饮食对肠道真菌的影响及其与炎症性肠病的潜在联系

谷禾健康

有这样一些病人：经常性的腹痛、拉肚子、甚至便血、人也日渐消瘦，这很有可能是患有炎症性肠病。

炎症性肠病是一种慢性、非特异性的肠道炎症性疾病，因其顽固无法治愈且需要终身治疗的特点，又称为“绿色癌症”。目前全世界有超过1000万人患炎症性肠病。

在我国炎症性肠病的发病率也呈上升趋势，已经成为常见的肠道疾病，预计2025年患病人数将达到150万，且发病人群偏年轻化。如何预防和治疗炎症性肠病，成为了许多病友和大众关注的重点。

肠道微生物群是一个复杂而独特的实体，在宿主免疫、获取营养物质和强化肠道上皮方面发挥着重要的生理作用。与常见胃肠道疾病的预防、发病机制和进展有关。

虽然肠道微生物群主要由细菌主导，但先进的测序技术已经确定了共生真菌群落，统称为真菌群。大量研究和谷禾的检测数据发现，肠道炎症与微生物组成改变有关，称为肠道菌群失调。微生物群落改变与各种病理疾病有关，例如炎症性肠病(IBD)，但它们作为炎症的原因或后果的作用仍是正在进行的研究主题。

而饮食在预防和管理各种疾病方面起着至关重要的作用，被认为是全身炎症的重要调节剂。近年来，随着饮食与肠道微生物关系的深入研究，我们逐渐认识到饮食不仅塑造了肠道细菌的组成，同样也在悄然影响着肠道真菌群落的结构和功能，包括真菌发酵中涉及的代谢途径和酶。

本文将探讨饮食如何调节肠道真菌群，并分析这一过程与炎症性肠病(IBD)之间的潜在联系，为未来饮食疗法在IBD治疗中的应用提供新的视角和研究方向。

01
炎症性肠病的患病情况和当前疗法

☆ 什么是炎症性肠病？

炎症性肠病(IBD)是一种慢性、非特异性的肠道炎症性疾病。包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。克罗恩病涉及所有粘膜层，可在胃肠道的任何区域发现，并被细分为穿透性或狭窄性表型。溃疡性结肠炎累及直肠并向近端延伸，涉及粘膜和粘膜下层。

克罗恩病

-主要表现：腹泻、腹痛、大便带血、消瘦、乏力。

-可能还会出现：发烧 、关节痛、关节僵硬、眼睛红肿及疼痛、儿童生长或性发育延迟、皮肤红肿及发痛、口腔溃疡。

–并发症包括：瘘管、狭窄、脓肿、肠穿孔。

溃疡性结肠炎

主要表现：腹泻，多见黏液血便，常常伴发下腹部疼痛尤其以左下腹部疼痛多见。

可能还会出现：腹痛、腹胀、食欲不振、恶心、呕吐、发热、营养不良、关节炎、口腔溃疡。

并发症包括：下消化道大出血，肠穿孔、中毒性巨结肠及癌变。

☆ 炎症性肠病患病率有多高？

近几十年来，炎症性肠病(IBD)发病率逐年上升，目前已成为全球性疾病，具有显著的患者发病率和卫生保健负担。

在全球范围内，IBD的患病人数从1990年的332万例增加到2010年的490万例，增加了47%。据相关数据推测，预计到2025年，全球超过1000万人受到炎症性肠病的影响，我国炎症性肠病患者将达到150万，且以青壮年居多，发病高峰年龄为15至40岁。

注：在欧洲和北美，IBD已经逐步发展为常见疾病。比如在患病率最高的国家，UC和CD的患病率都已高达823/10万。在美国，目前大约有160万UC或CD患者，每年约7万人确诊为IBD。目前中国地区IBD发病率为1.96/10万-3.14/10万左右。

☆ 为什么会得炎症性肠病？

目前暂未明确炎症性肠病的发病机制，可能与多种因素有关：包括遗传因素、感染因素、过度反应的T细胞介导的免疫因素、环境触发因素、生活饮食因素和肠内微生物群因素。

炎症性肠病的日益流行引发了基础科学和临床研究的广泛关注，促使研究者们致力于开发有效的短期和长期治疗方案。这些研究的统一目标是显著减少患者的住院率，并同时提高患者的生活质量，以应对这一日益严重的健康问题。通过不断探索和创新，找到了一些有效的治疗方法，以改善患者的整体健康状况和生活体验。

▸ 药物治疗

抗炎药物短期效果好

炎症性肠病(IBD)的药物治疗是双管齐下的，旨在诱导或维持缓解。包括皮质类固醇和5-氨基水杨酸在内的抗炎药物可以通过多种方式给药，并且在及时诱导活动期病情缓解方面最为有效。

生物制剂可改善长期预后并提高疗效

相比之下，免疫调节剂和生物制剂起效较慢，但可以通过实现长期缓解维持来改变疾病轨迹。生物制剂是基于蛋白质的分子，可以阻断促炎细胞因子。

近年来，生物制剂已成为IBD治疗的基石，有证据表明，在IBD病程早期应用生物制剂可改善长期预后并提高疗效。此外，鉴于生物源化合物耗尽其开放性，生物疗法变得更具成本效益。

注：目前批准了四种不同类别的生物制剂:抗TNF制剂、抗整合素制剂、抗白介素12/23 IgG 1κ制剂和鞘氨醇-1-磷酸(S1P)抑制剂。

生物疗法的出现减少了炎症性肠病(IBD)相关的住院和腹部手术，然而，与IBD相关的总体发病率仍然很高。

▸ 饮食疗法

炎症性肠病(IBD)患者经常询问饮食策略来控制他们的胃肠道症状。饮食调节作为一种非药物疗法，具有显著的益处，其可以调节炎症和促进粘膜愈合并且基本没有副作用。

肠内营养

纯肠内营养(EEN)是一种通过消化道提供全面营养的方法，包括营养全面的流质饮食。在儿科克罗恩病患者中使用纯肠内营养(EEN)显示出与类固醇相似的功效，促进黏膜生长而无相关副作用。

部分肠内营养(PEN)，允许一些食物摄入，比EEN耐受性更好，以克罗恩病排除饮食(CDED)为例。避免或减少动物/乳制品脂肪/蛋白质、小麦和食品添加剂的饮食相结合，允许逐渐重新引入水果、蔬菜和豆类以提高食物的灵活性。

特定碳水化合物饮食

一些针对成年IBD患者的饮食，如特定碳水化合物饮食(SCD)，已经显示出减轻胃肠道症状的前景。SCD限制IBD患者难以吸收的复合碳水化合物，避免食用谷物、淀粉类蔬菜、乳制品、糖和甜味剂以及某些食品添加剂。

地中海饮食

地中海式饮食最近受到了关注，因为它限制较少，但却和SCD一样有效。这种饮食强调水果、蔬菜、坚果、鱼、全谷物、油性鱼和橄榄油，可以减少炎症，同时限制具有促炎症特性的动物脂肪/蛋白质和食品添加剂。

高膳食纤维并不总是有益

虽然膳食纤维通常被认为对健康有益，但一些炎症性肠病患者，尤其是在疾病活动期，对高纤维食物的耐受性降低。

在活动期疾病患者中证明，某些纤维，特别是低聚果糖(FOS)，触发了促炎细胞因子IL-1β。而用来自非IBD或轻度感染患者的微生物群发酵FOS减少了IL-1β的分泌。但这种减少在大多数患有中度或重度IBD患者的微生物群中并不存在，这表明共生微生物群对FOS的发酵不足可能导致异常的免疫反应。

尽管饮食在炎症性肠病(IBD)发病机制中的作用已被认可，但我们对其对IBD进展的影响仍不够深入。目前尚未定义一种能够促进活动性疾病成年患者病情缓解的“IBD饮食”。需要加强对饮食对人类肠道影响的理解，特别是饮食与肠道微生物之间的关系及其在炎症中的作用。

最近的研究表明，肠道微生物群对不同纤维的反应存在相当大的个体间差异。菊粉和欧车前纤维的微生物群组成和功能差异很大，一些个体具有纤维抗性微生物群，而另一些个体具有纤维敏感性微生物群。这强调了个性化饮食建议的必要性，特别是在管理肠道健康和炎症方面。

02
肠道中的真菌及其与细菌的关系

人类肠道内居住着超过100万亿个微生物，包括细菌、古菌、病毒和真菌。这些微生物统称为肠道微生物群。肠道微生物群是一个复杂而独特的实体，与常见胃肠道疾病的预防、发病机制和进展有重要联系。

☆ 真菌虽然只占肠道微生物群的一小部分，但与多种疾病相关

然而，肠道中超过99%的微生物基因属于细菌，真菌只构成了常驻微生物群的一小部分，在不同的身体部位，包括皮肤、泌尿生殖系统、呼吸道和胃肠道，已经鉴定出390多种真菌。

尽管与细菌相比，真菌的多样性和丰度较低，但真菌的组成和功能与多种疾病有关，包括炎症性肠病、结直肠癌和代谢综合征。

☆ 肠道核心真菌群

然而，微生物组的研究主要集中在细菌上，而对真菌等其他重要的微生物组关注不够。真菌是单细胞或多细胞的异养真核生物，具有惊人的分解和获取营养物质的能力。

早期的研究集中在真菌对肠道健康的潜在危害上，随着人类微生物组项目的出现，真菌物种作为具有共生和互利关系的微生物组的必要组成部分获得了证明。

人体肠道内真菌的多样性和丰度较低，但个体之间存在相当大的可变性，然而，一些真菌物种在个体之间是共享的，这表明可能存在肠道核心真菌群落。

为了描述哪些真菌物种是本地的并有助于肠道健康，真菌群落被分为常驻和非常驻物种。常驻物种具有在缺氧的肠道环境中生长的内在能力，包括子囊菌门、担子菌门和接合菌门中的属，例如假丝酵母菌属(Candida)、马拉色菌属(Malassezia)和枝孢菌属(Cladosporium)。

相比之下，非常驻物种是通过非培养技术在肠道中分离出来的，常见的非常驻物种包括酵母属(Saccharomyces)，曲霉属(Aspergillus)，以及青霉菌属(Penicillium)等。非常驻物种通常是外部影响的产物，如短期饮食暴露或环境触发因素。这个亚群占分离真菌种类的三分之二。

念珠菌

常驻真菌中最常报道的是假丝酵母菌(Candida)，假丝酵母菌又称念珠菌。包括白色念珠菌(C.albicans)、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)，以及光滑念珠菌(C.glabrata)。

具有共生和致病双重特性

白色念珠菌是一种具有共生和致病双重特性，最广为人知的是作为肠道、口腔粘膜、阴道和血液的条件致病菌。它是每年数百万阴道和口腔感染病例的原因，当感染免疫低下的宿主时，导致显著的死亡率。

经历肠道诱导的转变更适合营养吸收

白色念珠菌当暴露于哺乳动物肠道时，会经历“胃肠诱导的转变”,这被认为部分是由于WOR1转录因子，导致更适合短链脂肪酸(SCFA)和N-乙酰氨基葡萄糖营养吸收的表型变化。

白色念珠菌的形态转变机制尚未完全了解，初步研究认为宿主上皮细胞在其中起调节作用。

马拉色菌

马拉色菌属主要以皮肤的定植者和病原体而闻名，也是肠道内第二普遍的真菌种类。其中，M.globosa、M.restricta、M.sympodalis和M.pachydermatis是肠道中最普遍的物种。

马拉色菌经常定植于富含皮脂的区域

几乎所有种类的马拉色菌属不合成脂肪酸，而是依赖外部来源的脂质，这解释了它们在人类皮肤富含皮脂的区域增殖。

在肠道内，脂质可从胆汁盐中获得，胆汁盐由胆汁酸通过肝细胞合成。人们对马拉色菌如何在人类肠道中定植仍然知之甚少，相互竞争的假设包括从人体皮肤间接暴露或由于婴儿期摄入母乳。

在炎症性肠病患者中更多，并可能导致黏膜炎

无论机制如何，马拉色菌都是真菌定植的主要参与者，最近的研究表明它与肠道共生有关。然而，在某些情况下，马拉色菌具有致病潜力，会诱发有害的、异常的免疫反应。

在皮肤上，它与脂溢性皮炎和花斑癣的发病机理有关。与肠道相比，马拉色菌在胰腺导管腺癌组织中的相对丰度更高，通过刺激模式识别受体甘露糖结合凝集素(MBL)与肿瘤发生有关。与健康对照者相比，在炎症性肠病患者中发现的马拉色菌相对比例更高，并且被认为会导致粘膜炎。

酵母菌

酵母菌被认为是人类肠道的非常驻真菌，通常是短暂的定植者和饮食习惯的结果。其中最主要的物种是酿酒酵母。它有助于面包发酵、啤酒酿造，可用作食品添加剂。它在肠道微生物组稳态中的作用经常被忽视。

有助于减轻胃肠道疾病引起的腹泻

最近的研究表明，酵母菌确实可以在肠道中茁壮成长，代谢被称为粘蛋白的高度糖基化蛋白质。布拉氏酵母菌(S.cerevisiae var. boulardii)，为酿酒酵母变种，是一种众所周知的益生菌酵母物种，已知有助于解决各种胃肠道疾病，包括旅行者腹泻和抗生素相关性腹泻。研究表明克罗恩病(CD)患者的结肠通透性降低之后，使用布拉氏酵母菌有助于治疗CD。

➤ 菌群之间的关系

胃肠道承载着一系列微生物，它们共同形成复杂而动态的生态系统。最近，人们开始关注细菌-真菌的相互作用，因为它们与疾病有关。

细菌-真菌存在互惠共生和竞争

细菌-真菌相互作用可能是互利的，然而，建立特定生态位或营养的竞争可能导致细菌和真菌的失衡。有各种各样的机制参与细菌-真菌的相互作用和拮抗作用。

一项研究表明，纤维发酵过程中细菌产生的短链脂肪酸本身具有抗真菌的特性。另一项研究发现细菌细胞壁合成过程中分泌的肽聚糖片段直接结合并灭活白色念珠菌，阻止其从出芽酵母转变为细长的菌丝。

稳定的肠道细菌群有助于抵抗病原真菌

一个稳定多样的肠道细菌群落调节其真菌对应物。在肠道炎症或长期使用抗生素期间，肠道中的细菌数量减少，使其容易受到侵袭性真菌物种的影响。这在一项涉及用万古霉素治疗的小鼠研究中得到强调，该研究显示在没有细菌种类的情况下存在播散性白色念珠菌感染。因此，病原真菌不仅受宿主免疫的调节，还受各种共生细菌的调节。

真菌和细菌相互作用以优化它们的微环境。肠道微生物产生一种称为生物膜的细胞外基质，以防止抗菌因子。体外研究表明，热带念珠菌(C.tropicalis)、大肠杆菌(E.coli)和粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)共生作用，形成比它们单独产生的能力要厚得多的生物膜。

扫描电子显微镜揭示了这三种生物体之间的密切相互作用，粘质沙雷氏菌使用菌毛将大肠杆菌和热带念珠菌连接在一起。

03
IBD患者的肠道真菌群及其对免疫反应的影响

众所周知，炎症性肠病(IBD)患者体内的微生物群发生了改变，以往的研究主要集中在细菌的相对失衡上。IBD患者的细菌生物多样性降低，来自厚壁菌门的细菌相对减少，来自变形杆菌门的细菌相对增加。

炎症性肠病患者的真菌群落主要由子囊菌门和担子菌门的真菌组成，最常见的属包括酵母属、德巴利酵母(Debaryomyces)、青霉属、曲霉属，以及念珠菌属。

☆ 不同IBD表型真菌群落存在差异

炎症性肠病涉及疾病表型的异质性集合。疾病的表型和炎症的程度与独特的菌群特征有关。在克罗恩病(CD)中，与仅发生在结肠的疾病相比，霉菌种群因累及回肠的疾病而异。特别是，保留回肠的CD显示出较高的念珠菌和德巴利酵母菌，而曲霉菌属(Aspergillus)和毕赤酵母菌(Pichia)在回肠受累的CD中的丰度较高。

在疾病发作期间，与对照组相比，担子菌门与子囊菌门的比率增加。在物种水平上，处于活动发作期的克罗恩病患者显示出念珠菌属、Gibberella moniliformis、Alternaria brassicicola和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)的相对丰度更高。

当根据疾病程度分类时，菌群组成的变化在溃疡性结肠炎(UC)中最为突出。直肠炎患者的青霉菌相对丰度最高，随着疾病程度向近端进展呈负相关。与直肠炎患者相比，毕赤酵母菌(Pichia)在左侧结肠炎患者中的比例过高。

☆ 白色念珠菌增加，导致促炎细胞因子释放

随着与炎症性肠病发作相关的独特微生物组特征得到进一步验证，真菌致病因子在促炎状态中的作用逐渐被认可。

与健康对照相比，炎症性肠病(IBD)患者肠道中白色念珠菌的丰度增加。在菌丝形式中，白色念珠菌上调内皮转化酶1(ECE1)基因，导致ECE1蛋白的丰度更高。这种蛋白质经过蛋白水解加工以释放其活性形式，称为念珠菌溶血素。

念珠菌溶血素是一种31个氨基酸的溶细胞肽，以破坏上皮细胞质膜和刺激编码促炎细胞因子的转录因子而闻名。念珠菌溶血素还损害巨噬细胞的功能，对其抗真菌能力产生负面影响。与健康对照相比，一组克罗恩病患者表现出对念珠菌溶血素特异性的IgA介导的反应水平较低。这表明炎症性肠病患者的高免疫原性真菌病原体没有得到充分控制，并可能导致其促炎状态。

☆ 可作为炎症的替代标志物

作为炎症性肠病中真菌分析的副产品，某些物种已被确定为炎症的替代标志物。与同一克罗恩病(CD)患者体内的发炎组织相比，发现酿酒酵母在非发炎组织中的相对丰度更高。活跃发作的克罗恩病患者表现出更高水平的抗酿酒酵母抗体(ASCA)。

抗酿酒酵母抗体(ASCA)也被用于疾病预测，与对照组相比，在后来诊断为CD的患者中发现的ASCA 水平更高。此外，ASCA已被推断为疾病严重程度的预测指标，与ASCA IgG阴性的CD患者相比，ASCA IgG阳性患者的手术干预率更高。

对患有克罗恩病患者进行定期筛查抗酿酒酵母抗体(ASCA)尚未渗透到临床医学的常规实践中，但它作为一种辅助的、无创的疾病活动和严重程度的衡量方法继续显示出前景。

➤ 肠道真菌群对免疫反应有什么影响？

肠道真菌通过先天和适应性免疫系统影响宿主免疫，这是由真菌细胞壁成分和肠道免疫细胞的模式识别受体(PRR)之间的相互作用引发的。

真菌激活先天免疫和适应性免疫

真菌的吞噬作用导致各种免疫反应的激活，以努力控制真菌的定居。当这些调节机制功能障碍或缺失时，真菌定植不受抑制，导致肠道微生物结构紊乱和肠道炎症。

通过几个检查点，先天和适应性免疫系统可以区分共生真菌或致病真菌。鉴于白色念珠菌可作为共生因子或致病因子，通常用于免疫学分析，以帮助区分这些不同的免疫反应。蛋白质相关分子模式(PAMPs)白色念珠菌和其他真菌与肠道单核吞噬细胞(MNPs)上的toll样受体(TLRs)、C型凝集素受体(CLRs)和NOD样受体(NLRs)相互作用。

例如，巨噬细胞甘露糖受体1(MMR)、树突细胞特异性ICAM3抓取非整合素(DC-SIGN)和巨噬细胞诱导型C-型凝集素(MINCLE)识别某些真菌细胞壁上富含甘露糖的结构。常见的MNPs C型凝集素受体包括dectin-1和dectin-2。dectin-1与真菌β-葡聚糖结合后刺激构象变化，暴露其尾部的免疫受体基于酪氨酸的激活基序(ITAM)，随后被SRC家族激酶磷酸化。这一过程使得磷酸化的ITAMs能够与脾酪氨酸激酶(Syk)的SH2结构域结合，激活含有胱天蛋白酶募集结构域的CARD9，并引导Th-17细胞的诱导，动员中性粒细胞进入肠道。

共生和致病形态分别通过不同的免疫途径影响肠道炎症

dectin-1与白色念珠菌或曲霉菌上的β-葡聚糖结合，促进生物活性IL-1β从非活性形式pro-IL-1β通过非经典caspase-8炎性小体激活。重要的是，caspase-8炎性小体的激活不依赖于真菌物质的内化。因此，dectin-1能够在识别外部真菌细胞壁成分后，通过激活IL-1β产生快速有效的反应。IL-1β是IL-1家族的一员，以诱导全身炎症而闻名，同时也能防御外来抗原。作为对真菌识别的反应，IL-1β刺激辅助性T细胞，动员中性粒细胞，并增强吞噬作用，以改善肠道中真菌病原体的清除。

当白色念珠菌处于共生酵母形态时，其负责炎症小体和IL-17通路的PAMPs被隐藏。当它转变为致病菌丝形式时，炎症小体通路和IL-17信号通路被激活。特别是，TLR会分泌细胞因子，如IL-1β、IL-23和IL-6，促进CD4+ T细胞激活进入Th17谱系。Th17细胞则分泌IL-17，招募巨噬细胞、中性粒细胞和抗菌肽，产生有效的抗真菌反应。因此，致病真菌上的PAMPs与宿主树突状细胞上的PRR之间的独特相互作用决定了炎症反应。

共生真菌通过训练免疫系统增加对病原体的抵抗

真菌群在宿主免疫中发挥重要作用。参与真菌识别的巨噬细胞和单核细胞在接触共生真菌(如酿酒酵母)后会获得训练，进一步接触细菌或真菌时，TNF-α和IL-6的产生会增加。

真菌共生菌直接参与稳定肠道稳态，白色念珠菌能够在宿主应激时脱落其致病菌株，保护宿主免受细菌和真菌病原体的侵害。

此外，真菌共生对结肠炎相关的致癌作用也有保护作用。与野生型小鼠相比，真菌耗尽的小鼠在施用氧化偶氮甲烷-葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)后结肠肿瘤发生率更高，而补充外源性IL-18则显著降低肿瘤发生率。因此，真菌共生通过炎症小体途径在预防结肠炎及其相关癌症中发挥重要作用。

04
饮食调节→肠道真菌群

鉴于肠道微生物组的广泛多样性及其对人类健康的独特、多模式影响，优化肠道微生物组以改善健康的机制已成为许多新兴研究的焦点。饮食不仅是胃肠道内许多微生物成分的载体，也是其主要营养来源。因此，饮食调节可以通过微生物群组成和功能的变化间接传播起到促炎或抗炎作用。

例如，以植物为基础的饮食与肠道细菌向更具抗炎性的转变有关，其特征是更高的普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)，直肠真杆菌(E.rectale)和两形真杆菌(Eubacterium biforme)，均为丁酸盐生产者。

注：丁酸盐对人体健康的重要性已经在谷禾之前的多篇文章中有过具体讲述。

相反，以肉类为基础的饮食与更易引发炎症的特征相关，这些特征包括活泼瘤胃球菌属(Ruminococcus gnavus)和柯林斯氏菌物种(Collinsella species)的增加。

然而迄今为止，大多数饮食微生物组研究关注点主要集中在细菌种群的组成和功能变化上。鉴于真菌群落在肠道健康中的重要性，有必要进一步研究饮食调节对这一重要群落的影响。这一更广阔的视角会增强我们对饮食如何针对微生物群的所有关键成员的理解，为它们对肠道健康和疾病的影响提供更全面的见解。

▸ 富含碳水化合物的饮食

可消化的碳水化合物，如单糖、二糖和淀粉多糖，在被身体消化分解为能量并吸收。相比之下，大多数不易消化的碳水化合物或纤维与胃肠道微生物群相互作用，主要在结肠中进行发酵。这个发酵过程产生气体、短链脂肪酸和其他代谢物。

• 念珠菌与近期摄入的碳水化合物呈正相关

研究表明念珠菌与最近的碳水化合物摄入呈正相关。此外，发现高果糖、葡萄糖、麦芽糖和蔗糖的摄入增加了内皮细胞的粘附假丝酵母物种(白色念珠菌，热带念珠菌，以及克柔念珠菌)到上皮细胞。此外，减少饮食中的单糖和淀粉已被证明可以减少肠道中念珠菌的慢性过度生长。

• 高碳水化合物饮食的真菌变化

观察到，与健康的日本人相比，健康的印度成年人的粪便微生物群中含有更高比例的念珠菌和普雷沃氏菌，这可能是由于印度成年人对膳食植物多糖的摄入量较高。

高碳水化合物饮食增加了五个真菌属:

Pleurotus ↑↑↑

Kazachstania ↑↑↑

Auricularia ↑↑↑

Paraphaeosphaeria ↑↑↑

Ustilaginaceae ↑↑↑

并降低了布氏白粉菌属(Blumeria)。

相反，低碳水化合物饮食导致了肠道真菌群落的显著变化，减少了:

Blumeria ↓↓↓

Agaricomycetes ↓↓↓

Malassezia ↓↓↓

Rhizopus ↓↓↓

Penicillium ↓↓↓

增加了Ustilaginaceae。

一些真菌群也可以产生短链脂肪酸，并呈正相关

多项研究表明念珠菌有助于将复杂的碳水化合物发酵成单糖，单糖是其他微生物的能量来源。对猪的研究发现，饮食中碳水化合物含量的差异与不同的真菌种群和短链脂肪酸(SCFA)产量有关。具体来说，低碳水化合物饮食的猪具有较低水平的乙酸盐、丁酸盐和总短链脂肪酸，一些真菌属与这些短链脂肪酸正相关，包括Tomentella，Metschnikowia和Loreleia。

人类研究中膳食碳水化合物调节对肠道真菌的影响

Buttar J,et al.Gut Microbes.2024

因此，膳食碳水化合物的摄入可能会影响肠道真菌种群及其代谢活动，未来的研究应侧重于阐明不同碳水化合物影响真菌群落的确切机制。

▸ 富含蛋白质的饮食

肠道微生物群高度参与蛋白水解发酵，产生短链脂肪酸、支链脂肪酸(BCFA)、气体和有害的腐败代谢物，如氨、胺和硫化氢。

• 真菌对氨基酸的高利用率提高其在肠道中的存活率

一项体外研究发现，氨基酸利用率与真菌生长呈正相关。氨基酸可以作为白色念珠菌的碳源，因为这种真菌物种产生蛋白酶并具有寡肽转运蛋白，使白色念珠菌能够通过代谢途径调节适应不同的环境。

在另一项研究中，发现酿酒酵母(S.cerevisiae)和无冠构巢曲霉(Aspergillus nidulans)使用转运蛋白，如氨基酸-多胺-有机阳离子(APC)超家族和主要促进剂超家族(MFS)来利用氨基酸，这可以提高真菌在肠道中的存活率。

• 高蛋白饮食与念珠菌丰度呈负相关，与酵母菌呈正相关

很少有研究评估富含蛋白质的饮食对人类的影响。研究了影响肠道真菌群落稳态的因素，发现乳制品消费是一种高蛋白食物来源，与念珠菌呈负相关，与酵母菌呈正相关。

▸ 富含脂肪的饮食

膳食脂肪主要在小肠中被消化和吸收，并在小肠中代谢，为身体提供能量和各种脂肪酸。一项人类研究表明，脂肪会影响肠道真菌群落。具体来说，证明了念珠菌与总饱和脂肪消耗量呈负相关。

• 脂肪酸可能抑制真菌的生长

体外研究表明，不同真菌物种将脂肪酸和脂肪醇代谢为碳源和能源的效率差异很大。脂肪酸可以抑制真菌的生长。在专注于食品防腐的研究中，发现饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸和氧化脂质具有抗真菌特性。

由于缺乏研究调查脂肪对人类肠道真菌群落的影响，这些饮食成分对肠道真菌群落的影响仍然不清楚。然而，在一项小鼠研究中，与喂食标准食物的小鼠相比，喂食高脂肪饮食的小鼠几种真菌类群有所增加，包括Alternaria, Saccharomyces, Septoriella和Tilletiopsis。

动物模型中饮食调节对肠道菌群的影响

Buttar J,et al.Gut Microbes.2024

虽然膳食脂肪对能量代谢至关重要，但它们对肠道真菌群落的影响还不太清楚。未来的研究还需要深入研究膳食脂肪在塑造肠道真菌群落中的作用。

▸ 饮食习惯和模式的影响

已经发现某些饮食习惯和模式显著影响肠道真菌群落的组成。城市化和饮食习惯的变化会导致中国不同地区人群真菌组成的差异。

这项研究确定了食用酪乳和蓝莓茶与Tetrapissipora blattae、Sugiyamaella lignohabitans、Kazachstania naganishii等的存在之间的相关性。

此外，红茶和猪肉的消费与镰刀真菌属(Fusarium spp.)的四个物种的组成有关。

在另一项研究中，发现杏仁和开心果的摄入与念珠菌和青霉菌属呈负相关。此外，对动物性饮食和植物性饮食进行了比较分析，结果显示动物性饮食组中Neosartorya fischeri（一种源自青霉属的真菌）的丰度更高。

• 素食者体内易出现食源性真菌

研究表明，超过60%的素食者粪便样本中存在食源性真菌，如青霉菌和曲霉菌，以及潜在的致病真菌，如镰刀菌和马拉色菌，但这些真菌类群在食用西方饮食的个体中很少发现。小鼠研究进一步支持饮食调节对真菌群落特征的影响。与标准食物相比，喂食加工饮食的小鼠的总体真菌多样性降低。

• 酵母菌可能随饮食来源进入体内

另一个值得注意的方面是我们的食品中普遍存在常见的肠道真菌，例如酿酒酵母(S.cerevisiae)和汉斯德巴氏酵母菌(Debaryomyces Hansenii)。这些真菌常见于乳制品、面包、果皮(包括葡萄)、普洱茶和奶酪中，因此很难确定这些真菌物种是真的存在于肠道中，还是在自然界中更短暂。

研究发现，食用不含酿酒酵母的饮食导致酿酒酵母水平从基线时的86%大幅降低到无酿酒酵母饮食2天后ITS读数的 0.1%。这表明酿酒酵母的丰度高度依赖于这种真菌物种的饮食来源。

因此，探索特定真菌物种对疾病潜在影响的研究应考虑食物来源的真菌分类群的潜在短暂性。这种考虑很重要，因为它可能会影响这些物种在健康和疾病中的重要性。

• 利于真菌群落稳态和健康的饮食

最近的营养学研究利用Mycobiome 饮食来选择性地改变肠道中真菌的组成。Mycobiome 饮食的特点是消耗瘦肉或植物蛋白、单不饱和脂肪或多不饱和脂肪、富含纤维和抗性淀粉的食物，同时避免加工的高糖食物。

遵循Mycobiome饮食28天导致念珠菌的丰度下降了72.4%，尤其是白色念珠菌和热带念珠菌。此外，Mycobiome饮食增加了一些有益真菌物种的浓度，包括Pichia kluyveri和Galactomyces geotrichum。

这种饮食除了对肠道菌群的有益影响外，还使小肠细菌过度生长患者的细菌过度生长减少，并改善了所有参与者的疲劳、睡眠、腹胀、便秘和腹泻。

▸ 膳食成分的真菌发酵

尽管研究表明，真菌群落随着饮食而变化，但我们对饮食对这些微生物功能潜在影响的了解仍然有限。据了解，细菌和真菌群落都产生代谢物，这些代谢物不仅形成它们自己的群体，而且对其他群落成员和各种宿主细胞群体施加影响。

作为对高纤维饮食的响应，肠道细菌上调功能途径和酶，使纤维发酵产生短链脂肪酸，特别是丁酸。

真菌作为真核生物，表现出与细菌等原核生物不同的代谢特征。真菌具有发酵植物细胞壁的代谢途径和酶，一些真菌种类在食品工业中用于乙醇生产，并通过发酵果胶、纤维素和木质素等纤维产生乳酸和气体。

真菌在降解纤维素纤维方面优于细菌。真菌产生更多的甲烷、乙酸盐和甲酸盐，而细菌产生更多的丁酸盐和丙酸盐。

重要的是要考虑代谢物在调节肠道细菌和真菌之间的作用。代谢物，如胆汁酸，可以影响微生物的相互作用，因为真菌有能力通过胆汁酸的转化对细菌的生存力产生不利影响。

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小贴士

饮食对改变真菌群落组成的影响可能不直接归因于饮食成分对肠道真菌的影响。相反，这些影响可能是间接的，源于肠道细菌的调节，进而影响真菌的组成。

由于阐明饮食如何调节肠道真菌群落背后的机制的证据有限，有必要进行进一步的研究来辨别饮食对肠道真菌群落的直接和间接影响。

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结语

肠道微生物组是一个复杂而独特的实体，能对环境、饮食和疾病的变化做出反应。它充满了来自各个种群的微生物，通过复杂而动态的关系相互作用。虽然细菌是微生物组稳态中最重要的部分，但真菌在其中也起着不容忽视的作用，参与机会性病原体的调节和原本无法获得的营养物质的发酵。

菌群结构的改变与菌群失调有关，菌群失调是一种与包括炎症性肠病(IBD)在内的各种慢性疾病有关的发炎免疫状态。菌群概况因IBD表型和严重程度而异，菌群标志物有望作为疾病进展的指标。

还需研究饮食对非细菌微生物群的调节作用，以及参与真菌发酵和膳食成分利用的代谢途径和酶的机制。深入了解饮食如何影响肠道菌群的组成和功能至关重要。这些知识将帮助确定饮食疗法是否应该专门针对肠道真菌，从而可能减轻炎症并改善炎症性肠病患者的预后。

主要参考文献

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Raimondi S, Amaretti A, Gozzoli C, Simone M, Righini L, Candeliere F, Brun P, Ardizzoni A, Colombari B, Paulone S, et al. Longitudinal survey of fungi in the human gut: ITS profiling, phenotyping, and colonization. Front Microbiol. 2019. Jul 10;10:1575.

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调节肠道菌群，利用好15种天然抗生素

谷禾健康

抗生素自问世以来挽救了无数生命

曾被誉为治病的“神药”，风靡全球。

然而，由于抗生素药物的滥用

它开始变得越来越无效

更可怕的是

一些药物抗生素还伴有有害的副作用，如呕吐、腹泻、过敏反应、皮疹，

甚至还会导致人的微生物群失调，并伴有免疫系统减弱及慢性炎症发展…

现如今，在“不要滥用抗生素”的呼吁下

很多人都知道吃抗生素对身体不好

明知不好却依然摆脱不了啊…

有没有别的方式可以帮助预防改善？

天然抗生素或许可以帮到你

其实在日常生活中常见的食物，一些植物或者提取物也能达到同样的效果，它们的杀菌特性展现其作为天然抗生素治疗的潜力，本期我们为大家介绍15种天然抗生素。

大蒜在历史上一直被广泛用于治疗和预防疾病。最近的研究评估了大蒜的潜在益处，包括其抗菌、抗真菌和抗病毒活性。

 作用机理 

大蒜素是大蒜中的主要活性化合物，负责其大部分抗菌活性。它对多种细菌菌株有效，包括多药耐药菌株。

大蒜素通过阻断对能源生产至关重要的酶（乙醇脱氢酶、乙酰辅酶 A 合成酶和乙酸激酶）维持细胞结构来杀死细菌。

此外，大蒜素可以通过阻断生物膜的形成来阻止细菌和真菌的生长，人体内大多数持续性感染源于生物膜，能阻断生物膜的形成意义重大。

有关生物膜感染，详见：

 抗 细 菌 性 

在接受14天治疗的60名患者中，大蒜素单独或与标准抗生素联合帮助34名患者根除幽门螺杆菌感染。然而，在对17人进行的2次试验中，大蒜对这种感染无效。

此外，在对75名健康人群进行的临床试验中，一种大蒜提取物漱口水降低了口腔变异链球菌的水平。

* 变异链球菌具有分泌酸性物质腐蚀牙釉质的特点，为人类主要致龋齿菌之一。

大蒜提取物可能有助于治疗牙龈肿胀和预防蛀牙，因为它们可以杀死试管中的口腔致病菌，

例如：牙龈卟啉单胞菌 Porphyromonas gingivalis、

中间普氏菌 Prevotella intermedia、

Aggregatibacter actinomycetemcomitans。

它还提高了其他抗生素在试管中对铜绿假单胞菌的有效性。然而，在34人的临床试验中，它未能阻止铜绿假单胞菌在肺组织瘢痕中形成生物膜。

大蒜提取物除了杀死金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌，还能通过减少细菌毒素(如α-毒素和链球菌溶血素O)的产生来保护身体免受伤害。

 抗 真 菌 性 

大蒜素可以抑制试管中孢子的萌发和真菌的生长(白色念珠菌、隐球菌、曲霉和酿酒酵母)。

念珠菌可感染口腔粘膜，引起炎症性疾病，称为假牙炎或口腔念珠菌病。在对96名患有这种疾病的人进行的2项临床试验中，大蒜提取物(作为漱口水或牙膏使用)显示出与抗真菌药物制霉菌素和克霉唑相似的效果。

在110名妇女的临床试验中，大蒜提取物片(Garcin)改善阴道念珠菌病的症状与氟康唑一样有效。然而，另一种配方(大蒜素)在63名感染但无症状妇女的试验中无效。

在两项对81人进行的临床试验中，大蒜中的另一种成分，大蒜烯Ajoene(0.4-1%乳膏)杀死了导致足癣的真菌。

 抗 病 毒 性 

大蒜提取物对流感病毒和疱疹病毒(单纯型1、2和3)也有效。

在对146名健康成年人和172名儿童进行的2项临床试验中，用一种含有大蒜素的大蒜补充剂(每天1粒胶囊，持续12周)可以预防普通感冒，并缩短症状持续时间。

 副 作 用 

大蒜可能会引起恶心、胃灼烧和口臭。

★  小   结  ★

大蒜对蛀牙/牙龈疾病、口腔念珠菌病、脚气和普通感冒有效。

茶树油是从茶树植物（互叶白千层）中提取的，是一种用于皮肤的广谱抗生素。它是许多用于治疗皮肤感染的制剂中的活性成分。

 作用机理 

茶树油中的一些化合物，称为单萜（萜品烯-4-醇，芳樟醇，α-蒎烯和α-萜品醇）负责抗菌。

单萜阻断能量产生(细胞呼吸)，破坏细菌和真菌细胞的外层(膜)。

 抗 细 菌 性 

茶树油对导致皮肤感染、痤疮、肺炎、食物中毒等细菌有效。

部分菌株包括葡萄球菌（金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌），疮疱丙酸杆菌，绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌，沙门氏菌，和大肠埃希氏菌。

在一项对 236 名住院患者进行的临床试验中，含有茶树油（分别为 10% 和 5% 茶树油）的乳霜和沐浴露使用 5 天，有助于清除耐抗生素金黄色葡萄球菌皮肤感染。

在30名受试者的唾液中，0.2%茶树油溶液减少了变异链球菌和其他微生物。

 抗 真 菌 性 

茶树油对以下真菌有效：白色念珠菌、曲霉菌、小孢子菌、表皮癣菌等。这些真菌会导致皮肤病（例如脚气和癣）以及其他问题。

在一项对 117 名患者的研究中（25% 和 50% 茶树油），每天两次使用茶树油治疗脚趾甲感染（甲真菌病）6 个月。

在一项137名患者的研究中(100%茶树油)，每天使用两次，连续4周，也有治疗足癣的作用。

在大鼠研究中，外用茶树油治愈了阴道念珠菌感染。

 抗 病 毒 性 

茶树油抑制疱疹病毒的生长（单面型1和2）

 副 作 用 

注意，食用茶树油是有毒的。

另外，在皮肤上使用时，茶树油也有可能会导致干燥、灼热、瘙痒、炎症和过敏反应。

★ 小   结  ★

茶树油有助于治疗细菌和真菌性皮肤感染（包括痤疮、肺炎、脚趾甲感染、脚气等），预防蛀牙或牙龈疾病。

接下来介绍的也是天然抗生素，相对来说，证据不够充分，可以作为参考。

牛至油（从牛至中提取）一直被用作食品添加剂。它以其抗菌、抗真菌和抗氧化特性而闻名。

 作用机理 

牛至油的抗生素和抗真菌活性来自两种化合物，香芹酚和百里酚。百里酚和香芹酚破坏细胞外细菌（膜），杀死细胞。

 抗 细 菌 性 

在一项对40名外科手术伤口康复患者的临床试验中，牛至油软膏减少了金黄色葡萄球菌对伤口的污染，从而有助于愈合过程。

百里酚和香芹酚可以阻止导致蛀牙的细菌(变异链球菌Streptococcus mutans)的生长，在大鼠试验中，可以保护大鼠免受牙龈疾病的侵袭。

在试管中，牛至抑制并杀死以下细菌：导致食物中毒、尿路感染、腹泻、肺炎、葡萄球菌感染等的细菌。

这些细菌包括：大肠杆菌Escherichia coli、沙门氏菌Salmonella、肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniae、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、荧光假单胞菌Pseudomonas fluorescens、液化沙雷菌Serratia liquefaciens、变异链球菌 Streptococcus mutans、粪肠球菌Enterococcus faecalis、梭菌Clostridium、鸟分枝杆菌Mycobacterium avium和腐败希瓦氏菌 Shewanella putrefaciens。

在试管中，墨西哥牛至油与百里香和芥子油一起对三种细菌（单核增生李斯特菌，金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌）有效。

牛至油与丁香和肉桂油一起抑制了鲍氏不动杆菌Acinetobacter baumannii、鲍氏不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

百里酚和香芹酚可有效阻止试管中三种不同的引起感染的真菌（酵母、曲霉和皮肤癣菌）的生长。

 抗 病 毒 性 

在基于细胞的研究中，香芹酚和百里酚对以下病毒具有抗病毒活性：

疱疹病毒（单纯型1）、人呼吸道合胞病毒、人轮状病毒、小鼠诺如病毒

 抗 寄 生 虫  

在一项小型试验中，14人感染了三种导致消化问题的寄生虫(人芽囊原虫blastocystis hominis、哈氏阿米巴原虫Entamoeba hartmanni和微小内蜒阿米巴Endolimax nana)，在大多数情况下，补充牛至油可使寄生虫完全消失，并改善症状。

 副 作 用 

虽然很少见，但牛至油会引起过敏反应，尤其是对唇形科（如百里香）过敏的人。

药物间相互作用

牛至可以阻断肝酶(细胞色素p450)清除血液中的有毒物质。这可能会增加某些药物的效果。

★ 小   结  ★

只有几个小型临床试验表明牛至可能有助于治疗细菌和寄生虫感染。需要对更大人群进行更多的临床试验，以确定其对抗传染病的潜力。

紫锥菊一直被用作草药。紫锥菊提取物以其潜在的抗菌和免疫保护特性而闻名。

 作用机理 

虽然紫锥菊的确切成分因物种而异，但主要成分是碳水化合物、咖啡酸和蛋白质（糖蛋白）。

紫锥菊通过阻断细胞因子等炎症标志物的释放来减轻细菌感染的症状。其抑菌作用机制尚未明确。

 抗 细 菌 性 

紫锥菊可有效减少多种细菌菌株的生长，例如化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。

 抗 真 菌 性 

紫锥菊阻止多种真菌菌株的生长，并保护小鼠细胞免受致命感染（白色念珠菌和单核细胞增生李斯特菌）。它还对酿酒酵母有效。

 抗 病 毒 性 

在对 282 人进行的临床试验中，在出现感冒症状时服用紫锥菊补充剂 (Echinilin)，可减轻症状的严重程度。

然而，在一项对 100 多人的临床试验和一项对 700 多人的试验中，含有紫锥菊提取物的药片无法预防。一项荟萃分析得出结论，紫锥菊产品对治疗普通感冒无效，但可能有助于预防。

在对 95 名有早期感冒或流感症状的人进行的临床试验中，紫锥菊有助于缓解症状。

在154人的临床试验中，一种结合了紫锥菊和鼠尾草的喷雾剂与一种含有氯己定和利多卡因的喷雾剂对治疗喉咙痛同样有效。

然而，在一项针对400多名儿童的试验中，紫锥菊未能治疗上呼吸道感染；在两项针对近400名成人的试验中，紫锥菊未能预防上呼吸道感染。

基于细胞的研究表明紫锥菊对这些病毒有抗病毒活性：

鼻病毒、疱疹病毒(单纯型1和2)、甲型和乙型流感、呼吸道合胞体病毒

 副 作 用 

食用紫锥菊的副作用包括皮疹和恶心、胃痛等轻微胃部问题，但很罕见。

过敏反应可能发生，特别是对菊科其他植物(如甘菊)过敏的人。

★  小   结  ★

尽管在患有普通感冒和其他上呼吸道感染的人群中进行了广泛调查，但结果有效和无效都存在，因此紫锥菊的有效性尚无定论。需要更多的临床试验来阐明其治疗潜力。

麦卢卡蜂蜜是由以麦卢卡树（Leptospermum scoparium）的花为食的蜜蜂生产的，被认为是最具药用价值的蜂蜜，但需要更多数据。

 作用机理 

麦卢卡蜂蜜的主要活性抗生素成分是一种叫丙酮醛的化合物。

蜂蜜的另一种成分是蜂胶，它含有黄酮类化合物(如高良姜精和匹诺塞林pinocembrin)、酚酸和酯类物质，可能有助于增强免疫系统。

麦卢卡蜂蜜还富含葡萄糖氧化酶，这种酶可以将葡萄糖转化为具有抗菌特性的过氧化氢。

另一种化合物葡萄糖内酯可以降低蜂蜜的pH值，并具有天然的抗菌特性。水无法在蜂蜜中流动，使得细菌难以在蜂蜜中生存。

 抗 细 菌 性 

麦卢卡蜂蜜是一种广谱抗菌剂，可以杀死以下细菌：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、几种肠球菌、铜绿假单胞菌、化脓性链球菌Streptococcus pyogenes、奇异变形杆菌Proteus mirabilis、鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium等。

在 150 名有消化问题的患者中，每周食用蜂蜜与降低感染幽门螺杆菌的风险有关。

在42名慢性鼻窦炎患者的临床试验中，术前用麦卢卡蜂蜜冲洗改善了结果，包括细菌计数。

在一项针对 30 名健康志愿者的试点试验中，咀嚼麦卢卡蜂蜜口香糖可减少牙菌斑积聚和牙龈出血。

将麦卢卡蜂蜜外用于感染了耐抗生素金黄色葡萄球菌的腿部溃疡，促进了使用免疫抑制剂药物患者的伤口愈合。

 抗 病 毒 性 

麦卢卡蜂蜜可抑制水痘-带状疱疹病毒在人类皮肤细胞中的生长。

它还能抑制甲型流感病毒在狗肾细胞中的生长。

 副 作 用 

麦卢卡蜂蜜在 20 名健康成人中服用 4 周后没有产生副作用。虽然没有观察到过敏反应，但建议对蜜蜂过敏的个体应谨慎。

★ 小   结  ★

很少有小型临床试验支持在细菌感染患者中使用麦卢卡蜂蜜，虽然结果很有希望。需要更大规模、更稳健的临床试验来验证这些初步结果。

肉桂(Cinnamomum zeylanicum和Cinnamomum cassia) 是一种广泛使用的草药，以其抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗真菌特性而闻名。

 作用机理 

肉桂醛和丁香酚这两种化合物负责肉桂的抗菌和抗病毒特性。

 抗 细 菌 性 

在试管中，丁香酚和肉桂醛阻止了幽门螺杆菌的生长。然而，4周治疗肉桂（80毫克/天）对15例幽门螺杆菌没有改善。

肉桂提取物还阻止了痤疮丙酸杆菌和表皮葡萄球菌的生长，这两种细菌会导致痤疮。

肉桂油和丁香油可阻止大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌Yersinia enterocolitica、铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa、猪霍乱沙门氏菌Salmonella choleraesuis、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、单核细胞增生李斯特菌Listeria monocytogenes、蜡样芽孢杆菌Bacillus cereus和粪肠球菌Enterococcus faecalis 在试管中的生长。

 抗 真 菌 性 

肉桂提取物对抗真菌的许多菌株，如念珠菌，曲霉Aspergillus，青霉菌等都有效。

在一项为期 7 天的试点研究中，每天服用 8 片肉桂含片可改善5 名 HIV 患者中 3 名的口腔念珠菌感染症状。

在一项针对60名肠道念珠菌感染患者的临床试验中，肉桂和藿香油胶囊解决了72%的感染，改善了28%.

肉桂油、迷迭香油和百里香油的组合减少了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

肉桂醛可阻止流感病毒（流感 (A/PR/8)）的生长并提高大鼠的存活率。

在一项细胞研究中，源自肉桂的 IND02（一种原花青素 A 型分子）可阻止丙型肝炎病毒细胞进入，因此可能是治疗丙型肝炎和肝病的有效疗法。

在另一项细胞研究中，肉桂提取物阻止了另一种类型的流感病毒 (H7N3) 进入细胞。

 副 作 用 

肉桂提取物可能引起恶心，胃疼痛，和便秘。

★ 小   结  ★

肉桂只在临床试验中对念珠菌病进行了测试，其中一个非常小。需要在更大的人群中进行更多的临床试验，才能确定肉桂是否对治疗念珠菌感染有任何作用。

姜黄( Curcuma longa )常用于印度美食，它不仅以其风味而闻名，而且还以其众多的健康益处而闻名。

 作用机理 

姜黄素是姜黄中活性最强的化合物。在试管中，它阻断了引起尿路感染的细菌生物膜，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌Proteus mirabilis和粘质沙雷氏菌Proteus mirabilis。

姜黄素还会干扰细菌细胞间通讯（群体感应）并阻止重要化合物（pyocyanin和酰基高丝氨酸内酯）的产生。

姜黄素还会破坏真菌中参与存活的蛋白质（ATP 酶活性、麦角甾醇和蛋白酶）的活性。

姜黄素抑制丙型肝炎病毒的复制（通过PI3K /Ak 途径）。

 抗 细 菌 性 

经过 7 周的治疗，姜黄素摄入量（30 毫克，2 次/天）仅治愈了 25 名幽门螺杆菌患者中的 3 名。但 2 个月后，其余患者的症状有所改善（临床试验）。

在大鼠和小鼠中，姜黄素的摄入减少了由幽门螺杆菌引起的胃部炎症。

姜黄素可预防小鼠创伤弧菌引起的血液中毒。

当与抗生素联合使用时，姜黄素可减轻小鼠肺炎（肺炎克雷伯菌感染）。

 抗 真 菌 性 

姜黄素通过破坏存活蛋白来杀死念珠菌。

 抗 病 毒 性 

姜黄素抑制HIV病毒，丙型肝炎病毒，流感病毒A和流感肺炎。

★ 小   结  ★

一项小型临床试验的适度结果显然不足以支持使用姜黄治疗幽门螺杆菌感染。需要进一步的临床研究。

接下来介绍的也是天然抗生素，但没有临床证据支持其对抗感染，是对现有动物和细胞研究的总结，对进一步的研究工作具有指导意义。

辣椒的多种变型椒(Capsicum annuum)，如红椒，辣椒粉，墨西哥辣椒等，具有抗菌性能的影响。

 作用机理 

辣椒素是辣椒中的主要活性化合物，使辣椒具有辣味，可通过降低胃部 pH 值来防止细菌感染。

此外，咖啡酸、槲皮素和山奈酚使细菌细胞的外层（膜）变硬，从而杀死它们。

辣椒中的一种化合物 ( CAY-1 ) 通过破坏细胞外层（增加细胞膜渗透性）来杀死真菌。

 抗 细 菌 性 

辣椒素限制了金黄色葡萄球菌α-毒素的产生并预防了小鼠的肺炎。

辣椒素可阻止细菌（霍乱弧菌）毒素的产生，并防止细菌（化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌）在试管中侵入细胞。

 抗 真 菌 性 

CAY-1在试管中对许多真菌有效，如白色念珠菌、曲霉、小孢子菌等。其中一些真菌会引起皮肤病，例如脚气和癣。

 副 作 用 

适量的辣椒素被认为是安全的，但可能会引起胃部刺激。

药物相互作用

使用辣椒素可能会增加服用治疗高血压药物(ACE抑制剂)的患者出现咳嗽的风险。

★ 小   结  ★

辣椒限制限制了金黄色葡萄球菌α-毒素，霍乱弧菌毒素的产生，对引起脚气和癣的许多真菌有效，需要更多的临床研究。

生姜是一种源自植物生姜根的香料。它常用于烹饪许多亚洲、阿育吠陀和中东美食。它以其许多治疗特性而闻名。

 作用机理 

生姜含有姜辣素、姜酚、姜油酮、萜类化合物、黄酮类化合物和其他具有抗菌和抗生物膜特性的化合物。姜酚和姜二醇是主要的抗真菌成分。

 抗 细 菌 性 

生姜在试管中对许多细菌菌株有效，其中一些是葡萄球菌、芽孢杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、幽门螺杆菌等。

生姜提取物减少了胃中压力引起的损伤并抑制了胃酸的产生，从而限制了小鼠体内幽门螺杆菌的生长。

在一项细胞研究中，姜化合物杀死了这三种导致牙龈疾病的菌，分别是：牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌和中间普氏菌。

 抗 真 菌 性 

生姜对试管中的几种真菌菌株有效，包括导致皮肤病（如足癣）和食物腐败的真菌菌株：镰刀菌、曲霉属、白色念珠菌、酿酒酵母、石膏小孢子菌等。

 抗 病 毒 性 

新鲜生姜可防止人类呼吸道合胞病毒 (HRSV) 附着在人体细胞上，并阻止气道中斑块的形成。

此外，姜提取物抑制疱疹病毒（单纯型1和2）。

 副 作 用 

姜看起来几乎没有副作用。

药物相互作用

生姜中的一种活性成分（姜酚）会阻断一种分解药物的酶（细胞色素 p450）的活性，这可能会增加药物的作用。

★  小   结  ★

姜对导致肠胃疾病，口腔疾病的细菌菌株有效，对导致皮肤病（如足癣）和食物腐败的真菌菌株有效，防止人类呼吸道合胞病毒附着，抑制孢疹病毒。也需要更多临床研究。

丁香（Eugenia caryophyllata）以其抗氧化、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

丁香会破坏细菌细胞的细胞和外层（膜），限制其生长以及 DNA 和关键蛋白质的产生。

 抗 细 菌 性 

丁香酚是丁香中最重要和最有效的成分，对试管中的空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、单核细胞增生李斯特菌和肠沙门氏菌有效。

丁香阻止了许多细菌菌株的生长，包括金黄色葡萄球菌和大肠杆菌。它还可以杀死牙龈疾病患者唾液样本中的细菌。

此外，丁香油和肉桂油可抑制大肠杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、铜绿假单胞菌、猪霍乱沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌、蜡样芽孢杆菌和粪肠球菌的生长。

丁香、牛至和肉桂油的组合抑制鲍氏不动杆菌、鲍曼不动杆菌 RCH、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长。

 抗 真 菌 性 

口服丁香提取物可防止口腔白色念珠菌的生长并减轻大鼠的感染症状。

丁香的主要成分丁香酚可对抗多种念珠菌属，可用于治疗口腔念珠菌感染（口腔念珠菌病）以及假牙使用引起的炎症和酸痛（假牙口炎）。

 抗 病 毒 性 

研究表明，丁香油可能有效对抗：

单纯疱疹病毒、丙型肝炎。

★  小   结  ★

丁香对口腔疾病患者的许多菌株有效，需要更多的临床研究。

百里香（Thymus vulgaris）是地中海美食中使用的一种香料，也因其药用特性而闻名。

 作用机理 

百里香提取物和精油可阻断细菌的群体感应，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

百里香提取物和精油的抑制细菌的许多菌株，包括大肠杆菌，沙门氏菌属，假单胞菌属（荧光假单胞菌和铜绿假单胞菌），粪肠球菌等。

 抗 真 菌 性 

百里香油与迷迭香和肉桂油一起减少了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

百里香、墨西哥牛至和芥子油可抑制单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌和肠炎沙门氏菌的生长。

 抗 病 毒 性 

百里香抑制以下病毒：

疱疹病毒（单纯型 1, 2） 

迷迭香( Rosmarinus officinalis L. )是一种广泛使用的草药，以其抗氧化、抗炎、抗菌、抗真菌和抗病毒特性而闻名。

 作用机理 

迷迭香包含化合物（酚衍生物和二萜烯）等1,8-桉树脑，α蒎烯，莰烯，α萜品醇，和冰片，即具有抗氧化，抗微生物剂，抗癌作用。

迷迭香提取物和精油阻断细菌的群体感应，如大肠杆菌和铜绿假单胞菌。

 抗 细 菌 性 

迷迭香提取物有效地降低许多细菌菌株等的生长，如沙门氏菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯氏菌，大肠杆菌，铜绿假单胞菌等。

 抗 真 菌 性 

迷迭香油与肉桂油和百里香油一起阻止了Penicillium expansum和Botrytis cinerea真菌的生长。

 抗 病 毒 性 

迷迭香提取物鼠尾草酚（一种酚类二萜）具有抗 HIV 的抗病毒特性。

柠檬草（Cymbopogon citratus）以其抗炎、抗氧化、抗菌和抗真菌特性而闻名。它被广泛用于治疗和芳香目的。

 作用机理 

柠檬醛α和柠檬醛 β是柠檬草油的主要成分，可阻止不同种类细菌（革兰氏阳性和革兰氏阴性菌）的生长。

 抗 细 菌 性 

在试管中，柠檬草提取物可以有效减少金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和许多其他细菌的生长。

 抗 真 菌 性 

柠檬草提取物减少了白色念珠菌、曲霉、石膏小孢子菌和多种青霉菌的生长。

 抗 病 毒 性 

柠檬草精油降低了一种蛋白质(HIV-1 Tat蛋白)的功能，从而减少了HIV病毒的复制。

没药（Commiphora molmol）在古埃及被用于制作木乃伊。现在，没药被用于治疗伤病和感染，因为它具有抗细菌和抗真菌特性。

作用机理 

樟脑、冰片、芳樟醇和α-萜品醇是没药精油的主要成分，具有抗菌特性。

没药可防止生物膜的形成。

 抗 细 菌 性 

在试管，没药抑制细菌的生长，如金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，沙门菌，铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯氏菌。

 抗 真 菌 性 

没药提取物对白色念珠菌、黑曲霉和青霉菌有效。

 副 作 用 

据报道，没药引起皮肤过敏反应。此外，还报告了腹泻、鼻子刺激和心率变化等可能的副作用。

橄榄叶提取物仅攻击病原体而对人体共生的肠道细菌无害，这是其超越人造抗生素的一大优点，且广泛用于保健品和化妆品。

 作用机理 

橄榄叶提取物的抗菌活性是由于其多酚。

 抗 细 菌 性 

橄榄叶提取物抑制了三种食源性病原体（单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和肠炎沙门氏菌）的生长。抑制了单核增生乳杆菌和肠炎链球菌的生物膜，抑制了单核增生乳杆菌的运动（细胞研究）。

 抗 真 菌 性 

叶子的甲醇提取物抑制酵母菌株（白色念珠菌和酿酒酵母）。

 副 作 用 

橄榄叶提取物传统上已在多种培养物中以多种不同方式制备和使用。

在大鼠身上评估了橄榄叶提取物的毒性，并认为是安全的。需要进行人体研究来验证这一点。

■ 目前还缺乏支持这些天然抗生素益处的人体试验，支持它们安全性的研究也有限。在某些情况下，临床试验的结果好坏参半。还需要进一步的临床试验来证实其对人类的益处。

■  如有慢性病，应该遵循原有的治疗计划，而不是直接用来代替药物。或者与医生讨论这些是否可以作为补充方法。

附录：如何使用天然抗生素？

* 以下不作为临床验方使用，仅供参考

足部或指甲真菌感染

将几茶匙牛至油放入一桶水中，然后把脚浸泡。也可以将一滴牛至油与一茶匙椰子油或冷榨橄榄油混合来稀释油，涂抹在指甲或皮肤上。

鼻窦感染

在一大锅热气腾腾的水中滴几滴牛至油，吸入蒸汽（注意不要太热）。或者使用洗鼻壶（仅使用一小滴），感到有点闷之后结束，效果很好。

口腔感染（如鹅口疮）

用一茶匙冷压椰子油稀释一滴牛至油。漱口几分钟，然后冲洗干净。每天重复3-4次。

皮肤感染

用麦卡卢蜂蜜轻拍患处，并在患处涂抹泡沫，用纱布包上，或者用创可贴贴上。

也可以将1汤匙冷榨橄榄油和1瓣捣碎的大蒜混合。将大蒜放入油中，静置30分钟，然后过滤。如果你想加热的话，可以把它放在温水里(不是热水)。然后滴在感染的地方。

也可以用几滴高品质锡兰肉桂油。把它和麦卢卡蜂蜜混合在一起，然后把它涂抹在感染部位。这种方法非常有效，因为它是两种不同的天然抗生素的组合。

耳部感染

根据 Natasha Campbell-McBride MD 博士的说法，可以用上述注入大蒜油来治疗耳部感染。取油，稍微加热，每小时滴几滴在受影响的耳朵中。这也将有助于松动耳垢堆积。

感冒——增强免疫力

如果你或者周围人最近感冒了，可以每天服用1-2杯麦卡卢蜂蜜茶。可以帮助你预防或缩短病情持续时间。麦卡卢蜂蜜有点贵，不建议长时间每天都吃它，免疫力差时吃点。

压碎 1 瓣生大蒜，压碎比咀嚼要好（减少口臭），吞下大蒜，每天服用一次。

还可以将高质量的有机锡兰肉桂粉与麦卢卡蜂蜜或普通的有机生蜂蜜混合，每天两次。预防感冒，或显著缩短感冒的时间。

生姜可以缓解流感带来的恶心。比较糙吃不下的话，可以和别的（如蜂蜜，肉桂等）结合泡一泡。

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最新研究速递 | 肠道真菌与健康和疾病有关

谷禾健康

我们知道，肠道菌群在调节肠道生理中起着不可或缺的作用。最新研究发现，肠道真菌与宿主的健康和疾病有关。

细菌和真菌对免疫系统的作用非常相似，肠道细菌可以影响肠道真菌，如在某些情况下，大肠杆菌的超级感染会增强白色念珠菌的毒力。

肠道真菌不仅会影响肠道功能，还会影响其他重要肠外器官的生理功能，例如肝，肺和脑。

本文阐述了肠道真菌在肠道，肺，肝，肾，胰腺和脑功能调节中的重要性，并提出了将肠道真菌应用于减轻/治疗人类疾病的可能性。

01 肠道真菌的定植和组成

最近，真菌在胎粪中被发现，表明肠道真菌的定植从出生时就开始了。（然而，由于缺乏直接证据和胎粪生物量低，很难忽视环境因素的影响。为了得到更有说服力的结论，迫切需要能够模拟整个妊娠过程的新模型和先进的检测技术。）

在新生儿肠道中，真菌的α多样性从出生到2岁一直持续增加，而β多样性在10天的婴儿中达到峰值。

在10日至3个月大的婴儿中，汉逊德巴利酵母Debaryomyces hansenii和胶红酵母Rhodotorula mucilaginosa是最丰富的真菌，而在1-2年后，肠道真菌群的组成发生了变化，其中酿酒酵母S. cerevisiae成为最丰富的真菌，而念珠菌属Candida spp.开始减少。

此外，在10天至3个月的婴儿中未检出青霉菌，但在1- 2岁的婴儿中可检出。

囊泡菌门Cystofilobasidium sp.子囊菌门Ascomycota sp.和单枝菌门Monographella sp. 仅在1- 2岁中检测到。之后,子囊菌门、接合菌门、担子菌门主导健康肠道真菌群。

念珠菌是人类和其他几种动物胃肠道和其他粘膜表面最普遍和丰富的真菌。

总的来说，肠道真菌的定殖和组成的研究还处于起步阶段。

02 影响肠道真菌组成的因素

肠道真菌在新生儿出生后立即在肠道内定居，其组成可能受到分娩方式、出生胎龄、婴儿喂养方式、母亲饮食、环境和宿主遗传等因素的影响。

影响肠道真菌群组成的因素

Wu X et al., Microbiome. 2021

分娩方式和孕妇的益生菌暴露

出生时健康的肠道菌群定植受分娩方式（自然分娩或剖宫产）的影响。自然分娩的婴儿更有可能从产妇生殖道获得真菌（例如白色念珠菌），而剖宫产后出生的婴儿更有可能从产妇的皮肤和周围环境获得真菌。

除了分娩方式外，胎龄和母亲的益生菌暴露量还决定了婴儿肠道菌群的组成。然而，在298对母亲-后代受试者中，婴儿抗生素或母体益生菌的递送和/或使用类型对肠道真菌的操作分类单位（OTUs）的丰度影响很小。这种差异可能源于所分析的样本，因为他们选择的都是参与同一项研究的母亲-子女对。

饮食营养

饮食是决定肠道真菌组成的决定因素之一。甚至有人提出，口腔和饮食中的真菌来源可以解释健康受试者粪便中存在的所有真菌，这表明饮食对肠道真菌组成有很大的影响。

有趣的是，由于西方饮食的脂肪和碳水化合物含量高，具有引发代谢综合症的高风险，并且已经显示出它可以诱导人肠道真菌结构的改变。例如，高脂肪饮食会降低小鼠肠道中S. cerevisiae的丰度。

猪体内梅奇酵母属Metschnikowia、革菌属Tomentella、Loreleia的丰度与短链脂肪酸相关；短链脂肪酸与人体内曲霉属真菌Aspergillus的肠道丰度呈负相关。

此外，富含碳水化合物的饮食与肠道念珠菌的丰度呈正相关。

同样，在健康志愿者中，高蛋白饮食与产甲烷短杆菌和念珠菌的丰度呈负相关。

有趣的是，酿酒酵母S. cerevisiae具有氨基酸转运蛋白，某些氨基酸如γ-氨基丁酸（GABA）和瓜氨酸，是酿酒酵母的重要氮源；因此，饮食中的氨基酸可能对肠道真菌的组成有深远的影响。

此外，亮氨酸代谢副产物2-羟基异己酸在72 mg/mL时具有较低的抑菌活性，可抑制假丝酵母菌丝的形成。

人类饮食中的特定化学物质，例如开心果和杏仁的植物化学物质，也与青霉菌和念珠菌属的含量呈负相关。

总之，检查饮食控制是否有可能减轻真菌感染是很重要的。如果该策略有效，那么对免疫抑制患者预防和控制继发感染可能特别有益。

其他因素

环境还能够触发肠道真菌的变化。

有趣的是，从杰克逊实验室的小鼠和服务部（JAX）获得的C57BL / 6J小鼠和在威尔·康奈尔医学（WCM-CE）处繁殖的小鼠的肠道真菌组成不同，分别以担子菌纲和子囊菌为主。而且，当SPF小鼠“野化”为野生状态时，它们的肠道真菌会显着增加。

季节是改变肠道真菌的另一个因素，尤其是真菌的α多样性。

性别和代谢紊乱（富营养，超重和肥胖）也会改变肠道真菌。例如，西藏猕猴的雌性与雄性有不同的菌群。

在肥胖的人类个体中观察到酵母数量增加，而富营养和超重的人类个体具有更多的丝状真菌。肠道念珠菌属仅在哺乳动物物种中发现。因此，肠道真菌可能在某种程度上因物种或基因型而异。

总体而言，肠道真菌受到内部和外部因素的影响。

这些因素不是独立的

也就是说，季节和环境与哺乳动物，特别是野生动物赖以生存的食物有关。环境也影响宿主接触潜在的致病或非致病微生物。

此外，不同物种有不同的遗传背景，更不用说它们的食物。

随着婴儿的进一步成长，他们将接受多种饮食，并暴露于复杂的环境和刺激下，例如yao物，性激素等。因此，必须系统地、相互关联地认识这些因素，不应过分强调每一个因素的单独作用。

03 肠道真菌与宿主免疫的相互作用

与肠道细菌相似，肠道真菌高度多效性，调节宿主的各种生理功能。

目前对肠道真菌群对免疫反应途径和细胞网络的影响的认识：

肠道真菌对肠道免疫的影响

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 当由曲霉属真菌Aspergillus和根霉属菌Rhizopus触发时，DCs促进Th17反应

(b) CX3CR1+巨噬细胞和中性粒细胞通过诱导Th17反应，产生高水平的IL-17和IL-22，有利于早期念珠菌控制。

(c) 同样，入侵的白色念珠菌和曲霉菌触发中性粒细胞MDSCs和IL-1β的产生。

(d)烟曲霉菌(A.fumigatus)记忆T细胞显示交叉反应白色念珠菌，因为他们有一个共享的TCR序列

(e) 同样，白色念珠菌活性T细胞通过产生IL-17与其他肠道真菌发生交叉反应

(f) 来自B细胞的抗酿酒酵母菌抗体ASCA和免疫球蛋白G(由白色念珠菌或酿酒酵母刺激)具有抗肠道真菌的作用。

除上述真菌成分和真菌代谢物，提取物和分泌物外，次生代谢物还负责影响宿主体内稳态。

表2 真菌衍生的化合物及其功能

Wu X et al., Microbiome. 2021

产生次级代谢物的各种基因簇表明，真菌通过复杂的途径产生次级代谢物，具有巨大的结构和功能多样性。

值得注意的是，真菌次生代谢产物在真菌疾病和合成生物学方面具有无限的潜力；它们也是抗生素和免疫抑制yao物的大量来源，因为它们具有靶向或干扰真菌和/或细菌的能力。

然而，真菌的一些次生代谢产物，包括黄曲霉毒素和柠檬酸，具有较强的肝毒性和/或肾毒性。

04 肠道真菌和肠道外疾病

小鼠长期抗真菌治疗后肠道真菌的紊乱使结肠炎恶化，甚至使过敏性气道疾病恶化，肠道真菌组成失衡可能与肠道和肠外疾病有关。

肠内和肠外疾病与肠道真菌群的关系

Wu X et al., Microbiome. 2021

肠道真菌和肠道疾病

具体来说，健康的肠道真菌主要由几种丰富的共生真菌组成。肠道真菌可能是条件致病菌的贮存库。

炎症性肠病 IBD

炎症性肠病（IBD），包括溃疡性疾病（UC）和克罗恩氏病（CD），与肠道真菌失调有关。

与健康儿童相比，IBD儿童的粪便样本显示出较低的真菌多样性，而IBD样本（72.9％）的念珠菌属丰富度比健康对照组（32.9％）高两倍。

这些结果与溃疡性疾病和克罗恩氏病相关的人类白念珠菌肠道定植的报道一致。此外，白色念珠菌在IBD发作时比缓解时增加。

限制性马拉色菌是一种常见的皮肤常驻真菌，它与克罗恩病的发病机制有关，特别是在CARD9 (S12N)中携带IBD连锁多态性的患者中，限制性马拉色菌的定植加剧了DSS诱导的小鼠结肠炎的严重程度。

这项研究表明，除了白色念珠菌，其他鉴定出的真菌也可能参与IBD的发展，遗传因素，特别是CARD9多态性，在定义定植的炎症反应中很重要。

此外，克罗恩病样本中真菌与细菌多样性的比例增加，这表明克罗恩病患者的肠道环境可能更适合真菌的定植。

总的来说，IBD过程中肠道环境的改变与各种真菌和细菌的变化有关，并诱导真菌-细菌关系的改变。

然而，宿主IBD的最终命运不仅与影响肠道稳态的细菌和/或真菌群落有关，宿主免疫也起着决定性作用。

更重要的是，上述结果聚焦于克罗恩病和/或溃疡性疾病和克罗恩病混合患者或实验模型中的真菌群特征；溃疡性疾病患者肠道真菌群落的变化需要进一步的独立研究或实验模型。

有趣的是，酿酒酵母是有益菌，有能力改善肠胃炎，减轻CEACAM6（癌胚抗原相关细胞粘附分子6）表达小鼠的粘附性侵袭性大肠杆菌（AIEC）诱导的结肠炎，缓解人类受试者肠易激综合征（IBS）的腹痛。

因此，肠道真菌的调节可能是治疗IBD的一个潜在靶点。肠道共生真菌与IBD之间的因果关系有待进一步研究。此外，目前还不清楚肠道真菌是否通过与肠道细菌相互作用影响IBD的进展。

乳糜泻（CeD）

已发现乳糜泻（CeD）与肠道真菌群紊乱有关。乳糜泻的典型标志是可逆的小肠黏膜萎缩，临床症状不典型往往导致漏诊，疾病严重程度增加。

白色念珠菌可能是乳糜泻的潜在原因之一

念珠菌与乳糜泻的发病机制有关。具体来说，白念珠菌和乳糜泻之间的关联始于白色念珠菌毒力因子-菌丝壁蛋白1 (HWP1)的假设，它与T细胞抗原表位中乳糜泻相关的-α和γ醇溶蛋白相同或高度同源，并作为谷氨酰胺转胺酶(TG)底物，协助自身反应性抗体的产生。

随后，通过抗原抗体反应和微芯片分析，乳糜泻组和白色念珠菌感染(CI)组均表达高水平的抗HWP1、抗麦胶蛋白抗体和抗转谷氨酰胺酶(anti-TG) IgA抗体，乳糜泻组对HMP1的反应较高。然而，需要更多的证据来确定白色念珠菌参与乳糜泻。

其他

结肠癌与肠道真菌的失调有关，特别是在CARD9−/−小鼠中热带念珠菌的显著增加。

很少有研究证明肠易激综合征(IBS)和肠道真菌之间的联系。IBS的症状(如腹泻)与接受抗生素治疗或由念珠菌产物引发的念珠菌种类过度生长有关。然而，还需要更多的研究来揭示肠道真菌与这些肠道疾病之间的因果关系。

如上所述，黏膜免疫系统可能介导肠道真菌对肠道疾病发病机制的影响。特别是肠上皮细胞、其常驻免疫细胞、肠系膜淋巴系统、细胞因子、抗体以及上述真菌代谢产物，都可能在肠道疾病的发病机制中发挥重要作用。

肠脑轴和肠道真菌

肠道微生物-脑轴的证据主要包括以下几个方面：

(1) 肠道微生物通过迷走神经、细胞因子及其代谢产物如色氨酸、GABA和乙酰胆碱影响大脑

(2) 下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴在肠道微生物群与大脑的交流中起核心作用

(3) 肠道-脑-微生物轴为抑郁症、自闭症和帕金森病提供了新的治疗靶点

肠道真菌在肠道-脑轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a) 肠道真菌以性别依赖的方式调节犬尿氨酸通路基因和海马区相关miRNAs的表达。

(b) 多发性硬化患者（MS）外周血和脑脊液中检测到念珠菌高。

(c) 精神分裂症患者（SC）的肠道真菌alpha多样性发生改变，毛壳菌属Chaetomium的丰度更高。

(d) 肠道补充乳酒假丝酵母 Candida kefyr有助于缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

念珠菌可能在介导肠道真菌-大脑相互作用中发挥重要作用。因此，肠道真菌可能在精神疾病中占有重要地位。

肠肺轴和肠道真菌

哮喘是一种典型的慢性过敏性气道疾病（AAD），被视为与Th2相关的疾病。

根据嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比例，哮喘已分为不同的炎症亚型。除Th2细胞外，Th1、Th9、Th17、NKT、CD8+ T、Treg细胞也参与了不同类型的哮喘。

众所周知，真菌细胞壁的许多成分是哮喘的过敏原，因此，真菌疾病与哮喘有关并不奇怪。

肠-肺轴上肠道真菌的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

箭头表示激活，水平线表示抑制

(a) 氟康唑引起的肠道真菌失调足以恶化屋尘螨(HDM)所致的呼吸道变态反应(AAD)，但对无肠道菌群的小鼠无影响。氟康唑诱导的肠道真菌失调刺激肠道CX3CR+巨噬细胞，导致Th2扩增，伴有巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润肺。

(b) 肠道真菌诱导的前列腺素E2(PGE2)促进肺泡巨噬细胞M2极化，加重AAD。

(c) 肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂增强组织胞浆菌诱导的肺部感染的敏感性，在此过程中肠道特异性CD11b+CD103+DCs在肺内迁移和增强，从而增强肺部感染。

(d)白念珠菌C.albicans和酿酒酵母S. cerevisiae在肠道定植可触发肺中病毒特异性CD8T细胞（原因不明）和IFN-γ的产生，最终阻止流感病毒侵入呼吸道上皮细胞。

肠肝轴和肠道真菌

肝脏是一个重要的解毒器官并参与防御反应，参与肠道衍生的危险防御反应，被称为“肠-肝-轴”。

肠道微生物群的破坏是密切肝病如肝炎和肝硬化有关。例如，仔鸭口服赭曲霉毒素A (ochratoxin A，简称OTA)后，盲肠微生物多样性降低，产脂多糖拟杆菌门(LPS-producting Bacteroidetes)在盲肠和肝脏中的丰度增加，最终OTA通过TLR4-Myd88通路促进肝脏炎症。

肠道真菌可能通过肠肝轴参与肝脏疾病。也就是说，与健康对照相比，原发性硬化性胆管炎患者的真菌多样性增加了。

肝硬化患者的十二指肠真菌丰富，酒精滥用引起的肝硬化与念珠菌过度生长有关，血清酿酒酵母 S. cerevisiaeIgG抗体更高。

值得注意的是，开菲尔是一种针对肠道真菌群的抗酒精性脂肪肝的有效治疗方法。

注：开菲尔(Kefir)是以牛乳、羊乳或山羊乳为原料，添加含有乳酸菌和酵母菌的开菲尔粒发酵剂，经发酵酿制而成的一种传统酒精发酵乳饮料。

肠道真菌在肠-肝轴、胰腺疾病和肠-肾轴中的潜在机制

Wu X et al., Microbiome. 2021

(a)肝硬化患者肠道真菌负荷高，血清IgG水平高。

(b)随着1,3-β-D-葡聚糖(BG)的转运，肠道真菌负担增加。然后BG被C型凝集素样受体CLEC7A识别，诱导IL-1β的产生，加重肝细胞损伤。

(c)肠道定殖白色念珠菌分泌ECE1基因编码的念珠菌素，这与酒精性肝炎患者疾病加重有关。

(d)慢性肾病(CKD)小鼠肠道菌群发生改变，上皮紧密连接受损，导致细菌或真菌产物泄漏。

(e)肠漏可促进BG在血清中的迁移，加重脓毒症。

(f) PDA肿瘤在胰腺中高度富集马拉色菌，这是肠道真菌通过Oddi括约肌直接连接这两个器官而迁移的结果。此外，真菌细胞壁- MBL-补体级联途径的多糖在PDA中起重要作用。

肠肾轴和肠道真菌

肠-肾轴可能是肠道微生物的远端靶点。值得注意的是，慢性肾病(CKD)小鼠肠道微生物群的变化与上皮紧密连接受损有关，细菌产物可能通过肠道屏障泄漏，激活免疫反应。

同样，念珠菌在重症监护室患者肠道中的定植是念珠菌血症的一个易感因素。

两项研究均表明，白色念珠菌的肠道定植可能与败血症有关，肠道泄漏可能促进BG迁移，从而加重疾病进程。

在发生念珠菌播散感染的ICR小鼠中，肾脏的真菌负担最高，提示肾脏可能在循环真菌感染中发挥重要作用，但其机制仍有待研究。

然而，肾脏疾病中某些真菌的大量变化和假定的BG渗漏不能真正解释真菌肠肾轴的存在。同样，目前有关肠道真菌失衡直接影响肾脏疾病发病机制的研究还很有限，推测真菌肠道-肾脏轴是可行的。肠道真菌与肾脏之间是否还有其他联系值得探讨。

肠胰轴和肠道真菌

胰腺β细胞与1型糖尿病(T1DM)的发病机制相关。

与健康对照组相比，T1DM和2型糖尿病(T2DM)患者白色念珠菌定植率更高。T1DM患者甚至有更高的真菌种类多样性。这些发现表明，肠道真菌可能参与了糖尿病的发病机制。

然而，关于肠道真菌与胰腺细胞功能之间的直接关系的证据仍然有限。此外，肠道共生细菌衍生的Nod1配体(作为信号分子)是胰腺细胞中胰岛素转运所必需的。因此，探索肠道真菌来源的分子是否对胰腺细胞的功能有影响将很有意思。

此外，在胰腺导管腺癌(PDA)患者中，胰腺细菌和真菌明显增多。马拉色菌在人和小鼠的PDA中高度富集，肠道真菌可能通过Oddi括约肌迁移到胰腺。

然而，目前尚不清楚肠道真菌的失调是致癌进展的原因还是结果，揭示PDA的真菌特征是必要的；因此，我们仅提出Oddi和/或MBL补体级联可能作为肠-胰腺轴的连接。

总的来说，就像肠-肾轴一样，肠道真菌-胰腺相互作用的研究仍处于早期阶段。

05 结  语

虽然我们普遍关注肠道菌群，但值得注意的是，肠道真菌也具有许多潜在的功能。

肠道真菌参与肠道疾病或其他器官疾病可能为开发新的疾病治疗策略和提供新的诊断靶标提供新的窗口。然而，需要更多的研究来确定肠道真菌与肠道或肠道外疾病之间的因果关系。

除真菌本身外，肠道真菌化合物可能在疾病治疗中具有巨大潜力。一些真菌提取物具有抗病毒特性，因此利用真菌化合物可能为克服不可治愈的病毒性疾病提供新的突破。

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肾脏疾病中的肠道菌群

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