从发酵工匠到人体健康守护者——乳球菌属（Lactococcus）

谷禾健康

乳球菌属（Lactococcus）是一种革兰氏阳性、兼性厌氧、通常不产孢的乳酸菌，形态以球状或成对/短链出现，最早从乳制品与植物表面分离，现被广泛认为是乳制品发酵中的核心功能菌群之一。

其代表物种包括乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）及干酪亚种 L.lactis subsp. cremoris 等，在食品工业与人类健康领域均具有重要价值。

乳球菌的代谢能力奠定了其功能基础与应用，其核心特征包括：

糖代谢与产酸能力：可快速降解乳糖、葡萄糖等糖类生成乳酸，降低pH，抑制腐败菌并塑造风味。

蛋白质与肽代谢：具外源蛋白酶与肽转运系统，能将酪蛋白等大分子蛋白分解为功能性肽，提升氨基酸供给，贡献鲜味与生理活性肽（如抗氧化、抗菌与免疫调节肽）。

胆固醇与脂代谢关联：部分菌株通过胆盐水解、吸附/同化胆固醇及调节短链脂肪酸产生，间接影响血脂与肝脂沉积，对代谢综合征相关表型（如葡萄糖耐受不良、胆固醇升高与脂肪堆积）具有干预潜力。

胞外多糖合成：合成与分泌多糖提高食品黏度与持水性，改善产品的口感与质构，同时作为可发酵底物参与肠道微生态与屏障功能调控。

在人体健康方面，乳球菌也可通过多重途径发挥作用：

一是在肠道与微生物群互作，提升黏液层与紧密连接蛋白，强化屏障；诱导抗菌肽与防御素分泌，抑制致病菌定植与增殖。

二是免疫调节，激活树突状细胞并促进 Treg 分化，上调抗炎因子（如 IL‑10、TGF‑β），抑制过度炎症。

三是在代谢健康和营养中的作用，通过糖发酵产生乳酸和短链脂肪酸，改善肠道代谢环境与能量底物利用。部分菌株还具胆盐水解/胆固醇同化能力，对胰岛素敏感性、脂肪堆积等代谢表型有改善趋势。

并有研究发现乳球菌属在多种代谢相关疾病患者体内（如肥胖、脂肪肝）以及炎症性肠病和肠道炎症患者中的丰度呈下降趋势。

综上所述，乳球菌属（Lactococcus）以其代谢能力和对人体健康的益处成为了贯通“食品发酵—肠道微生态—宿主免疫与代谢健康”的关键微生物。

01
乳球菌属（Lactococcus）的基本信息

1
细胞形态

乳球菌属（Lactococcus）为革兰氏阳性菌，细胞呈球形或卵圆形，大小约为0.5～1.2 μm × 0.5～1.5 μm，在显微镜下可观察到其典型形态。

在液体培养基中多呈单个、成对或短链排列；形成链状时，细胞常沿链方向伸长。

乳酸乳球菌亚种的扫描电子显微镜照片

doi.org/10.1002/9781118960608.gbm00610

乳球菌属无荚膜、亦不形成芽孢；同时缺乏鞭毛结构，因此不具备运动性。

2
研究历史

乳球菌属的研究历史甚至可以追溯到几百年前。

1780年：从酸牛奶中分离乳酸；

1857年：确认乳酸发酵的微生物本质；

1873年：获得首个纯培养并命名为Bacterium lactis；

1890年代：分离工业用菌株；

1909年：更名为Streptococcus lactis；

1933年：Lancefield血清学分类（N群）；

1972年：发现质粒；

1985年：建立Lactococcus新属；

1990年代：浓缩深冻发酵剂技术逐渐成熟。

3
生长环境

温度范围：乳球菌是嗜温菌，适宜生长温度为10-40°C，部分菌株可在7°C下缓慢生长，大部分菌株无法在45°C下生长，但少数菌株可以耐受更高温度。

氧气需求：该属细菌具有兼性厌氧的特性，在有氧和无氧环境下都能生长，不过其代谢途径会因氧含量不同而有所差异。

盐耐受性：多数菌株可在4% NaCl中生长，但L.lactis subsp. cremoris仅耐受2% NaCl。

pH适应性：最适中性pH，生长下限约pH4.5。

主要栖息地：

⑴植物表面：这是许多乳球菌的天然栖息地与起源；

⑵农场动物：家畜乳腺、挤奶与牧场体系，参与乳源微生态交换；

⑶人与动物胃肠道：多为低丰度成员，短暂定植；摄入发酵食品/益生菌后检出率升高；

⑷鱼类与水产环境：部分物种可栖居于鱼类等水产环境，有时用于疾病研究背景；

⑸昆虫肠道：甚至有时可从白蚁、甲虫等分离，显示古老的生态关联。

4
代谢能力

乳球菌（Lactococcus）是一类重要的乳酸菌，具有多种代谢能力，在食品发酵和工业生产中发挥着关键作用。以下是乳球菌属细菌的主要代谢能力总结：

1.糖类代谢

最显著的特征是其高效的乳糖代谢能力。其发酵类型多为同型乳酸发酵，产酸能力较强，发酵效率可达80%-90%。

其可发酵乳糖生成L(+)-乳酸（同型发酵），据报道，在低pH值下生长时可以产生D-（-）-乳酸。

除乳糖外，Lactococcus还能代谢多种糖类，包括：

葡萄糖：通过糖酵解途径直接代谢；

半乳糖：通过Leloir途径代谢；

麦芽糖：部分菌株具有代谢能力；

注：为了最佳生长，乳球菌有时会需要生物素、吡哆醛、叶酸、核黄素、烟酰胺、硫胺素和泛酸。烟酸、泛酸和生物素是必需的。

乳酸乳球菌发酵的基础知识

Gaudu P,et al.Microbiol Spectr.2019

NADH/NAD⁺ 比率被列为乳酸乳球菌碳代谢选择的核心决定因素。（1）糖发酵产生ATP，用于氨基酸合成代谢。在厌氧条件和快速糖通量下，基本上所有糖都从丙酮酸（糖酵解）转化为乳酸（均乳酸发酵）。当糖通量较慢时，在存在葡萄糖或乳糖以外的糖或有氧生长时，可能会发生混合酸发酵。后一种条件的特点是 NADH/NAD⁺ 比率低于同乳酸发酵期间发现的比率。除了 NADH 之外，糖酵解还通过糖降解产生 ATP 和丙酮酸。

（2）丙酮酸脱氢酶 （Pdh） 在存在氧气时从丙酮酸中提供额外的 NADH。

（3）乳酸脱氢酶（Ldh）通过将丙酮酸转化为乳酸将NADH氧化为NAD⁺，从而在发酵过程中保持糖酵解活性。

（4）当氧气存在时，NADH可以被细胞质H₂O形成NADH氧化酶（NoxE）氧化，生成NAD⁺。

（5）ATP酶以牺牲ATP为代价，以排出H⁺，以避免糖酵解引起的酸化。丙酮酸的积累导致乙酸盐或中性乙偶英和双乙酰的合成。

2.蛋白质代谢

乳球菌（Lactococcus）具有完整的蛋白水解系统，能够有效分解牛奶中的蛋白质：

•细胞壁相关蛋白酶(PrtP)能切割40%以上的肽键，产生100多种不同的寡肽；

•利用三种不同的转运系统摄取二肽、三肽和寡肽；

•细胞内肽酶将肽水解为生长所需的氨基酸；

•脂解酶(酯酶和脂肪酶)在奶酪成熟和风味发展中起有限作用

•多种氨基转移酶可将芳香族和支链氨基酸降解为挥发性芳香化合物。

3.产生细菌素

乳球菌属部分菌株可产生细菌素，这些细菌素具有抗菌活性能抑制一些有害菌生长，比如对李斯特菌有显著抑制效果。

•尼生素(Nisin)：由Lactococcus. lactis subsp某些菌株产生的34个氨基酸的小肽。

•II类细菌素：含有高水平的小氨基酸(如甘氨酸)，具有疏水结构域。

4.特殊代谢

部分菌株产胞外多糖（EPS），EPS有助于确定发酵乳制品的适当稠度，糖组分通常由半乳糖、葡萄糖和鼠李糖的重复单元组成。

有些乳球菌属菌株还能够利用柠檬酸作为碳源进行代谢，这一特性在发酵乳制品风味形成中发挥着重要作用。

在血红素存在时可进行呼吸代谢（通过细胞色素氧化酶bd）。

5
耐药性

乳球菌属（Lactococcus）细菌通常被认为是安全的微生物，但在某些情况下也可能表现出耐药性和特定的抗生素敏感性。以下是关于乳球菌属耐药性和抗生素敏感性的详细总结：

抗生素敏感性

乳球菌通常对以下抗生素敏感（基于实验室和临床观察）：

•β-内酰胺类（如青霉素、氨苄西林）

•大环内酯类（如红霉素）

•林可酰胺类（如克林霉素）。

敏感原因：

缺乏常见的β-内酰胺酶基因（如blaZ）。

细胞壁合成途径对青霉素类敏感。

耐药性

已报道的耐药表型：

•四环素（tetS基因介导）

•氯霉素（cat基因介导乙酰化修饰）

•链霉素（str基因介导腺苷酸化）。

•其他潜在耐药：部分菌株可能通过mdtA外排泵对多种药物（如氟喹诺酮类）产生低水平耐药。

此外，这些基因可能通过水平基因转移从其他革兰氏阳性菌（如李斯特菌、葡萄球菌）获得，表明乳球菌在抗生素压力下可整合外源耐药元件。

噬菌体抗性

乳球菌通过质粒编码的机制抵抗噬菌体感染，包括：

•吸附抑制（阻断噬菌体结合受体）；

•DNA注入阻断；

•限制-修饰系统（切割外来DNA）；

•牺牲感染细胞以保护群体；

•工业中通过基因工程或筛选抗性菌株应对噬菌体污染。

6
遗传信息及主要菌种

截至2023年，已描述了22种乳球菌（Lactococcus），乳球菌的基因组相对较小，约2.3-2.8Mb，属于革兰氏阳性菌中较小的基因组。

乳球菌物种的系统发育分析

Mahony J,et al.Microb Biotechnol.2023

DNA G+C content (mol%): 34–43%，低于许多其他乳酸菌。

染色体结构：环状染色体，包含约2300-2800个基因，包含：

•糖酵解途径（如ldh基因编码乳酸脱氢酶）

•氨基酸合成（如支链氨基酸操纵子）

•质粒多样性：工业菌株常携带2–10个质粒（大小1–50 kb），功能包括：乳糖代谢（如lac操纵子）、噬菌体抗性（如abi基因簇）、抗生素耐药性（如pK214质粒）等。

▸ 乳酸乳球菌是模式菌种

乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）是乳球菌属的模式菌种，包含两个重要亚种：L.lactis subsp. lactis（模式亚种）、L. lactis subsp. cremoris（常用于乳制品发酵）。

▸ 菌属下其他重要物种

Lactococcus garvieae

•常见于水生环境，是鱼类（如虹鳟鱼）的病原菌，引起乳球菌病。

•偶见人类感染案例（如心内膜炎、败血症）。

•耐药性：对青霉素敏感，但部分菌株携带多重耐药质粒（如pK214的同源基因）。

Lactococcus piscium

•分离自鱼类和冷冻海产品，与食品腐败相关。

•低温适应性强（可在4°C生长），是冷藏食品的潜在污染菌。

Lactococcus raffinolactis

•独特特征：可利用棉子糖作为碳源，区别于其他乳球菌。

•常见于植物表面和乳制品中，但工业应用较少。

02
乳球菌属（Lactococcus）对人体的健康益处

乳球菌属（Lactococcus）不仅是乳制品发酵中的“重要参与菌”，也在临床前与部分临床证据中展现出多通路的健康促进潜力。

一方面，它们通过产生乳酸，帮助降低肠道局部 pH、抑制部分致病菌，并参与营养物质的初步分解与风味前体的形成；另一方面，部分菌株可产生细菌素、胞外多糖与功能性酶，可能影响黏膜屏障、微生态平衡与免疫应答。

综合多株研究发现，乳球菌通过重塑肠道微生态与代谢（提升短链脂肪酸、改善F/B比、富集 Muribaculaceae/Akkermansia 等有益菌），强化黏膜屏障与免疫稳态（上调 ZO‑1/Occludin/Claudin‑1、抑制 TLR4/NF‑κB、提升 sIgA/IFN 通路），并在代谢健康维度表现出抗肥胖、血脂优化、护肝与胰岛素敏感性改善等综合效应。

此外，特定菌株还涉及肠—脑轴调节（缓解内脏高敏、平衡 5‑HT 代谢）和脂质组学“去促炎化”（降低花生四烯酸相关氧脂素）。

1
调节肠道菌群

研究显示，乳球菌属（Lactococcus）可调节肠道微生群。其中，Lactococcus garvieae CF11通过“提升短链脂肪酸—重塑群落结构—增强代谢通路”多重机制改善肠道微生态。

▸ 提升物种丰富度与多样性，重塑群落结构

研究发现，补充 L.garvieae CF11 后，肠道 α 多样性显著提升：Observed_OTUs、PD_whole_tree、Shannon 指数均增加（p<0.05p<0.05）。

同时，β 多样性亦发生分离：加权 UniFrac 聚类显示实验组与对照组群落清晰区分，提示 CF11 重塑了整体群落结构。

同时还纠正年龄相关与炎症相关的F/B比异常（在老龄与老龄性结肠炎模型中均得到改善）。

▸ 富集产酸有益菌，抑制机会致病菌

属水平显著变化：Oscillospira、Coprococcus、Ruminococcus、Desulfovibrio、Dorea，以及科水平的 Lactobacillaceae、Streptococcaceae显著增加。

其中Oscillospira、Coprococcus、Ruminococcus 为重要的短链脂肪酸（乙酸/丙酸/丁酸）生产者。

门水平变化：Bacteroidetes 与 Proteobacteria比例上升，Firmicutes相对下降；同时家族层面 Ruminococcaceae 比例显著调整。

▸ 提高短链脂肪酸（SCFAs）产量

补充 L.garvieae CF11 后粪便短链脂肪酸显著升高：乙酸、丙酸显著增加，丁酸也上升。

功能推断：富集与丙酮酸发酵、乙酰辅酶A生成乙酸、琥珀酸/丙二醇生成丙酸相关的代谢通路，提示从碳水化合物与氨基酸发酵到乙酸/丙酸的转换被增强。

▸ 可能与健康相关作用

短链脂肪酸增加与产酸菌富集相互促进，推动代谢通路（糖酵解到丙酮酸、乙酰辅酶A、琥珀酸/丙二醇）活性提高，稳固健康型功能网络。

并且更高的乙酸/丙酸水平与能量代谢、抗氧化、免疫调节、屏障功能维护等相关。

2
增强肠道屏障

研究还表明，Lactococcus lactis HF08 具有肠道屏障保护作用，体现在：

▸ 强化紧密连接与上皮结构

上调紧密连接蛋白：在结肠中显著提高 Claudin‑1、Occludin‑1、ZO‑1 表达。

Lactococcus lactis HF08配合后生元能使紧密连接与桥粒清晰可见，单独Lactococcus lactis HF08也可使紧密连接蛋白变窄但连续，均优于未干预模型。

注：桥粒是角质形成细胞间连接的主要结构。

▸ 降低肠道通透性、修复屏障功能

血清FITC-葡聚糖与二胺氧化酶显著下降（老龄和老龄性结肠炎模型中均成立）；在结肠炎模型中，Lactococcus lactis HF08配合后生元后降幅更大。

组织学改善：减少隐窝破坏、杯状细胞丢失与炎性浸润。

▸ 促进代谢支持屏障

Lactococcus lactis HF08还能够提升乙酸、丙酸、丁酸与总短链脂肪酸；短链脂肪酸与紧密连接蛋白呈正相关、与通透性和炎症指标呈负相关。

3
缓解肠易激综合征

在大鼠模型中发现，Lactococcus cremoris PS133对肠易激综合征（IBS）表现出多层面的改善作用，主要结论如下：

▸ 减轻症状与痛觉敏感

降低内脏高敏感性：经口补充14天后，PS133能显著阻断5-HTP诱发的结直肠胀气（CRD）致痛反应上升，提示对IBS核心表型（内脏高敏）有缓解作用。

▸ 保护肠黏膜屏障

保护并恢复黏液层：PS133可逆转5-HTP与CRD导致的结肠黏蛋白减少，黏液阳性面积显著增加。

提升紧密连接蛋白：PS133显著提高结肠上皮occludin与ZO-1水平与分布，提示降低通透性、强化屏障功能。

▸ 影响肠–脑轴与神经递质

脊髓疼痛相关神经肽：PS133显著降低Substance P（P物质）免疫反应强度，指向痛觉传导的下调。

脑内5-HT代谢：在前额叶与下丘脑，5-HTP使5-HT与其代谢产物5-HIAA升高及其比值改变；PS133有趋向性纠正（部分指标显著、部分为趋势），整体显示对5-HT/5-HIAA平衡具有调节潜力。

▸ 临床启示

在5-HTP诱导的肠易激综合征动物模型中，L.cremoris PS133可显著减轻内脏高敏，增强肠屏障，调节疼痛相关神经肽与5-HT代谢，并重塑特定肠菌群，显示其作为潜在益生干预的多通路作用前景。

4
调节免疫功能

乳球菌属（Lactococcus）具有菌株依赖的免疫调节活性，可通过先天免疫、黏膜免疫与体液/细胞免疫多层面协同，影响宿主免疫稳态。

▸ 先天免疫与树突状细胞激活

部分菌株（如 JCM5805）可被浆细胞样树突状细胞识别，经 TLR9 诱导 I/III 型干扰素，增强抗菌抗病毒防御（小鼠 mPIV 模型中存活率上升、肺部病理评分下降）。

同时促进巨噬细胞与 NK 细胞活性和吞噬功能，并上调 TNF‑α、IL‑6、IL‑12、IFN‑γ 等效应细胞因子（菌株依赖）。

▸ 黏膜免疫与屏障

在肠道等黏膜位点提升 sIgA/IgA，应增强 GALT 介导的局部免疫与病原阻断。

部分菌株还可抑制上皮炎性趋化因子（如 NCDO2118 抑制IL‑8），有助于缓解肠黏膜炎症。

▸ T细胞极化与过敏调节

倾向促进Th1相关细胞因子（IFN-γ、IL-12），同时下调IL-4/IgE通路，减轻IgE介导的过敏反应（如C59、G50、A17表现为升IgG2a/IFN-γ、抑制IgE）。

宿主与乳酸乳球菌之间的相互作用

Wu F,et al.World J Microbiol Biotechnol.2023

▸ 体液免疫与抗体谱

JCM5805还能提升特异性 IgA/IgG 水平；利用重组载体表达外源抗原，可在多个组织与黏膜部位诱导 IgA 与 IgG 的产生，同时动员并激活 CD4⁺ 与 CD8⁺ T 细胞，促进效应与记忆反应的建立与维持。通过这一策略，不仅增强体液免疫，还促进细胞免疫协同，形成更广泛且持久的免疫保护。

5
改善代谢健康

研究发现，在高脂高糖/西式饮食或高脂饮食模型中，Lactococcus（尤其是L.lactis subsp. cremoris ATCC 19257 与 L.lactis subsp. lactis LL‑1）可显著缓解体重增长、脂肪沉积、血脂异常与肝脏脂肪变；改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性；并通过调节肠道菌群与代谢产物，重塑宿主代谢网络，呈现抗肥胖、降脂与护肝效应。具体代谢改善如下：

▸ 减少体重与脂肪沉积

西式饮食下补充L.lactis subsp. cremoris ATCC 19257显著降低体重增长、BMI与内脏/系膜脂肪，且进食不增；呼吸交换率（RER）下降，提示底物利用向脂肪氧化倾斜。

▸ 降低血脂与胆固醇

L.cremoris有助于降低血清 TC、TG、LDL‑C，升高 HDL‑C（LL‑1）；L.cremoris 将总胆固醇降至接近对照水平，且不改变粪便中中性甾醇，提示作用主要来自“吸收后”的宿主代谢重编程，而非肠腔吸收抑制。

Naudin CR,et al.Gastroenterology.2020

▸ 影响糖代谢与胰岛素敏感性

L.lactis可以改善葡萄糖耐量；纠正西式饮食诱导的 GIP 异常升高；降低胰岛素抵抗标志物 resistin。

注：抵抗素(Resistin)是一种富含半胱氨酸的来源于脂肪的肽激素，加速了动脉中低密度脂蛋白的积累。

▸ 改善肝脏与NAFLD相关指标

补充L.lactis可降低肝重并减少脂滴粒径，同时减轻肝脏炎症反应；此外，肝组织中炎性灶的面积与数量均下降，整体提示肝脏病理损伤得到缓解与改善。

同时整体表明对高脂饮食诱导的肝脏氧化应激与组织损伤具有保护作用，并有助于恢复肝功能指标至更趋正常的范围。

6
抗菌、抗高血压

乳球菌（Lactococcus）可作为“细胞工厂”，利用多种食源蛋白生产具免疫调节、抗菌与降压活性的生物活性物质。

▸ 降低动脉粥样硬化风险

其蛋白酶系统可生成 ACE 抑制剂，用于辅助控制高血压。作为辅助疗法，乳酸乳球菌可预防高胆固醇血症：在高胆固醇小鼠中显著降低动脉粥样硬化指数，提示具临床转化潜力。

▸ 抗炎、甚至有抗肿瘤作用

在健康肠道中，乳酸乳球菌（L.lactis）与宿主共生。表达胰腺炎相关蛋白（PAP，参与肠道稳态）的重组乳酸乳球菌 NZ9000 能预防小鼠黏膜炎；多株L.lactis还可抑制特定生态位病原定植，提示对黏膜炎具有潜在益处。

自然分离的 IBB109 与 IBB417 等菌株在细胞与小鼠肠道模型中表现出抗炎作用，可通过上调空肠 IL‑17、IL‑18、IL‑22，TLR2/5/6，以及 MyD88（MDPC88）调节肠道免疫。其通过重塑宿主微生物群调节免疫，降低肠易激综合征、腹泻与阴道感染风险。乳球菌亦被开发为多种药物，用于治疗人和动物的消化系统疾病；有研究显示其可用于癌症治疗并诱导 IL‑12 表达。

编者小结

乳球菌属（Lactococcus）对人体健康的主要益处体现在多个层面：

一是维持肠道微生物群平衡，促进有益菌群与短链脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸）生成，滋养肠上皮、强化黏膜屏障并改善消化与代谢；

二是免疫调节，能下调促炎通路、增强抗菌肽与免疫细胞功能，从而降低炎症性肠病等肠道炎症风险并减轻相关症状；

三是代谢健康支持，包括帮助调节血脂与血糖、降低脂肪沉积与肝脂毒性、改善肝功能与胰岛素敏感性；

四是抗菌与安全替代潜力，部分菌株对致病菌有抑制作用，有助于减少抗生素依赖。

总体而言，乳球菌作为食品级益生菌，具有良好安全性与广泛应用前景，但具体效果依菌株与个体而异，仍需结合高质量临床证据与个体化使用。

03
乳球菌属在不同疾病中的丰度变化

1
胃癌患者中相对减少

证据强度：较高

在胃癌（GC）患者的肿瘤微环境与邻近非癌组织的配对比较中，乳球菌属（Lactococcus）在非癌组织中更为富集，而在癌组织中相对减少。

LEfSe分析显示：Lactococcus及其物种 Lactococcus lactis 为非癌组织的富集分类单元；相反，癌组织中富集的多为口源相关致病或条件致病菌（如 Streptococcus、Peptostreptococcus、Fusobacterium 等）。

2
结直肠癌患者手术后丰度增加

证据强度：较高

在未补充益生元的结直肠癌（CRC）患者中，手术后 Lactococcus（乳球菌属）相对丰度显著上升（术前约0.02%→术后约2.40%），与 Enterococcus、Streptococcus、Bacillus 等共生/机会致病菌同步上升，提示手术应激可推动部分兼性/共生菌群扩增与群落失衡。

在补充益生元的患者中，术后未观察到 Lactococcus 的显著上升，提示短期益生元干预对手术相关的 Lactococcus 扩增具有一定“缓冲/稳定”作用。

3
溃疡性结肠炎患者中丰度降低

证据强度：较高

在俄罗斯中欧地区的溃疡性结肠炎（UC）患者中，Lactococcus（乳球菌属）相对丰度显著降低（约降幅 5.9 倍），与健康对照相比呈一致性下行。

该下降与多种潜在有益/共栖菌的减少相伴（如 Butyricimonas、Fusicatenibacter等产丁酸菌），而与多种与炎症相关或条件致病菌的上升相对（如 Haemophilus、Prevotella、Peptostreptococcus 等）。

结合文献，Lactococcus具备潜在抗炎与免疫调节作用；其在UC中的降低或反映了黏膜屏障与免疫稳态受损的微生态特征。

4
肥胖患者中丰度降低

证据强度：较高

小鼠与人群的研究均显示，在肥胖及代谢紊乱个体中，乳球菌属（Lactococcus）的相对丰度普遍偏低；与此同时，补充乳酸乳球菌（Lactococcus lactis Subsp. lactis LL-1）以及并行使用的Lacticaseibacillus paracasei LP-16，能够通过调节肠道微生物群组成与相关代谢物谱，进而带来抗肥胖效果并降低血脂水平。

5
帕金森病中升高

证据强度：一般

在帕金森病（PD）小鼠模型中，肠道微生物群发生显著重塑：PD组乳杆菌科（Lactobacillaceae）、链球菌科（Streptococcaceae）等升高，而拟杆菌门下降、部分拟杆菌科与瘤胃球菌科类群减少。

就属水平看，PD 组中 Lactococcus（乳球菌属）相对丰度明显上升。而有氧运动训练（AET）可以使Lactobacillaceae 相对丰度下降。

6
缺铁性贫血患者口腔中丰度上升

证据强度：一般

在缺铁性贫血（IDA）患者的口腔微生物组中，Lactococcus（乳球菌属）相对丰度较健康对照发生改变。Lactococcus 在 IDA 组呈显著升高（作为差异丰度属被标注为在患者组富集/上调）。

Lactococcus在 IDA 患者中相对丰度显著升高，并具统计学意义；这一上升常与其他口腔兼性/发酵菌（如部分 Lactobacillus、Streptococcus）同步，反映铁缺乏环境下的生态位重排。

铁限制可选择性影响口腔菌群代谢策略与竞争格局。Lactococcus 作为兼性发酵菌，在低铁环境中可能具有一定适应优势，从而在 IDA 患者口腔中相对扩增。

04
乳球菌属（Lactococcus）的应用和可能存在的隐患

乳球菌作为益生菌

乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）作为益生菌应用前景广阔，已被广泛认可，列入“全球公认安全”（GRAS）与欧洲食品安全局的“合格安全推定”（QPS）清单。

▸ 具有改善代谢健康和降压等有益作用

乳酸乳球菌作为多功能细菌，部分亚种具有有益效应。L. lactis W19与 W58 可通过重塑肠道微生物群改善宿主代谢健康，涉及肥胖与心血管疾病。

此外，由野生型乳酸乳球菌 NRRL B-50,571 和 NRRL B-50,572 单独或共同发酵的牛奶在体外可抑制血管紧张素转化酶活性；这些发酵乳在自发性高血压大鼠中还表现出降压、降脂与降低心率的作用。

▸ 抑制肿瘤生长

经修饰表达肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）的乳酸乳球菌（L. lactis hsTRAIL⁺）可诱导人结直肠癌细胞系 HCT116 与 SW480 凋亡，并在体外抑制 HCT116 肿瘤球生长。

▸ 增强免疫能力

乳酸乳球菌 RWP-3 与 RWP-7 能发酵多种碳水化合物并分泌多类胞外酶，且在摄入与胃肠道不利条件下仍保持活性。乳酸乳球菌 PTCC 1403 具备显著抗病能力。乳酸乳球菌 L19 可调节先天免疫、促进生长与食物消化，广泛用于乳制品发酵加工；其通过刺激肠黏膜、粘附定植并增强宿主免疫，提升生长性能、体液免疫并降低病原体负担。

乳球菌在食品中的应用

▸ 保护食品免受病原菌污染

研究显示，乳酸乳球菌产生的抗菌物质可作为天然屏障，有效防止病原体和腐败菌导致的食品变质。乳球菌在乳制品中应用时，通过下调葡萄球菌主要毒力调控器 AGR 系统抑制肠毒素生成，从而预防金黄色葡萄球菌食物中毒。它们亦可作为奶酪、酱料和罐头食品的天然防腐剂与抗肉毒毒素剂。

▸ 用于生产奶酪等乳制品

乳酸乳球菌对于乳清和奶酪等乳制品的制造至关重要。当乳酸乳球菌被添加到牛奶中时，细菌使用酶从乳糖中产生能量分子（ATP）。ATP能量产生的副产品是乳酸。细菌产生的乳酸使牛奶凝结，然后将其分离形成用于制作奶酪的凝乳。用于生产许多奶酪，包括布里干酪、卡门培尔奶酪、切达干酪、科尔比奶酪、格鲁耶尔干酪、帕尔马干酪和羊乳干酪。

▸ 改善质地和风味，产生发酵食品

据报道，部分乳球菌产生的胞外多糖可提高黏度与硬度、改善质地，使低脂产品更可口且更易吸收利用。此外，乳球菌还用于发酵腌制蔬菜、啤酒、葡萄酒、部分面包及其他食品。

乳球菌的其他应用

▸ 用于疫苗生产

乳酸乳球菌（L.lactis）因其作为蛋白载体的优势而备受关注。借助抗原递送系统，乳酸乳球菌 BFE920 可作为黏膜佐剂，诱导强烈的促炎免疫反应，从而在表达目标抗原时发挥显著疫苗效应。

作为活载体，乳酸乳球菌已用于递送多种抗原与蛋白，包括单核细胞增生李斯特菌的 LLO、SARS‑CoV 核壳蛋白、破伤风毒素 C 片段（TTFC）及幽门螺杆菌 Cag12 抗原。近期研究显示，表达戊型肝炎病毒（HEV）衣壳抗原的重组菌株可经口触发黏膜与系统免疫，提供宿主保护。

▸ 用于基因工程

除在疫苗中的重要作用外，乳酸乳球菌亦广泛用于基因工程。其基因组已完全测序、体积小（约2.3Mbp），并具成熟的克隆系统，因而成为理想的工作模型。

研究者已构建可产生并释放分枝杆菌 Hsp65 的转基因乳酸乳球菌。Hsp 为多种免疫细胞与共生菌表达的免疫显性热休克蛋白。口服给予该转基因菌释放的 Hsp65 可完全预防小鼠诱导性结肠炎，提示其有望为人类炎症性肠病的长期管理提供替代方案。

乳球菌可能存在的隐患

尽管乳球菌通常被视为安全，但仍可能存在一定的安全隐患。

▸ 一些菌株可能携带毒力基因

自1974年起即有乳酸乳球菌感染人类的报告，最初被误分类为人克雷伯菌，现已确认为乳球菌属成员。尽管其对健康人通常无害，但携带毒力基因的临床分离株可在有基础疾病者中致病。

其致病性与对人体组织与胃肠道的黏附相关，已发现与心内膜炎相关的毒力基因 efaA，以及编码参与生物膜形成的表面蛋白基因 esp；此外，一些菌株产生具 β 溶血作用的细胞溶素，进一步提高心内膜炎风险。

▸ 极少情况下可能引起脓肿或菌血症

个案报道包括：一名27岁男性出现右季肋痛逾10天，后确诊为由乳酸乳球菌引起的罕见肝脓肿，诊疗与其他脓肿相同。

另有两名婴幼儿首发感染表现为慢性腹泻：其一为5个月男婴（新生期肠扭转手术与回肠造口后）并发乳酸乳球菌相关慢性腹泻与菌血症；其二为6个月女婴导管相关血流感染后出现慢性腹泻。两例均经静脉万古霉素治愈。

此外，一名患唐氏综合征与Hirschsprung症（先天性巨结肠症）的1岁男童在消化道手术后发生导管相关乳酸乳球菌菌血症。

需注意，乳酸乳球菌在临床上可致显著感染，且与链球菌、肠球菌形态学相近，易被误判，可能导致早期分离株被误归类。

建议在特定人群（如免疫功能低下者、重症患者、装有植入式医疗器械者）中谨慎评估其使用风险，并加强菌株鉴定与质量控制。

主要参考文献

doi.org/10.1002/9781118960608.gbm00610

Liu X, Ma Y, Guan K, Liu R, Mao K, Xu X, Li Q, Wang R. Intestinal barrier, immunity and gut microbiota-based protective effects of Lactococcus lactis HF08 and its postbiotic derivative on aging and aging colitis mice. Food Res Int. 2024 Dec;197(Pt 1):115164.

Deng FS, Lin MH, Huang CL, Wu CC, Lu CL, Tsai YC. Effects of Lactococcus cremoris PS133 in 5-Hydroxytryptophan-Induced Irritable Bowel Syndrome Model Rats. Int J Mol Sci. 2025 Mar 10;26(6):2464.

Naudin CR, Maner-Smith K, Owens JA, Wynn GM, Robinson BS, Matthews JD, Reedy AR, Luo L, Wolfarth AA, Darby TM, Ortlund EA, Jones RM. Lactococcus lactis Subspecies cremoris Elicits Protection Against Metabolic Changes Induced by a Western-Style Diet. Gastroenterology. 2020 Aug;159(2):639-651.e5.

Gao P, Nie Y, Zhao L, Zhang J, Ge W. Lactococcus lactis Subsp. lactis LL-1 and Lacticaseibacillus paracasei LP-16 Influence the Gut Microbiota and Metabolites for Anti-Obesity and Hypolipidemic Effects in Mice. Antioxidants (Basel). 2025 May 1;14(5):547.

Mahony J, Bottacini F, van Sinderen D. Towards the diversification of lactococcal starter and non-starter species in mesophilic dairy culture systems. Microb Biotechnol. 2023 Sep;16(9):1745-1754.

Gaudu P, Yamamoto Y, Jensen PR, Hammer K, Lechardeur D, Gruss A. Genetics of Lactococci. Microbiol Spectr. 2019 Jul;7(4):10.1128/microbiolspec.gpp3-0035-2018.

Frelet-Barrand A. Lactococcus lactis, an Attractive Cell Factory for the Expression of Functional Membrane Proteins. Biomolecules. 2022 Jan 22;12(2):180.

Papadimitriou K, Alegría Á, Bron PA, de Angelis M, Gobbetti M, Kleerebezem M, Lemos JA, Linares DM, Ross P, Stanton C, Turroni F, van Sinderen D, Varmanen P, Ventura M, Zúñiga M, Tsakalidou E, Kok J. Stress Physiology of Lactic Acid Bacteria. Microbiol Mol Biol Rev. 2016 Jul 27;80(3):837-90.

Chen XH, Wang A, Chu AN, Gong YH, Yuan Y. Mucosa-Associated Microbiota in Gastric Cancer Tissues Compared With Non-cancer Tissues. Front Microbiol. 2019 Jun 5;10:1261.

Xie X, He Y, Li H, Yu D, Na L, Sun T, Zhang D, Shi X, Xia Y, Jiang T, Rong S, Yang S, Ma X, Xu G. Effects of prebiotics on immunologic indicators and intestinal microbiota structure in perioperative colorectal cancer patients. Nutrition. 2019 May;61:132-142.

Gryaznova MV, Solodskikh SA, Panevina AV, Syromyatnikov MY, Dvoretskaya YD, Sviridova TN, Popov ES, Popov VN. Study of microbiome changes in patients with ulcerative colitis in the Central European part of Russia. Heliyon. 2021 Mar 10;7(3):e06432.

Fan T, Li X, Zhang X, Zhang J, Sun L, Chen J, Fu C. Influence of aerobic exercise training on mice gut microbiota in Parkinson’s disease. Turk J Biol. 2022 Apr 25;46(4):288-297.