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谷禾健康
慢性疼痛已成为困扰全球五分之一成年人的重大公共卫生挑战，表现为一种复杂的、多维度失调的病理状态，深刻影响患者的生理、心理乃至社交。
这一持续3个月或更长时间的疼痛现象，呈现出锐痛、刺痛、灼烧感、酸痛等多样化特征，可能局限于特定部位或广泛分布全身，因其易于复发的特性，给个人、家庭及整个社会带来了沉重的经济与医疗负担。
尽管现代医学在疼痛管理方面已取得一定进展，但现有的治疗策略——如阿片类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗惊厥药及抗抑郁药等，往往伴随着疗效有限、副作用显著（如成瘾、胃肠道损伤、中枢神经系统抑制等）以及个体差异巨大等问题。
更重要的是，这些疗法多以对症处理为主，难以触及慢性疼痛复杂病理生理机制的核心——包括外周敏化、中枢敏化、神经炎症、神经-免疫失衡等关键病理过程，导致许多患者的临床需求远未得到满足。因此，探索慢性疼痛发生发展的深层机制，并据此开发更为精准、高效且安全的创新性治疗策略，已成为疼痛研究领域亟待突破的关键瓶颈。
近年来飞速发展的肠道菌群研究为我们理解和干预慢性疼痛提供了一个新视角。肠道菌群通过”微生物群-肠-脑轴”这一复杂的双向通讯网络，影响着中枢神经系统的功能，包括情绪、认知乃至疼痛感知。越来越多的证据表明，肠道菌群失调与多种慢性疾病的发生发展密切相关，特别是在神经病理性疼痛、炎症性疼痛、内脏痛等多种慢性疼痛模型中，菌群结构与功能的特征性改变及其与疼痛表型的密切联系正以前所未有的速度向纵深拓展。
本文旨在系统阐述慢性疼痛的核心病理特征，并概述肠道菌群失调对宿主生理的广泛影响；深入剖析微生物群-肠-脑轴在疼痛感知与调节中的多通路作用，包括神经、免疫、内分泌及关键代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸、色氨酸代谢物）的介导机制；同时整合最新的临床前与临床研究证据，展示在不同慢性疼痛模型中肠道菌群的特征性改变；评估了当前基于肠道菌群调控的慢性疼痛干预策略，为慢性疼痛的基础研究与临床转化提供参考。
慢性疼痛持续3个月或更长时间，可能持续性的，也可能时好时坏地反复发作。它可能影响人们到无法工作、正常进食、参与体育活动或享受生活的程度。
慢性疼痛有哪些症状？
慢性疼痛有：锐痛、刺痛、灼烧感、搏动性疼痛、酸痛、僵硬感等。
慢性疼痛可能局限于特定部位（背部、颈部、关节）或广泛分布全身。
患有慢性疼痛的人常常也会感到疲倦，睡眠问题，食欲不振和/或对食物失去兴趣，以及体重减轻。
经典闭环：疼痛、抑郁、失眠
疼痛可能会让人专注于疼痛，出现抑郁和易怒，抑郁和易怒通常会导致失眠和疲劳，进而导致更多的易怒、抑郁和疼痛。
慢性疼痛的原因？
一些已知的慢性疼痛原因包括：
这包括关节、肌肉和骨骼的广泛疼痛，通常表现为隐痛或酸痛。
关节炎引起的疼痛也发生在关节中，通常表现为隐痛。这是关节炎对关节造成的损伤所导致的。
腹痛和痉挛可能由于 IBS 发生，这是由于肠道和大脑之间的联系。肠易激综合征引起的慢性疼痛通常包括腹部痉挛和剧烈疼痛，甚至背痛。
持续的下体疼痛可能来自多种原因，包括先前的损伤或特定状况，如坐骨神经痛或椎间盘突出。
虽然头痛和偏头痛不同，但你可能会因为其中任何一种而出现慢性疼痛。如果头痛或偏头痛每月出现 15 天或更多天，则被视为慢性。
这种状况会影响盆腔和腹部区域，并在月经周期期间、之前或之后引起慢性盆腔疼痛。它还可能导致消化问题和一般的胃痛。
患有慢性疲劳综合征的人可能会经历身体疼痛、头痛和喉咙痛，伴随极度疲劳、疲劳和睡眠障碍等症状。
还有很多其他例如癌症等疾病，总的来说，包括神经性的（神经损伤或刺激）、伤害性的（组织损伤、受伤、手术等）、肌肉骨骼性的（韧带、肌腱、肌肉、关节、骨骼等）、炎症性的（免疫系统对感染或受伤的反应）、心因性的（心理状况引起的疼痛）、机械性的（受到物理压力）等。
为什么传统的对症治疗往往收效甚微，甚至可能带来新的问题？要回答这些问题，我们需要深入探讨慢性疼痛的病理生理学基础。
慢性疼痛的本质远非简单的伤害性感受信号的持续传递，而是一个涉及外周及中枢神经系统发生复杂可塑性改变的病理过程。
慢性疼痛的核心特征在于，神经系统对伤害性及非伤害性刺激的反应模式发生了持久性的、异常的增强和放大，使得疼痛感知与初始损伤或刺激的程度和范围不再匹配，甚至在原始致伤因素消失后依然存在。
理解这些核心机制，是后续探讨肠道菌群如何影响疼痛的关键。
外周敏化与中枢敏化：疼痛信号的恶性循环
☆ 外周敏化
外周敏化（Peripheral Sensitization）是指在外周组织损伤或炎症部位，伤害性感受器（痛觉感受器）的兴奋性异常增高的现象。
组织损伤后释放的多种炎症介质，如缓激肽、前列腺素（PGE₂）、TNF-α、IL-1β、神经生长因子（NGF）等，可以直接或间接地作用于感觉神经末梢上的特异性受体和离子通道（如瞬时受体电位香草酸受体1亚型 TRPV1、酸敏感离子通道 ASIC等）。
这些介质通过激活下游信号通路（如PKA、PKC、MAPK等），导致离子通道磷酸化、表达上调或膜转运增加，从而降低伤害性感受器的激活阈值，并增强其对刺激的反应强度。
其结果是，即使是轻微的刺激也会引发强烈的疼痛感（痛觉过敏，hyperalgesia），甚至非伤害性刺激（如轻触）也能诱发疼痛（异常疼痛，allodynia）。
☆ 中枢敏化——慢性疼痛持续化和扩散的关键机制
中枢敏化（Central Sensitization）指脊髓背角和更高级中枢（如丘脑、杏仁核、前扣带皮层等）神经元对伤害性信号的反应性增强和持久性增高。其形成涉及复杂的神经元可塑性改变：
长期或强烈的伤害性输入，导致初级传入神经元末梢释放过量的兴奋性神经递质，如谷氨酸和P物质。谷氨酸激活突触后膜上的AMPA受体和NMDA受体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）。特别是NMDA受体的激活，允许Ca²⁺内流，触发一系列下游信号级联反应，导致突触后神经元兴奋性增强，出现wind-up效应和长时程增强（LTP）。
中枢敏化过程中，脊髓背角的抑制性神经元（如释放GABA或甘氨酸的神经元）功能减弱或凋亡，导致对兴奋性信号的抑制不足，进一步加剧了疼痛信号的放大。
来自脑干（如中缝大核、蓝斑核）的下行抑制通路，通过释放5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等神经递质，对脊髓水平的疼痛传递发挥重要的抑制作用。在慢性疼痛状态下，这些下行抑制通路的功能往往受损，导致疼痛信号的“闸门”失控。
长期的中枢敏化可导致神经元内基因表达发生持久性改变，合成更多促进疼痛的受体、离子通道和神经递质，从而巩固和维持疼痛状态。
神经炎症：疼痛的“催化剂”与“放大器”
神经炎症是指在中枢神经系统（CNS）内发生的炎症反应，以神经胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）的激活为核心特征。在慢性疼痛状态下，神经炎症不仅参与疼痛的启动，更在疼痛的维持和慢性化中扮演关键角色。
作为中枢神经系统中的主要免疫细胞，小胶质细胞（Microglia）在接收到外周损伤信号或神经元异常活动信号后被迅速激活。激活的小胶质细胞形态改变，并大量释放促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）、趋化因子（如CCL2, CXCL1）以及活性氧（ROS）等。这些物质直接增强神经元的兴奋性，促进中枢敏化的形成。
星形胶质细胞（Astrocytes）的激活通常稍晚于小胶质细胞，但在疼痛的慢性化维持中作用更为持久。激活的星形胶质细胞同样释放多种促炎介质，并且可以通过减少对谷氨酸等兴奋性神经递质的清除、下调GABA能抑制以及形成胶质瘢痕等方式，进一步加剧神经元兴奋性的异常和疼痛的持续。
神经免疫交互作用：复杂的对话网络
慢性疼痛的持续化并非单纯的神经系统事件，而是神经系统与免疫系统之间复杂交互作用的结果。
外周免疫细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）可以释放细胞因子和趋化因子，这些因子不仅作用于外周神经元，还可以通过血脑屏障（在某些病理状态下其通透性会增加）或迷走神经等途径影响中枢神经胶质细胞和神经元的活性。
神经系统也可以通过释放神经递质和神经肽来调节免疫细胞的功能。这种双向的神经免疫对话失衡，是导致炎症反应迁延不愈、疼痛信号持续放大的重要原因。例如，某些T细胞亚群（如Th1, Th17）及其分泌的细胞因子被认为促进疼痛，而调节性T细胞（Treg）则可能发挥疼痛缓解作用。
关键分子与信号通路：疼痛机制的核心节点
上述病理生理过程的实现，依赖于一系列关键分子和信号通路的参与。简要了解这些节点，有助于后续理解肠道菌群如何通过影响这些靶点来调控疼痛：
– TRP通道家族（TRPV1, TRPA1, TRPM8等）参与温度、化学和机械刺激的感受；
– 电压门控钠离子通道（Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9等）负责动作电位的产生和传导；
– P2X受体（特别是P2X3, P2X4, P2X7）是ATP的受体，参与神经元和胶质细胞的激活。
NMDA受体是中枢敏化的核心；AMPA受体介导快速兴奋性突触传递；GABA受体和甘氨酸受体介导抑制性传递。
TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子及其相应的受体在神经炎症和神经元敏化中起关键作用。
如MAPK通路（ERK, JNK, p38）、NF-κB通路、PI3K-Akt通路等，这些通路被上游受体激活后，调控基因表达，影响神经元功能和炎症反应。
慢性疼痛的病理生理机制是一个多层面、多环节、动态演变的复杂过程，涉及外周与中枢神经系统的敏化、神经炎症的驱动以及神经-免疫的失衡互动。正是这些核心机制的异常，构成了慢性疼痛难以治愈的根源。
肠道菌群在健康与疾病中的作用日益受到重视，其与中枢神经系统功能及相关疾病的复杂联系，包括慢性疼痛，正通过“微生物群-脑-肠轴”（Microbiota-Gut-Brain Axis, MGBA）这一概念得到系统性的阐释。
微生物群-脑-肠轴是一个复杂的、双向的通讯网络，整合了神经、免疫、内分泌、代谢等多个信号通路，允许肠道微生物与大脑之间进行持续的对话。肠道菌群的稳态或失调，能够深刻影响这一轴的功能，从而在慢性疼痛的发生、发展和维持中扮演关键角色。
微生物群-脑-肠轴：疼痛调控的关键枢纽
脑-肠-菌轴构成了肠道微生物影响宿主疼痛感知和调控的主要生理基础。其主要通讯途径包括：
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神经通路：迷走神经的桥梁作用
迷走神经（Vagus Nerve），作为第十对脑神经，是连接脑干与胸腹腔脏器之间最长、分布最广的神经通路，构成了微生物群-脑-肠轴中最为直接和关键的神经通讯链路。其在拉丁语中意为“流浪者”，形象地描述了它在体内广泛的行程。
迷走神经具有双向传导功能，但其传入纤维（afferent fibers）占据了绝大多数（约80-90%），这意味着它主要负责将来自内脏（包括胃肠道）的各种生理和病理信号传递给中枢神经系统。
这些信号包括机械牵张（如肠道扩张）、化学刺激（如营养物质、pH变化、毒素），以及至关重要的来自肠道菌群及其代谢产物的信号。
1、迷走神经传入信号的感知与传递
肠道菌群并不直接与大脑进行物理接触，但它们产生的海量代谢物以及对肠道内环境的塑造，能够被迷走神经末梢灵敏地感知。这一感知过程可以是直接的，也更多是通过间接途径实现：
——间接激活：肠道内分泌细胞的关键中介作用
肠道内分泌细胞（Enteroendocrine Cells, EECs）是散在于肠道上皮细胞间的特化感觉细胞，它们能够直接感受肠腔内的化学环境变化，包括菌群代谢产物的刺激。当菌群代谢产物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，作用于EECs表面的特异性G蛋白偶联受体（如GPR41/FFAR3, GPR43/FFAR2）时，会触发EECs释放多种神经活性物质。
——直接激活（可能性较低但存在）
这些由菌群活动引发的、经由迷走神经传入的信号，首先汇聚于脑干的孤束核（Nucleus of the Solitary Tract, NTS）。NTS是内脏感觉信息传入中枢的第一个整合处理站。从NTS开始，这些信号进一步投射到更高级的脑区，包括：
通过这一系列复杂的神经投射，肠道菌群的状态能够深刻影响宿主对疼痛的感知强度、情感反应以及认知评价。
2、 迷走神经在菌群介导的镇痛及行为调节中的关键作用——来自迷走神经切断术的证据
迷走神经的完整性对于许多肠道菌群介导的生理效应至关重要，尤其是在情绪和疼痛调节方面。迷走神经切断术（Vagotomy），特别是保留肝支和胃支的膈下迷走神经切断术（Surgical Subdiaphragmatic Vagotomy, SDG），已成为研究迷走神经在菌群-脑轴中作用的关键实验手段。
益生菌的镇痛与抗焦虑/抑郁效应依赖于迷走神经
研究表明，迷走神经的完整性对于某些菌群介导的镇痛效应至关重要；迷走神经切断术可以阻断特定益生菌的抗焦虑和抗抑郁作用，并可能影响其对内脏痛的调节。
例如，经典研究表明，益生菌鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus JB-1）能够通过迷走神经依赖的机制减轻小鼠的焦虑和抑郁样行为，并改变中枢GABA受体的表达。当迷走神经被切断后，这些有益效应便消失了。
类似地，一些益生菌在动物模型中能够缓解内脏疼痛。但是，当研究者切断迷走神经后，这种镇痛效果会消失或明显减弱。这有力证明了迷走神经的重要作用，它是有益菌株信号传递到大脑的必要通路，也是产生镇痛效应的关键环节。
3. 迷走神经传出信号对肠道和菌群的反向调控
微生物群-肠-脑轴的通讯是双向的。大脑不仅接收来自肠道和菌群的信号，也通过迷走神经的传出纤维（efferent fibers）主动调节肠道功能，进而间接影响肠道菌群的生态位和组成。
– 调节肠道蠕动和分泌
迷走神经传出信号是胃肠道运动（如胃排空、小肠蠕动）和消化液分泌（如胃酸、胰酶）的主要神经调节器。这些生理活动直接影响食糜在肠道内的停留时间、营养物质的消化吸收效率以及肠道内的物理化学环境（如pH值），从而为不同类型的微生物创造或改变其生存和繁殖的生态位。
– 维持肠道屏障完整性
迷走神经的传出信号，特别是通过胆碱能抗炎通路（Cholinergic Anti-inflammatory Pathway, CAP），在维持肠道屏障功能和控制局部炎症中发挥重要作用。该通路涉及迷走神经释放乙酰胆碱（ACh），ACh作用于肠道黏膜免疫细胞（如巨噬细胞）表面的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），从而抑制促炎细胞因子的产生，减轻炎症反应，保护肠道屏障。一个健康的肠道屏障对于限制有害菌及其产物（如LPS）的易位至关重要。
– 影响黏液层
迷走神经可能参与调节肠道黏液层厚度和成分，黏液层是肠道上皮的第一道物理和化学屏障，也是特定菌群（如Akkermansia muciniphila）的栖息地和营养来源。
通过这些传出途径，中枢神经系统的状态（如应激、情绪）可以通过迷走神经影响肠道生理和菌群稳态，形成一个完整的反馈回路。
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免疫通路：菌群塑造的全身性免疫网络与疼痛
肠道不仅是消化吸收的主要场所，更是人体最大、最复杂的免疫器官，其广阔的黏膜表面（约200-300平方米）直接暴露于数以万亿计的共生微生物及其代谢产物之中。
这种持续的、动态的相互作用，使得肠道菌群在宿主免疫系统的发育、成熟、校准和功能调节中扮演着无可替代的核心角色。它们如同免疫系统的“陪练员”和“调校师”，通过与肠道相关淋巴组织——包括派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）、肠系膜淋巴结（mesenteric lymph nodes）以及弥散在肠黏膜固有层和上皮内的免疫细胞的持续对话，塑造着宿主的先天性和适应性免疫反应，其影响深远，不仅限于肠道局部，更能波及全身，包括对疼痛感知和慢性化的调控。
1、菌群介导的免疫细胞分化与平衡：塑造敌我识别与炎症刹车
肠道菌群通过其组成成分和代谢产物，能够精准地诱导和调控不同免疫细胞亚群的分化与功能平衡，这对维持免疫稳态、防止过度炎症反应以及有效清除病原体至关重要。当这种平衡被打破时，往往与慢性炎症和疼痛的发生发展相关。
分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB）是一种特殊的、能紧密附着于小肠上皮细胞的共生菌。分节丝状菌能有效诱导辅助性T细胞17（Th17）的分化。
Th17细胞以其分泌的标志性细胞因子IL-17以及IL-21、IL-22等而闻名。
IL-17家族（特别是IL-17A和IL-17F）是强效的促炎细胞因子，能够招募中性粒细胞，诱导其他促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）和趋化因子的产生，参与组织炎症和自身免疫性疾病的病理过程。因此，在多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、多发性硬化）和炎症性疼痛模型中，Th17细胞及其相关通路被认为是驱动炎症和疼痛的关键因素。
SFB的定植虽然在抵抗某些病原体感染中具有保护作用，但其过度激活或在特定遗传背景下，可能导致Th17反应失控，加剧炎症和疼痛。
与Th17细胞的促炎作用相对的是调节性T细胞（Treg），它们是维持免疫耐受和抑制过度免疫反应的关键刹车细胞，主要通过分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，以及细胞接触依赖性机制来发挥作用。
某些梭菌属细菌（如 Clostridium clusters IV和 XIVa，这些是主要的产丁酸菌群）和脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)及其荚膜多糖A(Polysaccharide A, PSA)则能有效诱导Treg细胞的产生和IL-10的分泌。
这种由特定菌群驱动的Th17/Treg平衡，对于决定机体对炎症刺激的反应强度和持续时间至关重要。菌群失调若导致Th17细胞过度活化而Treg细胞功能不足，则易于引发或加剧慢性炎症性疼痛。
2. 细胞因子网络的调控：菌群失调与慢性低度炎症的“导火索”
肠道菌群稳态的维持对于局部和全身细胞因子网络的平衡至关重要。菌群失调，有益菌减少、潜在致病菌增多、菌群多样性下降，往往伴随着免疫失衡和慢性低度炎症状态的形成。
– 促炎细胞因子的过度产生
菌群失调常常导致TNF-α、IL-1β、IL-6等关键促炎细胞因子的过量产生。这些细胞因子不仅在肠道局部加剧炎症反应、破坏肠道屏障，更关键的是，它们可以释放入血液循环，形成一种全身性的慢性低度炎症背景。这种状态是多种慢性疾病（包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病以及慢性疼痛）的共同病理生理基础。
– 抗炎细胞因子的相对不足
菌群失调也可能导致IL-10和TGF-β等关键抗炎细胞因子的产生减少，使得炎症反应难以被有效控制和终止。
– 对疼痛的直接和间接影响
这些循环中的促炎细胞因子能够直接作用于外周伤害性感受器，降低其激活阈值，导致外周敏化。例如，TNF-α和IL-1β能直接激活或敏化TRPV1等痛觉相关离子通道。
同时，它们也能穿过在某些病理状态下通透性增加的血脑屏障（BBB）和血脊髓屏障（BSCB），或通过激活脑血管内皮细胞产生次级信使，作用于中枢神经系统，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导神经炎症，促进中枢敏化。
因此，菌群失调介导的细胞因子网络紊乱，是连接肠道与远端疼痛感知的关键免疫学桥梁。
3、微生物相关分子模式与模式识别受体：免疫系统的警报系统
肠道菌群的结构成分，如细菌细胞壁的组分，被称为微生物相关分子模式（MAMPs）。
宿主的先天免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞）以及一些非免疫细胞（包括肠上皮细胞、神经元和胶质细胞）表面表达着一系列模式识别受体（PRRs），用于识别这些MAMPs并发起适当的免疫应答。
– 关键MAMPs及其识别
– PRR激活与炎症信号通路
当MAMPs与相应的PRRs结合后，会迅速激活下游的信号转导通路，其中最经典的是NF-κB（核因子κB）通路和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路。这些通路的激活导致多种促炎基因的转录上调，大量释放炎症介质，包括前述的促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、趋化因子（吸引更多免疫细胞至炎症部位）、黏附分子以及一氧化氮（NO）和前列腺素等。
– 肠道屏障受损与MAMPs易位（肠漏）
在健康的肠道中，完整的肠道屏障（包括物理屏障、化学屏障、免疫屏障）能够有效地将大部分肠道菌群及其MAMPs限制在肠腔内，仅允许少量、受控的MAMPs与免疫系统相互作用以维持免疫张力。
然而，当肠道菌群失调、饮食因素、应激、药物（如NSAIDs）等因素导致肠道屏障功能受损，即出现“肠漏”时，大量的MAMPs（特别是LPS）会从肠腔跨过受损的屏障易位进入血液循环，导致所谓的“代谢性内毒素血症”。
循环中的LPS能够激活全身各处的TLR4，引发持续的、低度的全身性炎症反应，这与胰岛素抵抗、肥胖、非酒精性脂肪肝以及多种慢性疼痛状态（特别是神经病理性疼痛和纤维肌痛）的发生发展密切相关。LPS也可以直接作用于背根神经节（DRG）的感觉神经元和中枢的胶质细胞，增强其对伤害性刺激的反应，促进疼痛的产生和维持。
综上所述，肠道菌群通过塑造免疫细胞的分化平衡（如Th17/Treg平衡）、调控全身细胞因子网络以及通过MAMPs-PRRs相互作用激活先天免疫，构成了影响宿主疼痛感知和慢性化的关键免疫通路。菌群失调导致的免疫失衡和慢性炎症状态，是连接肠道微生态与疼痛病理生理过程的重要桥梁。因此，靶向调节肠道菌群以恢复免疫稳态，已成为开发新型疼痛干预策略的重要方向。
doi: 10.1186/s10194-020-01170-x
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内分泌通路：HPA轴的菌群调节与应激疼痛
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是机体最主要的应激反应系统。慢性应激是慢性疼痛发生和恶化的重要风险因素。肠道菌群能够双向调节HPA轴的活性。
无菌动物模型研究显示，缺乏正常菌群的动物对应激表现出异常的HPA轴反应（通常是过度反应），表现为促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和皮质酮水平的升高。早期定植特定菌群可以部分逆转这种异常。
– 菌群代谢产物的影响
SCFAs等菌群代谢产物可以通过影响迷走神经或直接作用于肾上腺等方式，调节HPA轴。
– 肠道屏障与LPS
菌群失调导致的肠漏和LPS易位，可以激活免疫系统，间接刺激HPA轴。
HPA轴的失调，特别是皮质醇节律的紊乱和长期高水平，不仅与抑郁、焦虑等情绪障碍相关，也直接促进疼痛的慢性化。例如，糖皮质激素可以影响神经元的兴奋性和胶质细胞的活性。因此，菌群通过调节HPA轴的稳态，间接影响宿主对疼痛的易感性和疼痛程度。
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代谢通路：菌群工厂的杰作与疼痛调控
肠道菌群拥有庞大的酶系统，能够代谢宿主不能消化的膳食成分（如膳食纤维）以及宿主自身产生的物质（如胆汁酸），产生大量具有生物活性的小分子代谢物，这些代谢物是菌群影响宿主生理（包括疼痛）的关键介质。
– 短链脂肪酸（SCFAs）
主要包括乙酸、丙酸、丁酸，是膳食纤维经厌氧菌发酵的主要产物。SCFAs不仅是结肠上皮细胞的主要能源物质，维持肠道屏障的完整性（例如丁酸能促进紧密连接蛋白如occludin和ZO-1的表达），还具有广泛的全身性调节作用：
– 次级胆汁酸
初级胆汁酸（如胆酸CA，鹅去氧胆酸CDCA）在肝脏合成后排入肠道，在肠道菌群（主要是梭菌属）的酶（如7α-脱羟酶）作用下转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。这些次级胆汁酸是重要的信号分子，主要通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5，又称GPBAR1）发挥作用。
– 色氨酸代谢产物
膳食中的必需氨基酸色氨酸在宿主和肠道菌群的共同作用下，可以通过多条途径代谢，产生一系列具有神经活性的分子。
– 脂多糖等微生物相关分子模式（MAMPs）
如前所述，LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。在肠道屏障功能受损（“肠漏”）的情况下，LPS会从肠腔易位进入血液循环，形成“代谢性内毒素血症”。
特定慢性疼痛模型中肠道菌群改变的证据
大量临床前和部分临床研究已经揭示了肠道菌群失调与多种慢性疼痛状态之间的密切关联。
神经病理性疼痛
神经病理性疼痛由躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接引起。
化疗是治疗癌症的重要手段，但许多化疗药物，如紫杉醇、奥沙利铂、长春新碱、硼替佐米等，常导致严重的剂量限制性副作用——CIPN。
患者表现为肢体远端的麻木、刺痛、烧灼感和痛觉过敏/异常疼痛，严重影响生活质量并可能导致化疗方案的调整甚至中断。
多种化疗药物（如紫杉醇、奥沙利铂）可引起严重的CIPN，其患者和动物模型中均观察到肠道菌群的显著改变，如多样性下降，厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值改变，特定菌属如Akkermansia muciniphila（常被认为是益生菌）和产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的丰度下降，而一些潜在致病菌（如某些变形菌门细菌）丰度增加。补充A. muciniphila或其活性成分被证明可以缓解CIPN。
这些经典的神经病理性疼痛动物模型中，也观察到肠道菌群失调，伴随肠道屏障功能受损、LPS水平升高和神经炎症，粪便移植自CCI大鼠可诱导幼稚大鼠产生痛觉过敏。FMT或特定益生菌干预能够改善疼痛行为，并逆转部分菌群和炎症指标。
糖尿病患者常伴有肠道菌群失调，这被认为是糖尿病神经病变发生的风险因素之一。糖尿病患者的菌群失调通常表现为产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia）的减少，某些机会致病菌（如肠杆菌科细菌）的增加，以及整体多样性的下降。菌群失调可能通过加剧代谢紊乱、促进全身性炎症和氧化应激来促进糖尿病神经病变的发生。
炎症性疼痛
内脏痛
肠易激综合征（IBS），是最常见的内脏痛相关功能性胃肠病，其患者肠道菌群失调的证据最为充分。表现为菌群多样性降低，F/B比值改变，特定菌属如乳杆菌属和双歧杆菌属的减少，而某些潜在致病菌（如肠杆菌科细菌）的增加。
菌群失调通过多种机制导致IBS的核心症状——腹痛和内脏高敏感性，包括：肠道屏障功能受损、低度免疫激活、5-HT信号通路异常、SCFAs谱改变等。针对IBS的菌群干预（如低FODMAP饮食、特定益生菌、FMT）已成为研究和治疗的热点。
中枢性疼痛综合征
这类疼痛综合征（如纤维肌痛、偏头痛）的病理机制被认为主要涉及中枢神经系统的功能失调，但外周因素也可能参与其中。
宿主遗传背景、性别差异与肠道菌群在疼痛中的交互作用
– 宿主遗传背景
宿主基因可以直接影响肠道菌群的组成（例如通过影响免疫系统、肠道黏液层构成等），反过来，肠道菌群也可以通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰，SCFAs是重要的HDAC抑制剂）等方式影响宿主的基因表达。这种基因-菌群的交互作用共同塑造了个体对疼痛的易感性和慢性化风险。
– 性别差异
慢性疼痛在女性中更为普遍，其严重程度和对治疗的反应也存在性别差异。肠道菌群的组成和功能同样存在显著的性别差异，这可能受到性激素的影响。
研究表明，性别、性激素、肠道菌群和免疫反应之间存在复杂的交互作用，共同影响疼痛的性别二态性。例如，雌激素水平的变化可以影响肠道菌群和肠道屏障功能，进而可能影响疼痛敏感性。
鉴于肠道菌群在慢性疼痛病理生理机制中的核心作用日益明确，针对肠道菌群的调控策略已成为开发新型疼痛干预措施的重要方向。这些策略旨在通过恢复肠道微生态平衡、调节菌群代谢、改善肠道屏障功能及抑制神经炎症等途径，达到缓解疼痛的目的。
饮食干预与益生元
饮食是塑造肠道菌群组成和功能最直接、最持久的因素之一。通过合理的膳食结构调整和特定益生元的补充，可以有效地引导肠道菌群向有益于宿主健康（包括疼痛缓解）的方向发展。
机制
代表性饮食模式
特定益生元
益生元是选择性地被宿主微生物利用并从而赋予健康益处的底物。它们通常是不可消化的碳水化合物。
抗生素和益生元/益生菌/合生元通过改变肠道微生物群来治疗疼痛有一定的希望。
适用人群与注意事项
饮食干预和益生元补充通常被认为是相对安全的。然而，个体对不同膳食成分和益生元的反应存在差异。例如，突然大量增加膳食纤维或某些益生元可能导致部分人群出现腹胀、产气等不适。对于特定疾病（如IBS），某些益生元（如高FODMAPs的菊粉）可能反而加剧症状。因此，饮食调整和益生元的使用最好在医生或营养师指导下进行，循序渐进，并关注个体耐受性。
doi: 10.1186/s10194-020-01170-x
益生菌与合生元（Synbiotics）
益生菌是指当摄入足够数量时能对宿主健康产生有益作用的活性微生物。合生元则是益生菌和益生元的组合。
菌株特异性原理
益生菌的作用具有高度的菌株特异性，这意味着并非所有益生菌都具有相同的功能，其效果取决于具体的菌株。不同菌株通过不同机制发挥作用，例如：
益生菌通过调节宿主肠道植物群或肠道免疫系统的平衡来支持宿主健康，并指出广泛使用的益生菌如双歧杆菌和乳杆菌在治疗慢性疼痛疾病方面具有潜力。例如，干酪乳杆菌改善了关节炎大鼠的症状，并抑制了体内促炎因子的表达。
临床研究证据
然而，许多现有研究仅在动物中进行，其结果可能在临床阶段有所不同，且由于疼痛的不同亚型和个体差异，限制了益生菌在临床治疗慢性疼痛中的应用。更多高质量的人类数据是无价的。
合生元的优势
合生元将益生菌和为其提供选择性生长底物的益生元结合起来，理论上可以产生协同增效作用，即“1+1>2”的效果。益生元有助于益生菌在肠道内的定植、存活和发挥功能。
适用人群与选择标准
选择益生菌时，应考虑疼痛的类型、可能的菌群失调特征以及具体菌株的循证依据。由于菌株特异性的存在，不能一概而论。患者应在医生指导下选择经过临床验证、安全性较高的产品。目前，益生菌主要作为辅助干预手段，不应替代标准治疗。
粪菌移植（FMT）
FMT是指将健康个体粪便中的功能菌群，通过灌肠、口服胶囊或经内镜等途径，移植到患者肠道内，以重建健康的肠道微生态。
作用机制
FMT的核心机制在于通过引入一个完整、多样且功能健全的微生物群，来纠正受体肠道内的菌群失调，恢复肠道屏障功能，调节免疫反应，并改变菌群代谢谱，从而达到治疗疾病的目的。
在难治性慢性疼痛中的探索性应用
粪便微生物群移植已经成为慢性内脏疼痛病症（例如炎症性肠病和肠易激综合征）的有益疗法，通过恢复肠道细菌的健康平衡。
一项研究显示，FMT在剂量依赖性的情况下，对IBS相关症状的管理非常有效。目前，FMT在治疗复发性艰难梭菌感染方面已获得广泛认可，其在IBS、IBD等其他菌群失调相关疾病（包括其伴随的疼痛）中的应用也正积极探索中，并已有一些案例报道和小型临床试验显示出一定的潜力。
挑战与风险
关于FMT在疼痛治疗中的使用存在一些争议，深入阐明肠道菌群在慢性疼痛中的调节机制，增加临床数据，将有助于未来在临床实践中应用FMT。
适用人群的严格筛选
目前，FMT主要用于标准治疗无效或复发性艰难梭菌感染。对于其他疾病（包括慢性疼痛），FMT仍主要处于临床研究阶段，应在严格的伦理审查和知情同意下，由经验丰富的医疗团队在特定情况下审慎考虑。
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新兴与未来疗法
随着对肠道菌群及其与宿主互作机制认识的深入，更多精准靶向的菌群干预策略正在涌现。
后生元（Postbiotics）
指对宿主健康有益的无生命微生物和/或其成分，包括菌体成分（如细胞壁片段、胞外多糖）或菌群代谢产物（如SCFAs、特定酶、有机酸）。直接应用这些已明确功能的分子，可能比直接移植活菌更安全、更可控，且易于标准化。
工程益生菌（Engineered Probiotics）
通过基因工程技术改造益生菌菌株，使其能够：
噬菌体疗法（Phage Therapy）
噬菌体是特异性裂解细菌的病毒。通过筛选能够靶向清除特定有害菌（如在某些疼痛状态下过度增殖的条件致病菌）的噬菌体，可以实现对肠道菌群的精准“编辑”，而不破坏有益菌群。
针对菌群的药物开发
开发能够选择性调节肠道菌群特定功能的小分子药物。例如：
尽管靶向肠道菌群为慢性疼痛的治疗带来了希望，但仍面临诸多挑战。肠道菌群的组成和功能具有高度的个体特异性，且受饮食、生活方式、遗传、药物等多种因素影响。因此，“一刀切”的菌群干预方案可能效果有限，未来的发展方向在于个体化菌群干。
通过宏基因组学、代谢组学等多组学技术，分析个体患者的肠道菌群特征（如关键菌种的缺失/富集、特定代谢通路的异常），结合临床表型，识别与疼痛相关的菌群失调模式。
基于精准诊断结果，为患者量身定制干预方案，如选择最合适的益生菌菌株、益生元种类，甚至进行个性化的FMT供体筛选或开发定制化的后生元/工程菌。在干预过程中，持续监测患者菌群和临床症状的变化，及时调整干预策略。
肠道微生物组的调节可能很快成为慢性疼痛管理的重要工具，靶向肠道菌群为慢性疼痛的治疗开辟了充满潜力的新途径。随着研究的深入和技术的进步，有望从“经验性”干预走向“精准化”菌群调控，为饱受慢性疼痛困扰的患者带来更有效、更安全的个体化治疗方案。
注：本账号内容仅供学习和交流，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
人体复杂的内部环境中栖息着种类繁多、功能各异的微生物群，这些微生物群落对人类的基本生理功能和各种疾病状态都产生着深刻而持续的影响。
人类胃肠道系统代表着宿主机体与宿主相关微生物群落之间最为重要和最大规模的生物接触界面。长期定植于这一特殊环境中的常驻细菌群体，经过漫长的进化历程，已经发展出高度专门化和精细调节的生物学机制，以实现对现有营养物质的最优化获取和高效利用，这些独特的适应性机制使得它们能够在激烈的生存竞争中胜过其他微生物，并在整个肠道的不同区域中成功建立起稳定而特定的微生物群落结构。
宿主与微生物群之间的众多复杂相互作用主要基于各种代谢物的交换和信号传递，因此无论是在生理稳态条件还是在各种疾病状态下，这些相互作用都会受到微生物代谢活动和环境中营养物质可用性的显著而持续的影响。
举例来说，结肠组织在正常生理稳态条件下维持着严格的厌氧环境特征，这种特殊的环境条件特别有利于那些主要通过底物水平磷酸化过程获取生存必需能量的专性厌氧微生物的成功定植和繁殖。
然而，当机体处于各种疾病条件下时，无论这些病理状态是由外来病原体感染引起，还是由非感染性自身免疫疾病如溃疡性结肠炎和克罗恩病等慢性炎症性疾病所导致，肠道上皮细胞的代谢模式都会发生显著变化，这些变化最终导致原本稀缺的氧气分子流入肠腔空间，从而为那些能够有效利用氧气进行有氧呼吸的兼性厌氧菌创造了有利的生长环境，促进了这类微生物的快速扩增和繁殖。
微生物对碳源和能量的高效获取能力始终是决定群落组成结构和功能表现的最主要驱动力量。肠道微生物群和各种肠道病原体经过长期的适应性进化，已经成功发展出多种多样的生物学机制来获得膳食来源的碳水化合物如糖醇类化合物和Amadori产物，以及来源于宿主机体的各种内源性代谢物如与粘蛋白分子密切相关的代谢产物。
注：Amadori产物是糖类与氨基酸或蛋白质发生非酶糖化反应（Maillard反应）的重要中间产物。
除此之外，微生物对各种关键微量营养素的成功获得，包括多种维生素化合物和重要的金属元素如铁、锰、铜、锌、钼、镍等，也在很大程度上控制和调节着微生物群落的整体结构组织。
本文将全面而深入地介绍肠道共生细菌和病原菌如何采用各种不同的生物学策略来获取和代谢肠道环境中丰富的宏量营养素，以实现高效的能量产生并促进其在宿主肠道中的成功定植和长期生存。
★ 不同细菌的能量代谢来源各异
环境细菌和人体相关细菌表现出惊人的代谢多样性。微生物生理学的一个关键决定因素是能量代谢，微生物根据其首选的碳源（有机物与CO2）、能源来源（阳光与化学反应）和氢供体来源（有机与H2O）可大致分类。
任何生物体要想存活，必须通过化学反应产生足够的吉布斯自由能来合成ATP并建立离子梯度。
注：吉布斯自由能可以简单理解为反应的”净可用能量”。
例如，硫杆菌属（Thiobacillus spp）等硫氧化细菌使用元素硫、硫化氢（H2S）或硫代硫酸盐作为电子供体，以氧为电子受体生成硫酸盐和其他氧化硫化合物；并通过电子传递链建立质子动力。
而大多数肠道共生菌降解有机化合物，从膳食和宿主来源（化学有机异养生物）中获得能量和代谢中间体。虽然肠道微生物营养策略多样，但人体结构严格限制了不同肠段栖息的细菌类型及其代谢模式。
▸ 肠道不同部位微生物群结构和代谢不同
人体已经进化出专门的机制，使特定微生物在肠道不同部位选择性定植，从而塑造微生物群落结构和代谢模式。
饮食和宿主因素决定了肠道微生物群的代谢
Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024
★ 小肠以需氧和兼性厌氧菌为主，密度较低
小肠pH值从胃部酸性逐渐升至回肠末端的微酸性或中性，影响微生物群落多样性。十二指肠和空肠主要栖息耐酸需氧菌和兼性厌氧菌，如乳酸杆菌属（Lactobacillus）和链球菌属（Streptococcus）以及变形菌门（假单胞菌属）。
此外，肝胆系统释放的初级胆汁酸（BA）和牛磺酸或甘氨酸偶联的胆汁酸（CBA）以及潘氏细胞释放的抗菌肽抑制了小肠中许多细菌的生长。因此，小肠微生物密度远低于大肠，从近端至远端小肠的每克约103-7个细菌增加到结肠中的每克1011-12个细菌。
★ 大肠环境有利于专性厌氧菌定植
大肠塑造了与小肠截然不同的微生物群落结构和代谢模式。结肠的主要过滤器是缺氧环境，有利于专性厌氧菌定植。
结肠细胞大量消耗氧气进行β氧化，维持上皮缺氧状态，限制氧气从血管向肠腔扩散，促进厌氧厚壁菌门和拟杆菌门等专性厌氧菌定植。微生物产生的丁酸盐促进结肠细胞β氧化，形成宿主-微生物代谢反馈回路。由于氧气稀缺，兼性厌氧菌仅占次要地位。
大部分胆盐在回肠被吸收，剩余的初级胆盐由大肠微生物代谢。饮食营养在胃中分解后，单糖和氨基酸在小肠被吸收，而不可消化的碳水化合物（膳食纤维）和多元醇进入结肠，成为细菌的主要碳源和能源。
肠道微生物群的代谢构成了人体内最为活跃和复杂的生化反应工厂，这一庞大的微观生态系统依靠多元化的能量来源维持着自身的生存繁殖和功能发挥。肠道微生物主要是将宿主无法消化的复杂碳水化合物、膳食纤维、抗性淀粉以及内源性黏蛋白转化为可被利用的能量物质。
▸ 降解复杂多糖
由于大多数简单的营养物质在小肠中被吸收，因此大肠微生物群的许多成员主要碳和能量来源是膳食复杂多糖（纤维）。这类分子包括植物来源的聚糖，如纤维素、半纤维素、β-葡聚糖、菊粉和果胶，以及动物来源的糖原。
★ 拟杆菌等菌属具有强大的复合多糖降解能力
复杂多糖含有多样化的糖苷键，需要特异性糖苷水解酶降解。拟杆菌属等革兰氏阴性专性厌氧菌，如 Bacteroides spp. 和 Prevotella spp.，在复杂多糖的降解方面表现极强的能力。这些细菌拥有大量的碳水化合物活性酶（CAZymes），例如由不同多糖利用位点编码的碳水化合物结合蛋白、糖苷水解酶和多糖裂解酶。
拟杆菌淀粉利用系统（SUS）是多糖利用位点的经典例子：淀粉结合蛋白（SusD、SusE、SusF）识别并固定细菌表面的淀粉分子，糖苷水解酶（SusG）将其降解为寡糖，寡糖通过外膜蛋白SusC转运至周质，再被糖苷水解酶（SusA、SusB）进一步降解为单糖，最终转运至细胞质并发酵产生乙酸、琥珀酸和丙酸。拟杆菌编码众多SUS样系统和CAZymes，与膳食聚糖的多样性相匹配。
B.thetaiotaomicron中的淀粉利用系统(SUS)
Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024
★ 毛螺菌和瘤胃球菌也能降解复杂多糖并产生短链脂肪酸
毛螺菌科（Lachnospiraceae）和瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）等革兰氏阳性梭菌同样降解复合多糖并产生短链脂肪酸。
革兰氏阳性菌的降解机制涉及细胞外CAZymes和高亲和力转运蛋白（如ATP结合盒转运蛋白、主要促进子超家族转运蛋白和磷酸转移酶系统），底物特异性酶活性通常以基因簇形式编码。
注：虽然纤维素体降解植物细胞壁的能力在瘤胃微生物中常见，但在大多数人类肠道微生物中缺失，仅在农村和狩猎采集人群的微生物组中观察到此类活性。
▸ 代谢膳食糖醇和多元醇
多元醇是由糖类通过醛或酮基还原形成醇基而天然合成生成的糖醇。自然界中发现的主要多元醇包括赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和麦芽糖醇等天然形式，以及乳糖醇、异麦芽酮糖醇和氢化淀粉水解物等合成形式。
由于在胃肠道中吸收不完全，多元醇常用作低卡路里人造甜味剂。高脂肪饮食联合抗菌治疗会消耗氧敏感的多元醇降解梭菌，导致山梨糖醇不耐受。
★ 大肠杆菌能够利用甘露醇
甘露醇代谢在多种细菌中被广泛研究。在大肠杆菌中，甘露醇通过特异性磷酸烯醇式丙酮酸磷酸转移酶系统被吸收并磷酸化为甘露醇-1-磷酸，随后被甘露醇-1-磷酸脱氢酶转化为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。
另一途径是甘露醇以半乳糖基-甘露醇偶联物形式进入细胞，被β-半乳糖苷酶水解后，甘露醇通过甘露醇-2-脱氢酶转化为果糖，再被己糖激酶磷酸化。
★ 双歧杆菌代谢异麦芽酮糖醇并产生丁酸盐
除了甘露醇外，其他多元醇同样可被肠道微生物代谢。中等剂量的异麦芽酮糖醇和乳糖醇摄入后，肠道微生物群组成偏向双歧杆菌，为某些共生菌提供生长优势。体外实验显示双歧杆菌可代谢异麦芽酮糖醇，增加丁酸盐产生，这对维持结肠上皮细胞厌氧环境至关重要。
★ 沙门氏菌会与共生大肠杆菌竞争半乳糖醇
半乳糖醇天然存在于某些植物中，酵母也可产生。沙门氏菌通过gat操纵子利用半乳糖醇，包含磷酸转移酶系统gatABC将其转运并磷酸化，最终转化为磷酸二羟基丙酮和3-磷酸甘油醛。半乳糖醇是定植抗性的关键代谢物，沙门氏菌与共生大肠杆菌竞争这一有限资源。
▸ 粘蛋白：微生物的”应急储备”
肠道微生物群落还可分为管腔、黏液相关和上皮/隐窝相关群体。黏蛋白形成重要屏障，保护肠道上皮免受微生物侵害，其中MUC2是主要类型。小肠黏液层呈多孔状，含抗菌肽（如肠道α防御素）和凝集素（如RegIIIγ），限制微生物与上皮相互作用的同时允许营养吸收。
★ 食物缺乏时，某些细菌会消化黏蛋白
结肠黏液则形成细菌无法穿透的致密内层和松散外层，而嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等可利用外层获取营养。在没有膳食纤维的情况下，肠道微生物开始消化粘蛋白，增加了患结肠炎的风险。
黏蛋白是富含脯氨酸、苏氨酸和丝氨酸的大糖蛋白家族。丝氨酸和苏氨酸残基作为N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的O-连接糖基化附着点，可被半乳糖和N-乙酰葡糖胺等单糖进一步修饰，形成长支链聚糖并用唾液酸、岩藻糖和硫酸盐残基末端修饰。
十二指肠、空肠和回肠的黏蛋白高度唾液酸化和硫酸化，结肠黏蛋白则含唾液酸化、硫酸化和岩藻糖化聚糖。近端结肠唾液酸化程度较高，远端结肠硫酸化程度较高。
类似膳食聚糖降解，黏蛋白的微生物消化需要多种降解菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌及拟杆菌门、厚壁菌门成员）协同形成营养网络。降解过程由岩藻糖苷酶和唾液酸酶水解末端糖结构，硫酸酯酶去除硫酸盐基团引发。
★ 降解过程中可为其他细菌提供营养
去除这些末端结构可能会成为粘蛋白降解的潜在瓶颈，因为这些末端结构可以保护底层聚糖链免受糖基水解酶的降解，并且需要特定的酶。肠道微生物群的不同成员编码的酶可以去除这些结构并使其成为其他细菌的营养来源。
例如，扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)很容易使用细胞外CAZymes消化肠粘蛋白上的聚糖。Bacteroides thetaiotaomicron通常更喜欢膳食聚糖而不是粘蛋白，并且在体外使用粘蛋白生长不佳。但R.torques产生的低聚糖的交叉喂养促进了B.thetaiotaomicron在粘蛋白上的生长。
同样，卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)和Roseburia intestinalis降解半纤维素成分β-甘露聚糖。而普拉梭菌(Faecalibacterium Prausnitzii)无法自行有效降解 β-甘露聚糖，但可以获得卵形拟杆菌和R.intestinalis释放的甘露寡糖。
这些例子强调了肠道营养网络的重要性以及定植于肠道的一些细菌之间的互惠关系。
唾液酸和岩藻糖降解—糖利用的例子
唾液酸和岩藻糖是复合多糖降解的常见中间体，为肠道微生物糖利用提供典型例子。
唾液酸的代谢
唾液酸（N-乙酰神经氨酸，Neu5Ac）是一种9碳单糖，通过α2-3/6键与半乳糖和GalNAc残基结合，覆盖胃肠道黏蛋白聚糖链末端。人乙状结肠MUC2分析显示，结肠中最常见表位是与α2-6 N-乙酰半乳糖胺醇结合的Neu5Ac，而小鼠中与GlcNAc结合的Neu5Ac更常见。
两物种的微生物群均编码特异性唾液酸酶，可识别特定糖苷键并去除末端Neu5Ac残基，启动糖苷水解酶的分解代谢。
部分细菌（如脆弱拟杆菌）可直接裂解和代谢唾液酸，而其他细菌仅能清除游离唾液酸分子。唾液酸转运（NanT）后，醛缩酶（NanA）将Neu5Ac代谢为丙酮酸和N-乙酰甘露糖胺（ManNAc）。ManNAc经ManNAc激酶（NanK）磷酸化，再由差向异构酶（NanE）转化为磷酸化N-乙酰葡糖胺（GlcNAc-6-P），最终代谢为果糖-6-磷酸进入糖酵解途径。
扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)采用独特的唾液酸代谢策略获得竞争优势。其编码的分子内反式唾液酸酶在糖蛋白裂解时产生2,7-脱水-N-乙酰神经氨酸（2,7-anhydro-Neu5Ac）而非唾液酸，阻止其他利用唾液酸的细菌使用该底物。进入细菌细胞后，新型氧化还原酶（NanOx）将2,7-脱水-Neu5Ac转化为唾液酸。
肺炎链球菌和沙门氏菌等病原体中也检测到NanOx直系同源物和推定的2,7-脱水-Neu5Ac转运蛋白，表明该化合物可能是病原体体内定植的重要代谢物。
岩藻糖的代谢
L-岩藻糖是一种6碳脱氧糖，广泛存在于生命各分支。人和小鼠中，岩藻糖基转移酶Fut2负责胃肠道大部分岩藻糖基化，将岩藻糖附着在聚糖的基端α(1,6)和末端α(1,2)、(1,3)或(1,4)位。胃肠道中，岩藻糖通过肠道微生物分泌的α-L-岩藻糖苷酶从膳食或宿主黏蛋白聚糖中释放，随后被部分肠道微生物吸收代谢。
大肠杆菌的岩藻糖利用已被广泛研究，其编码岩藻糖利用操纵子（fucOAPIKR）。岩藻糖通过专用通透酶（FucP）导入细胞，经异构酶FucI转化为L-岩藻酮糖，再被激酶FucK磷酸化。岩藻酮糖1-磷酸被醛缩酶（FucA）裂解为乳醛和DHAP。
厌氧条件下，乳醛被氧化还原酶（FucO）还原为1,2-丙二醇；有氧条件下（如肠道炎症期间），乳醛转化为乳酸并氧化为丙酮酸进一步代谢。缺乏fucK和fucAO的大肠杆菌突变体虽能在小鼠肠道初步定植，但无法长期稳定定植，表明岩藻糖获取和利用能力是维持哺乳动物肠道环境的关键。多形拟杆菌和脆弱拟杆菌也利用岩藻糖在小肠中保持竞争优势。
有趣的是，共生肠道细菌可诱导小鼠肠道宿主Fut2表达，形成富含岩藻糖的生态位，既保护宿主聚糖又允许岩藻营养细菌扩增。无菌小鼠经常规小鼠粪便浆液处理可诱导小肠岩藻糖基化。广谱抗生素处理的常规小鼠杯状和柱状上皮细胞岩藻糖基化严重减少，表明共生菌在宿主Fut2表达和肠聚糖岩藻糖基化中发挥作用。
一些细菌的存在，如丝状细菌、多形拟杆菌和沙门氏菌等细菌可在无菌小鼠回肠诱导宿主岩藻糖基化。虽然肠道共生体诱导Fut2介导岩藻糖基化的信号分子仍不明确，但葡聚糖硫酸钠和霍乱毒素等促炎环境压力源可诱导岩藻糖基化。
除饮食偏好（高脂肪西餐vs富含纤维饮食）、食物类别（蔬菜vs肉类）和食品添加剂外，食物制备方法也影响微生物代谢。
▸ 食物制备方法会影响微生物代谢
法国科学家Maillard最早描述了一种导致烹饪中观察到的褐变效应的反应，称为美拉德反应。当单糖羰基与氨基酸氨基反应时产生Amadori产物，其聚合形成更复杂的类黑精。常见食品加工方法（加热、干燥）产生多种Amadori化合物，如果糖-谷氨酰胺（F-Gln）、果糖-苯丙氨酸（F-Phe）和果糖-天冬酰胺（F-Asn）。
注：美拉德反应（Maillard reaction）是食品工业中广泛存在的一种非酶褐变现象，由还原糖与氨基化合物（如氨基酸、蛋白质）在常温或加热条件下发生复杂反应，生成类黑精等棕色物质，并产生大量风味物质。类黑精是指含有半缩醛羟基的化合物（醛、还原糖）与含有氨基的化合物等经缩合、聚合反应生成的高分子量聚合物。
★ 肠道共生菌和病原菌均可利用美拉德反应产物
人肠道分离株肠单胞菌AF211（毛螺菌科成员）可代谢果糖赖氨酸（F-Lys）并产生丁酸盐、乳酸盐和氨。F-Lys通过ABC转运蛋白输入，被YhfQ磷酸化形成6-磷酸果糖-赖氨酸，再被6-磷酸果糖-赖氨酸脱糖酶（Yhfn）转化为6-磷酸葡萄糖（G6P）和赖氨酸。
肠道病原体沙门氏菌通过fra操纵子（fraRBDAE）利用F-Asn作为碳氮源。F-Asn首先被果葡天冬酰胺酶FraE转化为果糖-天冬氨酸（F-Asp），再由F-Asp转运蛋白FraA导入。随后F-Asp被FraD磷酸化形成F-Asp-6-磷酸，再被脱糖酶FraB代谢为G6P和天冬氨酸。
▸ 发酵是能源生产的主要模式
发酵作为厌氧环境中的关键生化过程，构成了肠道微生物能源生产的主要模式，这一代谢途径在维持微生物群落的生存和功能发挥方面起着至关重要的作用。
肠道微生物会使用大量的分子，特别是通过复合多糖降解释放的单糖以及氨基酸（Stickland 反应），进行发酵。
注：Stickland反应为专性厌氧细菌的梭菌属中常见的一种反应。
★ 发酵产生乳酸、短链脂肪酸等产物
发酵过程中需在细菌细胞内平衡氧化还原反应，避免还原当量（如NADH）积累。维持适当的NAD+/NADH比率对氧化还原稳态和NAD+依赖性酶功能至关重要。
最简单的发酵中，葡萄糖在Embden-Meyerhof-Parnas途径中转化为两个丙酮酸分子，净产生两个ATP和四个还原当量。丙酮酸代谢物用于恢复NAD+/NADH平衡，如将丙酮酸还原为乳酸（乳酸发酵）或将乙醛还原为乙醇（乙醇发酵）。肠道发酵的常见终产物包括乳酸、甲酸、琥珀酸及短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）。
一些发酵途径广泛存在，如从丙酮酸产生乙酸的Pta-AckA途径。铁氧还蛋白氧化还原酶、丙酮酸甲酸裂解酶或丙酮酸脱氢酶将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，再经磷酸乙酰转移酶转化为乙酰磷酸。乙酸激酶活性从乙酰磷酸和ADP生成ATP，同时产生乙酸。
发酵是肠道共生细菌产生细胞能量的主要方式
Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024
★ 短链脂肪酸变化可反映肠道健康状态改变
丁酸主要由毛螺菌科和瘤胃球菌科成员通过聚糖直接降解或交叉发酵乳酸、乙酸、琥珀酸产生。两个乙酰辅酶A分子融合形成乙酰乙酰辅酶A，经数步转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A，平衡NAD+/NADH池。类似Pta-AckA途径，丁酰辅酶A产生ATP并形成丁酸。另外，琥珀酸可在多步过程中还原为4-羟基丁酰辅酶A，再转化为巴豆酰辅酶A和丁酰辅酶A。戊二酸和赖氨酸也可转化为巴豆酰辅酶A。
短链脂肪酸的产生是关键代谢输出，指导结肠上皮进行β氧化，维持肠腔厌氧环境。该过程在肠道病原体感染、口服抗菌剂或高脂饮食时被破坏，导致肠道微生物群显著改变、丁酸产生减少和兼性厌氧菌扩增。
★ Stickland反应是肠道代谢物的重要来源
Stickland反应是某些肠道细菌产生能量的特殊发酵过程。在此反应中，成对氨基酸同时脱氨，一个被氧化，另一个被还原，产生ATP和NAD+。该反应主要见于梭菌属，已鉴定出特定的供体氨基酸（丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸）和受体氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、天冬氨酸）组合。氧化反应中供电子氨基酸转化为羧酸并产生ATP；还原反应中受电子氨基酸将NADH氧化为NAD+，产生乙酸、5-氨基戊酸、异己酸等代谢物。
编码甘氨酸还原酶途径基因的生物体可通过甘氨酸还原产生ATP、氨和乙酸。氨基酸氧化或还原可补充其他能量产生形式。丙氨酸和丝氨酸氧化脱氨产生的丙酮酸可用于TCA循环。氨基酸还原发酵通过再生NAD+等高能电子载体辅助糖酵解。编码和使用红杆菌氮酶（RNF）样复合物的生物体可将氨基酸代谢与质子驱动力产生结合以提高ATP产量。在厌氧菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)中，RNF复合物的破坏导致ATP生成减少、氨基酸代谢减少和毒力受损。
肠道细菌中的Stickland发酵和硫代谢
Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024
Stickland反应产生大量在小鼠肠道和人血中发现的代谢物。人肠道共生梭状芽孢杆菌(C.sporogenes)通过丝氨酸脱水酶氧化发酵丝氨酸和还原精氨酸产生ATP。由脯氨酸和芳香族氨基酸Stickland反应形成的还原代谢物（5-氨基戊酸、苯丙酸、3-(4-羟基苯基)丙酸、吲哚丙酸）也存在于人血中，表明还原Stickland反应衍生代谢物可离开肠道进入循环系统。这表明Stickland反应是哺乳动物肠道和远端部位代谢物的重要但被低估的来源。
★ 艰难梭菌的胶原蛋白降解与脯氨酸利用策略
许多依赖Stickland反应的细菌具有蛋白水解作用，可通过细胞外蛋白酶快速降解蛋白质。肠道病原体艰难梭菌导致宿主释放胶原蛋白应对毒素介导的炎症。胶原纤维主要由脯氨酸、甘氨酸和羟脯氨酸组成。艰难梭菌降解这些纤维，将反式-4-羟基-L-脯氨酸转化为L-脯氨酸，通过prd操纵子进行还原发酵产能。缺乏4-羟脯氨酸脱水酶HypD的突变菌株致病力受损。其他梭状芽胞杆菌如Paeniclostridium spp.在体外与艰难梭菌竞争脯氨酸，影响其发酵能力。
综上所述，这表明反式-4-羟基-L-脯氨酸的利用是艰难梭菌用于在体内获得脯氨酸的一种策略，并且脯氨酸发酵在艰难梭菌的体内存活中发挥作用。
呼吸作用过程中，电子通过电子传递链转移至外源电子受体，通过酶复合物质子泵活动或标量化学形成质子动力。
厌氧呼吸，特别是富马酸还原，在肠道细菌中常见。伯克氏菌科(Burkholderiaceae)、爱格氏菌属(Eggerthella)和丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae) 成员对膳食电子受体表现出种属特异性利用。
▸ 胆汁酸的利用
胆汁酸(BA)是消化系统重要组成部分。肝脏产生的主要胆汁酸包括胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，分泌前与牛磺酸或甘氨酸结合。人体内牛磺酸与甘氨酸结合胆汁酸的比例取决于饮食，牛磺酸主要来源于肉类、鱼类和贝类。
★ 胆汁酸有助于发酵过程中的能量转化
胆汁酸(BA)经细菌活动进一步修饰，包括转化和解偶联。在胆酸(CA)向脱氧胆酸和CDCA/熊去氧胆酸向石胆酸的多步转化中，7-羟基被去除，使梭菌科和爱格氏菌属(Eggerthella)能够将NADH转化为NADPH，有助于发酵过程中维持理想的NAD+/NADH比率。共生微生物从BA中解离牛磺酸，导致肠道游离牛磺酸浓度升高。胆盐水解酶通过催化类固醇部分C-24位置与BA氨基酸侧链间的酰胺键水解促进解偶联。
★ 肠道存在多种胆盐代谢细菌，包括致病菌
肠道微生物群含有许多编码不同底物特异性胆盐水解酶的细菌。厚壁菌门和放线菌门成员可降解大多数结合胆汁酸，而拟杆菌门菌株偏爱牛磺酸结合胆汁酸，双歧杆菌属和约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)乳杆菌等富含胆盐水解酶。结合胆汁酸的解离高度依赖于产胆盐水解酶微生物的位置：小鼠近端小肠中的乳酸杆菌开始解离，而人类中解离直到末端回肠和结肠才发生。
释放的牛磺酸可被不同肠道微生物利用。沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)是肠道微生物群的亚硫酸盐还原致病菌，虽仅占正常肠道微生物群的0.01%，但与多种临床疾病相关。当IL-10缺陷小鼠饲喂低脂饮食并补充牛磺酸结合胆汁酸时，会导致肠道B.wadsworthia种群激增。B.wadsworthia利用异化亚硫酸盐还原酶复合物(Dsr)从有机磺酸盐释放的亚硫酸盐产生H2S。
牛磺酸转运入细胞后，B.wadsworthia利用两个基因簇(ald-tpa-sarD和adhE-islA-islB)代谢牛磺酸。牛磺酸首先被Tpa和Ald转化为磺基乙醛，再被SarD转化为乙硫磺酸盐。异羟乙基磺酸进入细菌微区室后，IslAB形成甘油自由基酶，促进C-S键裂解，将其转化为乙醛和亚硫酸盐。乙醛被AdhE代谢成乙酰辅酶A，再通过Pta-AckA途径转化为乙酸，而亚硫酸盐被Dsr系统用作亚硫酸盐呼吸中的电子受体。
▸ 硫酸酯酶和硫酸盐的利用
多糖常被硫酸盐修饰，需释放硫酸盐基团才能接触糖基团。GlcNAc和半乳糖的硫酸化发生在不同羟基位置，特别是GlcNAc的6-羟基(6S-GlcNAc)和半乳糖的3-、4-或6-位置。利用O-糖核心结构中这些硫酸盐基团需要能识别并裂解特定糖苷键的碳水化合物硫酸酯酶。
★ 硫酸酯酶表达菌释放硫酸盐供硫酸盐还原菌利用
表达硫酸酯酶的细菌释放的硫酸盐通过交叉喂养被硫酸盐还原细菌(SRB)利用。SRB存在于约50%的人群中，进行异化硫酸盐还原，将硫酸盐还原为腺苷-5′-磷酸硫酸盐、亚硫酸盐，并进一步还原为H2S。与缺乏成熟硫酸酯酶的B.thetaiotaomicron 菌株相比，当与从肠道粘蛋白中释放硫酸盐的B.thetaiotaomicron菌株共定植时，其在体内的相对丰度增强。H2S具有剧毒，宿主将其解毒为硫代硫酸盐，后者可用作Desulfovibrio spp.的电子受体。
▸ 外部电子转移
寻找合适的电子供体和受体对是细菌产能的关键。部分细菌已开发利用外源性电子受体的策略。外部电子转移(EET)连接细胞质氧化还原反应，将电子转移至与细菌直接接触或远端的外部电子受体。该过程已在环境细菌中广泛描述，近期在哺乳动物微生物群和肠道病原体中也有报道。
★ 细菌具有直接电子转移和介导电子转移两类
革兰氏阴性菌的胞质膜、肽聚糖层和外膜对EET构成物理屏障。为克服这些障碍，电活性细菌进化出两类方法：直接电子转移和介导电子转移(MET)。直接电子转移主要见于环境生物体如Shewanella oneidensis，电子直接传输至与外膜接触的外部电子受体。
MET则需要电子穿梭介导电子从细菌转移至外部电子受体。铜绿假单胞菌释放苯嗪(含氮杂环化合物)将电子转移至分子氧，植物乳杆菌利用醌1,4-二羟基-2-萘甲酸还原铁。P.prausnitzii与上皮细胞相关，该专性厌氧菌可能使用黄素和硫醇作为细胞外电子穿梭来减少宿主组织释放的氧气。
★ 细菌获取外部电子的方式影响其环境适应性
在革兰氏阳性肠道病原体单核细胞增生李斯特菌中，基于黄素的EET(FLEET)途径将NADH脱氢酶(Ndh2)产生的电子穿梭至质膜中脂溶性去甲基甲萘醌衍生物，再转移至膜结合脂蛋白(PplA)上的黄素或黄素单核苷酸基团，最终传递给末端电子受体。
研究表明，单核细胞增生李斯特菌厌氧条件下代谢糖醇需要FLEET通路，ndh2突变体在小鼠肠道定植能力受损。FLEET通路基因的直系同源物在数百种厚壁菌门和人类病原体中均有发现。这些研究突出了电子受体的重要性，表明细菌已进化出复杂机制获取外部电子受体池，以增强其在特定环境中的生长能力。
▸ 肠道炎症时的能量代谢
肠道炎症会导致微生物群水平变化，变形菌门(尤其是兼性厌氧肠杆菌科)丰度增加。呼吸电子受体的释放是这些群落变化的关键驱动因素，重塑了肠道细菌的能量代谢。
★ 电子受体的释放影响肠道菌群的能量代谢
例如，沙门氏菌（Salmonella）诱导胃肠炎时，活性氧(ROS)将宿主产生的硫代硫酸盐氧化为连四硫酸盐。沙门氏菌编码连四硫酸盐利用基因簇(ttrRSBCA)，实现厌氧连四硫酸盐呼吸。炎性ROS和活性氮(RNS)分解产生硝酸盐，为沙门氏菌提供高能电子受体。
肠道炎症改变了末端电子受体的可用性
Muramatsu MK,et al.Cell Host Microbe.2024
★ 炎症导致氧气泄漏促进需氧病原体增殖
此外，炎症相关的结肠细胞代谢变化使氧气泄漏至肠腔，支持肠道病原体生长。电子受体的可用性不仅实现高效的电子传输产能，还可利用发酵终产物(如琥珀酸、乳酸和1,2-丙二醇)，将其完全氧化为二氧化碳。
类似的机制正在驱动非感染性结肠炎期间肠道微生物群的水平变化。硝酸盐和氧气呼吸有助于共生肠杆菌科细菌的繁殖，例如非感染性结肠炎小鼠模型中的大肠杆菌、肠杆菌属和克雷伯氏菌属。上皮细胞释放的活性氧被过氧化氢酶解毒，过氧化氢酶是一种产生分子氧的反应，支持大肠杆菌的呼吸。
此外，口服抗菌治疗期间产生丁酸盐的梭状芽胞杆菌的耗竭会改变结肠细胞代谢；氧气的流入导致肠杆菌科种群的扩大。
呼吸电子受体可用性增加引起微生物群水平变化表明，碳和氮并非细菌生长的限制因素，而能量代谢和从有限底物库产能的能力才是肠道微生物群组成和功能的关键决定因素。
本文介绍了共生菌和病原菌在肠道中获取营养素和产生能量的机制。细菌可氧化有机和无机化合物产生生长必需的能量。在不同微环境中的产能能力是群落结构的关键决定因素。
人体肠道包含多个动态生态位，肠道微生物群在受宿主营养摄入、栖息地过滤器和疾病炎症影响的环境中调节能量产生。
人类微生物组研究传统上侧重于识别与健康和疾病相关的关键细菌种类(如炎症性肠病、艰难梭菌感染、抗生素相关菌群失调等)。但宿主-微生物和微生物间相互作用及其代谢机制同样重要。研究显示，细菌有效利用特定营养物质的能力(无论独立利用还是通过细菌营养网络)是微生物群组成和功能的关键驱动因素。
对宿主健康而言，微生物执行的代谢功能非常重要。这在致病性菌群相关的生态失调中显而易见，共生微生物因面临新代谢环境和成员间相互作用挑战而异常增殖并致病。
发现疾病相关代谢途径对个性化医疗具有重要意义。未来，随着对肠道微生物代谢功能理解的不断深入，我们有望开发出更加精准的个性化医疗策略，包括恢复特定代谢缺陷的微生物疗法，以及深入理解宿主-微生物代谢相互作用的分子机制。通过调节肠道微环境、优化营养网络以及恢复关键代谢途径，我们将能够更有效地治疗与微生物群失调相关的疾病，为人类健康开辟新的治疗途径。
主要参考文献
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