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谷禾健康
抑郁症仍然是最普遍的精神疾病之一，许多患者对可用的治疗方法反应不足。慢性或早期生活压力是抑郁症的主要风险因素之一。
研究发现清楚地表明，抑郁症是一种复杂的精神疾病，与压力适应不良有着内在的联系，这会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)和免疫系统失调。在过去的几年里，很明显，这种改变的压力和炎症反应会聚集在大脑功能上，从而破坏正常的神经免疫稳态。
与此同时，人们发现肠道微生物群是压力和炎症的关键调节因子，因此它在抑郁症中的作用机理和干预调节机制也越来越清晰。
这三位一体的风险因素如何相互作用以维持大脑和身体的生理稳态尚不完全清楚。
在本文，我们整合了动物和人类研究中关于抑郁症病因和进展中的这三个因素的现有数据。还关注这种微生物群免疫应激基质可能影响集中介导事件的过程，以及可能的治疗干预措施以纠正这三位一体的失衡。
关键词
重度抑郁症(MDD)是一种复杂的使人衰弱的精神疾病，估计约占全球残疾的10%；根据世界卫生组织的数据，它是目前全球残疾的主要原因。
典型症状包括情绪低落、焦虑、快感缺乏和认知障碍，这些症状会严重影响患者的生活质量。尽管在过去几十年中对了解这种疾病的病因、进展和生物学进行了大量投资，但其分子和细胞基础仍然不明确。
目前，人们越来越认准这样一个事实，即抑郁症并不完全影响大脑功能，而是表现为影响几乎所有主要身体系统的全身疾病。
抗抑郁药治疗通常涉及操纵5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统。然而，这些抗抑郁药是次优的，因为它们起效缓慢且有不良副作用，有时会降低患者的依从性，从而限制其疗效。
此外，据估计，大约1/3的MDD患者在一线抗抑郁治疗后进入缓解期。对一种或多种适当的抗抑郁药治疗没有反应，以及适当的治疗持续时间和剂量，被定义为难治性抑郁症，这大大增加了MDD的负担。
认知行为疗法是一种越来越突出的干预措施，它基于这样一个断言，即适应不良的信息处理和不准确的信念为重复的消极思考奠定了基础，在抑郁症中起着至关重要的作用，当受到挑战时，可以导致急性痛苦的减少或防止未来的症状复发。这种策略在临床上被广泛使用，并且已被证明可以在焦虑和精神病中产生神经可塑性和大脑连接的调节。
小编也不太懂认知行为疗法，去专门了解查阅了，以下是对认知行为疗法的具体解释：
认知行为疗法
CBT, Cognitive Behavioral Therapy
基本概念：
认知行为疗法是一种心理治疗方法，它强调我们的想法（认知）如何影响我们的感受和行为。简单来说，就像是帮助人们“重新编程”自己的思维方式。
工作原理：
识别问题：帮助人们发现自己的消极想法模式
挑战想法：学会质疑这些消极想法是否合理
改变行为：通过改变思维方式来改变行为反应
具体举例：
假设遇到这样一个场景：
事件：在公众场合演讲
消极想法：”我一定会搞砸的，大家都会笑话我”
情绪反应：焦虑、恐惧
认知行为疗法介入：帮助分析这种想法是否合理，提供更平衡的思考方式
应用领域：
抑郁症
焦虑障碍
恐慌障碍
社交恐惧
强迫症
创伤后应激障碍
治疗过程：
识别触发因素：找出引起负面情绪的情境
记录想法：记录当时的想法和感受
分析证据：检验这些想法的真实性
寻找替代：学习更健康的思维方式
实践新技能：在日常生活中应用新的认知模式
优势：
实用性强：提供具体的问题解决工具
时间较短：通常12-20次治疗即可见效
效果持久：学到的技能可以终身使用
科学依据：有大量研究支持其有效性
神经可塑性影响：
这种疗法能够：
改变大脑结构
增强神经元之间的连接
促进大脑的适应性变化
帮助形成新的神经通路
通俗来说，认知行为疗法就像是给我们的思维方式做一次“软件更新”，帮助我们用更健康、更理性的方式来看待问题和应对压力。它不仅能帮助我们度过当前的困境，还能预防未来可能出现的问题。
这种疗法特别适合那些经常陷入负面思维循环的人、容易焦虑或抑郁的人、面对压力时感到无助的人、希望提高情绪管理能力的人。需要注意的是，虽然认知行为疗法效果显著，但最好在专业心理治疗师的指导下进行，这样能够获得更好的治疗效果。
人们正在努力了解导致抑郁症的病因因素，希望它们可以被利用以获得治疗益处。
值得注意的三个因素是压力和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴、炎症和异常的免疫系统激活，以及最近的肠道微生物组。
抑郁症通常被称为压力相关疾病，而当前的教条是，由负面生活事件引起的压力，包括在早期生活中，会导致这种使人衰弱的疾病的发展、表现和神经发展。
◮ 负面事件引起的压力会促使疾病的发展
这种不利的生活事件被身体视为对其体内平衡的威胁，导致促进适应这些挑战的生理反应——即失落。然而，由于系统(包括HPA轴)的反复过度活动或不活动，这种调整可能对生物体造成巨大的生理成本，导致异体负荷增加，这已被概念化为代表反复压力暴露后身体磨损的生物学影响。
▸ HPA轴和压力
总的来说，压力可以被视为对刺激的必要进化反应，该刺激导致体内战斗或逃跑机制的激活，这对任何生物体的生存都是必不可少的。在哺乳动物中，这种反应是由HPA轴介导的，HPA轴是一种调节对压力的生理反应的负反馈系统。
◮ HPA轴调节对压力的生理反应
在几秒钟到几分钟内，HPA轴的激活使生物体能够通过优先考虑防御行为所必需的功能（如认知和能量供应）而不是与食物相关的生理功能（如消化）来应对威胁。
HPA 轴激活下丘脑室旁核（PVN）中的神经元分泌精氨酸加压素（AVP）和促肾上皮质激素释放因子（CRF），这反过来又促进垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的产生和分泌。因此，ACTH诱导盐皮质激素和糖皮质激素(啮齿动物的皮质酮，人类的皮质醇)从肾上腺皮质产生和分泌到血液中。因此，高水平的皮质醇通过负反馈机制抑制ACTH和CRF的进一步释放，该机制通过皮质醇与垂体、PVN 和海马中的糖皮质激素受体(GR)结合来发挥作用。这导致系统急性激活后恢复到生理状态。
肾上腺皮质释放的糖皮质激素与GR相互作用，GRs不仅在HPA轴内表达，而且在整个身体中表达，包括肠道、免疫细胞和边缘大脑区域，如海马体。在这里，它们充当转录因子并塑造控制对压力的行为反应的神经回路的功能和结构组织。
◮ 抑郁症HPA轴负反馈回路受损
在抑郁症的情况下，HPA轴负反馈回路受损，导致糖皮质激素水平升高时间延长。有趣的是，抑郁症的一些症状，如绝望、睡眠中断以及食欲和体重的变化，都与HPA轴损伤有关，这部分解释了库欣病患者经常观察到的抑郁症状(一种以皮质醇分泌过多为特征的疾病)。
此外，慢性皮质酮治疗或慢性应激会诱导神经元海马萎缩。还值得注意的是，抑郁症会诱导HPA对急性压力的反应发生变化，这是通过特里尔社会压力测试测量的。
此外，临床神经影像学研究显示抑郁症中海马体的体积减少。因此，反复和严重的压力暴露，特别是在神经发育的敏感时期，会促进海马体的重新编程，诱导长期的改变，这些改变可能会决定，通常以性别特异性的方式对未来压力源的反应，可能有助于一些与压力相关的抑郁样表型。
大约一个世纪前，诺贝尔奖获得者 Julius Wagner-Jauregg 观察到，免疫系统的激活（由于接种疟疾）会影响精神功能。然而，心理神经免疫学领域花了几十年的时间才在抑郁症和心身医学的背景下出现。
研究指出，伴随人类感染发作和持续时间的各种心理参数的变化与抑郁症相似，这加强了该领域在抑郁症背景下的重要性。此外，人们越来越意识到患有自身免疫性疾病的个体表现出抑郁症的高发病率。
到1990年初期，很明显，免疫调节信号分子的过度分泌，特别是促炎细胞因子，可能在抑郁症的发生和维持中发挥作用。
▸ 促炎细胞因子与抑郁症
最初报道了白细胞介素6 (IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)和急性期蛋白的血浆浓度增加，现在已确定这些细胞因子和其他细胞因子，特别是肿瘤坏死因子(TNF)，在抑郁症患者中升高。这种炎症表型也被认为是抑郁症治疗耐药的重要因素。
该理论促使研究人员研究抗炎化合物的抗抑郁作用，结果表明，TNF拮抗作用尤其能改善具有高基线炎症生物标志物的患者的抑郁症状。
此外，使用干扰素-α(IFN-α)等促炎剂治疗丙型肝炎病毒导致四分之一的患者出现抑郁症状。鉴于许多抗抑郁药物的抗炎作用，神经免疫机制现在被视为抑郁症状发展的核心。
具体的炎症因子在精神疾病中的详细特征可以参考文章：从肠道菌群到炎症因子：读懂疾病的预警信号
近年来，在整体大脑健康的背景下，人们对免疫运输到大脑的细胞机制越来越感兴趣。最初认为中枢神经系统(CNS)在某种程度上与外周免疫系统隔离。
然而，随着证据表明循环细胞因子确实可以影响大脑和行为，研究表明，尽管血脑屏障(BBB)严格调节免疫细胞迁移到中枢神经系统，但外周白细胞可以浸润脑脊髓液(CSF)、脑膜、脉络丛、血管周围间隙，并最终浸润脑实质。
随后，专门的先天免疫哨兵细胞——脉络丛巨噬细胞、血管周围巨噬细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞和小胶质细胞（CNS常驻巨噬细胞）——在稳态条件下监视CNS，是潜在危险的第一反应者，检测病原体或组织损伤，并触发免疫反应。
此外，最近研究表明，CNS实际上通过淋巴引流系统直接连接到次级颈部淋巴结，该系统可以引起外周免疫反应。
▸ 在压力和抑郁中激活免疫系统
先天免疫系统是抵御感染和压力源的第一道防线，它从出生起就是固有的。就抑郁症的病理生理学而言，首要重要的是先天免疫系统通过产生细胞因子、激活补体级联反应以及随后通过抗原呈递激活适应性免疫系统来募集免疫细胞中的作用。
◮ 抑郁症患者中免疫相关分子浓度增加
研究人员报告称，MDD患者的循环免疫细胞(如单核细胞和粒细胞)水平升高。许多研究还表明，抑郁症患者血清中免疫信号分子(趋化因子和粘附分子，如人巨噬细胞趋化蛋白-1、可溶性细胞内粘附分子-1和E-选择素)以及急性期蛋白和促炎细胞因子，如 IL-6 或促炎因子(如前列腺素)的浓度增加，表明外周免疫系统与抑郁症有关。
同样，在暴露于社交失败压力的动物中，中性粒细胞和巨噬细胞的增加。此外，促炎细胞因子如IL-6 和TNF-α的缺失导致小鼠抑郁样行为的减少。
肥大细胞是参与免疫反应调节和体内平衡支持的先天免疫细胞，它们在过敏和癌症、HIV和结肠炎中起关键作用。此外，在大脑中发现了肥大细胞，它们已被证明在神经炎症、焦虑和塑造与性行为相关的神经发育通路中发挥作用。
它们还被证明通过依赖于色氨酸代谢的过程参与抑郁症。然而，需要进一步的研究来揭示外周先天免疫活性与抑郁症发展之间关系的潜在机制。
扩展阅读：
适应性免疫涉及免疫记忆现象，其中特定的淋巴细胞(T细胞或B细胞)特异性识别独特的决定因素(抗原)，以便在第二次和随后与病原体相遇时产生更有效的反应。因此，它是身体对特定病原体做出反应的一种高度特异性的防御机制。
当研究显示抑郁症患者的循环辅助性T细胞(Th) (CD4+)、细胞毒性T细胞(CD8+)和B细胞数量增加时，最初提出了适应性免疫系统在抑郁症病因中的作用。
◮ 抑郁症个体中Th2和Th17等免疫细胞受损
最近报道了抑郁症个体中Th2和Th17细胞成熟受损、多种CD4+ T细胞库减少和B调节细胞减少。同样，动物模型的研究也表明，糖皮质激素和应激暴露会调节T细胞和B细胞反应。
鉴于这些过程中涉及的一些细胞因子与疾病行为的发展有关，在感染的情况下，这代表了一种重要的应对机制——这些分子的长期失衡可以解释恶心、食欲不振、睡眠障碍、疲劳和快感缺乏等症状的发展。
◮ CD8+细胞调节皮质甾酮和行为来响应压力
最近的一项研究报告称，尽管CD4+ T细胞似乎不直接参与对压力的反应，但 CD8+ 细胞毒性T细胞不仅通过调节皮质甾酮和行为反应来响应压力，而且还通过诱导促炎细胞因子的产生，可能通过诱导单核细胞和巨噬细胞来响应应激。
此外，有人提出，在依赖于记忆T细胞的过程中，对自身抗原的免疫记忆可能有助于压力应对机制的发展。
根据应激性损伤的性质和强度，循环中免疫调节剂的增加可能通过从BBB的外周毛细血管内皮细胞释放细胞因子，或通过迷走神经刺激响应外周炎症介质，间接触发神经炎症。
事实上，认知行为疗法已被证明可以有效调节促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)的水平，同时减轻抑郁症状，因此表明不平衡的促炎信号的减少与更好的临床结果有关。
▸ 炎症小体和抑郁症
人们对炎症小体在压力敏感和抑郁中的作用越来越感兴趣。
炎性小体是在骨髓谱系的细胞中产生的蛋白质复合物，作为对病原微生物或所谓的无菌压力源(如心理压力)的反应，产生的蛋白质复合物。
扩展阅读：
◮ 炎症小体会导致促炎细胞因子的激活
炎性小体的组装导致caspase-1的激活，而caspase-1又会裂解 IL-1β 和 IL-18 的前体形式，从而导致这些促炎细胞因子的激活并导致焦亡，这是一种不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡形式。
在感染过程中，由特定先天免疫细胞强制执行的首要防御形式之一是在种系中编码的一组模式识别受体(PRR)的呈递，以识别入侵病原体表达的分子模式。这些可能在膜表面，例如Toll样受体(TLR)，也可能在细胞质内部，例如Nod样受体(NLR)。
NLR 是胞质受体，能够识别非自身分子和相关细胞损伤，并由病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)触发。
◮ 抗抑郁治疗可以逆转炎症小体的过表达
NLRP3是NLR的一个亚群，是研究最多的参与 caspase-1 激活的炎性小体;它在小胶质细胞和未分化神经元的 CNS 中表达。啮齿动物研究表明，慢性应激导致 NLRP3 在小胶质细胞中过表达，这可以通过选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药逆转。
在人类中，在未经治疗的 MDD 患者的外周血细胞中观察到 NLRP3 的过表达，同时血清 IL-1β 和 IL-18 水平升高，这被抗抑郁治疗逆转。因此，炎性小体有望成为炎症反应的关键调节剂，尽管这种复杂反应背后的机制仍相对未被探索。
▸ 神经免疫、压力和抑郁
◮ 小胶质细胞——脑部前哨免疫细胞
越来越多的证据表明，抑郁症有神经免疫基础。如前所述，小胶质细胞是关键的先天前哨免疫细胞，仅限于CNS，并通过运动突起监测环境以确定生理环境的变化。
除了作为对感染和损伤的反应者的关键作用外，小胶质细胞还参与神经发育和成年期不同阶段的神经元事件，包括突触重塑以塑造神经元网络信号。这些细胞参与一个动态系统——神经血管单位，其中包括围绕BBB并传递CNS细胞与外周之间相互作用的细胞。
最近的研究确定，小胶质细胞通过自我更新维持在大脑中，并维持与神经元的长期互动。此外，小胶质细胞可以释放炎性细胞因子来影响神经元活动和神经递质受体的运输以及基因表达。
小胶质细胞和神经元之间的相互交流可能在整个生命周期中促进神经可塑性、神经发生、增殖、修剪和神经退化，并且可能在压力和神经炎症反应中起关键作用。
作为对压力的反应，小胶质细胞在与抑郁样症状有关的皮质边缘区域内发生形态和功能的动态变化。在压力条件下，神经内分泌通路微调中枢和外周免疫反应，导致单核细胞运输和启动，随后小胶质细胞表型发生变化，并最终导致神经炎症，这反过来又会导致多种压力相关疾病的发展，包括抑郁症。
◮ 星形胶质细胞——大脑功能的关键参与者
应该注意的是，中枢神经系统(CNS)中最常见的神经胶质细胞类型是星形胶质细胞，它们是维持大脑功能、调节神经传递、新陈代谢和能量供应的关键参与者。
据报道，在抑郁症中，星形胶质细胞的密度和数量有所减少。最近使用易位蛋白18 kDa(TSPO)作为反应性星形胶质细胞和小胶质细胞标志物的人脑成像研究表明，MDD患者的神经炎症增加，抗抑郁治疗减少了神经炎症。
综上所述，这些发现清楚地表明，抑郁症是一种复杂的精神疾病，与压力适应不良有着内在的联系，这会导致HPA轴和免疫系统失调。在过去的几年里，很明显，这种改变的压力和炎症反应会聚集在大脑功能上，从而破坏正常的神经免疫稳态。
因此，在免疫精神病学领域，人们的热情伴随着这样一个想法，即针对这种改变的压力免疫轴可能会产生治疗抑郁症的新方法。然而，最近出现了一个新的参与者——肠道微生物群——它也是压力和炎症的关键调节因子，因此它在抑郁症中的作用也正在研究中。
哺乳动物肠道是无数微生物的生活环境，这些微生物统称为肠道微生物群。新出现的证据支持胃肠道微生物群与内分泌和免疫系统的双向通信在介导关键的大脑过程，包括神经炎症、压力轴激活、神经传递和神经发生）。此外，在心理学中，人们越来越认识到微生物群-肠-脑轴在精神病理学中的作用。
肠道微生物群影响免疫细胞各种亚群的相对种群、迁移和表型，不同的研究说明了肠道微生物种群如何在炎症、感染和自身免疫时影响粘膜表面的先天性和适应性免疫反应。
事实上，已经表明肠道免疫系统是一个复杂的结构，它已经发展出特定的机制来确保共生细菌负荷得到维持，如果细菌穿过肠道屏障，这些将被免疫系统靶向并消除，防止它们可能侵入外围。另一方面，共生菌还通过直接识别T细胞、树突状细胞或直接识别微生物代谢物或产物(如短链脂肪酸)来触发调节性 T 细胞的激活，从而塑造免疫反应。
▸ 微生物组与免疫脑信号传导
微生物群有助于免疫反应的启动、教育和激活；反过来，免疫系统在维持和调节肠道细菌的数量和多样性方面发挥作用。目前的证据表明，在稳态条件下，保持健康和动态的低度炎症基调，以在肠道免疫和肠道神经系统与大脑之间持续交流。
◮ 微生物群与神经炎症密切相关
除了在肠道水平影响免疫系统外，微生物群还与小胶质细胞的严格调节有关。事实上，微生物组与通过调节短链脂肪酸(SCFA)调节神经炎症过程有关，短链脂肪酸是纤维代谢的微生物衍生副产品，特别是在帕金森病的动物模型中。值得一提的是，单核细胞显示游离脂肪酸受体(FFAR)，这是SCFA的内源性分子靶标之一。
越来越多的证据表明，肠道微生物组在介导神经炎症过程中发挥着令人信服的作用。在一项引人入胜的研究中，发现脑海绵状血管畸形——增加癫痫发作和出血性中风风险的血管缺陷——受到革兰氏阴性菌和脂多糖激活内皮Toll样受体4(TLR4)的刺激，TLR4参与先天免疫的激活。相反，TLR4信号传导的药物阻断阻止了牵涉畸形的发展。
更重要的是，这些畸形未能在无菌小鼠中发展，抗生素暴露显著降低了对牵涉畸形的易感性。综上所述，这些结果表明，肠道微生物组无疑参与了影响大脑形态和功能的先天免疫信号通路。
◮ 肠道微生物群影响大脑的免疫结果
调节和炎症适应性免疫反应的损害也与缺血性中风的发展有关。已发现抗生素暴露会改变免疫肠道功能，同时减少小鼠的缺血性脑损伤。在这个模型中，肠道T细胞在中风后迁移到脑膜，这被特定肠道细菌群的消耗所逆转。通过观察到无菌小鼠以淋巴细胞依赖性方式免受缺血病变的发展，进一步加强了细菌定植与中风结果的相关性，进一步加强了肠道微生物组在影响大脑的免疫结果中的作用。
关于炎性小体与微生物群-肠道-大脑轴的相互作用，NLPR6 已被证明对肠道微生物代谢物信号做出反应，导致宿主免疫反应的激活。caspase-1 的基因缺失是该信号级联反应的关键组成部分，可减少小鼠的抑郁样行为，同时导致肠道微生物组改变。
应激小鼠的抗生素治疗以类似于caspase-1敲除小鼠的方式促进肠道微生物组的再平衡，进一步暗示肠道微生物组在调节影响大脑功能的炎性小体途径中的作用。
综上所述，这些结果挑战了肠道微生物群、免疫系统和神经发育之间的关系在成年后是不变的既定概念。事实上，健康多样的胃肠道微生物群被认为对于维持平衡的免疫系统和适当的大脑功能至关重要。
◮ 微生物群还可通过迷走神经影响肠脑信号
微生物群和免疫系统可能与肠脑信号相互作用的另一种机制是通过迷走神经。迷走神经的末梢对来自肠道神经系统的神经通讯和肠道释放的炎症因子很敏感，它们通过脑干将这些感觉信息传递到大脑的更高中枢。
最近使用迷走神经切断术的研究报告称，肠道微生物群在调节神经发生中起关键作用，可能是通过涉及脑源性神经营养因子(BDNF)的机制。
脑源性神经营养因子可以参考我们以前的文章：探索大脑健康的宝藏：神经营养素、肠道菌群与我们的思维宇宙
这些发现支持早期的工作，其中益生菌鼠李糖乳杆菌JB-1对压力诱导的抑郁和焦虑样行为的积极影响通过迷走神经切断术消融。迷走神经刺激在某些抑郁症病例中作为治疗方法的作用。
除了在对神经发生的积极影响中发挥作用外，来自大脑中高级中心的传递通过传出的迷走神经冲动抑制了外周炎性细胞因子，如TNF-α和脾脏中的IL-1β，从而影响肾上腺的局部事件；因此，这种交流在调节压力反应中发挥作用。
尽管研究尚未明确确定肠道微生物群与通过迷走神经调节免疫和压力相关事件的直接联系，但现有数据表明，迷走神经可能在某种程度上导致了肠道微生物群对抑郁症的一些影响。
缺乏调查肠道微生物组在宿主心理健康中的作用的机制、纵向临床研究。有证据表明抑郁症个体的微生物群组成发生了变化，粪杆菌属(Faecalibacterium)的丰度与症状严重程度呈负相关。
一项观察性研究报告称，用单一和复发性抗生素治疗攻击微生物群会增加患抑郁症和焦虑症的风险。最近，一项大型人群研究表明，Coprococcus和Dialister菌株不仅是生活质量提高的预测因子，而且在未经治疗的抑郁症患者中也持续耗尽，而 Butyricicoccus与抗抑郁治疗有关。
有趣的是，最近的研究表明，MDD 患者的粪便移植会影响受体动物的抑郁样行为，从而表明肠道微生物组进一步参与抑郁症。
▸ 压力和抑郁患者的微生物组
许多不同的压力范式——包括慢性社交失败、克制压力、母体分离、拥挤、热应激和声学压力——会影响肠道中微生物的组成，如临床前模型所确定的那样。
多项研究侧重于了解肠道微生物群在通过抗生素给药、益生元和益生菌干预以及粪便移植对肠道微生物群进行积极或消极操作后暴露于压力中的作用，以及对特定无病原体和无菌动物的压力的反应。
与微生物群免疫应激反应相关的微生物群调控的临床前研究，如下图所示：
◮ 肠道微生物群可以对神经行为产生不同影响
临床前研究表明，无菌动物——从出生起就在无菌环境中饲养，因此缺乏胃肠道细菌——表现出的行为和表型结果，可以通过细菌定植来逆转，并且对急性应激的敏感性增加。
剖析肠道微生物群对压力生理学影响的另一种方法是通过暴露于抗生素来消融稳定的核心细菌种群。越来越多的研究表明抗生素治疗后的行为受到调节，这表明特定的肠道细菌种群可能会对神经行为结果产生积极或消极的影响。
然而，仍然缺乏进一步的临床前研究来检查抗生素给药对响应应激暴露的神经内分泌水平变化的影响。鉴于肠道细菌可能会影响压力反应和情绪行为，多项研究也探讨了益生元和益生菌给药在压力模型中的效果。事实上，益生元和益生菌干预都已被证明可以防止压力的有害影响，可能是通过调节免疫系统，同时改善行为（见上表）。
此外，从应激小鼠到幼稚受体的粪菌移植导致焦虑样行为以及单核细胞和活化小胶质细胞在海马体中的积累，而用来自未应激动物的有益微生物治疗通过改善肠道炎症来改善焦虑样行为。
综上所述，越来越多的证据表明，肠道微生物组无疑参与了应激反应的潜在机制，塑造肠道微生物群落可能会为更有针对性的应激信号传导操作的发展提供一些启示。
▸ 迈向精神益生菌
最近创造了精神益生菌的概念，以表示赋予心理健康益处的活细菌。它的定义已扩大到指任何促进大脑健康的微生物组有针对性的干预。
◮ 精神益生菌改善了情绪反应
尽管研究仍处于早期阶段，但越来越多的数据，尤其是健康志愿者的数据，支持这一概念。例如，用益生菌瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175和低聚半乳糖治疗导致皮质醇减少，从而促进受试者对压力的适应力并改善健康受试者的情绪反应。
此外，在功能性磁共振成像研究中，摄入益生菌鸡尾酒导致大脑活动和情绪信息处理发生变化和与消极情绪相关的消极想法的减弱，支持肠道微生物群在压力和情绪反应中的重要性。
食用长双歧杆菌1714与健康受试者的压力减轻和认知改善有关。尽管有这些发现，但构成微生物群和压力反应之间通信的确切机制仍有待阐明。最近，益生菌治疗被证明可以改善压力反应以及重度抑郁症(MDD)和肠易激综合征患者和产后抑郁症的抑郁评分。
然而，关于益生菌作为MDD预防措施的整体疗效尚未达成明确的共识。在过去的十年中，科学界，特别是在社会心理学领域，开始了一场关于科学可重复性和复制性的重要讨论。尽管精神益生菌具有巨大的潜力并且广受欢迎，但不仅在科学界，而且在公众中，在从仍然有限的证据中得出结论时需要谨慎。因此，很明显，需要进行菌株选择和更多的纵向大规模研究来证明任何潜在的心理益生菌干预的特定作用。
鉴于压力、炎症和微生物组都是抑郁症的危险因素，人们对了解神经生物学回路和细胞机制越来越感兴趣，它们各自可以影响重度抑郁症(MDD)症状。
成人海马神经发生正在成为这样一种过程。1960年代的开创性研究首次提供了证据，证明成年大鼠和豚鼠海马体中产生了新的神经元，结束了神经元出生后在中枢神经系统中不再产生的长期教条。现在人们普遍认为，成体神经发生主要局限于侧脑室内衬的脑室下区和包括大鼠、小鼠和人类在内的几个物种海马齿状回(DG)的颗粒下区(SGZ)。
在海马体DG的SGZ中，神经祖细胞(NPC)增殖并分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元，然后迁移到星形胶质细胞层(GCL)中，并最终投射到海马体的CA3区域，在那里它们成为功能齐全的神经元，集成到大脑回路中。虽然最近对人类一生中海马神经发生的维持存在一些争议，但人们普遍认为神经发生发生在海马中并具有功能相关性。然而，在临床神经影像技术取得进步之前，很难完全确定神经发生在这些临床情况下的确切作用。
▸ 神经发生，压力和抑郁
质疑成人海马神经发生在抑郁症中潜在作用的主要驱动因素之一是，慢性压力是抑郁症的一种风险和诱发因素，一直被报道会减少成人海马神经发生，而抗抑郁治疗会逆转这种情况。
由于海马体参与 HPA 轴负反馈的调节，因此推测成人海马神经发生的损伤可能与 HPA 轴反馈回路的破坏有关，从而加剧其失调，正如在很大一部分 MDD 患者中观察到的那样。
事实上，有一些临床前证据表明，成人海马神经发生可以缓冲皮质酮和对压力的行为反应。然而，在没有压力的情况下，神经发生消融似乎不会诱导抑郁表型。另一方面，使用不同类型的抗抑郁药和其他诱导抗抑郁样作用的手法进行长期治疗，例如电休克疗法和锻炼，已被证明会增加啮齿动物的成年海马神经发生。来自人类死后脑组织的一些证据表明，抗抑郁药物在抑郁症中会增加海马祖细胞增殖。
临床前模型还提供了证据表明，某些抗抑郁药的至少部分行为影响需要完整的成人海马神经发生。有趣的是，与抑郁症中观察到的 HPA 轴多动症非常相关，已经证明成人海马神经发生是通过抗抑郁治疗使 HPA 轴功能正常化所必需的。
抗抑郁药发挥其治疗效果所需的时间与新生成的海马细胞成熟并整合到神经元网络中所需的时间相匹配，这符合抗抑郁活性需要成人海马神经发生的观察结果。
此外，压力通过诱导抑郁样行为对成人神经发生产生有害影响，而这种影响可以通过抗抑郁药治疗来逆转。
▸ 神经炎症和海马神经发生
炎症对成年海马神经发生影响的第一个证据是，当外周或中枢注射 LPS 到啮齿动物减少神经发生，同时增加海马体 DG 中小胶质细胞的数量时。从那时起，很明显，经典的促炎细胞因子 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 是海马神经发生的主要负炎调节剂。
由于海马 IL-1β 水平的长期升高对记忆和认知有不利影响，并且在动物研究中也会促进行为抑郁，海马体中同源 IL-1 I 型受体(IL-1R1)的受体表达升高，并且抗抑郁治疗降低海马体中的 IL-1β 水平，这种促炎细胞因子现在被确定为抑郁症海马功能障碍的重要因素也就不足为奇了。
除了影响成熟神经元的功能外，IL-1β还可以直接与新生的神经元相互作用，这是由于IL-1R1在海马体的神经祖细胞上的表达。几个小组现在已经发表了关键研究，证明 IL-1β 对海马神经发生产生负面影响，并且存在相关的行为后果。
事实上，IL-1β 被认为对慢性压力诱发的抑郁症很重要，因为它对海马神经发生有负面影响。此外，研究报告说，IL-1β诱导的海马神经发生的减少被体外和体内的抗抑郁治疗逆转。
IL-1β 主要由海马体中的小胶质细胞产生，因此这种在塑造神经元发育中起重要作用的动态细胞因其通过海马神经发生的变化对压力诱导的抑郁样行为的贡献而被研究。有趣的是，阻断压力诱导的小胶质细胞活化和抗抑郁药丙咪嗪独立地挽救了压力诱导的抑郁样行为并抑制了神经发生。除了促炎细胞因子和小胶质细胞外，有证据表明T细胞也是维持海马神经发生所必需的。
▸ 微生物组和海马神经发生
越来越多的证据表明，在成人海马神经发生的背景下，肠道微生物组也是免疫系统的关键调节剂。
事实上，无菌小鼠的成年海马细胞增殖和神经发生水平增加，而从三周龄开始的微生物再定植并不能阻止这些。有趣的是，这些影响主要在背侧海马体而不是腹侧海马体中观察到，这可能对主要参与背侧海马体的认知功能(如空间学习和记忆)产生有趣的影响。
另一方面，最近的一项研究表明，抗生素治疗减少了成人海马神经发生，这被益生菌治疗和自愿运动逆转，不是通过粪便移植，而是通过调节 Ly6Chi 单核细胞运输。因此，肠道微生物组似乎参与了成人海马神经发生的调节，可能是通过与免疫系统的相互作用。
关于益生菌是否会影响成人海马神经发生的数据有限，但一项研究报告称，用益生菌制剂(瑞士乳杆菌 R0052 和长双歧杆菌 R0175 组合)治疗可以防止应激诱导的表达双皮质素(神经发生的标志物)的细胞数量减少。
下图展示了成人海马神经发生是参与抑郁症的精心编排的通路中的重要调节剂。这个过程受到饮食和运动以及健康的免疫系统和肠道微生物组的积极影响，同时受到压力和异常免疫系统和肠道微生物组等因素的负面影响。成人海马神经发生似乎很可能处于这个邪恶的三位一体的核心，因为这个关键过程是由这个三位一体调节的。
从动物研究中可以清楚地看出，成人海马神经发生是抗抑郁作用的关键，并且一直被证明会受到压力的抑制。最近重新认识到成人神经发生在人类海马体中的重要性进一步推动了发现针对它的策略，以维持正常的海马功能。
鉴于肠道微生物组对这一中心过程的潜在调节，未来的研究应该解决可能将肠道微生物组与大脑联系起来的潜在机制途径以及成体神经发生的正确整合，特别是在压力、炎症和随后的抑郁的情况下。
近几十年来，生活方式，尤其是饮食发生了巨大的转变。从本质上讲，很大一部分人类采用西式饮食，这些饮食富含加工食品、糖和脂肪，这与肥胖、糖尿病和心血管疾病的患病率不断上升有关。
◮ 更健康的饮食可能带来更好的认知功能
另一方面，地中海饮食等健康饮食提供必需的常量营养素，如类黄酮、omega-3脂肪酸和omega-6多不饱和脂肪酸，这些营养素与更好的预期寿命和健康状况有关。然而，报告也将西方饮食的消费与认知和情绪障碍联系起来，而地中海饮食则与更好的认知功能有关。
此外，最近的一项系统评价得出结论，在观察性研究中，坚持健康饮食，尤其是传统的地中海饮食，或避免促炎饮食，似乎可以提供一些预防抑郁症的保护。这些研究为预防抑郁症的营养方法提供了明确的证据。了解支撑这些影响的机制将很重要，尤其是在微生物群免疫应激水平上。
事实上，最近的研究表明，不健康食物摄入量较高和营养丰富的食物摄入量较低与海马体积减少有关，相反，更健康的饮食与人类海马体积较大有关。
事实上，在临床前模型中，不同的饮食干预与海马体的神经元可塑性有关，这进一步强调了健康饮食在促进大脑体内平衡和功能方面的重要性。此外，最近表明，在正常的抗抑郁药或心理治疗中加入改良的地中海饮食可以对抑郁症产生显著的积极影响。鉴于地中海饮食显著影响微生物群组成，很容易推测微生物群可能在此类饮食干预的有益效果中发挥作用。
因此，饮食改变似乎是一种促进整体健康的有趣干预措施。事实上，人们对生活方式的改变越来越感兴趣，特别是采用独特的饮食方式——如旧石器时代、生酮饮食和植物性饮食等——被认为可以促进健康益处，而这可能反过来与炎症和/或肠道微生物组的调节有关。
此外，鉴于早期生活环境深刻塑造了神经发育，并且饮食与神经可塑性有关，因此评估饮食在早期生活中的相关性将极为重要。进一步的研究应该解决这些饮食的潜在大脑健康益处及其潜在机制。
肠道微生物组、免疫力和压力反应之间的微妙平衡对神经系统健康至关重要。最终，该矩阵中一个或多个因素的破坏（例如，由消极的生活事件）会导致大脑生理和行为失调，从而导致重度抑郁等情绪障碍的发展。
尽管在抑郁症的背景下单独研究了这个邪恶的三位一体的组成部分，但在临床前和人类研究中，需要在机械层面上做很多工作，以梳理它们各自的相对贡献以及它们如何相互作用。
如本文开始所述，有大量患者对抑郁症的常规治疗没有反应，了解这三位一体如何在难治性抑郁症中发挥作用是进一步研究的重要途径。
我们现在认识到，不平衡的压力和炎症反应无疑与抑郁症的发展和维持有关，但最近的证据表明，肠道微生物组也在这些途径的不平衡和神经心理学中发挥作用，这表明针对这些因素的治疗可能更有效。
微生物群在疾病中的作用现在才刚刚显现出来，尤其是在神经心理学领域。研究表明，肠道微生物改变在抑郁症患者和抗抑郁药物后的作用；然而，进一步的研究应该检查心理疗法(如认知行为疗法)后微生物组的变化。
因此，心理益生菌干预可能会增强现有疗法的有益效果，从而可能产生更好的结果。然而，确实需要对特定菌株或其组合进行大规模、双盲、安慰剂对照试验来验证这些方法。此外，包括营养、均衡饮食和定期锻炼在内的健康生活方式可能有助于肠道微生物组的平衡和成体神经发生，这反过来又促进了与免疫系统的相互交换和压力反应，从而可能预防抑郁症等疾病。
总之，抑郁症的理想治疗方法可能是重置免疫力、压力生理学和微生物群的不平衡。我们等待这最后一块拼图，但目前的研究表明，这是一个可行的阐明策略。
主要参考文献
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谷禾健康
什么是天然产物？
天然产物是指动物、植物、昆虫或微生物体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许多内源性的化学成分，是自然产生的小分子。值得注意的是，天然产物来源中，植物来源占85%以上。
谷禾在这里主要介绍植物来源的天然产物，包括营养素和药物。它们很容易与肠道微生物群相互作用，因为它们的成分复杂，在肠道中的停留时间长。通常，外源物质在小肠中的停留时间为1-6小时，在结肠中的停留时间为1-3天。特定的肠道微生物分解和转化天然产物，产生丰富的代谢物和功能化合物，具有宿主本身无法合成的生理活性。
天然产物在食品、药品、保健品领域均有运用。天然产物是极为重要的新药来源。近年来临床应用的药物，三分之二左右源自天然产物、天然产物衍生物以及天然的生物大分子，几乎涵盖了疾病治疗的各个方面。这在防治癌症及传染类疾病领域中的表现尤为明显。
天然产物在临床上得到了广泛的应用，其特点是多组分、多靶点、药效学物质多、作用机理复杂、生理活性多样。
对于口服天然产物，肠道菌群与临床疗效密切相关，但这种关系尚不明朗。肠道微生物在酶系统多样性引起的天然产物的转化和利用中起着重要作用。黄酮类化合物、生物碱、木酚素和酚类等有效成分不能通过人体消化酶直接代谢，但可以通过肠道微生物产生的酶转化，然后加以利用。因此，重点是通过肠道微生物群进行天然产物的代谢。
本文介绍了肠道微生物群及其对天然产物各组分生物转化的影响的研究，并强调了所涉及的常见菌群，反应类型，药理作用和研究方法。为临床疾病防治中的应用提供理论支持，以及日常的选择健康的药物提供一定的参考，并为基于肠道生物转化的天然产物研究提供新思路。
基于肠道微生物的天然产物的生物转化和代谢
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
★人体肠道中的微生物
肠道微生物群由1000-1250种细菌组成，这些细菌以各种形式与人类相互作用，例如共生和寄生，这种相互作用通过微生物代谢物作为信号分子极大地影响人类健康。
肠道微生物构成了一个动态和多样化的微生态系统，这是抵抗致病细菌的天然屏障。肠道微生物具有丰富的酶系统，包括葡萄糖苷酶，还原酶，裂解酶，转移酶等，并大大扩展了人体内的代谢反应池。
✦肠道菌群影响口服给药的效果
口服给药是药物递送的首选途径，口服药物占市场最畅销药物的大部分。近年来，肠道微生物群对天然产物口服给药稳定性的影响受到广泛关注。
肠道具有丰富的细菌，有助于正常的消化功能，其中健康受试者中约98%的肠道微生物可分为四个门，厚壁菌门（Firmicutes），拟杆菌门（Bacteroidetes），变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）。
一些肠道微生物如大肠杆菌，双歧杆菌，真杆菌，乳酸杆菌，拟杆菌和链球菌参与天然产物的生物转化，其部分代谢物有利于肠道吸收并发挥显著的药理作用。
关键肠道微生物对天然产物的生物转化
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
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大肠杆菌（Escherichia coli），又叫大肠埃希氏菌，是一种革兰氏阴性，无孢子，兼性厌氧细菌，主要栖息在脊椎动物的肠道中。
✦水解黄芩苷而具有抗炎抗氧化作用
部分大肠杆菌可以产生糖苷酶参与外源物质的转化，从而产生其有益作用。例如，E.coli HGU-3产生β-葡萄糖醛酸酶，水解黄芩苷中的糖苷键以产生黄芩素。
在相同剂量下，黄芩素比黄芩蒿素更有效地抑制组胺诱导的抓挠行为，并通过抑制Nrf2-ARE和NF-κB信号通路而具有抗炎和抗氧化作用。
✦在脂肪肝变性中有治疗益处
一些大肠杆菌菌株具有较高的姜黄素转化活性。E.coli DH10B的高表达NADPH依赖性姜黄素/二氢姜黄素还原酶（CurA）将姜黄素还原为二氢姜黄素（DHC）和四氢姜黄素（THC），其全基因组序列已经确定。
NADPH是一种辅酶，叫还原型辅酶Ⅱ，学名烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，具有重要的意义。
二氢姜黄素和四氢姜黄素通过调节SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白质表达水平来降低细胞中的甘油三酯水平，并以依赖性方式衰减肝脏脂肪生成;二氢姜黄素和四氢姜黄素在肝脂肪变性中比姜黄素具有新的治疗益处。
✦水解肉桂酸后有抗氧化和抗癌特性
E.coli Nu, E.coli MC和E.coli WC-1具有肉桂酰酯酶活性，可通过水解共轭羟基肉桂酸和游离羟基肉桂酸酯释放羟肉桂酸，在体外和体内均显示出抗氧化和抗癌特性。
目前，对大肠杆菌的遗传和生化特征的良好理解可能有助于在体外合成具有各种健康活性的天然产物衍生物。
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双歧杆菌（Bifidobacterium）是属于放线菌门的广泛而丰富的属，是人类肠道微生物群的首批定植者之一。人类肠道中最常见的双歧杆菌包括青春期双歧杆菌，B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物组的10%，它们与宿主健康有关。
✦预防急性肝损伤
某些种类的双歧杆菌可以通过表达阿魏酰酯酶产生酚酸。例如，动物双歧杆菌的阿魏酰酯酶可以将绿原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通过增加Nrf2转录来预防对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤。
✦调节胆汁酸和降低胆固醇
部分双歧杆菌的参与促进了黄烷酮，糖苷和皂苷在肠道中的代谢。B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通过环裂解和脱甲基作用促进3-（3′-羟基苯基）丙酸和3-苯丙酸的产生。
B.longum SBT2928水解六种主要的人类和两种动物胆汁盐。因此，双歧杆菌可以调节胆汁酸代谢并降低体内胆固醇水平。
✦抗肿瘤和提高免疫
此外，B.breve ATCC 15700产生β-葡萄糖苷酶，在人参皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脱糖基化的人参皂苷。
人参皂苷主要存在于人参和马铃薯药材中
人参皂甙的作用和功能是抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞死亡，研究肿瘤的活性功能，肿瘤的异常逆行分化，提高人体免疫功能。
这些天然产物具有潜在的益处，代谢特征使双歧杆菌成为共生发展的主要候选者。
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真杆菌（Eubacterium）菌株的属是革兰氏阳性菌，它是人类肠道微生物群的核心属之一，并显示出在人类肠道的广泛定植。
一些真杆菌产生糖苷酶，还原酶等，并参与外源性物质的代谢。
✦抗炎抗氧化
E. ramulus是研究最广泛的类黄酮降解肠道细菌之一，它在人体肠道中很普遍。广泛存在于人体肠道中。来自E. ramulus的查尔酮异构酶和黄烷酮/黄烷醇裂解还原酶降解某些类黄酮产生查尔酮和二氢查尔酮。
二氢查尔酮及其代谢物具有抗炎和抗氧化作用，可以下调促炎细胞因子的分泌，并挽救脂多糖诱导的氧化磷酸化。
✦降解黄酮类化合物
研究了E.ramulus strain wK1对槲皮素和木犀草素的降解，发现静止细胞和酶制剂通过2，3位双键的还原和随后的环分裂将这些黄酮转化为3，4-二羟基苯基乙酸和3-（3，4-二羟基苯基）丙酸。
来自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶将邻近根皮素芳香A环的C-C键水解为3-（4-羟基苯基）丙酸和间苯三酚。
E.cellulosolvens ATCC 43171T可通过释放的葡萄糖部分的发酵促进类黄酮和葡萄糖苷的去糖基化。
注意：葡萄糖苷的去糖化仅由细菌酶催化。
✦预防气道过敏性炎症
Eubacterium L-8将甘草酸（GL）水解为18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通过抑制NF-κB磷酸化和增强Nrf2/HO-1通路来预防气道过敏性炎症。
NF-kB——核因子κB，参与细胞对外界刺激的响应，在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中起到关键性作用
Nrf2/HO-1信号通路已成为细胞抗氧化应激的主要防御机制之一
这些代谢转化体现从真杆菌中获得的各种益处。然而，还需要进一步的体内研究，以最大限度地发挥真杆菌属的潜在益处。
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乳酸菌属（Lactobacillus）属于厚壁菌门，可以平衡微生物群落并保护胃肠粘膜。一些乳杆菌属富含代谢酶，如α-鼠李糖酶，单宁酶，没食子酸酯脱羧酶等，它们转化外源性物质。
✦抗炎、抗氧化作用
L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通过水解，环裂变和脱氢将橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷转化为各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。
L. plantarum表达单宁酶水解没食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原儿茶酸酯和复杂的没食子单宁以产生没食子酸。没食子酸通过抑制MAPK/NF-κB途径并激活Akt/AMPK/ Nrf2途径，在脂多糖诱导的炎症和氧化应激中起保护作用。
MAPK是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。
Akt，蛋白激酶B，又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。
✦预防代谢紊乱
观察到，没食子酸和邻苯三酚是由L.plantarum WCFS1中没食子甘氨酸代谢酶降解没食子甘肽而产生的。这项研究意味着益生元-益生菌相互作用在预防饮食诱导的代谢紊乱方面的潜在作用。
✦改善骨质疏松
具有大豆苷元还原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氢大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，从而改善骨质疏松症。
L.casei, L.plantarum和L.acidophilus影响白藜芦醇苷到白藜芦醇的去糖基化。这种转化对于提高白藜芦醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。来自L.reuteri, L.helveticus和L.fermentum的阿魏酰酯酶水解绿原酸以释放咖啡酸。
这些发现为乳杆菌在促进健康的制药和食品应用中的作用开辟了新的视角。然而，潜在的转化机制值得进一步研究。
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拟杆菌属（Bacteroides）的成员是革兰氏阴性专性厌氧菌，占结肠中细菌总数的25%，在人类肠道细菌组中起着多种作用。在临床中经常检测到拟杆菌物种，例如脆弱拟杆菌，B.distasonis, B.ovatus和B.thetaiotaomicron。
✦抑制炎症反应
拟杆菌属拥有一系列水解酶，并通过转化外来物质参与与其微生物邻居的物种间关联。体外共孵育实验表明，某些拟杆菌物种参与类黄酮的生物转化。
Bacteroides sp. 45表达α-L-鼠李糖苷酶和β-芦丁糖苷酶，用于将芦丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。
槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，并且可以通过抑制NF-κB和MAPK信号通路来抑制结肠炎小鼠的炎症反应。
Bacteroides sp. 54将槲皮苷代谢为羟基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解为槲皮素，并通过Bacteroides sp.45进行进一步的环裂解以产生3,4-二羟基苯甲酸。
β-葡萄糖醛酸酶由拟杆菌J-37表达，将甘草酸代谢为18β-甘草次酸。
天然产物在拟杆菌作用下进行生物转化，产生具有不同功能活性的代谢物。了解人体内天然产物的整个过程以评估其对人体健康的影响是很重要的。
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链球菌属（Streptococcus）是革兰氏阳性菌，呈球形或卵形，通常成链排列或成对排列，广泛存在于人类粪便和鼻咽中。
宏转录组学分析表明，磷酸转移酶系统主要由链球菌表达，这表明这些细菌是小肠中可用碳水化合物的主要利用者。
✦抗癌、抗过敏作用
Streptococcus LJ-22表达β-葡萄糖醛酸酶将甘草酸代谢为18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG对脂多糖诱导的RAW264.7细胞具有抗过敏活性。
甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌细胞的信息传递和基因表达.甘草酸对多种恶性肿瘤均有抑制作用。甘草次酸还具有抗病毒感染的作用，对致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及艾滋病毒的感染均有抑制作用。
此外，单宁酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus（SGG）的单宁酶降解以产生邻苯三酚。SGG可能通过消除单宁酸对肿瘤细胞的毒性来促进结直肠癌的发展。因此，有必要进行进一步的体内研究，以确定消除这些单宁酸降解微生物是否可以支持结直肠癌的有效治疗。
✦降低血压，抗氧化
S.thermophilus GIM 1.321很高的β-葡萄糖苷酶生产能力，用于将果实花青素降解为绿原酸，咖啡酸和阿魏酸。
CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血压并发挥抗氧化作用。
链球菌菌株可能是肠道中的共生、致病和机会性病原体，需要更多关于其对人类健康影响的信息。更好地了解链球菌如何代谢天然产物，可以调节肠道微生物组以提高治疗效果。
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经黏液真杆菌（Blautia）属物种严格无氧，不可移动，通常为球形或椭圆形，广泛存在于哺乳动物的肠道和粪便中。越来越多的证据表明，经黏液真杆菌的益生菌特性对天然产物的生物转化有影响。
✦影响生物转化
在类黄酮生物转化过程中，Blautia催化的反应包括去甲基化，去糖基化以及环裂解，其可能被相应的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。
研究表明，Blautia sp. MRG-PMF1菌株分别将5，7-二甲氧基黄酮和5，7，4-三甲氧基黄酮转化为生物活性白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解能力。Blautia sp. MRG-PMF1还具有去糖基化活性，并且发现各种异黄酮，黄酮和黄酮被代谢成相应的糖苷元。
✦去甲基产物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力
Blautia sp. MRG-PMF1在菌株进一步代谢具有雌激素作用的去甲基香菜素。该菌株还可以催化姜黄素以产生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基姜黄素。
此外，Blautia sp. AUH-JLD56能够单独生物转化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，制成具有更好抗氧化能力的去甲基化产物。
最近，关于Blautia对草本植物和功能性食品的生物转化和代谢研究越来越多。探索Blautia的生物转化对于开发新的酶和生物活性代谢物具有重要意义。
复杂的微生物酶催化肠道中天然产物的代谢，产生有利于宿主利用/排泄的亲脂性和低分子量代谢物。与人类遗传学不同，肠道微生物组的特征是可改变的，使其成为优化治疗的潜在治疗靶点。
口服天然产品进入消化道后，首先会接触大量肠道微生物及其产生的活性酶。因此，天然产物的肠道生物转化可能发生在通过肝脏的第一次传递效应之前，也可以被运输到肝脏进行修饰/结合，然后排泄到肠道，与肠道微生物反应形成一系列代谢产物。
因此，与健康或疾病相关的特定菌株、特定代谢途径和特定酶的组合对于确定肠道微生物对宿主的影响非常重要。
✦水解提高生物活性和生物利用度
某些天然产物具有高分子量和低脂溶性，并且它们难以在肠道中被人体吸收并且具有低生物利用度。通过肠道微生物介导的水解，它们的物理性质发生了变化，它们的生物活性和生物利用度大大提高。
大多数糖苷具有低活性，被认为是“天然前体药物”。在与肠道微生物相互作用后，糖苷的糖基被去除，然后，糖苷部分被肠细胞吸收以发挥生理作用。水解反应是进一步转化所必需的，产物（例如糖）参与促进肠道微生物的生长和存活。
肠道微生物对天然产物的水解反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮
类黄酮是天然酚类化合物，大量存在于水果和蔬菜中。肠道微生物可能是黄酮类化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由于存在水溶性糖成分，其生物利用度较低。
具有3羟基黄酮碱和平面环体系的黄烷醇构成了一类重要的黄酮类化合物。异鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脱糖基化为异鼠李苷-3-O–葡糖苷，去糖基化成苷元异鼠李甙。
•肠道酶代谢比肠道微生物更快
肠道微生物和衍生酶共同控制通过体外测定确定的淫羊藿类黄酮的代谢。在目前的研究中，肠道酶代谢类黄酮的速度比肠道微生物更快。
来自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷键以产生芸香苷。
芸香苷，又叫芦丁。具有抗炎、抗氧化、抗过敏、抗病毒等功效。
•肠道酶在水解中起着重要作用
E. ramulus和Clostridium saccharogumia将花青素-氰苷3-葡萄糖苷转化为氰苷。人类肠道酶如β-葡糖苷酶在汉黄芩苷水解成汉黄苷素中起着关键作用。
茶氨酸菌素A是红茶中发现的一种生物活性儿茶素二聚体，通过人类粪便微生物群脱乙酰产生茶氨酸霉素C。
•空间位阻会限制酶降解
观察了黄烷醇的代谢差异，结果表明，在肠道微生物发酵过程中，空间位阻可能限制细菌酶降解部分黄烷醇环。
在肠道微生物的作用下，许多其他类黄酮也会发生水解反应。值得注意的是，考虑到类黄酮的结构差异，肠道微生物对类黄酮的降解程度差异很大，从而影响其生物可利用性。需要进一步研究肠道代谢在类黄酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的细菌类黄酮相互作用活性。
✦萜类化合物
萜类化合物是具有抗癌，抗炎和神经保护作用的最大一类天然产物。部分萜类化合物也可被肠道微生物水解。
萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。
肠道微生物也可以水解部分萜类化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表达的β-葡萄糖苷酶的作用下产生京尼平。芍药苷在β-葡萄糖苷酶的作用下转化为PM-I，该酶由L. brevis和脆弱拟杆菌（B. fragilis）表达。通过与大鼠厌氧肠道微生物群孵育，芍药苷也被脱糖并脱苯基为小分子量的白花苷和酰基白花苷。
•肠道微生物中的酶促进水解作用
研究证明，几种具有酯酶的双歧杆菌物种可以在体外将白芍苷水解为苯甲酸。体外研究表明积雪草苷被糖苷键水解酶逐渐去糖基化，并产生相应的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐渐水解为原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacterium sp. A-44表达。
除上述化合物外，萜类人参皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、罗汉果苷III和具栖冬青苷也可在肠道微生物的作用下发生水解反应。
肠道微生物在萜类化合物代谢中起着重要作用，其代谢产物对肠道微生物组和人体健康的影响有待进一步研究。
✦其他化合物
具有极低生物利用度的尿石素只有在来自Gordonibacter urolithinfaciens, Gordonibacter pamelaeae和Ellagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物时才能发挥药理作用。
尿石素——存在于水果和坚果中的一类化合物鞣花单宁的天然代谢产物
从大黄中提取的蒽醌糖苷被肠道微生物水解为蒽醌苷元。Sennoside A是大黄提取物的主要成分，通过Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代谢为大黄蒽酮。
大黄蒽酮具有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛瘀、利胆退黄等功效。
在肠道微生物表达的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物碱（DDAs，如乌头碱）水解C-8和C-14的酯键，产生毒性较小的单酯二萜生物碱。生物碱东莨菪碱、类固醇化合物白头翁皂苷D和半胱氨酸在肠道微生物的作用下也会发生水解反应。
小结
水解反应是肠道微生物代谢天然产物的重要步骤，是生物活性表达和进一步生物转化所必需的。
应重点关注参与该反应的特定微生物和酶，以充分了解天然产物的最终命运及其对人体健康的影响，并为个性化治疗提供依据。
肠道微生物可以通过亲核取代反应表达转移酶并在两种底物之间移动官能团。
肠道微生物将甲基添加到外源物质中需要化学活化的辅底物，如乙酰辅酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以进行亲核催化的辅因子。
甲基化修饰可以优化天然产物的生理活性，去甲基化可以释放极性基团以进一步结合和排出体外，并为肠道微生物的生长提供碳源。
下图显示了肠道微生物作用下天然产物的甲基化和去甲基化以及带来的影响。
肠道微生物对天然产物的甲基化和去甲基化
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮甲基化后具有抗癌活性
类黄酮甲基化修饰可以在类黄酮结构中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置进行，甲基化类黄酮的生物利用度大大提高。
甲基化类黄酮具有显著的抗癌活性和对肝脏代谢的抵抗力。在大鼠口服芦丁后，在粪便样品中检测到许多甲基化代谢物，如甲基芦丁，甲基异槲皮素和甲基槲皮素硫酸盐。
作用过程
甲基化的异黄酮类化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下进行去甲基化以产生大豆苷元和染料木黄酮。异氧杂环丁酚通过苌香产生去甲基化产物8-异辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黄酮，黄腐酚和5，7，4′-三甲氧基黄酮也可以在肠道微生物的作用下进行去甲基化反应。
✦生物碱具有抗癌性和抗病毒活性
生物碱是含氮化合物，由海洋和陆地生物生物合成，它们具有抗癌性和抗病毒活性。
绝大多数生物碱分布在高等植物，尤其是双子叶植物中，如毛茛科、罂粟科、防己科、茄科、夹竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。
在肠道微生物表达的酶的作用下，苦木中的主要生物碱成分准碳质酮被甲基化为准碳质碱丁基。异喹啉生物碱巴马汀通过体外厌氧培养产生去甲基产物，如哥伦比亚胺、药根碱、去甲基小檗碱和去甲基小蘖碱。通过离子阱电喷雾电离串联质谱法证明了肠道微生物对乌头碱的去甲基作用，并产生了去甲基乌头碱。
✦木酚素可以抗炎防心血管疾病
膳食木酚素是植物雌激素，主要存在于种子，坚果，豆类和蔬菜中。
木酚素在微生物作用下的一些转化
牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化为二羟基内酯和其他产物。从人类粪便细菌中分离出一种名为Lautia sp. AUH-JLD56的细菌，该物种可以有效地将牛蒡苷或牛蒡苷元转化为去甲基化代谢物3′-去甲基牛蒡苷（3′-DMAG）。
Secoisoolaricinol是亚麻籽中最常见的木脂素之一，可在Blautia producta、Gordonibacter和Lactonifactor longoviformis的存在下去甲基，形成肠内酯和肠二醇。
芝麻素通过甲基化、去甲基化和肠道微生物的其他反应代谢为哺乳动物木脂素内酯和肠二醇。罗汉松树脂酚和连翘脂素也可以去甲基化以产生内酯。水飞蓟宾A和B被人类粪便微生物群去甲基为去甲基水飞蓟宾A和脱甲基水飞蓟宾B。
✦其他化合物
多酚化合物姜黄素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化，以产生代谢物去甲基姜黄素（DMC）和双去甲基姜黄素（bDMC）。二氢异铁酸的去甲基化产物，如二氢咖啡酸，也在粪便代谢物中获得。
研究发现，甲基化反应发生在甘草皂苷22β-乙酰氧基甘草酸糖链的内部和外部葡萄糖醛酸残基处，产生22β-乙氧基甘草酸甲酯。
丹参素，萜类化合物，二苯乙烯类化合物和类固醇化合物在肠道微生物的作用下经历甲基化和去甲基化。
小结
甲基化和去甲基化反应是肠道微生物代谢的重要途径。甲基化能引起染色质结构、稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。
然而，介导这种反应的基因/酶尚未完全确定，还需要进一步的实验研究。
肠道微生物可以表达许多氧化还原酶并通过调节各种官能团转化天然化合物，如烯烃、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不饱和羧酸衍生物，这些官能团影响体内天然产物的活性。
下图显示了肠道微生物作用下天然产物的氧化和还原反应。
肠道微生物对天然产物的还原和氧化反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
✦类黄酮
黄酮类化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6和Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下还原为二氢大豆苷元和进一步的四氢大豆苷元。还原产物二氢染料木黄酮是由染料木黄酮在人类粪便细菌的作用下产生的。
通过分析，在厌氧条件下与槲皮素一起孵育，在大鼠肠液培养液中鉴定出脱氧代谢物山奈酚和双键氢化还原产物西叶素等化合物。
从Flavonifractor plautii ATCC 49531中发现了黄酮还原酶，该酶特异性催化黄酮/黄烷醇C环的C2-C3双结合的氢化作用，并在黄酮类化合物整个生物降解途径的初始步骤中起作用。
去甲黄腐酚，一种查尔酮化合物，被分枝杆菌还原为去甲-α，β-二氢黄腐酚
•药理作用
黄酮类化合物分布广泛，具有多种生物活性。
1.黄酮类化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.对动物激素的调节作用。
✦生物碱
•小檗碱具有杀菌消炎的功效
由肠道微生物产生的硝酸还原酶催化生物碱中的醚和配位键反应。小檗碱（BBR）作为黄连的主要成分，可以通过肠道微生物表达的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，这种还原产物具有很高的极性。
二氢小檗碱可以在肠道中被吸收，然后被氧化成原型小檗碱进入血液。二氢小檗碱在肠道中的吸收率是小檗碱的五倍。同时还发现，肠道微生物可以通过氧化将小檗碱转化为氧小檗碱。
小檗碱的功效和作用主要就是起到杀菌消炎的作用,抗菌谱比较广，主要用于治疗各种肠道感染和菌痢等。
•其他生物碱产物
血红素是小檗碱的一种新代谢产物，可能是一种值得探索的生物活性剂。黄连碱是一种天然的原小檗碱生物碱，具有与小檗碱相同的母体结构。口服黄连后，C-O键打开并断裂，随后发生还原反应，生成氢化小檗碱。阿南酰胺被小鼠和人类肠道微生物群还原为二氢阿南酰胺，生物利用度更高。
✦苯丙酸
•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用
咖啡酸（CAA）作为食品和饮料中的主要膳食多酚，在酯化后很容易进入结肠并与肠道微生物群发生反应。
苯丙酸通过C4双键还原和脱氢作用转化为3-羟基苯基丙酸，然后通过体外肠道微生物的β氧化迅速转化为3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脱羟基化为间香豆酸或氢化为二氢咖啡酸。
咖啡酸片具有较普遍的抑菌效果，可用于抑菌、抗病毒。除此之外，还具有中枢兴奋、解毒凝血等作用。
丹参素是丹参的主要单体酚酸，通过肠道微生物群进行脱氢和脱氧，生成3-苯基-2-羟基丙酸、3-（3,4-二羟基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羟基苯）丙酸。
✦其他化合物
甘草次酸通过盲肠中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羟基类固醇脱氢酶生成3-氧代甘草次甲酸。
•通便作用
番泻甙是一类天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番泻甙-8-O-单糖苷，然后在体内被链球菌还原为具有通便作用的大黄蒽醌。
二萜类白藜芦醇被Slackia equolifaciens和Eggerthella lentaATCC 4305还原为二氢白藜芦醇。
此外，二酮姜黄，类固醇化合物地高辛和其他化合物马兜铃酸也可以在肠道微生物的存在下减少。肠道微生物黄酮还原酶和硝基还原酶具有特殊的催化选择性，填补了肠道微生物转化途径的关键空白。
然而，介导肠道微生物减少的特定基因和酶尚未完全确定。
肠道微生物对天然产物的其他反应
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
如图中所示，肠道微生物也通过环分裂、硫化、芳构化和其他反应转化天然产物。
龙胆苦苷是一种天然的环烯醚萜苷，可通过肠道微生物β-葡萄糖苷酶水解为龙胆醛，然后通过N-杂环反应水解为含氮化合物。
京尼平丙酮醇的部分开环导致肠道微生物形成二醛。奎宁酸可以在肠道微生物存在下芳香化为马尿酸。
原花青素B2和A2与人类肠道微生物体外发酵，获得了主要的水解和环裂解代谢物，即苯甲酸、2-（3,4-二羟基苯基）乙酸和5-（3,4-二羟基苯）-γ-戊内酯。
口服木犀草素后，在大鼠粪便样品中检测到硫酸盐和氢还原代谢物。由肠道微生物促进的大豆苷元转化为雌马酚是另一个有趣的例子。
木犀草素，多以糖苷的形式存在于多种植物中，具有镇咳和祛痰作用。
雌马酚的作用：1.抗氧化，雌马酚属于多酚类物质，可作为氢/电子受体，清除自由基；2. 免疫调控，雌马酚的免疫保护作用可能是有其抗氧化作用所介导的，涂抹雌马酚对皮肤有免疫保护作用。
SesA是一种来自Sinomonas sp.no.22的芝麻素代谢酶，通过环裂解催化亚甲基从芝麻素或芝麻素单儿茶酚转移到四氢叶酸，产生芝麻素一儿茶酚或二儿茶酚和5，10-亚甲基四氢叶酸酯。
萜类化合物，类黄酮，苯酚，生物碱和脂肪酸都可以在肠道微生物的作用下进行生物转化反应，产生活性代谢物。
这些研究证明了各种肠道微生物组的巨大代谢潜力。天然产物的肠道微生物代谢及其在宿主健康中的作用应该是未来研究的重点。
小结
本节总结了来自单个反应的肠道微生物群介导的天然产物的生物转化。
但是，观察到一些限制。首先，考虑到肠道微生物的复杂性和肠道微生物酶的多样性，天然产物在肠道中经历复杂的转变。单个反应只能描述一定的新陈代谢过程。可以通过激活/抑制这一过程来优化治疗。
此外，考虑到肠道微生物含有各种潜在的多功能酶，可以预期肠道微生物会有更多的生物转化反应被天然产物所低估。
为了阐明肠道微生物代谢如何影响人类健康，研究人员应该将功能与基因和酶联系起来。
除了调节肠道微生物对天然产物的处置外，天然产物对肠道微生态学的调节作为潜在的功效机制也很重要。
越来越多的肠道微生物群研究逐渐揭示了大多数天然产品的高药理作用与低口服利用率之间的关系。大多数糖苷具有复杂的母体结构，很难被肠细胞吸收，从而限制了它们的组织特异性生物可及性。
这些化合物通过依赖于微生物/肠道微生物酶的降解反应转化为小分子代谢物/独特代谢物，从而对宿主产生广泛影响。肠道微生物还作用于膳食酚类物质，产生有助于宿主健康的功能代谢物。
✦增强抗肿瘤、抗炎、降脂作用
肠道微生物的生物转化促进了天然产物的治疗效果。人参皂苷对化合物K（CK）的典型代谢模型已被广泛报道，具有增强的抗肿瘤，抗炎和降脂作用。
人参皂苷的生物转化和代谢物化合物k的功效
编辑
Zhao Y,et al.Front Microbiol.2022
1 —降脂
在20μM时，化合物K通过激活AMPK减少人肝细胞癌细胞中的肝脂堆积
2–抗癌
在50μM时，化合物K通过上调半胱天冬酶-3，半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-9和环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶来抑制胶质母细胞瘤细胞的生长。
3–减弱炎症
化合物K通过自噬诱导和调节NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信号来减轻巨噬细胞炎症和泡沫细胞形成。
✦姜黄素可以抑制炎症
姜黄素代谢物的生物利用度取决于微生物群依赖性。例如，去甲基姜黄素增加PPARγ表达，导致自噬和核转录因子κB抑制，随后抑制脂多糖诱导的炎症。
PPARγ——是一种过氧化物酶体增殖物激活受体
MAPK——即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子
去甲基姜黄素通过抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途径的激活来减轻体内和体外的炎症反应。由于在其原型苯环结构中不存在甲基，去甲基姜黄素的化学稳定性增加，从而解释了姜黄素的强大有益作用。
姜黄素来源：姜黄素是从植物根茎中提取，主要来源于生姜，然后就是那些植物中，胡萝卜、番茄以及辣椒，咖喱，芥末中也含有一些姜黄素。
✦尿石素具有抗炎和神经保护等作用
值得注意的是，尿石素A（UA）是一种天然化合物，由肠道微生物从摄入的鞣花单宁和鞣花酸中产生，具有显著的抗炎和神经保护作用。
在1μM时，尿石素A足以降低聚（I:C）诱导的RAW264.7细胞中肿瘤坏死因子和MCP-1的产生，并使TLR3/TRIF信号失活。尿石素A提高高脂饮食小鼠的全身胰岛素敏感性并降低肝脏白细胞介素1β水平。
MCP-1，是一种由星形胶质细胞分泌的促进炎症的蛋白质。
Toll样受体3(TLR3)是TLR家族的成员,介导I型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的转录诱导
尿石素A通过降低皮层和海马体中白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子的水平来改善小鼠的认知障碍，并抑制神经炎症。
小结
这些研究强调了鉴定天然产物微生物代谢的重要性。此外，许多体外药理活性测量应与微生物代谢产物一起进行，微生物代谢产物实际上与体内的生化受体相互作用。
肠道微生物的组成，结构，功能和代谢物已成为天然产物发挥有益作用和降低毒性的潜在目标。
例如，肠道微生物可以通过羧基酯酶催化双酯型二萜生物碱的C-8和C-14的酯键水解，或催化C-8的酯交换以产生毒性较小的单酯二萜烯生物碱。
大肠杆菌的地高辛还原型菌株含有强心苷还原酶，它可以还原地高辛环上的α和β-不饱和内酯，并将其代谢为活性较低的二氢地高辛，从而抑制其可能的心脏毒性。
地高辛，主要用于心脏类疾病的治疗，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。
然而，这种能力是有限的，并且50%的地高辛可以通过肠道微生物转化而失活。强心苷还原酶可能是地高辛失活的有效生物标志物，其表达可以被精氨酸抑制。
•饮食可能调节微生物代谢活动
饮食可以解释地高辛还原的个体间差异，并可能调节体内微生物代谢活动。相比之下，有毒化合物可以由肠道微生物产生。桦木素在来自肠道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。
建议
应开发微生物肠道酶的小分子抑制剂，以在这个复杂的栖息地的特定转化中发挥调节作用。肠道微生物群转化的代谢物与前体物质之间的毒性差异值得进一步研究。
此外，过量的药物可能导致肠道微生物失衡和不良反应，不同剂量的天然产物对肠道微生物和新陈代谢的影响也需进一步研究。
考虑到肠道微生物可以增加宿主对药物或天然产物的复杂和可变反应，这一过程值得研究。
生物转化的方法
（1）肠液转化。转化产物的大规模制备可以通过肠液生物转化来实现；
（2）与宿主微生物群的样品一起孵育。原型药物和代谢物的类型和数量可以使用该方法检测。它具有准确表示个体的整个肠道微生物组的优点；
（3）代表性菌株的孵育。该方法具有高通量潜力，这对于大规模药物研究很有价值，并有助于有益代谢物的工业生产。
✦模型分析有利于认识微生物代谢
器官微生理系统，胃肠道类器官的各种预测/计算工具可能有助于提高我们对未来微生物代谢的理解。
此外，在动物模型中已经研究了天然产物代谢与肠道微生物之间的关系，其结果可用于研究代谢物的分布和形式。无菌/抗生素处理的动物与传统动物进行了比较，以证明肠道微生物在天然产物代谢中的关键作用。
这种方法的局限性在于人类和啮齿动物之间存在固有的胃肠道和微生物差异。在临床试验中从受试者收集的粪便进行详细微生物群和代谢物分析可以全面反映天然产物在体内的代谢过程，并用于解释个体差异。
✦增加测序技术的应用
增加测序技术的应用，以研究微生物的转录活性和代谢谱。通过使用单细胞法，可以表征肠道微生物的生理结构，以确定其代谢活性。
转录组测序技术（RNA-Seq）可以直接分析人体肠道中具有强代谢活性的微生物的基因表达谱。
单细胞方法，宏转录组学和宏基因组学的组合已被用于鉴定和表征肠道微生物群的活性亚群，并确定它们对天然产物的代谢反应。
肠道微生物群是编码各种代谢酶的基因库。大多数天然产物的生物活性和潜在健康益处的激活极度依赖肠道微生物作为底物加工工厂。
了解微生物如何独特地调整天然产物以及这些代谢物对宿主健康的影响。已经得出以下结论：
（1）肠道微生物可以改变天然产物;
（2）天然产物可以调节肠道微生物的组成和丰度;
（3）肠道微生物可以介导天然产物的多组分协同作用。
此外，肠道微生物的巨大可塑性和个体间差异是值得注意的。因此，需要提高对肠道微生物对天然产物代谢的生理，化学和微生物贡献的理解，以帮助解释天然产物反应的个体差异，并为个性化治疗提供支持。
确认生物转化中极其参与的象征性功能及其物质基础将有助于探索天然产物与肠道微生物群之间相互作用的治疗模式。
主要参考文献
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谷禾健康
在过去的 20 年中，膳食（多）酚类化合物作为具有预防慢性疾病的抗氧化剂受到了关注。而临床试验中证据很弱，主要因为个体间的差异很大。多酚的生物利用度低（5%–10% 被小肠吸收）。这些化合物的生物利用度严格取决于肠道微生物的酶促机制。
最近，鉴定参与肠道多酚转化的细菌越来越受到关注。已经表征了几种催化酚类物质代谢的菌群及其分解代谢途径。大多数描述的参与多酚转化的属是双歧杆菌、拟杆菌和厚壁菌。微生物会受到外部因素（例如饮食、药物和体育锻炼）、宿主的地理分布和个体差异的影响。肠道微生物群组成的年龄相关变化可能会影响某些营养素的生物利用度，包括其代谢活性介质。
特定的代谢型会产生对健康影响的生物活性代谢物。代谢型还可以反映肠道微生物群的组成和代谢状态，并且可能是通过肠道微生物群介导的潜在多酚健康影响的生物标志物。
基于最近的研究成果，本文将综合介绍膳食多酚以及其生物利用转化与肠道菌群的互作对人体健康的影响，为我们如何结合肠道微生物群选择和摄入膳食多酚提供一些视野。
膳食多酚是一组生物活性植物化学物质，主要存在于各种水果、蔬菜、种子、草药和饮料（啤酒、葡萄酒、果汁、咖啡、茶和巧克力）中，少量存在于干豆类和谷物中。食物中，这些化合物具有多种生态作用，从抵御生物和非生物压力因素到界内交流。
基于中心吡喃环的氧化态将黄铜类细分为几个亚类：
类黄酮类黄酮主要是黄烷醇、黄酮、花色素、黄烷酮、黄酮醇和异黄酮
非类黄酮
非黄酮类化合物主要类别是酚酸，可细分为苯甲酸衍生物，例如没食子酸和原儿茶酸，肉桂酸衍生物，包括香豆酸、咖啡酸、阿魏酸。
第二个主要组主要由芪类组成，白藜芦醇是主要代表，以顺式和反式异构形式存在。另一个重要的非黄酮类化合物是由两个苯丙烷单元氧化二聚产生的木脂素。
黄烷醇是食物中最常见的类黄酮形式，其最丰富的来源是洋葱、西兰花、茶、苹果、红酒、蓝莓、杏仁和开心果。
黄烷酮丰富的食物包括柑橘类水果，如柠檬、葡萄柚和橙子。
花青素是存在于红色水果和蔬菜（例如覆盆子、接骨木莓、草莓、石榴、卷心菜、红洋葱）中的水溶性黄酮类化合物。黄酮来源的有针叶樱桃、杏、橄榄油、蜂蜜、苹果、木瓜和芒果。
异黄酮是主要存在于豆科植物中的生物活性化合物，少量（浓度低于 0.1 毫克/千克）存在于杏、干枣、醋栗、芒果、李子、新鲜椰子和芝麻，而发现二苯乙烯存在于葡萄、红酒和浆果中。
红色、深色水果和蔬菜，如草莓和黑莓、黑萝卜、洋葱和茶，是也是酚酸的重要来源。
红葡萄酒中常含有芪，豆制品中常含有异黄酮。 亚麻籽和芸苔属蔬菜中含有大量木脂素； 其他，如松脂醇、落叶松脂醇通常也存在于许多食物中。
Davinelli S &Scapagnini G. Biofactors. 2021