症状态。

慢性肾病与肠道菌群失调之间的恶性循环

doi.org/10.1186/s12967-023-04455-2

菌群代谢物

短链脂肪酸

SCFAs(短链脂肪酸)主要通过以下几个方面影响慢性肾病:

• 通过抑制NF-κB活性和MAPK信号通路来减少促炎因子的产生

• 激活Nrf2通路，增强抗氧化防御能力。

• 通过AMPK/mTOR信号通路调节自噬，延缓CKD进展

• 改善CKD患者胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。

• 调节T细胞和B细胞分化，参与免疫调节。

吲哚硫酸盐(IS)

•IS是一种强效的尿毒症毒素，对肾脏和血管系统有负面影响。

•IS可以促进内皮功能障碍和炎症。

•它增加氧化应激，上调转录因子NF-κB的表达(与炎症有关)，并下调转录因子Nrf2(与抗氧化防御有关)。

•IS可以通过影响调节骨化血管平滑肌细胞(VSMCs)转分化的microRNAs来促进血管钙化。

•它可以下调miR-29b，这是一种血管钙化的抑制因子。

•IS可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，上调血管紧张素II 1型(AT1)受体，下调2型(AT2)受体。

•在慢性肾病(CKD)患者中观察到的浓度下，IS可以增强血管紧张素II对VSMCs的有害作用。

对甲酚硫酸盐(PCS)

• PCS与心血管损伤有关，随着肾小球滤过率(GFR)下降而在血清中累积。

•它可以促进VSMCs的迁移和增殖，这是血管钙化发展的关键细胞事件。

•PCS可以触发内皮细胞和VSMCs中氧化应激。

•它可以诱导主动脉壁平滑肌收缩，导致主动脉壁向内的共性重塑。

•PCS与动脉僵硬度、血管钙化和颈-股脉搏波速度有关。

•它可以促进主动脉炎症和钙化，通过急性期反应和凝血信号通路。

•PCS与内皮功能障碍、动脉僵硬度、血管钙化、心血管事件和全因死亡率有关。

三甲胺N-氧化物(TMAO)

•TMAO可以剂量依赖性地增加VSMCs中的钙含量，促进血管钙化。

•它刺激与VSMCs骨化分化相关的基因(如Runx2和BMP2)的表达。

•TMAO可以增加矿物质含量，上调负责VSMCs向骨样细胞转分化的基因。

•它可以激活NLRP3炎症小体和上调NF-κB，这些都与IL-1β的转录有关。

•TMAO与主要不良心血管事件的发生有关。

•它可以加速肾功能障碍的进展，影响肾小管间质纤维化和胶原沉积的发展。

•TMAO与高血压风险增加、不良心血管事件和全因死亡率有关。

铁死亡

铁死亡是一种新型的铁依赖性、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。

肠道菌群与多种器官、组织和疾病中的铁死亡有关

doi.org/10.1038/s41420-024-02000-8

铁死亡影响慢性肾病的方式主要如下：

○ 氧化应激和炎症反应：

铁死亡导致活性氧(ROS)积累，这会加剧氧化应激，进而引发炎症反应，对肾脏细胞造成损伤。

注：谷氨酰胺和支链氨基酸的代谢与铁死亡密切相关，它们可以通过不同机制影响谷胱甘肽合成、ROS生成和铁死亡过程。

○ 脂质代谢紊乱和脂质积聚：

铁死亡涉及多不饱和脂肪酸(PUFAs)的过氧化，这些物质在脂质代谢中起着重要作用。慢性肾病与脂质代谢紊乱和脂质积聚有关。脂质的积聚可激活先天免疫系统，促进炎症纤维化，引发线粒体和肾细胞损伤，并驱动慢性肾病进展。

○ 肾脏细胞损伤：

铁死亡导致的细胞死亡，如果发生在肾脏，将直接导致肾脏细胞的丧失，影响肾脏功能。

肠道菌群与铁死亡的关系主要表现在：

○ 代谢物的影响：

肠道菌群通过其代谢产物，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物等，影响宿主的代谢平衡和免疫状态，进而可能影响铁死亡的过程。

肠道菌群代谢物，如丁酸盐通过Nrf2/GPX4信号通路改善溃疡性结肠炎中的铁死亡，保护肠道粘膜屏障的完整性。

○ 免疫调节：

肠道菌群在维持宿主免疫平衡中起着关键作用。肠道菌群失衡可能导致系统性炎症，影响铁死亡的调节。

○ 铁代谢调节：

肠道菌群参与宿主肠道中铁的吸收和储存，影响铁代谢，进而可能影响铁死亡。

与铁死亡相关的肠道菌群有：

• 鼠李糖乳杆菌：通过调节肠道菌群，影响胆固醇和甘油三酯代谢，可能间接影响铁死亡过程。
• 大肠杆菌：可能通过增强脂质分解代谢，影响脂质过氧化和铁死亡。
• Escherichia fergusonii：通过分泌小RNA干扰宿主肝脏脂质β-氧化，促进肝脏脂肪积累，可能与铁死亡有关。

通过球形红杆菌(Rhodobacter sphaeroides)发酵获得的富含辅酶Q10的南瓜汁不仅具有抗氧化能力，尤其是铁离子还原抗氧化能力，而且还能调节哺乳动物的肠道菌群，保护肠道屏障。

总的来说，铁死亡在慢性肾病中的作用和肠道菌群的联系是一个复杂的过程，涉及多种代谢途径和细胞信号传导机制。慢性肾病患者应多食用富含膳食纤维的食物，避免食用高胆碱食物，如 L-肉碱和磷脂酰胆碱，因为肠道菌群代谢胆碱产生的三甲胺-N-氧化物会促进慢性肾病进展和死亡风险。

03
慢性肾病相关的口腔问题

流行病学研究表明，慢性肾病患者很容易患上多种口腔疾病。

肾功能障碍会导致血清和唾液中尿素浓度升高，导致患者（尤其是晚期慢性肾病患者）因尿毒症而反复出现口臭。在口腔中，过量的尿素会被尿素酶阳性的口腔微生物群转化为氨，从而减少唾液流量并导致口干，这通常在终末期肾衰竭患者中常见。

慢性肾病患者在摄入食物后常常会感觉到不舒服的金属味道，这会导致食欲下降、营养摄入不良和蛋白质能量消耗综合征。

除了这些机制之外，其他因素，包括唾液 pH 值改变、口腔卫生不良、菌群失调、使用多种药物以及免疫反应改变，都可能大大增加患牙周病的风险。

▼
直接：慢性肾病与牙周病之间的双向联系

某些因素同时增加了慢性肾病和牙周疾病的风险，如糖尿病、高血压、吸烟等。这些共同的风险因素进一步强化了两种疾病之间的联系。

两者之间也存在很大关联，慢性肾病患者的全身状况可能会加剧牙周炎症，而牙周炎症通过促进全身性炎症反应，又可能进一步损害肾脏健康。

慢性肾病对牙周疾病的影响

慢性肾病的营养不良状况、代谢性酸中毒、氧化应激、低度炎症会对口腔健康和牙周产生影响。

a) 免疫功能下降:
慢性肾病患者的免疫系统通常受到抑制，这使得他们更容易受到口腔感染和牙周疾病的影响。

b) 尿素浓度升高:
慢性肾病晚期患者体内尿素浓度升高，导致唾液中尿素浓度也随之升高。口腔中的细菌将尿素转化为氨，这可能改变口腔pH值，影响口腔微生态平衡。

c) 矿物质代谢紊乱:
慢性肾病患者常见钙磷代谢紊乱，这可能影响牙齿和牙槽骨的健康，增加牙周疾病的风险。

d) 药物副作用:
一些用于治疗慢性肾病的药物可能有口腔副作用，如口干，增加了口腔感染的风险。

e) 营养不良:
慢性肾病患者常见的营养不良状态可能影响口腔组织的修复能力，加重牙周疾病。

慢性肾病与牙周炎的直接关联机制

doi：10.3390/biomedicines11113033

牙周疾病对慢性肾病的影响

a) 系统性炎症:

牙周疾病是一种慢性炎症性疾病，可导致口腔内细菌和炎症因子进入血液循环。这些炎症因子(如IL-6、TNF-α、CRP、IL-8、IL-1β)可以引起全身性的低度炎症反应，进而影响肾脏功能。

b) 内皮功能障碍:

牙周病原体可以附着并侵入冠状动脉内皮细胞，导致动脉粥样硬化和血管功能障碍。这种机制同样可能影响肾脏血管，导致肾功能下降。

c) 氧化应激:

牙周疾病会增加体内的氧化应激水平，这可能导致肾脏组织的损伤和纤维化。

d）基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶(MMP)是一组参与组织修复和细胞凋亡的酶，它们在牙周炎症期间上调，并在肾脏中参与调节炎症反应和慢性纤维化，牙周病诱导的全身性MMP过度表达可能导致肾脏损害。

e) 微生物群相关:

菌群失调：如牙龈卟啉单胞菌、T. denticola, S. noxia, A.actinomycetemcomitans, V. parvula，导致IgG水平升高，这与肾功能受损有关。

菌群易位：口腔中的致病菌可能通过血液循环到达肾脏，直接或间接地影响肾脏功能。

口腔-肠道-肾脏轴的概念为我们提供了一个全新的视角，来理解慢性肾病与牙周病之间的联系。口腔中的微生物可以通过血液循环到达肠道，影响肠道微生物群的平衡，进而通过肠道-肾脏轴影响肾脏健康。

▼
间接：口腔-肠道-肾脏轴

口腔-肠道-肾脏轴是一个复杂的动态系统，在慢性肾脏病中发挥着重要作用。这个系统的各个组成部分之间存在着密切的相互作用，形成了一个复杂的网络。以下是这个系统如何动态互作的详细解释:

牙周病与慢性肾病之间的间接关联机制

口腔-肠-肾轴

doi：10.3390/biomedicines11113033

口腔 ⇋ 肠道

● 口腔微生物群落影响肠道微生物组成
口腔中的细菌可以随唾液进入消化道，影响肠道微生物的组成。特别是在牙周病患者中，口腔病原体可能会定植在肠道中。

● 共同的炎症通路

口腔和肠道炎症可能共享一些共同的炎症通路，如NF-κB和NLRP3炎症小体的激活。

● 细菌转位

口腔病原体可能通过肠道进入血液循环，影响全身健康。

肠道 ⇋ 肾脏

● 肠道微生物代谢物影响肾功能
肠道微生物产生的代谢物，如短链脂肪酸、三甲胺N-氧化物(TMAO)等，可直接影响肾功能。

● 尿毒症毒素的产生和吸收
肠道微生物参与尿毒症毒素的产生，而这些毒素会进一步损害肾功能。

● 肠道通透性增加
慢性肾病可导致肠道屏障功能受损，增加细菌和内毒素的转位，加重全身炎症。

肾脏 ⇋ 口腔

● 尿毒症对口腔健康的影响
慢性肾病患者体内尿素浓度升高，可导致口腔pH值改变，影响口腔微生物环境。

● 免疫功能改变
慢性肾病导致的免疫功能障碍可能增加口腔感染的风险。

● 矿物质代谢紊乱
慢性肾病患者常见的钙磷代谢紊乱可能影响牙齿和骨骼健康。

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牙周治疗对肾功能的积极影响

牙周治疗

牙周治疗通过改善 eGFR 和肌酐水平，并降低炎症标志物（如 IL-6、CRP、ROS）对终末期肾病患者的肾功能产生积极影响。

强化牙周治疗还与接受腹膜治疗和血液透析患者的营养参数和铁利用率改善有关。3 个月牙周治疗显著降低了慢性肾病患者的全身 TNF-α 水平和其他炎症参数(IL-6、hs-CRP 和正五聚蛋白-3)。

牙周治疗可改善 ESRD 腹膜透析患者的全身炎症、营养状况和促红细胞生成素反应性。

一项为期 6 个月的随机对照临床试验旨在评估非手术牙周治疗对ESRD患者临床反应和全身状态的影响，结果表明，牙周临床参数以及 IL-6、铁蛋白、白蛋白、肌酐、血尿素氮和转铁蛋白水平均有显著改善。

一项全国性队列研究报告称，非手术性牙周治疗（尤其洁牙）效果与慢性肾病患者进展至ESRD、重大不良心血管事件、感染和全因死亡风险降低显著相关。

口腔预防措施

预防措施中，改善口腔卫生与慢性肾病发病率下降相关。

一项回顾性纵向研究报告称，刷牙频率对eGFR下降或透析需求有积极影响。

一项初步研究作者指出，强化牙科预防可能是减少全身炎症并随后降低慢性肾病儿科患者过早发生心血管疾病的一种有前途的方法。

多项研究的结果，提醒临床医生和患者注意口腔健康在控制肾功能方面的关键作用。

04
慢性肾病相关疾病

▼
糖尿病肾病

糖尿病肾病 (DKD) 是 1 型和 2 型糖尿病的严重并发症，是终末期肾病的主要原因。

糖尿病肾病的患病率和发病率逐年增加，大约30%~40%糖尿病患者会患上糖尿病肾病。

这种慢性肾病的标志是：

• 白蛋白尿水平升高
• 肾脏纤维化进行性加重
• 肾小球滤过率降低

除了传统代谢因素，即高血糖和高血压外，肠道菌群的变化被认为是新型的重要影响因素之一。

肾功能下降导致尿素、尿酸等代谢废物在血液中积聚。这些代谢废物通过肠道分泌入肠腔，改变肠道环境。肠道环境改变引起肠道菌群失调。

糖尿病肾病患者的肠道菌群与健康人有明显差异，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌减少，肠杆菌等致病菌增加。

关于糖尿病肾病肠道菌群变化的研究

doi.org/10.3389/fcimb.2024.1359432

肠道菌群：辅助判别的生物标志物

糖尿病肾病患者肠道菌群组成发生显著变化，可作为临床鉴别诊断或活检确诊糖尿病肾病的生物标志物。对于有肾活检禁忌症的患者，肠道菌群检测可能是一个重要的替代方案。

在四川省经活检确诊的14例糖尿病肾病患者中，Prevotella_9属可准确区分糖尿病患者与健康对照，受试者AUC为 0.900。

大肠杆菌-志贺氏菌和Prevotella_9也可准确区分经活检确诊的糖尿病肾病患者与糖尿病患者，AUC为0.860，有助于诊断糖尿病肾病。

山西地区 35 例经穿刺活检确诊的糖尿病肾病患者研究发现结果存在差异，其中Flavonifractor（AUC=0.909）或Eisenbergiella（AUC=0.886）可准确鉴别糖尿病肾病与糖尿病患者，可能与南北地区及饮食习惯差异有关。

下列可有效区分糖尿病肾病患者与健康对照组：

• Colatridium sp. CAG_768 (AUC=0.941)

• Bacteroides propionicifaciens （AUC= 0.905）

• Colatridium sp. CAG_715（AUC=0.908）

多元线性回归分析显示，Fusobacterium varium、Pseudomonadales、Prevotella sp. 3 联合检测对 糖尿病肾病患者具有较高的鉴别价值。

这些结果提示，肠道菌群可能是诊断糖尿病肾病的有效方式。但目前研究表明，用于诊断糖尿病肾病的肠道菌群生物标志物在不同地区和种族之间存在差异。因此，还需要更多临床研究来探讨其应用价值。

氨基酸代谢:

N-乙酰天门冬氨酸、L-缬氨酸、甜菜碱、异亮氨酸、天门冬酰胺和L-蛋氨酸水平升高

在糖尿病肾病中，肾脏对氨基酸的重吸收和代谢能力下降，导致这些物质在血液中积累。

L-亮氨酸和异亮氨酸水平与肾小球滤过率快速下降显著相关

这两种分支链氨基酸的水平升高可能是肾功能下降的早期标志。它们可能参与胰岛素抵抗和炎症过程，加速肾功能恶化。

谷氨酰胺水平升高

谷氨酰胺是一种重要的氨基酸，参与多种代谢过程。其水平升高可能反映了氮代谢的紊乱和肾脏对氨的处理能力下降。

脂肪酸代谢

硬脂酸水平升高

硬脂酸是一种饱和脂肪酸，其水平升高可能与脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗有关。

亚油酸水平降低

亚油酸是一种必需脂肪酸，具有抗炎作用。其水平降低可能加剧糖尿病肾病相关的炎症反应。

其他代谢物:

• 谷氨酸、2-氨基-3-甲基咪唑(4，5-f)喹啉和L-脯氨酸水平升高
• 1，3，7-三甲基尿酸、高肉毒碱、肾上腺素、N-乙酰腐胺和麻黄碱水平降低

短链脂肪酸(SCFAs):

• 戊酸和己酸水平显著降低
• 乙酸、丙酸和丁酸水平降低

尿毒症毒素:

• 苯基硫酸盐水平升高，与蛋白尿严重程度相关。

苯硫酸盐可以直接损害肾脏，增加氧化应激，促进肾脏纤维化，从而加速糖尿病肾病的进展。

doi.org/10.3390/biom14091153

• 苯硫酸盐形成的主要途径是通过肠道微生物分解膳食酪氨酸。
• 酪氨酸在细菌酶酪氨酸苯酚裂解酶的作用下转化为苯酚，然后在肝脏中进一步转化为苯硫酸盐。
• 苯硫酸盐通常由肾脏清除，但会在肾脏中积聚并导致进一步的肾脏损害。

减轻苯硫酸盐对肾脏有害影响的策略：

1. 酪氨酸苯酚裂解酶抑制剂或阻断剂；
2. 限制或减少膳食中酪氨酸摄入量；
3. 通过直接血液灌流吸附蛋白结合苯硫酸盐；
4. 具有抗氧化和抗炎特性的天然产物

慢性肾病相关认知障碍和抑郁风险

慢性肾病患者中16-38%存在认知障碍，肾功能与认知障碍和痴呆的发展相关。

肠道微生物失调和尿毒症毒素积累确实会影响血脑屏障(BBB)完整性，可能导致认知功能障碍。同时，慢性肾病患者更容易出现抑郁和认知障碍，这与肠道微生物改变和炎症有关。

肠道微生物失调和尿毒症毒素对血脑屏障的影响

• 肠道微生物失调会导致产生更多尿毒症毒素，如吲哚硫酸盐(IS)、对甲酚硫酸盐(PCS)和三甲胺N-氧化物(TMAO)。这些毒素可以穿过血脑屏障，直接影响中枢神经系统功能。
• 尿毒症毒素可以激活炎症通路，增加氧化应激，损害内皮细胞功能。这些作用会导致血脑屏障完整性受损，增加其通透性。

认知功能障碍与肠道微生物和尿毒症毒素的关系

• 尿毒症毒素可以改变神经营养因子的分泌，如脑源性神经营养因子(BDNF)。BDNF对神经发生、分化和神经可塑性至关重要，是长期记忆的基础。
• 慢性肾病患者BDNF水平较低，肾移植后BDNF水平会增加。

• 肠道微生物可以产生和代谢神经递质，如血清素、多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)、组胺和乙酰胆碱，这些都影响情绪、行为和认知。
• 轻度认知障碍的老年人肠道微生物组成发生改变，如拟杆菌增加，瘤胃球菌、丁酸菌和草酸杆菌减少。

慢性肾病患者抑郁和认知障碍与肠道微生物和炎症的关系

• 慢性肾病中炎症水平升高，免疫反应改变，加上肠道微生物失调，可能进一步促进神经炎症和神经退行性过程。
• 重度抑郁障碍患者，放线菌门增多，拟杆菌门减少。
• 肠道微生物可以通过免疫、内分泌和神经通路与CNS建立联系。
• 肠道微生物产生的代谢物如短链脂肪酸可以调节小胶质细胞的成熟和功能，从而影响大脑健康。
• 慢性肾病相关的CNS疾病可能基于两个假说：血管假说(内皮功能障碍)和神经退行性假说(尿毒症毒素直接或间接损害CNS)。

总之，肠道微生物失调和尿毒症毒素积累通过影响血脑屏障完整性、改变神经递质和神经营养因子水平、促进炎症和氧化应激等多种机制，增加了慢性肾病患者出现认知功能障碍和抑郁的风险。这强调了维持健康肠道菌群和控制尿毒症毒素水平，对慢性肾病患者神经健康的重要性。

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慢性肾病与肌肉减少症

慢性肾脏病患者中肌肉减少症的发病机制是多方面的。

慢性炎症

首先，慢性炎症状态是导致肌肉减少症的一个重要因素。在慢性肾病患者中，系统性炎症反应指数（SIRI）与疾病的发生呈正相关，炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-8等水平升高，这些炎症因子可以促进肌肉蛋白的降解并抑制肌肉生长。

炎症介质参与了导致肌肉减少症发生的多种机制

doi.org/10.3390/ijms25158474

代谢毒素积累

其次，代谢和激素调节障碍也与肌肉减少症的发展有关。慢性肾病患者常伴有代谢性酸中毒和尿毒症毒素的积累，这些因素可以导致胰岛素抵抗、线粒体功能下降，进而影响肌肉功能和肌肉质量的维持。

肠道菌群失调

慢性肾病患者的肠道菌群失调也是一个不可忽视的因素。研究发现，慢性肾病患者的肠道菌群组成发生了显著变化，如拟杆菌门和变形菌门的增加，厚壁菌门的减少。

肠道失调与肌少症之间潜在联系

doi.org/10.3390/ijms25158474

慢性肾病状态减少了乳酸杆菌的存在，这与抑制其与肌肉健康相关的有益作用有关：

doi.org/10.3390/ijms25158474

代谢产物：硫酸吲哚酚和色氨酸

肠道菌群代谢产物硫酸吲哚酚（IS）在慢性肾病和肌肉减少症中起重要作用。

IS通过以下机制影响健康：

• 肠道屏障损伤：

IS抑制肠上皮细胞的线粒体自噬，损害肠道屏障，可能通过IRF1-DRP1轴影响线粒体功能。

• 炎症和纤维化：

IS作为AhR的激动剂，激活AhR/NF-κB通路，促进炎症和纤维化，这与慢性肾病和肌肉减少症的发展有关。

• 肌肉代谢影响：

IS在肌肉中激活NRF2，过度激活抗氧化反应，导致TCA循环减缓和ATP产生不足，进而引起肌肉无力和萎缩。

肠道微生物群产生的另一种代谢物是色氨酸，一种具有吲哚结构的氨基酸，色氨酸可以作为 AhR 的配体，AhR激活增加会导致线粒体损伤，从而导致肌肉损伤和萎缩。

miRNA表达异常

微小RNA（miRNA）的异常表达也参与了慢性肾病相关肌肉减少症的发病机制。例如，miR-29a和miR-29b的表达降低与肌肉减少症有关，它们通过影响YY1蛋白的表达来调节肌肉细胞的分化和凋亡。

总的来说，慢性肾脏病相关肌肉减少症的发病机制涉及炎症、代谢紊乱、肠道菌群失调和miRNA表达异常等多个方面。针对这些机制的治疗策略，如抗炎治疗、调节代谢、改善肠道菌群和miRNA治疗等，可能是未来治疗慢性肾病相关肌肉减少症的潜在方法。

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肾结石

泌尿系统结石是全球主要的健康问题，全球约 10-15% 的人一生中至少会经历一次。

泌尿系统结石的起因复杂且多方面，涉及遗传倾向、饮食习惯、液体摄入以及肥胖、糖尿病和高血压等潜在健康状况。结石的形成主要是由于尿液中含有钙、草酸盐、磷酸盐、尿酸盐、胱氨酸等矿物质过饱和，这个过程受尿液 pH 值以及结晶抑制剂和促进剂之间的平衡影响。

肠源性高草酸尿症

doi.org/10.1016/j.clinre.2024.102322

在生理条件下（左图），草酸的吸收受到限制，因为草酸钙复合物在结肠中不被吸收。在吸收不良状态下，例如短肠综合征或其他引起吸收不良的疾病（右图），结肠中的脂肪酸会导致钙螯合（皂化）。草酸不再与钙结合，可能会被结肠吸收，导致高草酸尿症。

新兴研究表明，肠道菌群失调可能通过调节尿液代谢物、肠道草酸代谢变化和全身炎症反应等机制，显著影响肾结石的风险和发展。

肠道菌群可降解草酸

特别是草酸杆菌属Oxalobacter等细菌，尤其是O. formigenes，以其降解草酸的能力而闻名，这种细菌通过表达草酸脱羧酶等与草酸代谢相关的蛋白来降解草酸，将其转化为甲酸盐和二氧化碳，从而减少肠道对草酸盐的吸收，并降低结石形成的风险。

Klimesova等(2015)和Mogna等(2014)的研究比较了不同菌株降解草酸的效率。

Suryavanshi等(2016)发现肾结石患者肠道微生物群中的O. formigenes 减少，但其他草酸代谢酶表达增加。

动物实验显示给予草酸降解菌可降低血草酸水平和肾钙化风险，但对尿草酸无影响。

肠道菌群调节草酸转运蛋白表达

此外，肠道微生物群可以通过调节草酸转运蛋白的表达来影响草酸的吸收和分泌。例如，SLC26A3和SLC26A6等转运蛋白在肠道草酸的吸收和分泌中起着关键作用。肠道微生物群的组成变化可能会影响这些转运蛋白的表达和活性，进而影响草酸的代谢。

菌群产生的短链脂肪酸影响草酸转运蛋白表达

微生物产生的短链脂肪酸也可以影响草酸转运蛋白的表达，这可能是通过改变肠道环境的酸碱度或通过直接与宿主细胞的信号传导途径相互作用来实现的。

肠道菌群降低胆固醇

多项研究证实了脂肪吸收不良与高草酸尿症之间的关联。

Moreland等(2017)的研究发现，胃旁路手术后患者出现脂肪吸收不良和高草酸尿症。

Chambers等(2022)和de Martines等(2019)的研究表明，慢性胰腺炎和胰腺功能不全患者也存在脂肪吸收不良、高草酸尿症和肾脏草酸钙结晶沉积。

Agrawal等(2014)报告，减肥手术后患者在术后两个月就可能出现显著的尿液草酸水平升高。

肠道微生物群的其他作用也不容忽视。例如，某些微生物如双歧杆菌、乳杆菌属等可降低胆固醇，这可能间接降低草酸的吸收。

一项研究发现，肾结石患者的乳杆菌和双歧杆菌的丰度显著低于健康个体，这与肾结石的风险增加相关。

Bordoni等(2013)和Zanotti等(2015)发现口服双歧杆菌可降低小鼠血清LDL和总胆固醇水平。

Costabile等(2017)报告Lactiplantibacillus plantarum治疗可显著降低轻度高胆固醇血症患者的血清LDL和总胆固醇水平。

益生菌治疗肾结石的潜力与挑战

在治疗肾结石方面，益生菌显示出了潜力，但也面临着定植和存活的挑战。例如，Oxalobacter formigenes是一种有潜力的益生菌，它能够降低原发性高草酸尿症患者的血浆和尿液草酸水平，但这种效果在停止治疗后会消失。乳杆菌属和双歧杆菌属的某些菌株也显示出降低尿液草酸水平的能力。然而，这些益生菌在定植和存活方面面临挑战，需要进一步研究来解决这些问题。

其他方法可以参考：

• 增加水分摄入有助于稀释尿液中的草酸盐浓度，减少结石的形成。
• 适量钙摄入和限制高草酸食物的摄入可以降低肾结石的风险。
• 粪菌移植也可能成为治疗和预防肾结石的新方法。

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狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种众所周知的系统性自身免疫性疾病，以产生致病性自身抗体和免疫复合物为特征，从而导致多种器官和组织的损害。大约 50% 的系统性红斑狼疮患者会出现肾脏损害，其特征是血尿、蛋白尿、水肿或肾功能减退等症状，称为狼疮性肾炎 (LN) 。在亚洲，系统性红斑狼疮患者的狼疮性肾炎患病率为 33%-82%。

狼疮性肾炎的治疗主要依赖类固醇和非选择性免疫抑制药物，但仅有50%～70%的狼疮性肾炎患者可获得临床缓解，10%～20%的患者在初次诊断后5年内进展为终末期肾病，预后不佳提示狼疮性肾炎的发病机制和治疗仍是一个尚未解决的难题。

越来越多的证据表明，肠道菌群失调可能与狼疮性肾炎相关，因为它会导致免疫失调，而这是其潜在发病机制之一。

狼疮性肾炎患者肠道菌群特征

菌群多样性降低：

• Alpha多样性(Chao1指数和Shannon指数)降低，表明肠道菌群的丰富度和多样性下降。

临床和动物研究中狼疮性肾炎肠道菌群变化

doi : 10.1080/0886022X.2023.2285877

菌群组成改变：

Firmicutes/Bacteroidetes (F/B)比例降低

这被认为是病理状态的一个标志。F/B 比率降低可导致Treg细胞和Th17细胞失衡，这可能会加剧先前存在的肠道炎症。狼疮患者 F/B 比率降低引起的菌群失调会导致 ILC3 功能障碍，而 ILC3 是屏障免疫的关键因素。

此外，F/B 比率失衡与系统性红斑狼疮患者血浆脂多糖水平升高相一致；从而增强 B 细胞的活化并促进小鼠模型中的系统性红斑狼疮进展。研究人员认为，多形拟杆菌可能是导致狼疮性肾炎患者 F/B 比降低的关键肠道菌群。

变形菌门、链球菌属、乳杆菌属↑↑

肠道菌群中变形菌增多可能是狼疮性肾炎发病机制中的一个重要因素，或许是基于自身免疫和炎症反应。

变形菌可能在以下两个方面对狼疮性肾炎的发病机制产生重大影响：

首先，从变形菌门成员大肠杆菌中获得的LPS可通过 TLR4–NF-κB和TLR4–p38MAPK通路刺激IL-6的产生，从而引发炎症反应。巧合的是，动物研究表明 IL-6在促进狼疮性肾炎中起着重要作用。

其次，变形菌门成员肠杆菌科的丰度与T细胞有关，而 T 细胞在免疫反应中至关重要。这表明，肠杆菌科丰度的变化可能促使狼疮性肾炎的发病机制和进展。

因此，变形菌的增加可作为肠道菌群改变的特异性标志，并可能通过调节IL-6和T细胞的水平促进狼疮性肾炎的发展。

链球菌属(Streptococcus)丰度增加，可能通过增强自身免疫反应促进狼疮性肾炎发展。

3项临床研究发现，狼疮性肾炎患者的链球菌属丰度高于健康对照组。

链球菌与韦荣球菌(Veillonella)的组合可增加IL-6、IL-10、IL-8和TNF-α的产生，同时抑制IL-12p70的产生。

肺炎链球菌的多糖与抗dsDNA抗体中的五肽具有相同的表位。

某些链球菌种可能通过抗原呈递触发特定CD4+ T细胞和初始B细胞刺激。

细菌同源物与人类自身抗原的分子模拟可能触发T和B淋巴细胞的交叉反应，激活自身免疫。

Ruminococcus gnavus、Lactobacillus reuteri ↑↑

Ruminococcus gnavus(简称RG)的丰度与狼疮疾病活动性和狼疮性肾炎相关，并与C3和C4补体水平呈负相关。

RG2菌株细胞壁脂聚糖具有抗原性，可诱导抗dsDNA抗体的产生。

这些抗体可与狼疮抗dsDNA抗体发生交叉反应，导致不适当的免疫反应。

活动性狼疮性肾炎患者血清中IgG抗RG2抗体浓度较高。

乳杆菌属和鼠李糖乳杆菌(L. reuteri)在狼疮性肾炎发病中存在争议

正面作用:

乳酸杆菌治疗可以促进无炎症的肠道环境，增加血清IL-10水平，恢复肾脏内Treg和Th17细胞的平衡。

负面作用:

罗伊氏乳杆菌灌胃增加了脾脏肿大和浆细胞样树突状细胞(pDCs)在脾脏和派氏结积累，加剧了白细胞向肾脏募集。

罗伊氏乳杆菌单菌定植的小鼠显示pDCs在脾脏和肠系膜淋巴结中积累增加，狼疮性肾炎症状恶化。

这些矛盾的发现表明乳酸杆菌属和鼠李糖乳杆菌在狼疮性肾炎中可能扮演复杂的角色，其作用可能取决于具体的遗传或环境条件。

特定菌群链的富集：

从系统发育图中观察到，肠道分类链拟杆菌-拟杆菌-多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)在狼疮性肾炎中显著富集。

肠道菌群失调与狼疮性肾炎的可能机制

doi : 10.1080/0886022X.2023.2285877

特定微生物类群的改变可能通过以下四个因素促进狼疮性肾炎的发病和进展：

首先，特定微生物类群的改变可通过促进肾脏 M2 样巨噬细胞浸润和白细胞募集而诱发狼疮性肾炎。

其次，肠道菌群可能通过增强自身免疫反应导致狼疮性肾炎。

第三，链球菌与韦荣球菌结合可增强自身免疫反应，包括通过增加IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平，而 IL-12p70 降低可能会诱发狼疮性肾炎。

第四，特定微生物类群的改变可以增加Treg的丰度，而IgG2a沉积减少可能会减轻狼疮性肾炎。

细菌代谢物：短链脂肪酸的作用

短链脂肪酸是最常被提及的细菌代谢物，对许多肾病具有有益作用。短链脂肪酸产生的变化与 系统性红斑狼疮患者的肠道菌群失调有关，而粪便 短链脂肪酸水平的升高与 F/B 比降低有关。SLE 动物模型显示，补充 SCFA 可以减轻狼疮表型。

此外，短链脂肪酸可能抑制B细胞活化诱导的胞苷脱氨酶和 Blimp1 的表达，限制浆细胞和系统性类型转换自身抗体的分化，并防止 IgG1/IgG2a 在肾脏中的沉积。

基于菌群对狼疮性肾炎的干预措施

通过饮食、益生菌和粪菌移植 (FMT) 成功治疗狼疮性肾炎可能为理解狼疮性肾炎与肠道菌群之间的关系提供新的证据。

首先，营养干预可以改善小鼠模型中的狼疮性肾炎。

其次，益生菌疗法是狼疮性肾炎的另一种治疗选择。口服脆弱拟杆菌可有效缓解狼疮性肾炎。该机制包括降低狼疮性肾炎患者的自身抗体水平、更新 B 淋巴细胞的免疫反应、缓解肠道炎症以及恢复狼疮性肾炎小鼠模型中 Treg 和 Th17 细胞的平衡。

第三，目前，FMT在治疗系统性红斑狼疮和 CKD 方面的安全性和有效性已得到证实。在系统性红斑狼疮治疗中，经过 12 周的 FMT 干预后，血清抗 dsDNA 抗体水平、炎症相关肠道微生物群和外周血中 IL-6 水平降低，同时产生 SCFA 的菌群和 SCFA 的产量增加。

总的来说，F/B 比值降低可能是狼疮性肾炎患者肠道菌群的一个特殊标志，这与 IFN-γ 水平降低、Treg 和 Th17 细胞失衡以及 B 细胞激活有关。变形菌门丰度增加，这可能与 IL-6 和 T 细胞水平有关，链球菌属和R. gnavus的富集也可能通过增强自身免疫和分子模拟在狼疮性肾炎的发病机制中发挥作用。这些发现有助于更好地了解肠道菌群如何影响狼疮性肾炎及其在预防和治疗狼疮性肾炎中未被认识到的作用。

05
慢性肾病抗菌药物相关问题

慢性肾病患者更易发生抗菌药物相关神经毒性，主要表现为抗生素相关性脑（AAE）。

慢性肾病是抗生素相关性脑的已知风险因素。AAE被认为是慢性肾病患者中最常见的抗生素引起的不良反应之一。

在接受静脉抗生素治疗的住院终末期肾病患者中，AAE的总体患病率估计为4.4%，但可能被低估。

慢性肾病患者更容易发生抗生素相关神经毒性的原因包括:

• 肾功能下降导致药物代谢和排泄受损
• 尿毒症毒素积累可能改变药物药代动力学
• 血脑屏障功能可能受损，增加药物进入中枢神经系统
• 多重用药增加了药物相互作用的风险

doi.org/10.1093/ckj/sfae174

以下列举的是一些CKD患者可能会用到的抗生素药物及其带来的影响。

◆β-内酰胺类抗生素（如青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类）

• 影响途径：通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）介导的神经传递，导致中枢神经系统（CNS）兴奋性增加，引起神经毒性。
• 具体影响：可导致混乱、定向障碍、幻觉、肌阵挛和惊厥。在CKD患者中，由于药物清除率降低，这些症状的风险增加。

◆ 氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）

• 影响途径：喹诺酮类抗生素通过肾脏排泄，CKD患者中药物清除率降低，可能引起药物蓄积。它会高剂量或长期使用喹诺酮类药物可能导致肾损伤，抑制GABA神经传递和干扰N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）神经传递，导致CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起精神错乱、激动、失眠和嗜睡等症状，少数情况下可能发生癫痫发作。

◆ 氨基糖苷类（如庆大霉素和妥布霉素）

氨基糖苷类抗生素以其强大的杀菌作用著称，但其肾毒性是导致CKD患者使用时的主要顾虑，其毒性作用与药物的血药浓度和使用时间密切相关。

• 影响途径：直接作用于神经系统，激活NMDA受体，可能引起耳毒性和神经肌肉传导阻滞。
• 具体影响：除了耳毒性外，也可能导致头晕、癫痫发作、步态异常和意识障碍。

◆ 大环内酯类（如红霉素和阿奇霉素）

大环内酯类抗生素的肾毒性相对较低，但部分药物如红霉素可能通过与肾脏药物转运体相互作用，影响其他药物的排泄，从而间接影响肾功能。

• 影响途径：可能通过抑制神经递质的再摄取，影响神经传递，引起CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起头晕、眩晕、失眠、耳鸣、混乱和定向障碍。

◆ 磺胺类（如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶）

磺胺类抗生素在慢性肾病患者中使用需谨慎，这类药物可能引起晶体性肾尿，特别在尿液酸性时更易形成药物结晶，导致肾小管堵塞和急性肾损伤。

• 影响途径：可能由于缺乏谷胱甘肽和四氢生物蝶呤的合成，导致多巴胺和5-羟色胺的继发性缺乏，引起神经毒性。
• 具体影响：可能引起精神错乱、抑郁、无菌性脑膜炎、共济失调、寒战、头痛、失眠和癫痫发作。

◆ 硝基咪唑类（如甲硝唑和替硝唑）：

磺胺类抗生素在CKD患者中使用需谨慎，这类药物可能引起晶体性肾尿，特别在尿液酸性时更易形成药物结晶，导致肾小管堵塞和急性肾损伤。

• 影响途径：可能通过抑制GABA神经传递，引起CNS不良反应。
• 具体影响：可能引起恶心、头痛、眩晕和共济失调。

◆ 糖肽类（如万古霉素）

• 影响途径：可能通过直接对神经细胞的毒性作用，引起耳毒性和神经毒性。
• 具体影响：可能导致听力损失和平衡障碍。

◆ 多粘菌素类（如多粘菌素B和粘菌素）

• 影响途径：可能由于其脂溶性结构，直接穿过血脑屏障，引起神经毒性。
• 具体影响：可能引起肌肉麻痹、感觉异常、癫痫发作、意识障碍和视觉障碍。

◆ 抗结核药物（如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）

• 影响途径：异烟肼可能通过干扰维生素B6的代谢引起周围神经病变；乙胺丁醇可能通过金属螯合效应影响线粒体代谢和溶酶体激活。
• 具体影响：异烟肼可能导致周围神经病变和中枢神经系统的脑病；乙胺丁醇可能导致视神经炎和精神错乱。

症状通常在开始治疗后数天内出现，停药后可逆。但某些抗生素(如甲硝唑)症状出现和恢复可能需要更长时间。

对于血液透析患者，有报道显示血液透析可能有助于清除某些抗生素并改善症状。

CKD患者使用抗菌药物时应进行治疗药物监测，调整剂量

对于慢性肾病(CKD)患者使用抗菌药物时，进行治疗药物监测(TDM)和剂量调整是非常重要的。

剂量调整原则:

• 考虑药物的作用机制(时间依赖性vs浓度依赖性)
• 考虑治疗窗口
• 考虑感染严重程度和微生物敏感性
• 考虑感染部位和宿主免疫状态

监测频率:

• 初始给药后应尽快进行TDM
• 在达到稳态浓度后定期监测
• 肾功能变化时需要重新评估

总之，对慢性肾病患者使用抗菌药物时，进行治疗药物监测和适当的剂量调整是至关重要的。这不仅可以确保治疗的有效性，还可以显著降低药物不良反应的风险，特别是神经毒性。医生应熟悉治疗药物监测的原则和方法，并根据患者个体情况制定个性化的给药方案。

06
慢性肾病的干预措施

饮 食

选择健康的饮食方式

✘ 红肉摄入增加和人工甜味剂使用改变了肠道微生物组成，增加了尿毒症毒素的产生。

✘ 富含胆碱和 L-claritin(TAMO 的前体)的食物（如蛋黄、肾脏、肝脏、牛奶和肉类）可能会增加尿毒症毒素并降低肾小球滤过率，尽量避免。

✔ 一系列饮食指南已被研究作为 CKD 的潜在治疗策略，包括地中海饮食（富含蔬菜、坚果、豆类、水果和全谷物）、植物性饮食和低蛋白饮食（LPD；减少饮食蛋白质摄入但避免完全不摄入蛋白质）。

这些饮食旨在通过减少与西方饮食相关的高蛋白质消耗来减少细菌蛋白水解发酵。因此，预计炎症反应和尿毒症毒素的产生会减少，肾功能衰退可能会减缓，心血管风险可能会降低。

选择含盐和钠较少的食物

关键词：

无钠、无盐；或低盐、低钠；无盐或微咸

经常购买新鲜食物。超市或餐厅出售的许多预制或包装食品中都添加了钠（盐的一部分）。

自己烹饪食物，而不是吃预制食品、“快餐”食品、冷冻食品和钠含量较高的罐头食品。当你自己做饭时，你可以控制食物的成分。

使用香料、草药和不含钠的调味料代替盐。

检查食品包装上的营养成分标签上是否有钠。每日摄入量为 20% 或更高意味着食物中钠含量高。

尝试低钠版本的冷冻晚餐和其他方便食品。

食用前请用水冲洗罐装蔬菜、豆类、肉类和鱼类。

摄入适量、合适类型的食物

✔ 摄入超过需要的蛋白质可能会使你的肾脏更加辛苦地工作，因此，吃少量的蛋白质食物更合适。

✔ 防止脂肪在血管、心脏和肾脏中堆积：

烧烤、炙烤、烘培、烘烤或炒制食物，而不是油炸。

使用不粘烹饪喷雾或少量橄榄油代替黄油来烹饪。

食用前，应去掉肉中的脂肪，去掉家禽的皮。

尽量限制饱和脂肪和反式脂肪的摄入。阅读食品标签。

少吃这些食物

饱和脂肪、黄油、猪油、红肉、全脂牛奶、反式脂肪、商业烘焙食品，例如饼干和蛋糕、甜甜圈、炸薯条、氢化植物油、人造黄油等。

可以选择这些食物

单不饱和脂肪和多不饱和脂肪、菜籽油、坚果、麦片、橄榄油、三文鱼、香油。

✔ 随着肾功能下降，可能需要食用磷和钾含量较低的食物。

患有慢性肾病时，磷会在血液中积聚。血液中过多的磷会从骨骼中吸收钙，使骨骼变薄、变弱，更容易断裂。血液中磷含量过高还会导致皮肤瘙痒以及骨骼和关节疼痛。

来源：NIDDK

✔ 选择含适量钾的食物

当血钾水平过高或过低时，就会出现问题。受损的肾脏会导致血液中钾积聚，从而导致严重的心脏问题。

盐替代品的钾含量可能非常高，阅读成分标签。

食用前将罐装水果和蔬菜沥干。

来源：NIDDK

多酚和omega-3脂肪酸等植物成分具有抗氧化和抗炎作用，可能有助于缓解CKD。

✔ 多酚

多酚是植物中广泛存在的次生代谢物，主要包括黄酮类和酚酸类化合物。它们具有以下作用:

• 抗氧化作用：多酚是天然的抗氧化剂，可以清除自由基，减少氧化应激对肾脏的损害。
• 调节肠道菌群：多酚可以抑制有害细菌，促进有益菌生长，改善肠道菌群结构。
• 抗炎作用：多酚可以抑制炎症因子的产生，如IL-1和TNF-α。
• 保护肠道屏障：多酚可以恢复肠道屏障的通透性，减少有害物质进入血液。

✔ Omega-3脂肪酸

Omega-3脂肪酸，特别是α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，可以抗血栓形成、降低甘油三酯、还有抗炎作用。

研究表明，CKD患者体内Omega-3脂肪酸水平较低。补充Omega-3脂肪酸可能通过以下机制缓解CKD:

• 降低血压
• 减轻炎症
• 减缓肾小球肾炎(如IgA肾病)的进展
• 延缓肾病向终末期肾病(ESRD)发展

其他植物成分

• 花青素：可以影响肠道菌群组成，在结肠中被肠道细菌生物转化。
• 生物碱：具有降血压和杀菌作用。
• 单宁：具有降血压和杀菌作用。

这些植物成分通过抗氧化、抗炎、调节肠道菌群等多种机制，可能有助于减轻氧化应激和炎症，从而缓解慢性肾病的进展。然而，还需要更多的研究来确定这些成分在慢性肾病患者中的具体作用和适当剂量。

更多抗炎食物可以参考我们之前的文章：

深度解析 | 炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

增加维生素D的摄入量

维生素 D对肾脏的正常功能起着重要作用，

维生素D在肌肉生长、调节肌肉收缩和舒张周期、提供能量、维持葡萄糖平衡以及修复肌肉损伤方面起重要作用。

缺乏维生素 D 会导致进一步的肾功能障碍。对CKD患者而言，PTH水平升高和维生素D缺乏共同影响钙磷代谢，可能导致骨矿物质代谢紊乱。这些变化可能影响肌肉功能和生长，参与肌肉减少症的发生。

可以适当吃鲑鱼、鲭鱼、金枪鱼，乳制品和谷物产品等。多晒太阳补充。

其他饮食小Tips：

选择新鲜或冷冻的蔬菜而不是罐装的。

选择糙米或大麦而不是速食米饭或预先包装的调味谷物。

选择吃鸡胸肉等瘦肉蛋白质来源，而不是红肉。

在你的饮食中加入更多鱼。

用低盐鹰嘴豆泥蔬菜条代替薯条作为零食。

吃新鲜水果而不是烘焙食品。

中草药提取物

五层龙（Salacia chinensis）

研究：30名稳定的糖尿病CKD患者，每天两次服1000mg

结果：降低同型半胱氨酸和IL-6水平

西藏苦草（Hygrophila spinosa）

研究：分析植物化学成分，对多重耐药Pandoraea sputorum的杀菌活性，以及对HepG2和HEK 293细胞系的肝肾保护作用

结果：甲醇提取物对CCl4和顺铂诱导的细胞毒性显示肝肾保护作用

蕨麻 (Potentilla anserine L.)

研究：调查rosamultin对顺铂诱导的肾毒性的保护作用

结果：

降低血尿素氮（BUN）

提高HEK293细胞的体外活力

抑制顺铂诱导的细胞凋亡

改善肾功能障碍

减少肾小管损伤

洋甘草 (Glycyrrhiza glabra L.)

研究：分析植物化学成分，研究甘草根提取物对顺铂诱导的体内外肾毒性的保护作用

结果：通过抗氧化、抗炎和抗凋亡活性发挥肾脏保护作用

长梗黄花棯 (Sida cordata)

研究：评估乙酸乙酯提取物对CCL4诱导的肾毒性的抗氧化活性

结果：显示对CCl4诱导的大鼠肾毒性有保护作用，与其含有的抗氧化化合物有关

菝葜 (Smilax cordifolia) 和刺芹属植物(Eryngium carlinae)

研究：评估两种植物煎剂对大鼠肾功能障碍的影响

结果：

降低血清尿酸、白蛋白和尿素浓度

减少与肾小球硬化和肾小管纤维化相关蛋白的积累

增加肌酐清除率

增加促炎和保护性蛋白的浓度

中药大黄 (Rheum L.)

大黄是一种具有泻下作用的传统中药，常用于治疗CKD。

大黄与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)具有协同作用。

大黄灌肠可以调节肠道菌群的丰度和组成，增加短链脂肪酸(SCFA)水平，改善肠道屏障损伤，减少炎症水平，改善肾脏病理，降低血肌酐水平。

这些研究结果表明，这些中草药提取物通过不同的机制（如抗氧化、抗炎、抗凋亡等）展现出肾脏保护作用，有望用于CKD的辅助治疗。然而，还需要进行更多的研究来确定这些植物提取物在CKD患者中的具体作用和适当剂量。

益生菌 和 益生元

给8名血液透析患者口服嗜酸乳杆菌，结果显示血清二甲胺（DMA）减少。

注：DMA这种物质会损害器官血管。

口服胶囊形式的长双歧杆菌可以降低血清IS水平。

干酪乳杆菌L. casei Zhang通过提高血清短链脂肪酸水平改善局部巨噬细胞和肾小管上皮细胞的炎症反应。研究还观察到在服用张氏乳杆菌后，CKD3-5期患者的肾功能下降速度变慢。

约翰逊乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）治疗通过增加血清IAld水平来抑制AHR信号通路，从而减轻肾脏病变。

Lactiplantibacillus plantarum N-1在乙二醇诱导的肾结石大鼠模型中，降低了尿液草酸水平和肾脏草酸钙结晶沉积。

初步证据表明，富含益生元低聚果糖的菊粉(p-菊粉) 可促进双歧杆菌的生长、介导减肥、减轻炎症并改善代谢功能。

高膳食纤维摄入量与 CKD 患者炎症风险降低和死亡率降低相关。

益生菌对CKD患者的影响研究

doi: 10.1021/acs.jafc.4c00263

益生菌调节肠道菌群对 CKD 的缓解作用包括：

• 上调有益细菌双歧杆菌属
• 上调具有合成短链脂肪酸的细菌
• 下调拥有合成尿毒症毒素的细菌
• 下调与炎症相关的细菌
• 通过调节肠道菌群降低血清尿毒症毒素/内毒素并增加粪便短链脂肪酸
• 通过降低血清尿毒症毒素/内毒素和增加短链脂肪酸来减少炎症、氧化应激和肠道屏障损伤

通过肠肾轴探索益生菌防治慢性肾脏病的机制

doi: 10.1021/acs.jafc.4c00263

由于饮食、疾病状况和个体年龄的广泛差异，需要充分考虑益生菌的治疗精确性。

粪 菌 移 植

多项 FMT 研究已证实，FMT 已成为一种有用工具，有助于证明肠道菌群的调节可能是 CKD 治疗干预措施发挥肾脏保护作用的关键机制之一。FMT 也已在临床病例研究中用于改善肾功能：

在一份临床病例报告中，从一名健康男性合格供体中提取的 FMT 通过内镜应用于治疗一名膜性肾病患者。经过两次治疗后，FMT 改善了相关的肾病综合征，改善了肾功能，总血清蛋白和白蛋白水平增加，血清肌酐和 24 小时尿蛋白降低。

两例 IgAN 患者通过内镜肠内插管定期接受 FMT 6-7 个月。FMT 治疗降低了两名患者的 24 小时尿蛋白，增加了血清白蛋白，并恢复了肠道菌群。

FMT 通过调节肠道菌群失调来改善肾功能并防止肾损伤，其机制包括恢复宿主的免疫力、调节肠道菌群代谢物、肾素-血管紧张素系统和改善肠道上皮屏障完整性。

FMT 治疗慢性肾病的潜在机制

doi.org/10.3390/nu14122528

“一刀切”并不能解决所有问题。因此，特定疾病的供体选择和给药方法是 FMT 成功率的主要决定因素。

FMT 策略需要依靠人工智能、先进的生物信息学技术和机器学习算法的优势，例如多组学相关性分析。需要将肠道菌群检测、血浆、尿毒症毒素、粪便代谢物和肾功能的一组参数联系起来并进行系统分析，这将有力地支持研究人员了解FMT。

生 活 方 式

管理压力水平

重大生活事件带来的巨大压力，会增加急性肾损伤和慢性肾病进展的风险。可以通过听音乐，冥想，瑜伽等方式让身体放松。

定期锻炼

运动锻炼有助于降低血压和改善心脏健康，这两者都是肾脏疾病的风险因素。运动还有助于控制血糖水平和体重，这对糖尿病和肾病患者来说都是重要的因素。CDC建议，每周进行150分钟中等强度的锻炼。两天的肌肉强化活动。

慢性运动对CKD可能的治疗效果

doi.org/10.3390/toxins16060242

保证充足的睡眠

一项研究发现，肾功能正常的中老年人如果每晚睡眠时间不足6小时，患慢性肾病的风险更高。

建立规律的睡眠时间表：每天在同一时间上床睡觉和起床，以调节身体的生物钟。

营造宁静的环境：让卧室安静、黑暗、凉爽。考虑使用遮光窗帘、耳塞或白噪音机。

睡前限制屏幕时间：睡前至少一小时关闭电子设备。

练习放松的睡前习惯：从事一些令人平静的活动，例如阅读、洗个温水澡或完成放松的伸展运动。

限制酒精摄入量

一些研究表明，少量至适量的酒精摄入可能对肾功能有益。

然而，他们并不建议不喝酒的人为了获得潜在的健康益处而开始饮酒。

其他研究警告称，饮酒可能会增加其他疾病的风险，例如通常与肾脏疾病有关的心血管疾病。

避免吸烟

香烟烟雾中含有有害物质，会减少流向肾脏的血液，从而降低肾脏正常工作的能力。

吸烟也是导致高血压和2 型糖尿病的风险因素，这两者都是导致肾脏疾病的主要原因。

07
结 语

据统计，慢性肾病（CKD）的发病率高达10%，其致残和死亡率在所有慢性疾病中增幅最快，防治面临严峻挑战。尽管通过尿液检查、血液检测、核素显像和肾脏超声等方法可以早期发现肾脏损害，但由于缺乏明显症状，许多人忽视定期检查。此外，这些检测的费用较高，增加了筛查的难度。

肾脏病种类繁多，病理类型复杂，临床症状相似，单靠临床判断诊断慢性肾病具有挑战性。患者最关心的是疾病是否会进展到尿毒症阶段。肾活检虽然是诊断的“金标准”，但在病情严重时，其适用性受到限制。治疗方案如激素和免疫抑制剂也存在副作用和风险。

近年来，研究发现慢性肾病与肠道菌群密切相关，调节肠道菌群有助于延缓疾病进展并改善生活质量。然而，个体差异、饮食模式和补充剂等因素使得研究结论难以统一。

为解决这些问题，建议扩大研究范围，利用人工智能和生物信息学技术评估肠道菌群在慢性肾病中的作用。通过肠道菌群检测技术评估干预效果，将更多基于菌群的干预手段推向临床实践。

随着研究的深入，肠道菌群有望成为慢性肾病治疗的重要方向，为患者带来新的希望。

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药物研发新方向：通过肠道菌群减少副作用，提升疗效

谷禾健康

在现代医学的发展历程中，口服药物因其便捷性和经济效益一直占据着重要地位。然而，随着科学研究的深入，我们逐渐认识到一个复杂现象：药物与人体肠道微生物群之间存在着密切而微妙的相互作用。

• 一方面，肠道微生物群可以影响药物的代谢过程，改变其在体内的分布和作用效果。
• 另一方面，药物也能够改变肠道微生物的组成和功能。

这种相互作用有时可能带来积极的效果，例如，二甲双胍这种常用的糖尿病药物能有益地调节肠道菌群。然而，更多情况下，药物可能会导致肠道菌群的失衡，引发一系列健康问题。

对于大多数药物而言，我们仍然缺乏全面深入的了解。这导致在药物的研发和使用过程中，往往没有充分考虑到它们对肠道微生物组的潜在影响。一些药物可能直接表现出抗菌作用，而一些则可能通过改变胃肠道的微环境间接影响微生物平衡。例如，广泛使用的抗精神病药物奥氮平就被发现具有内在的抗菌特性，其使用与肠道微生物群组成的改变以及肥胖等副作用密切相关。

近期，科学界提出了一个概念——”肠道中性“。什么是肠道中性呢？通俗来讲就是，设计和使用药物和配方时，尽量减少与肠道微生物群的不良相互作用。实现这一目标的策略多种多样，包括开发”肠道友好型”药物、采用特殊的药物包装技术，以及结合益生菌和粪便微生物群移植等辅助疗法。

本文将深入探讨药物与肠道微生物组之间复杂的相互作用，分析当前研究面临的挑战，并展望未来可能的解决方案。希望为优化药物治疗效果、减少不良反应，以及促进个体化医疗的发展提供新的思路和方向。

01
药物与肠道微生物的暗中较量：解密疗效与副作用

▼ 微生物组介导的药物代谢引起的毒性

肠道菌群参与药物代谢可能直接导致毒性反应

就比如说：抗焦虑药物硝西泮在梭菌、拟杆菌、真细菌的作用下发生硝基还原，产生7-氨基硝西泮，这是一种致畸代谢物，会干扰妊娠期间胎儿的正常发育。

多重用药也会加剧潜在的肠道微生物组毒性

同时服用索利夫定（一种抗病毒药物）和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)（一种抗肿瘤药物）会导致拟杆菌属B. vulgatus、 B. thetaiotaomicron、B. fragilis、B. uniformis、B. eggerthii将索利夫定代谢为 (E)-5-(2-溴乙烯基) 尿嘧啶，从而抑制 5-FU 代谢。这会导致未代谢的 5-FU 在生物体内蓄积，从而增加出血、感染、胃肠道紊乱、呼吸困难、心律失常的风险。

类似地，肠道微生物代谢地高辛可导致多达 10% 的患者药物失活。地高辛用于治疗心律失常，被Eggerthella lenta所含的糖苷还原酶灭活。

▼ 药物引起的微生物群失调引起的毒性

药物引起的微生物群失调会破坏肠道微生物群与各种健康系统的联系，从而破坏药物的治疗目的。

例如，用于治疗精神分裂症和躁郁症的精神药物如氯氮平、利培酮、奥氮平，会使微生物群失调从而破坏肠-脑轴，导致神经能量学（神经细胞系统的能量代谢和需求过程）改变和认知障碍。

奥氮平是一种多受体作用药物，主要通过阻断多巴胺D2受体和5-羟色胺5-HT2A受体发挥抗精神病作用。主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、难治性抑郁症等。常见的副作用可能有体重增加和代谢综合征风险增加、嗜睡、口干等。

与对照组相比，奥氮平在 21 天内使 Sprague-Dawley 大鼠的体重增加了 30%，同时 TNF-α 和血糖增加了 3 倍，血液甘油三酯增加了 2 倍。

这些变化可能会破坏神经能量、认知和情绪稳定，从而导致治疗效果恶化。

此外，代谢功能障碍带来的社会和心理负担，即体重增加，可能导致不依从治疗和进一步恶化心理健康。

药物引起的菌群失调也会阻碍联合用药的治疗

在抗菌耐药性的体外模型中，接触抗抑郁药（尤其是舍曲林）会增加细菌对氯霉素、四环素、环丙沙星等抗生素的耐药性。这是由于肠道代谢组的变化，例如细胞内活性氧化物质的产生增加、外排泵的表达、持留细胞的形成和接合质粒的转移。

抗抑郁药可诱导多种抗生素耐药性并增强抗生素持久性

doi.org/10.1073/pnas.2208344120

随着抗抑郁药的广泛使用和对抗生素耐药性的担忧，对药物微生物组学的关注至关重要。

02
减轻不良药物微生物组相互作用的策略

有必要采取策略来克服药物与肠道的不良相互作用，减轻肠道介导的代谢和毒性，同时有利于全面了解药物微生物组学，总结如下图。

克服药物-肠道不良相互作用的策略

doi.org/10.1080/17425255.2024.2407616

可归纳为不同的子类：

1）药物的内在特性：应选择对肠道中性或阳性的候选药物以确保最大程度的治疗效果。

2）药物结合：益生元纤维与药物的直接结合，如培西他滨-木聚糖-硬脂酸结合物，可减少药物固有的任何非预期代谢或抗菌作用。

3）微生物干预：粪便微生物群移植允许采用非药物方法来减轻非预期的药物-肠道毒性。

▼

深入了解药物微生物组相互作用识别“肠道有利”候选药物

药物微生物组学是一个新兴领域，大多数药物-肠道相互作用仍不为人所知。“肠道中性”的概念和基因组测序的进步可能会重振未充分利用的疗法。

★ 鲁拉西酮可能比奥氮平更适合某些患者

与奥氮平不同，非典型抗精神病药物鲁拉西酮在动物研究中对体重、葡萄糖代谢、炎症或肠道微生物群多样性没有显著影响。

注：尽管疗效相当，但鲁拉西酮的处方量仍然不足，这可以归因于该药物的监管和市场批准时间相对较短（与其他抗精神病药物相比）、生物利用度较差以及药物的食物效应，使得患者必须随餐服药，从而给患者的依从性带来了挑战。

与抗精神病药物相比，增加其使用可以减轻微生物组介导的毒性，强调药物微生物组学在药物选择中的重要性。

这些发现强调了鲁拉西酮在维持肠道微生物群平衡方面的优势，可能使其成为代谢敏感患者的更好选择。

★ 卢塞格列净：增加短链脂肪酸，积极调节肠道菌群

类似地，用于治疗糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂卢塞格列净 (luseogliflozin) 通过增加短链脂肪酸 (SCFA) 来积极调节肠道微生物群。这些短链脂肪酸阻碍了小糖的吸收，从而降低血糖并有助于糖尿病管理。

因此，制药行业必须在候选药物过程中考虑药物对肠道微生物群的影响，通过在早期临床前研究中筛选微生物组介导的毒性。

洛拉米星（lolamicin）证明了这一点。

注：一种针对脂蛋白转运系统的革兰氏阴性细菌特异性抗生素。

★ 洛拉米星：保护肠道菌群，防止艰难梭菌定植

研究发现，洛拉米星对 130 多种多重耐药临床分离菌有活性，在多种急性肺炎和败血症感染小鼠模型中显示出疗效，并且不损害小鼠肠道菌群，防止艰难梭菌的继发感染。与对照组相比，C57BL/6小鼠在服用洛拉米星后，其 α 或 β 多样性没有显著下降。

注：洛拉米星对致病革兰氏阴性菌的选择性杀死是由于致病菌与共生菌中靶标的序列同源性低；这种双重选择策略可以作为开发其他微生物组保护抗生素的蓝图。

洛拉米星保护肠道菌群并防止艰难梭菌定植

doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0

a 在施用抗生素前（第 0 天）和施用抗生素后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）31 天内科水平上的菌群变化。

b 用 Shannon 指数测量的施用抗生素前（第 0 天）和后（第 7 天）的多样性分析。

c 在施用抗生素之前（第 0 天）和之后（第 7 天、第 10 天和第 31 天）通过 alpha 稀疏度测量的物种丰富度。

d 从用 1.2 × 10⁴ 个艰难梭菌菌株 630孢子进行攻击（第 0 天）开始直至感染后 5 天，用载体、洛拉霉素、阿莫西林或克林霉素治疗的小鼠粪便样本中艰难梭菌的每日计数。

这些观察结果表明，共生双歧杆菌的损失减少，短链脂肪酸的产生增加，消除了机会性致病菌的生长（如艰难梭菌），并维持了适当的肠道屏障功能。

▼
策略性药物配方：减轻肠道微生物组介导的毒性

丰富肠道微生物群的策略性药物配方和赋形剂可以减轻微生物群介导的代谢和毒性。

★ 季铵化壳聚糖对姜黄素的影响

硫酸软骨素功能化的棕榈酸和半胱氨酸共接枝的季铵化壳聚糖，将姜黄素的生物利用度提高了 3 倍，同时改善了肠道微生物丰富度，并调节了炎症巨噬细胞和中性粒细胞。

壳聚糖是一种天然多糖，具有良好的生物相容性、生物降解性和黏膜粘附性，在药物递送领域有着广泛的应用。

半胱氨酸能与黏膜层中的糖蛋白形成二硫键，因此将其与壳聚糖偶联可显著提高壳聚糖的黏膜粘附能力，因其能粘附于黏膜层并延长肠道停留时间，是一种很有前途的结肠定位药物递送策略。

棕榈酸是一种十六烷饱和脂肪酸，可作为疏水链供体接枝亲水聚合物，提高疏水性药物的包封率。

doi: 10.1016/j.mtbio.2023.100617

★ 槲皮素可用于缓解 5-FU 引起的粘膜炎

槲皮素也有类似的改善作用，槲皮素是一种五羟基黄酮类化合物，在饮食和作为食品补充剂的重要性已众所周知，但由于其不稳定性、溶解性差和生物利用度低，其口服利用受到限制。

研究人员制备了载槲皮素的壳聚糖衍生物纳米粒子，显著提高了生物利用度。

主要通过增加粘膜粘附性和增加胃滞留时间来提高槲皮素的生物利用度。

该方式显著减轻了 5-Fu 诱导的空肠绒毛和隐窝破坏。有效地减弱了空肠中促炎因子的表达并增强了claudin-1的表达，从而改善了肠道屏障功能。

同时，通过降低拟杆菌的丰度部分逆转了 5-Fu 诱发的粘膜炎小鼠肠道菌群的改变。

doi.org/10.1021/acsfoodscitech.0c00121

★  菊粉-脂质核壳微胶囊对鲁拉西酮的影响

菊粉是一种天然存在的可溶性膳食纤维，属于益生元，微胶囊采用脂质作为外壳，能够保护内部包裹的药物，避免其在胃酸和上消化道中的降解。这种核壳结构确保了药物能够稳定地到达肠道。

DOI: 10.1002/adfm.202403914

使用菊粉-脂质核壳微胶囊（ILM）靶向肠道微生物群，模拟鲁拉西酮的药物食物效应，获得了类似的益处，同时增加肠道微生物群的丰度和多样性，使口服生物利用度提高了 8.7 倍。

提高溶解度和生物利用度

菊粉-脂质核壳微胶囊（以下简称ILM）显著提高了鲁拉西酮的溶解度和生物利用度。在体外模拟肠道条件下，ILM在空腹和进食状态下都显示出较高的药物溶解度，其空腹/进食状态溶解度比接近1，有效缓解了食物效应。体内药代动力学研究进一步证实，ILM使鲁拉西酮的口服生物利用度提高了8倍以上。

改善肠道微生物组

ILM显著增加了肠道微生物的丰度和多样性(Shannon指数)。研究发现，ILM促进了多种共生菌的生长，而抑制了少数菌种。这种微生物组的改善可能与药物的增强吸收有关。

DOI: 10.1002/adfm.202403914

减轻肠道炎症

ILM降低了肠道组织中促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)的水平，有效缓解了肠道炎症。

增加血浆和粪便中的5-HT水平
ILM显著提高了血浆和粪便中的5-羟色胺(5-HT)浓度。研究发现，5-HT水平与肠道微生物的丰度和多样性呈现正相关趋势，这暗示ILM通过调节肠道微生物可能增强了鲁拉西酮的药效学反应。

★  直接药物-益生元膳食纤维结合也可改善肠道菌群

在一项临床前研究中探索了卡培他滨-木聚糖-硬脂酸结合物 (SCXN)。卡培他滨是一种用于治疗结直肠癌的抗代谢药物，通常会导致严重的肠道微生物失调。

SCXN对肠道微生物群的影响：

• 显著缓解了卡培他滨引起的菌群失调。
• 促进了共生双歧杆菌的增殖。双歧杆菌是一种重要的益生菌，对维持肠道健康至关重要。
• Lachnospiraceae和Ruminococccaceae的丰度明显升高，这些都属于产丁酸菌。
• 增加了短链脂肪酸的产生。短链脂肪酸是肠道微生物代谢的重要产物，对肠道健康和免疫功能有重要作用。
• 抑制了病原菌的生长，这可能有助于预防机会性感染。

肠道屏障功能：

• SCXN帮助维持了肠道屏障功能。肠道屏障是防止有害物质进入体内的重要防线，其完整性对于整体健康至关重要。

药物耐受性：

• 由于上述益处，SCXN提高了患者对卡培他滨的耐受性。这意味着患者可能能够更好地完成化疗疗程，而不会因为严重的副作用而中断治疗。

抗肿瘤效果：

• SCXN显著提高了肿瘤抑制率，从传统卡培他滨的5.29%提高到了71.78%。这是一个巨大的改进，意味着SCXN可能比传统卡培他滨更有效地抑制肿瘤生长。

SCXN 调节肠道菌群

编辑​

doi: 10.1038/s41467-023-40439-y

但值得注意的是，这些研究并未考虑先前存在的严重疾病以及无法裂解药物-益生元结合物的影响。

▼ 
饮食和微生物干预可减轻肠道微生物介导的毒性

饮食干预/改变提供了一种管理肠道微生物组介导的代谢和毒性的简单方法。

★ 半乳寡糖对奥氮平引起的菌群失调的影响

补充细菌可发酵的半乳寡糖可减轻奥氮平引起的菌群失调、体重增加、甘油三酯和血糖水平。然而，通常需要高剂量的益生元才能发挥治疗作用，这可能会限制其作为辅助疗法的使用。

★ 工程化乳酸乳球菌对抗生素引起的菌群失调的影响

抗生素的使用对肠道菌群的干扰最强烈，但也是可预测的。由于临床用抗生素的药代动力学特性已得到很好的表征，因此可以设计适时的预防措施，以最大限度地减少抗生素在肠道中存在的影响。一项研究开发了一种工程活生物治疗药物(eLBP)，用于预防抗生素引起的肠道菌群失调。

研究人员利用合成生物学方法，设计了一种分泌β-内酰胺酶的乳酸乳球菌，可以在小鼠肠道中降解广谱抗生素β-内酰胺类药物，从而保护肠道微生物群落不受抗生素的影响。

该eLBP可以维持肠道微生物多样性，防止抗生素耐药基因的富集，并保持对艰难梭菌的定植抵抗力。这种方法为减少抗生素治疗相关并发症提供了新的策略。

当给 C57BL/6 小鼠服用时，氨苄青霉素引起的菌群失调得到缓解，且不影响血清药物浓度。

doi.org/10.1038/s41551-022-00871-9

★ 植物乳杆菌IS-10506→氨氯地平吸收率提升2倍

同样，补充植物乳杆菌IS-10506 可通过增加 ATP 结合盒转运蛋白的存在使氨氯地平的吸收率提高 2 倍。

并非所有益生菌都能有效缓解药物引起的菌群失调，有些菌株可能会损害抗生素治疗后的微生物组恢复。因此，选择具有恢复正常生化状态功效的益生菌至关重要。

其他补充疗法（例如 FMT）可解决微生物介导的毒性。接受 FMT 作为抑郁症辅助疗法的患者抑郁症状有较大改善，肠道微生物状况也有所改善。

03
结 语

药物微生物组学领域处于起步阶段，完整的药物微生物组图谱尚未绘制完成，但仍表现出巨大的潜力，将药物微生物组学整合到药物开发和治疗实践中，可以为临床医生和患者提供替代性的疗法，增强治疗效果和最大限度减少不良反应。

鲁拉西酮有益于肠道的特性就是一个典型的例子。作为一种非典型抗精神病药物，鲁拉西酮长期以来处方不足。它的疗效与奥氮平、氯氮平等竞争性抗精神病药物相当，但不会引发肠道菌群失调或影响代谢功能。因此，鲁拉西酮可能更适合代谢敏感的患者，避免了与治疗目标相冲突的风险，降低了加重精神疾病的可能性。

这些例子提醒我们，在药物设计的早期阶段以及开具现有药物时，必须考虑药物微生物组学，以确保实现本文所说的“肠道中性”。通过优先考虑“肠道中性”，可以开发和开出维持肠道微生物组平衡的药物，从而降低与菌群失调和微生物介导的毒性相关的风险。

需要各学科跨领域合作研究，以充分了解药物-微生物组相互作用，并实施战略配方和补充疗法，为更安全、更有效的药物治疗铺平道路，最终有益于患者的护理和健康。

过去二十年对药物-微生物组相互作用的理解已经取得了显著进展，发现了克服不利相互作用的关键策略。

例如，为了提高药物的生物利用度，研究人员设计了基于益生元的递送载体，用于封装或结合药物，既提升了药物疗效，又减少了对肠道微生物组的负面影响。在这种情况下，实现“肠道中性”旨在提高药物的耐受性和安全性。

不过这在临床环境中的研究仍然相对缺乏。这凸显了迫切需要开展针对人类的缓解策略研究，这样有希望将新的发现转化为临床实践，最终改善患者的护理和治疗结果。

控制药物-微生物组相互作用面临诸多挑战，需要有针对性的研究工作。这些挑战包括微生物采样、测序的技术限制，以及获取和分析大数据所需的成本等。为了克服这些障碍，肠道菌群检测技术的进步和标准化，构建预测大数据模型和临床前模型的完善显得尤为重要。通过精确的检测和分析，我们可以更好地理解药物对肠道微生物组的影响，以及微生物组如何影响药物的代谢和疗效。

尽管面临挑战，“肠道中性”的药物和制剂的前景依然很不错。这为那些曾因肠道代谢问题或毒性反应而被搁置的治疗方法重新带来了希望。在药物开发的早期阶段考虑药物微生物组学，是减少后期意外毒性的有效途径。对于现有的疗法，应用肠道中性的制剂可能带来突破性的改善。无论采取何种策略，追求“肠道中性”和调节药物微生物组学，都为我们站在口服药物递送和精准医疗领域的前沿提供了有力的支持。

总的来说，肠道菌群检测在药物微生物组学的研究和临床应用中起着至关重要的作用。这不仅有助于开发更安全、高效的治疗方案，提升患者的护理和治疗效果，也将推动药物研发和个性化医疗的进步，最终促进人类健康水平的提升。

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