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国家认可委 CNAS L23010 认可项目：微生物宏基因组 | 16S rRNA扩增子
二级病原微生物安全实验室
国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业- 联系电话：+13336028502
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二级病原微生物安全实验室 国家高新企业 | ISO9001认证 | 肠道健康精准检测高新技术研发中心 | 专精特新企业
谷禾健康
你有没有想过，亲吻一个人之后，你们交换的并不只是唾液、体温、情绪和暧昧，还有微生物。
微生物借着一次拥抱、一次深吻、一次共餐，在两个身体之间悄悄迁徙。它们不写情书，不发消息，不留下聊天记录，却可能比你更诚实地记得：你曾经和谁靠近过。
我们通常以为，身体是属于自己的。皮肤像一道边界，把我和世界分开。皮肤里面是我，皮肤外面是别人，是房间，是城市，是社会。
但微生物组研究正在告诉我们：这道边界可能没有想象中那么坚硬。
在我们的肠道、皮肤、口腔和呼吸道里，生活着庞大的微生物群。它们参与消化，调节免疫，影响营养吸收，也可能通过肠-脑轴影响情绪、压力反应和心理健康。更重要的是，这些微生物在某种意义上，“活”在我们的关系里、家庭里、城市里、制度里、时代里。
也就是说，身体并不是一个静止的内部世界，而是一场持续发生的交换。这种关于生命的理解，其实并不陌生。
《道德经》里讲：“万物负阴而抱阳，冲气以为和”，生命从来不是孤立的，而是在对立、流动、交换与平衡之中暂时成形。
现代科学正在从另一个角度靠近这个古老判断：食物、水、空气、家庭、伴侣、宠物、办公室、饮食、压力、城市环境、污染、孤独，甚至社会阶层，都可能参与塑造身体里的微生态。
本文借助微生物组这个窗口，重新理解身体与社会之间隐秘而深刻的连接：我们如何被关系塑造，如何被压力改变，如何被城市驯化，又如何把社会处境慢慢写进身体，在时代的洪流里，集体性的焦虑、速度、孤独与失衡，最终如何落实为一个人身体里的压力反应、免疫波动和微生态改变。
本文目录
01｜家庭：血缘之外的继承
出生：身体不是一张白纸
家庭：一个微生物共同体
情绪：身体会记住家的温度
生活方式：餐桌、清洁与身体节律
宠物：家里的另一种微生物入口
02｜亲密关系：身体记得谁靠近过
接吻：亲密是一场微生物迁徙
同居：菌株共享比血缘更有力量？
关系变化：结婚、分开与微生态重组
关系质量：安全感不抽象，它有身体回声
03｜社交网络：微生物如何在人群中流动
接触：握手、拥抱与共享空间
社交位置不同，微生物暴露也不同
疫情改变的不只是病毒传播
04｜孤独与压力
支持性互动 vs 压力性互动
社会支持：不只是安慰，也是一种生理缓冲
慢性压力：如何从关系进入肠道
从乳杆菌到犬尿氨酸：压力的代谢痕迹
肠道菌群反过来影响行为
05｜城市：现代生活如何改变微生物暴露
城市是身体的外部生态
室内化生活，离土壤越来越远
绿地：城市里的微生物入口
06｜健康选择，也需要现实条件的支持
不同生活条件，会进入菌群结构
健康建议，也要落到现实里
公共条件，也在塑造身体微生态
文化也会塑造身体边界
07｜结语：健康不是控制身体，而是重建共生
从微生物组的角度看，一个人出生的那一刻，已经进入了一张看不见的交换网络。
母亲的身体、分娩方式、喂养方式、家庭成员的触摸、房间里的空气、餐桌上的食物，都会参与塑造一个婴儿最早的身体生态。
出生：身体不是一张白纸
我们最早继承的，除了基因、姓氏、长相、血缘，也包括一套看不见的微生物命运。
新生儿与母亲之间存在明显的肠道微生物相似性，这可能与分娩过程和母乳喂养中的微生物传递有关。顺产婴儿更容易获得类似母体阴道菌群的微生物，而剖宫产婴儿则更容易呈现类似皮肤来源的微生物特征；喂养方式同样会影响婴儿早期肠道微生物的建立。
3个月大时，剖宫产婴儿的双歧杆菌和拟杆菌（均为p < 0.05）较低，潜在病原体更多，且成分差异持续至12个月，可能增加疾病风险。
注：这个还是要根据每位妊娠期女性相应的身体状况自行选择，没有一种出生方式能够被简单地道德化，也没有一种喂养方式应该被贴上优劣标签。
这让我们看见一个更深的事实：所谓“我”，从一开始就与另一个身体、一个家庭发生着密切关系。
家庭：一个微生物共同体
共同生活的人，会共享空间、食物、空气、物品、作息、卫生习惯、身体接触。一个家庭有自己的餐桌，有自己的味道，有自己的清洁方式，有自己的睡眠节奏。久而久之，这些东西都会参与塑造家庭成员的身体生态。
我们常说，一个人身上有家里的影子。
过去，这句话多半是在说性格、口音、饮食偏好，或者处理亲密关系的方式。但现在，我们或许可以把它理解得更具体一点：一个人身上，也可能带着家庭的微生物痕迹。
兄弟姐妹之间也会表现出更高的微生物相似性，这可能与共同生活环境、相似的生活方式和遗传因素有关。也就是说，一个家庭内部可能逐渐形成某种独特的家族微生物谱系——不只是血缘上的家族，也是微生物意义上的家族。家庭成员，包括母亲之外的其他人，也可能把某些细菌传递给孩子，参与儿童微生物组的形成。
这也是我们在检测实践中发现，家庭成员之间的肠道微生态相似度比较高。
一个人从小吃惯的饭菜，家里是否经常开窗，父母是否爱干净到近乎焦虑，家中有没有宠物，家庭成员之间是亲密、松弛，还是长期充满争吵、沉默和压抑，这些都不只是记忆的一部分。它们可能通过饮食、压力、免疫、接触、日常行为，慢慢进入身体，成为一个人最早的生态底色。
情绪：身体会记住家的温度
家里的气氛，不只影响一个孩子的性格，也会影响他的身体节律。
长期被回应、被安抚、被稳定照料的孩子，身体更容易建立一种基本的安全感，更少的慢性压力，也更容易形成健康行为。而长期冲突、忽视和不可预测，则会让身体更早进入警觉状态。
这种警觉不止停留在性格里，它会通过应激系统进入身体，HPA 轴、皮质醇、免疫炎症反应，都可能改变肠道微环境，进而影响微生物组。
所以，家的温度不只停留在记忆里。
心理学常说，早年关系会塑造一个人的依恋模式；微生物组研究则让这个判断多了一层身体维度。家庭并不只是塑造一个人如何理解关系，也可能参与塑造他身体内部的生态环境。微生物组，或许正是身体保存早年情绪的隐秘方式之一。
生活方式：餐桌、清洁与身体节律
如果说家庭的情绪影响身体如何应对世界，那么日常生活方式，则更直接地塑造着微生物组。
其中最重要的入口，是餐桌。
餐桌不只是提供热量，也在给肠道微生物提供不同的生态条件。饮食偏好对肠道微生物组的形成尤其有影响。长期摄入营养结构更合理的食物，与更高的微生物α 多样性和代谢通路有关，也会改变某些与人体营养和健康相关的共生功能。
一个家庭长期吃高纤维、多样化、富含天然食材的食物，和长期依赖高糖、高脂、高盐、低纤维的加工食品，肠道里的微生物会面对不同的资源环境。它们的组成、功能和代谢方向，也会随之改变。
但家庭生活方式并不只包括餐桌。
家庭成员往往会共享相似的卫生习惯，并使用相同或类似的卫生产品。这些习惯可能影响皮肤微生物群，进而影响皮肤健康。
洗澡频率、沐浴露、洗发水、肥皂、洗衣液的选择、清洁剂的使用、衣物清洗方式、居住空间的通风与湿度，都可能改变皮肤表面的微生物环境。
运动也是重要变量。
运动可能增加肠道菌群多样性，并改善拟杆菌门/厚壁菌门比例。这一比例常被用于观察肠道菌群结构与体重、肥胖相关病理状态和胃肠健康之间的关系。运动还可能促进某些有益微生物的生长，增强黏膜免疫，并支持产生对胃肠道具有保护作用的代谢产物。
吸烟、饮酒、药物使用等成瘾性行为，也可能影响微生物组。
宠物：家里的另一种微生物入口
养宠物的家庭，往往会与宠物发生更多微生物共享。
尤其是在有婴幼儿的家庭中，宠物暴露可能增加某些与儿童肥胖和过敏性疾病呈负相关的细菌丰度；孕期和生命早期接触宠物，也与婴儿肠道微生物组的某些有益变化有关。
宠物暴露还具有双重效应
它可能增加微生物多样性，给家庭成员带来更丰富的微生物接触。
一只狗每天出门，接触草地、泥土、空气、其他动物和城市角落；它回到家里时，带回来的不只是气味和脚印，也包括一部分外部环境中的微生物。对一个越来越封闭、越来越清洁、越来越室内化的现代家庭来说，宠物有时像一个小型的自然入口。
另一方面，它也可能引入潜在病原体，增加某些健康风险。
有研究报告称，与宠物狗共同生活的女性，其样本中与尿路感染相关的致病性大肠杆菌的水平可能更高。
还有研究表明，母亲孕期接触狗，与男性后代 ADHD 风险之间存在正相关，这一现象仍需要进一步研究解释。
这正是微生物组研究有意思的地方：它很少给出简单的道德结论。
家庭从来不是一个封闭系统。人、动物、食物、空气、地板、沙发、床、户外环境，共同构成了一个流动的微生态网络。在这个网络里，宠物是一种特殊的参与者。它们把外面的世界带进家里，也把家庭成员暴露在一种更复杂的微生物交换之中。
家庭不是命运的全部，却是身体最早的生态现场。在这里，微生物被传递，菌群在共同生活中趋近；饮食、清洁、睡眠、运动、情绪被一遍遍重复，成为身体最初的秩序。一个人带着这些看不见的微生物印记，走向后来更复杂的亲密关系、城市生活与社会世界。
长大之后，我们会进入新的关系，和新的身体靠近，和新的生活空间重叠。从微生物组的角度看，它们也是身体的微生态事件。
接吻：亲密是一场微生物迁徙
亲密关系最直观的微生物入口，是身体接触。
拥抱、握手、亲吻、共餐、共用杯子、共享床铺和浴室，都会让两个身体之间发生微生物交换。深吻这样的亲密行为会带来明显的口腔微生物群趋同，而且接触时间越长，这种趋同可能越明显。
这并不意味着亲吻是危险的，更准确地说，亲密关系让身体的边界变得更开放。两个原本独立的微生态系统，因为接触、共处和重复生活，开始发生某种程度的重叠。
亲密关系不只是心理上的靠近，也是一种生物学意义上的靠近。
同居：菌株共享比血缘更有力量？
如果说接吻是瞬间的微生物迁徙，那么同居就是长期的微生态共处。
研究表明，同居夫妻或情侣，尤其是关系深厚的同居者，其微生物组比单身人士更为多样化。
同居对菌株共享的影响，可能比遗传或年龄更强。也就是说，两个没有血缘关系的人，只要长期生活在同一个空间里，也可能在微生物菌株层面变得更加相似。
编辑
883名同居者中，多数家庭内菌株共享率显著高于非同居者。家庭内共享率达11%–71%。
一个人做饭，另一个人吃；一个人养成夜宵习惯，另一个人也被带进去；一个人爱开窗，另一个人随之暴露在相同的室内外微生物环境中。久而久之，两个人的身体不只是适应彼此的脾气，也适应彼此的微生态。
关系变化：结婚、分开与微生态重组
亲密关系并不是静止的。结婚、同居、搬家、生育、分手、离婚，都会改变一个人的日常环境和微生物暴露。
编辑
婚姻或与伴侣同住可能因为共享生活空间和同步生活方式，增加微生物共享；
而一段关系的结束，则可能减少这种共享。
两个人分开之后，共同建立的一套生态会被拆散。一个人重新独居，重新安排饮食、睡眠和空间，也重新面对压力。
压力与微生物多样性下降有关；
抑郁与肠道微生物丰富度降低之间也存在相关。
关系破裂通常伴随独居、压力和抑郁情绪，因此可能进一步影响微生物组。
失去一个亲密的人，失去的不只是陪伴，也可能是共同餐桌、共同作息、共同空间和共同微生物暴露。身体需要重新适应一个人的生活，重新建立自己的节律。这就是为什么有些关系结束后，人会明显感到身体也变了。
微生物组提供了一个重要视角：关系变化会通过压力、饮食、睡眠和环境接触，进入身体内部。
关系质量：安全感不抽象，它有身体回声
一段支持性的关系，可能降低压力，帮助人维持更稳定的生活方式；一段长期冲突、冷漠、控制或不可预测的关系，则可能让身体长期处于应激状态。
编辑
社会连接可以增强肠道微生物多样性，并稳定其组成；动物研究还发现，社会连接与肠道微生物多样性之间可能存在双向调节关系。
某些特定细菌，例如 粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，可能通过抑制 HPA 轴过度激活，影响相关脑区神经活动，从而参与社会行为调节。
关系影响压力，压力改变肠道环境，肠道微生物又可能通过免疫、代谢和神经信号影响情绪和行为。
好的关系可能让身体更容易放松，让压力轴不过度紧绷，让饮食和睡眠更稳定，也让微生物组拥有更稳定的内部环境。
关系不是固定不变的。它始终是流动的、需要辨认和调整的。
这是一种对身体和生活秩序的保护。
和谁靠近、同住、共餐、接吻，会改变我们交换微生物的方式；一段关系是支持还是消耗，也会通过压力、睡眠、饮食和免疫反应，改变身体内部环境。
但亲密关系只是社会生活中最贴近身体的一层。再往外看，朋友、同事、邻居、办公室、学校和社区，同样构成了微生物交换的网络。
握手、拥抱、共餐、聊天，使用同一张会议桌，触碰同一个门把手，在同一间办公室里呼吸…
从微生物组角度看，这也是一张看不见的交换网络。人群传播的不只是信息、情绪和观念，也可能传播微生物。
接触：握手、拥抱与共享空间
社交网络影响微生物组，最直接的方式，是身体接触和空间共享。
拥抱、握手，都可以成为微生物传递的通道。除此之外，共用餐具、办公桌、设备、门把手、公共空间，也可能促进不同个体之间的微生物共享。尤其是办公室这样的室内环境，人和空间之间的微生物转移会受到多种因素影响。
一次握手，是礼貌，也是一种微生物接触；
一次拥抱，是安慰，也是一种皮肤微生态的短暂重叠；
…
编辑
在真实生活里，边界一直在被打开：通过皮肤，通过空气，通过物品表面，也通过我们反复进入的空间。
社交位置不同，微生物暴露也不同
社交网络的密度、布局和关系距离，都会影响微生物交换。
更密集的网络，往往意味着更频繁的人际接触，因此可能带来更显著的微生物共享。在某些中心化网络中，处在核心位置的人，也可能因为连接更多人、参与更多互动，而经历更多微生物交换。
在社会传播中，中心人物可能传播消息、观点、情绪和流行趋势。
而在微生物组中，他也可能是一个微生物交通枢纽。
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老师、医生、服务员、销售人员、管理者，或者一个社交极其活跃的人，每天接触的人更多，进入的空间更多，触碰的物品更多。他们不仅处在人际网络的中心，也可能处在微生物交换的高流量位置。
初步研究显示，社交活跃、社会互动更多、社交焦虑较低的人，可能拥有更高的皮肤微生物群多样性。这可能与他们通过人际接触获得更多新的微生物种类有关。
这并不是说社交越多，菌群就一定越好。微生物交换具有双重性：它可能增加多样性，也可能增加潜在病原体暴露。
微生物组研究让我们看到，身体并不只是生活在个人习惯里，也生活在人群结构里。
你站在什么样的社交位置，和多少人接触，进入多少空间，拥有怎样的互动频率，都会改变身体与微生物世界相遇的方式。
疫情改变的不只是病毒传播
社交网络既然会影响微生物传播，那么改变社交网络，也会改变微生物暴露。
公共卫生干预可以通过改变社交网络动力学，影响病原体传播。比如在疫情期间，口罩、远程办公、线上聚会等措施，有效减少了病毒传播。
从更广的微生物组视角看，它也改变了人们的握手、拥抱、共餐、通勤、办公室互动、学校生活和公共空间使用。许多人从高频线下社交，转向屏幕中的低接触生活；从办公室里的共享空间，转向家庭内部的封闭环境。
这种改变有公共卫生意义，也有微生态意义。当这套系统被改变，微生物的流动路径也会随之改变。
当然，疫情期间减少病原体传播是必要的。而长期隔离、过度消毒和极端回避接触，也可能让人失去某些正常的微生物暴露和社会支持。
公共卫生困难的地方在于，在风险控制、社会连接和微生态多样性之间，寻找更合理的平衡。
社交网络让我们看见，微生物组并不只属于个人身体。我们在人群中交换语言，也交换菌群；传播情绪，也传播微生物；建立关系，也建立一张看不见的生态网络。
但社交网络的另一面，是孤独。接下来要看的，是微生物组与现代人最熟悉的一种处境：孤独与压力。
我们的通讯录里有很多名字，群聊里有很多消息，朋友圈里有很多动态，每天都在回复、协作、点赞、开会、闲聊… 似乎从未真正离开人群。
但很多人依然觉得缺少稳定的支持、可依赖的关系、真实的回应、身体放松的安全感。
从微生物组的角度看，孤独、压力、社会支持通过神经内分泌、免疫炎症、饮食行为、睡眠节律和肠-脑轴，改变肠道微生物赖以生存的环境。
支持性互动 vs 压力性互动
在讨论孤独之前，我们先来看两种关系。
有些关系让人放松，让人觉得世界可以被信任；有些关系则让人长期警觉，让身体不断准备防御。前者可能成为压力的缓冲，后者则可能成为压力本身。
这也是为什么，孤独的反面不是热闹，而是支持。不是身边有多少人，而是有没有关系能让身体放松下来。
社会支持：不只是安慰，也是一种生理缓冲
人为什么需要关系？
一个常见答案是：因为人需要陪伴，需要被理解，需要情感支持。
但从身体角度看，社会支持不只是心理安慰，也会影响压力系统、免疫状态、饮食行为和微生物组。
研究指出，强社会网络和支持性关系可以改善心理健康，进而影响个体的生活方式选择。处在支持性社会环境中的人，更可能采取健康行为，包括均衡饮食和良好卫生习惯，而这些行为都可能有利于微生物生态。
情感支持和社会网络支持，也与更好的地中海饮食依从性相关；而这种饮食模式中的充足营养，有助于维持肠上皮屏障、支持黏膜免疫，并为微生物代谢提供营养来源，从而帮助维持肠道微生物组稳态。
换句话说，社会支持可能先影响一个人如何吃饭、如何照顾自己、如何应对压力，再进一步改变肠道微生物所处的生态条件。
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慢性压力：如何从关系进入肠道
社会互动还可以通过影响免疫系统，间接影响微生物组成。
社会关系的质量，例如友谊或冲突，与C 反应蛋白（CRP）等系统性免疫生物标志物水平显著相关。
在压力状态下，大脑还会通过直接的激素和神经信号，进一步调节外周免疫介质的合成，例如 IL-18。这些炎症因子的波动可以改变肠道微环境，从而对人体微生物组产生实质性影响。
也就是说，关系中的冲突和压力，并不是抽象地让人难受。它可能通过免疫系统进入身体，再通过炎症信号改变肠道微生物生活的环境。
研究表明，强社会支持可以减弱与社会痛苦相关脑区的过度激活，包括背侧前扣带皮层（dACC）和布罗德曼 8 区（BA 8）。同时，它也有助于降低个体面对社会压力源时的皮质醇水平。
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当社会压力被大脑识别，身体会启动下丘脑-垂体-肾上腺轴。HPA 轴被反复激活后，皮质醇、免疫反应和炎症状态都可能随之改变。而这些变化，最终会影响肠道环境和肠道微生物群的平衡。
从乳杆菌到犬尿氨酸：压力的代谢痕迹
压力会扰乱肠道微生物平衡，这一过程可能由肠-脑轴介导。慢性压力可以减少有益菌，例如乳杆菌，同时升高循环中的神经活性代谢物，例如犬尿氨酸；这些变化与后续行为改变有关。
恢复乳杆菌丰度，并纠正相关代谢通路的干预，可以逆转这些效应。
编辑
当然，这并不意味着所有压力问题都能被简化成补充乳杆菌就能解决，人的情绪、行为和社会处境远比单一菌群变化复杂。这里提供了一个重要窗口。
心理压力可能会被身体翻译成菌群和代谢变化；而这些变化，又可能进一步参与行为和情绪反应。
肠道菌群反过来影响行为
微生物组也可能反过来影响行为、情绪和社会互动。
研究显示，社会连接可以增强肠道微生物群多样性，并稳定其组成；这种变化还可能进一步反馈调节社会行为。原文特别提到，这种双向调节可能由某些特定细菌物种介导，例如粪肠球菌（Enterococcus faecalis）。
粪肠球菌可能通过抑制 HPA 轴的过度激活，下调相关脑区的神经活动，从而参与社会行为调节。
也就是说，社会行为、压力系统和微生物组之间，可能不是单向关系，而是一个相互调节的回路。
编辑
微生物组研究并不是在鼓励人盲目社交，也不是说越多人际接触越好。它提醒我们的是：人类需要链接，但这种链接最好有质量。
这里需要区分孤独和独处。
一个人可以独处而安定，也可以在人群里感到孤独。
孤独危险的地方在于当这种状态持续太久，孤独就会从心理经验，变成生理环境。它进入压力轴，免疫反应，肠道微生态，也进入一个人对世界的基本感受。
孤独和压力让我们看到，微生物组受到的不只是饮食影响，也受到社会关系的塑造。但关系并不是现代人压力的全部来源。通勤、办公环境、绿地缺失、加工食品、污染、噪音，以及城市生活持续的速度与竞争，同样在重塑我们的身体。当视角从人际关系进一步扩展到城市环境，一个新的问题出现了：城市，正在怎样重塑我们的微生物组？
如果说家庭和亲密关系改变的是人与人之间的微生物交换，那么城市改变的，则是人与环境之间的微生物关系。
城市是身体的外部生态
我们通常把城市理解为生活背景。它是房子、街道、地铁、写字楼、商场、学校、医院和便利店；是通勤路线，是外卖半径，是空气质量，是噪音，是绿化面积，也是一个人每天被迫适应的生活节奏。
编辑
从微生物组角度看，是一套外部生态系统。
城市化与微生物多样性下降有关，可能与加工食品摄入增加、污染物暴露、抗生素使用和久坐生活方式有关。工业化则进一步加剧这种趋势，因为农业实践中常使用抗生素和农药，而这些因素可能扰乱微生物生态。
城市，可能通过我们吃什么、吸入什么、接触什么、缺少什么，来改变身体里的微生物环境。
一个长期生活在城市中的人，接触最多的可能不是土壤、植物、动物和开放空气，而是建筑材料、空调系统、办公桌面、地铁扶手、消毒剂、塑料包装食品、汽车尾气、噪音、屏幕。
现代生活的微生物暴露，换了一种结构。我们并不是不接触微生物，而是更少接触自然环境中复杂、多样、共同演化的微生物。
室内化生活，离土壤越来越远
城市生活最明显的特征之一，是人的生活越来越室内化。
我们接触的是空调过滤后的空气、人工清洁过的地面、被消毒剂反复处理的桌面、长期封闭的房间和高度重复的人群流动。这样的环境当然减少了许多病原风险，但也可能减少了来自土壤、植物和自然空气的微生物多样性输入。
编辑
城市化与人体共生微生物多样性下降有关；尤其在生命早期，分枝杆菌（Mycobacteria）、乳杆菌等微生物暴露可能减少。这些变化可能影响免疫调节回路的正常发育，削弱调节性T细胞和调节性巨噬细胞的活性与功能，最终导致免疫失调。
这不是说这些微生物或生物暴露越多越好，也不是要回到低卫生水平的过去。
现代城市带来了清洁饮水、污水处理、医疗系统、疫苗、抗生素、食品供应和公共卫生，这是人类寿命延长的重要基础。城市让我们更安全，也让我们更单一。
早期生命需要与外部环境进行某种免疫训练。自然暴露减少，可能意味着身体少了一部分与世界共同训练免疫系统的机会。最好是在病原控制和生态多样性之间找到新的平衡。
“玩泥巴”也有利于健康？接触环境微生物群可能调节肠道菌群和免疫系统
绿地：城市里的微生物入口
在城市里，自然暴露并没有完全消失。公园、绿地、树木、草地、土壤、社区花园、河岸、户外活动等，仍然是城市居民接触环境微生物的重要入口。
研究显示，农村人群通常有更高的微生物多样性，这可能与传统饮食和更接近自然环境的互动有关。
“生物遗传学”假说表明，在自然环境中定期、间歇性接触空气中的生物化合物混合物，会抑制高度互联的PI3K/Akt/mTORC1信号通路。这抑制了相关的病理途径，有益于身心健康。
城市绿地并不等同于乡村自然。但它至少提供了一种补偿：在高度室内化、人工化、消毒化的城市生活中，绿地让身体重新接触到一部分外部生态复杂性。
编辑
从微生物组视角看，绿地的存在，也是城市居民接触环境微生物的重要界面。
环境污染物通过肠脑轴影响心理健康，精神益生菌或将发挥重要作用
城市不是微生物组问题的终点。
同一座城市里，有人靠近公园、绿地和新鲜食物；也有人长期暴露于高架桥、噪音、污染、加工食品、通勤和高压工作。
城市暴露从来不是平均分配的。于是，问题从城市如何塑造身体，进一步到了：不同阶层的人，究竟生活在怎样不同的微生物世界里？
微生物组不是只属于个人身体，不只关乎个人如何生活，它也关乎一个社会如何安排生活。
不同生活条件，会进入菌群结构
微生物组研究提醒我们，阶层也可能以更隐蔽的方式进入身体。
收入、教育和医疗可及性的差异，会影响微生物健康；尤其是童年时期的社会经济地位，可能对成年后的肠道微生物组成产生长期影响。研究显示，较低的父母教育水平和较低的当前社会经济地位，与拟杆菌属丰度降低有关。
拟杆菌属是人体肠道中非常重要的一类菌属，参与代谢、免疫和肠道屏障功能调节。它与克罗恩病和酒精性肝病等疾病存在密切关联。
吃什么，住哪里，睡多久，压力有多大，看病是否方便，是否有时间运动，是否有机会接触自然，是否从小就拥有稳定、安全、营养充足的生活环境。这些东西最终都可能在身体内部留下痕迹。
健康建议，也要落到现实里
我们常听到，要少吃糖，少吃油，多吃蔬菜，多吃全谷物，多运动，少熬夜，保持自律…这些建议本身没有错。
问题在于，它们默认每个人都拥有同等质量的选择条件。
事实上，不是每个家庭都有时间计划饮食、做饭、储存食材、研究营养搭配等。
这也是为什么把健康完全解释为个人自律，是不够完整的。
个人选择很重要，但选择本身也需要条件。一个人能否长期吃得更好、睡得更稳、动得更多、少滥用抗生素、及时获得医疗帮助，并不只取决于意志力，也取决于他所处的生活结构。
公共条件，也在塑造身体微生态
卫生、住房和抗生素管理的政策，在塑造微生物生态系统中发挥作用。
例如，过度拥挤的住房增加了病原体传播风险，减少了接触多种环境微生物的次数，从而破坏微生物的稳态。更大的城市绿地促进了全年接触环境微生物群，这有利于健康。
抗生素过度使用通常在无节制获取或调控不佳的人群中更为常见，已被证明会减少有益微生物，并导致抗生素耐药菌株的出现。
此外，突发的经济危机还可能影响弱势群体的身心健康，从而激活慢性压力通路，并通过神经内分泌免疫轴对微生物稳态产生不利影响。
好的公共条件，可以让健康选择变得更容易。
这些都会在无形中改变一个人每天面对的选择质量。
文化也会塑造身体边界
文化看起来像观念、习俗和礼貌，但从微生物组角度看，它也是一套规定身体如何接触世界的规则：我们如何吃饭，是否共餐，是否共住，如何拥抱，是否握手，如何清洁，如何理解干净等。
编辑
围绕卫生、食物准备和身体接触的文化实践，会影响微生物共享和传播模式。在集体主义文化中，共同进餐和共享居住空间更常见，微生物交换可能高于更强调个体边界的社会。
这并不是说哪一种文化更好。
更多微生物交换，可能意味着更多样的暴露，也可能带来更高的病原传播风险；更强的个人边界，可能降低某些感染风险，也可能减少一部分日常微生物接触。
未来的微生物组研究和健康干预，也不能脱离文化语境。需要进行跨文化比较，研究不同文化规范如何影响微生物传播和多样性。
以上的讨论，并不是要否定个人努力，而是可以更友好地理解自己和他人：健康行为的形成，往往受到食物可及性、居住环境、工作时间、医疗资源、健康素养和社会支持等因素共同影响。
这并不意味着命运被环境决定。健康不是一场完美主义竞赛，不是责备一个人为什么没有立刻做到最好，而是帮助他找到在当下条件里最可行的一步。而微生物组，正是一个仍然可被调整、可被重新塑造的入口。
微生物组的意义，就在于它让我们同时看见这两件事：一方面，生活环境确实会进入身体；另一方面，身体仍然保留着被重新照顾、重新调整、重新建立平衡的可能。
健康不是控制身体，而是重建共生
写到最后，微生物组改变的，或许不止于我们对细菌这个维度的看法，而是我们对健康的理解。
过去，我们常把健康理解成一种控制能力：
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于是，健康很容易变成一场紧张的自我管理：吃得够不够干净，睡得够不够早，运动够不够多，菌群够不够好。但微生物组提醒我们，生命并不是靠绝对控制维持自身的。
一个健康的身体，不是没有压力、没有情绪波动、没有外界环境影响的身体。恰恰相反，它是一个能够与无数微生物、食物、关系、环境和变化不断协同，并在其中维持动态平衡的开放系统。
那么，什么是我们值得追求的？
也许不是把身体打造成一个精密控制的运作机器，而是让它成为一个更有韧性的生态系统。
照护身体，放下焦虑，不必把每一次饮食失控、熬夜都理解成失败；不再把身体当成敌人，不再把健康变成对自己的审判。
编辑
微生物组的可塑性告诉我们，它会被压力扰动，也能够被稳定的节律修复；会被加工食品影响，也能够被更好的饮食慢慢调整；会被孤独消耗，也能够在支持性的关系里重新获得缓冲。
从这个角度看，照护微生物组，并不是简单地执行某一套饮食法，它更接近一种生活方式的重建，让日常生活重新出现可以恢复生机的空间：吃得更丰富一点，睡得更稳定一点，找合适自己的补剂，多接触自然，给压力出口，也对长期内耗的关系按下暂停，让身体少一点无谓的防御。
一个更健康的社会，也应该让健康选择变得更容易发生：让新鲜食物更可及，人们拥有更多健康食物或营养补剂的选择，城市保留适当的绿化，科学的医疗和健康知识更容易抵达普通人，人们拥有被支持、被理解、被照护的现实条件。
观察菌群的变化，是在理解它的变化之后，建立一种更松弛的安全感：知道哪里可以调整，哪里需要等待，通过更稳定的节律、食物、理想的关系、友善的生活环境，慢慢把身体带回平衡。
最终，微生物组告诉我们的，也许不只是科学事实，而是一种更谦卑的生命智慧：人不是孤岛，身体也不是孤城。我们活在万物之中，也被万物塑造。
健康，更像是一门共处的艺术：与体内无数微小生命共处，与自己的脆弱和限制共处，与他人、城市、自然和时代共处。
健康，也是一种活得更有弹性，更有连接，更能在复杂的世界里保留恢复平衡的能力。
主要参考文献
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Marin, I., Goertz, J., Ren, T. et al. Microbiota alteration is associated with the development of stress-induced despair behavior. Sci Rep 7, 43859 (2017).
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谷禾健康
帕金森综合征
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球增长最快的神经系统疾病之一，原因有很多，包括人口老龄化和环境影响。老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。
我国流行病学调查显示，65岁以上人群帕金森病的患病率大约是1.7%。估计全国每年新发患者数达10万以上，我国现有帕金森病患者人数近300万。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。
帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。
虽然这种神经退行性疾病目前主要由临床运动特征（运动迟缓、僵硬和静止性震颤）来定义，但非运动特征，如自主神经功能障碍、认知行为问题和睡眠障碍，大大增加了总体疾病负担。
200多年前，詹姆斯·帕金森首次正式描述帕金森病时，胃肠功能障碍被认为是帕金森病临床表现的一部分。值得注意的是，他还推测帕金森病可能起源于胃肠系统，并评论道“胃肠紊乱状态可能会导致脊髓的一部分发生病态行为”。
肠道微生物群对神经系统过程（如神经发生、髓鞘形成和小胶质细胞激活）至关重要，能够调节行为和认知，并越来越多地参与调节神经退行性疾病和神经精神疾病的易感性和进展。
帕金森发病过程中肠道和大脑之间的串扰被认为受到肠道微生物失衡（失调）以及由此引起的细菌代谢活性改变的重大影响。
本文概述了帕金森病的肠-脑轴，包括迷走神经、肠神经系统中的α-突触核蛋白、改变的肠道通透性和炎症以及肠道微生物及其代谢活动的潜在作用和相互关系。阐述了肠道相关因素（包括肠道菌群）在帕金森病治疗进展中的作用和作为治疗靶点的作用，并基于研究文献讨论了常见的一些帕金森疗法。
关键词解释
α-突触核蛋白
是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分。
路易小体
是以帕金森病为代表的路易体病患者脑内的特征性标志物。显微镜下为圆形粉红色均质状结构。
▸ 震颤
震颤通常始于手或手指，其他包括手臂、腿、下巴或头部都可能出现震颤。可能会来回摩擦拇指和食指，类似弹丸滚动的震颤。手在休息时可能会颤抖。
▸ 肌肉僵硬
肌肉长时间保持收缩。尤其是在疾病的早期阶段，可能被误认为关节炎或骨科问题。
▸ 运动缓慢
随着时间的推移，帕金森病可能会让人减慢运动速度，使简单的任务变得困难且耗时。走路时步数可能会变短，可能拖着脚。可能很难从椅子上站起来。
▸ 平衡和协调受损
可能会变得弯腰，或者可能因帕金森病而出现平衡问题，有时会导致跌倒。
▸ 认知变化
一项研究发现，认知障碍是帕金森病常见且进展迅速的症状。在平均患有帕金森病五年且在研究开始时认知正常的参与者中，约有一半在确诊帕金森病后的六年内（约11年）出现轻度认知障碍。
少数出现轻度认知障碍的患者在五年内发展为痴呆。帕金森痴呆症患者可能有严重的记忆和思维问题，影响日常生活。
▸ 抑郁、焦虑等
可能会经历抑郁症，有时是在非常早期的阶段。
大约 40%-50% 的帕金森患者会出现抑郁症。可能还会经历其他情绪变化，例如恐惧、焦虑或失去动力等。也包括可能出现的精神病，例如幻觉或妄想。
▸ 吞咽、咀嚼和说话困难
由于吞咽缓慢，唾液可能会积聚在口腔中，导致流口水。晚期帕金森病会影响口腔中的肌肉，使咀嚼变得困难。这会导致窒息和营养不良。
▸ 排尿问题或便秘
帕金森病可能会导致膀胱问题，包括无法控制尿液或排尿困难。许多帕金森病患者出现便秘，主要是由于消化道较慢。
▸ 睡眠问题
帕金森病患者经常有睡眠问题，包括整夜频繁醒来、早起或白天想睡觉。
▸ 其他影响
其他还包括嗅觉障碍、疲劳、皮肤问题（黑色素瘤）、性功能障碍、疼痛、头晕目眩、眼睛和视力问题、体重减轻等问题。
帕金森氏症的症状和进展速度因人而异。这种疾病的早期症状很微妙，并且逐渐发生。例如：
有时候朋友或家人可能是第一个注意到早期帕金森氏症患者的变化的人。他们可能发现患者：
当疾病发展到晚期帕金森病时，症状变得更加严重且相当复杂，行动变得局限。其中包括：
从1980年代帕金森病患者肠道神经系统（ENS）中发现α-突触核蛋白沉积开始，进行了尸检研究，提出突触核蛋白病起源于迷走神经背运动核（DMNV）和前嗅核，帕金森病病理学肠-脑传播的“上升解剖学理论”获得了广泛的关注。
根据这一理论，作用于肠道的损伤会触发α-突触核蛋白的错误折叠和聚集，α-突触核蛋白开始于肠上皮细胞，然后通过朊病毒样细胞间转移传播到大脑。
这些结果表明，需要进一步的研究才能得出α-突触核蛋白的肠-脑支持是否是帕金森病的关键致病步骤。
鉴于帕金森病的复杂性和异质性以及肠-脑相互作用的多方面性质，目前的观点是，这种相互作用可能在帕金森病中起作用，但在个别患者中的作用程度不同。
▸▸
在过去十年中，多项临床和临床前研究提供了帕金森病患者肠道通透性改变（“肠道渗漏”）和炎症的证据。
Toll样受体4（TLR4）信号通路可感知受损或坏死组织释放的革兰氏阴性细菌脂多糖和内源性分子，被认为在帕金森病的肠道和脑部炎症中起着至关重要的作用。
虽然研究普遍显示帕金森病患者存在肠道炎症的证据，但这些变化仅在一部分患者中明显，胃肠道通透性研究的结果也具有高度异质性。
肠道相关因素在某些但并非所有患者的神经退行性变中起着重要作用。已知炎症可导致肠屏障功能障碍，在炎症性肠病（IBD）患者中，抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗可抑制肠道炎症，使胃肠道通透性恢复正常。
然而，屏障缺陷有时可以作为疾病的早期事件发生，与炎症无关。
一些支持和反对肠道优先参与PD的证据
▸流行病学研究
支持证据：
• 便秘、胃食管反流和胃轻瘫等胃肠道症状可先于帕金森病运动症状几十年。
• 大量研究表明，完全切断迷走神经干与显著降低帕金森病的发病风险相关。
反对证据：
• 胃肠功能障碍等非运动特征可能比运动特征更早出现，因为副交感神经系统（PNS）和肠神经系统（ENS）对神经退行性变的补偿能力不如中枢神经系统（CNS）。
• 一项大型纵向研究发现迷走神经切断术后帕金森病风险没有显著降低。
▸神经病理学研究
支持证据：
• 尸检研究表明，几乎所有帕金森病患者的肠神经系统中都存在突触核细胞病变。
• 在帕金森病诊断前20年，在食道、胃、小肠和结肠的活检中检测到α-突触核蛋白沉积。
反对证据：
• 对老年人的尸检研究发现，在没有脑α-突触核蛋白参与的情况下，没有“仅肠道”路易病理学，尽管不能排除在胃肠道迅速传播或高度局限性病理学的可能性。
• 其他活检研究发现，神经健康个体的胃肠道中存在α-突触核蛋白积聚。
▸动物研究
支持证据：
• 在啮齿动物模型中已经证明，肠-脑α-突触核蛋白传递，伴有黑质多巴胺能神经变性和帕金森病样运动和非运动症状，可能与年龄有关。
• 在鱼藤酮帕金森病小鼠模型中，半迷走神经切断术阻止了α-突触核蛋白在迷走神经背侧运动核（DMNV）中的积聚以及与该方法同侧的黑质多巴胺能细胞死亡。
•暴露于胃肠道中的微生物淀粉样蛋白（CULLI）会增加老年大鼠肠道和大脑中的α-突触核蛋白病理学和炎症，以及转基因α-突触核蛋白过度表达的小鼠，并伴有相应的运动缺陷。
反对证据：
• 涉及将大量α-突触核蛋白注射到胃肠道的动物模型可能无法准确再现人类帕金森病。
• 中枢神经系统紊乱也会改变肠道功能；例如，大鼠的黑质病变导致肠道运动障碍、炎症和微生物组改变。
半透性肠道屏障调节营养吸收，允许免疫感应，同时限制有害物质的运输。
在帕金森病中，“渗漏”的肠道允许微生物和分子（包括细菌和毒素）通过肠道上皮细胞的流量增加。表达脂多糖（LPS）的失调的肠道微生物群可以激活上皮细胞、免疫细胞和肠胶质细胞上表达的Toll样受体，并促进肠道渗漏以及肠道和脑炎症。
正如在患者结肠活检和粪便样本中观察到的那样，肠道炎症部分通过系统机制驱动疾病发病，包括细胞因子产生增加、血脑屏障破坏、炎性细胞迁移到大脑和小胶质细胞激活，最终导致神经功能障碍或丢失。
恶性循环可能发生，生物失调、通透性增高、炎症和α-突触核蛋白聚集相互延续。
这些因素的重要性和时间顺序可能因患者而异，这取决于环境影响（如影响微生物组的饮食）、衰老和宿主遗传学，导致不同的途径更容易出现功能障碍。
α-突触核蛋白参与先天性和适应性免疫
炎症环境增强了α-突触核蛋白的表达、错误折叠和聚集，进而诱导局部促炎免疫反应，从而形成促进α-突触核蛋白扩散的反馈环。
帕金森患者肠道屏障、炎症和α-突触核蛋白聚集
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
值得注意的是，轴突终止于肠腔的粘膜下神经元和具有直接管腔和神经连接的肠内分泌细胞可以表达α-突触核蛋白，可能是α-突触核蛋白聚集的来源，并通过迷走神经扩散到大脑。微生物卷曲被建议在肠道中模板α-突触核蛋白聚集。
虽然肠道炎症和α-突触核蛋白表达可能是常见事件，但人们认为只有在存在其他促发因素（如宿主遗传脆弱性或衰老）时，帕金森才会发生。潜在有益的肠道代谢物的改变，如短链脂肪酸也可能在帕金森病发病中发挥作用。
帕金森病中微生物-肠-脑轴的示意图
Wang Q, et al., Brain. 2021
在肠神经系统中，肠道菌群通过释放各种信号分子来调节大脑功能，这些信号分子可能进入体循环并到达目标部位。
中枢神经系统通过自主神经系统 (ANS) 下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴在生理上支配胃肠道；反过来，肠道向大脑提供反馈以建立双向交流。
肠道微生物与宿主共同进化，形成复杂的互惠关系:胃肠道为其微生物群落提供滋养环境，而微生物群发挥着广泛的重要功能，影响宿主的生理机能。
在解释与疾病相关的肠道微生物组组成和功能改变时，宿主-微生物组相互作用的多维度和微生物组的个体变异是需要考虑的重要因素。
各种内在和外在因素改变了肠道微生物组，导致微生物组成的显著个体间差异。
影响肠道菌群的因素
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
微生物组适应环境和宿主因素的变化并不总是产生有害后果，宿主-微生物和微生物-微生物相互作用的动力学是整个肠道微生物组成和功能的重要决定因素。
事实上，健康个体之间的微生物组成可能差异很大，但仍保持着非常相似的功能能力，这为肠道健康提供了更好的衡量标准。因此，对肠道失调的研究不仅应关注与疾病相关的微生物组成变化，还应考虑影响疾病病因、发病机制、诊断、预后和治疗的功能变化。
衰老是帕金森病病理生理学的一个重要因素，并对肠道微生物生态系统有重要影响。在讨论PD相关变化之前，我们先概述与年龄相关的肠道微生物组变化。
与年龄相关的肠道菌群变化可归因于肠道生理衰老(例如，黏膜变薄、屏障破坏、肠道运动能力下降和免疫衰老)、生活方式的改变(例如，饮食、生活条件和体育活动)和健康状况(例如，共病、药物和虚弱)。
关于肠道微生物群在衰老过程中发生变化详见我们之前的文章：
肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响
健康长寿的步伐永不停歇
值得注意的是，肠道菌群具有调节炎症信号和与其他器官相互作用的能力，越来越多地认为它在“炎症”中发挥着核心作用。
来自ELDERMET联盟的开拓性研究表明，老年人肠道微生物组个体间具有高度的差异性，居住在社区的老年人与居住在长期护理机构的老年人之间存在显著差异，后者的微生物组多样性和时间稳定性较差。
长期护理患者的微生物组变化也与饮食因素、营养状况受损以及炎症和虚弱标志物的增加有关。
▸ 百岁老人的肠道菌群多样性较高，有益菌富集
在寻找健康老龄化和长寿的微生物标志的过程中，对百岁老人和超级百岁老人的研究几乎无一例外地揭示出，与其他老年人和年轻人相比，他们的微生物组多样性水平很高，不同地域不同人群研究表明长寿个体会富集例如瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和阿克曼菌（Akkermansia）在内的几个细菌类群，同时，两组shotgun宏基因组的功能分析表明，长寿人群的微生物群具有较高的碳水水化合物和脂类代谢能力，以及外源生物降解能力。
▸ 炎症变化导致菌群变化
随着年龄的增长，可能出现相关炎症，引起肠道生理和营养环境变化，这时候，能够适应炎症的肠道环境的菌群，具有竞争优势，而其他微生物可能在炎症状态下丢失。
整合了来自 11 个国家的 30 项独立病例对照 NGS 研究，几乎所有的研究都发现，帕金森病患者和对照组之间的总体肠道微生物组组成存在显著差异。
重要的是，一些研究发现了可能影响肠道微生物组的潜在混杂因素，包括年龄、饮食因素（可能受到吞咽困难或 PD 嗅觉和味觉改变的影响）、便秘、虚弱和帕金森病药物（COMT 抑制剂和左旋多巴），虽然在控制这些因素后，帕金森病患者和对照组之间的差异仍然很大，不过这些差异的影响大小是在适度范围内的。
事实上，研究方法和地理位置可以解释微生物组组成中比PD状态更大的方差比例(在18-54%之间)。与之前关于微生物多样性减少与不健康衰老之间关系的观点相反，大多数研究发现帕金森病患者与对照组相比要么没有差异，要么总体多样性增加。
帕金森病：AKK菌、双歧杆菌、乳酸杆菌增加
据报道，帕金森病患者与对照个体之间至少有42科、102属和44种细菌存在差异。然而，只有大约四分之一的研究结果在一项或多项研究中得到了重复。
帕金森病最一致的发现是阿克曼菌（Akkermansia）的丰度增加（30项研究中的14项），该属属于疣状菌科（12项研究中也发现帕金森病增加）。
其他组成特征包括双歧杆菌（Bifidobacterium）属和乳酸杆菌（lactobacillus）属的丰度增加，丁酸生产菌（Roseburia）、粪杆菌属和布劳特氏菌（Blautia）的丰度减少。
帕金森病患者在物种或亚种水平上的研究仍然很少，在两项鸟枪式宏基因组研究和一些具有较高测序分辨率的16S rRNA研究中进行了初步探索。
Akk菌增加可能的原因
阿克曼菌(Akkermansia)、双歧杆菌(Bifidobacterium)和乳酸杆菌(lactobacillus) 被广泛视为“有益”细菌，后两个属通常包含在益生菌制剂中。
它们在帕金森病含量增加的原因尚不清楚，但可能与它们在改变的肠道环境中生存的适应性更强有关。值得注意的是，Akkermansia的增多与结肠运输缓慢和体重或脂肪量低有关，这两个特征在帕金森病患者中普遍存在。
其他神经系统疾病中也有Akkermansia丰度增加的报道，包括多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病和多发性硬化症，表明这一特征并非帕金森病特有。
扩展阅读：Nature | AKK菌——下一代有益菌
引人注目的是，对跨越十种疾病的28项病例对照研究进行的荟萃分析发现，与疾病相关的细菌属之间存在明显的重叠，表明某些变化代表了对健康和疾病的共同反应。
菌株特异性
细菌的功能可能具有菌株特异性，同一物种的不同菌株可能产生相反的作用。因此，根据目前在属和种水平上的知识推断细菌在帕金森病中的潜在作用可能信息不足。
此外，人类肠道微生物群中的大多数基因尚不能进行功能分配，其动态转录和翻译活动尚待阐明。
在统一的人类胃肠道基因组目录中，从超过200000个人类微生物基因中鉴定出的物种中，有70%以上仍有待培养或实验鉴定，对这些物种内的菌株和功能变异性的了解仍极为有限。
至关重要的是，单一微生物分类群的作用不能在隔离中看待，但应在社区环境中考虑，考虑到具有类似代谢功能的微生物与具有对抗作用的微生物的净效应，以及微生物-微生物和微生物-宿主相互作用。
因此，使用粪便转录组学、代谢蛋白质组学和代谢组学对代表肠道菌群集体功能输出的活性细菌代谢途径和产物进行直接测量，可能比细菌分类学描述更具相关性，以便更深入地了解肠道菌群在健康和疾病中的作用。
帕金森病患者：短链脂肪酸下降
帕金森病患者粪便短链脂肪酸的水平（乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐）一直在下降。短链脂肪酸在微生物群-肠-脑串扰中发挥关键作用，部分通过调节肠道和血-脑屏障的完整性、炎症级联、内分泌信号和神经元存活。
除了作为结肠上皮的主要基质外，实验性帕金森模型中还发现丁酸通过组蛋白脱乙酰酶抑制发挥神经保护作用，包括减轻运动损伤和多巴胺能细胞死亡。
在MSA中也发现粪便短链脂肪酸和胆碱代谢产物水平降低，表明这种情况与帕金森病之间存在共同的微生物反应。
帕金森病患者肠道微生物组和代谢物的临床相关性在后面章节关于帕金森病风险和进展中的肠道相关因素中进行了讨论。
在几种帕金森病啮齿动物模型中已证实肠道微生物群的改变，包括：通过腹腔注射或皮下注射的神经毒素模型等，大多数研究还发现，与野生同窝鼠相比，患病啮齿动物的胃肠道（肠道运动障碍、炎症、屏障破坏和神经功能丧失）或大脑（运动功能障碍、炎症和多巴胺能细胞丧失）发生病理生理学变化。
在其中一些研究中，观察到肠道变化先于帕金森病样运动特征的出现；然而，肠道微生物对观察到的变化的贡献尚不清楚。
与帕金森病相关的菌群改变的因果关系推断
几项使用无菌小鼠（出生和饲养时未接触活微生物）、粪便微生物移植（FMT）或使用广谱抗生素治疗的研究，可以推断出与人类帕金森病相关的微生物组改变的因果关系。
与无菌ASO小鼠相比，含有复杂微生物群的ASO小鼠运动功能和便秘更差，伴有明显的神经炎症反应和脑内α-突触核蛋白沉积。
值得注意的是，帕金森病患者肠道微生物群的移植加剧了无菌ASO小鼠的运动功能障碍。有趣的是，补充短链脂肪酸（SCFA）通常被认为是有益的，与无菌ASO小鼠中的小胶质细胞激活和α-突触核蛋白聚集有关。
然而，无菌小鼠小胶质细胞缺陷的观察结果使这些发现与人类帕金森病的解释复杂化。短链脂肪酸的作用也可能取决于剂量和类型；肠道中不同短链脂肪酸浓度和比率的差异可能导致不同的健康结果。
在另一项研究中，长期口服鱼藤酮会导致常规饲养小鼠的肠道通透性增高和运动功能障碍，但在无菌小鼠中则没有。
在另外两项针对啮齿动物的研究中，抗生素治疗耗尽了肠道微生物负荷和多样性，似乎可以减轻MPTP和六羟基多巴（6-OHDA）诱导的多巴胺能神经毒性。
综上所述，这些实验模型提供了证据，证明肠道微生物的存在、组成和代谢产物在帕金森病样发病机制中具有致病或促进作用。
肠道微生物及其代谢产物的高度个人化和复杂性质使微生物组因果成分的鉴定变得复杂，这些微生物及其代谢产物可能单独发挥作用，或在微生物群中发挥增强或抵消作用。
此外，大多数研究中使用的供体数量较少，无法捕获人类肠道微生物群的广泛个体间差异。至关重要的是，未能解释宿主-微生物相互作用和内环境平衡及其在个人整个生命周期中的演变，以及饮食、生活方式、衰老和其他因素的变化，是这些实验的主要限制。
几项大型流行病学和临床研究将肠道疾病、肠道干预和饮食因素与随后的帕金森病发展和恶化风险联系起来。
便秘是帕金森病的典型前驱症状，20多年前发表了第一项基于社区的长期研究，证明患有这种疾病的个体患帕金森病的风险升高。
帕金森病的便秘是由一系列因素引起的，包括结肠传输缓慢和肛门直肠功能障碍。2021发表的一项研究表明，便秘的不同亚型与帕金森病的不同发病风险相关，慢传输比排便协同障碍的发病风险略高。
便秘也预示着帕金森病的恶化趋势
一项针对465名社区帕金森病患者的研究发现，患者在发病时便秘的存在和严重程度与痴呆更快进展之间存在关系。
这些患者从诊断开始就接受了长达8年的监测。严重便秘患者平均得痴呆症的时间为6.0年，而无便秘的患者则为7.5年。排便协同障碍是便秘患者排便过程中出现的一种反常肛门括约肌收缩障碍。
同样，使用来自帕金森病进展标志物倡议423名新诊断帕金森病患者的数据，这些患者接受了长达5年的监测发现，胃肠道症状的综合得分越高（肠蠕动、大便硬和失禁的频率越低），认知能力越差，轻度认知障碍和痴呆的发生率越高。
在这两项研究中，认知功能与非胃肠道自主症状无关，这表明这种关联是胃肠道系统特有的，而不是自主功能障碍本身。
帕金森病患者便秘的相关因素
在一个单独队列的3年随访研究中，基线便秘严重程度与体脂质量损失独立相关。反过来，帕金森病患者的体重减轻与营养不良、骨折、压疮和死亡的风险增加有关。
2021发表的一项粪便代谢组学研究发现，帕金森病患者的便秘严重程度与丁酸盐（一种潜在有益的SCFA）水平降低相关。
另一项初步研究发现，帕金森病和便秘患者外周血中辅助性T细胞的数量增加。这种具有强大炎症潜能的CD4+T辅助细胞亚群可由特定的肠道细菌诱导，并与帕金森病（以及炎症性肠病）的发病机制有关。
长期以来，人们推测结肠淤滞会导致细菌产物和其他毒素更多地转移到循环中；尽管这一点尚未得到令人信服的证明，但粪便稠度被认为对肠道微生物群组成有重大影响。
如上所述，炎症与帕金森病的发病机制有关，帕金森病患者的一些结肠活检和粪便结果与炎症性肠病患者相似。
迄今为止最大的一项研究调查了美国1.7亿多人的索赔数据，发现炎症性肠病患者的帕金森病发病率增加了28%。
荟萃分析表明，当分别分析克罗恩病患者和溃疡性结肠炎患者时，帕金森病风险的增加仍然显著。研究人员还发现，抗TNF疗法可以显著降低这种风险，这表明炎症性肠病的有效治疗可能会降低帕金森病的发病风险。
一项利用瑞典全国组织病理学数据库进行的研究还发现，显微镜下结肠炎（另一种慢性肠道炎症疾病）与帕金森病之间存在强烈的相关性。
遗传学研究表明，帕金森病和炎症性肠病患者（尤其是克罗恩病）的发生有共同的生物学机制。LRRK2基因中的突变是单基因（常染色体显性）帕金森病最常见的原因之一。
随后的几项研究确定了LRRK2变异体与散发性帕金森病和克罗恩病之间的关联，还报告了帕金森病和炎症性肠病的其他重叠风险位点。这些位点进一步暗示了免疫反应和微生物感应（例如，NOD2基因和HLA位点），以及溶酶体功能障碍，这是两种情况下的常见机制。
约有50个和10个基因分别与单基因炎症性肠病和帕金森病相关，但导致这两种疾病的单基因形式的罕见变异迄今尚未报道。
最后，在2022年发表的一项研究中，与无结肠炎的小鼠相比，患有结肠炎的小鼠的运动功能降低，多巴胺能神经元丢失加重，进一步支持LRRK2、结肠炎和帕金森病之间的联系。
肠易激综合征（IBS）症状，如腹痛和肠道习惯改变，在帕金森病患者中很常见，并与粪便微生物群的变化相关。
在肠易激综合征患者身上观察到的病理生理变化，包括失调、肠道通透性增加和轻度粘膜炎症，可能会使胃肠道更容易受到帕金森病病理的影响。
肠易激综合征与帕金森病之间的关联
在一项来自台湾的全国性注册研究中，涉及约120000人，肠易激综合征与帕金森病风险增加相关。
然而，在芬兰进行的一项类似研究中，在前2年的随访中，风险显著升高，导致作者得出结论，肠易激综合征与帕金森病之间的关联可归因于反向因果关系（即帕金森病的前驱胃肠道症状被误解为肠易激综合征症状）；或检测偏差（即，对肠易激综合征症状患者进行更密切的临床监测可提高诊断帕金森病的可能性）。
韩国的一项研究包括约285000名受试者，他们接受了长达11年的监测，发现患有肠易激综合征的老年人（65岁及以上）患帕金森病的风险增加。
迄今为止最大的一项涉及瑞典170万参与者的研究发现，专家诊断肠易激综合征与帕金森病风险增加相关。
然而，在同一研究者进行的补充队列研究中，肠易激综合征的诊断基于自我报告的症状，结果没有统计学意义。因此，这种常见的肠-脑相互作用障碍（影响全球十分之一的人）与帕金森病之间的可能联系仍然没有定论。
迷走神经
迷走神经起源于延髓，在腹腔内为胃、小肠和大肠提供副交感神经支配，直至脾曲。
在两项大型研究中，完全躯干（但非选择性）迷走神经切断术与患帕金森病的风险显著降低相关。
另一项研究分析了相同的丹麦数据库，但包含了较长时间内的大量病例，并使用了不同的编码分类和统计方法，发现躯干或其他类型的迷走神经切断术没有显著降低风险。
相互矛盾的结果可能部分归因于迷走神经切断术的混合效应：虽然这种干预可能限制α-突触核蛋白病理学从肠道向大脑的传播，但由于胆碱能抗炎途径的破坏，它也可能导致免疫稳态向促炎反应的转变。
阑尾切除术
虽然阑尾以前被认为是一个退化器官，但现在人们认识到它富含多种免疫细胞，可以影响胃肠道的炎症和自身免疫，它还充当肠道微生物组的蓄水池和调节器。
研究发现，除了迷走神经背侧运动核的密集神经支配外，阑尾在帕金森病发病机制中的可能作用还表现在该器官中大量聚集的α-突触核蛋白。
在一项研究中，发现年轻人和老年人（从婴儿到84岁）的阑尾中都有大量截短形式的α-突触核蛋白，这些截短形式的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分，在实验模型中被证明是α-突触核蛋白聚集的有效种子，包括那些没有神经系统疾病的人，表明阑尾是α-突触核蛋白致病形式的储库。
在2021发表的一项研究中，53%的帕金森病患者和8%的对照组患者的CT扫描显示有慢性阑尾炎的病变。
一小群7名患者接受了阑尾切除术，对切除组织的组织病理学分析显示，阑尾粘膜和粘膜下层存在α-突触核蛋白聚集。
在一些研究中，阑尾切除术与帕金森病风险降低相关，但在大多数研究中，未发现任何影响，甚至风险轻度升高。
有趣的是，一项针对12名帕金森病患者的小型研究采用多组学方法研究了阑尾微生物群，发现了脂质和胆汁酸代谢紊乱的证据，包括阑尾中微生物源性（次生）胆汁酸升高5.6–18.7倍。这些胆汁酸具有毒性作用，并与肠道炎症有关。
与上文所述的对帕金森病下消化道失调的理解的扩展相反，关于帕金森病上消化道失调的研究主要集中在幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长（SIBO）。
有幽门螺杆菌感染史的人帕金森风险高
幽门螺杆菌感染与帕金森病之间的联系始于20世纪60年代，一项观察性研究显示，患有这种疾病的患者中消化性溃疡的发生率很高，通常在8-10年前出现帕金森症状。
一项来自台湾的研究发现，有感染史的人患帕金森病的风险增加了一倍。
来自丹麦的另一项研究发现，患者根除幽门螺杆菌的治疗史与5年或更长时间后患帕金森病的风险增加45%相关。
帕金森病患者的幽门螺杆菌感染率在不同地理区域的研究中有所不同，从呼吸和粪便抗原检测的25-33%到血清学检测的48-50%不等。这些比率与当地人口的比率相当。
帕金森患者的小肠细菌过度生长患病率范围广
小肠细菌过度生长可作为幽门螺杆菌诱导的胃酸过少的后遗症；其他原因包括使用质子泵抑制剂、小肠运动障碍和免疫反应受损。
研究发现，帕金森病患者的小肠细菌过度生长患病率范围广泛（25–67%），这可能是由于研究参与者的异质性和呼吸测试协议，这些协议提供了小肠细菌过度生长的间接评估，准确性有限。
幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长均与更严重的运动严重性和更严重的运动反应并发症（延迟和缩短时间）相关。
致病原理
幽门螺杆菌感染和小肠细菌过度生长可能通过降低左旋多巴的生物利用度，或通过诱导慢性外周炎症状态来加剧神经退行性变过程，从而导致帕金森病患者的运动功能障碍。
例如，幽门螺杆菌诱导的细胞毒素可以改变宿主的免疫反应并触发大量促炎物质的释放，这可能导致血脑屏障的破坏、小胶质细胞的激活，最终导致神经元损伤和死亡。
在一项小型研究中，幽门螺杆菌阳性的帕金森病患者被发现对神经功能至关重要的蛋白质的自身抗体水平升高，包括核因子I亚型A、血小板衍生生长因子B和真核翻译起始因子4A3。
另一方面，肠道运动障碍（以及更普遍的自主神经功能障碍）可能是严重帕金森病的表现，并可能导致小肠细菌过度生长，导致观察到这些疾病之间的关联。
几项研究调查了肠道微生态系统与帕金森病风险或前驱症状之间的关系，包括睡眠行为障碍（RBD），它可能在 PD 运动诊断之前 20 年或更长时间。
肠道菌群
对来自德国和日本的队列（包括46名特发性睡眠行为障碍（RBD）患者、223名帕金森病患者和137名对照个体）进行的荟萃分析表明，睡眠行为障碍患者与帕金森病患者具有不同的微生物成分，尽管观察到一些重叠（例如，两种情况下Akkermansia的丰度增加）。
有趣的是，与对照组相比，在一小群睡眠行为障碍患者中，产生短链脂肪酸的细菌数量并没有减少，
作者认为短链脂肪酸可能在孤立性快速眼动睡眠行为障碍向帕金森病的转化中发挥作用。同时，在包括666名个体的大趋势队列研究中，一些帕金森病的风险或前驱标记物与微生物组组成的改变相关，尽管其影响很小。
如上所述，病例对照研究已经确定了帕金森患者中存在大量差异丰富的菌群。然而，在单独的研究中，只有少数与运动特征（MDS-UPDRS评分、运动反应并发症或姿势不稳定和步态困难（PIGD）表型）或非运动特征（认知、抑郁、焦虑或便秘）相关。
在一项研究中，肠杆菌科细菌的丰度与更严重的运动表型相关，这与大肠杆菌通过产生脂多糖和卷曲菌毛在帕金森病发病机制中的可能作用有关。
纵向研究的结果也不一致。在25名新发PD患者的3年随访研究中，更快的PD运动进展（使用Hoehn和Yahr评分量表或UPDRS测量）与较低的基线Roseburia丰度相关；在36名PD189患者的2年随访研究中，使用19种细菌分类群的定量PCR，与双歧杆菌和Atopobium 的基线丰度相关。
短链脂肪酸
帕金森病患者肠道微生物群衍生代谢的临床研究仍然很少。低水平的粪便丁酸盐与较差的认知功能和步态困难评分以及更早出现运动和非运动症状相关，而低水平的粪便乙酸盐与低BMI和排便频率降低相关。
帕金森病患者的血浆乙酸盐和丙酸盐水平高于对照组。一些研究人员推测，由于肠道屏障破坏和结肠上皮细胞对肠道短链脂肪酸的利用或清除减少，肠道短链脂肪酸会泄漏到体循环中。
血浆丙酸水平与运动严重程度呈负相关，这与短链脂肪酸对帕金森病有益的总体临床趋势一致。
氧化三甲胺（TMAO）
另一种对帕金森病越来越感兴趣的肠道代谢物是氧化三甲胺（TMAO），根据实验研究，氧化三甲胺可以通过促进正确的蛋白质折叠和防止病理性不溶性纤维的形成来防止神经变性。
如上所述，一些研究发现帕金森病患者粪便和血浆样本中的氧化三甲胺水平均降低，尽管其他研究发现帕金森病患者的血浆氧化三甲胺水平高于对照组。血浆氧化三甲胺水平与帕金森病进展之间的相关性也得到了相互矛盾的结果。
饮食是决定微生物组成和功能的关键因素。肠道微生物将摄入的营养物质用于基本的生物过程，反过来，它们的代谢产物被认为对人类健康有重要影响。
尽管每种主要的宏量营养素和微量营养素都能改变肠道微生物群，但为大肠微生物提供主要能量来源的不可消化碳水化合物（例如纤维和抗性淀粉）在饮食-微生物群相互作用中发挥着特别突出的作用。
这些聚糖的低消耗与微生物多样性降低、短链脂肪酸产量减少以及肠道微生物对粘液的觅食增加有关，导致肠道屏障完整性中断。
许多研究调查了帕金森病风险与饮食成分（包括大量营养素、微量营养素、特定食物和饮食模式）之间的关系。
饮食与帕金森病风险和进展
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
研究结果往往相互矛盾，前瞻性研究和病例对照研究之间存在差异。虽然前瞻性研究比病例对照研究更好地确定饮食和疾病之间的因果关系，但它们不能完全消除反向因果关系，即患者因疾病早期迹象改变饮食习惯。
此外，病例对照研究受到选择和饮食回忆偏差的限制。然而，令人惊讶的是，咖啡因研究的结果具有显著的可重复性，这使得咖啡因成为最能降低帕金森病风险的环境暴露之一。
地中海饮食
近年来，地中海饮食已成为一种潜在的“健康”饮食模式，与降低慢性病（包括帕金森病）的风险相关，以及几项前瞻性研究中的总体死亡率减低。
这种饮食通常包括相对较高的水果、蔬菜、全谷物和不饱和脂肪的摄入量，相对较低的肉类（包括家禽）和乳制品的摄入量，以及适度的酒精摄入。
据推测，地中海饮食的有益健康效应部分是通过保护机体免受氧化应激和炎症的影响，以及通过肠道微生物代谢产物改善宿主代谢的调节来实现的。
与其他慢性病一样，大量研究与缺乏减少帕金森病发展或进展的决定性饮食建议之间仍存在明显差距。对饮食化合物反应的个体间差异，可能源于肠道微生物群和宿主基因组成的差异，进一步使饮食与疾病之间的关联复杂化，基于人群的研究结果可能对个别病例的普遍性有限。帕金森的饮食干预研究仍处于起步阶段，将在后面的治疗策略部分进行讨论。
前面介绍了LRRK2基因、帕金森病和炎症性肠病之间相互关系的概念。LRRK2蛋白在免疫细胞中高度表达，并在接触微生物病原体后上调。
与克罗恩病患者的非炎症结肠组织相比，炎症结肠组织中检测到更高水平的LRRK2，与匹配对照组相比，散发性帕金森病患者的外周免疫（血单个核）细胞中检测到更高水平的LRRK2。
LRRK2过度表达也显示出增加结肠炎的严重程度，因此，LRRK2被认为在一定程度上通过介导肠道中的异常炎症反应参与帕金森病的发病机制。然而，其他作者推测，通过增强肠道细菌清除和减轻肠道炎症，增加LRRK2激酶活性会产生有益的效果。
免疫细胞中高水平的LRRK2是否对帕金森病产生保护作用或有害作用，目前尚不清楚。
就动物模型而言，缺乏PTEN基因诱导的假定激酶1（PINK1）的小鼠的肠道革兰氏阴性细菌感染，该激酶参与线粒体内环境平衡，并由帕金森病的某些单基因形式突变的基因编码，触发外周和大脑中自反应性线粒体特异性细胞毒性CD8+T细胞的产生，导致纹状体多巴胺能丧失和运动障碍。
左旋多巴是帕金森病的主要治疗药物，必须到达原代小肠才能被吸收。
胃轻瘫是一种在没有机械阻塞的情况下胃排空延迟的情况，导致左旋多巴留在胃中并转化为多巴胺，而多巴胺不能穿过血脑屏障进入大脑。
反过来，胃中的多巴胺可能进一步损害胃运动。通过使用无线运动胶囊（“智能药丸”），这是一项相对较新的技术，35%患有各种胃肠道症状的帕金森病患者发现胃排空时间延长，20%有小肠传输延迟，8%有合并传输异常。
胃轻瘫通过降低左旋多巴的生物利用度，导致反应波动，如延迟开启状态，甚至剂量失效。因此，胃轻瘫的治疗，以及“绕过”胃的新疗法，可能会缓解帕金森病的运动波动和症状。
饮食蛋白质限制可以减少摄入的氨基酸和左旋多巴之间的竞争，以实现通过肠道上皮和血脑屏障的可饱和主动运输；然而，由于人们认识到体重减轻、营养不良、肌肉减少和骨质疏松症在帕金森病中已经很常见，并且可能被这种方法放大，因此现在人们往往不鼓励这种做法。
胃肠功能和左旋多巴药代动力学
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
该图说明了胃轻瘫和小肠微生物活性对帕金森病患者左旋多巴药代动力学的影响，并概述了改善胃肠功能和提高左旋多巴生物利用度的治疗策略。
促动力药物，尤其是多潘立酮，是治疗帕金森病相关胃轻瘫的主要药物，临床试验证明了DA-9701和Camicinal (胃动素受体激动剂）等新型促动力药物的潜在益处，而其他药物，如5-羟色胺5-HT4受体激动剂莫沙必利和普鲁卡因丙利、组胺激动剂尼扎替丁和胃饥饿素(ghrelin)激动剂对帕金森病的益处的证据仍然有限。
从食物中单独口服左旋多巴或与大剂量卡比多联合使用可以帮助提高左旋多巴的生物利用度。一些临床研究探讨了幽门螺杆菌感染、小肠细菌过度生长（SIBO）和便秘治疗对左旋多巴生物利用度和帕金森病运动反应并发症的影响。
肠道微生物在左旋多巴代谢中的作用也得到强调，并可能开辟新的治疗途径来改善帕金森病药物的吸收。绕过胃肠道的策略，包括非口服形式的多巴胺替代品和DBS，是治疗帕金森病运动症状的可能选择。
高度多样化的肠道微生物群及其丰富的酶库可以将许多药物转化为活性更高或活性更低的代谢物，现已被认为是药物药理、疗效和毒性个体间差异的主要因素。
在一项开创性的研究中，在271种不同的口服药物中，三分之二的药物被76种人类肠道细菌分离物中的至少一种显著耗尽，每种菌株代谢11-95种不同的药物。
细菌酪氨酸脱羧酶的发现可以在小肠中将左旋多巴转化为多巴胺，从而限制其生物利用度并可能导致外周多巴胺能不良反应，这为帕金森病患者对左旋多巴观察到的显著个体间反应提供了一种解释。
粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是负责左旋多巴脱羧的主要微生物。考虑到小肠细菌过度生长与运动严重程度和波动之间的关联，推测小肠中的细菌过度生长会导致酪氨酸脱羧酶或其他代谢左旋多巴的细菌酶的产生增加。
值得注意的是，左旋多巴肠道细菌代谢产生的多巴胺也会损害肠道运动，可能导致恶性循环，增加小肠细菌过度生长。
然而，目前几乎没有直接证据支持这些观点，部分原因是进入小肠的技术困难。帕金森病的所有研究都使用呼吸试验评估小肠细菌过度生长，如前所述，缺乏标准化。
一项针对18名帕金森病患者的小型研究发现，使用利福昔明进行西博治疗不会影响左旋多巴的药物动力学，但会改善治疗的及时性（但6个月后复发率为43%）。
肠道微生物也可以通过间接机制与左旋多巴相互作用，包括肠道环境的变化（例如，粘膜损伤和炎症），导致细菌降解产物与左旋多巴之间的无效吸收和竞争，以在小肠中进行主动转运。
例如，幽门螺杆菌相关性胃十二指肠炎伴胃低氯酸盐被认为可减少左旋多巴的吸收，左旋多巴在酸性降低的环境中溶解性较低。然而，幽门螺杆菌感染对左旋多巴药代动力学的影响尚不清楚。
一项小型研究（n=34）发现根除幽门螺杆菌后左旋多巴药代动力学得到改善；然而，另一项较大的研究（n=73）没有发现帕金森病幽门螺杆菌阳性和阴性患者之间左旋多巴的药代动力学有任何差异。
此外，尽管几项小型开放标签研究发现根除幽门螺杆菌后运动结果显著改善，但2020年发布的一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验（DBPC-RCT）在短(12周)或长(52周)随访后，未发现运动功能或运动波动（使用MDS-UPDRS和可穿戴传感器评估）或生活质量的改善。小肠细菌过度生长状态不影响本研究的结果。
虽然在本研究中根除幽门螺杆菌与任何临床意义的改善无关，但从长远来看或在疾病早期阶段，仍有可能改变根除幽门螺杆菌对帕金森病的影响。
各种微生物导向疗法有望在各种情况下进行症状管理或疾病治疗，但临床试验患者人数相对较少。
最好的证据来自粪菌移植（FMT）对严重梭状芽胞杆菌感染的治疗，证明了约90%的疗效，并为这些方法的临床应用提供了概念证明。
前面我们已经知道，饮食可以通过微生物群-肠-脑轴影响肠道微生物群的组成和中枢神经系统的神经活动。
★ 地中海饮食
前面已经提到，地中海饮食与帕金森的关联。
也有研究表明，坚持地中海饮食与前驱帕金森病的低发病率显着相关。
最近的一项随机临床试验调查了地中海饮食对帕金森病患者认知功能的影响，发现坚持地中海饮食可显着提高执行功能、语言、注意力、记忆力并改善认知功能。因此，地中海饮食可能是减少帕金森病发病和发展的有前景的干预策略。
地中海饮食
地中海饮食是以大量植物性食物为特征的健康饮食模式，如水果、蔬菜、谷类、豆类、坚果等，中低量的乳制品，以橄榄油为主，少量和中等量的鱼和肉，以及少量的红肉，用香料代替盐。
高膳食纤维是地中海饮食的特点之一。膳食纤维结构的细微变化可能强烈影响肠道微生物群的组成和功能。
扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？
将富含抗氧化剂的食物（对整体大脑健康很重要）加入饮食中。包括颜色鲜艳的和深色的水果和蔬菜。前瞻性研究发现膳食维生素 E 和胡萝卜素的摄入可以降低患帕金森病的风险。这些抗氧化剂可以中和氧自由基的作用，减少氧化损伤。
橄榄油是地中海饮食的主要脂肪来源，主要含有单不饱和脂肪酸，具有抗氧化活性并抑制α突触核蛋白聚集。橄榄油中的酚类化合物具有抗炎、抗氧化、神经保护和免疫调节活性。
补充水分，每天至少应饮用 8 杯水。
需要限制或避免摄入的：
避免食用含有大量胆固醇或饱和脂肪的食物，少吃肉类（尤其是红肉类）也很重要。
糖、盐、饮料的摄入量也应该严格限制。
尽量限制加工食品的摄入。
★ 禁食疗法
除了我们熟悉的地中海饮食，与预防或治疗帕金森病相关的饮食疗法还包括禁食疗法。
模拟禁食的饮食可以减少 MPTP 诱导的帕金森病小鼠黑质中多巴胺能神经元的损失。
间歇性禁食可以保护疾病动物模型中的神经元，减少多巴胺能神经元的数量并改善帕金森病的运动功能。
关于间歇性禁食详见我们上一篇文章：
间歇性禁食 & 肠道菌群 & 心血管代谢疾病
药物治疗时需要注意避免混合在一起的：
在服用药物治疗帕金森氏症时最好避免饮酒，因为酒精可能会干扰药物治疗。
对于一些帕金森病患者来说，如果服药时间与蛋白质或铁(以铁补充剂的形式)的摄入时间接近，那么服药时间的安排尤其成问题。这些人对药物的吸收很敏感。
总之，饮食可以调节肠道菌群的改变，并通过抗炎、减少氧化应激和神经保护作用对大脑产生影响。饮食介导的治疗可以作为治疗和预防帕金森病的新策略。
益生元主要是不易消化的碳水化合物，短链脂肪酸是由其发酵产生的。益生元是宿主微生物（或施用的益生菌菌株）利用的基质，具有健康益处。
在一项小型开放标签研究（n=19）中，富含不溶性纤维（一种常见益生元食物来源）的饮食改善了便秘、血浆左旋多巴生物利用度和运动功能。
此外，一项有87名参与者参与的开放性研究报告称，在接受益生元干预的帕金森病患者中，使用抗药性进行益生元干预后，非运动症状评分得到改善，粪便丁酸显著增加，粪便钙卫蛋白水平降低。
在仅接受饮食指导的患者中未观察到此类变化，并且两种干预措施均未导致微生物成分或便秘严重程度的显著变化。
帕金森病肠道微生物组的治疗调节
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
益生菌是活的微生物，当剂量足够时，可带来健康益处。
两项研究为多系列益生菌的价值提供了I级证据（作为添加益生元纤维的发酵乳服用（n=120）或作为每日一次的胶囊配方（n=72））用于治疗帕金森病便秘，据报道，肠道频率和粪便组成有所改善。
益生菌配方中包括各种乳酸杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）和肠球菌（enterococcus）菌株。由于这两项研究的干预持续时间仅为4周，因此需要进一步研究，以检查益生菌治疗帕金森病的长期疗效和安全性。
事实上，大多数益生菌制剂中都含有双歧杆菌和乳酸杆菌，但它们是帕金森病患者中已经普遍升高的两个属。肠球菌有时也包括在益生菌中，但已显示出强大的左旋多巴降解能力，强调在PD患者中使用这些益生菌时需要谨慎。
粪菌移植（FMT）对肠道微生物群的调节作用可能通过免疫、内分泌、代谢和神经通路对神经系统疾病的症状或进展产生影响。
粪菌移植在帕金森病患者便秘治疗中的潜在价值已在6名患者的病例系列和11名患者的开放标签研究中显示。
从供体向患者传播传染病或其他微生物介导的特征是与这种方法相关的潜在风险。
在两项研究中，供体粪便菌群均采用内窥镜管理，无重大不良事件发生。目前正在研究粪菌移植（FMT）对帕金森病运动和非运动症状的影响。
抗菌剂减少了许多肠道微生物的数量，可能无法区分有害微生物和有益微生物。此外，反复治疗（例如，反复出现的小肠细菌过度生长）也有产生抗生素耐药性的风险。
上文讨论了根除幽门螺杆菌或治疗帕金森病SIBO的抗生素。尽管在研究后1年的随访中，根除幽门螺杆菌并没有改善临床特征，但潜在的疾病改善效应仍然存在。
在几项研究中发现的安慰剂干预后小肠细菌过度生长状态的自发变化和治疗后相对较高的复发率突出了与研究和试图根除帕金森病患者小肠细菌过度生长相关的挑战。
后生元是指赋予健康益处的无生命（杀死的）微生物和/或其成分的制剂。作用于肠道相关靶点的小分子、生物制剂或代谢物可能包括抑制肿瘤坏死因子、Toll样受体或富含亮氨酸的重复激酶2信号、短链脂肪酸和肠道屏障恢复治疗，如紧密连接调节剂或粘液稳定剂。
其他有可能使帕金森病患者受益的微生物导向药物，包括小分子药物和生物制剂，尚未在临床环境中进行广泛探索。
给予短链脂肪酸和靶向抑制左旋多巴代谢细菌酶似乎具有特别的前景，但仍需在人类干预研究中进行测试。
免疫调节和肠道屏障恢复方法也值得进一步关注。抗TNF治疗可降低炎症性肠病患者的帕金森病发病率，已证明可使炎症性肠病患者的粪便微生物群组成向健康人的粪便微生物群组成转变，丁酸盐和相关底物的粪便水平与临床缓解有关。
针对肠道神经系统中帕金森病相关分子发病机制（例如，涉及α-突触核蛋白或葡萄糖脑苷酶）的策略可能代表另一个新的前沿；在一项开放性试验中，口服角鲨胺（建议以静电方式取代肠道神经元中的α-突触核蛋白聚集体）是安全的，并能显著改善帕金森病患者的便秘症状。
发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，患有早期帕金森病的人每周两次定期通过散步或园艺等活动进行一到两个小时的适度体育锻炼，他们的平衡、行走能力、力量和耐力可能会有所改善。
五年以上经常锻炼的早期帕金森患者，在认知测试中表现更好，症状进展较慢。
每周至少进行4小时中等强度到剧烈运动（比如走路或跳舞）的人，与没有进行那么多运动的人相比，平衡能力下降的速度要晚5年。
有规律的活动，即使是小量的活动，也会有产生影响。
不同形式的体力活动似乎有不同的效果：
研究表明，89% 的帕金森病患者会出现言语和声音障碍，包括声音轻柔、单调、呼吸沙哑和发音不确定。因此，患有帕金森的人不太能参与正常对话，或者对社交环境没有信心。
言语障碍会逐渐降低帕金森患者的生活质量。一个人越早接受基线言语评估和言语治疗，就越有可能随着疾病的进展保持沟通技巧。沟通是帕金森患者生活质量高、充满信心的关键因素。
音乐疗法作为一种发展相对成熟、安全、方便实施而又成本低廉的非药物干预方法，被广泛应用于帕金森病人的康复中。
★ 措施
根据音乐疗法的性质及其应用方式可将音乐疗法分为 3 种类型：
① 主动音乐疗法：
大多采用治疗师与病人合作的方式，通过让病人唱歌、跳舞等形式调节病人情绪，逐步提高病人适应外界的能力，是国外康复机构主要治疗方法之一。
② 被动音乐疗法：
多注重治疗师的引导作用，常在病人休息时进行，让病人在欣赏和感受音乐的过程中，通过音乐的节奏、音色等因素影响人的神经系统，从而达到治疗的作用。
③ 综合疗法：
综合疗法往往是主动、被动双管齐下，并不限于哪种方法的使用，如在绘画时听音乐以陶冶情绪，或用音乐导引练习气功等。通过综合考虑音乐风格、人格类型、文化背景 、兴趣爱好 、职业等因素开出音乐处方实行辨证施乐。
★ 效果
改善运动障碍，增加运动协调性
对11例男性帕金森病人实施音乐疗法方案，用维也纳测试系统（VTS）测量病人在听音乐前后的身体运动协调性，研究发现实施音乐疗法后病人肢体瞄准和直线追踪方面有显著改善。
从华盛顿大学医学院招募了 23 例帕金森病人进行音乐疗法实验，研究者让病人边走边唱自己熟悉且韵律感强的歌曲，结果发现当病人以与舒适的步态步调相匹配的节奏唱歌时，可以改善步态的协调性和稳定性，同时还增强了病人的语言清晰度和声音强度。
18 例帕金森病人随机分为干预组和对照组，干预组采用音乐疗法，病人根据音乐节拍做一些特定的舞蹈动作或跟着音乐唱歌，对照组则采用传统理疗方式，结果显示干预组病人在身体灵活性、步态等方面较对照组有显著改善，病人的跌倒次数也显著减少。
研究平板训练联合音乐疗法对帕金森病人冻结步态的影响，结果显示平板训练联合音乐干预能够显著缓解帕金森病人冻结步态，减少摔跤次数。
提高认知能力，改善吞咽功能和言语障碍
有研究招募了 25 例帕金森病高龄病人为研究对象，实验组病人接受音乐疗法 24 周，对照组不进行任何干预，结果发现实验组病人认知能力、处理速度、注意力、记忆能力较对照组有明显改善。
美国一项研究对 27 例帕金森病人进行音乐疗法干预后，病人吞咽功能明显改善，同时说话吐字也更加清晰，但在实验干预的过程中使用多个研究人员进行干预和评估，无法保证被测病人的 2 次评估是由相同的研究人员完成，因此不同的评估者的主观因素可能会影响评估结果。
对 4 例帕金森病人进行了为期 1 个月的音乐干预，结果显示音乐疗法提高了帕金森病人的声音强度和语言清晰度。和谐而又有节奏感的音乐能够有效改善帕金森病人的认知能力，同时也有利于病人的言语康复。
改善负面情绪，提高病人生活质量
将80 例帕金森病人随机分为对照组和实验组各 40 例，对照组接受常规治疗，实验组病人在常规治疗的基础上接受音乐干预，通过汉密尔顿抑郁量表评估干预后的效果，结果显示实验组抑郁评分明显下降，并激发了病人积极的情绪状态。
对 32 例帕金森病人进行为期 3 个月的随机对照实验发现，接受音乐干预的帕金森病人调节情绪的能力明显提高，同时病人也对音乐疗法提供的社交和创造性的交流方式表达了欣赏和喜爱，幸福指数也明显增高。
镁
矿物镁的摄入量低会使过量的重金属和毒素在大脑中沉积，从而导致帕金森和阿尔茨海默病。
当有足够的镁存在时，重金属不能在小肠中被吸收。镁在保护神经元免受铝和汞中毒的致命影响方面起着至关重要的作用。
镁也是治疗震颤最重要的自然疗法之一。研究人员发现，每天服用镁补充剂可以缓解手部震颤的症状。
富含镁的食物：
B族维生素
缺乏维生素 B9 和 B12可能导致最初表现为抑郁、焦虑甚至精神病的大脑问题。其他 B 族维生素可用于防止与年龄有关的脑萎缩，并可能防止记忆丧失。
谷胱甘肽
谷胱甘肽是抗氧化剂，能有效中和自由基损伤，并大大减少破坏神经元的氧化应激。
葡萄籽提取物
具有超强抗氧化作用，可减少大脑中的 DNA 碎片。它能够进入大脑，保护脑细胞免受自由基损伤。
帕金森病微生物组研究的当前差距和未来方向
Tan AH, et al.,Nat Rev Neurol. 2022
帕金森病微生物组研究重点正在从研究微生物组结构和潜力（即肠道中存在哪些微生物及其相对丰度和代谢潜力）转向通过使用多组学平台和机理研究来了解微生物功能。
根据观察性研究和基本机制研究的结果，以回答有关肠道微生物和代谢物在帕金森病发病、维持和进展中的作用的基本问题，该领域有望发展到微生物导向疗法的临床试验，从而将微生物组学转化为这种疾病患者的临床现实。
目前，有关肠道相关因素与人类帕金森病之间关系仍然存在很大的相关性，现在需要从观察性研究设计过渡到干预性研究设计。
然而，一些问题仍然存在，确定改变是否是疾病过程的因果关系或促成因素将是至关重要的。例如，与肠道微生物组分的相关性——可能反映了对疾病因素（如转运时间改变或炎症）的次要或共同的非特异性反应。
总之，关于胃肠道参与神经退行性路径，许多疑难杂症仍有待解开。我们希望这一领域的科学进步可以给人们带来新的诊断、预后和治疗方法，最终将改善帕金森病患者及其家人的生活质量。主要参考文献：
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Wang Q, Luo Y, Ray Chaudhuri K, Reynolds R, Tan EK, Pettersson S. The role of gut dysbiosis in Parkinson’s disease: mechanistic insights and therapeutic options. Brain. 2021 Oct 22;144(9):2571-2593. doi: 10.1093/brain/awab156. PMID: 33856024.
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