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谷禾健康
当我们的皮肤被轻微割伤或烧伤时，伤口周围区域可能会变得红肿、发热，甚至伴有疼痛；感冒时，喉咙痛、肿胀；不小心扭伤后，可能会肿胀、疼痛和僵硬…这些都与炎症相关。
炎症，作为身体对损伤或感染的自然防御机制，是一种复杂的生物学过程，涉及到免疫细胞和多种分子介质的相互作用。它可以帮助身体对抗病原体、清除死亡细胞和促进组织修复。然而，当炎症反应过度或持续时间过长时，它也可能成为许多疾病的驱动因素，包括心脏病、糖尿病、某些类型的癌症，自身免疫疾病等。因此，了解炎症及其相关症状对于早期识别和治疗炎症相关疾病至关重要。
你是否想过，在身体出现炎症之前，其实已经有一些潜在的信号出现？炎症这个过程看似简单，但背后却涉及复杂的免疫系统调控，以及多种炎症因子的参与。值得注意的是，在这些可见的炎症症状出现之前，我们体内的炎症因子可能已经悄然发生了改变。
研究表明，肠道菌群的失调往往是最早的预警信号之一。当肠道微生物群的平衡被打破时，会引发一系列连锁反应：有益菌群（如双歧杆菌、乳酸杆菌）数量减少，条件致病菌和致病菌的比例升高。这种失衡会导致肠道屏障功能受损，使得细菌产物（如脂多糖LPS）更容易进入血液循环。
早期的肠道菌群改变会引起炎症因子水平的显著变化。比如说：血清中促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的水平开始升高，而抗炎因子如IL-10的水平则呈现下降趋势。同时，由于有益菌群减少，短链脂肪酸等具有抗炎作用的代谢产物的产生也会减少。这些变化都可能发生在明显的炎症症状出现之前。
这种早期的炎症因子改变往往具有预警作用。例如，在动脉粥样硬化的发展过程中，即使尚未出现明显的斑块形成，血液中的炎症因子水平就已经开始发生变化。
本文将带大家了解炎症因子，具体怎么看，它的高低代表着什么，发挥什么作用，探讨炎症因子作为早期诊断生物标志物的价值，以及肠道菌群与炎症因子之间的复杂联系。通过监测肠道菌群的变化和炎症因子水平的波动，我们可以更早地发现潜在的健康问题，为疾病的预防和早期干预提供重要的时间窗口。
◑ 炎症
炎症是身体对外界损伤、感染或内部损伤的一种自然防御反应，旨在清除有害刺激因子、清除死亡细胞和组织碎片，并启动修复过程。它是免疫系统的一部分，涉及多种细胞类型和分子介质，包括白细胞、血管系统、补体系统和各种炎症因子。
日常可见的炎症反应可分为两类：
不健康的生活方式，如吸烟、不良饮食、过量饮酒、久坐不动、压力、体重增加等，都可能导致慢性炎症。
慢性低度炎症——疾病之源
慢性低度炎症是在没有明显感染的情况下，体内炎症介质水平持续升高。这种炎症状态往往不会引起明显的临床症状，但会长期影响人体健康。
慢性炎症可以攻击全身，并在此过程中增加特定区域某些类型疾病和紊乱的风险，如心脏、大脑、关节、胃肠道等。
炎症是如何被触发的？
炎症的触发是一个复杂的过程，感染、损伤、应激、自身免疫反应、坏死细胞、代谢紊乱…这些都可能是炎症触发的途径。
随着损伤信号的识别，免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞迅速响应，受体的激活促使免疫细胞分泌炎症因子，这些炎症因子是炎症反应中的关键分子。
炎症因子的释放不仅放大了炎症信号，还促进了血管的扩张和通透性增加，使得免疫细胞和分子能够更有效地到达受损部位。这些炎症因子的相互作用和级联反应构成了炎症反应的基础，它们共同协调了机体对损伤和感染的防御机制。
接下来我们来深入认识炎症过程中的核心”信使”——炎症因子。
◑ 炎症因子
炎症因子在疾病发展过程中扮演着关键角色，其水平变化不仅反映了疾病的发展态势，更为疾病的早期诊断和预后评估提供了重要依据。研究表明，炎症因子的变化往往早于临床症状的出现，这种特性使其成为疾病发展的重要生物标志物。
我们先看一下，炎症因子是什么？
炎症因子是一类由免疫细胞和其他细胞产生的特殊蛋白质分子，它们在体内发挥着”信使“的作用。也就是说，炎症因子就像是我们身体内的一支特殊”信号部队“，它们负责在炎症发生时传递各种指令，协调免疫系统的行动。
无论是急性炎症还是慢性炎症，炎症因子都扮演着不可或缺的角色，它们决定着炎症反应的强度、持续时间和最终结果。
炎症因子与细胞因子有什么区别？
炎症因子主要是指那些能够引起或加剧炎症反应的分子，而细胞因子则是一类更广泛的信号分子，包括炎症因子在内的多种类型，比如生长因子、趋化因子等，它们参与调节免疫细胞的功能和相互作用。
炎症因子可以被视为细胞因子的一个子集，也就是那些具有促进炎症反应功能的细胞因子。
在疾病发展的早期阶段，即使尚未出现明显的临床表现，体内的炎症因子已经开始发生显著变化。
例如，促炎因子TNF-α和IL-6的水平会逐渐升高，而抗炎因子IL-10的水平则呈现下降趋势。这种变化具有明显的时序性和渐进性特征，为疾病的早期预警提供了可能。同时，C反应蛋白（CRP）等急性期蛋白的轻微升高，也常常预示着潜在的健康问题。
主要的促炎因子和抗炎因子有哪些？
doi：10.3390/ijeph17207618
随着疾病的进展，炎症因子会呈现出不同的变化模式。在急性疾病中，IL-1β和TNF-α等促炎因子会快速升高，同时伴随着中性粒细胞趋化因子的显著增加。而在慢性疾病中，则常常表现为持续的低度炎症状态，多种炎症因子维持在较高水平，形成促炎和抗炎因子的失衡状态。
不同类型的疾病中，炎症因子往往表现出特征性的变化。以心血管疾病为例，患者体内的CRP和IL-6水平通常持续升高，同时伴有粘附分子表达的增加。在自身免疫性疾病中，TNF-α和IL-17的显著升高，以及特异性自身抗体的出现，往往是重要的诊断依据。而在代谢性疾病中，脂联素水平的改变和瘦素抵抗的出现，则与胰岛素抵抗密切相关。
炎症因子作为生物标志物在临床实践中有多重价值
在诊断方面，它可以用于疾病的早期筛查、鉴别诊断和病情评估；
在预后评估方面，能够预测疾病的进展趋势，评估并发症风险，并监测治疗效果；
在治疗指导方面，帮助医生选择合适的治疗方案，调整用药剂量，评价治疗效果。
了解炎症因子的作用机制不仅有助于我们更好地理解炎症过程，也为开发新的治疗策略提供了靶点，通过调节炎症因子的活性来治疗炎症性疾病，那么，如何有效地调节这些炎症因子的活性呢？近年来，越来越多的研究开始关注肠道菌群在调节炎症因子和免疫反应中的作用。
在疾病发展的早期阶段，即使在临床症状尚未显现时，身体内部可能已经发生了微妙的改变。肠道菌群作为人体最大的微生态系统，常常能够最早感知这些变化，并通过多种途径向身体发出预警信号。
我们以前的文章也有很多提及，肠道菌群不仅能影响局部的免疫反应，还能通过多种机制影响全身性的炎症状态，比如说：
代谢产物：
肠道菌群通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸，这些代谢产物能够调节免疫细胞的功能，特别是对调节性T细胞（Treg）的分化和功能具有重要作用，进而影响炎症因子的产生。
免疫细胞调节：
肠道菌群能够影响树突状细胞（DCs）和巨噬细胞的成熟和功能，这些免疫细胞在调节炎症因子的表达和释放中起着关键作用。
肠道屏障功能：
维持健康的肠道菌群有助于维持肠道屏障的完整性，防止病原体和有害物质的入侵，从而减少炎症因子的激活。
抗炎和促炎平衡：
某些肠道菌群成员能够促进抗炎细胞因子如IL-10的产生，而抑制促炎细胞因子如TNF-α和IFNγ的表达。
肠道菌群发出的预警信号，主要通过代谢产物、免疫细胞调节、肠道屏障功能维持以及抗炎促炎平衡等途径实现，而炎症因子则是传递这些预警信号的关键分子。
通过监测这些早期的分子标志物，我们可以在疾病发展的早期阶段进行干预，从而更有效地预防和控制炎症反应的发生发展。
接下来，我们将深入探讨常见的炎症因子（炎症标志物），包括C反应蛋白、粪便钙卫蛋白、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22等，这些炎症因子的具体功能，肠道菌群与这些炎症因子的关联等。
C反应蛋白（CRP）是一种重要的由肝脏产生的急性期反应蛋白，是临床上最常用的炎症标志物之一。比如，广泛使用于IBD筛查和评估疾病活动性、临床复发和治疗反应。
什么时候需要做CRP测试？
——急性
CRP水平在体内发生炎症或组织损伤时会急剧上升。比如说，感冒时身体的免疫系统会被激活，C反应蛋白的产生显著增加，反映了身体正在经历一种急性炎症反应，通常伴随着其他症状，如发热、 寒战、喉咙痛、全身乏力、呼吸急促、恶心呕吐等。一般出现这种情况的时候医生会要求抽血，看看CRP指标。
——慢性
除了感染性疾病的早期诊断外，CRP水平的升高还可用于判断疾病的严重程度和监测治疗效果。例如，在风湿性关节炎、狼疮、炎症性肠病、血管炎、哮喘等慢性疾病中，CRP常常作为一种重要的生物标志物，帮助医生评估病情进展及治疗反应。也可用于术后并发症监测。
例如，血液中高水平的hs-CRP与心脏病发作的风险增加有关。如果hs-CRP水平较高，心脏病发作的人更有可能再次心脏病发作。
CRP水平的高低意味着什么？
一般来说，健康人的血液中CRP含量很低。
CRP与肠道菌群有什么关联？
一项研究中，在CRP血浆水平升高的肥胖小鼠中，Akkermansia muciniphila的比例下降。
Phascolarctobacterium属成员的丰度与较低水平的CRP有关。这种关系可能会解释为什么该菌属比例的下降与结肠炎症有关：Phascolarctobacterium是丙酸的生产者，丙酸是一种短链脂肪酸，通过抑制促炎调节因子NFκB的活性来抑制促炎级联反应。同样，粪杆菌的丰度与CRP水平呈负相关。
因此，CRP是一种下游炎症标志物，可以通过特定肠道微生物的抗炎代谢产物的作用下调。
对BMI超过25的健康受试者的基线血清和微生物群数据的评估表明，CRP水平较高的受试者乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌丰度明显较低，但大肠杆菌属和拟杆菌属的丰度较高。
钙卫蛋白是一种胞浆蛋白复合物，在中性粒细胞中组成性表达，并在肠道炎症期间迁移至肠粘膜时释放。
在健康状况下，钙卫蛋白具有免疫调节功能，对免疫防御至关重要；在慢性炎症性疾病中，钙卫蛋白可通过细胞因子受体结合和活性氧的产生来促进疾病进程。
钙卫蛋白——非侵入性生物标志物
自20世纪80年代钙卫蛋白的鉴定和表征以来，粪便钙卫蛋白成为一种经过显著验证的非侵入性生物标志物，可用于评估肠道炎症，是短期复发和IBD炎症活动的可靠预测指标。
举个例子：一个人去医院看病，主诉反复腹泻、腹痛、体重下降，有慢性腹泻的病史，过去几个月中症状有所加重，医生考虑他可能与肠道疾病相关，为了确诊，医生可能会开具粪便钙卫蛋白检测进行辅助诊断，帮助区分炎症性肠病和肠易激综合征。
钙卫蛋白水平高低意味着什么？
粪便钙卫蛋白与肠道菌群有什么关联？
一项来自TREND队列的大样本老年人研究发现，在高钙卫蛋白组与低钙卫蛋白组中，几种促炎肠道微生物属显著增加，而产短链脂肪酸菌减少。
在粪便钙卫蛋白升高的组中，几种产短链脂肪酸菌属（如梭菌属、Blautia、Turicibacter）的丰度降低与IBD、帕金森和心血管疾病中的许多发现一致。这些产生SCFA菌减少可能是几种疾病机制的关键，因为SCFA可以防止病原体，调节代谢，内分泌和免疫功能，并影响药物代谢和吸收。
发炎的肠道中较高水平的氧气可以允许肠杆菌科的有氧呼吸，同时抑制专性厌氧菌、拟杆菌和产生SCFA的梭菌的生长。此外，通过与富含脂肪的西方饮食的相互作用，含有促炎脂多糖作为膜成分的革兰氏阴性菌可能会引发炎症和粪便钙卫蛋白水平升高。
血清中，高粪便钙卫蛋白组IL-17 C、CCL 19和毒性代谢产物硫酸吲哚酚升高。这些变化部分由肠道微生物群介导。此外，高粪便钙卫蛋白组显示BMI增加，心脏病发作和肥胖的患病率较高。
在免疫疗法治疗肝细胞癌患者期间，粪便钙卫蛋白显示出与阿克曼氏菌与肠杆菌科比例和肠道微生物群α多样性相反的时间演变，但与zonulin-1和LBP相似。
肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是驱动炎症的关键细胞因子。TNF-α在炎症级联反应的上游启动阶段，是Th1信号通路关键的细胞因子，在人体免疫系统中扮演着“紧急呼叫器”的角色。
该分子水平升高与胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良相关，因为TNF-α能够激活各种信号传导途径，包括mTOR途径，使其成为代谢疾病发展中的关键分子。
TNF的“好”
TNF诱导睡眠，并增加非快速眼动睡眠。因此，当我们晚上想入睡时，它提高一些是很好的。TNF在健康人中在夜间自然升高。
TNF是一种直接的脂肪克星，它导致脂肪细胞中的胰岛素抵抗，但也导致肌肉细胞中的胰岛素抵抗。这意味着葡萄糖不能进入这些细胞。
TNF通过抑制食欲素来抑制食欲。因此，高水平的TNF会使你吃得更少，并抑制葡萄糖进入脂肪细胞，从而使你变瘦。如果你减少TNF，会变得更饿，储存更多的脂肪。因此，抗TNF治疗导致体重增加并不奇怪。
TNF的“坏”
TNF通过抑制食欲素让人感到疲劳，降低情绪并降低认知和身体表现。
注：食欲素是一种非常重要的神经递质，对许多身体功能。食欲素在记忆获得和巩固以及长期记忆强化中起着许多关键作用。因此，如果你有炎症升高，它会损害你的认知能力。
TNF可以通过破坏线粒体造成持久的伤害。
TNF还可以降低甲状腺激素，导致“低T3综合征”。它也可以降低睾酮（趋势，但不显著）。
TNF会减缓伤口愈合，这意味着需要更多的时间从运动/受伤中恢复。
TNF可诱导“肠漏”。
长期升高的TNF-α也会扰乱昼夜节律并导致白天疲劳。
与TNF-α相关的疾病：炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、2型糖尿病、肥胖、系统性红斑狼疮、神经退行性疾病、精神分裂症等。
哪些肠道菌群与TNF-α呈负相关？
哪些肠道菌群与TNF-α呈正相关？
TNF-α在不同类型的感染中表现出不同的作用，例如在真菌感染中，TNF-α通过调节Th17/Th2和中性粒细胞/嗜酸性粒细胞的平衡来影响炎症反应。而在克罗恩病患者中，TNF-α的诱导活性与某些革兰阴性菌有关。
肠道菌群通过其代谢产物，如短链脂肪酸，可以影响TNF-α的水平。短链脂肪酸能激活AMPK，减少FIAF（诱导型脂肪因子）的产生，从而抑制脂多糖的活性，进而影响TNF-α的产生。
★ 如何减少TNF-α？
生活方式：运动（骑车）、瑜伽、太极拳、睡眠不足后的小睡、谈恋爱等。
饮食：沙丁鱼、蘑菇、大蒜、蜂蜜、大豆、苦瓜、十字花科蔬菜（西兰花、花菜）、水果（红树莓、蓝莓、黑醋栗果、李子、桃、荔枝、巴西莓）等。
其他补充剂：姜黄素、鱼油、肉桂、精氨酸、甘氨酸、组氨酸、铬、植物淄醇、黄芪、青蒿素、柠檬苷、辅酶Q10、紫锥菊、葡萄糖胺、小檗碱、黄芩、银杏、南非醉茄、槲皮素等。
IL-1是一种重要的促炎细胞因子。促进炎症细胞的招募和活化，增加血管通透性，吸引免疫细胞到达炎症部位。参与调节T细胞和B细胞的活化、增殖和分化，促进发热反应、疼痛、肿胀。同时也可以诱导某些细胞类型的凋亡，参与组织修复和再生。
与IL-1相关的疾病：自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病等。
哪些肠道菌群与IL-1呈负相关？
哪些肠道菌群与IL-1呈正相关？
肠道菌群代谢产物，短链脂肪酸，通过激活AMPK和抑制PGC-1α，进而影响IL-1的产生。
◆ IL-1β
IL-1β是IL-1家族的重要成员之一，同属于促炎性细胞因子，IL-1β常作为特异性炎症标志物。
IL-1β的“好”
IL-1β是诱导睡眠机制的一部分，并增加非快速眼动睡眠，IL-1β具有昼夜节律，在睡觉前升高，但如果你是夜班工人，它会转移到白天。
IL-1在记忆功能中发挥作用，所以人需要一定水平的IL-1，但要“尽可能低”。
在啮齿动物中，IL-1β增加了催产素和加压素的释放。
IL-1β增加NGF。
NGF和NT-3在刺激神经突起生长方面有些独特，这是NGF、BDNF或NT-4无法单独完成的。IL-1β还会增加GDNF，这再次刺激神经突起的生长。
此外，它可以通过增加bFGF来增加多巴胺促进神经元。
IL-1β的“坏”
如果你的IL-1水平升高，那么这将影响你的情绪、认知功能、清醒程度和动力，需要关注降低慢性炎症。
IL-1与抑郁症有关，可能通过减少雌激素合成、增加黄体酮分解影响情绪，同时降低雄性激素水平。压力可通过IL-1b介导的途径导致抑郁，同时损害认知能力，影响学习和记忆，这可能与脑源性神经营养因子（BDNF）的减少有关。
IL-1通过抑制食欲素引起疲劳，并与焦虑、HPA轴激活、IBS、认知缺陷和多种慢性疾病相关。
IL-1β与低睾酮水平相关，可能通过影响甲状腺激素和皮质醇水平降低性能。它还抑制胰岛素释放，影响血糖水平，降低乙酰胆碱水平，并在肠道中抑制胃酸，可能导致幽门螺杆菌感染失控。
IL-1β与肠道菌群的关联
★ 如何减少IL-1β？
饮食：蔬菜和水果（花青素）、芹菜、生姜、十字花科蔬菜（西兰花、花菜）、燕麦鱼（虾青素）等。
益生菌：植物乳杆菌等
其他补充剂：维生素A、VB2、穿心莲、β-葡聚糖、葡萄籽提取物、水飞蓟素、红景天、黄连素、小檗碱、葡萄籽提取物、鱼油、茶多酚、蜂蜜、黄芩苷、迷迭香酸、丹参、锌（如果缺乏）、苜蓿、白术、紫苏等。
IL-6是与系统性炎症相关的炎症因子，调节免疫反应，参与激活和分化T细胞，促进B细胞分化和抗体产生，促进急性期蛋白的合成，促进中性粒细胞的募集，参与炎症性疾病的发生发展。
IL-6在中枢神经系统中也发挥作用，参与调节神经炎症和情绪反应。
IL-6可以通过两种方式激活细胞：
IL-6在你生病和运动后升高，特别是有氧运动。如果运动增加炎症标志物，那么怎么理解运动是健康的？
当你运动时，肌肉会释放IL-6，这是抗炎的。然而，当免疫细胞（巨噬细胞）释放它时，它是促炎性的。
IL-6还抑制Th1细胞，同时诱导Th2细胞，因此对Th2占主导地位的人来说情况更糟。它还增加了B细胞，这是产生抗体并导致过敏和自身免疫的原因。
不易患自身免疫性疾病的人也可能患有IL-6升高。这是与现代文明病有关的细胞因子。最常见的原因可能是肥胖。
IL-6升高的其他常见原因可能是慢性压力、睡眠太少、吃得太多（特别是吃太多糖或精制食品）、吸烟、过量酒精、运动过多。
IL-6的“坏”
IL-6水平在几乎所有疾病状态中都升高。
它减少了Treg细胞，这反过来又阻碍了我们对摄入的蛋白质产生耐受性的能力-引起过敏。它还增加了中性粒细胞的产生，这是炎症。
IL-6是中年后期认知能力下降的一个很好的预测因子。
IL-6可能会导致情绪恶化，绝望的感觉。IL-6还与暴力自杀、冲动和避免单调乏味相关。
IL-6导致血糖水平升高，增强了应激激素（CRH）对肠道粘膜的影响，导致IBS。IL-6可导致肠漏。
IL-6通过抑制（或超甲基化）对GABA正常工作重要的基因（GAD 67）而导致精神分裂症。
IL-6是CRP最有效的诱导剂，CRP就是我们前面讲的炎症标志物。
它可以通过增加IgG和IgM抗体产生和恶化食物敏感性和自身免疫问题。
IL-6也会导致皮肤问题。IL-6在患有皮肤真菌变色菌的人中升高。IL-6还增加了Th 22细胞，这破坏了皮肤微生物平衡。
IL-6的“好”
IL-6如果升高大多是不好的，但短暂的峰值可能是有益的。
TNF和IL-1β增加IL-6，但IL-6反过来抑制这两种细胞因子，其比IL-6本身更有害。在这种方式下，它是一种抗炎。抑制TNF，分解脂肪细胞并降低胰岛素抵抗。
IL-6在一些细菌、病毒和真菌感染中起保护作用。
IL-6的正常水平是什么？
在健康受试者中，IL-6血液水平几乎检测不到，范围在2-6 pg/ml之间。另一项研究提到，健康人的平均水平为0.5 pg/ml 。
抑郁症患者的IL-6水平比健康人高约1.78 pg/ml。
在患有风湿性关节炎的人中，水平可以增加到1000倍（不常见）。在败血症中，这是非常危险的，它可以增加到一百万倍。
IL-6与肠道菌群有什么关联？
高脂饮食会削弱粘液层的完整性，增加血液中LPS的水平，通过TLR-4传递，导致血液中TNF-α、IL-1、IL-6和PAI-1（纤溶酶原激活抑制剂-1）的水平升高，引起系统性炎症。
坏死的肠道粘膜细胞会刺激巨噬细胞产生IL-6。
★ 如何减少IL-6？
生活方式：情绪积极、睡眠不足后的小睡、听音乐等。
饮食：地中海饮食、燕麦、多酚、坚果（腰果）、豆类、橄榄油、蔬菜、蓝莓、红树莓、蜂蜜等。
其他补充剂：鱼油、植物甾醇、螺旋藻、维生素B2、VB12、VE、镁、铬、锌、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、银杏、维生素E、黄芩苷、乳铁蛋白、葡萄籽提取物、黄芪、丹参、紫锥菊、迷迭香酸、牛至、鼠尾草等。
IL-10是一种重要的抗炎因子。
它能抑制促炎细胞因子的产生(如TNF-α、IL-1β、IL-6)，降低抗原呈递细胞的活性，减少炎症细胞的募集，有助于炎症反应的消退。抑制Th1细胞的活化，从而调节Th1/Th2平衡。
IL-10的“好”
在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等）和移植免疫中，IL-10有助于防止自身反应性T细胞的活化，减少对移植器官的排斥反应。
IL-10抑制COX-2，这是参与偏头痛，疼痛和炎症。COX-2通常被非甾体抗炎药如阿司匹林和布洛芬阻断。
通过抑制肥大细胞，它抵消了这些细胞在过敏反应部位的炎症作用。
IL-10通过减少暴饮暴食并降低下丘脑（控制食欲的腺体）中的胰岛素和瘦素抵抗（通过抑制细胞因子、Nf-kB和ER应激）来减少肥胖。
IL-10的“坏”
IL-10可以阻断对病毒感染的反应，甚至直接增加病毒蛋白的产生，比如说，在慢性疲劳综合征中，IL-10增加；慢性感染的丙型肝炎患者在遗传上倾向于高IL-10产生，对治疗的积极反应较低。
平衡 IL-10 的“好”与“坏”
Th 1免疫系统，特别是CD 8 + T细胞和IFN γ，是人体对抗癌症的机制的一部分。阻断IL-10显示出作为癌症治疗的前景。然而，IL-10在某些情况下也通过促进细胞毒性T细胞活性和IFN-γ产生而发挥保护性抗癌作用。
重要的是认识到全身和癌组织中的IL-10水平之间存在差异。如果IL-10在正常组织中处于健康水平，在癌组织中处于低水平，那么这是比较理想健康的。
血液中IL-10的水平并不一定代表肠道或其他组织中的水平，但通常存在相关性。
在现代环境中，高IL-10水平可能比低IL-10水平更好，因为可以对抗细菌感染。
IL-10与肠道菌群有什么关联？
乳杆菌、双歧杆菌、普氏粪杆菌、某些产丁酸菌：能促进IL-10的产生，从而改善肠道炎症。
益生菌通过促进调节性T细胞(Treg)的分化来增加IL-10的产生。
★ 如何增加IL-10?
生活方式：运动、晒太阳、冥想等。
饮食：芝麻油、肉桂、大蒜、辣椒素、甘草、芥末等。
益生菌：植物乳杆菌、布拉氏酵母菌、干酪乳杆菌、枯草芽孢杆菌等。
益生元：阿拉伯半乳聚糖
其他补充剂：姜黄素、表儿茶素EGCG、Boswellia、橄榄苦苷、褪黑素、白藜芦醇、维生素D3、辅酶Q10、植物甾醇等。
IL-17（白细胞介素-17）是一种重要的促炎细胞因子，在自身免疫和炎症反应中发挥关键作用。IL-17能够促进多种细胞产生炎症因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6，促进中性粒细胞募集，加剧炎症反应。
在肿瘤微环境中具有双重作用，既可以促进抗肿瘤免疫反应，也可能促进肿瘤的侵袭和转移。
与自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病等相关。
IL-17水平的变化可以作为某些疾病预后的生物标志物。
IL-17 C属于IL-17细胞因子家族，由上皮细胞而不是免疫细胞产生。它作为对上皮损伤的快速局部自分泌反应，促进抗微生物保护反应和肠屏障维持。
分节丝状菌(SFB)：通过其鞭毛蛋白促进其产生。
青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)：能够诱导肠道Th17细胞积累，从而促进IL-17的产生。
IL-22（白细胞介素-22）是IL-10家族的重要成员，主要参与组织修复和黏膜免疫。
具体来说，IL-22在组织损伤后的修复和再生过程中起着重要作用，特别是在肝脏和肠道等上皮组织中。
它是一种促炎细胞因子，但它也能发挥抗炎作用，特别是在抑制过度的炎症反应和促进组织稳态方面。
IL-22能够增强上皮细胞的抗菌肽表达，从而增强机体对细菌和病毒感染的防御能力。
在急性结肠炎中具有保护作用，但在慢性结肠炎中，IL-22与IL-17A协同介导致病性。
分节丝状菌(SFB)：通过鞭毛蛋白参与调节其产生，诱导SAA产生来促进IL-22的分泌，刺激树突状细胞促进IL-22的产生。
IFNγ（干扰素-γ）是一种重要的细胞因子，它在免疫反应、抗感染、抗肿瘤和调节免疫应答中扮演着重要角色。
IFNγ是Th1细胞介导免疫反应的关键因子，它能够促进Th1细胞的分化，并抑制Th2细胞的分化，从而调节Th1/Th2平衡。
在某些自身免疫性疾病中，如多发性硬化症和类风湿性关节炎，IFNγ的过度产生与疾病的发生和发展有关。
肿瘤：IFNγ在肿瘤免疫监视中起关键作用，但其在肿瘤微环境中的作用可能更为复杂，包括促进肿瘤免疫逃逸。
TGF-β（转化生长因子-β）是一种多功能细胞因子，在调节免疫反应和促进Tregs细胞的增殖中起作用。
肠道菌群的变化可以影响TGF-β的产生，进而影响Tregs和Th17细胞的平衡。
丁酸梭菌，诱导树突状细胞中TGF-β信号传导，进而诱导调节性T细胞(Treg)的产生。
以上我们了解一些常见的炎症因子的功能，与肠道菌群的关联，基于这一认识，我们将进一步探讨这种异常变化如何表征不同疾病的风险，以及如何通过早期干预来预防和治疗相关疾病。
在探讨肠道菌群与炎症因子异常之间的关系时，我们不得不关注它们在多种慢性疾病中的作用，尤其是那些与炎症密切相关的疾病。
这里我们通过举例分析几种典型疾病（抑郁症、心血管疾病、炎症性皮肤病）中肠道菌群与炎症因子的动态变化特征，更深入地理解肠道菌群如何作为炎症反应的早期指标，为疾病的早期预防和个体化治疗提供科学依据。
抑郁症是一种常见的精神障碍，其特征为情绪低落、食欲不振和高自杀率。研究表明，炎症反应在抑郁症的发病中起着关键作用，炎症水平的紊乱可增加抑郁症的发病率。
调节炎症水平可能是肠道菌群影响宿主健康的途径之一。通过调节特异性肠道菌群和炎症反应，可以实现抑郁症的早期预测、预防和个性化治疗。
➤ 抑郁症
一项研究通过孟德尔随机化分析方法确定了15个与抑郁症相关的肠道菌群分类群和4种细胞因子，并证实了某些细胞因子在肠道菌群对抑郁症影响中的介导作用。
研究发现，Romboutsia、Intestinimonas、瘤胃球菌UCG 011等对抑郁症具有保护作用。
Romboutsia，Ruminococcaceae UCG 011，Intestinimonas都是产丁酸菌，临床研究发现，Romboutsia的丰度与帕金森病患者的抑郁状态呈负相关。同样，应激耐受性较差的小鼠含有较少的Romboutsia，导致对抑郁症的易感性更高。
Intestinimonas与IL-10水平呈正相关，与能够修复肠道损伤的促炎细胞因子DAO、D-LA呈负相关。
瘤胃球菌科UCG 011能够影响促炎细胞Th17的分化，减少促炎细胞因子IL-17的分泌，改善慢性炎症，缓解疼痛和焦虑抑郁症状。
毛螺菌FCS 020、链球菌、Marvinbryantia等被确定为抑郁症的危险因素。
毛螺菌科FCS 020能够诱导炎症反应，与血清脂多糖和细胞因子产生正相关，并且在自闭症儿童中丰度增加。
链球菌是一种与LPS密切相关的促炎性肠道菌群。
Marvinbryantia在慢性轻度应激大鼠中数量增加。
ADA 和 IL-18 R1是抗抑郁的保护性细胞因子。
VEGF_A和TNFSF 14是促进抑郁的危险因子。
抑郁症的严重程度与VEGF_A呈正相关。这可能与VEGF介导的血脑屏障功能障碍有关。许多抗抑郁药物通过调节VEGF_A发挥抗抑郁作用，因此VEGF_A对抑郁症的治疗效果具有预测作用。
TNFSF 14是TNF受体超家族的成员，其通过激活NF-κB信号通路促进促炎细胞因子的产生。TNF损害神经递质的合成并降低5-羟色胺的可用性，导致神经毒性代谢物的积累，这反过来会导致神经系统损伤并导致抑郁症。
循环细胞因子介导的肠道菌群对抑郁症的影响
doi.org/10.1007/s13167-024-00379-z
➤ 重度抑郁症（MDD）
一项研究探讨了首发未经治疗的重度抑郁症(MDD)患者的肠道菌群组成与炎症因子和认知功能之间的关系。
研究发现MDD患者的肠道菌群多样性显著降低，某些菌群如拟杆菌属、Alistipes增加；一些菌群如梭菌科、Turicibacter减少。这些肠道菌群的改变与炎症因子(如IL-6、CRP)水平升高以及认知功能障碍(如执行功能、记忆力下降)显著相关。
在MDD患者中，拟杆菌科和拟杆菌属均与hsCRP、CCT1、CCT2呈正相关。
拟杆菌属是嗜酸性和革兰氏阴性的，是存在于人类胃肠道系统中非常丰富的细菌。拟杆菌属的某些菌株由于其许多能力对人类健康有利。然而，当人们经历压力，如休克，虐待，失去家庭成员等。拟杆菌属物种的某些菌株如脆弱拟杆菌可分泌脂多糖（LPS）、细菌淀粉样蛋白、内毒素（如脆弱溶素）和外毒素。这些神经毒素刺激各种细胞类型中TNF-α、IL-1β、IL-8、IFN-γ、CXCL 8和其他炎性细胞因子和趋化因子的释放，导致对这些细菌分子病原体的炎症反应。
活化的炎症反应可以破坏肠粘膜屏障以及血脑屏障，并且进一步地，它们可以活化CNS的小胶质细胞。发现活化的小胶质细胞参与促炎细胞因子的分泌，包括IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β，从而有助于患有神经障碍的个体中认知障碍的发展。
Alistipes与IL-6呈正相关，与延迟记忆、总分和标准化评分呈负相关。
Alistipes也是促炎细菌，有研究表明，Alistipes属以IL-6依赖性方式参与促进炎症和肿瘤发生。本研究中Alistipes与IL-1、IL-6无显著相关性，与TNF-α呈负相关。因此，Alistipes可以通过炎症反应以外的其他方式加重认知障碍。
扩展阅读：
肠道重要菌属——另枝菌属（Alistipes），调节炎症情绪等的潜力菌
Clostridiaceae、Turicibacterae、Turicibacter与IL-1β和IL-6均呈负相关。
➤ 伴有厌食症的重度抑郁症
与健康个体相比，患有厌食症重度抑郁症患者具有不同的肠道微生物群，具有更高的CRP水平。伴厌食症的抑郁症患者中Blautia含量更丰富，并与CRP、HAMD评分和厌食症呈正相关。肠道菌群可能通过炎症因子CRP影响MDD和厌食症。
粪杆菌、拟杆菌、Roseburia和副拟杆菌与厌食、HAMD评分和CRP水平呈负相关。
短链脂肪酸通过干扰NF-κB通路发挥抗炎作用，补充短链脂肪酸可以减少炎症并缓解抑郁症状。
因此，MDD患者中产短链脂肪酸菌的减少可能会通过炎症反应引起抑郁症。这些炎症分子干扰食欲并促进厌食。下丘脑的炎症通过上调5-羟色胺的可用性，并刺激其在下丘脑中的信号传导途径而引起厌食症。
总的来说，由于肠道生态失调引起的免疫失衡是抑郁症发病的早期风险指标。这为利用无创肠道菌群检测对抑郁症进行早期筛查、及时预防和个性化治疗提供了依据。通过将非侵入性肠道菌群检测与现有方法（如心理问卷）相结合，可以共同预测和评估患抑郁症的风险。
心血管疾病（CVD）对人类健康构成了巨大的威胁。炎症是心血管疾病病理过程的普遍原因，包括免疫细胞的激活、积聚和炎症因子的释放。
➤ 动脉粥样硬化（AS）
动脉粥样硬化是CVD的病因之一。脂质沉积和持续性血管炎症被认为是动脉粥样硬化斑块进展的两个核心因素。
一项基于粪便宏基因组学、临床测量和流行病学的研究表明，日常饮食通过影响肠道微生物群促进动脉粥样硬化的形成，而抗炎反应功能障碍可能是核心过程。
脆弱拟杆菌的增加减少了乳酸杆菌的丰度，增加了脱硫弧菌科的丰度，导致葡萄糖或脂质代谢功能障碍，加重炎症反应。
循环中低密度脂蛋白含量显著增加，斑块中CD 36、F4/80增加，促进主动脉斑块的形成和动脉粥样硬化的进展。
衰老是动脉粥样硬化发展的另一个关键危险因素。
在炎症反应加重的衰老个体中，参与花生四烯酸（AA）代谢途径的组分（如20-HETE、PGF 2 α、花生四烯酸和LTB 4）显著增加。因此，建议肠道微生物群与动脉粥样硬化可能通过“肠道微生物群-代谢物-局部炎症-动脉粥样硬化”轴联系起来。
花生皮提取物（PSE）可降低动脉粥样硬化小鼠的血清TC和LDL-C含量，增加HDL-C含量，从而减缓动脉粥样硬化斑块的形成。
天麻素可以调节肠道微生物种类和丰度，降低促炎细胞因子TNF-α和IL-6的水平，增加抗炎因子IL-10的水平。
通心络干预是一种传统中药，通过增加肠道中益生菌的水平来改变斑块稳定性，从而增加有益代谢产物的含量，如反式阿魏酸，这可以抑制斑块中NLRP 3相关的炎症通路并稳定斑块。
乳酸杆菌的管理减少了来自受干扰的肠道微生物群的毒素，并增加了SCFA的水平，抑制了动脉粥样硬化的进展。
黄酮类化合物通过抑制TMA裂解酶而具有治疗冠心病的作用。
燕麦纤维可以防止动脉粥样硬化的恶化，阻断了TLR 4信号通路，降低了NF-κB p65的表达，并通过影响肠道微生物源性异丁酰-L-肉碱、戊酰肉碱、1-甲基鸟苷和2-甲基鸟苷来维持肠粘膜屏障的完整性。
鱼油衍生的长链单不饱和脂肪酸（LCMUFA），通过降低厚壁菌门和拟杆菌门的比例，增加肠道中阿克曼氏菌的丰度，上调SCFA以及SCFA诱导的一些胰高血糖素样物质来维持肠道微环境的平衡，降低了血清中炎性细胞因子的水平，抑制了动脉粥样硬化病变的进展。
支链氨基酸（BCAA）补充剂可以通过调节炎症来减轻动脉粥样硬化，包括减少巨噬细胞浸润、降低炎症因子的血清水平和抑制炎症相关信号通路。
➤ 慢性心力衰竭（CHF）
对53名慢性心力衰竭患者和41名对照成员的粪便宏基因组分析显示，慢性心力衰竭患者的肠道微生物群组成和代谢特征与对照组有显著差异，提示肠道微生物群功能障碍与慢性心力衰竭密切相关。
当肠道微生物群被破坏时分泌的LPS，以TLR4依赖性方式减少ZO-1紧密连接（TJ），并诱导肠上皮TJ的明显变形，导致肠屏障完整性的破坏。
心力衰竭患者会发生慢性全身炎症反应，血浆中几种促炎细胞因子的水平与疾病的严重程度和预后相关。肠道微生物群破坏和细菌产物（如LPS）易位到血液中是炎症过度状态的主要因素。
LPS是最强的促炎介质之一，可诱导心力衰竭患者血清中TNF-α、IL-1和IL 6的释放。另一方面，LPS通过TLR 4直接诱导心肌细胞损伤。
研究表明，晚期心力衰竭患者心脏中TLR 4的表达增加，与心脏炎性损伤高度相关，而抑制TLR 4可缓解心力衰竭的进展。
然而，一些研究表明，通过适当调节肠道微生物群，从而减轻或逆转心室重塑，可以减轻炎症。
目前有报道称，一些中药，如芪荔强心（QL），可稳定心力衰竭后的肠道菌群，通过减少炎症因子（如NLRP 3、IL-1β和TNF-α）的产生来抑制心肌纤维化和心脏重塑。
严重的心力衰竭总是伴随着肠道功能障碍。因此，重视肠功能的维持，可能会改善心力衰竭患者的预后。
肠道微生物群失衡会加重心血管疾病
doi.org/10.3390/nu15030607
➤ 高血压
• 高盐饮食与肠道菌群失衡：
高盐饮食导致乳杆菌属减少，这些菌株能够产生肠道吲哚-3-乳酸，进而影响Th17细胞的活化。
• Th17细胞与炎症因子IL-17A：
Th17细胞的活化与IL-17A的产生增加有关，IL-17A通过上调肾脏中的钠转运蛋白（如钠氢交换蛋白3和氯化钠共转运蛋白）促进肾钠再吸收，这可能导致盐敏感性高血压。
• 益生菌治疗与血压调节：
用鼠乳杆菌(Lactobacillus murinus)进行的益生菌治疗可以预防小鼠的盐敏感性高血压，这表明通过调节肠道菌群可以影响血压。
• 高盐饮食与肠道菌群代谢物：
高盐饮食降低了肠道中脆弱拟杆菌和花生四烯酸的水平，这可能增加肠源性皮质酮的产生，进而提高血清和肠道中的皮质酮水平，促进血压升高。
• 饮食中钠的减少与SCFA：
减少饮食中的钠可以增加循环中的短链脂肪酸（SCFA），降低血压，这表明菌群代谢物SCFA可能在血压调节中发挥作用。
• 神经炎症与高血压：
肠道微生物群的紊乱及其代谢产物失调，会刺激巨噬细胞释放过量的炎症因子，加剧高血压的进展。
• 交感神经系统的激活与肠道菌群：
交感神经系统的激活增加了肠粘膜的渗透性，破坏了肠道微生物群的平衡，导致炎症细胞的动员和分化，这些炎性细胞返回大脑后加重神经炎症。
双歧杆菌能够增加eNOS的活性，降低血清过氧化氢酶的活性，这可能有助于维持血管的舒张和降低血压。
高纤维饮食增加了共生细菌的丰度，抑制了机会致病菌的繁殖，例如，产乙酸菌比例的增加有效降低了血压，减轻了心脏肥大和纤维化。
总的来说，维持肠道微生物群的稳定性对CVD的进展具有抑制作用。合适的饮食疗法，如益生菌和益生元补充剂，可以维持肠道微生物群的平衡，这已被证明可以有效降低血液中炎症因子的水平，改善心血管疾病的预后。
炎症性皮肤病代表了一组具有多种病因的疾病，包括遗传因素、感染和免疫失调，涉及先天性和适应性免疫系统中各种免疫细胞和炎症介质的激活。
一项研究首次使用双样本MR分析评估肠道微生物群与炎症性皮肤病之间的双向因果关系。
doi.org/10.3389/fimmu.2023.1231848
▸阿克曼氏菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、粪球菌属等：
产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，通过GPCR和PPARγ受体调节免疫细胞，减少炎症因子释放，抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，促进线粒体脂肪酸β-氧化。
▸乳酸杆菌和双歧杆菌：
增加色氨酸(Trp)和Trp代谢物，维持肠道屏障功能，减少痤疮炎症。
▸长双歧杆菌特殊作用：
将Trp代谢为吲哚-3-甲醛(I3C)，通过AHR途径抑制Th2细胞，缓解特应性皮炎(AD)。
▸双歧杆菌、乳杆菌、Roseburia：
将多不饱和脂肪酸代谢为共轭亚油酸(CLA)，抑制COX-2/5-LOX途径，抑制TLR4/NF-κB信号通路，减轻特应性皮炎皮肤病变。
▸硫酸盐还原菌(SRB)：
如Desulfovibrionaceae，产生硫化氢(H2S)，干扰丁酸盐氧化，损害肠道屏障，增加炎症因子释放。
以银屑病（牛皮癣）为例
银屑病是一种慢性复发性炎症性皮肤病，其特征是促炎细胞因子的释放增加。
Th-1、Th-17、Th-22细胞的扩增和活化， 一旦活化，这些细胞促进大量促炎介质的产生，包括但不限于来自角质形成细胞、淋巴细胞和其它免疫细胞的TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17、IL-22、IL-23、VEGF、IFN-γ。此外，这些细胞促进皮肤病变的免疫发病机制，并在银屑病过程中驱动全身参与。
通过健康的饮食和运动获得的体重减轻能够改善银屑病的临床病程和治疗反应，甚至防止其发生，这种平衡的一个关键因素是肠道微生物群。（这在我们之前的文章中也详细阐述过）
肠道菌群在代谢综合征和银屑病中的多效性作用
doi.org/10.3390/ijms25158098
哪些菌群产生炎症因子，影响银屑病发生发展？
厚壁菌门中，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）产生超抗原如TSST-1，其刺激角质形成细胞和DC分别产生促炎细胞因子和IL-23。这导致Th17细胞活化和IL-17产生，促进银屑病特征。
放线菌门中，纹状体棒状杆菌(Corynebacterium striatum)直接刺激角质形成细胞和DC产生IL-1β、IL-6和IL-23，增强Th17细胞分化。
在变形菌门中，大肠杆菌和粘膜奈瑟氏菌(Neisseria mucosa)通过LPS激活巨噬细胞和DC，触发IL-23、IL-6和IL-1β的产生，从而稳定Th17细胞并促进IL-17的产生。
孢子形成细菌如梭菌和脆弱拟杆菌通过诱导结肠T淋巴细胞和平衡Th1/Th2/Th17细胞来调节免疫应答.
分节丝状细菌（SFB）诱导Th17细胞分化。
在标准治疗的协同作用下，可以建议采用适当的饮食或其他干预措施来调节肠道菌群，从而改善银屑病的临床表现，并降低合并症的发生率。
婴儿双歧杆菌35624和1:1:1的益生菌混合物（即长双歧杆菌CECT 7347、乳双歧杆菌CECT8145、鼠李糖乳杆菌CECT 8361）在8至12周的治疗过程后，要么降低促炎TNF-α和血浆C-反应蛋白，要么降低患者的银屑病面积和严重程度指数。
在用咪喹莫特治疗的BALB/c小鼠中，戊糖乳杆菌GMNL-77显著降低了红斑鳞屑病变和促炎细胞因子如IL-23和IL-27的mRNA水平。
有趣的是，补充短双歧杆菌CCFM683有效地下调了角蛋白16/17、IL-17和TNF-α的表达，通过调节FXR/NF-κB通路和角质形成细胞增殖来改善银屑病。
以上我们了解了炎症因子在多种疾病中的作用机制，以及肠道菌群如何通过影响这些因子的水平和功能来调节炎症反应。炎症因子不仅反映了炎症的状态，还可以作为疾病进展和治疗效果的生物标志物。
为了有效地评估炎症因子的变化，临床上采用了多种检测方法。这些方法能够提供准确的炎症因子水平信息，辅助医生做出及时的诊断和治疗决策。接下来，我们将详细介绍几种常用的检测技术。
检测体内炎症通常需要特定的血液检查，以测量指示炎症反应的各种标志物。
◉ ELISA（酶联免疫吸附测定）
原理：抗原-抗体特异性结合，通过酶标记检测
优点：
灵敏度高、特异性强、可批量检测
缺点：
检测时间较长、操作步骤多、成本较高
适用：
IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子的定量检测
◉ 化学发光免疫分析
原理：利用化学发光物质标记抗体或抗原
优点：
检测速度快、灵敏度高、自动化程度高
缺点：
仪器要求高、试剂成本高
适用：CRP、PCT等急性期蛋白的快速检测
◉ 免疫比浊法
原理：
抗原抗体形成免疫复合物产生浊度
优点：
操作简单、成本低、检测快速
缺点：
灵敏度较低、易受干扰
适用：CRP、血清淀粉样蛋白等的常规检测
◉ 流式细胞术
原理：通过荧光标记检测细胞因子
优点：
可同时检测多个指标、特异性强、定量准确
缺点：
设备昂贵、要求技术人员专业水平高
适用：细胞内细胞因子和膜表面标志物检测
◉ PCR技术
原理：检测炎症因子的基因表达水平
优点：
灵敏度极高、特异性强、可检测微量样本
缺点：
操作复杂、成本高、易污染
适用：炎症因子基因表达研究
◉ 蛋白质芯片
原理：多种抗原抗体反应的微阵列分析
优点：
可同时检测多个指标、样本用量少、高通量
缺点：
成本高、技术要求高、标准化难度大
适用：多种炎症因子的同时检测
◉ 肠道菌群健康检测
原理：通过分析肠道菌群及其代谢产物的变化情况，间接反映人体的炎症状态
优点：
非侵入性、可重复采样、早期预警、利于干预、反映整体状态、长期监测
缺点：
成本高、技术要求高、数据分析复杂
适用：多种炎症因子的同时检测
通过肠道菌群监测炎症因子的方法虽然存在一些局限性，但其独特的预警价值和非侵入性特点使其成为传统炎症监测方法的重要补充。
随着技术的进步和研究的深入，这种检测方法的局限性正通过多种创新手段得到克服：
这些技术创新显著提升了肠道菌群检测在临床应用中的价值，特别是在精准医疗和预防医学领域，使其成为疾病预警和健康管理的重要工具。
饮食方式
地中海饮食（MD）包括水果、蔬菜、全谷物、橄榄油、红酒等，可能对IBD有益。有证据表明，地中海饮食后可降低IBD和炎症的发生率。地中海饮食有助于抗炎菌群的存活，并防止肠道微生物群的失调发展。
通过调节肠道微生物群，改变肠道微生物组成，增加SCFA水平，降低尿TMAO水平，地中海饮食可以成为阿尔茨海默的潜在治疗干预措施。此外，更严格地遵守地中海饮食会延缓阿尔茨海默的进展，并提供1.5-3.5年的阿尔茨海默防护。
更多抗炎饮食，详见我们之前的文章：
益生菌
益生菌引入人体后，不仅会产生抗炎代谢产物，下调IL-6、IL-12、TNF-α等炎症因子和NF-κB通路等相关信号通路，还有助于抑制病原体的生长，修复肠道屏障，调节初始淋巴细胞的分化和增殖。
在BALB/c小鼠中，引入干酪乳杆菌可以预防肠道和关节炎症，不仅在膝盖，还在肠系膜和腘淋巴结中下调IL-1β、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α。
在一项涉及18名活动性强直性脊柱炎患者的试点研究中，补充嗜酸乳杆菌和唾液酸乳杆菌4周后，巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数和视觉模拟量表有所改善。
此外，干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、双歧杆菌和嗜热链球菌的组合成功降低了用光受体间类维生素A结合蛋白免疫的C57BL/6小鼠的视网膜组织学评分，这是一种自身免疫性葡萄膜炎的动物模型。
在牙周炎的背景下，引入乳双歧杆菌HN019或罗伊氏乳杆菌显著改善了牙周炎的临床指标，包括减少探诊深度、减少探诊出血和降低手术风险。上述临床试验或动物实验中没有报告严重不良事件。
下一代益生菌，如F.prausnitzii、A.muciniphila，它们对IBD的治疗效果已经得到证实。这些益生菌可以减少浸润的巨噬细胞，抑制NF-κB信号通路，减少IL-8的产生，最终降低结肠炎的严重程度。
考虑到IBD和常见肠易激综合征之间肠道生态失调的相似模式，下一代益生菌在肠易激综合症管理中的应用也可能很有前景。
益生元
益生元是指微生物选择性利用以带来健康益处的底物。菊粉和低聚果糖等益生元的微生物发酵会产生代谢物（如SCFA），进一步调节肠道微生态系统和免疫反应。
在SpA的背景下，据报道，口服长链菊粉和低聚果糖可显著降低HLA-B27转基因大鼠结肠炎和关节炎的发病率。
对于牙周炎的动物模型，口服甘露寡糖成功地防止了牙槽骨丢失，降低了IL-10和IFN-γ的表达，下调了TNF-α和IL-1β的水平，并显著恢复了肠绒毛和隐窝深度。
值得注意的是，益生元具有广泛可接受的安全性，报告的严重不良事件很少。
后生元
在国际益生菌和益生元科学协会的指导下，益生元是指死亡的微生物或其对宿主有益的成分，包括SCFA、SBA等。
在SpA的背景下，直接外源性补充短链脂肪酸可以减轻各种动物模型中的关节炎严重程度。此外，口服短链脂肪酸还可以防止效应T细胞的激活和免疫细胞向脾脏和颈部淋巴结的运输，最终降低C57BL/6J和Kaede转基因小鼠模型中葡萄膜炎的严重程度。
该领域对原发性硬化性胆管炎的研究相对丰富。已经启动了几项为期12-24周的II期临床试验，报告称，无论是去甲熊去氧胆酸（SBA的衍生物）、奥贝胆酸（FXR配体）还是西洛菲索（FXR激动剂），都能显著降低原发性硬化性胆管炎患者（有或没有IBD）血清中的碱性磷酸酶。
此外，在患有IBD相关肝损伤的C57BL/6J小鼠中，添加乳脂球膜（Milk Fat Globule Membrane）与促炎细胞因子减少、Faccalibacumum和Roseburia恢复、结肠炎和肝损伤减轻以及谷胱甘肽转移酶途径的重新激活有关。
对于牙周炎患者，口服热灭活植物乳杆菌L-137有效地减少了同时接受支持性牙周治疗且基线深度不小于4mm的患者的探诊深度。
此外，小檗碱促进丁酸盐的产生，改善肠道屏障，降低循环LPS和促炎细胞因子水平，下调牙槽骨中的促炎细胞，最终改善牙周炎动物模型中的牙槽骨损失。同样，在后生元中也没有报告严重的不良事件。
抗生素
临床上，抗生素用于杀死致病菌或抑制其增殖。
在SpA的背景下，口服美罗培南和万古霉素有效地抑制了BALB/c和SKG小鼠脾脏中Th1和Th17细胞减少的外周附着点炎的发展。
对于葡萄膜炎，甲硝唑或万古霉素已被证明可以缓解葡萄膜炎，并增加用光受体间维甲酸结合蛋白预处理的B10.RII小鼠肠外淋巴组织中Tregs的丰度。
对于原发性硬化性胆管炎患者，应用万古霉素、甲硝唑和米诺环素可改善肝酶和梅奥风险评分。
此外，阿莫西林联合甲硝唑、单独甲硝唑和阿奇霉素可有效改善牙周炎患者的临床结果，其中阿莫西林联合甲硝唑在减少探诊袋深度、探诊出血和提高临床附着水平方面表现最佳。
粪菌移植 (FMT)
FMT是指将健康人类粪便中的微生物群移植到患者消化道中，使肠道微生态系统快速恢复的疗法。FMT的效果受到各种因素的干扰，包括供体的粪便质量、粪便的制备程序、给药方法和频率、FMT前的个体化肠道微生物组成（包括细菌、真菌和病毒）以及操作员技术。
一项试点随机对照研究表明，FMT组的内镜严重程度指数降低，C反应蛋白水平降低，这证明了FMT在维持克罗恩病缓解方面的疗效。
FMT还可以通过改善肠道微生物群的失调来减少肝脏脂肪积聚，从而减少NAFLD。
对FMT在阿尔茨海默病治疗中的作用的系统综述表明，FMT可以恢复SCFA和健康的微生物组，从而破坏阿尔茨海默患者的Aβ寡聚体，从而减少阿尔茨海默的发病机制。进一步机制研究表明，FMT降低了结肠、血清和SN中的LPS水平，抑制了TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，使肠道微生物群和SCFA正常化，增加了突触素I的表达，并改善了阿尔茨海默模型小鼠的认知缺陷和Aβ沉积。
在许多慢性疾病中，例如肥胖症、动脉粥样硬化、2型糖尿病、炎性肠病、多发性硬化、类风湿性关节炎等，炎症是主要原因。肠道菌群的结构成分可能引发炎症，这可能引发一系列涉及白细胞介素和其他细胞因子的炎症反应。同样，某些短链脂肪酸和细菌代谢的其他代谢副产物可能有助于抑制炎症反应。因此，肠道菌群改变往往可能是炎症的预警信号，更早于临床症状的出现，其在疾病防治中的价值正逐渐被认识和挖掘。
特别是在当今精准医疗时代，结合人工智能深度学习算法、多组学整合分析等创新技术，肠道菌群检测的准确性和临床应用价值将得到进一步提升。随着检测技术的不断优化、数据分析方法的持续改进，以及临床验证研究的深入开展，肠道菌群检测将在疾病预警、健康管理、个体化治疗，响应监测以及预后评估中发挥越来越重要的作用。
未来，深入了解肠道微生物诱导的炎症因子的信号机制，有助于为肠道微生物诱导的炎症性疾病开发更精确、更有效的治疗方案。
本文内容仅供学习和交流目的，不构成任何形式的医疗建议。
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谷禾健康
银屑病，又叫牛皮癣，会导致出现皮疹伴发痒的鳞状斑块，最常见于膝盖、肘部、躯干和头皮。通常呈周期性发展，发作数周或数月，然后消退一段时间，长期的发作和复发会给患者带来很大的痛苦和困扰，严重影响到生活质量和日常工作。银屑病影响着全球超过 6000 万成人和儿童。
银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用。免疫学和遗传学研究确认IL-17和IL-23是银屑病发病机制中的关键驱动因子。然而，由于银屑病的反复发作和难治性质，目前还没有简单治愈方法。
在有遗传倾向的个体中，非遗传因素也是触发牛皮癣发病和复发所必需的，其中包括感染、皮肤和肠道微生物群失调、脂质代谢失调、性激素失调、精神疾病等，其他环境因素也可能诱发牛皮癣，例如皮肤创伤、不健康的生活方式和药物。
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
大量研究发现，银屑病不再被认为是仅影响皮肤的疾病，而是被视为一种全身性炎症性疾病，这与多种共病相关，包括结肠直肠癌、代谢综合征、肥胖、克罗恩病和溃疡性结肠炎等。微生物感染被认为是银屑病的重要病因，尤其是链球菌上呼吸道感染。
肠道和皮肤之间存在很强的双向联系，在肠道-皮肤轴中，皮肤炎症会影响肠道健康，而肠道微生物群也会影响皮肤健康，与健康对照相比，牛皮癣患者的肠道菌群失调，多样性降低，Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）异常，大肠杆菌水平往往更高，Lachnospira、Akkermansia muciniphila、Blautia、Faecalibacerium减少，这种变化与人类结肠微生物群中丁酸盐代谢和产丁酸菌相关。丁酸与调节多种炎症因子有关，包括脂多糖、TNF-α、IL-10、IL-1β等。
扩展阅读：
其他菌群变化也与银屑病患者中与炎症相关标志物的程度相关联，特别是IL-2受体，其与Phascolarctobacterium呈正相关，与Dialister呈负相关。Phascolarctobacterium和Dialister的相对丰度可作为银屑病活动的预测指标。详见：
肠道核心菌属——考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）
近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科的研究人员，总结了牛皮癣发病和复发的触发因素，发表在《Cell Communication and Signaling》上。
本文结合牛皮癣与肠道菌群的关联，更新了有关这些因素如何引发该疾病的潜在机制的当前证据。了解这些触发因素如何在银屑病的发病和复发中发挥作用，可以深入了解银屑病的发病机制，并更好地进行临床治疗。
银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病，具有多种皮肤表现和全身参与，可影响任何皮肤部位，发生于任何年龄和任何地理区域。
在牛皮癣患者中，免疫系统错误地攻击了健康的皮肤细胞，导致皮肤细胞生长过快，形成皮肤表面的鳞屑。
银屑病的常见体征和症状包括：
图源：WebMD
根据银屑病临床表现的不同，通常分为以下类型：
其他还包括：
牛皮癣和湿疹一样吗？
牛皮癣和湿疹是两种不同的皮肤病。这两种情况都会引起类似的症状，如皮肤变色、皮疹和瘙痒。
牛皮癣会传染吗？
牛皮癣不会传染。接触他人的牛皮癣皮疹不会感染牛皮癣。
牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，世界卫生组织最近的报告指出，牛皮癣的患病率正在上升，在发达国家从 1.5% 到 5% 不等。
据统计，中国的牛皮癣发病率在1.3%-2.4%之间，约有1000万-2000万的患者。男性的发病年龄在30-39岁和60-69岁，而女性的发病时间大约要早十年，年轻人群体中发病率也有上升的趋势。
许多银屑病患者可能持续数年毫无症状，直至某种环境因素诱发这种疾病。常见的银屑病诱发因素包括：
银屑病关节炎
一般来说，银屑病越严重，患银屑病关节炎的风险就越高。2015 年欧洲一项研究发现，十分之一的银屑病患者患有未确诊的银屑病关节炎。未确诊的银屑病关节炎患者的生活质量受到很大影响。
心血管疾病
研究表明牛皮癣与心血管疾病之间存在联系，慢性炎症可能是心血管疾病和中风风险增加的原因，因为随着时间的推移，炎症会对动脉造成损害。
代谢综合征
根据一项研究，患有牛皮癣的人患代谢综合征的风险，是其他没有牛皮癣的人的六倍。
肥胖
研究表明，与一般人群中的其他人相比，牛皮癣患者更有可能肥胖。
炎症性肠病
牛皮癣和炎症性肠病 之间存在联系。《JAMA Dermatology》杂志 2018 年的系统综述和荟萃分析结果表明，牛皮癣与炎症性肠病相关。
抑郁症
抑郁症是银屑病的首要合并症。患有皮肤问题会导致抑郁。对于某些人来说，治疗牛皮癣可以帮助减轻抑郁症状并提高生活质量。
以上我们了解了关于银屑病的基本情况，接下来，我们从感染，微生物群失调，脂质代谢失调，心理压力和精神障碍，性激素失调，其他环境因素等方面来了解银屑病的相关触发机制。
多种微生物是银屑病的触发因素，见下表。
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
化脓性链球菌引起的扁桃体感染，可引发或加剧斑块状和滴状银屑病中的银屑病皮肤病变。
研究人员通过遗传关联研究将链球菌咽喉感染与银屑病联系起来，表明公认的银屑病风险等位基因HLA-C06:02是链球菌扁桃体炎的风险因素，而推断的银屑病风险单倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃体炎最强的风险因素。
儿童银屑病与复发性扁桃体炎密切相关
一项临床队列研究还报道，年龄从10岁-11岁的儿童银屑病与复发性扁桃体炎密切相关。在银屑病患者的皮肤和扁桃体组织中发现了相同的T细胞克隆，提示在链球菌感染后的疾病中扁桃体内产生致病性T细胞。因此，建议将扁桃体切除术作为解决银屑病的干预措施，这可以减少循环T细胞的数量。
但仍应进行长期随访，验证扁桃体切除术的适应症和长期益处。同时，没有确凿的证据表明抗链球菌干预措施的有效性。有趣的是，肛周链球菌感染也会引发喉结型银屑病，但它不如喉咙感染常见。
化脓性链球菌喉咙感染和银屑病之间发病联系
链球菌扁桃体炎可能通过以下多种机制来引发牛皮癣：
a) 化脓性链球菌(SP)的M蛋白模仿人类 K17
CD8 + T细胞识别银屑病患者中链球菌M蛋白和人角蛋白17（K17）共享的表位，K17可以成为CD8的自身抗原和靶点 + 以HLA-C*06:02限制性模式浸润银屑病皮肤病变的T细胞。
b) SP超抗原激活IL-12的释放，然后促进CD4+T 细胞中皮肤归巢CLA的表达
皮肤寻求性皮肤淋巴细胞相关T细胞（CLA + T细胞）与化脓性链球菌的相互作用，为理解银屑病的免疫发病机制提供了新的概念。通过刺激IL-12的产生途径，化脓性链球菌超抗原诱导T细胞上皮肤特异性归巢受体（CLA抗原）的表达，并促进CLA+ T细胞向皮肤的迁移。
此外，在携带HLA-C*06:02的银屑病患者中，如果他们患有化脓性链球菌引起的扁桃体炎，其CLA+ T细胞和表皮细胞的培养中观察到高Th17反应。化脓性链球菌能够在斑块型和滴状银屑病中诱导循环CLA+ T细胞产生IL-17，这进一步在CLA+ T细胞迁移到皮肤后诱导银屑病自身抗原（如ADAMTS样蛋白5和LL-37）的产生。在体外银屑病模型中，化脓性链球菌提取物诱导CLA+ T细胞产生IL-9，从而上调IL-17A的产生。
c) 化脓性链球菌肽聚糖 (PG) 的辅助作用
含有PG的巨噬细胞与PG特异性CD4+密切接触银屑病病变中的T细胞，然后是PG特异性CD4 + T细胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并产生IFN-γ。此外，PG固有识别的改变增强了T细胞对化脓性链球菌的反应，并诱导银屑病。
图2 感染和皮肤微生物失调可能诱发银屑病
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
金黄色葡萄球菌在大约60%的银屑病患者的皮损和鼻孔中，而在5%至30%的健康个体中定植。
从22名银屑病患者中的11名患者的喉咙中分离出金黄色葡萄球菌。
一项研究显示，与健康对照组相比，银屑病受试者对超级抗原毒素的炎症皮肤反应增加，银屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加。
然而，在银屑病病变中没有发现表达特异性T细胞受体Vβ的T细胞的选择性扩增，这是超抗原刺激的标志。这种T细胞依赖性反应可能是由于角质细胞中HLA-DR的高表达，增强了皮肤对超级抗原的炎症反应。
此外，银屑病的严重程度与葡萄球菌肠毒素的产生显著相关。
牙周炎患者患银屑病的风险较高
牙周炎期间，口腔微生物群可能影响银屑病的发展和恶化。一项涉及13项研究的荟萃分析显示，牙周炎患者患银屑病的风险高于对照组。
口腔微生物(尤其是咽支原体)在银屑病发展中的作用
一名患者最初患有滴状银屑病，后来发展为斑块型银屑病，其皮肤感染了咽支原体(Mycoplasma faucium)，属于口腔软壁菌门，这种细菌出现在银屑病棘层角质形成细胞中，以及银屑病损害上层真皮的细胞外。
与对照组（骨关节炎）相比，在银屑病关节炎（PsA）患者的血清和滑液中也发现了更多种类和更高浓度的口腔细菌（牙龈卟啉单胞菌和Prevotella nigrescens）DNA。
牙龈病原体(尤其是牙龈卟啉单胞菌)在牙周炎与银屑病发病机制中的桥梁作用
牙龈卟啉单胞菌和放线菌聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）是与牙龈炎相关的病原体，可激活人CD14 + 单核细胞在体外增强Th17分化和IL-17产生。牙龈卟啉单胞菌蛋白酶可以通过降解其他关键细胞因子如IL-12，增强Th17系列反应，而髓样抗原呈递细胞(APCs)被触发产生与Th17相关的细胞因子IL-1β、IL-6、IL-23。然而，与健康受试者相比，牙周炎患者的牙龈组织中IL-17+细胞的频率增加，而在外周血中没有增加。
牛皮癣的皮肤炎症可以通过宿主的抗病毒免疫反应失调由病毒感染引发。
视黄酸诱导基因I (RIG-I)是病毒的主要细胞质传感器。通过激活RIG-I抗病毒信号传导，病毒感染可以在遗传易感个体中触发CD11c+树突细胞产生IL-23的表达，从而导致银屑病的发展。
HIV
与普通人群相比，人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的银屑病标准化发病率更高。HIV可以直接作为超抗原或抗原呈递的共刺激因子触发银屑病，在HIV感染期间，活化的CD8 +T细胞产生更多的IFN-γ。神经肽物质P可以从HIV感染的免疫细胞中释放，然后调节炎症和免疫反应，刺激角质细胞的增殖。
HPV
人乳头瘤病毒（HPV）也与银屑病相关。一项针对66274名HPV感染患者的全国性人群队列研究显示，HPV感染后银屑病的患病率更高。
SARS-CoV2
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV2）也被认为是银屑病恶化的原因。在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒感染患者的血浆中炎性细胞因子水平升高，粒细胞集落刺激因子和TNF-α的浓度与疾病严重程度相关。
此外，一些接种新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介导的皮肤病，如牛皮癣，但皮肤反应通常轻微且自限性的。
NLRP1炎症小体
NLRP1是已鉴定的炎症小体形成模式识别受体（PRRs）之一，先天免疫系统可以通过该受体检测病原体。在正链RNA病毒感染过程中产生的长双链RNA（dsRNA），例如Semliki Forest病毒，可以结合并激活人类角质形成细胞中的NLRP1炎症小体。NLRP1炎症体在促进银屑病发病的过程中发挥作用，无论是通过增加对银屑病的易感性，还是通过促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失调释放。
同样，NLRP1具有感知细菌病原体外毒素的能力，如铜绿假单胞菌分泌的外毒素A和白喉棒状杆菌分泌的白喉毒素，并诱导细胞死亡和IL-1β / IL-18分泌。
注：NLRP1，核苷酸结合域和富含亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白质1（NLRP1），一种在人体免疫系统中发挥作用的蛋白质。
银屑病皮肤中的多种真菌已被鉴定为通过遗传易感个体的先天免疫系统激活银屑病。
白色念珠菌
来自白色念珠菌等微生物的超级抗原可能导致感染患者银屑病的恶化。接触白色念珠菌也可在银屑病皮肤中引发对IL-17的临床相关反应。银屑病CLA + T细胞/表皮细胞共培养物通过增加IL-9、IL-17A和IFN-γ的产生，对白色念珠菌提取物产生反应。
此外，皮肤白色念珠菌感染通过产生IL-17的CD4 + TRM诱导复发性银屑病。在小鼠模型中，CD4 + TRM在感染30天后成为IL-17的主要来源。
除白色念珠菌外，马拉色菌可能与头皮银屑病的恶化有关。
幽门螺杆菌
与对照组相比，幽门螺杆菌感染在中度和重度银屑病患者中显著增加，但在轻度银屑病患者中没有增加。在幽门螺杆菌感染的银屑病患者中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较高，银屑病相关细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的粘膜水平也较高。然而，2015年的一项发现表明，银屑病患者的幽门螺杆菌患病率没有比健康对照组增加。还需进一步研究。
目前，许多研究都致力于人类微生物组在银屑病发病机制中的作用，特别是皮肤和肠道微生物组之间的关系，即“肠道-皮肤轴”。
银屑病患者厚壁菌门增加
几位研究人员推测，银屑病可能与宿主皮肤微生物群的失调密切相关（图2）。与非病变皮肤和对照组相比，银屑病病变皮肤的细菌载量更高，但细菌多样性更低。厚壁菌门和放线菌门分别是银屑病患者和健康对照组中最常见的细菌门，病变皮肤中厚壁菌的增加和放线菌的相应减少是显著的。然而，另一项研究报道了银屑病病变中放线菌门和厚壁菌门都增加。这种差异可能是由于采样方法、皮肤部位、药物和分析方法的多样性。
棒状杆菌丰度与银屑病严重程度相关
根据新的证据，与未受影响和健康的皮肤相比，银屑病病变的棒状杆菌（Corynebacterium）浓度更高，Cutibacterium更低。棒状杆菌丰度与疾病严重程度相关，大多数种类的棒状杆菌在小鼠皮肤中诱导强烈的IL-23依赖性反应。在小鼠皮肤上涂抹假白喉棒状杆菌后，皮肤IL-1β蛋白水平升高，真皮中γδT17细胞增多。
银屑病耳朵皮肤显示葡萄球菌过度表达
较低丰度的表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌可能促进金黄色葡萄球菌在银屑病中的定植，这可以刺激小鼠模型中的Th17极化并引发IL-17介导的皮肤炎症。
为了解释银屑病的发病机制，提出了从屏障破坏到微生物群紊乱，再到病变加重的循环来解释银屑病的发病机制。
具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的细菌载量和抗微生物肽（AMP）表达。在施用局部抗生素后，通过减少皮肤上的细菌负荷，以及减少IL-17和IL-22的产生，可以缓解小鼠的银屑病样表型。
除了皮肤微生物群的微生态失调外，紊乱的肠道微生物群也会影响银屑病的病理生理学（图3）。与健康对照组相比，银屑病患者的肠道微生物群在组成和功能潜力方面都发生了变化。银屑病患者的肠道微生物群特征显著紊乱，细菌多样性低，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比率升高，并与PASI评分呈正相关。除了厚壁菌门和拟杆菌门外，银屑病患者和健康对照组16种属水平上的类群也存在显著差异。
银屑病患者肠道微生物的相关研究
doi.org/10.3390/ijms25041984
肠道屏障完整性与银屑病严重程度呈正相关
肠道脂肪酸结合蛋白（FABP）是肠道屏障完整性的生物标志物，其水平与银屑病的严重程度呈正相关。肠道微生物群失调可能通过减少粘液层的厚度、干扰肠道上皮细胞的增殖和代谢以及影响AMPs的产生来增加肠道通透性，也称为“肠漏”。
肠道微生物失调导致肠漏,促进细菌和抗原转移
肠道细菌可以通过DC通过上皮细胞之间的过程逃逸到血液中，而不影响紧密连接功能，或者通过覆盖在Peyer贴片上的微折叠细胞，将微生物产物呈递给APC。渗漏的肠道促进细菌移位，并允许外部抗原从肠腔进入血液和淋巴循环，从而驱动局部和全身免疫反应。
银屑病患者中细菌DNA易位与全身炎症的增加
与其他患者和健康对照组相比，斑块型银屑病患者血液样本中细菌DNA易位增加，主要是由肠道细菌引起的，包括大肠杆菌、粪肠球菌和弗氏志贺菌。细菌DNA易位的患者也表现出更高水平的全身炎症反应。
另一项研究还报道，在25%的斑块型银屑病患者的血液中观察到细菌DNA，与其他肠道类型的患者相比，肠型2（普雷沃氏菌占优势）的患者更容易发生细菌移位。这些微生物在被重新激活后可能会释放出高效的炎症因子，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA），这可能会导致宿主机体中的轻度和慢性炎症，银屑病患者会受此困扰。从肠道吸收的细菌内毒素（ET）和PGs也会加剧银屑病，银屑病的治疗已通过阻止其吸收或破坏内毒素来证明这一点。
短链脂肪酸促进Treg分化，调节免疫活性
微生物群可以通过肠道中的微生物代谢产物来改变免疫活性。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物组不可消化碳水化合物的主要发酵产物，主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。其中，丁酸盐可增强Foxp3基因座启动子区的组蛋白H3乙酰化，表明其有可能影响Treg细胞的分化。
微生物群对T细胞分化的影响：叶酸与色氨酸代谢途径
叶酸来自肠道微生物群和饮食，而饮食中的叶酸对维持Foxp3+Tregs有选择性作用。作为宿主色氨酸代谢途径之一，犬尿氨酸途径可以通过吲哚胺2,3双加氧酶将成熟的DC转化为耐受性DC，从而增强Tregs并抑制效应T细胞。这些结果可能表明，微生物群代谢产物通过触发肠道T细胞的分化，成为银屑病的非感染性风险因素。
固有淋巴细胞ILC3的调控：微生物代谢产物的双重作用
近年来，第3组固有淋巴细胞（ILC3）的功能受到了广泛关注。ILC3主要在肠道和皮肤中发现，并通过产生IL-17A和IL-22在银屑病中发挥致病作用。
当身体感染某些细胞外病原体（如柠檬酸杆菌）时，ILC3产生IL-22和/或IL-17，用于对抗病原体的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代谢产物的调节，如短链脂肪酸。丁酸盐可由厚壁菌门产生，而乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生。
图3 肠道微生物失调和饮食可能会在银屑病中诱导轻度和慢性炎症
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
肠道通透性增加导致的“渗漏性肠病”可以诱导脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等强效炎症介质的释放，以及肠道细菌DNA进入血液。
柠檬酸杆菌感染可以刺激ILC3s产生IL-22和IL-17A，从而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代谢产物短链脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影响。
乙酸和丙酸与结肠ILC3s上的FFAR2受体相互作用，激活AKT或ERK信号通路，并通过STAT3轴释放IL-22；
而丁酸则降低ILC3s的数量，同时，丁酸增强Treg细胞的分化，叶酸有助于维持Treg细胞，中长链脂肪酸支持Th1和Th17细胞的分化。
高盐饮食导致渗透压改变激活P38/MAPK通路,进而上调下游靶点NFAT5和SGK1，这反过来驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，导致Th17分化。上调的SGK1通过磷酸化Foxo1促进IL-23R的表达和稳定Th17分化。
益生菌的治疗已证明在改善银屑病方面具有潜在的益处，尽管尚未制定标准化的治疗方法。粪菌移植提供了另一种可能的治疗策略，因为它们通过允许健康粪便微生物组的“真生物”在受影响患者的肠道中重新定居来缓解自身免疫性疾病。未来更好地了解微生物群失调无疑将有助于缓解银屑病的治疗方法，我们在后面第八章也有具体的介绍。
许多研究已经表明肥胖和血脂异常与银屑病的关系，肥胖是银屑病的一个重要风险因素。而且，肥胖会加重已有的银屑病，这种自身免疫性疾病与肥胖之间的可能联系依赖于脂肪组织。
一般来说，脂肪组织可能通过肥大脂肪细胞分泌大量激素和细胞因子（也称为脂肪因子），包括IL-6、TNF-α和瘦素，在脂质代谢失调的患者中充当免疫器官，这些因子调节炎症途径和免疫细胞的活动。各种银屑病RNA-seq数据集表明，脂质代谢途径与银屑病的发病机制密切相关。
图4 将血脂异常与银屑病联系起来的潜在机制
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
最近的研究表明，与肥胖相关参数无关的饮食成分，可能在银屑病的恶化中发挥关键作用。一项使用小鼠银屑病模型的研究提供了证据，证明饮食中的游离脂肪酸（FFAs），特别是饱和脂肪酸（SFAs），是银屑病皮炎的关键放大器。
饱和脂肪酸：加重银屑病皮炎的可能潜在机制
循环中的饱和脂肪酸被转运到皮肤中，并诱导骨髓源性树突细胞产生各种促炎细胞因子，如IL-1β。这些促炎细胞因子随后促进角质形成细胞分泌趋化因子和炎性细胞因子，导致中性粒细胞和单核细胞募集到皮肤，并导致银屑病皮炎放大。
饱和脂肪酸还可以通过激活TLR2和TLR4，来调节单核细胞或巨噬细胞中的NALP3炎症小体和炎症小体介导的IL-1β分泌。饱和脂肪酸在银屑病皮炎恶化中的另一种机制是通过激活DC来促进Th1/Th17分化。
体内游离脂肪酸的增加可能通过支持表皮中TRM细胞的存活而促使银屑病的复发。此外，膳食游离脂肪酸、中链和长链脂肪酸（MCFA和LCFA）的成分指导肠形Th细胞分化，这与上述丁酸盐诱导的Treg分化相反（图3）。
多不饱和脂肪酸（PUFA）及其衍生的生物活性脂质介质
除饱和脂肪酸外，多不饱和脂肪酸（PUFA）和多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质（LMs）也可介导银屑病的炎症反应。
其中，生物活性LMs来源于两种多不饱和脂肪酸，亚油酸（LA，n-6 PUFA）和α-亚麻酸（ALA，n-3 PUFA），它们分别因其在银屑病中的促银屑病和抗炎特性而闻名。
n-6
作为代表性的n-6 多不饱和脂肪酸衍生的LMs，LTB4有助于中性粒细胞趋化，PGE2有助于角质细胞增殖。
n-3
衍生自 n-3 多不饱和脂肪酸的专门的促分解脂质介质(SPMs)，包括脂氧素(Lxs)、resolvins (Rvs)、保护蛋白(PD) 和Maresins (MaRs)，在银屑病中具有抗炎和免疫调节功能。
一个研究小组专注于基于液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）分析鉴定人类银屑病中的生物活性LMs和SPMs。根据他们的研究，衍生自n-6 多不饱和脂肪酸的生物活性LMs在银屑病皮肤中丰富，同时resolving D1（RvD1）、resolving D5（RvD5）、保护蛋白D1（PD1）及其双加氧异构体10S，17S diHDHA（又名PDx），阿司匹林触发形式的脂氧素A4和脂氧素B4（AT-LXA4和AT-LXB4）可能是解决银屑病病理生理学中炎症反应的专门的促分解脂质介质。
脂质代谢与铁死亡(Ferroptosis)密切相关，铁死亡促进银屑病角质形成细胞引发炎症，这涉及一系列连续事件，即活性氧（ROS）的积累导致脂质过氧化并进一步诱导铁死亡。
PUFA促进银屑病角质形成细胞铁死亡和炎症的机制
在银屑病期间，脂质过氧化与Th22/Th17通路在单细胞水平上呈正相关，证明了脂质过氧化的增强。
角质形成细胞对铁死亡也具有时间和浓度依赖性。在角质形成细胞的脂质代谢中，循环中积累的PUFA被催化为关键底物PUFA-CoA，最终酯化为PUFA-PLs，当存在生物活性铁时，PUFA-PL-OH可以过氧化为PUFA-PL-OH。随后，PLOOH可以通过产生脂质羟基自由基和脂质过氧自由基使细胞对铁死亡敏感。
MUFA-CoA和Fer-1通过抑制脂质过氧化抑制银屑病铁死亡
相反，来自饱和脂肪酸的单不饱和脂肪酸（MUFA）的产物MUFA-CoA可以通过抑制PUFA-PLs的过氧化来减少脂质过氧化的可用底物，从而抑制铁死亡。
此外，各种研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1）是一种有效的脂质过氧化抑制剂，可以抑制铁死亡并阻断银屑病中的炎症反应。
除了氧化应激外，脂质还可以启动内质网（ER）应激，这具有双向作用：
饱和游离脂肪酸通过诱导ROS和ER应激参与银屑病发病机制
在非脂肪细胞中，过量的饱和游离脂肪酸通过脂质代谢和信号通路诱导ROS和ER应激。随后的线粒体和ER功能障碍是导致终末细胞死亡的关键步骤。此外，长期的内质网应激可导致氧化应激，脂质诱导的ROS也可能间接触发内质网应激，尽管确切机制尚不清楚。
脂质抗原激活限制性T细胞促进银屑病炎症反应
脂质自身抗原在驱动血脂异常相关自身免疫性疾病中的作用也引起了关注。银屑病病变含有高水平的磷脂酶A2（PLA2），其参与新脂皮肤抗原的产生。在IFN-α的诱导下，细胞质PLA2组IVD（PLA2G4D）可以以外泌体的形式从银屑病肥大细胞中释放，并转移到邻近的表达CD1a的Langerhans细胞。然后，新脂质抗原被脂质特异性CD1a反应性T细胞识别，释放IL-22和IL-17A。
自身脂质反应性T细胞在高脂血症与银屑病关联中的角色
除了CD1a限制性T细胞外，其他CD1分子（如CD1b和CD1c）限制性T淋巴细胞也对自身脂质产生反应并诱导细胞因子的产生。
在一项研究中，通过皮肤病变中积累的磷脂和胆固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反应性HJ1 T细胞。在患有高脂血症血清的小鼠中，CD1b+树突细胞增加了IL-6的产生，以及HJ1 T细胞分泌IL-17A，表明高脂血症和银屑病之间的潜在联系可能在于自身脂质反应性T细胞。
心理压力与银屑病的发病、严重程度和复发之间可能存在相关性
在31-88%的患者报告压力是银屑病的诱因，在过去12个月内经历压力事件的受试者中，银屑病的发病率更高。
另一项病例对照研究利用Holmes和Rahe的社会适应评定量表来评估压力生活事件，得出结论，压力在银屑病的发展中起着重要作用，特别是在复发和延长方面。
然而，一项荟萃分析报告称，没有令人信服的证据表明应激事件与银屑病之间存在这种关联。因此，未来应在基于人群的研究中前瞻性地审查这种关系，利用标准化的压力测量工具，并结合额外的生理和生化压力标志物。
心理压力激活HPA轴促进银屑病发病
压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、免疫途径和外周神经系统在银屑病的病理生理学中发挥作用。（图5）
作为对心理压力的反应，下丘脑产生促肾上腺皮质素释放激素（CRH），进一步激活垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质醇的分泌。CRH能够抑制角质细胞的凋亡，这是银屑病的典型现象。
另一方面，CRH通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）增强血管生成，并增加血管通透性，促进银屑病斑块中炎症细胞的渗透。肥大细胞（MC）也可以被CRH激活，然后释放细胞因子和趋化因子，包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8。
此外，压力刺激皮肤外周神经末梢神经肽的释放，导致MC激活后神经源性炎症的发展。这些神经肽包括神经降压素（NT）、物质P（SP）、神经生长因子（NGF）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）。
重度抑郁、PTSD、焦虑
除压力外，重度抑郁障碍或创伤后应激障碍患者患银屑病的风险显著高于对照组。
甚至父母常见的精神障碍（焦虑和抑郁）与后代患银屑病风险之间的关系也已确定。
双相情感障碍
另一项研究报告称，一名患有双相情感障碍的女性随后发展为银屑病，并在每次躁狂发作期间银屑病病变加重。
自闭症
根据自闭症谱系障碍患者银屑病炎症的临床升高，自闭症小鼠模型中高水平全身炎症，表明自闭症与银屑病活动之间存在联系。此外，先前的研究已经证实，严重精神障碍和银屑病之间存在遗传重叠。
越来越多的研究阐明了性激素对皮肤的多种生物和免疫调节作用。银屑病的自然病程似乎受到妊娠、月经和更年期的调节，从而暗示女性激素诱导的机制可能参与调节皮肤炎症。此外，研究表明，与女性相比，男性银屑病的患病率和严重程度更高，尤其是在雌激素充足的年龄，这表明不同性激素对银屑病的调节作用不同。
雌激素对银屑病具有保护作用
研究发现，雌激素通过下调中性粒细胞和巨噬细胞产生的IL-1β，这一过程通过雌激素受体α和β（ERα和ERβ）介导，具有潜在的抗银屑病作用。
同样，一项体内研究表明，雌二醇通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病炎症中发挥保护作用。体外，17β-雌二醇阻断了10 kDa的IFN-γ/干扰素诱导蛋白（IP-10）的正反馈回路，支持银屑病中Th1介导的炎症。
雌激素在银屑病中也可能具有促炎特性
一些孕妇的银屑病症状有所改善，而另一些孕妇的症状则有所恶化。
一份病例报告表明，一名患者在接受三苯氧胺治疗（一种抗中风药物）后，银屑病症状得到缓解，但在围绝经期症状恶化。值得注意的是，与对照组相比，男性银屑病患者的血清雌二醇水平显著升高，这表明雌激素可能参与银屑病的发展。
此外，一项使用咪喹莫特诱导的银屑病模型的体内研究也表明，雌激素通过Erα诱导IL-23，在银屑病中发挥促炎作用。
总之，这些证据支持雌激素在特定情境下对银屑病有双重影响，这导致了偶尔出现的相互矛盾的观察结果。
孕激素在银屑病中具有保护作用
临床观察证明银屑病通常在妊娠期间改善或消退，但在分娩后再次出现。
一项病例对照研究确定了孕妇受影响体表面积的改善与雌二醇、雌三醇、雌激素与孕酮比例升高之间的相关性。一些研究人员已经证明，角质细胞通过在银屑病皮肤中表达孕酮受体（PR）而成为孕酮的靶标。此外，孕酮在妊娠期间诱导转录改变，这些改变富含与银屑病相关的基因。STAT1和STAT3显著下调，其下游靶点，包括IL-12β、OSM和CXCL10，受到影响。
睾酮
一些研究强调雄性激素在牛皮癣中的作用。他们表明，严重的牛皮癣与低血清睾酮水平有关。无论患者年龄（40 岁以上或以下）如何，总睾酮和游离睾酮与 PASI 之间均呈负相关。
睾酮可以作为一种免疫抑制因子，下调树突状细胞的活性，干扰B细胞的分化，减少促炎细胞因子的释放。此外，在动物模型中，睾酮可以通过降低 IL-17 的水平来充当肝脏炎症的抑制剂，IL-17 是一种已知在银屑病发展中发挥关键作用的白细胞介素。
雄激素剥夺疗法（ADT）在晚期前列腺癌中作为加剧或缓解银屑病因素
一份病例报告显示一名前列腺癌患者ADT后银屑病加重。相反，一项调查发现ADT与银屑病风险降低之间存在相关性。另一项研究显示，无论年龄组如何，总睾酮或游离睾酮与PASI之间存在显著的负相关。
催乳素：刺激角质形成细胞的增殖
催乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素，刺激角质形成细胞的增殖，充当血管生成的诱导剂，并促进 Th1 细胞浸润银屑病病变。
此外，催乳素在调节免疫反应方面具有复杂的作用。它可以作为体液和细胞免疫反应以及 Th1 和 Th17 反应的刺激剂。
催乳素可以刺激角质形成细胞的增殖。最近的一项荟萃分析支持了激素在银屑病发病机制中发挥重要作用，该分析评估了循环催乳素水平与银屑病严重程度之间的关系。该荟萃分析包括 12 项研究，总共涉及 446 名银屑病患者和 401 名健康受试者。银屑病患者的循环催乳素水平显著较高，并且与疾病严重程度呈正相关。
总之，目前探索性激素对银屑病影响的研究主要依赖于观察性研究，缺乏深入的机制探索。这些关于雌激素和雄激素的矛盾发现表明，需要更多高质量的证据来更好地理解性激素与银屑病发病机制之间的复杂联系。
一些触发因素的潜在机制无法归类为感染因素、皮肤微生物群失调、肠道微生物群失调或脂质代谢失调，如下图。
图5 与银屑病发生相关的其他诱因
Liu S, et al., Cell Communication and Signaling, 2024
科布内氏现象与银屑病：皮肤损伤诱发疾病
皮肤创伤或压力可引发银屑病，称为科布内氏现象（Koebner phenomenon，KP）。
注：科布内氏现象，也称同形反应，是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。
拔罐疗法与银屑病：传统治疗方法的争议
拔罐疗法作为一种传统的中医药，曾被用于治疗银屑病，但现在却存在争议，因为一些银屑病患者通过同形反应产生局部皮肤病变，而没有达到预期的治疗效果。
在银屑病患者中，拔罐治疗会导致拔罐部位出现同形反应，而Hijama（中东国家进行的一种湿拔罐）只会导致切口区域出现同形反应。
皮肤损伤激活角质细胞和免疫细胞参与银屑病发病
在皮肤损伤过程中，受损的角质细胞释放自身核酸，包括dsRNA、单链RNA（ssRNA）和DNA，并诱导LL-37的表达。
LL-37能够通过TLR7或TLR9在浆细胞样树突状细胞（pDC）中识别ssRNA或DNA，这最终导致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通过DNA-LL-37复合物非依赖性机制或通过TLR3对dsRNA的识别诱导IFN-β的产生。对于前一种机制，LL-37增加TLR9的表达，从而促进TLR9配体的识别，如CpG或基因组DNA。浆细胞样树突状细胞的IFN-α和角质细胞的IFN-β促进常规树突状细胞的成熟。银屑病在创伤部位的复发归因于创伤部位TRM细胞的积聚和再激活。
机械拉伸与皮肤损伤：银屑病病变潜在触发因素
一份病例报告描述了一名患寻常型银屑病的妇女在插入组织扩张器后发展出新的银屑病病变。机械拉伸被怀疑会触发角质细胞释放ATP（5’-三磷酸腺苷），并随后产生Th17极化细胞因子，如前IL-1β和IL-6。被释放的ATP也可以激活表皮兰氏细胞。
在小鼠皮肤扩张模型中，观察到表皮过度增殖、皮肤屏障功能受损以及表皮角质细胞中银屑病相关细胞因子的上调。在人类角质细胞中，连续拉伸可以导致银屑病相关促炎细胞因子、抗微生物肽和趋化因子的产生。
除了拉伸，角质细胞的抓伤损伤可以通过细胞因子或趋化因子CCL20触发科布内氏现象，在较小程度上，这种触发作用与抓痕线数有关，也与CXCL8有关。
吸烟强度和持续时间与银屑病有关
与普通人群相比，银屑病患者中吸烟患病率更高，并揭示了吸烟开始和戒烟对银屑病的因果影响。吸烟强度和持续时间可能对银屑病的发病率具有剂量依赖性影响。作为银屑病发展的一个独立风险因素，吸烟对银屑病患者有许多负面影响，包括较高的PASI评分、指甲受累增加和心血管疾病的发展。
吸烟可能通过炎症、氧化和遗传机制引发银屑病
尼古丁通过释放炎性细胞因子刺激先天免疫细胞，如DC、巨噬细胞和角质细胞。此外，吸烟会引发自由基的形成，从而激活银屑病相关的蛋白质信号通路。
吸烟上调银屑病相关基因表达
在遗传学方面，吸烟上调银屑病相关基因的表达，包括HLA-C*06:02、HLA-DQA1*0201和CYP1A1。
烟草与银屑病：保护作用or风险因素？
最近的一项研究阐明了烟碱受体基因CHRNA5在银屑病的发展和发病机制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人类角质细胞的增殖和迁移。有趣的是，吸烟也会增加普通人群患银屑病的风险，但吸烟在银屑病患者中表现出保护作用，这被称为“吸烟悖论”。然而，最近的一项孟德尔随机化研究涵盖了105912名具有生活方式因素、生物化学和基因型数据完整信息的个体，该研究表明吸烟是银屑病的一个独立风险因素，但不是银屑病的因果风险因素。
睡眠障碍：促炎因子显著增加，影响表皮屏障，加剧银屑病
睡眠障碍通常是银屑病的危险因素之一。一个具有全国代表性的基于人群的数据集表明，当发生阻塞性睡眠呼吸暂停时，银屑病和精神分裂症的风险增加。睡眠不足可能通过失眠的心理压力改变屏障稳态和角质层完整性。研究人员发现，银屑病小鼠在睡眠不足后，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-12）显著增加，抗炎细胞因子（如IL-10）减少。
睡眠不足也促进了银屑病皮肤中kallikrein-5和kallikrein-7的活性，从而影响表皮屏障，导致银屑病的发展。此外，皮质醇在失眠等一些睡眠障碍中会增加。皮质醇刺激皮肤MC，破坏皮肤屏障功能，并上调促炎细胞因子，从而进一步加剧银屑病。
饮食因素在银屑病发病机制中的作用
73%的患者在坚持无麸质饮食三个月后出现临床改善，银屑病真皮中的Ki67淋巴细胞也减少了。
除麸质外，氯化钠（NaCl）摄入量的增加被认为对银屑病的发病机制有潜在影响（图3）。在高盐条件下，活化的p38/MAPK通路可以上调下游靶向活化T细胞核因子5（NFAT5）和血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）。靶基因的上调可以驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，从而导致银屑病Th17细胞从初始CD4 + T细胞分化。SGK1对于通过Foxo1的磷酸化促进IL-23R表达和稳定Th17细胞分化至关重要。
银屑病与饮酒之间存在着复杂的多因素关系
银屑病患者的过度饮酒率高于普通人，酗酒会增加银屑病的严重程度并降低治疗效果。中重度银屑病患者的死亡风险也会增加，酒精是一个主要因素。然而，一项调查报告称，饮酒与银屑病的发展没有显著联系，孟德尔随机化研究也没有发现饮酒与银屑病之间的因果关系。目前还没有足够的证据来确定饮酒是否与银屑病的发病和复发有关。
许多药物都能引发银屑病，如锂、β受体阻滞剂、抗疟药、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀类药物、贝特类药物和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体。在罕见病例中，TNF抑制剂也可能自相矛盾地诱发银屑病。
银屑病是锂的最常见皮肤不良反应
锂诱发和加重银屑病的发病率范围从3.4%至45%不等。
β受体阻滞剂治疗引发的角质细胞过度增殖及T细胞活性变化
当用β受体阻滞剂治疗时，负责促进细胞分化和抑制增殖的细胞内信使CAMP在表皮显示减少，最终导致角质细胞过度增殖。
此外，银屑病T细胞与对照组在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差异，蛋白酪氨酸激酶的诱导对包括淋巴细胞和角质细胞在内的细胞的激活和增殖至关重要。
抗PD-1/PD-L1诱导银屑病及潜在疗法
随着抗PD-1或PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤治疗中的应用迅速增长，抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病病例逐渐被报道。有研究者认为，PD-1的抑制通过加速表皮CD8 + 的浸润而促进皮肤炎症参与与角质细胞致病性串扰的T细胞。他们进一步证明了IL-6靶向疗法对抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病的潜在疗效。
其他药物也通过不同的机制与银屑病有关
银屑病也可以由生物制剂引发
这被认为是一种自相矛盾的反应。一项研究显示，216例疑似TNF抑制剂诱导或加重的银屑病报告病例，英夫利昔单抗治疗银屑病的发生率更高，在克罗恩病和类风湿关节炎治疗的第一年最为普遍。对TNF抑制剂诱导的银屑病患者的回顾性分析也得出了一致的结果，表明英夫利昔单抗是主要的触发因子，而克罗恩病和类风湿关节炎是最常见的原发性疾病。这种自相矛盾的反应可能与通过抑制易感个体TNF活性而诱导的免疫改变有关。其发病机制也与IL-23/Th17轴参与TNF抑制的设定有关。
其中一个悬而未决的重大谜团是，在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制剂停用后，银屑病病变往往在相同的区域复发。目前最流行的观点是，现有生物制剂主要用于抑制致病性免疫细胞的活性，而不是完全消除它们。
地中海饮食（MeD），因为它具有抗炎作用。重点是增加蔬菜、橄榄油和豆类等富含营养和抗氧化剂的食物的消费，同时限制肉类和奶制品的摄入。
一项针对 3557 名银屑病患者的队列研究发现，与地中海饮食更一致的饮食模式与较低的银屑病严重程度相关。
一种方式是通过增加拟杆菌门细菌来降低F/B比例，从而帮助恢复短链脂肪酸的平衡，并促进丁酸盐的产生，这反过来又可以减轻肠道和全身炎症，对牛皮癣具有重要影响。
肠道中其他产丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌，地中海饮食通过增加这些细菌也促进了短链脂肪酸的产生。
doi.org/10.1177/24755303241226626
食用特级初榨橄榄油含有高含量的多酚，已在健康患者中显示出能减少IFNy和IL7R的基因表达，表明减少银屑病患者炎症的潜在途径。
间歇性禁食可能为难以遵循低热量饮食的患者提供另一种策略。尽管关于这种饮食的研究仅限于斋月禁食，这增加了几个混杂因素，但总的来说有益处。以减重为重点的饮食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的减少，随后降低脂肪因子水平并减少银屑病进展所依赖的炎症。
血清脂肪因子之一的脂联素与PASI评分呈正相关，IL-22也是如此。肥胖加剧银屑病的机制因此可能是由于脂肪因子诱导Th-17相关细胞因子的增加。对于这些建议，应避免严重的饮食改变，以防止营养不良。低热量饮食和间歇性禁食可能推荐给有适当动机的患者。
无麸质饮食意味着避免摄入小麦、大麦和黑麦中的这种蛋白质，这对患者有益。银屑病患者食用无麸质饮食 3 个月后发表了积极结果，显著改善了PASI 评分。其他研究小组证实，一年的无麸质饮食可以改善抗麦胶蛋白肽 IgA 水平较高的群体的 PASI 评分。
高脂饮食破坏IL-23和胆汁酸信号通路的稳态，促进皮肤的γδT细胞浸润并增强其产生IL-17A的能力来诱发银屑病样皮炎。也会通过改变粘液屏障和肠道微生物群来加剧银屑病皮肤炎症，从而导致全身 IL-17 反应增强，从而加剧银屑病。
极低热量生酮饮食（VLCKD）可以显著减少炎症，是缓解肥胖银屑病患者症状的有效手段，可能与微生物群-肠道-皮肤轴有关，但无论短期还是长期都有一定的副作用。
鱼油已被加入到许多银屑病患者用来缓解症状的补充剂中。2014 年，对几项有关在银屑病患者中补充鱼油的研究进行荟萃分析发现，虽然一些研究显示了中等结果，但其他研究尚未发现任何相关性。
最近，在一大群个体（超过 25,000 名男女登记受试者）中，在他们的饮食中补充了维生素 D（2000 IU/天）和/或 omega-3 脂肪酸（1000 毫克/天），并且该组随访 5 年，记录了银屑病 与其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果表明，在补充组中，包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病率降低了 22% 以上。
姜黄素是一种抗炎的天然化合物，口服后会在胃肠道中积聚，并可能通过调节肠道微生物群的微生物多样性和组成来发挥其调节作用。一项人类随机安慰剂对照试验，补充组每天接受6000 mg姜黄提取物，并在治疗开始时和8周后进行微生物群分析。大多数梭菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、Cronobacter、肠杆菌属、肠球菌属、克雷伯菌属、拟副杆菌属和假单胞菌属在反应参与者中均匀增加。
产生丁酸的细菌数量和粪便丁酸水平增加，对银屑病患者口服补充姜黄素12周进行评估，结果PASI评分显著降低，IL-22血清水平降低。
在斑块型银屑病患者的局部光疗的同时口服姜黄素似乎可以诱导对治疗的更快、更渐进的治疗反应。考虑到这些炎症发病机制与银屑病受试者的发病机制相似，补充姜黄素可能代表了该病理管理的未来前景。
白藜芦醇是一种抗炎的非黄酮类多酚化合物。在小鼠实验中也发现了白藜芦醇对肠道菌群的有利效果。口服白藜芦醇能够增强肠道屏障功能，同时减少通透性和炎症。白藜芦醇治疗后肠道菌群拟杆菌属、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、Parabacteroides和Alloprevotella分类的丰度水平增加，白藜芦醇治疗恢复了小鼠的菌群失调。
此外，白藜芦醇的给药，8周内每公斤400毫克白藜芦醇，增加了高脂饮食喂养的大鼠中产丁酸菌Blautia和Dorea。因此，白藜芦醇补充可能改善患者肠道微生物多样性。
槲皮素是一种植物黄酮醇，它可能存在于各种水果、蔬菜、叶子、种子和谷物中。以其抗炎、细胞保护和免疫抑制特性闻名。
最近的一项研究针对亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠，探讨了槲皮素补充（30、60和120 mg/kg）的效果，显示PASI评分显著降低，银屑病斑块改善。此外，槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平，加强了抗炎效果。
此外，研究表明口服补充槲皮素，减少了亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠类银屑病样皮炎，显著降低了角质形成细胞的增殖和异常分化，以及炎症细胞的浸润。口服槲皮素后，观察到IL-23/Th17轴上的细胞因子表达降低和Th17细胞反应减少。
其他中草药如雷公藤等，也对银屑病患者有用，改善了他们的临床参数，可作为辅助治疗。
回顾性分析显示，83.7% 的银屑病患者在接受唾液链球菌K-12治疗 24 周后，PASI 评分改善了 100%，并且随着治疗持续时间的延长，疗效持续改善。
一项随机对照试验发现，持续口服婴儿双歧杆菌35624（B.fantis）可显著改善银屑病的进展，并降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子TNF-α的表达，显示出免疫调节作用。人体微生物群的作用不仅限于粘膜免疫系统，还延伸到全身免疫系统。
在明确单一益生菌的作用机制后，益生菌的组合应用以及相应的标准和方法仍需探索。不同的饮食和环境，可能会导致肠道微生物群的差异。
一项为期12周的开放标签、单中心临床试验评估了益生菌[印度芽孢杆菌（HU36）、枯草杆菌（HU58）、凝结芽孢杆菌（SC208）、草绿芽孢杆菌（SL307）和克劳氏芽孢杆菌（SC109）]和精确益生元（低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖）对接受局部治疗的银屑病患者的有效性。接受抗银屑病局部治疗和益生菌及益生元补充的患者，在疾病活动性的测量中表现更好，包括银屑病面积和严重性指数、皮肤病生活质量指数、炎症标志物和皮肤厚度。肠道菌群发生了有利的变化，转变为抗炎的特征。
喂食富含菊粉的高纤维饮食（HFD）降低了咪喹莫特诱导的皮炎的增厚和总严重程度评分，并降低了表皮厚度、炎症浸润，包括Ly6G+中性粒细胞和表皮Ki67+增殖细胞。
富含菊粉的高纤维饮食增加了拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度，增加了血清和粪便中丙酸盐的浓度。膳食菊粉补充剂部分通过丙酸盐改善银屑病样皮炎，可能是一种很有前途的银屑病辅助治疗方法。
当然，何时使用益生菌、益生元以及针对不同个体的精准应用，还需结合肠道菌群检测进一步研究。
FMT是纠正肠道菌群失调、重建肠道微生态平衡的方法。近年来，这种疗法已用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、帕金森病疾病等。
FMT治疗的效果取决于不同的疾病、移植的形式和数量、给药途径以及所使用的供体。
在一项为期五周的干预性临床试验中，一名患有斑块型银屑病和IBS的受试者通过内窥镜和结肠镜接受了两次FMT。身体表面积、PASI评分、皮肤病学生活质量指数、肠道症状和血清TNF-α水平在干预后都有所改善，没有观察到不良反应。
然而，在周围性银屑病关节炎患者中，FMT在治疗活动性疾病方面并不那么有效。FMT可能在减轻银屑病患者的疾病严重程度方面带来一些益处，但需要更多的临床试验来证明这一点。
其他相关预防干预措施，皮肤护理等详见我们之前的文章：
以上我们了解了银屑病发病和复发的危险因素和潜在病理机制。银屑病的发展是复杂的，可能是由多种触发因素引起的。这些触发事件可能在不同条件下独立发生，或者表现出累积或协同效应。因此，很难确切地将这种疾病归因于特定的诱因。
鉴于银屑病是由遗传基础上的环境风险因素引发的，疾病的预防和管理值得应有的重视。根据这些明确的触发因素，可以制定银屑病风险评估和疾病管理指南，有助于轻症或非典型病例的早期诊断和银屑病的精准管理。例如，感染史（不仅是化脓性链球菌感染，还包括这里列出的其他感染）、肥胖和高血脂水平、过度的心理压力、吸烟、睡眠障碍、高盐饮食、服用特定药物史都应被视为银屑病的风险因素。
从患者的角度来看，消除这些风险因素对于他们个人对疾病的管理至关重要。结合肠道菌群检测报告查看相关菌群超标或缺乏情况例如链球菌，AKK菌，产丁酸菌等，以及整体菌群平衡情况，对于疾病预警有着重要作用。通过及时调整生活方式、饮食习惯和适当药物治疗，可以有效地降低银屑病的发病风险，提高患者的生活质量。
从治疗角度来看，患者可能受益于早期治疗，包括但不限于结合菌群的抗生素治疗、标准化益生菌补充、抗高脂血症治疗等方式。了解触发因素在银屑病发病机制中的作用，与肠道菌群的关联，也将为开发针对银屑病发病和复发期间触发机制的新疗法提供线索。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
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