器官之间如何“对话”：从代谢稳态到健康衰老

谷禾健康

谈到代谢与衰老，我们习惯按器官划分问题：血糖异常归到胰腺和肝脏，脂肪堆积归到脂肪组织，肌少症归到骨骼肌，骨质下降归到骨骼，记忆力减退则归到大脑。但越来越多研究显示，身体并不是由彼此孤立的器官拼接而成，而是一个持续交换信息、共同调整状态的动态网络。

脂肪组织可以向大脑发送信号，骨骼肌可以把运动状态“报告”给脂肪、骨骼和海马体，骨骼也能通过分泌因子影响胰岛素敏感性和能量代谢；与此同时，代谢物、细胞因子、细胞外囊泡、微小RNA，甚至线粒体相关的压力信号，都可能在器官之间传递信息。大脑中的下丘脑则像一个高层级的整合中枢，把来自外周的激素、代谢和感觉信息汇总起来，再通过自主神经系统把调节指令发送回去。

这套机制被称为器官间通信（inter-organ communication，IOC）。它不仅帮助机体维持血糖、能量、体温、骨量和免疫状态等代谢稳态，也可能参与衰老速度和健康寿命的调节。文献指出，随着年龄增长，原本有益的器官间信号可能减弱，而慢性炎症、衰老相关分泌表型等不利信号则逐步增加，最终形成一个“全身性”的功能衰退回路。

从这个角度看，衰老更像是一张通信网络逐渐失去弹性：有些通路变慢，有些反馈失真，有些信号长期处于“过度发送”状态。理解这些变化，不是为了把某一种检测结果直接等同于衰老，也不是为了寻找一个可以包治百病的指标，而是为了更好地理解身体各系统之间怎样互相影响，以及未来如何更精准地干预。

01 从“内分泌器官”到“全身分泌网络”

传统生理学通常把垂体、肾上腺、胰腺、甲状腺、睾丸和卵巢视为经典内分泌器官。它们通过激素进入血液，作用于远处组织。

如今，研究者越来越倾向于把“内分泌器官”的概念扩展到更多组织：只要一个组织能够释放体液信号，并对远处细胞产生可重复的生理影响，它就可能是全身通信网络的一部分。

✲ 身体可以使用多种“通信语言”

脂肪组织、骨骼肌和骨骼过去常被视为储能、运动或支撑结构，但它们都能分泌具有远程作用的分子。脂肪细胞因子（adipokines）、肌因子（myokines）和骨源性因子共同构成了一个复杂的分泌网络。

器官之间的通信也并不只有一种“语言”：有时是可溶性的激素和细胞因子，有时是包裹在细胞外囊泡里的蛋白质、脂质和核酸，有时是代谢物浓度的改变，有时则通过感觉神经和交感神经完成。

✲ 从单个分子走向整体网络

这种多层次通信的意义在于，一个器官的状态变化可以迅速影响整个机体。例如，运动使骨骼肌收缩，肌肉不仅消耗能量，还释放一批肌因子；这些信号可以作用于脂肪组织、肝脏、骨骼、血管和大脑，帮助身体适应运动负荷。相反，长期炎症、肥胖或久坐也会改变分泌信号的组成，使不同器官之间的反馈逐渐偏向代谢失衡。

过去三十年里，胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号、雷帕霉素机制靶标（mTOR）信号以及依赖 NAD+ 的 Sirtuin 家族脱乙酰酶/去酰基酶等通路，被认为是连接代谢、衰老和寿命调控的重要节点。

现在，组学技术和遗传工程工具进一步让研究者能够追踪“谁在分泌、分泌了什么、到达哪里、产生了什么效应”，从而把研究视线从单个分子扩展到器官之间的整体关系。

02 脂肪组织：不只是储存能量，也在向全身发“调度信号”

脂肪细胞因子能影响代谢稳态

瘦素和脂联素的发现改变了人们对脂肪组织的认识。脂肪组织并非被动的能量仓库，而是能够感知营养状态、炎症状态和运动刺激，并把这些信息以分泌因子的形式传递出去。

脂肪组织可以分泌转化生长因子-β2

研究显示，运动刺激后，脂肪组织可以分泌转化生长因子-β2（TGF-β2），在小鼠中改善葡萄糖耐受。

脂肪组织还可以分泌细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）。与主要参与细胞内 NAD+ 合成的 iNAMPT 不同，eNAMPT 可以被装载进细胞外囊泡，进入循环后到达下丘脑、海马、伏隔核、胰腺和视网膜等部位，促进局部 NAD+ 生物合成。

NAD+ 是许多细胞代谢与应激反应的重要辅酶，也是 SIRT1 等蛋白去乙酰化酶发挥作用所需的分子。

研究表明，脂肪组织来源的 eNAMPT-EV 信号与小鼠的衰老表型和寿命存在联系，但这并不意味着“提高某一个分子”就能直接延长人的寿命。现有证据主要来自细胞和动物模型，距离人群干预仍有很长的验证路径。

白色脂肪、棕色脂肪与“产热沟通”

棕色脂肪组织还可以分泌一类被称为棕色脂肪因子(batokines)的体液因子。它们既能在局部发挥自分泌和旁分泌作用，也可能进入循环，对远处器官产生影响。

需要注意的是，目前并没有一个已经被普遍确认、且只由棕色脂肪特异分泌的“唯一 batokine”。因此，batokine 更准确地说是一个功能性分类：指相对偏向由棕色脂肪组织分泌、并具有内分泌作用的因子。

脂肪能向其他组织反馈营养与应激状态

白色脂肪组织也可以在特定刺激下发生“米色化”或“褐变”，表达解偶联蛋白1（UCP1），增强产热。运动、寒冷和某些肌因子可能参与这一过程。由此可见，脂肪组织与骨骼肌之间并非单向关系：肌肉活动能够影响脂肪的能量处理方式，脂肪又能向大脑和其他组织反馈营养与应激状态。

03 骨骼肌：运动为何能影响远处器官？

肌肉收缩也是一种“分泌事件”

运动的好处当然包括消耗多余能量，但“运动为什么能改善全身代谢”并不能只用热量消耗解释。骨骼肌收缩时，会释放一系列被称为肌因子的信号蛋白。

肌因子如何连接脂肪、骨骼和大脑？

白细胞介素6（IL-6）和肌肉生长抑制素（myostatin）是研究较早、较充分的肌因子。肌肉来源的 IL-6 可以参与多个组织的葡萄糖处理、脂肪分解、氧化代谢和能量消耗；myostatin 则与胰岛素敏感性、葡萄糖利用及骨形成有关。FGF21和irisin 等因子可能促进白色脂肪细胞表达 UCP1，从而增强产热。

肌因子可能具有神经保护、心脏保护、骨形成等作用

运动对大脑的影响也可能部分依赖肌肉分泌信号。irisin 和组织蛋白酶B（cathepsin B）被报道可以通过诱导脑源性神经营养因子（BDNF），促进海马神经发生并产生神经保护效应。

另一些肌因子则与血管生成、骨形成和心脏保护有关。换句话说，一次运动产生的“信息”并不会停留在肌肉局部，而可能被分配给多个器官。

这里的关键不是把某一个肌因子包装成“运动替代品”，而是理解运动的系统效应：肌肉收缩、神经活动、激素变化、代谢物变化和免疫反应是同时发生的。

未来真正有价值的研究，可能不是寻找单一的“运动神奇分子”，而是解析不同信号组合在不同年龄、性别和代谢状态下的作用。

04 骨骼：身体支架也是代谢器官

骨钙素与全身能量代谢有关

骨骼长期以来被视为支撑身体、保护内脏和储存矿物质的结构。近年来的研究进一步显示，骨骼可以作为复杂的内分泌器官，参与全身能量代谢调节。

骨钙素是骨组织产生的重要因子之一。循环骨钙素与胰岛素分泌、胰岛素敏感性、血糖水平和内脏脂肪组织等指标有关。骨髓间充质干细胞除了参与骨髓微环境和造血调控，也可以分泌影响全身能量代谢的活性分子。

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骨骼也在向大脑反馈信息

骨髓间充质干细胞能调节胰岛素抵抗

一个具有代表性的例子是骨髓间充质干细胞来源的外泌体 miR-29b-3p。研究提示，它可以通过 SIRT1 信号调节与年龄相关的胰岛素抵抗。

不过这里需要强调，动物模型中的机制发现不等于临床上已经可以用骨钙素或某一种 miRNA 诊断衰老，更不等于单独补充某个因子就能复制完整的骨—胰腺—脂肪轴效应。

骨骼还与神经系统形成双向回路。骨细胞释放的前列腺素E2（PGE2）可以激活感觉神经上的 EP4 受体，信号上行至腹内侧下丘脑核（VMH），再调节下行交感神经张力，影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。骨骼因此不只是“接受激素调节”的终端，也可能把局部状态反馈给大脑。

05 细胞外囊泡：器官之间的“快递系统”

细胞外囊泡（EVs）是由细胞释放到细胞外空间的脂质双层颗粒，大小和组成具有异质性。它们能够携带蛋白质、脂质、代谢相关分子和核酸，从而把一批信号完整地送到远处组织。

为什么EVs还不能当作成熟的衰老指标？

运动诱导的骨骼肌来源 EVs，被认为能够重塑代谢并产生有益的心血管效应；年轻血浆来源的小型 EVs 也在小鼠研究中显示出改善线粒体能量代谢、缓解部分年龄相关功能下降的潜力。

与此同时，EVs 还可能参与细胞衰老、代谢功能障碍、心血管疾病、肿瘤和神经退行性疾病等过程。

但 EVs 的研究仍处在“看见局部、尚未完全了解”的阶段。我们知道它们能够运输信息，却还不完全清楚：哪些因子被装入哪一种 EVs，哪些 EVs 会被哪些细胞摄取，剂量、时间和年龄如何改变效果。将“检测到某类 EVs”直接等同于“预测一个人的衰老速度”，目前缺乏足够依据。

06 代谢物：血液中的“小分子”也是信息

循环代谢物记录着多个器官的代谢状态。代谢物谱发生变化，往往意味着代谢流、能量利用或细胞稳态出现了调整。它们不仅是反应的“产物”，也可能反过来作为信号分子，改变远处组织的行为。

从α-酮戊二酸到单不饱和脂肪酸都可能与寿命相关

例如，α-酮戊二酸是三羧酸循环中的关键代谢物。动物研究显示，补充 α-酮戊二酸可以延长小鼠寿命、压缩患病期，并降低系统性炎症细胞因子水平。

脂质代谢物中的单不饱和脂肪酸（MUFAs）也在动物模型中与寿命延长相关，遗传学或膳食方式增加 MUFAs 都可能产生类似结果。

在代谢和衰老过程中不同器官之间通信所涉及的成分

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doi: 10.1016/j.tem.2024.11.013.

细胞因子与衰老相关分泌表型

细胞因子并非天然有害

细胞因子并不天然等于“坏信号”。在合适的时间、剂量和组织环境中，它们可以帮助器官适应挑战；但当信号持续升高、失去控制，便可能推动全身功能下降。

在果蝇中，细胞因子 unpaired 1（upd1）可以通过睾丸—肠双向作用，调节肠道代谢、精子发生和摄食。哺乳动物研究则显示，外源给予血小板因子4（PF4，也称 CXCL4）可能减轻老年小鼠海马炎症，改善突触可塑性和认知表现。

炎症信号何时会变成系统性风险？

另一面是炎症因子过度释放。急性胰腺炎可能通过细胞因子介导的炎症反应造成肺和肠道等多器官损伤；COVID-19 严重病例中的“细胞因子风暴”则说明，促炎因子持续高水平释放会导致组织损伤、多器官衰竭甚至死亡。

注：果蝇肝样细胞中年龄依赖性升高的 upd3（与哺乳动物 IL-6 同源）也被报道与心脏衰老有关。

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衰老细胞的衰老相关分泌表型（SASP）是另一个重要环节。衰老细胞可以分泌炎症细胞因子、免疫调节分子、生长因子和蛋白酶，推动“炎症性衰老”。因此，清除衰老细胞的‌Senolytics（衰老细胞清除剂），以及抑制 SASP 的Senolytics（衰老细胞裂解剂）或 senomorphics，都成为研究热点。

不过，衰老细胞并不总是有害。部分高表达 p16 的衰老细胞参与维持血液—组织屏障；如果不加区分地清除，可能引起肝脏和血管周围组织纤维化，反而损害健康。近期研究也提示，衰老并非单一状态，而是包含多个细胞状态和组织生态位。因此，与其简单地“清除所有衰老细胞”，更可能的方向是精准调节其分泌表型，例如影响 NF-κB、JAK-STAT 和 mTOR 等参与 SASP 激活与维持的通路。

非编码RNA也能跨器官传递

miRNA如何搭乘EVs跨组织移动？

微小RNA（miRNA）属于非编码RNA，可以通过转录后基因沉默调控基因表达，并参与表观遗传重编程。它们是细胞外囊泡（EVs）中研究较多的信号成分之一。

脂肪组织来源细胞外囊泡（EVs）及其携带的 miRNA 可以通过膜蛋白依赖的方式进入大脑，在肥胖且存在胰岛素抵抗的小鼠中与认知变化相关。在线虫中，miRNA 可以通过 EVs 在不同组织之间运输，并表现出组织特异性的年龄变化。小鼠全身 ncRNA 图谱也发现，随着年龄增长，一组 miRNA 广泛失调，它们可能通过血浆因子和 EVs 参与全身衰老调节。

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RNA概念带来了什么新视角？

下丘脑神经干细胞释放的 miRNA 与衰老速度有关；而年轻来源 EVs 中的 miRNA 可能通过刺激 PGC-1α、增强线粒体能量代谢，缓解部分年龄相关功能障碍。

对于检测而言，miRNA 或其他 RNA 信号的变化很有吸引力，但它们高度依赖样本类型、提取方法、测序平台、年龄、药物和生活方式。单个 miRNA 的升降通常不能脱离整体背景解释，也不能直接作为健康寿命的结论。

线粒体压力：细胞器也会“跨组织报警”

一个组织的线粒体压力如何影响其他组织？

器官间通信的一个新方向，是把细胞器本身纳入通信网络。在研究中，神经元线粒体受到活性氧、代谢副产物等因素造成的压力后，可以触发肠道的线粒体未折叠蛋白反应（UPRMT），帮助恢复蛋白质正确折叠并清除受损蛋白。

线粒体运输可能成为新的通信路径

生殖系线粒体还可以通过神经元整合组织间的线粒体压力，调节脂质代谢，进而在外周组织激活 UPRMT，帮助维持整体健康和寿命。具体由哪一种分子承担跨组织信使角色，目前仍需进一步确定。

此外，微囊泡、凋亡小体、迁移体和 exopher 等大型细胞外结构，可能携带完整或受损的线粒体，为线粒体运输和器官间通信提供新的可能。随着细胞类型特异性的分泌组分析技术发展，研究者有望更准确地追踪“哪类细胞释放了什么”，并在血液中识别潜在的器官间信号。

07 研究者如何追踪这些跨器官信号？

从“血液里有什么”追溯“谁释放了什么”？

器官间通信之所以难研究，关键在于血液中的蛋白和核酸来自许多组织，单纯测量“血液里有什么”很难判断来源。

有研究介绍了一类接近“分泌物追踪器”的工具：利用 BioID 或 TurboID 等邻近标记酶，在特定细胞的内质网或分泌通路附近给新合成、即将被释放的蛋白加上生物素标签，再从血浆中富集这些标签化蛋白，结合液相色谱—串联质谱进行鉴定。

找到候选信号之后，还要验证什么？

还可以将 TurboID 的表达限定在特定 Cre 阳性的细胞，从而在体内建立“细胞类型—分泌蛋白—循环信号”的对应关系。BirA*G3 小鼠则提供另一种遗传学标记策略，可在不依赖病毒转导的情况下，特异性标记经内质网运输的蛋白。借助这些工具，研究者得以解析在运动、衰老或疾病状态下，究竟哪些细胞改变了分泌谱。

不过，血液中被标记的蛋白未必都是器官间通信的关键效应分子，还需进一步结合受体鉴定、组织定位、动态变化及功能干预来验证。工具的作用在于帮助筛选“候选信号”，但不能替代机制层面的验证，直接将候选分子当作诊断指标或治疗靶点。

08 下丘脑：把体液信号、感觉信号和自主神经整合起来

外周器官如何把状态“上传”到大脑？

器官之间的通信既有体液通路，也有神经通路。背根神经节中的体感神经元，以及颈静脉和结节神经节中的迷走感觉神经元，可以感知外周器官微环境变化，再把信息上传至大脑。

下丘脑收到激素、细胞因子和感觉输入后，再通过自主神经系统把调节信号发送回外周。

下丘脑如何把感觉信号变成代谢调节？

与感觉相关的神经元还能影响体重和葡萄糖稳态

一组原本与疼痛、触觉和本体感觉相关的背根神经节神经元，被发现能够调节脂肪组织和骨骼等代谢活跃器官。切除投射到白色脂肪组织的体感神经元，会改变脂肪组织功能，并引起体重和葡萄糖稳态变化。

骨骼也有一条清晰的“骨—感觉神经—下丘脑—交感神经”路径：骨细胞产生的 PGE2 激活感觉神经上的 EP4，信号进入腹内侧下丘脑核；随后，下行交感神经张力发生变化，影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。

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瘦素等体液因素还可以调节下丘脑发出的自主神经刺激。当前仍不清楚体液反馈和感觉反馈如何在大脑中精确整合，但它们显然共同参与代谢稳态和行为反应。

下丘脑为何被视为衰老和长寿的高层级控制中心？

下丘脑中的SIRT1与衰老和寿命调节关系密切

代谢稳态和代谢可塑性的下降，是衰老的常见特征。2013年，两项独立研究都指出，下丘脑在哺乳动物衰老和寿命调节中具有重要作用。

下丘脑背内侧核（DMH）和外侧下丘脑（LH）中的 SIRT1，可以延缓小鼠衰老并延长寿命；抑制下丘脑中基底部（MBH）神经元的 NF-κB 活性也能延长小鼠寿命，而激活它则会缩短寿命。

下丘脑信号失衡与衰老代谢

下丘脑 mTORC2 信号缺失的小鼠可出现活动减少、脂肪设定点升高、易因饮食而肥胖，且老年期虚弱加重、总体生存期缩短。DMH 中 SIRT1 的下游靶标 Prdm13 参与调节白色脂肪分解与睡眠—觉醒节律；Prdm13 缺失则导致睡眠片段化、脂肪堆积和活动减少等年龄相关表型。

此外，下丘脑还调控激素分泌。随年龄增长，GnRH 分泌受损，垂体黄体生成素下降，下丘脑神经干细胞也减少。下丘脑慢性炎症同样可能损害代谢并促进衰老；单细胞 RNA 测序显示，年龄相关炎症信号在小胶质细胞和巨噬细胞中逐渐增强。

下丘脑—脂肪组织神经体液反馈环

近年来备受关注的一项发现是下丘脑与白色脂肪组织之间存在神经—体液反馈回路。DMH 中 Ppp1r17 神经元可通过交感神经调控白色脂肪组织；随年龄增长，这类 DMH^Ppp1r17 神经元活性下降，导致体力活动减少、脂肪分解减弱，并降低脂肪组织分泌 eNAMPT。遗传学或化学遗传学激活这些神经元，能在老年小鼠中改善部分年龄相关功能衰退，延缓衰老并延长寿命。

器官间通信的神经元与体液层面的整合

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doi: 10.1016/j.tem.2024.11.013.

同时，eNAMPT-EVs 还能促进 DMH 的 NAD+ 合成。研究者据此提出：DMH^Ppp1r17 神经元与脂肪组织可能构成关键反馈环——下丘脑经交感神经发出信号，脂肪组织释放含 eNAMPT 的 EVs，而 EVs 进一步反馈调节下丘脑局部代谢。

该发现颇具意义，但目前主要基于动物研究，尚难直接转化为人类检测或治疗方案。

09 肠道是器官间交流的重要枢纽

肠道及其微生物群应当被放在一个重要位置。肠道不仅负责消化吸收，也会产生或改造胆汁酸、短链脂肪酸等代谢物；这些分子能够影响肠道屏障、免疫反应、肝脏代谢以及神经系统。

肠道菌群检测可覆盖菌群构成、多样性、差异菌群、代谢通路预测、疾病风险及营养饮食分析等内容；宏基因组还能进一步关注基因构成、毒力基因和抗生素耐药基因。

肠道是器官间交流的重要枢纽。肠道菌群及其代谢产物参与其中，能够通过代谢、免疫和神经等通路，连接、转化，并在一定条件下放大或减弱器官之间的信号传递。它们既可能影响其他器官的功能，也会随着宿主生理状态的改变而变化，使肠道成为观察多器官相互作用的重要窗口。

谷禾健康也正在构建基于多组学的健康状态轴的分析模型，从不同维度全面反映涵盖炎症、免疫、代谢和衰老以及各个器官的健康轴状态。沿着这一思路，肠道菌群检测的价值不仅在于了解肠道本身，也在于为理解器官之间的“对话”提供一个切入点，为后续的健康评估、针对性检查和长期跟踪提供参考。

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<来源：谷禾健康数据库>

10 结语

器官间通信把代谢和衰老从“单器官问题”重新放回全身网络中。脂肪组织释放的因子、骨骼肌运动后的肌因子、骨骼分泌的骨钙素、细胞外囊泡携带的微小RNA、血液中的代谢物、衰老细胞释放的衰老相关分泌表型，以及线粒体压力引发的远程反应，共同构成了一个持续更新的信号系统。下丘脑则把这些体液和神经信息整合起来，协调能量平衡、激素、睡眠、运动、骨代谢和衰老相关过程。

这套系统的核心不是某一个“长寿分子”，而是通信是否仍然准确、灵活、具有反馈能力。随着年龄增长，保护性信号减少、慢性炎症增加、神经整合能力下降，器官之间的“对话”可能逐渐失真。未来的研究需要回答：器官间通信的衰退从哪里开始？是否存在决定寿命的特定下丘脑神经元群？下丘脑—脂肪、下丘脑—骨骼肌等不同轴线如何彼此协作？

对于普通人而言，建立“长期、系统、可验证”的健康观察方式：保持规律运动和稳定睡眠，关注饮食结构与代谢指标，必要时在专业指导下进行肠道菌群或其他检测，并把结果放回整个身体的生理背景中理解。

当我们开始关注器官如何彼此影响，健康管理也会从“哪里坏了修哪里”走向“如何让整个系统保持韧性”。这或许正是器官间通信研究带给健康衰老领域最重要的启发。

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

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