变异链球菌（Streptococcus mutans）——龋齿的罪魁祸首，但其作用不止于此

谷禾健康

龋齿，俗称“蛀牙”，是在以细菌为主的多种因素作用下，牙齿硬组织被细菌代谢产生的酸逐渐溶解和破坏的过程，是一种常见的口腔疾病。其发生与口腔细菌密切相关，这些细菌如同潜伏的“隐形杀手”，悄然侵蚀牙齿。今天，我们将揭开龋病细菌学因素的神秘面纱，首先带大家认识导致龋齿的罪魁祸首——变异链球菌（Streptococcus mutans）。

变异链球菌（Streptococcus mutans），一种革兰氏阳性兼性厌氧菌，偶尔可在其他部位检测到，但主要定植于口腔，被视为龋齿的主要元凶之一。其能发酵多种糖类（膳食中的蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖等），主要产物是乳酸，酸的持续累积可导致牙釉质羟基磷灰石脱矿，从而引发并加重龋齿，这也是多吃糖更易蛀牙的原因。

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<来源：谷禾健康口腔菌群检测数据库>

其关键毒力因子细菌素使其在早期牙菌斑中具备竞争优势，从而稳定定植于牙面；通过黏附蛋白与葡糖基转移酶（Gtfs）合成胞外多糖，增强附着并促进致密生物膜形成；同时凭借强产酸性与耐酸性共同推动龋齿发生。

同时，越来越多的动物实验和临床研究表明，变异链球菌的致病特性并不仅局限于牙齿损伤。其特性使其能在体液中规避免疫反应，既可附着于牙面，也可黏附血管内皮等组织，并诱发炎症反应，损害器官，参与系统性疾病的发生。已发现变异链球菌与心血管疾病、炎症性肠病、IgA肾病、非酒精性脂肪性肝炎以及肿瘤等多种疾病过程存在相关性。但因果关系尚未明确，还需要进一步剩余的临床研究。

本文将带你深入了解变异链球菌（Streptococcus mutans），并通过结合对变异链球菌的见解与针对生物膜的适当控制措施，为开发创新且有效的龋齿预防和治疗策略提供思路。

Part.1
Streptococcus mutans的基本生物学特性

1
分类学与细胞形态

•分类：变异链球菌(Streptococcus mutans)属于厚壁菌门（Firmicutes）下链球菌科，链球菌属（Streptococcus）的物种。

•形态：细胞直径约为0.5-0.7μm，球菌，常成链、短链或成对排列；在致密生物膜中，可能表现出由细胞延长机制驱动的拉长或不规则形态，具有厚实的肽聚糖细胞壁和链球菌典型的磷壁酸，这些结构参与：黏附、免疫识别、生物膜稳定。

•革兰氏染色：革兰氏阳性菌（G⁺）。

•其他特征：无芽孢、无鞭毛（不具运动性）。

2
生长环境和生态位

•兼性厌氧菌：在需氧和无氧条件下都能生长，但偏好低氧生态位。

•温度：35~37°C。

•pH：对生长中性，但在酸性环境中（pH ~4）也能存活甚至保持代谢活跃。

•主要生态位：口腔牙面，特别是：咬合面窝沟、龋洞、牙菌斑。

•关键生态特征：变异链球菌很少以浮游形式存在，而是通过粘附蛋白和葡聚糖结合蛋白（Gbps）附着于牙釉质获得性膜及其他细菌；当蔗糖存在时，通过葡萄糖转移酶产生细胞外多糖（EPS），形成粘性基质以稳定生物膜结构。

生物膜中的转化速率可高于浮游形式多个数量级，促进水平基因转移和适应。

变异链球菌的生物膜形成

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doi: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0051-2018.

3
人群分布与定植

变异链球菌(Streptococcus mutans)在人类群体中广泛存在；定植与龋齿的形成密切相关。

•早期：多在儿童期“感染窗口”由照护者（多为母亲）传播，约2岁即完成定殖，学龄前及学龄期患病率进一步上升。

•成人：其可长期定殖于多数成年人，尤见于口腔卫生差或高糖摄入者。2025年一项系统综述/荟萃分析基于现代微生物组学证实，其存在及丰度与龋病显著相关。

•传播方式：垂直传播（母婴，如唾液接触）、水平传播（家庭成员间）。

4
代谢能力

•碳水化合物代谢（核心致病基础）

变异链球菌能发酵多种糖类（膳食中的蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖和淀粉衍生的寡糖），主要产物是乳酸。

变异链球菌的碳水化合物代谢

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doi: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0051-2018.

其中蔗糖在关键的双重作用中发挥作用：

1.通过糖酵解生成乳酸的底物；

2.通过葡萄糖转移酶和果糖转移酶合成细胞外多糖（EPS）的底物，产生不溶性葡聚糖促进牙齿釉质的附着和细胞间凝聚力，调节斑块扩散和养分分布的可溶性葡聚糖。

•产酸性

高糖解通量使碳水摄入后迅速产酸，将菌斑pH降至釉质脱矿临界值以下（约pH5.5）。

变异链球菌的酸应激耐受机制

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doi: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0051-2018.

•胞外多糖合成

核心酶：葡糖基转移酶（GTFs）

GtfB：促进细菌聚集；

GtfC：结合牙釉质；

GtfD：生成可溶性葡聚糖。

作用：

形成胞外多糖基质（EPS）；

构建生物膜结构。

5
与其他细菌的互作

变异链球菌与口腔中多种菌群存在协同或拮抗相互作用，显著影响生物膜形成及致病性。

•与健康相关链球菌之间存在拮抗作用

一个典型的拮抗相互作用例子发生在变异链球菌与其他链球菌成员，如血链球菌(streptococcus sanguinis)和戈登链球菌(Streptococcus gordonii)之间。

具体来说，其他链球菌的一些成员分泌毫摩尔浓度的H₂O₂，这对变异链球菌具有高度抑制作用。另一方面，变异链球菌菌株不仅会产生对其他链球菌特异性的诱变剂，而且大多数菌株通常比其他物种更酸。这种拮抗关系在牙菌斑中变得更加明显，因此口腔共生链球菌（如血链球菌和戈登链球菌）的丰度（在健康牙菌斑内丰富）与变异链球菌（在龋齿病变中丰富）的丰度之间存在负相关关系。

•变异链球菌产生的乳酸可作为Veillonella碳源

虽然变异链球菌产生的乳酸对许多酸敏感的口腔共生菌的生长具有抑制作用，但乳酸却是口腔中一个流行的菌属韦荣氏球菌属（Veillonella spp.）的碳源。研究人员认为Veillonella可能起到“酸槽”的作用，防止牙齿生物膜达到极低的pH值。

这种营养互惠可能解释了韦荣氏球菌属与口腔中链球菌的密切关系，链球菌分泌乳酸作为碳水化合物发酵的废物。并且在双物种生物膜中，与单物种生物膜相比，变异链球菌和小韦荣氏球菌(veillonella parvula)形成独特的结构，对氯己定和其他抗菌药物的耐药性增强。

•变异链球菌可结合白色念珠菌增加致龋潜力

除细菌外，口腔亦常被酵母菌定植，其中白色念珠菌多见于口腔黏膜，并常与变异链球菌共存，在早期儿童龋中高丰度检出。

研究表明，变异链球菌GtfB可结合白色念珠菌表面甘露聚糖受体，增强其黏附与生物膜积累，从而提高致龋性；同时白色念珠菌产生的法尼醇可促进其胞外多糖合成。动物模型显示，两者共感染可显著增强生物膜致龋潜力，导致更严重的龋损。

•S.mutans与其他菌之间的相互作用(仅供参考)

促进：

Bacteroidales

Bacteroides

Odoribacter

Peptococcaceae

抑制：

Bifidobacterium

Coriobacteriales

Adlercreutzia

Collinsella

Porphyromonas

Prevotella

Clostridium

Clostridiales incertae sedis

Clostridiales Family XIII. Incertae Sedis

Blautia

Coprococcus

Dorea

Lachnospiraceae

Ruminococcaceae

Ruminococcus

Dialister

Campylobacteraceae

Erysipelotrichaceae

Part.2
S.mutans是如何导致龋齿的？——致病机制及过程

龋齿并不是一下子形成的，更像是一场发生在牙面微生态中的“慢性攻防战”。在这场战斗中，变异链球菌（S.mutans）扮演着关键角色。那么，变异链球菌究竟通过哪些具体机制主导这一过程？

研究发现，变异链球菌（S.mutans）的主要毒力由三大核心特性协同构成：

–粘附定植能力（Adhesion）；

–强产酸性（Acidogenicity）；

–耐酸性（Acid-tolerance）。

三者共同改变牙菌斑微生态平衡，使环境向致龋方向偏移，最终导致牙釉质脱矿，产生龋齿。

1
黏附与定植相关因子

S.mutans首先须稳定附着在牙面，才能发挥致病作用，而这一过程依赖多种关键因子参与。

•表面黏附蛋白（如 AgI/II, P1）

介导细菌与牙釉质获得性膜（pellicle）的初始结合。

•葡聚糖结合蛋白（Gbps）

促进细菌与已形成的多糖基质结合，增强细胞间聚集。

•葡糖基转移酶（Gtfs：gtfB、gtfC、gtfD）

是关键毒力因子

功能分化：

GtfC：结合牙面并启动葡聚糖合成；

GtfB：生成不溶性葡聚糖，促进菌体聚集；

GtfD：生成可溶性葡聚糖（作为底物/引物）。

在葡糖基转移酶的作用下，变异链球菌将蔗糖转化为葡聚糖，从而在细菌周围形成富含葡聚糖的胞外多糖基质（EPS），并以此为支架逐步构建起结构复杂、具有三维空间组织的生物膜。

2
生物膜—最关键的毒力因素

生物膜是变异链球菌最关键的毒力系统，其形成依赖于葡糖基转移酶（GtfB、GtfC、GtfD）催化蔗糖生成葡聚糖，并进一步构建胞外多糖基质（EPS），这一过程受vicRK、liaSR、brpA等基因调控。

从机制上看，当摄入蔗糖后，Gtf酶可将其转化为具有高度黏性的葡聚糖，相当于为细菌提供“胶水”，不仅使细菌牢固附着于牙面，还促进细菌之间的聚集，最终形成以细菌、胞外多糖和食物残渣为主要成分的牙菌斑生物膜。

生物膜形成周期

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Fitri DK,et al.Front Oral Health.2025

•生物膜能提高细菌耐受性并形成局部酸性环境

生物膜结构具有重要的致病意义：一方面增强对机械清除的抵抗，使其不易被刷牙或唾液冲刷去除；另一方面限制抗菌物质的渗透，提高细菌耐受性；更关键的是，它能够滞留细菌代谢产生的酸，形成局部低pH微环境，从而促进牙釉质脱矿并推动龋齿发生。

3
产酸能力

•变异链球菌能够代谢糖并产生乳酸

变异链球菌具有高度活跃的糖代谢能力，其糖酵解通量显著高于许多口腔共生菌，能够迅速摄取并分解多种可发酵碳水化合物（尤其是蔗糖、葡萄糖和果糖）。

在这一过程中，细菌通过乳酸脱氢酶的催化作用，将糖代谢终产物丙酮酸进一步还原为乳酸，并持续向胞外释放。由于这一代谢过程发生迅速且效率极高，菌斑局部环境中的酸性物质会在短时间内大量积累，使pH值迅速下降，常可降至5.5以下这一牙釉质脱矿的临界阈值。

•pH降低使牙釉质发生脱矿，并逐渐发展为龋齿

当pH降低至该水平时，牙釉质中的羟基磷灰石晶体开始发生溶解，钙离子和磷酸根逐渐流失，导致牙体硬组织出现脱矿变化。若这一过程反复发生且未被唾液缓冲或再矿化机制有效逆转，便会逐步发展为早期白垩斑，最终形成不可逆的龋损。

变异链球菌导致龋齿形成的生化机制

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doi: 10.1007/s13205-025-04227-3.

4
耐酸能力

变异链球菌不仅具有较强的产酸能力，还具备出色的耐酸性，这是其能够在致龋环境中持续生存并占据优势的关键。

•变异链球菌通过机制避免细胞内环境酸化，并占据主导生态位

首先，在酸性条件下，变异链球菌细胞膜上的 F₁F₀-ATPase 可主动将胞内过量的H⁺泵出细胞外，从而维持相对稳定的胞内pH，避免细胞内环境酸化对代谢过程的抑制。

其次，S. mutans能够通过调节细胞膜脂质组成，改变脂肪酸比例，使细胞膜通透性降低，从而减少外界酸性物质对细胞内部的侵入和损伤。

此外，在低pH应激条件下，该菌还可上调一系列应激蛋白（如GroEL等分子伴侣蛋白）的表达，这些蛋白有助于维持关键酶和结构蛋白的正确折叠与功能稳定，保障细胞在酸性环境中的正常生理活动。

正是依赖上述多重机制，变异链球菌能够在其他细菌难以耐受的低pH环境中持续存活并不断繁殖，从而在牙菌斑生态系统中逐渐占据主导地位。

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细菌竞争与“生态操控”

变异链球菌在口腔生物膜中不仅依赖自身生长优势，还通过多种机制主动调控微生态环境，从而在菌群竞争中占据主导地位。

•能够产生细菌素抑制其他细菌

一方面，它能够产生细菌素，可直接抑制或杀灭周围竞争性细菌，减少资源竞争。另一方面，其通过群体感应系统感知自身密度变化，并协调调控相关毒力因子的表达，例如增强细菌素的产生、生物膜的形成以及应激反应，从而提高整体群体的适应性和竞争力。

此外，变异链球菌还通过其强大的产酸能力改变局部微环境，使菌斑pH持续降低。这样的酸性环境不利于多数口腔共生菌（通常为中性偏好菌）的生存，却有利于自身及其他耐酸菌的增殖，从而进一步强化其生态优势。

通过“直接抑制对手”（分泌细菌素）与“间接改变环境”（降低pH）这两种策略，变异链球菌不仅能够在复杂的口腔微生物群落中稳定定植，还能逐步排挤有益菌群，推动菌群向致龋方向演替。

龋齿是怎么一步步发生的？

（1）初始定植阶段

首先，在初始定植阶段，婴幼儿多通过母体传播获得变异链球菌（S. mutans），此外也可能通过共享餐具或共同食物等途径在日常接触中发生水平传播。

这些细菌借助表面黏附蛋白附着于牙面形成的获得性膜上，虽然此时尚未直接致病，但已在口腔内建立起“种子菌群”，为后续发展奠定基础。

（2）蔗糖驱动的生物膜建立

随着饮食中蔗糖的摄入，进入生物膜建立阶段。变异链球菌分泌葡糖基转移酶（Gtfs），将蔗糖转化为葡聚糖并形成胞外多糖基质（EPS），这种具有黏性的基质如同“胶水”，将细菌彼此黏连并牢固固定在牙面上，逐渐形成结构致密的牙菌斑生物膜。

（3）酸性微环境形成

在此基础上，若频繁摄入碳水化合物，细菌通过高效发酵迅速产生乳酸，导致局部酸性物质积累。同时，EPS基质会限制酸的扩散，使其滞留于生物膜内部，致使局部pH持续下降，甚至低于5.5这一牙釉质脱矿的临界值，从而形成有利于脱矿的酸性微环境。

（4）菌群“变坏”（生态失衡）

当环境酸化到一定程度后，进入关键的生态选择阶段。原本占优势的酸敏感菌逐渐被抑制甚至淘汰，而耐酸性更强的细菌，如变异链球菌和乳杆菌（Lactobacillus），则得以富集并占据主导地位，使菌群结构由“健康型”转变为“致龋型”。

（5）牙体脱矿，开始“溶解”

牙齿发生“溶解”的本质是牙釉质的脱矿过程。牙釉质的主要无机成分为羟基磷灰石，其化学式为 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂。在酸性环境中，尤其当局部pH降低至临界值以下时，这种晶体结构会逐渐被破坏并发生溶解，导致钙离子和磷酸根从牙釉质中不断流失。

在临床表现上，这一过程的早期通常表现为白垩斑，即牙面出现失去光泽的白色不透明区域，提示釉质已发生初步脱矿但表面尚未破坏。如果酸性环境持续存在且未得到有效干预，脱矿将进一步加重，最终导致釉质表面结构塌陷，形成实质性缺损，逐渐发展为龋洞。

（6）生物膜成熟与龋洞形成

随着时间推移，生物膜逐渐成熟，其结构更加复杂致密，对机械清除和抗菌剂的抵抗能力显著增强。同时，在反复进食与代谢过程中，菌斑pH呈现周期性波动，但整体维持在偏低水平，使脱矿过程反复发生。

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并且牙釉质结构被不断破坏，最终出现实质性缺损，进而暴露下方的牙本质，并逐渐形成可见的龋洞。如果病变进一步发展且未得到及时处理，细菌及其代谢产物可侵入牙髓组织，引发牙髓感染，临床上常表现为明显的牙痛等症状。

小编总结

变异链球菌（Streptococcus mutans）致龋的核心在于其多种因子的协同作用：

1.依赖黏附蛋白与葡糖基转移酶（Gtfs）合成胞外多糖，增强对牙面的黏附并促进致密生物膜形成；

2.具备强大的产酸能力，可快速发酵碳水生成乳酸；

3.具有良好的耐酸性，能够在低pH环境中持续生存与代谢；

4.还可通过细菌素及群体感应机制抑制竞争菌。

在这些因素共同作用下，菌斑内酸性持续累积，导致牙釉质羟基磷灰石脱矿，最终引发并推动龋齿的发生与进展。

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哪些人更容易S.mutans过高？

①高频摄入高糖人群

特点：经常吃甜食、含糖饮料（如零食、奶茶、碳酸饮料）。

机制：提供持续底物 → S. mutans通过糖酵解产生乳酸，竞争优势增强。

②夜间进食/睡前不清洁人群

③口腔清洁不佳人群

刷牙或口腔清洁做的不到位，生物膜未被破坏。牙面形成“封闭微环境”，有利于S.mutans定植和繁殖。

④正畸患者（戴牙套人群）

特点：托槽、弓丝增加滞留位点。

机制：更易形成局部生物膜、清洁难度显著增加。

⑤唾液功能低下人群

常见人群：

-老年人；

-服用抗胆碱药、抗抑郁药者；

放疗患者。

机制：

-唾液减少 → 缓冲能力下降；

-再矿化能力降低；

-抗菌成分减少。

一项研究以香港12–15岁青少年为对象，探讨脂肪状态、唾液理化特性及炎症生物标志物与两种主要致龋菌（变异链球菌和远源链球菌）之间的关系。结果显示，超重/肥胖及中心性肥胖与唾液中变异链球菌丰度显著升高相关，同时伴随唾液流速降低和抗菌蛋白sPLA2-IIA水平下降，但对远源链球菌无显著影响。研究提示肥胖可能通过影响唾液分泌与免疫防御机制，进而增加龋病风险相关菌群。

⑥长期口呼吸人群

机制：口腔干燥 → 局部微环境改变，有利于S.mutans富集。

⑦口腔环境与牙体结构异常者

如：深窝沟、牙列不齐，有利于S.mutans黏附与生物膜形成。

或是已有龋齿或修复体人群，因为粗糙表面增加附着位点，易形成局部“菌库”。

⑧微生态失衡人群

正常菌群减少，失去对S.mutans的竞争抑制。

⑨行为与生活方式相关人群

吸烟者：改变口腔菌群结构；

压力大/作息紊乱人群：影响免疫与唾液分泌；

不定期口腔检查者：无法早期干预。

Part.3
Streptococcus mutans 在全身的其他健康影响

变异链球菌（Streptococcus mutans）是导致龋齿的主要致病细菌。然而，越来越多的动物实验和临床发现表明，变异链球菌的特征并不仅限于对牙齿组织的损害。

变异链球菌不仅能够在局部诱发炎症反应，还可能在特定条件下进入血液循环，并进一步对全身多个器官和系统产生潜在影响和损害，例如可作用于血管内皮，并与IgA肾病、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎以及肿瘤等多种疾病过程存在相关性。

变异链球菌引起的多器官损伤

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Fang Y,et al.Front Microbiol.2024

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S.mutans的促炎机制

变异链球菌表面蛋白质抗原（PA）有潜力刺激TNF-α、IL-1β和IL-6的产生。

•TNF-α和IL-1β的诱导

在巨噬细胞中，S.mutans通过激活信号通路ERK/p38/JNK和NF-κB，分别通过TLR2（Toll样受体2）和TLR4（Toll样受体4）来诱导TNF-α和IL-1β的产生。‌

NF-κB激活转录反应，促进前IL-1β的合成，第二条信号通路通过炎症小体激活半天冬酶-1依赖的IL-1β成熟和分泌。

TNF-α可启动细胞因子级联反应，增强血管通透性并招募巨噬细胞和中性粒细胞至感染部位。IL-1β由激活的单核吞噬细胞产生，依赖先天免疫介导炎症反应，具有促进吞噬细胞活化、抗体生成及T细胞极化等多种生物学作用。

•通过产生IL-6调控炎症

IL-6及其可溶性受体是调控中性粒细胞和单核细胞募集的关键介质。研究表明，葡糖基转移酶（GTFs）在缺乏葡萄糖时虽不促进感染，但可调节炎症反应；在急性炎症中，GTFs是诱导IL-6的重要调控蛋白，并可能在全身感染过程中于脾脏及周围病灶刺激IL-6产生。

临床研究发现，心内膜炎各阶段血清IL-6水平均显著升高，而其他细胞因子变化不明显，提示持续的IL-6激活可能参与心肌损伤。此外，作为革兰阳性菌，变异链球菌可通过其胶原结合黏附分子抑制经典补体途径。

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S.mutans在心血管疾病中的作用

变异链球菌进入血液后可对多器官和系统造成损害，其中对心血管系统的致病机制研究最为明确。其胶原结合蛋白（CBP）可与I型胶原结合，损伤血管并诱发脑出血、感染性心内膜炎等心血管疾病。

在多项临床和动物研究中，变异链球菌常被检出于心脏瓣膜和动脉粥样硬化斑块中，其在菌血症及血管损伤中的作用已得到证实。

•可能加速诱导动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是一种在中动脉或大动脉壁形成脂质斑片状沉积的疾病，导致血流减少或受阻。变异链球菌通过对血管内皮细胞的损伤作用加速了AS的诱导，这在受损的内皮细胞中更为明显。

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目前认为，人主动脉内皮细胞（HAEC）感染变异链球菌后显著上调细胞内TLR2和NOD2（核苷酸结合寡聚结构域蛋白）表达，导致心血管疾病相关的促炎细胞因子（IL-6、IL-8、MCP-1）产生增加。

体外研究发现，在S. mutans感染后，HAECs中细胞DMBT1（在恶性脑瘤1中缺失，被认为是肿瘤抑制基因）表达上调。变异链球菌对DMBT1敲低HAEC更具侵袭性，导致细胞因子产生增加。

•感染性心内膜炎

当S. mutans到达受损的心内皮后，可与暴露的胶原蛋白结合，活化血小板亦通过vWF参与黏附。可能通过与纤维蛋白原相互作用促进微生物聚集，从而诱发感染性心内膜炎（IE）。

•S.mutans还有概率增加脑微出血

小鼠模型表明，变异链球菌与脑出血加重相关，该情况为感染性心内膜炎的并发症之一，发生率约为10%。横断面研究显示其可增加脑微出血（CMBs），后续纵向研究进一步证实其与高血压性脑出血及深部CMBs相关，这两者是穿支动脉粥样硬化的主要出血表现。

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影响因子：7.19

其可能机制包括：随年龄增长血脑屏障通透性升高、内皮完整性下降；慢性高血压导致小血管结构改变、血脑屏障破坏及I型胶原沉积。

上述变化释放血管相关因子，促进变异链球菌与暴露的胶原结合并黏附于小穿支动脉。随后中性粒细胞浸润及炎症反应增强，增加血脑屏障通透性并释放髓过氧化物酶MPO-16和基质金属蛋白酶MMP-9，加重内皮损伤。

此外，细菌表面负电荷可抑制血小板与胶原的结合，促进局部出血；在衰老和高血压背景下，深部血管损伤进一步加剧，最终导致脑出血和出血性卒中。

3
S.mutans与炎症性肠病

结肠炎的加重可能是由肝脏的变异链球菌感染引起的，变形链球菌感染期间肝脏释放的IFN-γ是各种炎症级联反应的第一步。

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•变异链球菌感染促进炎症细胞因子释放

现有数据显示，促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）以及免疫抑制性IL-10缺乏是肠道炎症的标志物。IL-6是溃疡性结肠炎患者炎症区域的主要细胞因子，其浓度与内镜下疾病严重程度评分相关。

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S.mutans与IgA肾病

研究已证实扁桃体免疫与肾小球肾炎密切相关，部分病原体可通过影响扁桃体免疫参与IgA肾病的发生。感染等粘膜变化可以激活先天免疫系统，加剧现有的IgA，并促进血尿等疾病表现。

•S.mutans可诱导肾小球炎症

较高浓度的IV型胶原可促进变异链球菌聚集。研究表明，该菌可诱导兔肾小球和肾小管严重炎症，并在大鼠中引发IgA肾病样肾小球肾炎。Cnm阳性菌株与蛋白尿升高及IgA肾病加重相关，但Cnm蛋白本身对肾脏无直接损伤。

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影响因子：3.998

其在黏膜组织中与IgA的免疫反应可能导致IgA1糖基化缺陷，而该缺陷是IgA肾病的重要发病机制。

5
S.mutans与非酒精性脂肪肝炎

“二次打击理论”被广泛认为是非酒精性脂肪肝炎（NASH）发生的机制：首先是因为吃得过多、代谢紊乱，出现胰岛素抵抗，脂肪在肝脏里堆积，形成“脂肪肝”；然后在这个基础上，氧化应激、脂质过氧化和线粒体功能受损等因素进一步加重损伤，促使肝脏发生炎症和纤维化，最终发展为NASH。

•携带并表达Cnm蛋白的S.mutans会加重肝损伤

与Cnm+ /PA-变异株S.mutans株相比，Cnm+ /PA +株在小鼠中表现出较高的致病性，导致NASH加重。Cnm帮助变异链球菌在肝细胞上附着，避免脂肪酸积累。Cnm和蛋白质抗原（PA）分别可能促进S. mutans细胞与肝细胞的结合，分别在无脂肪酸和结合后。

注：Cnm是一种“胶原结合蛋白”，能让细菌黏附在人体的胶原组织上（比如血管、心脏瓣膜等）。

在细菌细胞表面表达PA和Cnm的S. mutan会定位于肝脏并附着于肝细胞上，导致与氧化应激相关的炎症细胞因子增加，如IFN-γ和金属硫黄素。这导致肝细胞再次受损，加重NASH。越来越多的证据支持IV型胶原蛋白与Cnm+ S.mutans之间的临床相互作用。

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S.mutans与肿瘤相关

变异链球菌感染会增加肿瘤侵袭性，并与疾病控制不佳有关。

•变异链球菌增加IL-6促进口腔癌的发展

在口腔鳞状细胞癌小鼠模型中，变异链球菌通过增加IL-6的产生促进口腔癌的发展和进展。变异链球菌还能够通过上调IL-8、降低血管内皮钙粘蛋白表达和增强细胞间粘附分子，诱导血管炎症并破坏血管屏障，从而促进肿瘤细胞渗出并向内皮迁移。

•S.mutans可能通过血栓形成促进肿瘤转移

血管内皮受损导致脑出血、感染性心内膜炎和动脉粥样硬化。变异链球菌可诱导白介素上调，这与其血管损伤共同可能导致原发肿瘤的血管转移。

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Part.4
通过针对变异链球菌以预防龋齿的策略

变异链球菌在龋齿的发生和发展中具有关键作用，因此，制定有效策略以抑制变异链球菌生物膜形成，对于预防龋齿和促进口腔健康至关重要。

传统预防龋齿的方法

•饮食控制

减少高频摄入糖（尤其蔗糖）；

避免“少量多次”吃甜食（比总量更重要）；

餐后及时清洁口腔。

•正确口腔卫生习惯

每天刷牙≥2次（含氟牙膏）；

使用牙线或间隙刷；

睡前刷牙尤为关键。

•定期口腔检查

龋齿是一个可逆→不可逆过程：

早期：白垩斑（脱矿）—可逆；

中期：釉质破坏；

晚期：牙本质龋—不可逆。

检查频率

普通人：6–12个月；

高风险人群（高糖饮食/正畸/儿童）：3–6个月。

•窝沟封闭（儿童关键措施）

磨牙窝沟深，易滞留食物和菌斑；使用封闭剂封闭磨牙窝沟，有助于阻止菌斑滞留。

•专业洁治

包括：超声洁治、手工刮治。

作用：去除牙石、成熟菌斑。

除了传统的治疗方法外，现在已开发出一系列创新的抗菌膜策略，针对去除生物膜展现出有前景的应用。包括抗菌肽、益生菌、纳米颗粒、先进的物理方法（如非热等离子体和光动力疗法）以及噬菌体疗法。

抗变异链球菌生物膜策略

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Gao Z,et al.Microbiol Res.2023

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抗菌肽

长期广泛使用抗菌剂（如氯己定和三氯生）预防和治疗龋齿，可能促进细菌耐药性（AMR）的产生并扰乱口腔微生态。同时，牙齿生物膜通过其细胞外多糖（EPS）基质为细菌提供保护，限制抗菌剂渗透，削弱治疗效果。

•抗菌肽能够有效减少生物膜，并不易产生耐药性

近年来，抗菌肽（AMPs）被视为替代传统抗生素的潜在策略。AMPs是来源广泛的小分子碱性多肽，具有广谱杀菌活性和抑制生物膜形成的能力。其主要通过破坏细胞膜、形成跨膜孔道、干扰细胞内分子以及抑制细胞壁、核酸和蛋白质合成发挥作用，同时还能抑制细菌初始黏附和调控相关基因表达。

由于作用机制多样，细菌较难产生耐药性。研究表明，人β-防御素-3（HBD3）对多物种口腔生物膜的抗菌效果优于氢氧化钙和氯己定，并显著减少生物膜量。此外，催化素、防御素和组氨素等天然抗菌肽也被证实具有抗菌和抗生物膜作用。

不过尽管AMPs具有优势，其临床应用仍受限于稳定性差（易被蛋白酶降解）和生产成本高。为此，研究正致力于开发合成肽及其工程改造以提升稳定性和应用性。

2
益生菌

益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌和枯草芽胞杆菌（Bacillus subtilis））传统用于多种全身疾病的防治，但同时研究也发现其可通过竞争黏附位点或与浮游变异链球菌共聚抑制定植，并通过产生有机酸、过氧化氢、细菌素和表面活性物质发挥抗菌与抗生物膜作用。

•植物乳杆菌等益生菌能抑制生物膜形成并降低相关致病蛋白表达

研究表明，益生菌及其衍生形式（如合成生物制剂、后生物和副益生菌）在生物膜相关口腔疾病中具有良好应用前景。例如，特定菌株可显著抑制S.mutans生物膜形成并下调gtf、ftf、brpA及群体感应相关基因表达；Lactobacillus plantarum在动物模型中表现出优于氯己定的抗菌效果，并可调节口腔菌群结构。

合成组合（如胶原肽联合L. rhamnosus）可破坏生物膜结构并降低胞外多糖生成；细菌裂解物则通过抑制MAPK和NF-κB通路发挥抗炎及抗生物膜作用，但对成熟生物膜清除有限。此外，来源于乳酸杆菌的脂磷壁酸可干扰蔗糖代谢并抑制多菌种生物膜形成。除乳酸杆菌外，枯草芽胞杆菌通过高效代谢糖醇增强对S.mutans的抑制作用。

总体而言，益生菌干预可通过调节口腔微生态及饮食相关代谢过程，降低龋病风险。

3
噬菌体疗法

噬菌体是感染细菌并破坏其代谢、最终导致细胞裂解的病毒。其具有高特异性、对共生菌影响小、天然低毒且不依赖耐药机制，因此被视为对抗耐药病原体的有前景策略。

噬菌体还可通过编码酶降解生物膜细胞外多糖、破坏细胞外基质，从而抑制生物膜形成，被认为是干预变异链球菌生物膜的重要替代方法之一。

•一些噬菌体可抑制变异链球菌生长及生物膜形成

近期研究发现多种针对变异链球菌的新型噬菌体具有良好的抗生物膜潜力。例如，从人类唾液中分离的ɸAPCM01可抑制其生长、生物膜代谢活性及活菌数量。通过基因工程使变异链球菌表达噬菌体T4 RNA连接酶1，也可显著降低生物膜量并破坏胞外多糖结构。

另一种口腔来源噬菌体SMHBZ8因强溶菌活性，在体外及小鼠模型中均能预防龋损形成。此外，溶菌性噬菌体在抑制生物膜相关基因表达方面优于细菌素，且二者联合应用并未优于单独使用。

4
纳米粒子

纳米颗粒因其固有抗菌特性，已成为对抗细菌感染和耐药性的有力工具，并被广泛应用于口腔生物膜治疗与药物递送。

•许多金属纳米粒子具有抗菌和抗生物膜作用

研究表明，多种金属及金属氧化物纳米颗粒（如金、银、铜、钛、铁等）均具有抗菌和抗生物膜作用，其机制包括破坏细胞壁、抑制胞外多糖或群体感应、产生活性氧（ROS）以及干扰DNA和蛋白质功能。

例如，银纳米颗粒（AgNPs）在龋病及健康人群的菌斑样本中均表现出显著抗菌效果，且粒径越小（如5.2 nm）活性越强，与性别或龋齿状态无显著相关性。

近年来，通过与其他材料复合以增强效果成为趋势，如由海藻酸钠/高岭土/AgNPs构建的纳米复合材料可完全抑制S. mutans生物膜内细菌活性，其作用主要源于AgNPs增加膜通透性并破坏细胞结构。

需要指出的是，尽管纳米颗粒在龋齿局部治疗中取得进展，其在口服生物膜治疗中的安全性仍是关键问题。临床应用前需充分评估其潜在毒性，包括体外细胞毒性和体内动物实验，以确保纳米技术疗法的安全性。

5
非热等离子体

传统机械清除虽可去除大部分牙菌斑和微生物，但口腔微生态可迅速恢复并促进细菌再生。非热等离子体（NTP）为抑制变异链球菌生物膜提供了新的解决方案。

•非热等离子体具有去除牙菌斑生物膜的前景

NTP由带电粒子、自由基及活性氧等活性成分组成，具有显著杀菌能力，可通过不同电压作用于气体产生。其特点是电子温度高（约10⁴ K）而离子温度接近室温，使整体温度较低。作为一种物理方法，NTP能够有效破坏并穿透生物膜，在牙菌斑去除中展现出良好应用效果。

NTP可显著改变生物膜代谢，增强TCA循环和整体代谢活性，使变异链球菌对抗生素和氧化应激更敏感；在大鼠模型中亦降低了龋病发生率和严重程度，但长期处理在临床上可行性有限。

6
光动力治疗

抗菌光动力疗法（PDT）因在治疗耐药感染和清除生物膜方面的潜力，成为有前景的生物膜干预手段。

其机制为光敏剂（如卟啉、邻苯二氮衍生物）在特定波长光照下转化为激发三重态，通过能量传递产生活性氧（ROS），进而氧化损伤蛋白质、脂质和多糖等，导致微生物死亡。

•光动力疗法可以减少致龋菌并降低耐药性风险

PDT疗效取决于光照条件、光敏剂类型及氧气供应。其多靶点作用降低了耐药性发生风险，支持其作为传统抗生素的替代方案。此外，PDT具备高效、无创、组织选择性强及环境友好等优势，在口腔医学中的应用前景广阔。

多项研究表明，光动力疗法（PDT）在体内去除生物膜方面具有显著潜力。经MPP-Ce6介导的PDT治疗后，致龋菌数量降至约10%，龋损数量和严重程度均明显降低。此外，快速交联水凝胶可在牙面形成涂层，按需释放ROS以清除生物膜，同时实现牙齿美白且不显著损伤牙釉质和牙龈组织。

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