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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
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二级病原微生物安全实验室 国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
谷禾健康
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、绝对厌氧的杆状细菌，是生活在口腔内的700多种细菌中的一员，常定植于牙龈下菌斑，并且与牙周病理密切相关。
发表在《微生物学前沿》杂志上的一篇综述指出，数百种口腔细菌通常在相对平衡的环境中共存，但环境一旦改变，部分细菌可能占据优势，从而引发龋齿或牙龈疾病。
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）之所以能在口腔微生态失衡中“占据上风”，与其独特的生存策略密切相关：一方面依赖铁/血红素获取形成代谢优势；另一方面通过多种毒力因子（如脂多糖、牙龈蛋白酶、菌毛黏附结构以及外膜囊泡等）实现黏附侵袭、营养掠夺与免疫调控。
致病过程中，P.gingivalis可破坏上皮屏障与结缔组织稳态，诱导并放大炎症反应，同时干扰补体与吞噬清除等先天免疫环节，进而促使炎症持续化，最终表现为牙周附着丧失与牙槽骨吸收等典型病理改变。
更值得关注的是，牙周局部的炎症与细菌相关分子并不局限于口腔。牙龈出血、牙周袋溃疡面等为细菌或其组分进入体内提供了“通道”，它们可通过血液循环（以及吞咽/吸入等途径）到达远处组织，触发系统性炎症反应或加重既有疾病风险。近年来的研究不断提示，牙周炎与多种全身疾病之间存在流行病学与机制层面的联系，而P. gingivalis作为“关键病原体”可能在其中扮演重要角色，例如与心血管系统疾病风险增加、以及多种慢性炎症相关疾病（糖尿病、阿尔兹海默病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎）的发生发展相互关联。
本文将围绕P.gingivalis的核心致病机制、其从口腔到全身的潜在健康影响及相关证据，并对干预策略进行概述与讨论。
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牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是一种革兰氏阴性、严格厌氧的杆状细菌，主要定植于龈下（牙龈线以下）牙菌斑，是慢性牙周炎的主要致病菌。它是牙周病的重要致病菌之一：即使丰度较低，也能影响口腔菌群与宿主反应，诱发菌群失调和炎症。
1
细胞形态与基本特征
•革兰氏染色：革兰氏阴性。
•形态：短杆状细菌（无鞭毛，不运动）。
•氧气需求：专性厌氧菌——生长需要无氧环境。
•菌落形态：菌落多为光滑、隆起，直径约1–3mm，因沉积血红素（卟啉铁）复合物而常由边缘向中心逐渐变黑（产黑色素）。
•其他特征：不形成孢子。但细胞表面具有丰富的荚膜、多种蛋白质和脂多糖（LPS），并表达粗细两类菌毛（FimA主要菌毛、Mfa1次要菌毛）等结构。
•分类：属于拟杆菌门（Bacteroidota）卟啉单胞菌属（Porphyromonas）。
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生长环境与营养需求
•定植：主要定植在龈下牙菌斑和牙周袋；也可在舌背、扁桃体隐窝等厌氧微环境中检出。
•环境偏好：温和条件（约37 °C、pH≈7），与人体口腔环境相似。
•主要营养来源：对铁和血红素依赖性极强，通过 HmuY 等血红素获取系统摄取血红素。
宿主蛋白/肽：降解血清白蛋白、血红蛋白、转铁蛋白及其他蛋白质，以获得碳、氮和铁。
3
人群分布
作为常驻口腔微生物群的一员，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）在健康个体与患病个体中均存在。
健康个体：P.gingivalis在健康者龈下菌斑中可检出，但丰度较低；检出率约为 10%–25%，随检测方法和人群而异。
牙周炎患者：约69%–79%的牙周炎患者可检出该菌；多项流行病学研究表明，其在慢性和侵袭性牙周炎中的检出率或菌量显著高于口腔健康者。
注：最新高分辨率测序表明，健康者与患者均可携带该菌；但高毒力株（如 W83/W50）在中重度牙周炎中显著富集，低毒或无毒力株（如 ATCC33277/381）则更普遍见于各类样本。
患病率因以下而异：
•国家和种族；
•年龄和口腔护理的可及性；
•诊断方法（培养、PCR、qPCR）。
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代谢能力
典型的蛋白/肽发酵型厌氧菌：不能利用大多数糖类作为主要碳源；偏好利用多肽与氨基酸，尤其依赖宿主组织蛋白（胶原、纤维连接蛋白、血红蛋白等）及其他细菌代谢产物。
具有多种蛋白水解酶，可：
分解宿主组织与血浆蛋白获取营养；
释放铁、血红素等必需因子；
同时改变局部炎症和凝血环境。
例如Gingipains是由牙龈卟啉单胞菌产生的一类关键毒力因子，属于半胱氨酸蛋白酶（cysteine proteases），在牙周病及多种系统性疾病中发挥核心作用。
RgpA/RgpB——精氨酸特异性
Kgp——赖氨酸特异性
其能：
–降解宿主的结构蛋白和免疫蛋白（如白蛋白、补体组分、免疫球蛋白、细胞因子）；
–释放肽和氨基酸以获取营养；
-从血红蛋白和其他血蛋白中释放血红素以获取铁；
-对组织破坏和免疫调节有重大影响。
其他营养获取酶还有二肽基肽酶IV（DPPIV）：从宿主蛋白/肽中切割二肽，有助于肽的利用和毒力。
牙龈卟啉单胞菌具有专门的血红素/铁获取系统（如Hmu和Hus系统）用于捕捉和内化血红素：
首先将氧血红蛋白转化为更易受影响的高铁血红蛋白；
其次完全蛋白水解血蛋白以释放游离血红素；
最后通过特定的外膜受体和运输系统结合并引入血红素。
5
耐药性
P.gingivalis对甲硝唑、阿莫西林、四环素等常用抗菌药总体仍以敏感为主，但临床分离株中β-内酰胺类和大环内酯类耐药呈上升趋势。
注：生物膜状态可显著增强耐药表型与耐受性；“耐药并非单一基因决定，而是生态位与生理状态的产物”。
鉴于其关键性质和生物膜生活方式，机械清创加上局部/口腔卫生措施仍是基础，抗生素作为辅助而非单独治疗。
6
与其他菌群的互作
即使相对丰度较低，P.gingivalis也可通过调控宿主免疫并改变微环境，驱动群落菌群失衡。
P.gingivalis与Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Treponema denticola等协同形成生物膜：其 gingipains 和几类外膜蛋白对于多种菌种生物膜形成至关重要。
与其他牙周病原体共聚并协同：
•齿垢密螺旋体(Treponema denticola)——形成具有增强毒力和稳定性的混合物种生物膜；
•与早期定殖者如格氏链球菌（Streptococcus gordonii）相互作用，利用特异性粘附蛋白-受体相互作用整合至现有斑块。
牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与Tannerella forsythia和Treponema denticola可形成一种“红色复合体”。
菌群失调与生态变化：
通过降解宿主蛋白和调节炎症，牙龈卟啉单胞菌丰富了以下环境中的栖息地：
•血红素和肽，支持蛋白水解性厌氧菌生长。
•炎症性渗出物，有利于更具致病性的群体。
这导致形成促炎、破坏组织的微生物群。
口腔外的相互作用：
•肠道微生物群相互作用：实验研究表明，P.gingivalis可以定殖或通过肠道，改变肠道微生物组成和短链脂肪酸代谢，可能促成全身炎症和代谢变化。
•系统微生物组-免疫轴：由P. gingivalis引起的口腔菌群失调，是炎症介质和微生物产物的慢性来源，影响全身免疫力，并与其他黏膜微生物组（如肠道、气道）相互作用。
相互作用表：
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增强：
Bacteroidales
Bacteroides
Odoribacter
Peptococcaceae
抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Porphyromonas
Prevotella
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Blautia
Coprococcus
Dorea
Lachnospiraceae
Ruminococcaceae
Ruminococcus
Dialister
Campylobacteraceae
Erysipelotrichaceae
被抑制：
Bifidobacterium
Coriobacteriales
Adlercreutzia
Collinsella
Bacteroidales
Bacteroides
Porphyromonadaceae
Odoribacter
Parabacteroides
Porphyromonas
Prevotella
Rikenellaceae
Alistipes
Turicibacter
Streptococcus
Clostridiales
Catabacteriaceae
Clostridium
Clostridiales incertae sedis
Peptoniphilus
Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis
Lachnospiraceae
Blautia
Lachnospiraceae
Coprococcus
Dorea
Eubacterium
Lachnobacterium
Lachnospira
Roseburia
Lachnospiraceae
Peptococcaceae
Ruminococcaceae
Ruminiclostridium
Acetivibrio
Eubacterium
Faecalibacterium
Oscillospira
Ruminococcus
Acidaminococcus
Dialister
Phascolarctobacterium
Veillonella
Rubrivivax
Alcaligenaceae
Oxalobacter
Bilophila
Desulfovibrio
Campylobacteraceae
Enterobacteriaceae
Escherichia
Erysipelotrichaceae
Erysipelotrichaceae
Holdemania
Akkermansia
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研究发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）是导致慢性牙周炎的主要病因。牙周炎是一种感染驱动的炎症性疾病，其特征是牙龈炎症和骨质流失。
注：全球有5.38亿人患有严重牙周病，其中2.76亿人失去了牙齿。随着人口增长和老龄化，这一数字预计还会上升。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周关键病原体概述
Curtis MA,et al.J Periodontal Res.2025
◮ 牙周炎特征包括：
•牙龈发红、肿胀、流血；
•牙齿与牙龈之间的附着脱落；
•牙周韧带和牙槽骨的逐渐破坏；
•最终牙齿的活动性与脱落。
下面让我们一起进一步了解牙龈卟啉单胞菌的毒力因子、致病机制以及致病过程，重点梳理其主要毒力因子如何发挥作用，并从整体上把握其致病机制与致病过程的关键环节。
主要毒力因子
◮ 细胞表面与黏附相关因子
①菌毛（FimA主要菌毛+Mfa1次级菌毛+其他类型 ）
•介导对牙面、唾液蛋白、ECM（纤维连接蛋白、层粘连蛋白）及其他细菌（如Streptococcus gordonii）的黏附与共聚集。
•不同 fimA 型别（I–V、Ib）在侵犯性、炎症诱导和骨吸收潜能上显著不同；侵袭力强的菌株（如 W83）往往携带特定 fimA 型别，并与 rgpB 基因型存在关联。
•对上皮细胞和成骨细胞的初始侵袭非常重要，但对后续抑制成骨分化和矿化作用不是必需的。
②荚膜
•多糖荚膜可抗吞噬、抗补体杀伤，包被脂多糖和表面蛋白，减弱模式识别。
•有荚膜菌株在牙周炎、菌血症模型中毒力更高，与全身炎症、心血管损伤相关。
③脂多糖
•P.gingivalis的脂多糖结构高度可塑，在 TLR2/TLR4 之间切换，可诱导低反应型或偏向 Th2/Th17 的炎症，避免有效清除。
•LPS 还影响骨代谢（促进 RANKL 表达、抑制成骨），并可在远处组织（血管、脑）诱导炎症与内皮损伤。
④外膜蛋白与血红素捕获蛋白
•HmuY、HemR、HBP35、HbR、OMP26/83 等：血红素/血红蛋白受体，是铁利用的核心。
注：HmuY蛋白是P.gingivalis特有的铁调控血红素结合蛋白，主要位于菌体表面，并可作为可溶性脂蛋白或外膜囊泡释放至环境中。
•LptO：参与 LPS 去酰化及 A‑LPS 与 CTD 蛋白分泌协调，是表面蛋白正确展示和 OMVs 形成的关键。
牙龈卟啉单胞菌的主要致病因子
编辑
doi: 10.1016/j.jmb.2021.166836.
◮ 分泌系统与外排结构
①IX 型分泌系统（T9SS）
•负责分泌并锚定一大批 CTD 蛋白，包括 gingipains、部分黏附蛋白、血红素获取蛋白等。
②外膜囊泡
•富集 gingipains、LPS、PPAD、HBP35 等毒力因子；
•体积小、易扩散，可穿透黏液和组织，既在局部牙周组织中扩散毒力，也可进入血流，参与远处器官（血管、肝、脑）的炎症和损伤。
P.gingivalis OMVs中的毒力因子及相关效应
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
◮ 蛋白水解酶与代谢相关因子
①Gingipains（三种半胱氨酸蛋白酶）
•RgpA、RgpB（精氨酸特异）和 Kgp（赖氨酸特异），是最核心毒力因子：
•营养获取：大规模降解胶原、纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白等，释放多肽与氨基酸，同时从血红蛋白、血红素蛋白、铁蛋白中夺取 hemin/铁。
•免疫调控/免疫逃逸：切割 C3、C4、C5 生成或耗竭补体组分；剪切 CD4、CD8、CD14、TREM‑1 等免疫受体；激活或失活细胞因子（IL‑1β、IL‑6、TNF‑α、IL‑8）。
•组织破坏与骨吸收：降解基质金属蛋白酶抑制因子、激活前体 MMP；促进 RANKL 表达，诱导破骨细胞生成。
②二肽基肽酶 IV（DPPIV）及其他外肽酶
•分解宿主多肽、细菌信号肽，提供营养并调节细胞因子谱。
•DPPIV 活性与生物膜形成和牙周炎严重度正相关。
③氧化应激应答系统
•多种抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶样因子等）与调控网络，使其在充满活性氧的炎症牙周袋内仍能存活。
•抗氧化能力本身也被视为毒力决定因素之一。
致病机制：从“关键病原体”视角理解
◮ 关键病原体与多菌种协同
P.gingivalis在菌斑中的绝对丰度一般不高，却能通过毒力因子重塑宿主免疫与微环境。
主要通过：
•破坏上皮屏障（菌毛、LPS、SerB 等效应蛋白）；
•调节补体–TLR 交叉通路（C5aR–TLR2 失衡、CR3 介导“伪吞噬”）；
•提供丰富蛋白底物与使整个群落从“相对共生”转向“蛋白分解‑致炎”的菌群失衡（dysbiosis）。
•与“红色复合体”伙伴 T. denticola、T. forsythia 以及 Fusobacterium nucleatum、Streptococcus gordonii 等协同，相互黏附、交叉供养（代谢产物共享）；共同构建耐药、耐清除的复杂生物膜。
◮ 免疫逃逸与免疫重编程
①先天免疫层面
•多种脂A异构体改变 TLR2/TLR4 信号，诱导偏低IL‑12产生和异常NF‑κB激活，削弱Th1清除反应。
•趋化因子瘫痪：通过降解 IL‑8 等趋化因子，削弱中性粒细胞募集。
②获得性免疫层面
•Protease 切割 CD4/CD8/TCR 及共刺激分子，抑制 T 细胞活化；
•PPAD 诱导瓜氨酸化新表位，驱动异常 B/T 细胞反应；
•在某些模型中，可减少调节性 T 细胞或诱导“致病性 Treg”亚群。
③细胞侵袭与细胞内生存
•通过菌毛、胶原黏附蛋白、SerB 等进入上皮细胞、内皮细胞、成骨细胞、巨噬细胞；
•高度利用宿主自噬途径作为“运输高速公路”，在自噬体/溶酶体中长期存活；
•改变宿主细胞骨架与紧密连接，破坏屏障并利于自身传播。
◮ 铁依赖与代谢优势
•严格依赖氯化血红素（Hemin）/铁生长，通过：
表面 hemin 受体（HmuR / HemR / HBP35 / IhtB 等）；
Gingipain 和 DPPIV 等蛋白酶自宿主血红蛋白、hemopexin、触珠蛋白、转铁蛋白中释放 hemin；
IX 型分泌系统分泌血素样蛋白（HmuY）和 OMVs 携带 hemin。
•在铁缺环境（健康牙周袋）下具有明显优势，可储存表面黑色素，兼具营养库与抗氧化“缓冲层”的功能。
◮ 组织破坏与骨代谢失衡
本质是由 失衡炎症 + 破骨/成骨比失衡 驱动：
•Gingipain、LPS 及 OMVs 激活 RANKL‑RANK 轴，上调 RANKL、下调 OPG；
•诱导多种炎症因子（TNF‑α、IL‑1β、IL‑6、IL‑17），促进破骨细胞分化；
•降解骨基质与 ECM，并抑制成骨细胞功能和矿化，导致牙槽骨吸收与附着丧失。
致病过程（以牙周炎为主线）
一般可将牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）相关牙周炎发展分为四个阶段：
阶段1：定植与生物膜初建
①环境准备
•牙面先由需氧/兼性革兰阳性球菌（链球菌等）形成早期生物膜；
•牙龈炎形成后，龈沟加深、氧压下降，蛋白质/铁丰富，为P.gingivalis和其它厌氧菌提供生态位。
②进入与黏附
•依靠 fimbriae、Mfa1、HagA/HagB 等凝集素结合唾液受体、ECM、早期定植菌表面蛋白（如 S. gordonii GAPDH）；
•借助脂多糖、外膜蛋白与宿主受体（整合素、TLR、CXCR4 等）相互作用加强黏附。
阶段2：微生态重塑与免疫失衡
①生物膜成熟与菌群失衡
•与T. denticola,T. forsythia, F. nucleatum 等协同，构成“红色复合体”和复杂多菌种生物膜；
•Gingipains/DPPIV 分解唾液蛋白与炎性渗出液，为整个群落提供氨基酸与肽类碳氮源。
②免疫重编程
•脂多糖结构变化、补体–TLR 信号交叉、趋化因子瘫痪 → 局部防御减弱而炎症持续；
•中性粒细胞、大量炎症细胞浸润但杀菌效率低，形成典型的 “低效炎症+高组织破坏” 状态。
阶段3：组织破坏与牙槽骨吸收
①软组织破坏
•Gingipains 和其他蛋白酶广泛降解胶原、纤维连接蛋白、基底膜成分；
•SerB 等效应蛋白通过胞内信号干扰上皮屏障、诱导凋亡或坏死。
②骨破坏与牙周袋形成
•炎症介质（PGE₂、IL‑1β、TNF‑α、IL‑6、IL‑17）+ RANKL/OPG 比值上升 → 破骨细胞活化；
•牙槽骨逐渐吸收，临床表现为出血、附着丧失、牙齿松动。
③持续慢性感染
P.gingivalis能侵入牙周组织细胞（上皮、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞）及局部淋巴结，在细胞内长期存活，形成难以彻底清除的“储备库”。
阶段4：扩散与系统性影响
①外膜囊泡入血
•咀嚼、刷牙、牙周治疗等操作可造成P.gingivalis进入循环系统或其他组织。
•外膜囊泡（OMVs）更易进入血流并到达远处器官。
②系统炎症与靶器官损伤
•在动脉斑块、胰腺、肝脏、胎盘、脑组织中均可检出P.gingivalis DNA/抗原或 gingipains；
•通过上述机制参与心血管疾病、糖尿病、类风湿关节炎、神经退行性病变等的发生与进展。
牙龈卟啉单胞菌作为牙周炎发生与进展中的关键致病菌，即使在菌群中相对丰度不高，也能凭借多样的毒力因子与免疫调控能力，改变龈下微环境并推动菌群失衡，从而放大炎症反应并加速牙周组织破坏。
现有研究还提示其不同毒力株在病变人群中呈现差异性富集，且在生物膜状态下更易表现出更强的耐受与耐药表型，增加临床控制难度。因此，围绕牙龈卟啉单胞菌的精准检测、分型评估与靶向干预，对于牙周炎的早期预警、个体化治疗与长期维持具有重要意义。
案例分享
基本情况（主要诉求）：口臭，牙周病，胃食管反流。
检测结果要点，如下图：
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从图中可以看出，检测者口腔中的相关病原菌水平出现严重超标的情况，其中以牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）最为突出，其检出量相较参考范围高出约39倍，提示该菌丰度异常升高。
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•与牙周病（核心主线）
P.gingivalis是经典牙周致病菌之一。报告中牙周炎高风险与P.gingivalis显著超标一致，提示口腔内可能存在更活跃的炎症微生态环境与牙龈下菌斑问题。
•与口臭（症状表现）
口臭常与牙周袋、舌苔及厌氧菌代谢产生的口腔挥发性硫化物(VSC)增多相关。该报告在“口臭”模块中同时出现P.gingivalis明显超标及多种口臭相关菌升高，形成“菌群—代谢产物—异味”的同向线索：牙周炎越活跃、厌氧菌负荷越高，口臭越容易反复。
•与胃食管反流
从“过程”角度看：反流可改变口腔环境（酸暴露、口干、菌斑生态位变化），使牙周相关厌氧菌更容易在不利环境下获得优势；反过来，牙周感染灶与炎症负荷升高也可能让上消化道不适更难“稳定下来”。因此，报告提示的P.gingivalis高丰度更像是一个“口腔慢性炎症与微生态失衡”的信号，可能与胃食管反流形成双向叠加的困扰体验。
由此可进一步得知，口腔微生物状态是否健康不仅影响口腔本身，也与全身健康状况存在密切关联。
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越来越多证据表明，牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）与多种全身性疾病相关。牙周炎不仅是牙齿脱落的重要原因，还与心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病及类风湿性关节炎等疾病有关。
牙龈卟啉单胞菌传播的机制
口腔病原体牙龈卟啉单胞菌除致牙周炎外，还与多种全身疾病相关。其由口腔播散至其他器官主要有四种途径：
（1）分泌蛋白水解酶降解细胞—基质黏附分子，破坏黏膜屏障并促其侵入；
（2）经转胞作用进入细胞并跨层转移，逐步深入组织；
（3）被吞噬细胞摄取后随血流转运并在血中释放；（4）附着菌丝并随其穿透黏膜，进入更深结构。
牙龈卟啉单胞菌入侵全身的策略
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doi: 10.3390/pathogens9110944.
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心血管疾病
牙周炎患者发生冠心病的风险更高
研究显示，患有牙周炎的人患冠心病的风险显著高于无牙周炎者。2023年的一项荟萃分析证实，牙周病与心血管不良结局（如心肌梗死和中风）在不同人群和性别中存在一致关联。
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同样，研究报告称，刷牙、清创或刮治等操作可能促使口腔病原体及其毒力因子进入血流。另有证据显示，可在动脉粥样硬化斑块中检出牙龈卟啉单胞菌，且牙周细菌在血液或血管病变内的原位存在与动脉瘤风险升高相关。
最新研究还表明，牙周病与冠状动脉疾病、中风及心力衰竭风险显著增加相关，且在男女中均一致观察到。
牙龈卟啉单胞菌会促进动脉粥样硬化发展
文献指出牙周炎可能影响心血管疾病发展的两种主要机制：直接机制涉及细菌侵入血管，而间接机制则通过激活宿主过度的炎症反应，进而影响系统性疾病的发生。
P.gingivalis诱导的加速动脉粥样硬化刺激
编辑
doi: 10.3390/pathogens9110944.
细菌抗原与宿主细胞的相互作用可以引发局部和全身免疫反应。牙龈卟啉单胞菌已被证明会侵入内皮细胞，诱导功能障碍，并触发促动脉粥样硬化反应，促进动脉粥样硬化病灶的发展和进展。
2
糖尿病
大量文献已证实糖尿病与牙周病存在生物学关联，且牙周炎可影响包括糖尿病在内的多种全身性疾病的发病机制。
牙周炎损害血糖控制、促进糖尿病
牙周炎与糖尿病呈双向交互关系：糖尿病促进牙周炎的发生和进展，而牙周炎则损害血糖控制，并促成糖尿病并发症的发展。糖尿病患者通常表现出比非糖尿病患者更严重的临床牙周炎症表现，牙周破坏的严重程度与全身性并发症的存在、血糖控制程度及糖尿病类型相关。
牙周感染的微生物活动是牙周炎与糖尿病双向关联的重要基础之一。牙周炎的高炎症状态可显著增加活性氧（ROS），并与高级糖基化终产物（AGEs）形成复杂互作；AGEs在高血糖与氧化条件下积累，进一步加剧氧化应激与炎症，损害牙周及全身健康。
牙周细菌诱发的感染产生脂多糖（LPS），促使炎症细胞因子升高并募集免疫细胞，从而加重糖尿病；而糖尿病的高血糖环境又利于致病菌生长，推动菌群失调。
炎症性细胞因子增多还会削弱血糖控制。牙周组织破坏始于牙龈龈沟液中升高的细菌激活炎症细胞因子，继而导致结缔组织与牙槽骨分解。
牙周炎与糖尿病之间的双向关系
编辑
doi.org/10.3390/app15126847
最新研究表明，糖尿病控制不佳的人群患牙周炎的风险显著更高，强调了有效血糖管理在牙周健康中的重要性。相反，牙周炎与糖尿病患者代谢控制恶化有关，突显了需要综合管理策略以同时应对这两种疾病。
3
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种累及全球数百万人的神经退行性疾病，随着寿命延长与人口老龄化，其患病率快速上升。有研究人员发现，牙周病暴露与AD风险增加1.7倍相关。
注：AD以神经元进行性丧失为特征，导致记忆、语言与认知功能逐步衰退，晚期可致死亡（阿尔茨海默病协会，2016）。
牙周病原体通过血流可进入大脑并释放毒素
牙龈卟啉单胞菌通路至大脑
编辑
Huang Z,et al.Front Immunol.2025
科学证据表明，阿尔茨海默病/痴呆患者常伴口腔健康受损，因而更易发生慢性口腔疾病。牙周病原体可侵入牙周袋上皮并进入血流，在循环中释放内毒素和外毒素，将感染扩散至包括大脑在内的多个部位；在AD患者脑组织中已检出大量脂多糖（LPS）。
牙周病（PD）与AD的相互作用可能通过多环节过程诱发神经元退变：口腔菌群失调促使病原体增殖并侵入牙周组织，继而入血；病原体及其毒性分子（如LPS）与小胶质细胞的Toll样受体2/4（TLR2/4）结合，诱导细胞因子和炎症介质释放。
炎症反应进一步促进神经元产生淀粉样前体蛋白（APP），并通过激活β、γ分泌酶增加淀粉样蛋白β（Aβ）分泌，尤其是Aβ42单体和sAPPβ，导致细胞外沉积及AICD生成；Aβ随后聚集为寡聚体、原纤维/纤维，最终形成淀粉样斑块。
AD患者在脑脊液和口腔中检测到牙龈卟啉单胞菌
编辑
doi: 10.1126/sciadv.aau3333.
牙龈卟啉单胞菌是Aβ斑块形成的重要风险因素
这些斑块可被小胶质细胞膜上的髓系细胞触发受体2（TREM2）识别，进而引发进一步的炎症反应并促进Aβ生成。与此同时，功能失调的神经元中tau蛋白磷酸化（p-tau）增加，形成神经纤维缠结。慢性牙周炎(CP)及牙龈卟啉单胞菌感染已被认为是Aβ斑块、痴呆和阿尔茨海默病发生的重要风险因素。
有研究人员提出，牙龈卟啉单胞菌通过分泌牙龈蛋白酶（gingipains）介导神经损伤，参与AD发病机制；其研究在AD大脑中检测到显著的牙龈蛋白酶免疫反应性（IR），并在生前确诊AD患者的大脑与脑脊液（CSF）中鉴定出P.gingivalis DNA，提示其DNA或可作为鉴别诊断标志。
研究指出，过度神经炎症可导致突触蛋白减少与记忆丧失，并对牙周炎中P.gingivalis-LPS介导的炎症通路提供机制性解释。近期研究进一步表明，牙周病原体可通过调控小胶质细胞激活加重神经炎症，可能加速AD的神经退行过程。
此外，纵向队列研究发现，有效牙周治疗与AD高风险人群认知衰退减缓相关，提示口腔健康干预或有助于AD管理。
4
其他神经退行性疾病
除阿尔茨海默病外，研究还发现牙龈卟啉单胞菌与帕金森病等其他神经退行性疾病相关。
牙龈卟啉单胞菌与神经退行性疾病
编辑
Huang Z,et al.Front Immunol.2025
牙周炎与帕金森病（PD）风险相关
流行病学与机制线索提示P. gingivalis可能通过氧化应激与神经炎症影响帕金森病（PD）发生发展。
在PD患者血液中检测到 P.gingivalis 的主要毒力因子（如 gingipain R1、P.g-LPS）的报道，并有研究提示 gingipains 可能在黑质相关区域出现沉积。
相较 AD，P. gingivalis 通过“氧化应激直接驱动 PD”的直接证据仍不足，但其脂多糖诱导线粒体功能障碍与神经炎症的结果与 PD 病理环节相契合。
多发性硬化（MS）
直接发表证据有限；但动物模型中口腔感染P.gingivalis 可加重自身免疫性脑脊髓炎样病理，提示外周炎症/感染可放大神经炎症与脱髓鞘过程。
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溃疡性结肠炎
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研究发现，溃疡性结肠炎（UC）患者较健康对照牙周炎发生率更高、牙周袋更深、缺牙更多。
口服P.gingivalis会加重溃疡性结肠炎（小鼠）
设计：C57BL/6 小鼠连续 40 天每周 2 次灌胃（生理盐水或活菌 P. gingivalis W83 等），后 10 天给予 DSS 诱导结肠炎。
结果：与单纯 DSS 相比，P. gingivalis 灌胃组出现更严重的结肠炎表型：
–DAI（疾病活动指数）更高；
–结肠更短
–组织学损伤更重（深溃疡、上皮/腺体脱落、基底膜破碎、炎性细胞浸润等）。
牙龈卟啉单胞菌会加重溃疡性结肠炎
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doi: 10.1038/s41368-021-00136-2.
P.gingivalis可能加重已有炎症，并非诱导发病
研究讨论引用“口源菌到达肠道”的模型：口腔炎症（牙周炎）增加口源致病菌负荷；肠道已有炎症会破坏菌群稳态，使口源菌更易在肠道定植并取代常驻菌；两者协同使口源菌更可能通过胃酸屏障并在肠道扩增，从而加剧既有肠炎（更倾向于“加重已有炎症”，而非诱发健康肠道发病）。
P.gingivalis 部分通过诱导异常免疫反应、提高 Th17/Treg 比值，从而加重 UC 炎症。
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类风湿性关节炎
类风湿性关节炎与牙周病共享多种病理机制，包括相似的炎症细胞参与、血清及局部细胞因子谱的平行变化，以及基质金属蛋白酶（MMPs）等组织降解介质的激活。两者亦均以破骨细胞介导的骨吸收为特征，造成显著骨损伤。
牙龈卟啉单胞菌能表达PAD，这在类风湿关节炎中起重要作用
类风湿关节炎（RA）发病机制的关键环节是瓜氨酸化，即由肽基精氨酸去亚胺酶（PAD）介导的翻译后修饰，将精氨酸转化为瓜氨酸。
注：PAD由多种免疫细胞（如T/B淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）表达。
过度瓜氨酸化可形成自身抗原，诱导自身抗体生成，尤其是抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体，这是RA发病的核心。瓜氨酸化蛋白的积累进一步放大自身免疫反应，加重炎症与组织破坏。
迄今牙龈卟啉单胞菌是唯一已知可表达肽基精氨酸脱亚胺酶（PPAD）的微生物，该细菌酶与人类PAD同源。RA患者口腔中P.gingivalis的存在与抗CCP抗体高度相关，提示其可能在RA发病中具有关键作用。
假设牙龈卟啉单胞菌促进了瓜氨酸化蛋白在口腔内的积累，通过异常免疫反应激活产生自身抗体。特别是，类风湿关节炎患者对瓜氨酸化蛋白的免疫耐受降低可能促进这些自身抗体的生成，进而加重疾病的系统性炎症负担。
此外，瓜氨酸化蛋白的产生升高与更严重的疾病表现有关，包括关节侵蚀的快速进展。因此，抗CCP抗体的存在已被证明与类风湿性关节炎患者肺泡骨吸收增加相关，进一步强调了牙周病与类风湿关节炎严重程度之间的相互关联。
近期研究通过识别口腔微生物组中可能与牙龈卟啉单胞菌协同作用，加重类风湿关节炎的瓜氨酸化和系统性自身免疫，进一步扩大了这一视野。
7
慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病（COPD）是一组以气道气流受限为特征的疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿。
牙周炎与慢性阻塞性肺病正相关
研究显示，牙周炎与COPD正相关，牙周治疗可改善肺功能并降低急性加重频率。基于16S rDNA的宏基因组分析在重症急性COPD患者气管抽吸物中检出P.gingivalis，提示其可能参与发病。
唾液中与该菌相关的蛋白酶等酶可改变黏膜表面黏附受体并破坏/降解唾液膜，从而促进呼吸道病原体在呼吸上皮定殖。因此，牙龈卟啉单胞菌可能通过促进呼吸道病原体定植推动COPD进展。
牙龈卟啉单胞菌在COPD发展过程中的影响
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doi: 10.1038/s41368-025-00397-1.
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不良妊娠结局
不良妊娠结局（APO）是指妊娠、分娩或产后发生的孕产妇、胎儿或新生儿并发症。流行病学证据一致表明牙周炎与APO正相关。
P.gingivalis的DNA可在胎盘、脐带中检出
牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）的DNA和抗原也可在胎盘、脐带及羊水中检出，其在胎盘或脐带中的存在与早产（PB）、子痫前期及妊娠期高血压等并发症相关，提示其可通过侵入并损伤子宫-胎盘组织参与APO。
多种啮齿动物模型进一步证实，P.gingivalis感染可诱发子宫-胎盘病变（如子宫内膜动脉炎、轻度绒毛膜羊膜炎及伴胎盘结构障碍的子宫胎盘出血），并导致胎儿生长受限（FGR）、低出生体重（LBW）和早产等不良结局。
P.gingivalis通过免疫失衡影响FGR与早产
在孕鼠模型中，感染P.gingivalis可触发胎儿特异性胎盘免疫反应，提高胎盘Th1/Th2细胞因子比值（IFN-γ、IL-2、IL-12升高，IL-4、IL-10降低），与胎儿生长受限（FGR）相关；同时可增强母体免疫反应并加重FGR，表现为母体血清TNF-α升高、IL-10降低。此外，P. gingivalis LPS可通过诱导胎盘半乳糖凝集素-3并上调TNF-α、IL-8和环氧合酶2等炎症因子，直接或间接诱发早产。
体外研究显示，该菌可侵入人绒毛外滋养层细胞，诱导G1期阻滞与凋亡，可能涉及ERK1/2及DNA损伤反应通路；p53/p38与JNK介导的HSP27/p21通路等复杂信号网络亦可能参与其中。此外还提出其可通过侵入与免疫逃逸在子宫-胎盘组织持续存活，促发多微生物失调并与共生菌协同增加母胎界面微生物负荷，上调CRP、戊曲素3等急性期蛋白，并伴随活性氧过量、胎儿肾上腺皮质激素增加及胎儿应激等改变。
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鉴于牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与牙周炎及多种疾病之间存在密切联系，对该菌进行控制或干预，被视为一种切实可行的疾病管理策略，并为相关疾病的防治提供新的切入点。
▸ 经典临床策略：控制菌斑与靶向抗菌
•机械清创 + 抗生素/抗菌剂：龈下刮治联合阿莫西林、甲硝唑、阿奇霉素等可降低P.gingivalis负荷，但临床获益并非总与菌量下降成正比，提示疾病是多因素的。
•氯己定及光动力疗法：可减少P.gingivalis计数和炎症，被认为是有效辅助方法。
▸ 日常居家护理：减少牙菌斑
•刷牙：每天两次用含氟牙膏刷牙和牙缝清洁（牙线、牙间刷）会破坏牙龈卟啉单胞菌定殖所需的牙菌斑基质。
•使用漱口水：白藜芦醇漱口水在与牙龈卟啉单胞菌相关病例中，配合使用时显著改善了口臭和临床指标。
▸ 饮食：减少P.gingivalis定植
•多酚（绿茶、蔓越莓、其他植物来源）：绿茶、多酚和蔓越莓含有原花青素，可以抑制牙龈卟啉单胞菌的致病因子，如牙龈炎和生物膜形成。
•地中海风格、富含油酸的饮食：在老年小鼠中，富含油酸（典型橄榄油）的饮食相比富含棕榈酸的饮食，减少了牙龈卟啉单胞感染的全身性炎症后果，并减轻了骨质流失。支持采用地中海饮食（橄榄油、坚果、蔬菜、鱼类）来缓冲系统性影响。
•天然多酚/植物化学物：姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等可抑制生长、黏附和生物膜，并显著下调黏附素和gingipain等毒力基因。
▸ 益生菌与疫苗
•Lactobacillus casei DS31：体外实验中，DS31细菌或游离上清液显著抑制了牙龈卟啉单胞菌生物膜的形成，并帮助消除了现有的生物膜；在牙周炎模型中，DS31缓解了炎症和组织损伤。
•其他乳杆菌和双歧杆菌菌株：系统综述显示，多种乳杆菌菌株可以减少P.gingivalis数量或干扰其粘连，尽管临床数据仍有限；双歧杆菌附着于龈下生物膜，并在体外减少牙龈卟啉单胞菌的生长。不过不同乳杆菌株在抑制P.gingivalis和炎症上具有菌株特异性。
•疫苗与免疫增强：以P.gingivalis纤维蛋白、外膜蛋白、热休克蛋白及gingipain为抗原的黏膜疫苗在动物实验中能阻断P.gingivalis介导的破坏性免疫反应，被视为长期预防的重要方向。
▸ 抑毒力与生物膜的创新策略
•纳米递药与植物外泌体：
抗体修饰脂质体包载人参皂苷Rh2可定向清除P.gingivalis，维持口腔菌群稳态。
姜来源外泌体样纳米颗粒被P. gingivalis特异摄取，可干扰多种毒力因子并在小鼠中减轻牙周炎。
•群体感应/酶学“抗毒力”药物：
AHL内酯酶Est816通过“干扰群体感应”显著破坏P.gingivalis生物膜、下调毒力基因并降低炎症，无明显细胞毒性。
针对P.gingivalis谷氨酰环化酶(PgQC)的小分子S‑0636可显著降低gingipain活性和上皮侵袭性，且不杀菌、不扰乱共生菌，也未见耐药产生。
直接gingipain抑制剂在阿尔茨海默病模型中可减少脑内P. gingivalis负荷、Aβ生成和神经炎症，提示有望降低其全身危害。
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基于上述认识，如何检测自身P.gingivalis的水平与变化，并据此进行针对性的调控或干预，以降低或减轻其带来的危害，已逐渐成为当前的重要研究方向与关注重点。现有策略主要分四类：
一、口腔卫生管理与牙周基础治疗以降低生物负荷；
二、必要时联合抗生素控制感染；
三、开发靶向关键毒力因子（尤其是gingipains）的小分子抑制剂以削弱致病力；
四、探索基于特定抗原结构的免疫预防与疫苗方案。
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谷禾健康
微生物群失调与人体中的多种疾病有关。在个体中，每个微生物栖息地都表现出不同的微生物种群模式。迄今为止，关于微生物组相关疾病的研究集中在器官特异性微生物组上。然而，器官间微生物网络正在成为生理功能和病理过程中的重要调节剂。
口-肠
口腔和肠道是两个最大的微生物栖息地，在微生物组相关疾病中起主要作用。即使口腔和肠道是通过胃肠道相连的连续区域，由于口腔-肠屏障的原因，口腔和肠道的微生物群分布很好的分离。
然而，在口腔-肠道屏障功能障碍的情况下，口腔微生物群可以转移到肠粘膜。相反，肠道至口腔的微生物传播也以人际和社区传播发生。
最近，有报道说口腔和肠道微生物组相互依赖地调节生理功能和病理过程。口腔到肠道和肠道到口腔的微生物传播可以塑造和/或重塑两个生境中的微生物生态系统，最终调节疾病的发病机理。
在这里，我们将讨论总结口腔-肠道微生物组轴在胃肠道疾病和癌症中的作用， 更好地了解肠道-肠道微生物组轴在发病机理中的作用将有利于精确的诊断/预后和有效的治疗。
人体消化系统由胃肠道和包括肝和胰腺在内的辅助消化器官组成。 胃肠道的粘膜排列整齐，从口腔开始，直到肠道（更准确地说是肛门）结束。 因此，口腔和肠道是通过胃肠道连接的解剖学连续区域。
此外，由于唾液和消化后的食物都通过胃肠道，因此这两个位置也是化学相连的。
通常，由于中空的运河结构，胃肠道被认为在人体外部。 口腔是消化道的通道，直接暴露于外部环境，例如微生物，营养物和其他外源性物质。 在这方面，口腔和肠道都为不同的微生物繁衍提供了适当的环境。
HMP（第一阶段人类微生物组计划）揭示了人体中一半以上的细菌位于胃肠道（29％）和口腔（26％）中。 除了这些丰富的生物外，口腔和肠道微生物群也高度多样化，并同时显示出与每个生境区分开的独特特征。
根据人类口腔微生物组数据库（HOMD），口腔中大约有700种微生物。口腔中的共生菌包括厚壁菌门、变形杆菌门、拟杆菌门、放线杆菌门、梭杆菌门、奈瑟菌门和TM7。口腔有几种不同的微生物环境，包括：颊粘膜、龈下菌斑、龈上菌斑、角化牙龈、硬腭、唾液、扁桃体、舌头和喉咙。口腔和腭粘膜的多样性低于其他口腔栖息地。
无论小生境的位置如何，健康受试者的所有口腔部位在属水平上的菌如下：
双歧杆菌 Gemella链球菌 Streptococcus
韦荣氏菌 Veillonella嗜血杆菌 Haemophilus
奈瑟菌 Neisseria卟啉单胞菌 Porphyromonas
放线菌 Actinomyces梭菌 Fusobacterium
普雷沃氏菌 Prevotella
除了这些常见的细菌进化枝外，每个小生境还具有分化良好的细菌组成。
根据微生物群落结构，口腔生态位可分为三组：
第一组：颊粘膜、角化牙龈和硬腭
第二组：唾液、舌头、扁桃体和喉咙
第三组：龈下和龈上菌斑
生态位对口腔微生物组的隔离可能归因于多种因素，例如pH，盐度，氧化还原电位，氧气和营养。 此外，牙齿卫生是影响口腔微生物组的另一个重要因素，因为口腔是直接向外界开放的。
肠道是人体内最大、最具特征的微生物生态系统，在50多个不同的门中有大约500到1000个物种。
由五个主要的拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣状菌门组成，但以两个拟杆菌和厚壁菌门为主，占90%以上。
在属的水平上，拟杆菌是最丰富的。已知人类肠道微生物群在生命早期就已建立，然后可以随着年龄和环境（如饮食和营养）而改变，类似于人类口腔微生物群。因此，口腔和肠道微生物组直接反映了宿主的健康状况。
尽管肠道与口腔相连，但肠道微生物群的组成可与口腔微生物群的组成区分开来。在门的水平上，口腔主要由厚壁菌门控制，而粪便微生物群主要富含拟杆菌。这种分离可归因于胃中的胃酸和十二指肠中的胆汁酸。
据报道，长期使用质子泵抑制剂（PPI）会增加肠道感染的风险。值得注意的是，PPIs降低胃酸可以减少肠道微生物生态系统的多样性，改变肠道微生物组的组成。
此外，胆汁酸可引起肠细菌膜和/或DNA完整性的破坏，在口腔和肠道之间起有效的抗菌屏障作用。 因此，胃酸度和胆汁酸池负责肠道和口腔微生物组的独特模式。
人类肠道微生物组的概况可以根据健康状况，环境因素，遗传学甚至生活方式而改变。
宏基因组学分析表明，人类肠道菌群调节代谢途径，例如碳代谢和氨基酸合成。微生物显示出保守的分子基序，称为微生物相关的分子模式和病原体相关的分子模式(PAMP)，宿主可通过模式识别受体(PRRs)识别这些基序，如toll样受体。
这种微生物与宿主的相互作用可以刺激人体的免疫系统和炎症反应。 这意味着肠道菌群可以调节人体的主要生物学功能，新陈代谢和免疫力，因此肠道菌群失调与多种人类疾病有关，从传染病到阿尔茨海默氏病。然而，要证明肠道微生物群是人类健康状况的原因还是后果是一个挑战。
另外，无菌(GF)动物为肠道微生物组的生理功能提供了深刻的线索。与无特定病原体(SPF)的小鼠相比，GF小鼠的肠重量减少，绒毛更短，小肠的总表面积减少，表明胃肠道发育存在缺陷。
与此相一致，GF小鼠显示出代谢异常，例如胆固醇代谢改变和肠道内短链脂肪酸的减少，短链脂肪酸是重要的能量来源之一。
因此，与SPF小鼠相比，GF小鼠显示出较低的体内脂肪含量和对高脂饮食诱导的体重增加的抵抗力。 但是，通过应用SPF小鼠的盲肠含量，通过GF小鼠的常规化可以恢复体内脂肪含量。
在免疫方面，GF小鼠在Peyer斑块和肠系膜淋巴结发育方面存在缺陷，CD4，CD8和Foxp3 T细胞数量减少，B细胞分泌的免疫球蛋白A产生减少。
通过与SPF小鼠共栖或口服SPF小鼠粪便中的成分，可以通过微生物群重建来恢复这些疾病。 两者合计，很明显，肠道菌群在维持生理稳态方面起着至关重要的作用，主要是代谢和免疫。
尽管口腔是人体第二大的微生物栖息地，但是累积的知识不足以完全了解口腔微生物组对人类健康的影响。 毫无疑问，口腔微生物组与牙齿健康直接相关。
口腔疾病中有许多已被确认的关键病原体，如龋齿的变形链球菌（Streptococcus mutans ）和牙周炎的牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）。此外，与健康受试者相比，口腔鳞状细胞癌患者的口腔微生物组发生了改变。根据口腔微生物群分析，口腔鳞状细胞癌(OSCC)患者中的梭杆菌属（Fusobacterium）水平较高。
口腔微生物组会影响全身健康状况，而不仅限于牙齿健康（下图）。
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
流行病学和实验证据支持口腔菌群失调与全身性疾病密切相关，包括阿尔茨海默氏病，糖尿病和心血管疾病。 与此相符，阿尔茨海默氏病的口腔微生物群特征发生了显着变化，例如莫拉氏菌属（Moraxella），纤毛菌属(Leptotrichia)和鳞球菌属(Sphaerochaeta)的患病率。口腔不良反应的改变与阿尔茨海默氏病的进展有关。
I型糖尿病患者的放线菌门和厚壁菌门的丰度更高。此外，据报道，在有症状的动脉粥样硬化患者的口腔微生态环境中，厌氧菌属的富集已被报道。
在牙周炎（一种口腔失调疾病）的情况下，其标志性病原体牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）感染可引起局部以及全身慢性炎症。
此外，口腔异位症可以诱导PAMP信号的产生，例如脂多糖（LPS），导致系统性刺激先天免疫应答和炎症转录因子，包括核因子κB。 这些全身性炎症和免疫反应被认为是主要机制之一，强调口腔微生物组调节远端器官的发病机理。
值得注意的是，口腔微生物群可以转移到其他器官，这被认为是口腔生物失调引起的全身性疾病的另一种机制。
在短期死后阿尔茨海默氏病患者的脑组织中已检测到口腔致病菌牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）。 口腔病原体直接转移到大脑可以通过诱导神经炎症和神经变性而加剧阿尔茨海默氏病。
此外，在冠心病患者的动脉粥样硬化斑块中检测到许多口腔共生细菌，这进一步表明口腔细菌可能转移到远端器官。 由于物理和化学联系，口腔微生物向胃肠道系统的迁移可能更频繁。
在某些致病条件下，一些口腔细菌类群定居并富含胰腺和肠道，表明口腔和肠道菌群之间存在直接的串扰。
由于存在肠-肠屏障，物理距离以及化学障碍（例如胃酸和胆汁），因此口腔和肠道微生物组被很好地隔离了。 然而，口腔-肠道屏障的损伤会导致器官间的易位和交流。
一般来说，新生儿和老年人体内存在不成熟或功能性障碍较少。双歧杆菌是新生儿肠道中最丰富的细菌属。有趣的是，在新生儿的口液中发现了肠道内的双歧杆菌。
同样，与健康成年人相比，老年人肠道内口腔细菌的检出率也较高，如：
卟啉单胞菌(Porphyromonas)、梭杆菌(Fusobacterium) 和假分枝杆菌 (Pseudoramibacter)。
此外，低胃酸使肠道微生物群的组成向口腔微生物群转移。已在体外证明，通过分别引入人类粪便和唾液微生物群的GF小鼠组，口腔微生物群可以侵入肠道并重塑肠道微生物群。
综上所述，这些数据表明口腔微生物可以在某些情况下克服口腔与肠道之间的物理和/或化学障碍，并有可能转移到肠道中。
值得注意的是，在胃肠道的病理条件下已检测到典型的口腔驻留物种。 例如，炎症性肠病（IBD）患者的肠道粘膜中有大量嗜血杆菌和Veillonella富集，已知它们是口腔共生微生物。
在结肠癌患者中，他们的肠道微生物群包含几种口腔类群，包括梭菌。这意味着正常的人口腔微生物群可以在肠粘膜稳态中破坏并在肠道粘膜中定植，并成为条件致病菌。
而且，这种经口-粪便传播也可以在生理条件下发生，而不仅仅是在病理或屏障破坏的情况下。HMP联盟的数据被划分为每个身体部位的群落类型时，口腔和肠道微生物群类型显示出强烈的关联，尽管它们在分类上不同。
在唾液细菌中，普雷沃氏菌（Prevotella）大量存在于粪便样本中。与此相一致，从同一健康受试者的口腔和粪便样本中同时检测到几个属。通过分析470名个体口腔和粪便微生物群中的310种，唾液和粪便样本中普遍存在125种，包括链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌属（Veillonella）、放线菌（Actinomyces）和嗜血杆菌（Haemophilus）菌株。
综上所述，很明显口腔微生物群可以比预期更广泛地进入肠道，即使在健康状态下，而不仅仅是在病理情况下。
肠道微生物可通过粪-口途径通过直接接触或通过受污染的液体和食物间接接触传播。人的手部微生物群与口腔和肠道微生物群模式高度重叠，表明人的手是粪便到口腔微生物传播的载体。因此，在发展中国家，由于卫生状况不佳，如缺乏清洁供水和公共卫生系统，微生物的粪-口途径经常被报道。
此外，免疫功能低下的个体也容易通过粪-口传播。在头颈部癌症患者中，放射治疗与革兰氏阴性杆菌的口腔定植高度相关，不良的口腔卫生状况会进一步加剧这种情况。因此，不良的卫生和/或免疫损害条件可能会促进同一个体的粪-口途径。
除了体内传播外，粪-口途径也被认为是病原体在人与人之间传播的重要机制。众所周知，甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）等肠道病毒通过粪-口途径传播，因此很容易通过人与人之间的接触传播，特别是在不卫生的条件下。
肠道病毒可以直接和间接地与肠道微生物群相互作用，对肠道微生物生态系统造成破坏性影响。据报道，戊型肝炎病毒感染会增加急性肝衰竭患者粪便样本中乳酸杆菌科（Lactobacillaceae）和伽马蛋白杆菌（ Gammaproteobacteria）的丰度。
添加益生菌粪肠球菌NCIMB 10415(Enterococcus faecium NCIMB 10415) 可有效促进感染猪的HEV清除。
除了肠道病毒外，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是严重胃十二指肠疾病的主要致病菌，也可以通过粪-口途径传播，显示出与甲型肝炎感染的相关性。
虽然需要进一步的研究来了解粪-口传播在口腔和肠道微生物群中的作用，但令人信服的是，口腔和肠道微生物群通过口-肠和粪-口途径紧密相连（下图）。
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
这种双向相互作用可以相互塑造和/或重塑两个栖息地的微生物生态系统，最终调节胃肠系统的生理和病理过程。因此，口腔-肠道和粪便-口腔方向在以下中统称为“口腔-肠道微生物群轴”。
IBD代表结肠和小肠的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。因此，IBD与肠道微生物群失调密切相关。IBD患者的肠道微生物组显示出细菌组成的多样性降低和变化，包括厚壁菌门的丧失和变形菌门和拟杆菌门的丰度增加。在肠道粘膜组织活检中而不是在粪便中更深刻地观察到了这些不良生物事件。与健康受试者相比，在肠黏膜表面，IBD患者经常检测到细菌入侵和生物膜形成，表明肠屏障功能障碍与IBD发病有关。
在健康状态下，由于完整的粘膜屏障，肠道微生物群很少受到来自其他栖息地的微生物的入侵和定植。然而，IBD患者由于粘膜屏障受损而表现出肠上皮通透性增加。
值得注意的是，口腔内细菌菌株是从IBD患者的肠道微生物组中分离出来的，这可能是由于肠道渗漏造成的。具核梭杆菌（ Fusobacterium nucleatum ）通常存在于口腔中，但很少存在于健康人的肠道中。
有趣的是，IBD患者在肠道中出现了F. nucleatum，比其他F. nucleatum菌株更具侵袭性，表明IBD患者存在肠道-肠道微生物组轴。这一点已在体外通过将口腔微生物群移植到动物模型中得到证实。
在大鼠中，F.nucleatum的侵袭导致肠道微生物组发生转移并加重内脏超敏性。 此外，CD患者的唾液微生物群成功地定居在GF小鼠的肠道中。
克雷伯菌（Klebsiell）是最流行的定植菌，可促进肠道Th1细胞的诱导和炎症，这是IBD发病机理中的关键事件。 这些结果进一步支持了口腔微生物群，无论是共生的还是病原菌，都可以传播到肠道，通过肠道失调促进IBD的发病。
因此，口腔失调可以通过募集口腔-肠轴来直接调节IBD的发病机制。牙周炎是一种慢性炎性口腔疾病，与口腔微生物群的改变密切相关，特别是与其关键性病原体牙龈卟啉单胞菌的过度生长有关。
在C56BL/6小鼠中，口服牙龈卟啉单胞菌通过下调紧密连接蛋白来减弱肠道屏障功能，从而导致肠道微生物组发生重大变化，包括梭菌科的丰富。
此外，接种牙龈卟啉单胞菌的小鼠表现出肠道以及全身性炎症，这可以由牙龈卟啉单胞菌衍生的内毒素例如LPS介导。 与动物实验一致，荟萃分析表明牙周炎分别与IBD，CD和UC的两种主要形式密切相关。
两者合计，口腔病原体可以干扰肠屏障功能并侵入肠粘膜，从而引起肠道失调和慢性炎症，从而导致IBD发病。 值得注意的是，IBD患者以及结肠炎引起的小鼠唾液微生物群组成发生变化，这与炎症反应有关，表明口腔-肠道微生物相互作用可能是双向的。
大肠癌（CRC）是世界上最常见的癌症类型之一，也是导致癌症死亡的第二大原因。IBD是CRC发生和发展的最公认的危险因素。因此，IBD和CRC在发病机理中共享病因，包括肠道微生物组的明显变化。 与IBD相似，CRC与肠道失调密切相关。与健康个体相比，CRC患者在粪便和肠粘膜样品中均显示出不同的微生物组成模式。
一直以来，在结肠炎相关和化学诱导的大肠癌小鼠模型中都发现了肠道微生物群的深刻变化，支持肠道失调和大肠癌之间的关系。使用GF小鼠的研究进一步证明，肠道微生物群的改变可以直接促进炎症相关的结直肠癌的发展。
有趣的是，在大肠癌患者的肠道中发现了几种口腔分类群，包括细小单胞菌（Parvimonas）、消化链球菌(Peptostreptococcus)和梭形杆菌(Fusobacterium)，表明大肠癌中存在口腔-肠道微生物群轴。
在这些口腔常驻细菌中，具核梭杆菌 (F.nucleatum)与健康人相比，结直肠癌患者的肿瘤组织和粪便中普遍存在细胞核，这与IBD一致。
在小鼠结肠炎模型中，口服具核梭杆菌(F.nucleatum) 细胞核引起的炎症以及小肠和大肠的肿瘤发生。具核梭杆菌 (F.nucleatum)细胞核似乎很容易附着在表达内皮钙粘蛋白的宿主CRC细胞上，然后刺激促炎症反应和细胞增殖。与IBD相似，结直肠肿瘤显示肠道屏障功能受损，这可能解释了口腔微生物群的肠道定植。
此外，据报道，具核梭杆菌 (F.nucleatum) 与口腔病原体牙龈卟啉单胞菌共聚并共感染。尽管体外方法存在局限性，但牙龈卟啉单胞菌仍侵袭CRC细胞并促进癌细胞增殖，这表明牙周病原体参与了结直肠肿瘤的发生。 与此相一致，牙龈卟啉单胞菌血清抗体水平与CRC患者的死亡率呈正相关。
此外，一项荟萃分析表明，牙周炎与CRC风险增加有关。 综上所述，这些研究可以证明口腔失调，口腔-肠道微生物组轴与CRC发病机理之间存在关联。
肝硬化是由慢性肝脏疾病引起的晚期肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 健康对照组相比，NAFLD、NASH或肝硬化患者粪便样本中的变形杆菌门显著增加，表明肠道微生物组与肝脏发病机制相关。在这方面，与SPF小鼠相比，GF小鼠免受高脂饮食诱导的脂质在肝脏中的蓄积。此外，定居于NAFLD易感肠道微生物的GF小鼠发生了严重的肝脂肪变性，进一步支持了肠道失调可能是慢性肝病的直接病因。
由于肠道和肝脏通过胆道和门静脉进行物理连接，如果粘膜屏障受损，肠道微生物可以转移到肝脏。胆汁酸具有抗菌活性，在肠道和肝脏之间循环循环，具有屏障和桥梁的双重功能。
慢性肝病通常与胆汁酸形成和/或分泌不良有关，会增加肠道通透性。 因此，胆道梗阻促进了细菌从肠道到肝脏的移位。 在胆结石患者中，与正常对照组（例如富集变形杆菌）相比，胆道和肠道中的微生物组成均发生了变化，这支持了慢性肝病中肠道-肝脏微生物组轴的存在。
通过与肠-肝微生物串扰的融合，口腔-肠道微生物组轴正在成为慢性肝病的重要调节剂。
值得注意的是，宏基因组学分析已证明肝硬化患者肠道内的口腔粘膜有侵袭和定植。另一项研究还显示，酒精依赖型肝硬化患者的肠道中口腔微生物的富集。 这些数据支持口腔微生物的肠道迁移与肝硬化有关。 但是，其潜在机制尚不清楚。如前所述，由于胃酸度低，PPI促进了从口腔到肠道的微生物转化。 同样，PPI治疗改变了肝硬化患者的肠道菌群组成，特别是肠道内口腔细菌的过度生长。 相同的研究小组已经证明了肝硬化患者唾液和粪便微生物组的伴随变化，进一步表明口腔-肠道微生物组轴调控肝脏的发病机制。
因此，口腔失调可能会通过改变肠道微生物组而加重慢性肝病。 确实，牙周炎与NASH，NAFLD和肝硬化显着相关。 在来自NAFLD和与病毒感染相关的肝硬化患者的口腔样本中已经检测到牙龈卟啉单胞菌，一种牙周基石病原体。
在高脂饮食喂养的小鼠中，牙龈卟啉单胞菌的牙源性感染通过脂质积累，纤维化和肝脏炎症促进了NAFLD和NASH的进展。 总体而言，口腔失调可能会通过调节肠道生态系统而加剧慢性肝病。 同时，口腔失调可能反映了由肝病驱动的肠道失调生态系统。
肝细胞癌（HCC）的发展经历了一个逐步的过程，从NAFLD/NASH到肝硬化，最后发展为HCC。在小鼠肝癌发生模型中，SPF小鼠比GF小鼠更易发生肝癌，类似于慢性肝病。
在生态型小鼠模型中，某些类型的肠道细菌，如大肠杆菌和粪链球菌，可显著增加肝肿瘤的发生，表明肠道微生物群直接参与了肝癌的发病机制。与这一观点一致，与健康对照组相比，HCC患者的丁酸产生菌属减少，如反刍球菌(Ruminococcus)、大肠杆菌(Oscillibacter)、粪杆菌(Faecalibacterium)、梭状芽孢杆菌IV(Clostridium IV)和粪球菌(Coprococcus)，而LPS产生菌属增加，包括粪便样本中的克雷伯菌（Klebsiella）和嗜血杆菌（Haemophilus ）。
此外，随着HCC的发展，肠道失调的水平趋于增加。 在患有肝硬化的HCC患者中，粪便微生物群的成分与没有HCC的肝硬化患者的粪便微生物群成分有所不同，例如大肠杆菌和Fusobacteriia的大量富集。 在化学诱导的HCC小鼠模型中，已在肿瘤内发现了一种肠道细菌肝幽门螺杆菌（Helicobacter hepaticus），它直接引起HCC的发展和进程，进一步支持肠道失调可以诱导HCC的发病机理。 然而，在人类HCC样品中未检测到肝炎性肝炎，而确诊存在其他幽门螺杆菌，例如幽门螺杆菌。因此，肝癌的发展与肠道失调密切相关。
有趣的是，据报道，与健康受试者相比，肝癌患者的口腔微生物群发生了变化。肝癌患者唾液微生物群中嗜血杆菌属、卟啉单胞菌属和Filifactor的丰度较高。在肝硬化的HCC患者中，根据舌苔的微生物组学特征，颤杆菌克属（Oribacterium）和梭形杆菌属（Fusobacterium）普遍存在。
此外，慢性牙周炎与晚期HCC相关，提示口腔失调与HCC相关。值得注意的是，肝硬化HCC患者的口腔和肠道微生物群中都富含梭杆菌，这表明口腔微生物可能通过口腔-肠道微生物群轴调节HCC发病机制，但需要进一步研究。
胰腺是消化系统的一部分，分泌分解脂类、蛋白质和碳水化合物的酶。主胰管与胆总管相结合，两者都与十二指肠相连。在正常健康条件下，胰腺被认为是一个无菌器官。
然而，胰腺导管腺癌（PDAC）患者的细菌数量增加，如肿瘤内的γ-变形菌纲（Gammaproteobacteria）和胰液和胰腺组织中的粪肠球菌（Enterococcus faecalis）。
此外，肿瘤内微生物组多样性与PDAC的预后相关。从更全面的角度来看，PDAC患者在胰腺组织、肿瘤以及粪便样本中表现出不同的微生物群模式，表明肠-胰腺微生物串扰参与了PDAC发病机制。特别是，PDAC患者的肠道和胰腺中同时富集了变形菌（Proteobacteria）。
在实验小鼠中，肠道通透性增加与肠道到胰腺的微生物易位有关，这可能加速PDAC的进展。在肠道菌群清除的小鼠中，用PDAC荷瘤小鼠的粪便菌群重新填充可显著促进胰腺肿瘤的发生，表明肠道菌群对PDAC进展的直接贡献。因此，肠道微生物组似乎与胰腺微生物生态系统密切相关，而胰腺生态系统在PDAC发病机理中起着至关重要的作用。
惊讶的是，口腔微生物组也与PDAC的发病机理有关。 根据元流行病学研究，牙周炎是一种主要的口腔菌群失调疾病，可以显着增加PDAC的风险和死亡率。
携带其关键病原体牙龈卟啉单胞菌与PDAC患者的较高风险和死亡率正相关。 在小鼠PDAC模型中，口服牙龈卟啉单胞菌可加速细胞增殖和上皮-间质转化，最终促进PDAC进程。
有趣的是，细胞内牙龈卟啉单胞菌直接促进人胰腺癌细胞系中肿瘤细胞的生长。 这些表明口腔菌群失调可能是直接的病因，也是诊断和预后PDAC发病机理的有用标志。
与健康受试者相比，PDAC患者的口腔微生物组有明显变化。 值得注意的是，尽管在人类PDAC组织中已发现了一种广为人知的口腔细菌群Fusobacterium，但其与PDAC预后的关系仍存在争议。
此外，PDAC患者的胰腺微生物组与肠道微生物组高度重叠。胰腺和肠道菌群均表现出口腔类群富集细菌和卟啉单胞菌的相对丰度。因此，某些类型的口腔微生物可能迁移到肠道，甚至进一步迁移到胰腺，这可能通过肠道和胰腺微生物群的协调调节促进PDAC的发病。
为了支持这一观点，在PDAC患者的口腔，肠道和胰腺微生物群之间发现了相关性，尤其是口腔起源的F. nucleatum subsp. vincentii亚种的丰度。
这些数据表明，口腔-肠道微生物组轴可以调节PDAC的发病机制，甚至进一步创造口腔-肠道-胰腺的微生物途径。
口腔和肠道是人体内最大的两个微生物栖息地。累积证据表明，口腔微生物群可以通过口腔细菌分泌体的直接易位和/或间接地改变整个肠道微生物生态系统。
肠道到口腔的微生物传播也可能发生，特别是在某些情况下，如卫生条件差和免疫功能低下。总之，口腔和肠道微生物群之间的双向串扰可以形成口腔-肠道微生物群轴，它在调节各种人类疾病的发病机制中起着关键作用，主要是在胃肠道系统（见下表）。
结肠疾病中的口腔-肠道微生物群轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
肝脏疾病中的口腔-肠道微生物轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
胰腺疾病的口腔-肠道微生物组轴
Park Se-Young, et al., Cancers (Basel),2021
值得注意的是，口腔-肠道微生物组轴改善了胃肠道系统的发病机理和预后的预测。荟萃分析表明，口腔微生物组的变化与胃肠道癌的风险有关，包括CRC，PDAC和HCC，这可能是早期发现的潜在指标。已经验证了PDAC特定的口腔微生物模式作为PDAC生物标志物。两种口腔细菌物种长奈瑟菌Neisseria elongata 和 轻型链球菌Streptococcus mitis
同时富集可以将PDAC患者与健康受试者区分开来。
口腔微生物分析的情况下，所述样品可从棉拭取，唾液和口腔冲洗获得。与肠道菌群的采样方法相比，无论健康状况如何，口腔菌群的收集实际上更为方便和可用，没有任何侵袭或卫生问题。因此，结合肠道微生物组，口腔微生物组还提供了作为诊断/预后工具以及治疗靶标的可行优点。
未来我们谷禾也将考虑口腔和肠道微生物组的相结合，结合口腔和肠道微生物组数据可以显着提高预测和检测息肉和/或肿瘤的敏感性。尽管揭示微生物组与疾病之间的因果关系具有挑战性。
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