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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
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谷禾健康
下一代益生菌
传统益生菌在维持肠道稳定性方面具有一定优势，但其作用效果受宿主遗传背景、菌株生物学特性以及个体肠道微生态环境等因素的制约，这也使得其在临床应用中呈现出多样化的效果，且在调控全身性疾病方面仍需进一步探索其潜在机制。
与传统益生菌不同，下一代益生菌（NGPs）采用基因工程和下一代测序技术来识别具有特定功能特性的细菌菌株。一些研究者认为，下一代益生菌可能在微生物治疗领域具有发展前景，为某些健康问题的管理提供新的思路。
下一代益生菌（NGPs）通过筛选具备特定功能的菌株，不仅在肠道内发挥作用，还通过其他途径影响全身的免疫系统、代谢过程和神经调控机制。相较于传统益生菌，NGPs在以下方面具有显著优势：
①多系统靶向性——不仅修复肠道屏障，还可通过肠脑轴、口腔、皮肤、呼吸道等通道调控局部与全身免疫反应；
②精准性与个体化潜力——结合基因组学与代谢组学，可实现更精准的宿主-微生物互动干预；
③作用机制的扩展性——不仅抑制病原体、抗炎，还能通过代谢产物和免疫调控网络实现更广泛的治疗效应。
当前，NGPs的主要种类包括但不限于：
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）、Eubacterium hallii及若干经基因改造或筛选的菌株，它们在慢性炎症、胃肠道疾病、代谢综合征、皮肤健康、口腔健康、免疫相关疾病以及精神疾病等多种疾病的治疗与缓解中展现出潜在价值。
随着基因组学、代谢组学、表观遗传学及循证临床研究的迅速发展，新型益生菌有望成为个体化干预的新载体，将疾病管理从“治疗反应”转向“精准预测与预防”。
什么是益生菌？
“益生菌（probiotics）”一词源自希腊语/拉丁词根
oro(意为’为了’)与bios(意为’生命”)，这主要体现了这些生物体在确保生命健康方面的作用。
益生菌是具有活性的微生物，主要是细菌和酵母，在给予足够剂量时具有健康益处， 益生菌已被证明能改善消化健康、免疫系统功能，甚至心理健康。
有效益生菌微生物的特征
doi: 10.1007/s11033-024-09398-5.
◮ 益生菌发挥效果的条件
同时益生菌要发挥效果，必须：
-忍受胃的酸性环境；
-活着抵达肠道；
-附着在肠道细胞上以发挥其益处；
-与有害细菌竞争；
-以及在肠道内定植到一定程度。
益生菌的发展历史
益生菌的概念源远流长，我们在这里简要梳理益生菌的起源及其随时间的演变。以下为历代发展要点的回顾。
◮ 古代起源
中东和中亚：两千多年来，发酵乳制品已被证明是一个值得关注的问题。中东和中亚被视为大约1万年前处于原始发酵状态的文明的摇篮。
亚洲：在古代中国和日本，也有纳豆和味噌等富含益生菌的食物，分别是发酵大豆和大豆酱。
◮ 19世纪及20世纪初：科学发现
益生菌一词直到19世纪末才进入科学界。随着微生物学的兴起，巴斯德揭示了发酵由微生物所驱动，从而解释了为何某些菌类存在是为了发酵。
1907年，梅契尼科夫被誉为“益生菌之父”，指出保加利亚农民的长寿与牛奶发酵有关，乳酸菌能阻止细菌损害宿主肠道，防止自毒与衰老。1908年，梅契尼科夫因在免疫学领域的研究荣获诺贝尔奖，进一步提升了公众对乳酸菌的认知。
◮ 20世纪中叶：益生菌产品的发展
在20世纪40–50年代，仿制食品成为益生菌引入的关键因素。自1935年起，日本率先开展商业益生菌饮料“养乐多”的生产；1939年，通过干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）展示了益生菌在胃肠治疗中的潜力。
随后，研究扩展至其他菌株，甚至酵母菌也被探索，其中Saccharomyces boulardii已用于腹泻治疗。
◮ 现代科学中的益生菌
益生菌研究广泛开展，尤其关注其在医学上的潜在益处。自1970年代初起，益生菌的活性逐步增强，医学与微生物学的结合揭示了其积极影响的机制。此间，益生菌不再仅是传统发酵食品的成分，而是逐渐被视为可用于治疗特定健康问题的药物。
▸ 益生菌如何与微生物群相互作用
益生菌的作用机制错综复杂，涵盖众多对消化系统有益并增强免疫力的作用过程：
益生菌的作用机制
编辑
doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.
1) 病原体的竞争排斥
益生菌通过竞争排斥来抑制病原微生物的生长：利用可用资源并争夺肠道受体位点，限制入侵生物的扩张。
此外，某些益生菌还能分泌抑制物（如细菌素），抑制致病菌增殖，从而提升整个细菌群落的健康水平。
2) 免疫反应的调节
益生菌还能通过诱导调节性T细胞来调控免疫反应，这些T细胞维持免疫平衡，避免对无害物产生过度反应。因此，益生菌在炎症并发症如炎症性肠病和自身免疫性过敏的管理中具有关键作用。
它们还支持健康的免疫反应，帮助抵抗感染、在必要时抑制过度炎症，并整体促进免疫健康。
3) 强化肠道屏障
益生菌的重要性在于提升黏膜质量与细胞间紧密连接的完整性，从而预防肠漏综合征。肠漏指肠壁的病理生理改变，导致有毒物质进入循环并引发炎症。Faecalibacterium prausnitzii和Akkermansia muciniphila这两种菌株被公认有助于维持肠道屏障功能，前者对黏膜覆盖也有保护作用。
4) 有益代谢产物的生成
益生菌能合成重要代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）—丁酸、乙酸、丙酸等。证据显示SCFAs具有抗炎作用，促进肠道稳态、保护细胞完整性并缓解炎症，滋养结肠上皮，帮助维持健康的肠道黏膜。此外，SCFAs在调节与健康微生物群相关的免疫与代谢方面也发挥重要作用。
益生菌的作用机制
编辑
doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.
5) 对肠-脑轴的影响
近期研究显示，益生菌通过肠脑轴影响心理状态的潜力。某些菌株能产生神经递质，如血清素与GABA，调节情绪与压力水平。
瑞士乳杆菌和长双歧杆菌已被证实可缓解焦虑、改善情绪，从而将健康微生物群与心理健康联系起来。
随着对人类微生物群落的深入了解，益生菌及其产品开发的研究日益广泛。借助现代微生物学工具，如PCR的16S rRNA检测、下一代测序（NGS）和生物信息学，我们能够更精准地识别和检测肠道细菌菌株。
最近，基因组测序与培养技术的进步促使从人类微生物组中分离出多种新型微生物，显示出良好的健康益处和益生菌潜力，因而有望发展成为下一代益生菌（NGPs）。
下一代益生菌（NGPs）的定义
下一代益生菌（NGPs）是指基于宏基因组学或16S rRNA测序等比较微生物组研究，遴选或工程改造的特定菌株。这些菌株在适当摄入量下，通过调节宿主肠道微生物群落结构或功能，对特定疾病状态的改善具有潜在的生物学效应和科学证据支持。与传统益生菌相比，NGPs针对性更强，而且有的已经累积了更多相关临床研究数据。
这类非传统益生菌包括嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等，它们可改善肠道健康、降低炎症并增强肠道屏障。
下表总结了传统益生菌与下一代益生菌（NGPs）之间的主要区别。
▸ 对下一代益生菌（NGPs）的需求
益生菌的修复与预防作用已广泛被认可和应用，不仅有助于消化健康，也提升免疫与整体健康。传统定义多聚焦于含发酵菌株的产品，如乳杆菌和双歧杆菌，在大量应用中发挥作用。然而，随着人类微生物组的日益复杂与深入了解，经典益生菌未必能满足所有健康需求，因此出现了新型益生菌（NGPs），旨在更精准地解决更多健康问题。
下一代益生菌可能的治疗作用
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doi: 10.1007/s11033-024-09398-5.
1) 针对复杂疾病
全球慢性疾病如肥胖、糖尿病、自身免疫性疾病和精神健康障碍的患病率持续上升，促使科学界逐步揭示微生物组在这些疾病中的作用。这为非处方的下一代益生菌（NGPs）提供了更有针对性的治疗潜力。
例如，Akkermansia muciniphila与健康个体的优良新陈代谢活性相关，并有助于维持黏膜屏障；而屏障的降解与代谢性疾病密切相关。Faecalibacterium prausnitzii 被视为抗炎菌株，突显了其在炎症性肠病（IBD）治疗中的潜力。
2) 个性化医疗与精准健康
下一代益生菌（NGPs）正与日益增长的个性化医疗需求融合：根据患者的基因、代谢或微生物组特征来治疗个体疾病。
与此同时，益生菌研究持续推进，致力于深入理解肠道微生物组，以实现精准、定制的益生菌处方。
3) 通过调节微生物群落提高疗效
下一代益生菌（NGPs）更接近于益生元，研究显示，一些NGPs能释放代谢产物，调控群落结构与活性，长期有助于健康。例如，它们可产生短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸，具有显著的抗炎作用，对肠道环境至关重要。相比之下，传统益生菌尽管可提高SCFA水平，但由于功能特性，其贡献可能不及NGPs。
4) 心理健康与肠-脑轴
近期肠-脑轴研究显示，肠道微生物组的状态显著影响心理健康、情绪、应激反应与高级认知功能。传统益生菌在此领域的作用有限，新型益生菌则具更大治疗潜力。
例如，脆弱拟杆菌与植物乳杆菌可能影响脑功能。新型益生菌能合成多种功能性代谢产物，用于调节脑活动，治疗焦虑、抑郁及其他精神障碍等问题。
5) 肠道屏障完整性与免疫调节
对于慢性疾病与自身免疫过程，肠道病变引发的免疫过度激活会使有毒物质从肠道扩散入血。新型益生菌，如嗜粘蛋白阿克曼菌，通过增强肠道黏液层提升屏障防御，进而减轻全身炎症。
此外，NGPs 还可调控免疫细胞功能与促炎/抗炎反应的平衡，可能有助于治疗免疫相关疾病。
6) 在癌症治疗中的潜在应用
下一代益生菌（NGPs）在癌症管理领域的应用备受关注。研究表明，某些微生物组变体可增强免疫疗法的效果。通过使用特定菌株，可提升宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力，从而为癌症治疗中的益生菌辅助治疗提供新的可能性。
▸ 下一代益生菌的标准
与传统益生菌相比，下一代益生菌（NGPs）能更有效、更精确地解决复杂的健康问题。考虑到功能性、特异性和安全性，已提出了一些标准来界定新型益生菌。关键标准如下：
1) 菌株特异性和选择
下一代益生菌（NGPs）通常源自非传统菌株，相较于乳杆菌和双歧杆菌等传统益生菌，它们在特定健康领域具更大潜力。每种菌株的选择都以实现精确的健康目标为导向，如代谢、免疫或认知健康，以提升针对性治疗效果。
2) 作用理解
就NGPs而言，核心在于菌株对免疫反应的调控、益生代谢物的产生、肠道通透性的改变，以及与宿主微生物组的相互作用机制。多数NGP已被筛选或改造以产生代谢物（如SCFA、神经活性物质）并执行支持其健康益处的功能。
3) 临床疗效和针对性健康益处
应通过一致的前临床与临床研究证明NGPs在健康状况下的病情调节功效。在某些情境下，可能表现为提升胰岛素敏感性以改善代谢健康，或通过调控炎症来治疗自身免疫性疾病。这种功效使NGPs从一般肠道健康支持，扩展到糖尿病、炎症性肠病和精神疾病等特定疾病的治疗。
4) 生存能力和定植潜力
要让NGPs菌株成功定植，关键在于其能耐受胃肠道恶劣环境，并在可能的情况下实现内腔幼体的稳定定植，以确保长期的遗留效应。其在宿主微生物组中的建设性相互作用以及在胃酸环境中的存活能力，对疗效至关重要。
5) 安全性和最小不良反应
安全性备受关注，部分原因在于许多新型益生菌来自非传统来源，且人类使用的历史证据稀少。因此需进行严格的综合安全评估，包括毒性和长期安全性研究。应尽量减少并密切监测可能引发不良反应的机制，如免疫紊乱或对自然微生物群的破坏。
6) 个性化应用的潜力
随着个体微生物组的多样性，开发下一代益生菌（NGPs）时已将个性化纳入考量。这意味着选取或设计符合特定微生物组特征或个人健康状况的菌株。
个性化的NGP应用通过识别微生物失衡与健康风险，提供更定制化的干预，因此产生了在健康益处上更具针对性的NGP，成为个性化与精准医疗领域的宝贵资产。
小结
传统益生菌和新型益生菌之间的主要区别
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总得来说，新一代益生菌（NGPs）相对于传统益生菌的科学、具体优势主要有以下几点：
•更广的靶向健康作用谱；
•更强的肠道微生态调控能力；
•更精准的作用机制与靶点；
•先进的制备与设计策略；
•改善药品监管与可控性前景
•增强个体化干预潜力；
•安全性与耐受性改进方向。
传统益生菌和新型益生菌的特征比较
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doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.
下一代益生菌（NGPs）中具有潜力的候选株正在逐步浮出水面，其中一些已在代谢调控、炎症抑制和跨系统健康影响方面显示出特别的潜力。如Akkermansia muciniphila、Faecalibacterium prausnitzii、Clostridium butyricum、Christensenella minuta等，初步研究显示它们在代谢调控、炎症抑制和肠-全身轴的潜在影响方面具有积极信号。
但这类证据尚处于早期阶段，且个体差异、长期安全性、给药策略与潜在不良反应尚需进一步验证。此外，NGP 需要经过严格的毒理学评估、长期随访与可重复的生产质量控制，才能避免潜在风险并确保可追溯性。因此，在扩展NGP候选池时，必须遵循安全优先、证据驱动、标准化与伦理法规合规的原则，强调并非所有物种都具备成为下一代益生菌的潜力，也不应过早推广到临床应用。
Akkermansia muciniphila
极具潜力
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,Akk)是一种定居肠道黏膜的共生菌，作为下一代益生菌的有力候选。它在增强代谢与免疫反应方面发挥关键作用，并可能改善癌症治疗效果。
◮ 能利用黏蛋白，促进肠道屏障完整性
A. muciniphila能够利用肠道黏膜层的黏蛋白与糖蛋白作为唯一的氮碳来源，促进肠道屏障完整性并附着于黏膜，是一种有益的益生菌特征。
肠道黏膜中该菌含量下降会削弱屏障，增加毒素侵袭风险。它不仅参与葡萄糖、脂质和蛋白质代谢，还影响黏膜层的完整性与黏膜免疫反应，因此对肠道健康具有支持作用。
◮ 在肥胖、炎症性肠病、自闭症中都发挥作用
近年研究表明A.muciniphila在机体稳态与疾病中具有重要作用。其丰度与多种疾病相关，水平下降与肥胖、炎症性肠病、自闭症和2型糖尿病等相关。
它通过调节神经系统控制葡萄糖代谢，帮助抵御肥胖与糖尿病。研究还发现经巴氏杀菌的A.muciniphila可显著延长结肠长度、增强对肥胖与胰岛素抵抗的抵抗力，且炎症性肠病与代谢疾病患者常见其水平降低，提示潜在抗炎作用。此外，A.muciniphila还能增强某些抗癌治疗在动物模型中的效果。
总体而言，益生菌领域的最新证据支持A.muciniphila作为可行治疗靶点，其水平变化可作为疾病进展的潜在生物标志物。因此，A.muciniphila在癌症、代谢综合征、炎症性肠病及免疫相关疾病等领域具有广阔的临床潜力。
肠道重要菌属——Akkermansia Muciniphila，它如何保护肠道健康
Faecalibacterium prausnitzii
具有较高潜力
普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）是一种极具前景的下一代益生菌。
F.prausnitzii在肠道中的下降与微生物群失调及多种代谢疾病和慢性免疫介导疾病（如炎症性疾病和肥胖）相关，并常作为衡量年轻肥胖者是否患溃疡性结肠炎的生物标志物，这可能源于其促进黏蛋白与紧密连接蛋白合成、修复受损肠黏膜的能力。此外，它还能调控粘液分泌、肠道杯状细胞分化和糖基化，并维持黏液屏障完整性，因此被视为有益的益生菌，对肠道具有关键保护作用，其枯竭会削弱肠道免疫调控与抗炎能力。
◮ 重要的产丁酸菌、具有抗炎活性
F.prausnitzii被认定为肠道中最重要的丁酸生产者之一。丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，调节肠道T细胞的活性，抑制病原体入侵，促进结肠癌细胞凋亡，预防肠道炎症，调节免疫系统，并帮助代谢综合征恢复。
此外，F. prausnitzii还会产生来自微生物抗炎分子（MAM）的肽，抑制宿主激活NF-κB通路。这些活性代谢物的优点包括抗炎活性、维持肠道屏障功能、肠道免疫稳态以及在结直肠癌细胞中诱导凋亡。
◮ 可作为癌症免疫治疗中的调节因子
目前，从健康人群中分离出的F. prausnitzii已被证明具有体外抗炎和免疫调节活性。此外，Faecalibacterium属候选物种已被研究为癌症免疫治疗中的调节因子。研究人员发现肠道中Faecalibacterium的浓度与癌症患者的存活率之间存在关联。
此外，科学家们发现，黑色素瘤转移期间，调控T细胞数量和促炎细胞因子IL-2、IL-8和IL-6的血液水平与肠道中Faecalibacterium的数量呈负相关。因此，F. prausnitzii被认为是黑色素瘤患者的关键治疗靶点和预后标志物。
肠道核心菌属——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），预防炎症的下一代益生菌
Clostridium butyricum
具有较高潜力
丁酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种嗜氧、形成孢子的革兰氏阳性细菌，因其发酵非碳水化合物并高产丁酸而得名。
◮ 对肠道健康、免疫调节有益，甚至改善抑郁
丁酸梭菌，被认为对炎症性肠病有益，并起到免疫调节作用。它已被用于肠道健康支持、免疫调节和感染预防。丁酸梭菌还对肠上皮增殖和维持结肠健康至关重要。
有研究报道了丁酸梭菌的抗癌潜力，观察到其可显著抑制小鼠肠道肿瘤形成、减少肠道癌细胞增殖并诱导凋亡。此外，丁酸梭菌的益生菌株与抗抑郁药联合使用，可显著改善抑郁症状。
Christensenella minuta
具有较高潜力
Christensenella minuta已成为下一代益生菌（NGPs）候选者中的重要一员，显示出在代谢调控与炎症抑制方面的潜力。
◮ 改善能量平衡、降低炎症水平
C. minuta在肠道微环境中能够促进有益代谢产物如乙酸和丁酸的产生，改善能量平衡与脂质代谢，同时通过调节炎性介质和免疫途径，降低慢性炎症的水平。这些作用不仅局限于肠道，还通过肠-全身轴、代谢网络和免疫调控网络对全身健康产生潜在影响。
C.minuta可能通过以下途径发挥作用：增强肠道屏障功能、改变宿主基因表达与信号传导、促进短链脂肪酸等有益代谢产物的产生、以及调节脂肪组织与肝脏的炎症反应。
◮ 临床层面
研究表明，Christensenella minuta在2型糖尿病和肥胖等代谢紊乱以及炎症性肠病中的丰度显著下降。其相对丰度与低 BMI 指数相关的瘦表型呈正相关。
除此之外，支气管哮喘和过敏性疾病、肾结石、情感障碍、甲状腺癌、粘膜类天疱疮、多囊卵巢综合征和复发性口疮性口炎等疾病中C. minuta的丰度也较低。
总体而言，C. minuta 的证据虽仍处于初步阶段，但其在代谢健康与炎症控制方面展现的多维潜力使其成为有希望的下一代益生菌候选株。未来需要更多高质量的人体研究来确认其安全性、最优给药策略、长期效果及与其他干预的协同作用，以便将这一候选菌株尽快转化为可用于临床的干预工具。
Christensenella minuta——下一代益生菌候选者：改善代谢、减轻炎症
Eubacterium hallii
有潜力
Eubacterium hallii是另一种潜在的益生菌生物治疗制剂（NGP）。能利用多种碳源（包括糖和有机酸）并产生两种关键的短链脂肪酸（SCFAs）：丙酸和丁酸。SCFAs对肠道健康至关重要，促进黏液生成、刺激肠上皮细胞增殖分化并维持上皮健康；SCFA不足会引发炎症。
注：据报道，E.hallii是新生儿肠道中丁酸的主要来源之一。
◮ 能与肠道其他细菌协作产生短链脂肪酸
某些E.hallii能发酵复杂碳水化合物，但也有依赖其他肠道微生物产物的情况。多项研究证实了这种交叉摄食机制在Eubacterium属SCFA生成中的重要性。
相关研究多在含复杂碳水化合物的培养基中将Eubacterium属与双歧杆菌共培养，能降解复杂碳水化合物的双歧杆菌株可产生1,2-丙二醇、乙酸酯与乳酸盐，随后被Eubacterium属吸收并转化为丁酸与丙酸。
这一交叉摄食模式明确揭示了肠道微生物与复杂碳水化合物的丁酸化协同及其在肠道生态系统中的作用。
◮ 可能改善肥胖和糖尿病
研究了E.hallii在肥胖和糖尿病中的作用。发现E.hallii能够代谢丁酸以激活G蛋白联结受体信号通路，改善GLP1和GLP2的产生，强化肠道屏障功能，同时不影响体重或食物摄入，并提升胰岛素敏感性和能量代谢率。因此，它在胰岛素敏感性方面可能安全且有效。
◮ 在体内对一些物质进行关键转化
最新研究表明，Eubacterium属在肠道中进行关键的代谢转化，对人体健康有积极影响。在这些效果中，有毒化合物解毒为更良性的形态似乎具有价值。
例如，观察到E.hallii将极为丰富的食品来源杂环芳香胺致癌物——2-氨基-1-甲基-6-苯基咪达唑（4,5-b）吡啶（PhIP）转化为生物学上无法获得的7-羟基-5-甲基-3-苯基-6,7,8,9-四氢吡啶（3′，2′：4,5 咪唑（1,2-α）嘧啶-5-m氯化物（PhIP-M1）。此外，PhIP在模拟远端和近端结肠微生物群存在下被E.hallii转化，导致其丰度分别增加了120倍和300倍。这表明它作为一种保护性治疗具有极佳的视角。
此外，在同一研究中，检测到了E.hallii的抗菌活性。作者证明，E.hallii能够将甘油分解为3-羟基丙烯醛（3-HPA），这种甘油以水溶液中的榘蛋白形式存在。
研究还发现Eubacterium属通过调节胆汁酸代谢谱，有助于肠道和肝脏健康。近年来，胆汁酸代谢或肠道微生物群的调节正被研究为肝细胞癌（HCC）和结直肠癌（CRC）的创新治疗策略。
Roseburia
有潜力
罗氏菌属(Roseburia)是一种革兰氏阳性、厌氧、弯曲杆状细菌。Roseburia物种能使用复杂多糖，产生短链脂肪酸（丙酸盐、丁酸盐、醋酸盐）。它对炎症、帕金森病和炎症性肠病（IBD）有益，并且被充分考虑为下一代益生菌（NGPs）。
◮ 降低动脉粥样硬化、改善肠道、肝脏健康
令人瞩目的是，最新研究显示，食用Roseburia和富含纤维的饮食的小鼠，其动脉粥样硬化的发生率降低了。这归因于高纤维饮食，介导了Roseburia丁酸的形成以减少动脉粥样硬化。
此外，最新研究显示 Roseburia intestinalis（细菌鞭毛的关键结构成分）在治疗酒精性脂肪肝和溃疡性结肠炎方面具有潜力。口服 Roseburia 肠源性鞭毛蛋白在酒精性脂肪肝模型中显著改善了肠道上皮完整性并抑制了肠道损伤风险。然而，关于 Roseburia 的临床证据仍然有限，需要进一步研究以明确其在多种人类疾病中的应用价值。
Bacteroides fragilis
有潜力，但同时存在安全隐患
脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)是机会性病原体，然而，近期研究证实了非致毒性脆弱拟杆菌的益生菌特性。脆弱拟杆菌可以刺激宿主适应性免疫，抑制炎症，激活免疫系统的成熟，调节肠道微生物群，并通过多糖A（PsA）及该NGP的其他外膜囊泡维持肠道健康和稳态。
◮ 抑制其他致病微生物
先前研究显示，脆弱拟杆菌通过抑制其他致病微生物的生长与定居来抑制它们。在动物模型中，该菌能抑制艰难梭菌感染，且治疗后肠道微生物多样性提升、AKK菌丰度增加。
研究还表明，B.fragilis通过抑制凋亡、维持ZO-1和MUC-2完整性，从而提高肠道屏障功能，降低艰难梭菌的黏附性和定植性。因此，脆弱拟杆菌有助于维护肠道屏障的完整性。
其他研究还发现脆弱拟杆菌对沙门氏菌的易位具有竞争性抑制作用，机制包括抗菌蛋白 BSAP-1 的生成。BSAP-1 含有 MACPF 结构域，能裂解侵染宿主细胞的细菌。除了 BSAP-1 外，泛素样蛋白（BfUbb）及 VI 型分泌系统（T6SSs）等因素可能也在该竞争中发挥重要作用。
◮ 产生的荚膜多糖具有免疫调节作用
最新研究显示脆弱拟杆菌在结肠内代谢多种碳水化合物，生成八种荚膜多糖，其中多糖A（PSA）是一种独特的两性多糖，具免疫调节作用。
PSA被抗原呈递细胞内吞并处理后被T细胞识别，持续增强宿主免疫。PSA通过调节树突状细胞，促使初始T细胞分化为Treg，提升Foxp3和CD39表达，抑制IL-17并诱导IL-10产生，帮助治疗肠道炎症性疾病。
近期研究还报道脆弱拟杆菌通过增强免疫功能、抑制脂多糖信号、改善肠道微生物群活性并维持肠道屏障稳态来预防肠漏，对癌症患者有潜在益处。
SK08活细菌粉末是一种以脆弱拟杆菌为基础的活体生物药，已获中国食品药品监督管理局认可，目前处于临床试验阶段，属于治疗性生物药范畴。
Prevotella copri
有潜力
P. copri是拟杆菌门中的另一种新型益生菌，据报道可改善葡萄糖耐量和肝糖原水平。它被视为2型糖尿病、肥胖等代谢疾病的潜在靶点。
◮ 微生物组学基础
P. copri在健康人群和特定疾病患者（如类风湿关节炎、2型糖尿病）的肠道微生物群落中存在明显差异，已通过宏基因组学研究识别。
◮ 功能特性研究
•能产生短链脂肪酸（SCFAs），特别是丙酸；
•参与多糖代谢，具有特定的代谢功能；
•与肠屏障完整性和免疫调节相关；
◮ 临床相关性
•在类风湿关节炎（RA）中丰度降低，补充可能改善症状；
•与代谢相关疾病的关联有一定研究基础。
广泛存在于人群的双面使者——Prevotella copri与疾病和健康
Parabacteroides goldsteinii
有潜力
研究表明，P.goldsteinii也有望成为下一代益生菌。中山大学的程芳/陈红波教授团队探讨了肠道共生细菌P.goldsteinii衍生的外膜囊泡（OMVs）通过传递关键的抗炎分子（例如十五烷酸）来调节宿主的免疫系统。这些OMVs能够在炎症皮肤区域积聚，有效抑制IL-23/Th17轴，改善全身免疫稳态，从而显著缓解银屑病症状。
编辑
Su D,et al.J Control Release.2025
P.goldsteinii已被证实能够显著改善肠道和肺部炎症。强烈推荐用于肥胖改善。此外，P.goldsteinii也表现出显著的抗炎和胰岛素刺激特性。
Propionibacterium freudenreichii
有争议
费氏丙酸杆菌（Propionibacterium freudenreichii）主要用于乳制品行业，作为生产瑞士奶酪的食品级微生物。研究者正探索其特定的益生菌特性以实现新的健康益处。该菌已能产生丙酸，具有抗菌活性并可降低胆固醇。
另一项研究则显示，P.freudenreichii 对肠道屏障完整性与炎症状态的影响提示其在胃肠道健康方面的潜在应用。
工程菌株
具有较高潜力
工程菌株是尖端的下一代益生菌代表。经过改造的乳酸乳球菌和大肠杆菌等菌株通过产生外源蛋白或分子，可用于治疗结直肠癌、炎症性肠病甚至精神健康问题等疾病。
注：益生菌还通过CRISPR技术进行基因改造，这扩大了接种疫苗的治疗选择，并增强了免疫反应。
编辑
doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.
小结
无论来自天然还是合成来源，这些新一代菌株都代表益生菌的未来前沿。特定有益代谢物如丁酸、抗菌肽和免疫调节化合物可作为复杂疾病的治疗干预，提供传统益生菌难以实现的疾病特异性与个性化策略。因此，研究将聚焦新一代益生菌的关键点，推动医学在预防与治疗上的新前景。
下一代益生菌（NGP）在治疗领域的前景日益广阔，标志着其不再局限于传统的肠道健康维护，而是在疾病预防、诊断与治疗中发挥更为精准和多样的作用。通过基因改造或天然/合成菌株的多样化开发，NGP 能在人体内定向表达有益代谢物、抗微生物肽以及免疫调节因子，为难治性炎症、代谢疾病、免疫相关疾病等提供新的干预路径。
临床应用将持续扩展，覆盖免疫、神经、泌尿生殖、心脏、代谢、呼吸、皮肤、口腔及体重管理等领域。下面是当前新型益生菌已涉足的方向：
下一代益生菌在各种健康疾病中的应用
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doi: 10.1007/s12602-025-10606-2.
胃肠道健康
下一代益生菌可能聚焦于已被证实对特定胃肠道问题有益的单一菌株，而非传统益生菌组合的多菌株混合，从而实现更个性化、针对性的治疗。
随着DNA测序技术的发展，下一代测序能够对肠道微生物群进行更为细致的分析，帮助理解胃肠道疾病患者的微生物组结构，并识别潜在的治疗重点菌群或菌株。
•炎症性肠病（IBD）：包括Akkermansia muciniphila和Faecalibacterium prausnitzii，两者都与减轻肠道炎症和促进粘膜修复有关。抗炎分解代谢物（如SCFA）的合成有助于调节与IBD相关的炎症，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。
•肠易激综合征（IBS）：某些益生菌可以缓解腹胀、疼痛和排便异常等症状。其中一些包括婴儿双歧杆菌和丁酸梭菌（Clostridium butyricum），它们可以对抗炎症并提高肠道内的健康运动能力，在这种情况下，它们在治疗IBS相关疾病方面非常有用。
•抗生素相关性腹泻：非致病性细菌大肠杆菌Nissle 1917通过引入有益细菌来缓解抗生素相关性腹泻和其他胃肠道问题，从而恢复肠道健康。
代谢健康
代谢综合征（MS）是一组特征性疾病，包含胰岛素抵抗、血脂异常、肝肾功能异常、高血压、血糖稳态紊乱等。如今，益生菌正被视为潜在的代谢疾病生物治疗药物，作为具有健康促进作用的功能性食品成分，并具备对抗特定疾病的潜力。
小鼠研究显示，A. muciniphila 与体重、脂肪量变化相关，新型益生菌菌株能够有效调节葡萄糖、脂质和体重的平衡。其改变必需代谢物谱，包括短链脂肪酸、维生素、 多种脂肪酸、氨基酸及胆汁酸代谢物等。
•肥胖和体重管理：肠道菌群的一些调节剂会影响促进脂肪储存、脂肪燃烧和饱腹感的因素。如前所述，使用Akkermansia muciniphila已被证明可以改善胰岛素反应，缓解脂肪堆积，从而治疗肥胖。
•2型糖尿病：新型益生菌可能有助于血糖控制，因为它们会产生SCFA，SCFA已被证明可以降低血糖水平并增强胰岛素敏感性。两种有益的微生物，Akkermansia muciniphila和鼠李糖乳杆菌，抑制胰岛素抵抗，已被推荐用于控制2型糖尿病。
免疫系统调节
健康的微生物群通过迷走神经直接或间接调节免疫系统。由于肠道微态的稳定性，益生菌可调节免疫环境，有助于自身免疫疾病的治疗。
•自身免疫调节：如脆弱拟杆菌通过产生多糖A调节促炎与抗炎反应，从而为治疗类风湿性关节炎和多发性硬化症等自身免疫疾病提供干预，目标是调节免疫与减轻自身免疫。
•过敏与哮喘：部分新型益生菌能调节免疫耐受，降低过敏反应。鼠李糖乳杆菌在给药后表现出抗过敏、抗哮喘特性，透过增强调节性T细胞并降低过度免疫反应来发挥作用。
•感染：部分新型益生菌具抗感染作用，如丁酸梭菌具有抗菌特性，能够增强对感染的免疫防御，但需在宿主体补偿机制恢复后方能实现。
心理健康
•抑郁与焦虑：仍有被称为“心理益生菌”(psychobiotics)的新型益生菌（NGP）与情绪和认知改善相关”。瑞士乳杆菌和长双歧杆菌已显示抗焦虑与抗抑郁效应，可能通过产生血清素和GABA等神经递质、以及降低全身炎症来实现。
•压力管理：与GBA（脑-肠-轴）相互作用的NGP 能通过维持微生物群平衡、调节 HPA 轴来减轻生理压力对身心的影响，关联情绪与压力相关的精神状态。
新型益生菌的治疗益处
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doi: 10.1007/s12602-025-10582-7.
皮肤健康
健康的皮肤微生物群通过调节免疫细胞与炎症维持体内平衡。湿度、pH、温度、脂质、营养、运动、药物、手术以及身心压力等变量共同影响皮肤微生物组的日常波动。
表皮屏障缺陷与免疫失调与特应性皮炎（AD）密切相关，且具有遗传易感性和环境影响的个体更易发病，体现了 AD 的复杂病理生理。最新研究显示局部治疗可改善 AD 患者的微生物群，帮助清除有害菌、促进有益菌生长，从而平衡微生物群。
•湿疹与皮炎：益生菌已逐步用于炎症性皮肤病的治疗。鼠李糖乳杆菌与长双歧杆菌能改善屏障功能、降低炎症，可能对湿疹与皮炎患者有益。
•痤疮与牛皮癣：部分新型益生菌具抑炎特性、可抑制免疫活动，有助于治疗痤疮及银屑病等疾病；有助于控炎、保护屏障功能，对皮肤健康有益，减少炎症发作。
口腔健康
根据既有文献，口腔内约有700多种细菌构成口腔微生物群。免疫抑制、激素治疗及不良饮食等因素可引发牙釉质侵蚀与牙周疾病。
益生菌作为一种新兴且具成本效益的微生物疗法，能抑制口腔病原体并降低粘附，延长假体装置的使用寿命。
•牙龈疾病与龋齿：最新口腔研究显示，某些益生菌通过重新定植口腔菌群来预防口腔疾病，抑制有害生物。例如，唾液链球菌与罗伊氏乳杆菌通过抗炎、维持口腔菌群平衡及抑制致病生物膜，对牙龈疾病与龋齿具有积极作用。
变形链球菌在龋齿形成中扮演重要角色，能产生胞外多糖并在酸性条件下存活。研究了鼠李糖乳杆菌GG与发酵乳杆菌KU200060对变形链球菌KCTC 5316的最小抑菌浓度（MIC），抗菌效果分别为25%与12.5%。唾液链球菌DB-B5为从健康成年女性龈上牙菌斑分离的菌株，具备产生新型细菌素等益生菌特性。
•口臭：部分益生菌能降低挥发性硫化合物，这是口臭的主要成因。通过平衡口腔微生物群，可维持口腔健康环境，减少口臭发生。
呼吸健康
•上呼吸道感染：鼠李糖乳杆菌GG及其他新型益生菌在预防肺部感染方面已显示有效。它们可通过调节免疫反应来增强上皮黏膜对呼吸道病原体的防御，具备免疫抑制潜力。这些益生菌已用于预防普通感冒与流感等疾病。
•哮喘管理：一些NGP可通过降低全身炎症、促进免疫耐受来缓解哮喘，并帮助调节在寒冷天气下的异常免疫反应，通常用于慢性呼吸道疾病的治疗。
肝脏健康
•非酒精性脂肪肝（NAFLD）：新型益生菌（NGPs）通过调整肠道脂质代谢相关微生物群，促进肝脏健康，抑制脂肪积聚。像Akkermansia muciniphila等菌株能减少肝脏氧化应激与炎症的证据正在积累，但仍需更多临床试验验证。
•肝脏排毒与健康维护：某些菌株通过改善肠道环境、降低进入肝脏的微生物内毒素，提升肝脏排毒能力，从而增强肝功能并降低全身炎症。
癌症预防与治疗
•癌症预防：特异性NGPs可通过产生抗氧化与抗炎应激因子来抑制癌症诱导效应，具有抗癌潜力。研究显示，干酪乳杆菌通过调节肠道菌群和免疫监测，减少结直肠癌风险。
•癌症治疗支持：NGPs可减轻化疗相关副作用（如黏膜炎）并支持免疫功能。据报道，益生菌通过增强免疫反应与改善肠道健康，抑制肿瘤细胞增殖，或作为标准肿瘤治疗的辅助手段。
新型益生菌（NGPs）已从单纯的肠道守卫者发展为多系统、多靶点的免疫与代谢调控工具。基于对肠道微生物组及其代谢产物的深入理解，NGPs显示出在慢性炎症、代谢疾病、免疫性疾病、皮肤与神经系统疾病等领域的广阔应用前景。它们不仅能够改善局部屏障功能与炎症状态，还可能通过肠脑轴、肠-皮肤轴等通路实现对远端器官的调控，从而带来更全面、个体化的健康管理方案。
尽管前景光明，NGPs的临床转化仍面临若干挑战：菌株的稳定性与可控性、个体微生环境差异、长期安全性评估、以及标准化的制备、给药剂量与疗效评估体系尚需完善。
未来发展的关键方向包括：
总之，NGPs具备成为下一代个体化健康管理核心元素的潜力。通过持续的基础研究与循证临床探索，未来的益生菌干预有望实现更高的治疗精准度、更广的适应证和更持久的健康收益。
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谷禾健康
小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)是一种革兰氏阴性、不产生孢子、不运动的细菌：它属于厚壁菌门，这是细菌界中最大的门之一，包括多种对人类健康有重要影响的细菌。
在厚壁菌门下，C.minuta属于梭菌纲，这一纲的细菌多为厌氧菌，能在缺氧的环境中生长。梭菌目是梭菌纲下的一个目，包含了多种与消化道健康密切相关的细菌。
在梭菌目下，C.minuta属于Christensenellaceae属，这是一个与肠道健康紧密相关的科。由Christensenella minuta和少数其他菌种组成的属。
Christensenella minuta于2012年首次从健康人类粪便中发现，被认为是新一代益生菌。克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)及其成员Christensenella minuta已被证明具有许多健康益处。
研究表明，Christensenella minuta在2型糖尿病和肥胖等代谢紊乱以及炎症性肠病中的丰度显著下降。其相对丰度与低 BMI 指数相关的瘦表型呈正相关。
除此之外，支气管哮喘和过敏性疾病、肾结石、情感障碍、甲状腺癌、粘膜类天疱疮、多囊卵巢综合征和复发性口疮性口炎等疾病中Christensenella minuta的丰度也较低。
Christensenella minuta能够代谢多种碳水化合物，例如纤维素、半纤维素和果胶，产生乙酸和丁酸等短链脂肪酸，这些物质不仅对肠道健康有益，还能调节宿主的代谢过程。
C.minuta通过几种机制影响代谢健康，包括使肠道微生物群重新正常化、产生功能性短链脂肪酸、抑制脂肪生成、维持肠道上皮完整性以及通过胆汁酸代谢调节能量代谢。
此外，C.minuta还通过抑制NF-κB信号通路和促炎细胞因子IL-8的分泌来缓解炎症性肠病。
C.minuta还可能对患有过敏性疾病的患者大有裨益，因为它可以改善肠道通透性并减轻全身炎症。而患有哮喘、湿疹和食物过敏的患者更容易出现“肠漏”，这被认为是导致疾病发病和诱发病情的一个因素。
鉴于其能够限制肠道干细胞增殖，未来C.minuta衍生的益生菌也可能对恶性肿瘤患者有益，尤其是结肠癌患者。
此外，Christensenella minuta显示出与其他潜在有益菌株的强烈相关性；由于C.minuta能够产生短链脂肪酸或塑造酸性环境，有利于其他有益菌(如Akkermansia muciniphila和Roseburia faecis)或与传统益生菌菌株(如双歧杆菌和乳酸杆菌)的生长，C.minuta还能够产生氢气，为M.smithii提供代谢底物(它利用H2和CO2产生甲烷)，同时会抑制如克雷伯菌、大肠杆菌等机会性病原体的定值和增殖。
本文从基本属性、人群分布、Christensenella minuta的丰度与一些人体疾病(如肥胖、炎症性肠病和 2 型糖尿病)中的关联，以及与其他细菌的相关性，讲述了可能成为新一代益生菌的Christensenella munita。更好的了解Christensenella可以为基于肠道微生物群的个性化药物或疗法铺平道路。
▸ 发现历史
小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)(DSM 22607) 于2012年通过 16S rRNA 测序发现，并首次从健康日本男性的粪便样本中培养出来。
2021年，发现了另一个C.minuta菌株DSM33407。其序列与菌株DSM22607有 99% 的一致性，并表现出相似的微生物学特性。次年，另一株菌株C.minuta DSM 33715 被公布并登记。
此外发现了两个新的细菌物种Christensenella massiliensis和Christensenella timonensis ，经 16S rRNA 测序，它们与C. minuta的序列相似性分别为 97.4% 和 97.5%。
而Caldicoprobacter oshimai JW/HY-331 T、Tindallia californiensis DSM 14871 T和Clostridium ganghwense JCM 13193 T是最近的亲属。
▸ 基本属性
从分类学上讲，Christensenella minuta属于厚壁菌门、梭菌纲和梭菌目。该细菌以丹麦微生物学家 Henrik Christensen 的名字命名，其种名反映其小巧的体型(Minuta在拉丁语中是“小”的意思)。该菌株的基因组相对较小，由大约150万个碱基对组成。
Christensenella minuta的细胞形态
doi: 10.1186/s12915-019-0699-4.
Christensenella minuta是一种小型杆状细菌，末端呈锥形、大小从0.5毫米到1.9毫米不等、革兰氏阴性、不产生孢子、不运动的细菌，可形成圆形、几乎无色的菌落。菌落的平均尺寸为：宽度0.507±0.04μm、长度1.27±0.28μm、直径0.5–1.0μm，单独或成对出现。
Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024
A）革兰氏染色；B）在Schaedler琼脂上生长的菌落
-暴露于空气中会显著降低活性
它最初被描述为严格厌氧的；然而，后来的研究表明，它可以耐受氧气数小时。与普遍看法相反，暴露在大气中不会立即杀死细菌，而是会降低其活力。Christensenella minuta在37–40°和pH7.5时生长最快。它不是特别挑剔，可以在各种培养基中生长。
Christensenella minuta具有边界清晰的细胞壁，由丙氨酸、谷氨酸、丝氨酸和LL-二氨基庚二酸组成，这些细胞壁与半乳糖、葡萄糖、鼠李糖和核糖作为全细胞糖连接。
-对氨苄西林和四环素有抗性
菌株DSM22607的胆汁抗性为20%，而菌株 DSM33715的胆汁抗性高达80%。
对氨苄西林和四环素有抗性，但对氯霉素、克林霉素、美罗培南、甲硝唑、莫西沙星和哌拉西林/他唑巴坦敏感。
-可以利用多种单糖，但无法代谢色氨酸
在碳源利用方面，Christensenella minuta显示出对多种碳水化合物的利用能力，包括纤维素、半纤维素和果胶等。这些碳水化合物在肠道中不易被宿主消化酶分解，但C. minuta能够通过其独特的酶系统进行发酵，从而获取能量和营养物质。
C.minuta可以利用多种单糖，如葡萄糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖和D-甘露糖，进行糖酵解发酵。C. minuta对葡萄糖的主要发酵产物是短链脂肪酸(乙酸和丁酸)。此外，已证明它可以通过发酵转化有机底物以产生大量氢气。
C. minuta对过氧化氢酶、氧化酶和脲酶的检测结果均为阴性。它也不能还原硝酸盐，也不能代谢色氨酸。最近， C. minuta菌株之一 DSM 22607被证明能产生一种新型胆盐水解酶(BSH)。
克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)成员遍布各大洲。它们生活在各种动物的微生物群中，从蟑螂和蜥蜴到鸟类和哺乳动物，包括人类。这些细菌主要存在于胃肠道中，但也存在于灵长类动物的呼吸道和泌尿生殖道。
▸ 不同种族和性别之间丰度差异显著
Christensenella minuta作为健康成人结肠中的亚优势共生微生物种群，约占细菌总种群的0.2%到2%。其流行率在个体之间差异很大。在人群中，与克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)不同相对丰度相关的特征包括种族和性别。
例如，对居住在阿姆斯特丹的2000多名不同种族的个体进行了研究，报告称荷兰受试者的Christensenellaceae科相对丰度最高。同样，比较了1673名居住在美国的人种族间微生物组差异，报告称与其他种族相比，亚太岛民的粪便样本中Christensenellaceae科的总体代表性较低。
一项研究还发现，与男性相比，女性中Christensenellaceae的相对丰度更高，在动物中也报告了类似的观察结果。这些种族和性别差异的根本原因尚不清楚。
▸ 百岁老人和瘦体型的人群中丰度更高
还有研究表明，在中国、意大利和韩国等国，百岁老人和超百岁老人体内的Christensenellaceae相对丰度高于年轻人群，因此Christensenellaceae可能与人类长寿有关。
针对多个地理位置的相对年轻个体的研究也发现了Christensenellaceae与年龄的正相关的关系 。鉴于这些研究均未对同一个体进行长期跟踪，因此 Christensenellaceae 与年龄的关联可能反映的是队列效应，而非年龄效应。
例如，随年龄而变化的饮食模式可能会影响这种关联，或者较早出生的个体体内的Christensenellaceae含量可能一直高于较晚出生的个体。
基于 16S rRNA 基因的肠道微生物群检测，该菌群在瘦体型个体中较为丰富。M.smithii是最丰富的产甲烷菌，它利用H2和CO2(C.minuta细菌发酵膳食纤维的产物)产生甲烷，表明以H2为基础的共营养与瘦表型和健康状态相关。这表明C.minuta和M.smithii之间存在跨物种氢转移，并且这两个物种与瘦表型呈正相关。
▸ 炎症性肠病等疾病中丰度降低
研究发现，C. minuta在健康个体的肠道微生物群中普遍存在，但在患有炎症性肠病(IBD)等特定疾病的个体中，其丰度显著降低。
这种分布的差异性提示了C. minuta在维持肠道健康和预防疾病方面可能具有重要作用。
越来越多的研究揭示了Christensenella minuta在人体健康和疾病中的重要作用。Christensenellaceae与多种代谢过程密切相关。研究表明，这种细菌在调节宿主的能量平衡、脂质代谢、脂多糖代谢、抗炎作用以及维持肠道屏障功能方面发挥着关键作用。
进一步的研究还发现，Christensenellaceae的丰度与肥胖、糖尿病、炎症性肠病等多种疾病的风险呈负相关。它还与健康衰老有关。在短短10年内，已经积累了大量证据表明，Christensenellaceae在许多疾病中显著减少。
Christensenellaceae与人类健康之间的关联
Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024
▸ 肥胖患者中减少 ↓
肥胖是一种复杂的疾病，由体内过多的脂肪堆积引起，会对身体健康产生不利影响。许多非传染性疾病，如心血管疾病、各种癌症、2 型糖尿病、高血压和中风，以及精神健康问题都与肥胖有关。
研究认为，肥胖的病因与肠道菌群失调和先天性瘦素缺乏有关。已提出了几种机制将肥胖的发生与肠道菌群组成联系起来，这些机制是通过代谢和炎症活动的功能障碍实现的。
肥胖的发生涉及肠道菌群和宿主，是通过与近端器官的直接相互作用或通过代谢物分泌与肝脏、脂肪组织和大脑等远处器官的间接相互作用介导的。
在许多研究中，C. minuta被反复与其治疗性抗肥胖潜力联系在一起，这表明C. minuta在肠道微生物生态系统中的作用与宿主代谢的调节之间存在很强的相关性。C. minuta发挥治疗性抗肥胖作用的机制包括调节肠道上皮完整性、产生短链脂肪酸、改善脂质代谢和胆汁酸代谢。
Christensenella minuta抗肥胖作用的潜在机制
Ang WS,et al.Foods.2023
-产生短链脂肪酸来调节能量代谢和肠道稳态
研究发现C. minuta DSM 22607以5:1的比例产生高水平的乙酸盐和中等水平的丁酸盐，而不产生丙酸盐。
同时，在近端和远端结肠中均发现了低水平的支链脂肪酸，即异丁酸、异戊酸和异己酸，这表明C.minuta可降低细菌蛋白水解并刺激碳水化合物发酵。
肠道菌群通过短链脂肪酸(SCFA)产生参与调节能量代谢和肠道稳态。SCFA 被吸收并充当宿主体内葡萄糖和脂质代谢的能量来源或前体。SCFA可能通过G蛋白偶联受体，即游离脂肪酸受体2(FFAR2)和3(FFAR3)与结肠、肝脏、肌肉和脂肪组织相互作用。
-调节瘦素水平，减少脂肪的生成
此外，短链脂肪酸会上调抑制饥饿的瘦素合成，抑制脂肪生成并促进脂肪分解。研究评估了丁酸盐的施用可以通过促进脂肪细胞形成和脂肪组织褐变来减少能量摄入，增强脂肪氧化和能量消耗，从而治疗和预防肥胖。
这些由肠道微生物群产生的短链脂肪酸还与结肠粘膜中的肠内分泌细胞相互作用，诱导释放胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)。这些激素进入体循环并对许多器官和组织发挥作用，最重要的是胃和胰腺。GLP-1和PYY共同防止胃排空过快，抑制酸分泌和运动，减缓胃肠道运输，从而导致食欲减少和食物摄入量减少。GLP-1还能刺激胰岛素分泌并防止胰腺β细胞衰竭。
–C.minuta改善了肠道上皮完整性,增强肠道屏障
此外，C. minuta合成的两种短链脂肪酸可能都参与维持肠上皮屏障。例如，乙酸和丁酸可通过与G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A 结合来激活核苷酸结合寡聚化结构域3(NLRP3)炎症小体，这会增加IL-18的释放，促进上皮细胞的修复。
丁酸能稳定缺氧诱导因子(HIF)，后者是屏障保护和组织再生的关键分子，它上调紧密连接蛋白，增加杯状细胞的黏蛋白生成，从而增强肠道屏障。
一项研究表明，C. minuta在体外和涉及高脂饮食组的动物研究中改善了肠道紧密连接蛋白(ZO-1)、闭合蛋白(OCLN)和紧密连接蛋白-1(CLDN1)的表达。
肠道通透性增加被认为是脂肪诱导性肥胖的一个驱动因素，与肠道菌群失调和肠道炎症有关。已证实肥胖小鼠的紧密连接减少，这表明肥胖是由肠道通透性增加和跨上皮阻力降低引起的。
肠道紧密连接蛋白下调可导致肠道渗漏，其中脂多糖细菌物质和其他炎症介质通过紧密连接扩散并与宿主免疫细胞相互作用，导致低度炎症、暴食并最终导致体重增加。
-调节甘油三酯和游离脂肪酸的积累
此外，与肥胖水平或体脂相关的身体质量指数(BMI)也与肠道中C.minuta的丰富程度密切相关。调节脂肪酸的合成和氧化以及抑制脂肪生成对体脂和体重有有利的影响。
早期的一项研究表明，肠道微生物群中C.minuta的存在与肥胖降低之间存在联系。一项针对C.minuta的干预研究表明，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，肝脏甘油三酯和游离脂肪酸的积累受到阻碍。这一发现与基因表达水平一致，在补充了C.minuta的动物模型中，编码肝脏葡萄糖激酶的gck基因受到强烈抑制。
葡萄糖激酶的过度表达促进了糖的过度吸收、肝脏脂质积累和棕色脂肪组织(BAT)中产热蛋白的下调，导致肥胖。从机制上讲，增强BAT中的脂肪组织产热作用并诱导白色脂肪组织(WAT)褐变可导致体重减轻。
-通过调节胆汁酸代谢来发挥抗肥胖能力
胆汁酸代谢对于调节葡萄糖和能量代谢、肠道完整性和免疫力至关重要。胆汁酸代谢的改变与肥胖密切相关。胆汁酸代谢通过刺激脂肪酸氧化和抑制甘油三酯和肝脏脂肪酸的产生。
C.minuta的抗肥胖潜力还通过结肠中的胆酸/牛磺胆酸(CA/TCA)比率来展现。这一发现意义重大，为抗肥胖与糖分解代谢以及初级胆汁酸的有效解离之间的关联提供了重要的理论基础。
C.minuta菌株 DSM33407和DSM22607在80%胆汁存在48小时的情况下均对胆汁酸具有高度耐受性。胆汁酸水解酶(BSH)基因已在两种C.minuta菌株中被鉴定，并且由于其水解结合胆汁酸的强能力而高度表达。
C.minuta还通过法尼醇x受体和G蛋白偶联胆汁酸受体(TGR5)促进胆汁酸代谢，而 TGR5 在肠道中高度表达。一些体内研究表明，肠道生态系统中BSH的高水平表达被认为是抗肥胖的关键调节因素，可显著降低体重、肥胖、循环低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯。
注：BSH活性是肥胖控制的关键机制目标。利用具有高BSH活性的细菌菌株来丰富肠道微生物群可能是预防和控制肥胖的一种策略。
▸ 炎症性肠病中减少 ↓
炎症性肠病(IBD)是一种影响胃肠道的慢性炎症性疾病，主要有两种类型：克罗恩病和溃疡性结肠炎，每种类型都有不同的生理症状。研究发现，IBD患者的微生物组成会发生变化，其特征是厚壁菌门与拟杆菌门的比例下降。
-抑制NF-κB信号通路和IL-8来减轻结肠炎症
肠道菌群失调伴有短链脂肪酸组成的变化，随后是肠道屏障完整性的破坏，最终通过免疫系统调节引发炎症反应。尽管 IBD 的病因仍不太清楚，但研究表明，它们是由不受控制的炎症反应引发的，与白细胞介素8(IL-8)细胞因子和活性氧(ROS)的增加有关。
许多研究已经证明克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者的Christensenellaceae会减少。在发作前立即观察到静止期CD患者中Christensenellaceae的丰度显著下降，这可能表明它们在疾病进展中发挥了作用。在腹泻患者中也观察到了Christensenellaceae的丰度较低。
最近的体外和体内研究表明，C.minuta具有强效抗炎和免疫调节特性。C. minuta通过抑制 NF-κB 信号通路和促炎细胞因子IL-8的分泌来减轻结肠炎症。
-克罗恩病患者缺乏C.minuta
一项对C.minuta的介入研究表明，克罗恩病(CD)患者中缺乏Christensenella minuta(C.minuta)，并且有记录证明它们会在人类上皮细胞中诱导抗炎作用，这支持了它们作为一种新型生物疗法的潜力。
在两种不同的急性结肠炎动物模型和一种人类肠道细胞系中，C.minuta限制结肠损伤、促进粘膜愈合并降低因炎症引起的中性粒细胞(特别是髓过氧化物酶和嗜酸性粒细胞过氧化物酶)的活化。
在C.minuta治疗动物模型中，肠道炎症的非侵入性生物标志人脂质运载蛋白-2(LCN-2)的浓度降低。在基因层面，携带克罗恩病风险基因 IL23R 的个体体内与C.minuta相关的微生物丰度降低，表明肠道微生物组受到宿主遗传学的影响。
据报道，当小鼠补充C.minuta时，IL23R 保护性编码变体会增加，从而预防克罗恩病。C.minuta还会产生丁酸，通过丁酸受体 GPR109a 来控制脂肪细胞、肠上皮细胞和免疫细胞中的炎症反应。
值得注意的是，C.minuta的抗炎功效已被证实与美沙拉嗪(也称为5-氨基水杨酸(5-ASA)，一种用于治疗IBD的药物)相似。
▸ 2型糖尿病患者中减少 ↓
2型糖尿病(T2D)是一种复杂的代谢和内分泌功能障碍，其特征是胰岛素抵抗、胰腺β细胞功能障碍、低度全身炎症、肠道菌群失调、肥胖和其他内分泌疾病引起的高血糖。
中药是一种源自天然产物的补充药物，在治疗代谢综合征方面具有潜力。口服中药干预会影响肠道微生物群，但由于其活性成分(如黄酮类化合物)的亲脂性较差，因此生物利用度较低。肠道菌群的生物转化促进药物的吸收，这对药理学有重大影响。
-增加C.minuta有助于改善糖尿病
中药成分可能会调节宿主肠道菌群的数量。黄芪苓化散(HQLHS)由黄芪、灵芝、桦褐孔菌和苦瓜组成，是专门用于治疗2型糖尿病的中药复方。
最近的一项研究表明，在小鼠模型中，HQLHS抑制了致病菌并丰富了有益菌，特别是C.minuta和Christensenella timonensis。值得注意的是，该研究表明HQLHS显著增加了小鼠肠道菌群中Christensenella的相对丰度。该研究还描述了C.minuta对肝脏代谢的影响，为理解C.minuta在糖尿病治疗和控制中的药理机制奠定了基础。
-减少氧化应激、改善葡萄糖代谢
在同一项研究中，C. minuta DSM 22607 降低了糖尿病大鼠体内的氧化应激、色氨酸和酪氨酸等糖尿病诱因。抗氧化酶和脂质过氧化生物标志物 MDA 的水平也得到了控制。
C. minuta的抗糖尿病特性有多种机制，例如改善糖脂代谢、通过抑制肠道葡萄糖转运中SGLT1和GLUT2的表达来抑制葡萄糖吸收、促进GLP-1分泌以刺激胰岛素抵抗并调节葡萄糖稳态。
▸ 支气管哮喘和过敏性疾病中减少 ↓
-C.minuta丰度较高时患哮喘的可能性较低
小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)还与支气管哮喘和过敏性疾病有关。研究发现，粪便微生物组中富含C. minuta的儿童患湿疹和对吸入性过敏原致敏的可能性较小。
值得注意的是，家庭环境中克里斯滕森菌科的丰富程度可能在支气管哮喘中发挥重要作用。分析了从健康儿童以及患有哮喘的儿童和成人家中收集的灰尘的宏基因组学谱。他们发现，克里斯滕森菌科在“健康”房屋的灰尘中显著过多，而在“哮喘”房屋的灰尘中却很少。
其他一些研究还发现：肾结石、情感障碍、甲状腺癌、粘膜类天疱疮、多囊卵巢综合征和复发性口疮性口炎也与Christensenellaceae科丰度较低有关。
▸ 过高在一些患者中可能有害 ↑
然而，有证据表明，Christensenellaceae科的丰度较高可能与一些病理之间存在联系。在一项研究中，Christensenellaceae科的丰度较高会增加重症监护病房中患有神经系统疾病的危重患者的死亡风险。
该分类单元在帕金森病患者中显著富集，尤其是在临床特征较差的患者中。在患有阿尔茨海默病、多发性硬化症和神经性厌食症的人中也观察到了Christensenellaceae科的丰富度增加。
Christensenellaceae科与健康表型或疾病之间关联
Ignatyeva O,et al.Front Microbiol.2024
C.minuta和Christensenellaceae科的有益作用可能归因于它们与肠道中许多其他细菌群落相互作用的特殊能力。除了直接作用外，C.minuta还可以通过促进或限制某些分类群的生长来间接影响宿主。
-与Christensenellaceae正相关的菌群
Christensenellaceae与许多菌群呈正相关，包括：
颤螺菌属(Oscillospira)
瘤胃球菌属(Ruminococcus)
粪球菌属(Coprococcus)
普雷沃氏菌属(Prevotella)
嗜粘蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)
罗氏菌属(Roseburia)
-与Christensenellaceae负相关的菌群
相反，几个属与Christensenellaceae呈负相关：
克雷伯氏菌属(Klebsiella)
链球菌属(Streptococcus)
梭杆菌属(Fusobacterium)
经黏液真杆菌属(Blautia)
Magamonas
▸ 能够促进一些有益菌的生长
此外， Christensenellaceae丰度越高，微生物丰富度和多样性就越高。值得注意的是，几种与之呈正相关的菌群已被提议作为新一代益生菌(Oscillospira、Roseburia)或目前已经是这种身份(Akkermansia)。
–C.minuta能够促进双歧杆菌生长
C.minuta能够促进双歧杆菌属的生长，这是通过产生代谢产物如短链脂肪酸(SCFAs)，特别是乙酸和丁酸，这些SCFAs是双歧杆菌属的重要能量来源。这种交叉喂养关系有助于双歧杆菌属在肠道中的定植和增殖。
–C.minuta塑造适合乳酸杆菌生长的环境
C.minuta可能通过产生乳酸来降低肠道pH值，从而为乳酸杆菌属创造一个更适宜的生长环境。此外，C.minuta产生的代谢产物可能直接或间接地激活乳酸杆菌属的代谢途径，增强其在肠道中的竞争力。
–C.minuta促进普拉梭菌生长
Faecalibacterium prausnitzii是一种潜在的下一代益生菌，具有高丁酸生产、抗炎和预防肠道病原体的作用。
研究发现，Christensenella minuta通过产生外源乙酸、半胱氨酸、脯氨酸和赖氨酸来交叉喂养F.prausnitzii，这些都是F. prausnitzii发酵和繁殖所必需的。从而促进了Faecalibacterium prausnitzii的增殖。
–C.minuta与粪肠球菌
C.minuta与F.prausnitzii之间存在正向的相互作用。C.minuta产生的代谢产物可能作为F.prausnitzii的底物，促进其生长和SCFA的生产，特别是丁酸盐，这是一种对肠道健康至关重要的短链脂肪酸。
▸ 减少一些有害菌群
有趣的是，在存在Christensenellaceae的情况下通常会减少几种有害菌群，例如机会性病原体，已知会导致人类和动物感染的克雷伯氏菌和链球菌，以及可能导致癌症的微生物梭杆菌。
因此，我们假设C. minuta可以通过支持有益物种的生长和抑制潜在有害物种来调节肠道微生物群。
–C.minuta抑制克雷伯菌的定植
C.minuta可能通过竞争营养物质或产生抗菌物质来抑制K.pneumoniae等潜在的病原菌。这种竞争和抑制作用有助于维持肠道微生物群的平衡，防止病原菌的过度生长。
–C.minuta限制大肠杆菌的增殖
C.minuta可能通过调节肠道中的氧化还原电位来影响大肠杆菌的生长。由于C.minuta是严格的厌氧菌，它可能通过降低肠道的氧化还原电位来限制需氧菌如大肠杆菌的增殖。
▸ 与甲烷杆菌存在互作并可能影响体重
不同细菌种属很可能通过代谢物转移进行相互作用。Christensenellaceae科和甲烷杆菌科的相互作用可能影响体重指数并呈负相关。
对来自10项独立研究的1821个样本进行了荟萃分析，证实了在科水平(Christensenellaceae科和甲烷杆菌科)和种水平(C.minuta和Methanobrevibacter smithii)之间均存在很强的正相关性。
此外，发现了它们之间的物理和代谢相互作用。作为一种氢气生产者，C.minuta有效地支持了依赖氢气供应的M.smithii的生长。在共同培养时，C.minuta释放的氢气量足以确保M.smithii的生存力，与氢气过量的单一培养中相当。
反过来，M.smithii也能调节C.minuta的代谢，导致短链脂肪酸的产生从丁酸转向乙酸。根据观察到的乙酸盐产量的增加。除此之外，甲烷杆菌科的甲烷生产会导致碳损失和宿主可用能量减少，这可能部分解释了该细菌与体重减轻之间的关联。
Christensenellaceae可能是一种高效益生菌药物的来源，可使许多患者群体受益，尤其是那些患有代谢紊乱和炎症性胃肠道疾病的患者。我们在下面总结了C.minuta作为益生菌在人体健康中的一些作用。
▸ 抗炎作用
C.minuta益生菌活性的所有潜在机制尚未完全了解；不过，已经取得了许多积极的进展。在一系列体外和体内实验中测试了C. minuta DSM 22607。首先，该细菌及其上清液均表现出强大的抗炎潜力，因为它们能够限制HT-29细胞中的IL-8产生，此外发现上清液还能抑制NF-kB信号通路。
从9位捐献者身上分离并测试了 32 株新的C.minuta菌株，以确定最佳候选益生菌药物。他们在一系列实验中分析了这些菌株的抗炎和保护特性，并选出了5种主要候选菌株。五种候选菌株均在体外细胞模型中阻止TNF-α刺激后的NF-kB通路激活并诱导IL-10的产生。
在动物模型中，五种菌株中的两种显著改善了TNBC引起的炎症病变，并具有明显的局部抗炎作用。
此外，还证明了C.minuta菌株在体外模型中刺激人源 PBMC 产生 IL-10的能力。
▸ 保护肠道屏障
其次，C.minuta还显示出保护 TNF-α 受损的 Caco-2 细胞中肠道屏障的能力。这些结果在二硝基苯磺酸(DNBS)和三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的结肠炎小鼠模型中得到了证实。
在这两项实验中，C.minuta表现出独特的抗炎特性，保护结肠组织的效果与5-氨基水杨酸(5-ASA)一样有效。该细菌减少了宏观和微观化学损伤，减少了结肠中的免疫细胞浸润(ICI)，限制了氧化应激，并降低了促炎细胞因子的分泌和脂质运载蛋白-2的表达。
▸ 能够产生乙酸盐、丁酸盐
实验还揭示了C. minuta的代谢作用，特别是其产生大量乙酸盐和适量丁酸盐的能力。据报道， C.minuta可以同时产生短链脂肪酸(SCFA)中的乙酸盐和丁酸盐，而大多数微生物只能产生丁酸盐或乙酸盐其中一种。
▸ 抗肥胖能力
对C.minuta DSM22607 的抗肥胖能力进行了研究。他们发现，每天施用2×10^9个C. minuta菌落形成单位(CFU)可防止喂食高脂饮食(HFD)的小鼠体重增加和高血糖，但不影响它们的食物摄入量。
令人惊讶的是，食用益生菌菌株的动物和喂食正常食物的动物在体重增加方面没有统计学上的显著差异；然而，接受载体的HFD喂养小鼠体重增加明显且快速。这强烈表明C.minuta通过改变新陈代谢而不是影响进食行为来限制脂肪堆积。
这些发现与对血清代谢标志物的观察结果相关，即高脂饮食小鼠的瘦素和抵抗素水平下降。C.minuta可能破坏了肝脏脂肪生成，这通过编码葡萄糖激酶的Gck基因表达降低来证明。
此外，益生菌菌株通过上调编码主要紧密连接蛋白的Ocln和Zo1基因，对肠道通透性具有强大的保护作用。这也可能有助于C. minuta通过限制由肠漏引起的全身炎症而发挥抗肥胖作用。
▸ 改善糖尿病
进一步证实了C. minuta的有益作用及其在代谢过程中的关键作用的证据。使用两种Christensenella属菌株(C.minuta DSM 22607 和C.timonesis DSM 102800)治疗小鼠2型糖尿病，两种菌株均改善了许多代谢指标。
管饲益生菌可降低血糖水平、限制氧化应激、促进受损胰岛和肝细胞的修复，并抑制肝脏和结肠中几种促炎细胞因子和 TLR4 的表达。
重要的是，用C.minuta和C.timonesis治疗还上调结肠中的Zonula occludens-1和Claudin-1，从而加强肠道屏障。测试对象血清脂多糖水平下降支持了这一发现。这两种菌株还通过刺激胰高血糖素原的表达、增加血清胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平和限制肝糖异生，对代谢产生了重大影响。
总体而言，C.minuta和C.timonesis改善了2型糖尿病的代谢过程并减轻了炎症反应。
▸ 免疫调节作用
C.minuta能够通过调节肠道微环境影响宿主的免疫系统。研究表明，C. minuta能够促进Th17细胞的分化，这些细胞在维持肠道免疫耐受和防御病原体入侵方面发挥着关键作用。
此外，C.minuta还可能通过与其他肠道共生菌的复杂相互作用，间接影响宿主的免疫系统。肠道微生物群落之间的相互作用是复杂的，C.minuta通过其代谢产物和分泌物，可以影响其他菌群的生长和功能，进而调节宿主的免疫反应。这种间接调节机制为宿主免疫系统提供了额外的调节途径。
最后，C.minuta对宿主免疫系统的调节作用可能还与其在肠道中的定植能力有关。研究表明，C.minuta在人体肠道中具有较高的遗传性，这意味着它能够有效地定植并长期存在于宿主肠道中。这种定植能力可能是C. minuta发挥其免疫调节作用的基础。
▸ 增加有益菌丰度，改善肠道菌群组成
此外，Christensenella菌株通过增加许多有益微生物(如双歧杆菌和Phascolarctobacterium)的丰度来改变肠道微生物群的组成。
06
调节C.minuta的策略
调节C.minuta的策略可以通过多种途径实现，包括饮食调节、益生菌和益生元的使用、药物治疗以及功能性食品的摄入。
▸ 通过饮食调节C.minuta的策略
调节肠道共生菌C.minuta的一种有效方法是通过饮食。
研究表明，某些食物成分可以促进C.minuta的生长和活性。例如，高纤维食物，如全谷物、豆类、坚果和水果，可以作为益生元，为C.minuta提供必要的营养物质。这些纤维在肠道中被微生物发酵，产生短链脂肪酸，这些物质对C.minuta的生长至关重要。
此外，一些特定的益生元，如低聚果糖和菊粉，已被证明能够特异性地增加C.minuta的数量。
▸ 益生元和合生元的应用
益生元是指能够促进肠道内有益菌生长的非消化性食品成分，而合生元则是益生元和益生菌的组合。在调节C.minuta中，益生元和合生元的应用是两个重要的策略。
益生元如多糖、半纤维素、果胶等，能够通过刺激C.minuta的生长，增强其在肠道中的竞争力。合生元则结合了益生元和益生菌的双重优势，通过提供C.minuta所需的营养物质和直接补充C.minuta，更有效地调节肠道微生物群。
▸ 药物和功能性食品的作用
在某些情况下，药物和功能性食品也可以用于调节C.minuta。例如，某些抗生素可以在必要时用来减少有害菌的数量，为C.minuta提供更好的生长环境。
功能性食品，如含有特定益生菌的酸奶或补充剂，可以直接补充C.minuta，增加其在肠道中的数量。此外，一些植物提取物和天然化合物也被研究用于调节肠道微生物群，包括C.minuta。
主要参考文献
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谷禾健康
我们知道，肠道微生物群对人类健康和福祉很重要，调节宿主代谢，塑造免疫系统并防止病原体定植。
通过粪便微生物群移植（FMT）恢复平衡多样的微生物群，已成为研究疾病发病机制中微生物群因果关系的潜在治疗策略和有前途的工具。
然而，FMT 带来了后勤方面的挑战和潜在的安全风险，如病原微生物的转移、不期望的表型（如肥胖）的潜在转移，或在生命后期发展疾病的风险增加。
因此，一种更可控、更个性化的培养有益微生物混合物可能是更好的选择。
这些有益微生物中的大多数将是宿主的内源性共生体，没有长期安全有益的使用历史，因此通常被称为下一代益生菌（NGP）或活生物治疗产品（LBP）。
植物乳杆菌菌株，其益生菌和功能特性及其促进健康的作用脱颖而出，可以很好地调节肠道菌群组成。
一项FMT研究发现共生产丁酸菌Anaerobutyricum spp.（以前称为Eubacterium hallii）与代谢综合征受试者胰岛素敏感性的提高有关。因此，着手进一步研究和开发这种潜在的有益微生物，并将重点放在Anaerobutyricum soehngenii L2-7等，因为它的特征最好。
在小鼠模型中使用Anaerobutyricum soehngenii 完成临床前试验后，在受控条件下生产菌株，并进行了几项临床研究，以评估其在人体中的安全性和有效性。
本文将以植物乳杆菌为例，介绍其益生菌特性；以A.soehingeii为例，介绍用于临床的的开发，为下一代益生菌的开发和测试提供了实践指导。
传统的益生菌被定义为“活的微生物，当给予足够的量时，会给宿主带来健康益处”。这些微生物使用历史悠久，被认为是安全的。
注：在美国具有公认安全（GRAS）状态，在欧盟具有合格安全推定（QPS）状态。
益生菌的使用可能代表一种调节肠道微生物群和改善人类疾病的治疗策略。
doi.org/10.1016/j.micres.2022.127289
相比之下，下一代益生菌（NGP）是一种没有长期安全有益使用历史的微生物，与传统益生菌一样，当以足够的量给药时，下一代益生菌对宿主健康有益。
2012年，美国食品和药物管理局引入了活生物治疗产品（LBP）一词，定义为“一种生物产品”，其：
（1）含有活生物体，如细菌；
（2）适用于预防、治疗或治愈人类疾病或病症；
（3）不是疫苗。
LBP在《欧洲药典》（Ph.Eur.）中被定义为“含有活微生物（细菌或酵母）的供人类使用的医药产品”。然而，由于LBP除了微生物外还包括最终产品的配方，并且被定义为药物产品，因此不应系统地使用该术语来替代NGP。
NGP一词更为广泛，包括LBP中存在的微生物和目前正在研究的、尚未在最终产品中配制的微生物。此外，NGPs既可以用作传统益生菌等食品补充剂，也可以用作预防、治疗或治愈疾病的医药产品。最后，转基因微生物也可以被视为NGP，尽管最有可能作为LBP上市。
下图示意性地描述了各种定义。
doi.org/10.3389/fmed.2022.1077275
植物乳杆菌是乳杆菌中最重要的成员之一，由于其出色的益生菌特性（良好的 GI 耐受性、粘附性、抗氧化性和抗菌性），它通常被用作益生菌。
✔ 抵抗胃肠道疾病
将微生物视为益生菌的一个基本特征是能够在人类胃肠道的恶劣条件下存活。
植物乳杆菌MA2菌株和B23菌株表现出良好的耐受性，可以在低pH值（2.5-3）下存活。植物乳杆菌KU15149 具有胃和胆汁盐耐受性。
✔ 对肠粘膜和/或细胞外基质成分的粘附能力
粘附到上皮细胞的粘膜或粘附到肠道细胞外基质的成分是益生菌微生物的理想特征，因为它们将有利于益生菌在宿主中的定植和持久存在。
两种植物乳杆菌菌株DKL3 和 JGR2 分别显示出 82.8% 和 79.6% 的粘附程度。
植物乳杆菌菌株 KACC11451 和 Wikim0112 的肠上皮粘附率约为 60–62%.
✔ 抗氧化活性
一些益生菌已被证明具有抗氧化活性，可减少氧化反应造成的损害。
✔ 细菌素生产
细菌素可以在食物和宿主中发挥各种益处，因为它们可以分别延长保质期和防止不必要的定植。许多植物乳杆菌菌株已被证明能够产生细菌素，赋予这种微生物益生菌特性。
植物乳杆菌产生通常称为 plantaricin 的细菌素。
KLDS1.0391、ZJ5、TN635、B23 和 AA135 菌株分别是细菌素 Plantaricin MG、Plantaricin ZJ5、细菌素 ST28MS 和 ST26MS、细菌素 BacTN635、细菌素 Lac-B23 和 Plantaricin AA135 的生产者，它们具有对几种革兰氏阴性菌的抗菌作用。
✔ 抗菌活性
益生菌的特点是抑制病原微生物的生长、发育和定植。
在植物乳杆菌的发酵代谢过程中，它会产生多种抗菌化合物（除细菌素外），其中可能包括有机酸，例如乳酸、柠檬酸、异丁酸和乙酸、乙醇、双乙酰和 H2O2. 植物乳杆菌还可以产生具有天然抗真菌活性的胞外多糖。
✔ 本土肠道调节
构成肠道微生物组的不同物种的生态平衡，对于预防传染性和非传染性疾病以及阻止微生物群平衡的紊乱至关重要。益生菌具有调整肠道菌群组成和纠正免疫系统异常反应的能力，从而对宿主产生不同的有益作用。
植物乳杆菌ZJ316 在体外肠道模型中发挥了微生物群的调节作用，增加了Veillonella的生长，这可以提高人体呼吸系统和消化系统的免疫力。同时减少了 Blautia 的存在。
注：Blautia与肥胖儿童的肠道炎症有关。
此外，ZJ316 菌株减少了肠杆菌科，包括共生生物和原发性和机会性病原体。
注：这些病原体很容易在发炎的肠道中繁殖，从而导致微生物群失衡。
不同植物乳杆菌菌株对肠道菌群的影响
doi.org/10.1016/j.micres.2022.127289
更多关于植物乳杆菌的介绍详见：客观认识植物乳杆菌 (L. plantarum) 及其健康益处
随着全球肥胖流行病的恶化，代谢综合征的发病率急剧增加，比较容易患上心血管疾病和2型糖尿病。肠道微生物群的动态变化与代谢综合征的出现相关。
进一步研究肠道微生物群在代谢综合征中的因果作用 ↓↓↓
研究人员先前向患有代谢综合征的男性受试者输注了来自瘦健康供体的粪便微生物群。输注供体微生物群6周后，与自体FMT组相比，外周胰岛素敏感性随着丁酸产生菌的水平而增加。
在这些产生丁酸的细菌中，厌氧产丁酸菌在小肠中更为丰富，这表明其在通过丁酸产生调节胰岛素敏感性方面具有潜在作用。
由于胰岛素抵抗代谢综合征受试者的特点是产短链脂肪酸菌水平降低，口服丁酸盐可改善饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗和血脂异常。
因此研究人员得出结论，A.soehingenii可能是一种有前途的下一代益生菌，可改善胰岛素抵抗。
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1996年，从婴儿粪便中分离出的A.soehngenii菌株L2-7，以前被命名为E.hallii，是一种严格厌氧、革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性的Lachnospiracae科细菌。A.soehngenii菌是人类胃肠道核心菌群的一部分。与其他已知的丁酸盐生产物种（如Roseburia和Faecalibacterium spp.）不同，A.soehingenii有能力在乙酸盐存在下利用D-和L-乳酸盐。此外，基因组中含有胆汁酸钠共转运蛋白和胆碱水解酶基因，表明A.soehngenii 可以影响宿主胆汁酸代谢。
学习要点和方向
下一代益生菌的开发通常采用两种策略。
第一种方法是将特定菌株的存在与健康表型相关联，并探讨该菌株是否对疾病表型有因果影响。
迄今为止，已经使用测序技术确定了许多NGP候选株，以选择患病受试者中丰度耗尽的菌株或与FMT治疗成功相关的菌株。
第二种策略是采用具有良好特征的益生菌菌株，并对该菌株进行基因修饰，例如通过生物活性分子的生产和递送，从而赋予健康益处。
后一种方法将导致转基因生物（GMO）在世界各地受到特定法规的约束，如欧盟。
无论用于识别或生成NGP的策略如何，在体内研究任何健康益处之前，需要在体外充分表征候选菌株。
下图总结了除了菌株的基因分型和表型外，必须评估的最重要特征。
doi.org/10.3389/fmed.2022.1077275
此外，必须记录菌株的起源和随后的操纵或基因修饰。如果存在任何抗微生物耐药基因或毒力基因，则应评估人体微生物群向其他微生物传播的可能性，并采取措施减轻这种风险。
当下一代益生菌用于患有免疫抑制的上皮屏障损伤的患者时，应确定细菌易位的风险。彻底的菌株特征评估对于在健康或患病人群中使用NGP的潜在安全问题至关重要。
在对A.soehngenii进行体外测试后，研究人员转向动物模型，以评估该菌株对胰岛素敏感性的安全性和有效性。
首先，在厌氧条件下生产了一批临床前的A.soehngenii。
简而言之，培养物在厌氧条件下生长至指数阶段结束，通过厌氧离心浓缩，用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤，最后用10%甘油稀释至100μl的106、108和1010菌落形成单位（CFU）浓度。
通过16S rRNA测序和细胞形态学的显微评估来评估纯度。
通过最可能数（MPN）分析评估生存能力，并通过显微分析确认。样品直接储存在−80°C下，并在生产6个月内使用，在此期间生存能力稳定。
此外，其中一些样品在2年内进行了稳定性测试，以支持临床试验的产品开发。
接下来，研究人员在雄性糖尿病（db/db）小鼠中进行了一项剂量发现研究，以测试口服A.soehingeii对胰岛素敏感性和脂质代谢的安全性和有效性。
每天用A.soehingeii或安慰剂（10%甘油）治疗小鼠达4周，期间未观察到不良事件（正常生命体征）。在胰岛素耐受试验期间观察到胰岛素敏感性的显著改善，这在108CFU剂量下最强。这伴随着肝脏脂肪的减少和Fasn和Acc1基因的表达减少，两者都参与脂肪生成。
为了证实这些发现并进一步剖析A.soehingeii的治疗机制，Bäckhed教授的实验室对db/db小鼠进行了第二项研究。
用108 CFU的A.soehingeii或热灭活A.soehingeii处理小鼠4周。当体重保持不变时，在活跃的A.soehingeii治疗后观察到静息能量消耗增加。此外，与热灭活的A.soehingeii相比，活性A.Soehingeii增加了粪便丁酸水平，并改变了胆汁酸代谢。
这两项小鼠研究表明，用 A.soehingeii 进行治疗是安全的，并对代谢产生有益影响，这可能由丁酸盐的产生和胆汁酸代谢的变化介导。这些数据用于获得我们在人类中进行的临床研究的伦理批准。
最近，对A.soehingeii CH106（一种来自A.soehingeii 菌株L2-7T的四环素敏感衍生物）进行了毒理学安全性评估，表明以推荐剂量摄入是安全的。
根据欧洲食品安全局（EFSA）和美国食品和药物管理局（FDA）对新的不可吸收食品成分进行安全评估的要求，对A.soehingeii进行了遗传毒性和亚慢性毒性评估。细菌反向突变和体外哺乳动物细胞微核试验均未显示出遗传毒性作用。
此外，大鼠的90天亚慢性毒性没有发现与A.soehingeii 喂养相关的任何不良事件，即使在最高剂量（5×1011 CFU/kg体重/天）下，也没有发现超过人类建议每日摄入量100倍以上的不良事件。
这些研究结果支持口服A.soehingeii 作为食物补充剂是安全的。
学习要点和方向
在临床前开发期间，应提供足够的药理学和毒理学信息，以支持拟议的临床试验。
NGP的安全性和毒性研究具有挑战性↓↓
由于该产品通常不会到达全身循环，但其代谢产物或其活性可能直接或间接影响身体的生理功能，因此疗效和毒性不一定与剂量有关。
人体生理学和微生物群组成等其他因素可能会影响安全性和疗效。
由于大多数NGP与人类宿主（全生物概念）共同进化，很难将动物研究的结果转化为人类环境。
因此，强烈建议将体外、离体和体内模型结合起来，以建立适应预期人群风险的全球安全性概况。
通常根据经济合作与发展组织（OECD）的良好实验室规范（GLP）原则进行安全性和毒性研究。然而，由于需要创新的方法和模型（例如，人类胃肠道的人工模型），而这些方法和模型可能既无法验证，也无法在GLP水平上验证，因此这可能很困难。
对于食品成分和膳食补充剂，EFSA建议采用毒理学研究的分级方法。
该分级方法评估NGP的毒代动力学、遗传毒性、亚慢性和慢性毒性、致癌性和致畸性，平衡数据要求和风险。该方法也用于A.soehingeii CH106的毒理学安全性评估。如果NGP打算用作患病人群中的药物产品，则必须证明目标人群的安全性。
前面的图总结了必须解决的最重要的问题，例如治疗剂量和持续时间对毒性反应的影响，以及致畸、致癌和遗传毒性的可能性。
在能够口服 A. soehngenii 给人类之前，必须制造出适合临床试验的产品。
在独立伦理委员会批准时（2014年），A.soehngenii被视为益生菌，必须遵守荷兰“Warenwet”，这符合欧盟膳食补充剂法规。这意味着必须根据危害分析和关键控制点（HACCP）标准进行生产。可根据HACCP标准进行临床干预研究。
首先，为了大规模生产食品级产品，进一步优化了生长培养基。该组合物基于先前的经验：
（1）实验室化学物质转化为食品级来源
（2）仅使用无动物成分（无血红素或肉蛋白胨）
（3）复杂性降低（微量矿物质、维生素、碳源和有机酸的去除/减少）
（4）生物量产量进一步提高。原材料来源于经过审计的可靠供应商，以确保高质量。发酵前，在大型发酵罐系统中制备并消毒生长培养基，通过氮气（N2）冲洗使其完全厌氧。
发酵分四个连续步骤进行，如下图所示：
doi.org/10.3389/fmed.2022.1077275
首先，用精心准备的A.soehngenii 冷冻种子储备接种少量食品级培养基。动物研究中使用了相同的菌株，因此，该菌株具有良好的特性，是可行的、纯净的，没有任何细菌或病毒污染物。在37°C下发酵24小时后，使用培养物接种1 L培养基，再次发酵18小时。
然后，使用该二级种子培养物在小型发酵罐中接种30 L培养基。该发酵罐发酵17小时，作为大规模发酵的试车。
最后，用10L小发酵罐的接种物接种大发酵罐中的290L培养基。控制小型和大型发酵罐的温度、pH和氧气水平，并使用培养物的光密度（OD）确定发酵时间（14至18小时）。在大型发酵罐中发酵16小时后，A.soehngenii生长至OD约为10.
使用中空纤维膜（Koch膜系统；HF3043-25-43-PM500；HF3043-16-106-PM500）和PBS渗滤，浓缩并洗涤细胞。将发酵液冷却至10°C，泵送通过厌氧膜装置，并在3小时内浓缩至40–50 L。
在第二阶段进行渗滤以降低培养基成分和发酵产物的水平。使用超高温对洗涤缓冲液进行灭菌、脱气并直接添加到返回的细胞流中进入发酵罐。6小时后，将细胞浓缩约20倍至15升，99.8%的培养基化合物被丢弃成废物，最终浓缩物中只剩下2.9%的培养基组分。
最后，可将9L产品从系统中收获到10L的无菌N2冲洗容器中。
为临床研究生产了四个不同的批次，包括600个试管和一个安慰剂批次，其中PBS中含有浓度为106、108和1010 CFU/mL的10mL A.soehngenii，PBS+10%甘油，PBS中只有10%甘油。
对于每一批，用甘油和PBS制备7L瓶用于进一步稀释，将其高压灭菌、冷却并用N2冲洗。从9L收获的浓缩液中，向这些瓶中加入必要的体积以获得正确的浓度。在连续搅拌和N2冲洗下，将瓶子置于冰上。
首先用N2填充10mL管，然后用定量管泵填充10mL产品。立即关闭试管，贴上标签，并在灌装后10分钟内将其置于−30°C的冰箱中。所有填充均在消毒层流柜内进行。
在制造过程中，持续监测温度、pH值和氧气水平。此外，在过程中的每一步都测定了细胞计数和OD，以及是否存在任何污染物。由于厌氧菌很难在琼脂平板上定量计数，因此在厌氧条件下进行MPN分析以获得活细胞的数量，并用显微镜评估细胞形态。所有上述质量控制均针对符合人类消费标准的包装小瓶进行。
Anaerobutyricum soehingeii 中间体和最终产品规范
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随后，每6个月测试生产的小瓶的稳定性。生产完成后，这些小瓶的“保质期”为6个月，这是荷兰法律要求的食品。如果满足生存能力和纯度标准，有机会延长小瓶的有效期。
下表显示了在3年时间段内具有最高剂量 A. soehngenii 的小瓶的效力和纯度。
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学习要点和方向
▸ 工业规模生产是技术挑战
与实验室规模培养相比，以工业规模生产菌株对菌株和培养基的要求不同。因此，当一种菌株符合潜在NGP的条件时，应采取措施，看看该菌株是否可以在工业规模上培养。
培养NGPs所需的严格条件是技术挑战之一，例如需要特定的营养、缺氧、稳定的温度和合适的pH。此外，更长的保持时间、泵送的绝对压力、下游净化过程和储存可能会对细菌细胞的生存能力产生负面影响。
▸ 将菌株加入产品后需要有效策略，将其输送到作用部位
接下来，必须将菌株加入产品中，如胶囊、粉末或液体悬浮液。由于大多数NGP是严格的厌氧菌或兼性厌氧菌，因此应尽量减少接触氧气。为此，应降低容器中的氧气渗透性，并可添加抗氧化剂以降低氧化还原电位。
摄入产品后，NGP必须在胃肠道的恶劣环境中生存。肠溶胶囊和微胶囊是保护细菌并将其运送至其作用部位的有效策略。
▸ 有效期之前，足够量的递送剂量
最终，制造需要产生一种强健、稳定的产品，该产品将允许在有效期之前以足够数量的NGP递送有效剂量。
▸ 质量控制和质量保证计划需要到位
对于医药产品或LBP，需要按照良好生产规范（GMP）进行生产。对于食品和膳食补充剂，HACCP认证工厂的生产是标准。无论如何，质量控制和质量保证计划需要到位，以确保成分和最终产品的一致质量，并确保可靠的生产过程。
应从所用原材料、细胞库系统、细胞生长和收获、纯化和下游加工到过程中测试，应清楚记录菌株的制造过程。
▸ 彻底描述最终产品的制造
同样，必须彻底描述最终产品的制造，包括生产记录和配方、填充、标签和包装说明。对于菌株和产品制造，必须评估与同一房间或同一接触设备生产的其他产品交叉污染的风险。
▸ 必须描述菌株和产品的规格
包括采样程序和验证测试方法的说明。这些规范应描述身份、效力、纯度、污染、外观，如果适用，还应描述活细胞百分比、颗粒物、热原、pH和残留水分的附加测试。
▸ 必须生成稳定性数据
证明产品在计划的使用期限内，在效力和污染方面是稳定的。
对于冷冻产品，应评估多次冻融循环的影响，而对于冻干产品，应探讨重构后的保质期。
▸ 需要评估该产品对环境的影响
特别是当该菌株经过基因修饰、致病、生态上比野生型更适合或难以根除时。
为了验证人类环境中的小鼠数据，研究人员建立了一项单盲、I期/II期剂量递增试验，以确定Anaerobutyricum soehingeii 在肥胖、胰岛素抵抗受试者中的安全性和有效性。
在这项研究中，27名患有代谢综合征的肥胖高加索男性被纳入并分配接受soehngenii，剂量为107、109或1011个细胞/天，持续28天。
当受试者对其各自的治疗剂量进行盲测时，前9名受试者必须在剂量增加到更高浓度之前成功完成最低剂量的研究方案。
受试者在家中的−20°C温度下储存冷冻瓶，每天解冻一个10mL瓶，与100mL牛奶混合并口服。添加牛奶以增加胃中的pH值，从而在胃肠道通过期间保护活细胞。主要结果是安全性，此外，治疗4周后评估了对胰岛素敏感性和脂解的影响。
使用高达1011个细胞/天的A.soehngenii治疗耐受性良好，无任何严重不良事件。
当所有治疗组合并时，A.soehngenii 的粪便丰度与改善的外周胰岛素敏感性相关，并伴有胆汁酸分布的有益变化。
出乎意料的是，没有观察到粪便丁酸盐水平的增加，这可以通过短链脂肪酸的挥发性和化验的检测限来解释，这使得丁酸盐难以测量。
A.soehngenii 丰度的增加是短暂的，大多数在停止后2周消失。给药菌株的生存能力受到胃酸和氧气的负面影响。
然而，如接受最高剂量的受试者粪便中的最高复制信号所示，A.soehngenii部分能够在胃肠道中存活。通过包封和/或冷冻干燥更好地保护菌株免受酸性和含氧环境的影响，可以进一步提高生存能力（和治疗效果）。
为了进一步阐明A.soehngenii在人体中的作用模式，进行了一项随机安慰剂对照交叉试验，在该试验中，直接在十二指肠中施用该菌株，从而避免胃酸并减少氧气暴露。
由于小肠在葡萄糖增敏、调节胰岛素敏感性/分泌和葡萄糖稳态中起着核心作用，因此假设十二指肠直接输注A.soehngenii 可以进一步提高治疗效果。
同样，患有代谢综合征（N=12）的肥胖受试者被纳入并随机接受单次鼻十二指肠输注，输注最高剂量的A.soehngenii（1011个细胞）或安慰剂（PBS中的10%甘油）。6小时后，进行十二指肠活检和混合膳食试验。
此外，受试者监测了24小时血糖，并收集了一些粪便样本。经过4周的冲洗期后，受试者转为另一个治疗组，在第一次试验中，该治疗组被确定为足够长的时间来减轻压力。
再次，这项研究表明，A.soehngenii 的给药安全且耐受性良好。该菌株的治疗增加了促胰岛素激素胰高血糖素样肽1（GLP-1）的餐后漂移，伴随着葡萄糖变异性的降低。
鉴于A.soehngenii 具有产生丁酸盐的能力，并且在A.soehngenii处理后，粪便中的丁酸盐水平趋于较高，GLP-1分泌增加可能是丁酸盐激活肠L细胞上的G蛋白偶联受体43（GPR43）的结果。
由于A.soehngenii表达胆汁酸钠共转运蛋白和胆汁酸水解酶，并且二级胆汁酸的血浆水平升高，GLP-1表达增加也可能是TGR5被二级胆汁酸类激活的结果。
注：TGR5是G蛋白偶联受体超家族成员，TGR5不仅是胆汁酸受体，也是多种选择性合成激动剂的受体，调节不同信号通路的衍生物。参与能量稳态、胆汁酸平衡及葡萄糖代谢。
此外，用A.soehingeii治疗导致十二指肠核法尼素X受体（FXR）及其靶基因OSTa的表达降低，这也可能是GLP-1可用性增加的原因。
最后，葡萄糖变异性的改善可以通过GLP-1和丁酸盐的胰岛素增敏作用来解释。
此外，A.soehingeii改变了73个基因的十二指肠转录，最显著的是诱导REG1B和REG1A的表达，后者编码生成胰岛衍生蛋白1A/B。
注：Reg1A和Reg1B在肠隐窝底部的Paneth细胞中强烈表达，在管腔中分泌，可能通过诱导祖细胞或L细胞增生局部发挥作用。
此外，发现REG1B的诱导与施用A.soehngenii后24小时GLP-1分泌增加和葡萄糖变异性降低相关。单剂量A.soehingeii 的治疗不会影响微生物群的组成或多样性，正如之前的研究中所见。
此外，粪便A.soehngenii的丰度没有随时间变化，排除了交叉时微生物群介导的遗留效应。
学习要点和方向
第一次临床研究的主要目的是确定安全性，并根据产品的耐受性确定适当的剂量范围和方案。这包括确定最小有效剂量或最佳有效剂量范围，如果可能，还包括最大安全剂量。
除给药外，重点应是获取安全数据，以识别常见的产品相关不良事件。这些早期临床研究通常在健康志愿者中进行，但纳入患者可能更合适，例如当NGP应纠正生物失调时。应考虑确保研究参与者安全的风险缓解措施，如连续入组、剂量递增和独立数据监测委员会的监测。
此外，监测易位、炎症和感染以及确定NGP的持久性及其在最终给药后的作用是有利的。
重要的是考虑影响微生物群功能或组成的其他混杂因素，如年龄、饮食、生活方式和环境因素。在这方面，采用安慰剂对照交叉设计的研究非常有用，因为它们可以限制这种外在和内在混杂因素的影响，从而允许更小的样本量。不用说，盲板非常重要，应仔细考虑冲洗期。
越来越多地，基线微生物群组成也被纳入筛选标准，例如寻找特定肠道类型中特定细菌群的存在或集群。这将导致更具可比性的研究组，并且当特定的菌群参与作用机制时，可以优化干预的效果。
根据粮农组织和世界卫生组织对益生菌的定义，益生菌可分为膳食补充剂和药物，但两者在监管上存在着巨大的差异。同样，含下一代益生菌的产品可以作为食品、膳食补充剂或药物进入市场，具体取决于预期用途。
在欧盟，食品由欧洲食品安全局监管，药品由欧洲药品管理局监管，而在美国，食品和药物管理局负责这两类产品。当预期用途与预防、缓解或治疗疾病有关时，该产品将被视为医疗产品或医疗器械。
与增强生理功能或降低疾病风险因素有关的口服摄入产品可被归类为功能性食品或食品补充剂。此外，具有纯美容功能的局部应用产品可被评定为化妆品。为了确保法规遵从性，在临床前研究和制造之前，必须决定缩进的用途和随后的法规分类。
在欧盟，“食品” 被定义为“任何物质或产品，无论是加工的、部分加工的还是未加工的，旨在或合理预期被人类摄入”。根据标签、展示和广告的一般要求和规定，对每一类进行了相应的管理。
当NGP被用作食品或膳食补充剂时，它们很可能被认为是一种新型食品。然而，如果NGP经过了基因改造，它将作为转基因食品受到监管。为了使NGP作为一种新型食品进入市场，它需要获得授权并列入欧盟名单。
最重要的条件之一是NGP不会对人类健康造成风险，这必须得到科学证据的支持。这包括一项综合风险评估，结合预期人类接触的生物和毒理学研究，评估对人类健康的潜在风险。此外，申请应包含NGP、制造工艺、产品成分、使用的分析方法、标签和预期用途条件的详细说明。
除安全性外，该产品不得促进食品链或环境中抗微生物耐药性的传播，需要对抗微生物耐药性进行表型和基因型评估。
即使“含有益生菌/益生元”的声明在欧盟也被视为健康声明。为了接受健康声明，需要对NGP进行适当的描述，并通过高质量的研究证明其对健康有益的影响和因果关系。
自2012年和2019年以来，FDA和EDQM明确了LBP的质量要求，其中LBP被描述为含有供人类使用的活微生物的医药产品。除这些质量要求外，目前没有具体的LBP法规。
然而，由于LBP含有活微生物，它们被视为生物医药产品，因此必须遵守立法和监管框架。如果没有特定的LBP子类别，开发商将不得不依赖其他子类别生物医药产品的监管概念。
其中一个概念是基于从临床前和临床研究中获得的质量、安全性和疗效数据进行彻底的风险效益分析。
临床前和临床研究设计的其他相关指南包括：
迄今为止，没有LBP进入欧盟市场，这部分是由于缺乏明确的监管框架。在缺乏明确指导方针的情况下，尽早与主管当局进行互动，以讨论不确定性和减少风险的重要性。
随着对我们肠道微生物群的了解越来越多，将发现和开发越来越多的潜在下一代益生菌。本文以A.soehingeii为例，介绍了将其开发为下一代益生菌的经验。
重要的是，这些新菌株具有良好的特性、高质量和安全性。对NGPs进行彻底的安全评估非常重要（虽然很复杂），特别是因为疗效和毒性不一定与剂量有关。
由于这个领域相对稚嫩，目前还没有具体的LBP监管，因此在开发的早期阶段与监管机构进行沟通有助于降低风险并澄清任何不确定性。这需要在开发初期对市场（食品或药品）的路线有明确的看法。
在FMT干预后，A.soehingeii 这种微生物被确定为潜在的有益微生物，在临床前的体外和体内研究以及人类研究中都显示出很有前景的结果。它在改善胰岛素敏感性、增加GLP-1分泌和降低葡萄糖变异性方面显示出良好的效果。
这些效应可能通过丁酸和次生胆汁酸的产生介导。通过更好地保护菌株免受酸性和含氧环境的影响，例如通过冷冻干燥和封装，可以潜在地提高生存能力，从而提高治疗效果。
主要参考文献：Wortelboer K, Koopen AM, Herrema H, de Vos WM, Nieuwdorp M, Kemper EM. From fecal microbiota transplantation toward next-generation beneficial microbes: The case of Anaerobutyricum soehngenii. Front Med (Lausanne). 2022 Dec 5;9:1077275.
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谷禾健康
Faecalibacterium prausnitzii（F. prausnitzii），普氏栖粪杆菌，又名：普拉梭菌，是人类肠道菌群中最重要的细菌之一，占健康人粪便样本中检测到的细菌总数的 5-15%，是丁酸的重要生产者之一，具有抗炎作用，维持细菌酶的活性，保护消化系统免受肠道病原体的侵害。
已经证实，患有慢性便秘、乳糜泻、肠易激综合征和炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的个体中这种微生物的数量减少。此外，在 2 型糖尿病、结直肠癌和银屑病患者中观察到较低水平的F. prausnitzii。
F. prausnitzii 数量的变化可能是人类肠道菌群失调的迹象，科学家们将其视为下一代益生菌的候选者。
Faecalibacterium prausnitzii，革兰氏阴性，对氧极度敏感，是柔嫩梭菌类群的优势菌，属于梭菌科，厚壁菌门。该物种属于Clostridium cluster IV分组的Clostridium leptum group柔嫩梭菌类群，是该类群的最优势菌种，占64%左右。一般中文翻译柔嫩梭菌指的就是这个类群，其代表物种就是普氏栖粪杆菌，又名普拉梭菌。
普拉梭菌的扫描电子显微镜图像
Plateforme MIMA 2, T. Meylheuc
直到 2000 年代中期，16S rRNA 文库的高通量测序和粪便 DNA 的宏基因组分析显示F. prausnitzii是人类肠道中最丰富的细菌之一，人们才完全意识到该物种对人类健康的重要性细菌总数的 5–15%。
在婴儿早期，Faecalibacterium prausnitzii 的数量非常低，并在原定殖细菌建立后增加。同时，在克罗恩病 (CD)和溃疡性结肠炎 (UC) 等各种炎症性肠病 (IBD) 以及结直肠癌 (CRC) 和 2 型糖尿病中观察到 F. prausnitzii 水平降低。
F. prausnitzii 生长繁殖肠道理化调节
F. prausnitzii 生长的最佳 pH 值范围在 5.7 和 6.7 之间，这是在结肠中发现的 pH 值范围。尽管在 5-5.7 的 pH 值范围内菌株之间的耐受性存在差异，但在 3.5 和 4.5 的 pH 值之间没有观察到生长。这表明 pH 值影响F. prausnitzii 沿肠道的分布。
该菌在健康受试者和肠道疾病患者的十二指肠（pH 范围 5.7-6.4）和回肠末端中也被检测到。据报道，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者经常出现酸性大便，因此仍有待证明肠道局部 pH 值是否会调节F.prausnitzii 在肠道疾病（如 IBD）患者中的丰度和组成。
F. prausnitzii 对胆汁盐生理浓度的轻微增加也高度敏感，这为克罗恩病患者表现出的F. prausnitzii丰度减少提供了一个合理的解释，因为这些患者的胆红素浓度增加，尤其是那些有回肠疾病受累和接受过肠切除术的患者。
此外，据报道，分离株之间的耐受性存在差异，尤其是胆盐浓度为 0.1% (wt/vol) 时，表明胆汁盐浓度的变化可能决定F. prausnitzii亚型组成的变化。由于克罗恩病患者的胆盐成分也发生改变，需要进一步研究以确定F. prausnitzii是否对某些类型的胆盐成分具有更高的敏感性，并确定不同的胆汁盐谱是否会改变 F. prausnitzii 亚型组成。
F. prausnitzii对氧极为敏感，但它能够通过在黄素和半胱氨酸或谷胱甘肽存在的情况下使用细胞外电子转移来承受肠粘膜中发现的低水平氧气 。最近，已经证明，当与这些抗氧化剂和菊粉作为冷冻保护剂一起配制时，菌株 A2-165 可以在环境空气中保持活力 24 小时。因为氧气梯度在定义结肠中微生物的空间组织方面具有重要作用，确定F. prausnitzii亚型之间的氧耐受性是否存在差异，以及它是否与粘膜的发炎状态相关，将会很有趣。
F. prausnitzii的必需营养素的可用性和有效性可能会影响其在肠道中的分布。
F. prausnitzii的全局营养需求已经通过人工策划的代谢重建进行了调查，该重建确定了几种氨基酸和维生素作为生长因子。体外实验表明，F. prausnitzii可以通过代谢交叉喂养直接或间接地代谢纤维。乙酸盐消耗是F. prausnitzii生产丁酸盐的主要驱动力。当这两个物种在低聚果糖上一起生长时，青春双歧杆菌释放的醋酸盐的消耗已被证明会刺激F. prausnitzii。F. prausnitzii可以代谢来自宿主和饮食来源的底物，菌株之间存在一些差异。
F. prausnitzii分离株可以使用简单碳水化合物生长良好，但菌株之间在发酵更复杂碳水化合物的能力方面存在一些差异，例如那些来自宿主或饮食的碳水化合物，尽管大多数F. prausnitzii菌株都能够发酵菊粉，但研究结果表明，其中只有两种菌株可以在该基质上生长良好。这支持观察到该益生元在营养干预中对该物种的刺激，并表明只有F. prausnitzii种群的一些成员受到菊粉的选择性刺激。
该物种的菌株利用肠腔中发现的其他多糖的能力有限，例如阿拉伯半乳聚糖、木聚糖和可溶性淀粉。大多数分离株可以在苹果果胶上生长，并且能够使用一些果胶衍生物。体外研究表明，在生理条件下，F. prausnitzii可以在某些类型的果胶发酵中发挥关键作用，并且可以与其他肠道细菌成功竞争这种底物。
最近一项基于普拉梭菌 A2-165菌株功能代谢图的研究预测其无法合成氨基酸丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、丝氨酸和色氨酸。通过对其他F. prausnitzii菌株基因组的进一步分析，已经观察到维生素和辅助因子（例如：生物素、叶酸、烟酸、泛酸、吡哆醇和硫胺素）的营养缺陷型，并且菌株之间似乎存在与核黄素生产有关的一些差异，这可能是由于菌株间差异。
相比之下，该物种已被预测为钴胺素生产者。有证据表明，一些 IBD 患者易患钴胺素缺乏症，但尚未确定这种情况的原因。由于缺乏一致的临床数据表明 IBD 患者易患这种缺陷，因此确定它是否与肠道中钴胺素生产者的消耗有关会很有价值。
F. prausnitzii与肠道微生物群其他成员的关系
F. prausnitzii在肠道中与C. coccoides组和 Bacteroidetes 的几个成员共同发生。有人提出F. prausnitzii可能依赖其他物种（如拟杆菌）进行交叉饲养。在共培养实验中，观察到F. prausnitzii 的发酵活动过程中，多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）正在发酵果胶。表明后者产生的乙酸盐促进了F. prausnitzii 的生长。此外，B. thetaiotaomicron对果胶的初始发酵可以释放果胶衍生物，然后可以被F. prausnitzii使用。
最近对大鼠模型的研究表明，F.prausnitzii 需要预先存在后，B.thetaiotaomicron才能在肠道定植。已经反复观察到无法维持F. prausnitzii单相关动物模型 并且还描述了一种小鼠模型，其中F. prausnitzii植入胃肠道需要用大肠杆菌预先制备，表明F. prausnitzii和其他菌群存在密切关系。在 IBD 患者中发现了这两种物种之间的相关性，根据疾病位置观察到正相关或负相关。这表明一个种群对另一个种群的影响，尽管还不能排除宿主因素的影响。
F. prausnitzii 的分类学和系统发育
已经确定Faecalibacterium属与厚壁菌门、梭菌类和瘤胃球菌科中的梭菌群 IV的成员有关。目前，F. prausnitzii是唯一成功分离的粪杆菌属物种。
最近对分离株的系统发育表征确定该物种包括两个系统发育群，它们具有 97% 的 16S rRNA 基因序列相似性。其中分类群 I 的减少是肠道炎症的更敏感标志物。迄今为止，大部分可用的基因组和生理数据是使用分类群 II 菌株收集的。
F. prausnitzii基因组之间的平均核苷酸同一性水平非常低，而基因组的可塑性却很高。两个基因组可以根据功能基因互补的差异进行分离，尽管这种划分与基于保守基因系统发育的分离不完全一致，突出了水平基因转移在塑造F. prausnitzii 中的重要性基因组。两个基因组之间的差异主要在于与碳水化合物分解代谢相关的基因（例如分类群 I中预测的唾液酸酶基因）和氨基酸的互补，以及防御机制。
值得注意的是，最近对健康和患病肠道样本中物种多样性和丰度的研究表明，存在其他F. prausnitzii系统发育型，并且不能排除Faecalibacterium属内其他物种的存在。这些已经通过分析粪便样本中总体细菌群落的分子方法估计，代表大约 2% 的粪杆菌序列，并使用物种特异性引物。有趣的是，罕见的系统发育型主要是从患有肠道疾病的受试者身上发现的。
产生丁酸，维持肠道稳态
Faecalibacterium prausnitzii 一直被报道为肠道中发现的主要丁酸盐生产者之一。丁酸盐在肠道生理学和宿主健康中起着至关重要的作用。丁酸盐结肠细胞的主要能量来源之一，能够保持肠道内壁的完整性，防止病原体通过肠道进入人体。它刺激绒毛的生长 （肠道屏障上的微观挤压）并促进粘蛋白的产生，粘蛋白是一种覆盖肠道内壁的保护性凝胶。此外，丁酸盐通过增加紧密连接蛋白的合成和抗菌肽的产生来参与结肠屏障的增强。
肠道屏障依赖于 T 连接蛋白来防止肠道内容物泄漏到血液中。丁酸盐通过激活 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 来促进紧密结合的 T 连接蛋白。
丁酸盐可以通过调节肠腔 pH 值来调节肠道微生物群，这对产生短链脂肪酸的细菌有益，丁酸盐可以保持上皮缺氧并限制硝酸盐呼吸依赖性细菌的过度生长以维持肠道稳态。
丁酸盐是由某些细菌在乳酸发酵过程中产生的。然而，乳酸也是硫酸盐还原菌的首选能源，硫酸盐还原菌会产生硫化物并抑制结肠细胞对丁酸的氧化。IBD 中产生丁酸盐的菌的消耗可能会削弱已经脆弱的肠上皮细胞，导致共生或低致病性细菌的入侵，随后激活免疫活性细胞。
产生丁酸，抗炎抗肿瘤
丁酸盐可以通过抑制 NF-κB 转录因子激活、上调 PPARγ和抑制干扰素γ来减轻肠黏膜炎症。
此外，F. prausnitzii已被证明可以产生许多具有抗炎特性的物质，包括一种 15 kDa 的蛋白质“微生物抗炎分子”（MAM），它能够抑制肠上皮中的 NF-κB 通路细胞和预防小鼠 IBD 模型中的结肠炎 。而且，丁酸盐可能通过抑制组蛋白脱乙酰酶活性来抑制炎症反应，导致组蛋白过度乙酰化和抑制 NF-κB 活性。
Faecalibacterium prausnitzii 上清液已被证明可以抑制促炎性 IL-8 免疫蛋白的产生。
F. prausnitzii 还通过激活产生 IL-10（一种抗炎蛋白）的 T 细胞来帮助对抗炎症。
F. prausnitzii 的抗炎机制
额外的抗炎特性归因于该菌还通过其诱导耐受性细胞因子谱的能力（促炎细胞因子如 IL-12 和 IFN-γ 的分泌非常低，而抗炎细胞因子 IL-10 的分泌增加）。这些抗炎作用部分与能够阻断 NF-κB 激活、IL-8 产生和调节性 T 细胞产生上调的分泌代谢物有关。
这些微生物可以产生莽草酸，一种常见于植物中的酸，能够防止脂多糖 (LPS) 引起的炎症。LPS 是一些细菌外膜上的毒素，可以激活免疫系统并引起炎症。F. prausnitzii 还可以制造水杨酸，这有助于防止细菌形成生物膜，这是一些引起感染的微生物的常见特征。
体外研究表明，丁酸盐还具有抗肿瘤作用，包括减少肠上皮细胞中肿瘤坏死因子 (TNF) 的分泌，并诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，从而抑制肿瘤生长。
F. prausnitzii 及其代谢物对小鼠结肠炎发挥保护作用，改善了肠道菌群失调，增加了细菌多样性和产生短链脂肪酸菌的丰度，降低了血清 TNF-α 和Proteinbacteria，酸杆菌门和拟杆菌。这些发现将为F. prausnitzii 的抗炎抗肿瘤作用提供进一步的证据，其具有治疗 IBD 的潜力。
下一代益生菌特性
大多数商业益生菌不包括有益健康的优势肠道微生物菌株，这就是为什么这些益生菌菌株不会在人类肠道中定殖并且它们的作用仅在很短的时间内持续存在的原因。如今，人们对使用共生细菌作为潜在的益生菌剂越来越感兴趣。
使用厌氧细菌和 EOS（氧敏感） 细菌是成功分离可能影响肠道稳态的代表性菌株的先决条件。Faecalibacterium prausnitzii从健康志愿者分离株：F. prausnitzii作为新一代益生菌在使用中向前迈进了一步。
但是下一代共生益生菌必须满足与传统益生菌相同的标准。它们应该：
(i) 被隔离和充分表征
(ii) 达到安全要求，例如可接受的抗生素抗性或缺乏裂解和粘附能力
(iii) 作为益生菌考虑，在被隔离之前对宿主表现出有益的影响
关于F. prausnitzii，虽然对其安全性知之甚少，但该物种作为下一代益生菌具有明显的潜力。到目前为止，所有F. prausnitzii分离株具有一些特征，例如：
(i) 缺乏上皮细胞粘附、质粒、抗微生物和溶血活性
(ii) 存在 DNAse 活性。部分的F. prausnitzii菌株产生的 D-乳酸微弱，不会对宿主产生代谢有害影响，无法降解黏蛋白。
仅使用参考菌株F. prausnitzii A2-165在体外和体内分析了其有益的抗炎作用和生物膜形成菌株 HTF-F。由于益生菌特性通常是菌株特异性的，需要单独研究来评估其他F. prausnitzii分离菌株的抗炎特性。
人体微生物组中 F. prausnitzii 的丰度受其健康状况和结肠环境的影响。这一点尤其重要，因为在患有消化系统疾病的患者中发现了低于平均水平的F. prausnitzii。
克罗恩病和溃疡性结肠炎
肠道微生物群可能通过两种机制驱动致病性，即“促炎”菌群的扩张或微生物群保护性化合物的限制。
健康肠道和IBD患者中 F. prausnitzii
在IBD患者中，肠道环境的改变可能会影响F. prausnitzii 的种群组成和负荷。这些差异可以通过监测来鉴别IBD亚型。
在过去的十年的研究已发现，相当数量的降低的F. prausnitzii水平与某些形式的IBD相关。虽然F. prausnitzii水平与溃疡性结肠炎活动和隐窝炎之间的联系是有争议的，在克罗恩病中F. prausnitzii枯竭，尤其是在疾病发作和克罗恩病的回肠部位。
◥ 治疗后F. prausnitzii恢复
在粪便和活检样本中使用的各种证明方法表明，对克罗恩病患者有效的各种抗炎和抗菌治疗，包括大剂量皮质醇、英夫利昔单抗、干扰素-α2b 和利福昔明，都能够恢复正常水平的F. prausnitzii。
因此，有人提出F. prausnitzii的消耗不是克罗恩病的致病事件，而是产生过量活性氧 (ROS) 的粘膜炎症的结果。这导致粘膜相关和管腔 EOS 培养物显着减少，包括F. prausnitzii。
如何解释Faecalibacterium prausnitzii在溃疡性结肠炎和克罗恩病患者中减少？
◥ pH值
健康的肠道 pH 值 (5.7–6.7) 为 F. prausnitzii 的生长提供了最佳条件，而高酸性环境会抑制 Faecalibacterium prausnitzii 的生长。尤其是，溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的大便呈酸性，这可能有助于解释为什么他们的微生物群中缺乏 F. prausnitzii .
◥ 胆汁
胆汁及其成分水平略微升高也会影响 F. prausnitzii 丰度。胆汁是肝脏分泌的一种物质，可在消化过程中分解脂肪。胆汁盐已被证明可以抑制 Faecalibacterium prausnitzii。
研究人员假设这种对胆汁的敏感性可以解释为什么这些微生物在克罗恩病患者中较少。患有这种炎症性疾病的人往往有较高水平的胆红素，胆红素是一种赋予胆汁颜色的色素，特别是如果他们已经切除了部分肠道。
溃疡性结肠炎中, F. prausnitzii有缺陷的肠道定植，这在缓解期短、既往有频繁复发史和结肠炎大范围扩展的患者中更为严重。此外，复发后，F. prausnitzii在维持缓解时逐渐恢复，1年后达到接近参考种群的值。
基于F. prausnitzii菌株特性的治疗探索
科学研究人员提出假设，即F. prausnitzii 的高定植可能会阻止溃疡性结肠炎中粘膜炎症过程的重新激活。这一假设应在未来的研究和增加肠道F. prausnitzii 的策略中得到证实需要在患有广泛疾病的患者中对人群进行验证。
F. prausnitzii菌株还可以利用N-乙酰氨基葡萄糖，一种在肠粘膜中发现的糖蛋白的成分。有趣的是，用这种化合物进行治疗可能会改善克罗恩病，因为它可以作为炎症、受损肠道软组织的愈合因子。因此，鉴于F. prausnitzii能够发酵这种碳水化合物，探索在接受这种治疗的克罗恩病患者中恢复这种有益肠道细菌的效果将是有意义的。
镇痛特性
慢性腹痛是肠易激综合征或炎症性肠病等肠道疾病患者的常见症状之一。研究人员表明，在炎症性肠病的患者中，肠道中的Faecalibacterium prausnitzii细菌的丰度降低。
这些研究人员已经证明，由于压力动物模型（产生绞痛起源的内脏超敏反应），F. prausnitzii丰度的减少与内脏超敏反应的出现有关。对于人类，这种超敏反应会导致肠道不适或腹痛。
科学家已经证明，通过给这些动物服用F. prausnitzii，它们恢复了正常的绞痛敏感性。
结直肠癌
丁酸盐的抗炎功能包括抗癌特性。这种短链脂肪酸是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂：它抑制癌细胞的活性和生命周期。这促使研究人员调查 Faecalibacterium prausnitzii 在结直肠癌中的作用。
结直肠癌患者产丁酸盐的细菌较少，包括Faecalibacterium prausnitzii。有人提出，由于丁酸盐产量较低，肠道内壁细胞可能更容易受到损伤，这可能会增加患癌症的风险。
扩展阅读：结直肠癌防治新策略——微生物群
乳腺癌
F.prausnitzii 通过抑制IL-6/STAT3通路抑制乳腺癌细胞的生长。菌群代谢物与菌群结合(如Faecalibacterium与磷胆碱结合)可能是乳腺癌的一种新的检测方法。
糖尿病
糖尿病是一种代谢性疾病，其中由于胰岛素功能受损，身体失去控制血糖的能力。升高的循环葡萄糖会损害血管并增加患心脏病的风险。
许多针对人类的研究已经确定了肠道微生物组的失衡（生态失调），这会削弱肠道内壁，并使不良分子进入体内，从而破坏其他器官。科学家们认为，生态失调先于并促进了糖尿病的发展。
糖尿病患者的厚壁菌门水平较低，包括 Faecalibacterium prausnitzii 和其他可强化肠道内壁的产丁酸盐细菌。
研究表明，脂多糖是在某些革兰氏阴性细菌上发现的促炎分子，当肠道屏障薄弱时，它会进入血液并损害胰腺中的B 细胞功能，产生胰岛素的细胞。
过敏反应
Faecalibacterium prausnitzii通过调节肠道微生物群和短链脂肪酸的产生来缓解屋尘螨引起的过敏性哮喘。
补充F. prausnitzii可阻断嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的流入，减轻病理变化。此外，活的和死的F. prausnitzii给药都降低了白细胞介素 IL-4、IL-5、IL-13 和免疫球蛋白 G1 的水平，提高了调节性 T 细胞 (Treg) 的比例，改善了微生物生态失调并增强了短链脂肪酸生产。
Faecalibacterium prausnitzii部分通过肠道微生物群调节和短链脂肪酸产生发挥抗哮喘作用，表明其作为预防过敏性哮喘的益生菌剂的潜力。
肝病
研究人员研究了口服F. prausnitzii治疗对高脂肪喂养小鼠的影响。与高脂肪对照小鼠相比，F. prausnitzii处理的小鼠肝脏脂肪含量、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶较低，肝脏中脂肪酸氧化和脂联素信号传导增加。肝脏脂质组学分析显示，几种甘油三酯、磷脂和胆固醇酯的含量减少。内脏脂肪组织中的脂联素表达增加，皮下和内脏脂肪组织对胰岛素更敏感。
且F. prausnitzii治疗增加了肌肉质量，这可能与增强线粒体呼吸、改变肠道微生物群组成和改善肠道完整性有关。总的来说，F. prausnitzii治疗可改善肝脏健康，减少小鼠脂肪组织炎症，需要进一步研究以发现其治疗潜力。
其它
肠道菌群中F. prausnitzii的消耗与微生物失调有关，同时伴随着广泛的代谢和/或免疫介导的慢性疾病，包括银屑病、高血压、心脏和肾脏疾病。
在以下患者中已显示低水平的F. prausnitzii：
综上所述，F. prausnitzii 对人体肠道和健康非常重要，以至于它被称为肠道中的“关键物种”。现在问题来了：如何增加肠道中这种细菌的数量？
能否添加到酸奶中补充？
不能。
添加到酸奶中或作为补充剂的典型细菌在暴露于空气（氧气）时能够存活。然而，F. prausnitzii是“氧敏感的”，它们在暴露于空气后几分钟内就会死亡。研究人员将这种有益细菌视为“未来的益生菌”，目前正在进行研究以找出它可以轻松储存并暴露在空气中几个小时而不会死亡的方法。所以目前没有办法服用益生菌F. prausnitzii补充剂。
除此之外还能做什么呢？
饮食。
高动物肉、高动物脂肪、高糖、高度加工食品和低纤维饮食（典型的西化饮食）会降低F. prausnitzii 的数量，而高纤维、低肉的饮食会增加 F. prausnitzii 的数量。
——高纤维
我们可以做的第一个提高 F. prausnitzii 的数量的办法， 就是增加饮食中的纤维。增加膳食纤维会增加丁酸盐，丁酸盐与结肠健康有关，具有抗炎和抗癌作用。
高纤维是包括：全谷物、蔬菜、水果、坚果、种子和豆类。此外，还要主要吃多样化的植物性饮食，也就是说大量的植物性食物。多样性似乎很重要——不同类型的纤维喂养不同的细菌。
——益生元
菊粉型果聚糖和阿拉伯木聚糖等益生元可增加F. prausnitzii的数量。
一项研究表明，猕猴桃胶囊的摄入增加了功能性便秘患者的Faecalibacterium prausnitzii 丰度。
虽然F. prausnitzii可能是肠道中一种重要的有益细菌，但是它与其他有益细菌的关系，它们是交叉喂养的。研究表明青春双歧杆菌是利用菊粉主要物种并刺激Faecalibacterium prausnitzii的增加。
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