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谷禾健康
感到疲惫？乏力？食欲不振？容易流血？皮肤发痒？腿肿？体重减轻？…这些有可能是慢性肝病的信号，慢性肝病是一个主要的健康问题，它可以发展为肝硬化和肝癌。
肝病按照病因划分，常见的有如下几大类：
无论病因如何，肝病如果没有得到有效管理控制，进展的常见终末阶段是肝硬化。
肝硬化可导致失代偿和肝细胞癌的发展。
发病率
目前由于疫苗接种计划和有效抗病毒治疗不断发展，乙肝和丙肝肝硬化的发病率正在下降，但由于以下两个原因导致另两种肝病发病率不断上升：
1、肥胖，导致非酒精性脂肪肝的发病率增加
2、饮酒，导致酒精性肝病的发病率增加。
本文带你详细了解肝病与肠道菌群：
肝脏也是胆汁产生的场所，在肠肝循环中具有重要作用。
肝脏，作为第一个接触微生物产物进入门静脉循环的器官，可能受到肠道微生物群及其变化的多种影响。肠道微生物群的成分或代谢物通过各种机制与肝脏相互作用。
肝脏中产生的胆汁酸（如胆酸和鹅去氧胆酸）与葡萄糖醛酸酶结合。一旦分泌到十二指肠肠腔，肠道菌群代谢和解共轭，产生尿胆原（排泄）和初级胆汁酸被吸收和循环。胆汁酸还通过内在的微生物调节活动来控制和影响菌群。
Jones R M,et al.,Annual Review,2020
注：MAMPs——微生物相关分子模式；PRR——模式识别受体
肝脏位于体循环和来自肠道吸收活动的大量外源性分子和微生物相关分子模式(MAMPs)之间的界面。
微生物产生的代谢物会随着微生物群的组成而变化；它们沿着门静脉分流并引发多种信号通路的激活。MAMP暴露过多会导致炎症。
肝硬化前期肠道菌群总体变化：
整体多样性减少，厚壁菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加。
在三种类型的肝炎中，肝硬化前期微生物参与非酒精性脂肪肝病和酒精相关性肝病的证据相对更为有力。
—— 非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种以肝细胞内脂质（主要是甘油三酯）的微泡或大泡状积聚为特征的肝病，并伴有不同程度的炎症浸润。
在非酒精性脂肪性肝病中，研究人员发现粪便、血液和肝活检中的致病菌（如肠杆菌科和大肠杆菌）的相对丰度增加。随着病原菌数量的增加和厚壁菌门数量的减少，菌群失调。
—— 酒精性肝病
长期摄入酒精可导致人类和动物模型中菌群结构的变化，肠道通透性增加，随着持续的酒精滥用，致病菌的多样性进一步减少，相对丰度增加，如肠杆菌科和肠球菌科。
在小鼠中，乙醇可以降低肠道屏障功能，并允许增加局部炎症。从机理上讲，乙醇也能抑制抗微生物凝集素的表达，在慢性乙醇消耗模型中，无Reg3β和Reg3γ的小鼠表现出增加的细菌移位和NASH的发生。这些发现表明乙醇可能介导了肝脏潜在的促炎性刺激，有多个长期后遗症。
尽管肝硬化的病因可能有所不同，但在肝病的末期，微生物群与肝脏的相互作用在很大程度上与病因无关。也就是说无论哪种都可能发展为肝硬化。
前面我们知道，肝炎如果不能得到有效控制，久而久之会对肝造成永久性损伤，也就是肝硬化。肝硬化又分为两种，一种是代偿性肝硬化，一种是失代偿肝硬化。
代偿性肝硬化虽然肝功能减退，但机体仍能正常运行。
失代偿性肝硬化指肝硬化发展到一定程度，出现肝功能衰竭，可能出现严重并发症，如肾功能衰竭、静脉曲张出血和肝性脑病等。
肝硬化患者最初没有症状，等到了肝硬化失代偿（定义为腹水、肝性脑病、黄疸和/或胃肠道出血），就是肝硬化过程中的转折点。
——肝硬化失代偿期会发生什么？
代偿性肝硬化患者可能会保持多年稳定，死亡率非常低，每年< 1%。然而，在第一次住院治疗后，35%的患者将在28天内出现后续的失代偿，需要频繁入院。肝硬化急性失代偿可导致慢加急性肝衰竭(ACLF)。
注：慢加急性肝衰竭是一种综合征，以一个或多个主要器官或系统（肝、肾、脑、凝血、循环或呼吸）衰竭为特征。
慢加急性肝衰竭是失代偿性肝硬化的主要死亡原因。他们的慢加急性肝衰竭(ACLF)的中位时间为2-3年，死亡率每年约为10%。
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
每次失代偿后，慢加急性肝衰竭在28天内的发展约为30%，在此阶段死亡率在28天内攀升至40%。这些器官衰竭患者通常在重症监护室接受治疗，肝移植是唯一的治疗方法。
肠道菌群如何影响肝硬化失代偿？
肝硬化中微生物群-肠道-肝脏相互作用
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上归因于肠道微生物群组成及其产物，产物可能具有致病作用。短链脂肪酸(SCFAs)、次级胆汁酸和色氨酸衍生物增加，而粘液蛋白的变化、功能失调的紧密连接和抗菌肽的减少促进了微生物组成分和/或其代谢物(病原体相关分子模式(PAMPs))跨肠屏障的移位。
接下来，就肠道菌群与肠道屏障，病变肝脏的相互作用，菌群代谢产物与转运，门静脉高压和酒精的作用这4个方面展开讨论。
1. 与肠道屏障相互作用
肠漏：
一个不正常的微生物群可以影响肠道上皮屏障，并导致内容物从肠道到肝脏和其他地方难以控制的转移。这种肠上皮屏障的损伤被称为漏肠。
在肝脏疾病期间，由于肝肠循环、肠道炎症和门脉高压的改变，宿主生理和肠道完整性发生重大变化。与此同时，肠道微生物组和肝脏之间的串扰也发生了重大变化：
肠道中的宿主粘膜蛋白和通路(例如FXR信号)被肠道微生物群代谢物(例如短链脂肪酸)改变，并可能导致肝脏损伤;
肝脏疾病进展引起的肠道内化变化可能会影响肠道屏障，促进肠道炎症，降低抑菌肽；
而肠道相关淋巴组织可能通过驱动肠道炎症，从而增加肠屏障的通透性参与肠屏障的功能障碍
由于穿过肠道上皮屏障的细菌成分会引发免疫反应，因此肠道渗漏被认为会增加慢性全身炎症。例如，在肝病患者，尤其是肝硬化患者中，细菌细胞壁脂多糖（LPS）水平升高，也被称为内毒素血症。
2018年的一项研究表明，从失代偿期肝硬化患者的循环血和其他“无菌”隔室中分离出的细菌是可行的，这表明即使是活的细菌也可以在失代偿期肝硬化期间通过肠屏障转位。
2. 与病变肝脏的相互作用
从失代偿到慢加急性肝衰竭的进展与全身炎症的广泛激活有关，影响许多细胞因子和炎症系统。
释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症
慢加急性肝衰竭的发展，不同衰竭器官的死亡细胞和细胞外基质的重塑，特别是在肝脏，都通过释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症，最终可能是慢加急性肝衰竭发展的先决条件。
这种联系在乙肝病毒引起的肝硬化和/或慢加急性肝衰竭患者中尤其常见。慢性乙肝病毒的再激活可能导致肝损伤，从而释放危险相关的分子模式，进而导致器官衰竭和慢加急性肝衰竭。
在慢性肝病和肝硬化患者中，甲肝病毒和戊肝病毒重叠感染也可能诱发慢加急性肝衰竭。
对病原体相关分子模式的免疫反应导致器官功能障碍
另一方面，这种炎症的爆发是由微生物或其成分的转移引起的，也称为病原体相关分子模式。对病原体相关分子模式的免疫反应可能在免疫病理学过程中导致器官功能障碍，在这种过程中，免疫反应会导致感染造成损害。
炎症标志物水平升高
血浆中全身性炎症标志物(如IL-8或IL-6)水平升高，无论是否有明显的细菌感染，都与肝硬化和慢加急性肝衰竭的急性失代偿有关。新的数据强化了改变后的肠道微生物群和慢加急性肝衰竭之间的联系。
血浆代谢物特征
除了肠道菌群衍生代谢物与慢加急性肝衰竭发展之间的关联之外，血浆代谢物特征(可能也来自肠道菌群)也与全身炎症和慢加急性肝衰竭密切相关。
这些发现可能解释了为什么肠道微生物群的改变和细菌易位的增加可能为不同器官的免疫病理发展为器官衰竭，加重全身炎症和诱导ACLF的环境。
酒精性肝病
2019年研究表明，乙肝病毒相关ACLF患者的循环细菌DNA显著增加，并与炎症标记物（如CXCL10，一种已知的趋化因子）相关，在非乙肝病毒病因中也与ACLF相关，尤其是酒精性肝硬化。
另外，在急性酒精性肝炎（ACLF的一个亚型）中，研究表明，与没有这种特殊菌株的患者相比，具有一种产生细胞溶血素的肠球菌菌株的患者具有极高的死亡率（180天内的死亡率分别为89%和3.8%）。
我们知道，急性酒精性肝炎与微生物变化密切相关，这可能决定患者的临床特征及其结果。在几乎一半的急性酒精性肝炎患者中，失代偿和慢加急性肝衰竭都会发生，但没有任何可识别的促发事件，这表明这与内源性机制有关（例如，门静脉高压症或细菌易位）。
3. 门静脉高压症和酒精的作用
即使肝硬化的门静脉高压症得到有效治疗，例如通过放置经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）支架，许多患者仍出现进一步失代偿和ACLF（2年内约47%），尤其是由于全身炎症和随后的器官衰竭。
此外，与肝静脉、右心房和外周静脉血相比，腹水的存在决定了门静脉循环微生物群的组成（腹水：一种失代偿的指标），以及与炎症标记物和ACLF的发生相关的特定循环微生物群。
然而，应该指出的是，TIPS支架本身可能会加重高动力循环，从而导致内毒素水平的增加。从长远来看，TIPS支架降低了失代偿率，可能主要是由于这些肝硬化患者腹水的发生率降低。
失代偿性肝硬化和ACLF先于酒精性肝硬化发生。这一发现可能很重要，不仅因为酒精是失代偿期肝硬化最常见的病因，而且可能是由于酒精本身对肠道微生物群和肠屏障功能的直接影响。
在健康个体和动物模型中，已经证明急性酗酒会增加循环中的内毒素和细菌DNA水平。
酒精显著改变肠道微生物群的组成，降低拟杆菌的相对丰度，增加变形菌。
它的代谢物，特别是乙醛，可以破坏肠道上皮细胞的紧密连接，导致肠道渗漏，促进细菌和真菌的易位，这两者都可能与肝硬化的进展有关。
在不同病因的肝硬化（例如，非酒精性脂肪性肝炎或乙型肝炎引起的肝硬化）中也观察到微生物群组成的改变以及肠道的渗漏。
4. 微生物代谢产物和转运
肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上不仅归因于肠道微生物群的组成，还归因于其产物，这些产物可能具有致病作用。
一项研究表明，在肝硬化向失代偿和ACLF发展的过程中，血液代谢物特征明显改变。
针对903人的大规模研究为某些强预测代谢物模式的微生物起源带来了重要的见解，但很难对这些发现作出有力的陈述。
另一项对602名患者进行的研究表明，微生物群衍生代谢物与ACLF的存在有关。其他微生物成分，如次级胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸代谢物也在肝硬化中发生较大变化，与疾病的进展有关。尤其是，胆汁酸通过下调FXR受体来改变肠道屏障功能，这为临床FXR激动剂已经可用提供了新的治疗机会。
间接证据表明肠道微生物群可能会影响肝硬化的预后。
首先，研究表明，使用非选择性β受体阻滞剂（一种预防肝硬化失代偿的常用方法）治疗可改善肠道屏障，减少肠道转运时间，从而降低肝硬化患者细菌转移的可能性。
第二，在静脉曲张破裂出血期间或作为失代偿期肝硬化的长期预防措施，抗生素治疗是一种推荐的治疗方法，因为它可以改善结果，其机制可能与减少细菌移位有关。
尽管这一观点尚未得到确凿的证实，但我们知道，一种特定的微生物组表型（所谓的肠型）会导致肝功能的病理改变，并且考虑到微生物群中存在着广泛的成员，如真菌或病毒，微生物组标志物可能是非常有用的临床工具，以确定有失代偿和ACLF风险的患者。
肠道微生物群可以作为疾病进展、严重程度和治疗反应的生物标志物。
不同肝病的菌群特征
肝硬化：
瘤胃菌科、毛螺菌科与其他菌（包括肠杆菌科和拟杆菌科）进行比较，菌群比率失调。随着ACLF的发展，肝硬化菌群失调比率恶化。
该研究表明，肝硬化患者的菌群比率失调
对129名患者的研究显示，毛螺菌科减少，巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)的丰度可以预测死亡率。
其他研究也提供了证据，表明特定的微生物组群特征可以区分肝硬化和健康对照组，并且微生物组的变化可能能够监测病情的严重程度和进展情况。
一组45例肝移植受者中，肝移植改变了肠道菌群，使微生物多样性增加，原生细菌增加(如毛螺菌科)，潜在致病菌减少(如肠杆菌科)。
该研究强调了患病的肝脏会影响肠道菌群。
肝硬化和慢加急性肝衰竭：
慢加急性肝衰竭和肝硬化的肠道微生物群特征
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
中国肝硬化患者宏基因组全关联研究(MWAS)显示，与健康个体相比，肝硬化肠道菌群组成有大于34个显著差异的菌群。肝硬化患者中韦荣球菌属和链球菌增多，而产丁酸共生菌包括Faecalibacterium prausnitzii 和Coprococcus comes减少。（下表）
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
肝细胞癌（HCC）
持续的肝损伤和再生促进了肝细胞癌的发生，它是全球癌症死亡的第三大原因。
肝细胞癌HCC与肠道大肠杆菌过度生长有关，患者微生物群多样性增加，与产丁酸菌属(如Alistipes)减少有关，而致病性产脂多糖菌(如克雷伯氏菌)增加。
在与非酒精性脂肪性肝病相关的HCC，一项来自意大利的研究注意到拟杆菌和瘤胃球菌科增加，双歧杆菌减少。
不同部位菌群功能
肠道菌群：
从门诊病人的角度来看，肠道菌群可以证明是预测入院，MHE和晚期纤维化患者的有用工具。
一项针对NAFLD肝硬化的研究发现，粪便微生物分析中的27种细菌特征以及年龄，性别和体重指数（BMI）可预测NAFLD肝硬化。
晚期纤维化是NAFLD死亡率的重要预测指标，可以从粪便菌群中推断出纤维化，以帮助识别高危人群。
鉴于失代偿性肝硬化中存在预测的失调模式，因此将CDR（肝硬化失调率-毛螺菌科+瘤胃菌科+韦荣氏菌科/肠杆菌科+拟杆菌科）视为预测失代偿风险的工具（适用于所有常见的CLD病因）较低的分数预示结果较差，并且具有较强的预测价值。
粪便菌群也可以用来预测谁会在90天内再次入院和急性肝性脑病复发，因为急性肝性脑病和其他失代偿的粪便菌群有所不同。
唾液菌群：
唾液菌群失调比率是一种简单实用的临床工具(Lachnospiraceae + Ruminococcaceae + Veillonellaceae/ Streptococcaceae)，可以预测有和无肝性脑病的失代谢性肝硬化患者90天的入院情况。
其他部位菌群：
一些研究表明，粪便微生物群和结肠黏膜相关微生物群是不同的。事实上，回肠、空肠和十二指肠粘膜样本或抽吸物的微生物群是不同的，它们可能对肝硬化具有重要的预后能力，主要表现为肝性脑病。然而，这些样本并不容易获得，而且很难将其作为生物标志物进行常规的护理点采集。
微生物工具的潜力
需要进一步的研究才能使人信服结论：患者在不同的条件和疾病下，它们的肠道微生物群既表现出疾病特异性的变化，也表现出非特异性的共同反应。因此，在其作为生物标志物的潜力得以实现之前，确定强有力的疾病特异性肠道菌群特征至关重要。
生物标志物和基于微生物的工具的潜力
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
要更准确地估计疾病对肠道微生物群的影响程度，就需要从世界各地获得强有力的大规模纵向数据，同时考虑各种混杂因素。理解和解释其他相关的混杂因素将使我们更接近以微生物组为基础的肝硬化生物标志物。
微生物组的整体观点，包括微生物基因表达和微生物衍生的代谢物或蛋白质，可能导致更准确和全面的生物标志物，类似于整合宿主遗传学与基因表达和表观遗传学时的强大疾病关联。这种包含宿主-微生物全生物的整体观点也可能支持诊断、分层和治疗的个体化，并可能开创全生物群关联研究的新时代，扩大宏基因组全关联研究领域。
我们知道，即使在没有肝病的情况下，微生物组也在调节情绪和潜在的认知中发挥作用。慢性肝病患者的脑功能改变是肠-肝-脑轴的结果，甚至在肝硬化之前就可以影响病程。
酒精使用障碍（AUD）
一项关于酒精使用障碍（AUD）患者肠-肝-脑轴的重要研究发现，抑郁、焦虑和酒精渴求与肠通透性增加相关，即使在戒酒后，肠通透性高的患者仍然存在抑郁、焦虑和酗酒。
最近发表的一篇关于AUD中这一轴的操纵的文章显示，对于AUD患者，在粪菌移植后，这些渴望、消费和长期的与AUD相关的住院治疗可能会降低。
肝性脑病
肝硬化中普遍存在的认知功能障碍是一种记忆障碍型，称为轻度或隐性肝性脑病。这可以发展为明显的肝性脑病，表现为嗜睡，迷失方向，晕眩和昏迷。
肝性脑病是肠肝轴中与微生物组相关的经典并发症，是全身性内毒素血症和炎症的结果，最终加重了神经炎症，而神经炎症是支撑肝性脑病发病机理的重要因素。
多年来，氨被认为是肝性脑病发病的关键，但后来发现全身炎症对于氨发挥其神经毒性作用是必不可少的。越来越多地描述了特定微生物群在肝性脑病和全身性炎症（包括性别影响）进程中的作用。在小鼠中，发现肠道微生物组是肝性脑病所特有的全身性炎症和神经炎症所必需的。
轻度肝性脑病和PTSD
在临床上，轻度肝性脑病需要专门的认知测试，例如心理计量学肝性脑病评分（PHES），抑制性对照测试，脑卒中诊断等。但这些测试最好在专门的环境中进行，并且需要专业知识。
轻度肝性脑病（MHE）和创伤后应激障碍（PTSD）肠道菌群之间也存在协同作用，与其他人相比，PTSD患者的菌群失调更为严重。PTSD，酒精滥用和肝硬化常常并存。微生物变化可能有助于将MHE与PTSD区别开来，并且可以帮助我们定义较新的疗法。
老年肠道-肝-脑轴改变
利用肠脑轴的主要挑战是老年人群（慢性肝病患者）。老年人患者的致病菌往往更具致病性，随着合并症，住院和抗生素暴露于更大的革兰氏阴性病原体中，病情恶化。
与类似的老年非肝硬化对照组相比，年龄较大（> 65岁）的肝硬化患者往往会改变肠道-肝-脑轴，从而增加炎症并损害记忆的认知能力。在相关网络分析的研究中，更重要的是，在老年肝硬化和非肝硬化组中也发现了类似的模式，这表明老年患者已经具有潜在的肠脑轴改变。
这对肝移植具有重要意义，因为尽管进行了肝移植，但与年龄相关的肠脑轴变化仍可能持续。人口老龄化往往会导致多种其他合并症和精神疾病，需要额外的照顾以确保最佳的移植后效果。
针对肝硬化肠道微生物群的策略
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
通过治疗（部分成立和部分试验）调节肠道微生物群可能改善肝硬化患者的预后，而微生物组生物标志物可能反映对这些治疗的反应。下表显示了不同的策略。
针对肠道微生物群的肝硬化干预措施
Trebicka Jonelet al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020
接下来主要介绍一些具体疗法：饮食、益生菌、抗生素、白蛋白、牙周、粪菌移植等，有些目前正在临床试验中。
饮 食
除其他因素外，饮食对肠道微生物群有重要影响，这一点已在各种疾病和条件下得到研究。一项针对国际肝硬化人群的研究报告称，咖啡、茶、蔬菜和酸奶的摄入都与微生物群落多样性的增加和住院率的降低有关，这为调节肠道微生物群落以促进肝脏健康提供了前景广阔的途径。（具体的饮食方面建议见文末附录部分）
益 生 菌
益生菌已经成为肝硬化临床研究的主题，特别是它们对脑功能的影响和肝性脑病的风险。
益生菌在肝硬化前可以改善NAFLD的组织学，在肝硬化中可以减少失调，对逆转OHE的二级预防有效，减少失代偿事件的住院率，但可能或不能改善认知能力（MHE）。
大多数制剂都含有乳酸菌，可产生短链脂肪酸，有利于结肠健康。一项短期(5天)口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3的小型试点研究表明，与单独标准治疗相比，口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3能恢复肠道菌群，并能更好地改善酒精性肝损伤。
以上是关于益生菌的前沿研究，如果想要尝试的话，最好是经过肠道菌群检测或者在医生的指导下服用更可靠。
抗 生 素
抗生素，也被用作失代偿期肝硬化的预防性治疗。
腹水患者发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)的风险增加，接受抗生素预防来预防自发性细菌性腹膜炎的发展。这种SBP的一级预防已经被证明可以提高某些患者的生存率。
在一项多中心、随机对照试验中，对严重肝硬化患者使用抗生素，总体生存率没有任何益处，但是，同样，腹水中白蛋白浓度低的患者在接受抗生素治疗时，生存率得到了提高。
预防性抗生素治疗也同样有效建议用于其他临床情况，如静脉曲张破裂出血、既往SBP和复发性显性肝性脑病。然而，尽管对最脆弱的患者的短期效果可能是有益的，但在其他许多患者中，这些治疗不能阻止进一步的失代偿和ACLF。也许这种情况的部分原因是抗生素引起的微生物群落多样性减少。
因此，需要开发一种更具针对性的肠道微生物群来改善肝脏健康。
牙周卫生
也许你不知道，牙周卫生也会与肝硬化有关。已发表的人类MWAS表明，在肝硬化期间，肠道微生物组向口腔微生物组转变。
减少胃部充当天然屏障的酸性环境可能促成口腔微生物群转移到肠道，在肠道上皮屏障适应不同的微生物组分。如前所述，这些变化可能促进肠道微生物群通过肠道屏障的转移，进而导致并发症。因此，防止口腔微生物不必要的转移到肠道，可以成为未来肝硬化治疗的基础。
一项研究表明，与20名非肝硬化对照组相比，30名肝硬化患者的牙周卫生干预措施改变了肠道微生物群，改善了肝性脑病。
白蛋白作为潜在疗法
当肠道屏障被削弱时，它会双向泄漏，这也会导致重要的宿主分子从血液室泄漏到肠腔。例如，在酒精性肝病动物模型中，肠道通透性增加导致粪便白蛋白浓度升高。
随着肝硬化的进展，肝脏中的白蛋白合成受到损害：一方面，肝损伤导致肝细胞功能质量的丧失；
另一方面，肝脏僵硬程度的增加，白蛋白合成减少。不仅白蛋白减少，而且它能结合毒素和其他有害物质。这些观察结果将白蛋白水平定位为肝病严重程度的关键参数。
白蛋白还可通过前列腺素E2改善免疫B细胞功能，减少肝硬化患者的免疫反应，从而阻止与ACLF和死亡密切相关的全身炎症爆发。
长期白蛋白治疗肝损害和非自发性细菌性腹膜炎感染患者分别通过提高生存率和解决ACLF改善了临床结果。因此，白蛋白泄漏到肠腔可能会影响肠道微生物群并被其代谢，从而可能改变微生物组分，间接改变宿主。
粪菌移植（FMT）
失代偿期肝硬化中菌群移植的初步研究正在出现，其安全性也很高，为更大规模的研究铺平了道路。
菌群移植后变形菌减少，放线杆菌增多，肝脏疾病严重程度改善，严重酒精性肝炎患者3个月时的死亡率降低，1年生存率提高。
慢性乙型肝炎FMT组出现微生物改变，HBeAg降低。FMT减少了短期酒精渴求和消费，以及AUD相关的住院治疗。
一项包括20名复发性肝性脑病患者在内的开放性随机试验观察到，使用FMT灌肠剂减少了住院人数，改善了认知和菌群失调。
另一项研究也证明了这一点。使用口服胶囊制剂的FMT的新应用也显示出类似的安全性和对肝硬化和肝性脑病的治疗效果。然而，由于报告了一些由耐yao菌转移导致的FMT相关死亡病例，包括一些肝硬化患者，因此需要谨慎。因此，更好地理解和全面描述这些研究可能带来明确的微生物调节干预治疗失代偿期肝硬化。
加深菌群影响机制的理解
未来的研究应该探索和加深对肠道微生物组变化影响肝硬化进展和失代偿发展的动力学和机制的理解。
诊断、治疗
由于肝硬化表现为肠道微生物群与宿主的大量重要相互作用，微生物组诊断和治疗几乎是治疗疾病进展和失代偿发展的必经之路。需要进一步倡导基于微生物组检测和靶向疗法。
改善预后
针对不同水平微生物群与宿主相互作用的策略改善患者的预后。
产学研合作
使之更容易获得和更具成本效益，微生物检测需要更广泛地适应，因为它相对容易收集且信息量较大。可以帮助诊断，预测和潜在地个性化治疗。
多学科综合
多学科例如微生物学，宿主遗传学，基因组学，表观遗传学，代谢组学，营养学等相结合，更好地利用微生物帮助我们有效的进行慢病管理，预防为主，将指导落实到饮食、生活方式等具体应用上，用全新的视角帮助我们认识健康，保持健康。
饮 食 方 式
尽可能选择对肝脏友好的食物，帮你保护肝脏。以下是一些饮食技巧：
选择全麦谷物，面包和谷物。
多吃各种颜色的水果和蔬菜。
选择低脂乳制品。
选择瘦肉蛋白质。
选择植物油，例如橄榄油，而不是黄油。
零食坚果和种子食物。
减少钠摄入量。
每天喝8-10杯水。
避免含有反式脂肪的加工食品。
避免添加糖。
选择可以长期生活并遵循的饮食计划。
吃八分饱腹感
少吃多餐，每三到四个小时吃一顿小餐或吃零食，以补充精力。
限 制 饮 酒 量
肝脏是负责代谢营养物质和其他摄入物质的主要器官。如果体内酒精过多，肝酶可能没有足够的能力对其进行处理。过量的酒精会在身体的其余部分循环，产生负面影响。
定期减少饮酒量很重要。医生甚至可能建议你完全戒酒。
增 加 运 动 量
运动的好处不仅限于减肥和控制体重，还可以帮助减少肝脏周围的脂肪。定期运动也可以改善你的情绪，助你维持在最佳的健康状态。
开始时要循序渐进，比如可以每周进行150分钟运动开始，尽量选择你喜欢的运动，例如，跑步和步行的组合，多人参与的活动增加趣味性（如各种球类运动），健身房的器械训练等。
睡 觉
充足的睡眠对于保持健康状态非常重要（包括慢性肝病治疗期间睡眠很重要）。如果你觉得入睡困难，开始慢慢尝试练习良好的睡眠习惯，例如：
每天都在同一时间上床睡觉和起床，作息规律。
避免咖啡因，烟草和其他刺激物。
尽量保持卧室环境清爽舒适。
运动尽量安排在清晨或午后，不要在睡前剧烈运动。
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参考文献：
Grat M, Wronka KM, Krasnodebski M, et al. Profile of Gut Microbiota Associated With the Presence of Hepatocellular Cancer in Patients With Liver Cirrhosis. Transplant Proc 2016;48:1687-91.
Jones R M, Neish A S. Gut Microbiota in Intestinal and Liver Disease[J]. Annual Review of Pathology:Mechanisms of Disease, 2020, 16.
Acharya Chathur,Bajaj Jasmohan S,Chronic Liver Diseases and the Microbiome: Translating Our Knowledge of Gut Microbiota to Management of Chronic Liver Disease.[J] .Gastroenterology, 2020
Bajaj JS, Sharma A, Dudeja PK. Targeting Gut Microbiome Interactions in Service-related Gastrointestinal and Liver Diseases of Veterans: Meeting Summary.Gastroenterology 2019.
Liu R, Kang JD, Sartor RB, et al. Neuroinflammation in Murine Cirrhosis Is Dependent on the Gut Microbiome and Is Attenuated by Fecal Transplant. Hepatology 2020;71:611-626
Ren Z, Li A, Jiang J, et al. Gut microbiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma. Gut 2019;68:1014-1023.
Trebicka Jonel,Bork Peer,Krag Aleksander et al. Utilizing the gut microbiome in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020
Lang S, Fairfied B, Gao B, et al. Changes in the fecal bacterial microbiota associated with disease severity in alcoholic hepatitis patients. Gut Microbes 2020;12:1785251.
Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, et al. Hepatocellular Carcinoma Is Associated With Gut Microbiota Profile and Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2019;69:107-120.
Gao B, Duan Y, Lang S, et al. Functional Microbiomics Reveals Alterations of the Gut Microbiome and Host Co-Metabolism in Patients With Alcoholic Hepatitis. Hepatol Commun 2020;4:1168-1182.
Duan, Y . et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature 575, 505–51 1 (2019)
谷禾健康
感觉疲惫？沮丧？容易出汗？经常感冒？免疫力下降？骨痛？脱发？…
这些都可能与维生素D缺乏有关。
维生素D对人体健康很重要。然而流行病学研究表明，全世界近十亿人口受维生素D缺乏症的影响。
一项针对北京和上海50-70岁人群调查显示：
注：VD水平缺乏(低于20ng/ml)；VD水平不足(低于30ng/ml)
首先我们来看下维生素D在人体中扮演怎样的角色。
维生素D
· 维生素D是脂溶性维生素
· 参与钙和磷的吸收，骨骼健康以及肌肉的生长和发育（生理过程）
· 刺激肌肉细胞的增殖和分化（影响肌肉系统）
· 其充足的供应可预防呼吸道感染，间接参与具有抗生素特性的化合物的生产（免疫系统）
· 其最佳含量对皮肤的状况和健康以及男性和女性生殖过程的调节都有积极的作用（皮肤）
为什么会有这么多人出现维生素D缺乏？
1. 饮食摄入和/或吸收减少
某些吸收不良综合症，如腹腔疾病，短肠综合症，胃搭桥，炎性肠病，慢性胰腺功能不全和囊性纤维化，可能导致维生素D缺乏。老年人中口服维生素D摄入量较低的情况更为普遍。
2. 减少阳光照射
大约50％-90％的维生素D通过阳光通过皮肤吸收，其余的来自饮食。为了防止维生素D缺乏，每天需要20分钟的阳光照射，皮肤暴露在40％以上。维生素D的皮肤合成随着年龄的增长而下降。黑皮肤的人皮肤维生素D的合成较少。在住院或长期住院的患者中减少的日光照射也会导致维生素D缺乏。持续使用防晒霜的人的有效日晒量降低。
3.内源性合成减少
患有慢性肝病（例如肝硬化）的个体可能具有缺陷的25-羟化作用，导致活性维生素D缺乏。1-α25-羟化作用的缺陷可见于甲状旁腺功能亢进，肾衰竭和1-α羟化酶缺乏症。
4.肝分解代谢增加
某些yao物会诱导肝p450酶，从而激活维生素D的降解。
5.维生素D 抵抗
在遗传性抗维生素D佝偻病中可以看到维生素D受体抵抗。
维生素D缺乏症的大多数患者无症状。
轻度的慢性维生素D缺乏症，也可能会导致慢性低钙血症和甲状旁腺功能亢进，特别是在老年人群中，可能导致骨质疏松，跌倒和骨折的风险。
长期严重维生素D缺乏症患者会出现与继发性甲状旁腺功能亢进有关的症状，包括骨痛，关节痛，肌痛，疲劳，肌肉抽搐（束缚）和无力。脆性骨折可能是由于长期缺乏维生素D导致骨质疏松所致。
在儿童中可能产生的症状：烦躁，嗜睡，发育迟缓，骨骼变化或骨折等。
其他一些症状可能会被忽视，其实也与维生素D缺乏有关，例如：
感到疲惫，免疫力下降，反复感染，容易出汗，脱发，伤口愈合慢，头晕，心脏问题，超重或肥胖，情绪低落，认知功能障碍等。
25(OH)D是血中维生素D的主要存在形式, 而且血清或血浆中25(OH)D受机体调节的影响较小, 可以在较长时间内维持稳定，可以体现膳食摄入维生素D和阳光维生素D的总量，这是评估维生素D水平是否正常的首选临床措施。
临床上，血清25(OH)D水平标准如下：
足够： 大于20–30 ng/ml 或50–75 nmol/L
安全上限： 不超过60 ng / ml 或 150 nmol/L
有毒： 高于150 ng/mL 或 375 nmol/L
毒 副 作 用
高维生素D水平是由于过量摄入而不是由于过度日光照射引起的。
急性中毒可导致急性高钙血症，可引起混乱，厌食，呕吐，多尿，多饮和肌肉无力。
慢性中毒可导致肾钙化和骨痛。
维生素D缺乏与许多非传染性疾病的发生有关，如结肠癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，胰腺癌，精神分裂症，阿尔茨海默，多发性硬化，骨软化症，佝偻病，骨质疏松，糖尿病等。
4.1 呼吸道疾病
一些研究表明，维生素D补充剂可以增强免疫反应并预防呼吸道感染。
一项来自14个国家/地区的11,321人的研究表明，补充维生素D可以使维生素D缺乏和适当水平的人降低急性呼吸道感染（ARI）的风险。
来自三项随机对照试验的Meta分析研究中，发现补充维生素D可以降低维生素D水平低于25 nmol / L的患者慢性阻塞性肺疾病恶化率。
4.2 新 冠 肺 炎
与呼吸道疾病相关的，例如COVID-19。
最近的一项研究表明，血液中25(OH)D的浓度至少为30 ng / mL有助于住院的COVID-19患者减少临床预后不良和死亡的可能性。
研究分析了235例COVID-19患者的住院资料。与维生素D缺乏症患者相比，在40岁以上的患者中，维生素D含量适当的患者发生不良后果（包括失去知觉，缺氧和死亡）的可能性降低51.5％。
在疫情期间，我们可能常听到这样的词：“细胞因子风暴”。而维生素D缺乏会增强细胞因子风暴的过程。
注：细胞因子是蛋白质，是免疫系统不可或缺的一部分。它们可以同时具有促炎和抗炎作用，并发挥重要作用，有助于预防感染和疾病。但是，在某些情况下，细胞因子也会引起组织损伤。
细胞因子风暴是指响应感染或其他因素而发生的促炎性细胞因子的失控释放。细胞因子的这种失调和过度释放会导致严重的组织损伤，并增强疾病的进展和严重程度。
细胞因子风暴是导致多器官功能衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的主要原因，也是导致COVID-19进程和严重程度的重要因素。例如，已显示严重病例COVID-19的患者释放大量细胞因子，尤其是IL-1和IL-6。
维生素D缺乏与免疫功能降低有关，并可能增强细胞因子风暴。当然该领域还在研究中。
需要特别注意，单独服用补充维生素D并不能让你免受COVID-19的侵害。不过，缺乏维生素D可能会损害免疫功能，从而增加感染风险和对疾病的敏感性。
4.3 自 闭 症
自闭症是遗传和环境因素共同作用导致的神经发育异常，自闭症人群中维生素D的缺乏较常见，而维生素D能够促进儿童的大脑神经发育，因此可能在自闭症的病因学上起着重要作用。
采用随机双盲对照临床试验（RCT）设计，纳入109名自闭症儿童（85名男孩和24名女孩；年龄为3-10岁）。将自闭症患儿随机分组，分别接受维生素D3或安慰剂治疗4个月。结果发现，自闭症儿童可很好地耐受高剂量的维生素D3，且临床疗效较好。
这项研究是第一个证明维生素D3补充剂有益于自闭症患者的随机双盲对照试验，但是仍需更大规模的随机对照试验来严格验证维生素D对自闭症患者的疗效。
4.4 癌 症
对包括57,000多名受试者的18项随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析发现，每天摄入维生素D补充剂可降低总死亡率。补充钙和维生素D降低了罹患总癌症，乳腺癌和结直肠癌的风险。
一项RCT显示，钙和维生素D可以大大降低绝经后妇女的所有癌症风险。
近几年来的人群研究还发现，机体维生素D水平与肠道菌群之间也存在密切联系。
生命早期生长发育与维生素D有关
我们知道，婴儿在出生6 个月内身体生长发育迅速，所以需要充足的营养。维生素D 缺乏是婴儿早期营养不足的主要原因之一，维生素D 补充不足会严重影响婴儿的骨骼发育。
有研究显示，婴儿体重与维生素D 缺乏具有明显关联性。婴幼儿缺乏维生素D 也会影响肠道菌群的定植能力和数量平衡，导致消化系统功能失调造成吸收功能障碍。
婴儿期肠道菌群数量的改变受多种因素影响。研究显示，维生素D可通过信号传导来增强肠道结构屏障的完整性和提高肠道免疫反应能力，进而稳定菌群在肠道的定植和数量平衡。
婴儿在1 岁以内是肠道内菌群定植、演替和达到平衡的主要阶段，特别是肠道内双歧杆菌、大肠杆菌、乳杆菌等主要菌体在婴儿出生半年内完成定植、演替和数量的平衡，对增强机体免疫力和促进消化吸收起到了重要作用。
在最近对3-6 个月大的婴儿肠道微生物群的研究中，研究人员发现脐带血维生素D 水平与乳球菌减少有关。
正常成年人补充维生素D 后，普氏菌属(Prevotella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而增加，嗜血杆菌(Haemophilus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的丰度随维生素D 的摄入量增加而降低，粪球菌属(Coprococcus)和双歧杆菌属(Bifdobacterium)的丰度与血清25-OH-D 水平呈负相关。
上述资料表明从婴儿期到成人期，维生素D 对肠道菌群的组成具有调节作用。
维生素D减少与肥胖有关
有研究显示，饮食中类固醇类物质的缺乏会影响肠道菌群的定植和平衡状态，使菌群数量明显增加，可能与肥胖的发生均有一定关系，但仍需进一步研究证实。
维生素D 还可促进脂肪细胞内Ca2 + 的吸收，使脂肪酸合成酶的活性增强进而减少脂肪的分解，增强脂肪细胞的储脂能力。所以体内维生素D 含量减少时，体内脂质代谢会明显增强和细胞内储脂能力降低，导致肥胖发生。
国内学者发现，超重和肥胖患者血清中维生素D 水平明显低于正常水平，且维生素D 与BMI 和腰围指标呈独立负相关性。
维生素D 缺乏的婴儿体重和BMI 指标明显高于维生素补充充足的婴儿。肠道菌群数量的增加与肥胖具有密切联系，特别是乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠球菌能增加体重和引起肥胖。
该研究发现，观察组婴儿补充维生素D 后乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌含量明显低于对照组。
活性维生素D代谢产物
多项研究表明，肠道菌群会改变肠道维生素D的代谢，而益生菌补充剂会影响循环中的维生素D水平。维生素D缺乏会降低防御素的生成，防御素是一种对于维持健康肠道菌群非常重要的抗菌分子。正如研究人员期待的那样，口服合成防御素分子能够恢复肠道菌群平衡，降低血糖水平，并改善脂肪肝症状。
最近Nature Communications上发表的一项横断面研究，对567名老年男性的血清维生素D代谢产物及粪便菌群进行深入分析后发现，8种特定肠道细菌分类群与维生素D活性形式——1,25(OH)2D的水平相关，而更高的1,25(OH)2D水平与更健康的肠道菌群（更多的丁酸盐产生菌）相关。同时，1,25(OH)2D水平较高的男性具有更大的多样性。
这些结果提供了强有力的证据，表明宿主维生素D信号和老年人肠道菌群健康之间存在重要的相互作用。肠道中CYP27B1-和CYP24A1-24-羟化酶的共定位表达可能会被存在的微生物群增强或抑制。
无论是通过饮食干预和/或在临床上给合适的人群补充维生素D，发现与更有利的肠道微生物多样性相关的活性维生素D代谢产物（包括已知的丁酸盐生产者的特定微生物）可能会为临床提供潜在的干预目标。
自闭症儿童维生素D水平较低现象
大量研究证实，自闭症儿童的维生素D 水平低于同龄健康人群，并且足量、规范地补充维生素D 可改善其自闭症核心症。
动物实验研究表明，发育早期维生素D 缺乏会导致永久性的大脑发育异常，如神经生长因子(NGF)表达减少、侧脑室增大、神经结构或神经递质相关基因(如MAP2, NF-L，GABA-Aa4)表达降低、脑组织氨酰胺水平普遍降低、去甲肾上腺素和丝氨酸水平升高、多巴胺水平升高、5-HT 水平下降等。
维生素D——神经保护剂
而维生素 D的存在，可以改善由于脑部炎症和神经毒性引起的脑损伤，促进NGF表达，延缓神经元细胞死亡。因此，维生素D 可以作为一种神经保护剂保护大脑皮层神经元避免兴奋性毒性。
自闭症儿童肠道患病率更高
自闭症儿童存在免疫系统功能紊乱，胃肠道紊乱患病率高于正常发育儿童。一项超过14,000 例自闭症患者的多中心研究显示，自闭症患者炎症性肠道疾病患病率为0.83%，而全院患者患病率为0.54%；自闭症患者其他胃肠道紊乱疾病患病率为11.74%，而全院患者患病率为4.5%，表明自闭症肠道患病率更高。
Wang L 等研究发现，在自闭症患者和正常人群中发现鲍氏梭状芽孢杆菌存在明显差异。自闭症患者肠道中的脱硫菌属比正常人群明显增多，且普通拟杆菌属含量丰富，自闭症患者与对照组正常人群肠道中的放线菌及变形菌属含量也有差异。
还有研究观察到自闭症患者肠道中有更高水平的萨特菌和瘤胃球菌属。国外通过自闭症小鼠模型肠道菌群宏基因组的研究发现，其脆弱拟杆菌属、梭菌属比例较对照组明显异常，口服脆弱拟杆菌可改善自闭症样行为症状。
维生素D通过影响Th17/Treg细胞平衡改善菌群紊乱
维生素D 可调节Th 细胞以及Treg 细胞功能，可抑制Th17 细胞，并促进Treg 细胞的增殖。Th17/Treg细胞平衡可能是维持正常的机体整体免疫功能和肠道免疫屏障功能中关键的因素。
维生素D 通过影响Th17/Treg细胞平衡调节自闭症肠道的菌群紊乱，进而通过脑肠轴作用改善神经系统的发育。
这些研究提示，自闭症存在肠道微生物生态失衡，肠道微生物失衡的改善很有可能作为自闭症治疗新的发展方向。
VD与肠道菌群相互影响，从而影响肠道疾病
结直肠癌
2009 年Volker Mai 团队研究了非裔美国人结直肠癌高于白种美国人，研究发现非裔美国人饮食中的环杂胺明显增高，维生素D 摄入量明显减少，两组人群的粪便微生物群组成也存在差异，推测环杂胺、维生素D 与肠道菌群的组成有相互影响，从而影响肠道环境促进结直肠癌的发生。
克罗恩病
维生素D 缺乏与克罗恩病（Crohn’s disease，CD)的发病有关，研究表明补充维生素D3 会改变CD 患者肠道细菌组成，参与者口服维生素D3，从第1 天至第3天每天服用20000 IU，然后每隔一天服用一次，共4 周，CD 患者口服一周后，Alistipes 菌、Barnesiella 菌、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、Roseburia 菌、Anaerotruncus 菌、Subdoligranulum 菌和Ruminococaceae(均为厚壁菌门)的丰度显著增加。
炎症性肠病
1,25-OH2-D3 治疗还可在炎症性肠病中改变肠道菌群的组成，从而对小鼠有保护作用。
在肠道性疾病中肠道细菌组成多发生改变，补充维生素D 则可调节已经发生改变的肠道菌群组成。通过补充维生素D可以改变肠道内不同菌种的含量，调节肠道菌群的组成，增加双歧杆菌，拟杆菌，降低大肠杆菌和肠球菌的含量和比例。
肠炎
此外，益生菌治疗沙门氏菌肠炎的研究显示益生菌在维生素D 受体（VDR）缺陷小鼠中没有显示出保护作用，而在野生型小鼠中可抑制沙门氏菌诱导的炎症和损伤。
VDR基因消融降低肠道中DEFA5和MMP7表达，肠道通透性增加，肠道内环境紊乱，维生素D参与ß-防御素-2的表达，通过ß-防御素-2的表达与肠道菌群相互作用，改善肠道环境以及影响肠道炎症，并且存在剂量关系。溃疡性结肠炎急性期用维生素D能够缓解急性期症状，改善肠道粘膜和肠道菌群。此外，推测益生菌对个体起效可能依赖于VDR 基因。
以上，我们看到在各种肠道疾病的条件下，补充维生素D在一定程度上能改善肠道菌群。那么在缺乏维生素D的健康个体中，补充维生素D对肠道菌群是否有益？
近日，一项研究对80位健康维生素D缺乏的女性进行补充维生素D的治疗。
该研究主要是解决两个问题。
1. 补充维生素D对受试者的肠道菌群的影响
补充维生素D可显着增加肠道微生物多样性。具体而言，拟杆菌/厚壁菌的比例增加，益生菌类Akkermansia和双歧杆菌的丰度增加。拟杆菌属和普氏杆菌属显著变化，表明补充后肠型发生了变化。
2. 评估受试者菌群是否与他们的无反应状态有关。
注：无反应状态指一部分人群口服高剂量的维生素D也无效。
已有研究表明，Bacteroides acidifaciens可以预防肥胖和提高胰岛素敏感性，也是大肠中促进IgA抗体产生的主要共生菌之一。在该研究中，无反应者中较低的Bacteroides acidifaciens以及补充维生素D后的额外消耗表明，这种细菌可能与补充维生素D的反应有关。
因此，研究人员有这样一个设想，维生素D的补充促进有益菌生长，以维持免疫微生物的体内平衡。当然，需要开展更大队列的实验研究，以充分代表有反应者/无反应者，来证实该研究的发现。
6.1 鱼 类
鲑鱼
鲑鱼是一种受欢迎的脂肪鱼，也是维生素D的重要来源。
根据USDA食物成分数据库显示，一份3.5盎司（100克）大西洋鲑鱼每份含526 IU维生素D。
一些研究发现野生鲑鱼的含量更高，每份高达1300 IU。而鲑鱼养殖平均含量为250 IU。
鲱鱼
鲱鱼也是维生素D的最佳来源之一。每100克新鲜大西洋鲱鱼可提供216 IU，如果不是新鲜的鱼，腌鲱鱼也是维生素D的良好来源，每100克提供112 IU。
其他鱼类包括沙丁鱼，大比目鱼和鲭鱼等，都是维生素D的良好来源。
金枪鱼罐头
每包100克可含多达268 IU的维生素D，然而金枪鱼罐头中一般含有甲基汞（甲基汞是许多鱼类中发现的一种毒素）。可以选择淡金枪鱼（通常比白金枪鱼更好），每周不超过170克，可以防止甲基汞过多。
鱼肝油
鱼肝油每匙（4.9毫升）含维生素D约448 IU。同时也富含维生素A，omega-3脂肪酸等，但是不要服用过量。
6.2 蛋 黄
不吃鱼的人应该知道，海鲜不是维生素D的唯一来源。全蛋是另一种良好的来源，也是一种营养丰富的食品。
鸡蛋中的蛋白质大多在蛋清中，而脂肪、维生素和矿物质主要在蛋黄中。一颗标准的蛋黄含有37 IU的维生素D。
蛋黄中的维生素D含量取决于阳光照射和鸡饲料中维生素D的含量。当使用相同的饲料时，在阳光下漫游的牧场饲养的鸡所产卵的水平要高3-4倍。
从饲养的鸡中选择鸡蛋，或者从市场上购买富含维生素D的鸡蛋，可以满足日常需求。
6.3 蘑 菇
蘑菇是维生素D的唯一良好植物来源。蘑菇有点像人类，蘑菇在暴露于紫外线时也可以合成维生素D。不同的是，蘑菇产生维生素D2，而动物产生维生素D3。
某些野生蘑菇每100克包装含维生素D高达2300 IU。总的来说，只有野生蘑菇或经紫外线照射的蘑菇才是维生素D的良好来源。
6.4 强化食品
注：强化食品指向食品中添加一定量的食品营养强化剂，以提高其营养价值。
牛奶
有些牛奶中富含维生素D。每杯牛奶（237毫升）通常含有115-130 IU。
豆浆
通常会含维生素D以及牛奶中常见的其他维生素和矿物质。一杯（237毫升）通常含有107-117 IU的维生素D。
橙汁
一杯（237毫升）强化橙汁，包括高达100 IU的维生素D，当作早餐开启一天的活力。
燕麦片
半杯（78克）可提供维生素D量为54–136 IU。
注意以上食物中维生素D计算是强化食品中的含量。
最后，要提醒大家的是，“过犹不及”。维生素D虽然好，但不能补充过量。一旦维生素D过量，就会对身体带来伤害。
大剂量的维生素D服用一开始没有症状，但过几个月或几年就开始显现了，严重的情况下甚至可能导致肾脏衰竭和动脉钙化。
每天摄入1000-4000IU（25-100微克）的维生素D应该足以确保大多数人的最佳血液水平。
附 录 ： 特殊人群维生素D补充剂量
维生素D缺乏引起的骨软化需要起始每日使用3000-40000IU的维生素D，随后使用每日400IU的维持剂量。
肠道吸收不良或肝脏疾病引起的维生素D缺乏通常需要每日使用40000IU（成人）治疗，每日10000-25000IU（儿童）。
甲状旁腺功能减退引起的低钙血症需要使用每日最多100000IU维生素D
——参考自：《DK家庭用药指南》
相关阅读：
参考文献：
Sizar O, Khare S, Goyal A, et al. Vitamin D Deficiency. [Updated 2020 Jul 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan
Nair R, Maseeh A. Vitamin D: The “sunshine” vitamin. J Pharmacol Pharmacother. 2012 Apr;3(2):118-26.
Holick MF. Vitamin D: important for prevention of osteoporosis, cardiovascular heart disease, type 1 diabetes, autoimmune diseases, and some cancers. South Med J. 2005 Oct;98(10):1024-7.
Czernichow S, Fan T, Nocea G, Sen SS. Calcium and vitamin D intake by postmenopausal women with osteoporosis in France. Curr Med Res Opin. 2010 Jul;26(7):1667-74. [PubMed] 4.
Naeem Z. Vitamin d deficiency- an ignored epidemic. Int J Health Sci (Qassim). 2010 Jan;4(1):V-VI.
Singh Parul,Rawat Arun,Alwakeel Mariam et al. The potential role of vitamin D supplementation as a gut microbiota modifier in healthy individuals.[J] .Sci Rep, 2020, 10: 21641.
Thomas MK, Lloyd-Jones DM, Thadhani RI, Shaw AC, Deraska DJ, Kitch BT, Vamvakas EC, Dick IM, Prince RL, Finkelstein JS. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med. 1998 Mar 19;338(12):777-83.
Gröber U, Kisters K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism. Dermatoendocrinol. 2012 Apr 01;4(2):158-66.
Pereira-Santos M, Costa PR, Assis AM, Santos CA, Santos DB. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015 Apr;16(4):341-9.
Elliott ME, Binkley NC, Carnes M, Zimmerman DR, Petersen K, Knapp K, Behlke JM, Ahmann N, Kieser MA. Fracture risks for women in long-term care: high prevalence of calcaneal osteoporosis and hypovitaminosis D. Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):702-10.
Kennel KA, Drake MT, Hurley DL. Vitamin D deficiency in adults: when to test and how to treat. Mayo Clin Proc. 2010 Aug;85(8):752-7
Palacios C, Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt A:138-45.
Zadka K, Pałkowska-Goździk E, Rosołowska-Huszcz D. The State of Knowledge about Nutrition Sources of Vitamin D, Its Role in the Human Body, and Necessity of Supplementation among Parents in Central Poland. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(7):1489. Published 2018 Jul 14.
Sordillo JE, Zhou Y, McGeachie MJ, et al. Factors influencing the infant gut microbiome at age 3-6 months: Findings from the ethnically diverse Vitamin D Antenatal Asthma Reduction Trial (VDAART) [J]. J Allergy Clin Immunol, 2017, 139(2):482-491.
Luthold RV, Fernandes GR, Franco-de-Moraes AC, et al. Gut microbiota interactions with the immunomodulatory role of vitamin D in normal individuals[J]. Metabolism, 2017,69:76-86.
Mai V , Mccrary Q M , Sinha R , et al. Associations between dietary habits and body mass index with gut microbiota composition and fecal water genotoxicity: an observational study in African American and Caucasian American volunteers[J]. Nutrition Journal, 2009, 8(1):49.
White JH. Vitamin D deficiency and the pathogenesis of Crohn’s disease[J]. Steroid Biochem Mol Biol, 2018,175:23-28.
Schäffler H, Herlemann DP, Klinitzke P, et al. Vitamin D administration leads to a shift of the intestinal bacterial composition in Crohn’s Disease patients, but not in healthy controls[J]. Journal of Digestive Diseases, 2018, 19(4): 225- 234.
Ooi JH, Li Y, Rogers CJ, et al. Vitamin D regulates the gut microbiome and protects mice from dextran sodium sulfate-induced colitis[J]. J Nutr, 2013,143(10):1679-1686.
Shang M, Sun J. Vitamin D/VDR, Probiotics, and Gastrointestinal Diseases[J]. Curr Med Chem, 2017,24(9):876-887.
李子傲. 母乳喂养对肠道菌群的影响［J］． 营养与健康，2016， 10( 8) : 97-99.
汪英，袁莉，李广利，等. 肥胖与血清维生素D 水平的关系研究［J］． 中华内分泌代谢杂志，2011，27 ( 7) :589-590.
祝海波,周苗苗,王海,张晓宇.婴儿早期维生素D补充水平对生长发育和肠道菌群的影响[J].中国食物与营养,2018,24(12):87-89.
李苹,昌雪莲,尚煜,刘雅静,陈晓宇,梁爱民,齐可民.婴儿早期维生素D补充对生长发育及肠道菌群的影响[J].公共卫生与预防医学,2018,29(01):12-16.
杜琳. 维生素D介导的Th17/Treg细胞稳态调节对孤独症大鼠肠道菌群失调作用的研究[D].吉林大学,2019.
谷禾健康
“ 在人类适应中整合宿主-微生物群的相互作用可以提供新的方法来提高我们对人类健康和进化的理解。”
面对快速的环境变化，生物如何适应新环境是进化生物学中的一个核心问题。
刚刚，来自德国马克斯·普朗克研究所研究人员在science发表了最新文章：
回顾了人类适应新环境的例子，这些例子表明宿主基因和微生物群之间的相互作用。提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子。
当人类在基因上适应新环境时，他们的微生物群也可能参与这个过程。微生物可以比宿主进化得更快，这使它们能够对环境变化做出快速反应。微生物群还过滤宿主的环境，从而改变宿主的选择性压力。
图1 人类及其微生物的局部适应
举例说明适应性宿主等位基因和适应性微生物群功能之间的相互作用。
选择压力的差异，包括饮食、气候和病原体暴露，导致了人类群体在性状上的差异，与消化、生理和免疫相关。这些差异是由跨多代发生的局部遗传适应造成的，与宿主一生中免疫系统的适应或生理适应是有区别的。
在许多情况下，主要的遗传变异体被确定为如下：
乳糖消化所需的乳糖酶：（由基因区域LCT编码）突变和截短
缺氧诱导因子2α：（由PAS1编码）在高原适应中产生作用
β-珠蛋白基因单倍型或镰状细胞性状：（由血红蛋白编码）在疟疾抗性中产生作用
此外，人类微生物群的组成和功能变化已被广泛描述。Amato等人最近回顾了可能影响人类本地适应性的微生物群的有益功能，例如微生物群增强营养和预防传染病。然而，在人类局部适应过程中，宿主适应性等位基因和适应性微生物群功能之间的特定相互作用仍有待研究。
接下来的两小节，作者详细研究了LCT–双歧杆菌和AMY1–瘤胃球菌之间的相互作用。在这些例子中，适应性宿主等位基因和适应性微生物功能是相联系的。
婴儿的主要能量来源于乳糖。在上消化道(GIT，下同)，宿主酶乳糖酶将乳糖分解成葡萄糖和半乳糖。饮食中没有牛奶，乳糖酶的生产就会停止。乳糖酶非持续性LNP（乳糖不耐受）是祖先的条件。
注：由于乳糖酶活性的不同，人群中存在三种基因型，即纯合乳糖酶持续性(LP)、纯合乳糖酶非持续性(LNP)和杂合子(heterozygotes)。LNP是人群中最常见的表型。因乳糖酶的相对或绝对缺乏而导致的以腹泻为主的相关消化道症状的现象称之为乳糖不耐受。LNP是原发性乳糖不耐受的生理基础。
不同大陆的动物驯化(2500年到10000年前)和对非人类牛奶的反复消费导致了强烈的选择压力，使乳糖酶的生产持续到成年，即乳糖酶持久性LP（乳糖耐受）。LP是突变，在有长期放牧和挤奶历史的人群中常见。
宿主和微生物共争乳糖
许多肠道微生物群中常见的微生物可以使用β-半乳糖苷酶来裂解乳糖，然后发酵，乳糖可能被乳酸菌隔离。不管如何加工，微生物利用乳糖的副产物给宿主产生的能量更少。这意味着宿主和微生物在争夺乳糖，宿主有强烈的动机去战胜微生物。
乳糖耐受——宿主赢
乳糖耐受宿主胜过微生物，因为乳糖酶在微生物生物量较低的上层消化道中具有活性。
乳糖不耐受——微生物赢
相比之下，乳糖不耐受宿主主要在较低的消化道中获取微生物乳糖代谢的低能量密度产物。
因此，未消化的乳糖进入结肠可以被认为是一种需要微生物酶来处理的纤维形式。
就像结肠中的纤维降解一样，来自发酵的微生物，和它们的发酵产物[短链脂肪酸(SCFAs)]组成，虽然微生物群吸收了乳糖的一部分能量，但乳糖不耐受宿主的另一种选择是完全失去能量来源。
LCT位点的相同变异与肠道微生物群中双歧杆菌的相对丰度有关。
这种关联是迄今为止微生物组全基因组关联研究最一致的信号，该关联取决于牛奶消费量。
乳糖耐受基因型和双歧杆菌相对丰度之间的反比关系支持了哺乳动物乳糖酶和细菌β-半乳糖苷酶直接竞争乳糖的观点。
双歧杆菌是重要的乳糖降解菌，可能在产奶动物驯化后和选择乳糖耐受等位基因前帮助成年宿主从牛奶中提取能量。在畜牧业兴起后，乳糖代谢细菌可能在缺乏乳糖耐受等位基因的情况下对宿主的适应性产生积极影响。后来，有益的宿主等位基因出现并取代了微生物群的功能，在一些人群中变得几乎固定。
双歧杆菌(或功能过剩的微生物)产生的β-半乳糖苷酶也可能通过降低LCT基因型之间的适应度差异而减轻了对乳糖耐受等位基因的选择压力。
此外，如果微生物摄入乳糖能最大限度地减少与乳糖消化不良相关的疾病后果，并促进牛奶摄入，从而带来额外的益处，则微生物群可能会减轻能量权衡并维持人类群体中的乳糖酶多态性。
乳糖的例子表明，由微生物组和宿主基因组编码的活性可能特别容易受到宿主和微生物组之间竞争的影响。
与乳糖相反，人类饮食中的各种淀粉为宿主提供了一种机会，在较高的消化道中获得一种带有淀粉酶的淀粉，而在较低的消化道中为微生物群消化留下抗性淀粉。
事实上，淀粉有许多不同的形式，包括难以被宿主淀粉酶降解的结构，淀粉酶将淀粉分解成葡萄糖亚基。宿主和微生物群分配淀粉底物的程度可能取决于宿主基因型。
由AMY1基因编码的唾液淀粉酶在口腔中开始淀粉分解为葡萄糖的过程。唾液淀粉酶活性的个体差异与AMY1基因的拷贝数呈正相关，通常在2到15之间。
与AMY1 拷贝数含量低的个体相比，AMY1 拷贝数含量高的个体在食物到达较低的消化道及其微生物群之前，更彻底地消耗了给定饮食中对淀粉酶敏感的淀粉(图2，C和 D)。
图2 宿主基因型和微生物群之间联系的例子
在(A) 乳糖不耐受宿主和(B) 乳糖耐受宿主中，乳糖酶基因型与双歧杆菌相对丰度呈负相关关系。
AMY1基因拷贝数(CN)和瘤胃球菌相对丰度之间的正相关性被描述为(C)低AMY1 拷贝数宿主和(D)高AMY1 拷贝数宿主。
不同类型的糖分以不同的形状和颜色显示。
AMY1 拷贝数为2是祖先的情况：AMY1 拷贝数在人类中的扩展可能是由从低淀粉饮食到高淀粉饮食的饮食转变所驱动的。
随着农业的发展，唾液淀粉酶水平的提高可能会促进高淀粉饮食人群的健康。与乳糖耐受的进化相似，宿主淀粉酶通过其比微生物发酵产物更大的能量产量而具有适应性优势。
具有AMY1高拷贝数的宿主还能从结肠微生物对抗性淀粉的强化降解中获益。
抗性淀粉发酵中的重要属——Ruminococcus
与AMY1低拷贝数个体的肠道微生物群相比，高AMY1拷贝数宿主的肠道微生物群富含瘤胃球菌属（Ruminococcus）。
在AMY1 低拷贝数宿主中，肠道细菌优先发酵淀粉酶敏感型淀粉，宿主不能使用这些淀粉，因为它们的唾液淀粉酶水平较低。
乳球菌，或功能冗余的微生物，可能通过放大AMY1高拷贝数和低拷贝数个体之间的相对适应度差异，增强了对AMY1 拷贝数扩增的选择压力，并可能增强了宿主基因-微生物的关联(图2，C和D)。因此，这种动态可能导致基于宿主基因型的微生物补充。
以上，作者提出宿主机制可以在本地适应过程中替代或补充有益的微生物群功能。接下来的章节，作者寻找微生物群与人类遗传适应性有关的其他例子，其中适应性的遗传基础得到了很好的描述。
有新的证据表明，微生物参与了其他几种人类遗传适应(图3)，之前在这些适应中，微生物的作用没有得到充分认识。
图3 人类的局部适应性与微生物群有关
(A) 与适应性性状相关的人类基因位点的全球分布。这些符号对应于(B)中的选择因子和/或特征。
向上和向下的箭头分别表示微生物类群相对丰度与阳性或阴性相关的趋势。
微生物群的研究群体与宿主基因位点的研究群体不匹配.
星号和黑体字表示正向选择下与宿主基因位点相关的微生物类群: LCT和双歧杆菌，AMY1和Ruminococcus,PLD1和Akkermansia
乳糖和淀粉消耗可能是第一个已知的与饮食相关的基因-微生物相互作用的例子，可以进一步研究其在人类适应中的作用，但其他例子可能会出现。例如，长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFAs)是关键的营养物质，可以直接从动物性饮食中获得，或者使用宿主衍生的酶从植物衍生的前体中合成。
脂肪酸代谢相关基因【包括脂肪酸去饱和酶(FADS)、肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1A) 和胰脂肪酶相关蛋白2 (PLRP2)】的正向选择证据与多种人群的饮食适应有关。
FADS基因区域的祖先等位基因与食用植物性食物的人群相关，衍生等位基因与当前和历史上偏爱高脂肪食物的人群相关。属于至少10个门的细菌似乎能合成长链多不饱和脂肪酸。
在人类肠道微生物中，植物乳杆菌和其他细菌已被证明能代谢植物来源的前体，并影响多不饱和脂肪酸来源的代谢物在体外和体内的生物利用度。分别通过植物性饮食或动物性饮食富集的人类肠道微生物 。
类似地，酒精脱氢酶1B (ADH1B)位点在人类中显示出正向选择的证据，并与脱脂摄入有关，人们认为这是伴随着农业的发展而产生的。
人和细菌的酶可以将乙醇转化为乙醛；肠道微生物群的变异与饮酒和相关疾病有关。
这些观察表明：
我们已经适应了自己所在地的气候。生活在高纬度地区的人面临冷胁迫，与温度感应(TRPM8)和能量收获(如FADS和CPT1A)相关的基因与气候相关的适应有关。
气候是参与常见代谢紊乱基因的重要选择压力
人类微生物群也因纬度而异，并可能通过提高从饮食中提取能量和随后储存脂肪的效率来促进与气候相关的适应。微生物群中的一些变异与环境温度和宿主体型有关。对小鼠的实验研究表明，仅环境温度的变化就能引起肠道菌群的变化。
低温
低温暴露宿主的微生物表现出更高的吸收能力和能量收获能力，以及棕色脂肪组织产生的热量增加。然而，微生物介导的产热和TRPM8多态性在人类中是否相关仍有待确定。
· Christensenellaceae
人类肠道中最紧密和高度可遗传的分类单元，细菌家族christensenellaceae，它与较低的体重指数(BMI) 和代谢紊乱有关。甲烷菌科、脱水杆菌科 和Tenericutes在多个人类群体中也表现出遗传性，并与Christensenellaceae共存。
最近的证据表明，这些菌群之间的代谢相互作用可能会影响宿主对代谢物的利用。
GWASs没有发现显著的宿主遗传变异。这表明，一些明显可遗传的分类群可能具有多基因性质，其中许多基因的影响很小。
· Akkermansia
Akkermansia是一种微生物降解菌，也与体重指数有关，在多项研究中显示为一个可遗传的分类群。Akkermansia的相对丰度与PLD1 中的宿主遗传变异有关，PLD1是之前与BMI相关的基因。PLD1显示了非洲人群中正向选择的证据，但选择剂尚不清楚。
太阳辐射
生活在低纬度地区的人群面临高水平的太阳辐射，与皮肤色素沉着相关的基因是人类本地适应的典型例子(图3)。
皮肤中的黑色素保护皮肤免受紫外线辐射，其抗菌特性被认为是皮肤色素沉着纬度梯度的替代假设。因此，人类黑素细胞中皮肤色素沉着的增加可以通过暴露于微生物产物如脂多糖来诱导。
Guéniche等人报道了乳酸菌对皮肤的保护作用，紫外线照射后的全身免疫反应。鉴于肠道微生物群在调节皮肤内环境稳定中的新兴作用，进一步的研究可能有助于确定色素沉着基因与皮肤和肠道微生物之间的潜在相互作用。
高海拔环境
高海拔环境也带来了许多生理挑战，包括缺氧应激，这也可能被微生物群改变。在高海拔环境中，已经鉴定出与氧呼吸和血液循环相关的多种适应性特征和基因，这些特征和基因通常涉及血压的调节(图3)。
最近，肠道微生物群被证明通过产生短链脂肪酸来调节血压，短链脂肪酸有可能在高海拔环境中帮助调节血压。
包括丁酸盐在内的短链脂肪酸的产生影响小鼠缺氧诱导因子的活性，这也是多个人类群体中参与高海拔适应的关键途径。作用于肾素-血管紧张素系统的细菌血管紧张素转换酶(ACEs)的产生也可能改变高海拔环境中的血压。细菌ACEs已被证明能在体外转化哺乳动物血管紧张素。
病原体被认为是人类适应性进化的主要驱动力之一(图3)，微生物群与病原体防御和免疫之间的界面已被广泛研究。
人类本地适应的一个典型例子是疟疾抗性的遗传基础，由疟原虫属的几种寄生原生动物引起。皮肤和肠道微生物可能影响疟疾的不同阶段。
相同细胞因子相关基因的遗传变异，包括IL10、IL12、肿瘤坏死因子、干扰素α和干扰素γ，与疟疾严重程度和微生物群组成的变异有关。
Ippolito等人总结了微生物群在疟疾抗性中可能扮演的多重角色的几种假说:
1 皮肤细菌产生可改变蚊子媒介吸引力的挥发性化合物
2 由肠道微生物诱导的抗原表达，该抗原表达诱导针对疟原虫传播的保护性抗体
3 影响血液阶段疟原虫感染严重性的微生物群的差异
其他可能受到微生物群和宿主遗传变异组合影响的感染包括霍乱、艾滋病毒和蠕虫感染。
霍 乱
霍乱毒素针对几个带有显示选择信号的基因的离子通道。已经在人群中鉴定出与霍乱易感性和从霍乱中恢复相关的肠道微生物分类群。实验研究已经确定了提供定殖抗性和抑制霍乱弧菌毒性的细菌分类群。
鉴于在胃肠疾病中离子通道的表达和功能经常被改变，探索微生物群和离子通道基因之间的联系对于治疗或预防腹泻疾病可能是有价值的。
艾滋病毒和蠕虫感染
阴道微生物群在艾滋病毒的获得和传播中起作用，
肠道微生物群与蠕虫相互作用并改变疾病结果。
对研究充分的宿主适应性等位基因和新兴有益微生物群功能之间的相互作用的进一步研究可能会揭示以前未知的抗病机制。
这里提到的所有宿主基因-微生物例子(图3)仍处于研究的早期阶段。但是在每一种情况下，微生物群都有可能通过改变适应性景观来影响宿主的进化。这些微生物可能改变了宿主的环境，导致宿主表型选择压力的改变。
在未来关于适应性宿主基因型和适应性微生物群功能之间关系的研究中，GWASs、候选基因方法或使用基因敲除模型的移植实验可以帮助确定维持有益微生物群功能的宿主遗传机制，并测试微生物群的替代和补充是否是适应性的一般特征。
基因研究已经将越来越多的群体纳入考虑范围，微生物群的特征研究也是如此。但到目前为止，包括宿主遗传学和微生物群的研究，除了少数例外，主要是在西方人群中进行的。
需要将人类基因研究的范围扩大到更广泛的人群和地点，其中包括微生物组成分。这些类型的研究结果将测试当前发现的普遍性，并描述更多微生物介导的适应情况。
还可以进一步研究特定分类群的遗传力，以更好地表征潜在的遗传多态性。遗传性既适用于分类群，也适用于微生物功能，因此通过宏基因组学将与人类遗传变异相关的性状从分类群扩展到功能群，将有助于进一步阐明微生物群在人类适应中的作用。
在这里关注的是宿主(主要是人类)的进化，但是微生物也在快速进化以适应它们的宿主环境。在适应性进化的背景下，对宿主基因组和微生物群之间相互作用的更好理解将阐明人类和其他动物及其微生物群是如何适应不断变化的世界的。
参考文献：
Suzuki Taichi A,Ley Ruth E,The role of the microbiota in human genetic adaptation.[J] .Science, 2020, 370
Bayless Theodore M,Brown Elizabeth,Paige David M,Lactase Non-persistence and Lactose Intolerance.[J] .Curr Gastroenterol Rep, 2017, 19: 23.
S. Fan, M. E. B. Hansen, Y. Lo, S. A. Tishkoff, Going global by adapting local: A review of recent human adaptation. Science 354, 5 4–59 (2016). doi: 10.1126/science.aaf5098; pmid: 27846491
M. Fumagalli et al., Greenlandic Inuit show genetic signatures of diet and climate adaptation. Science 349, 1343–1347 (2015). doi: 10.1126/science.aab2319; pmid: 26383953
T. A. Suzuki, F. M. Martins, M. W. Nachman, Altitudinal variation of the gut microbiota in wild house mice. Mol. Ecol. 28, 2378–2390 (2019). doi: 10.1111/mec.14905; pmid: 30346069
谷禾健康
朋友小杨是个科研人，每天按时吃饭，三餐规律，但在某次腹泻之后，小杨突然想起了医生的建议：做肠镜检查。
肠镜检查对于小杨而言是陌生而又新奇的，于是小杨开始飞速查阅相关文献。
用于检查肠道内部病变。对大肠息肉；大肠炎症性疾病如溃疡性结肠炎；慢性结肠炎；结肠癌等诊断有重要意义。
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查完后，小杨对肠镜检查有了大概的了解，需要先喝泻药排便清肠，才能进行正式的肠镜检查。与此同时，他脑海中又浮现出新的问题：
都说肠道中有大量的微生物，那么在大量排出粪便时会不会同时将肠道内的肠道菌群大量清除？
一次肠镜检查究竟对肠道菌群会有多大影响呢？
遗憾的是，目前文献较少提及此方面的内容。与我们进行沟通之后，小杨决定亲自做肠镜前后的肠道菌群检测，对比看看究竟会有什么变化。
肠镜检查前需要进行清肠准备，良好的准备可以为肠镜提供更好的视野，也会决定肠镜检查的效果。
目前常见的清肠方式主要采用复方聚乙二醇电解质方案，也就是泻药，主要成分为PEG4000，同时补充电解质。
好的清肠准备一般需要彻底排净粪便，直到排出无色清水便。
肠镜前准备会对肠道菌群产生怎样的变化呢？
是简单的等比例减少还是完全改变菌群构成？
满怀疑问的小杨开始了肠镜检查之旅。
检查当天，小杨开始服用聚乙二醇后，很快开始排便，状态为稀便，此时肠道尚未完全清空。等排空后，马上进行了肠镜检查。
做完肠镜检查，还没来得及思考太多，小杨就拿到了肠镜检查报告。
“ 肠镜结果显示正常 ”。
耳边传来了医生的话，小杨感到松了口气。
确保身体健康没问题了，小杨心中的疑惑却没有打消，是不是原本健康的肠道菌群会因此紊乱？
如果有不好的变化，我是不是应该做些什么帮助肠道菌群恢复？
小杨积极与我们进行沟通，希望我们给出相应的建议。我们基于文献及临床菌群干预经验给予饮食方面的小建议，这部分后面详述。
他按自己的理解结合我们的建议，采取了一些饮食干预措施。
当肠道菌群检测报告出来时，他很兴奋。
在整个过程包括前后，小杨完整地采集，总共完成了4次肠道菌群检测，分别为以下几个时间点：
· 肠镜检查前
· 检查当天服用聚乙二醇后首次排便
· 肠镜完成后首次排便
· 一周后
“怎么样？有变化吗？变化如何？”
…显然小杨很想知道结果。
为了便于理解，我们仔细帮他做了肠镜前一周和肠镜当天菌群的对比分析。
“一般人可没这待遇啊”，我们打趣道。
“来，看这些图表吧”…
肠镜当天菌群构成和丰度变化
从图中可以看到，原本肠道内占极高比例的黄色拟杆菌属比例大幅压缩，罗氏菌属几乎消失不见。对应的普雷沃氏菌属以及埃希氏菌属（主要是大肠杆菌）比例快速增加，另外除了这些菌外还有大量的原占比很低的其他菌属出现（图中未展示）。
而更大的变化出现在完成肠镜检查后，他发现核心菌属变为埃希氏菌属、韦荣菌属、梭杆菌属和瘤胃球菌属。原来的三大核心菌属占比被压缩到了5%左右。
这样的结果虽然与预想的差不多，小杨不禁感慨道：
“ 看来做一次肠镜，菌群确实受到影响了 ”。
肠镜当天肠道菌群总体状况变化
从肠道菌群总体状况来看，也有非常明显的变化。
上图显示，肠道菌群平衡这项指标明显下降，菌群多样性也随之下降。紧接着的指标也很有意思，有益菌下降，有害菌大幅上升。说明肠镜检查当天服用聚乙二醇后大量排便扰乱了原先的菌群平衡。
这样的结果再一次印证了他当初的想法。
“ 菌群也许失衡了 ”，小杨开始低落了。
“做完肠镜当天，你吃了什么？”
“肠镜检查后当天及之后的一天，海带、蔬菜…” 小杨仔细回忆了一下，“哦，对了，发现粪便中存在较多未消化的蔬菜和纤维…”
“说明肠道对膳食纤维的消化利用能力尚未恢复”。
“参考肠镜检查后第一次排便的菌群结构” ，我们分析人员指着那张图说到，“其中埃希氏菌属以及韦荣菌属和梭杆菌属都没有代谢复杂碳水化合物的能力…”
“这不就对上了嘛…那之后呢？菌群怎么样了？” 小杨着急地问道。
“别担心，马上给你看一周后的检测结果”
肠镜后一周检测结果
图中可以明显看到，肠镜后一周恢复健康，结直肠癌风险值为0.13，风险很低，也未见肠炎等消化道疾病风险。
“ 一切正常 ”
“肠镜检查我也很正常的，那就是说和肠镜检查结果一致咯…” 这回小杨神色又轻松了不少。
“当然”
“那我能不能知道，我的菌群到底恢复了没有？” 小杨果然没有忘记。
“行吧，既然你这么惦记，再给你整明白点儿…还记得2019年，你在我们这儿测的菌群结果吗？”
“怎么可能忘记，那可是我第一次尝试肠道菌群检测啊” 小杨好像有些得意。
“那这次要不要拿出来一起分析下？”
“可以啊，求之不得，就问你数据还在不？” 说着，小杨笑了起来。
“在啊，我们可是经过你同意的哦” …
“哪儿那么多废话，赶紧吧” 小杨知道这样的机会并不多。
“让我们把时间线再拉长到1年前…”
下图是基于小杨 2019-2020年不同时间点取样的肠道菌群结果变化图（“河流”图），从图中我们可以看到肠镜检查对肠道菌群产生的影响。
首先图表中的第1/2/3个时间点分别是小杨检查前一年、半年和一个多月前，可以看到其中肠道菌群核心构成的菌属为拟杆菌属。
此外粪杆菌属也就是柔嫩梭菌属Faecalibacterium也是主要菌属，但是期间比例变化较大，从半年前的近30%到了检查前不到5%，另外罗氏菌属也是核心菌属。以上这几个属占据了80%以上的菌群构成，而且存在相对稳定，其他菌属丰度含量较低，均在1%左右。
“我能不能问下，肠镜检查后占比大幅提高的几种菌，是一直存在于肠道内？还是经过清肠准备时引入的？” 小杨又开始好奇了。
“ 经过对之前几次数据的比对，确认这些菌在之前的几个时间点就存在于肠道内，但是比例不高 ”
“那么为什么聚乙二醇服用后在没有引入新的菌的情况下，会改变原来菌群的构成比例？” 小杨的大脑飞速运转着。
“ 这里可能的原因是肠道内不同空间位置的菌分布存在不同。”
“不好意思，我还是不太明白，能给我详细解释下吗？”
“ 固体粪便主体包含了绝大部分的肠道菌群，这些肠道菌群是利用结肠食物残渣的主要菌群，此外肠粘膜部位的黏膜部分也存在大量菌群，这些菌群的构成与粪便主体的菌群有所差异，除了食物残渣之外还可以利用粘液作为食物来源。” 分析人员耐心解释，
“ 梭杆菌属、韦荣菌属以及埃希氏菌属可能在肠粘膜部位含量较丰富，清肠过程后期随着水分排出的黏膜部分菌占据主要比例。”
“哦，我好像又明白了…” 小杨点了点头。
“对了，从图中看来，菌群差不多恢复了” 小杨的眼里闪烁着一丝喜悦。
“你说的没错”
“多亏了你们的饮食建议啊…” 小杨还没来得及长篇大论发表感谢，却又被阻止了。
“另外，健康人的肠道菌群具有恢复健康的能力”。
“能详细解释下吗？”显然又勾起了小杨的好奇心。
“你想啊，吃药，各种不健康的方式都会影响肠道菌群变化没错吧？而你现在却这么健康地站在这儿，某种程度上，肠道菌群有自己的恢复力，当然你可以理解为，整个肠道菌群像一个弹簧一样，有弹性，可受到干扰也可以恢复健康…” 分析人员说着，又甩给小杨一个链接，“可以看看这个文章”
看完后，小杨若有所思，“这么说，肠道菌群恢复力和饮食干预都有功劳，你能告诉我，你们是怎么想到这样的干预方式吗？”
“这…我们其实参考的是抗生素的情况，把你的肠镜检查比作一次抗生素的干扰，这么说明白吗？”
“哦，就是按照抗生素干扰处理呗”，小杨秒懂。
“是的，我们查阅相关文献结合临床经验…” 分析人员开始了讲述。
“ 与抗生素杀死菌群的情况类似，服用泻药将大量菌群排出同样也会导致菌群数量和丰度下降，和抗生素不同的是肠道不同部位的菌可能清除比例存在差异。”
小杨觉得很有道理，频频点头示意。
“ 如果在这种情况下直接摄入大量精制碳水化合物或游离糖，很容易使上述这些菌占据主要菌群，所以在菌群恢复的过程中需要结合自身原有菌群特点进行饮食调节和干预。”
“ 小杨你看，这是2020年一项针对抗生素服用后肠道菌群恢复情况的研究 ” 分析人员拿出早已看过几遍的资料。
研究显示，肠道菌群能否恢复（以是否恢复之前的菌群多样性为标准）包括以下几个阶段：
1、主要恢复菌首先利用黏蛋白多糖在肠粘膜中定植，部分可以通过降解复杂碳水化合物利用能量（如单形拟杆菌）
2、上述产物可以对下游其他菌进行交叉喂养，这部分菌其中一些可以生成短链脂肪酸（如柔嫩梭菌和罗氏菌属的一些菌），进一步为下游其他菌定植提供能量。以上所有菌及代谢物进一步帮助肠粘膜的重建，从而形成正向循环
Chng KR et al., Nat Ecol Evol. 2020
从我们这个例子来看，核心菌群中就包括有主要重建菌：单形拟杆菌Bacteroides uniformis、多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron、食葡糖罗斯拜瑞氏菌Roseburia inulinivorans以及普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii 等，属于较易恢复的菌群结构。
“所以说，让我多吃膳食纤维和复杂碳水化合物，另外同时补充益生菌和低聚果糖，控制糖的摄入。其实是为了重建菌群对吧？ ” 小杨觉得自己一下懂了好多。
“当然要尽可能地在短时间内，让你的主要核心菌大部分得到恢复。对了，你在第8天有改变了什么饮食习惯吗？”
“增加了低聚果糖的摄入，从每天10g增加到每天20g，怎么了？是有什么变化吗？” 小杨有些不解。
“ 看这里，第8天可以看到明显的粪杆菌属和罗氏菌属的丰度上升… ”
……
这一天，小杨感到格外轻松自在。
关于小杨的故事，到这里，告一段落。
文中描述的人物是真实案例（小杨是化名），前后多次进行谷禾肠道菌群健康检测，以及在医院做的肠镜检查。
我们在征得本人同意的情况下，将此案例发布于此。在这里，我们也要感谢小杨（化名）愿意提供部分报告信息，以便于我们分享时，大家能更好地理解。
最后，分享两个需要注意的点。
#
如果肠道菌群构成中：
单形拟杆菌Bacteroides uniformis、多形拟杆菌Bacteroides thetaiotaomicron、食葡糖罗斯拜瑞氏菌Roseburia inulinivorans以及普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii这几种菌占比很少，那么在进行如肠镜检查、抗生素或者较严重腹泻之后，需要特别注意肠道菌群的重建。
如果肠型构成中主要以普雷沃氏菌属或瘤胃球菌为主，且普氏栖粪杆菌Faecalibacterium prausnitzii 比例较低，那么需要考虑增加益生元的供给，并注意主食中以抗性淀粉为主，帮助第二级菌群定植，辅助重建。
总之，无论是关于肠镜检查，还是菌群恢复，都希望大家能从中得到一些收获。
谷禾健康
世界卫生组织报告说，银屑病（俗称“牛皮癣”）影响全世界近一亿人。 发病的平均年龄在15至35岁之间。
牛皮癣最常见的形式是斑块状牛皮癣
皮肤细胞异常快速地生长并在皮肤上堆积
多余的细胞会产生厚而有光泽的鳞片
带有干燥，发痒的红色斑块，有时会很痛
关于牛皮癣的常见类型详见附录。
大多数牛皮癣患者会经历症状的“周期”。有时可能会在几天或几周内出现严重的症状，然后症状可能会消失。在几周内，病情可能会再次发作。周而复始。没有症状的时候并不意味着牛皮癣不会复发。
有一点需要说明的是，牛皮癣并不会传染。
牛皮癣的症状是如何产生的？
与其说牛皮癣是皮肤病，倒不如说是一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是身体自我攻击的结果。当牛皮癣发生时，T细胞会错误地攻击皮肤细胞。
这种错误的攻击会导致皮肤细胞生产过程过度运转。加速的皮肤细胞生成会导致新的皮肤细胞发育过快，然后被推到皮肤表面堆积。
那么，肠道微生物如何影响皮肤？肠-脑-皮肤轴如何发挥作用？肠道神经递质有什么样的调节功能？与牛皮癣之间有什么关系？具体的病理作用是什么？我们来详细了解一下。
牛皮癣患者肠道微生物组成
多项研究采用16S rRNA测序技术，分析了牛皮癣患者和健康人的粪便微生物组。结果显示，牛皮癣患者的肠道菌群结构与健康人不同。
在门水平上，牛皮癣患者的厚壁菌门和放线菌门丰度显著增加；在种水平上，牛皮癣患者的Ruminoccocus gnavus, Dorea formicigenerans，Collinsella aerofaciens丰度显著增加，而Prevotella copri ，Parabacteroides distasonis，Akkermansia muciniphila丰度显着降低。
最近的研究发现，牛皮癣患者的厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度在门的水平上是颠倒的，16种系统型在属水平上存在显著差异。
Hidalgo-Cantabrana 等人在牛皮癣患者中观察到严重的菌群失调，某些菌群多样性较低且相对丰度发生改变。研究表明，牛皮癣改变了患者肠道菌群的特性和功能。
牛皮癣和其他全身性炎症性疾病一样，涉及各种免疫途径的不适当激活，导致促炎性细胞因子升高。而肠道菌群参与促炎性Th17细胞的发育，调节炎症性肠病和肥胖症等疾病中的炎症。
前面提到牛皮癣患者肠道中的艾克曼菌（A. muciniphila）明显减少，该菌是可以增强肠道上皮的完整性并能抵抗全身性炎性疾病。
同样发现艾克曼菌减少的还有Scher等人，他们的研究，发现牛皮癣患者同时还伴有Ruminococcus, Pseudobutyrivibrio的相对丰度降低。而金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），白色念珠菌（Candida albicans）和马拉色菌（Malassezia）在皮肤和肠道中定植的增加与牛皮癣加剧有关。所以说，肠道和皮肤之间的联系是强烈的和双向的。
那么，肠道菌群是怎么对皮肤产生影响的呢？
取决于肠道微生物群及其代谢产物从肠道到皮肤的传播。某些致病细菌可以产生某些代谢产物，例如苯酚和对甲酚。 这些代谢物可以破坏皮肤屏障的完整性和表皮分化，减少皮肤的水合作用，并损害角化作用，这些作用与进入血液和在皮肤中积累有关。
短链脂肪酸（SCFA）是一种代谢产物，参与免疫细胞的活化和凋亡。 越来越多动物实验证据表明，慢性系统性炎症是肠道生态失调的主要后果。由于促炎性细胞因子的分泌，上皮通透性增加和激活的效应T细胞之间的不平衡，这导致了慢性全身性炎症的恶性循环。 这可能是肠道微生物组诱导皮肤损伤的众多机制之一。
肠道微生物的畸变导致多种炎症性皮肤病，例如寻常痤疮，脂溢性皮炎和牛皮癣。 越来越多的证据表明肠道菌群失衡会诱发炎症性皮肤病。
当然这也为我们提供了一种改善皮肤状况的可行方法——肠道菌群调节。基于这些发现，益生菌可以治皮肤炎症，方法简单，安全且便宜。（更多关于牛皮癣的预防措施详见后面章节）
关于微生物群和神经系统之间的干扰，研究表明宿主神经递质和/或相关途径在交流过程中起着关键作用。
斯托克斯和皮尔斯伯里首先基于各种实验证据和临床轶事，提出了肠-脑-皮轴概念，表明胃肠道调节介导了情绪和神经状态对皮肤的影响，情绪状态（如抑郁、焦虑等）会促进局部和全身性炎症。
研究还发现，情绪状态与炎症性皮肤状况之间的重要联系可以通过肠道菌群来调节。
最近的研究支持肠-脑-皮肤理论的证据。 我们前面的文章说过，肠道微生物会影响皮肤状况（痤疮的严重程度，点此查看 痘痘？粉刺？皮肤问题很可能是肠道问题），这与它们调节全身性炎症，氧化应激和情绪变化的能力是一致的。
牛皮癣患者肠道微生物通过分泌神经递质介导免疫系统和神经系统之间的相互作用
Guang Chenet al., Dermatol Ther (Heidelb),2020
细菌代谢产物对内源性中枢神经系统信号的激活涉及许多神经递质，包括GABA，5-羟基色胺（5-HT），去甲肾上腺素，多巴胺等。
以下对3种常见的神经递质展开讨论。
多 巴 胺
多巴胺是中枢神经系统中的一种重要神经递质，可控制认知、情绪、免疫和神经内分泌。
1. 在牛皮癣中，免疫系统和神经系统之间的串扰通过神经递质（如多巴胺）通过影响局部组织环境来调节免疫反应，并可能例如影响T细胞的活化状态和迁移。 免疫细胞还利用神经递质相互交流，以牛皮癣的组织特异性炎症为目标。
2. 证据表明，在31–88％的病例中，患者报告称压力是其牛皮癣的诱因。压力也是牛皮癣暴发的结果。 因此，所有的压力激素，包括多巴胺，都应该是牛皮癣的重要调节剂。
3. 多巴胺可以增加角质形成细胞的活性，这在细胞因子和趋化因子的释放中起作用。
5- 羟 色 胺
5-羟色胺是一种信号分子，通过旁分泌，内分泌和邻分泌调节多种生理过程，包括免疫系统，胃肠道和神经系统。超过90％5-HT是由胃肠道肠嗜铬细胞（EC）合成的，而5％的5-HT是在肠系膜神经元中合成的，还有一部分是在大脑中合成的。
血清素水平可以通过色氨酸羟化酶的帮助，通过分泌小分子（如SCFAs）来促进ECs产生血清素。
80年代，5-HT被定义为一种免疫调节剂，因为它具有抑制炎症的能力，包括牛皮癣，5-HT改变了血清素能系统失调患者的免疫反应。
GABA
GABA作为CNS的主要抑制性神经递质，具有广泛的生物学活性，包括调节突触传递，促进神经元发育和放松，预防失眠和抑郁。
越来越多的证据表明，GABA可以被细菌消耗和/或产生。乳酸菌和双歧杆菌是GABA的主要来源。
最近的一项人类研究中，从瘦到肥胖个体的粪便微生物组移植提高了血浆中的GABA水平，这表明微生物组可以控制GABA的产生水平。
GABA 的免疫作用
研究人员发现了GABA的各种生物活性，例如抗高血压，抗糖尿病，抗癌，抗氧化剂，抗发炎，抗微生物和抗过敏作用。
GABA与牛皮癣
牛皮癣患者通常有瘙痒，可能与GABA系统有关。 实验研究报道了牛皮癣患者皮肤中GABA配体和GABAA受体的表达增加，表明它们在与牛皮癣相关的发病和瘙痒中具有关键作用。 因此，GABA可以被认为是预防和治疗牛皮癣的潜在替代疗法。
表 神经递质产生菌（代表性的菌）
Guang Chenet al., Dermatol Ther (Heidelb),2020
综上，肠道菌群可能通过分泌神经递质来介导神经系统和免疫系统之间的串扰。FMT（粪菌移植）可能是牛皮癣的一种新型疗法。 需要进一步的临床试验以提供可靠的证据，验证潜在机制。
肠-脑-皮轴是神经传递调节中可能的通讯途径。通过了解这些途径及其与疾病特征的关系，可以设计肠道菌群介导的干预措施来操纵这些靶点以治疗牛皮癣。
虽然牛皮癣的症状可能反反复复，但至少可以做一些相应的预防措施，避免不断诱发其发作。
1. 减 轻 压 力
生活中的日常压力可能会对任何人产生负面影响，但对牛皮癣患者而言尤其成问题。身体容易对压力产生炎症反应。这种反应会引起牛皮癣发作。
——心理咨询
牛皮癣患者更容易出现抑郁等心理问题。当出现新斑点时，可能会不太自信。这种情况的持续循环会造成心理伤害。可以咨询专业的心理专家或加入牛皮癣患者正规论坛等进行交流。
——瑜珈
瑜伽促进身心放松，帮助缓解压力。
——冥想和其他放松技术。
尝试读书，跑步，与家人朋友聊天等。
2. 避 免 某 些 yao 物
某些yao物可能会干扰人体的自身免疫反应并引起炎症，从而引发牛皮癣。
3. 防 止 皮 肤 受 伤
有些人的皮肤损伤会进一步引发牛皮癣。这就是所谓的Koebner现象。引发牛皮癣的常见皮肤损伤包括晒伤和擦伤。
保护好皮肤可以帮助预防牛皮癣。如果外出时，应始终采取额外的预防措施，可以包括以下措施：
–外出时使用防晒霜并戴上帽子
–进行园艺时戴长袖手套
–在户外活动前喷杀虫剂
–参加户外活动时要谨慎
对于牛皮癣患者来说，过多的阳光会导致症状加剧。虽然说，适量的阳光可以缓解某些症状，保持10分钟左右，晒伤会引起耀斑。
4. 温 和 清 洁
牛皮癣患者应选择温和的保湿清洁剂，避免使用会导致皮肤干燥或刺激皮肤的配方。
避免含以下刺激成分：
月桂醇、肉豆蔻醇、棕榈醇、鲸蜡醇、二十二醇、视黄酸等。
5. 注 意 保 湿
寒冷干燥的气候也会加剧牛皮癣的症状。在这种天气下，皮肤水分较少，尤其热空调会更加干燥，实在太干的情况，最好配备加湿器。
洗澡不要超过10分钟，洗完澡后尽快保湿。可用毛巾拍干皮肤并涂上无气味的乳液，帮助锁住水分。
6. 避 免 感 染
感染会引发牛皮癣，因为感染会对免疫系统造成压力，从而引起炎症反应。
特别是链球菌性咽喉炎与小儿牛皮癣的发作有关。牛皮癣突然发作可能发生在耳痛，扁桃体炎或呼吸道或皮肤感染后。
如果发现有皮肤受伤（例如割伤或伤口），请确保正确清洁包扎以防感染。其他预防感染的方法包括：
–全天经常洗手
–避免与他人共享食物，饮料或饮食用具
–限制接触生病的人，尤其是儿童
7. 饮 食 健 康
如果是肥胖或超重患者，牛皮癣症状可能加重。因此，需要注意通过锻炼和饮食健康的饮食来控制体重。2013年发表在JAMA Dermatology上的一项研究发现，低热量饮食有利于改善牛皮癣。
另外，某些食物可能会引起人体内的炎症，从而引发牛皮癣症状。当然也有食物可以帮助减轻炎症和爆发现象。
可能引起炎症的食物包括：
红肉、乳制品、高脂食品、加工食品、精制糖、茄属植物、柑橘水果等。
可能减轻炎症的食物包括：
肥鱼，例如鲑鱼和金枪鱼
种子，例如亚麻籽和南瓜籽
坚果，尤其是核桃和杏仁
绿叶蔬菜，例如菠菜和羽衣甘蓝
关于抗炎饮食，促炎饮食可查看我们之前的文章：
8. 避 免 酗 酒
酒精是许多牛皮癣患者的诱因。哈佛大学医学院附属医院的一项研究发现，每周喝两到三杯酒（不是淡啤酒）和牛皮癣的患病率增加有关。
9. 避 免 吸 烟
如果患有牛皮癣，请避免吸烟。烟草会增加牛皮癣的风险，加剧牛皮癣症状。
10. 保 证 睡 眠
建议成年人每天睡七至八个小时。充足的睡眠可以支持免疫系统，并可以帮你保持健康的体重和控制压力。所有这些对于预防牛皮癣都很重要。
附录：
牛皮癣的常见类型
斑块状银屑病——常见类型
导致红色发炎的斑块，覆盖皮肤区域。这些斑块通常覆盖着发白的银鳞或斑块。
肠状牛皮癣——儿童时期很常见
引起小的粉红色斑点。常见的部位包括躯干，手臂和腿。很少像斑块状牛皮癣那样浓密或凸起。
脓疱性牛皮癣——多见于成人
导致白色的脓性水疱和大面积的红色发炎皮肤。
反向银屑病——特殊部位
导致皮肤发红，发亮，发炎。在腋下或乳房等部位皮肤皱褶周围发展。
红皮病性牛皮癣——严重且非常罕见
通常一次覆盖身体的大部分，鳞片经常脱落成大块或片状脱落。患有这种牛皮癣的人可能经常发烧或生病。
相关阅读：
主 要 参 考 资 料：
Mayo Clinic Staff. (2017). Psoriasis. mayoclinic.org/diseases-conditions/psoriasis/symptoms-causes/syc-20355840
Chen Guang,Chen Zai-Ming,Fan Xiao-Yan et al. Gut-Brain-Skin Axis in Psoriasis: A Review.[J] .Dermatol Ther (Heidelb), 2020.
Kurd SK, et al. (2010) The risk of depression, anxiety and suicidality in patients with psoriasis: A population-based cohort study. DOI:10.1001/archdermatol.2010.186
Rachakonda TD, Schupp CW, Armstrong AW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014 Mar;70(3):512-6. doi: 10.1016/j.jaad.2013.11.013. Epub 2014 Jan 2. PMID: 24388724.
Psoriasis. (n.d.).aad.org/public/diseases/scaly-skin/psoriasis
Women who drink beer more likely to develop psoriasis.(2010).sciencedaily.com/releases/2010/08/100816162645.htm
Mayo Clinic Staff. (2018). Psoriasis. mayoclinic.org/diseases-conditions/psoriasis/symptoms-causes/syc-20355840
谷禾健康
功能性腹痛性疾病（FAPD）是儿童期最常见的疾病，全世界25％的儿童和婴儿受其影响。
功能性腹痛性疾病
小儿功能性腹痛性疾病，目前称为肠脑相互作用障碍，包括肠易激综合症，功能性消化不良，腹型偏头痛和功能性腹痛。
<罗马IV诊断标准见附录>
近日，英国和美国的研究科学家联合发表在《NATURE REVIEWS | DISEASE PRIMERS》上的一篇综述文章题为：“Paediatric functional abdominal pain disorders”（小儿功能性腹痛症）。
该文总结了FAPD患病率和致病性的最新进展，并特别关注了早期生命的影响和构建。对食源性发病机理和病理生理学有了更深入的了解，包括肠道器官（炎症，运动和微生物群），核心因素（心理方面，某些大脑区域的敏感性和/或连通性或活动性差异）以及外在因素（感染）。
此外，讨论了当前的诊断方法并着重介绍了这些疾病的治疗选择，特别是IBS和FAP-NOS。强调可用的药理干预措施仅限于儿童，因此，干预管理重点落在综合方法上，包括针对精神的干预措施（催眠疗法和认知行为疗法），饮食（益生菌）和经皮神经电刺激。这些方向将有助于理解病理生理学并更好地治疗这些疾病。
FAPDs的特征通常内脏痛觉过于敏感以及内脏刺激中枢感知增加而导致残疾，是遗传易感性和早期生活事件背景上叠加的社会心理因素和医学因素的最终结果。
功能性消化不良的症状特征主要来自胃肠道近端，涉及上腹部腹痛和/或餐后饱胀和/或早期饱腹感。
腹型偏头痛的特点是发作性长时间发作，剧烈，急性脐周，中线或弥漫性腹痛。这些痛苦的发作通常无能为力并干扰正常生活。
这些发作通常但不总是与其他症状（例如厌食，恶心，呕吐，头痛，畏光等）相关，这些症状可能在疼痛持续时间之前或与疼痛持续时间同时发生，并且这种症状性发作可能相隔数周至数月不等。
风险因素如下：
FAPDs是一种复杂的疾病，似乎是由于一个或多个元素的功能和/或更微妙的结构完整性的破坏造成的菌群-肠-脑轴。这些条件下相互作用的复杂性和多面性被整合到一个生物心理社会模型中。
该模型的关键组成部分是内脏超敏反应和中枢敏感化。
内 脏 超 敏 反 应
内脏超敏反应描述了对周围信号的知觉反应（即痛觉过敏），并且可能是内脏传入信号处理变化的结果或疼痛下调变化的结果(例如，中枢敏感化）。
表现：疼痛的感觉阈值降低，也就是稍微一点点刺激就会感到疼痛。
可能原因：在肠扩张期间或由于暴露于食糜的化学成分改变引起，部分解释了对诸如饮食调整和抑酸等治疗的反应。
潜在诱因：炎症，感染和压力
从本质上讲，这些触发因素可引起粘膜通透性变化并导致炎症，释放促生因子，包括5-羟色胺，组胺，NGF，蛋白酶和前列腺素，它们能够激活传入伤害感受器（痛觉神经）上的受体，引起急性疼痛以及持久的功能和结构改变，这是维持慢性疼痛的关键。
中 枢 敏 感 化
中枢敏化是指通过增强中枢神经系统内的神经元功能和神经信号来放大疼痛敏感性的现象，会引起疼痛超敏反应，并且是一种发展和维持慢性疼痛的机制。
除了疼痛超敏反应外，中枢敏化还会导致脑部活动的继发性变化，可以通过电生理或成像技术进行检测。患有FAPD的个体可能更倾向于发展来源不明的中央致敏。
2018年进行的一项系统性回顾涉及12项病例对照研究，发现功能性腹痛儿童的继发性痛觉过敏和皮质伤害感受改变。
生 命 早 期 事 件
在小儿FAPD中，损伤时机比导致微生物群-肠-脑轴成分破坏的多种因素或该轴本身的破坏更为关键。在生命的头二十年中，尤其是从围产期到儿童时期直至青春期，支撑其功能的肠脑轴所有元素的发育和成熟的关键过程至关重要。
包括手术（例如脐疝和幽门狭窄），细菌性胃肠道感染，炎性或免疫介导的疾病（例如乳糜泻，炎性肠病），以及在生命的最初几个月中发生无害的侮辱，例如婴儿期对牛奶过敏和早期使用抗生素等。
神 经 免 疫 相 互 作 用
在一些患有FAPD的儿童中，证据表明存在低度的肠道炎症，并在发病机理中发挥了神经免疫相互作用的作用。
一项研究发现，IBS患儿回结肠结肠粘膜中靠近神经的肥大细胞数量增加。神经纤维相关的肥大细胞计数与腹痛的强度和疼痛发作的频率相关。
胃 肠 蠕 动
胃肠动力异常促进FAPD的病理生理。具有上消化道症状的患者可能有胃排空延迟和/或胃适应性降低或两者都不存在。功能性下消化道症状的患者可能延迟，加速或正常结肠转移，和/或骨盆底运动障碍（肌肉协调障碍导致试图放松骨盆底肌肉时收缩）。
—功能性消化不良
—肠易激综合征
微 生 物 群
FAPD与肠道微生物群的多样性和菌群组成有关，尤其是IBS。2019年，一项系统评价86评估了健康个体和IBS患者（成人和儿童）的肠道菌群组成。发现双歧杆菌属的丰度下降。IBS患者中的抗炎作用与Faecalibacterium spp，尤其是Faecalibacterium prausnitzii一样，具有抗炎作用。
IBS患者的粪便微生物群的多样性降低或保持不变。粪便微生物群组成或代谢组组成可以预测患者可能从饮食中获益。
除细菌外，真菌或病毒也可能在FAPD病理生理中起作用。但是，有关真菌菌群失调或病毒菌群失调的可用数据有限，目前的研究主要集中于炎症性肠病，而不是IBS。
营 养
在患有FAPD的儿童中起着至关重要的作用。
饮食失调（例如神经性贪食症）可能导致IBS患儿肥胖的发生率增加。
碳水化合物的吸收不良可引起胃肠道症状。吸收不良可能与特定的酶缺乏症有关（例如乳糖酶缺乏症中的乳糖；蔗糖和异麦芽糖酶缺乏症中的蔗糖和淀粉）或与碳水化合物（如果糖，山梨糖醇或甘露醇）的吸收能力有限有关。
在糖较小的情况下，所引起的渗透负荷可导致肠腔膨胀小和快速转运。对于诸如果聚糖等较大的糖，人不具有消化的酶促能力，因此，吸收不良的糖会被结肠菌群发酵，从而导致气体形成和潜在的结肠扩张。
心 理 因 素
肠脑轴的生理很复杂，包括传入和传出成分。
下丘脑-垂体-肾上腺轴通过皮质醇和促肾上腺皮质激素释放因子的释放（在压力条件下均会增加），以及通过刺激肥大细胞和诱导脯氨酸释放的反馈回路，促进肠-脑相互作用。
研究表明，在成年人和有FAPDs的儿科患者中，压力都会增加肠道炎症标志物，如粪便钙卫蛋白和CRP。
肠道与大脑的相互作用涉及自上而下和自下而上的过程，因此，肠道菌群也可以影响脑功能。在压力条件下，肠道菌群可以增加上皮屏障的通透性，使抗原和/或病原体能够通过并引起炎症反应。由此产生的循环性促炎细胞因子可能会与中枢神经系统通讯，刺激大脑的免疫反应，从而可能导致或加重心理症状（例如焦虑和抑郁）。
几项研究表明，与健康儿童相比，患有家族性帕金森病的儿童的心理压力和行为问题有所增加。心理因素可能既是FAPD的起因，也是后果。
无论采用哪种治疗方法，患者与临床医生之间有效的沟通和病人教育，是成功进行FAPD管理的核心。必须花足够的时间向每位患者的照护者解释诊断，并讨论生物心理社会模型。
FAPD的管理受到几个因素的限制
1. 由于FAPD生物心理社会特性，每个孩子都有一套独特的病理生理因素，并且对疗法的反应也不同。
2. FAPD患儿的证据基础很小，许多治疗建议都是基于对成年人的研究。 儿童通常不会像成年人那样做出反应。
3. 一些有效的治疗方法是行为疗法(饮食疗法和心理疗法)，由于缺乏专职医疗保健专业人员以及缺乏保险，这些方法并不容易。
以下对每种治疗方法展开讨论。
饮 食 调 整
益 生 菌
多项研究检查了益生菌治疗FAPD的功效（大多成年IBS患者）。这些研究表明，益生菌或特定菌特定组合可能是有效的，但研究有局限性，如样品量，致盲性，所用益生菌的差异以及不同的剂量，其作用仍不清楚。
在患有IBS的儿童中，两项研究发现鼠李糖乳杆菌GG可有效减轻腹痛症状，而一项研究则报告腹痛没有改善，但感觉到的腹胀有所改善。在不同的研究中，疼痛程度再次有所不同。
在一个多中心，IBS儿童中进行的交叉RCT研究中，VSL＃3（八种益生菌菌株的混合物）在改善症状和改善生活质量方面比安慰剂更安全，更有效。
心 理 干 预
心理干预迄今为止，诸如CBT和催眠治疗等心理干预已被证明是管理FAPD的最成功干预措施，并主张将其普遍纳入管理策略。
认知行为疗法（CBT）
CBT是治疗IBS的研究最多的心理疗法，其目的是改变认知，情绪和行为，这些不良情绪行为等都可能加剧或维持IBS症状。
在成人和儿童中的研究表明，与教育和其他控制干预措施相比，CBT在改善疼痛和参与社交生活的能力以及减轻焦虑或抑郁症状方面是有效的。
十二项随机对照试验涉及990名IBS儿童（7-18岁），显示出CBT对生活质量，学校表现和社会参与产生了长期的，持久的有益影响。CBT可以作为面对面的治疗提供，也可以通过互联网面向儿童或通过电话面向父母。
已报道，CBT在改善肠易激综合征儿童的疼痛和残疾方面具有有效性。患有家族性帕金森病的儿童的社区康复治疗主要集中在学习应对症状和减少残疾上，这些治疗应该是综合护理方法的理想组成部分。
催 眠 疗 法
在治疗师的指导下，患者会进入催眠状态，以响应改变主观体验，感知，情感，思想或行为的建议。
在成年人中，催眠疗法已被证明可导致结肠运动改变，改善内脏超敏性并减少长期持续存在的心理因素，例如躯体化和心理压力。
然而，在IBS患儿中，尽管接受了标准疗法的儿童的疼痛评分和躯体化评分均较低，但在催眠治疗后并未发现超敏反应降低（通过实验测试）。
IBS或FAP-NOS（n = 412；6-18岁）儿童的5个随机对照试验，无论是单独治疗还是在家中通过CD进行催眠治疗，均产生了长期有益影响。
在1年和5年的随访中，接受催眠治疗的患者中分别有85%和68%已没有症状，而对照组中分别只有25%和20%的患者缓解
瑜 珈 疗 法
瑜伽练习已被证明可以改善应激诱导的副交感神经系统活性不足。三个随机对照试验，包括127名IBS儿童（7-18岁），瑜伽疗法在减少腹痛方面具有积极作用。
但是，一项荷兰研究表明，在1年的随访中，瑜伽干预并没有比不包括CBT的标准治疗更有效。由于学习方法的重大缺陷，尚不能提出将瑜伽作为FAPD儿童的常规干预措施的建议。
神 经 刺 激
多项研究表明，脊髓和大脑的电刺激在调节疼痛途径中的功效，能够减少脊髓和中央杏仁核中50％以上的神经元放电，从而减轻内脏疼痛。
一项研究表明，经皮神经电刺激（PENFS）可以调节杏仁核和脊髓神经元的反应特性，并显着降低大鼠内脏超敏反应的发展。
随后，同一组受试者在115名FAPD的青少年（11至18岁）的随机对照试验中显示，具有主动装置的PENFS可以改善健康状况，并显着减轻疼痛和残疾 与假刺激组。
此外，PENFS的有益作用在2个月的随访期间得以维持。尽管有些耳部不适，但未报告严重的不良反应。
补 充 和 替 代 医 学
补充和替代医学包括不同的方法，从针灸和阿育吠陀医学到脊椎指压疗法、整骨疗法、顺势疗法、精神治疗、按摩和冥想等身心技术。大约40%的澳大利亚和荷兰诊断为糖尿病肾病的儿童使用其中某些替代疗法，其中草药治疗是最常见的(46%)。
许多补充疗法被公众认为是“自然的”，比现代医学的医疗设备更安全、更温和。FAPDs儿童对对抗疗法药物相关可能产生不良反应的恐惧，常规治疗没太大效果，让父母希望寻求补充和替代治疗。
然而，到目前为止，评估草药疗法、针灸、顺势疗法、身心疗法或肌肉骨骼操作(如整骨疗法和脊椎指压疗法)对患有家族性帕金森病的儿童的效果的随机对照试验尚不可用。
由于糖尿病周围神经病变的自发缓解率很高(30-70%)，采取逐步的管理方法是明智的；必要时，教育、识别和改变压力因素和饮食干预可能是第一步。当症状持续或再次出现时，下一步可能是开始一种心理治疗，如认知行为疗法和催眠疗法，或PENFS。
药 物 疗 法
胃肠症状的严重程度和发生频率对不同患者的功能状态有不同的影响。患者报告的健康相关生活质量(HRQOL)测量应该有助于深入了解FAPDs对儿童和青少年功能状态的不同影响，包括身体、情感、行为、社会和认知方面。
评估症状和HRQOL影响的患者报告结果已成为成人临床状态和治疗结果的公认指标。但在儿童环境中，自我报告的HRQOL措施在仪器开发和临床应用中遇到了挑战，部分原因是担心儿童能否可靠地自我报告与健康相关的信息。
量化个体胃肠道症状对于开发以患者为中心和针对症状的干预措施很重要，这可以改善整体HRQOL。例如，一项针对259名患有功能性便秘，功能性腹痛或IBS的儿科患者的多中心研究发现，胃肠道症状最能预测整体受损。
FAPD在儿童时期很常见，FAPD患病率和/或复杂性可能会增加。因此，需要有来自所有地理区域以及世界各地精心设计的流行病学研究，才能真正了解问题的性质和规模。
特别重要的是，我们目前对导致儿童FAPD发病机理的潜在因素的了解，需要使用来自FAPD患儿的组织样本来解决免疫功能障碍和神经功能障碍的基础和转化科学研究。如上所述，早期的影响，即在复杂的肠脑轴各要素发展的关键阶段发生的事件，通常是辱骂或创伤（心理或医学方面的事件），使易感人群容易患上FAPD。
异常改变肠道菌群的因素可能会改变肠神经系统的结构或功能完整性，进而改变其与中枢神经系统的复杂且平衡的相互作用。结果可能是胃肠道重新调整为过敏状态，而大脑则重新编程为过度警觉状态。
当然，其他遗传因素，社会因素和生理变化，例如在青春期或青春期发生的那些，也可能促进症状发展。
现代工具越来越多地与焦虑和压力相关联，也可能会对FAPD产生重大影响。
总体而言，在过去十年中，儿童家庭保护方案取得了相当大的进展。对所有影响因素，及其与触发FAPD最终发展有关时机的更深入了解，可能带来更合适的预防或治疗策略。
【附录】
功能性腹痛疾病的罗马IV诊断标准
肠易激综合征
该标准必须满足至少2个月，并包括以下所有：
• 每月至少有4天腹痛伴有排便和/或排便次数的改变和/或大便外观的改变
• 腹痛不能随着便秘的解决而消失（疼痛消除的儿童患有功能性便秘，非肠易激综合征）
• 经过适当评估，症状不能完全由另一种疾病解释
功能性消化不良
诊断前必须至少满足2个月的标准，并且必须包括以下一种或多种症状，每月至少4天：
• 餐后饱腹感
• 早期饱腹感
• 与排便无关的上腹部疼痛或灼热感
• 经过适当评估，这种症状不能完全由另一种医学状况来解释
腹型偏头痛
必须在诊断前至少6个月内达到标准，并包括以下所有至少发生两次的情况：
• 持续1小时或更长时间的剧烈、急性脐周、中线或弥漫性腹痛的阵发性发作（应为最严重和最痛苦的症状）
• 发作间隔数周至数月；疼痛使人丧失能力并干扰正常活动；个体患者的定型模式和症状
• 疼痛与以下两种或两种以上症状相关：厌食、恶心、呕吐、头痛、畏光或苍白
• 经适当评估，症状不能完全由另一种医学状况解释，
功能性腹痛
未另行规定标准必须在诊断前至少2个月完成，每月至少四次，包括以下所有内容：
• 并非仅在生理事件（例如，饮食和月经）期间发生的偶发性或持续性腹痛；肠易激综合征、功能性消化不良或腹部偏头痛的标准不足
• 经过适当评估，腹痛不能由其他医疗状况完全解释
相关阅读：
主要参考文献：
Sjölund, J. et al. Prevalence and progression of recurrent abdominal pain, from early childhood to adolescence. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020
Paediatric functional abdominal pain disorders.[J] .Nat Rev Dis Primers, 2020, 6: 88.
Rutten, J. M. T . M., Korterink, J. J., Venmans, L. M. A. J., Benninga, M. A. & T abbers, M. M. Nonpharmacologic treatment of functional abdominal pain disorders: a systematic review. Pediatrics 135, 522–535
Masuy, I., Van Oudenhove, L. & T ack, J. Review article: treatment options for functional dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 49, 1 134–1 172 (2019)
Russell, A. C., Stone, A. L. & Walker, L. S. Nausea in children with functional abdominal pain predicts poor health outcomes in young adulthood. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 15, 706–71 1 (2017)
Maragkoudaki, M. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 and a placebo both significantly reduced symptoms in children with functional abdominal pain. Acta Paediatr. 106, 1857–1862 (2017).