甲流防治的新思路：基于肠道菌群的调节策略

谷禾健康

如果近期出现鼻子、喉咙、肺部相关症状，如咽喉痛、发烧（体温迅速升高通常超过38.5℃）、咳嗽、流鼻涕、鼻塞、乏力、发冷、浑身疼痛等情况，很有可能是甲流。

根据中国疾病预防控制中心2025年第1周流感监测周报显示（截至2025年1月5日），本周南、北方省份流感病毒检测阳性率继续上升，甲型H1N1流感占比99.4%。

来源：Chinacdc

甲型流感是一种高度传染性的呼吸道感染疾病，其传播速度快、感染范围广，给公共卫生带来了巨大挑战，甲流每年导致300万-500万例严重感染和25万-50万例死亡。甲型流感主要通过咳嗽、打喷嚏或说话时的飞沫传播，症状可持续几天到几周。

近年来的研究发现，甲流感染可能会破坏肠道微生物群的平衡，而肠道生态失调可能会影响甲流患者的疾病进展。

调节肠道菌群可以通过肠-肺轴促进抗甲流病毒的免疫效应。这包括在感染的早期阶段促进甲流病毒清除，并在后期阶段减少炎症损伤。此外，肠道菌群还可以通过维持肠道屏障功能、产生具有保护作用的代谢产物（如短链脂肪酸、氨基酸、胆汁酸）等，促进宿主的免疫反应。

本文我们主要来详细了解一下甲流的症状、原因、潜伏期、危险因素、感染过程，包括肠道菌群及其代谢产物与甲流的关系，以及通过调节肠道菌群及其代谢产物来防治流感的潜在策略，包括益生菌、植物化学物质、中药等干预措施，这为甲流的预防和治疗提供了新的策略。

01
什么是甲流？

流感病毒有四种类型：甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)。甲型和乙型流感病毒几乎每个冬天都可能会引起季节性疾病流行。

甲流病毒是一种包膜病毒，包膜含有两种糖蛋白，一种叫血细胞凝集素(HA)，另一种叫神经氨酸酶(NA)。

注：有18种不同的血凝素亚型和11种不同的神经氨酸酶亚型（分别为H1至H18和N1至N11）。

这两个可以排列组合形成不同的流感亚种，比如说H1N1，就是血细胞凝集素的1型和神经氨酸酶的1型组合。目前经常在人群中传播的甲型流感病毒亚型包括H1N1和H3N2。

➤常见症状

甲型流感主要影响呼吸系统，包括鼻子、喉咙、肺。症状可能会突然出现，可能包括：

• 喉咙痛
• 身体或肌肉疼痛
• 发热或发冷
• 咳嗽
• 腹泻
• 疲劳
• 头痛
• 流鼻涕或鼻塞
• 恶心或呕吐
• 畏光症，或对强光敏感

严重的症状

在严重病例中，甲流引起一系列症状，可能较少见：

• 低血压
• 呼吸短促或呼吸困难
• 心跳过快

图源：mypositiveparenting

并非所有流感都出现呼吸道症状

医生提醒，呼吸道症状是流感的典型症状，但以恶心、呕吐为主的消化道症状患者也大有人在。此外，还有部分患者会出现反应迟钝、嗜睡、躁动等精神系统症状。以上这些症状可能合并出现，也可单独出现，容易给人误导，导致没有及时就诊，延误流感的治疗。

➤ 原因

当病毒感染上呼吸道（鼻窦，口腔和喉咙）或下呼吸道（肺部）的组织时，可能会发生甲型流感。病毒可以在这些组织内复制，从而引起症状。

这种流感具有高度传染性。你可以通过咳嗽、打喷嚏或在他人附近说话将病毒传染给他人。

甲流病毒通常在每个流感季节迅速变异。免疫系统可能无法立即抵抗新形式的病毒，即使以前得过流感，你也可能会有几天的症状。

➤ 潜伏期

如果被感染，通常会在接触后一到四天（潜伏期）出现流感症状，平均 2 天。

➤ 流感会持续多久？

流感可以持续几天到两周。

发烧和身体疼痛等症状可能会突然出现，但通常比其他症状消失得更快。咳嗽或流鼻涕会持续更长时间。

➤ 甲流与其他流感或普通感冒有什么不同？

普通感冒由鼻病毒等多种病原体导致，传染性弱，发病没有明显的季节特征，症状表现为鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽等，一般不发热或仅有低热，没有全身性症状，5-7天即可自愈，很少有并发症出现。

甲流传染性强，容易大范围流行，发病季节特征明显。患者表现为高烧、头痛、乏力，并伴有全身肌肉酸痛等。甲流有一定自限性，但容易引起其他并发症，包括肺炎、中耳炎、心肌炎、脑膜炎等严重并发症。

甲流和乙流之间有几个区别：

• 甲流比乙流更常见（通常占流感病例总数的75%）。
• 甲型流感和B流感都能引起爆发和流行，但只有甲型流感会引起大流行。(大流行指的是传播失去控制，可以成为世界性的）
• 甲流在成人中更为严重。
• 乙流在儿童中更常见，尽管健康儿童的病情一般为轻度至中度，但5岁以下儿童的病情可能更为严重（可能是由于以前接触较少，因此免疫力较低）。
• 甲流倾向于在流感季节（1月和2月）出现较早，而乙流通常出现较晚（2月和3月）。
• 甲流可以从包括鸟类在内的动物传播到人，而乙流只在人类中发展。
• 甲流比乙流感变异得更快，这使得有效的疫苗变得更加困难。

其他两种流感：

• C型流感病毒感染通常引起轻度疾病，不被认为会引起人类流行病。
• D型流感病毒主要影响牛，并向其他动物扩散。

➤ 危险因素

任何人都可能患上甲型流感。某些人出现严重症状和并发症的风险更大，例如：

• 65岁以上的成年人（在流感流行期间，65岁以上的人患严重疾病的可能性是其他人的4.5倍）
• 2岁以下儿童
• 怀孕的人
• 患有心脏病、肾病或肝病等慢性疾病患者
• 免疫系统较弱的人，如自身免疫性疾病、癌症、化疗等病人

➤ 并发症

大多数甲流病例在几周内消退，甲流可能更严重，并导致一些人的并发症，并发症可能包括：

耳部感染：对甲型流感的免疫反应会引起炎症，这会影响并导致咽鼓管中的液体积聚。这根管子把喉咙后部和中耳连接起来。这种液体会吸引可能导致耳部感染的细菌。尤其在儿童中较为常见。

鼻窦感染：甲型流感可能会导致鼻窦充血和炎症，从而吸引可能导致感染的细菌。

脑炎：免疫反应可能导致这种大脑炎症。甲流病毒可以通过血液或神经系统进入脑部，引起脑组织的炎症和损伤。

脑膜炎：表现为头痛、呕吐、意识障碍等症状。

心肌炎： 流感病毒可以直接攻击心肌细胞，引起心肌受损，表现为心悸、胸闷、胸痛、乏力等症状。

肌肉炎症：对流感过度活跃的免疫反应可导致肌肉炎症。症状包括疼痛、触痛和肌肉无力。

肺炎：甲型流感会削弱免疫系统，使其更容易受到细菌的感染，导致肺部感染。表现为高热、咳嗽加剧、呼吸困难等，严重时可导致呼吸衰竭。

继发性细菌性肺炎：它通常发生在病程的后期，在急性疾病观察到一段时间的改善之后，症状和体征是典型的细菌性肺炎。继发性细菌性肺炎比原发性病毒性肺炎更常见。

脓毒症：这是一种严重的、危及生命的感染反应。如果细菌进入血液就会发生。如果不治疗，败血症会导致器官损伤和死亡。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：在重症病例中可能出现，导致严重的呼吸困难。

这些并发症在免疫力低下的人群中更为常见和严重，如老年人、儿童、孕妇以及患有慢性疾病的人。因此，及时就医和治疗对于预防并发症的发生至关重要。

02
甲流的相关因素

➤ 甲流是如何发生的？

病毒入侵

首先，甲流病毒主要通过呼吸道进入人体。

甲流病毒通过其表面的血凝素（HA）蛋白与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体结合，从而进入宿主细胞。

病毒复制

病毒进入细胞后，其基因组RNA在细胞核内进行复制，并指导宿主细胞合成病毒蛋白。新合成的病毒颗粒在细胞内组装后，通过细胞膜释放到外界，感染其他细胞。

免疫反应

当甲型流感病毒入侵人体后，免疫系统会迅速识别病毒的病原相关分子模式(PAMPs)，激活先天性免疫应答。

巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞被激活，开始分泌多种细胞因子，包括IL-1、IL-6、TNF-α和干扰素等。这些细胞因子一方面协调免疫细胞的募集和活化，增强机体的抗病毒能力；另一方面作用于下丘脑体温调节中枢，导致体温升高，同时还可引起全身性炎症反应，造成肌肉关节疼痛、乏力等症状。

症状形成机制

发热：发热是由于病毒感染触发免疫系统释放的细胞因子（如IL-1、IL-6等）作用于下丘脑温度调节中枢，使体温设定点上调所致，这种发热反应实际上有利于抑制病毒复制并增强免疫功能。

咳嗽：病毒直接感染呼吸道上皮细胞，导致细胞损伤、炎症反应和气道分泌物增多的结果，刺激气道感受器引起咳嗽反射。

全身症状：如肌肉酸痛、乏力、头痛等，主要是由细胞因子介导的系统性炎症反应引起，这些炎症介质可以作用于全身多个器官系统，影响神经-内分泌网络，导致患者出现全身不适。症状的严重程度往往与机体免疫反应的强度直接相关。

病毒变异特点

抗原漂移：点突变导致的小幅变异

抗原转变：基因重配导致的大幅变异

变异使病毒逃避免疫系统识别，是季节性流感和流感大流行的重要原因。

在传统认知中，我们往往将甲流视为一种单纯的呼吸道感染，但随着研究的深入，研究人员发现这种认识可能过于简单化。近年来，越来越多的研究表明，人体的免疫系统是一个高度统一的网络，其中肠道菌群作为人体最大的微生态系统，在调节全身免疫反应中扮演着关键角色。

肠道菌群可以通过调节免疫细胞的分布和功能，影响宿主对流感病毒的免疫反应，显著影响呼吸道感染的疾病进程和预后。此外，肠道菌群的代谢产物，如短链脂肪酸，也被发现能够调节免疫系统，从而可能对甲流的发病机制产生间接影响。接下来，我们进一步探讨肠道菌群是如何参与和调节甲流感染的过程。

➤ 感染甲流的肠道菌群特征

研究表明，肠道微生物群的丰富性和多样性响应于甲流感染发生了显著变化，包括拟杆菌门中细菌数量的增加和厚壁菌门中细菌数量的减少。同样，另一项研究表明，流感感染改变了肠道微生物群，促进肠道特异性厌氧菌的消耗和变形菌门的富集，导致肠道生态失调。

doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e37661

▸甲流病毒感染

肠道菌群多样性增加，同时下列菌群增殖较为明显：

• 变形菌门
• 大肠杆菌
• Helicobacter_hepaticus
• Clostridium_perfringens

而一些有益菌的丰度则降低：

• Desulfovibrio_C21_c20
• Lactobacillus_salivarius
• 放线菌（双歧杆菌）
• 一些产短链脂肪酸细菌，如，Lachnospira-ceae、乳酸杆菌科、双歧杆菌科、瘤胃球菌等
• 拟杆菌门/厚壁菌门比率下降

➤ 为什么平衡良好的肠道菌群降低感染甲流的可能？

在健康个体中，肠道微生物群以平衡、稳定的方式在肠道中定植，与肠道粘膜屏障和抑菌物质一起维持肠道微生态。 一个平衡良好的肠道菌群能够增强机体的免疫功能，从而降低感染甲型流感的可能性。以下是几个关键机制：

调节免疫系统

在流感病毒感染后，CCR9 + CD4 + T细胞（其是源自肺的效应细胞）被募集到小肠，在小肠中它们分泌干扰素-γ（IFN-γ）。这导致肠道微生物群的不平衡，促进了小肠中的Th17细胞极化。最终导致IL-17 A分泌，其介导免疫损伤。接下来，我们从先天免疫和适应性免疫两方面详细了解肠道菌群对甲流的影响。

先天免疫

肠道微生物主要通过两种方式影响流感病毒感染的先天免疫：

首先，肠道菌群能够影响一种叫做天然淋巴细胞（ILCs）的免疫细胞。这些ILCs细胞在我们的肺部可以对抗病毒，而肠道菌群就像是一个“信号员”，通过释放一些信号物质，告诉肺部的ILCs该怎么做。比如，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可以调节肺部ILCs的数量和功能，帮助我们更好地对抗流感病毒。

此外，肠道菌群还能够影响我们的身体识别病毒的能力。它们通过激活一些特殊的受体（比如Toll样受体和RIG-I样受体），帮助我们的身体更快地发现病毒并启动免疫反应。一旦有病毒入侵，就能迅速发出警报，让免疫细胞及时赶到“战场”去消灭病毒。

适应性免疫

肠道微生物群对甲型流感的适应性免疫影响主要体现在三个方面：

1- CD4+T细胞的调节

肠道微生物及其代谢产物可调节CD4+T细胞的分化。

在感染早期，主要促进Th1和Th17细胞分化，有助于病毒清除，乳酸杆菌通过参与色氨酸代谢和产生芳烃受体配体，促进IL-22表达，影响Th17分化；梭菌属通过诱导TGF-β释放，促进结肠Treg细胞分化。

短链脂肪酸(SCFA)通过多种机制促进Treg细胞分化，帮助控制炎症。

抗生素破坏菌群会显著降低CD4+T细胞数量，影响病毒清除。

2- 细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的影响

CTL是消灭病毒感染的关键角色，而肠道微生物群能够通过调节树突状细胞（DCs）的活动来增强CTL的细胞毒性作用。

• 植物乳杆菌0111可提高脾脏中CD8+T细胞的比例，增强适应性免疫；
• 植物乳杆菌DK119能增加肺泡灌洗液中IL-12和IFN-γ水平；
• 副干酪乳杆菌可增加肺组织中树突状细胞的募集。

抗生素导致的菌群破坏会降低CTL的免疫应答。

3- 参与调节流感疫苗的免疫效果，促进流感特异性抗体的产生

预防流感的最佳方法是在流行期前接种流感疫苗，以产生特异性抗体。近期的临床试验表明，益生菌制剂可以有效增强流感疫苗的保护效力及提高个体抗体滴度。

然而，动物实验显示，接种前使用抗生素会降低疫苗诱导的抗体滴度及其中和能力，而在无菌小鼠中，恢复肠道植物群能恢复疫苗保护效力。此外，短链脂肪酸（SCFA）的不足会影响B细胞向特异性抗体产生浆细胞的分化。

维护肠道屏障功能

感染甲型流感病毒后，肠黏膜屏障功能障碍与感染的严重程度密切相关。

肠黏膜屏障由肠上皮细胞构成，分泌多种免疫因子并传递细菌抗原，在维持肠道菌群与宿主的共生关系中发挥着重要作用，并作为维持肠道菌群稳定性和生态平衡的控制开关。

流感病毒感染通过破坏肠上皮细胞中紧密连接蛋白和粘附蛋白的功能来影响肠道屏障，这些蛋白调节肠道屏障功能，阻止肠腔内大分子（如细菌和毒素）进入血液。

这些蛋白表达的降低可导致屏障功能受损，从而增加甲型流感病毒的疾病进展和危重症的发生。研究发现，小鼠感染H1N1导致肺和结肠中紧密连接蛋白的表达显著降低。这种减少导致这些器官的屏障结构受损，从而允许肠道细菌易位。随后，通过体液循环发生继发性细菌感染。

产生有益代谢产物

短链脂肪酸

短链脂肪酸包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，SCFAs可以通过调整流感病毒感染宿主的肠道菌群结构，如增加双歧杆菌等有益菌的数量，增强免疫适应性等来抵抗流感病毒。

短链脂肪酸能够增强肠道上皮细胞的免疫功能，促进免疫细胞的增殖和分化，同时具有抗炎作用，能够减轻流感病毒感染引起的炎症反应。

在流感期间补充短链脂肪酸，可以减轻肠道病原体如鼠伤寒沙门氏菌的移位，并提高合并感染的存活率。

肠道菌群及其代谢产物对正常人和流感患者的影响

doi： 10.1016/j.heliyon.2024.e37661

氨基酸

支链氨基酸被认为是身体健康的“潜在生物标志物”，在蛋白质合成、分泌和激素（如胰岛素和生长激素）释放中发挥重要作用。 研究表明，庆大霉素治疗后，肠道微生物群紊乱诱导流感小鼠体内支链氨基酸水平升高，从而抑制CD11b + Ly6G +细胞的发育，增加CD8+T细胞水平，导致流感病毒感染程度增加。

色氨酸是必需氨基酸，其缺乏会损害肠道免疫力，通过改善宿主先天免疫应答，降低流感期间的发病率和死亡率，补充色氨酸可能是预防流感的有效策略。

脱氨基酪氨酸（DAT），一种Clostridium orbiscindens菌产生的代谢物，可以通过提高I型干扰素（IFN）的水平，来增强身体对流感病毒的抵抗力，从而减少流感感染小鼠的体重减轻和死亡率。

胆汁酸

初级胆汁酸在肝脏产生，分泌到肠道中，约95%通过肠-肝循环被重吸收。

肠道菌群衍生的代谢产物脱氧胆酸(DCA)通过TGR5受体信号通路，抑制病毒复制，抑制嗜中性粒细胞依赖性组织损伤，增加宿主对流感病毒的抵抗力。

牛磺胆酸是一种胆汁酸。牛磺胆酸钠水合物（STH）抑制流感病毒复制，降低流感病毒RNA、互补RNA和mRNA水平，并对多种流感病毒株（H5N6、H5N1、H1N1、H3N2）表现出广谱抗病毒活性。 此外，STH降低流感病毒感染小鼠中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达，减轻其临床症状，抑制体重减轻，并降低其死亡率，这归因于STH通过抑制NF-B途径的激活而在流感抗性中的作用。

鹅去氧胆酸对甲型流感病毒（H5N1、H9N2和H1N1）具有抑制作用，它能够通过阻断病毒RNA复合物的核输出来抑制甲型流感病毒的复制。

以上我们了解到健康的肠道菌群通过多重免疫调控机制能够增强机体对甲型流感病毒的抵抗力，包括增强免疫系统的警戒能力、提升适应性免疫防护、调节炎症反应等，但在实际临床工作中，准确及时的诊断仍然是控制流感传播和开展针对性治疗的关键。接下来我们来看在临床中，医生可能借助的实验室检测手段。

03
甲流的相关诊断

甲型流感与其他病毒感染（如COVID-19）的症状类似。诊断测试包括：

★ 病毒分离和鉴定

从患者的呼吸道标本中分离出甲型流感病毒，并通过电镜或免疫荧光等方法进行鉴定。

优点：是诊断甲流的金标准。

缺点：操作复杂且耗时较长，一般不作为常规诊断方法

★ 甲型流感病毒核酸检测

通过聚合酶链式反应（PCR）等技术检测病毒的核酸。采集患者的呼吸道标本（如鼻咽拭子、口咽拭子等），进行核酸提取和扩增。

优点：准确率高，是确诊甲流的常用方法。

缺点：需要专业的实验室设备和技术

★ 快速抗原检测

通常使用检测试剂条，从鼻子或喉咙采集组织样本后检测病毒的存在，最快可在15分钟内显示结果，类似于新冠抗原检测。

优点：速度快；

缺点：敏感性和特异性相对较低。

★ 血常规检查

通过检测血液中的白细胞水平等指标，辅助诊断甲流。

优点：可以提供一些间接的诊断信息。

缺点：不能直接确诊甲流

★ 胸部X光

拍摄肺部图像以排除细菌感染或肺炎。

优点：可以排除其他肺部疾病。

缺点：影像学表现无特异性，不能单独用于确诊甲流。

04
基于微生物组的甲流干预

➤ 抗生素

利福昔明通过调节肠道菌群改善甲流病毒感染引起的肺屏障损伤

IAV引起了显着的体重减轻，并破坏了肺和肠的结构。16 S rRNA和代谢组学分析结果表明，感染甲流的小鼠粪便样品中益生菌Lachnoclosdium、Ruminococcocceae_UCG-013和色氨酸代谢产物的水平显著降低。

相比之下，补充50mg/kg利福昔明可以逆转这些变化，包括促进肺屏障的修复，增加粪便中Muribaculum、Papillibacter和色氨酸相关代谢物的含量。此外，利福昔明治疗增加了ILC3细胞数量、IL-22水平以及肺中RORγ和STAT-3蛋白的表达，减轻对肠屏障的损伤，同时增强小肠中AHR、IDO-1和紧密连接蛋白的表达。

➤ 益生菌

在病原体清除方面，用冻干鼠李糖乳杆菌GG和加氏乳杆菌TMC0356进行口服预处理显著降低了PR8感染后6天小鼠肺部的病毒载量。

此外，单独口服煮沸的植物乳杆菌06CC2、植物乳杆菌DK119、热灭活b240和副干酪乳杆菌也降低了甲流病毒感染后BALF中的病毒载量。

口服加氏乳杆菌SBT2055可在感染后5天降低PR8感染小鼠肺部的病毒载量，并上调抗病毒基因Mx1和Oas1a的表达。益生菌治疗降低肺部病毒载量可能与促进对甲流病毒的先天免疫和适应性免疫有关。

煮沸的植物乳杆菌06CC2在感染早期（第二天）增加了抗病毒效应分子IFN-a、IFN-γ、IL-12的水平和NK细胞的活性。

口服植物乳杆菌DK119可增加BALF中IL-12和IFN-γ水平。

副干酪乳杆菌增加了甲流感染后肺组织中树突状细胞的募集。

植物乳杆菌0111口服预处理在H9N2感染后7天上调ISG转录，同时提高脾脏中CD3+CD4+TNF-α+T淋巴细胞百分比和CD3+CD8+TNF-β+T淋巴细胞百分比，增强对病毒的适应性免疫。

在感染的晚期，一些益生菌还可以抑制炎症损伤，促进组织修复。鼠李糖乳杆菌M21可减少甲流感染小鼠肺部的炎症损伤，并增加肺部裂解物中的IFN-γ和IL-2水平。

A. muciniphila可降低H7N9感染小鼠中促炎因子IL-1β和IL-6的水平，并增加炎症调节因子IL-10、IFN-β和IFN-γ的水平。

与益生菌粘膜乳杆菌L. mucosae1025和短双歧杆菌CCFM1026联合治疗可提高甲流感染小鼠盲肠粪便中的丁酸水平，并减轻肺组织中的炎症浸润。

一些口服益生菌可以双向作用，在甲流感染的早期阶段创造一个有利于病毒清除的炎症环境，并在后期抑制过度的炎症激活。

口服Bacteroides dorei在感染早期（第3天）更快地增加了1型干扰素的表达，降低了肺部的病毒载量，而在感染后期（第7天），它降低了1型IFN和其他促炎因子的水平，这有利于组织修复。与此同时，Bacteroides dorei治疗也改变了肠道菌群组成，增加了拟杆菌、普氏菌和乳杆菌，减少了大肠杆菌、志贺氏菌和副拟杆菌。

除此之外，益生菌制剂还可以通过促进甲流特异性抗体的产生来提高流感疫苗的有效性。

植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118共同口服，改善了宿主对甲型流感病毒感染的防御。

研究人员利用C57BL/6和BALB/c小鼠模型的研究结果表明，单独施用植物乳杆菌16（L.plantarum 16）或鼠李糖乳杆菌P118（L.rhamnosus P118）并不能提供足够的流感防护。然而，植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118的联合给药显著降低了呼吸道和肺部的病毒滴度，从而显著缓解了临床症状，改善了预后，降低了死亡率。

这种作用的机制涉及通过共同施用植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118来调节宿主肠道微生物群和代谢，导致厚壁菌门富集和苯丙氨酸相关代谢增强，最终导致抗病毒免疫反应增强。值得注意的是，研究人员发现循环代谢分子2-羟基肉桂酸在抗击流感中起着重要作用。数据表明，植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118这两种细菌或2-羟基肉桂酸在预防流感方面具有潜在的效用。

➤ 益生元

膳食中添加益生元短链低聚半乳糖和长链低聚果糖会增加小鼠流感疫苗特异性T辅助细胞1反应和mLN中特异性B细胞活化，导致IgG1和IgG2A水平升高。

β-葡聚糖重编程中性粒细胞以促进对甲型流感病毒的疾病耐受

最新研究表明，β-葡聚糖通过重编程造血干细胞来产生具有”调节”功能的中性粒细胞，这些特殊的中性粒细胞具有线粒体氧化代谢特征并能产生IL-10。这种机制通过RoRγt+ T细胞促进中性粒细胞向肺部组织募集，提高了机体对甲流病毒感染的疾病耐受能力，有助于维持肺部组织的完整性，从而降低发病率和死亡率，而这种保护作用并不依赖于抑制病毒载量。

益生元改善肠道菌群，延长流感疫苗抗体效果

接受肠内营养治疗的60岁以上老年人在标准肠内营养配方治疗的基础上，接受了双歧杆菌生长刺激素和半乳糖低聚糖治疗14周，并在治疗后第4周接种了三价季节性流感疫苗（A/H1N1、A/H3N2和B）。在第0、4、6、8和12周测量抗体滴度。结果显示，两组疫苗免疫应答率无差异，但实验组肠道内双歧杆菌数量明显高于对照组，实验组A/H1N1抗体滴度维持时间长于对照组。这表明益生元可能会增加肠道中益生菌的数量，从而维持抗体滴度。

➤ 中草药

中药在临床应用已有一千多年的历史，最近研究表明，中药在减轻甲流患者肺部炎症、改善临床症状、缩短治疗时间、促进康复等方面具有功效。

感染肺部后，甲流病毒可以改变肠道微生物群的组成和代谢，导致肠粘膜屏障受损、免疫功能受损和炎症因子水平升高。尽管如此，中药干预具有调节肠道微生物群、恢复体内平衡、保持肠粘膜屏障完整性、增强免疫功能和调节炎症反应的潜力。

doi: 10.1186/s12985-023-02228-3.

宣肺败毒汤调节肠道微生物群多样性，并与拟杆菌、志贺氏菌、Eubacterium nodatum、Turicibacter、Clostridium sensu stricto 1 的变化呈正相关，而这些变化与 TNF-α 水平相关。

升麻素苷（Prim-O-glucosylcimifugin，POG）是中药防风的提取物，可以通过上调紧密连接蛋白Occludin、Claudin-3和ZO-1的表达水平来调节肠道菌群结构并修复肠道免疫屏障。

999 小儿感冒颗粒可以缓解H1N1感染小鼠的体重减轻，降低IL-6和IL-1β等炎性细胞因子的水平。 降低肺指数和病理损伤，通过维持结肠杯状细胞的数量来保护肠道屏障，降低结肠组织中IL-17 A的表达。

大黄中蒽醌类成分不仅增加了大鼠肠道中一些益生菌和产短链脂肪酸菌的丰度，而且通过上调ZO-1和闭塞素的表达水平来增强肠道屏障功能，从而抑制炎症。

其他中药对菌群及免疫的影响

编辑​

doi: 10.3389/fimmu.2023.1147724

黄芪多糖具有免疫增强作用，有望成为甲流疫苗的新型佐剂

黄芪多糖组表现出更高的免疫球蛋白G（IgG）、IgG 1和IgG 3水平，以及中和抗体水平。此外，它增加了CD 8+细胞的频率，以增强对致死性感染的抵抗力。

感染后第14天，高剂量黄芪多糖组的存活率（71.40%）高于血凝素组（14.28%），体重恢复更快。

黄芪多糖还能改善肺泡损伤和肠道结构紊乱。上调肠组织紧密连接蛋白Occludin和Claudin-1的表达水平，降低血清TNF-α的表达水平。此外，Colidextribacter、消化球菌科和瘤胃球菌科的群体是病毒感染后黄芪多糖组中的优势肠道微生物群。

doi： 10.1002/ptr.8334

➤ 微量营养素

doi: 10.2147/IJGM.S361001

维生素C

维生素 C 具有重要的抗炎、免疫调节、抗氧化、抗血栓和抗病毒特性。诺贝尔奖获得者莱纳斯·鲍林从随机对照试验中得出结论，维生素 C 可以预防和缓解感冒。

一项针对儿童上呼吸道感染的荟萃分析发现，维生素C的补充能够减少感染持续时间约1.6天。

口服维生素 C（2-8 克/天）可以减少呼吸道感染的发生率和持续时间。

英国安慰剂对照试验由 168 名志愿者组成，他们在 60 天的冬季期间随机接受安慰剂或维生素 C（每天 2 × 500 毫克）。

维生素 C 组的感冒次数较少（37次 vs.50次，p=0.05）

病毒感染的“感冒”天数更少（85次 vs.178次，p=0.03）

严重症状持续时间较短（1.8天 vs.3.1天，p=0.03）。

试验期间患过两次感冒的参与者人数显着减少（维生素 C 组为 2/84，安慰剂组为 16/84；p=0.04）

维生素D

维生素D缺乏会影响呼吸道感染的发生和哮喘的恶化。

维生素D和肠道微生物组以多种类似的方式影响呼吸道疾病中的免疫系统。它们之间可能存在一些相互作用和/或协同作用。

肠道微生物组可以改变肠道维生素D代谢，1,25(OH)2D （维生素D的活性形式）水平较高的人更有可能拥有有利的肠道微生物群，尤其是更多的产丁酸菌。

维生素D->抗病毒感染->降低哮喘发生和恶化的风险

一项涉及不同国家儿童的队列研究发现，补充维生素D 与 RV感染呈负相关。此外，患有下呼吸道感染的儿童的平均维生素 D 水平明显低于对照组。下呼吸道感染的发生率和严重程度也与维生素 D 水平相关。

维生素D可以双向调节肠道微生物群

doi: 10.3389/fmicb.2023.1219942

维生素D通过多种途径影响哮喘的发生

• 维生素D可通过降低血清和肺组织的氧化能力、提高抗氧化能力、减少血清中一氧化氮的形成、降低肺中核因子κB的表达来发挥哮喘的保护作用。
• 维生素 D 减少会增加气道高反应性并促进气道重塑。
• 维生素D的减少会降低人体的抗病毒能力，使其更容易受到严重的呼吸道病毒感染，从而进一步增加哮喘和哮喘发作的风险。
• 维生素D 缺乏还会导致 Th1 型和 Th2 型细胞因子之间的平衡打破，向Th2 型细胞因子转变。
• 维生素D缺乏会增加哮喘风险，这与其调节B细胞活性和影响IgE产生的能力有关。

因此，保持足够的维生素D水平对于预防和管理哮喘以及呼吸道感染至关重要。

➤ 粪菌移植

研究表明，甲流病毒主要破坏气道上皮紧密连接，导致急性呼吸窘迫综合征，且胃肠道症状常与甲流病毒感染同时发生，提示肠-肺轴参与了宿主对甲流病毒的反应。在感染甲流病毒的患者和小鼠中发现SCFA（尤其是乙酸盐）显著减少。

• 在门的水平上，放线菌的相对丰度下降，而变形菌增加。
• 在属水平上，拟杆菌属、双歧杆菌属和阿克曼氏菌属的相对丰度较低。

在FMT后的小鼠中，这些条件被逆转，减少了肺部炎症损伤，并证实乙酸盐可能是肠-肺轴的重要介质。进一步的实验表明，乙酸盐激活了GPR 43，恢复了一些甲流病毒诱导的气道上皮屏障功能，并降低了TNF-α、IL-6、IL-1β水平。FMT能够有效调节流感感染小鼠肠道菌群结构紊乱。

粪菌移植通过增强I型干扰素通路改善甲流防御

在病毒感染中，I型干扰素（IFNs）非常重要，它们是病原体和宿主之间的重要调节因子。I型干扰素是抵御病毒感染的第一道防线。通过使用感染了甲流病毒的小鼠模型，研究人员发现IFN-κb是最早对H9N2感染做出反应的I型干扰素之一，并且IFN-κb能够有效地抑制多种流感病毒在培养的人类肺细胞中的复制。因此，阻断IFN-κ特异性途径可以作为预防和治疗甲流的依据。

I型干扰素途径对身体很重要。适当调节它既能抵御病毒感染，又能避免免疫或病理对身体造成过度损伤。比如降低IFNAR1水平可抑制流感病毒早期繁殖。

I型干扰素主要会激活一些干扰素刺激基因（ISGs）的表达。ISGs编码的蛋白质具有多种抗病毒功能。抗生素的使用会导致肺间质细胞中ISGs的减少，从而使身体更容易感染流感病毒。

然而，粪菌移植（FMT）可以逆转这一情况，增加肺间质中的I型干扰素信号通路和I型干扰素驱动的抗病毒状态，从而增强对流感病毒感染的防护。

➤ 预 防

在流感季节很容易感染甲型流感，因为它传染性很强。预防策略可以保护你免受流感或减少并发症的风险。一些常见的预防方法包括：

• 避免触摸你的脸，因为细菌很容易从手传播到眼睛，鼻子或嘴巴。
• 打喷嚏或咳嗽时，用手肘或纸巾捂住嘴
• 消毒和清洁可能接触过流感患者的表面或物体
• 每年接种流感疫苗
• 限制与流感患者接触
• 经常彻底洗手
• 戴高质量的口罩
• 不要与他人分享食物或餐具（叉子，勺子，杯子）。

结 语

肠道微生物群是一个复杂而广泛的群落，显著影响各种生物系统，包括免疫系统和代谢功能。最近的研究越来越多地强调肠道微生物群与流感之间的潜在联系，表明肠道微生物群可能影响流感病毒的致病性，从而提供了一种新的治疗靶点。

总之，肠道微生物群表现出对流感的治疗潜力，这可以通过调节肠道微生态来解决。未来的研究应侧重于确定肠道微生物群中的关键菌株、特定代谢物和免疫调节机制，以精确靶向微生物群干预，预防和治疗流感和其他呼吸道病毒感染。

在此基础上，菌群组合的优化研究显得尤为重要。比如说通过研究植物乳杆菌16和鼠李糖乳杆菌P118等益生菌的协同作用，探索不同菌群配比对免疫调节的影响，从而制定个体化的菌群干预方案。

可以进行新型保护性代谢物的筛选与鉴定，深入研究短链脂肪酸、胆汁酸等代谢产物的作用机制，并结合代谢组学分析推进临床应用。

开展一系列临床转化研究，包括建立菌群检测作为辅助诊断的标准化体系，开展益生菌制剂的临床试验，并根据不同患者特点制定个性化预防和治疗方案。同时，预防策略的优化也需要重点关注，特别是探索疫苗免疫效果与肠道菌群的关系，建立预防性菌群调节方案，并为高危人群制定个性化预防策略。

这些研究方向相互关联、相互促进。分子机制的研究为菌群组合优化提供理论指导，代谢产物研究则为临床应用提供新靶点，而临床转化研究的结果又能反馈指导基础研究的方向。通过多维度、多层次的研究，将更全面地理解肠道菌群与甲型流感的关系，为开发新型防治策略提供坚实的科学依据。

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