谷禾健康
有没有觉得无论你一天刷了多少次牙,仍然需要吃几颗口香糖?
或者外出与人交谈时对自己的呼吸感到不自在?
……
你不是一个人。
事实上,现代人们饮食不规律,加上高油高脂高盐以及辛辣等饮食习惯,存在口臭问题的人群越来越多,口臭是目前消化科门诊较为常见的主诉之一。口臭给人们自身健康和心理问题都会带来很大困扰和担忧。
口臭与多方面因素有关,大多数口臭可能是由各种口腔问题引起的,但同时,口臭也可能是其他健康问题的征兆。例如消化系统的失调可能是重要原因。消化系统不仅包括口腔,还包括食道、胃、小肠和大肠等,因此这些地方出现问题都可能导致口臭。这其中,被扰乱的微生物群平衡是造成口臭的不可忽视的因素之一。
Zanetti F, et al., Front Oral Health. 2021
本文结合对口臭研究的最新进展,从更广泛的角度来了解与口臭相关的原因,包括口腔病理因素、口腔菌群的作用、细菌代谢途径、消化道疾病,肠道菌群失调等,同时也包括一些口臭相关干预措施。
口臭分为几种:真口臭、假口臭、口臭恐惧症。
这其中真正的口臭又分为生理性和病理性两种。
什么叫真口臭和假口臭?口臭恐惧症又是什么?
我们一条条来看。
——“ 没有口臭觉得有口臭 ”
这种分类是指患者没有实际的呼吸气味问题(嗅觉或科学测试无法检测到),但他们仍然确定自己有口臭。
假性口臭约占15%。
——“ 总觉得口臭被别人嫌弃,尴尬,不敢正常交流 ”
此类别是指尽管患者的真正口臭状况得到成功治疗,或者在接受咨询后假性口臭的情况下,患者仍然对呼吸问题有感知,其他人的行为(例如,打开窗户、嗅嗅、摸鼻子等)被误解为口臭的证据。并且在许多情况下,朋友和家人无法说服ta。其症状包括害怕呼气、抑郁和社会孤立,甚至会产生离职、离婚或自杀念头。
直接原因在于心理问题:
在许多情况下,患者受到有关口臭的评论或戏弄,存在心理创伤。这通常发生在童年时期,伴随着被拒绝或嘲笑的感觉一直到成年。其他也可能包括疑病症或强迫症等疾病。
后果可能加剧心理问题:
这种情况可能导致妄想的心理疾病,例如精神分裂症或双相情感障碍,也可能导致口臭恐惧症的发展。
此时,需要将患者病情的治疗转到心理医生处。
这一类别指的是口腔腐败(有机物的腐烂)导致的臭味,通常出现在舌头后部(最后端)的白色涂层内。
这是最常见的口臭形式,涉及约90%的真口臭病例。
不过这种口臭一般被认为是短暂的,因为它时有时无,由口腔中的临时局部条件决定。
患者通常可以通过改善口腔护理来解决生理性口臭,尤其是舌头清洁。
病理性口臭又分为口腔病理性口臭和口外病理性口臭。
口腔病理性口臭:
这一类别包括由口腔内组织相关疾病或其他病理条件引起或加重个人气味问题的情况。
举个例子,一个人口臭可能是由于牙龈疾病的存在,或因其加重。此外,相关因素(如口干和吸烟)也可能在病理性口臭中起作用。
口外病理性口臭:
在这些情况下,口臭源于涉及口腔以外的身体组织的疾病或病理状况。气味可能来自:
• 鼻、鼻旁或喉区域(上呼吸道)
可能的相关病症:鼻后滴漏、慢性鼻窦炎、急性病毒或细菌感染、扁桃体炎、扁桃体结石、深扁桃体隐窝。
• 下呼吸道(肺)或上消化道
可能的相关病症:慢性支气管炎、支气管扩张、裂孔疝、幽门螺杆菌感染、吸收不良病症。
• 身体其他部位的疾病。在这些情况下,疾病过程产生的化合物是血液传播的,当它们从肺部呼出时,会产生一种呼吸恶臭的状态。
可能的相关疾病:糖尿病、肝硬化、尿毒症、肾功能不全、月经周期、内出血。
由此可见,口臭的原因包括口腔和消化道等其他因素,下面我们主要从口腔和消化道两方面对口臭的形成进行深入了解。
前面我们了解到,在这几种口臭类型中,口源性口臭占比较大。其病因有龋齿、牙周病、口腔感染、种植体周围炎、冠周炎、黏膜溃疡、潴留的食物或残渣、舌苔等。
虽然牙周健康的人也可能出现口臭,但牙周炎是口臭的原因之一。如果不及时清洁,口腔中残留的食物颗粒会腐烂并产生异味。牙齿护理不到位可能会导致口腔中的菌斑积聚,从而产生气味。牙菌斑积聚在牙齿上也会导致牙周病。当斑块变硬时,变成牙垢。牙垢中的细菌会刺激牙龈,导致牙龈疾病。轻微的牙龈疾病称为牙龈炎;如果不治疗牙龈炎,可能会发展为牙周炎。
这些患者的口臭主要是由口腔环境中基质腐败引起的,这其中微生物扮演了重要角色。研究发现,口腔内的多种细菌与口臭的产生紧密相关。
目前认为,口源性口臭源于口腔微生态的平衡被打破,口腔内菌群失调造成产臭厌氧菌比例的增加,致臭菌含硫蛋白代谢产物释放增多,从而引起口臭。
硫氨基酸降解的一般模式和口臭的机制
Karbalaei M, et al., New Microbes New Infect. 2021
接下来,我们将从与口臭有关的化合物、菌群、发酵底物、代谢途径、环境这些个方面来阐述它们是如何导致口臭的发生。
与口臭有关的化合物
口腔中基质腐烂会产生各种代谢物,包括挥发性硫化合物 (VSC) 和其他有机化合物,这些代谢物挥发气味就出现了口臭。
口臭主要归因于挥发性硫化合物 (VSC)。在患有口内口臭和牙周炎的受试者中,还报告了挥发性芳香族化合物水平升高,例如吲哚、多胺、粪臭素、吡啶和甲基吡啶,而这些在健康受试者中没有检测到。
呼吸气体中腐败化合物列表
Foo LH,et al., Crit Rev Microbiol. 2021
在VSC中,与口臭有关的最重要的化合物是:
硫化氢 (H2S)
甲硫醇 (CH3SH)
二甲硫醚 [(CH3)2S]
其中,硫化氢和甲硫醇占口腔内VSC的90%.
口臭患者的口腔空气中可能含有H2S和CH3SH或两者。这两者浓度在口内口臭中可能会有所不同。这是因为高H2S和高CH3SH患者的菌群结构在系统发育上是不同的。
接下来我们来看看具体哪些菌与口臭相关。
与口臭有关的口腔菌群
研究表明,产VSC的细菌很多,如Solobacterium moorei,牙龈卟啉单胞菌,密螺旋体Treponema denticola,中间普雷沃氏菌Prevotella intermedia,口腔链球菌Streptococcus oralis,Tannerella forsythia 等。
挥发性硫化合物(VSCs)与口腔细菌的相关性
Foo LH,et al., Crit Rev Microbiol. 2021
前面我们知道,在口腔空气中H2S和CH3SH含量高与口臭相关。
在H2S较高的患者中,奈瑟菌属、梭杆菌属、卟啉单胞菌属和SR1属的比例更高。
相比之下,高CH3SH患者的普雷沃菌属、韦荣球菌属、阿托波姆属Atopobium、巨球菌属Megasphaera、硒单胞菌属Selenomonas的比例较高。
在体内研究发现,嗜血杆菌Hemophilus和孪生球菌属Gemella与口内口臭呈负相关。
那么这也说明了,气味化合物的产生是一个非常复杂的现象,任何单一细菌物种的存在都不能解释口臭的原因。不同菌群之间会产生相互作用,口臭可能是许多不同细菌的活动共同导致的。
这些细菌为生存形成了代谢网络。
不同口腔生态位中口臭和健康的微生物群结构
Foo LH,et al., Crit Rev Microbiol. 2021
健康组包括在没有口臭的受试者中存在的属;非牙周炎组的口臭包括牙周健康者伴有口臭的属;口臭和健康共有组包括健康和口臭的属,不考虑牙周炎;有牙周炎和没有牙周炎的口臭组包括存在于口臭的属,这些属的研究没有明确排除或提到牙周炎的影响。
与无口臭者相比,牙周健康者的微生物群中下列菌较多:
普雷沃菌属Prevotella、Alloprevotella、
Aggregatibacter、Campylobacter、
嗜二氧化碳噬细胞菌Capnocytophaga、
梭菌目Clostridiales、 小类杆菌属Dialister、
Parvimonas、消化球菌属Peptococcus、
Selenomonas、SR1 genera、
坦纳菌属Tannerella、TM7、Treponema、
纤毛菌属Leptotrichia、 Stomatobaculum、
消化链球菌属Peptostreptococcus 等。
有趣的是,在物种水平上,牙周炎相关的物种在牙周健康受试者舌背的微生物谱中均未检测到,如:
牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis、Treponema denticola、T. forsythia、Capnocytophaga.
在一项基于PCR的研究中,81.1%的口臭患者样本中未检出牙龈卟啉单胞菌,86.5%的样本中未检出F. nucleatum和48.6%的样本中未检出P. intermedia。
由此可以推断,健康相关性口臭的口腔微生物群与牙周炎引起的口臭不同。
细菌发酵底物
吃东西的过程中,有些食物可能会卡在牙齿里,成为细菌的发酵底物,促进细菌和牙菌斑的生长,从而导致口臭。
口腔细菌的主要营养素来自唾液、龈沟液和脱落的上皮,含有糖蛋白、蛋白质、肽和氨基酸。
蛋白水解细菌可以通过细胞膜结合或细胞外分泌的蛋白酶将这些化合物降解为小肽和氨基酸,以便随后用作代谢底物。
那么具体哪些细菌,如何将这些底物发酵,从而导致口臭?
接下来的小节,我们来详细看看它们的代谢途径。
口臭相关细菌的代谢途径
牙龈卟啉单胞菌有牙龈蛋白酶(类胰蛋白酶半胱氨酸蛋白酶)和二肽基肽酶,而中间普氏菌有几种降解白蛋白和免疫球蛋白的蛋白酶。
革兰氏阳性菌,如唾液链球菌S.salivarius和 S. moorei,可以通过使唾液糖蛋白去糖基化,使蛋白核心可供革兰氏阴性菌进一步降解,从而间接促进口内口臭。
革兰氏阳性菌产生的酶和蛋白水解细菌的协同作用可以促进VSC的产生。虽然关于口腔中氨基酸降解的信息不多,但最常见的口臭代谢途径如下:
蛋氨酸和半胱氨酸代谢
蛋氨酸和半胱氨酸是主要的含硫氨基酸,属于正常发育所需的必需氨基酸。蛋氨酸-半胱氨酸代谢的第一步涉及天冬氨酸末端羧基的两次连续减少,以形成高丝氨酸(下图)。
Foo LH,et al., Crit Rev Microbiol. 2021
口腔厌氧菌利用谷氨酸和/或天冬氨酸或其肽作为能量底物。
例如,牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis、 中间普氏菌P. intermedia、P. nigrescens可以使用aspartyl aspartate,而牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌F. nucleatum也可以使用谷氨酰谷氨酸glutamylglutamate作为能源。
高丝氨酸的激活允许发生反式磺酰化,形成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可以重新甲基化形成蛋氨酸,也可以通过反式硫化途径转化为半胱氨酸。通过METase酶促作用,同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸导致VSC、甲硫醇或CH3SH的形成。
牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、齿垢密螺旋体T. denticola是通过转化酶活性产生甲硫醇的关键口腔微生物群。METase存在于细菌的细胞内和真菌的细胞外,但在哺乳动物中不存在。因此,抑制这种酶对人类的影响应该很小,使其成为治疗口腔异味的潜在药物靶点。
在蛋氨酸代谢的后续步骤中,甲硫醇通过酶、硫醇S-甲基转移酶和CH3SH氧化酶进一步甲基化,生成其他VSC,如(CH3)2S和H2S.
色氨酸代谢
经典的牙周病原体牙龈卟啉单胞菌、中间普氏菌和核梭杆菌是通过色氨酸代谢途径产生吲哚和粪臭素的主要细菌。
色氨酸也是一种必需氨基酸,由膳食蛋白质提供。它被色氨酸酶降解,色氨酸酶在氧化和脱氨基后产生中间产物吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-乙酸,最终形成粪臭素(下图)。
Foo LH,et al., Crit Rev Microbiol. 2021
另一方面,吲哚可以通过色氨酸酶的一步催化作用产生。吲哚和粪臭素是色氨酸的两种主要代谢物,与口内口臭有关。据报道,中间普氏菌、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌等革兰氏阴性蛋白水解细菌在口腔内产生大部分吲哚和粪臭素。
然而,纯革兰氏阳性细菌培养物,如S. salivarius, S. mutans, A. naeslundii, L. acidophilus,并不产生这些代谢物。
相比之下,最近在肠道微生物组学方面的研究表明,色氨酸的降解可能不仅限于蛋白水解细菌,革兰氏阳性乳酸杆菌也表现出分解色氨酸的能力。
影响口臭的环境因素
舌苔
舌苔的形成是与口腔卫生不良、牙周组织发炎、戴假牙、吸烟和饮食摄入等因素有关。舌背不规则且深度裂开,难以进入该区域进行清洁,这会促进脱皮的上皮细胞和食物残渣保留在舌背表面。这种位置为微生物在舌头上粘附和增殖创造了理想的环境,并能很好地防止唾液的冲洗作用。
在戒除舌头卫生的情况下,平均细菌总数往往会显著增加,而在清洁舌头后,VSC减少75%。
舌头生态位中的低氧水平会使微生物群向厌氧菌群倾斜。
在一项实验研究中,当受试者停止舌头清洁七天时,牙龈卟啉单胞菌P. gingivalis、齿垢密螺旋体T.denticola、T. forsythensis、中间普氏菌P. intermedia、P. nigrescens的数量显著增加。虽然口臭的强度与不同的细菌定植模式显著相关,但这些关联与舌苔评分无关。
其他研究也报告了患有和不患有口臭的牙周健康受试者在可观察到的舌苔和厚度得分方面没有显著差异。
因此,可以推断,VSC和口内口臭的原因不是舌苔厚度,而是高细菌密度。
唾液流
平均未受刺激的唾液流速范围为0.3至0.4 毫升/分钟,进餐时可以增加到4-5.0 毫升/分钟。但在唾液流量减少的受试者中,静息唾液流量降至0.1毫升/分钟以下,并被指定为唾液分泌不足。
药物治疗(如抗抑郁药、抗利尿药和抗高血压药)、唾液腺疾病(如Sjögren综合症)、不受控制的糖尿病、病毒感染和其他医疗(如化疗和放射疗法)都可能导致唾液分泌减少。唾液流量减少使口腔的正常清洁机制效率低下,增加了细菌腐败的基质。
此外,唾液本身具有抗菌活性。晨间口臭是一种非病理性口臭,由夜间唾液分泌减少引起,具有短暂特征。
需要注意的是,口呼吸还可以促进硬腭、舌背和口腔粘膜周围的干燥,间接促进VSC的产生。
在当前的SARS-CoV-2大流行中,长时间使用口罩,以及戴口罩时的口腔呼吸习惯,往往会让人们更加注意自己的口气(“口罩口臭”)。
牙周袋
在牙周炎患者中,VSC水平和CH3CH/H2S比率与出血指数和探测深度成比例增加。这主要是由于牙周袋深处的氧气压力较低,使其成为能够产生VSC的厌氧细菌的理想环境。在可培养的口腔细菌中,与牙周炎相关的厌氧革兰氏阴性菌(P. gingivalis, T. denticola, T. forsythia)是体外H2S最活跃的产生菌。
由于牙齿和舌头周围的清洁不足,牙周炎患者的口腔卫生状况通常较差。此外,它们的唾液中含有脱落的上皮细胞和白细胞,这些细胞可能沉积在舌头表面,并间接为VSC的形成提供二硫化物和硫醇基团。这解释了牙周炎患者产生的舌苔是非牙周炎患者的四倍。
然而,它并不一定代表牙周炎是口内口臭的原因,因为舌苔的厚度不一定等同于微生物量。事实上,如前所述,已知与VSC产生有关的是舌苔中的微生物密度,而不是舌苔溃疡。因此,可观察到的舌苔数量与舌苔上的微生物数量关系不大。
同样,也可以说,像脱落的上皮细胞一样,来自牙周袋深处的牙周病原体也可能会移位,并在舌头表面定居,在那里它们可以生长和繁殖。因此,牙周微生物群可能会影响舌头微生物群的定植,并加剧VSC的生成。
牙列(包括牙齿修复中的问题)
口腔内任何部位的细菌积聚、食物嵌塞和随后的腐败都可能有利于口内口臭。因此,口内口臭最常见的牙齿来源包括深龋病变、牙间食物嵌塞和牙齿拥挤。
固定正畸支架和悬垂修复体也可能是食物滞留和腐败的潜在场所。悬垂修复可以改变微环境,有利于增加间接导致口内口臭的厌氧细菌(V.alcolescens、V.parvula和产黑色素拟杆菌)。
丙烯酸假牙,尤其是在夜间存放在口腔中或不定期清洁时,也会产生典型的口腔气味。面向牙龈的义齿表面是多孔的,对细菌、酵母、碎屑和所有导致腐败的因素都有保持力。
暴露在外的牙髓营养丰富,是细菌和口内口臭的另一种合适基质。已从坏死牙髓中分离出混合厌氧菌(普雷沃氏菌、Furobacterium、梭菌、消化链球菌Peptostreptococcus、链球菌、乳酸杆菌)和常见的牙周病原体(牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体),表明它们在口内口臭中的作用。
牙齿修复可以改善口腔微生物生态,这取决于所用修复材料的性质。例如,修复过程中金属或氟离子的泄漏可能会干扰细菌粘附并防止其积聚。另一方面,当修复材料深入牙龈时,可能会导致出血,并增加拟杆菌和螺旋体等厌氧菌的比例。
物理化学条件
除了存在细菌和基质外,物理化学条件对于产生有气味的挥发物至关重要。口腔卫生不良会导致菌斑厚度增加,以及菌斑外层细菌对氧气的利用率增加。这导致大面积的厌氧和低氧化还原条件,促进口内口臭的形成。
此外,在口腔中,温度在34-37℃之间变化,经口呼气时湿度在91%-96%之间变化。这些条件也可能为口内口臭相关细菌的生长提供合适的环境。
一般来说,温度会影响分子本身的挥发性,气体在较低温度下的挥发性较小。要使化合物有气味,它必须是挥发性的。口内口臭的强度与吲哚或粪便的浓度之间缺乏相关性,这可能是因为吲哚在室温和37℃下的挥发性较低 。
pH值也是产生口臭的关键因素之一。上述pH值对于口腔异味的形成至关重要,而酸性pH值可以起到抑制作用。由于口腔粘膜表面的pH值主要由粘附细菌的发酵和腐败活动决定,因此了解pH值是有必要的。
以上是与口臭有关的口腔原因,当然口臭的原因不仅限于此。
消化系统疾病导致许多口臭。这类口臭主要是由气味挥发物从肠胃通过食道泄漏到口鼻。然而,由肠道引起的口臭通常是消化系统总体失衡的标志。
消化道疾病
胃食管反流病,胃酸/胃灼热/胃痛的情况都可能导致气味。
腹胀、胀气和打嗝
任何让你打嗝的消化系统疾病都可能导致口臭。这些包括消化系统的不平衡,如肠易激综合征、食物不耐受或高糖摄入。
肠梗阻或便秘
当你的身体不能正常消化食物时,一个不幸的副作用可能是,出现类似粪便的口臭。
肠道屏障薄弱
当肠道屏障被削弱时,它会被损坏,也就是出现“肠漏”,不能再作为屏障发挥最佳作用,于是一下麸质、有害细菌、未消化的食物颗粒、化合物和毒素等有害物质都开始“泄漏”出来。这些物质会进入身体系统,可能出现发炎,对健康造成损害,也包括出现口臭问题。
导致肠漏的因素有很多,例如药物的使用,过多摄入糖分,食物过敏刺激肠壁,缺乏维生素 A 和 D 等营养素,过量饮酒,慢性压力,自身免疫性疾病等。
菌群失调
除了这些明显的疾病或症状之外,有些容易被忽略的问题也可能导致口臭,比如肠道菌群失衡。
前面我们知道,挥发性亚硫酸盐化合物是罪魁祸首——硫化氢、甲硫醇、二甲硫醚。
这些也会由结肠细菌通过食物发酵产生的。
这些气体可能会从结肠中被重新吸收,然后出现在呼吸中。
结合谷禾肠道菌群数据库,我们整理了与口臭相关的常见肠道菌属如下:
口臭相关肠道菌属
幽门螺杆菌:
幽门螺杆菌感染造成口臭存在争议。幽门螺杆菌具有菌株依赖的能力,可以在体外从结合的半胱氨酸-蛋氨酸底物中合成硫化氢和甲硫醇。
与健康对照组相比,感染幽门螺旋杆菌的患者呼吸中氰化氢和硝酸氢水平都有所升高;然而,这是否代表这类型的口臭尚不清楚。也可能是由于幽门螺杆菌在口腔的定植引起口内口臭。
一些研究报告了幽门螺旋杆菌和口臭之间的正相关关系,然而,其中一些研究可能因为基于自我报告的口臭标准,而不是呼吸分析。其他的报告没有统计上显著的相关性。
饮食
食物是口腔异味的主要来源。有些食物,如大蒜、洋葱、辛辣食物、一些奶酪、鱼、酸性饮料,如咖啡,可能会留下挥之不去的气味。大多数时候,这种气味是短暂的。
然而,饮食与肠道菌群密切相关,糖的摄入过多,蛋白质摄入缺乏等都会导致肠道菌群紊乱,对人体有害菌群大量生长,有益菌生存空间不足,身体受到损害,当然也包括可能出现的口臭。
低碳水化合物饮食也可能导致“酮呼吸”。这些饮食使身体燃烧脂肪作为能量来源。产生这种能量的最终产物是酮,当呼出时会在呼吸中产生口臭,类似丙酮的果味。
吸烟和咀嚼烟草会在口腔中留下化学物质。吸烟还可能导致口臭,如牙龈疾病或口腔癌。
口臭的相关因素有很多,除了上述常见的原因之外,一些身体疾病也会出现口臭症状,例如:
鼻窦感染、肺炎、喉咙痛(咽炎)和其他喉咙感染、普通感冒、流感、扁桃体结石、鹅口疮、支气管炎、鼻后滴漏、糖尿病、胃酸反流、乳糖不耐症、其他肠胃或消化等问题,一些肝脏疾病或肾脏疾病可能与口臭有关。
物体卡在鼻子里(通常是儿童)、酗酒和大剂量维生素补充剂也可能引起口臭。
扁桃体炎
与扁桃体炎有关的口臭可发生在急性、慢性和复发性扁桃体炎中。
扁桃体是位于喉部两侧的两小块腺体组织。它们构成你免疫系统的一部分,制造抗体和白细胞来攻击口腔内的细菌。它们是抵御食物或空气中细菌的第一道防线的一部分。
扁桃体像蜂窝一样,在它的表面和里面有一些孔隙,这些孔隙被称为隐窝。在这些隐窝里,藏有一些灰色或者灰白色的、质地比较硬的块状物质。这些块状物质就是扁桃体结石。
扁桃体结石最常见的症状是咽痛和口臭。如果结石比较小可能感受不到明显的症状,但是多数情况下会有明显的口臭。
鼻窦炎
鼻窦炎可能是一种长期的慢性疾病,伴有过敏和/或鼻子结构问题。长期鼻窦炎会严重影响生活质量。
鼻窦位于脸颊内、鼻子周围和后面。它们的作用是加热、湿润和过滤进入鼻腔的空气。它们还帮助发声。
鼻窦炎的症状因严重程度和涉及的鼻窦而异。它们可能伴随着口臭。鼻窦炎患者窦腔内的分泌物不能排出来。伴有细菌感染的话就会发生脓性分泌物,久而久之就可能发生腐败,通过鼻咽部流向口内,就会造成口臭。
其他呼吸系统疾病
如支气管扩张、肺脓肿或坏死性肺肿瘤都会产生难闻的气味。
过敏
许多用于治疗过敏的药物都会导致口干,这是导致口臭的另一个原因。此外,鼻后滴漏是一种常见的过敏症状,可导致口臭。过敏引起的鼻窦充血也会导致人们用口呼吸,导致口干,从而引起口臭。
药物
许多药物,包括治疗过敏的抗组胺药和利尿剂,可能会导致口干(如前所述),从而导致口臭。其他可能导致口臭的药物可能包括氨苯蝶啶(Dyrenium)和多醛。
糖尿病
糖尿病患者的胰岛素产量不足,导致他们燃烧脂肪并产生酮。这意味着他们容易出现酮呼吸。糖尿病患者的另一个口臭原因可能是慢性肾功能衰竭。
慢性肾功能衰竭
这可能会导致闻起来有鱼腥味或像氨水的气味,唾液中的大量尿素及其分解为氨会导致口臭。
怀孕
怀孕本身不会引起口臭,但怀孕期间常见的恶心和晨吐可能会引起口臭。此外,激素变化、脱水以及因渴望而吃不同的食物也可能导致怀孕期间的口臭。
首先,要排除是否是一些特殊疾病引起的口臭,例如糖尿病、肝功能衰竭等,如果是这类原因,则需要进行相应的疾病治疗。
其次,需要检查是否存在其他不太严重的疾病,如口腔疾病、鼻窦炎、胃食管反流、肠道菌群失调等问题。
如果存在较为明显的疾病症状,例如牙周炎,则配合口腔科医生进行相应治疗;如果症状不是特别明显,则可进行口腔菌群或者肠道菌群检测,看看是否由于菌群失调引起的口臭。
益生菌
研究表明,益生菌可以解决部分口腔问题,包括口臭。
唾液链球菌是一种非致病性的口腔优势菌,是最重要的共生益生菌之一,最常从无口臭的人群中分离出来。唾液链球菌K12可产生两种抗生素——唾液霉素A2 (SalA2)和唾液霉素B (SboB)。临床试验表明,含唾液链球菌K12的抗菌漱口水显著降低了VSC产生菌的水平。唾液链球菌K12作为一种益生菌,最初来源于口腔共生菌,在口臭的治疗中可以发挥关键作用。
益生菌预防龋齿
研究表明,食用含有鼠李糖乳杆菌GG (LGG) 和罗伊氏乳杆菌的牛奶可显着减少变形链球菌和远缘链球菌的数量,这是龋齿的两种主要致病菌。链球菌属发酵饮食中的碳水化合物。牙菌斑的 pH 值降低(从 7.0 到 4.0)会导致牙釉质脱矿。因此,益生菌可用作乳制品中的预防性细菌。
最近,基于体外和体内实验证明,魏斯氏菌Weissella cibaria(原属乳酸杆菌属)作为一种新型益生菌菌株可以预防龋齿,并显着抑制变形链球菌形成生物膜。这种细菌会产生大量的过氧化氢,并且可以与具核梭菌聚集并抑制这些病原体在口腔中产生VSCs(下图)。
益生菌预防口臭的可能机制
Karbalaei M, et al., New Microbes New Infect. 2021
应用于食品和健康领域的常用益生菌
*a 安全微生物的合格推定
Bustamante M, et al., Probiotics Antimicrob Proteins. 2020
另外需要注意的是,口臭并没有想象中的可怕。排除各类疾病的可能性,其余口臭原因都是生理性的,也就是短暂的,可能是吃了味道比较大的食物造成的,那么这类人群只要注意饮食和养成良好的口腔卫生习惯,问题不大。
注意饮食
吃的东西会影响呼吸的味道。需要注意的一些食物和饮料包括:
咖啡。除了喝完后留在嘴里的刺鼻气味外,咖啡中的咖啡因也会导致口干。
糖。高糖和精制碳水化合物(即白面包)的饮食与口臭有关。含糖食物会导致酸产生,不仅会增加蛀牙的风险,还会促进念珠菌的过度生长。
大蒜、洋葱和辛辣食物等味道浓郁的食物会在口腔中留下难闻的气味。虽然大蒜通常属于健康的食物,但不可否认,这些食物会导致暂时的口臭。
避免发炎的食物
炎症性食物会增加体内炎症,往往会加剧疾病症状,并可能导致口腔健康恶化。这些食物包括加工肉类、苏打水和含糖饮料、咸味零食、包装糖果和精制碳水化合物。特别是盐分过多会加剧口干并导致口臭。
抗炎饮食
另一方面,抗炎食物有助于减少体内炎症,并可能减轻症状,包括减少口臭。有许多抗炎食物,包括姜黄、生姜、绿叶蔬菜、浆果、亚麻和奇异籽、核桃、杏仁、橄榄油和鲑鱼等。
试试这些健康的饮食秘诀,包括吃新鲜蔬菜和尽量减少零食。还有一些更具体的食物已被经验证明可以改善口臭:
肉桂是一种抗病原菌的抗菌剂。为了缓解口臭,咀嚼肉桂棒、喝肉桂香料茶、咀嚼含有肉桂油的口香糖或用肉桂味漱口水漱口。
绿茶具有抗菌特性,可以减少异味。这是因为它含有抗氧化剂和多酚。
研究表明,绿茶可以减少与S. moorei 相关的口臭,并且它可能会降低龋齿和牙周病的发病率/严重程度。喝绿茶以促进整体口腔健康和治疗口臭。也可以制作冰绿茶,只需将绿茶叶放入罐中,加水并冷藏即可。
多喝水,少喝咖啡因和酒精
多喝水,但是避免苏打水、含糖饮料和酒精是个好办法。
如果患有口干症,那么饮用的饮料就显得尤为重要。全天饮水,以保持口腔中的液体持续流动。但是,避免气泡水,它会使口干变得更糟糕。含咖啡因的饮料和酒精都会使口腔干燥。尝试改用不含咖啡因的咖啡或茶来增加能量。
虽然有些食物可能会导致口臭,但还有其他食物实际上可以帮助改善口臭。某些食物可以通过它们的酶作用、食物中抗氧化剂的活性和/或食物的 pH 值来除臭。
例如,菠菜,生苹果,香菜,薄荷,绿茶等。
此外,发酵、富含益生菌的食物,如酸奶、泡菜、康普茶、开菲尔、酸菜等,可以帮助促进口腔中“好”细菌的平衡,并阻止念珠菌的生长。
多喝水不仅几乎可以立即冲走细菌,还有助于防止口干。目标是每天 6-8 杯。
椰子油
椰子油具有天然的抗炎和抗菌特性,每天用椰子油漱口或在嘴边刷几分钟,可以预防蛀牙和牙龈炎。
柠檬
由于其抗菌和抗氧化作用,柠檬可以帮助控制口臭。在吃过大量洋葱或大蒜后,用柠檬水漱口可能特别有用。此外,在舌尖滴一滴柠檬有助于刺激唾液分泌,从而缓解口干。
补充剂
锌
体内有 300 多种不同的细胞功能使用锌,包括与肠道菌群、口腔和微生物组有关的细胞功能。研究表明,锌可有效减少导致口臭的含硫化合物的积累。可以使用含锌漱口水来控制口臭。
维生素D
获得足够的维生素 D很重要,原因有很多,包括口腔健康。维生素 D 的缺乏会导致灼口综合征,它会使口腔中出现金属味或苦味,同时还会导致口臭。
良好的口腔卫生习惯
每天刷牙(和舌头)两次,每天使用牙线,每六个月去看一次牙医,但口腔健康不仅仅是最基本的要求。以下是维持长期口腔健康的 3 个不太明显的技巧。
正确的刷牙
刷牙有助于清除口腔中的菌斑和细菌,防止蛀牙、蛀牙甚至牙周病。虽然刷牙是我们每天都会做的事,但刷牙也是个技术活,刷得不到位可能会出现口腔问题。
这里再次强调一下正确的刷牙方式。
首先,刷牙齿的外表面。轻轻地刷你牙齿的上下部分,可以帮助你减缓这个过程,防止你遗漏任何斑点。
然后,倾斜你的刷子45度来清洁牙龈线。它可以帮助清除牙龈上滞留的菌斑和食物残渣。
牙齿的内表面是不可见的。因此,以45度的角度前后刷牙对清洁牙齿内部至关重要。
此外,来回刷你的后牙顶部。很多食物残渣都会在那个地方积聚。
最后,刷一下舌头,也就是下面提到的使用刮舌器,去除异味,呼吸清新。
使用刮舌器
口臭可能是由残留在舌头上的病原菌堆积引起的。使用刮舌器,或者牙刷背面刮舌。小心不要对舌头施加太大压力,因为重度刮擦会割伤组织。
治疗口干
口臭的另一个常见罪魁祸首是口干。如果觉得自己的口气需要清新,请记得多喝水有助于清除细菌并保持口腔湿润。为了长期增加唾液量,也可尝试使用益生菌等产品。
尝试盐水冲洗
将盐倒入温水中搅拌至溶解,然后在嘴巴和喉咙周围漱口。盐水的温和酸度会阻止有害微生物的生长。
每天使用漱口水
我们的嘴里含有平衡的好细菌和坏细菌。使用漱口水也是一种良好的习惯,不过尽量避免使用含酒精的漱口水,也可以试试专为口干设计的非酒精漱口水。
适度运动
新的研究表明,适度运动有益于口腔健康。锻炼时,可随身携带一瓶水(可能含有镁或钾)以保持水分。
主要参考文献:
Foo LH, Balan P, Pang LM, Laine ML, Seneviratne CJ. Role of the oral microbiome, metabolic pathways, and novel diagnostic tools in intra-oral halitosis: a comprehensive update. Crit Rev Microbiol. 2021 May;47(3):359-375. doi: 10.1080/1040841X.2021.1888867. Epub 2021 Mar 3. PMID: 33653206.
Mogilnicka I, Bogucki P, Ufnal M. Microbiota and Malodor-Etiology and Management. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2886. Published 2020 Apr 20. doi:10.3390/ijms21082886
Bustamante M, Oomah BD, Mosi-Roa Y, Rubilar M, Burgos-Díaz C. Probiotics as an Adjunct Therapy for the Treatment of Halitosis, Dental Caries and Periodontitis. Probiotics Antimicrob Proteins. 2020 Jun;12(2):325-334. doi: 10.1007/s12602-019-9521-4. PMID: 30729452.
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谷禾健康
维生素对人体健康至关重要;它们是无数酶的辅助因子,包括促进脂肪和碳水化合物代谢的酶,并具有直接和间接的抗氧化特性。
由于人类自身无法产生足够量的维生素(维生素 D 除外),因此要从食物中获取维生素。然而,许多维生素对温度敏感,在食品加工和储存过程中容易降解。因此,维生素缺乏症在某些人群(例如,素食主义者或老年人)中很常见。
例如口角炎,脚气病,腿部容易抽筋,皮肤容易红肿,容易烦躁和疲倦等,都有可能与缺乏B族维生素有关。
B族维生素从哪里来?
曾经有人认为B族维生素只从饮食中获得;然而并非如此,肠道微生物群也是维生素的重要来源。
B 族维生素包括哪些?
常见的有维生素 B1 (硫胺素)、B2(核黄素)、B3(烟酸/烟酰胺)、B5(泛酸)、B6(吡哆醇)、B7(生物素)、B9(叶酸)和B12 (钴胺素)等。
B族维生素的吸收情况
B族维生素主要通过结肠产生和吸收,大多数B族维生素的吸收情况类似:在低浓度时,主动运输系统促进吸收,而在较高浓度时,被动扩散主要发生在小肠。过量摄入B族维生素会使B族维生素到达大肠。
B族维生素是多种代谢途径中普遍必需的辅助因子的生物合成前体,对宿主和肠道微生物群都是不可或缺的,它们在维持免疫稳态中也发挥着重要作用。
本文来详细了解一下B族维生素(8类)和肠道微生物群之间有什么联系,它们在免疫代谢中有哪些作用,缺乏会导致什么症状,如何补充B族维生素。
维生素B1是维持神经、心脏及消化系统正常机能的重要生物活性物质。
维生素B1参与肠道粘膜免疫系统的免疫防御,调节免疫细胞在肠道内发挥作用。维生素B1对巨噬细胞有调控作用,能够介导巨噬细胞的生长及其细胞因子的分泌,间接促进免疫细胞的增殖和分化。
维生素 B1(硫胺素)是几种酶的辅助因子,包括丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶,它们都参与三羧酸 (TCA) 循环,从而为人体提供能量。
维生素B1在体内是如何参与代谢的?
前面我们已经知道,维生素B的两种来源:
摄入食物和细菌代谢生成。
膳食和细菌维生素B1在宿主中有不同的作用。因此我们从这两个方面分别了解其吸收转化过程。
膳食维生素B1
维生素 B1 在肉类(尤其是猪肉和鸡肉)、鸡蛋、谷芽、米糠、豆类中以高浓度的焦磷酸硫胺素 (TPP) 形式存在。
膳食TPP被碱性磷酸酶水解,并在小肠内转化为游离硫胺素。游离硫胺素通过硫胺素转运体(例如,THTR-1、THTR-2)被肠上皮吸收,并被输送到血液中以分布在全身。游离硫胺被转化回TPP,用于TCA循环中的能量代谢。
细菌维生素B1
结肠中各种类型的肠道细菌也会产生维生素B1作为游离硫胺素和TPP。在结肠中,游离细菌硫胺素主要被硫胺素转运体吸收,运输到血液中,并分布在全身;这一机制与小肠吸收游离膳食硫胺素的方式相似。
然而,肠道细菌产生的TPP不会转化为游离硫胺素,因为结肠中不会分泌碱性磷酸酶。相反,TPP通过在结肠顶膜上高度表达的TPP转运体(如TPPT-1)直接被结肠吸收。被吸收的TPP通过MTPP-1进入线粒体,MTPP-1是一种TPP转运体,在线粒体内膜中表达,用作ATP生成的辅助因子。这表明细菌TPP对结肠中的能量生成很重要。
这两者之间的区别在于:肠道细菌产生TPP这条途径,并不是通过游离硫氨酸,而是直接被结肠吸收。
哪些菌会产生维生素B1呢?
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结以下主要菌群:脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌、艰难梭菌(Clostridium difficile)、一些乳杆菌属、Ruminococcus lactaris、双歧杆菌属、可变梭杆菌(Fusobacterium varium)是维生素B1的产生菌。
此外,比如干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)在发酵乳饮料的生产过程中产生硫胺素,婴儿双歧杆菌和双歧双歧杆菌在培养上清液中产生硫胺素。
许多肠道细菌拥有完整的维生素B1合成途径,包括噻唑和嘧啶的合成途径。
维生素B1的结构由嘧啶环和噻唑环通过亚结合而成。
细菌从甘氨酸或酪氨酸和1-deoxy-d-xylulose-5-phosphate中获得噻唑部分;
嘧啶部分来自5-氨基咪唑核糖核苷酸,这是嘌呤途径的中间产物。
宿主和某些菌存在VB1竞争
在肠道微生物群中,并非所有细菌都产生 B 族维生素,一些细菌利用膳食 B 族维生素或其他肠道细菌产生的 B 族维生素来满足自己的需要;因此,宿主和肠道微生物群之间可能存在对 B 族维生素的竞争。
比如,粪杆菌属(Faecalibacterium)的生长虽然需要维生素B1,但它却缺乏维生素B1合成途径。因此,必须通过硫胺素转运体从其他细菌或宿主饮食中获得维生素B1,这表明宿主和某些肠道细菌之间存在维生素B1竞争。
建议摄入量
世界卫生组织 (WHO)/粮食及农业组织 (FAO) 建议成人每日维生素 B1 摄入量为 1.1-1.2 毫克。
缺乏导致
维生素 B1 缺乏会导致嗜睡,如果不及时治疗,可能会发展成脚气病,这是一种影响周围神经系统和心血管系统的疾病。
含量较高的食物
维生素B1 存在于全麦谷物、酵母、豆类、坚果和肉类(尤其是猪肉和鸡肉)等食物中。
维生素 B2(核黄素)及其活性形式(黄素腺嘌呤二核苷酸 [FAD] 和黄素单核苷酸 [FMN])是 TCA 循环和脂肪酸氧化(也称为 β-氧化)中酶促反应的辅助因子。
维生素B2通过调节脂肪酸氧化来控制免疫细胞的分化和功能。
除了产生能量外,维生素B2通过启动NADPH氧化酶2与免疫细胞中活性氧(ROS)的产生有关,ROS是炎症和免疫过程中重要的效应分子和信号分子。
维生素B1和B2介导肠道B细胞分化的免疫代谢
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
维生素B1是参与TCA循环的丙酮酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶等酶的辅助因子。维生素B2是TCA循环中琥珀酸脱氢酶和脂肪酸氧化(FAO,也称为β-氧化)中酰基辅酶a脱氢酶等酶的辅助因子。初始B细胞优先使用TCA循环有效产生能量。一旦B细胞被激活,分化为产生IgA的浆细胞,它们就会利用糖酵解产生IgA抗体。
膳食维生素B2
膳食维生素 B2 以 FAD 或 FMN 形式存在,并在小肠中通过 FAD 焦磷酸酶和 FMN 磷酸酶转化为游离核黄素。游离核黄素通过小肠上皮上表达的核黄素转运蛋白被吸收,然后释放到血液中。在血液中,游离核黄素转化回 FAD 或 FMN 并分布在全身。
细菌维生素B2
细菌维生素B2是由三磷酸鸟苷(GTP)和5-磷酸核酮糖合成的。细菌维生素B2以游离核黄素的形式存在,可直接在大肠中吸收,转化为FAD或FMN,并如上所述分布在全身。
哪些菌会产生维生素B2呢?
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结以下主要菌群:脆弱拟杆菌和普雷沃特菌属;艰难梭菌(Clostridium difficile)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(L. fermentum)、Ruminococcus lacttaris表达合成维生素B2所必需的因子,表明这些细菌是大肠中维生素B2的重要来源。
从酸面团中分离出的发酵乳杆菌可以在体外合成维生素B2。
双歧杆菌和Collinsella缺乏维生素B2途径。
在缺乏维生素B2的小鼠中,添加含有植物乳杆菌的发酵豆浆可以促进维生素B2的产生,防止维生素B2缺乏。
宿主和共生细菌之间对VB2的竞争
拟杆菌门中的某些物种比放线菌门和厚壁菌门产生更多的VB2。然而,放线菌和厚壁菌门仍然表达核黄素转运蛋白以及从游离核黄素生成 FAD 和 FMN 所必需的酶(即 FAD 合酶和黄素激酶),这表明所有细菌,包括那些不能合成维生素的细菌B2 本身需要 FAD 和 FMN 才能生长和生存。因此,与维生素 B1 一样,宿主和共生细菌之间可能存在对维生素 B2的竞争。
某些菌产生维生素B2中间体,有助于防御病原体
除了能够产生维生素 B2 之外,一些细菌(例如嗜酸乳杆菌等共生菌,结核分枝杆菌和鼠伤寒沙门氏菌等病原体)还产生维生素 B2 中间体(6-hydroxymethyl-8-d-ribityllumazine ),该中间体与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合物I类相关基因蛋白(MR1)结合;这会导致粘膜相关不变T细胞(MAIT)产生细胞因子,如干扰素γ和IL-17,这有助于宿主防御病原体(下图)。
来自维生素B2和B9的微生物代谢产物对MAIT细胞的调节
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
有人认为,共生细菌的刺激有助于MAIT细胞的发育和激活,以便对病原体进行免疫监测。MAIT细胞还产生炎性细胞因子并具有组织归巢特性,表明这些细胞也参与自身免疫和炎症疾病的发展。
建议摄入量
世卫组织/粮农组织建议成人每日维生素 B2 摄入量为 1.0–1.3 毫克。
缺乏会导致
维生素 B2 缺乏会抑制参与脂肪酸氧化生成乙酰辅酶 A 的酰基辅酶 A 脱氢酶的活性,而乙酰辅酶 A 被线粒体用来通过 TCA 循环产生 ATP。
含量较高的食物
绿叶蔬菜、肝脏和鸡蛋中的维生素 B2 含量很高。
维生素 B3(烟酸)通常被称为烟酸和烟酰胺。这些化合物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 的前体,NAD 是细胞氧化还原反应中的一种辅酶,在有氧呼吸中起核心作用。
免疫功能:抗炎,抑制结肠炎
维生素 B3 也是 GPR109a 的配体,GPR109a 是一种 G 蛋白偶联受体,在包括免疫细胞在内的多种细胞上表达。维生素 B3-GPR109a 信号传导诱导调节性 T 细胞分化并以 GPR109a 依赖性方式抑制结肠炎。维生素 B3 还抑制巨噬细胞和单核细胞产生促炎细胞因子 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α)。
Yoshii K, et al., Front Nutr. 2019
因此,维生素B3通过调节宿主免疫细胞而具有抗炎特性,并在维持免疫稳态中发挥重要作用。
与其他B族维生素不同,维生素B3可由哺乳动物通过色氨酸的内源性酶途径生成,并储存在肝脏中,也可从饮食中获得。
膳食维生素B3
动物性食品如鱼和肉含有维生素B3作为烟酰胺,而植物性食品如豆类含有维生素B3作为烟酸。烟酰胺和烟酸都通过小肠直接吸收,烟酸在小肠转化为烟酰胺。
哪些菌会产生维生素B3呢?
维生素B3也是由肠道细菌从色氨酸合成的。可能参与B12合成和代谢的菌如:脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌属、乳瘤胃球菌、艰难梭菌、婴儿双歧杆菌、幽门螺杆菌、可变梭杆菌。
因此,来自不同属的许多肠道细菌可以产生维生素B3,这表明饮食和共生细菌来源的维生素B3对宿主免疫都很重要。
缺乏会导致
在人类中,维生素B3缺乏会导致糙皮病,这是一种以肠道炎症、腹泻、皮炎和痴呆为特征的疾病。
建议摄入量
世卫组织/粮农组织建议成人每日维生素 B3 摄入量为 11-12 毫克。
含量较高的食物
全麦制品、糙米、绿豆、芝麻、花生、香菇、紫菜、无花果、乳制品、蛋、鸡肉、肝、瘦肉、鱼等。
维生素B5(泛酸)是辅酶a(CoA)的前体,辅酶a是TCA循环和脂肪酸氧化的必要辅助因子。
与维生素B1和B2一样,维生素B5通过免疫细胞的能量生成参与宿主免疫的控制。
缺乏导致
维生素B5缺乏会导致皮炎等免疫疾病,以及疲劳和失眠等非免疫相关疾病。
维生素B5缺乏如何引起炎症?
在一项针对成年人的随机、双盲、安慰剂对照研究中,膳食中补充维生素B5可改善面部痤疮,表明上皮屏障功能通过促进角质形成细胞增殖和分化为成纤维细胞而改善。
为了在缺乏维生素B5的时候保持维生素B5水平,辅酶A通过泛碱转化回维生素B5或半胱胺。然而,半胱胺抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)信号,导致炎症。在泛碱产生酶基因敲除小鼠中,结肠炎已得到改善。因此,维生素B5缺乏通过上皮屏障功能障碍和促炎分子的产生引起炎症。
维生素B5通过激活免疫反应来促进宿主防御
在免疫反应方面,维生素B5通过促进先天免疫和适应性免疫,增强抗结核分枝杆菌感染的保护活性。在小鼠中,补充维生素B5可激活巨噬细胞的吞噬作用和细胞因子(包括IL-6和TNF-α)的产生,并随后促进Th1和Th17反应,以清除肺结核分枝杆菌。因此,维生素B5通过激活免疫反应来促进宿主防御,表明这种维生素作为一种天然佐剂具有重要作用。
膳食维生素B5
维生素B5在肝脏、鸡蛋、鸡肉和发酵大豆中以辅酶A或磷酸泛酰巯基乙胺pantetheinase的形式存在,浓度很高。辅酶A和磷酸泛乙烯通过小肠内的内源性酶(如磷酸酶和泛乙烯酶)转化为游离泛酸。游离泛酸通过小肠上皮上表达的钠依赖性复合维生素转运体(SMVT)被吸收,然后释放到血液中。最后,游离泛酸被转化回辅酶A并分布在全身,尤其是肝脏和肾脏。
细菌维生素B5
细菌维生素B5由2-二氢泛酸盐和β-丙氨酸通过从头合成途径合成。细菌维生素B5以游离泛酸的形式存在,其在大肠中直接吸收,转化为辅酶A,并以与膳食维生素B5相同的方式分布。
哪些菌会产生维生素B5呢?
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结:脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、一些瘤胃球菌属(乳链球菌和扭链球菌)、肠道沙门氏菌、幽门螺杆菌具有维生素B5生物合成途径,表明肠道共生菌可以产生维生素B5。
细菌与宿主竞争维生素B5
相比之下,大多数梭杆菌和双歧杆菌属、艰难梭菌、粪杆菌属和乳酸杆菌属(厚壁菌属)的一些菌株缺乏这种途径,尽管其中一些菌株确实表达泛酸转运体以利用维生素B5产生能量,表明这些细菌与宿主竞争维生素B5。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入5.0毫克维生素B5。
含量较高的食物
蔬菜中的卷心菜类,例如西兰花羽衣甘蓝,以及鳄梨、全麦谷物、土豆、乳制品、内脏等食物。
维生素B6以多种形式存在,包括吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺。这些形式的维生素B6是辅酶磷酸吡哆醛(PLP)和磷酸吡哆胺(PMP)的前体,参与多种细胞代谢过程,包括氨基酸、脂质和碳水化合物代谢。
维生素B6在肠道免疫监测中起着重要作用
维生素B6调节炎症的机制目前尚不清楚。维生素B6通过脂质介质1-磷酸鞘氨醇(S1P)的代谢促进肠道免疫调节。
S1P调节淋巴细胞进入肠道,尤其是大肠。淋巴细胞转运依赖于S1P的产生及其降解产生的S1P梯度。S1P降解由S1P裂解酶介导,该裂解酶需要维生素B6作为辅助因子。服用维生素B6拮抗剂会损害S1P裂解酶活性,并产生不适当的S1P梯度,导致淋巴细胞从淋巴组织迁移受损,并减少肠道中淋巴细胞的数量。位于肠道上皮细胞之间的淋巴细胞被称为上皮内细胞(IEL),参与抵抗病原体的保护。
膳食维生素B6
膳食维生素B6以PLP或PMP的形式存在;它通过内源性酶(如吡哆醛磷酸酶)转化为游离维生素B6,然后被小肠吸收。虽然已经证明维生素B6通过酸性pH依赖和载体介导的转运被吸收,但尚未在任何哺乳动物物种中鉴定出肠吡哆醇转运体。在吸收游离维生素B6后,它进入血液,并转化回PLP或PMP。
细菌维生素B6
细菌维生素B6是由脱氧基果糖5-磷酸和4-磷酸羟基-L-苏氨酸或甘油醛-3-磷酸和d-核酮糖5-磷酸合成的PLP。在大肠中,细菌衍生的PLP转化为游离维生素B6,通过被动运输被吸收,运输到血液中,并分布在全身。
哪些菌会产生维生素B6呢?
可能参与B6合成和代谢的菌如:脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、幽门螺杆菌。
拟杆菌和变形杆菌可能从5-磷酸脱氧纤维素和4-磷酸羟基-l-苏氨酸开始产生维生素B6,而放线菌可能从甘油醛-3-磷酸和d-核酮糖5-磷酸开始产生。
相比之下,大多数厚壁菌属(韦荣球菌、瘤胃球菌、粪杆菌和乳杆菌属)都缺乏维生素B6生物合成途径,除了一些梭菌(C. bartlettii、C. leptum、C.methylpentosum和C. sporogenes)和乳杆菌(短乳杆菌和瘤胃乳酸杆菌)外。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入1.3-1.7毫克维生素B6。青少年和怀孕或哺乳的女性每天需要更多的维生素 B6,大约 2 毫克。
缺乏导致
维生素B6缺乏与过敏和类风湿性关节炎等炎症性疾病的发展以及神经元功能障碍有关。维生素B6缺乏会破坏Th1-Th2平衡,导致过度的Th2反应,导致过敏。此外,在类风湿性关节炎患者中观察到血浆维生素B6水平较低,以及促炎细胞因子(如TNF-α和IL-6)水平升高。
其他还包括导致肌肉无力、抑郁、易怒、短期记忆丧失、紧张和注意力不集中等问题。
含量高的食物
鱼类、鸡肉、豆腐、红薯、鳄梨、扁豆、牛奶、三文鱼、虾、菠菜、葵花籽、金枪鱼、糙米等。
维生素B7(生物素)是葡萄糖、氨基酸和脂肪酸代谢所必需的几种羧化酶的辅助因子。例如,维生素B7是参与脂肪酸生物合成的乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶的必要辅助因子。因此,维生素B7可能会影响免疫代谢。
维生素B7的抗炎作用
维生素B7通过结合(生物素化)组蛋白抑制基因表达;这些基因包括编码NF-κB的基因,NF-κB是产生几种促炎细胞因子(例如,肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6、IL-8)的主要信号分子。NF-κB的核转录在维生素B7缺乏时被激活,表明组蛋白的生物素化抑制NF-κB信号中编码促炎细胞因子的基因的表达。
因此,维生素B7通过抑制NF-κB活化而具有抗炎作用,膳食维生素B7缺乏通过促进促炎细胞因子的分泌而引起炎症反应。
膳食维生素B7
膳食生物素以游离蛋白质结合形式或生物素形式存在。在小肠中,生物素酶从结合蛋白中释放游离生物素,游离生物素通过生物素转运体SMVT被吸收。
细菌维生素B7
维生素B7也是由肠道细菌产生的游离生物素,由丙二酰辅酶A或吡美乐酸通过吡美乐酰辅酶A合成。细菌游离生物素被结肠中表达的SMVT吸收。
哪些菌会产生维生素B7呢?
可能参与B7合成和代谢的菌如:脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属可变梭杆菌、大肠弯曲杆菌(campylobacteric coli)。
维生素B7的产生似乎在不同的肠道细菌之间以合作的方式进行;肠道中的长双歧杆菌产生吡美拉酸,它是维生素B7的前体,可增强其他肠道细菌产生维生素B7。
细菌与宿主竞争维生素B7
相比之下,普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、梭菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属和乳酸杆菌属缺乏这种途径;然而,它们确实表达游离生物素转运体,这表明这些细菌也利用饮食和细菌维生素B7,因此可能与宿主竞争。
因此,游离生物素可能会影响肠道微生物群的组成,因为生物素是微生物群生长和存活所必需的。
缺乏导致
生物素缺乏会导致肠道失调和鼠乳杆菌过度生长,从而导致脱发。
什么情况会缺乏?
生蛋清中含有大量的抗生物素,它与维生素B7紧密结合,阻止维生素B7在肠道中被吸收。因此,维生素B7缺乏症不仅可能由维生素B7摄入不足引起,还可能由过量摄入生蛋清引起。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入30微克。
含量较高的食物
维生素B7在坚果、豆类和油籽等食物中含量丰富。
维生素B9(叶酸)以四氢叶酸的形式存在,是包括DNA和氨基酸合成在内的多种代谢反应的辅助因子。
缺乏导致
由于红细胞对维生素B9的高需求,维生素B9缺乏会导致巨幼细胞性贫血。维生素B9缺乏症还通过将细胞周期阻滞在S期并增加DNA损伤的频率,在体外抑制人类CD8+T细胞的增殖。
维生素B9有助于维持免疫稳态
调节性T细胞(Treg)表达高水平的维生素B9受体(叶酸受体4[FR4])。服用抗FR4抗体会导致Treg细胞群的特异性减少,这表明维持Treg细胞需要维生素B9–FR4轴。
在维生素B9减少的条件下体外培养Treg细胞会导致细胞存活受损,抗凋亡Bcl2分子的表达减少,尽管幼稚T细胞仍保留分化为Treg细胞的能力;这表明维生素B9是Treg细胞的生存因子。
与这些发现一致,膳食维生素B9缺乏导致小肠中Treg细胞数量减少。由于Treg细胞在预防过度免疫反应中起着重要作用,喂食缺乏维生素B9饮食的小鼠对肠道炎症的易感性增加。
膳食维生素B9
维生素B9以单谷氨酸和多谷氨酸叶酸的形式存在于饮食中。叶酸-聚谷氨酸酯与谷氨酸单酯脱结合,然后通过叶酸转运体(如质子耦合叶酸转运体(PCFT))在小肠吸收。在肠上皮中,叶酸单谷氨酸盐在被输送到血液之前转化为四氢叶酸(THF),四氢叶酸是一种活性形式和辅助因子。
细菌维生素B9
肠道细菌从GTP、4-磷酸红糖和磷酸烯醇式丙酮酸合成维生素B9作为THF。细菌性THF通过PCFT在结肠中直接吸收,并通过血液分布到全身。
哪些菌会产生维生素B9呢?
对人类肠道微生物群研究和谷禾数据库预测总结:脆弱拟杆菌、普雷沃氏菌属、艰难梭菌、植物乳杆菌、罗氏乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚和嗜热链球菌、双歧杆菌属中的一些物种、可变梭杆菌、肠道沙门氏菌具有维生素B9生物合成途径。这表明几乎所有门中的所有物种都会产生叶酸。
膳食中添加双歧杆菌益生菌菌株(青春期双歧杆菌和假链双歧杆菌)可提高叶酸缺乏大鼠和无叶酸培养基大肠中叶酸的生成。此外,植物乳杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌和罗氏乳杆菌可提高缺乏叶酸合成所需成分的细菌培养上清液中叶酸的生成。
维生素B9代谢物防止过敏和炎症
在共生细菌中,维生素B9代谢产物6-甲酰蝶呤(6-FP)是通过光降解产生的。与维生素B2代谢物6-羟甲基-8-d-三嗪一样,6-FP与MR1结合,但与B2代谢物不同,它不能激活MAIT细胞。6-FP的类似物乙酰-6-FP是MR1的拮抗剂,可抑制MAIT细胞活化。
如关于维生素B2的章节所述,6-羟甲基-8-d-三硝基脲嗪可激活MAIT细胞,从而抵御病原体,因此维生素B9代谢物可抑制过度的MAIT细胞反应,并防止过度过敏和炎症反应。
膳食维生素B2和B9与微生物群的组成及其代谢这些维生素的能力之间的定量平衡,可能是理解肠内MAIT细胞介导的稳态的关键。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入400微克维生素B9。美国国立卫生研究院建议母乳喂养的母亲每天需要 500 微克,青少年和怀孕女性每天应该摄入 600 微克。
较高含量的食物
牛肉肝、深绿叶蔬菜、芦笋、抱子甘蓝、橙子、坚果、豆类等食物含有高水平的维生素B9。
维生素B12(钴胺素)是一种含钴的维生素,以甲钴胺素和腺苷钴胺素的活性形式催化甲硫氨酸的合成。
维生素B12促进免疫反应
在宿主免疫方面,膳食维生素B12缺乏会减少小鼠体内CD8+T细胞的数量,并抑制自然杀伤T细胞的活性;补充甲钴胺可以改善这些状况,这表明维生素B12通过CD8+T细胞和自然杀伤T细胞促进免疫反应。
膳食维生素B12
膳食维生素B12与膳食蛋白质复合存在,胃蛋白酶将其分解为游离维生素B12。游离维生素B12通过胃糖蛋白内源性因子(IF)被小肠上皮细胞吸收。在上皮细胞内,如果维生素B12复合物被溶酶体分解为游离维生素B12,然后释放到血液中,在血液中转化为活性形式并分布在全身。
细菌维生素B12
细菌维生素B12由前甲胎蛋白-2合成,产生腺苷钴胺素,直接被大肠吸收并分布在全身;这种吸收的机制目前尚不清楚。
哪些菌会产生维生素B12呢?
可能参与B12合成和代谢的菌如:脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌属、艰难梭菌、粪杆菌和乳瘤胃球菌、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和长双歧杆菌、可变梭杆菌。
从发酵食品中分离出的植物乳杆菌和棒状乳杆菌产生维生素B12,而动物双歧杆菌在牛奶发酵过程中合成维生素B12。
摄入量
世卫组织/粮农组织建议成年人每天摄入2.4μg维生素B12。青少年和怀孕或哺乳的女性需要更多:每天 2.6 至 2.8 μg。
缺乏导致
与维生素B6和B9一起,维生素B12在红细胞形成和核酸合成中起着重要作用,尤其是在神经元中。因此,维生素B12缺乏会导致巨幼细胞性贫血和神经系统症状,如手脚麻木,刺痛。
其他还会导致包括贫血、失智、沮丧、难以保持平衡、疲劳、虚弱、体重减轻、肠道问题、肌肉无力、口腔或舌头酸痛等症状,缺乏也会损害神经系统,并可能导致记忆力差、情绪障碍、抑郁、精神错乱和痴呆。
什么情况会缺乏?
除了饮食摄入量不足的原因之外,维生素 B-12 缺乏还可能是由于恶性贫血(一种影响壁细胞和内因子释放的自身免疫性疾病,维生素 B-12 吸收所必需的)导致的生物利用度低或吸收受损;随着年龄的增长,药物(例如质子泵抑制剂)的使用,胃肠道疾病(例如炎症性肠病)或胃肠道感染(例如幽门螺杆菌、肠道蠕虫)的发生,萎缩性胃炎、吸收不良和恶性贫血的风险增加。
含量较高的食物
牛肝、双壳类、鱼类、鸡肉和鸡蛋含有高水平的维生素B12。
微生物群失调和维生素缺乏是相互关联的,这种关系可能直接影响宿主健康。
对哺乳期女性进行的一项关联研究发现,增加维生素 B2、B5、B6 和 B12 的摄入量与120个粪便样本中普氏菌的相对丰度增加和拟杆菌的相对丰度降低有关。
炎症性肠病(IBD)患者会出现血浆维生素B2浓度较低。肠道慢性炎症包括促炎细胞因子浓度升高,已被证明会导致上皮吸收功能的改变。肠上皮细胞暴露于促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α中会显著抑制维生素B2的摄取,这可能解释了IBD患者中维生素B2浓度显著较低的原因。
维生素B2和B3浓度可能是疾病状态的标志物。
克罗恩病恶化与参与抗炎的维生素B2、B1、B9生物合成相关的微生物基因减少有关。
此外,患有 2 型糖尿病的受试者在与微生物介导的维生素代谢相关的基因丰度方面表现出显着变化。
营养不良儿童的微生物组显示参与B 族维生素代谢的多种途径显着减少,包括烟酸/NADP 生物合成。
所有这些观察结果表明,微量营养素的缺乏会改变肠道微生物群。
因此,在某些条件下,针对肠道微生物群的维生素补充剂(直接和间接)可能对健康有益。
越来越多的证据表明,当大量服用以逃避完全吸收或以结肠靶向递送系统 (CTDS) 的形式服用时,维生素可以直接调节肠道微生物组。此外,维生素似乎通过体循环的间接机制影响肠道微生物群,与人类健康直接相关。
结肠靶向维生素补充剂可能通过三种相互关联的途径影响宿主健康
1) 对肠道免疫系统的直接影响(上左图)
2) 对肠道上皮屏障的直接影响(上右图)
3) 通过微生物代谢产物对肠道微生物群以及随后对肠道免疫和上皮屏障的影响(中)
在一个小型成人志愿者组中进行了一项试点研究,该组补充了过量的维生素B2(100 毫克),为期 14 天。他们发现,在补充过程中,每克粪便中的Faecalibacterium prausnitziip数量增加。作者还注意到厌氧罗氏菌属的增加和大肠杆菌减少。
关于维生素的结肠靶向性,最近的一项研究表明,通过缓释微囊结肠靶向补充烟碱酸有益于影响微生物组成和胰岛素敏感性。有趣的是,作者还观察到肥胖受试者群体中α多样性和拟杆菌丰度降低,并指出这种变化与膳食烟酸摄入量降低有关。
针对克罗恩病的研究发现发现,补充维生素 B2 可减少全身氧化应激、一些抗炎作用,降低 C 反应蛋白、红细胞沉降率、血小板和 IL-2,并减轻临床症状。粪便微生物群的荧光原位杂交分析显示 克罗恩病患者中粪便肠杆菌科细菌减少、粪便钙卫蛋白水平降低。
维生素可以调节微生物组、改变氧化还原电位,并且就维生素 B3而言,对全身胰岛素敏感性和代谢性炎症的生物标志物产生积极影响。虽然需要进行额外的临床研究以充分了解结肠靶向递送维生素的优势和潜在副作用,但在菌群失调的情况下,这种方法可能成为预防和治疗微生物组相关疾病的新的菌群调节途径。
该领域的研究很复杂,因为不仅肠道菌群的组成因人而异,饮食也会改变肠道菌群的组成和功能,维生素介导的免疫维持也因人而异。
补充结肠靶向维生素可能与基于个人健康状况和微生物组组成的个性化营养建议相关。
目前,对肠道微生物群的研究及其与多种 B族维生素的相互作用机制的理解正逐步深入,精准健康和营养新时代正在开启。
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谷禾健康
Alistipes是拟杆菌门的一种革兰氏阴性细菌,也是相对新的细菌属,主要从医学临床样本中分离出来。该菌的生态失调,可能是有益的也可能是有害的。
Alistipes可能对某些疾病有保护作用,包括肝纤维化、癌症免疫治疗和心血管疾病。相比之下,其他研究表明Alistipes在结直肠癌中具有致病性,并且与抑郁症有关。
该菌避开富含植物性食物的饮食,可以在高脂肪饮食中茁壮成长,并且在肥胖患者的肠道微生物群中生长得特别好,表明与肥胖相关。
Alistipes 是拟杆菌门中的一个属,革兰氏阴性,专性厌氧,是肠道共生的细菌,G+C 含量为55–58%,直径为 0.2–0.9 µm,长度为 0.5–4 µm 的直或略微弯曲的棒状,末端为圆形。不会形成孢子。细胞通常单独或成对出现,偶尔以较长的细丝出现。
不运动,可产生吲哚。不能还原硝酸盐,不水解精氨酸和尿素,葡萄糖代谢终产物是琥珀酸和少量的乙酸,丙酸。
microbiomology
在分类学上,Alistipes 是在 2003 年在患有阑尾炎的儿童的组织样本中发现后描述的一个属。第一个被发现的Alistipes物种是Alistipes Finegoldii,它是以美国厌氧细菌学和传染病临床研究学家Sydney M. Finegold 的名字命名,极大地促进了我们对厌氧菌的理解。
根据NCBI分类数据库,目前Alistipes由13个物种组成:
2017 年从肠易激综合征患者的结肠中分离出来一种名为Tidjanibacter massiliensis Marseille-P3084 的新物种,与A. putredinis具有 92.1% 的序列同源性,不过该菌株尚未被官方认可或存放在公共菌株生物储存库中。
此外,三个较新的亚种:
从生态学角度来看,Alistipes主要存在于健康人的肠道中。然而,Alistipes也从其他液体中分离出来、如尿液、阑尾、腹部、直肠周围和脑脓肿中分离出来,突出了它们在人类疾病中潜在的机会致病作用。
A. putredinis(ATCC 29800 T型菌株)已从各种标本中分离出来,例如粪便、急性阑尾炎患者的阑尾组织、腹部和直肠脓肿、甚至农场土壤。该菌株对克林霉素、头孢西丁、氯霉素、红霉素和甲硝唑敏感,对四环素和强力霉素有中度耐药。
Alistipes finegoldii 已被认为是肉鸡的生长促进剂,并且已观察到在人类中,A. putredinis随着十字花科蔬菜摄入量的增加而增加,因此可以合理假设不同的Alistipes物种在营养和健康方面可能具有不同的作用。
A. onderdonkii和 A. shahii 分别从腹部脓肿和阑尾组织以及尿液中分离出来。它们具有圆形菌落。这两个种都对 20% 的胆汁具有抗性,并将色氨酸水解为吲哚。它们是过氧化氢酶、氮还原酶和脲酶阴性。琥珀酸是主要的代谢终产物,少量产生乙酸和丙酸。
其他两个种,A. senegalensis 和 A. timonensis 最初是从健康患者的粪便菌群中分离出来的。它们有圆形菌落并产生色素,可以将色氨酸水解为吲哚。A. senegalensis会发酵甘露糖,而A. timonensis 不会。这些细菌菌株对青霉素、阿莫西林加克拉维酸、亚胺培南和克林霉素敏感。此外,A. senegalensis菌株对甲硝唑耐药,A. timonensis 菌株对甲硝唑敏感。
Alistipes inops从人类粪便中分离出物种。它对吲哚产生呈阳性,对过氧化氢酶、硝酸还原酶和脲酶呈阴性。这种细菌是非发酵的,主要代谢终产物是琥珀酸和乙酸。
A. megaguti (Marseille-P5997 T型菌株)是从一名年轻健康女性的新鲜粪便样本中分离出来的。
A. megaguti是过氧化氢酶、脲酶和氧化酶阴性。
A. provencensis (Marseille-P2431 T型菌株) 分离自一名患有高血压和糖尿病的男性患者。该种属氧化酶和脲酶阴性,而过氧化氢酶阳性。
A.ihumii 已从患有神经性厌食症的患者的粪便中分离出来,而A.obesi则从患有病态肥胖症的患者中分离出来。
该菌属大部分耐胆汁,因此,有必要确定对胆汁酸的抗性是否确实决定了Alistipes胃肠道内的区域性富集,或临床上以胆汁改变为特征的疾病,其与Alistipes菌的关系。
肝病和短链脂肪酸中的 Alistipes
肝细胞癌 (HCC) 是全球第二大致命癌症。HCC 通常是由肝硬化、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 引起的晚期肝纤维化发展而来的。这些肝脏疾病与“微生物-肝轴”有关,表明生态失调是潜在原因之一。
肝纤维化中Alistipes减少
在对微生物群组成和肝纤维化进行的研究中可以看出,在纤维化的整个进展过程中,Alistipes减少。
例如,在代偿性和失代偿性肝硬化 (LC) 患者中,来自健康志愿者和各种类型 LC 患者的新鲜粪便宏基因组序列表明,与健康对照组相比,A. shahii和A. putredinis菌减少。
针对 LC 患者粪便和活检的研究中,与 LC 患者相比,健康对照患者的Alistipes丰度增加。
代偿发展到失代偿,Alistipes减少
随着疾病从代偿发展到失代偿,观察到Alistipes indistinctus 的减少。一旦个体出现失代偿性肝硬化,患者就会开始产生多种严重并发症,例如肝性脑病。
另一项研究表明,在比较失代偿性肝硬化和急性肝性脑病患者的粪便微生物群时,Alistipes具有保护作用,其丰度的降低与肝性脑病复发的增加相关。因此,Alistipes的减少与肝硬化进展为失代偿状态有关。
NASH 和 NAFLD中 Alistipes 降低
在NASH 和 NAFLD 等其他纤维化疾病中可以看到肝纤维化患者的Alistipes丰度降低。有实质性纤维化的 NAFLD 患者粪便中乙酸盐和丙酸盐浓度降低,丁酸盐浓度无显着差异。当将健康对照与 NASH 患者进行比较时,A. finegoldii 显着减少,标准化计数平均值从 542 减少到 19。在具有显着纤维化的 NAFLD 患者中,观察到 A. onderdonkii 的显着减少从 285 到 31。
Alistipes生产短链脂肪酸
值得注意的是,这些晚期纤维化患者的粪便乙酸盐和丙酸盐水平降低。
Alistipes是一种丙酸生产者,表达甲基丙二酰辅酶A差向异构酶,其中该酶的基因位于具有乙酰辅酶A羧化酶基因的操纵子上。
此外,Alistipes是乙酸盐生产者,由于先前的研究表明短链脂肪酸具有抗炎机制,因此可以表明Alistipes 减少促使短链脂肪酸减少,可能加剧这些 NAFLD 患者中的晚期纤维化。
心血管疾病、高血压和上皮中的 Alistipes
心血管疾病 (CVD) 是发展中国家和发达国家死亡和发病的主要原因。随着全球人口老龄化,预计心血管疾病在未来会上升,因此对与肠道微生物群关系的评估进行了更广泛的研究。
Alistipes与高血压等心血管疾病风险因素以及心房颤动 (AF)、充血性心力衰竭 (CHF) 和动脉粥样硬化性心血管疾病 (ACVD) 等多种心血管疾病相关。
各种研究表明,Alistipes在心血管疾病中起保护作用。
心房颤动患者Alistipes减少
Alistipes与心房颤动 (AF) 等心血管疾病直接相关。心房颤动是最常见的心律失常,在高血压、心力衰竭和肥胖患者中普遍存在。
为了量化肠道微生物组和心房颤动之间的关系,对来自中国参与者的 100 个粪便样本全基因组鸟枪序列进行分析,显示在心房颤动患者肠道中Alistipes急剧减少。
Alistipes和链球菌的拮抗作用
然而,研究中提出在心房颤动期间急剧增加的细菌,如链球菌,可能是导致Alistipes下降的原因,这表明Alistipes和链球菌之间存在潜在的拮抗作用。这种趋势在其他心脏病中很常见,例如 ACVD和 CHF。
但是Alistipes在心血管疾病中证据是矛盾的,尚不清楚关联是保护性的、有益的还是致病的。因为大多数心血管疾病具有共同的病理生理特征,例如内皮功能障碍 ,Alistipes的作用可能取决于多个心血管疾病共享的疾病机制。因此,更多关于肠心轴的研究可能会导致未来对微生物组相关疾病和潜在疗法的理解。
高血压中Alistipes有助于炎症和上皮细胞的改变
宏基因组分析研究了 22 名高血压患者和 18 名对照患者的粪便样本。数据显示A. finegoldii和A. indistinctus的增加与收缩压呈正相关,表明该物种是高血压患者肠道屏障功能障碍和炎症的潜在驱动因素,但是该研究样本量较少,证据力度不大。
肠道炎症和结直肠癌中不一样的 Alistipes
由于胃肠道中微生物群的多样性,菌群失调与炎症性肠病(IBD)之间存在很强的相关性。
人群中最常见的炎症性肠病是克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。溃疡性结肠炎是一种主要针对结肠的慢性炎症性疾病。有人提出A. Finegoldii是一种针对结肠炎的保护性物种,因为A. Finegoldii在患有结肠炎的小鼠中减少。
基于这个事实,进行了一项研究,其中微生物群耗竭的小鼠用口服 DSS 治疗以诱发结肠炎。当用 A. finegoldii 灌胃时,结肠炎的严重程度与野生小鼠相似。当给患上结肠炎小鼠添加了A. finegoldii和 Bacteroides Eggerthii (一种结肠炎诱导细菌)时,与单独添加B. Eggerthii 或添加其他细菌(如Parabacteroides distasonis或Prevotella falsenii)的小鼠相比,结肠炎的严重程度显着降低,这进一步表明A. Finegoldii是一种减轻结肠炎的细菌。
具有对比临床意义的是,已从严重克罗恩病的肠壁海绵状瘘管 (CavFT) 微病变中分离出与其他拟杆菌有关的 A. finegoldii. 对自发性克罗恩病回肠炎小鼠模型粪便样本的宏基因组研究显示,与亲代 AKR/J 小鼠群体相比,Alistipes 富集。
8 周龄 NOD2 敲除小鼠富含Alistipes、抗炎细胞因子(TGF-β 和 IL-10)和 CD4 + LAP + FoxP3 –调节性 T 细胞。这些观察结果的一个可能联系来自对姜黄素的研究,姜黄素是一种已被证明可通过 IL-10增加 CD4 + LAP + FoxP3 -细胞来调节肠道炎症的香料。
有趣的是,有炎症的患者服用益生菌后,Alistipes增加了。迄今为止,尚不清楚该属与肠道中的其他微生物(包括食物和益生菌菌株)之间存在哪些相互作用机制。
诱发结直肠癌
已发现Alistipes作为潜在的病原体可能会诱发结直肠癌。A. Finegoldii 通过 IL-6/STAT 3 途径促进右侧结直肠癌。报告指出Alistipes能产生磺脂,已知磺脂类药物可作为血管性血友病因子受体的拮抗剂并抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-a),这些物质与微炎症和血管内皮功能障碍有关。
Lipocalin 2 (LCN 2) 是一种与铁载体结合的抗微生物蛋白,最终会降低铁的利用率。
在 IBD 患者中,LCN 2 在黏膜和粪便样本中的浓度很高。从本质上讲,这可以减少Alistipes的繁殖,因为铁是A. finegoldii 生长的调节因子。
小鼠研究表明A. finegoldii在 WT、LCN 2 KO 和 IL-10 KO C57BL/6J 小鼠中口服给药 1 周后引起肠道炎症。因此,该论文得出结论,Alistipes在缺乏 LCN 2 并促进炎症和肿瘤形成的发炎环境中茁壮成长。此外,他们发现在盲肠中发现Alistipes finegoldii的丰度高于大肠内的其他位置。
癌症免疫疗法中的Alistipes
该属已被证明可以通过调节肿瘤微环境在癌症免疫治疗中发挥有益作用。癌症的主要标志之一是逃避免疫系统。因此,一种形式的抗癌治疗是操纵肿瘤微环境。
免疫疗法的一个例子是通过诱导肿瘤相关骨髓细胞产生肿瘤坏死因子 (TNF) 来操纵微环境,最终导致肿瘤根除。
一种方法是使用肿瘤内 CpG-寡脱氧核苷酸 (ODN) 的组合来激活 TLR9 和抑制性 IL-10R 抗体。这种免疫疗法通常会阻止肿瘤生长并通过肿瘤相关的骨髓细胞诱导肿瘤坏死因子依赖性出血性坏死,从而导致肿瘤抑制。
免疫疗法效果依赖微生物群的存在
由于 TNF 产生减少,抗生素导致肿瘤根除效率降低。然后,研究人员怀疑这是否取决于肠道中的细菌负荷。因此,具有 MC38 肿瘤的无菌 (GF) 小鼠接受了抗 IL-10R/CpG-ODN 治疗。与无特定病原体 (SPF) 小鼠相比,经处理的 GF 小鼠产生的 TNF 量显着降低。
这表明肿瘤相关的先天性骨髓细胞由微生物群引发,以响应抗 IL-10R/CpG-ODN 产生炎性细胞因子,并且抗生素治疗或无菌状态导致的细菌负荷减少会降低这种反应,并且TNF依赖的早期肿瘤坏死。
为了更好地了解抗生素的作用和肠道微生物群的作用,用 LPS 灌胃 MC38 荷瘤小鼠并重建 TNF 表达。Alistipes属和 TLR4 引发/TNF 产生的作用,两者之间存在正相关。
TNF 恢复是由于促炎性革兰氏阴性菌A. shahii与 TLR4 结合,启动 TNF 产生表达的作用。
为了进一步证明他们的假设,作者随后显示了抗生素治疗后A. shahii恢复的延迟,这也与抗生素给药后约 4 周的 TNF 恢复阶段平行。
此外,他们表明,当用抗生素预处理并用A. shahii灌胃的小鼠时,与肿瘤相关的骨髓细胞产生 TNF 的功能得到恢复。临床相关,该研究表明,当Alistipes减少,对癌症免疫疗法的最佳反应平行减少 。陆续其他人也确定了Alistipes在癌症免疫治疗中的作用。
精神健康中的 Alistipes
虽然Alistipes常见于肠道,但它已被证明对定位于肠道外的疾病有显着影响,例如抑郁症、焦虑症、慢性疲劳综合征、自闭症、肝硬化和衰老。肠道内的生态失调会影响肠脑轴,并用于解释肠道微生物群、抑郁症和其他情绪障碍(如焦虑)之间的关系。
抑郁患者中Alistipes增加
与健康对照组相比,重度抑郁症患者的粪便中肠杆菌科和Alistipes水平升高,粪杆菌水平降低。Alistipes属吲哚阳性,影响血清素前体色氨酸,而Faecalibacterium具有抗炎特性。
在一项对 BALB/c 小鼠进行的研究中,该小鼠置于压力环境中,Alistipes丰度显着增加。此外,还发现挪威患有慢性疲劳综合症的患者的Alistipes浓度增加了近 4 倍。这些发现与抑郁症患者Alistipes增加的证据相关,因为抑郁症患者通常与疲劳和压力作斗争 。
Aistipes丰度的增加可能与GABA增加有关
研究指出,Alistipes的增加扰乱了肠-脑轴,因为Alistipes是一种吲哚阳性生物体,因此会降低血清素的可用性。色氨酸是血清素的前体,血清素的减少与抑郁症有关。此外,Alistipes已被证明可表达谷氨酸脱羧酶,这是一种在鸡体内将谷氨酸代谢为 γ-氨基丁酸 (GABA) 的酶。因此Alistipes丰度的增加也可能与 GABA 的增加有关。然而,应该进行研究以证明 GABA 是否被分泌到肠腔中。
自闭症患者中Alistipes研究不一致
此外,自闭症谱系障碍患者的大脑和肠道之间存在关联。研究发现自闭症谱系障碍患者的Alistipes减少。然而,另一项针对不同形式的自闭症 PDD-NOS 的研究表明,儿童中存在大量Alistipes。据推测,这可能来自丙酸的产生,丙酸已被证明对大鼠具有神经生物学作用。需要对Alistipes进行更多研究及其对肠脑轴的影响,因为关于其在两个系统中的保护/致病作用存在矛盾的证据。
磺胺类和生化标志物
Alistipes是一种细菌,具有许多与上述疾病相关的免疫和生化途径。一个重要的意义是Alistipes通过 IL-6/STAT 3 途径促进结直肠癌。
因此,未来的研究可以考虑使用Alistipes物种作为结直肠癌的潜在生物标志物,利用我们基于微生物组 DNA 数据的理解以及对疾病发病机制的生化概念的整合。
实现这一目标的一种潜在方法是寻找磺基脂,这是一类独特的鞘脂,在鞘氨醇碱基中具有磺酸基团。
Alistipes产生磺基脂
研究表明,当 C57BL/6N 小鼠喂食含有红花油或猪油脂肪的高脂肪饮食 3 周时,与喂食正常食物的小鼠相比,磺胺脂以及体重都会增加。进行了宏基因组分析并筛选了这些小鼠盲肠中参与磺胺脂生物合成的细菌基因。发现除A. inops外的所有Alistipes物种都产生磺基脂(关于最新物种 A. megaguti、A.provencensis和磺基脂生产的信息仍然未知)。
为了进一步证明磺基脂是细菌的产物和Alistipes的标志物,科学家们对带有Alistipes的无菌 (GF) 小鼠进行了单定殖研究并检测到单定殖小鼠盲肠中明显出现了以前在无菌小鼠中不存在的磺基脂。
因此,由于结直肠癌的常见风险因素是高脂肪饮食、肥胖和年龄,除了这些结肠疾病中Alistipes的丰度增加外,还有一个有趣的提议是使用磺基脂类作为结直肠癌患者风险的标志物。此外,应进行研究以验证Alistipes丰度是否在息肉中增加,癌前与癌性,息肉是结直肠癌的另一个危险因素。
有害代谢产物与结直肠癌相关
此外,Alistipes在共生细菌中具有最多的腐败途径。腐败是肠道微生物群在胃肠道中发酵未消化的蛋白质,通常会导致细菌产生有害代谢物。据报道,这些产物有害并与结直肠癌相关。此类产品包括氨、H2S、甲酚、吲哚和苯酚。
在一项旨在确定肠道细菌使用的主要腐败途径的研究中,发现Alistipes有助于组氨酸降解/四氢呋喃产生、吲哚产生和苯酚产生。已发现组氨酸降解/THF 产生会释放过量的氨,当吸收时会损害结肠细胞。还发现氨会增加肠细胞增殖并有助于结直肠癌中癌细胞的生长。当患者有结直肠癌风险时,发现过量氨和其他Alistipes产生的腐败产物可能对临床医生有用。
Alistipes是一种从临床样本中分离出来的相对较新的细菌属,尽管与拟杆菌门中的其他细菌相比,其分离率较低。全基因组蛋白质系统发育分析表明,与拟杆菌门中的其他成员相比,该属可能具有独特的功能特性。
一般,超过一定量的Alistipes在临床和临床前研究中已被认为是导致疾病的原因。有趣的是,其他研究表明它们的存在与促进健康表型相关,例如Alistipes在结肠炎、自闭症谱系障碍以及各种肝脏和心血管纤维化疾病等疾病中的保护作用。
尽管Alistipes在健康表型中发挥作用,但与之形成鲜明对比的是,Alistipes在焦虑、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、抑郁症、PDD-NOS 和 CRC 等疾病中具有致病作用。
根据相关研究的结论,该属可能在疾病的调节中起主导作用,或者可能只是具有辅助作用或共同诱导作用。将进一步需要动物研究来破译其复杂多模式疾病机制,以及亚型表型的有针对性研究。
使用无菌动物和模型将有助于了解该属在疾病和健康中的作用以及与宿主免疫防御耐受性的相互作用,例如应该有研究调查Alistipes及其生产的 SCFAs 的作用对各种肝病的影响和Alistipes对T细胞分化的直接作用。
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谷禾健康
你知道肠道和大脑之间的秘密吗?
大脑自闭了,为什么是肠道的锅?
肠道真的会影响大脑嘛,原理是啥?
……
已经有越来越多人开始好奇肠道和大脑之间的联系,关于这方面的前沿研究也在不断更新,人们开始逐渐深入了解相关机制。
中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联,即大脑和肠道之间的串扰,与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统,无论是通过迷走神经直接输入大脑,还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。
以下是我们整理过相对较全面的关于肠道和神经系统相关的文章:
深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系
肠道微生物群在神经系统疾病中的作用
本文在这个基础上,结合最新研究进展,再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用,讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。
大家越来越有这样的认知:胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。
肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”:
肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。
首先,大脑和肠道直接通过迷走神经(VN)和脊髓中的自主神经系统(ANS)进行沟通。
其次,细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。
此外,迷走神经激活表现出抗炎作用,迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。
迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。
几项临床前研究表明,肠道疾病的病理生理学和发病机制,包括炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),以及神经系统疾病和精神疾病,包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病,与肠道微生物群失衡有关。
由于微生物群-肠-脑轴(MGBA)内存在多种相互作用机制,胃肠道微生物组主要通过免疫相关、神经、内分泌和代谢信号通路与中枢神经系统进行通信。
肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息,包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素,激素(如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌)、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺,以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑,并影响神经回路。在这些代谢物中,短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物,在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。
许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸(GABA),这是大脑中主要的抑制性神经递质。
念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺,而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。
Morais LH, et al. Nat Rev Microbiol. 2021.
微生物群代谢产物,包括维生素、神经活性代谢物(如短链脂肪酸)和神经递质,介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。
微生物代谢产物——短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。
短链脂肪酸能够刺激交感神经系统,粘膜血清素的释放,从而影响大脑的记忆或学习过程。
大约95%血清素(5-羟色胺)由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周,5-羟色胺参与Gl分泌、运动(平滑肌收缩和放松)和疼痛感知的调节,而在大脑中,5-羟色胺参与情绪和认知的调节。
肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用,色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如,婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。
我们知道了以上化学信使,那么它们通过什么途径去发挥作用?
细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为,例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能,肠内分泌细胞释放激素,通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。
代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响,或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。
血脑屏障
细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液,微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞,促进与血脑屏障的相互作用,并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物,例如短链脂肪酸,可穿过血脑屏障以影响脑功能。
肠道屏障
肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性,控制信号分子从肠腔到固有层(包含免疫细胞和ENS神经元末端)或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏,如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。
Li XJ,et al., CNS Neurosci Ther. 2020
肠道通透性
慢性应激可改变肠道通透性(肠漏综合征),这与低度炎症有关,在功能上与抑郁症等精神疾病有关。
在许多情况下,循环中细菌内毒素(脂多糖,LPS)的增加是导致疾病的基本危险因素。
肠道屏障和肠道通透性区别:
肠屏障
是将肠腔与内部宿主分开的功能实体,由机械元件(粘液、上皮层)、体液元件(防御素、IgA)、免疫元件(淋巴细胞、先天免疫细胞)、肌肉和神经元件组成
肠道通透性
指给定部位肠道屏障的功能特征,可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量
神经内分泌(HPA轴)
在神经系统内,应激是如何激活HPA轴反应?
该反应涉及下丘脑神经元,该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素,如促肾上腺皮质激素受体激素(CRH),触发促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放,然后启动皮质醇的合成和释放。
皮质醇调节神经免疫信号反应,进而影响肠屏障的完整性。
肠道渗漏导致促炎状态,循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。
随着时间的推移,它也下调糖皮质激素受体。这些受体是抑制HPA轴的反馈机制,然而,它们的下调导致HPA轴过度活跃和过度敏感。
有研究表明,这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。
应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路,从而改变肠道环境和微生物群组成。
目前,已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。
大脑并非免疫“特权”器官
免疫系统和中枢神经系统都是复杂而有组织的系统,在运作模式和发育过程中具有共同的特征。大脑中可以产生参与先天免疫的分子,如Toll样受体(TLR)、细胞因子、以及适应性免疫相关分子,如抗体受体和主要组织相容性复合体(MHC),这些分子在脑发育中起着关键的调节作用。
脑膜淋巴细胞和血脑屏障
尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官,但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系,从而影响自身免疫。
此外,淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知,对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞,占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性,允许所需分子进入大脑,并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。
免疫影响大脑和神经
免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用,并影响大脑功能和病理学。
小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现,并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能,如吞噬和抗原递呈,还参与一些大脑生理活动。
免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响,如神经退行性疾病。
通常,成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生,而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。
菌群与免疫
最近的许多研究表明肠道微生物组与大脑以及肠道微生物组与免疫系统调节之间存在联系。对无菌和对照啮齿动物的研究表明,肠道微生物组的缺失会加剧焦虑样行为。此外,如果肠道微生物群在生命早期恢复,这种行为完全可以治愈。微生物代谢产物可通过血液循环转移到大脑,并影响迷走神经或免疫系统和炎症反应,这表明由于生态失调引起的微生物代谢紊乱可对焦虑相关疾病产生巨大影响。
菌群招募免疫细胞
肠道微生物群落通过在各种免疫条件下招募不同的免疫细胞,直接或间接调节肠道内的免疫反应。胃肠道微生物的动态和异质性特征是宿主体内平衡的基础。据报道,与野生型小鼠相比,以胃肠道淋巴细胞水平降低为特征的免疫系统发育不平衡减少了无菌小鼠中免疫球蛋白a(IgA)、抗菌肽(AMP)和未成熟肠道相关淋巴组织(GALT)的数量,强调胃肠道微生物组在宿主免疫形成中的重要作用。
病原识别和抗体反应
此外,肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此,肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能,形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如,据报道,无菌小鼠中辅助性T细胞1(Th1)和Th17细胞数量的减少,以及IL-22和IL-17的减少,导致固有层数量减少。
影响T和B细胞发育和反应
肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81 T淋巴细胞的激活中起着重要作用。
胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育,因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外,这种类型的细胞也能够产生IgA,作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。
菌群代谢物参与免疫
对短链脂肪酸的研究表明,除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外,它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体(AhR)结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物,包括二胺、精胺、亚精胺和多胺,通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应 。
微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化,同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此,随着年龄的增长,肠神经系统开始衰弱,宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。
注:肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一,由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。
在了解菌群与神经衰退之前,首先看一下菌群与神经发育的关系。
大脑发育是一个复杂的过程,通常从妊娠第三周开始,一直持续到青春期晚期,生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。
对无菌(GF)小鼠模型的研究表明,胃肠道微生物群、行为表现和大脑功能之间存在相关性。应激反应比无特定病原体(SPF)小鼠强烈得多。据报道,无菌小鼠模型中突触形成标记物水平的降低,包括分别负责突触成熟的突触素和PSD95,突出了共生细菌在大脑发育中的重要性。基于这些结果,肠道菌群似乎在大脑发育过程中对神经网络的形成起着核心作用。
部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状,从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。
怀孕期间补充抗生素会导致母体和新生儿肠道菌群的破坏,随后运动活动的减少,以及新生儿行为的改变。因此,临床证据支持抗生素诱导的失调与几种神经发育障碍的发展相关,包括精神分裂症、抑郁症和双相障碍。
尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系,但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。
肠神经系统是否随年龄增长而变化?
一些研究认为随着年龄的增长,肌间神经元的数量和功能都会减少,而其他研究则没有报道这种后果。因此,肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。
肠神经系统随年龄变化的研究表明,肠神经节的形态发生了变化,变性神经纤维的识别,α-突触核蛋白(α-syn)和脂褐素积累。这些报告表明老化和肠神经系统退化之间存在相关性。
肠神经系统在肠道细胞活动、营养吸收和肠道激素分泌中具有重要作用。针对肠神经系统的研究虽多,但机制不明确。根据以上研究证据,有理由假设肠神经系统发生了退化性变化,与宿主生理学、代谢、微生物群以及与衰老相关的免疫系统的变化相一致。
考虑到肠神经系统细胞不同的功能和形态特征,不同的细胞类型在年龄相关疾病的易感性中起主要作用。代谢活跃的神经细胞中氧化DNA损伤和活性氧(ROS)产生的负担可能是肠神经系统衰老的另一个潜在因素。
根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究,钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称,在衰老过程中,肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。
对肠神经系统的年龄相关影响的额外研究是必要的,可能有助于对这些复杂的衰老和胃肠道关联的新理解,也可能带来新机会,发现治疗各种年龄相关神经疾病的新治疗方法,以及改善老年人的生活质量。
肠道微生物群与肠神经系统
考虑到胃肠道肠道神经元附近定植的微生物,肠神经系统似乎与肠道微生物群高度相关或可能受其影响。
几项研究表明,新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外,肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。
随着年龄的增长,拟杆菌和变形杆菌(尤其是Gammaproteobacteria)数量增加,厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。
与衰老过程中肠道微生物群的实质性变化类似,成人肠道神经元对年龄相关损伤的敏感性更高。肠道微生物群平衡的改变,包括条件致病菌的增加和有益菌或共生菌的减少,可导致胃肠道的不同微生物代谢产物谱。
因此,由肠道菌群的年龄相关改变引起的肠道炎症水平升高会影响肠神经系统,并导致肠道神经元不同生理和神经化学功能的损害或丧失,从而导致年龄相关疾病的发生。
肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成,维持和促进肠道健康。此外,肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。
也有研究表明,肠道失调和肠道病理的发展与胃肠动力紊乱相关,表明肠神经系统在肠道微生物群维持和预防可导致宿主疾病的病原菌过度生长中的重要作用。
尽管确切的机制仍需澄清,但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看,肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性,并强调了进一步研究的必要性。
胃肠道菌群和神经-肠内分泌系统中与年龄相关的变化可能通过肠-脑信号通路功能障碍影响大脑健康的分子通路图如下。
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在健康成人中,平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物,包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统,最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。
然而,在衰老宿主中,胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏,通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡,导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动,分泌性免疫球蛋白(sIgA)等。因此,在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。
老化的微生物组本身足以导致认知障碍
微生物群移植研究表明,老化的肠道微生物群可导致年轻受体发病。从老年供体小鼠到无菌受体小鼠的肠道微生物群移植有助于促进肠道炎症和增加通透性,这表明与较高水平的变形菌和TM7细菌相关。
最近的一项研究表明,来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍,产短链脂肪酸菌显著减少,包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。
从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍,表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。
从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。
自闭症谱系障碍
精神分裂症
抑郁症
自闭症谱系障碍(ASD) 包括一系列复杂的神经发育障碍症状,包括社交和交流障碍,以及限制性和重复性行为模式。
谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究,该项目共包括 773 名自闭症受试者(16 个月至 19 岁)和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者(11 个月至 15 岁)。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续,目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】
这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化,并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。
研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。
Lou M, et al., Gut. 2021
为了更好的应用于临床,我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型,并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。
Lou M, et al., Gut. 2021
尤其是在早期,基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估,而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机,肠道菌群模型可以更加量化的评估,而不依赖问询或行为学,可以很好的对现有临床诊疗进行补充。
遗传和环境因素
自闭症的确切病因尚不确定。然而,有大量的临床证据表明,遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域,这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。
环境因素,如营养不良、病毒和婴儿期发育错误,特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体,也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。
微生物群-大脑重要作用
大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍,包括肠功能改变和腹部痉挛(疼痛)、腹泻、反流和呕吐。
胃肠道症状与自闭症严重程度之间的相关性表明了肠道与大脑之间联系的重要性。
人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。
肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量,从而导致感染。
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
肠道失调 -> 炎症
自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。
根据最新研究,自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化,胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽(如脂多糖)的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用;因此,肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。
最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
自闭症患者肠道菌群变化
自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。
对自闭症儿童粪便样本的调查表明,由于拟杆菌数量减少,拟杆菌/厚壁菌比例降低。
在患有自闭症的儿童中,乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。
许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。
发送信号 -> 控制肠通透性
除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外,梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号,并控制肠道通透性。
代谢
据报道,肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高,但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。
详见:如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康
自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍;自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。
在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后,血浆代谢物的水平,包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸,明显较低。
然而,在微生物群转移疗法(MTT)后,这些代谢物发生了实质性变化,使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。
干预(饮食、微生物等)
已经证明,影响孕妇胎儿微生物群的高脂肪饮食也可能与自闭症有关。此外,母乳喂养6个月降低了自闭症表现的机会,而配方奶粉喂养与肠道艰难梭菌数量增加相关。
《cell》发表的关于自闭症的文章显示,与自闭症相关的行为与饮食多样性的减少有关。并提示在对精神疾病患者的微生物组分析时,应考虑饮食相关因素。
由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状,据报道微生物干预,如益生菌,可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。
总的来说,自闭症患者肠道微生物群改变已得到证实。然而,考虑到参与患者的异质性和几个相互矛盾的结果,很难建立自闭症的独特特征。考虑到肠道功能障碍与自闭症患者社会行为障碍严重程度的不一致,这些数据提示我们应该考虑两种不同类型的自闭症,这些炎症类型与胃肠道并发症相关。
在各种治疗自闭症的方法中,益生菌治疗的结果很有潜力,同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性,有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验,以验证益生菌治疗自闭症的有效性。
精神分裂症(SCZ) 是一种严重的精神疾病,与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关,损害日常功能和社会交往。
精神分裂症的生理病理学尚未得到解释,但最近的研究表明,环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。
神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究,特别强调了信号异常的重要性,包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。
此外,炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。
肠道菌群及其代谢物的影响
胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用,微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。
肠道微生物组的改变与几种神经发育和神经系统疾病相关。最近有研究表明,来自精神分裂症受试者的粪便移植到无菌受体小鼠,可诱发精神分裂症相关的行为症状。这与海马中GABA、谷氨酰胺和谷氨酸水平的改变有关。这表明精神分裂症患者的微生物群可能对神经化学产生影响,这可能与这些人类条件有关。
目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示,放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。
抗生素或许发挥作用
有趣的是,在一项体外研究中,补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度,这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。
在对一组青少年的电子健康记录进行检查后,服用二甲胺四环素与精神分裂症的发病率略有降低有关,这意味着需要更多的研究来调查精神分裂症中微生物群的相关性。
益生菌缓解精神分裂症的消化障碍
根据SCZ的严重性和复杂性,尚未有研究证实精神分裂症患者通过补充益生菌来缓解任何行为症状。然而,一些研究认为,服用益生菌至少可以缓解与精神分裂症相关的消化障碍。
精神分裂症的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在一项人类临床试验中,严重的胃肠道问题减少了,精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。
另一项人体试验证明了白色念珠菌与胃肠道问题之间的相关性,在服用特定益生菌补充剂(包括鼠李糖乳杆菌GG和动物乳双歧杆菌Bb12)的男性患者中,精神症状有所改善,且白色念珠菌血清阴性。
已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施,包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究,通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。
抑郁症是世界范围内导致严重残疾的一种常见的异质性疾病,其特征是情绪低落,经常伴随着对个人通常认为是愉快的活动失去兴趣。其严重形式为重度抑郁症,被归类为心境障碍。抑郁症对人们的健康有着更大的负面影响,并且它带来了与吸烟、血压和饮酒类似的死亡风险。它是癫痫和主要神经退行性疾病(下节内容)的相关共病,其病因包括代谢、神经内分泌和神经免疫因子。
抑郁症主要是一种脑部疾病,但大脑并不是孤立存在的,它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成(90%),那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。
在人类和动物模型中研究发现,临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中,诱发了抑郁症的行为和生理特征,包括快感丧失和焦虑样行为。
慢性炎症可能在重度抑郁症(MDD)的发病机制中发挥重要作用,肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症,这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。
这些作者得出结论,生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。
抑郁症通常与肠易激综合征共存,肠易激综合征的特征是肠道功能的改变,从动物研究中获得的数据表明,肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。
利用小鼠双侧嗅球切除术(已知会诱发抑郁样行为)来研究其是否会导致微生物群组成的变化:球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变,同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。
由于抑郁症是肥胖患者的常见症状,研究人员从肥胖小鼠(表现出抑郁症样行为)移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组,观察发现在体重无显著差异的情况下,对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。
抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导,例如慢性社会挫败应激(CSDS)范式,在该范式中,小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为,并表现出微生物多样性的变化,其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加,Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。
现有证据表明,肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用,并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。
神经退行性疾病是一类复杂疾病,脑和脊髓的神经元随时间发展而损害逐渐加剧,以特异性神经元的大量丢失为主要特征。这里介绍几种常见的神经退行性疾病及其与肠道微生物群的关系:
多发性硬化
帕金森病
阿尔茨海默
癫痫症
中风和脑损伤
多发性硬化
多发性硬化症(MS)是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病,涉及受损轴突和脱髓鞘,影响全球约230万人,女性发病率较高。
多发性硬化的致病特征
在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块,包括脊髓和大脑的灰质或白质,并触发神经炎症反应,导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘,并导致神经退行性变。
脱髓鞘如何形成?
由于血脑屏障的异常通透性,免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统,导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞(CD81和CD41 T细胞)穿过这一屏障,导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。
多发性硬化发病的免疫机制
最近对多发性硬化小鼠模型(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型)的研究表明,CD41 T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是,CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。
Th1有助于分泌δ干扰素(IFN-d),在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外,IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生,分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12,从而诱导肿瘤坏死因子(TNF-a)和IFN-d的分泌,导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。
由Th17细胞介导的特定细胞因子(包括IL-22、IL-21和IL-17)的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原(如Th1和Th17)的CD41 T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。
除了CD81和CD41细胞外,其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关,包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。
多发性硬化的几种临床变异
包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化,以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化(SPMS)。
遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。
肠道微生物群参与免疫调节
最近的研究表明,肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病(如多发性硬化)有关,可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说,肠道微生物群负责免疫调节,改变血脑屏障的完整性和功能,刺激自身免疫脱髓鞘过程,并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。
与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同,横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。
一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果;这些研究强调了产生IL-10的CD1 T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。
此外,胃肠道中SFB的存在,可能在Th17细胞活化中起作用 ,显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义,临床前抗菌研究表明,在汇集来自无菌小鼠模型的数据后,胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。
肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用
无菌小鼠研究表明,作为多发性硬化的一个主要标志,微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。
研究还表明,在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌,可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外,饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。
有证据表明,肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而,补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明,肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。
干预措施
关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施,以最大程度地阻止复发和缓解症状,问题仍然悬而未决。
在一项试点实验中,补充一种特定的益生菌制剂(含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌)可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应,这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的(下表),尽管需要进一步调查以确认这些结果。
多发性硬化的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
帕金森病
帕金森病(PD)是一种进行性多中心神经退行性疾病,由α-突触核蛋白(α-syn)沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集,称为Lewy小体。
然而,帕金森发病机制的确切机制仍不明确,它可能是一种多因素疾病,在这方面引入了各种理论。
衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素
影响多种细胞途径,导致这些过程受损,并导致神经退行性变。可以想象,年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。
帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状,包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳 。帕金森病在50岁之前很少见,但随着年龄的增长,发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性,每年每100000人中有5-35例新病例。
多巴胺能神经元逐渐退化,非运动和运动症状如抑郁症、痴呆症和胃肠道问题(包括便秘、唾液分泌异常、排便功能障碍、恶心和吞咽困难)之间存在着强相关。帕金森症状因个体而异。
几项研究表明,帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。
肠道菌群如何影响帕金森?
由于最初的胃肠道参与帕金森,并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大,因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常,尤其是便秘,影响多达80%的帕金森病患者,并且可能在出现运动症状前几年发生。
特发性便秘是帕金森的主要相关因素,与肠神经系统的神经退行性改变有关。肠神经系统中的α-syn神经退行性变可能是帕金森的运动前临床症状之一。它与慢性便秘和胃肠道壁的生理改变有关。
肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现,可认为是运动前生物标记物。
——Prevotellaceae减少
对肠道微生物组与帕金森患者之间的相关性进行了不同的研究。一项研究观察到帕金森病患者粪便样本中Prevotellaceae种类显著减少。与对照组相比,Prevotellaceae的丰度显著降低(77.6%)。
Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。
这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此,补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。
最近的研究首次承认,帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。
——肠杆菌科丰度增加
步态困难姿势不稳的严重程度与肠道内肠杆菌科丰度呈正相关。肠杆菌科细菌在肠道中的过度生长导致作为血清中革兰氏阴性细菌细胞壁一部分的LPS滴定增强 。因此,研究表明,由于帕金森患者血液样本中LPS的吸收增加,LPS结合蛋白的全身浓度异常高。
——乳酸杆菌科的丰度增加
与Prevotellaceae一样,乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。
总的来说,研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性,澄清关系以及机制。
帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症,因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。
帕金森的持续存在会影响微生物群,肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用,如便秘和炎症。
肠道屏障破坏
简而言之,LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液,导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB(NF-kB)和TLR4产生炎症细胞因子,导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子(包括TNF-a、IL-1b和IL-6)诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高,结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31 T 细胞和其他细胞因子的表达增强。
产短链脂肪酸的细菌减少
帕金森病患者在肠道失调期间产短链脂肪酸的细菌减少。TLR4介导的炎症在脑或肠道炎症中发挥重要作用,这可能是导致帕金森神经退行性变的重要因素之一。因此,增强肠道内肠杆菌科后LPS的相对增强与帕金森的发生相关。
闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调,使闭塞素降解,导致肠道通透性增强。
促炎细胞因子升高
另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加,导致促炎细胞因子的升高。
帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌(如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌)数量显著减少。
此外,据报道,帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是,幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。
小肠细菌过度生长(SIBO),与运动功能障碍有关,尤其是在帕金森患者中。
牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用
牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶和LPS导致帕金森样本中出现异常血凝块。研究发现只有帕金森样本的凝块中观察到了牙龈蛋白酶抗体信号,这证实了这种细菌在帕金森病理学中的潜力。他们进一步指出,据报道,牙龈假单胞菌诱导的外周炎症导致肠道微生物群失衡,黑质多巴胺能神经元减少,肠道通透性增加,以及富含亮氨酸重复激酶2(LRRK2)相关帕金森病理生理学中小胶质细胞活化增强。
益生菌缓解症状
益生菌,包括乳酸杆菌和双歧杆菌,已被证明可以缓解帕金森样症状。
帕金森的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
芽孢杆菌作为一种益生菌,能够将L-酪氨酸转化为L-多巴,L-多巴是多巴胺的重要前体分子,其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。
据报道,定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。
肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚,干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性,是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。
对口服富含拉法诺制剂(FRP)的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明,FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异,影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。
对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明,它对运动功能障碍有影响,从而导致其发病和进展的调节。
体外研究表明,在细菌发酵过程中,特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。
总之,已经得出结论,个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。
目前,关于微生物组与帕金森病之间的相关性的不同研究结果并不一致。微生物组的结果产生了有价值的信息。帕金森患者使用的药物与肠道微生物之间存在联系,因为肠道微生物群在处方药物代谢中发挥作用,甚至药物对微生物组成产生影响。
对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识,可能阐明帕金森的病因和进展因素,以提供新的治疗视野和手段。例如,FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。
肠道不适可发生在帕金森的初始阶段;这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息,但目前,我们不能依赖它们作为生物标志物。
阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病,脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍,严重到足以影响日常活动。
阿尔茨海默的特征
阿尔茨海默患者的大脑中的神经元细胞死亡和进行性突触衰竭,伴随着神经元周围或外部的β淀粉样蛋白(amyloid-β,简称Aβ)沉积,伴随着皮质神经元树突和轴突中微管相关蛋白tau异常磷酸化的聚集。Aβ的积累和tau蛋白的聚集有助于微管稳定性的降低、突触失效和神经元钙稳态的紊乱,最终导致神经元凋亡。
尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究,但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确,目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道,淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。
与中枢神经系统炎症有关
最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的小鼠中,可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶(CH25H)水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。
阿尔茨海默 & 微生物群
此外,先前的研究已经证明阿尔茨海默与其他微生物感染(包括真菌、肺炎衣原体和螺旋体感染)之间存在潜在联系。阿尔茨海默患者脑脊液中肠道菌群微生物驱动代谢物的测定与阿尔茨海默生物标记物(如磷酸化tau和tau/Aβ42)相关,表明肠道微生物群在阿尔茨海默发病中的意义。
一项研究报告,根据Aβ前体蛋白转基因小鼠(APP)粪便样本的细菌16S rRNA序列分析,与野生型小鼠模型对照组相比,肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明,具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。
对无菌小鼠的研究表明,在没有微生物的情况下,不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。
根据横断面研究结果,与健康对照组相比,阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中,可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。
菌群失调 & 全身炎症
肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系,这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。
这些观察结果基于小规模研究,需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出,在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关,但在这方面,强有力的证据是必不可少的。
牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植
在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中,使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中,牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关,在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外,神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。
NLRP3炎症小体与阿尔茨海默
肠道微生物群失调与阿尔茨海默相关神经炎症之间的潜在关联。肠道NLRP3异常表达的增加与外周炎性体的激活呈正相关,后者随着阿尔茨海默的进展而增强神经炎症。因此,观察到,与年龄匹配的对照组小鼠相比,年轻和老年5xFAD小鼠模型的肠道微生物群组成发生了相当大的变化。
与非转基因小鼠相比,com 5xFAD小鼠由于粘附蛋白和紧密连接蛋白的丢失而表现出肠道屏障功能受损。此外,已经证明肠道微生物炎症体蛋白的高表达可能是激活下游细胞毒性和炎症介质的重要主导因素。因此,NLRP3炎症体介导的神经炎症可能通过胃肠道NLRP3促进。因此,肠道微生物群调节可能是治疗遗传易感个体阿尔茨海默相关神经系统疾病的一种可能策略。
将Tg2576小鼠阿尔茨海默模型(包括症状前和症状中转基因)与野生型进行比较,研究人员观察到肠上皮屏障(IEB)中血管A β肽的沉积破坏了IEB,并且吸收失调发生在其脑聚集之前。得出结论,肠-脑轴的改变与较高水平的炎症血浆细胞因子(如IL-9、IP-10和VEGF)相关。
考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍,阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展,研究人员开发了一个新的框架,通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制,并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。
抗生素疗法
用接受来自老年(16个月)APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法,收集粪便颗粒进行进一步分析。
抗生素治疗前小鼠的FMT重建主要归因于供者来源,如梭状芽孢杆菌和Coriobacteriae,有助于Aβ斑块的更高沉积。有趣的是,在微生物群植入后,Aβ斑块周围星形胶质细胞的激活受到抑制,而不是小胶质细胞。
在阿尔茨海默小鼠模型中,长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外,在转基因小鼠中,通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法,海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少 。
也有报道称,通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成,观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少,变形菌和疣状菌数量增加,提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。
先前的一项研究也表明,小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解,Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外,Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放,如ROS、iNOS、NF-kB和COX2,从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。
阿尔茨海默的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
这些研究表明,某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路,参与阿尔茨海默的发病机制,并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。
癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病,影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展,但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道,癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物(AEDs)进行药物治疗,但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此,大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫,影响他们的日常生活活动。
环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。
此外,一些研究表明肠道细菌种类与癫痫的病理生理学之间存在关联。肠道微生物组失调与癫痫等神经精神疾病的发生有关。平衡的肠道微生物群与健康的大脑和免疫系统之间存在相关性。
最近的研究表明,慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明,肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此,操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。
腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作,同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。
未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此,控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。
癫痫患者肠道菌群变化
在几项研究中发现,与健康人群相比,采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。
所有这些研究表明,在未控制的癫痫中,厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群(包括α-多样性)的进一步分析表明,结果存在显著差异。在另一项研究中,与拟杆菌相比,厚壁菌的数量增加。
此外,与药物反应性患者相比,耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上,更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外,在属水平上,报告了显著差异。根据这些结果,可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。
有趣的是,肠道微生物群可以调节唑尼沙胺代谢,唑尼沙胺是一种抗癫痫药物。此外,乳酸杆菌和双歧杆菌数量的增加与每年较少的癫痫发作相关。
在临床前和临床研究中,关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作,也有争议的发现。值得注意的是,潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。
生酮饮食降低癫痫发作率
据报道,癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率,并与肠道菌群组成和功能的改变有关。
生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上,这些研究人员发现,SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高(长期治疗细菌包括Akkermansia muciniphila, Parabacteroides distasonis, Parabacteroides merdae)。
一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。
癫痫的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
在全球范围内,中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素(包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压),与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。
将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而,越来越多的证据表明,肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。
三甲胺n-氧化物(TMAO)升高
三甲胺n-氧化物(TMAO)作为微生物群衍生的代谢物,可以从膳食胆碱中合成,可在体液和组织中检测到。最近的研究表明,TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关,这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。
横断面调查表明,与健康对照组相比,中风患者的肠道微生物群组成不平衡。在一项对4000多例患者的纵向研究中,血浆样本中TMAO水平升高与卒中和心血管事件的高风险呈剂量依赖性相关。
抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。
同时,与无症状动脉粥样硬化患者相比,中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。
磷脂酰胆碱代谢物
临床前研究表明,服用磷脂酰胆碱代谢物(如胆碱和TMAO)可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达,这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。
对无菌小鼠的研究表明,胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关,并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而,关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用,重要的是不要过度解释临床前研究的结果。
健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。
大脑中动脉闭塞后补充广谱抗生素与小鼠存活率降低相关。抗生素诱导的胃肠道菌群改变也导致IL-17相关趋化因子表达下调和促炎性IL-17gd T细胞迁移减少。
因此,肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。
卒中后含有短链脂肪酸产生菌的粪菌移植,包括发酵乳杆菌、长双歧杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium symbiosum,可缓解卒中后的认知障碍和炎症,还可增加血浆、肠道和大脑短链脂肪酸浓度,促进老年模型卒中后恢复。也有报道称,将中风患者粪菌移植到抗生素给药的小鼠,以及从中风模型转移到无菌小鼠,会增加缺血性脑损伤和相关功能损伤的大小。
中风和脑损伤的微生物干预
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
据报道,中风后拟杆菌的数量和多样性减少。另一项研究表明,短暂性脑缺血发作和中风患者的机会性病原体数量较多,包括脱硫弧菌、肠杆菌、巨球形杆菌和Osicillibacter,有益或共生菌属的数量较少,如拟杆菌、粪杆菌和Prevotella。此外,Prevotellaceae和Peptococcaceae的丰度增加与中风严重程度相关。
用一种特殊的细菌菌株,即丁酸梭菌进行治疗,可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能,并减少神经元损伤。
根据这些解释,肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果(表7),但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素,以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而,需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。
药物
益生元
益生菌
合生元
后生元
粪菌移植
其他
越来越多的证据表明,人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物(如精神药物)的疗效和副作用方面的重要性。
抗生素
抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。
对1135名个体的肠道微生物组的深度测序表明,肠道微生物组与各种药物组之间存在关联。抗生素与胃肠道微生物组的改变密切相关。
值得注意的是,作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据,如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂(PPI)。
多药疗法
同时使用多种药物治疗患者,也与肠道微生物群的改变有关。一项调查显示,服用药物的数量与微生物多样性之间存在显著的负相关。尤其是抗抑郁药、PPI和抗精神病药与分类单元丰度的相关性最大。
非抗生素药物
同时,新证据表明,除了药物药代动力学的调节外,非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构,对情绪和行为产生潜在影响。
另一方面,人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用,这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现,包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。
精神药物
此外,研究了精神药物对40名焦虑症和/或重度抑郁症患者胃肠道菌群的影响。在其队列研究中,研究人员得出结论,抗精神病药物降低了胃肠道微生物组α多样性。这些研究人员确定抗精神病药物的剂量与这些患者的α-多样性呈负相关。
已经进行了多项体外研究,以评估非抗生素药物的抗菌活性,所有这些药物都具有抗菌活性,可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。
其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。
在最近的一项研究中,作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外,在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中,作者发现与对照组相比,地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。
这些作者还发现,在补充了地昔帕明的小鼠模型中,Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药,包括阿米替林,也被证明对致病细菌菌株,如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性,而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。
在一项老年住院患者队列研究中,研究了精神药物对肠道微生物群组成的影响。在受试药物中,与PPI和抗抑郁药相比,抗精神病药物与微生物群落α多样性的负相关性最高。
在另一项对双相情感疾病受试者的调查中,非典型抗精神病药物(APP)治疗与女性的微生物多样性降低相关,但与APP治疗的男性患者无关。在这一队列中,服用APPs的患者,其衣原体科和阿克曼氏菌的数量分别显著增加和减少。
在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中,据报道,24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性,表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分,不应将其视为副作用。因此,迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。
阿片类药物
肠-脑轴的双向方面也反映在这样一个事实,即肠道神经胶质细胞的 GDNF 等分泌因子也通过粘膜免疫系统的成熟以及通过加强上皮紧密连接功能来调节微生物稳态。阿片类药物介导的 GDNF 表达降低也与肠道通透性增加和肠粘膜表面免疫监视改变有关。这些因素有助于维持阿片类药物治疗观察到的促炎环境,导致下游阿片类药物相关的合并症,如阿片类药物耐受、依赖和戒断。
Jalodia R, et al., J Neuroimmune Pharmacol. 2022
此外,来自肠神经元的神经元介质(例如,VIP、ACh、NO)的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少,从而导致阿片类药物诱导的便秘,进一步导致微生物群失调。总之,虽然 OUD 的药物治疗是可用的,但它们并非对所有患者都有效。
根据国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)的说法,“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品,益生元可用于调节肠道菌群。
这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定,包括不可消化低聚糖(NDO)、母乳低聚糖(HMO)和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌(如双歧杆菌和乳酸杆菌)方面具有潜力,但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明,这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用,并逆转慢性应激的作用。
在一项安慰剂对照临床试验中,服用N-乙酰半胱氨酸8周后,自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外,补充商业益生元药物B GOS(Bimuno)和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为,这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。
最近的一项研究还表明,益生元乳果糖可以通过自噬和抗炎途径改善阿尔茨海默小鼠模型的认知缺陷。因此,这些发现似乎表明益生菌和益生元是神经系统疾病的有效治疗选择。然而,考虑到仅仅是相关性并不一定表明因果关系,需要进行额外的调查以详细了解潜在的机制。
健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到,饮食可以影响微生物组成,改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调,恢复肠道微生物群落平衡,改善神经系统疾病的临床结果,包括使用益生菌。
益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成,例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明,益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外,一些肠道细菌种类,如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌,可产生多种色氨酸分解代谢产物,包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。
新出现的数据表明,微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明,这些代谢物可与AhR结合,从而激活免疫系统,改善肠道屏障功能,刺激胃运动活动(以及胃肠激素的分泌),发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用,并可能调节肠道微生物组和代谢组。
据报道,由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活,抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外,AhR在树突状细胞中高度表达,控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化,抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。
AhR信号在肠道和大脑中的作用
Gwak MG, et al., Immune Netw. 2021
星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用,发挥神经毒性作用,激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道,在EAE和多发性硬化动物模型中,星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。
最近的研究得到了几种神经系统疾病相关临床证据的支持,证明越来越重视使用益生菌和益生元来调节胃肠道微生物群。
使用小鼠模型进行的几项研究表明,益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病(如自闭症、癫痫和阿尔茨海默),从而改善认知结果。然而,关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性,临床证据仍然很少。
对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现,使用名为Visbome的特殊配方,包括八种不同的益生菌菌株,主要是乳酸杆菌,是安全的,并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。
此外,当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病(包括阿尔茨海默)时,已经发现了有希望的结果。首先,据报道,植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中,用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明,益生菌与鼠李糖乳杆菌GG(ATCC 53103)合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展,并可能减少神经精神疾病的发展。
证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明,长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤,并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。
合生元是指益生元和益生菌的混合物,其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢,提高其生存能力和效益,通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。
合生元中使用的组合必须适当,以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明,使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明,由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状,并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。
随机对照试验中使用含合生元的多序列益生菌和益生元治疗的结果导致帕金森队列中功能性胃肠道症状的改善。婴儿双歧杆菌和低聚糖作为合生元被证明对缓解自闭症中的肠道相关疾病有效。然而,合生元对微生物群-肠-脑轴的影响还需要更多的研究 。
后生元,也称为代谢、生物原或CFSs(无细胞上清液),由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成,如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。
非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞,而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分,若给予适量,可能会触发宿主的生物活性。
灭活可通过各种方法实现,如物理(热灭活益生菌、紫外线照射或超声波)或化学方法。生物活性化合物,如肠道肽,是细菌与宿主相互作用的结果,被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型,改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。
关于大脑健康,对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)治疗的研究显示了抗焦虑作用。
根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力,粪便微生物群移植(FMT)似乎是一种有希望的治疗策略。
这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染,与抗生素治疗一起使用。
通过FMT,健康微生物群通过繁殖自我替换,并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告,即使在高危患者中也被认为是安全的。
在最近一项关于自闭症小鼠的研究中,评估了体外培养的肠道微生物移植(GMT)的效果,该移植显著减轻了小鼠的焦虑样行为。在另一项研究中,对接受FMT的自闭症患者进行了结肠镜检查,结果证明自闭症相关症状显著改善,他们的肠道微生物群改变为健康状态。然而,需要更多的研究来进一步阐明FMT对自闭症患者的影响。
在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究,但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明,认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关;因此,通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成,许多试验正在进行中。因此,很快就会有大量证据。
通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群
Sorboni SG, et al.,Clin Microbiol Rev. 2022
其他(食物及补充剂)
改善肠脑轴的食物
食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物,包括:
Omega-3 脂肪
存在于油性鱼类和亚麻籽中,已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。
发酵乳制品
如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。
富含纤维的食物
如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维,可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。
富含多酚的食物
肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高,并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。
详见:肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响
食用蘑菇类
香菇含有大量的维生素B6。因为维生素 B6 会影响血清素和神经递质的产生,所以健康的 B6 水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。
在动物研究中,它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。
坚果
如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明,食用这些会提高血清素的水平,血清素是一种让人感觉良好的化学物质,血清素降低,人会感到沮丧。
富含酪氨酸的食物
如杏仁、蛋鱼和鸡肉,富含酪氨酸,酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。
其他:
L-苏糖酸镁
镁对大脑至关重要,它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要,突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂 L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障,并且不会引起消化不良。
维生素 D3 和 维生素 K2
血清维生素 D 高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素 D 的抗炎和抗氧化特性也很重要。
相反,低维生素 D 会导致大脑中的钙含量增加,这与抑郁症有关,并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。
维生素 D 与维生素 K 协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累,例如滋养大脑的血管。
补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇(维生素 D3)形式的维生素 D,以及甲基萘醌(维生素 K2)形式的维生素 K,以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。
姜黄素
姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活 Nrf2 抗氧化信号通路,开启参与解毒和消除自由基的基因。
在大脑中,姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高 BDNF(脑源性神经营养因子)的血清水平。BDNF 在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。
高水平可以帮助预防认知障碍,并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。
肠道微生物群不仅与消化吸收相关,还与大脑密切相关,从而影响各类神经系统疾病,如常见的自闭症、抑郁症、精神分裂症等。改善肠道健康后,通过肠脑轴的连接减少全身炎症,同时也改善心理健康。在现代社会普遍压力较大的情况下,注意减压的同时更不能忽视肠道健康。
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谷禾健康
Oscillospira,颤螺菌属,是一种神秘的细菌属,从未培养过,但通过人类微生物组的 16S rRNA 基因调查不断检测到,是人类肠道菌群的谜一样的组件,广泛存在于动物和人类肠道中。大人群水平上, 其与肥胖,消瘦,和胆结石和慢性便秘等相关,并显示出与其病程中的积极或消极变化有一定的相关性。能够产生丁酸盐等短链脂肪酸(SCFAs)的菌属,由于丁酸盐是筛选“下一代益生菌”的重要参考指标,该菌也被列为下一代益生菌的候选者。
颤螺菌属(Oscillospira)是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属,属于厚壁菌门,瘤胃球菌科。
一个世纪前,Chatton 和 Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospira guilliermondii,这是Oscillospira属中唯一已知的物种,这才第一次出现了有关Oscillospira 的记录。然而,由于尚未获得纯培养物,因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。
由于O. guilliermondii 体型大且形态独特,便于其 DNA 分离和 16S rRNA 基因扩增和测序,因此基于流式细胞术对Oscillospira属进行分类,并通过 16S rRNA 系统发育分析确定为Ruminococcaceae(瘤胃球菌科)的成员。
Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形,细胞非常大(大约5-7微米的宽度,70 毫米长),在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子(2.5×4 μm),呈棒状纵向排列,具折射性,数量可变,通常含有大量多糖,遇碘呈淡红色或淡紫色。
由于在颤螺菌中观察到孢子样结构,推测这组微生物可能含有孢子相关基因。一些Oscillospira成员基因水平的分析揭示了小酸溶孢子蛋白的存在,孢子成熟蛋白A和B,六种III阶段孢子形成蛋白,以及孢子形成转录调节SpoIIID 和 SpoVT。
然而,一些没有SpoVT 和其他相关的孢子蛋白,表明孢子形成可能是Oscillibacter进化枝中的零星分布特征。有趣的是,产孢基因也存在于一些非产孢菌中,例如Oscillibacter valericigenes,它含有产孢基因但不产生孢子,而这些产孢基因可能起其他作用,如调控基因。
图源:by Takahiro Kanagawa
Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌,其 G + C 含量低,序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇 IV(柯林斯命名法)内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是,来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇,这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中,而且还广泛存在于杂食动物的消化道中。
从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有丁酸激酶介导的通路,从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者,并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐,这是一种常见的动物源性糖,既由人类宿主产生,又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。
另一方面,进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的,例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好,尤其是葡萄糖显著促进其生长。
已经表明,颤螺菌难以培养且生长缓慢,这可能与较长的结肠转运时间有关。快速的结肠运输时间选择快速生长的微生物,同样,较慢的运输条件允许较慢的微生物留在管腔中并避免被洗脱,缓慢生长的颤螺菌的特性很合适。
另一方面,基因组中 tRNA 基因的数量可以作为微生物世代的强预测因子。绝大多数快速生长的微生物在其基因组中都有更多的 tRNA 基因拷贝,反之亦然。先前的研究已经表明,有少于40个tRNA基因Oscillospira,和相对于其他快速增长的肠微生物如脆弱拟杆菌(72-73 tRNA基因,产生时间0.63 h)比,Oscillospira是一种生长非常缓慢的生物。
近年来,基于人体肠道菌群的多个16S rRNA扩增子测序数据表明,颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分,其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上,同时,Oscillospira可以产生丁酸盐,表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。
为了深入了解Oscillospira与人体相关健康状况,广东肠道微生物组计划 (GGMP) 分析了来自中国广东省 14 个区的6000多名参与者,并记录调查了这些参与者的社会人口学和人体测量学参数、饮食、药物、疾病和生活方式的详细信息。发现Oscillospira与人类健康密切相关,因为它的丰度与微生物多样性、高密度脂蛋白和睡眠时间呈正相关。
多种因素影响着颤螺菌的丰度,主要是外源性因素。从一系列文献中得知,饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。
益生菌
养殖家禽,益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合,以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。
研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重,提高他们的肠道健康状况,同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食,这是能够提高生长性能和肠道功能,诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。
同样,在新生肉鸡饲养过程中,添加益生菌制剂(解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌)增加了Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输,并减轻感染的严重程度。
凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益菌的丰度如Oscillospira。
短双歧杆菌ATCC 15700 (BB) 治疗酒精性肝病 (ALD) 后,症状得到缓解,并显着增加了Oscillospira的丰度。
从Leuconostoc pseudomesenteroides XG5 (XG5-EPS) 中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度,尤其是增加了Oscillospira的相对丰度。
乳酸菌和酵母共同发酵的西藏开菲尔奶 (TKM) 对喂食含有人源菌群相关 (HFA) 的高脂肪饮食的大鼠脂肪沉积的影响,发现TKM减少腹部脂肪沉积和通过调节血清中甘油三酯(TG)水平,同时增加Oscillospira丰度。
然而,并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。
研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性 Sprague Dawley 大鼠的体重,改善了血清细胞因子,降低了血清脂蛋白谱,而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样,丁酸梭菌能够产生丁酸,丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积,恢复肠道屏障功能,并改善肝脏炎症,并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。
益生元
除了益生菌,益生元对肠道菌群也有重要影响。
低聚果糖(FOS)显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠,特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物。
褐藻糖胶 (FUC) 和低聚半乳糖 (GOS) 改善了高脂饮食大鼠的血清血脂异常、胆盐水解酶 (BSH) 活性和胆汁酸相关代谢水平,并促进了Oscillospira guilliermondii的丰度。
人乳寡糖非常重要,具有独特多样的结构,可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc (3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖 (LNB) 和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用,发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。
发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度,同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸(DCA)和粪便中的石胆酸(ISO-LCA)显著关联。
马铃薯纤维是淀粉生产的副产品,富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维,可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸。
其中一个代表产品是 FiberBind 400,是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型(TIM)-2结肠模型测定中,FiberBind 400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC®,鼠李糖乳杆菌LGG®,罗伊氏乳杆菌RC-14®,副干酪乳杆菌F-19®和也被发现促进肠道的生长Oscillospira。
然而,也有研究发现燕麦 β-葡聚糖 (OG)、燕麦抗性淀粉 (ORS) 和全燕麦食品 (WO) 显着改善了 II 型糖尿病大鼠的症状并降低了它们的肠道颤螺菌丰度。海洋动物来源的Cereus sinensis多糖 (CSP-1) 显着增加了小鼠胸腺、脾脏指数和总 SCFAs 的产生,并降低了Oscillopira丰度,他们假设 CSP-1 可能是一种潜在的益生元。
总之,益生菌和益生元通常在家禽养殖以及特定疾病相关的动物模型中表现出促进健康的作用,其中绝大多数益生菌或益生元摄入可以直接或间接增加宿主肠道中颤螺菌的丰度,而少数人则相反,颤螺菌丰度的上调或下调似乎与特定菌株或特定益生元有关。
重金属
越来越多的流行病学证据表明,重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展,这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。
通过对不同剂量的铅对肠道菌群和肠屏障在小鼠,发现随着铅剂量的增加,对小鼠结肠组织的损害增加,Coprococcus和Oscillostira的相对丰度呈线性下降。
铅和镉 (Cd) 暴露可以通过改变产生 SCFA 的相关微生物的丰度来影响 SCFA 的浓度,例如瘤胃球菌、拟杆菌、颤螺菌。
一项研究表明,Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐,增加杯状细胞和粘液的产生,保持肠上皮的完整性,减少铅的吸收,从而减少结肠组织的损伤和炎症。
4周龄C57BL / 6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度,但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。
此外,Oscillospira似乎对其他重金属同样敏感,例如铜和银,这些重金属可以显着影响大鼠肠道中颤螺菌的比例。然而,也有一些重金属与颤螺菌丰度呈正相关,例如汞暴露会导致小鼠肠道损伤并增加其肠道颤螺菌丰度,这一现象在另一项研究中得到进一步证实。
值得注意的是,研究表明,儿童自闭症谱系障碍 (ASD) 人群中较高浓度的铅、砷、铜、锌、汞、钙和镁,尤其是砷和汞浓度,与肠道中的颤螺菌丰度高度相关。
不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此,不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索,该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。
天然产物
天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中,多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。
从谷壳中提取的小米壳多酚(MSP)在体外具有抗动脉粥样硬化作用。以高脂饮食的 ApoE-/- 小鼠为实验对象,研究 MSPs在体内的抗动脉粥样硬化活性发现MSPs有效抑制动脉粥样硬化斑块的发展,降低相关炎症因子的水平,并显着上调紧密连接蛋白(ocludin、zona occludens-1和claudin 1),肠道菌群中Oscillospira和瘤胃球菌进行显著富集。
一种富含多酚的植物提取物,可对高脂饮食 (HFD) 小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练 (HIIT) 和 富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型,发现这种组合方式显着限制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平,而它们的颤螺菌丰度也显着增加。
绿茶多酚(GTP),也可以提高雌性SD大鼠的肠道内Oscillospira。然而,多酚也并非都与颤螺菌呈正相关。
研究表明,青砖茶(QZT)具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira,其显著正与代谢综合征关联。
除了多酚,其他一些活性产品也有类似的效果。
辣椒素 (CAP) 是辣椒中的一种活性成分,具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。
发现 CAP 可改善脂多糖 (LPS) 诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清 5-羟色胺 (5-HT) 和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 水平,并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。
蔓越莓渣 (CBP) 富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。
蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷(蓝莓M3G)也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。
多糖是从葛根(PPL)衍生不仅减少了异戊酸浓度在正常小鼠,也显著增加Oscillospira丰度和最终减轻抗生素相关性腹泻(AAD)诱导的结肠病理状况和小鼠肠道菌群的生态失调。
肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现 5% 的果胶与 5% 的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力,并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。
同样,肠道微生物群在食物过敏中起着至关重要的作用。在小麦依赖性运动诱发过敏反应(WDEIA)在肠道菌群的变化的患者的研究中,Oscillospira与ω-5醇溶蛋白-特异性免疫球蛋白E(IgE)呈正相关,而双歧杆菌与总 IgE 水平呈显著负相关。
然而,一些天然产物与颤螺菌之间存在负相关关系。
苦豆子(豆科)衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标(CUMS)诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。
发现用亚麻籽多糖(FSP)处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖,总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比,同时降低的比例Oscillospira。
芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况,并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。
综上所述,以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况,尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病,并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外,其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用,但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。
药理干预
药物干预对肠道菌群有重要影响。年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是老年人视力障碍的主要原因。AMD小鼠艾替伏辛etifoxine治疗后肠道内的Oscillospira显著降低。
53羟氯喹 (HCQ) 是一种广泛使用的抗疟疾药物,推荐用于治疗 COVID-19。对小鼠进行短期高剂量 HCQ 刺激会改变其肠道微生物群的结构,尤其是Oscillospira的丰度,但不会影响其肠道完整性和免疫反应。
发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱,引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira。
然而,一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如,三氟甲磺酸(TFMS)处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira。
在药物干预过程中,肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位,不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与,而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。
运动和饮食
饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。
发现高强度间歇训练 (HIIT) 对 Wistar 大鼠的肠道微生物多样性有显著影响,单独的 HIIT 仅对其体脂肪量有显著影响,但当 HIIT 与亚麻籽油 (LO) 结合使用时,α亚麻酸(ALA),以二十二碳六烯酸(DHA)转化率增加,同时结肠菌群的Oscillospira显著增加。
值得注意的是,单独使用 HIIT 和 LO 都不会导致肠粘膜相关菌群发生显着变化,但当联合使用时,它会显着增加Oscillospira丰度。该研究的结果与之前的研究结果相似,因为颤螺菌与体重指数 (BMI) 呈负相关,与瘦度呈正相关。
其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升,伴随短链脂肪酸的水平显著上升。
两项动物实验表明,Oscillospira丰度、乳酸水平和运动强度之间存在很强的相关性。
在一项基于人群的试验中发现,肥胖的人坚持一年的地中海饮食后,普雷沃氏菌减少,而Oscillospira增加。因此,Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物。
在一项随机对照试验中,短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。
高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度,然而,在 另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低,并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外,该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度,这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用。
总体而言,适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中,虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。
Oscillospira的健康特性
在肠道菌群及其相关疾病的研究中,颤螺菌经常出现在高通量测序数据中,尤其值得注意的是,在某些特定疾病中,颤螺菌的丰度波动较大。在这里,我们总结了与颤螺菌正相关或负相关的疾病。
2 型糖尿病
2 型糖尿病 (T2DM) 大鼠肠道中的颤螺菌丰度与糖尿病和炎症的发展呈正相关。
神经障碍或退化
中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病 (PD) 患者也有高丰度的颤螺菌,但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。
测序和分析自闭症儿童的肠道菌群,发现Oscillospira显着增加。
在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠,CUMS感应造成的大量增加Oscillospira,治疗后该属下降。
胆病
可以确定的是,Oscillospira与胆结石直接相关,这种生物可用作有症状胆结石形成的生物标志物。胆结石患者有较高的总粪便胆汁酸(BAS)的浓度,微生物多样性降低,伴有的Oscillospira丰度增加, 进一步分析发现与次级 BA 呈正相关,与初级 BA 呈负相关。
便秘
肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢,并参与结肠运输。在广东6000多人队列和 1126 名成年欧洲人的研究中,Oscillospira与胆结石有关,慢运输是已知的危险因素。
此外,埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌,它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看,Oscillospira被推断能够产生丁酸盐,一种短链脂肪酸。动物研究表明,短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运,从而导致便秘的发展。因此,颤螺可能起到加重便秘的作用。然而,这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证,因为 SCFA 在结肠转运中的作用存在争议。
因此,颤螺菌与便秘呈正相关,特别是在慢性便秘的女性人群中,这种相关性非常强。
体重
最近的几项研究发现,Oscillospira与儿童和成人的瘦身或较低体重指数(BMI)相关,包括最近的两项双胞胎研究。
最值得注意的是,其中一项研究表明,Oscillospira菌属的成员具有高度遗传性,在瘦人中富集,并且与促进瘦肉型细菌物种Christensenella minuta高度正相关。
肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定,但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群。
在一项研究中,志愿者(21-33岁,体重指数19-32)被转换为植物性饮食(平均纤维含量比基线高出近三倍,脂肪和蛋白质含量比基线低约30%)或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食,Oscillospira相对丰度大大增加,而在以植物为基础的饮食中,Oscillospira的相对丰度减少(更温和)。因此,Oscillospira物种可能具有双抗性。
此外,这项研究表明,Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物,而是依赖于其他物种分泌的发酵产物,例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员,或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。
在该研究中,Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物(小鼠)禁食期间盲肠中唯一增加的属,所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖(如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸)。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关,因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白,这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。
肠炎
炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病(主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病)患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明,克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少。
鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物(尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物),并且没有可用的参考基因组,因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。
如上所述,Oscillospira可能利用哺乳动物衍生的聚糖,来源于宿主或富含动物糖蛋白的饮食。根据Oscillospira分泌的代谢物,基于其与炎症性疾病和BMI的负相关性,我们推测,与其他表现出类似趋势的属(如Roseburia和Faecalibacterium)类似。
目前,多项研究表明炎症与颤螺菌密切相关,且大多呈负相关。
肠炎和肠病
Oscillospira丰度与溃疡性结肠炎(UC)患者的疾病严重程度呈负相关。
在患有炎症性肠病 (IBD) 的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病(CD)患者和儿童非酒精性脂肪性肝病(NALD)患者的肠道中发现。
衰老
衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。
越来越多的文献表明,与年龄相关的肠道微生物群失调会导致老年人的整体炎症状态。其中,Oscillospira与促炎性单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 呈强负相关。
肥胖
发现超重儿童肠道中颤螺菌的丰度显着减少。同样,发现肥胖相关糖尿病患者肠道中的Oscillopira丰度显著降低,而患有局部和全身炎症的肥胖患者的O.guillermondii显着降低。
脆性 X 综合征 (FXS)
是一种神经发育障碍,被认为是遗传性智力障碍的最常见原因,也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在 FXS 小鼠模型的肠道中,Oscillospira丰度显着下调。
抑郁症
颤螺菌与几个抑郁症相关指标之间的强相关性先前也在另一项试验中得到证实。这种关系似乎得到了基于人群的实验数据的进一步支持,发现,社交能力(参与者的外向性,社交能力,沟通能力,综合衡量)呈高度正相关Akkermansia,乳酸和Oscillospira,其中,Oscillospira在社会性得分较高的个体中更为丰富。
肝病
临床上,Oscillospira丰度也与肝脏脂肪呈负相关;Oscillospira丰度在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患者中减少。目前,减少的颤螺菌伴随着增加的 2-丁酮已被确定为 NAFLD 发病的肠道微生物群特征。
肺癌
肺癌发病伴随着在Oscillospira丰度显著下降,在两者之间存在负相关。
粪便硬度
一项关于欧洲成年人肠道微生物群和粪便软/硬的研究表明,颤螺菌的丰度与较硬的粪便呈正相关,与稀便呈负相关。
Oscillospira目前纯培养物没有获得,因此,实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。
目前对颤螺菌的描述主要体现在其在不同环境中的丰度变化。通过多项研究总结发现颤螺菌与肥胖和肥胖相关的慢性炎症和代谢疾病高度相关,并且在这类疾病中,颤螺菌的丰度显着降低。
此外,一些研究已经证实,Oscillospira与消瘦强相关,并显示出较低的体重指数高度的遗传性。大量证据表明,Oscillospira丰度在与人类肥胖相关的代谢活动中起重要作用。颤螺菌可能是具有减肥、降脂、缓解代谢综合征等作用的下一代益生菌候选物,具有巨大的健康应用潜力。
此外,Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联,但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实,还需要更多的研究来揭示其潜在机制。
外部干预措施,如益生菌,益生元,多酚类物质,饮食和运动,可以显著影响Oscillospira在肠道的丰度,有助于治疗特定肠道菌群介导的如肥胖和肥胖相关的糖尿病。未来,以颤螺菌为核心的微生态制剂可能为食用或药用的食品、保健品和生物制药带来新的选择。
未来,还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效,那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术,将大大加快其开发和应用进程。
主要参考文献:
Konikoff T, Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota. Trends Microbiol. 2016 Jul;24(7):523-524. doi: 10.1016/j.tim.2016.02.015. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26996766.
Feng W, Liu J, Ao H, Yue S, Peng C. Targeting gut microbiota for precision medicine: Focusing on the efficacy and toxicity of drugs. Theranostics. 2020;10(24):11278-11301. Published 2020 Sep 14. doi:10.7150/thno.47289
谷禾健康
曾经关节痛只是老年人身上常见的病,没想到这事竟然发生在不到30岁的小白身上。
有一天,小白突然感觉手腕使不上劲儿,以为只是平时电脑鼠标用多了,贴个膏药就好了…
但某一天,手指关节又开始疼痛并且肿起来了,可小白认为只是哪里撞到了没当回事儿…
直到有一天晚上,小白的膝关节突然觉得疼到不行,连翻身都不容易,第二天走路都困难,她终于决定去医院看看。
在经历各项指标检查后,医生告诉她,是类风湿性关节炎…… 这对小白来说犹如晴天霹雳……
类风湿性关节炎并不是专属于老年人,它可以发生在任何年龄段。其中高发年龄在40-60岁,而且女性是男性的2-3倍。
且类风湿性关节炎很“狡猾”,往往前期不容易被发现,且容易与其他疾病混淆。
但随着时间的推移,病情会逐渐恶化。未经及时发现、规范治疗的患者可能会出现关节骨质的破坏,最终导致关节畸形和功能丧失。
本文我们来详细了解一下类风湿性关节炎及其与肠道菌群之间的关联,以及针对类风湿性关节炎的建议。
类风湿性关节炎(RA)是一种自身免疫性疾病,可导致关节慢性炎症。
自身免疫性疾病是人体免疫系统攻击自身组织时产生的疾病。免疫系统包含一个由细胞和抗体组成的复杂组织,通常设计用于“寻找并消灭”身体的入侵的病原体。患有自身免疫性疾病的人血液中含有针对自身组织的抗体和免疫细胞,这些抗体和免疫细胞可能与炎症有关。
该疾病也可导致关节外炎症和其他器官损伤,可以影响身体的多个器官。
始于16岁以下人群的类风湿性关节炎称为幼年特发性关节炎或JIA。
疲劳、食欲不振、低热、肌肉和关节疼痛、关节发红、关节肿胀、关节压痛、关节热、关节畸形、类风湿结节、僵硬、失去关节活动范围、关节功能丧失、一瘸一拐……
类风湿关节炎患者以上症状都可能出现。
除此之外,类风湿关节炎患者也可能会伴有抑郁症、贫血、挫败感,社交退缩等情况。
类风湿关节炎可分为几个阶段(以下分类是由美国风湿病学会开发的分类系统。这个系统可以帮助医学专业人员根据软骨、韧带和骨骼对类风湿性关节炎的严重程度进行分类)
第一阶段(早期RA)
虽然可能有骨质变薄的迹象,但在X光片上没有发现损伤
第二阶段(中度进行)
在X光片上,关节周围骨质变薄的证据,有或没有轻微的骨质损伤
可能有轻微的软骨损伤
关节活动可能受到限制;未观察到关节畸形
邻近肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
第三阶段(严重进展)
在X光片上,关节周围有软骨和骨损伤以及骨变薄的证据
关节畸形,关节无永久性硬化或固定
广泛性肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
第四阶段(终末期进展)
在x光片上,关节周围有软骨和骨骼损伤和骨质疏松
关节畸形伴关节永久固定(称为强直)
广泛性肌肉萎缩
可能存在关节周围软组织异常
类风湿性关节炎患者的功能状态分类如下:
一级:完全能够进行日常生活的日常活动
二级:能够进行日常的自我护理和工作活动,但工作以外的活动有限(如运动、家务活)
三级:能够进行日常的自我护理活动,但工作和其他活动都有限
四级:无法进行日常自我护理、工作和其他活动
具体症状:
早期类风湿性关节炎的症状可能很轻微。可能是疼痛和关节僵硬,尤其是在早晨。
类风湿性关节炎患者的手部症状包括难以完成简单的日常生活任务,如转动门把手和打开罐子。
脚的小关节也会受累,导致行走疼痛,尤其是在早上起床后。
当只有一个关节受累时,关节炎可以模拟由其他形式的关节炎(如痛风或关节感染)引起的关节炎症。
在发作期间,关节通常会变得红肿、温热、疼痛。这是因为关节(滑膜)的衬里组织发炎,导致产生过多的关节液(滑液)。滑膜也因炎症(滑膜炎)而增厚。
慢性炎症可导致身体组织受损,包括软骨和骨骼。这会导致软骨丧失、骨骼和肌肉的侵蚀和虚弱,导致关节畸形、运动范围丧失、功能丧失。
罕见类风湿性关节炎甚至会影响负责收紧声带以改变声调的关节,即环杓关节。当关节发炎时,会导致声音嘶哑。
类风湿性关节炎患儿的症状包括跛行、易怒、哭泣和食欲不振。
类风湿性关节炎是一种多因素疾病,宿主和环境之间存在复杂的相互作用,决定了疾病易感性、持久性和严重程度的总体风险。
发生类风湿关节炎的危险因素一般可分为宿主相关因素和环境相关因素(下图)。
Romão VC, et al., Front Med (Lausanne). 2021
与类风湿关节炎发生相关的宿主因素可进一步归类为遗传因素,表观遗传,激素、生殖和神经内分泌,共病宿主因素。环境风险因素包括吸烟和其他空气接触,微生物群和感染因子,饮食,社会经济因素。
类风湿关节炎不是关节的问题吗,怎么会和肠道有关联?
在20世纪90年代早期,医生已经检测到关节炎患者的微观肠道炎症,从而发现了胃肠道炎症和脊椎关节炎(SpA)之间的联系。
肠道失调的存在可能导致SpA中肠道炎症的发生,于是科学家想到类似的机制也可能在RA中起作用。
肠道炎症
对一部分早期RA患者进行的研究表明,几乎所有患者都存在亚临床肠道炎症。这些患者肠道炎症的特征是浸润性单核细胞、T细胞、B细胞和CD68+巨噬细胞数量增加,以及淋巴滤泡的存在。这些组织学发现表明,早期类风湿关节炎患者的肠道发生慢性炎症过程,这与类风湿关节炎是一种全身性疾病的概念一致。
为了支持这一观点,来自韩国的一项基于人群的研究强调了IBD和RA之间的显著相关性(OR3.31). 这些数据强化了IBD和RA之间潜在共同致病机制的观点,并强调了肠道在RA发病中的潜在作用。
肠道屏障功能改变
小肠的主要功能是从食物中吸收营养和矿物质。虽然暴露于外界的身体相当大的表面积,但肠上皮细胞形成了一个动态的物理屏障,通过细胞旁途径严格控制抗原运输。
在存在炎症的情况下,肠道屏障功能的改变以及伴随的肠道通透性和细菌易位的增加可促进遗传易感性宿主的IBD和自身免疫。
肠道屏障破坏机制
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
肠道屏障破坏的主要机制似乎是通过增加连蛋白(zonulin)的产生,zonulin是肠上皮细胞紧密连接完整性的主要调节因子。
上皮细胞间紧密连接是调节肠屏障细胞旁转运的关键结构。zonulin浓度的增加与一种可能导致免疫介导疾病的机制有关。
Zonulin分泌依赖于衔接蛋白MYD88,通过导致蛋白质ZO1和闭塞素从紧密连接复合体中分解,从而降低肠屏障功能。
zonulin家族的肽可能是RA患者肠道失调与肠道炎症和屏障功能降低之间的良好候选物。
有趣的是,两项研究调查了无麸质纯素饮食(预计可降低zonulin浓度)与纯素饮食对RA的影响,发现接受无麸质饮食的患者炎症标志物有显著改善。事实上,之前的报道表明,麦胶蛋白(谷蛋白的一种成分)诱导zonulin的释放,zonulin通过与趋化因子受体CXCR3结合,增加小肠的通透性,并放大小肠的损伤。
此外,在RA发病前以及新发RA患者(同时伴有紧密连接蛋白下调)的肠道中,zonulin家族肽的表达增加,以及细菌可能影响zonulin表达。该结果支持RA患者肠道生态失调和肠道通透性改变之间的潜在联系。
肠道通透性改变
目前在已确诊的类风湿性关节炎患者和在类风湿性关节炎前期的患者中已观察到肠道通透性改变的迹象。
在一组法国女性患者中,在没有明确胃肠道疾病的情况下有慢性腹泻史与RA发病风险增加相关(HR 1.70),这表明在RA发病之前,肠道内稳态紊乱可能存在多年。
也就是说,隐匿的慢性改变可能先于关节炎的发病,在临床环境中可能诊断不足。
与无活动性关节疾病的RA患者相比,活动性疾病的RA患者肠道通透性异常。然而,在其中一些研究中,活动性RA患者肠道通透性改变的存在与非甾体抗炎药的摄入相混淆,非甾体抗炎药也影响肠道通透性。因此很难判断RA对肠道通透性的影响。
总的来说,目前的数据表明,肠道通透性的改变可能是RA固有的,并可能受到肠道失调的调节,然后因使用NSAIDs(非甾体抗炎药)而恶化。
目前可用的有限数据并不完全支持RA患者存在肠道炎症和肠道屏障破坏,需要进一步的研究来明确类风湿关节炎亚临床肠道炎症的确切患病率。还需要进一步的研究来确定出现肠道炎症症状的患者的疾病表型以及决定肠道受累的致病因素,如环境、遗传背景、性别和年龄等。
上述数据表明,肠道炎症以及屏障功能的降低(这两种情况都在RA患者中观察到)促进了临床RA的发病。屏障功能紊乱、肠道炎症和关节炎之间的联系可能由两种非相互排斥的途径介导。
接下来简要讨论这两种途径。
类风湿性关节炎的肠-关节轴
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
自身抗体的产生
在临床RA发病前数年,血清中发现了大量的自身反应性IgA抗体。鉴于粘膜表面是IgA抗体产生的主要部位,这些结果表明与RA相关的自身抗体最初可能在粘膜表面(如肠道)产生。
一项2020年队列研究表明,早在RA诊断前14年和检测到IgG类风湿因子增加前几年,IgA类风湿因子浓度与配对对照组显著不同。此外,IgA ACPAs的出现发生在临床RA发病前6年,提示该疾病临床前阶段的粘膜过程有助于向临床RA的发病过渡。RA患者的肠组织样本也显示识别食物抗原的IgA和IgM抗体浓度增加。
总的来说,这些数据指向粘膜表面,特别是肠道,作为对外部刺激(包括食物源性抗原和易感个体自身抗原)产生抗体的场所。
促炎免疫细胞可进入全身部位和关节
肠道屏障功能的改变和肠道通透性的增加与肠道组织中的炎性免疫细胞可能进入关节有关。
一些对人类的研究支持细胞从肠道运输到关节的一般观点。例如,肠道激活的B细胞有效地粘附在肠道和滑膜的高内皮微静脉上,但不粘附在外周淋巴结的高内皮微静脉上,这表明来自肠道的免疫细胞可能进入关节。
此外,在SpA患者的关节和肠道中发现了相同的T细胞克隆,RA患者的滑膜中含有表达肠道归巢受体αEβ7整合素的T细胞。
在类风湿性关节炎患者中,几种粘膜来源的固有免疫细胞被扩增和激活,支持肠-关节细胞轴的观点。
类风湿关节炎中微生物群、肠上皮和免疫细胞之间的相互作用
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
1)病理生物通过趋化因子受体CXCR3和髓样分化初级反应88(MYD88)介导的信号,增加zonulin的产生,从而促进上皮细胞的炎症反应
2)Zonulin导致上皮紧密连接紊乱,从而增加粘膜下微生物和微生物产物(如ATP和游离脂肪酸受体2(FFAR2)激动剂)的外显率
3)树突状细胞对增加的ATP产生反应,使T细胞成为T辅助细胞17(TH17),产生IL-17。细菌源性FFAR2激动剂和其他细菌产物直接激活第3组固有淋巴细胞(ILC3s),从而诱导IL-22分泌。微生物还直接激活固有免疫细胞,如巨噬细胞和固有样细胞,如粘膜相关不变T(MAIT)细胞,触发一个放大级联反应,导致肠道炎症以及T细胞、巨噬细胞和ILC3s的局部激活和分化
4)TH17细胞、ILC3s和MAIT细胞可以迁移到血液中,增加了这些细胞将炎症转移到关节的可能性
RA 的临床表现源于各种因素之间的复杂相互作用,包括自身抗体和先天性和适应性免疫系统的信号转导途径。
在 RA 患者中,关节组织通常被 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞等免疫细胞浸润,产生多种促炎细胞因子,促进炎症并最终导致组织破坏。
而在整个生命过程中,肠道菌群在免疫系统的诱导、教育和功能以及个体对自身抗原的反应中起着基础性作用。
在RA患者的肠道、口腔、肺中已证实存在菌群失调,为该疾病发病机制的粘膜基础假说提供了证据。由于黏膜被特定的微生物群所定植,这些部位的菌群失调可能改变局部的,甚至可能是全身的免疫反应,从而促成了RA的发病机制。
接下来的章节详细介绍类风湿性关节炎与菌群之间的关联。
RA 患者的肠道微生物群 (GM) 的组成和功能发生了改变,与健康对照相比,微生物多样性显著下降。
Faecalibacterium、Flavobacterium、双歧杆菌、拟杆菌、嗜血杆菌Haemophilus减少;乳酸杆菌、普雷沃氏菌、梭状芽胞杆菌增多。
类风湿性关节炎患者微生物群组成的统计显著变化
Zaiss MM, et al.,Nat Rev Rheumatol. 2021
许多研究中都提到了与类风湿性关节炎相关的一个重要菌——普雷沃氏菌属,因此有必要单独介绍一下。
普雷沃氏菌属
来自《柳叶刀》风湿病学的一项涵盖6776名受试者(包括 2686 名 RA 患者)的横截面研究,通过逻辑回归对 RA 多基因风险评分(PRS) 进行分析,结果表明普雷沃菌属与RA的遗传风险显著相关,普雷沃菌属还与RA高危受试者(RA患者的直系亲属)的临床前期症状相关。
普雷沃氏菌属可能通过介导 Th17 细胞的炎症反应与 RA 相关。在RA 发病前的临床前阶段,普雷沃菌的富集表明肠道菌群的失调在RA 的发展中发挥着主要作用。
RA患者(新发和慢性)要么对Pc-p27或P.copri产生IgA样抗体反应,与TH17细胞因子的产生和ACPA的发生相关,要么表现出与滑液中存在Prevotella DNA相关的抗Prevotella IgG抗体,Prevotella特异性TH1细胞反应和较低浓度的ACPA。
肠道菌群和免疫系统相互依存
肠道菌群可能调节肠道免疫耐受机制,因为它影响结肠调节性T细胞(Treg)的数量和功能。Treg通过分泌抗炎细胞因子抑制效应T细胞的不适当激活。
另一方面,粘膜免疫系统在发展和维持健康的肠道菌群中起着至关重要的作用。由于这种相互依存的关系,肠道菌群失调(肠道菌群的成分和功能改变)可能会影响宿主对类风湿性关节炎的易感性。
肠道菌群参与类风湿性关节炎机制
肠道上皮、免疫系统和共生细菌之间的串扰是启动全身炎症反应的关键。抗炎和促炎细胞因子之间的失衡,包括白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-12和白细胞介素-17,在参与RA发病机制的炎症过程中起着核心作用。
为了支持肠道菌群成分变化在类风湿性关节炎发病和进展中起重要作用的假说,已经提出了肠道菌群与关节炎相关的几种机制。
这些包括调节宿主免疫系统(触发T细胞分化)、通过作用Toll样受体(TLR)或NOD样受体(NLR)激活抗原呈递细胞(APC)、通过酶促作用促进肽的瓜氨酸化、抗原模拟和增加肠粘膜通透性。关于对APCs TLRs表达的影响,这可能导致Th17/Treg细胞比率失衡,这种局部免疫反应可能导致系统性自身免疫。
因此,现有文献表明,在RA的临床前和临床阶段,肠道菌群可能促进或阻止自身免疫和炎症的扩展,并且肠道菌群可能影响这些阶段之间的转换。
类风湿性关节炎病理生理学和肠道微生物群影响其发病机制的拟议机制
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
肠道菌群代谢产物参与调节免疫功能
某些肠道菌群代谢产生短链脂肪酸,特别是丁酸盐,可以增强肠道屏障功能,因为丁酸盐通过增加TJ成分闭塞带ZO-1、ZO-2和扣带回蛋白的表达来加强屏障。
短链脂肪酸也通过调节免疫细胞功能影响免疫反应和全身炎症。SCFA作为多种白细胞功能的调节因子,包括类二十烷酸、趋化因子和细胞因子(如TNF、IL-2、IL-6和IL-10)的产生,具有抗炎特性。
此外,肠道有益菌及其代谢产物可以在对肠道菌群的耐受性和对有害细菌定植、粘附和易位的抵抗力之间保持平衡。这些特性可能有助于纠正炎症性关节炎肠关节轴肠壁的高渗性。
益生菌调节免疫反应
特定的益生菌通过影响参与先天性和获得性免疫的不同细胞来调节免疫反应,例如上皮细胞和树突状细胞 (DC)、自然杀伤细胞 (NK)、巨噬细胞和淋巴细胞。
益生菌对类风湿关节炎患者全身炎症的影响机制
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
一项随机试验的荟萃分析研究了乳酸杆菌作为单一菌种或与双歧杆菌菌种混合培养的效果,因此补充益生菌可降低血清IL-6水平。
另一项调查补充干酪乳杆菌(L.casei)治疗RA有效性的系统性综述和荟萃分析报告,该特定菌株的C-反应蛋白(CRP)显著降低。研究还报告,干酪乳杆菌可能有助于缓解RA症状,抑制正在接受疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)治疗的个体的促炎细胞因子,这表明DMARDs和益生菌对关节炎具有积极的协同作用。
临床试验中益生菌对类风湿关节炎的作用
Ferro M, et al ., Front Pharmacol. 2021
目前,体外微生物细菌生长研究和动物试验表明,随着益生菌的启动,细胞因子(IL-6)减少。在类风湿关节炎中,IL-6是一种与关节破坏相关的关键细胞因子。类风湿关节炎患者益生菌利用率上升。益生菌补充剂有助于减轻肿胀,并建立一个具有最小负面影响的多样化微生物群。
总的来说,需要更多前瞻性系统评价,评估确定益生菌在类风湿性关节炎中的疗效,以及哪些种类的益生菌提供了最大的益处。
牙周炎是这些因素的主要因素,由口腔微生物群失调引起,并与 RA 风险增加有关。
这两种疾病的关联性体现在?
这两种疾病之间的关系是双向的(即 RA 患者也有更高的牙周炎可能性)。它们具有相似的遗传(例如,HLA-SE 等位基因)和环境(例如,吸烟、营养)风险因素并且两者都导致慢性炎症、骨侵蚀和组织破坏 。
重要的菌群:
牙龈卟啉单胞菌 P. gingivalis
该菌是牙周炎的主要原因,也是与 RA 相关的最重要的病原体 。
它的参与不仅是间接的,还是一种病因,类似于吸烟机制。
P. gingivalis 的独特之处在于它有自己的PAD,可导致细菌和宿主蛋白质的慢性瓜氨酸化,导致免疫耐受的破坏,ACPA的产生,最终通过分子模拟和/或表位扩散,导致RA。
注:PAD, peptidyl-arginine deiminase, 一种多肽瓜氨酸化酶
ACPA,Anti-citrullinated peptide antibodies,抗环瓜氨酸肽抗体。有诊断意义的生物标记物。有关节痛或者早期RA病人需要进行该抗体检查。
最近的一项研究进一步表明,即使在ACPA阳性高危人群的牙周健康部位,也存在富含牙龈假单胞菌的口腔菌群失调。
放线共生放线杆菌
Aggregatibacter actinomycetemcomitans
该菌通过中性粒细胞介导瓜氨酸化的不同机制直接与RA有关。
不过需要提醒的是,虽然这么多理论基础和证据都支持牙周炎与RA之间的联系,但更大的、基于人群的前瞻性研究要么还没能证明牙周炎与RA事件相关,要么其效应量很小(OR 1.16-1.17),且没有对吸烟等主要混杂因素进行调整。这是由于方法学和疾病定义问题造成的,还是实际上反映了牙周炎在RA风险中的较小作用尚不清楚。
怀孕如何影响类风湿性关节炎症状?
一般来说,大约 60% 的女性类风湿性关节炎患者在怀孕期间有所改善。不幸的是,怀孕期间关节炎症的减轻通常不会一直持续到分娩后。
另外,大约 20% 的女性在怀孕期间的症状可能会恶化。这种变化的确切机制仍在研究中。
类风湿关节炎对宝宝有什么影响?
RA 可能导致低出生体重婴儿。在新生儿中,3-5% 可能有出生缺陷。一些药物有可能导致出生缺陷。然而,在大多数情况下,只要采取了足够的预防措施,患有 RA 的孕妇都会有健康的妊娠和婴儿。
怀孕期间不要使用非甾体抗炎药,包括布洛芬、萘普生等,不应使用甲氨蝶呤或来氟米特。由于对胎儿的潜在风险,必须在怀孕前尽早停止使用。
当类风湿性关节炎在怀孕期间活动时,类固醇药物如强的松和强的松龙通常用于缓解关节炎症。这些药物不会对胎儿产生不利影响。
其他药物可能需要在受孕前停用,RA患者备孕期间应详细咨询医生。
类风湿性关节炎孕妇需要知道什么?
患有风湿性关节炎的女性在怀孕期间应特别注意以下事项:
类风湿性关节炎会增加妊娠并发症的几率吗?
管理不善的类风湿性关节炎女性早产(37 周前分娩)和低出生体重婴儿的风险较高。类风湿性关节炎还会增加高血压和通过尿液丢失蛋白质的可能性(子痫前期)。据报道,有中度至高度疾病活动的妇女进行剖腹产分娩。
精神或情绪压力已被证明会引发类风湿性关节炎复发。说到这里不得不提到一个,肠-脑轴。
在类风湿性关节炎中,外周炎症信号(如促炎细胞因子、激酶途径)通过自主神经系统进入中枢神经系统。
迷走神经是最重要的传出途径之一,它控制TNF和其他促炎细胞因子的产生。这可能是由于脾神经激活了脾CD4+T细胞(胆碱乙酰转移酶阳性,ChAT+)上的β-肾上腺素能受体,通过胆碱能信号抑制其他免疫细胞产生细胞因子。来自外周的炎症信号激活CNS驻留细胞,特别是小胶质细胞和星形胶质细胞,这被认为是类风湿性关节炎维持神经炎症状态的原因。
研究表明,类风湿性关节炎可能是由压力引起的。压力会增加血液中炎症介质的水平,引发免疫系统的炎症反应,释放细胞因子,从而引发类风湿性关节炎。压力越大,炎症就越严重。
* 细胞因子是一种化学物质,在炎症中发挥重要作用,可以增加一些患者风湿性关节炎的严重程度。
心态不好,雪上加霜
现实生活中的主要应激事件会导致类风湿性关节炎患者疾病控制不佳。
一项横断面研究,使用PRIME Registry患者登记时收集的数据进行。注:PRIME Registry是一个大型、独立、前瞻性观察队列,包括风湿科医生诊断为RA、SLE、PsA或AS的患者。
507例RA患者(平均年龄42.3±12.6岁,女性73.6%,病程80±22个月)的资料。36%的队列报告在过去一年中有严重的心理压力和创伤。未发现年龄、性别和婚姻状况的统计相关性,但发现受教育程度低(p=0.042)、病程较长(p=0.044)、DAS-28值较高(p<0.001)和其他类风湿性关节炎疾病活动标志物(SJC、TJC、ESR、患者整体健康)的统计相关性。
在多元逻辑回归分析中,前一年的主要心理压力和创伤与活动性疾病显著相关(DAS-28;OR 1.67,CI 1.17-2.4,p=0.005).
这也说明了压力管理可能是传统药物疗法治疗风湿性炎症疾病的重要辅助手段。
压力和类风湿关节炎的恶性循环
类风湿性关节炎会造成压力,影响心理健康,特别是当症状持续时间较长时。持续的关节疼痛和睡眠不足会形成恶性循环。每一种症状都会使其他症状恶化,并增加患者已经感到的压力。当病人因为压力而感到疲倦时,他们就不想锻炼了。
缺乏锻炼会引起疼痛,使人难以入睡。患者会对未来的残疾、怀孕或处理治疗的经济负担感到焦虑。这些事情只会增加更多的压力。
如何尽可能缓解压力及RA症状详见后面章节。
每5名类风湿性关节炎患者中,就有1名患有抑郁症。类风湿性关节炎容易增加抑郁风险,反过来,抑郁又会进一步加重类风湿性关节炎,导致更多的关节疼痛、功能下降(卧床的时间更长)和更多的就医次数。所有这些都会进一步影响患者的心理健康,导致更多的压力和抑郁。
在15–17%的抑郁症患者中发现RA共病,提示一种双向关系。
这项观察是在三项大型纵向队列研究发表之后进行的,这些研究发现抑郁症使患RA的风险增加28–65%.
有趣的是,其中一项研究表明,在抑郁症患者中使用抗抑郁药对RA的发展具有保护作用[HazardRatio(HR)0.74,95%CI 0.71–0.76]. 而另一项研究发现它与随后的血清阴性RA相关(HR 1.75,95%CI 1.32–2.32)。
对抑郁症发病机制的新见解,表明显著的全身炎症机制作为与RA相关的可能。
研究证实了精神分裂症对RA的发展具有显著的保护作用(OR 0.48-0.65).
最近的数据加强了遗传免疫学理论。研究表明,这两种情况之间存在SNP遗传负相关性,并在已确定的HLA风险基因中识别出多效性SNP,这些基因对RA和精神分裂症有差异(即,基于同一基因内的特定等位基因变体)。
尽管仍存在争议,但这些有趣的复杂遗传机制有助于解释一种特定疾病如何降低发展为另一种看似无关疾病的可能性。
类风湿性关节炎与神经精神共病显著增加疾病负担,恶化治疗反应和结果;另一方面,类风湿关节炎的抗炎治疗缓解了神经精神症状,如抑郁和焦虑。这可能证明肠-脑轴在RA中的重要性,这其中微生物群的作用正在被更多理解,并为讨论该疾病的进一步治疗靶点提供基础。
心血管疾病
RA 患者可能与心血管死亡风险增加有关,因为许多心脏结构都参与了病理过程,这可能导致动脉粥样硬化、动脉僵硬、冠状动脉炎、充血性心力衰竭、瓣膜病和纤维蛋白性心包炎。它可能包含高血压和血脂异常等疾病的预后标志物。
一项涉及 41,490 名患者的 14 项对照观察性研究的荟萃分析报告显示,与普通人群相比,RA 患者的 CVD 风险增加了 48% 以上。
此外,一项病例对照研究使用多普勒超声心动图技术评估了 47 名没有表现出心血管症状的 RA 患者的潜在心脏异常,并显示肺动脉高压和左心室舒张功能障碍的高发病率。
肾脏疾病
肾脏表现很少见,包括肾小球肾炎和间质性肾病,这与血管炎的存在相关,而神经系统并发症可能导致周围神经病变和脊髓型颈椎病。
贫血
RA 患者最常见的血液学异常是贫血,这是由于铁调素刺激抑制铁转运。此外,据报道,铁调素可能是 RA 中有价值的预后生物标志物。
其他还包括恶性肿瘤、中性粒细胞减少症、嗜酸性粒细胞增多症和血小板减少症等。
使用热敷或冷敷
热敷可促进血液流动,缓解僵硬。
泡热水澡或淋浴,在疼痛的关节上放一个加热垫,或者在温水池里游泳,温水会放松紧绷的关节,促进血液流动,缓解疼痛。为了安全起见,把温度保持在33-37摄氏度之间。泡20分钟的疗程似乎最有效。
冰袋可作用于发炎的关节。寒冷可以减轻肿胀和疼痛。拿一个冰袋敷在关节上,每次15分钟。
找到感觉舒适的适合自己的方式。
另外,热敷和冷敷可缓解运动前后症状的方式。
按摩可以缓解疼痛,缓解压力和焦虑。
服用止痛药
镇痛药有助于缓解关节疼痛。按照医生的规定按时服用。确保白天喝足够的水。
寻求认知行为疗法
心理治疗师使用认知行为疗法来帮助病人改变他们对可能导致焦虑的情况的看法。较低的压力水平也可能减轻症状。
饮食
类风湿性关节炎没有特殊的所谓的“饮食疗法”。应该说,健康饮食是治疗类风湿性关节炎药物的重要补充。
前面我们知道,肠道菌群对类风湿性关节炎有很大影响。而饮食可以改变肠道菌群。
鱼、谷物和蔬菜含量较高的饮食可降低患 RA 的风险,其原因不能确定是因为鱼、谷物和蔬菜的直接抗炎作用,还是因为肠道菌群的变化。西方饮食则会增加其风险。
鱼油中的 Omega-3 脂肪酸可能具有抗炎作用,因此鲱鱼、鲭鱼、鳟鱼、鲑鱼和金枪鱼等鱼类可能是健康饮食的一部分。如果选择服用鱼油补充剂,请咨询医生了解合适的剂量。试着每周吃几次,大概 85克-170克这类鱼。
姜黄素在膳食姜黄(咖喱中的一种成分)中的抗炎作用可能有助于减轻类风湿性关节炎的症状。一些针对风湿性关节炎患者的小型研究发现,高剂量的姜黄关键化合物药片与普通止痛药一样有效。
少吃加工食品。omega-3脂肪酸有助于缓解炎症,而omega-6脂肪酸可能起到相反的作用,玉米油、花生油和蔬菜油中都含有这种物质。很多零食中也有,如薯片、饼干和包装好的烘焙食品等,以上尽量少吃。囤一些更健康的东西,比如新鲜水果、生蔬菜、坚果等。
乳香属(Boswellia)。它的活性成分可以帮助缓解疼痛,改善关节活动。研究还表明,它可以减缓软骨流失。
绿茶可以减缓关节损伤。虽然没有强有力的科学证据证明这一点,但绿茶富含可以镇静炎症和缓解疼痛的营养成分,绿茶中的一些抗氧化剂可能会减缓软骨的破坏。
关于咖啡、茶和咖啡因与RA的关系各研究不一致。
一项荟萃分析包括五项研究(2项队列研究和3项病例对照研究)和134901名参与者,发现咖啡总摄入量(RR 2.43,95%可信区间1.06–5.55)增加了风险,而与茶叶摄入量无关。亚组分析调查队列研究,含咖啡因的无咖啡因咖啡、咖啡因剂量或血清阴性RA不显著,但与血清阳性RA存在同质中度相关性(RR 1.33,95%可信区间1.16–1.52)。
另一项大型前瞻性队列研究(n=76853)发现,饮用咖啡(含咖啡因或不含咖啡因)不会增加RA发病率,而摄入含咖啡因的茶会增加40%的风险(HR1.40,95%可信区间1.01–1.93)。这与荟萃分析和大多数以前的研究不一致,因此,咖啡、茶和RA之间的联系仍然模棱两可。
发酵食品可以成为益生菌载体,并且可能是 RA 患者补充益生菌的有希望的替代品。发酵食品可能会改变肠道有益菌的数量和类型,在对健康个体进行的研究中,有证据表明发酵食品在减少炎症生物标志物方面具有有益作用。含有活微生物的发酵食品有酸奶,开菲尔,味噌,泡菜,纳豆,豆豉等。
类风湿关节炎补充剂
钙和维生素D等补充剂用于预防类风湿性关节炎患者的骨质疏松症。
叶酸被用作补充,以防止甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的副作用。服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者应尽量减少或避免饮酒。
维生素C作为强大的抗氧化剂,可以抑制引发关节炎症的促炎因子。此外,维生素C还参与胶原蛋白的合成,而胶原蛋白是关节组织和骨骼中的主要蛋白质。
RA患者体内的维生素C(抗坏血酸)含量远低于正常水平。因此,在临床治疗上,RA患者会通过服用维生素C补充剂来维持自身的维生素C水平,达到缓解疼痛、保护软骨、缓解自身免疫反应的治疗效果。
积极锻炼
需要根据每个人的能力定制活动和锻炼计划。
对关节创伤较小的运动,包括瑜伽和太极,冥想,深呼吸,有助于保持灵活性和力量,还可以改善人们的总体幸福感。
适当的有规律的运动对于保持关节的灵活性和加强关节周围的肌肉非常重要。
太极轻柔、流畅的动作使其成为在不冲击关节的情况下保持锻炼的理想方式。研究表明,它可以帮你更轻松地四处走动,改善运动范围,改善低落情绪,减少压力和焦虑。
瑜伽结合了各种姿势与深呼吸、冥想。尽管关于瑜伽与类风湿关节炎的研究尚未证明它有效,但研究表明,这种练习可以提高手部力量并缓解疼痛。瑜伽还可以增加灵活性、减轻压力、增强肌肉、改善平衡。
游泳特别有帮助,因为它可以在关节压力最小的情况下进行锻炼。
此外,步行,爬楼梯,椭圆机等低强度运动也有帮助,可量力而行。
经培训过的治疗师可提供具体的运动指导,并能提供夹板支撑。例如,手腕和手指夹板有助于减少炎症和保持关节对齐。
手杖、马桶座升降器和罐子夹持器等装置可以协助日常生活活动。
任何运动都要记住,调整自己的节奏;选择适合自己的运动且不要过度;如果引起疼痛,立即停止。
针灸
针灸可以降低肿瘤坏死因子(TNF)等物质的水平,这些物质会导致关节肿胀。它还会引发天然止痛药的释放。当然还需要更多的研究来证明其缓解作用。
听舒缓的音乐,即兴唱跳
当患者无法回避消极的想法时,放一些自己喜欢的、欢快的音乐,随之哼唱或舞动。
享受生活
患者应该做他们喜欢做的事情。看一部电影、画画、散步、在花园里干活、点香熏、泡个澡。
芳香疗法
植物油芳香疗法,目前尚不清楚芳香疗法是否对风湿性关节炎有效,但有证据表明,它可以缓解疼痛和疲劳,并改善情绪。
寻找病友
如果患者发现难以应对压力和类风湿性关节炎,可以寻找病友,一起建立互相支持小组。
补充和替代疗法
自然疗法与传统疗法结合使用时,对某些人是有用的。例如,阿育吠陀疗法提供了一种治疗风湿性关节炎的整体方法。
类风湿性关节炎患者的肠道菌群发生了改变。肠道菌群的正常定植与免疫系统的发育和免疫耐受的形成密切相关,肠道菌群失衡会改变上皮和粘膜通透性,使机体丧失免疫耐受功能,致敏免疫细胞和抗原在关节处聚集,导致类风湿关节炎的发生。
但关于肠道菌群的失调到底是类风湿性关节炎的一个启动因素还是一个被动产物还没有定论。菌群失调对类风湿关节炎发生发展的确切关系,在类风湿关节炎发生发展中起关键作用的细菌特征的筛选等都是我们关心的问题。
本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。
主要参考文献
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大多数外行人没有听到过一个词——过敏级联反应,要深度了解过敏,非常有必要知道和了解过敏级联反应,在了解这个概念之前,我们先了解回顾下免疫系统的工作原理。
免疫系统是非常具体和目标导向的。虽然你可能对多种物质过敏,但过敏反应是针对特定过敏原的。例如,你可能对花生过敏,但一般对海鲜不过敏。
然而有时,两种或多种外来物质可能对于免疫系统而言,在性质上看起来相似,这可能会使免疫系统误认为另一种并对两者都产生反应。
例如,本来你是对桃树花粉过敏,但你的免疫系统也可能会对苹果或其他水果产生反应,免疫系统会误认为它们是桃树花粉。好比一个多层次的瀑布,水从一个壁到另一个壁越来越强。
这些交叉反应的发生是由于多种植物产生的类似过敏原。不幸的是,这会导致细胞和化学相互作用的有害序列,有时针对无害的物质。最终结果是由“过敏级联”产生的一系列明确的体征和症状。
身体的免疫系统旨在不断寻找入侵者。它能区分“我”和“非我”(它保护我们免受外来物质的侵害)。
来看看这个复杂的过程:
有些人接触到花粉过敏。一旦花粉进入体内,就会被免疫系统的侦察兵[称为抗原呈递细胞(APC)]吞噬。这些 APC 将花粉切成小碎片,然后与细胞中的特殊蛋白质结合,称为人类白细胞抗原 (HLA)。
HLA 的功能就像一个指南,帮助身体区分“自我”和“非我”。当与 HLA 结合时,这些碎片对于过敏级联反应中的关键参与者淋巴细胞变得可见,淋巴细胞将它们识别为外来物。这种花粉片段-HLA 组合暴露在 APC 的表面,这些特化的白细胞完全可见。
基本概念:免疫反应重要细胞类型和信使蛋白
术语白细胞源自希腊语单词“leukos”,意思是白色,“cytes”意思是细胞。白细胞对免疫系统至关重要,包括:单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。
淋巴细胞是白细胞,在免疫和过敏中都起着关键作用。它们分为两种类型:T淋巴细胞和B淋巴细胞。每种类型负责免疫系统的特定分支。
T 淋巴细胞的职责是准备好直接转变为攻击外来物质的行动(细胞介导的免疫)。一些 T 淋巴细胞是“杀伤”(细胞毒性或杀伤性 T 细胞)专家。
而另一些则有助于免疫反应,被称为“辅助”细胞(TH 细胞)。根据它们释放的蛋白质,TH 细胞进一步分为 TH1(抗感染)和 TH2(过敏促进剂)。
T 淋巴细胞的伙伴是 B 淋巴细胞。B 淋巴细胞是微小的抗体工厂,当受到 TH 细胞的刺激时,它们会产生抗体以帮助破坏外来物质。
嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞是其他在过敏反应中起重要作用的白细胞。
T 细胞通常会在过敏条件下调用这些细胞。患有哮喘和其他过敏性疾病的人的血液嗜酸性粒细胞水平通常会升高。
细胞因子是一组多样化的蛋白质,由淋巴细胞和巨噬细胞在损伤或激活(例如过敏原)时释放。它们充当“加强”或“降低”免疫反应的化学信号。
淋巴细胞 — T & B
淋巴细胞 — T & B:淋巴细胞是白细胞家族的一部分,由 T 和 B 两种类型组成。每个 T 淋巴细胞或 T 细胞就像一个受过专门训练的侦探。T 细胞检查 APC 暴露的证据。
当特定 T 细胞与 APC 上的、花粉片段接触并将其识别为外来物时,就会触发“辅助”细胞(实际上是 TH2 细胞)的特化 T 细胞大军,从而释放刺激 B 淋巴细胞的化学物质(细胞因子)。
B 淋巴细胞产生与过敏原(如花粉片段)结合的 IgE 抗体。一旦 IgE 产生,它就会特异性识别花粉,并在未来暴露时识别它。
已发现促进过敏的 TH2 细胞和抗感染的 TH1 细胞之间的平衡是我们免疫系统的关键组成部分。过敏反应涉及大量 TH2 细胞,而感染会产生大量 TH1 细胞,然后释放出有助于消灭微生物的化学物质。
近几十年来,过敏和哮喘发病率一直在上升。一种“卫生假说”的理论解释了这种增加是由于现代人相对无菌的环境(可能是由于抗生素和疫苗接种)导致的人类免疫系统“装备不足”的结果。
这个概念意味着暴露于足够微生物的个体的免疫系统在受到刺激时会产生 TH1 细胞。但是,如果一个人的免疫系统因接触微生物而没有得到充分刺激以产生 TH1 细胞,它反而会倾向于产生过敏反应的系统并产生 TH2 细胞,结果就是过敏反应的倾向。
虽然这看起来很复杂,但了解不同的淋巴细胞反应对于治疗过敏很重要。理想情况下,我们希望用 TH1 淋巴细胞而不是 TH2 淋巴细胞对花粉作出反应,后者会促进过敏反应并大量产生 IgE。过敏者会召唤大量 TH2 细胞来响应过敏原,而非过敏者则不会。
最后,发生过敏性疾病的倾向(例如,对过敏原产生强烈的TH2反应)被认为部分遗传自父母。出生时,抗感染的 TH1 细胞和促进过敏的 TH2 细胞之间似乎存在平衡。
目前的看法是,当孩子暴露于环境中的某些物质时,过敏会在出生后发展。免疫系统受到这些暴露的刺激,因此倾向于产生促进过敏的 TH2 细胞。他们特别倾向于在继承父母遗传倾向的个体中促进过敏。
肥大细胞和嗜碱性粒细胞
如果你患有任何形式的肥大细胞增多症,重要的是要了解过敏级联反应链中每个环节的工作原理,以及肥大细胞以外的那些细胞与过敏反应以及每一步在身体中的发生。
肥大细胞和嗜碱性粒细胞是过敏级联反应中的下一个关键参与者。它们是具有潜在爆炸行为的“挥发性电池”。肥大细胞存在于组织中,而嗜碱性粒细胞存在于血液中。这些细胞中的每一个都有超过 100,000 个 IgE 受体位点,可以使 IgE 结合在这些细胞表面。
IgE 与这些细胞的结合就像炸弹上的保险丝。细胞现在用 IgE 致敏或引发。当这个过敏或致敏的个体再次接触花粉时,IgE 已准备好与这种花粉结合。当这种情况发生时,肥大细胞和嗜碱性粒细胞被激活并释放出许多化学物质,最终产生我们可以看到和感觉到的过敏反应。
这些化学物质在体内释放的任何地方都会显示过敏症状。以花粉为例,当鼻中的肥大细胞因接触花粉而被激活时,释放出的化学物质可能会导致打喷嚏、鼻塞和流鼻涕——这是花粉热的典型症状。一旦致敏,肥大细胞和嗜碱性粒细胞可以在数月甚至数年内保持准备好用 IgE 点燃。
化学介质
每个肥大细胞和嗜碱性粒细胞可能含有 1000 多个小包(颗粒)。这些颗粒中的每一个都含有 30 多种过敏化学物质,称为化学介质。许多这些化学介质已经准备好并在颗粒发生过敏反应时从颗粒中释放出来。这些化学介质中最重要的是组胺。一旦释放到组织或血流中,组胺就会附着在大多数细胞表面存在的组胺受体(H1 受体)上。
这种附着会对血管、粘液腺和支气管产生某些影响。这些影响会导致典型的过敏症状,例如鼻子、喉咙和上颚肿胀、打喷嚏和瘙痒。
一些化学介质直到肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化 5 到 30 分钟后才会形成。其中最突出的是白三烯。白三烯 D4 的效力是组胺的 10 倍。其作用与组胺相似,但白三烯D4还会吸引其他细胞到该区域,从而加重炎症。
白三烯最初于 1938 年被发现,被称为“过敏反应的慢反应物质(SRS-A)”。四十年后,瑞典的 Samuelsen 发现它们在过敏性炎症中起着重要作用。
最近,发现一种白三烯调节剂的新药物家族有助于治疗哮喘。例如孟鲁司特( Singulair ) 和扎鲁司特( Accolate )。
在肥大细胞刺激后形成的另一组引起炎症的化学介质是前列腺素。特别是前列腺素 D2,是过敏性哮喘患者肺气道(支气管)炎症的一个重要因素。
回到过敏级联的概念,当医生使用这个术语时,他们指的是对过敏原的渐进致敏和反应。
有3个阶段:
致敏或诱导——早期阶段——后期
在这三个阶段中,每个阶段都有不同的身体细胞和激素或化学物质在起作用。例如,如上所述,最初 IgE 会引发过敏反应。后来,嗜酸性粒细胞发挥更大的作用。在这些阶段,化学介质也会与这些免疫系统细胞相互作用。
★ 致敏
我们每天都会接触到环境中的数百种物质。但是对于某些人来说,第一次接触其中的一些东西,例如花粉,会导致免疫系统反应过度并从此对这种物质变得“敏感”。
当这种情况发生时,免疫细胞之间会发生级联反应,例如:
T 辅助细胞因子刺激B细胞
B 细胞变成浆细胞,开始制造 IgE 抗体
IgE 抗体与肥大细胞结合
在大多数情况下,这一切都在悄无声息地发生。
这意味着虽然过敏过程已在体内触发,但你第一次可能不会有任何明显的症状。可能有些人仅与过敏原接触一次就发生完全致敏;但某些人,可能需要接触几次才能完全致敏。
★ 早期阶段
一旦完全敏感,到再次接触该过敏原时,身体就会知道这是一种(假定的)威胁,并准备好应对它。
从本质上讲,免疫系统的反应方式与它对抗引起感染的细菌和病毒等细菌的方式类似。
想想那些在致敏阶段形成的 IgE 抗体和肥大细胞的组合,就像士兵一样。它们会释放调解器,在全身上下移动并击退入侵者(如花粉)。最常见的介质之一是组胺。
早期阶段反应可以在暴露后几分钟内开始于变应原,然后可以持续3-4小时。
★ 后期
在花粉引起强烈过敏和哮喘发作后,症状在几个小时后开始消退。但随后又变得更糟了。级联的后期阶段是发生这种情况的原因。
晚期阶段的免疫系统反应与早期阶段同时开始。然而,它引起的变化实际上并不会立即引起症状。在这个阶段,早期动员的“士兵”招募帮手。
炎症细胞包括:
嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞
这些细胞导致气道进一步和持续的炎症。因此,该阶段的症状会在接触过敏原 4 小时后开始出现,然后会持续 6-12 小时。
总结下过敏级联过程:
1. 首次接触过敏原
2. 抗原呈递细胞向 T 细胞提供过敏原
3. T 细胞激活 B 细胞
4. B 细胞释放“Y”形 IgE 过敏原抗体(IgE – 免疫球蛋白 E)
5. IgE 抗体附着于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 FC 受体,等待下一次接触
6. 第二次接触过敏原(有时几年后)
7. 过敏原附着在从肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞表面伸出的 IgE
8. 免疫反应细胞脱颗粒,释放介质或化学物质
9. 介质/化学品引起全身效应,例如血管舒张、粘液分泌、神经刺激和平滑肌收缩
10. 全身效应导致个体化过敏反应(从鼻子痒、哮喘、湿疹到过敏反应)
虽然一些过敏反应是轻微的,可能仅限于身体的某些部位,但有些过敏反应是严重的,会影响整个身体的健康。
// 黑眼圈
黑眼圈除了是熬夜,另外一个可能是过敏的一个迹象。当你总是揉眼睛发痒时,可能是过敏。服用抗组胺药可以缓解眼睛发痒、流泪、打喷嚏和流鼻涕等症状。
// 堵塞
感冒或流感,鼻塞应该在一两周内消失。如果充血一直持续下去,则更可能归咎于过敏。在过敏反应期间,鼻腔内壁会膨胀并产生额外的粘液,感到鼻窦压力和头痛。鼻用类固醇用于减少由过敏引起的鼻腔粘膜炎症。用药请咨询过敏症专科医生。
// 喘息
喘息通常与哮喘有关,但也可能与季节性过敏或严重的过敏反应有关。当你必须通过狭窄的气道呼吸时,就会发出口哨声。在严重的情况下,可能需要紧急护理。
图源:medicinenet
// 呕吐腹泻
进食某种食物后造成呕吐,腹泻及腹痛等不良反应。轻度食物过敏会慢慢好转,严重的食物过敏能引起喉咙水肿而造成窒息。食物过敏最常涉及的是消化系统,症状呈非特异,容易漏诊。
// 发痒
不停瘙痒或变成皮疹,则可能患有湿疹。这种皮肤反应在过敏人群中很常见。触发因素包括肥皂或洗涤剂、织物柔软剂中的化学物质、宠物皮屑和粗糙的织物。可以使用抗组胺药、保湿剂和氢化可的松乳膏治疗。
// 荨麻疹
伤口苍白、发痒、发红,可持续数小时到数天不等。它们是对食物、药物或昆虫叮咬等事物的过敏反应。抗组胺药通常可以立即缓解,也可能需要类固醇。最好的防御是找到过敏源避免触发。
// 失眠
皮肤和眼睛发痒、头痛不舒服、鼻窦疼痛和其他过敏症状会让人难以入睡。咳嗽或喘息也可能导致难以入睡。
希望每个人都远离过敏。请注意,本文信息仅供学习参考交流,不参与提供医疗建议。
谷禾健康
Desulfovibrio,脱硫弧菌,也被称为硫酸盐还原菌(SRB)属于变形菌门。这类细菌比较受关注,其中一个重要原因是这组细菌可以“呼吸”硫酸盐而不是氧气。由于硫化氢(H2S)的产生,SRB 被认为会对肠道上皮具产生毒性,导致胃肠道疾病。
脱硫弧菌属无处不在,可以在土壤、水和污水中以及动物和人类的消化道中找到。它们是硫酸盐还原性、非发酵性、厌氧性、革兰氏阴性杆菌,细胞直径约为 0.7 微,具有中温生长模式,在25至40摄氏度之间的温度下生长速率理想。
脱硫弧菌又被称为硫酸盐还原菌,由于其金属腐蚀能力,从而导致工业中的许多健康和安全问题。然而,该生物体也显示出生物修复的潜力,因为它可以对土壤中的污染物进行厌氧转化。
脱硫弧菌的物种被确定为生物修复剂,它能减少铀 (VI)、铬 (VI) 和铁 (III) 等几种有毒金属,在环境中,脱硫弧菌具有非常有用和有害的潜力。
结构和分类
由于惰性生长模式持续 4 至 7 天,因此很难通过常规方法从临床标本中分离。出于这个原因,所以目前通常使用分子技术鉴别该物种。
到目前为止,四种脱硫弧菌种均与人类感染有关(主要是腹部):
Desulfovibrio. fairfieldensis、
Desulfovibrio. desulfuricans、
Desulfovibrio. piger
Desulfovibrio. vulgaris
据不完全统计,SRB已有12个属40多个种 ,SRB的分类学研究进展比较缓慢。已知的SRB从生理学上分为两大亚类。
Ⅰ类:如脱硫弧菌属Desulfovibrio、脱硫单胞菌属Desulfomonas、脱硫叶菌属Desulfobulbus和脱硫肠状菌属Desulfotomaculum,其特点是可利用乳酸、丙酮酸、乙醇或某些脂肪酸为碳源及能源,将硫酸盐还原为硫化氢。
Ⅱ类:如脱硫菌属Thiobacillus、脱硫球菌属Desulfococcus、脱硫八叠球菌属Sporosarcina和脱硫线菌属Desulfotalea,它们的特别之处是可以氧化脂肪酸,并将硫酸盐还原为硫。随着研究的进展,陆续又有一些新的种属被命名。
由于脱硫弧菌的历史重要性,已经对两种菌株进行了基因组测序,一种正在进行中。这些菌株包括Desulfovibrio desulfuricans G20(已完成)、Desulfovibrio vulgaris subsp.
两个完全测序的基因组都显示Desulfovibrio具有一条染色体长度超过3 Mbp。两次测序还发现蛋白质的数量都在 3000 以上。
生态属性
培养和分离
大多数脱硫弧菌可以耐受少量暴露于空气中;然而,电镀介质中的氧气可以延迟或抑制该菌落的生长。因此,如果培养该菌,操作和生长应在厌氧生长室中进行。即使塑料物品(培养皿、eppendorf 管、移液管吸头、锥形管等)有氧气,也会阻碍Desulfovibrio. vulgaris和其他脱硫弧菌菌株生长。因此,塑料制品在使用前应在厌氧室内“脱气”至少 7天。
如果将含有合适碳源和硫酸盐的细菌盐混合物与接种物在 pH 7.5下厌氧培养,则会产生脱硫弧菌属。通过添加化学还原剂,Eh应低于 -150 mV。亚铁盐过量存在表明硫酸盐通过变黑而减少脱硫弧菌属的共养生活方式。主要与氢营养型产甲烷菌有关。
环境特性
硫酸盐还原菌(例如Desulfovibrio spp. 和Desulfotomaculum spp.)主要在深层地下水中产生气味,释放硫化氢。这些细菌还在热分层的湖泊和水库的厌氧低水层中产生硫化物气味。由其它细菌,尤其是产生的“沼泽”气味假单胞菌和单胞菌。这种现象是由在厌氧条件下具有强烈气味的有机硫化物(例如二甲基多硫化物)引起的。
Desulfovibro desulfuricans菌株为研究汞甲基化提供了一个极好的机会,因为它是典型的厌氧嗜温细菌,对 pH 和盐度具有广泛的耐受性,它也能在富马酸盐作为电子受体的情况下生长良好,从而防止硫化物对汞甲基化的抑制。
脱硫弧菌能利用乙醇或乳酸还原硫酸盐产生乙酸代谢产物。其中Desulfovibrio sp.strain JY菌株在淡水和海水环境中均具有很强的产电能力,最大电流输出密度可达243.2mA/m2。该菌株是目前报道的首例电活性脱硫弧菌,可为探索微生物胞外电子传递在腐蚀中的作用提供模式菌株,进而为海洋金属腐蚀防控技术提供策略。
与人体健康相关的双重特性
约 50% 人的口腔和肠道中存在Desulfovibrio,也就是硫酸盐还原菌 (SRB)。它在肠道中茁壮成长,释放硫化氢 (H2S) 作为硫酸盐还原的产物。
在厌氧条件下微生物将硫酸盐还原为H2S的过程称为反硫化作用。参与这一过程的微生物称为硫酸盐还原菌。反硫化作用具有高度特异性,主要是由脱硫弧菌属(Desulfovibrio)来完成。如脱硫脱硫弧菌(D.desulfuricans)是一典型反硫化作用的代表菌,其反应式为:
C6H12O6+3H2SO4→6CO2+6H2O+3H2S+能量
产生的H2S与铁化学氧化产生的Fe2+形成FeS和Fe(OH)2,这是造成铁锈蚀的主要原因。
H2S作为第三种气体信号分子广泛参与动物体内的多种生化反应,是胃肠道内一种重要的生理分子,调节细胞和组织的生理功能。硫化氢参与了对消化系统许多疾病的自然预防,但这种分子在胃肠道中的活性取决于这种气体介质在特定组织中的浓度。
肠道细菌中包括Desulfovibrio是胃肠道硫化氢的主要生产者,细菌释放的硫化氢扩散到上皮下区域由肠细胞和结肠细胞控制。这种相互作用对调节粘膜功能和肠道内环境很重要。
肠道炎症
H2S在肠道炎症中的作用是复杂的,有时是矛盾的。
一些实验和临床数据表明H2S与慢性结肠疾病和大肠炎症有关。同样,一些脱硫弧菌物种的存在与慢性牙周炎、细胞死亡和炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病有关,或者至少增加复发的风险。
但是同时也有研究表明H2S可以直接促进血管生成,其对胃肠道溃疡愈合的有益作用可能部分是由于溃疡边缘的粘膜血流增强,这对溃疡修复至关重要。
内脏敏感性
H2S在刺激肠道内脏敏感性方面也具有双重作用。
硫化氢可以调节胃肠道的伤害敏感性,对脊髓和脊髓上内脏运动反应产生抗伤害作用。
硫化氢同时也可以通过激活T型钙通道对结肠扩张引起的内脏运动反应具有促痛作用。锌的螯合作用通常通过硫化氢与T型钙通道结合,似乎是结肠传入激活的关键步骤。硫化氢的促伤害作用来自硫化氢直接激活空肠肠系膜传入。
硫化氢通过几个确定的分子靶点调节胃肠道的伤害性反射,包括:
T型电压门控钙通道(VGCC)
TRPV1受体
TRPA1受体
信号分子 / 能量来源
H2S还可以作为线粒体的信号分子或能量来源。
通过使用氢气,SRB 有助于高效能量获取和发酵细菌产生的底物的完全氧化。因此,SRB 可以在肠道微生物组中发挥双重作用。来自健康个体的相对较少的菌株已被表征。在从西方国家获得的样本中,Desulfovibrio. piger被描述为最丰富的。
肥胖/代谢紊乱
一项研究来自广东肠道微生物组计划 (GGMP) 的广泛的肠道菌群数据集,该数据包含来自中国广东省 14 个地区的 7009 个人,研究结果表明Desulfovibrio piger 可能是广东人群肠道中最常见和最丰富的Desulfovibrio物种。
而且Desulfovibrio的主要 sub-OTU 与细菌群落多样性呈正相关。Desulfovibrio与Oscillospira,Coprococcus,瘤胃球菌属,Akkermansia,罗斯氏,Faecalibacterium和Bacteroides呈正相关,而与有害菌属负相关,例如梭菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属等。
Desulfovibrio的相对丰度与体重指数、腰围、甘油三酯水平和尿酸水平呈负相关。
另有研究也表明,肥胖和超重儿童Desulfovibrio显著低于正常体重儿童。
帕金森
对 20 名帕金森 患者和 20 名健康对照的粪便进行常规和定量实时 PCR 分析表明,所有帕金森患者的肠道微生物群中都含有脱硫弧菌,并且这些细菌在帕金森患者中的含量高于健康对照。此外,脱硫弧菌物种的浓度与帕金森的严重程度相关。脱硫弧菌产生硫化氢和脂多糖,可能诱导α-突触核蛋白的寡聚化和聚集。
肝脏脂质代谢
宏基因组学显示富含黄芪多糖 的D. vulgaris可能通过产生乙酸和调节小鼠肝脏脂质代谢来有效减轻肝脏脂肪变性。
关节炎
临床报告了一例由脱硫弧菌引起的髋关节化脓性关节炎。患者接受了清创术,随后进行了靶向抗生素治疗,感染消退。
结直肠癌
D. longreachensis 分别在 III/IV 期和 0 期结直肠癌中增加。
系统性硬化症
系统性硬化症患者的肠道微生物群的特征是促炎性有害属增加,尤其是Desulfovibrio。
妊娠期糖尿病
Desulfovibrio在妊娠期糖尿病女性中大量存在。
IBS
便秘型肠易激综合征患者肠道微生物群中的Desulfovibrio高于健康人。
菌血症
Desulfovibrio fairfieldensis和D. desulfuricans与菌血症有关。
但是这些样本量、研究对象和部分缺乏健康对象参数。可能需要进行大规模的队列分析。
总结
Desulfovibrio是一类还原硫酸盐产生H2S的厌氧菌,内源性的H2S会毒害肠道上皮细胞,会造成肠道敏感性,肠漏或者腹痛等,多项临床研究证实脱硫弧菌属数量的增多是息肉和溃疡性结肠炎疾病的一个重要特征。
随着时间的推移,粘膜下层持续暴露于炎症和免疫诱因会导致身体产生抗体。抗体是识别和对抗病毒和细菌的特殊蛋白质。这些抗体还可以开始识别和攻击宿主的身体组织。
谷禾大数据显示,如果脱硫弧菌同时和几个其他的菌超标,如,肺炎链球菌、克雷伯氏菌、嗜胆菌属、甲烷短杆菌也超标,对应菌群代谢产物如胆汁酸,对甲酚等代谢问题,引发腹胀,便秘和情绪等问题。也有研究证实便秘组克里斯滕森菌(christensenella)和脱硫弧菌(desulfovibrio)的相对丰度较高。
但值得注意的是,脱硫弧菌一般具有产生乙酸,消耗乳酸,和具有成为电子受体特征中的一种或多种。由于惰性脱硫弧菌细菌的这些具体特征对于与Faecalibacterium prausnitzii (F.prausnitzii,普氏栖粪杆菌,又名:普拉梭菌)的共生关系非常重要,我们知道,普拉梭菌与其它菌相比,会产生更高的乳酸,在生产更多乳酸时为脱硫弧菌提供了更多的底物。因此,脱硫弧菌与普拉梭菌同时存在,将有助于肠道产生更多的丁酸,从而用于治疗或预防与丁酸水平降低相关的任何疾病。
因此,一个菌的好坏及其健康特性,需要将其置于整个微生物生态中去综合考量,通过整个生态菌群构成和代谢来判别其丰度阈值和功能特性。
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谷禾健康
随着工业革命的发展,城市化进程的加快和经济的发展导致能源消耗和废物排放激增,在过去的几十年里,环境污染物已成为一种日益普遍的健康危害。
最近的研究还表明,人类微生物组可以代谢环境化学物质,进而可能会受到化学物质暴露的影响。
这种直接相互作用表明,在风险评估中可能需要考虑微生物组。
目前越来越多的证据表明,接触这些环境化学物质是导致多种健康障碍发展的重要因素之一。例如,体外、体内和流行病学研究已将人类暴露于内分泌干扰的化学物质与肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病联系起来。
此外,接触环境污染物与产前缺陷、呼吸系统疾病、心脏病和精神障碍以及患癌可能性增加和预期寿命缩短有关,而胃肠道微生物群对各种宿主代谢和免疫功能起着至关重要的作用。
Jin Y et al. Environ Pollut. 2017.
尽管大多数环境污染物并不直接针对肠道微生物群,但一些污染物可以通过不同途径进入人体并与肠道微生物群相互作用。
先前的多项研究表明,暴露于环境污染物会改变肠道微生物群的组成,导致能量代谢、营养吸收和免疫系统功能障碍或产生其他毒性症状。有人提出胃肠道微生物可能通过改变环境化学物质的吸收、处置、代谢和排泄来影响肥胖和糖尿病等疾病。
肠道微生物群对药物、饮食以及环境污染物都非常敏感,包括抗生素、重金属、持久性有机污染物、杀虫剂、纳米材料和食品添加剂等。
环境污染物可能对肠道微生物群的影响及其对健康的产生后续影响。
我们每个人的肠道中都携带着数千种细菌以及一些其他类型的微生物。虽然说所有人都具有非常相似的微生物群,但没有两个人的肠道中细菌种类的组成完全相同,换句话说,每个人的微生物群可能会像指纹一样独特。
不过,不同的细菌物种在人与人之间可能存在很大差异,但这些物种往往编码相同的代谢途径。
通过查阅文献得出肠道微生物具有广泛的代谢环境化学物质的能力,污染物的细菌依赖性代谢会调节宿主的毒性。相反,来自各种化学家族的环境污染物已被证明会改变胃肠道细菌的组成和/或代谢活动,这可能是影响个体微生物群的重要因素。
直接代谢排出
几十年来,人们已经知道胃肠道微生物参与异生物质的生物转化。
注:异生物质,是指由人工合成的化学物质。如农药、洗涤剂及化工原料等,其中各种合成农药占绝大多数。异生物质是对身体来说是异物的物质。
早在 1973 年,Scheline 就提出,胃肠道微生物群代谢外来化合物的潜力与肝脏不差上下。此后已为胃肠道微生物群鉴定了 40 多种药物底物,并强调肠道微生物对药物进行多种化学转化的能力,包括:
还原、水解、琥珀酸基团的去除、脱羟基、乙酰化、脱乙酰、N-氧化物键的裂解、蛋白水解、脱硝、解偶联、噻唑开环、去糖基化、去甲基化
胃肠道是异生物质进入人体的主要途径。细菌代谢的速率和程度受到达远端肠道的异生物质数量的影响,在那里细菌丰度最高。环境化学物质在摄入后可能吸收不良,随后被蠕动扫到远端小肠和盲肠,或者,它们及其代谢物可能会穿过肠壁从血液中分离出来。因此,许多化学物质可以被胃肠道微生物群直接代谢。
环境化学物质(或其代谢物)也可能从胆汁中排出。大多数外源性物质是非极性的,因此在胃肠道中被吸收并通过门静脉血输送到肝脏进行解毒。肝脏通常氧化异生素并产生葡萄糖醛酸、硫酸盐或谷胱甘肽结合物。在大多数情况下,结合反应促进排泄,结合物从尿液中消除。
然而,结合物也可以在胆汁中排泄。决定一种化学物质是否排泄到胆汁中的因素尚不完全清楚,一般规则是低分子量化合物 (<325 kDa) 很少排泄到胆汁中,而较高分子量 (>325) 的化合物可以显着排出。分泌到胆汁中的结合物进入小肠,那些未被吸收的向下移动到大肠,在那里它们可能被微生物群代谢。
Claus SP et al. NPJ Biofilms Microbiomes, 2016
解偶联,形成肝脏循环
胃肠道微生物群可以通过解偶联并减少肝脏异生物质代谢物,导致形成低分子量的非极性分子,这些分子很容易被重吸收。这些非极性分子的重吸收和它们返回肝脏被称为“肠肝循环”。肝肠循环控制着体内内源性底物(如胆汁酸和类固醇)的储存和再利用。然而,它也延迟了体内环境化学物质的消除。
胃肠道细菌介导的环境异生物质转化的例子, 如下:
Claus SP et al., NPJ Biofilms Microbiomes, 2016
胃肠道微生物群的异生物质代谢酶
尽管已经将各种化学反应归因于胃肠道微生物,但只有少数酶家族被确定为胃肠道微生物异生物质代谢。
主要偶氮还原酶、nitroreductases、β-葡糖醛酸酶、硫酸酯酶和β-裂解酶。
胃肠道微生物群的异生物质代谢酶,如下:
(i) 偶氮 (N=N) 键的还原裂解由细菌偶氮还原酶进行。
(ii) 细菌硝基还原酶还原硝基 (–NO2) 官能团到相应的胺。
(iii) 内源性硫酸酯在胃肠道中被细菌来源的硫酸酯酶水解。
(iv) 异生素的谷胱甘肽结合物也大量排泄在胆汁中。它们被各种哺乳动物酶(γ-谷氨酰转肽酶和羧肽酶)降解,形成半胱氨酸结合物。这些半胱氨酸结合物可能会到达含有 ß-裂解酶活性的胃肠道的一部分,并转化为相应的硫醇。
(v) β-葡糖醛酸酶存在于整个胃肠道中,并在异生物质葡糖醛酸苷的水解中发挥作用,异生物质葡糖苷酸是胆汁中排泄的最大一类异生物质结合物。肠道微生物被认为是 ß-葡萄糖醛酸酶的主要来源。
肠道细菌和人体细胞合作,制造生命所需的酶
据 NIEHS 科学家领导的一个团队称,人类肠道中的细菌与人体细胞合作,制造出一种生命必不可少的分子。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 分子是细胞生存必须完成的数百个生化反应所必需的。
研究人员还发现,一些肿瘤内的细菌保护肿瘤免受靶向 NAD 的抗癌药物的侵害。研究结果于2020年3 月 3 日在线发表在 Cell Metabolism 上。
该研究的主要作者指出,NAD 水平会随着哺乳动物的年龄增长而降低。他说有些人服用补充剂来促进 NAD 的产生。Shats 解释说,他的小组的最新研究表明,这些化合物的功效取决于肠道微生物群。
“如果你的肠道细菌没有发现负责促进 NAD 合成的酶,那么补充剂的效率就会低得多”。
内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一大类化学物质组成,这些化学物质会改变内分泌系统并影响人类的发育和繁殖。EDC 的来源包括工业化学品、药品和个人护理产品、除草剂、有机氯杀虫剂和添加剂等。
EDC 被美国环境保护署描述为外源性因素,因为它可以干扰内源性激素,从而解除对发育过程的管制。由于内分泌系统对器官的影响,EDCs对身体具有深远的全身影响。EDC 已通过消化道对动物和人类健康产生不利影响,例如炎症、代谢紊乱、先天性异常,菌群失调。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
抗生素:直接改变或者杀死微生物
我们现在知道人类和动物除了故意给药外,还可以通过多种途径被动摄入抗生素。通常,抗生素可以对微生物造成直接的影响。因此,即使某些抗生素的浓度非常低,动物肠道微生物群的组成也可能发生变化。人们越来越注意到,环境抗生素引起的肠道菌群失调与人类健康密切相关。
在过去的 50 年中,全世界开发了大量抗生素用于人类和兽医学。由于它们在人和动物体内的吸收不完全,部分摄入的抗生素通过粪便或尿液排出到环境中。
越来越多的研究发现,在中国和其他国家的河流和湖泊沉积物、地表水、农业土壤和废水等自然环境中发现了高浓度的各种抗生素。
先前的研究发现,抗生素治疗并没有减少肠道微生物群的总数,而是改变了人类和动物中某些物种的相对数量。此外,抗生素暴露通常会通过增加或减少多样性来改变微生物组的多样性。
更重要的是,抗生素对人类肠道微生物群的影响可持续数年。如克拉霉素和甲硝唑治疗持续改变肠道微生物群组成长达 4 年。婴儿完成抗生素治疗后,虽然微生物群组成的某些方面恢复到治疗前的水平,但某些细菌种类的丰度发生了永久性改变。这种变化对婴儿有害,扰乱他们的早期发育。值得注意的是,不同的环丙沙星治疗对个体微生物群影响也略有不同。
在生命早期向小鼠施用低剂量的青霉素,可通过降低乳酸菌Lactobacillus, Candidatus, Arthromitus, Allobaculum的水平来增强代谢表型并促进脂质积累。另一份报告显示,给小鼠服用青霉素 G、红霉素或两者结合可以增加脂质积累并诱导炎症反应。所有这些处理都降低了拟杆菌属/厚壁菌门的比率。
接触某些抗生素可能会加重某些疾病的严重程度。例如,艰难梭菌是抗生素引起的腹泻的主要原因,它会大大增加住院患者的发病率和死亡率。
用克林霉素和氨苄青霉素这两种最常用的抗生素进行治疗,通过减少 Clostridium scindens菌(胆汁酸代谢的二级调节剂)来增加患者对艰难梭菌感染的易感性。
链霉素治疗可以增加Porphyromonadaceae 和 Bacteroidaceae 两个科的水平,它们的存在与小鼠对肺炎和结肠炎的易感性或超敏性呈正相关。
甲硝唑治疗减少了小鼠结肠的内部粘液层,从而通过减少厌氧拟杆菌的组成,以及增加包括乳酸杆菌在内的耐氧细菌的组成来增加对柠檬酸杆菌引起的结肠炎的易感性。
抗生素治疗还增加了大肠杆菌等病原菌的入侵,抗生素治疗后肠道微生物群中富集了抗生素抗性基因,造成抗生素抗性。
由于使用抗生素治疗,一些非微生物驱动的疾病会更频繁地发生。
在生命早期给小鼠施用万古霉素会通过增加乳杆菌科和疣微菌科的丰度来增强过敏性哮喘,并且这些微生物群的变化与 Treg 细胞减少有关。
最近,一项研究报告称,口服链霉素、粘菌素和氨苄青霉素的组合或单独使用万古霉素治疗会增加小鼠胰腺 b 细胞死亡和 I 型糖尿病的发病率。
万古霉素处理小鼠在属水平上增加了埃希氏菌、乳杆菌和 Sutterella 的水平,并减少了属于梭菌目和毛螺菌科、普氏菌科和 Rikenellaceae 科的细菌。联合抗生素治疗导致肠道微生物群几乎完全消失。这些微生物组结构变化与回肠和结肠固有层中产生白细胞介素 (IL)17 的细胞的出现密切相关,表明肠道微生物群在免疫稳态中发挥着非常重要的作用。
然而,抗生素引起的肠道微生物群的改变有时对疾病有益。囊性纤维化是一种常染色体隐性疾病,可导致肠道细菌过度生长。链霉素治疗小鼠 9 周通过减少肠道细菌过度生长、通过降低乳酸杆菌丰度来调节 T 细胞谱以及增加肺和肠系膜淋巴结中的免疫细胞水平来改善这种疾病。
对肝硬化患者施用利福昔明可降低韦荣球菌科的丰度并增加真杆菌科的丰度。这些微生物组成的变化改变了患者的代谢特征并降低了疾病的严重程度。诺氟沙星可以减少肝硬化患者的细菌移位,改善肠道屏障功能,从而降低自发性细菌性腹膜炎的风险。
总之,抗生素很容易引起肠道微生物群失调,并对健康产生不利影响。人类和动物可能会长期被动地暴露于环境中低浓度的抗生素中。因此,环境衍生的抗生素对人和动物的健康风险不容忽视。
重金属:导致肠道微生物群失调
近年来,环境中的重金属已成为严重的健康风险。作为一种常见的环境污染形式,重金属与多种毒性作用有关,包括致癌作用、氧化应激和 DNA 损伤,以及对免疫系统的影响。最近,几项研究表明,重金属暴露也可能导致肠道微生物群失调。
砷 (As) 是一种已知的致癌物质,是一种常见的有毒污染物,广泛分布在我们的环境中。砷通常以砷酸盐 [As(V)] 的形式附着在固体表面上。摄入 As(V) 后,肠道微生物群暴露于砷会诱导 As 硫醇化和甲基化。
据此前报道,砷暴露与多种疾病有关,如皮肤癌、膀胱癌、肺癌和肝癌;糖尿病; 和心血管疾病。此外,暴露于 10 mg/L 砷 4 周会显着扰乱小鼠的微生物组组成和代谢组学特征。一般而言,As 暴露后厚壁菌门的丰度显着下降,而拟杆菌门的丰度显着增加。
还观察到这些变化与脂质代谢物、含吲哚的代谢物、异黄酮代谢物和胆汁酸代谢物密切相关。长期接触砷会导致结肠微生物组的结构和组成发生变化,并促进雄性小鼠宿主的氮和氨基酸代谢。
镉 (Cd) 经常且广泛地用于制造许多产品,例如电池、金属电镀、颜料和塑料。在一些国家,尤其是中国等发展中国家,在水生系统、沉积物和土壤中观察到高浓度的 Cd。
据报道,镉毒性与致癌作用、肝毒性、氧化应激和免疫毒性有关。最近,研究报告雄性小鼠亚慢性暴露于低剂量 Cd(饮用水中 10 毫克/升)10 周会降低厚壁菌门和变形菌门的相对丰度,并增加盲肠和粪便中拟杆菌门的相对丰度。肠道微生物组组成的这些变化与雄性小鼠血清中脂多糖 (LPS) 水平升高、肝脏炎症甚至能量代谢失调有关。
铅 (Pb) 也是一种剧毒金属,疾病控制和预防中心非常重视。事实上,环境铅是一种普遍存在的全球健康危害,因为它广泛用于各种消费品,例如汽油中的四乙基铅。由于它在空气、土壤、水、旧油漆和食物中的持久性,人类和动物可以通过摄入、吸入和皮肤吸收吸收铅。铅中毒还通过其能量产生和其他代谢过程的中断而与肥胖的发展有关。
最近的一份报告显示,围产期铅暴露(饮用水中 32 毫克/升)持续 40 周会导致成年雄性小鼠体重增加,但不会导致雌性小鼠体重增加。接触铅后微生物组中没有观察到拟杆菌/厚壁菌的比例下降; Desulfovibrionaceae、Barnesiella 和 Clostridium XIVb的丰度在科水平上有所增加;接触铅后,乳球菌、肠杆菌和柄杆菌Caulobacterales的丰度下降。此外,Akkermansia nuciniphila在暴露于铅的小鼠中。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
持久性有机污染物:改变微生物组成,导致炎症
持久性有机污染物 (POPs) 包括有机氯农药、多氯联苯 (PCBs)、多溴联苯醚和多环芳烃 (PAHs) 是合成化合物,具有持久性、半挥发性和高毒性,可在生物组织中积累。
持久性有机污染物受到了特别关注,因为它们是导致近年来全球肥胖、糖尿病、自身免疫疾病和一些发育障碍发病率上升的众多因素之一。摄入食物和水被认为是主要的 POP 接触途径。
PCB 是一种致癌物质,因其介电特性和化学稳定性而被用于制造电容器、变压器、冷却液、液压油和润滑剂。PCBs 可以在小鼠暴露后 2 天内显着改变肠道微生物群的组成。
肠道中的产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii )可以通过去除氯原子和打开苯环来降解多氯联苯。
暴露于一种 PCB,2, 3, 7, 8 四氯二苯并呋喃 (TCDF),以 24 毫克/公斤体重的剂量连续 5 天会降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率,增加黄杆菌(Flavobacteria)的水平,并降低盲肠中的梭菌。
这些微生物群组成的变化与胆汁酸代谢的改变有关。此外,在分子水平上,TCDF 还可以抑制法尼醇 X 受体 (FXR) 信号通路,由于细菌发酵而引发宿主体内显着的炎症和代谢紊乱。此外,TCDF 诱导的变化以芳烃受体 (AHR) 依赖性方式发生。
PAH 被认为是高度优先的环境污染物,因为它们对人类具有毒性、致癌性和假定的雌激素或抗雌激素特性。人类接触高分子量多环芳烃的途径主要是通过口服炭烤、烤和熏肉或摄入未清洁干净的蔬菜。
摄入的多环芳烃到达小肠肠细胞和肝脏肝细胞并作为 AHR 配体。此外,结肠中的微生物群可以催化多环芳烃转化为雌激素。这种生物活化可能是 PAH 毒性的潜在机制。另一种 AHR 调节剂二恶英也有可能影响小鼠肠道微生物组的组成。
最近, 据报道,2, 3, 7, 8-四氯二苯-对-二恶英 (TCDD) 给药(6 毫克/千克体重)26 周显着增加厚壁菌门的丰度并降低拟杆菌门的丰度。在科水平上,TCDD暴露后粪便中乳酸杆菌科和脱硫弧菌科的含量显着增加,普氏菌科的含量下降。这些肠道微生物组的变化与链脲佐菌素诱导的高血糖小鼠的肝脏和免疫毒性相关。
农药/杀虫剂:改变微生物组成
农药残留是一个长期存在且严重的环境问题,因为在食品材料、水和土壤中检测到了大量农药。近年来,关于农药对动物影响的健康问题也有所增加。由于某些杀虫剂的抗菌活性,杀虫剂有可能改变肠道微生物组并诱发动物的其他症状。
氯菊酯 (PEM) 是最具代表性的拟除虫菊酯化合物之一,在低剂量和长期治疗的情况下(Nasuti 等人,2016)可以降低拟杆菌、普氏菌和卟啉单胞菌的丰度,并增加肠杆菌科和乳杆菌的丰度。肠道微生物群的这些变化可能导致 PEM 的神经毒性。
五氯苯酚 (PCP) 是世界范围内广泛使用的农药。即使在非常低的浓度下,五氯苯酚暴露也会导致水生动物的遗传和生殖毒性。PCP可在鱼类肝脏和肠道内蓄积,抑制鱼类生长,引起肝脏氧化和组织病理学损伤。此外,在金鱼中,接触五氯苯酚 (100 毫克/升) 28 天也通过降低厚壁菌门/拟杆菌门的比率来改变微生物组的组成。拟杆菌的相对丰度增加,金黄色杆菌、微杆菌、节杆菌和军团菌的相对丰度在属水平上下降。
环氧环唑 (EPO) 是一种广谱唑类杀菌剂,可有效防治小麦叶斑病 (Septoria tritici) 和锈病 (Puccinia triticina),被广泛用作农业抗真菌剂。据报道,EPO 对大鼠具有胎儿毒性作用,这与母体血浆中睾酮增加和雌二醇减少密切相关。
当大鼠以高剂量 EPO饮食喂养 90 天时,粪便中厚壁菌门的相对丰度下降,拟杆菌门和变形菌门的相对丰度增加。此外,毛螺菌科和肠杆菌科的相对数量被选择性地富集。作者进一步指出这些由 EPO 引起的微生物群组成的改变与肝功能受损有关。
毒死蜱 (CPF) 是一种有机磷杀虫剂,常用于处理水果、蔬菜作物和葡萄园。
CPF 可以被肝脏和肠道中的细胞色素 P450 酶代谢。围产期 CPF 暴露降低了幼鼠的体重和身长,并抑制了它们的肠道发育。
此外,CPF 诱导较高水平的拟杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌,同时导致较低水平的乳杆菌属和双歧杆菌属。CPF 诱导的微生物群失调会破坏粘膜屏障,增加细菌易位,并刺激先天免疫系统。
多菌灵(CBZ;2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯)是一种内吸性广谱苯并咪唑杀菌剂,被广泛用于防治真菌病害。 CBZ 对健康有多种不利影响,例如肝脏氧化应激和水肿、生殖毒性和内分泌紊乱。
在最近的一项研究中,我们观察到,以高剂量向小鼠口服 CBZ 28 天会增加肝脏脂质积累和体重,此外还会增加血清中促炎细胞因子 IL-1b 和 IL-6 的水平。
这些变化与 CBZ 诱导的肠道微生物群失调有关,包括在门水平上拟杆菌的相对水平降低和厚壁菌、变形菌和放线菌的相对水平增加。在科水平上,脱硫弧菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科和去铁杆菌科的相对丰度增加,而S24-7、副普雷沃氏菌科、瑞肯菌科、普雷沃氏菌科、拟杆菌科、卟啉单胞菌科、金银藻科(Christensencealae)的相对丰度减少。
最近,口服暴露(100 毫克/公斤体重)至 IMZ 28 天可导致小鼠肠道微生物群失调和结肠炎症。在盲肠中,49.3% 的细菌在 IMZ 暴露后发生了变化。在门水平上,拟杆菌、变形菌和蓝藻的丰度下降,而绿弯菌Chloroflexi、厚壁菌、放线菌和酸杆菌的丰度增加。在属水平上,梭菌、毛螺菌科、螺杆菌科和螺杆菌的丰度显着增加,而S24-7、理肯菌科、普氏菌、厌氧菌和柠檬酸杆菌的丰度显着降低。
微塑料:诱发肠道菌群失调和炎症
全球塑料污染问题太普遍了,因为塑料的大规模生产在过去 70 年左右的时间里呈爆炸式增长,从每年约 200 万吨增加到约 3.8 亿吨。每年约有 800 万吨塑料到海洋中,塑料碎片为水生环境中的微生物提供了稳定的基质和新的生态位,被称为“塑料圈”。
塑料降解的自然过程非常缓慢。例如,一个 PET 瓶的寿命可能长达数百年。这为环境中存在的各种微生物对这些化合物做出反应提供了足够的进化时间,并且在之前的研究中发现了许多不同的酶,它们具有降解不同塑料的能力。
在塑料污染严重的地方,更多的微生物可以降解塑料。具有降解塑料能力的微生物酶的数量正在增加,这与当地塑料污染水平有关。
最近发表在科学杂志mBIO 上的这项新研究分析了来自世界各地数百个地点的环境 DNA 样本。研究人员使用计算机建模来搜索具有塑料降解潜力的微生物酶,在污染最严重的地区增加酶的数量增加,换句话说,塑料降解酶的数量和多样性正在增加,直接响应当地的塑料污染水平。
总共发现了超过 30,000 种酶“同源物”,它们有可能降解 10 种不同类型的常用塑料。同源物是具有相似特性的蛋白质序列的成员。一些含量最高的地点是众所周知的高污染地区,例如来自地中海和南太平洋的样本。
这么多不同的微生物和环境栖息地中发现如此多的酶。这是一个令人惊讶的发现,真正说明了问题的严重性,这也说明对抗全球塑料危机的潜在途径。
塑料造成的环境污染已成为公共卫生问题。然而,微塑料对肠道微生物群、炎症发展及其潜在机制的影响尚未得到很好的表征。
用高浓度的微塑料处理增加了肠道微生物种类的数量、细菌丰度和菌群多样性。喂养组显示葡萄球菌丰度显着增加,同时副杆菌属显着减少丰度,与空白(未处理)组相比。此外,所有喂养组血清白细胞介素1α水平均显着高于空白组。
值得注意的是,微塑料处理降低了 CD4 +细胞中 Th17 和 Treg 细胞的百分比,而在 Th17/Treg 细胞比率方面,空白组和处理组之间没有观察到显着差异。喂食高浓度微塑料的小鼠的肠道(结肠和十二指肠)表现出明显的炎症和较高的 TLR4、AP-1 和 IRF5 表达。因此,聚乙烯微塑料可诱发肠道菌群失调和炎症,为微塑料相关疾病的防治提供了理论依据。
大多数塑料碎片上定植的细菌多样性高于周围水域。塑料碎片也可能比周围的水积累更多的潜在病原体。源头追踪结果表明,下游塑料圈从上游继承的细菌类群比例远高于浮游细菌。下游水中约 92.3-99.7% 的细菌群落不是来自上游,而是来自下游人类活动的输入。相反,下游塑料圈中高比例的细菌分类群与上游密切相关。塑料圈比浮游细菌具有更高的生态功能多样性。
城市和下游农业和水产养殖业的密集人类活动对乌鲁木齐河微生物群结构和功能群有很大影响。Pastisphere 群落比浮游细菌更能抵抗人类干扰。与周围的水相比,塑料圈增加了上游微生物结构和功能的遗传,也增加了下游水中病原体的存活和繁殖,其中含有高浓度的抗生素。
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
空气污染物:增加肠道通透性
空气污染是指空气中可能由自然和人类活动导致的有害物质的存在。空气污染是一种复杂的气体混合物(包括臭氧、二氧化碳、二氧化硫、一氧化碳和二氧化氮)、颗粒物,包括化石燃料/汽车尾气的燃烧、多环芳烃/PAHS、花粉、孢子、微生物颗粒、矿物粉尘、有机碳、硝酸盐和硫酸盐。
大气颗粒物,尤其是空气污染是世界性的环境问题,会引发多种健康问题。颗粒物质其直径范围为2.5 μM-10 μM。
事实上,世界不同地区的几项基于队列的研究已经解决了长期暴露于空气污染与死亡率之间的相关性。他们已经证明长期暴露于细颗粒物与心血管和肺部疾病风险增加以及肺癌风险增加之间存在关联。空气污染可能与炎症性肠病的病理生理有关,从而与胃肠道疾病相关。
作为空气污染成分的颗粒物和臭氧现在被认为具有严重的健康问题,因为臭氧和颗粒物会增加肠道通透性,而且它们可能会破坏肠道细胞壁中存在的紧密连接。由于空气污染对肠道微生物群的影响而发生的变化知之甚少。当颗粒物被摄入时,它会被肠道微生物群代谢成其他一些对整个肠道有害的有毒代谢物,如果这种代谢物进入循环,那么它可能会引起其他一些影响。
生物学研究的最新进展表明,空气污染正在导致肠道微生物群的组成和生理发生改变。人类中,吸入的 PM 会迅速从肺部清除并运输到肠道,在那里它可能会导致菌群发生改变。
在炎症性肠病 (IBD) 的小鼠模型中,口服环境 PM10的浓度代表了在高水平空气污染期间可能发生的剂量,已被证明会显着影响肠道微生物群。厚壁菌门的比例增加,而拟杆菌门减少,炎症反应和肠道通透性得到提高。
肠道微生物群相对浓度的这种显着变化导致支链脂肪酸(异丁酸和异戊酸)的形成,从而导致丁酸浓度降低。丁酸是结肠细胞和肠黏膜细胞必需的脂肪酸,丁酸的减少会导致肠道屏障受损,也会导致黏膜炎症。
另一项研究表明,当小鼠暴露于另一种污染物,即多氯联苯 (PCB) 时,与肠道微生物群相关的组成和代谢过程也会发生改变。
流行病学证据表明,空气污染物也与人类 IBD 风险增加有关。有人提出,一般而言,空气污染和 PM 可能会促进人类的胃肠道疾病。
除了 IBD 外,暴露于空气污染与 2 型糖尿病和肥胖症有关,这可能是由于对肠道微生物群的影响。与 NOX暴露相关的特定肠道细菌家族,Bacteroidetes增加,而 Coriobacteriaceae减少。这些变化与发展为 2 型糖尿病的空腹血糖水平升高有关。
纳米材料和食品添加剂:直接改变或者杀死微生物
纳米粒子 (NP)被广泛用于制造许多产品,例如电子元件、无刮痕涂料、药品、运动器材、化妆品、食品容器和膳食补充剂。
由于它们的体积非常小,NPs 能够通过吸入、摄入、皮肤渗透或注射进入人体。作为一种新的环境污染物,NPs 会诱导氧化应激,这被认为是最具毒性的细胞内和体内机制。一些纳米颗粒在体外显示出抗菌特性。例如,银纳米颗粒 (Ag NPs) 对细菌、病毒和真菌生物体具有明显的细胞毒性。摄入后,Ag NPs 可以被小肠吸收并被回肠组织内的派尔氏斑吸收。碳纳米管与细胞壁结合,破坏细胞膜,并对球状或杆状形态的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有抗菌活性。
考虑到 NPs 的生物分布和抗菌活性的潜力,NPs 有可能通过口服和非口服途径影响肠道微生物群。然而,关于纳米颗粒对肠道微生物群的影响的研究很少。
银纳米颗粒(Ag NPs): 最近的一项研究报告称,给予 Ag NPs(1 mg/mL 在 2 mM 柠檬酸盐缓冲液中或在 100 mg/mL 聚乙烯吡咯烷酮水溶液中持续 28 天)不会改变小鼠肠道微生物组的组成、结构或多样性。然而,另一项研究表明,暴露于 Ag NPs13 周会降低门水平厚壁菌的丰度,并扰乱大鼠回肠中免疫调节基因的表达。
此外,Ag NPs 对果蝇幼虫有毒,因为它们会降低幼虫肠道微生物群的多样性。需要更多证据确定 NPs 是否具有抗菌活性或对肠道微生物群的其他影响。
无热量人造甜味剂 (NAS)可为不含高热量糖分的食物提供甜味,是无糖汽水、谷物和无糖甜点中的常见成分,推荐用于减肥和患有葡萄糖耐受不良的人 或 2 型糖尿病。
最近的一份研究表明,长期给小鼠喂食 NAS(包括糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜)会导致更高的葡萄糖耐受性,并且与肠道中拟杆菌属和梭菌属细菌的丰度增加有关。这种葡萄糖耐受不良的增加依赖于肠道微生物群;NAS 在无菌小鼠或抗生素治疗小鼠中均未引起葡萄糖耐受不良;然而,将肠道微生物群从 NAS 处理的小鼠或体外暴露于 NAS 的细菌转移到无菌小鼠或抗生素处理的小鼠,会损害葡萄糖稳态。
乳化剂是食品添加剂,通常存在于加工食品(如面包)中,以延长保质期和新鲜度。
最近的一项研究表明,乳化剂的类似洗涤剂的特性可能会对肠道微生物群和肠道组织的完整性产生负面影响。给小鼠喂食羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80(乳化剂)12 周,增加了粘液溶解细菌(如瘤胃球菌)的丰度,并降低了粪便中拟杆菌的丰度。微生物群的这些变化伴随着肠道粘液厚度的减少、轻度炎症和代谢综合征的症状,包括肥胖增加和葡萄糖失调。有趣的是,乳化剂对无菌小鼠没有影响。
此外,这些变化可以通过从乳化剂处理的小鼠身上转移微生物群来转移到无菌小鼠身上。此外,作者观察到乳化剂在 IL-10 缺陷和 Toll 样受体 5 (TLR5) 缺陷小鼠中促进了强烈的结肠炎,这表明乳化剂可能会促进易感宿主的强烈结肠炎,并诱发低度炎症。
大规模的环境污染和由此产生的抗健康问题是当前主要的公共卫生问题。
当环境污染物改变肠道微生物群组成时,微生物群代谢物,包括短链脂肪酸和胆汁酸,将首先受到影响。这些特性支持短链脂肪酸影响能量代谢、肠道免疫、癌症甚至神经系统功能。
环境污染物会直接影响肠道微生物群并导致代谢物和免疫系统发生变化。生物多样性的丧失和污染物的暴露最终会导致免疫系统失衡,并增加威胁公众健康的炎症性疾病。
环境污染对肠道微生物群的影响及其后续影响
Li N, et al. Environ Pollut. 2021
需要注意的是,环境毒理性研究大多数来自动物模型,主要是大小鼠。确定动物结果对推测人类的重要性并不容易,因为它们没有相同的环境暴露以及物种差异。没有人能排除环境污染物可能对人类肠道菌群和表型产生长期影响的可能性,而这些影响迄今为止在动物身上不存在,短期使用是规则。
总之,动物实验和流行病学研究并不完全平行。因此,即使有足够的证据支持基于动物模型结果的“三向相互作用”理论,仍需要更多的流行病学证据来验证。
几十年来,评估环境化学品健康风险的核心要素保持不变(参见相关报道)。迄今为止,还没有研究方法明确考虑人类微生物组的潜在影响。因此,微生物组在改变人类对环境相关暴露的毒性易感性方面的作用在很大程度上仍不确定。
值得庆幸的是,许多已知的微生物转化必须与酶和基因相关联,为临床研究中的诊断标志物提供特定目标。对肠道菌群异物代谢的分子理解将为毒理学风险评估提供信息,并为环境污染中毒的治疗提供新的靶点。
建议今后应该确定以下几方面:
许多微生物在人类存在之前就已经存活在大自然中,它们也在不断进化从而适应环境。微生物群与人类、环境和它们自身相互作用或许远超出我们想象。
微生物群检测是我们人类得以了解它们的一个通道,对于环境微生物群的深入了解,或许能成为我们了解微生物群与人体关系的一块重要拼图。
主要参考文献
Claus SP, Guillou H, Ellero-Simatos S. The gut microbiota: a major player in the toxicity of environmental pollutants? [published correction appears in NPJ Biofilms Microbiomes. 2017 Jun 22;3:17001]. NPJ Biofilms Microbiomes. 2016;2:16003. Published 2016 May 4. doi:10.1038/npjbiofilms.2016.3
Li N, Li J, Zhang Q, Gao S, Quan X, Liu P, Xu C. Effects of endocrine disrupting chemicals in host health: Three-way interactions between environmental exposure, host phenotypic responses, and gut microbiota. Environ Pollut. 2021 Feb 15;271:116387. doi: 10.1016/j.envpol.2020.116387. Epub 2020 Dec 24. PMID: 33401209.
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Anwar H, Iftikhar A, Muzaffar H, Almatroudi A, Allemailem KS, Navaid S, Saleem S, Khurshid M. Biodiversity of Gut Microbiota: Impact of Various Host and Environmental Factors. Biomed Res Int. 2021 May 12;2021:5575245. doi: 10.1155/2021/5575245. PMID: 34055983; PMCID: PMC8133857.
谷禾健康
嗜粘蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,A.muciniphila),简称为 AKK,于 2004 年发现,是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。
该细菌以荷兰微生物生态学家 Anton DL Akkermans 的名字命名,以表彰他对该领域的贡献。A. muciniphila 是人类肠道共生菌,并可以依靠肠粘液层的黏蛋白生存。
在过去十年中,越来越多的研究证明,在糖尿病、心血管疾病、疾病性肠病、神经疾病发现A. muciniphila丰度降低。最近的干预研究还证实如茶或富含多酚水果的饮食可增加其丰度,有助于改善糖尿病和肥胖个体的代谢功能。
总的来说,来自动物和人类研究的越来越多的证据表明A. muciniphila将成为下一代有临床应用前景的益生菌。尤其是它在预防和治疗糖尿病、肥胖症及癌症,这对未来的研究具有重要意义和发展。
A. muciniphila是一种厌氧、革兰氏阴性、无运动、没有内生孢子的卵圆形肠道细菌,其最适生长温度是37℃,最适生长pH为6.5,该菌的倍增时间大约是1.5 h。A. muciniphila属于疣微菌门,事实上,它是人类粪便样本中发现的属于这个特殊门的唯一物种。
值得注意的是,A. muciniphila具有一定的耐氧性,其暴露在空气中24 h,仍然有1%以上的存活率。此外,研究还发现低氧气浓度(纳摩尔)下可以显著促进A. muciniphila的生长。
A. muciniphila单独或者成对存在,很少成链生长,其代谢产物为乙酸盐、丙酸盐、1,2-丙二醇等。
在提供蛋白源的基础培养基中,加入N-乙酰氨基葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺和葡萄糖作为能源,A. muciniphila可以生长,但是在果糖和纤维二糖等其他糖类作为能源的培养基中A. muciniphila不能生长,说明该菌的生长繁殖需要蛋白质。
A. muciniphila的特别有趣之处在于,与大多数其他有益细菌不同,它不完全依赖于我们的饮食来喂养。即使消化道中没有营养物质,它也会以粘膜层中的粘蛋白为食。
Akkermansia Muciniphila一般通过母体获得, 通常在儿童中大量存在,并随着年龄和疾病而减少。将其恢复到最佳水平可以带来许多好处。
肠道中低浓度的Akkermansia muciniphila可能表明黏液层较薄,从而导致肠道屏障功能减弱,此外还会增加细菌毒素的易位,炎症性肠病、哮喘、肥胖症和 II 型糖尿病患者的Akkermansia muciniphila浓度往往较低。
我们知道整个胃肠道 (GI) 的粘膜完整性对于维持人体健康至关重要。这其中,粘液屏障的完整性是胃肠道的第一道防线。肠道黏液层的周转包括黏液的合成、分泌和降解,这是一个需要调节和平衡的微妙过程,以确保黏液保持最佳的保护功能。
粘液由多种成分组成:水 (90%–95%)、电解质、脂质 (1%–2%)、蛋白质等。这种粘液是一种稀的、水性和粘弹性的分泌物,这要归功于被称为粘蛋白的特定粘液蛋白,它是粘液中存在的主要结构和功能成分,浓度为 1%–5%。
粘蛋白是一个大的、复杂的、糖基化的蛋白质家族,其特征是一个重要的元素,即“粘蛋白结构域”。它由一个蛋白质核心组成,该核心由含有氨基酸残基脯氨酸 (Pro)、苏氨酸 (Thr) 和丝氨酸 (Ser) 的序列组成,称为富含 PTS 的序列,通常串联重复,其中 Ser 和 Thr 广泛为 O-糖基化并赋予“瓶刷”状构象。
MUC2(黏糖蛋白2)的化学结构和肠道粘液的合成
Paone P & Cani PD. Gut. 2020
肠道菌群在肠道中的分布梯度随其位置不同而变化;微生物密度从近端到远端肠道增加,每克肠道内容物的微生物细胞数量大约如下:
十二指肠中103 个
空肠中 104 个
回肠中 107个
结肠中1012 个
此外,微生物密度从上皮细胞向管腔增加,在后者中发现的细菌数量最多,与管腔相比,实际上很少有细菌物种能够很好地粘附和驻留在粘液层中。除了粘附这一重要功能外,肠道微生物群对调节肠道粘液层有很大贡献。
需要普及一个认知就是,当我们谈到构成微生物组的各种细菌物种时,有些菌似乎比其他细菌具有更显着的影响,比如肠道基石菌,核心菌,益生菌等,确保这些个体物种的最佳水平——不要太低,也不要太高——可以产生对健康深远的影响。这其中包括有益细菌的关键物种之一 Akkermansia Muciniphila。
谷禾肠道样本大数据库显示A. muciniphila缺乏或未检出情况在人群中很常见,尤其是那些有肠道问题的人。在健康个体中其约占肠道微生物群总数的0.5%–3%。
但是也有例外,在我们在最近的检测的一个56岁女士肠道内该菌的丰度占比超50%,菌群构成如下:
然而,好事太多也可能是坏事。它的名字——“muciniphila”的意思是粘液爱好者,指的是它独特的能力,降解黏蛋白和粘液层。过量的Akkermansia 将过度消耗粘液蛋白而存活下来,这是大多数其他细菌所缺乏的生存优势。在这种情况下,非粘液消耗物种的数量显着减少,导致物种多样性减少, Akkermansia 增殖异常,从而可能导致肠道屏障损伤,诱发肠道炎症、LPS 进入血液的增加、自身免疫性疾病有关,神经退行性疾病等。
该样本检测报告也显示菌群多样性低,肠炎和几项慢病注意风险:
此外,在其它研究文献中也得出Akkermansia muciniphila丰度高的负面研究,如:
在中国人中,A. muciniphila菌的丰度与2型糖尿病呈正相关。
血红素在肠道中的过度增生,与A. muciniphila的粘膜溶解活性有关,在特定情况中,A. muciniphila参与促进代谢综合征。
北京协和团队发现Akkermansia muciniphila可能参与了系统性红斑狼疮的发生发展,致自身免疫亢进特征。
通过细菌16S rRNA测序表明其属于疣微菌门(Verrucomicrobia),与Verrucomicrobium spinosum有92%序列相似性,是现在唯一已知的人类肠道疣微菌门成员。其中文译名尚无统一,在文献中以阿克曼黏细菌、艾克曼黏细菌等名字出现。
为了揭示A. muciniphila的功能潜力,对其基因组进行了测序和注释。发现Akkermansia muciniphila在其相对较小的基因组中编码了大量黏蛋白降解酶,黏蛋白被其降解后其下游聚糖副产物可以交叉饲养其他肠道细菌。
根据DNA-DNA杂交(Digital DNA-DNA hybridiztion,dDDH)将23个Akkermansia属的菌株分为4种,分别为:
Akkermansia sp.CAG
Akkermansia sp.KLE
Akkermansia. muciniphila
Akkermansia. glycaniphila
但是发现它包含许多候选粘蛋白酶编码基因,但缺乏编码典型粘液结合域的基因。
种内存在多样性。在整个基因组中发现的大量噬菌体相关序列,表明病毒在该物种的进化中发挥了重要作用。此外,发掘了 37 个胃肠道宏基因组中,确定Akkermansia序列的存在和遗传多样性。在 37 个中,11 个包含 16S 核糖体 RNA 基因序列,与A. muciniphila 的相同 > 95% , 称为Akkermansia-like 微生物。
瓦赫宁根大学微生物实验室从蟒蛇体内分离培养出于A. muciniphila 基因序列具有94.4%相似度的新菌株,并且发现它们也具有相似的特性,将该微生物命名为Akkermansia glycaniphila。
Akkermansia muciniphila是一种肠道中的黏蛋白降解细菌。粘蛋白是肠上皮黏液层的重要组成部分。粘蛋白由杯状细胞产生肠上皮,是高度糖基化的分子,还包括丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸,它们在肠组织表面形成透明的粘液层,是大量肠道微生物栖息的主要部位。
A. muciniphila主要定植在胃肠道的外黏液层,以胃肠道的黏蛋白作为自身生长的碳和氮来源,其消耗黏蛋白与杯状细胞再生黏蛋白能够达到动态平衡,从而维持黏液层稳定。A.muciniphila以及其分泌物,如囊泡(Extracellular vesicles, EV)通过与结肠上皮细胞Toll受体(Toll-like receptor,TLR)结合及调节紧密连接蛋白的表达等来维持肠道稳态,从而改善高脂饮食诱导的肥胖和炎症性肠病等疾病。
此外,粘蛋白还覆盖在呼吸道、消化道和泌尿生殖道的细胞表面。许多癌症(胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和其他组织)都会增加粘蛋白的产生。粘蛋白也在肺部疾病中过度表达,例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病 (COPD) 或囊性纤维化。
Akkermansia muciniphila 高度适应从粘蛋白降解中生存——例如,它需要苏氨酸才能生长,并且具有多种适合利用粘蛋白寡糖中的特殊糖类的酶,如唾液酸酶和岩藻糖苷酶,甚至硫酸酯酶。表明宿主动物和AKK菌之间的共同进化进入了高级阶段,并暗示了这些疣状微生物对宿主的潜在功能意义。由于其向其他细菌物种提供粘蛋白降解产物,该物种也是肠道重要的共生菌属。
Akkermansia muciniphila 能够使用粘蛋白作为碳、氮和能量的唯一来源。尽管宿主肠道层中的许多黏液降解微生物可能具有致病性,但A. muciniphila不一样。Akkermansia muciniphila从粘蛋白发酵中产生乙酸盐、丙酸盐和乙醇,以调节宿主的生物学功能,包括宿主免疫反应和脂质代谢。由于A. muciniphila保留在外黏膜层并且不会渗透到内层,因此它的定植是有益的,因为细菌会促进外黏蛋白层的自然更新。
除了基因序列多样性外,这种细菌还表现出多种生物学功能,包括:
促进肠道屏障完整性;
调节免疫反应;
抑制炎症;
交叉喂养他微生物群;
降低某些心脏病风险,如胰岛素抵抗、总血胆固醇和脂肪组织储存;
防止体重增加。
DOI: (10.1111/jam.14911)
促进肠道屏障
肠道屏障是一个多层复杂的系统,它允许营养吸收,同时防止微生物及其产物的易位。肠道屏障的破坏导致管腔内容物进入血流,激活免疫反应并诱发炎症。
粘液覆盖外肠上皮细胞层,起到物理保护作用,防止微生物和有害化合物的渗透。除了降解粘蛋白外,A. muciniphila还被发现可以刺激粘蛋白的产生 。
A. muciniphila在防止人类肠道致病菌增殖中的作用
Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021
今年发表在Gut Microbes研究得出,虽然A. muciniphila 是一种粘蛋白降解细菌,但是通过促进分泌型 IEC 的分化,反而增加了粘液的产生。A. muciniphila处理以 Gpr41/43 依赖性方式增强了ISC 增殖,加速肠上皮再生,促进 IEC 发育并维持肠道稳态。
注释:哺乳动物肠上皮细胞(IEC)更新较快,每 3-5 天补充一次。所有类型的 IEC 都源自肠干细胞(ISC)
粘蛋白的周转率为 6-12 小时,内层的周转率约为 1 小时,据信其分泌受神经、激素和旁分泌作用的调节。
在动物模型中,A. muciniphila补充剂使结肠粘液层的厚度增加了大约 3 倍,明显高于由有益细菌植物乳杆菌引起的厚度增加。此外,在体外,发现A. muciniphila通过直接与肠细胞结合来改善肠细胞单层完整性 。
A. muciniphila如何促进粘液厚度尚不清楚。原因之一可能是A. muciniphila通过从降解的粘蛋白中制造短链脂肪酸来刺激粘液周转率,这是合成和分泌粘蛋白的宿主上皮的优选能源。事实上,A. muciniphila补充剂增加了小鼠产生粘蛋白的杯状细胞的数量。
抑制炎症
有证据表明A. muciniphila可以调节炎症。在加速衰老的小鼠模型中补充这种细菌可以减轻炎症 。其他研究也显示了A. muciniphila在不同小鼠模型中的抗炎特性,包括无菌模型、肝损伤模型和肥胖模型。
A. muciniphila可以减少由牙龈卟啉单胞菌引起的瘦或肥胖小鼠的炎症。
此外,A. muciniphila分泌的囊泡能够降低TLR4(Toll-like receptor 4, TLR4)的表达,从而调节NF-κB通路,减少促炎因子IL-6、IL-8的分泌。
调节免疫
A. muciniphila在小鼠体内平衡期间,在诱导肠道驻留 T 细胞方面发挥着宿主相关的作用。
在一项针对围产期 HIV 感染儿童和青少年的横断面研究中报告说,A. muciniphila丰度与升高的IL-6 和可溶性 CD14 相关 。
A. muciniphila降解黏蛋白,释放可以被周围非黏液降解细菌利用的短链脂肪酸(SCFAs)、寡糖等代谢物。SCFAs能抑制组蛋白脱乙酰基酶,从而调节NF-κB通路,减少炎症因子的表达。丁酸可以促进Treg细胞的外周活化,增加结肠中Treg细胞亚群的数量,抑制促炎免疫细胞CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞活性。
免疫相关的皮肤病——牛皮癣
银屑病(俗称牛皮癣)是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病。研究表明银屑病和肠道炎症之间存在关联。一项研究评估了来自巴西的21名银屑病患者与24名健康对照者的肠道微生物群组成和多样性。与对照组相比,银屑病患者的 Akkermansia muciniphila 数量有所减少。
扩展阅读:牛皮癣看似皮肤病,实则关系到肠道
交叉喂养
除了A. muciniphila外,粘液层中还常见其他微生物。产生丁酸盐的细菌不具有降解粘液的能力,而是利用被粘蛋白降解的物种(如A. muciniphila)降解的碳和氮,这些微生物包括细菌如Faecalibacterium prausnitzii,罗斯氏菌等其产生抗炎短链脂肪酸(SCFA)。
产生的乙酸能够促进粪厌氧棒状菌(Anaerostipes caccae),霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)。
报道共培养A. muciniphila与非粘液降解丁酸盐产生细菌F. prausnitzii、A. caccae和Eubacteriumhallii导致同养生长和丁酸盐的产生。因此,A. muciniphila不仅自身在保护肠道上皮方面发挥重要作用,而且还支持抗炎肠道微生物群。
A. muciniphila和其他细菌之间的相互作用
Hagi T, et al., Appl Microbiol Biotechnol. 2021
有些细菌不能降解粘蛋白,因此非粘蛋白降解细菌受益于粘蛋白降解细菌。
A. muciniphila产生来自粘液和短链脂肪酸的糖,如乙酸盐和丙酸盐。非粘液降解细菌,如Anaerostipes caccae, Eubacterium hallii and Faecalibacterium prausnitzii ,利用A. muciniphila从粘液中降解的糖进行生长。
A. muciniphila的粘蛋白降解支持了Anaerostipes caccae的生长和丁酸生产。Anaerostipes caccae诱导AKK中粘蛋白降解基因的表达增加,核糖体基因的表达减少。
防止体重增加
普遍发现A. muciniphila在瘦个体中更为丰富。在超重个体中,细菌的丰度较低。
在小鼠中,与肥胖小鼠的丰度相比,瘦动物粪便中A. muciniphila丰度增加之间的相关性表明了这种意义,并且观察到在数周内每天向高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠喂食Akkermansia显然可以逆转这种诱导的肥胖以及改善上皮完整性和相关效应。
也有一些数据表明,A. muciniphila干预可能成为人类受试者肥胖改善方案的基础。但是强调只有活的Akkermansia菌才能在小鼠中产生这种效果,但是发现高温预处理杀菌的细胞甚至纯化的Akkermansia蛋白,与活细胞治疗的效果相比,Akkermansia的热杀死细胞似乎对高脂肪饮食肥胖小鼠具有相同甚至增强的有益效果。
此外,A. muciniphila通过分解粘蛋白产生醋酸盐这样的 SCFAs,对我们的体重产生积极影响。因为乙酸盐可以阻止我们感到饥饿,从而防止体重增加。
A.muciniphila治疗不会显著改变饮食诱导的肥胖小鼠的肠道微生物组成,但它可以逆转HFD诱导的代谢紊乱,包括脂肪质量增加、代谢内毒素血症、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗,这表明它可能用于预防或治疗肥胖和相关的代谢紊乱。
人类肠道微生物群中丰富的A.muciniphila可预防疾病
Kalia VC, et al., Indian J Microbiol. 2021
改善代谢
A. muciniphila补充剂能够恢复肥胖和 2 型糖尿病小鼠的粘液厚度,其中高脂肪饮食治疗破坏了肠道粘液;该治疗还导致血清脂多糖 (LPS) 显着减少,这是一种代谢性内毒素血症,并改善了代谢状况。
对肥胖小鼠施用Akkermansia还通过减少循环中的炎性脂多糖和减轻胰岛素抵抗而导致观察到的“代谢性内毒素血症”减少作为小鼠肥胖的心脏代谢并发症,如动脉硬化。至少来自小鼠模型的结论Akkermansia效应得到了许多不同研究的支持。
A. muciniphila及其衍生产物对宿主代谢的影响
Cani PD,et al.,Front Microbiol. 2017
非酒精性脂肪性肝
与野生型小鼠相比,在NAFLD小鼠中观察到A. muciniphila丰度显著降低,而导致A.muciniphila丰度增加的干预措施改善了代谢参数。使用益生元(如低聚果糖)可以恢复A.muciniphila的丰度,并改善相关疾病。
酒精性肝病
酒精性肝病(ALD)由脂肪变性、纤维化和肝硬化发展为急性酒精性脂肪性肝炎,死亡率高,但治疗方法非常有限。结果发现,内毒素血症水平升高的酒精性肝病患者肝损伤程度增加。乙醇消耗引起的肠道紧密连接的破坏导致炎症信号通过病原体相关的分子模式,如脂多糖。
研究ALD患者队列时,发现与健康受试者相比,ALD患者粪便A. muciniphila数量减少。给乙醇喂养的小鼠口服粘液粘菌A. muciniphila可恢复该细菌的消耗,减少肠漏,增加Claudin-3和Occludin的紧密连接表达。因此,炎症和肝损伤促进细胞因子白介素1β (IL-1β)和肿瘤坏死因子α (TNF-α)明显减少,导致MPO +中性粒细胞浸润,改善肝损伤。
扩展阅读:深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病,肝癌
改善血糖和胰岛素抵抗
A. muciniphila在糖耐量正常的人群中比糖尿病前期或 II 型糖尿病人群中的数量更多。
事实上,这些细菌已被证明可以增强称为二甲双胍的抗糖尿病药物的作用。在喂食高脂肪饮食的小鼠中,二甲双胍治疗增加了A. muciniphila的数量 并改善了它们的血糖水平。
同样,喂食高脂肪饮食的小鼠口服A. muciniphila但不服用二甲双胍,对葡萄糖的耐受性也有所提高。因此,这种细菌通过改变肠道微生物群,可能有助于在未来找到控制 2 型糖尿病的新方法。
扩展阅读:2型糖尿病如何做到可防可控?肠道菌群发挥重要作用
癌症免疫治疗
Akkermansia muciniphila也可以积极影响宿主对癌症免疫疗法的反应。研究发现,抗生素的消耗与对免疫治疗 PD-1 阻断剂的反应较差有关。进一步研究确定较低水平的Akkermansia muciniphila确实对反应率有直接影响,给抗生素治疗的小鼠口服细菌补充剂,发现它恢复了它们对免疫疗法的反应。根据这项研究,有人建议维持健康的肠道菌群,主要包括Akkermansia muciniphila,对于提高癌症免疫治疗有效性很重要。
此外,Akkermansia muciniphila通过刺激 DCs 产生 IL-12 并促进 CCR9 + CXCR3 + CD4 +的积累来增强 ICB 功效 上皮肿瘤和淋巴结中的 T 细胞。
根据美国癌症研究中心新研究显示Akkermansia muciniphila提升免疫检查点抑制剂的效果,还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成,而食用得越多,Akkermansia muciniphila的肠道菌数量就会更多。
该菌还能产生大量环二腺苷酸,即使是无菌小鼠,仅仅植入Akkermansia muciniphila,它们也能有更强的抗癌反应。未来,或许一种通过食物和环二腺苷酸联合的促进抗癌疗法就在眼前。
神经退行性疾病
肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种复杂的神经退行性疾病,患者通常会出现运动神经元的过早死亡,导致诊断后的平均生存时间不足5年。然而,针对肌萎缩性侧索硬化症的药物所做的巨大努力却收效甚微。
急性ALS小鼠模型经抗生素治疗后显示,微生物群失调在渐冻症的进展和恶化中起着重要作用。
通过挑选11株与ALS相关的微生物菌株,包括A.muciniphila和单接种到经抗生素治疗的ALS小鼠中,只有A.muciniphila与运动神经元改善相关。
其他疾病,例如,帕金森病与对照组的肠道微生物组组成显著不同, Akkermansia 丰度增加。
年龄
年龄和地理环境等因素影响人体A. muciniphila的数量。从婴幼儿时期开始A. muciniphila在人类胃肠道定植,并在一年后迅速接近成年人的水平。随着年龄增长A. muciniphila在人体内的数量逐渐降低。
不同的是,另一研究发现大于60岁人群A. muciniphila的数量升高。此外,另外研究发现在百岁长寿老人中A. muciniphila数量显著增加,提示A. muciniphila水平的升高可能有助于延缓机体的衰老。
对两种类型的早衰综合征小鼠模型,外用该菌A. muciniphila可显著提高小鼠的健康寿命。
地理位置
另外,不同地理位置A. muciniphila在人群中定植也存在差别。如通过细菌16S rRNA分析发现,智利健康受试者粪便中的微生物菌群和巴布亚新几内亚受试者有明显不同;但与美国和阿根廷受试者接近;A. muciniphila在智利受试者的丰富度最高。
中国南方的男性和女性定植率没有差异,但是中国南方人群的A. muciniphila定植率低于欧洲人群。暨南大学理工学院在广州地区人群的A. muciniphila定植率为89.31%,平均丰度为5.825 lg(CFU/mL)。肠道消化模拟不同时间点的RT PCR结果显示,A. muciniphila在模拟人类肠道微生物菌群环境中具备生存能力;对Bifidobacterium属和Bacteroides属具有抑制效果,对Lactobacillus属具有促进作用。
2021年在Nature发表的文章中,研究人员将古肠道样本数据和一组来自于已测序的工业化及非工业化生活方式下现代人群的粪便样本数据进行对比。比起非工业化样本和古粪便,包括Akkermansia muciniphila(可降解人体粘液)在内的BloSSUM类群在工业化样本中更丰富。
工业化生活下微生物群落中的粘液降解菌和基因更普遍,这可能是由西方饮食导致的。
药物
药物是影响肠道A.muciniphila丰度的重要因素之一。首先,抗菌药物作用后可以直接影响肠道A.muciniphila的数量。
在小鼠出生后早期用万古霉素进行干预可以有效预防1型糖尿病,显著降低小鼠血糖值以及减轻胰岛炎症;而对8周龄小鼠未见明显预防效果。万古霉素作用于幼儿时期的小鼠使A. muciniphila成为胃肠道优势菌群,该研究提示A. muciniphila可能是推迟1型糖尿病的关键菌群。
对60例6~11个月的婴儿使用阿奇霉素治疗3 d后,婴儿A. muciniphila数量显著减少。此外Dubourg等的研究中,2例成人患者经过抗生素(强力霉素、哌拉西林、羟氯喹、亚胺培南等)治疗后,A. muciniphila数量显著增加,在肠道菌群的比例均大于40%。
有趣的是,在另外一项小鼠模型中也发现类似现象,给小鼠灌胃四联抗生素(氨苄青霉素,万古霉素,新霉素和甲硝唑)可显著逆转免疫抑制剂导致的A. muciniphila数量减少。这些研究表明抗菌药物等药物使用会影响肠道内A. muciniphila数量的变化,其对人体代谢产生的影响需进一步研究。
最新的研究发现,代谢综合征相关治疗药物对A.muciniphila丰度的影响可能参与其作用机制。如二甲双胍通常用作治疗代谢综合征(如肥胖和2型糖尿病)的一线用药。
对14例服用二甲双胍的糖尿病患者进行肠道菌群分析,与未服用二甲双胍的糖尿病患者以及健康受试者相比,A. muciniphila显著增加。在体外实验中,收集二甲双胍治疗组和对照组小鼠的粪便,发现二甲双胍培养组A. muciniphila的比例显著增加。
在另外一项研究使用另外一种代谢病治疗药物利拉鲁肽(Liraglutide)。对高脂饮食诱导的肥胖小鼠进行皮下注射给药,连续15 d给药后处死小鼠,收集肠道内容物进行菌群分析,发现治疗小鼠肠道中A. muciniphila显著增加。此外,抗肿瘤药物也可以影响肠道A.muciniphila的丰度。如在胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)异种移植的小鼠模型中发现,吉西他滨(Gemcitabine)治疗后使A. muciniphila在肠道中的数量显著增加(5%~33%)。
饮食方式
饮食对肠道A.muciniphila影响最显著。
与正常饮食组相比,高蛋白饮食显著降低大鼠肠道A. muciniphila。
Akkermansia 的数量随着短期(3 周)低FODMAPs饮食而减少。这不足为奇,因为 FODMAP 基本上与益生元纤维相同。
Akkermansia在生酮饮食中显着增加,并且与 Parabacteroides一起,可能是减少酮症癫痫发作的原因。
小鼠实验表明,A.muciniphila数量受到高脂饮食的强烈影响,高脂饮食三周后A.muciniphila丰度开始下降,并且A.muciniphila丰度与体脂呈负相关。
与高脂高糖饮食组相比,小鼠食用热带水果8周后,可以显著增加A. muciniphila在胃肠道中的丰度;同时干预后可以降低高脂高蔗糖饮食喂养小鼠的内毒素血症,改善其胰岛素敏感性。
饱和脂肪含量高的饮食与较高的炎症发生率有关。而富含多不饱和脂肪酸的饮食,如亚麻籽和鱼油中的那些,已被证明可以抵抗炎症,并且与更瘦的人有关。
这些膳食脂肪也会影响肠道中A. muciniphila的水平。
在一项研究中,老鼠被喂食由不同脂肪组成的不同饮食。一组喂猪油,另一组喂鱼油十一周,结果很有趣。
在鱼油喂养组中,A. muciniphila的丰度增加,乳酸杆菌的丰度也增加。
然后将两组的粪便材料移植到新的小鼠组中,在接受鱼油喂养小鼠粪便移植的小鼠中,它们的A. muciniphila水平增加,炎症水平降低。然而,接受猪油喂养小鼠移植的小鼠的炎症水平很高。
因此,摄入的膳食脂肪类型也会极大地影响肠道中A. muciniphila的数量。
我们已经知道多酚可以减少炎症并有助于预防许多疾病,因此高多酚食物可以增加Akkermansia.
多酚是强大的抗氧化剂,可以对抗体内的自由基(与多种疾病有关的化合物,包括糖尿病、心脏病和癌症)。
有许多不同类型的多酚。其中一些不能很好地被身体吸收留在肠道中,这对 Akkermansia来说是个好消息,它们吞噬了多酚并因此增强其力量,从而达到双赢。
此外,丁酸钠和菊粉、北极浆果提取物、绿茶提取物和异麦芽寡糖、膳食多酚等这些益生元也能增加Akkermansia丰度。
含有高水平多酚和鱼油的食物是提高A. muciniphila菌最好的食物。
高多酚食品
多酚使食物一般颜色丰富多彩,尝起来略带苦味或酸味。泡了很长时间的茶尝起来很苦:浸泡时间越长,茶多酚含量越高。浓橄榄油的青草味或红酒的味道也是很好的例子。
在自然界中,苦味可以抵御想要攻击植物的昆虫。有超过8000种多酚。一些例子是红酒中的白藜芦醇、辣椒中的辣椒素、百里香中的百里酚、肉桂中的肉桂酸、迷迭香中的迷迭香酸。
食物中多酚的含量在很大程度上取决于其生长的土壤、成熟度以及种植、运输和制备方式,因此以下列表仅供参考。
高多酚食品:
蔓越莓、石榴、山莓、黑莓、蓝莓、草莓、樱桃、李子、亚麻种子、黑巧克力、栗子、红茶、绿茶、苹果汁、苹果、黑麦面包、核桃、榛子、红酒。
其他常见的高多酚食物包括葡萄、橄榄、菠菜、李子和桃子。一般来说,颜色越深越好,所以选择绿色的黑橄榄和葡萄。
油性鱼
Akkermansia 喜欢鱼油,但目前还不清楚它们喜欢鱼油的特定成分——例如脂肪酸——或者它们喜欢所有的部分。所以目前,最好吃鱼。
尽管鱼油现在是有争议的,一些科学家认为它的好处被夸大了。研究人员发现,食用整条鲑鱼的一组人的 DHA(一种脂肪酸)水平是食用鱼油的一组人的 9 倍。食用鱼类的同时既增加鱼油,同时增加优质蛋白质摄入,均有助于A. muciniphila。
试着每周吃两到三份鱼:
沙丁鱼、鲭鱼、鲱鱼、三文鱼、鳟鱼、鳀鱼、旗鱼、金枪鱼
补充膳食纤维,选择有机产品。
含纤维的食物:
生菊苣根、绿色蒲公英 、麦麸 、芦笋 、大蒜、香蕉 、洋葱 、韭菜,也存在于燕麦片、红酒、蜂蜜、枫糖浆、豆类和其他食物中。
避免高脂肪饮食和酒精
微生物多样性是我们肠道健康的主要目标。实现这一目标的最佳方法是均衡饮食,吃能让肠道菌群快乐的食物,从而你的感觉也会良好。
难点
A. muciniphila与机体健康联系紧密,有潜力成为新型益生菌。但目前A. muciniphila是专性厌氧菌且难以培养,成为新型益生菌,还有以下几点重要问题亟待解决:
首先,需研发高效快速培养A. muciniphila的新技术。目前实验室或小规模已经成功在实验室中获得活性A. muciniphila,并且能够稳定,但是这只是实验室规模生产,大规模的工业生产仍是需要解决的问题。比如培养基中存在蛋白质来源问题,是否会对人体可能有过敏反应,工业化生产时需研发合理的工业化生产培养基。
其次,需确定安全有效的治疗人群。目前A. Muciniphila 与改善肝功能、降低葡萄糖毒性、减轻氧化应激和抑制炎症有强关联,但是,在炎症性肠病、动脉粥样硬化等其他疾病中的干预,不同研究中存在不同的结果,对于其作为药物面对的安全问题,其应用仍待商榷。
最后,需要优化A. muciniphila的补充或给药方式。在体外模拟胃肠道的释放实验中,发现包封的 A. muciniphila活性比直接分散在模拟胃肠道的系统中活性更高,并且能够定向在肠道释放细菌,显著增加A. muciniphila对胃的抵抗力,对于实现在肠道的定向给药还需要更多的实验进行优化。
最后,尽管已经有研究证明有活性的A. muciniphila或者是巴氏消毒的A. muciniphila对人体是安全的,但目前A. muciniphila的临床研究较少,在临床上应用还需要更多的实验验证。
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