-
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
- +400-161-1580
- service@guheinfo.com
国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室 国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
谷禾健康
谈到代谢与衰老，我们习惯按器官划分问题：血糖异常归到胰腺和肝脏，脂肪堆积归到脂肪组织，肌少症归到骨骼肌，骨质下降归到骨骼，记忆力减退则归到大脑。但越来越多研究显示，身体并不是由彼此孤立的器官拼接而成，而是一个持续交换信息、共同调整状态的动态网络。
脂肪组织可以向大脑发送信号，骨骼肌可以把运动状态“报告”给脂肪、骨骼和海马体，骨骼也能通过分泌因子影响胰岛素敏感性和能量代谢；与此同时，代谢物、细胞因子、细胞外囊泡、微小RNA，甚至线粒体相关的压力信号，都可能在器官之间传递信息。大脑中的下丘脑则像一个高层级的整合中枢，把来自外周的激素、代谢和感觉信息汇总起来，再通过自主神经系统把调节指令发送回去。
这套机制被称为器官间通信（inter-organ communication，IOC）。它不仅帮助机体维持血糖、能量、体温、骨量和免疫状态等代谢稳态，也可能参与衰老速度和健康寿命的调节。文献指出，随着年龄增长，原本有益的器官间信号可能减弱，而慢性炎症、衰老相关分泌表型等不利信号则逐步增加，最终形成一个“全身性”的功能衰退回路。
从这个角度看，衰老更像是一张通信网络逐渐失去弹性：有些通路变慢，有些反馈失真，有些信号长期处于“过度发送”状态。理解这些变化，不是为了把某一种检测结果直接等同于衰老，也不是为了寻找一个可以包治百病的指标，而是为了更好地理解身体各系统之间怎样互相影响，以及未来如何更精准地干预。
传统生理学通常把垂体、肾上腺、胰腺、甲状腺、睾丸和卵巢视为经典内分泌器官。它们通过激素进入血液，作用于远处组织。
如今，研究者越来越倾向于把“内分泌器官”的概念扩展到更多组织：只要一个组织能够释放体液信号，并对远处细胞产生可重复的生理影响，它就可能是全身通信网络的一部分。
✲ 身体可以使用多种“通信语言”
脂肪组织、骨骼肌和骨骼过去常被视为储能、运动或支撑结构，但它们都能分泌具有远程作用的分子。脂肪细胞因子（adipokines）、肌因子（myokines）和骨源性因子共同构成了一个复杂的分泌网络。
器官之间的通信也并不只有一种“语言”：有时是可溶性的激素和细胞因子，有时是包裹在细胞外囊泡里的蛋白质、脂质和核酸，有时是代谢物浓度的改变，有时则通过感觉神经和交感神经完成。
✲ 从单个分子走向整体网络
这种多层次通信的意义在于，一个器官的状态变化可以迅速影响整个机体。例如，运动使骨骼肌收缩，肌肉不仅消耗能量，还释放一批肌因子；这些信号可以作用于脂肪组织、肝脏、骨骼、血管和大脑，帮助身体适应运动负荷。相反，长期炎症、肥胖或久坐也会改变分泌信号的组成，使不同器官之间的反馈逐渐偏向代谢失衡。
过去三十年里，胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号、雷帕霉素机制靶标（mTOR）信号以及依赖 NAD+ 的 Sirtuin 家族脱乙酰酶/去酰基酶等通路，被认为是连接代谢、衰老和寿命调控的重要节点。
现在，组学技术和遗传工程工具进一步让研究者能够追踪“谁在分泌、分泌了什么、到达哪里、产生了什么效应”，从而把研究视线从单个分子扩展到器官之间的整体关系。
脂肪细胞因子能影响代谢稳态
瘦素和脂联素的发现改变了人们对脂肪组织的认识。脂肪组织并非被动的能量仓库，而是能够感知营养状态、炎症状态和运动刺激，并把这些信息以分泌因子的形式传递出去。
脂肪组织可以分泌转化生长因子-β2
研究显示，运动刺激后，脂肪组织可以分泌转化生长因子-β2（TGF-β2），在小鼠中改善葡萄糖耐受。
脂肪组织还可以分泌细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）。与主要参与细胞内 NAD+ 合成的 iNAMPT 不同，eNAMPT 可以被装载进细胞外囊泡，进入循环后到达下丘脑、海马、伏隔核、胰腺和视网膜等部位，促进局部 NAD+ 生物合成。
NAD+ 是许多细胞代谢与应激反应的重要辅酶，也是 SIRT1 等蛋白去乙酰化酶发挥作用所需的分子。
研究表明，脂肪组织来源的 eNAMPT-EV 信号与小鼠的衰老表型和寿命存在联系，但这并不意味着“提高某一个分子”就能直接延长人的寿命。现有证据主要来自细胞和动物模型，距离人群干预仍有很长的验证路径。
白色脂肪、棕色脂肪与“产热沟通”
棕色脂肪组织还可以分泌一类被称为棕色脂肪因子(batokines)的体液因子。它们既能在局部发挥自分泌和旁分泌作用，也可能进入循环，对远处器官产生影响。
需要注意的是，目前并没有一个已经被普遍确认、且只由棕色脂肪特异分泌的“唯一 batokine”。因此，batokine 更准确地说是一个功能性分类：指相对偏向由棕色脂肪组织分泌、并具有内分泌作用的因子。
脂肪能向其他组织反馈营养与应激状态
白色脂肪组织也可以在特定刺激下发生“米色化”或“褐变”，表达解偶联蛋白1（UCP1），增强产热。运动、寒冷和某些肌因子可能参与这一过程。由此可见，脂肪组织与骨骼肌之间并非单向关系：肌肉活动能够影响脂肪的能量处理方式，脂肪又能向大脑和其他组织反馈营养与应激状态。
肌肉收缩也是一种“分泌事件”
运动的好处当然包括消耗多余能量，但“运动为什么能改善全身代谢”并不能只用热量消耗解释。骨骼肌收缩时，会释放一系列被称为肌因子的信号蛋白。
肌因子如何连接脂肪、骨骼和大脑？
白细胞介素6（IL-6）和肌肉生长抑制素（myostatin）是研究较早、较充分的肌因子。肌肉来源的 IL-6 可以参与多个组织的葡萄糖处理、脂肪分解、氧化代谢和能量消耗；myostatin 则与胰岛素敏感性、葡萄糖利用及骨形成有关。FGF21和irisin 等因子可能促进白色脂肪细胞表达 UCP1，从而增强产热。
肌因子可能具有神经保护、心脏保护、骨形成等作用
运动对大脑的影响也可能部分依赖肌肉分泌信号。irisin 和组织蛋白酶B（cathepsin B）被报道可以通过诱导脑源性神经营养因子（BDNF），促进海马神经发生并产生神经保护效应。
另一些肌因子则与血管生成、骨形成和心脏保护有关。换句话说，一次运动产生的“信息”并不会停留在肌肉局部，而可能被分配给多个器官。
这里的关键不是把某一个肌因子包装成“运动替代品”，而是理解运动的系统效应：肌肉收缩、神经活动、激素变化、代谢物变化和免疫反应是同时发生的。
未来真正有价值的研究，可能不是寻找单一的“运动神奇分子”，而是解析不同信号组合在不同年龄、性别和代谢状态下的作用。
骨钙素与全身能量代谢有关
骨骼长期以来被视为支撑身体、保护内脏和储存矿物质的结构。近年来的研究进一步显示，骨骼可以作为复杂的内分泌器官，参与全身能量代谢调节。
骨钙素是骨组织产生的重要因子之一。循环骨钙素与胰岛素分泌、胰岛素敏感性、血糖水平和内脏脂肪组织等指标有关。骨髓间充质干细胞除了参与骨髓微环境和造血调控，也可以分泌影响全身能量代谢的活性分子。
编辑
骨骼也在向大脑反馈信息
骨髓间充质干细胞能调节胰岛素抵抗
一个具有代表性的例子是骨髓间充质干细胞来源的外泌体 miR-29b-3p。研究提示，它可以通过 SIRT1 信号调节与年龄相关的胰岛素抵抗。
不过这里需要强调，动物模型中的机制发现不等于临床上已经可以用骨钙素或某一种 miRNA 诊断衰老，更不等于单独补充某个因子就能复制完整的骨—胰腺—脂肪轴效应。
骨骼还与神经系统形成双向回路。骨细胞释放的前列腺素E2（PGE2）可以激活感觉神经上的 EP4 受体，信号上行至腹内侧下丘脑核（VMH），再调节下行交感神经张力，影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。骨骼因此不只是“接受激素调节”的终端，也可能把局部状态反馈给大脑。
细胞外囊泡（EVs）是由细胞释放到细胞外空间的脂质双层颗粒，大小和组成具有异质性。它们能够携带蛋白质、脂质、代谢相关分子和核酸，从而把一批信号完整地送到远处组织。
为什么EVs还不能当作成熟的衰老指标？
运动诱导的骨骼肌来源 EVs，被认为能够重塑代谢并产生有益的心血管效应；年轻血浆来源的小型 EVs 也在小鼠研究中显示出改善线粒体能量代谢、缓解部分年龄相关功能下降的潜力。
与此同时，EVs 还可能参与细胞衰老、代谢功能障碍、心血管疾病、肿瘤和神经退行性疾病等过程。
但 EVs 的研究仍处在“看见局部、尚未完全了解”的阶段。我们知道它们能够运输信息，却还不完全清楚：哪些因子被装入哪一种 EVs，哪些 EVs 会被哪些细胞摄取，剂量、时间和年龄如何改变效果。将“检测到某类 EVs”直接等同于“预测一个人的衰老速度”，目前缺乏足够依据。
循环代谢物记录着多个器官的代谢状态。代谢物谱发生变化，往往意味着代谢流、能量利用或细胞稳态出现了调整。它们不仅是反应的“产物”，也可能反过来作为信号分子，改变远处组织的行为。
从α-酮戊二酸到单不饱和脂肪酸都可能与寿命相关
例如，α-酮戊二酸是三羧酸循环中的关键代谢物。动物研究显示，补充 α-酮戊二酸可以延长小鼠寿命、压缩患病期，并降低系统性炎症细胞因子水平。
脂质代谢物中的单不饱和脂肪酸（MUFAs）也在动物模型中与寿命延长相关，遗传学或膳食方式增加 MUFAs 都可能产生类似结果。
在代谢和衰老过程中不同器官之间通信所涉及的成分
编辑
doi: 10.1016/j.tem.2024.11.013.
细胞因子与衰老相关分泌表型
细胞因子并非天然有害
细胞因子并不天然等于“坏信号”。在合适的时间、剂量和组织环境中，它们可以帮助器官适应挑战；但当信号持续升高、失去控制，便可能推动全身功能下降。
在果蝇中，细胞因子 unpaired 1（upd1）可以通过睾丸—肠双向作用，调节肠道代谢、精子发生和摄食。哺乳动物研究则显示，外源给予血小板因子4（PF4，也称 CXCL4）可能减轻老年小鼠海马炎症，改善突触可塑性和认知表现。
炎症信号何时会变成系统性风险？
另一面是炎症因子过度释放。急性胰腺炎可能通过细胞因子介导的炎症反应造成肺和肠道等多器官损伤；COVID-19 严重病例中的“细胞因子风暴”则说明，促炎因子持续高水平释放会导致组织损伤、多器官衰竭甚至死亡。
注：果蝇肝样细胞中年龄依赖性升高的 upd3（与哺乳动物 IL-6 同源）也被报道与心脏衰老有关。
编辑
衰老细胞的衰老相关分泌表型（SASP）是另一个重要环节。衰老细胞可以分泌炎症细胞因子、免疫调节分子、生长因子和蛋白酶，推动“炎症性衰老”。因此，清除衰老细胞的Senolytics（衰老细胞清除剂），以及抑制 SASP 的Senolytics（衰老细胞裂解剂）或 senomorphics，都成为研究热点。
不过，衰老细胞并不总是有害。部分高表达 p16 的衰老细胞参与维持血液—组织屏障；如果不加区分地清除，可能引起肝脏和血管周围组织纤维化，反而损害健康。近期研究也提示，衰老并非单一状态，而是包含多个细胞状态和组织生态位。因此，与其简单地“清除所有衰老细胞”，更可能的方向是精准调节其分泌表型，例如影响 NF-κB、JAK-STAT 和 mTOR 等参与 SASP 激活与维持的通路。
非编码RNA也能跨器官传递
miRNA如何搭乘EVs跨组织移动？
微小RNA（miRNA）属于非编码RNA，可以通过转录后基因沉默调控基因表达，并参与表观遗传重编程。它们是细胞外囊泡（EVs）中研究较多的信号成分之一。
脂肪组织来源细胞外囊泡（EVs）及其携带的 miRNA 可以通过膜蛋白依赖的方式进入大脑，在肥胖且存在胰岛素抵抗的小鼠中与认知变化相关。在线虫中，miRNA 可以通过 EVs 在不同组织之间运输，并表现出组织特异性的年龄变化。小鼠全身 ncRNA 图谱也发现，随着年龄增长，一组 miRNA 广泛失调，它们可能通过血浆因子和 EVs 参与全身衰老调节。
编辑
RNA概念带来了什么新视角？
下丘脑神经干细胞释放的 miRNA 与衰老速度有关；而年轻来源 EVs 中的 miRNA 可能通过刺激 PGC-1α、增强线粒体能量代谢，缓解部分年龄相关功能障碍。
对于检测而言，miRNA 或其他 RNA 信号的变化很有吸引力，但它们高度依赖样本类型、提取方法、测序平台、年龄、药物和生活方式。单个 miRNA 的升降通常不能脱离整体背景解释，也不能直接作为健康寿命的结论。
线粒体压力：细胞器也会“跨组织报警”
一个组织的线粒体压力如何影响其他组织？
器官间通信的一个新方向，是把细胞器本身纳入通信网络。在研究中，神经元线粒体受到活性氧、代谢副产物等因素造成的压力后，可以触发肠道的线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT），帮助恢复蛋白质正确折叠并清除受损蛋白。
线粒体运输可能成为新的通信路径
生殖系线粒体还可以通过神经元整合组织间的线粒体压力，调节脂质代谢，进而在外周组织激活 UPRMT，帮助维持整体健康和寿命。具体由哪一种分子承担跨组织信使角色，目前仍需进一步确定。
此外，微囊泡、凋亡小体、迁移体和 exopher 等大型细胞外结构，可能携带完整或受损的线粒体，为线粒体运输和器官间通信提供新的可能。随着细胞类型特异性的分泌组分析技术发展，研究者有望更准确地追踪“哪类细胞释放了什么”，并在血液中识别潜在的器官间信号。
从“血液里有什么”追溯“谁释放了什么”？
器官间通信之所以难研究，关键在于血液中的蛋白和核酸来自许多组织，单纯测量“血液里有什么”很难判断来源。
有研究介绍了一类接近“分泌物追踪器”的工具：利用 BioID 或 TurboID 等邻近标记酶，在特定细胞的内质网或分泌通路附近给新合成、即将被释放的蛋白加上生物素标签，再从血浆中富集这些标签化蛋白，结合液相色谱—串联质谱进行鉴定。
找到候选信号之后，还要验证什么？
还可以将 TurboID 的表达限定在特定 Cre 阳性的细胞，从而在体内建立“细胞类型—分泌蛋白—循环信号”的对应关系。BirA*G3 小鼠则提供另一种遗传学标记策略，可在不依赖病毒转导的情况下，特异性标记经内质网运输的蛋白。借助这些工具，研究者得以解析在运动、衰老或疾病状态下，究竟哪些细胞改变了分泌谱。
不过，血液中被标记的蛋白未必都是器官间通信的关键效应分子，还需进一步结合受体鉴定、组织定位、动态变化及功能干预来验证。工具的作用在于帮助筛选“候选信号”，但不能替代机制层面的验证，直接将候选分子当作诊断指标或治疗靶点。
外周器官如何把状态“上传”到大脑？
器官之间的通信既有体液通路，也有神经通路。背根神经节中的体感神经元，以及颈静脉和结节神经节中的迷走感觉神经元，可以感知外周器官微环境变化，再把信息上传至大脑。
下丘脑收到激素、细胞因子和感觉输入后，再通过自主神经系统把调节信号发送回外周。
下丘脑如何把感觉信号变成代谢调节？
与感觉相关的神经元还能影响体重和葡萄糖稳态
一组原本与疼痛、触觉和本体感觉相关的背根神经节神经元，被发现能够调节脂肪组织和骨骼等代谢活跃器官。切除投射到白色脂肪组织的体感神经元，会改变脂肪组织功能，并引起体重和葡萄糖稳态变化。
骨骼也有一条清晰的“骨—感觉神经—下丘脑—交感神经”路径：骨细胞产生的 PGE2 激活感觉神经上的 EP4，信号进入腹内侧下丘脑核；随后，下行交感神经张力发生变化，影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。
编辑
瘦素等体液因素还可以调节下丘脑发出的自主神经刺激。当前仍不清楚体液反馈和感觉反馈如何在大脑中精确整合，但它们显然共同参与代谢稳态和行为反应。
下丘脑为何被视为衰老和长寿的高层级控制中心？
下丘脑中的SIRT1与衰老和寿命调节关系密切
代谢稳态和代谢可塑性的下降，是衰老的常见特征。2013年，两项独立研究都指出，下丘脑在哺乳动物衰老和寿命调节中具有重要作用。
下丘脑背内侧核（DMH）和外侧下丘脑（LH）中的 SIRT1，可以延缓小鼠衰老并延长寿命；抑制下丘脑中基底部（MBH）神经元的 NF-κB 活性也能延长小鼠寿命，而激活它则会缩短寿命。
下丘脑信号失衡与衰老代谢
下丘脑 mTORC2 信号缺失的小鼠可出现活动减少、脂肪设定点升高、易因饮食而肥胖，且老年期虚弱加重、总体生存期缩短。DMH 中 SIRT1 的下游靶标 Prdm13 参与调节白色脂肪分解与睡眠—觉醒节律；Prdm13 缺失则导致睡眠片段化、脂肪堆积和活动减少等年龄相关表型。
此外，下丘脑还调控激素分泌。随年龄增长，GnRH 分泌受损，垂体黄体生成素下降，下丘脑神经干细胞也减少。下丘脑慢性炎症同样可能损害代谢并促进衰老；单细胞 RNA 测序显示，年龄相关炎症信号在小胶质细胞和巨噬细胞中逐渐增强。
下丘脑—脂肪组织神经体液反馈环
近年来备受关注的一项发现是下丘脑与白色脂肪组织之间存在神经—体液反馈回路。DMH 中 Ppp1r17 神经元可通过交感神经调控白色脂肪组织；随年龄增长，这类 DMH^Ppp1r17 神经元活性下降，导致体力活动减少、脂肪分解减弱，并降低脂肪组织分泌 eNAMPT。遗传学或化学遗传学激活这些神经元，能在老年小鼠中改善部分年龄相关功能衰退，延缓衰老并延长寿命。
器官间通信的神经元与体液层面的整合
编辑
doi: 10.1016/j.tem.2024.11.013.
同时，eNAMPT-EVs 还能促进 DMH 的 NAD+ 合成。研究者据此提出：DMH^Ppp1r17 神经元与脂肪组织可能构成关键反馈环——下丘脑经交感神经发出信号，脂肪组织释放含 eNAMPT 的 EVs，而 EVs 进一步反馈调节下丘脑局部代谢。
该发现颇具意义，但目前主要基于动物研究，尚难直接转化为人类检测或治疗方案。
肠道及其微生物群应当被放在一个重要位置。肠道不仅负责消化吸收，也会产生或改造胆汁酸、短链脂肪酸等代谢物；这些分子能够影响肠道屏障、免疫反应、肝脏代谢以及神经系统。
肠道菌群检测可覆盖菌群构成、多样性、差异菌群、代谢通路预测、疾病风险及营养饮食分析等内容；宏基因组还能进一步关注基因构成、毒力基因和抗生素耐药基因。
肠道是器官间交流的重要枢纽。肠道菌群及其代谢产物参与其中，能够通过代谢、免疫和神经等通路，连接、转化，并在一定条件下放大或减弱器官之间的信号传递。它们既可能影响其他器官的功能，也会随着宿主生理状态的改变而变化，使肠道成为观察多器官相互作用的重要窗口。
谷禾健康也正在构建基于多组学的健康状态轴的分析模型，从不同维度全面反映涵盖炎症、免疫、代谢和衰老以及各个器官的健康轴状态。沿着这一思路，肠道菌群检测的价值不仅在于了解肠道本身，也在于为理解器官之间的“对话”提供一个切入点，为后续的健康评估、针对性检查和长期跟踪提供参考。
编辑
<来源：谷禾健康数据库>
器官间通信把代谢和衰老从“单器官问题”重新放回全身网络中。脂肪组织释放的因子、骨骼肌运动后的肌因子、骨骼分泌的骨钙素、细胞外囊泡携带的微小RNA、血液中的代谢物、衰老细胞释放的衰老相关分泌表型，以及线粒体压力引发的远程反应，共同构成了一个持续更新的信号系统。下丘脑则把这些体液和神经信息整合起来，协调能量平衡、激素、睡眠、运动、骨代谢和衰老相关过程。
这套系统的核心不是某一个“长寿分子”，而是通信是否仍然准确、灵活、具有反馈能力。随着年龄增长，保护性信号减少、慢性炎症增加、神经整合能力下降，器官之间的“对话”可能逐渐失真。未来的研究需要回答：器官间通信的衰退从哪里开始？是否存在决定寿命的特定下丘脑神经元群？下丘脑—脂肪、下丘脑—骨骼肌等不同轴线如何彼此协作？
对于普通人而言，建立“长期、系统、可验证”的健康观察方式：保持规律运动和稳定睡眠，关注饮食结构与代谢指标，必要时在专业指导下进行肠道菌群或其他检测，并把结果放回整个身体的生理背景中理解。
当我们开始关注器官如何彼此影响，健康管理也会从“哪里坏了修哪里”走向“如何让整个系统保持韧性”。这或许正是器官间通信研究带给健康衰老领域最重要的启发。
注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。
主要参考文献
Tokizane K, Imai SI. Inter-organ communication is a critical machinery to regulate metabolism and aging. Trends Endocrinol Metab. 2025 Aug;36(8):756-766.
Vitale G et al. (2019) ROLE of IGF-1 System in the Modulation of Longevity: Controversies and New Insights From a Centenarians’ Perspective. Front Endocrinol (Lausanne) 10, 27. 10.3389/fendo.2019.00027
Papadopoli D et al. (2019) mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res 8. 10.12688/f1000research.17196.1
López-Otín C et al. (2023) Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell 186, 243–278. 10.1016/j.cell.2022.11.001
Tokizane K et al. (2024) DMH(Ppp1r17) neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication. Cell Metab. 10.1016/j.cmet.2023.12.011
Savini M et al. (2022) Lysosome lipid signalling from the periphery to neurons regulates longevity. Nat Cell Biol 24, 906–916. 10.1038/s41556-022-00926-8
Bany Bakar R et al. (2023) The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20, 784–796. 10.1038/s41575-023-00830-y
Zhou R et al. (2021) Endocrine role of bone in the regulation of energy metabolism. Bone Res 9, 25. 10.1038/s41413-021-00142-4
Yoshida M et al. (2019) Extracellular Vesicle-Contained eNAMPT Delays Aging and Extends Lifespan in Mice. Cell Metab 30, 329–342.e325. 10.1016/j.cmet.2019.05.015
谷禾健康
胃肠道除了在食物消化和吸收中发挥作用外，还是一个主要的内分泌器官，产生多种生物活性肽和胺类物质，作为肠道激素。
大多数肠道激素来源于肠内分泌细胞，但来源于其他肠上皮细胞类型的生物活性肽也与代谢调节有关。
为什么说肠道激素重要呢？我们在日常生活中胃口好不好都可能与它相关，它能影响食欲和食物摄入，通过影响大脑中的食欲中枢，减轻食欲或刺激饱腹感。
其实，肠道激素在多种器官的多种代谢活跃组织中协调关键的生理过程，包括胰腺、肝脏、脂肪组织、肠道和中枢神经系统等。从局部控制营养吸收和调节肠道生长、肠道运动和液体分泌，到远距离调节胰岛素释放、脂肪细胞功能。
近日，来自英国剑桥大学威康Trust-MRC代谢科学研究实验室团队发表了一篇文章在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》期刊，主要讲述了参与代谢调节的肠道激素，讨论了它们在胃肠系统内外的作用。
肠道激素由多种肠内分泌细胞和非肠内分泌细胞产生，它们对不同刺激的反应不同，并分泌特定的激素组合。
肠内分泌细胞通过一系列感觉转运蛋白、离子通道和受体感知各种营养和非营养刺激，使其成为营养吸收和肠道激素反应之间的有效联系。
这些肠道激素信号传导过程可以作为治疗靶点；例如，GLP2受体激动剂用于治疗短肠综合征，并且GLP1受体激动器用于治疗2型糖尿病和肥胖。此外，激素类药物的组合可用于最大限度地提高疗效，同时最大限度地减少不良反应。
因此，深入了解肠道内分泌系统介导的复杂器官间串扰，有助于设计基于或靶向肠道激素及其受体的更有效药物，并将其治疗潜力扩展到肥胖和糖尿病之外的疾病。
肠内分泌细胞沿着胃肠上皮的长度广泛分布。肠道内的一些细胞会分泌一些激素来应对不同的刺激。
■ 肠内分泌细胞可分为两大类：
以前我们认为这些肠内分泌细胞只会分泌单一类型的激素，但现在我们知道，实际上它们通常会同时分泌多种不同的激素，所以它们之间的分泌有一些重叠的部分。
■ 肠道中不同部位的激素表达也会有所不同，如：
肠道特定区域的激素产生与激素的功能作用及其反应的感觉输入有关。
决定肠道不同区域肠内分泌细胞激素特征的因素在很大程度上仍然未知。来自不同肠段的肠道类器官似乎保留了与起源相关的激素特征，这表明肠道干细胞的效力有限。
■ 肠道细胞功能受限的机制与激素分泌的发育演化
然而，随着细胞的发育成熟，肠内分泌细胞的激素特征会发生变化，并沿着隐窝-绒毛轴分化。
举个例子，回肠L细胞在肠隐窝中共表达GLP1和肽YY（PYY），但当这些细胞到达绒毛时，前胰高血糖素转录下调，分泌素转录上调。一旦这些激素分泌出来，它们有两条路：
■ 激素在肠道中的分泌调节及其影响
肠道激素控制多种代谢活性组织的广泛生理过程，包括胰腺、肝脏、脂肪组织、肠道和中枢神经系统。这些激素大多具有不止一种生理作用，许多生理作用由不止一种激素发挥。如下表：
调节新陈代谢的主要肠道激素的特征
Bany Bakar R, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
■ 肠内分泌细胞如何与营养物质密切接触
这就需要我们先来了解一下，肠内分泌细胞的结构特点，大多数肠内分泌细胞是开放型细胞，也就是说它们有一个顶端表面，带有向肠腔延伸的微绒毛，以及一个基底外侧表面，负责在刺激时通过胞吐释放分泌颗粒。
因此，这些细胞与消化和吸收的营养物质直接接触，把它们推向产生肠道激素反应的理想位置，将营养吸收的变化传达给身体其他部位。
它怎么传达呢？
肠内分泌细胞的化学感受能力归因于它们表达一系列感觉转运蛋白、离子通道和受体，这些受体解释了它们对各种营养刺激的反应能力，包括葡萄糖、消化脂质、碳水化合物和蛋白质，以及非营养刺激，如胆汁酸、肠道激素、肠道神经递质，微生物产物和炎性胞质分裂。
■ GPCR——肠内分泌细胞通过其检测营养物质吸收
G蛋白偶联受体（GPCR）检测到广泛的营养和非营养刺激，肠内分泌细胞差异表达一系列GPCR，这些GPCR主要位于其基底外侧表面，能够检测出胆汁酸、游离脂肪酸（FFAs）和氨基酸在上皮层内的消化和吸收过程中的变化。
与肠道激素释放密切相关的GPCR包括：
各种脂质感应受体，包括：
相反，葡萄糖在通过顶端膜上的钠偶联葡萄糖转运蛋白SGLT1吸收时激活肠内分泌细胞。SGLT1对钠离子与葡萄糖的共转运直接触发质膜去极化，进而激活电压门控钙通道。由此产生的钙流入进一步使肠内分泌细胞质膜去极化，并启动分泌颗粒的释放（下图）。
调节肠内分泌细胞活性的营养诱导机制
Bany Bakar R, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
肠道激素GDF15、FGF19（小鼠中的FGF15）、鸟苷素和尿鸟苷素不是由肠内分泌细胞产生的，而是由肠细胞和其他上皮谱系产生的。对这些激素生物合成和释放的途径了解相对较少。
肠内分泌细胞衍生的肽激素是由激素原转化酶的活性产生的，这些酶共同储存在囊泡中，囊泡与细胞膜融合以响应分泌刺激；而其他细胞类型中激素的产生则不同，它们并不经过传统的囊泡激素原转化酶和调节的囊泡分泌机制。
■ 肠道激素与二甲双胍疗效的关联
这些激素的生物合成与它们的mRNA水平有关，mRNA对特定刺激有反应。举例来说，FGF19（小鼠中的FGF15）的表达仅限于回肠末端，并通过核法尼糖样受体FXR被胆汁酸上调。在人体中，饭后胆汁释放后90-120分钟内FGF19的循环水平上升。在小鼠中，GDF15在多个器官中表达，但其在肠道中的表达受到细胞应激途径的增加的影响，就像在二甲双胍治疗过程中观察到的那样。实际上，治疗2型糖尿病患者的二甲双胍可能导致循环GDF15水平升高，从而产生该药物减肥效果。
■ Proguanylin：胃切除后水平升高？
Proguanylin在成熟肠细胞、一些杯状细胞和Paneth细胞中表达，在接受胃切除术或肠移植的患者中检测到的循环水平高于健康人。
Proguanylin释放到肠腔中，在那里被切割形成成熟的生物活性鸟苷肽。鸟苷由两个分子内二硫键稳定，这两个键对消化酶提供了一些保护，并从顶端方向靶向上皮膜鸟苷环化酶受体。Proguanylin和 prouroguanylin 也进入血液，但这些形式是如何分泌和激活的尚不清楚。
肠道激素控制许多胃肠道功能，这些功能涉及协调对食物摄入的反应，并确保摄入的食物被有效消化和吸收。
肠内分泌细胞检测管腔内容物的化学成分和局部营养吸收率，以及它们释放的激素控制过程，如胃酸分泌的调节、胃排空、胆囊收缩、胰腺酶和电解质的分泌、肠道运动和上皮屏障功能。
▸ 胃酸分泌
胃中特殊的壁细胞分泌酸有助于食物的消化和矿物质的吸收，并降低胃肠道感染的风险。胃酸的产生受到严格调节，以确保有效的食物消化，而不会损害胃和十二指肠粘膜。
胃窦G细胞分泌的胃泌素作用于肠嗜铬细胞上的胃泌素受体（称为CCKB或CCK2受体），刺激组胺的释放，组胺是一种强效的盐酸促分泌剂。胃窦和胃底D细胞的生长抑素对该系统进行微调，除了直接抑制壁细胞的酸释放外，生长抑素还能抑制胃泌素和组胺的释放。
其他几种肠道激素，包括胆囊收缩素（CCK）、氧调素、PYY和分泌素，通过不完全表征的机制抑制胃酸分泌，并募集涉及生长抑素的旁分泌回路。
▸ 胃排空
胃排空的速度决定了胃内容物输送到十二指肠的速率，并受到各种因素的调节，包括食物特性、肠道神经信号、肠道激素和血糖水平。胃排空率与食物消化率和营养吸收率密切相关，并受到调节，使得胃排空率仅反映小肠消化和吸收所接收营养的能力。
如果胃排空速率超过十二指肠吸收能力，营养物质会进入小肠并触发回肠制动，从而导致胃排空的反馈抑制，从而恢复平衡。主要位于回肠和结肠的肠道激素GLP1和PYY在回肠制动中起主要作用。回肠制动导致食物滞留在胃中，导致胃胀，从而激活发出饱腹信号的机械敏感迷走神经传入神经元。
▸ 胰腺和胆囊功能
一旦胃内容物进入小肠，其他激素就会被吸收以促进消化。由十二指肠 I 细胞产生的CCK刺激胰腺酶分泌，并通过刺激胆囊神经节中传出迷走神经神经递质的释放来促进胆囊排空。
分泌素在各种成熟的肠内分泌细胞中产生，刺激胰腺碱性电解质分泌，也与餐后热遗传学有关。鸟苷激活肠细胞中的鸟苷酸环化酶-cGMP信号，从而触发上皮氯化物和液体分泌。
这种途径被热稳定肠毒素劫持，是它们引发分泌性腹泻的能力的基础。鸟苷素-cGMP信号通路也与结直肠癌的抑制有关。
▸ 肠道运动
幽门以外胃肠道的运动由协调纵向蠕动波的肠神经系统和几种肠道激素之间的相互作用调节。
其中一种激素是胃动素，它存在于人类十二指肠中（尽管啮齿类动物不存在），并在胃中启动迁移运动复合体，特别是在餐间状态。胃动素受体激动剂，如低剂量红霉素，对胃轻瘫有治疗作用，一项研究表明，胃动素接收器的功能缺失变体在胃轻瘫患者中富集。
与调节小肠和大肠运动有关的其他激素包括：
粘膜血清素对肠道运动和液体分泌的重要性受到质疑，因为缺乏产生粘膜血清素所需的色氨酸羟化酶1的小鼠没有强烈的表型。然而，在一个模型中，产生血清素的肠嗜铬细胞被有条件地切除，这一发现强调了这些细胞确实在肠道转运控制中发挥作用。
▸ 肠道功能
除了控制肠道通道外，肠道激素还调节其他重要的肠道过程。例如：
GLP2刺激上皮生长，从而增加给定肠段的吸收能力。这种作用可能有助于GLP2治疗短肠综合征的疗效，
GLP1–GLP2双激动剂更有效。与血清素和神经降压素等其他肠道激素一样，GLP1和GLP2也会影响屏障功能并调节免疫系统。分泌血清素的肠嗜铬细胞与内脏疼痛有关，对肠道炎症、肝脏病理生理学和焦虑具有重要意义。
内 分 泌 胰 腺
我们知道饭后一段时间，人体内胰岛素的分泌量会增加，这其实也跟肠道激素有关。GLP1和GIP是两种主要的肠促胰岛素，占餐后胰岛素分泌的70%。
肠促胰岛素对葡萄糖刺激的胰岛素释放的影响可以通过以下事实来证明：口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖（不刺激肠促胰岛素释放）能引起更大的胰岛素分泌——这种效应被称为肠促胰岛素效应。从生理上讲，肠促胰岛素调节对碳水化合物摄入的反应，并确保餐后健康的葡萄糖耐受性，无论摄入的葡萄糖负荷如何。
GLP1和GIP如何增加胰岛素分泌？
GLP1和GIP分别通过直接作用于GLP1受体和GIP受体来增加胰岛素分泌，这两种受体在胰腺β细胞中高度表达。
在β细胞中，GLP1和GIP受体主要募集Gαs并触发cAMP的升高。cAMP影响通过激活蛋白激酶A（PKA）和由cAMP-2激活的交换蛋白（EPAC2）调节胰岛素释放的几种下游途径。这两种效应物都调节离子通道活性以及参与葡萄糖依赖性胰岛素分泌的囊泡运输和融合。
GLP1和GIP具有额外的促胰岛素作用，但两者对肠促胰岛素作用的贡献有争议
GLP1和GIP对β细胞的作用不仅限于调控胰岛素分泌，还包括上调PDX1，促进胰岛素基因转录，增加β细胞质量并通过细胞周期和MAPK的激活促进新生。
基于这些作用，GLP1受体激动剂的长期治疗被认为是2型糖尿病的一种疾病改良治疗方法，可以通过增加或保留功能性β细胞质量来减轻β细胞功能障碍的进展。
注：迄今为止还没有证据表明GLP1受体促动剂调节人类的β细胞质量。
虽然说GLP1和GIP都刺激胰岛素分泌，但它们对胰腺α细胞分泌胰高血糖素的作用相反。
GIP刺激胰高血糖素分泌，而GLP1抑制分泌。
有证据表明，GLP1对胰岛素和胰高血糖素分泌的相反作用都有助于降低血浆葡萄糖。
GLP1通过激活GLP1受体介导的内在（非旁分泌）途径抑制α细胞，从而减少了胰高血糖素的分泌。
然而，其他研究结果表明，GLP1通过涉及胰岛内生长抑素的旁分泌机制间接抑制胰高血糖素的释放，并且GLP1和GIP的不同作用可以通过GIP对α细胞具有强大的直接刺激作用来解释，该作用掩盖了局部生长抑素的抑制作用。
肠促胰岛素的作用通常在2型糖尿病中受损，这种作用是糖尿病的后果而非原因。
在这种情况下，即使GIP的水平是超生理的，其作用也会减弱或缺失，而GLP1的促胰岛素作用相对保留。然而，GIP在2型糖尿病中保留刺激胰高血糖素分泌的能力，这会导致餐后高血糖。在各种研究中，GIP对胰腺β细胞的作用减弱归因于GIP受体表达减少、GIP受体下调或细胞内信号机制的受体后缺陷。
值得注意的是，2型糖尿病患者的血糖正常化提高了对GIP和GLP1的敏感性，这也许解释了为什么在双激动剂药物中在GL1中添加GIP对胰岛素分泌有额外的有益作用。
2型糖尿病是否与GLP1或GIP分泌缺陷有关尚不清楚。对2型糖尿病患者循环GIP水平的研究产生了矛盾的结果——高、低和不变的水平都有报道。相比之下，几项研究表明，2型糖尿病患者在混合餐后GLP1的分泌减少。
总的来说，2型糖尿病对肠道激素分泌的影响显然相对较小，这可能反映了这样一个事实，即：
肠内分泌细胞从隐窝干细胞中不断更新，在不利的代谢条件下，细胞损伤几乎没有时间积累。
然而，2型糖尿病对肠道运动和营养吸收的影响可能通过改变营养和胆汁酸刺激的局部递送而间接影响肠内分泌细胞的释放。
GLP1对胰岛素释放的影响比GIP大，GLP1已被开发为2型糖尿病的主要治疗靶点，并改变了2型糖尿病和肥胖患者血糖控制和体重减轻的临床治疗。
肝 脏
来自动物研究和临床试验的数据强调了GLP1和GLP1受体激动剂对肝脏代谢的多种有益作用。
GLP1受体是否在肝脏中表达有争议：
因此，在将GLP1对肝脏病理和功能的任何观察到的影响归因于肽对肝脏本身的直接影响之前，必须谨慎。
GLP1和GLP1受体激动剂对肝功能的间接作用
GLP1和GLP1受体激动剂对肝功能的间接作用是预期的，因为它们能够刺激胰岛素释放、降低胰高血糖素水平、改善葡萄糖稳态、减少胃肠道中乳糜微粒的产生以及减少热量摄入和体重。GLP1对肝脏影响的复杂性体现在它可以抑制肝脏葡萄糖产生并刺激肝脏葡萄糖摄取的发现上。20世纪90年代发表的研究将这些观察结果归因于胰岛素水平改变的间接影响，但后来的研究表明，胰岛素不是关键因素。
GLP1对肝脏脂质代谢有几种有益作用：
肝脏脂质代谢的这些改善可能至少部分归因于食物摄入的减少和随之而来的体重减轻。然而，一些研究结果表明，GLP1在调节肝脏脂质代谢方面具有额外的直接作用。
GLP1是否具有与体重减轻、胰岛素和胰高血糖素相关的肝脏作用之外的肝脏作用是一个有趣的问题。一项研究令人惊讶地表明，GLP19-36是GLP1的主要循环代谢产物，它独立于胰岛素的变化而抑制肝葡萄糖的产生，当GLP1受体被阻断时，这种作用仍然存在。这种作用的机制尚不清楚。一些证据表明，它涉及一种未鉴定的膜受体的激活，而其他研究结果表明，GLP19–36的降解产物（GLP128–36和GLP132–36）靶向PKA–β-连环蛋白–Wnt信号通路；这些降解产物可以在不涉及特定受体的情况下穿透质膜。需要进一步调查，以澄清和验证所涉及的机制。
无论GLP1对肝脏的有益作用是直接的还是间接的，GLP1受体激动剂正在被研究用于治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD），这是肝脂代谢紊乱的最常见的慢性肝病之一。
GLP1受体激动剂：治疗非酒精性脂肪肝的希望
GLP1受体激动剂可以通过多种途径的组合来改善与非酒精性脂肪肝的发作和进展相关的基本代谢变化。
对非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型的研究表明，GLP1受体激动剂可降低肝脏脂肪含量，逆转脂肪变性，发挥抗炎作用，并改善纤维化的组织学严重程度。
此外，GLP1受体激动剂治疗非酒精性脂肪肝的临床试验（主要包括T2DM患者）产生了有希望的结果。几项研究表明，用GLP1受体激动剂治疗可降低肝脏脂肪含量，导致非酒精性脂肪性肝炎的组织学消退，并减缓纤维化的进展。然而，在这些临床研究中观察到体重和血红蛋白A1c水平显著降低，因此GLP1受体激动剂的作用是否独立于体重减轻和血糖控制的改善仍不清楚。
双激动剂疗法：研究非酒精性脂肪肝的新选择
双激动剂疗法，其中GLP1受体激动剂与直接抑制脂肪酸合成或靶向纤维化的第二分子结合，正在作为非酒精性脂肪肝的治疗选择进行研究；一个例子是GLP1–胰高血糖素组合肽。
其他肠内分泌激素（包括胃饥饿素和胃肠肽）对肝脏的影响尚不清楚。几项研究表明，GIP调节肝脏脂质含量，并可能参与非酒精性脂肪肝的发病机制。然而，GIP是否独立于其对胰岛素和脂肪组织的影响而直接影响肝脏中的脂质积聚（见“脂肪组织”）仍存在争议，因为GIP受体在肝脏中的表达仍未得到证实。几项动物研究表明，GIP信号传导的遗传或药理学破坏可以减少肝脏脂质积聚，但这些干预措施也可以防止饮食诱导的体重增加，因此研究结果不能证明GIP对肝脏有直接作用。
FGF19的多重代谢作用
与肠内分泌细胞衍生的肽不同，FGF19（小鼠中的FGF15）在回肠末端上皮中对胆汁酸吸收产生反应，是调节肝胆汁酸生物合成的重要抑制性反馈回路的基础。它还通过激活肝糖原合成和抑制糖异生等途径具有更广泛的代谢作用。
在不同器官中由肠道激素调节的过程
Bany Bakar R, et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023
脂 肪 组 织
脂肪细胞是哺乳动物的主要燃料储存室，它们的调节可以产生重要的代谢后果。在肠内分泌激素中，GIP与脂肪细胞功能的关系最为密切。
GIP与脂肪细胞功能：代谢调节的关键
几项研究表明，GIP促进白色脂肪组织（WAT）中的脂质储存，包括在大鼠中观察到，GIP通过增加脂肪组织葡萄糖摄取、从葡萄糖重新生成脂肪和将FFAs重新酯化为甘油三酯来支持脂肪组织中的脂质存储，以及在小鼠中敲除GIP受体可以预防饮食诱导的肥胖。
几项研究表明，脂肪组织中的GIP受体激活与胰岛素协同作用，增加脂质积累、葡萄糖摄取、新生脂肪生成和FFA再酯化。
脂肪细胞中的GIP受体类型：研究争议与需解决的问题
然而，这些发现需要在脂肪组织中哪些细胞类型表达GIP受体的争议中进行解释。单核转录组学表明，GIP受体不在成熟脂肪细胞中表达，而是在周细胞和间充质细胞中表达。考虑到许多脂肪细胞模型是由可以表达GIP受体的未成熟细胞在体外产生的，这些模型中的GIP受体表达是否能概括天然成熟脂肪细胞中的表达值得怀疑。
另一个必须考虑的因素是，GIP受体与Gαs偶联，Gαs下游cAMP水平升高通常与脂解而非脂肪生成有关，例如β3-肾上腺素能受体激活的脂解作用。
GIP的脂肪生成作用有益，改善脂质储存，减少异位脂肪积聚
有趣的是，GIP受体在小鼠和人类脂肪组织周细胞中表达的发现与GIP在体内显著增加脂肪组织血流量的证据一致，这一过程可以间接促进胰岛素依赖性作用，比如：清除甘油三酯、摄取葡萄糖。
无论潜在机制如何，GIP的脂肪生成作用都是有益的，因为它改善了白色脂肪组织中健康的长期脂质储存，减少了肝脏、心脏和胰腺等外周组织中的脂质溢出和异位脂肪积聚。
在2型糖尿病和肥胖的GLP1受体激动剂上添加GIP受体激动剂的代谢益处
早期的研究表明，GIP纯粹是致肥胖的，因此有利于GIP拮抗作用的翻译策略来实现减肥，而自从2018年以来发表的研究表明双重GIP受体-GLP1受体激动剂，替西帕肽在2型糖尿病患者中实现血糖控制和减轻体重方面比单独使用任一受体的激动剂更有效，该治疗改善了白色脂肪组织健康。替西帕肽治疗显著降低了肝脏脂肪含量以及内脏和皮下脂肪组织的体积，因此可能成为非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎的重要治疗选择，尤其是在同时患有2型糖尿病或肥胖的患者中。
然而，对于是激动还是拮抗GIP受体，仍存在不清晰性；强有力的证据表明，任何一种方式都可以减轻肥胖和体重。
注：已经提出了几个假设来调和这些自相矛盾的观察结果，但还需要更多的研究来澄清这一领域。
尽管GIP在肠道白色脂肪组织轴中的确切作用机制仍有争议，但GIP在脂肪组织中的生理作用是明确的。在啮齿类动物中，棕色脂肪细胞组织（BAT）中GIP受体的表达已得到充分证实，给予GIP或替西帕肽可促进产热；替西帕肽也与支链氨基酸分解代谢增加有关。
然而，小鼠棕色脂肪细胞组织中GIP受体的条件性敲除并不能像全局敲除GIP受体那样防止饮食诱导的肥胖，这表明GIP对棕色脂肪细胞组织的影响在生理上并不是主要的。那主要的会是什么呢？
其他激素在肠道棕色脂肪细胞组织轴中发挥重要作用
例如，血清素抑制棕色脂肪细胞组织活性，而缺乏血清素产生所需的色氨酸羟化酶1的小鼠可以免受饮食诱导的肥胖。然而，鉴于血浆5-羟色胺是由血栓细胞缓冲的，肠道来源的5-羟色胺的内分泌作用值得怀疑，而且关于血浆5-羟色胺水平相对于用餐时间的日变化的报道一直不一致。相反，分泌素激活棕色脂肪细胞组织，这种激活与食欲的改变有关。
脑
肠-脑轴是胃肠道和大脑之间传递信息的渠道，包括神经、激素和营养信号；下丘脑核团和后脑是检测和整合这些外周信号的主要中心。肠-脑轴的紊乱已在多种疾病中被发现，包括炎症和功能性胃肠道疾病以及饮食障碍。
肠道激素在大脑的作用可以解释一些饮食失调和进食障碍的发生？
肠道向大脑发送关于饮食营养摄入状态的实时信号，肠道激素是肠道和大脑之间复杂相互作用的主要介质，这些相互作用是饱腹感（两餐之间不饿的感觉）和饱足感（一餐结束时吃得足够的感觉）的基础。许多肠道肽及其受体也在中枢神经系统中表达，并调节中枢回路，包括与食欲有关的回路。这种在中枢神经系统中的表达可能会使涉及肠道激素受体的药理学或全局遗传操作的研究的解释复杂化，因为其结果可能归因于对中枢神经系统回路的影响，而与肠道分泌的激素无关。
传入迷走神经神经元的细胞体位于结节神经节，并投射到孤束核（NTS），是介导肠道激素对食物摄入影响的主要途径。肠内分泌细胞通过局部升高的肠道激素水平以及可能的突触连接与传入迷走神经和内脏神经末梢进行交流。到达心室周围器官（例如，脊后和正中隆起区）和邻近细胞核（分别为下丘脑的NTS和弓状核）的循环肠道激素与这些信号汇合，以调节进食行为。几种肠道激素对大脑有着重要而独特的影响，下文将对此进行讨论。
CCK是在食欲调节中发挥作用的肠道激素。餐后释放CCK通过与CCK1受体结合激活传入迷走神经，向大脑提供反馈信号，从而减少进食。然而，根据小鼠研究，反馈信号的性质仍不清楚，因为动物可能因各种原因停止进食。在人类中，输注生理浓度的CCK可以抑制能量摄入并增加幽门收缩，而不会引起恶心；食物摄入减少被认为是幽门收缩的结果。在小鼠中，CCK通过传入迷走神经发出信号，激活中枢奖赏通路，并增加脂肪和糖的消耗。
CCK似乎会触发相对短暂的饱腹信号，PYY与餐后食物摄入的长期抑制有关。已知PYY的两种不同形式：PYY1-36和PYY3-36。PYY1–36通过二肽基肽酶IV转化为PYY3–36。两种形式的PYY都参与调节食物摄入，但它们表现出不同的特性和受体偏好。
GLP1和GLP1受体激动剂可以抑制食欲
GLP1受体激动剂主要通过作用于中枢神经系统内的GLP1受体来抑制食物摄入，但肠道来源的GLP1在大脑中是否达到足够高的水平以在生理条件下激活GLP1受体仍不清楚。
几项研究表明，迷走神经传入神经元的末端暴露于胃肠道中高水平的局部生物活性GLP1，介导内源性肠道衍生的GLP1的饱腹作用。
肠道来源GLP1控制食物摄入——不是主要的
在小鼠中，迷走神经神经元表达GLP1受体，而且响应机械刺激，外源性GLP1也可以增强由胃和肠道拉伸引起的饱腹感。然而，敲除肠道来源的GLP1不会影响小鼠的食物摄入或体重，这表明肠道来源的GLP1对控制食物摄入并不重要。
脑源性GLP1控制食物摄入——明显作用
虽然去除后脑GLP1表达也不会影响自由进食行为，但当化学遗传学激活时，它确实削弱了表达GLP1的神经元减少进食的能力，证明了脑源性GLP1在控制食物摄入方面的明显作用。
GLP1受体与氧调素的互动：探索胰岛素类似物的潜力
GLP1受体也被氧调素激活，氧调素是一种由肠道L细胞分泌的37个氨基酸的略微延伸的胰高血糖素类似物，在胰岛素受体处也具有活性。氧调节蛋白在体重管理和葡萄糖稳态方面具有有益作用，这一作用正开始通过使用GLP1受体和胰岛素受体双激动剂而得到利用；鉴于目前还没有发现特异性的尿囊素受体，这些作用被认为是由其对这两种受体的双重作用介导的。
减肥手术后，餐后GLP1、氧调节蛋白和PYY水平显著升高；循环水平足以对食物摄入和葡萄糖耐受性产生有益影响。然而，在小鼠中，Roux-en-Y胃旁路术的减肥作用在缺乏神经肽Y受体2型和GLP1受体的动物中仍然存在，这表明这些激素作用之外的机制也有助于减肥手术的益处。
神经降压素也与减肥手术的效果有关
神经降压素（Neurotensin）是一种13个氨基酸的肽，主要存在于大脑和胃肠道中。在啮齿类动物中，神经降压素直接进入大脑时会减少食物摄入，这种作用主要由NTSR1（神经降压素受体1）介导。
在一些研究中，Ntsr1敲除小鼠食欲增加，体重增加，对神经降压素的食欲抑制作用没有反应。
然而，在其他研究中，Ntsr1敲除降低了进食量并增加了活性，但对体重或组成没有影响。
脑源性神经降压素抑制食欲，外周的神经降压素对代谢的影响尚不清楚
一些研究表明，神经降压素的外周给药会导致啮齿动物的食物摄入量暂时减少。一些证据表明，这种影响可能归因于肠道中脂肪吸收的减少，但减少进食的确切机制尚不清楚。
另一种与减肥手术结果有关的激素是分泌素，因为它在手术后的餐后水平也会升高，尽管它在这些患者中的生理重要性尚不清楚。
来自非肠道内分泌细胞的肠道激素（GDF15、FGF19、uroguanylin）似乎也通过中枢途径调节食欲的作用。
最有力的证据是GDF15，它靶向后脑中有限的神经元群体，并导致由一系列毒性刺激（如化疗剂）诱导的恶心，这种恶心发生在癌症恶病质和妊娠剧吐中。
GDF15反应神经元表达GDF15受体，即GFRAL，并与脑干GLP1受体和CCK回路密切相关。有趣的是，GIP可以通过表达GIP受体的海马后区GABA能神经元抑制GDF15（和其他肠道激素，包括GLP1和PYY）引起的恶心。
Ghrelin：非凡食欲刺激者
胃饥饿素(Ghrelin)是唯一被广泛接受的刺激食物摄入的肠道激素。根据这种生物活性，血液中胃饥饿素的水平在用餐前升高，在进食后下降。
其生物学效应是通过生长激素促分泌受体（GHSR）介导的，GHSR存在于全身，包括胰腺、迷走神经传入神经元和大脑。几项研究表明，Ghrelin通过在下丘脑弓状核的中央和迷走神经传入神经的外周发挥其食欲产生活性。
然而，后一种机制是有争议的，一些研究表明，胃饥饿素的食欲产生作用不需要迷走神经传入信号。一些研究表明，胃动素也能促进食物摄入，但胃动素的生理学特征很差，因为它不存在于啮齿类动物中。
注：胃动素是一种与胃饥饿素有关的肽，由十二指肠中重叠的肠内分泌细胞群体产生。
INSL5：微弱但可能的食欲促进者
INSL5由远端结肠和直肠L细胞的一个子集分泌，对小鼠的研究表明它它具有食欲促进作用。它通过RXFP4（松弛素-胰岛素样家族肽受体4）发挥作用，该受体在大脑的关键进食中心表达。
INSL5的增食欲作用远低于胃饥饿素，这在一些研究中没有观察到，并且可能在体内被PYY所淹没，PYY是从相同的肠内分泌细胞平行分泌的。这些观察结果让人怀疑外周释放的INSL5是否在控制食物摄入方面具有重要的生理作用。然而，一项研究已经确定了腹内侧下丘脑中表达RXFP4的神经元在调节食物摄入和偏好方面的潜在作用。
胃肠道和身体其他活跃的组织之间有着双向的信息传递，而这个信息传递的改变与多种代谢性疾病有关。目前对于胃肠激素如何与这个复杂的调节网络相互作用的理解正在逐渐加深，但仍需要进一步的研究来完全揭开这个谜团。
肠道菌群的异常变化可能影响肠道激素的正常分泌，从而导致代谢相关疾病发生。因此，肠道菌群的稳定和平衡对于保持肠道激素的正常分泌和代谢健康非常重要。这些发现为我们深入了解肠道菌群和肠道激素的相互作用、开发相关治疗方法提供了新的方向。通过调节肠道菌群的结构和功能，我们可能能够干预肠道激素的分泌，从而实现对代谢相关疾病的治疗和预防。
通过开发创新、微创且耐受性良好的治疗方法，我们可以利用胃肠激素受体的转化潜能。GLP-1双重和三重激动剂疗法的临床试验已经证明了这种方法的价值。这个领域研究进展迅速，很可能会进一步细化现有的认识，解决关键的机制问题。期待揭示出胃肠激素控制的多个信号通路，可以成功地用于治疗2型糖尿病和肥胖，并且将这些基于胃肠激素的药物在其他代谢性疾病中推广应用。
主要参考文献：
Bany Bakar R, Reimann F, Gribble FM. The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug 25.